KR20210096626A - 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도 - Google Patents

가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도 Download PDF

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구이도 코흐
에스라 로네
셀레나 디 마이오
레토 네프
제네테 페테르케
마카엘 스포에리
헤르만 테노아
엘리아 마르티니
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토파두르 파마 아게
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Abstract

본 발명은 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; 이의 약학 조성물, 및 인간 또는 비-인간 포유동물에서 PDE5의 억제에 의해 경감되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00108

식 중,
식 I의 화합물 또는 식 II의 화합물 각각은 적어도 하나의 공유 결합된 ONO2 또는 ONO 모이어티를 포함하고;
R1 은 C1-C3알킬;
R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시킬로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모-피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6 로 선택적으로 치환되고;
R6 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR7, NR8R9, C=NR10 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
R7 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR8R9 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R8 및 R9 는 독립적으로 H, 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R10 은 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬이다.

Description

가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도
본 발명은 약학적으로 유용한 화합물, 특히 효소 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)의 활성제이고 동시에 환형 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제 (cGMP PDEs), 특히 타입 5 환형 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제 (cGMP PDE5)를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 다양한 치료 영역에서 유용성을 가지며, 남성 발기 부전 (MED), 지속발기증 (priapism), 여성 성기능 장애, 알츠하이머병 및 퇴행성 신경질환, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압 (CTEPH), 리베트 혈관염 (livedoid vasculopathy), 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 피부 노화, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성, 망막 색소변성, 내피 기능이상 (ED), 양성 전립선 과다형성 (BPH) 및 하부 요로 증상 (LUTS), 탈모, 낭포성 섬유증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 당뇨병, 상처 치유, 특히 만성 상처 치유, 당뇨병 족부병변, 당뇨병성 족부궤양, 하지궤양, 당뇨병성 말초신경병증 및 압박궤양, 및 특히 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 피부경화증, 피부 노화, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성, 망막 색소변성,상처 치유, 특히 만성 상처 치유, 당뇨병 족부병변, 당뇨병성 족부궤양, 하지궤양, 당뇨병성 말초신경병증 및 압박궤양 및 암 예컨대 유방암, 소화기암, 폐암, 피부암, 전립선암, 췌장암, 결장암, 직장암, 특히 대장암을 위한 것이다.
포스포디에스테라제 (PDEs)는 가수분해 및 따라서 환형 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 환형 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 분해를 촉매화시키고 이로써 2차 메신저의 세포내 수준을 조절하는 효소이다. PDEs의 억제는 내인성 cAMP/cGMP의 세포내 농도 증가를 유발시킨다. 따라서, PDE의 억제는 상이한 세포 및 장기 수준에서 다양한 생리적 기전을 매개할 수 있다.
포스포디에스테라제 타입 5 (PDE5)는 환형 구아닐레이트 모노포스페이트 (cGMP)를 특이적으로 5' GMP로 가수분해한다. PDE5의 선택적 억제는 관련된 접근법으로서 입증되어 왔고 PDE5 활성의 억제를 촉진시키기 위해 지향된 전략은 치료 도구로서, 특히, 뉴런 및 심혈관 병태 및 암에서 적용되고 제안되었다. 또한, PDE5 억제제의 도입은 남성 발기 부전 (MED)의 치료를 혁신시켰다 (Dobhal T, Kaur S, Prakash Sharma O, Hari KumarSL, Critical Review in Pharmaceutical Sciences (2012) 1(3):13-27). 몇 개의 PDE5 억제제는 시판중이고 특히 MED 또는 폐 고혈압 (PH), 특히 폐 동맥 고혈압 (PAH)에 대하여 특성이 규명된다 (Papapetropoulos A, Hobbs AJ, Topouzis S, British Journal of Pharmacology (2015) 172:1397-1414; Monica FZ, MuradF, Bian K, OA Biochemistry (2014) Mar 11; 2(1):3; Beedimani RS, Kalmath B, Int J Pharm Bio Sci (2014) 5(2): 530-539; Wronski S, Cent EuropeanJ Urol (2014) 67: 314-318; ; Barone I et al. Oncotarget (2017) 8(58): 99179-99202; Vighi E et al. Oncotarget (2018) 9(4): 5301-5320; Huang W et al. Gastroenterology 2019;157:672-681; 및 본 명세서에서 인용된 참조문헌). PDE5 억제제의 가장 두드러진 예는 그 중에서도, 예를 들면, WO 99/24433, WO 01/60825, EP 995,751 및 WO 2011/075655에 기재된 실데나필, 타달라필, 바데나필 및 미로데나필이다. 최근에, 매우 잠재적인 신규 등급의 PDE5 억제제가 제시되었다 (WO 2017/085056 A1).
공지된 PDE5 억제제의 성공 외에도, 방해된 cGMP 밸런스와 관련된 질환의 치료적 처치 또는 예방에서 사용을 위하여 추가적 및 더 유효한 약물 그리고 그들의 약제학적 조성물이 여전히 필요하다. 또한, 일반적으로, cGMP 불균형과 관련된 질환의 치료적 처치 또는 예방에서 사용을 위하여 유익한 화합물 및 그들의 약제학적 조성물이 여전히 필요하다.
내피 기능이상은 혈관확장 및 혈관수축 조절인자들의 불균형을 일으켜 후자로 지향된다. 하나의 핵심 기작은 손상된 내피의 NO 발생 및 인접한 평활근 세포에서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC)의 연관되고 감소된 활성에 있다. cGMP 합성 개선 및 이의 분해 억제에 의해 혈관 평활근에 있는 cGMP를 향상시켜 방해된 cGMP 수준을 증가시키는 전략이 기술되어 있다. 예시로는 PDE5 억제제와 조합되는 sGC 자극제 또는 활성제의 조합, 예를들면 WO 2010/081647 또는 US2002/0182162이다.
PDE5 억제에 더하여 NO를 방출하는 것으로 판단되는 NO-방출 PDE5 억제제로서 설계된 본 발명의 이중-약리학적 화합물은 놀랍게도 단지 부가되는 것 이상으로 따라서 상승적 방식으로 cGMP 수준을 조절한다는 것을 알았다. 또한 놀랍게도 본 발명의 화합물은 혈액 순환하면서 혈장 단백질에 강하게 결합한다는 것을 알았다. 강한 단백질 결합력으로 전신 노출이 매우 낮아지고, 따라서 본 발명의 화합물은 특히 국부적 적용 및 국부적 작용 경향이 높아진다. cGMP의 상승적 증가로 상당히 강력한 혈관확장, 혈관형성, 미소순환 개선 및 내피 기능이상 억제가 가능하다 (도 1 참고). 따라서, 본 발명의 이중-약리학적 NO-방출 PDE5 억제제는 예컨대 내피 기능이상의 병태에서 NO 생성이 감소되는 장애 치료에 특히 유익하다고 기대된다. 더불어, 본 발명의 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제는 당뇨병성 환자의 치료에 상당히 유익하다고 예상된다.
또한, 놀랍게도 본 발명의 화합물은 공지된 PDE5 억제제 예컨대 실데나필 또는 바데나필과 비교하여 세포내 cGMP를 상승시키는데 유의하게 더 높은 효능을 보인다는 것을 알았다. 또한 본 발명의 여러 화합물과 혈장 단백질과의 매우 높은 결합력, 이에 따른 특히 국부적 적용 및 국부적 작용 가능성을 알았다. 결과적으로, 본 발명의 신규한 피라졸로 피리미돈 및 이미다조 트리아지논 화합물은 방해된 cGMP 밸런스와 관련된 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물이 보여주는 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 자극과 조합된 강력하게 선택적인 PDE5 억제로 인하여, cGMP 수준은 상승되고, 이는 다시 유익한 혈관확장, 항-혈관수축, 항-혈소판, 나트륨배설증가 및 이뇨 활성으로 이어진다. 더불어, 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제는 단지 부가 방식 이상으로 PDE5 억제 및 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 활성화하는 산화질소 방출을 가능하게 한다. 놀랍게도 본 발명의 화합물은 도 3a 및 도 3b에 도시된 바와 같이 유기 질산에스테르 및 PDE5 억제제 조합의 동몰 효과와 비교하여 세포내 cGMP 수준을 훨씬 높게 증가시킨다.
따라서, 본 발명의 화합물은 방해된 cGMP 밸런스가 발생되고 및/또는 PDE5 억제가 유익하다고 생각되는 다양한 치료 영역에서 유용하다. 본 발명의 화합물은 도 2에 도시된 바와 같이 특히 국소적 약물 적용에 적합하다. 일부 바람직한 치료 영역은 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 상처 치유, 특히 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노, 남성 발기 부전, 알츠하이머병, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압, 만성 심부전, 암 예컨대 유방암, 소화기암, 비소세포 폐암, 피부암 예컨대 흑색종, 두경부암, 골수종 및 두경부 편평세포암종, 결장암, 직장암, 특히 대장암, 및 전립선암 및 췌장암, 및 특히 대장암이다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다
Figure pct00001
식 중,
식 I의 화합물 또는 식 II의 화합물 각각은 적어도 하나의 공유 결합된 ONO2 또는 ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 식 I의 화합물 또는 식 II의 화합물 각각은 적어도 하나의 공유 결합된 ONO2 또는 ONO 모이어티 및 최대 네 개의 공유 결합된 ONO2 또는 ONO 모이어티들을 포함하고;
R1 은 C1-C3알킬;
R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시킬로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모-피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6 로 선택적으로 치환되고, 및 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 R6 로 선택적으로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 선택적으로 치환되고;
R6 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR7, NR8R9, C=NR10 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
R7 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR8R9 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R8 및 R9 는 독립적으로 H, 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R10 은 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬이고;
바람직하게는 식 I의 상기 화합물은 다음은 아니다.
Figure pct00002
.
추가 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 식 I 또는 식 II의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 식 I 또는 식 II 의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 PDE5의 억제에 의해 경감되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 바람직하게는 상기 질환은 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 이완불능증, 겸상세포질환 (SCD), 당뇨병성 신장질환, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 페이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병, 만성 심부전 및 암 예컨대 유방암, 소화기암, 비소세포 폐암, 피부암 예컨대 흑색종, 두경부암, 골수종 및 두경부 편평세포암종, 결장암, 직장암, 특히 대장암, 및 전립선암 및 췌장암, 및 특히 대장암에서 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 상기 질환은 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 이완불능증, 겸상세포질환 (SCD), 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 페이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전에서 선택되고, 바람직하게는 상기 질환은 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병 족부병변, 당뇨병성 족부궤양, 하지궤양, 당뇨병성 말초신경병증 및 압박궤양, 및 암 예컨대 유방암, 소화기암, 폐암, 피부암, 전립선암, 췌장암, 결장암, 직장암, 특히 대장암에서 선택된다.
본 발명의 추가 양태들 및 구현예들은 이러한 설명이 계속될수록 분명해질 것이다.
도 1: 하나의 분자로부터의 PDE5 억제 및 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성.
도 2: 방해된 cGMP 밸런스를 가지는 질환에서 방해된 cGMP 밸런스 표적의 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제.
도 3a: 본 발명의 화합물 2a 존재에서 10uM 리오시구아트 (Riociguat)로 자극된 인간 섬유주 세포 (Human Trabecular Meshwork Cells)에서 환형 구아노신 3’-5’-모노포스페이트 (cGMP)의 농도 의존적 측정.
도 3b: 1uM 실데나필 또는 1uM 바데나필 및 0, 1, 10 1uM 이소소르비드 2-질산염 존재에서 10uM 리오시구아트로 자극된 인간 섬유주 세포에서 환형 구아노신 3’-5’-모노포스페이트 (cGMP)의 측정.
도 4: 본 발명의 화합물 2a 및 1c 또는 참조 PDE5 억제제 바데나필 존재에서 배양된 인간 폐 동맥 평활근 세포 (hPASMC).
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원 기재 및 개시된 구현예들, 바람직한 구현예들 및 매우 바람직한 구현예들은 재차 상세하게 언급되지 않고 모든 양태들 및 다른 구현예들, 바람직한 구현예들 및 매우 바람직한 구현예들에 적용되거나 간결성을 위하여 반복은 생략된다.
본원에서 관사 “a” 및 “an”는 문법적 목적상 하나 또는 하나 이상을 의도한다 (즉, 적어도 하나). 용어 "또는"이란 달리 명백하게 표기되지 않는 한, "및/또는"으로 이해되어야 한다.
발명자들은 본 발명의 화합물이 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제로서 PDE5 억제 외에도 NO를 방출하고 따라서 세포내 cGMP 상승의 첨가적 촉진 이상을 유발시킨다는 것을 알았다. 또한, 본 발명의 화합물은 심지어 공지된 단일 약리적 PDE5 억제제 예컨대 실데나필 또는 바데나필과 비교하여 cGMP을 촉진하는데 유의하게 더 높은 효능을 보인다. 더불어, 본 발명의 화합물은 혈장 단백질에 강하게 결합되어 혈액 순환에 도달하면 특히 국부적 적용 및 국부적 작용 경향이 높아진다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 식 I 또는 식 II의 화합물
Figure pct00003
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 식 중
상기 식 I 화합물 및 상기 식 II 화합물 각각은 적어도 하나의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 식 I 화합물 및 상기 식 II 화합물 각각은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함하고;
R1 은 C1-C3알킬;
R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모-피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 R6 로 선택적으로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 선택적으로 치환되고;
R6 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR7, NR8R9, C=NR10 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
R7 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR8R9 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R8 및 R9 는 독립적으로 H, 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R10 은 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬이고;
상기 식 I 화합물은 다음은 아니다
Figure pct00004
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 I 또는 식 II 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고
Figure pct00005
, 식 중
상기 식 I 화합물 및 상기 식 II 화합물 각각은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 식 I 화합물 및 상기 식 II 화합물 각각은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함하고;
R1 은 C1-C3알킬;
R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모-피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 R6로 선택적으로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 선택적으로 치환되고;
R6 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR7, NR8R9, C=NR10 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
R7 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR8R9 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R8 및 R9 는 독립적으로 H, 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R10 은 F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬이다.
전형적으로 및 바람직하게는 상기 식 I 화합물은 다음은 아니다
Figure pct00006
.
따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 식 I 또는 II 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고,
Figure pct00007
, 식 중
적어도 하나의 R4 및 R5 는 서로 독립적으로 적어도 하나의, 전형적으로 및 바람직하게는 공유 결합된, ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 적어도 하나의 R4 및 R5 는 서로 독립적으로 적어도 하나의, 전형적으로 및 바람직하게는 공유 결합된, ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의, 전형적으로 및 바람직하게는 공유 결합된, ONO2 또는 ONO 모이어티들을 포함하고;
R1 은 C1-C3알킬;
R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모-피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6 로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 R6 로 선택적으로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 선택적으로 치환되고;
R6 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR7, NR8R9, C=NR10 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 바람직하게는 R6 은 적어도 하나의, 전형적으로 및 바람직하게는 공유 결합된, ONO2 또는ONO 모이어티 및, 더욱 바람직하게는, 최대 네 개의, 전형적으로 및 바람직하게는 공유 결합된, ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함하고;
R7 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR8R9 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R8 및 R9 는 독립적으로 H, 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R10 은 F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬이고;
상기 식 I 화합물은 다음은 아니다
Figure pct00008
.
추가 양태에서, 본 발명은 식 I 또는 II 화합물을 제공하고
Figure pct00009
이때 상기 식 I 화합물 및 상기 식 II 화합물 각각은 적어도 하나의, 전형적으로 및 바람직하게는 공유 결합된, ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 식 I 화합물 및 상기 식 II 화합물 각각은 적어도 하나의, 전형적으로 및 바람직하게는 공유 결합된, ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의, 전형적으로 및 바람직하게는 공유 결합된, ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함하고;
R1 은 C1-C3알킬;
R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모-피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 R6 로 선택적으로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 선택적으로 치환되고;
R6 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR7, NR8R9, C=NR10 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 바람직하게는 R6 은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티 및, 더욱 바람직하게는, 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다.
R7 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR8R9 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R8 및 R9 는 독립적으로 H, 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R10 은 F, ONO, ONO2; C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
상기 식 I 화합물은 다음은 아니다
Figure pct00010
.
추가 양태에서, 본 발명은 식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 식 중
Figure pct00011
상기 식 I 화합물은 적어도 하나의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 식 I 화합물은 적어도 하나의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함하고;
R1 은 C1-C3알킬;
R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모-피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6 로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 R6 로 선택적으로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 선택적으로 치환되고;
R6 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR7, NR8R9, C=NR10 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 바람직하게는 R6 은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티 및, 더욱 바람직하게는, 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다.
R7 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR8R9 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R8 및 R9 는 독립적으로 H, 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R10 은 F, ONO, ONO2; C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
상기 식 I 화합물은 다음은 아니다
Figure pct00012
.
추가 양태에서, 본 발명은 식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 여기에서
Figure pct00013
상기 식 I 화합물은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 식 I 화합물은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함하고;
R1 은 C1-C3알킬;
R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모-피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6 로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 R6 로 선택적으로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 선택적으로 치환되고;
R6 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR7, NR8R9, C=NR10 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 바람직하게는 R6 은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티 및, 더욱 바람직하게는, 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다.
R7 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR8R9 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R8 및 R9 는 독립적으로 H, 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R10 은 F, ONO, ONO2; C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
전형적으로 및 바람직하게는 상기 식 I 화합물은 다음은 아니다
Figure pct00014
.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 적어도 두 개의 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 및 ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 적어도 두 개의 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 및 ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 최대 네 개의 ONO2 또는 ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 최대 네 개의 ONO2 및 ONO 모이어티들을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 화합물은 적어도 하나의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 화합물은 적어도 두 개의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 화합물은 적어도 하나의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 공유 결합된 ONO2 및 ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 화합물은 적어도 두 개의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 공유 결합된 ONO2 및 ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 화합물은 최대 네 개의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 화합물은 최대 네 개의 공유 결합된 ONO2 및 ONO 모이어티들을 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 식 II 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 이때
Figure pct00015
상기 식 II 화합물은 적어도 하나의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 식 II 화합물은 적어도 하나의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함하고;
R1 은 C1-C3알킬;
R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모-피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6 로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 R6 로 선택적으로 치환되ㅏ고, 더욱 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 선택적으로 치환되고;
R6 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR7, NR8R9, C=NR10 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 바람직하게는 R6 은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티 및, 더욱 바람직하게는, 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다.
R7 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR8R9 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R8 및 R9 는 독립적으로 H, 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R10 은 F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬이고;
상기 식 I 화합물은 다음은 아니다
Figure pct00016
.
추가 양태에서, 본 발명은 식 II 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 식 중
Figure pct00017
상기 식 II 화합물은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 식 II 화합물은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함하고;
R1 은 C1-C3알킬;
R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모-피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6 로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 R6 로 선택적으로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 선택적으로 치환되고;
R6 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR7, NR8R9, C=NR10 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 바람직하게는 R6 은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티 및, 더욱 바람직하게는, 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다.
R7 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR8R9 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R8 및 R9 는 독립적으로 H, 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R10 은 F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬이다.
전형적으로 및 바람직하게는 상기 식 I 화합물은 다음은 아니다
Figure pct00018
.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 적어도 두 개의 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 및 ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 적어도 두 개의 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 및 ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 최대 네 개의 ONO2 및 ONO 모이어티들을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 적어도 하나의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 적어도 두 개의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 적어도 하나의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 공유 결합된 ONO2 및 ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 적어도 두 개의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 공유 결합된 ONO2 및 ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 최대 네 개의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 최대 네 개의 공유 결합된 ONO2 및 ONO 모이어티들을 포함한다.
용어 "알킬"은, 본원에서 사용될 때 탄소 및 수소 원자들만으로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 불포화가 없고, 전형적으로 및 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자들 (예를들면, (C1-6알킬)을 가지고, 전형적으로 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본원에서 표기될 때, 수치 범위 예컨대 “1 내지 6”이란 주어진 범위에서 각각 정수를 언급하는 것이다. 예를들면, “1 내지 6 탄소 원자들”이란 알킬기가 1개 탄소 원자, 2개 탄소 원자들, 3개 탄소 원자들, 기타 등등, 6개 탄소 원자들을 포함할 때까지 이루어진다는 것을 의미하지만, 정의는 또한 수치 범위가 특정되지 않은 용어 “알킬” 가능성을 포괄하는 것이다. 전형적인 알킬기는, 제한되지는 않지만 메틸, 에틸, n-프로필, 프로프-2-일, n-부틸, 부트-2-일, 2-메틸-프로프-1-일 또는 2-메틸-프로프-2-일을 포함한다.
용어 "알콕시"는, 본원에서 사용될 때 식의 "치환된 히드록실"(-OR')을 의미하고, R'은 본원에 정의되는 "알킬"이고, 산소 모이어티는 모분자에 직접 부착되고, 따라서 용어 "C1-C6 알콕시"는, 본원에서 사용될 때, 직쇄 또는 분지 C1-C6 알콕시를 의미하고 이는 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 네오-펜톡시, n-헥속시일 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 알콕시는 추가 치환체 예컨대 할로겐 원자를 포함할 수 있어 할로알콕시 모이어티를 형성할 수 있다.
용어 “알킬렌”은, 본원에서 사용될 때 본원에서 정의되는 알킬에서 유도되는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 2가-라디칼을 의미하고, 상기 알킬의 하나의 수소가 제거되어 상기 알킬렌의 2차 라디칼이 생성된다. 예시적 알킬렌은, 예로써, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, 또는 -CH(CH2CH3)-이다.
각각의 시클로알킬 모이어티는 단- 또는 이환형 형태, 전형적으로 그리고 바람직하게는 단환형 형태일 수 있고, 그리고 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 단환형 시클로알킬 모이어티의 예는 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실을 포함한다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서의 각각의 알케닐 모이어티 예컨대 알케닐옥시 또는 알케닐렌은 직쇄 또는 분지쇄이고 바람직하게는 C2-C6알케닐, 더 바람직하게는 C2-C4알케닐이다. 각각의 모이어티는 (E)- 또는 (Z)-배치구성일 수 있다. 그 예는 비닐 및 알릴을 포함한다. 알케닐 모이어티를 포함하는 본 발명의 화합물은 따라서, 적용가능하면, 그것의 (E)-배치구성으로 상기 알케닐 모이어티를 갖는 상기 화합물, 그것의 (Z)-배치구성으로 상기 알케닐 모이어티를 갖는 상기 화합물 및 임의의 비의 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
용어 “ONO2”는 본원에서 기재된 바와 같이 질산염 모이어티 *-O-NO2를 의미하고, *는 모 구조 및 분자의 나머지에 대한 부착을 의미한다. 바람직하게는, 상기 ONO2는 말단 ONO 치환체이다.
용어 “ONO”는 본원에서 기재된 바와 같이 질산염 모이어티 *-O-NO를 의미하고, *는 모 구조 및 분자의 나머지에 대한 부착을 의미한다. 바람직하게는, 상기 ONO2는 말단 ONO2 치환체이다.
용어 “시클로알콕시”는 -O-시클로알킬기를 의미하고, 본원에서 정의된 "시클로알킬"은 모분자에 직접 부착되는 산소에 연결된다. 예시로는, 제한되지는 않지만, 시클로프로필옥시 및 시클로헥실옥시를 포함한다. 본원에서 기재된 바와 같이, 시클로알콕시는 추가 치환체 예컨대 할로겐 원자들을 포함할 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드이다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티 예컨대 할로알콕시의 일부로서의 각각의 할로알킬 모이어티는 동일 또는 상이한 할로겐 원자 중 하나 이상에 의해 치환된 알킬 모이어티이다. 그 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로-에틸을 포함한다.
용어 "헤테로시클릭 고리"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 멤버로서 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄소환형 고리를 지칭한다. 그와 같은 고리는 상기 고리 내에 인접한 산소 원자, 인접한 황 원자, 또는 인접한 산소 및 황 원자를 함유하지 않는다. 바람직한 예는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 2,5-디아자바이시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자바이시클로[3,3,0]옥탄이고, 그리고 추가로 바람직한 것은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5-디아자바이시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자바이시클로[3,3,0]옥탄이다.
모이어티가 치환되거나 선택적으로 치환되는 것으로 언급되는 경우, 상이한 바람직한 개수의 치환 또는 선택적 치환이 표기되지 않는 한, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환체 또는 선택적으로 1 내지 5개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환체 또는 선택적으로 1 내지 4개의 치환체, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체 또는 선택적으로 1 내지 3개의 치환체, 또 더 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체 또는 선택적으로 1 또는 2개의 치환체가 있다. 모이어티가 치환되거나 선택적으로 치환되는 것으로 언급되는 경우, 그리고 상기 모이어티의 상기 치환 또는 상기 선택적인 치환에 대한 1개 초과의 치환체가 있는 경우, 상기 1개 초과의 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 발명의 식 I 또는 식 II의 특정 화합물은 1 또는 2 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 그와 같은 화합물은 순수한 거울상이성질체 또는 순수한 부분입체이성질체뿐만 아니라 이들의 임의의 비의 혼합물로서 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 식 I 또는 식 II의 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 식 I 또는 식 II의 화합물은 또한, 식 I 또는 식 II의 화합물은 또한 포함되는 용해되고, 특히 수화될 수 있고 이들 또한 식 I 또는 식 II의 화합물에 포함된다. 용매화 및 수화는 제조 공정 동안에 일어날 수 있다.
그 결과, 본 발명의 화합물 및, 따라서, 식 I 또는 식 II의 화합물은 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체를 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및, 따라서, 식 I 또는 식 II의 화합물은 용매화물 또는 수화물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 염의 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
본 발명의 식 I 또는 식 II의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특히, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염, 특히 산 부가 염을 지칭한다. 예시적인 염은, 비제한적으로, 생리적으로 허용가능한 무기산, 예컨대 염산, 황산, 질산 및 인산의 염, 또는 유기 산, 예컨대 메탄-술폰산, p-톨루엔술폰산, 락트산, 말산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 및 살리실산의 염을 포함한다. 식 I 또는 식 II의 화합물의 약리적으로 허용가능한 염의 추가 예는 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 염 예컨대, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 유기 염기의 염 예컨대, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 에틸렌디아민, 라이신, 콜린 수산화물, 메글루민, 모르폴린 또는 아르기닌 염이다. 식 I 또는 식 II의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 추가 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 황산염, 중황산염, 포스페이트, 수소 포스페이트, 질산염, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 락테이트, 시트레이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등을 포함한다.
"용매화물"은 1종 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합물 또는 착물을 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 아세트산에틸, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착물을 지칭한다.
전형적으로 및 바람직하게는, 식 I, I* 또는 식 II, II* 의 화합물들이 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하는 것은 상기 식 I, I* 또는 식 II, II* 화합물들이 적어도 하나의 공유 결합된 ONO2 또는ONO 모이어티로서 상기 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함한다는 의미이다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 적어도 두 개의 ONO2 또는 ONO 모이어티들 및 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 및 ONO 모이어티들을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 적어도 두 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들 및 최대 네 개의 ONO2 및 ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 최대 네 개의 ONO2 및 ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 적어도 하나의 ONO2 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 적어도 두 개의 ONO2 모이어티들 및 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 적어도 하나의 ONO2 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 적어도 두 개의 ONO2 모이어티들 및 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 정확하게 하나의 ONO2 모이어티를 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 정확하게 하나의 ONO 모이어티를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 정확하게 두 개의 ONO2 또는 두 개의ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 정확하게 두 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 정확하게 두 개의 ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 정확하게 하나의 ONO2 모이어티 및 하나의 ONO 모이어티를 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 세 개의 모이어티들 및 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 정확하게 세 개의 ONO2 또는 세 개의 ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 정확하게 세 개의 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 정확하게 네 개의 ONO2 또는 네 개의 ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 식 II 화합물 각각은 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 정확하게 네 개의 모이어티들을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 식 I의 화합물이고, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 하나의 ONO2 모이어티를 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 하나의 ONO 모이어티를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 두 개의 ONO2 또는 두 개의ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 두 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 두 개의 ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 하나의 ONO2 모이어티 및 하나의 ONO 모이어티를 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 세 개의 모이어티들 및 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 세 개의 ONO2 또는 세 개의 ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 정확하게 세 개의 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 네 개의 ONO2 또는 네 개의 ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 정확하게 네 개의 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 식 I의 화합물이고, 상기 식 I의 화합물은 적어도 두 개의 ONO2 모이어티들 및 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 적어도 세 개의 ONO2 모이어티들 및 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 세 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 세 개의 모이어티들 ONO2 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 네 개의 ONO2 ONO 모이어티들을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 식 II의 화합물이고, 상기 식 II 화합물은 정확하게 하나의 ONO2 모이어티를 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 정확하게 하나의 ONO 모이어티를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 정확하게 두 개의 ONO2 또는 두 개의ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 정확하게 두 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 정확하게 두 개의 ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 정확하게 하나의 ONO2 모이어티 및 하나의 ONO 모이어티를 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 세 개의 모이어티들 및 최대 네 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 정확하게 세 개의 ONO2 또는 세 개의 ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 정확하게 세 개의 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 정확하게 네 개의 ONO2 또는 네 개의 ONO 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 정확하게 네 개의 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 식 II의 화합물이고, 상기 식 II 화합물은 적어도 두 개의 ONO2 모이어티들 및 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 적어도 세 개의 ONO2 모이어티들 및 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 정확하게 세 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 정확하게 세 개의 모이어티들 ONO2 모이어티들을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 정확하게 네 개의 ONO2 ONO 모이어티들을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1 은 C1-C3알킬이다. 더 바람직한 구현예에서, R1 은 CH3 또는 C2H5이다. 매우 바람직한 구현예에서, R1 은 CH3이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, R2 는 H, C1-C6알킬, C3- C4시클로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐이다. 더 바람직한 구현예에서, 상기 R2 는 H, C1-C6알킬 또는 C3-C4시클로알킬이다. 더 바람직한 구현예에서, R2 는 C1-C6알킬 또는 C3- C4시클로알킬이다. 더 바람직한 구현예에서, R2 는 C1-C3알킬 또는 C3-C6시클로알킬이다. 더 바람직한 구현예에서, R2 는 C1-C6알킬이다. 더 바람직한 구현예에서, R2 는 C1-C3알킬이다. 더 바람직한 구현예에서, R2 는 C3-C6시클로알킬, 바람직하게는 C3-C4시클로알킬이다. 본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, R2 는 C2-C3알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, R2 는 n-프로필이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다. 더 바람직한 구현예에서, R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다. 더 바람직한 구현예에서, R3 은 C1-C4알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, R3 은 에틸 또는 n-프로필이다. 매우 바람직한 구현예에서, R3 은 에틸이다. 매우 바람직한 구현예에서, R3 은 n-프로필이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5-디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6로 선택적으로 치환된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R6 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR7, NR8R9, C=NR10 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R7 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR8R9 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R10 은 F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다.
더 바람직한 구현예에서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6 로 선택적으로 치환된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6 로 선택적으로 치환된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나의, 두 개의 또는 세 개의 R6 로 선택적으로 치환된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R4 및 R5 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 선택적으로 치환된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R4 및 R5 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나의, 두 개의 또는 세 개의 R6 로 치환된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R4 및 R5 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 치환된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5-디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 상기 R4 및 R5에 의해 형성되는, 상기 헤테로시클릭 고리는, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6 로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 선택적으로 치환된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R6 은 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, COOR7, NR8R9, C=NR10 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; R7 은 H, 또는 OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; R10 은 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C4시클로알킬이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R6 은 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, COOR7 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 바람직하게는 상기 R6 은 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; R7 은 H, 또는 OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R4 및 R5 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 피페리딘, 피페라진 및 호모피페라진에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6 로 선택적으로 치환된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나의, 두 개의 또는 세 개의 R6 로 선택적으로 치환된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 선택적으로 치환된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나의, 두 개의 또는 세 개의 R6 로 치환된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 치환된다. 또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로시클릭 고리는 피페리딘 또는 피페라진이다. 또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로시클릭 고리는 피페리딘이다. 또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로시클릭 고리는 피페라진이다. 또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로시클릭 고리는 피페리딘 또는 피페라진이다. 또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 선택적으로 치환되는 피페리딘이다. 또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 선택적으로 치환되는 피페라진이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R6은 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, COOR7, NR8R9, C=NR10 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; R7은 H, 또는 OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; R10 은 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C4시클로알킬이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R6은 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, COOR7 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 바람직하게는 상기 R6은 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R6은 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, COOR7 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 바람직하게는 상기 R6은 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R6은 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, COOR7 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 바람직하게는 상기 R6은 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; R7 은 H, 또는 OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R6은 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R6은 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R6은 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R6은 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 상기 식 II 화합물은 식 II*의 화합물, 또는 독립적으로 각각 상기 I* 및 II*의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다,
Figure pct00019
I*
Figure pct00020
II*
식 중 R1, R2, 및 R3은 정의된 바와 같고, 바람직하게는
R1 은 C1-C3알킬;
R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
이고
X 는 CR16 또는 N;
R11, R12, R13, R14 및 R15 는 독립적으로 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
R16 은 H 또는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
R17 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R18 및 R19 는 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R20 은 F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
적어도 하나의 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 적어도 하나의 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 함께 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 최대 네 개의 모이어티들을 포함한다.
전형적으로 및 바람직하게는 상기 식 I* 화합물은 다음은 아니다
Figure pct00021
.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 상기 식 II 화합물은 식 II*의 화합물, 또는 독립적으로 각각 상기 I* 및 II*의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이고,
Figure pct00022
I*
Figure pct00023
II*
식 중 R1, R2, 및 R3은 정의된 바와 같고, 바람직하게는
R1은 C1-C3알킬;
R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
및
X는 CR16 또는 N;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
R16 은 H 또는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
R17 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R18 및 R19 는 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R20 은 F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 중 적어도 하나는 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16증 적어도 하나는 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 함께 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 최대 네 개의 모이어티들을 포함하고;
상기 식 I* 화합물은 다음은 아니다
Figure pct00024
.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 함께 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 최대 네 개의 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 중 적어도 하나는 독립적으로 적어도 두 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함하고, 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 함께 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 최대 네 개의 모이어티들을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 모이어티를 포함하고 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 함께 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 독립적으로 적어도 두 개의 ONO2 모이어티들을 포함하고, 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 함께 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I* 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이고,
Figure pct00025
I*
R1, R2, 및 R3 은 정의된 바와 같고, 바람직하게는
R1 은 C1-C3알킬;
R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
및
X는 CR16 또는 N;
R11, R12, R13, R14 및 R15 는 독립적으로 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
R16 은 H 또는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
R17 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R18 및 R19 는 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R20 은 F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
적어도 하나의 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 적어도 하나의 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 함께 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 최대 네 개의 모이어티들을 포함하고,
상기 식 I* 화합물은 다음은 아니다
Figure pct00026
.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I* 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이고,
Figure pct00027
I*
R1, R2, 및 R3 은 정의된 바와 같고, 바람직하게는
R1 은 C1-C3알킬;
R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
X는 CR16 또는 N;
R11, R12, R13, R14 및 R15 는 독립적으로 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
R16 은 H 또는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
R17 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R18 및 R19 는 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R20 은 F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
적어도 하나의 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 적어도 하나의 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 함께 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 최대 네 개의 모이어티들을 포함한다.
전형적으로 및 바람직하게는 상기 식 I의 화합물은 다음은 아니다
Figure pct00028
.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 II 화합물은 식 II*의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이고,
Figure pct00029
II*
R1, R2, 및 R3 은 정의된 바와 같고, 바람직하게는
R1 은 C1-C3알킬;
R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
및
X는 CR16 또는 N;
R11, R12, R13, R14 및 R15 는 독립적으로 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
R16 H 또는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
R17 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R18 및 R19 는 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R20 은 F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
적어도 하나의 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 적어도 하나의 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 함께 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 최대 네 개의 모이어티들을 포함한다.
표기된 바와 같이, 본원의 기재 및 개시된 구현예들, 바람직한 구현예들 및 매우 바람직한 구현예들은 재차 언급되거나 간결을 위하여 반복되지 않거나 간에 모든 양태들 및 다른 구현예들, 바람직한 구현예들 및 매우 바람직한 구현예들에 적용되어야 한다. 따라서, 매우 바람직한 구현예에서, 상기 X는 CH 또는 N이다. 또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 X는 CR16이다. 또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 X는 N이다. 또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 X는 CR16 이고 상기 R16 은 H이다.
더불어, 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11 및 R12 중 하나는 H이고, 상기 R11 및 R12 중 다른 하나는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11 및 R12 중 하나는 H이고, 상기 R11 및 R12 중 다른 하나는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 치환되는 C1-C6알킬이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11 및 R12 중 하나는 H이고, 상기 R11 및 R12 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11 및 R12 중 하나는 H이고, 상기 R11 및 R12 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 치환되는 C1-C6알킬이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11 및 R12 중 하나는 H이고, 상기 R11 및 R12 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11 및 R12 중 하나는 H이고, 상기 R11 및 R12 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시로 치환되는 C1-C6알킬이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H이고, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H이고, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20로 치환되는 C1-C6알킬이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H이고, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H이고, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 치환되는 C1-C6알킬이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H이고, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H이고, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시로 치환되는 C1-C6알킬이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R16 은 H이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 하나 이상의, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 하나 이상의, OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R16 은 H이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시에서 선택되는 적어도 두 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 하나 이상의, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시에서 선택되는 적어도 두 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 하나 이상의, OH, ONO, ONO2 로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R16 은 H이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 하나의 및 최대 네 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 두 개의 및 최대 네 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 하나의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 두 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 세 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 두 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 세 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R16 은 H이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 OH 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 하나의 및 최대 네 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 OH 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 두 개의 및 최대 네 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 OH 및 ONO2 에서 선택되는 하나의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 OH 및 ONO2 에서 선택되는 두 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 OH 및 ONO2 에서 선택되는 세 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R16 은 H이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R16 은 H 또는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R16 은 H이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R17 은 H, 또는 OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R18 및 R19 는 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H이고, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 치환되는 C1-C6알킬이다; 상기 R15 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다; 상기 R16 은 H 또는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다; 상기 R17 은 H, 또는 OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다; 상기 R18 및 R19 는 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 치환되는 C1-C6알킬이다; 상기 R15 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다; 상기 R16 은 H 또는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다; 상기 R17 은 H, 또는 OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다; 상기 R18 및 R19 는 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시 로 치환되는 C1-C6알킬이다; 상기 R15 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다; 상기 R16 은 H 또는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H, 및 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시 로 치환되는 C1-C6알킬이다; 상기 R15 는 독립적으로 하나 이상의, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다; 상기 R16 은 H 또는 독립적으로 하나 이상의, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11 및 R12 중 하나는 H, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H, 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 중 적어도 하나는 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 함께 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 최대 네 개의 모이어티들을 포함한다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11 및 R12 중 하나는 H, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H, 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 c 중 적어도 하나는 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 모이어티를 포함하고 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 함께 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다.
본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11 및 R12 중 하나는 H, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H, 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 중 적어도 하나는 독립적으로 적어도 두 개의 ONO2 또는ONO 모이어티들을 포함하고, 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 함께 ONO2 및 ONO 모이어티들 에서 선택되는 최대 네 개의 모이어티들을 포함한다.
본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11 및 R12 중 하나는 H, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H, 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 중 적어도 하나는 독립적으로 적어도 두 개의 ONO2 모이어티들을 포함하고, 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 함께 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬이다. 본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R16 은 H 또는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 치환체로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R16 은 H이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 R16 은 H 또는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 치환체로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 X는 N 또는 CR16 이고 상기 R16 은 H, 및 따라서 상기 X는 N 또는 CH이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 하나의 및 최대 네 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬, X는 N 또는 CR16 및 상기 R16 은 H, 및 따라서 상기 X는 N 또는 CH이다. 또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 X는 CR16 및 상기 R16 은 H, 따라서 상기 X는 CH이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시에서 선택되는 적어도 두 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 및 R15 는 독립적으로 할로겐, OH, ONO 및 ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시에서 선택되는 적어도 두 개의, 및 바람직하게는 최대 네 개의, 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로, OH, ONO 및 ONO2, C1-C3알콕시에서 선택되는 적어도 두 개의, 바람직하게는 최대 네 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 두 개의, 및 바람직하게는 최대 네 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 두 개의, 바람직하게는 최대 네 개의, 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 및 상기 R15 는 독립적으로 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시에서 선택되는 적어도 두 개의 치환체들 로 치환되는 C1-C6알킬, 및 X는 N 또는 CR16 및 상기 R16 는 H, 따라서 상기 X는 N 또는 CH, 바람직하게는 상기 X는 CH이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 할로겐, OH, ONO 및 ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시에서 선택되는 적어도 두 개의, 및 바람직하게는 최대 네 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬, X는 N 또는 CR16 및 상기 R16 은 H, 따라서 상기 X는 N 또는 CH, 바람직하게는 상기 X는 CH이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로, OH, ONO 및 ONO2, C1-C3알콕시에서 선택되는 적어도 두 개의, 및 바람직하게는 최대 네 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬, X는 N 또는 CR16 및 상기 R16 은 H, 따라서 상기 X는 N 또는 CH, 바람직하게는 상기 X는 CH이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 두 개의, 및 바람직하게는 최대 네 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬, 및 X는 N 또는 CR16 및 상기 R16 은 H, 따라서 상기 X는 N 또는 CH, 바람직하게는 상기 X는 CH이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 두 개의, 및 바람직하게는 최대 네 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬, X는 N 또는 CR16 및 상기 R16 은 H, 따라서 상기 X는 N 또는 CH, 바람직하게는 상기 X는 CH이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 X는 CR16 및 상기 R16 은 H이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 하나의 및 최대 네 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 X는 CR16 및 상기 R16 은 H이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 R16 은 H 또는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 R15 및 상기 R16 은 함께 독립적으로 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들을 포함하고 함께 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 최대 네 개의 모이어티들을 포함한다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 R16 은 H 또는 독립적으로 OH 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, 및 상기 R15 및 상기 R16 은 함께 적어도 두 개의 ONO2 모이어티들 및 함께 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 X는 N 또는 CR16 및 상기 R16 는 H, 따라서 상기 X는 N 또는 CH, 바람직하게는 상기 X는 CH, 및 상기 R15 는 적어도 두 개의 ONO2 모이어티들 및 함께 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 하나의 치환체 로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 X는 N 또는 CR16 및 상기 R16 은 H, 따라서 상기 X는 N 또는 CH, 바람직하게는 상기 X는 CH, 및 상기 R15 는 적어도 하나의 ONO2 모이어티들 및 함께 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 X는 CR16 및 상기 R16 은 H, 바람직하게는 상기 X는 CH, 및 상기 R15 는 적어도 두 개의 ONO2 모이어티들 및 함께 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH 및 ONO2 에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 X는 CR16 및 상기 R16 은 H, 바람직하게는 상기 X는 CH, 및 상기 R15 는 적어도 하나의 ONO2 모이어티들 및 함께 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 하나의, 두 개의 또는 세 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 R16 은 H 또는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 하나의, 두 개의 또는 세 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 R15 및 상기 R16 은 함께 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 하나 또는 두 개의 모이어티들을 포함하고 함께 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 최대 네 개의 모이어티들 을 포함한다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 하나의, 두 개의 또는 세 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 X는 N 또는 CR16 및 상기 R16 은 H, 따라서 상기 X는 N 또는 CH, 바람직하게는 상기 X는 CH, 및 상기 R15 는 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 하나 또는 두 개의 모이어티들 및 함께 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 최대 네 개의 모이어티들을 포함한다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 하나의, 두 개의 또는 세 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 X는 N 또는 CR16 및 상기 R16 은 H, 따라서 상기 X는 N 또는 CH, 바람직하게는 상기 X는 CH, 및 상기 R15 는 적어도 하나의 ONO2 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 하나의, 두 개의 또는 세 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 X는 CR16 및 상기 R16 은 H, 바람직하게는 상기 X는 CH, 및 상기 R15 는 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 하나 또는 두 개의 모이어티들 및 함께 ONO2 및 ONO 모이어티들에서 선택되는 최대 네 개의 모이어티들을 포함한다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 독립적으로 OH, ONO 및 ONO2 에서 선택되는 하나의, 두 개의 또는 세 개의 치환체들로 치환되는 C1-C6알킬, 상기 X는 CR16 및 상기 R16 은 H, 바람직하게는 상기 X는 CH, 및 상기 R15 는 적어도 하나의 ONO2 모이어티 및 최대 네 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 및 상기 R15 는 CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2,CH(OH)CH2ONO, CH2CH2CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, CH(ONO)CH2ONO2, CH(ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO,C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2 에서 선택되고, 바람직하게는 상기 R15 는 CH2ONO2, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2,CH2CH2CH2ONO2, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2 에서 선택된다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 및 상기 R15 는 CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2,CH(OH)CH2ONO, CH2CH2CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, CH(ONO)CH2ONO2, CH(ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO,C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO)2,CH2CH(CH2ONO2)2,CH2CH(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH), CH2CH(CH2ONO)(CH2OH),
CH2C(CH3)(CH2ONO)2,CH2C(CH3)(CH2ONO)2,CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH) 에서 선택되고, 바람직하게는 상기 R15 는 CH2ONO2, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2,CH2CH2CH2ONO2, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO2)2,CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH),
CH2C(CH3)(CH2ONO2)2,CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH) 에서 선택된다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH(OH)CH2ONO2,CH(OH)CH2ONO, CH2CH2CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, CH(ONO)CH2ONO2, CH(ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO,C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO)2,CH2CH(CH2ONO2)2,CH2CH(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH), CH2CH(CH2ONO)(CH2OH),
CH2C(CH3)(CH2ONO)2,CH2C(CH3)(CH2ONO)2,CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH) 에서 선택되고, 바람직하게는 상기 R15 는 CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2,CH2CH2CH2ONO2, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO2)2,CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH),
CH2C(CH3)(CH2ONO2)2,CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH) 에서 선택된다.
상기 식 I의 화합물이 식 I* 의 화합물이고, R1 은 C1-C2알킬; R2 는 C1-C3알킬 또는 C3-C6시클로알킬; R3 은 C1-C4알킬; R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2,CH(OH)CH2ONO, CH2CH2CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, CH(ONO)CH2ONO2, CH(ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO,C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2 에서 선택되고, 바람직하게는 R15 는 CH2ONO2, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2,CH2CH2CH2ONO2, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2 에서 선택되고; 바람직하게는 R16 은 H이다.
상기 식 I의 화합물이 식 I* 의 화합물이고, R1 은 C1-C2알킬; R2 는 C1-C3알킬 또는 C3-C6시클로알킬; R3 은 C1-C4알킬; R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2,CH(OH)CH2ONO, CH2CH2CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, CH(ONO)CH2ONO2, CH(ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO,C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO)2,CH2CH(CH2ONO2)2,CH2CH(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH), CH2CH(CH2ONO)(CH2OH),
CH2C(CH3)(CH2ONO)2,CH2C(CH3)(CH2ONO)2,CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH) 에서 선택되고, 바람직하게는 R15 는 CH2ONO2, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2,CH2CH2CH2ONO2, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO2)2,CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH),
CH2C(CH3)(CH2ONO2)2,CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH) 에서 선택되고; 및 바람직하게는 R16 은 H이다.
상기 식 I의 화합물이 식 I* 의 화합물이고, R1 은 C1-C2알킬; R2 는 C1-C3알킬 또는 C3-C6시클로알킬; R3 은 C1-C4알킬; R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH(OH)CH2ONO2,CH(OH)CH2ONO, CH2CH2CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, CH(ONO)CH2ONO2, CH(ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO,C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO)2,CH2CH(CH2ONO2)2,CH2CH(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH), CH2CH(CH2ONO)(CH2OH),
CH2C(CH3)(CH2ONO)2,CH2C(CH3)(CH2ONO)2,CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH) 에서 선택되고, 바람직하게는 R15 는 CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2,CH2CH2CH2ONO2, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO2)2,CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH),
CH2C(CH3)(CH2ONO2)2,CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH) 에서 선택되고; 및 바람직하게는 R16 은 H이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2 에서 선택되고, 바람직하게는 R15 는 CH2ONO2 또는 CH2CH2ONO2 에서 선택된다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2 에서 선택되고, 바람직하게는 R15 는 CH2ONO2 또는 CH2CH2ONO2 에서 선택된다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R16 은 CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2 에서 선택되고, 바람직하게는 R16 은 CH2ONO2 또는 CH2CH2ONO2 에서 선택된다. 더 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 OH 또는 ONO2 로 치환되는 C2-C3알킬, 바람직하게는 하나의, 두 개의 또는 세 개의 OH 또는 ONO2 로 치환되는 C2-C3알킬, 더욱 바람직하게는 하나 OH, 또는 하나 또는 두 개의 ONO2 로 치환되는 C2-C3알킬이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 CH2C(CH3)(CH2ONO)2,CH2C(CH3)(CH2ONO)2,CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH) 에서 선택되고, 바람직하게는 R15 는 CH2C(CH3)(CH2ONO2)2,CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH) 에서 선택된다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R11, R12, R13, R14 는 H, 상기 R15 는 CH2C(CH3)(CH2ONO)2,CH2C(CH3)(CH2ONO)2,CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH) 에서 선택되고, 바람직하게는 R15 는 CH2C(CH3)(CH2ONO2)2,CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH) 에서 선택된다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R16 은 CH2C(CH3)(CH2ONO)2,CH2C(CH3)(CH2ONO)2,CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH) 에서 선택되고 바람직하게는 R16 은 CH2C(CH3)(CH2ONO2)2,CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH) 에서 선택된다. 더 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 OH 또는 ONO2 로 치환되는 C3-C6알킬, 바람직하게는 하나의, 두 개의 또는 세 개의 OH 또는 ONO2 로 치환되는 C3-C6알킬, 더욱 바람직하게는 하나 OH, 또는 하나 또는 두 개의 ONO2 로 치환되는 C3-C6알킬이다. 더 바람직한 구현예에서, 상기 R15 는 OH 또는 ONO2 로 치환되는 C4-C5알킬, 바람직하게는 하나의, 두 개의 또는 세 개의 OH 또는 ONO2 로 치환되는 C4-C5알킬, 더욱 바람직하게는 하나의 OH, 또는 하나 또는 두 개의 ONO2 로 치환되는 C3-C6알킬이다.
본 발명의 추가의 매우 바람직한 구현예는 식 I 또는 II의 개별 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 의해 표시된다.
따라서, 또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I 또는 II의 화합물은 하기에서 선택된다:
(R)-1-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-yl)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염
Figure pct00030
(1a);
(S)-1-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염
Figure pct00031
(1b);
(R)-2-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염
Figure pct00032
(1c);
(S)-2-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염
Figure pct00033
(1d);
3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시프로필 질산염 거울상 이성질체 A
Figure pct00034
(1e);
3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시프로필 질산염 거울상 이성질체 B
Figure pct00035
(1f);
3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3,5-디히드록시펜틸 질산염
Figure pct00036
(1g);
3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄-1,5-디일 이질산염
Figure pct00037
(1h);
2-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)(히드록시)메틸)프로판-1,3-디일 이질산염 (라세미 화합물)
Figure pct00038
(1i);
1-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 거울상 이성질체 A
Figure pct00039
(1k);
1-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 거울상 이성질체 B
Figure pct00040
(1l);
(R)-1-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염
Figure pct00041
(2a);
(S)-1-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염
Figure pct00042
(2b);
(R)-2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염
Figure pct00043
(2c);
(S)-2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염
Figure pct00044
(2d);
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시프로필 질산염 거울상 이성질체 A
Figure pct00045
(2e);
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시프로필 질산염 거울상 이성질체 B
Figure pct00046
(2f);
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3,5-디히드록시펜틸 질산염
Figure pct00047
(2g);
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄-1,5-디일 이질산염
Figure pct00048
(2h);
2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)(히드록시)메틸)프로판-1,3-디일 이질산염
Figure pct00049
(2i);
1-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 거울상 이성질체 A
Figure pct00050
(2k);
1-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 거울상 이성질체 B
Figure pct00051
(2l);
2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)프로판-1,3-디일 이질산염
Figure pct00052
(2m);
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(히드록시메틸)프로필 질산염
Figure pct00053
(2n);
2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디일 이질산염
Figure pct00054
(2o); 및
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로필 질산염
Figure pct00055
(2p).
매우 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 식 I 화합물이고, 상기 화합물은 다음에서 에서 선택된다
(R)-1-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (1a);
(S)-1-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (1b);
(R)-2-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 (1c);
(S)-2-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 (1d);
3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시프로필 질산염 거울상 이성질체 A (1e);
3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시프로필 질산염 거울상 이성질체 B (1f);
3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3,5-디히드록시펜틸 질산염 (1g);
3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄-1,5-디일 이질산염 (1h); 및
2-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)(히드록시)메틸)프로판-1,3-디일 이질산염 (1i);
1-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 거울상 이성질체 A (1k); 및
1-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 거울상 이성질체 B (1l).
매우 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 식 I 화합물이고, 상기 화합물은 다음에서 선택된다
(R)-1-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (2a);
(S)-1-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (2b);
(R)-2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 (2c);
(S)-2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 (2d);
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시프로필 질산염 거울상 이성질체 A (2e);
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시프로필 질산염 거울상 이성질체 B (2f);
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3,5-디히드록시펜틸 질산염 (2g);
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄-1,5-디일 이질산염 (2h);
2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)(히드록시)메틸)프로판-1,3-디일 이질산염 (2i);
1-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 거울상 이성질체 A (2k);
1-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 거울상 이성질체 B (2l)
2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)프로판-1,3-디일 이질산염 (2m);
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(히드록시메틸)프로필 질산염 (2n);
2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디일 이질산염 (2o); 및
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로필 질산염 (2p).
본 발명의 화합물은 cGMP 특이적 PDE의 강력하고 선택적인 억제제로 밝혀졌다. 더불어, 본 발명의 화합물은 이중-약리적 NO-방출 PDE5 억제제로서 PDE5 억제 외에도 첨가 방식 이상으로 NO를 방출한다고 생각된다. 따라서, 식 I 또는 II의 화합물은 치료, 특히 cGMP 특이적 PDE 억제가 유익하다고 생각되는 다양한 병태 치료에 유용하다. 강한 혈장 단백질 결합 확인을 고려하면 본 발명의 화합물은 특히 국부적 적용 후 국부적 작용에 적합하다 (도 2 참고).
따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 적어도 하나 본 발명의 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 적어도 하나 본 발명의 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 적어도 하나 본 발명의 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정확하게 하나의 본 발명의 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체는 기술자에게 알려져 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정확하게 하나의 본 발명의 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체는 기술자에게 알려져 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정확하게 하나의 본 발명의 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체는 기술자에게 알려져 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제로 사용되는 식 I 또는 II의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제로 사용되는 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제로 사용되는 식 II의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 의약품으로 사용되는 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 동물 약제로 사용되는 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
도 3A 및 도 3B에 도시된 바와 같이 리오시구아트, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC) 자극제, 존재에서 HTMC에서 cGMP 상승을 위한 유기 에스테르 질산염 ITN 및 PDE5 억제제 실데나필 또는 바데나필과 대비되는 과-상가효과 (over-additive effects)가 본 발명의 화합물들에 대하여 얻어진다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태 및 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 적어도 하나의 sGC 자극제를 더욱 포함하고, 바람직하게는 상기 sGC 자극제는 리오시구아트, 베리시구아트 (vericiguat), 프라리시구아트 (praliciguat) 및 올린시구아트 (olinciguat)로 이루어진 군에서 선택된다.
가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 자극제는 본 분야에서 알려져 있고 기술된다 (E S. Buys et al, Nitric Oxide 78 (2018) 72-80; P. Sandner et al, Nitric Oxide 77 (2018) 88-95; P. Sandner et al, Gerontology 63 (2017) 216-227). sGC 자극제는 전형적으로 소분자 약물로서 sGC에 결합하여 NO와 함께 sGC 효소 활성을 상승적으로 증가시키고 NO-매개 cGMP 신호화를 가능하게 한다. 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 자극제는 전형적으로 경구 적용된다. FDA에 의해 이미 승인된 (리오시구아트) 또는 임상 시험 중인 sGC 자극제 (베리시구아트, 프라리시구아트, 올린시구아트) 외에 추가 sGC 자극제가 현재 개발 중이고 IW-64630 (E S. Buys et al, Nitric Oxide 78 (2018) 72-80), A-330619, A-344905 및 A-778935 (L.N. Miller, et al, Life Sci. 72 (9) (2003) 1015-1025), BAY 41-2272 (A. Straub, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett 11 (6) (2001) 781-784; DE19834047; DE19942809), BAY 41-8543 (J.P. Stasch, et al, Br. J. Pharmacol. 135 (2) (2002) 333-343; J.P. Stasch, et al, Br. J. Pharmacol. 135 (2) (2002) 344-35; N. Wilck, et al, JCI Insight 3 (4) (2018); DE19834044), CFM-1571 (D.L. Selwood, et al, J. Med. Chem. 44 (1) (2001) 78-93; WO2000027394), GSK2181236 A (M.H. Costell, et al, Front. Pharmacol. 3 (2012) 128), IWP-051 (T. Nakai, et al, ACS Med. Chem. Lett. 7 (5) (2016) 465-46), IWP-550 (G. Liu, et al, In Experimental Biology (2018) (San Diego)), IWP-854 (J.A. Wales, et al, J. Biol. Chem. 293 (5) (2018) 1850-1864), IWP-953 (P. Ge, et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 57 (3) (2016) 1317-1326), 에트리시구아트 (WO2003086407), 넬로시구아트 (BAY 60-4552, WO 2003095451), 및 YC-1 (F.N. Ko, et al, Blood 84 (12) (1994) 4226-4233; A. Mulsch, et al, Br. J. Pharmacol. 120 (4) (1997) 681-689, EP667345) 로서 보고된다.
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
BAY 41-2272 BAY 41-8543 넬로시구아트 YC-1
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
A-344905 A-330619 A-778935 에트리시구아트
Figure pct00064
CFM-1571
이들 및 추기 sGC 자극제는 또한 WO2009032249, WO2009094242, WO2010099054, WO2010065275, WO2011119518, WO2011149921, WO2012058132 및 Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663에 기술된다.
따라서, 바람직한 구현예에서, 상기 sGC 자극제는 리오시구아트, 베리시구아트, 프라리시구아트, 올린시구아트, IW-64630, A-330619, A-344905, A-778935, BAY 41-2272, BAY 41-8543, CFM-1571, GSK2181236 A, IWP-051, IWP-550, IWP-854, IWP-953, 에트리시구아트, 넬로시구아트 및 YC-1로 이루어진 군에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 sGC 자극제는 리오시구아트, 베리시구아트, 프라리시구아트 및 올린시구아트로 이루어진 군에서 선택된다.
리오시구아트는 공지의 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC) 자극제이고, C20H19FN8O2 - 카르밤산, N-[4,6-디아미노-2-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미딘일]-N-메틸-, 메틸 에스테르 (J. Mittendorf, et al, ChemMedChem 4 (5) (2009) 853-865; DE19834044)이다:
Figure pct00065
베리시구아트 또한 알려진 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC) 자극제이고, C19H16F2N8O2 - 카르밤산, N-[4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-[(2-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미딘일]-, 메틸 에스테르 (J.P. Stasch, O.V. Evgenov, Handb. Exp. Pharmacol. 218 (2013) 279-313; M. Follmann, et al, J. Med. Chem. 60 (12) (2017) 5146-5161) 이다:
Figure pct00066
프라리시구아트 역시 알려진 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC) 자극제이고, C21H14F8N6O2 - 2-프로판올, 1,1,1,3,3,3,-헥사플루오로-2-[[[5-플루오로-2-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]-5-(3-이속사졸일)-1H-피라졸-3-일]-4-피리미딘일]아미노]메틸]-.
(R. Flores-Costa, et al, Br. J. Pharmacol. 175 (6) (2018) 953-967)이다:
Figure pct00067
올린시구아트는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)의 추가 공지 자극제이고, C21H16F5N7O3 - 프로판아미드, 3,3,3,-트리플루오로-2-[[[5-플루오로-2-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]-5-(3-이속사졸일)-1H-피라졸-3-일]-4-피리미딘일]아미노]메틸]-2-히드록시-, (2R)-
(E S. Buys et al, Nitric Oxide 78 (2018) 72-80)이다:
Figure pct00068
또한, 표기된 바와 같이, 우리는 본 발명의 화합물 및 약한 조성물이 상가 방식 이상으로 그의 PDE 5 억제에 더하여 NO를 방출시킨다고 생각되는 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제라는 것을 놀랍게도 알아내었다. 그 결과, 본 발명의 신규한 화합물은 방해된 cGMP 밸런스와 관련되는 질환의 요법 및 예방에서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC)의 활성제이고 환형 구아노신 3’-5’-모노포스페이트 특이적 포스포디에스테라제 5 (cGMP 특이적 PDE5)의 강력하고 동시에 선택적 억제제이므로 따라서 이러한 억제가 유익한 다양한 치료 영역에 유용성을 가진다.
일부 바람직한 치료 영역은 상처 치유, 특히 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성, 남성 발기 부전, 여성 성기능 장애, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압 및 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증이다.
본 발명의 화합물에 의해 보이는 선택적 PDE5 억제의 결과적으로, cGMP 수준은 상승될 것으로 기대되고, 그 결과 유익한 항-혈소판, 항-혈관수축, 혈관확장, 나트륨배설증가 및 이뇨 활성 및 내피-유래 이완 인자 (EDRF) 산화질소 (NO), 니트로혈관확장, 심방 나트륨배설증가 인자 (ANF), 뇌성 나트륨배설증가 펩티드 (BNP), C-타입 나트륨배설증가 펩티드 (CNP) 및 내피-의존적 이완 제제 예컨대 브라디키닌, 아세틸콜린 및 5-HT1 효과의 강화 작용을 생기게 할 수 있다. 따라서 식 I 또는 II의 화합물은 하기를 포함하는 수많은 장애의 치료에서 유용성을 갖는다: 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증, 고혈압, 폐 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태 (예를들면 후-경피 경혈관 심장동맥성형술), 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성, 남성 발기 부전, 여성 성기능 장애, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병, 녹내장 및 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 상처 치유, 특히 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 알츠하이머병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압 및 만성 심부전, 암 예컨대 유방암, 소화기암, 비소세포 폐암, 피부암 예컨대 흑색종, 두경부암, 골수종 및 두경부 편평세포암종, 결장암, 직장암, 특히 대장암, 및 전립선암 및 췌장암, 및 특히 대장암.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서 바람직하게는 인간에서 PDE5 억제에 의해 경감되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 식 I 또는 II의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서 바람직하게는 인간에서 PDE5 억제에 의해 경감되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서 바람직하게는 인간에서 PDE5 억제에 의해 경감되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 식 II의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 식도이완불능증, 겸상세포질환 (SCD), 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전, 암 예컨대 유방암, 소화기암, 비소세포 폐암, 피부암 예컨대 흑색종, 두경부암, 골수종 및 두경부 편평세포암종, 결장암, 직장암, 특히 대장암, 및 전립선암 및 췌장암, 및 특히 대장암에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애 및 대장암에서 선택되는, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명의 식 I 또는 II의 화합물, 또는 본 발명의 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 식도이완불능증, 겸상세포질환 (SCD), 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병, 만성 심부전, 암 예컨대 유방암, 소화기암, 비소세포 폐암, 피부암 예컨대 흑색종, 두경부암, 골수종 및 두경부 편평세포암종, 결장암, 직장암, 특히 대장암, 및 전립선암 및 췌장암, 및 특히 대장암에서 선택되고, 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애 및 대장암에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명의 식 I의 화합물, 또는 본 발명의 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 식도이완불능증, 겸상세포질환 (SCD), 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병, 만성 심부전, 암 예컨대 유방암, 소화기암, 비소세포 폐암, 피부암 예컨대 흑색종, 두경부암, 골수종 및 두경부 편평세포암종, 결장암, 직장암, 특히 대장암, 및 전립선암 및 췌장암, 및 특히 대장암에서 선택되고, 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애 및 대장암에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명의 식 II의 화합물, 또는 본 발명의 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 식도이완불능증, 겸상세포질환 (SCD), 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병, 만성 심부전, 암 예컨대 유방암, 소화기암, 비소세포 폐암, 피부암 예컨대 흑색종, 두경부암, 골수종 및 두경부 편평세포암종, 결장암, 직장암, 특히 대장암, 및 전립선암 및 췌장암, 및 특히 대장암에서 선택되고, 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애 및 대장암에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및 PDE5 억제에 의해 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 식 I 또는 II의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 또는 PDE5 억제에 의해 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 식 I 또는 II의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 병태를 치료하기 위하여 사용되는 식 I 또는 II의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 상기 병태에 있어서 PDE5 억제 및/또는 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성이 요망된다. 매우 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및/또는 PDE5 억제에 의한 질환 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 식 I 또는 II의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및/또는 PDE5 억제에 의해 경감되는 질환 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용되는 식 I 또는 II의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 병태 치료용 약제의 제조에 사용되는 식 I 또는 II의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 상기 병태에 있어서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및/또는 PDE5 억제가 요망된다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 질환 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용되는 식 I 또는 II의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병, 만성 심부전, 암 예컨대 유방암, 소화기암, 비소세포 폐암, 피부암 예컨대 흑색종, 두경부암, 골수종 및 두경부 편평세포암종, 결장암, 직장암, 특히 대장암, 및 전립선암 및 췌장암, 및 특히 대장암에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 및 대장염에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및/또는 PDE5 억제에 의한 질환 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 인간 또는 상기 비-인간 포유동물, 바람직하게는 상기 인간에 유효 함량의 식 I 또는 II의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서, 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및/또는 PDE5 억제에 의해 경감되는 질환 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 인간 또는 상기 비-인간 포유동물, 바람직하게는 상기 인간에 유효 함량의 식 I 또는 II의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 병태에 있어서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및/또는 PDE5 억제가 요망되고, 상기 인간 또는 상기 비-인간 포유동물, 바람직하게는 상기 인간에 유효 함량의 식 I 또는 II의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 질환 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 인간 또는 상기 비-인간 포유동물, 바람직하게는 상기 인간에 유효 함량의 식 I 또는 II의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병, 만성 심부전 및 암 예컨대 유방암, 소화기암, 비소세포 폐암, 피부암 예컨대 흑색종, 두경부암, 골수종 및 두경부 편평세포암종, 결장암, 직장암, 특히 대장암, 및 전립선암 및 췌장암, 및 특히 대장암에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애 및 대장암에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 질환 또는 상기 병태는 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 여성 성기능 장애, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 안정한, 불안정한, 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병, 만성 심부전 및 암 예컨대 유방암, 소화기암, 비소세포 폐암, 피부암 예컨대 흑색종, 두경부암, 골수종 및 두경부 편평세포암종, 결장암, 직장암, 특히 대장암, 및 전립선암 및 췌장암, 및 특히 대장암에서 선택되고, 바람직하게는 상기 질환은 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압,당뇨병, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 및 대장암에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
따라서 본 발명의 추가 양태로서 다음 치료에 사용되는 식 I 또는 II의 화합물이 제공된다: 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 여성 성기능 장애, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 안정한, 불안정한, 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병, 만성 심부전, 암 예컨대 유방암, 소화기암, 비소세포 폐암, 피부암 예컨대 흑색종, 두경부암, 골수종 및 두경부 편평세포암종, 결장암, 직장암, 특히 대장암, 및 전립선암 및 췌장암, 및 특히 대장암, 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압,당뇨병, 남성 발기 부전, 여성 성기능 장애, 및 대장암에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 의하면, 다음 질환 치료를 위한 약제의 제조를 위한 식 I 또는 II의 화합물의 용도가 제공된다: 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 여성 성기능 장애, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 안정한, 불안정한, 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병, 만성 심부전, 암 예컨대 유방암, 소화기암, 비소세포 폐암, 피부암 예컨대 흑색종, 두경부암, 골수종 및 두경부 편평세포암종, 결장암, 직장암, 특히 대장암, 및 전립선암 및 췌장암, 및 특히 대장암 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압,당뇨병, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애 및 대장암에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
추가 양태에서, 본 발명은 인간에서 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 여성 성기능 장애, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 안정한, 불안정한, 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병, 만성 심부전, 암 예컨대 유방암, 소화기암, 비소세포 폐암, 피부암 예컨대 흑색종, 두경부암, 골수종 및 두경부 편평세포암종, 결장암, 직장암, 특히 대장암, 및 전립선암 및 췌장암, 및 특히 대장암 질환 치료 방법을 제공하고, 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압,당뇨병, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애 및 대장암에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택되고, 상기 방법은 상기 인간 또는 상기 비-인간 포유동물, 바람직하게는 상기 인간에, 유효 함량의 식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 질환 또는 상기 병태는 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 피부 노화, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성, 망막 색소변성,상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 질환 또는 상기 병태는 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 질환 또는 상기 병태는 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양 및 다리 궤양, 폐동맥 고혈압 및 남성 발기 부전 및 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증에서 선택된다.
진성 당뇨병에서처럼 만성, 비-치유 피부 상처는 손상된 혈관신생, 불량성 미세순환, 및 내피 기능이상을 포함하는 복합성 질환 기전에 의해 지배된다. 당뇨병성 발 궤양 및 만성 상처는 이환율의 주요 공급원이고 당뇨 환자에 있어서 입원의 주된 원인이다. 당뇨병 환자의 15% (275 Mio)를 괴롭히고 환자 및 지불하는 자에 거대한 부담이다 (120억 $ / 년). 모든 당뇨 환자의 3-4%는 매년 하지 절단에 걸릴 것이다. 본 발명의 하나로서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC)의 매우 강력한 활성 및/또는 PDE5 억제 및 산화질소 의존적 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성을 통합하는 초고도의-강력한 PDE5 억제제 또는 화합물은 상처 치유를 촉진시킬 수 있다고 기대될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료", "치료한다", "치료된" 또는 "치료하는"은 예방 및/또는 요법을 지칭한다. 일 구현예에서, 용어들 "치료", "치료한다", "치료된" 또는 "치료하는"은 치료적 처치를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 용어들 "치료", "치료한다", "치료된" 또는 "치료하는"은 예방적 치료를 지칭한다. 바람직하게는, 상기 치료의 유익한 또는 요망된 임상 결과는, 비제한적으로, 증상의 경감, 질환 정도 또는 의료 병태의 약화, 질환 또는 의료 병태의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 또는 의료 병태 진행의 지연 또는 둔화, 질환 또는 의료 병태 상태의 완화 또는 일시적 처방을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효 함량"은 요망된 생물학적 효과를 실현시키기 위해 필요한 또는 충분한 양을 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "유효 함량"은 (i) 특정한 질환, 의료 병태, 또는 장애를 치료하는 또는 예방하는, (ii) 특정한 질환, 의료 병태, 또는 장애의 1종 이상의 증상을 약화시키는, 완화시키는, 또는 제거하는, 또는 (iii) 본 명세서에서 기재된 특정한 질환, 의료 병태, 또는 장애의 1종 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 식 I 또는 II의 화합물의 양을 지칭한다. 식 I 또는 II의 본 발명의 화합물, 또는 상기 약학적 조성물의 유효량은 이러한 선택된 결과를 달성시키는 양일 것이고, 그와 같은 양은 당해 분야의 숙련가에 의해 일상적인 문제로서 결정될 수 있다. 추가로 바람직하게는, 용어 "유효 함량"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 전형적으로 그리고 바람직하게는 실시예 53에서 결정된 바와 같이, 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및/또는 PDE5의 억제를 증가시키는데, 또는 전형적으로 그리고 바람직하게는, 실시예 55에서 결정된 바와 같이, cGMP의 형성을 증가시키는데 효과적이기 위해 필요한 또는 충분한 양을 지칭한다. 유효 함량은 투여된 특정한 조성물 및 대상체의 크기에 따라 다양할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 과도한 실험과정의 필요 없이 본 발명의 특정한 조성물의 유효량을 실험적으로 결정할 수 있다.
용어 "포유동물"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 비제한적으로, 인간, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 및 양을 포함한다. 용어 "포유동물"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본 발명의 식 I의 화합물 및 약학적 조성물은 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들면 본 발명의 또 다른 양태를 형성하는 경구, 구강, 설하, 직장, 질, 비강내, 비강, 국소, 피내, 경피, 피하, 안내주사, 경피적, 장관, 국부, 정맥내, 복강내 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 다른 경로들로 당업계에서 공지되어 있으며 또한 예컨대 외과적 입구에 의해 적용될 수 있다. 따라서, 투여용 장비, 예컨대 투여 형태 및 투여 경로에 따라 통상의 바늘 및 주사기, 미세침, 패치 (예를들면 WO 98/20734에서와 같이), 무침 주사 시스템 (예를들면 WO 1999027961 A1에서와 같이), 분무 장비 및 기타 등이 사용될 수 있다. 장비에는 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물이 미리-충전되거나 코팅될 수 있다.
용어 "국소 투여"란 일반적으로 주위에 개방되는 신체 표면에 대한 투여를 포함하여 광의적으로 사용된다. 피부뿐 아니라 비강 및 구강 통로 및 생식기를 포함한다. 따라서, 국소 투여는 피부에 적용, 비강에 적용, 구강에 적용 (상부 인후 포함), 및 생식기관에 투여를 포함한다. 국소 제제는 다양한 형태로 가능하고, 크림, 연고, 용액, 로션, 현탁액, 페이스트, 에멀젼, 폼 및 기타 등을 포함한다. 수혼화성 크림은 일반적으로 습하고 진물이 흐르는 병변에 적용되고, 연고는 일반적으로 건조하고, 태선화 또는 비늘형 병변 또는 밀폐 효과가 더욱 필요한 상처에 선택된다. 로션은 일반적으로 넓은 또는 체모 영역에 최소 도포가 필요할 때 또는 삼출성 병변 치료를 유용하다. 용어 "국부 투여"는 본원에서 국소 투여 및 점안 투여를 언급하기 위하여 본원에서 사용된다.
병용 요법, 본원에 기재된 바와 같이, 즉 적어도 두 개의 화합물들 또는 약학 조성물의 사용, 특히 본 발명에 의한 화합물 및 sGC 자극제의 사용은, 특히 본 발명의 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 약학 조성물 및 적어도 하나의 sGC 자극제의 동시-투여 또는 순차 투여를 포함한다.
본 발명의 식 I 또는 식 II의 화합물, 약학 조성물 또는, 바람직하게는 본 발명의 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 약학 조성물 및 적어도 하나의 sGC 자극제를 포함하는 병용 생성물은, 본 발명의 화합물들, 조성물 또는 본원에 기재된 바와 같은 생성물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 대상체, 바람직하게는 인간에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 식 I 또는 식 II의 화합물, 약학 조성물 또는 본원에 기재된 병용 생성물은 이들의 의도된 목적을 달성할 수 있는 임의의 수단으로 투여될 수 있다. 예를들면, 투여는 경구, 구강, 설하, 직장, 질, 비강내, 비강, 국소, 피내, 경피, 피하, 안내 주사, 경피적, 장관, 국부, 정맥내, 복강내 또는 비경구 투여로 가능하다. 전형적으로 동시-투여 또는 순차 투여는 동일 유형의 투여로 가능하지만, 다른 유형의 투여 예컨대 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 약학 조성물의 국부 적용 및 적어도 하나의 sGC 자극제의 경구 투여 또한 본 발명에서 고려되고 포괄된다.
본 발명의 식 I 또는 II의 화합물은 반응식 1 및 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응식은 식 I 또는 II의 일반적 화합물의 합성을 나타내고 본 발명의 일부를 구성한다.
식 I의 화합물은, 상업적으로 입수되는 실데나필 또는 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온에서 출발하여 반응식 1에 개략된 바와 같이 가수분해되어 중간체 술폰산에 이르는 술폰아미드 산 가수분해에 의해 쉽게 획득된다. 산 가수분해로 중간체 술폰산 IV을 얻는다. 대안으로, 술폰산은 또한 문헌 (EP 463756 A1 / 19920102, 또한 review Dunn P.J. Organic Process Research ＆ Development (2005), 9(1), 88-97) 참고.)에 기재된 대로 얻을 수 있다. 클로로술폰산 유도체 V 형성 및 아민 VI 처리하여 술폰아미드 VII를 얻는다. 질산아세틸로 니트로화하여 화합물 I을 획득한다.
유사하게 식 II 화합물은, 상업적으로 입수되는 바데나필 또는 2-페닐이미다조트리아지논에서 출발하여 반응식 2에 개략된 바와 같이 가수분해되어 중간체 술폰산VIII에 이르는 술폰아미드 산 가수분해에 의해 쉽게 획득된다. 산 가수분해로 중간체 술폰산 VIII을 얻는다. 대안으로 술폰산은 문헌 (WO 2002089808 / 20021114)에 기술된 바와 같이 얻을 수도 있다. 클로로술폰산 유도체 IX 형성 및 아민 VI로 처리하여 술폰아미드 X를 얻는다. 질산아세틸로 니트로화하여 화합물 II을 획득한다.
반응식 1:
Figure pct00069
반응식 2:
Figure pct00070
실시예들
바람직한 식 I및 II의 화합물의 합성이 아래에 예시되고, 전형적으로 반응식에 의해 진행된다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만, 어떤 식으로든 그것의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
반응식 3
Figure pct00071
실시예 1
4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠 술폰산 (1)
수중 (21 mL) 5-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필)(1.0 g, 2.10 mmol) 교반 용액에, 진한황산(16 mL)을 실온에서 1시간 동안 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 100 °C까지 40시간 동안 가열하였다. 반응은 TLC 및 LCMS 분석으로 감시하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 0 °C 로 냉각하고 25% NaOH 수용액 (90 mL)으로 중화하였다(pH~7-8). 물이 완전히 제거될 때까지 생성 불균일 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 디클로로에탄 (3 X 300 mL) 중10% 메탄올로 처리하고 여과하였다. 합쳐진 유기 여과액을 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하였다. 조질 생성물을 수중 5-10% 구배 아세토니트릴로 용출하여 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace System) 로 정제하여 표제 화합물 1 (410 mg, 50% 수율)을 흰색 고체로 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.90 (br s, 1 H; D2O exchangeable) 7.76 - 7.52 (m, 2 H) 7.02 - 6.99 (m, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 4.10 - 4.06 (m, 2 H), 2.76 - 2.72 (m, 2 H), 1.75 - 1.67 (m, 2 H), 1.29 - 1.26 (m, 3 H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); LCMS(ESI): m/z 393.3 [M+H]+; 순도~99.8%.
실시예 2
(R)-5-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (4)
CH2Cl2 (14 mL) 및 DMF (0.23 mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰산 1 (230 mg, 0.6 mmol) 교반 용액에 염화옥살릴 (0.3 mL, 3.6 mmol)을 아르곤 분위기 중0 °C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응액을 20 °C 아래에서 감압하에서 농축하고 다시 아르곤 분위기로 채웠다. 조질액을 CH2Cl2 (2 X 6 mL)로 공-증류하여 조질 생성물 2를 옅은 노란색 액체로서 획득하였다.
한편 에탄올(14 mL) 중 (R)-1-(피페리딘-4-일)에탄-1,2-디올 염산염 3 (WO2005026145 A1에 주어진 절차로 제조) (220 mg, 1.2 mmol)을 Amberlyst A-21 이온 교환 수지 (1.1 g; 5 wt/wt)로 실온에서 2 h 동안 처리하고 여과하였다. 여과액에, 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.0 mmol)을 0 °C에서 적하하고 이어 CH2Cl2 (5 mL) 중 조질 생성물 2 용액을 0 °C에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 수중 25% 아세토니트릴로 용출하여 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace System)로 직접 정제하여 표제 화합물 4 (23.8 mg)을 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.24 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.45 - 4.38 (m, 2 H; D2O exchangeable), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 3.67 - 3.64 (m, 2 H), 3.33 - 3.25 (m, 2 H), 3.22 - 3.16 (m, 1 H), 2.79 - 2.75 (m, 2 H), 2.21 - 2.14 (m, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 3 H), 1.61- 1.57 (m, 1 H), 1.41 - 1.25 (m, 6 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 520.5 [M+H]+; 순도~99.7%.
반응식 4
Figure pct00072
실시예 3
(R)-1-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-4,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (1a) 및 (R)-2-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-4,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐) 피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 (1c)
CH2Cl2 (2.8 mL) 중 (R)-5-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-프로필-1,4-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (4) (140 mg, 0.27 mmol) 교반 용액에 새로 제조된 질산아세틸 용액 (0.24 mL) [(질산아세틸은 발연 HNO 3 (0.04 mL; 6.0 eq)을 무수초산 (0.20 mL, HNO 3 의1:5)에 서서히 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하여 제조하였다 (주의: 온도는 0 °C를 초과하여서는 안된다))]을 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (~15 mL; pH~7-8)으로 0 °C에서 ??칭하였다. 생성 용액을 CH2Cl2 (3 x 10 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 로 건조 및 감압 농축하였다. 조질 생성물을 40-100% 구배 아세토니트릴을 이용한 분취용 HPLC (XBridge C18 컬럼)로 정제하였다. 적합한 분획물을 동결 건조하여 1a (33.6 mg)를 흰색 고체로 그리고 1c (46.3 mg)를 흰색 고체로 획득하였다.
1a분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.17 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.33 - 5.30 (m, 1 H), 4.94 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.71 (dd, J = 12.7, 5.8 Hz, 1 H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 3.71 - 3.68 (m, 2 H), 2.79 - 2.75 (m, 2 H), 2.27 - 2.20 (m, 2 H), 1.82 - 1.70 (m, 5 H), 1.49 - 1.36 (m, 2 H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 610.0 [M+H+]; 순도~98.7%.
1c분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.18 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.22 (d, J = 5.4 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.52 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 11.2, 7.3 Hz, 1 H), 4.21 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 3.70 - 3.66 (m, 2 H), 3.54 - 3.51 (m, 1 H), 2.79 - 2.75 (m, 2 H), 2.24 - 2.17 (m, 2 H), 1.82 - 1.70 (m, 3 H), 1.65 - 1.62 (m, 1 H), 1.40 - 1.30 (m, 6 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 564.9 [M+H+]; 순도~99.5%.
반응식 5
Figure pct00073
실시예 4
(S)-5-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (6)
CH2Cl2 (9 mL) 및 DMF (0.15 mL) 중4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰산 1 (150 mg, 0.38 mmol) 교반 용액에 염화옥살릴 (0.2 mL, 2.29 mmol)을 0 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응액을 감압하에서 20 °C 아래에서 농축하고 다시 아르곤 분위기로 채웠다. 조질액을 CH2Cl2 (5 mL)로 공-증류하여 150 mg의 조질 생성물 2을 옅은 노란색 액체로서 획득하였다.
한편 에탄올(9 mL) 중 (S)-1-(피페리딘-4-일)에탄-1,2-디올 염산염 (5, WO2005026145 A1 에 주어진 절차에 따라 제조) (133 mg, 0.73 mmol)을 Amberlyst A-21 이온 교환 수지 (665 mg; 5 w/w)로 실온에서 2 h 동안 처리하고 여과하였다. 여과액에, 트리에틸아민 (0.76 mL, 5.48 mmol)을 0 °C에서 적가하고 이어 CH2Cl2 (3 mL) 중 조질 생성물 2 용액을 0 °C에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 수중 25-35% 구배 아세토니트릴로 용출하여 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace System)로 직접 정제하여 표제 화합물 6 (48 mg)을 흰색 고체로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.24 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.45 - 4.38 (m, 2 H; D2O exchangeable), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 3.67 - 3.64 (m, 2 H), 3.33 - 3.25 (m, 2 H), 3.22 - 3.16 (m, 1 H), 2.79 - 2.75 (m, 2 H), 2.21 - 2.14 (m, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 3 H), 1.61- 1.57 (m, 1 H), 1.41 - 1.25 (m, 6 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 520.2 [M+H]+; 순도~99.6%.
반응식 6
Figure pct00074
실시예 5
(S)-1-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-4,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (1b) 및 (S)-2-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-4,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐) 피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 (1d)
CH2Cl2 (1.8 mL) 중(S)-5-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-프로필-1,4-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (6) (120 mg, 0.23 mmol) 교반 용액에 새로 제조된 질산아세틸 용액 (0.18 mL) [(질산아세틸은 발연 HNO 3 (0.03 mL; 6.0 eq)을 무수초산 (0.15 mL, HNO 3 의1:5)에 서서히 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하여 제조하였다 (주의: 온도는 0 °C를 초과하여서는 안된다))]을 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (~10 mL; pH~7-8)으로 0 °C에서 ??칭하였다. 생성 용액을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 로 건조 및 감압 농축하였다. 조질 생성물을40-100% 구배 아세토니트릴을 이용하여 분취용 HPLC (XBridge C18 컬럼)로 정제하였다. 적합한 분획물을 동결 건조하여 1b (31 mg)을 흰색 고체로 그리고 1d (10.2 mg)를 흰색 고체로 획득하였다.
1b분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.17 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.33 - 5.30 (m, 1 H), 4.94 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.71 (dd, J = 12.7, 5.8 Hz, 1 H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 3.71 - 3.68 (m, 2 H), 2.79 - 2.75 (m, 2 H), 2.27 - 2.20 (m, 2 H), 1.82 - 1.70 (m, 5 H), 1.49 - 1.36 (m, 2 H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 610.0 [M+H+]; 순도~99.5%.
1d분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.18 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.22 (d, J = 5.4 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.52 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 11.2, 7.3 Hz, 1 H), 4.21 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 3.70 - 3.66 (m, 2 H), 3.54 - 3.51 (m, 1 H), 2.79 - 2.75 (m, 2 H), 2.24 - 2.17 (m, 2 H), 1.82 - 1.70 (m, 3 H), 1.65 - 1.62 (m, 1 H), 1.40 - 1.30 (m, 6 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 565.3 [M+H+]; 순도~97.1%.
반응식 7
Figure pct00075
실시예 6
tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (9) 및 디-tert-부틸 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄디오에이트 (10)
THF (300 mL) 중 tert-부틸 아세테이트 8 (214.8 g, 1.85 mol) 교반 용액에, THF (462 mL, 0.924 mol) 중 리튬 디이소프로필아미드 용액 2.0 M를 -78°C에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 7 (7.5 g, 0.0308 mol)를 -78°C에서 첨가하고 4 h 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 10% 염화암모늄 수용액 (150 mL)으로 -78°C에서 ??칭하였다. 용액을 실온으로 가온하고 에틸 아세테이트 (2 X 400 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (400 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고감압 농축하였다. 주의: 반응은 두 로트 (2 X 7.5 g 스케일)에서 수행되었다. 두 배치 모두에서 획득된 조질 혼합물을 모아 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중30% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 37.5 g 의 표제 화합물 9 ＆ 10을 혼합물로서 (LCMS 분석에 의하면 57%의 9 ＆ 42%의 10) 갈색 액체로서 획득하였다. 농축된 혼합물을 역상 분취용 HPLC (컬럼: Kromosil (25*150mm), 10um; 이동상: (A): 100% 물 (B): 100% 아세토니트릴, 유속: 19mL/min, 구배-(T/%B): 0/65, 1/65, 12/85, 14/85, 16/99, 18/99, 18.05/65, 20/65, 용해도: ACN+H2O)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 9 (6.2 g; 30% 수율; 빠른 용출 화합물)을 옅은 노란색 액체로서 그리고 디-tert-부틸 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄디오에이트 10 (7.0 g; 25% 수율, 늦은 용출 화합물)을 무색 액체로서 획득하였다.
tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (9) 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.14-4.09 (m, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.82-2.74 (m, 2 H), 2.64-2.58 (m, 1 H), 1.87-1.81 (m, 2 H), 1.57-1.47 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.46 (s, 9 H); LCMS (ELSD): m/z 328.26 [M+H+]; 순도~99%.
디-tert-부틸 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄디오에이트 (10) 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.31 (s, 1 H), 4.26-4.10 (br m, 2 H), 2.64 - 2.50 (m, 6 H), 1.76-1.61 (m, 3 H), 1.46 - 1.39 (m, 27 H), 1.32 - 1.25 (m, 2 H); LCMS (ELSD): m/z 444.36 [M+H+]; 순도~99%.
반응식 8
Figure pct00076
실시예 7
tert-부틸 4-(1,3-디히드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (11)
메탄올 (45 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 9 (4.5 g, 13.75 mmol) 교반 용액에, 수소화붕소나트륨 (4.04 g, 106.8 mmol)을 분량씩 0°C에서 20분 동안 첨가하고 반응을 실온에 방치하였다. 반응 혼합물을 서서히 환류 온도로 가열하고 24 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 0 °C 로 냉각하고 얼음물 (50 mL) 로 ??칭하고 디클로로에탄 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층들을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 표제 화합물 11 (3.2 g, 90%)을 무색 액체로서 획득하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.39 (br s, 1 H), 3.99 - 3.92 (m, 2 H), 3.53 - 3.38 (m, 4 H), 2.66 - 2.53 (m, 2 H), 1.67 - 1.61 (m, 1 H), 1.56 - 1.23 (m, 12 H), 1.23 - 0.98 (m, 3 H); LCMS (ELSD; ESI): m/z found 260.32 [M+H+]; 순도~93.68%.
실시예 8
1-(피페리딘-4-일)프로판-1,3-디올 염산염 (12)
메탄올 (30 mL) 중 tert-부틸 4-(1,3-디히드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 11 (3.0 g, 11.57 mmol) 교반 용액에 1,4-디옥산 (30 mL) 중4N HCl 용액을 0°C에서 첨가하고 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 동결 건조하여표제 화합물 12 (2.1 g, 92%)을 반고체로서 얻고, 다음 단계를 위하여 그대로 취하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.04 (br s 1H), 8.64 (br s, 1 H), 4.52 (br s, 2 H), 3.53 - 3.50 (m, 2 H), 3.46 - 3.41 (m, 1 H), 3.27 - 3.17 (m, 2 H), 2.83 - 2.71 (m, 2 H), 1.81 - 1.72 (m, 1 H), 1.61 - 1.43 (m, 6 H).
반응식 9
Figure pct00077
실시예 9
5-(5-((4-(1,3-디히드록시프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (13):
에탄올(18 mL) 중1-(피페리딘-4-일)프로판-1,3-디올 염산염 (12)(314 mg, 1.60 mmol) 교반 용액에 Amberlyst A-21 염기성 수지 (1.5 g)를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 3 h 교반 후, 에탄올 용액을 여과하였다 (수지 비드들을 제거). 여과액에 트리에틸아민 (1.01 mL, 7.31 mmol)을 0 °C에서 적가하고 15 min 동안 교반하였다. 여기에, 디클로로에탄 (18 mL) 중4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 염화물 2 (300 mg, 0.73 mmol) 용액을 0 °C에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 주의: 반응을 술포닐 염화물 2의 300 mg 스케일에서 반복하였다. 두 배치 모두의 생성 잔류물을 합치고 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18-40g 컬럼; Grace System; 수중 45-50% 구배 아세토니트릴로 용출)으로 정제하여 (워크업 없이) 120 mg의 표제 화합물을 84% 순도로 얻고, 역상 분취용 HPLC (사용 컬럼: YMC TRIAT (25*150) mm, 10μm); 이동상: (A): 100% 물, (B): 아세토니트릴; 유속: 19 mL/min; 구배 -(T/%B): 0/30, 1/30, 11/70, 11.1/99, 13/99, 13.1/30, 15/30; 용해도: ACN+H2O+THF)로 재-정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 13 (80 mg, 10% 수율)을 흰색 고체로 획득하였다.LCMS (ESI): m/z found 534.12 [M+H+]; 순도~98.8%.
80 mg의 13을 키랄 분취용 SFC 정제를 통해 34 mg의 거울상 이성질체 14-1 및 35 mg의 거울상 이성질체 14-2을 흰색 고체로 획득하였다.
분석용 SFC 조건
컬럼/치수 : Chiralpak AD-H (4.6x250 mm), 5μ
% CO2 : 70.0 %
% 공용매 : 30.0% (이소프로판올 중 0.5% IP 아민)
총 Flow : 3.0 g/min
Back 압력 : 100.0 bar
온도 : 30.0 °C
UV : 214.0 nm
분취용 SFC 조건
컬럼/치수 : Chiralpak AD-H (30x250 mm), 5μ
% CO2 : 85.0%
% 공용매 : 15.0% (이소프로판올 중 0.5% IP 아민)
총 유량 : 60.0 g/min
배압 : 90.0 bar
UV : 214.0 nm
스택 타임 : 10.0 min
Load/Inj : 6.5 mg
용해도` : 14 ml 메탄올
주입 회수 : 16
장비 상세 : Make/Model: SFC-080
14 Peak-1 분석 데이터: 흰색 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.19 (br s, 1 H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.31 (br s, 1 H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 3.71 - 3.66 (m, 2 H), 3.51 - 3.43 (m, 2 H), 3.33 - 3.29 (m, 1 H), 2.78 - 2.74 (m, 2 H), 2.21 - 2.11 (m, 2 H), 1.78 - 1.69 (m, 3 H), 1.62 - 1.58 (m, 1 H), 1.52 - 1.43 (m, 1 H), 1.40 - 1.14 (m, 7 H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z found 534.65 [M+H+]; 순도~98.85%; UPLC: 순도~96.48%; 키랄 SFC: 98.56% ee; 99.283% with RT: 8.92 min; (컬럼: Chiralpak AD-H (4.6*250)mm, 5μm, 공-용매명: 이소-프로판올 중 0.5% IP 아민, %공-용매: 30%, 유속: 3.0 ml/min, 출력 압력: 100 bar; Temp: 30°C, UV: 214 nm).
14 Peak-2 분석 데이터: 흰색 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.19 (br s, 1 H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.31 (br s, 1 H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 3.71 - 3.66 (m, 2 H), 3.51 - 3.43 (m, 2 H), 3.33 - 3.29 (m, 1 H), 2.78 - 2.74 (m, 2 H), 2.21 - 2.11 (m, 2 H), 1.78 - 1.69 (m, 3 H), 1.62 - 1.58 (m, 1 H), 1.52 - 1.43 (m, 1 H), 1.40 - 1.14 (m, 7 H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); LCMS (ESI): found m/z 534.65 [M+H+]; 순도~99.94%; UPLC: 순도~98.90%; 키랄 SFC: 90.98% ee; 95.494% with RT: 10.24 min; (컬럼: Chiralpak AD-H (4.6*250)mm, 5μm, 공-용매명: 이소-프로판올 중 0.5% IP 아민, %공-용매: 30%, 유속: 3.0 ml/min, 출력 압력: 100 bar; Temp: 30°C, UV: 214 nm).
반응식 10
Figure pct00078
실시예 10
3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시프로필 질산염 (1ef)
디클로로에탄 (8.5 mL) 중5-(5-((4-(1,3-디히드록시프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (13) (170 mg, 0.318 mmol) 교반 용액에 새로 제조된 질산아세틸 (0.2 mL) 용액 [(질산아세틸은 발연 HNO 3 (0.03 mL, 2.23 mmol)을 무수초산 (0.17 mL, 발연 HNO 3 의 1:5)에 서서히 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하여 제조하였다 (주의: 온도는 0 °C를 초과하여서는 안된다))]을 -5 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하였다. 반응물을 -5-0 °C에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 냉각된 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)으로 0 °C에서 ??칭하였다. 생성 용액을 실온으로 가온하고 디클로로에탄 (2 X 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하였다. 조질 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (Grace System; C18-12 g 컬럼; 수중 50-55% 구배 아세토니트릴로 용출)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 1ef (47 mg, 25%)을 흰색 고체로 획득하였다. LCMS (ESI): m/z 579.45 [M+H+]; 순도~88.71%.
47 mg의 1ef를 키랄 분취용 SFC 정제를 통해 10.1 mg의 1e을 흰색 고체로 및11.5 mg의 1f 를 흰색 고체로 획득하였다.
분석용 SFC 조건
컬럼/치수 : Chiralpak AD-H (4.6 x 250 mm), 5μ
% CO2 : 70.0 %
% 공용매 : 30.0% (이소-프로판올 중 30mm 메탄올 암모니아)
총 유량 : 3.0 g/min
배압 : 100.0 bar
온도 : 30.0 °C
UV : 214.0 nm
분취용 SFC 조건
컬럼/치수 : Chiralpak AD-H (30x250 mm), 5μ
% CO2 : 85.0%
% 공용매 : 15.0% (이소-프로판올 중 30mm 메탄올 암모니아)
총 유량 : 70.0 g/min
배압 : 90.0 bar
UV : 214.0 nm
스택 타임 : 9.0 min
Load/Inj : 2.2 mg
용해도 : 메탄올20 mL
주입 회수 : 18
장비 상세 : Make/Model: SFC-80
1e 분석 데이터: 흰색 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.17 (br s, 1 H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.61 - 4.54 (m, 2 H), 4.20 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 3.71 - 3.66 (m, 2 H), 3.40 - 3.37 (m, 1 H), 2.79 - 2.75 (m, 2 H), 2.20 - 2.13 (m, 2 H), 1.80 - 1.70 (m, 3 H), 1.64 - 1.57 (m, 2 H), 1.38 - 1.15 (m, 7 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z found 579.23 [M+H+]; 순도~95.09%; UPLC: 순도~95.14%; 키랄 SFC: 98.38% ee; 99.19% with RT: 2.64 min; (컬럼: Chiralpak AD-3 (4.6*150)mm, 3μm, 공-용매명: 이소-프로판올 중 0.5% IP 아민, %공-용매: 30%, 유속: 3.0 ml/min, 출력 압력: 1500 psi; Temp: 30°C, UV: 220 nm).
1f 분석 데이터: 흰색 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.17 (br s, 1 H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.61 - 4.54 (m, 2 H), 4.20 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 3.71 - 3.66 (m, 2 H), 3.40 - 3.37 (m, 1 H), 2.79 - 2.75 (m, 2 H), 2.20 - 2.13 (m, 2 H), 1.80 - 1.70 (m, 3 H), 1.64 - 1.57 (m, 2 H), 1.38 - 1.15 (m, 7 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z found 579.19 [M+H+]; 순도~99.20%; UPLC: 순도~98.46%; 키랄 SFC: 95.22% ee; 97.61% with RT: 3.60 min; (컬럼: Chiralpak AD-3 (4.6*150)mm, 3μm, 공-용매명: 이소-프로판올 중 0.5% IP 아민, %공-용매: 30%, 유속: 3.0 ml/min, 출력 압력: 1500 psi; Temp: 30°C, UV: 220 nm).
반응식 11
Figure pct00079
실시예 11
tert-부틸 4-(1,3,5-트리히드록시펜탄-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (14)
THF (5mL) 중 디-tert-부틸 3-(1-(tert-부톡시카르보닐) 피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄디오에이트 10 (250 mg, 0.563 mmol) 교반 용액에, THF (1.68 mL, 3.38 mmol) 중 수소화알루미늄리튬 용액 2.0 M을 0°C에서 첨가하고 냉각 온도 (0-10°C)에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 습식 황산나트륨 (0.6 g)으로 0 °C에서 ??칭하였다. 용액을 실온에서 3 h 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 조질 생성물을 역상 분취용 HPLC (사용 컬럼: XBRIDGE C18 (19*250mm) 5μm, 이동상: (A): 물, (B): 아세토니트릴; 유속: 19 mL/min; 구배 -(T/%B): 0/20, 11/30, 11.1/100, 13/100, 13.1/20, 15/20; 용해도: DMSO)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 분석적으로 순수한 표제 화합물 14 (18 mg; 10% 수율)을 갈색 액체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.40 (br s, 2 H), 4.15 (br s, 1 H), 4.04 - 3.93 (m, 2 H), 3.52-3.48 (m, 4 H), 2.61-2.53 (m, 2 H), 1.62 - 1.43 (m, 7 H), 1.39 (s, 9 H), 1.17 - 1.08 (m, 2 H); LCMS (ELSD): m/z 304.30 [M+H+]; 순도~99%.
주의: 반응은 0.25 내지 3 g 스케일에 걸쳐 다른 규모로 반복하였다. 다음 반응을 위하여 정제없이 조질 생성물을 직접 취하였다.
실시예 12
3-(피페리딘-4-일)펜탄-1,3,5-triol 염산염 (15):
메탄올 (13 mL) 중tert-부틸 4-(1,3,5-트리히드록시펜탄-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 14 (1.3 g, 4.29 mmol) 교반 용액에 1,4-디옥산 (13 mL) 중 4M 염화수소 용액을 0°C에서 첨가하고 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 동결건조하여 표제 15 (800 mg; 77%)을 옅은 노란색 반고체로서 얻고, 다음 반응을 위하여 직접 취하였다. LCMS (ELSD): m/z found 204.27 [M+H+]; 순도~99.7%.
반응식 12
Figure pct00080
실시예 13
5-(2-에톡시-5-((4-(1,3,5-트리히드록시펜탄-3-일)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (15)
에탄올(14.4 mL) 중 3-(피페리딘-4-일)펜탄-1,3,5-트리올 염산염 (14)(153 mg, 0.69 mmol) 교반 용액에 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.38 mmol)을 0 °C에서 적가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에, 디클로로에탄 (7.2 mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 염화물 2 (120 mg, 0.29 mmol) 용액을 0 °C에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 20 ml의 얼음-찬물로 희석하고 디클로로에탄 (30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 조질 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18-12g 컬럼; Grace System; 수중 30-35% 구배 아세토니트릴로 용출)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 15 (70 mg, 37% 수율)을 흰색 고체로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.17 (br s, 1 H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.36 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 4.23 - 4.15 (m, 6 H), 3.73 - 3.69 (m, 2 H), 3.49 - 3.41 (m, 4 H), 2.80 - 2.75 (m, 2 H), 2.16 - 2.09 (m, 2 H), 1.78 - 1.69 (m, 4 H), 1.58 - 1.47 (m, 4 H), 1.36 - 1.17 (m, 6 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z found 578.48 [M+H]+; 순도~97.6%; UPLC: 순도~95.7%.
반응식 13
Figure pct00081
실시예 14
3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3,5-디히드록시펜틸 질산염 (1g)
CH2Cl2 (3 mL) 중 5-(2-에톡시-5-((4-(1,3,5-트리히드록시펜탄-3-일)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 15 (100 mg, 0.173 mmol) 교반 용액에 새로 제조된 질산아세틸 (0.06 mL) 용액 [(질산아세틸은 발연 HNO 3 (0.01 mL; 3.0 eq)을 무수초산 (0.05 mL, HNO 3. NO 2 의 1:5)에 서서히 -15 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하여 제조하였다 (주의: 온도는 0 °C를 초과하여서는 안된다))]을 -15 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 포화 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 0°C에서 ??칭하였다. 생성 용액을 CH2Cl2 (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (5 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 로 건조하고감압 농축하였다. 조질물 (41%의 소망 일질산염 및 16%의 이질산염, LCMS 분석 기준)을 역상 컬럼 크로마토그래피 (Grace System; C18-12 g 컬럼; 수중 50-55% 구배 아세토니트릴로 용출)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 1g (21.7 mg; 36%)을 흰색 고체로서 획득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.19 (br s, 1 H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.57 - 4.53 (m, 2 H), 4.49 - 4.45 (m, 2 H), 4.20 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 3.73 - 3.69 (m, 2 H), 3.50 - 3.44 (m, 2 H), 2.79 - 2.75 (m, 2 H), 2.18 - 2.11 (m, 2 H), 1.79 - 1.68 (m, 6 H), 1.58 - 1.52 (m, 2 H), 1.46 - 1.24 (m, 6 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 623.24 [M+H+]; 순도~96.4%; UPLC: 순도~95.5%.
반응식 14
Figure pct00082
실시예 15
3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄-1,5-디일 이질산염 (1h)
CH2Cl2 (1.5 mL) 중 5-(2-에톡시-5-((4-(1,3,5-트리히드록시펜탄-3-일)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 15 (50 mg, 0.086 mmol) 교반 용액에 새로 제조된 질산아세틸 용액 (0.056 mL) [(질산아세틸은 발연 HNO 3 (0.009 mL; 5.0 eq)을 무수초산 (0.047 mL, HNO 3. NO 2 의 1:5)에 서서히 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하여 제조하였다 (주의: 온도는 0 °C를 초과하여서는 안된다))]을 -5-0 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하였다. 반응 혼합물을 -5-0 °C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 포화 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 0°C에서 ??칭하였다. 생성 용액을 CH2Cl2 (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (5 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하였다. 조질 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (Grace System; C18-12 g 컬럼; 수중 70-75% 구배 아세토니트릴로 용출)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 1h (21 mg; 36%)을 흰색 고체로 획득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.17 (br s, 1 H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.58 - 4.54 (m, 4 H), 4.20 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 3.75 - 3.70 (m, 2 H), 2.79 - 2.75 (m, 2 H), 2.21 - 2.16 (m, 2 H), 1.82 - 1.60 (m, 8 H), 1.36 - 1.29 (m, 6 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z found 668.48 [M+H+]; 순도~95.1%; UPLC: 순도~95.1%
반응식 14
Figure pct00083
실시예 16
디-tert-부틸 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)(히드록시)메틸)말로네이트 (18)
THF (200 mL) 중 디-tert-부틸 말로네이트 17 (52.5 mL, 234.43 mmol) 교반 용액에 리튬 디이소프로필아미드 용액 (THF 중2.0 M; 94 mL; 188 mmol)을 -78 °C에서 불활성 분위기 중 20분 동안 적가하하고 1시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 여기에, THF (40 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 16 (10.0 g, 46.89 mmol) 용액을 -78 °C에서 15 min 동안 적가하고 4 h 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (70 mL)으로 ??칭하고 실온으로 가온하고 10 min 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트 (2 X 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (2 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (로 용출 석유 에테르 중 10-15% 구배 에틸 아세테이트)로 정제하여 18 (6.0 g, 29% 수율)을 옅은 노란색 액체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.22 - 4.14 (m, 2 H), 3.87 - 3.83 (m, 1 H), 3.45 (br d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.38 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 2.70 - 2.58 (m, 2 H), 1.92 - 1.87 (m, 1 H), 1.54 - 1.50 (m, 2 H), 1.49 - 1.47 (m, 27 H), 1.39 - 1.31 (m, 2 H); LCMS (ELSD, ESI): m/z found 430.39 [M+H]+; 순도~99.5%.
실시예 17
디-tert-부틸 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)((트리메틸실릴)옥시)메틸)말로네이트 (19)
CH2Cl2 (50 mL) 중 디-tert-부틸 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)(히드록시)메틸)말로네이트 18 (5.0 g, 11.64 mmol) 교반 용액에 트리에틸아민 (5.0 mL, 34.92 mmol) 이어 4-디메틸아미노피리딘 (1.42 g; 11.64 mmol)을 실온에서 불활성 분위기 중 첨가하고 10 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C로 냉각하고 트리메틸실릴 염화물 (2.22 mL, 17.5 mmol)을 적가하고 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물은 CH2Cl2 (100 mL)에서 희석되고, 포화 NaHCO3 용액 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척되고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 주의: 반응은 두 로트 (1 X 5.0 g; 1 X 3.5 g)에서 수행되었다. 두 배치 모두의 조질 생성물을 모으고 컬럼 크로마토그래피 (중성 알루미나; 석유 에테르 중 0-5% 구배 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 19 (7.0 g, 70%)을 옅은 노란색 액체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.17 - 4.09 (m, 3 H), 3.38 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 2.65 - 2.59 (m, 2 H), 1.71-1.67 (m, 1 H), 1.56 - 1.52 (m, 2 H), 1.47 - 1.45 (m, 27 H), 1.36 - 1.27 (m, 2 H), 0.11 (s, 9 H). LCMS (ELSD, ESI): m/z found 502.43 [M+H]+; 순도~99.3%.
실시예 18
tert-부틸 4-(1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(20)
THF (210 mL) 중 디-tert-부틸 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)((트리메틸실릴)옥시)메틸)말로네이트 19 (7.0 g, 13.95 mmol) 교반 용액에 수소화알루미늄리튬 (THF 중의2.0 M 용액; 28.0 mL, 56.0 mmol)을 0 °C에서 불활성 분위기 중 적가하고 0-10°C에서 1시간 동안 불활성 분위기 중 교반시켰다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 포화 Na2SO4 용액 (~6.0 mL)을 0 °C에서 30분 동안 적가하여 ??칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방치하고 2 h 동안 교반하였다. 생성 불균일 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 여과하고 메탄올 (2 X 100 mL)로 완전히 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (중성 알루미나; 디클로로에탄 중 0-10% 메탄올 암모니아로 용출)로 정제하여 표제 화합물 20 (1.75 g, 43%)을 끈끈한 액체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.38 - 4.24 (m, 3 H), 4.01 - 3.92 (m, 2 H), 3.67 - 3.32 (m, 5 H), 2.62 - 2.53 (m, 2 H), 1.78 - 1.51 (m, 4 H), 1.49 (s, 9 H), 1.18 - 1.04 (m, 2 H).
실시예 19
2-(히드록시메틸)-1-(피페리딘-4-일)프로판-1,3-디올 염산염 (21)
메탄올 (17.5 mL) 중tert-부틸 4-(1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 20 (1.75 g, 6.05 mmol) 교반 용액에 1,4-디옥산 (17.5 mL) 중 염화수소 용액 4.0 M이 0 °C에서 불활성 분위기 중 적가되었다. 반응 혼합물을 실온으로 방치하고 2 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응액을 감압하에서 농축하고 동결건조하여 조질 표제 화합물(1.4 g)을 끈끈한 액체로서 얻고, 다음 단계에서 그대로 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.80 (br s, 2 H), 3.63 - 3.58 (m, 1 H), 3.50 - 3.39 (m, 3 H), 3.33 - 3.31 (m, 1 H), 3.27 - 3.24 (m, 2 H), 2.86 - 2.74 (m, 2 H), 1.91 - 1.87 (m, 1 H), 1.74 - 1.36 (m, 5 H) (-OH 양성자 관찰되지 않음; 습기로 대체); LCMS (ELSD, ESI): m/z 190.21 [M+H]+; 순도~99%.
반응식 15
Figure pct00084
실시예 20
5-(5-((4-(1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (22)
에탄올(18 mL) 중 2-(히드록시메틸)-1-(피페리딘-4-일)프로판-1,3-디올 염산염 (21)(200 mg, 0.88 mmol) 교반 용액에 트리에틸아민 (0.8 mL, 5.48 mmol)을 0 °C에서 적가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에, 디클로로에탄 (9 mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 염화물 2 (150 mg, crude) 용액을 0 °C에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응액을 감압하에서 농축하여 잔류물을 획득하였다. 주의: 반응은 두 로트 (1 X 150 mg; 1 X 100 mg)에서 수행되었다. 두 배치 모두에서 얻은 반응 잔류물들을 합치고 (워크업 없이) 역상 컬럼 크로마토그래피 (Grace System; C18-12g 컬럼; 수중 25-35% 구배 아세토니트릴로 용출)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 22 (23 mg, 6% 두 단계들의 전체 수율)을 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.18 (br s, 1 H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.32 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.28 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.24 - 4.18 (m, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 3.68 - 3.64 (m, 2 H), 3.59 - 3.52 (m, 1 H), 3.44 - 3.33 (m, 3 H), 3.31 - 3.27 (m, 1 H), 2.79 - 2.75 (m, 2 H), 2.20 - 2.11 (m, 2 H), 1.86 - 1.83 (m, 1 H), 1.78 - 1.70 (m, 2 H), 1.62 - 1.53 (m, 2 H), 1.40 - 1.11 (m, 6 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z found 564.51 [M+H+]; 순도~99.6%; UPLC: 순도~99.1%.
반응식 16
Figure pct00085
실시예 21
2-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)(히드록시)메틸)프로판-1,3-디일 이질산염 (1i)
디클로로에탄 (4 mL) 중5-(5-((4-(1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 22 (55 mg, 0.098 mmol) 교반 용액에 새로 제조된 질산아세틸 (0.42 mL; 질산아세틸은 발연 HNO 3 (0.07 mL, 3.21 mmol)을 무수초산 (0.35 mL, 발연 HNO 3 의 V 1:5)에 서서히 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하여 제조하였다 (주의: 온도는 0 °C를 초과하여서는 안된다)을 -10 °C에서 적가하고 0 °C로 하고 10 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ??칭하고 디클로로에탄 (2 X 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고감압 농축하였다. 조질 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (Grace System; C18-12 g 컬럼; 수중 45-55% 구배 아세토니트릴로 용출)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 1i (12.3 mg, 19%)을 흰색 고체로 획득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.17 (br s, 1 H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.70 - 4.66 (m, 1 H), 4.59 - 4.44 (m, 3 H), 4.21 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 3.72 - 3.67 (m, 2 H), 3.40 - 3.38 (m, 1 H), 2.79 - 2.75 (m, 2 H), 2.32 - 2.28 (m, 1 H), 2.21 - 2.15 (m, 2 H), 1.91 -1.87 (m, 1 H), 1.78 - 1.71 (m, 2 H), 1.63 - 1.59 (m, 1 H), 1.39 -1.20 (m, 6 H), 0.94 (t, J = 7.34 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z found 654.20 [M+H+]; 순도~98.0%; UPLC: 순도~97.3%.
반응식 17
Figure pct00086
실시예 22
4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠 술폰산 (23)
수중 (10.5 mL) 2-(2-에톡시-5-((4-ethyl피페라진-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (바데나필)(500 mg, 1.02 mmol) 교반 용액에, 진한황산(8.0 mL)을 실온에서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을60 h 동안 100 °C로 가열하였다. 반응 완료 후 (TLC 및 LCMS로 감시), 반응 혼합물을 ~10 °C 로 냉각하고 25% NaOH 수용액 (~40 mL)으로 중화하였다. 물이 완전히 제거될 때까지 생성 불균일 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 디클로로에탄 (5 X 100 ml) 중 20% 메탄올로 처리하고 여과하였다. 합쳐진 유기 여과액을 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하였다. 조질 생성물을 톨루엔 (2 x 50 mL)으로 공-증류하고, 디에틸 에테르 (20 mL)로 분산하고, 여과하고 진공건조하여 표제 화합물 23 (500 mg)을 회백색 고체로서 얻고; 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.63 (br s, 1 H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.74 - 2.70 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.72 - 1.65 (m, 2 H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 393.3 [M+H+]; 순도~85.1%.
실시예 23
(R)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (25)
CH2Cl2 (6 mL) 및 DMF (0.1 mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠 술폰산23 (100 mg, 0.26 mmol) 교반 용액에 염화옥살릴 (0.1 mL, 1.3 mmol)을 0 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 20 °C 아래에서 감압 농축하고 진공을 아르곤 분위기로 다시 채웠다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2 (2 X 6 mL)로 공-증류하여 조질 생성물 24을 옅은 노란색 액체로서 획득하였다.
한편 에탄올(6 mL) 중 (R)-1-(피페리딘-4-일)에탄-1,2-디올 염산염 (3, WO 2005026145 A1에 주어진 절차에 따라 제조)(95 mg, 0.52 mmol) 용액을 Amberlyst A-21 이온 교환 수지 (5 wt/wt)로 실온에서 2 h 동안 처리하고 여과하였다. 여과액에, 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.9 mmol)을 0 °C에서 적가하고 이어 CH2Cl2 (3 mL) 중 상기 조질 생성물 24을 용액에 0 °C에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 수중 30% 아세토니트릴로 용출하여 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace System)로 직접 정제하였다. 주의: 반응은 두 로트 (2 X 100 mg)에서 수행되었고 상기와 같이 정제되어 표제 화합물 25 (23.2 mg)을 흰색 고체로 획득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.65 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.87 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.44 - 4.38 (m, 2 H; D2O exchangeable), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.68 - 3.64 (m, 2 H), 3.31 - 3.25 (m, 2 H), 3.22 - 3.16 (m, 1 H), 2.84 - 2.81 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.21 - 2.13 (m, 2 H), 1.77 - 1.68 (m, 3 H), 1.58 - 1.53 (m, 1 H), 1.38 - 1.27 (m, 6 H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS(ESI): m/z 520.5 [M+H]+; 순도~99.5%.
반응식 18
Figure pct00087
실시예 24
(R)-1-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (2a) 및 (R)-2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐) 피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 (2c)
CH2Cl2 (2.0 mL) 중 (R)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (25) (110 mg, 0.21 mmol) 교반 용액에 새로 제조된 질산아세틸 (0.18 mL) 용액 [(질산아세틸은 발연 HNO 3 (0.03 mL; 6.0 eq)을 무수초산 (0.15 mL, HNO 3 의1:5)에 서서히 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하여 제조하였다 (주의: 온도는 0 °C를 초과하여서는 안된다))]을 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (~10 mL)으로 0 °C에서 ??칭하였다. 생성 용액을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 로 건조하고감압 농축하였다. 조질물을40-100% 구배 아세토니트릴을 이용하여 분취용 HPLC (XBridge C18 컬럼)로 정제하였다. 적합한 분획물을 동결 건조하여 2a (38.4 mg)을 흰색 고체로 그리고 2c (18.8 mg)을 흰색 고체로 획득하였다.
2a분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.66 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.89 - 7.84 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.35 - 5.31 (m, 1 H), 4.95 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.71 (dd, J = 12.7, 6.1 Hz, 1 H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.72 -3.68 (m, 2 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.26 - 2.21 (m, 2 H), 1.82 - 1.69 (m, 5 H), 1.51 - 1.37 (m, 2 H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 610 [M+H+]; 순도~99%.
2c분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.66 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.87 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 5.8 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.53 (dd, J = 11.2, 3.4 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J = 11.2, 7.3 Hz, 1 H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.70 - 3.65 (m, 2 H), 3.55 - 3.51 (m, 1 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.24 - 2.17 (m, 2 H), 1.81 - 1.69 (m, 3 H), 1.68 - 1.61 (m, 1 H), 1.38 - 1.26 (m, 6 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 565.05 [M+H+]; 순도~99.7%.
반응식 19
Figure pct00088
실시예 25
(S)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (26)
CH2Cl2 (18 mL) 및 DMF (0.3 mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠 술폰산23 (300 mg, 0.76 mmol) 교반 용액에 염화옥살릴 (0.41 mL, 4.59 mmol)을 0 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 20 °C 아래에서 감압 농축하고 진공을 아르곤 분위기로 다시 채웠다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2 (9 mL)로 공-증류하여 조질 생성물 24을 옅은 노란색 액체로서 획득하였다.
한편 에탄올(18 mL) 중(S)-1-(피페리딘-4-일)에탄-1,2-디올 염산염 (5)(270 mg, 1.53 mmol) 용액을 Amberlyst A-21 이온 교환 수지 (5 wt/wt) 실온에서 2 h 동안 로 처리하고 여과하였다. 여과액에, 트리에틸아민 (1.06 mL, 7.6 mmol)을 0 °C에서 적가하고 이어 CH2Cl2 (3 mL) 중 상기 조질 생성물 24을 용액에 0 °C에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 수중 30% 아세토니트릴로 용출하여 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace System)로 직접 정제하여 표제 화합물 26 (50 mg)을 흰색 고체로 획득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.63 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.87 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.44 - 4.38 (m, 2 H; D2O exchangeable), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.68 - 3.64 (m, 2 H), 3.31 - 3.25 (m, 2 H), 3.22 - 3.16 (m, 1 H), 2.84 - 2.81 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.21 - 2.13 (m, 2 H), 1.77 - 1.68 (m, 3 H), 1.58 - 1.53 (m, 1 H), 1.38 - 1.27 (m, 6 H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS(ESI): m/z 520.5 [M+H]+; 순도~96.9%.
반응식 20
Figure pct00089
실시예 26
(S)-1-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (2b) 및 (S)-2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐) 피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 (2d)
CH2Cl2 (2.5 mL) 중(S)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (26) (150 mg, 0.29 mmol) 교반 용액에 새로 제조된 질산아세틸 (0.22 mL) 용액 [(질산아세틸은 발연 HNO 3 (0.037 mL; 6.0 eq)을 무수초산 (0.18 mL, HNO 3 의1:5)에 서서히 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하여 제조하였다 (주의: 온도는 0 °C를 초과하여서는 안된다))]을 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 0 °C에서 ??칭하였다. 생성 용액을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 로 건조하고감압 농축하였다. 조질 생성물을40-100% 구배 아세토니트릴을 이용하여 분취용 HPLC (XBridge C18 컬럼)로 정제하였다. 적합한 분획물을 동결 건조하여 2b (26 mg)을 흰색 고체로 그리고 2d (19 mg)를 흰색 고체로 획득하였다.
2b분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.66 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.87 - 7.84 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.35 - 5.31 (m, 1 H), 4.95 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.71 (dd, J = 12.7, 6.1 Hz, 1 H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.72 -3.68 (m, 2 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.26 - 2.21 (m, 2 H), 1.82 - 1.69 (m, 5 H), 1.51 - 1.37 (m, 2 H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 610 [M+H+]; 순도~99.2%.
2d분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.66 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.87 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 5.8 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.53 (dd, J = 11.2, 3.4 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J = 11.2, 7.3 Hz, 1 H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.70 - 3.65 (m, 2 H), 3.55 - 3.51 (m, 1 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.24 - 2.17 (m, 2 H), 1.81 - 1.69 (m, 3 H), 1.68 - 1.61 (m, 1 H), 1.38 - 1.26 (m, 6 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 565.3 [M+H+]; 순도~97%.
반응식 21
Figure pct00090
실시예 27
2-(5-((4-(1,3-디히드록시프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (27)
에탄올(18 mL) 중1-(피페리딘-4-일)프로판-1,3-디올 염산염 (12)(373 mg, 1.91 mmol) 교반 용액에 Amberlyst A-21 염기성 수지 (1.5 g)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 3 h 교반 후, 에탄올 용액을 여과하였다 (수지 비드가 제거). 여과액에 트리에틸아민 (1.06 mL, 7.65 mmol)을 0 °C에서 적가하고 15 min 동안 교반하였다. 여기에, 디클로로에탄 (18 mL) 중4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술포닐 염화물 24 (300 mg, 0.76 mmol) 용액을 0 °C에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반시켰다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 조질 생성물을 획득하였다. 주의: 반응은 상기와 같이 세 개의 배치에서 반복되었다 (2X300 mg ＆ 100 mg = 700 mg의 술포닐 염화물 4). 세 개의 배치에서 얻어진 생성 잔류물을 모아 (워크업 없이) 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18-40g 컬럼; Grace System; 수중 45-50% 구배 아세토니트릴로 용출)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 27 (라세미 화합물)을 (170 mg, 17% 수율) 흰색 고체로 획득하였다.LCMS (ESI): m/z found 534.58 [M+H+]; 순도~94%.
실시예 28
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시프로필 질산염 (2e, 2f)
디클로로에탄 (10 mL) 중2-(5-((4-(1,3-디히드록시프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (27) (200 mg, 0.375 mmol) 교반 용액에 새로 제조된 질산아세틸 용액 (0.235 mL) [(질산아세틸은 발연 HNO 3 (0.039 mL, 1.87 mmol)을 무수초산 (0.196 mL, HNO 3 의1:5)에 서서히 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하여 제조하였다 (주의: 온도는 0 °C를 초과하여서는 안된다))]을 -5 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하였다. 반응물을 -5-0 °C에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 냉각된 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ??칭하였다. 생성 용액을 실온으로 가온하고 디클로로에탄 (2 X 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고감압 농축하였다. 조질 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (Grace System; C18-12 g 컬럼; 수중 50-55% 구배 아세토니트릴로 용출)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 2e 및 2f 을 라세미 화합물로서 (70 mg, 31%) 흰색 고체로 획득하였다. LCMS (ESI): m/z 579.45 [M+H+]; 순도~96.72%.
70 mg의 라세미 화합물을 키랄 분취용 SFC 정제를 통해 21.2 mg의 2e 을 흰색 고체로 그리고 25.6 mg의 2f 를흰색 고체로서 획득하였다.
분석용 SFC 조건
컬럼/치수 : Chiralpak AD-H (4.6 x 250 mm), 5μ
% CO2 : 70.0 %
% 공용매 : 30.0% (100% 에탄올)
총 유량 : 3.0 g/min
배압 : 100.0 bar
온도 : 30.0 °C
UV : 214.0 nm
분취용 SFC 조건
컬럼/치수: Chiralpak AD-H (30x250 mm), 5μ
% CO2 : 80.0%
% 공용매 : 20.0% (100% 에탄올)
총 유량 : 70.0 g/min
배압 : 90.0 bar
UV : 214.0 nm
스택 타임 : 6.7 min
Load/Inj : 4.2 mg
용해도 : 20 mL 메탄올
주입 회수 : 18
장비 상세: Make/Model: SFC-80
2e 분석 데이터: 흰색 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.66 (br s, 1 H), 7.88 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.61 - 4.52 (m, 2 H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.71 - 3.64 (m, 2 H), 3.33 - 3.28 (m, 1 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.21 - 2.13 (m, 2 H), 1.81 - 1.59 (m, 4 H), 1.66 - 1.56 (m, 2 H), 1.39 - 1.12 (m, 6 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z found 579.23 [M+H+]; 순도~96.07%; UPLC: 순도~95.08%; 키랄 SFC: 99.34% ee; 99.67% with RT: 2.17 min; (컬럼: Chiralpak AD-3 (4.6*150)mm, 3μm, 공-용매명: 에탄올 중 0.5% DEA, %공-용매: 30%, 유속: 3.0 g/min, 출력 압력: 1500 psi; Temp: 30°C, UV: 250 nm).
2f: 흰색 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.66 (br s, 1 H), 7.88 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.61 - 4.52 (m, 2 H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.71 - 3.64 (m, 2 H), 3.33 - 3.28 (m, 1 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.21 - 2.13 (m, 2 H), 1.81 - 1.59 (m, 4 H), 1.66 - 1.56 (m, 2 H), 1.39 - 1.12 (m, 6 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z found 579.19 [M+H+]; 순도~99.96%; UPLC: 순도~99.65%; 키랄 SFC: 97.80% ee; 98.90% with RT: 3.08 min; (컬럼: Chiralpak AD-3 (4.6*150)mm, 3μm, 공-용매명: 에탄올 중 0.5% DEA, %공-용매: 30%, 유속: 3.0 g/min, 출력 압력: 1500 psi; Temp: 30°C, UV: 250 nm).
반응식 22
Figure pct00091
실시예 29
2-(2-에톡시-5-((4-(1,3,5-트리히드록시펜탄-3-일)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (28)
에탄올(12 mL) 중 3-(피페리딘-4-일)펜탄-1,3,5-트리올 염산염 (14)(243 mg, 1.02 mmol) 교반 용액에 트리에틸아민 (0.7 mL, 5.10 mmol)을 0 °C에서 적가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에, 디클로로에탄 (12 mL) 중4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술포닐 염화물 24 (200 mg, 0.510 mmol) 용액을 0 °C에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 주의: 반응은 술포닐 염화물 4의 200 mg, 100 mg 스케일 에서 반복하였다. 세 배치들로부터의 생성 잔류물을 합쳐 (워크업 없이) 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18-40g 컬럼; Grace System; 수중 45-50% 구배 아세토니트릴로 용출)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 28 (120 mg; 16%)을 흰색 고체로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.62 (br s, 1 H), 7.87 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.24 - 4.17 (m, 2 H), 4.16 (s, 1 H), 3.73 - 3.67 (m, 2 H), 3.49 - 3.34 (m, 4 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.16 - 2.09 (m, 2 H), 1.78 - 1.68 (m, 4 H), 1.59 - 1.47 (m, 4 H), 1.36 - 1.15 (m, 6 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS(ESI): m/z 578.49 [M+H]+; 순도~98.41%.
반응식 23
Figure pct00092
실시예 30
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3,5-디히드록시펜틸 질산염 (2g) 및 3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄-1,5-디일 이질산염 (2h)
디클로로에탄 (5 mL) 중2-(2-에톡시-5-((4-(1,3,5-트리히드록시펜탄-3-일)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (28)(100 mg, 0.173 mmol) 교반 용액에 새로 제조된 질산아세틸 용액 (0.06 mL) [(질산아세틸은 발연 HNO 3 (0.01 mL, 0.519 mmol)을 무수초산 (0.05 mL, HNO 3 의1:5)에 서서히 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하여 제조하였다 (주의: 온도는 0 °C를 초과하여서는 안된다))]을 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하였다. 반응물을 -5-0 °C에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 냉각된 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ??칭하였다. 생성 용액을 실온으로 가온하고 디클로로에탄 (2 X 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하였다. 획득된 조질 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (Grace System; Reveleris® C18 컬럼-40 g; 수중 아세토니트릴의 48-53% 선형 구배로 용출)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 2g (8.4 mg; 8% 수율; 빠른 용출 화합물)을 흰색 고체로 ＆ 2h (35.6 mg; 31% 수율; 늦은 용출 화합물)을 흰색 고체로 획득하였다.
2g 분석 데이터: 흰색 고체. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.66 (br s, 1 H), 7.88 - 7.82 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.60 - 4.54 (m, 2 H), 4.49 - 4.44 (m, 2 H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.74 - 3.69 (m, 2 H), 3.50 - 3.44 (m, 2 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.20 - 2.13 (m, 2 H), 1.78 - 1.67 (m, 6 H), 1.59 - 1.52 (m, 2 H), 1.38 - 1.22 (m, 6 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 623.24 [M+H+]; 순도~97.23%.
2h 분석 데이터: 흰색 고체. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.62 (br s, 1 H), 7.88 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.56 (t, J = 7.3 Hz, 4 H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.75 - 3.70 (m, 2 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.32 - 2.26 (m, 2 H), 1.83 - 1.68 (m, 8 H), 1.35 - 1.25 (m, 6 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ES): m/z 668.24 [M+H+]; 순도~98.31%.
반응식 24
Figure pct00093
실시예 31
2-(5-((4-(1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (29)
에탄올(18 mL) 중 2-(히드록시메틸)-1-(피페리딘-4-일)프로판-1,3-디올 염산염 (21)(200 mg, 0.88 mmol) 교반 용액에 amberlyst A-21 염기 수지 (1.0 g)를 실온에서 첨가하고 2 h 동안 교반하였다. 반응액을 부흐너 깔대기를 통해 여과하고 에탄올 (6.0 mL)로 세척하였다. 여과액에, 트리에틸아민 (0.51 mL, 3.65 mmol)을 0 °C에서 적가하고 30분 동안 교반하였다. 여기에, 디클로로에탄 (9 mL) 중4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술포닐 염화물 24 (150 mg, 0.365 mmol) 용액을 0 °C에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반시켰다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응액을 감압하에서 농축하여 잔류물을 획득하였다. 주의: 반응은 세 로트 (1 X 100 mg; 2 X 150 mg)에서 수행되었다. 세 배치들에서 얻은 반응 잔류물들을 합쳐 (워크업 없이) 역상 컬럼 크로마토그래피 (Grace System; Reveleris® C18-40g 컬럼; 수중 30-35% 구배 아세토니트릴로 용출)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 29 (100 mg, 18% 두 단계들의 전체 수율)을 흰색 고체로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.81 (br s, 1 H), 7.88 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.38 - 4.25 (m, 3 H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.72 - 3.62 (m, 2 H), 3.58 - 3.52 (m, 1 H), 3.46 - 3.38 m, 4 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.21 - 2.12 (m, 2 H), 1.87 - 1.82 (m, 1 H), 1.78 - 1.69 (m, 2 H), 1.63 - 1.52 (m, 2 H), 1.41 - 1.20 (m, 6 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z found 564.22 [M+H+]; 순도~95.18%; UPLC: 순도~95.12%.
반응식 25
Figure pct00094
실시예 32
2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)(히드록시)메틸)프로판-1,3-디일 이질산염 (2i)
디클로로에탄 (8 mL) 중2-(5-((4-(1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 29 (80 mg, 0.142 mmol) 교반 용액에 새로 제조된 질산아세틸 (0.6 mL; 질산아세틸은 발연 HNO 3 (0.1 mL, 4.59 mmol)을 무수초산 (0.5 mL, 발연 HNO 3 의 V 1:5)에 서서히 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하여 제조하였다 (주의: 온도는 0 °C를 초과하여서는 안된다)을 0 °C에서 및 교반 15 min 동안 적가하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)으로 0 °C에서 ??칭하고 디클로로에탄 (2 X 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하였다. 조질 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (Grace System; Reveleris® C18-12 g 컬럼; 수중 45% 구배 아세토니트릴로 용출)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 2i (33.9 mg, 36%)을 흰색 고체로 획득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.67 (s, 1 H), 7.91 - 7.79 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.71-4.68 (m, 1 H), 4.61 - 4.42 (m, 3 H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.71 - 3.65 (m, 2 H), 3.39 - 3.32 (m, 1 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.33 - 2.28 (m, 1 H), 2.24 - 2.13 (m, 2 H), 1.91 - 1.85 (m, 1 H), 1.78 - 1.69 (m, 2 H), 1.63 - 1.59 (m, 1 H), 1.42 - 1.19 (m, 6 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z found 654.54 [M+H+]; 순도~98.64%; UPLC: 순도~97.98%.
반응식 26
Figure pct00095
실시예 33
메틸 2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시아세테이트 (31)
CH2Cl2 (12 mL) 중 메틸 2-히드록시-2-(피페리딘-4-일)아세테이트 30 (200 mg, 0.70 mmol) 교반 용액에 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.35 mmol)을 0 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, CH2Cl2 (8 mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠-1-술포닐 염화물 24 (200 mg, 0.49 mmol) 용액을 0 °C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시), 반응 혼합물은 CH2Cl2 (20 mL)에서 희석되고 물 (20 mL)로 세척되었다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하였다. 주의: 반응은 세 개의 배치 (1 X 100 mg; 2 X 200 mg)에서 수행되었다. 세 배치들에서 획득된 조질 생성물을 합쳐 역상 컬럼 크로마토그래피 (Grace System; Reveleris® C-18 컬럼; 수중 35% 구배 아세토니트릴로 용출)로 정제하였다. 아세토니트릴 용매가 완전히 제거될 때까지 순수 분획물을 농축하였다. 생성 수용액을 에틸 아세테이트 (2 X 75 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 표제 화합물 31 (300 mg, ~42% 수율)을 흰색 고체로 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.64 (s, 1 H), 7.86 - 7.81 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.89 - 3.83 (m, 1 H), 3.71 - 3.59 (m, 5 H), 2.85 - 2.81 (m, 2 H), 2.28 - 2.17 (m, 2 H), 1.80 - 1.66 (m, 2 H), 1.62 - 1.43 (m, 3 H), 1.42 - 1.09 (m, 8 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 548.20 [M+H+]; 순도~93.19%.
실시예 34
메틸 2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(nitro옥시)아세테이트 (32)
디클로로에탄 (7.5 mL) 중 메틸 2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐) 술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시아세테이트 31 (150 mg, 0.27 mmol) 교반 용액에 새로 제조된 질산아세틸 용액 (1.0 mL) [(질산아세틸은 발연 HNO 3 (0.17 mL, 7.8 mmol)을 무수초산 (0.83 mL, 발연 HNO 3 1:5)에 서서히 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하여 제조하였다 (주의: 온도는 0 °C를 초과하여서는 안된다))]을 0 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하였다. 반응물을 0 °C에서 15 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 냉각된 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)으로 0 °C에서 ??칭하였다. 생성 용액을 실온으로 가온하고 디클로로에탄 (2 X 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하여 조질 표제 화합물 32 (170 mg)을 반고체로서 얻고, 정제없이 즉시 다음 반응에 사용되었다. LCMS (ESI): m/z 593.22 [M+H+]; 순도~90.49%.
실시예 35
1-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 (33-라세미 화합물)
THF (8.5 mL) 중 메틸 2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(nitro옥시)아세테이트 32 (170 mg, crude) 교반 용액에 THF (0.43 mL, 0.86 mmol) 중2M LiAlH4 용액을 0 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하고 15 min 동안 0 °C에서 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 포화 Na2SO4 용액 (1.0 mL)으로 0 °C에서 적가 ??칭하고 실온에 두고 2 h 동안 교반하였다. 생성 용액을 셀라이트 상을 통해 여과하고 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 여과액을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하였다. 주의: 반응은 세 개의 배치 (1 X 60 mg; 1 X 110 mg; 1 X 170 mg)에서 수행되었다. 세 배치들에서 획득된 조질물을 합쳐 역상 컬럼 크로마토그래피 (Grace System; Reveleris® C18-40 g 컬럼; 수중 40% 구배 아세토니트릴로 용출)로 정제하였다. 순수 분획물을 모아 아세토니트릴 용매가 완전히 제거될 때까지 농축하였다. 생성 수용액을 에틸 아세테이트 (2 X 75 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하여 표제 화합물 33-라세미 화합물 (128 mg)을 회백색 고체로서 획득하였다. LCMS (ESI): m/z 565.23 [M+H+]; 순도~94.90%; 키랄 SFC: Peak-1: 49.77% at RT = 9.97 min; Peak-2: 50.23% at RT 12.26 min (컬럼: Chiralpak AD-H (250*4.6)mm; 5um; 공-용매: 25%, 공-용매명: 이소프로필 알코올, 출력 압력: 100 bar, 온도: 30 °C; UV: 214 nm).
128 mg의 33-라세미 화합물을 키랄 분취용 SFC 정제로 분리하여 26.0 mg의 2k-Peak-1을 회백색 고체로서 그리고 8.9 mg의 2i-Peak-2를 회백색 고체로서 획득하였다.
분석용 SFC 조건:
컬럼/치수 : Chiralpak AD-H (250 X 4.6) mm, 5um
%의 CO2 : 75%
%의 공-용매 : 25% (100% 이소프로필 알코올)
Flow : 3.0 g/min
배압 : 100.0 bar
온도 : 30 °C
Wave length : 214 nm
분취용 SFC 조건:
컬럼/치수 : Chiralpak AD-H (250 X 30) mm, 5um
%의 CO2 : 85%
%의 공-용매 :15% (이소프로필 알코올 중 0.5% 이소프로필 아민)
Flow : 60.0 g/min
배압 : 90.0 bar
파장 : 214 nm
용해도 : 20 mL 메탄올
로드 성능/Inj : 2.8 mg
총 주입 회수 : 34
장비 상세 : Make/Model: SFC-080
2k-16-Peak-1 분석 데이터:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.61 (br s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.08 - 4.91 (m, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.72 - 3.49 (m, 4 H), 2.85 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.28 - 2.19 (m, 2 H), 1.82 - 1.62 (m, 5 H), 1.41 - 1.24 (m, 5 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 565.23 [M+H+]; 순도~99.84%; UPLC: 순도~98.44%; 키랄 SFC: 96.99% ee; 98.49% at RT 8.65 min (컬럼: Chiralpak AD-H (250*4.6) mm; 5um; 공-용매: 25%, 공-용매명: 이소프로필 알코올, 출력 압력: 100 bar, 온도: 30 °C; UV: 214 nm).
2i-Peak-2 분석 데이터:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.61 (br s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.08 - 4.91 (m, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.72 - 3.49 (m, 4 H), 2.85 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.28 - 2.19 (m, 2 H), 1.82 - 1.62 (m, 5 H), 1.41 - 1.24 (m, 5 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 565.23 [M+H+]; 순도~99.60%; UPLC: 순도~99.0%; 키랄 SFC: 97.17%ee; 98.58% at RT 10.72 min (컬럼: Chiralpak AD-H (250*4.6) mm; 5um; 공-용매: 25%, 공-용매명: 이소프로필 알코올, 출력 압력: 100 bar, 온도: 30 °C; UV: 214 nm).
반응식 27
Figure pct00096
실시예 36
메틸 2-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시아세테이트 (35)
CH2Cl2 (50 mL) 중 메틸 2-히드록시-2-(피페리딘-4-일)아세테이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (34) (870 mg, 3.04 mmol) 교반 용액에 트리에틸아민 (2.5 mL, 18.26 mmol)을 0 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, CH2Cl2 (25 mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠-1-술포닐 염화물 (2)(500 mg, 1.217 mmol) 용액을 0 °C에서 적가하고 15 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2 h 동안 교반하였다. 주의:반응은 두 개의 배치 (2 X 500 mg 에서 수행되었다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 양 반응 혼합물들을 농축하고 생성 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 획득된 조질 생성물을 수중 35% 구배 아세토니트릴로 용출하여 역상 컬럼 크로마토그래피 (Reveleris® C-18 컬럼; Grace System)로 정제하였다. 순수 분획물을 아세토니트릴 용매가 완전히 제거될 때까지 농축하였다. 생성 수용액을 에틸 아세테이트 (2 X 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 표제 화합물 35 (400 mg, ~26% 수율)을 흰색 고체로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.20 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.85 - 7.79 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 6.4 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 3.88 - 3.85 (m, 1 H), 3.68 - 3.64 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 2.79-2.75 (m, 2 H), 2.22 - 2.17 (m, 2 H), 1.77 - 1.70 (m, 2 H), 1.60 - 1.51 (m, 3 H), 1.41 - 1.30 (m, 5 H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 548.34 [M+H+]; 순도~92.24%.
실시예 37
메틸 2-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(nitro옥시)아세테이트 (36)
디클로로에탄 (10 mL) 중 메틸 2-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시아세테이트(35)(200 mg, 0.365 mmol) 교반 용액에 새로 제조된 질산아세틸 용액 (1.44 mL) [(질산아세틸은 발연 HNO 3 (0.24 mL, 10.70 mmol)을 무수초산 (1.2 mL, 발연 HNO 3 1:5)에 서서히 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하여 제조하였다 (주의: 온도는 0 °C를 초과하여서는 안된다))]을 0 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하였다. 반응물을 0 °C에서 15 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 냉각된 포화 NaHCO3 용액 (25 mL)으로 0 °C에서 ??칭하였다. 생성 용액을 실온으로 가온하고 디클로로에탄 (2 X 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하여 조질 표제 화합물 36 (250 mg)을 반고체로서 얻고, 정제없이 즉시 다음 반응에 사용되었다. LCMS (ESI): m/z 593.08 [M+H+]; 순도~81%.
실시예 38
1-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 (37)
THF (12.5 mL) 중 메틸 2-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(nitro옥시)아세테이트 36 (250 mg, 81% 순수) 교반 용액에 THF (0.4 mL, 0.844 mmol) 중2M LiAlH4 용액을 0 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하고 15 min 동안 0 °C에서 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 포화 Na2SO4 용액 (0.4 mL)으로 0 °C에서 적가하여 ??칭하고 실온에 두고 2 h 동안 교반하였다. 생성 용액을 셀라이트 상을 통해 여과하고 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하였다. 주의:반응은 상기와 같이 두 개의 배치 (2 X 250 mg)에서 수행되었다. 두 배치 모두에서 획득된 조질 생성물을 합쳐 수중 40-45% 구배 아세토니트릴로 용출하여 역상 컬럼 크로마토그래피 (Reveleris® C18-40 g 컬럼; Grace System)로 정제하였다. 순수 분획물을 모아 아세토니트릴 용매가 완전히 제거될 때까지 농축하였다. 생성 수용액을 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하여 표제 화합물 37 (240 mg; 58% 두 단계들의 전체 수율)을 흰색 고체로 획득하였다. LCMS (ESI): m/z 565.34 [M+H+]; 순도~95.65%; 키랄 SFC: Peak-1: ~49.67% at RT = 7.56 min; Peak-2: ~49.81% at RT 8.63 min (컬럼: Chiralpak AD-H (250*4.6) mm; 5um; 공-용매: 25%, 공-용매명: 이소프로판올, 출력 압력: 100 bar, 온도: 30 °C, UV: 214 nm).
215 mg의 37을 키랄 분취용 SFC 정제를 통해 52.9 mg의 1k을 흰색 고체로 그리고 45.5 mg의 1l을 흰색 고체로 획득하였다.
분석용 SFC 조건:
컬럼/치수 : Chiralpak AD-H (250 X 4.6) mm, 5um
%의 CO2 : 75%
%의 공-용매 :25% (100% 이소프로판올)
Flow : 3.0 g/min
배압 : 100.0 bar
온도 : 30 °C
파장 : 214 nm
분취용 NP-HPLC 조건:
컬럼/치수 : Chiralpak AD-H (250 X 30) mm, 5um
%의 CO2 : 75%
%의 공-용매 :25% (100% 이소프로판올)
Flow : 90.0 g/min
배압 : 100.0 bar
파장 : 214 nm
용해도 :30 mL 메탄올
로드 성능/Inj : 5.5 mg/Inj
총 주입 회수 : 40
1k: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.20 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.86 - 7.80 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 5.2 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.98-4.93 (m, 1 H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 3.70 - 3.61 (m, 3 H), 3.56 - 3.50 (m, 1 H), 2.79-2.75 (m, 2 H), 2.26-2.17 (m, 2 H), 1.78 - 1.68 (m, 5 H), 1.41 - 1.30 (m, 5 H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 565.26 [M+H]+; 순도~96.73%; UPLC: 98.84%; 키랄 SFC: 98.12%ee; 99.06% at RT 7.68 min (컬럼: Chiralpak AD-3 (150*4.6)mm; 3um; 공-용매: 35%, 공-용매명: 메탄올, 출력 압력: 1500 psi, 온도: 30 °C, UV: 215 nm).
1l: 12.20 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.86 - 7.80 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 5.2 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.98-4.93 (m, 1 H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 3.70 - 3.61 (m, 3 H), 3.56 - 3.50 (m, 1 H), 2.79-2.75 (m, 2 H), 2.26-2.17 (m, 2 H), 1.78 - 1.68 (m, 5 H), 1.41 - 1.30 (m, 5 H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 565.26 [M+H]+; 순도~98.15%; UPLC: 99.17%; 키랄 SFC: 91.84%ee; 95.92% at RT 8.92 min (컬럼: Chiralpak AD-3 (150*4.6)mm; 3um; 공-용매: 35%, 공-용매명: 메탄올, 출력 압력: 1500 psi, 온도: 30 °C, UV: 215 nm).
반응식 28
Figure pct00097
실시예 39
디에틸 2-((1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸렌)말로네이트 (40):
벤젠 (30 mL) 중 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 38 (2.5 g, 10.10 mmol) 및 디에틸 말로네이트 39 (2.16 mL, 14.14 mmol) 교반 용액에, 실온에서 공비 장치로 피페리딘 (0.1 mL, 1.01 mmol) 및 아세트산 (0.12 mL, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 반응액을 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL), 포화 수성 NH4Cl 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하고 석유 에테르 중 10-15% 에틸 아세테이트로 용출하여 정상 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 - 40 g; Grace System)로 정제하여 표제 화합물 40 (2.5 g, ~59% 수율)을 옅은 노란색 액체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37-7.30 (m, 5 H), 6.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34-4.14 (m, 6H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 6H); LCMS (ESI): m/z 390.36 [M+H+]; 순도~93.99%.
실시예 40
아세트산 염으로서 디에틸 2-(피페리딘-4-일메틸)말로네이트 (41)
에탄올 (18 mL) 중 디에틸 2-((1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸렌)말로네이트 40 (900 mg, 2.31 mmol) 교반 용액에, 습식 탄소 50% 상의 10% 팔라듐 (0.18 g, 0.2 w/w)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 아르곤을 2회 통과시키고 풍선을 통해 H2 압력 (25 psi)을 실온에서 인가하고 3 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (1HNMR로 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과하고 에탄올 (10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압에서 완전히 농축하여 표제 41 (630 mg, 81% 수율)을 무색 액체로서 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용되었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.22-4.16 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 6H), 1.18-1.07 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 258.36 [M+H+]; 순도~99.82%.
반응식 29
Figure pct00098
실시예 41
디에틸 2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)말로네이트 (42)
CH2Cl2 (50 mL) 중 디에틸 2-(피페리딘-4-일메틸)말로네이트 아세트산 염 41 (627 mg, 1.97 mmol) 교반 용액에 트리에틸아민 (2.6 mL, 18.3 mmol)을 0 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, CH2Cl2 (25 mL) 중4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠-1-술포닐 염화물 24 (500 mg, 1.22 mmol) 용액을 0 °C에서 적가하고 15 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물은 CH2Cl2 (50 mL)에서 희석되고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척되었다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하고 수중 60% 구배 아세토니트릴로 용출하여 역상 컬럼 크로마토그래피 (Reveleris® C-18 컬럼; Grace System)로 정제하였다. 순수 분획물을 아세토니트릴 용매가 완전히 제거될 때까지 농축하였다. 생성 수용액을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 표제 화합물 42 (150 mg, 19% 수율)을 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.62 (br s, 1 H), 7.87 - 7.83 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.12-4.04 (m, 4 H), 3.63-3.58 (m, 2 H), 3.52-3.47 (m, 1 H), 2.84-2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.23-2.16 (m, 2 H), 1.76-1.67 (m, 6 H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.20-1.09 (m, 9 H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 632.47 [M+H]+; 순도~82.06%.
실시예 42
2-(2-에톡시-5-(4-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)피페리딘-1-일술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (43)
RB 플라스크에서, 수소화붕소나트륨 (110 mg, 2.91 mmol) 및 염화리튬 (3 mg, 0.073 mmol)을 아르곤 분위기 중 실온에서 THF (2.0 mL) 및 에탄올 (2.0 mL)에 현탁시켰다. 여기에, THF (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL) 중 디에틸 2-((1-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐술포닐)피페리딘-4-일)메틸)말로네이트 42 (115 mg, 0.182 mmol) 용액을 실온에서 적가하고 16 h 동안 교반하였다. 주의: 반응은 세 개의 배치 (1 X 10 mg, 1 X 25 mg, 1 X 115 mg)에서 수행되었다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 얼음물 (4 mL)로 ??칭하고 에틸 아세테이트 (5 X 25 mL)로 추출하였다. 유기층들을 합쳐 농축하였다. 모든 배치에서 획득된 조질 생성물을 모아 역상 분취용 HPLC (컬럼: X-BRIDGE C18 (250*19) mm 5um, 이동상 A: 10 mM 수성 중탄산암모늄 용액, B: 100% 아세토니트릴, 유속: 19 ml/min; Method T/%B = 0/40, 11/40, 11.1/100, 13/100, 13.1/40, 15/4)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 43 (45 mg, 34% 수율)을 흰색 고체로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.65 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.87 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.26 (br t, J = 5.52 Hz, 2 H; D2O exchangeable), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.63 - 3.59 (m, 2 H), 3.31 - 3.25 (m, 4 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.25 - 2.19 (m, 2 H), 1.76 - 1.68 (m, 4 H), 1.52 - 1.48 (m, 1 H), 1.35 - 1.26 (m, 4 H), 1.15 - 1.04 (m, 4 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 548.14 [M+H]+; 순도~97.52%, UPLC: 순도~96.72%.
실시예 43
2-((1-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐술포닐)피페리딘-4-일)메틸)프로판-1,3-디일 이질산염 (2m)
디클로로에탄 (4 mL) 중2-(2-에톡시-5-(4-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)피페리딘-1-일술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 43 (105 mg, 0.192 mmol) 교반 용액에 새로 제조된 질산아세틸 용액 (1.32 mL) [(질산아세틸은 발연 HNO 3 (0.22 mL, 10.09 mmol)을 무수초산 (1.1 mL, 발연 HNO 3 1:5)에 서서히 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하여 제조하였다 (주의: 온도는 0 °C를 초과하여서는 안된다))]을 0 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하고 15 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 냉각된 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 0 °C에서 ??칭하였다. 생성 용액을 실온으로 가온하고 디클로로에탄 (15 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하였다. 주의: 반응은 두 개의 배치 (1 X 25 mg, 1 X 105 mg)에서 수행되었다. 획득된 조질 생성물을 합쳐 수중 60-65% 구배 아세토니트릴로 용출하여 역상 컬럼 크로마토그래피 (Reveleris® C-18 컬럼; Grace System)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 2m (34.1 mg, 23% 수율)을 흰색 고체로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.65 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.88 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.52 - 4.42 (m, 4 H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.66 - 3.60 (m, 2 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.34 - 2.19 (m, 3 H), 1.76 - 1.69 (m, 4 H), 1.40 - 1.23 (m, 6 H), 1.20 - 1.10 (m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 638.19 [M+H]+; 순도~98.06%, HPLC: 98.25%.
반응식 30
Figure pct00099
실시예 44
3-(1-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐술포닐) 피페리딘-4-일)-2-(히드록시메틸)프로필 질산염 (2n)
에탄올 (11 mL) 중 2-((1-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐술포닐)피페리딘-4-일)메틸)프로판-1,3-디일 이질산염 2m (110 mg, 0.172 mmol) 교반 용액에, 습식 탄소 50% 상의 10% 팔라듐 (22 mg, 0.2 w/w)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 아르곤을 2회 통과시키고 풍선을 통해 H2 압력 (25 psi)을 실온에서 인가하고 2 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과하고 에탄올 (5 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압에서 완전히 농축하였다. 획득된 조질 혼합물을 역상 분취용 HPLC (컬럼: Luna C18 (150*25) mm 10um; 이동상 A: 100% 물, B: 100% ACN; Method T/%B = 0/50, 1/50, 10/80, 10.1/100, 13/100, 13.1/50, 15/50; 유속: 19 ml/min)로 정제하여 표제 화합물 2n (31.2 mg, 28% 수율)을 회백색 고체로서 그리고 43 (28.6 mg, 26% 수율)을 흰색 고체로 획득하였다.
TOP-V1-27 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.63 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.88 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.66 (t, J = 5.2 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.47 - 4.39 (m, 2 H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.65 - 3.60 (m, 2 H), 3.43 - 3.26 (m, 2 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.25 - 2.19 (m, 2 H), 1.89- 1.77 (m, 1 H), 1.76 - 1.69 (m, 4 H), 1.35 - 1.08 (m, 8 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 593.16 [M+H]+; 순도~96.69%, HPLC: 98.45%.
반응식 31
Figure pct00100
실시예 45
디에틸 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸말로네이트 (44)
무수 THF (20 mL) 중 NaH (분산유 중 60%, 503 mg, 12.57 mmol)의 아르곤 분위기의 현탁액에, 첨가하고 THF (20 mL) 중 디에틸 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)말로네이트 41 (3.0 g, 8.4 mmol) 용액을 실온에서 적가하고 30분 동안 교반하였다. 여기에, THF (10 mL) 중 요오드화메틸 (1.05 mL, 16.8 mmol) 용액을 0 °C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반시켰다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 분쇄 얼음 (5.0 g)으로 ??칭하고 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하고 석유 에테르 중 10-15% 에틸 아세테이트로 용출하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 44 (1.3 g, 45% 두 단계들의 전체 수율)을 걸죽한 액체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.20-4.13 (m, 4 H), 4.06-3.95 (m, 2 H), 2.70-2.61 (m, 2 H), 1.87 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.60-1.54 (m, 2 H), 1.49 -1.41 (m, 13 H), 1.27-1.21 (m, 6 H), 1.19-1.10 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 372.23 [M+H+]; 순도~99.64%.
실시예 46
디에틸 2-메틸-2-(피페리딘-4-일메틸)말로네이트 염산염 (45)
메탄올 (12 mL) 중 디에틸 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸말로네이트 44 (1.2 g, 3.23 mmol) 교반 용액에 1,4-디옥산 (12 mL) 중 4M 염산을 0 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반시켰다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응액을 감압하에서 농축하고, 메탄올 (2 X 10 mL)로 공-증류하여 진공 건조하여 조질의 표제 45 (750 mg)를 걸죽한 액체로서 얻고, 정제없이 다음 반응에 직접 사용되었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52 (br s, 1 H), 9.22 (br s, 1 H), 4.19-4.12 (m, 4 H), 3.48-3.36 (m, 2 H), 2.90-2.76 (m, 2 H), 1.94 - 1.81 (m, 3 H), 1.75-1.62 (m, 2 H), 1.42 (s, 3 H), 1.34 - 1.20 (m, 6 H), 0.92-0.82 (m, 2 H).
반응식 32
Figure pct00101
실시예 47
디에틸 2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸말로네이트 (46)
CH2Cl2 (50 mL) 중 디에틸 2-(피페리딘-4-일메틸)말로네이트 hydrocloride 염 45 (750 mg, 2.436 mmol) 교반 용액에 Amberlyst A-21 염기 수지 (3.75 g)를 실온에서 첨가하고 2 h 동안 교반 후 여과하였다. 여과액에, 트리에틸아민 (2.5 mL, 18.26 mmol)을 0 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, CH2Cl2 (25 mL) 중4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠-1-술포닐 염화물 24 (500 mg, 1.22 mmol) 용액을 0 °C에서 적가하고 15 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물은 CH2Cl2 (75 mL)에서 희석되고 물 (2 X 50 mL)로 세척되었다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하였다. 획득된 조질 생성물을 n-펜탄 (3 X 10 mL)으로 분산하여 정제하고 용매를 경사 분리하고, 진공 건조하여 표제 화합물 46 (300 mg, ~30% 수율)을 반고체로서 얻고, 다음 반응에 직접 사용되었다. LCMS (ESI): m/z 646.29 [M+H+]; 순도~84.28%.
실시예 48
2-(2-에톡시-5-((4-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로필)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (47)
에탄올 (10.75 mL) 중 디에틸 2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸말로네이트 46 (215 mg, 0.33 mmol) 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (500 mg, 13.22 mmol)을 실온에서 아르곤 분위기 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도 (80°C)로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 얼음물 (5 mL)로 ??칭하고 에틸 아세테이트 (2 X 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 주의:반응은 세 개의 배치 (1 X 10 mg, 1 X 60 mg, 1 X 215 mg)에서 수행되었다. 세 개의 배치에서 획득된 조질 생성물들을 모아 수중 30-35% 구배 아세토니트릴로 용출하여 역상 컬럼 크로마토그래피 (Reveleris® C-18 컬럼; Grace System)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 47 (80 mg, ~37% 수율)을 흰색 고체로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.65 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.86 - 7.83 (m, 2 H), 7.36 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.26 (br t, J = 5.2 Hz, 2 H; D2O exchangeable), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.55 - 3.51 (m, 2 H), 3.12 (d, J = 5.2 Hz, 4 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.27 - 2.22 (m, 2 H), 1.76 - 1.70 (m, 4 H), 1.35 - 1.26 (m, 4 H), 1.23 - 1.15 (m, 2 H), 1.10 - 1.07 (m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.68 (s, 3 H); LCMS (ESI): m/z 562.21 [M+H]+; 순도~99.36%, UPLC: 98.70%.
실시예 49
2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디일 이질산염 (2o)
디클로로에탄 (2 mL) 중2-(2-에톡시-5-((4-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로필)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 47 (50 mg, 0.09 mmol) 교반 용액을 새로 제조된 질산아세틸 용액 (0.12 mL) [(질산아세틸은 발연 HNO 3 (0.02 mL, 0.917 mmol)을 무수초산 (0.1 mL, 발연 HNO 3 1:5)에 서서히 -10 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하여 제조하였다 (주의: 온도는 0 °C를 초과하여서는 안된다))]을 0 °C에서 아르곤 분위기 중 적가하고 15 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 냉각된 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)으로 0 °C에서 ??칭하였다. 생성 용액을 실온으로 가온하고 디클로로에탄 (10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하였다. 주의:반응은 두 개의 배치 (1 X 25 mg, 1 X 50 mg)에서 수행되었다. 두 배치 모두에서 얻은 조질 생성물을 합쳐 수중 60-65% 구배 아세토니트릴로 용출하여 역상 컬럼 크로마토그래피 (Reveleris® C-18 컬럼; Grace System)로 정제하였다. 순수 분획물을 합쳐 아세토니트릴 용매가 완전히 제거될 때까지 농축하였다. 생성 수용액을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 농축하고 동결건조하여 표제 화합물 2o (32 mg, ~36% 수율)을 흰색 고체로 획득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.63 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.87 - 7.81 (m, 2 H), 7.37 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.38 (s, 4 H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.59 - 3.54 (m, 2 H), 2.84 - 2.79 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.28 - 2.22 (m, 2 H), 1.76 - 1.66 (m, 4 H), 1.45 - 1.21 (m, 8 H), 0.98 (s, 3 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 652.20 [M+H]+; 순도~97.87%, UPLC: 97.04%.
반응식 33
Figure pct00102
실시예 50
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로필 질산염 (2p)
에탄올 (15 mL) 중 2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디일 이질산염 2o (150 mg, 0.23 mmol) 교반 용액에, 습식 탄소 50% 상의 10% 팔라듐 (30 mg, 0.2 w/w)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 가스로 2회 통과시키고 풍선을 통해 (25 psi) H2 압력을 실온에서 인가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과시키고 에탄올 (10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 획득된 조질 혼합물을 역상 분취용 HPLC (컬럼: Luna C18 (150*25)mm, 10um, 이동상 A: 10 mM 수성 중탄산암모늄 용액, B: 100% 아세토니트릴; method T/%B = 0/45, 1/45, 10/80, 13/90, 13.1/100, 15/100, 15.1/45, 17/45; 유속: 19 mL/min)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 2p (34.9 mg, 29% 수율)을 흰색 고체로 그리고 47 (13 mg)을 흰색 고체로 획득하였다.
2p 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.63 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.87 - 7.82 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.77 (t, J = 5.6 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.29 (s, 2 H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.58 - 3.53 (m, 2 H), 3.20 - 3.13 (m, 2 H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.30 - 2.23 (m, 2 H), 1.76 - 1.64 (m, 4 H), 1.38 - 1.30 (m, 4 H), 1.26 - 1.17 (m, 4 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.83 (s, 3 H); LCMS (ESI): m/z 607.20 [M+H+]; 순도~98.47%, UPLC (Area%): 98.43%.
실시예 51
포스포디에스테라제-5 활성 검정
도 1에 도시된 바와 같이 본 발명의 화합물은 cGMP의 생성 효소 (sGC) 자극 및 주요 분해 효소 (PDE5) 억제에 의해 상승적으로 작용한다. 화합물들 1a-2p는 NO의 전구체이다. 생물학적 시스템에서 유기 질산염 그룹은 NO로 환원되고, 이는 sGC를 활성시킨다. 질산염-에스테르 화합물 및 생성 대사물질 모두는 매우 높은 효율로 PDE5를 억제한다. 두 효소들의 조절 (cGC 활성 및 PDE5 억제) 결과인 상승적 활성으로 전례없는 효능 및 효과를 보인다.
시험 화합물에 의한 재조합 인간 (rh) PDE5A 억제를 섬광근접측정법 (SPA) 기반의 방사 분석으로 측정한다. 기질 [3H] cGMP / cGMP은 rhPDE5A 활성에 따라 [3H] 5`GMP / 5`GMP로 가수분해된다. [3H] cGMP / cGMP이 아니라, 이에 따라 생긴 [3H] 5`GMP / 5`GMP는 Zn++ 존재에서 SPA 이트륨 실리케이트 비드에 결합되고 비드 안에 있는 섬광재를 자극하고 ß-계수기에 의해 검출되는 빛을 방출한다. 분석은 96 웰 구조에서 수행된다.
분석은 20mM Tris HCl pH 7.4, 5mM MgCl2, 0.5μM cGMP / [3H] cGMP (약 60000 dpm / well) 기질과 시험 화합물 또는 비히클 (0.1% DMSO)가 존재하고 0.01% 소혈청알부민 (BSA)이 보충되는 Tris 20 mM pH 7.4에서 20분 내에 20% cGMP 가수분해를 초과하지 않은 함량으로 첨가되는 rhPDE5A1 (GST tagged, SIGMA E9034)에서 진행된다. 최종 분석 용적은 100 μl이고 반응은 37°C에서 20 분 동안 수행된다.
rhPDE5A에 의한 [3H] cGMP / cGMP의 가수분해는, 제조자 지침에 따라 물로 미리 희석하고 3-이소부틸-1-메틸산틴 (1 mM)으로 보충되는 SPA 비드50 μl / 웰 (Perkin Elmer, RPNQ0024)를 첨가하여 종결된다. 비드는 적어도 30 min 동안 침강시킨 후 Wallac Microbeta 2 (Perkin Elmer)에서 측정한다.
일반적으로, 시험 화합물들은 로그 단위로 1 pM 내지 1 μM의 여러 상이한 농도로 첨가된다. 비히클 대조군 (0.1% DMSO)과 비교되는 억제 백분율을 계산하고 GraphPad Prism 7.03 소프트웨어를 이용하여 IC50 값을 계산한다. 결과들 (IC50)은 각각 3번 수행되는 적어도 두 독립적인 실험들의 평균으로 주어진다.
화합물 IC50
실데나필 7.7x10-9M
바데나필 3.3x10-10M
1a 5.0x10-9M
1b 4.9x10-9M
1c 1.0x10-9M
1d 1.2x10-9M
1e 4.6x10-9M
1f 3.8x10-9M
1g 4.8x10-9M
1h 4.7x10-9M
1i 4.2x10-9M
1k 5.5x10-10M
1l 6.9x10-10M
2a 4.2x10-10M
2b 2.8x10-10M
2c 1.4x10-10M
2d 1.6x10-10M
2e 2.0x10-10M
2f 3.0x10-10M
2g 3.7x10-10M
2h 1.0x10-9M
2i 1.5x10-9M
2k 2.6x10-10M
2l 1.7x10-10M
2m 4.4x10-10M
2n 4.7x10-10M
2o 5.2x10-10M
2p 1.1x10-10M
4 1.5x10-9M
6 1.6x10-9M
14-1 4.4x10-9M
14-2 3.9x10-9M
15 2.0x10-9M
22 8.5x10-9M
24 4.0 x10-10M
25 8.0 x10-11M
26 7.0 x10-11M
27 4.0 x10-10M
28 1.9 x10-10M
29 3.7 x10-10M
43 1.3 x10-10M
47 2.2 x10-11M
실시예 52
인간 혈청 단백질 결합 측정
시험 화합물을 함유하는 인간 혈장 200 μL 분취액을 인서트의 도너 웰 (레드 챔버)에 가하였다 (spiked). 350 μL의 PBS를 인서트의 리시버 웰 (화이트 챔버)에 가하였다.
샘플들을 반대 매트릭스 (opposite matrix)와 매트릭스 평형화시키고 (25 μL의 혈장/완충액 샘플은 25 μL의 블랭크 완충액/혈장과 매칭됨). 매트릭스 매칭된 샘플들은 200 μL의 아세토니트릴 함유 내부 표준 용액으로 침전된다. 샘플들을 1000 rpm에서 5 min 동안 와류시키고 4000 rpm에서 10 min 동안 원심 분리한다. 상층액을 분리하고, 물로 2배 희석하고 LC-MS/MS에서 분석하였다. (표 2).
화합물 인간 혈청중 미결합 % 인간 혈청중 결합 %
1c 1.18 98.82
1i 0.15 99.85
2a 0.20 99.80
2d 1.73 98.27
2g 1.71 98.29
2h 0.23 99.77
2i 0.01 99.99
2m 0.08 99.92
2n 0.52 99.48
2o 0.05 99.95
2p 0.34 99.66
22 3.6 96.4
28 6.90 93.10
43 2.2 97.8
실데나필 4.19 95.79
실시예 53
세포 cGMP 검정
실시예들 (시험 화합물)은 세포 시스템 예컨데 인간 섬유주 세포 (표 3), 인간 혈소판 (표 5) 및 래트 동맥 평활근 세포 (표 4)에서 cGMP 상승 효능 및 효과에 특징이 있다.
인간 섬유주 세포 (ABC Biopply AG, Solothurn, Switzerland) 또는 래트 동맥 평활근 세포 (Sigma Aldrich AG, Buchs, Switzerland)는20.000 세포/웰 콜라겐 (래트 테일 유래 Collagen Type I 용액, Sigma; 0.1 mg/ml로 희석)으로 사전 코팅된 96 웰 플레이트에서 플레이팅되고 제조자가 제공하는 상응하는 Trabecular Meshwork (ABC Supply AG) 또는 Smooth Muscle (Sigma AG) 성장 배지에서 성장하였다. 18h 후 배지를 교환하고 5mM GSH가 보충된 새로운 배지가 첨가되었다. 다음날 배양 배지를 5 mM GSH가 보충된 낮은 글루코스가 있는 DMEM으로 교환하였다. 시험 또는 참조 화합물 또는 비히클이 최종 배양 용적 100μl/웰으로 첨가되기 전, 세포를 10μM 리오시구아트 (가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제; Lucerna-Chem AG, Luzern, Switzerland)으로 15 min 동안 예비-배양하였다. 배양 시간 종료 시 (아래 참고) 반응을 DMSO (2%) 중 HCl (0.16M), IBMX (이소부틸메틸산틴) (2mM)를 배양 배지에 첨가하여 종료시키고, 최종 농도/웰는 괄호로 주어진다. 플레이트 진탕기 (200 rpm)에서20 sec 후 플레이트를 즉시 -80°C로 냉동시킨다.
cGMP는 실시예 39에 기술된 바와 같이 상업적으로 입수되는 ELISA 키트로 결정되었다. 도 3A 및 도 3B에 도시된 바와 같이 HTMC에서 cGMP 상승을 위한 유기 에스테르 질산염 ITN 및 PDE5 억제제 실데나필 또는 바데나필의 과-상가효과를 본 발명 화합물 2a와 함께 얻었다. 비선형 회귀에서 외삽함으로서 2.6 nM/12.4nM 2a 또는 10.6nM/50.8nM 2a 의 농도는 현재 실험 조건으로 본 실험에서 HTMC에서 cGMP 상승에 대해 1 μM /10μM ITN ＆ 1μM 바데나필 또는 10μM ITN ＆ 1μM 실데나필과 동등하다는 것을 보인다.
인간 섬유주 세포
Cpd cGMP 증가 vs 기준(Baseline) 최대 비율 cGMP 증가 vs 기준 3-배 또는 2-배* 농도 (nM)
25 22.3 58.5
2p 46.1 1.4*
2o 86.9 1.9*
2g 109.1 22.2*
2c 52.1 10.1
2a 101.7 4.2
4 12.4 99.8
1c 61.9 25.1
1a 55.7 26.7
래트 동맥 평활근 세포
Cpd cGMP 증가 vs 기준(Baseline) 최대 비율 cGMP 증가 vs 기준 3-배 또는 2-배* 농도 (nM)
25 0.89 >10000
2c 5.93 729
2a 10.58 293
4 1.04 >10000
1c 3.47 1300
1a 4.44 222
실시예 54
Dunkern 및 Hatzelmann (Cell Signal. 17: 331-9, 2005) 기재를 변형하여 인간 혈소판에서 총 cGMP에 대한 시험 및 참조 화합물의 효과를 조사하였다. 간략하게, 버피코트 (SRK Blutspende Zurich에서 입수)를 0.9% 구연산나트륨이 함유되는150mM 염화나트륨 용액으로 4-배 희석하고 200 g에서 10 min 동안 원심분리하였다. 생성되는 혈소판-풍부 혈청에 1/10 부피의 ACD 용액 (85 mM 구연산나트륨, 111 mM D-글루코스, 71 mM 구연산, pH 4.4) 및 아피라제 (apyrase) (Sigma AG)가 최종 농도 2 U/ml로 보충되었다. 다시 원심분리 후 (1400 g, 10 min) 세포 펠렛을 Ca2+/Mg2+-free Hepes-Tyrode 완충액 (134 mM NaCl, 12 mM NaHCO3, 2.9 mM KCl, 0.36 mM NaH2PO4, 5 mM HEPES, 5 mM 글루코스, 0.5% (w/v) 소혈청알부민, pH 7.4)에 다시 부유시키고 혈소판을 계수하였다.
웰 당100μl에서9 x 107 세포들로 혈소판을 사용하고 시험 및 참조 화합물 첨가 후 배양 용적은 Hepes-Tyrode에서200 μl/웰이었다. 혈소판 실험은 1μM 리오시구아트 및 100nM BAY 190954 (PDE2 억제제) (Lucerna Chem AG) 존재에서 수행되었고 시험 / 참조 화합물은 사전 배양 시간 15 min 후 첨가되었다. 배양 시간 후 (아래 참고) 20μl의 2N HCl/웰을 첨가하여 반응을 종료하였다. 플레이트 진탕기 (300 rpm)에서20 sec 경과 후 플레이트를 15 min 동안 방치한 후 5 min 동안1000 x g로 원심분리하였다. 상층액을 -80°C에서 보관하였다.
제조사 지시에 따라 아세틸화 프로토콜을 이용하여 0.08 pmol / ml 하한 검출치로 cGMP를 상업적으로 입수되는 ELISA kit (Direct cGMP ELISA kit, Enzo Life Sciences AG, Lausen, Switzerland)로 결정하였다. 결과는 결과는 3중으로 적어도 두 개의 독립적인 실험들로부터 평균으로 얻는다.
총 cGMP에 대한 농도-의존 효과를 연구하기 위하여 배양 시간 2 h에서 반-로그 단계로 0.1 nM 내지 1 μM에서 시험 및 참조 화합물을 조사하였다.
시간 과정을 조사하기 위하여 1μM의 시험 또는 참조 화합물에서 배양 시간은 (min) 10, 30, 60, 90, 120이었다.
화합물을 DMSO 중 스톡 용액으로 희석하였다. 비히클 대조군을 포함한 모든 웰들에서 DMSO의 최종 농도는 인간 섬유주 및 래트 동맥 평활근 세포에 대하여는0.2%이고 혈소판에 대하여는0.3%이다.
cGMP에 대한 농도 또는 시간 의존 효과를 시험 및 참조 화합물의 농도를 외삽하는 비선형 회귀법으로 Graph Pad Software를 사용하여 분석하여 2-배 및 3-배 cGMP 증가 (ECx2, ECx3), 비히클 대조군에 대한 배 최대 cGMP 증가 (Emax, 배), 반최대 cGMP 증가 (EC50) 달성을 위한 시험 및 참조 화합물의 농도를 얻었다. 시간 과정 실험으로부터, 1μM 시험 화합물에 대한 반 최대 cGMP 증가 시간이 외삽되었다 (t0.5max).
인간 혈소판
Cpd cGMP 증가 vs 기준(Baseline) 최대 비율 cGMP 증가 vs 기준 3-배 또는 2-배* 농도 (nM)
47 39.0 -
43 28.5 -
25 23.3 5.9
2p 204.1 102*
2o 202.8 120*
2m 262.3 -
2n 161.0 -
2i 932.9 -
2h 171.3 -
2g 183.5 -
2c 105.4 4.3
2a 152.5 3.3
4 6.4 92.6
1c 26.1 33.3
1a 67.4 57
실시예 55
인간 폐 동맥 평활근 세포 (hPASMC)에서 cGMP 측정
인간 폐 동맥 평활근 세포 (hPASMC)는 CloneticsTM Lonza (Lonza, 참조 번호 CC-2581)로부터 구매되었고 5% CO2내 37ºC 에 CloneticsTM 평활근 성장 배지 (Clonetics™ SmGM™-2 with BulletKit™ growth factor supplements (Lonza, 참조 number CC-3182)에서 배양되었다. 배양 배지는 각각의 48 시간 대체되었다. 세포는 75cm2 배양판에서 성장되었다.
실험 48시간 전에, 세포는 트립신화되었고 (Trypsin kit One ReagentPack™ (CC-5034), Lonza) 10000 세포/웰로 콜라겐 I로 사전 코팅된 96 웰 플레이트에서 플레이팅되었다. 실험 24시간 전에 배양 배지는 혈청-감소된 (0.5% FBS) 배지에 의해 대체되었다. 실험 직전에, 배지는 교환되었고 hPASMC는 (1x10-11M (0.1pM) - 1x10-6M (1uM)의 농도로) 본 발명 화합물 1c. 2a alc , 또는 비히클 (0.1% DMSO)의 존재하에 30분 동안 배양되었다.
세포내 cGMP의 측정은 제조자의 지침에 따라 Amersham cGMP EIA 시스템 (GE Healthcare, RPN226)을 이용하여 수행되었다. 검정은 2 fmol cGMP / 웰의 감수성을 갖는다. 간단히, 배양은 Amersham의 세포용해 완충액 1 첨가에 의해 종료되었고 세포는 완전한 용해를 확보하기 위해 진탕 하에 10분 동안 방치되었다. 샘플내 cGMP는 그 다음 트리에틸아민 및 무수초산을 이용하여 아세틸화되었고 경쟁적 ELISA에 의해 결정되었다. ELISA는 사전-코팅된 96 웰 MTP에 고정된 cGMP 특이적 항혈청에서 제한된 결합 부위용 페록시다아제-표지된 cGMP 콘주게이트와 세포 배양 용해물 내 아세틸화된 cGMP 사이 경쟁에 기반된다. cGMP는 표준 곡선에 기반하여 결정되었다. 결과는 3중으로 3 독립적인 실험으로부터 평균 +/- SE로서 104 세포내 fmol cGMP로서 표현되었다 (도 4). 놀랍게도, 본 발명 화합물 2a 및 1c는, 강력한 또는 발명의 화합물 2a 및 1c과 비교하여 더욱 강력한 PDE5 억제제 (표 1 참고)인 참조 억제제 바데나필과 비교된 경우 cGMP 수준 증가에 상당히 더 높은 효율을 보여준다.

Claims (15)

  1. 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure pct00103

    식 중,
    식 I의 화합물 또는 식 II의 화합물 각각은 적어도 하나의 공유 결합된 ONO2 또는 ONO 모이어티를 포함하고;
    R1 은 C1-C3알킬;
    R2 는 H, C1-C6알킬, C3-C6시킬로알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알케닐;
    R3 은 C1-C2알콕시, C3-C4시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모-피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6 로 선택적으로 치환되고;
    R6 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR7, NR8R9, C=NR10 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
    R7 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR8R9 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
    R8 및 R9 는 독립적으로 H, 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
    R10 은 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬이고;
    바람직하게는 식 I의 상기 화합물은 다음은 아니다.
    Figure pct00104
    .
  2. 제1항에 있어서, R1 은 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 는 C1-C3알킬 또는 C3-C6시클로알킬인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3 은 C1-C4알킬인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4 및 R5 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 피페리딘, 피페라진 및 호모피페라진에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 하나 이상의 R6 로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 독립적으로 하나 또는 두 개의 R6 로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6은 독립적으로 하나 이상의 OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 상기 식 II 화합물은 식 II*의 화합물이고, 또는 독립적으로 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 화합물.
    Figure pct00105
    I*
    Figure pct00106
    II*
    식 중 R1, R2, 및 R3 은 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 의해 정의된 바와 같고;
    X는 CR16 또는 N;
    R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
    R16 은 H 또는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
    R17 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
    R18 및 R19 는 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
    R20 은 F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
    상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 중 적어도 하나는 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고;
    상기 식 I* 화합물은 다음은 아니다
    Figure pct00107
    .
  8. 제7항에 있어서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H이고, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이고; 상기 R15 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이고; 상기 R16 은 H 또는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬인, 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 R13 및 R14 중 하나는 H이고, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이고; 상기 R15 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이고; 상기 R16 은 H 또는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬인, 화합물.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 R11 및 R12 중 하나는 H이고, 상기 R11 및 R12 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이고;
    상기 R13 및 R14 중 하나는 H이고, 상기 R13 및 R14 중 다른 하나는 H, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이고;
    R15 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이고;
    R16 은 H 또는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR17, NR18R19, C=NR20 로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이고;
    R17 은 H, 또는 OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
    R18 및 R19 는 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 다음에서 선택되는, 화합물.
    (R)-1-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (1a);
    (S)-1-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (1b);
    (R)-2-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 (1c);
    (S)-2-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 (1d);
    3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시프로필 질산염 거울상 이성질체 A (1e);
    3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시프로필 질산염 거울상 이성질체 B (1f);
    3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3,5-디히드록시펜틸 질산염 (1g);
    3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄-1,5-디일 이질산염 (1h);
    2-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)(히드록시)메틸)프로판-1,3-디일 이질산염 (1i);
    1-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 거울상 이성질체 A (1k);
    1-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 거울상 이성질체 B (1l);
    (R)-1-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (2a);
    (S)-1-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (2b);
    (R)-2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 (2c);
    (S)-2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 (2d);
    3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시프로필 질산염 거울상 이성질체 A (2e);
    3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시프로필 질산염 거울상 이성질체 B (2f);
    3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3,5-디히드록시펜틸 질산염 (2g);
    3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄-1,5-디일 이질산염 (2h);
    2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)(히드록시)메틸)프로판-1,3-디일 이질산염 (2i);
    1-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 거울상 이성질체 A (2k);
    1-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시에틸 질산염 거울상 이성질체 B (2l);
    2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)프로판-1,3-디일 이질산염 (2m);
    3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(히드록시메틸)프로필 질산염 (2n);
    2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디일 이질산염 (2o);
    3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로필 질산염 (2p).
  12. 약학 조성물로서 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 의한 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 포함하고, 바람직하게는 적어도 하나의 sGC 자극제를 더욱 포함하고, 더욱 바람직하게는 상기 sGC 자극제는 리오시구아트, 베리시구아트, 프라리시구아트 및 올린시구아트로 이루어진 군에서 선택되는, 약학조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항, 또는 제12항에 있어서, 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 PDE5의 억제에 의해 경감되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 이완불능증, 겸상세포질환 (SCD), 당뇨병성 신장질환, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 페이노니 질환, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성, 망막 색소변성, 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병, 만성 심부전 및 암, 바람직하게는 유방암, 소화기암, 폐암, 피부암, 전립선암, 췌장암, 결장암, 직장암에서 선택되는, 화합물 또는 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항, 또는 제12항에 있어서, 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 이완불능증, 겸상세포질환 (SCD), 당뇨병성 신장질환, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 페이노니 질환, 녹내장, 당뇨망막병증, 노인성 황반변성, 망막 색소변성, 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병, 만성 심부전 및 암, 바람직하게는 유방암, 소화기암, 폐암, 피부암, 전립선암, 췌장암, 결장암, 직장암에서 선택되고, 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 당뇨망막병증, 망막 색소변성, 노인성 황반변성, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애 및 대장암에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 당뇨망막병증, 망막 색소변성, 노인성 황반변성, 피부 경화증, 남성 발기 부전, 피부 노화, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택되는, 화합물 또는 약학 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물은 적어도 하나의 sGC 자극제와 병용되고, 바람직하게는 상기 sGC 자극제는 리오시구아트, 베리시구아트, 프라리시구아트 및 올린시구아트로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물 또는 약학 조성물.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021245192A1 (en) * 2020-06-04 2021-12-09 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
EP4236952A1 (en) * 2020-11-02 2023-09-06 Nicox S.A. No-pde5 inhibitor for use in treating dry age-related macular degeneration, geographic atrophy and glaucoma-associated neurodegeneration
CN113583003A (zh) * 2021-08-05 2021-11-02 广东西捷药业有限公司 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
US5980898A (en) 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
WO1998049166A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Pfizer Limited PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
GB2346877B (en) * 1997-11-12 2001-12-05 Bayer Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
CA2312900A1 (en) 1997-12-02 1999-06-10 Powderject Vaccines, Inc. Transdermal delivery of particulate vaccine compositions
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9824310D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
US6225315B1 (en) * 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
DE19942809A1 (de) 1999-09-08 2001-03-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate
KR100358083B1 (ko) 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
US6831074B2 (en) * 2001-03-16 2004-12-14 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
CA2449163C (en) 2001-05-09 2010-07-13 Bayer Healthcare Ag New use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones
EP1336602A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
DE10216145A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
US20020182162A1 (en) 2002-08-07 2002-12-05 Mohsen Shahinpoor Nitric oxide (NO) donor+cGMP-PDE5 inhibitor as a topical drug for enhanced hair growth
WO2005026145A2 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
US7396829B2 (en) * 2005-02-24 2008-07-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use
BRPI0501132A (pt) * 2005-03-31 2006-01-24 Gilberto De Nucci Processo de obtenção de pirazolopirimidinonas, pirazolopirimidinonas obtidas, composição farmacêutica contendo dito composto, composição farmacêutica para tratamento preventivo ou curativo de disfunção erétil, processo para preparar composição farmacêutica, uso da dita composição farmacêutica, uso do dito composto ou seus sais
JP5298129B2 (ja) 2007-09-06 2013-09-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子
US7947664B2 (en) 2008-01-24 2011-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Angiotensin II receptor antagonists
WO2010065275A1 (en) 2008-11-25 2010-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
BRPI1006869A2 (pt) 2009-01-17 2016-03-15 Bayer Schering Pharma Ag estimuladores de sgc ou ativadores da sgc em combinação com inibidores da pde5 para o tratamento de disfunção erétil
JP5411300B2 (ja) 2009-02-26 2014-02-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤
EP2512479B1 (en) 2009-12-18 2016-03-30 Exodos Life Sciences Limited Partnership Compositions for treating peripheral vascular disease
EP2549875B1 (en) 2010-03-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
US9365574B2 (en) 2010-05-27 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
MX2010006227A (es) * 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
EP2632551B1 (en) 2010-10-28 2016-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
CZ303877B6 (cs) * 2011-11-24 2013-06-05 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami
US10570137B2 (en) * 2015-11-16 2020-02-25 Topadur Pharma Ag 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1 -F] [1,2,4]triazinone derivatives as phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
KR102568384B1 (ko) * 2016-09-02 2023-08-22 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. 융합된 비시클릭 sGC 자극제
BR112019024300A2 (pt) * 2017-05-22 2020-06-16 Topadur Pharma Ag Ativadores de guanilato ciclase solúvel com modo duplo de ação e inibidores da fosfodiesterase e usos dos mesmos

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