CN101193634A - 罗氟司特滴眼液 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于增强含有罗氟司特作为有效成分的滴眼液中罗氟司特的药效。如果在含有罗氟司特作为有效成分的滴眼液中配合至少1种增稠剂，即可配制使罗氟司特的药效增强的滴眼液。

Description

罗氟司特滴眼液
技术领域
本发明涉及一种使罗氟司特(Roflumilast)的药效增强的滴眼液，所述滴眼液含有罗氟司特作为有效成分。
背景技术
罗氟司特用化学名N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺表示，是如下述化学结构式所示的化合物。
Figure S2006800203141D00011
罗氟司特在磷酸二酯酶IV的酶活性的媒介或抑制方面有用，专利文献1表明，其作为过敏性及炎症性疾病、特别是哮喘、支气管炎的治疗剂有用。还提示其对眼的过敏性及炎症性疾病的治疗也有效。专利文献2中，作为以罗氟司特为有效成分的眼科用制剂，公开了眼软膏、悬浊型滴眼液之类的滴眼剂及眼科用口服制剂。
另一方面，聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、羟丙基甲基纤维素等高分子化合物在滴眼液领域中用作增稠剂。专利文献2及3中，作为含有罗氟司特为有效成分的悬浊滴眼液的悬浊稳定剂，公开了多种纤维素衍生物或乙烯类高分子化合物。
但是，上述所有文献中均未记载有关于通过在含有罗氟司特作为有效成分的滴眼液中配合增稠剂，可以增强罗氟司特的药效的暗示。
专利文献1：特表平8-512041号公报
专利文献2：国际公开03/099278号说明书
专利文献3：国际公开03/099334号说明书
发明内容
根据上述效果，一般认为磷酸二酯酶IV抑制剂对过敏性结膜炎、春季卡他性结膜炎、眼睑炎等眼疾病的治疗有用。该抑制剂中，由于罗氟司特具有高磷酸二酯酶IV抑制活性，所以人们期待将其用作上述眼疾病的新型治疗药。因此，使罗氟司特的药效进一步增强是一个有趣的课题。
另外，已有报道指出，磷酸二酯酶IV抑制剂以高剂量使用时引起恶心、呕吐、头痛、痢疾等副作用，存在由于此副作用而限制临床有用性的问题。该问题也同样存在于具有相同抑制作用的罗氟司特中。并且，用于眼疾病时，滴眼液或眼软膏等眼科用制剂被广泛使用，但由于上述制剂通常都频繁给予，所以此副作用的问题不容轻视。因此，一般认为，如果能增强药效，则可以维持所期望的药效的同时减少罗氟司特的配合量，从而避免副作用或将其抑制至最小限度。所以，从避免副作用的观点来看，使罗氟司特的药效增强也是一个有趣的课题。
另一方面，由于罗氟司特为难溶性，所以通常能适用的眼科用制剂的形态有限，设想为眼软膏、悬浊型滴眼液的形态。但是，虽然眼软膏、悬浊型滴眼液被广泛用作眼科用制剂，但眼软膏发粘性显著，从使用性方面考虑不优选，悬浊型滴眼液通过静止保存而发生药物沉淀，因此使用时为了使其均匀地分散必须充分振荡，从便利性方面考虑不优选。另外，悬浊型滴眼液也可能产生药物凝集或结块的问题。所以，配制溶解型滴眼液也是一个重大的课题。
因此，本发明人等对上述滴眼液进行潜心研究，配制并探讨多种配合了常用添加物的罗氟司特滴眼液，结果令人惊奇地发现，通过配合乙烯类高分子化合物、纤维素类衍生物等增稠剂，可以增强罗氟司特的药效。虽然已知通过配合增稠剂使药物效果持续性提高，但通过配合增稠剂使药物效果本身增强完全不被人所知，因此是令人惊奇的发现。另外，根据本发明，能在维持罗氟司特药效的同时降低浓度，因此能够避免由磷酸二酯酶IV抑制作用所导致的副作用或将其抑制到最小限度。
并且，还发现通过配合表面活性剂将罗氟司特滴眼液制成溶解型，能够更高效地增强罗氟司特的药效。根据本发明，即使是含有不溶性罗氟司特的滴眼液，也能配制维持所期望药效且稳定的溶解型滴眼液，能够提供一种使用性或便利性比现有的滴眼液优异的滴眼液。
即，本发明涉及下述方案，
(1)一种滴眼液，所述滴眼液含有罗氟司特作为有效成分，通过配合至少一种增稠剂来增强罗氟司特的药效的同时，使25℃下的粘度为1.5～500mPa·s。
(2)如上述(1)所述的滴眼液，其中，该滴眼液在25℃下的粘度为1.5～50mPa·s。
(3)如上述(1)所述的滴眼液，其中，罗氟司特的浓度为0.00001～0.05％(W/V)。
(4)如上述(1)所述的滴眼液，其中，罗氟司特的浓度为0.0001～0.03％(W/V)。
(5)如上述(1)所述的滴眼液，其中，增稠剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇或羧基乙烯基聚合物。
(6)如上述(1)所述的滴眼液，其中，进一步配合表面活性剂制成溶解型。
(7)如上述(6)所述的滴眼液，其中，表面活性剂为选自聚山梨酸酯80、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油60、蓖麻油聚烃氧基酯35及单硬脂酸聚烃氧基酯40(polyoxyl[40]mono stearate)中的至少1种。
(8)一种方法，所述方法通过在含有罗氟司特作为有效成分的滴眼液中配合至少一种增稠剂来增强罗氟司特的药效的同时，使25℃下的粘度为1.5～500mPa·s。
作为本发明滴眼液的有效成分的罗氟司特的含量只要是能够发挥治疗效果的浓度、为能够得到溶解型滴眼液的浓度即可，优选为0.00001～0.05％(W/V)，更优选为0.0001～0.03％(W/V)。
作为本发明使用的增稠剂，例如也可以举出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯基甲基醚等乙烯类高分子化合物；羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基甲基纤维素、乙基丙基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、羧丙基纤维素或其盐等纤维素类衍生物；透明质酸或其盐类、葡聚糖、环糊精等多糖类；聚丙烯酸钠、软骨素硫酸钠等高分子化合物。作为优选的增稠剂，可以举出羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇或羧基乙烯基聚合物。
在本发明中，由于增稠剂的配合量因增稠剂的分子量或种类等的不同而有所差异，所以不能统一规定，优选适当选择增稠剂的配合量，使本发明的滴眼剂用E型粘度计(25℃，剪切速度：100s-1)测量的粘度为1.5～500mPa·s。原因在于：滴眼液的粘度为1.5Pa·s以上时，能够更有效地增强罗氟司特的药效，另外，滴眼液的粘度过高时，从滴眼液发粘、滴眼困难的使用性方面考虑、或从用于滴眼液无菌处理的过滤工序变难的制造方面考虑，不优选。较优选的滴眼液的粘度为1.5～50mPa·s。
本发明的滴眼液的粘度使用E型粘度计RS100型旋转粘度计(HAAKE社)测定，在测定温度25℃下，使剪切速度从0.3s-1升高至200s-1时的剪切速度为100s-1时的值。
所谓本发明的溶解型滴眼液的“溶解型”是指使罗氟司特溶解于滴眼液的液性溶剂中的状态。
本发明的滴眼液可以进一步配合表面活性剂成为溶解型。表面活性剂通过提高罗氟司特的水溶性，将罗氟司特的滴眼液制成溶解型，更有效地增强滴眼液中的罗氟司特的药效。作为表面活性剂的具体例，可以举出聚山梨酸酯80[聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯]、聚山梨酸酯60[聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯]、聚山梨酸酯40[聚氧乙烯失水山梨醇单棕榈酸酯]、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯、聚山梨酸酯65[聚氧乙烯失水山梨醇三硬脂酸酯]等聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙烯醚氢化蓖麻油10、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油40、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油50、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油60、聚烃氧酯5蓖麻油、聚烃氧酯9蓖麻油、聚烃氧酯15蓖麻油、聚烃氧酯35蓖麻油、聚烃氧酯40蓖麻油等聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇[普朗尼克(Pluronic)F68]、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇[普朗尼克P123]、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇[普朗尼克P85]、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇[普朗尼克F127]、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇[普朗尼克L-44]等聚氧乙烯聚氧丙烯二醇；硬脂酸聚烃氧基酯40、蔗糖脂肪酸酯等，优选举出聚山梨酸酯80[聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯]、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油60、聚烃氧酯35蓖麻油、硬脂酸聚烃氧基酯40等。另外，上述表面活性剂可以分别单独使用或2种以上并用。作为特别优选的表面活性剂，可以举出作为滴眼液的添加物被广泛使用的聚山梨酸酯80[聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯]或聚烃氧酯35蓖麻油。
表面活性剂的配合量可以根据本发明滴眼液中含有的罗氟司特的量适当地增减，优选为该滴眼液中能够溶解罗氟司特的配合量。例如表面活性剂为聚烃氧酯35蓖麻油时，其配合量优选为1～10％(W/V)，较优选为2～6％(W/V)。另外，为聚山梨酸酯80时，其配合量优选为1～10％(W/V)，较优选为2～6％(W/V)。
本发明的滴眼液可以根据常用的方法进行配制，必要时可以配合等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂等。
作为等渗剂，例如可以举出甘油、丙二醇、聚乙二醇、海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等。
作为缓冲剂，例如可以举出磷酸、磷酸盐、硼酸、硼砂、柠檬酸、乙酸、ε-氨基己酸、氨丁三醇(Trometamol)等。
作为pH调节剂，例如可以举出盐酸、柠檬酸、磷酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼砂、碳酸钠、碳酸氢钠等。
作为稳定剂，例如可以举出乙二胺四乙酸(edetic acid，乙二胺四乙酸)、乙二胺四乙酸钠等。
作为防腐剂，例如可以举出广泛使用的山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、苯索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、葡萄糖酸氯己定(ChlorhexidineGluconate)、氯丁醇等，也可以组合上述保存剂进行使用。
本发明的滴眼液的pH优选设定为4.0～8.5，另外，浸透压比优选设定在1.0左右。
使用本发明滴眼液的眼疾病为与过敏或炎症相关的疾病。例如可以举出过敏性结膜炎、春季卡他性结膜炎、特应性角膜结膜炎、感染性角膜结膜炎、眼睑炎、伴随白内障手术等眼科手术的瘙痒、干燥性角膜结膜炎、葡萄膜炎、老年黄斑变性、糖尿病性视网膜症等。
本发明也涉及一种眼疾病的治疗方法，该方法包括给予患者药理学有效量的滴眼液的步骤，所述滴眼液含有罗氟司特作为有效成分，通过配合至少一种增稠剂来增强罗氟司特的药效的同时，使25℃下的粘度为1.5～500mPa·s。
本发明的滴眼液的滴眼次数可以根据症状、年龄、剂型等适当选择，1次量为1滴～数滴，1日1次～数次(例如、1～6次)滴眼即可。
在下述药理试验项中详细阐述：配合羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇或羧基乙烯基聚合物之类的增稠剂的本发明滴眼液，与未配合增稠剂的比较例相比，具有显著优异的药效。即，通过配合至少一种增稠剂，能够增强罗氟司特的药效。另外，本发明的滴眼液能在维持所期望的药效的同时降低罗氟司特的配合量，因此可以避免由磷酸二酯酶IV抑制剂导致的副作用或将其抑制在最小限度内。另外，通过配合表面活性剂可以配制溶解型的罗氟司特滴眼液，并可以提供一种使用性或便利性比现有的滴眼液优异的滴眼液。
具体实施方式
以下给出药理试验及制剂例，这些例子用于更好地理解本发明，并不限定本发明范围。
[药理试验]
使用过敏性结膜炎模型的结膜炎症状抑制试验
使用过敏性结膜炎模型，探讨N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-3-氯丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(罗氟司特)对结膜炎症状(浮肿·充血)的抑制试验。
1.试验1
将罗氟司特配制成固定的浓度，调查配合增稠剂对过敏性结膜炎抑制效果的影响
1-1.受试溶液的配制
实施例1
将聚烃氧酯35蓖麻油(5g、表面活性剂)及罗氟司特(0.01g)放入100mL烧瓶中，加入精制水、羟丙基甲基纤维素2906(信越化学社制、商品名：METOLOSE 65SH4000)(0.5g)、磷酸氢钠(适量)、氯化钠(适量)，搅拌溶解。然后，使用氢氧化钠或稀盐酸，将pH调为7，加入精制水，使总量为100mL，得到透明的滴眼液(粘度：11.7mPa·s)。以下，将其作为受试溶液1。
实施例2
使用5％聚乙烯醇水溶液(20g)代替羟丙基甲基纤维素(0.5g)，与实施例1相同地进行其他操作，得到透明的滴眼液(粘度：1.7mPa·s)。以下，将其作为受试溶液2。需要说明的是，5％聚乙烯醇水溶液如下获得：将聚乙烯醇(可乐丽(Kuraray)社制、商品名：KURARAY POVAL PVA-205)(5g)加到100mL烧瓶中，加入80mL精制水，加热，在约60℃下使聚乙烯醇溶解后，边用磁力搅拌器(Magnetic Stirrer)搅拌边冷却，加入精制水，使总量为100mL。
比较例1
不加羟丙基甲基纤维素(0.5g)，与实施例1相同地进行其他操作，得到透明的滴眼液(粘度：1.2mPa·s)。以下，将其作为比较溶液1。
表1中给出通过上述操作配制的受试溶液及比较溶液。为了简化表格，在表1的处方中只记载了比较判定本发明效果所必需的成分即罗氟司特及增稠剂。
[表1]
                         表1
成分    配合量(％(W/V)
   受试溶液1    受试溶液2    比较溶液1
罗氟司特     0.01     0.01     0.01
羟丙基甲基纤维素     0.5
聚乙烯醇     1
pH     7     7     7
外观     透明     透明     透明
粘度(mpa·s)     11.7     1.7     1.2
1-2.试验方法
使吸附有氢氧化铝凝胶的卵清蛋白悬浊在生理盐水中(20μg/mL)，在5周龄的雄性Hartley系豚鼠的两眼球结膜下分别注射100μL，进行主动致敏。致敏后第15天对两眼以10μL/眼滴眼给予卵清蛋白0.05％(W/V)的生理盐水溶液，致敏后第22天对两眼以10μL/眼滴眼给予卵清蛋白0.5％(W/V)的生理盐水溶液，引发过敏性结膜炎。
致敏后第22天滴眼给予卵清蛋白的30分钟前，以10μL/眼分别向上述豚鼠的两眼中滴眼给予受试溶液或比较溶液。需要说明的是，作为对照，以10μL/眼分别向上述豚鼠的两眼中滴眼给予含有0.001％(W/V)羟丙基甲基纤维素(信越化学社制、商品名：TC5R)的生理盐水溶液。
1-3.评价方法
致敏后第22天滴眼给予卵清蛋白的30分钟后，根据下述评价标准(表2)对豚鼠的结膜炎症状进行评分加以评价。
抑制率＝100-([受试溶液或比较溶液的结膜炎症状分数的平均值]÷[对照组的结膜炎症状分数的平均值]×100)
[表2]
                          表2
    分数 结膜浮肿及充血的状态
    0 在开睑状态下，结膜中完全未见充血和浮肿。
    0.5 在开睑状态下，结膜中有轻微的浮肿和充血。
    1 在开睑状态下，上下结膜中有轻度的浮肿和充血。
2 在上下眼睑边缘从眼球处稍稍露出的状态下，开睑时有明显的浮肿和充血。
3 在上下眼睑边缘从眼球处充分露出的状态下，即使不开睑，部分角膜也出现浮肿。
4 在上下眼睑边缘从眼球处充分露出的状态下，即使不开睑，一半以上角膜也出现浮肿。
表3给出受试溶液1、受试溶液2及比较溶液1的抑制率(例数为16或18只眼)。
[表3]
             表3
    抑制率(％)
    受试溶液1     22.2
    受试溶液2     18.5
    比较溶液1     0
1-4.试验结果及讨论
如表3所示，配合有增稠剂的受试溶液(本发明滴眼液)与未配合增稠剂的比较溶液相比，尽管配合相同量的罗氟司特，其药效也具有显著的差异。所以，可以确认通过在含有罗氟司特作为有效成分的滴眼液中配合增稠剂，能够增强罗氟司特对过敏性结膜炎症状的抑制效果。
2.试验2
调查使罗氟司特浓度变化时由配合增稠剂产生的过敏性结膜炎抑制效果。
2-1.受试溶液的配制
实施例3
将聚烃氧酯35蓖麻油(5g、表面活性剂)及罗氟司特(0.01g)装入100mL烧瓶中，加入精制水、羧基乙烯基聚合物(0.3g)，搅拌溶解。然后，使用氢氧化钠或稀盐酸，将pH调为7，加入精制水，使总量为100mL，得到透明的滴眼液(粘度：453.8mPa·s)。以下将其作为受试溶液3。
实施例4
将聚烃氧酯35蓖麻油(5g、表面活性剂)及罗氟司特(0.01g)装入100mL烧瓶中，加入精制水、5％聚乙烯醇水溶液(36g)、浓甘油(适量)、硼砂(适量)，搅拌溶解。然后，使用氢氧化钠或稀盐酸，将pH调为8，加入精制水，使总量为100mL，得到透明的滴眼液(粘度：2.4mPa·s)。以下将其作为受试溶液4。
比较例2
将聚山梨酸酯80(0.005g、表面活性剂)及罗氟司特(0.1g)装入100mL烧瓶中，加入精制水、羟丙基甲基纤维素(信越化学社制、商品名：TC5R)(0.005g)，搅拌溶解。然后，使用氢氧化钠或稀盐酸，将pH调为7，加入精制水，使总量为100mL，得到悬浊型滴眼液(粘度：＜1.0mPa·s)。以下将其作为比较溶液2。
表4分别给出根据上述操作配制的受试溶液及比较溶液。为了简化表格，在表4的处方中只记载了比较判定本发明效果所必需的成分、即罗氟司特及增稠剂。
[表4]
表4
成分    配合量(％(W/V))
   受试溶液3    受试溶液4     比较溶液2
罗氟司特     0.01     0.01     0.1
羧基乙烯基聚合物     0.3
聚乙烯醇     1.8
羟丙基甲基纤维素     0.001
pH     7     8     7
外观     透明     透明     悬浊
粘度(mPa·s)     453.8     2.4     ＜1.0
2-2.试验方法及评价方法
与1-2的方法相同地进行试验。作为各受试溶液的对照，使用从各受试溶液中仅除去罗氟司特的溶液。采用与1-3相同的方法进行评价。表5给出受试溶液及比较溶液的抑制率(％)(例数为16或18只眼)。
[表5]
            表5
    抑制率(％)
    受试溶液3     35.5
    受试溶液4     33.3
    比较溶液2     33.3
2-3.试验结果及讨论
由表5可知，在含有0.01％罗氟司特作为有效成分的滴眼液中配合增稠剂的溶解型滴眼液，与含有0.1％罗氟司特作为有效成分的悬浊型滴眼液相比，尽管罗氟司特的配合量为1/10，其抑制率仍然程度相同。因此，表明溶解型滴眼液的效果显著。
3.试验3
调查使聚乙烯醇的配合量及滴眼液的pH变化时的过敏性结膜炎抑制效果。
3-1.受试溶液的配制
实施例5
使5％聚乙烯醇水溶液的添加量为60g，使用磷酸氢钠(适量)代替硼砂(适量)，与实施例4相同地进行其他操作，得到透明的滴眼液(粘度：4.4mPa·s)。以下将其作为受试溶液5。
实施例6
使5％聚乙烯醇水溶液的添加量为28g，使用磷酸氢钠(适量)代替硼砂(适量)，与实施例4相同地进行其他操作，得到透明的滴眼液(粘度：2.4mPa·s)。以下将其作为受试溶液6。
实施例7
将pH调为5，与实施例4相同地进行其他操作，得到透明的滴眼液(粘度：2.4mPa·s)。以下将其作为受试溶液7。
表6分别给出根据上述操作配制的受试溶液。为了简化表格，在表6的处方中只记载了比较判定本发明效果所必需的成分即罗氟司特及增稠剂。
[表6]
                          表6
成分    配合量(％(W/V))
   受试溶液5    受试溶液6    受试溶液7
  罗氟司特     0.01     0.01     0.01
  聚乙烯醇     3.0     1.4     1.4
  pH     8     8     5
  外观     透明     透明     透明
  粘度(mPa·s) 4.4 2.4 2.4
3-2.试验方法及评价方法
与1-2的方法相同地进行试验。使用生理盐水作为对照。评价方法采用与1-3相同的方法。表7给出受试溶液的抑制率(％)(例数为16或18只眼)。
[表7]
             表7
    抑制率(％)
    受试溶液5     20.7
    受试溶液6     41.4
    受试溶液7     31.0
3-3.试验结果及讨论
由表7可知，在含有0.01％罗氟司特作为有效成分的滴眼液中配合聚乙烯醇的溶解型滴眼液，即使改变聚乙烯醇的配合量或滴眼液的pH，也均能增强罗氟司特的过敏性结膜炎症状抑制效果。
[制剂例]
根据实施例的配制法得到下述制剂。需要说明的是，下述制剂例中，各成分的配合量为100mL中的含量。
制剂例1
罗氟司特              0.01g
羟丙基甲基纤维素      0.5g
聚烃氧酯35蓖麻油      5g
苯扎氯铵              0.005g
乙二胺四乙酸钠        0.01g
氯化钠                适量
磷酸氢钠              适量
1N氢氧化钠            适量
盐酸                  适量
灭菌精制水            适量
上述处方中，将羟丙基甲基纤维素的配合量变为0.1g、0.3g、1g，可以得到与制剂例1相同的制剂。另外，将罗氟司特的配合量变为0.0003g、0.001g、0.005g、0.03g，可以得到与制剂例1相同的制剂。
制剂例2
罗氟司特               0.01g
聚乙烯醇               1g
聚烃氧酯35蓖麻油       5g
苯扎氯铵               0.005g
乙二胺四乙酸钠         0.01g
浓甘油                 适量
磷酸氢钠               适量
1N氢氧化钠             适量
盐酸                   适量
灭菌精制水                    适量
上述处方中，将聚乙烯醇的配合量变为0.1g、0.3g、0.8g、1.4g、1.8g、2.5g、5g，可以得到与制剂例2相同的制剂。另外，将罗氟司特的配合量变为0.0003g、0.001g、0.005g、0.03g，可以得到与制剂例2相同的制剂。
制剂例3
罗氟司特                      0.01g
聚乙烯醇                      1g
聚烃氧酯35蓖麻油              3g
苯扎氯铵                      0.01g
乙二胺四乙酸钠                0.01g
浓甘油                        适量
磷酸氢钠                      适量
硼砂                          适量
1N氢氧化钠                    适量
盐酸                          适量
灭菌精制水                    适量
在上述处方中，将聚乙烯醇的配合量变为0.1g、0.3g、0.8g、1.4g、1.8g、2.5g、5g，可以得到与制剂例3相同的制剂。另外，将罗氟司特的配合量变为0.0003g、0.001g、0.005g、0.03g，可以得到与制剂例3相同的制剂。
制剂例4
罗氟司特                      0.01g
聚乙烯醇                      1g
聚烃氧酯35蓖麻油              3g
苯扎氯铵                      0.005g
乙二胺四乙酸钠                0.01g
浓甘油                       适量
氨丁三醇                     适量
1N氢氧化钠                   适量
盐酸                         适量
灭菌精制水                   适量
在上述处方中，将聚乙烯醇的配合量变为0.1g、0.3g、0.8g、1.4g、1.8g、2.5g、5g，可以得到与制剂例4相同的制剂。另外，将罗氟司特的配合量变为0.0003g、0.001g、0.005g、0.03g，可以得到与制剂例4相同的制剂。

Claims (15)

1.一种滴眼液，所述滴眼液含有罗氟司特作为有效成分，通过配合至少一种增稠剂来增强罗氟司特的药效，同时使其25℃下的粘度为1.5～500mPa·s。
2.如权利要求1所述的滴眼液，其中，25℃下的粘度为1.5～50mPa·s。
3.如权利要求1所述的滴眼液，其中，罗氟司特的浓度为0.00001～0.05％(W/V)。
4.如权利要求1所述的滴眼液，其中，罗氟司特的浓度为0.0001～0.03％(W/V)。
5.如权利要求1所述的滴眼液，其中，所述增稠剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇或羧基乙烯基聚合物。
6.如权利要求1所述的滴眼液，其中，进一步配合表面活性剂，制成溶解型。
7.如权利要求6所述的滴眼液，其中，所述表面活性剂为选自聚山梨酸酯80、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油60、聚烃氧酯35蓖麻油及单硬脂酸聚烃氧基酯40中的至少1种。
8.一种方法，所述方法通过在含有罗氟司特作为有效成分的滴眼液中配合至少1种增稠剂来增强罗氟司特的药效，同时使其25℃下的粘度为1.5～500mPa·s。
9.一种眼疾病的治疗方法，所述治疗方法包括给予患者药理学上有效量的滴眼液的步骤，所述滴眼液含有罗氟司特作为有效成分，通过配合至少1种增稠剂来增强罗氟司特的药效，同时使其25℃下的粘度为1.5～500mPa·s。
10.如权利要求9所述的治疗方法，其中，25℃下的粘度为1.5～50mPa·s。
11.如权利要求9所述的治疗方法，其中，罗氟司特的浓度为0.00001～0.05％(W/V)。
12.如权利要求9所述的治疗方法，其中，罗氟司特的浓度为0.0001～0.03％(W/V)。
13.如权利要求9所述的治疗方法，其中，所述增稠剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇或羧基乙烯基聚合物。
14.如权利要求9所述的治疗方法，其中，在滴眼剂中进一步配合表面活性剂，将其制成溶解型。
15.如权利要求14所述的治疗方法，其中，所述表面活性剂为选自聚山梨酸酯80、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油60、聚烃氧酯35蓖麻油及单硬脂酸聚烃氧基酯40中的至少一种。
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