JP2012522028A - Ｇａｂａａ調節薬としてのヒドロキシ−メチルイソオキサゾール誘導体 - Google Patents

Ｇａｂａａ調節薬としてのヒドロキシ−メチルイソオキサゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載したとおりである］で示される新規のヒドロキシ−メチルイソオキサゾール誘導体ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。本発明の活性化合物は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に対する親和性及び選択性を有する。さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される活性化合物の製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてそれらの使用に関する。

Description

本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に対する親和性及び選択性を有するヒドロキシ−メチルイソオキサゾール誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。
特に、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2012522028
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、以下及び特許請求の範囲に記載するとおりである］
で示されるヒドロキシ−メチルイソオキサゾール誘導体に関する。
主要抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体は、２つの主なクラスに分類される：（１）リガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーである、ＧＡＢＡ Ａ受容体及び（２）Ｇタンパク質連結型受容体ファミリーのメンバーである、ＧＡＢＡ Ｂ受容体。膜結合型ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主としてα、β及びγサブユニットから構成されている。
現在、ＧＡＢＡ Ａ受容体の合計２１個のサブユニットがクローン化され、配列決定されている。３種類のサブユニット（α、β及びγ）が、哺乳動物の脳細胞から得た天然ＧＡＢＡ Ａ受容体の生化学的、電気生理的及び薬理学的機能を最も厳密に模倣する組換え型ＧＡＢＡ Ａ受容体の構成に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットとの間に位置するという有力な証拠がある。組換え型ＧＡＢＡ Ａ受容体の中で、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの作用を模倣するのに対し、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャネルは、ＩＩ型ＢｚＲと呼ばれる。
McNamara及びSkeltonによるPsychobiology,1993, 21:101-108に、ベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストβ−ＣＣＭは、モリス水迷路での空間学習を高めるということが示されている。しかしながら、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストは、ヒトにおける認識向上剤としてのそれらの使用を妨げる、痙攣誘発性（proconvulsant）又は痙攣性である。加えて、これらの化合物はＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット内で非選択性であるが、それに対し、ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位で比較的に活性がないＧＡＢＡ Ａ α５受容体部分又は完全インバースアゴニストは、減少した痙攣誘発性活性を伴って又は痙攣誘発性活性を伴わずに、認識を高めるのに有用である医薬を提供するために使用することができる。ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位で活性がないわけではなく、α５含有サブユニットに対して機能選択性である、ＧＡＢＡ Ａ α５インバースアゴニストを使用することもまた可能である。しかしながら、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに対して選択性であり、ＧＡＢＡ Ａ α１、α２及びα３受容体結合部位で比較的に活性がないインバースアゴニストが、好ましい。
Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13, Neuropsychobiology, 2001,43(3), 141-44, Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9, Autism 2007, 11(2):135-47, Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41, Nature Neuroscience, 2007, 10,411-13, Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7及びCell2008, 135, 549-60などの、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニット間の関連及び中枢神経系の様々な疾患の処置を確立するための文献が出版されている。
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物、及びそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル、先に述べた化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、ならびにＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防における先に述べた化合物の使用である。本発明の化合物は好ましくは、ＧＡＢＡ Ａ α５のインバースアゴニストである。
本発明の化合物、及びそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、単独又は他の薬剤との組み合わせで、向知性薬としてあるいは、急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズによって引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠乏症、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病学的状態、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、発作及び注意障害の治療又は予防のために、使用することができる。
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示し、定義するために記載されている。
一般用語の以下の定義は、該当の用語が単独か又は組み合わせで現れているかどうかにかかわらず適用される。
本願で使用される「命名法」は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生成するためのBeilstein Instituteコンピューターシステム、AutoNom（商標） 2000に基づく。本明細書に示す化学構造は、ISIS（商標）/Draw バージョン２．５を使用して作成した。本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子に現れるいかなる空原子価も、水素原子の存在を示す。
用語「置換」は、特に定義されない限り、指定された基又は部分が、１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができることを意味する。いかなる基も複数の置換基を担持することができ、可能な様々な置換基が提供される場合、置換基は、独立して選択され、同じである必要はない。用語「非置換」は、指定された基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、指定された基が非置換であるか、又は、可能な置換基の群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、用語「１個以上」は、１個の置換基から可能な最多数の置換基まで、すなわち置換基による１個の水素の置き換えから最大で全ての水素の置き換えまでを意味する。特に定義されない限り、１、２、３、４又は５個の置換基が好ましい。１、２、３又は４個の置換基が特に好ましい。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素及び塩素が好ましい。
用語「低級−アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチル、及び本明細書の以下の実施例によって具体的に例示される基を意味する。好ましい低級−アルキル基は、メチル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びtert−ブチルである。特に好ましいのはイソプロピルである。
用語「低級−アルコキシ」は、Ｒが先に定義したとおりの低級−アルキルである、基−Ｏ−Ｒ、好ましくは２−メトキシ−エチルを意味する。
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価飽和環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなど、ならびに本明細書の以下の実施例によって具体的に例示される基を意味する。より好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルである。特に好ましいのはシクロプロピル及びシクロペンチルである。
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する一価３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式環を指す。１又は２個の環ヘテロ原子が好ましい。Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクリルが好ましい。Ｓは、２個のオキソ基によって場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、ピロリジニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−ピリル（tetrahydro-pyryl）、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル（diazepanyl）、オキサゼパニル（oxazepanyl）又はジヒドロ−オキサゾリルならびに、本明細書の以下の実施例によって具体的に例示される基である。好ましいヘテロシクリルの中には、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、アゼチジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル及びオキセタン−３−イルがある。
用語「アリール」は、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の芳香族環又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合環を有する、一価芳香族炭素環系を指す。アリールの例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインダニル、及び本明細書の以下の実施例によって具体的に例示される基である。好ましいアリールは、フェニルである。アリールは、また、例えば、以下及び特許請求の範囲で定義されるように置換されうる。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族５〜６員単環式環、又は９〜１０員二環式環、例えば、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル又はイソキノリニル、及び本明細書の以下の実施例によって具体的に例示される基などを指す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジン−２−イル及びピラゾール−４−イルである。ヘテロアリールは、また、例えば、以下及び特許請求の範囲で定義されるように置換されうる。
用語「シクロアルキルによって置換されている低級−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がシクロアルキル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級−アルキル基を意味する。シクロアルキルによって置換されている低級−アルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル及びシクロペンチルブチルを非限定的に含む。シクロアルキルによって置換されている好ましい低級−アルキルの中には、シクロプロピルメチルがある。
用語「ハロゲンによって置換されている低級−アルキル」は、ハロゲンで一置換又は多置換されている低級−アルキル基を指す。ハロゲン基によって置換されている低級−アルキルの例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ又はＣＦ２Ｈ−ＣＦ２、及び本明細書の以下の実施例によって具体的に例示される基である。ハロゲンによって置換されている好ましい低級−アルキルの中には、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル及び２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルがある。
用語「ヒドロキシによって置換されている低級−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがヒドロキシ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級−アルキル基を意味する。ヒドロキシによって置換されている低級−アルキルの例は、１個以上のヒドロキシ基によって、特に１、２又は３個のヒドロキシ基で、好ましくは１又は２個のヒドロキシ基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシルを非限定的に含む。ヒドロキシ基によって置換されている好ましい低級−アルキルの中には、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル及び１−ヒドロキシメチル−プロピルがある。特に好ましいのは、ヒドロキシ−メチル及び１−ヒドロキシメチル−プロピルである。
用語「ヒドロキシによって置換されているシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子のうちの少なくとも1つがヒドロキシ基によって置き換えられている、先に定義したとおりのシクロアルキル基を意味する。ヒドロキシによって置換されているシクロアルキルの例は、１個以上のヒドロキシ基によって、好ましくは１個のヒドロキシ基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルを非限定的に含む。ヒドロキシによって置換されている好ましいシクロアルキルの中には、２−ヒドロキシ−シクロペンチルがある。
用語「低級−アルキルによって置換されているヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル部分の水素原子のうちの少なくとも１個が低級−アルキル基によって置き換えられている、先に定義したとおりのヘテロシクリル基を意味する。低級−アルキルによって置換されているヘテロシクリルの例は、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２−エチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル及び３−メチル−オキセタン−３−イルを非限定的に含む。低級−アルキルによって置換されている好ましいヘテロシクリルの中には、３−メチル−オキセタン−３−イルがある。
用語「低級−アルキルによって置換されているヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分の水素原子のうちの少なくとも１個が低級−アルキル基によって置き換えられている、先に定義したとおりのヘテロアリール基を意味する。低級−アルキルによって置換されているヘテロアリールの例は、２−メチル−ピリジン−１−イル、２−エチル−イミダゾール−３−イル及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルを非限定的に含む。低級−アルキルによって置換されている好ましいヘテロシクリルの中には、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルがある。
用語「ハロゲンによって置換されているヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分の水素原子のうちの少なくとも１個がハロゲン基によって置き換えられている、先に定義したとおりのヘテロアリール基を意味する。ハロゲンによって置換されている好ましいヘテロシクリルの中には、５−フルオロ−ピリジン−２−イルがある。
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容しうる塩の例は、生理的に適合する鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸などによるか；又は有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸などによる、式（Ｉ）で示される化合物の塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」はそのような塩を指す。例えば、ＣＯＯＨ基などの酸性基を含む式（Ｉ）で示される化合物はさらに、塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩などの、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」はまた、そのような塩も指す。
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を包含する。低級−アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級−アルキル、低級−アルコキシによって置換されている低級−アルキル、アミノ−低級−アルキル、モノ−又はジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルキル、モルホリノ−低級−アルキル、ピロリジノ−低級−アルキル、ピペリジノ−低級−アルキル、ピペラジノ−低級−アルキル、低級−アルキル−ピペラジノ−低級−アルキル及びアリール−低級−アルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが好ましいエステルである。用語「薬学的に許容しうるエステル」はさらに、生きている生物体にとって非毒性である、無機又は有機酸、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等などによって、ヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2012522028
［式中、
Ｒ１は、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、低級−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級−アルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていることができ、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル、ハロゲンによって置換されている低級−アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級−アルキル、低級−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルキル−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ＣＯ−低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｈ，低級−アルキル）、ＣＯＮ（低級−アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）２、ヒドロキシ、低級−アルコキシ、フェニルオキシ、ＳＯ２−低級−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）及びＳＯ２−Ｎ（低級−アルキル）２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていることができ；
Ｒ２は、水素又は低級−アルキルであり；
Ｒ３は、低級−アルキル、ハロゲンによって置換されている低級−アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシによって置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、低級−アルキルによって置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリール、低級−アルキルによって置換されているヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級−アルキル又はＮＲ４Ｒ５であり；
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して水素及び低級−アルキルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
式（Ｉ）で示される化合物は個別的に好ましく、それらの薬学的に許容しうる塩は個別的に好ましく、それらの薬学的に許容しうるエステルは個別的に好ましく、式（Ｉ）で示される化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤によるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
さらに、本明細書に開示したような特定残基Ｒ１〜Ｒ５に関連するあらゆる実施態様は、本明細書に開示したような別の残基Ｒ１〜Ｒ５に関連する任意の他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解されるべきである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は好ましくは、１もしくは２個のハロゲンで場合により置換されている、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールである。本発明のさらにより好ましい化合物は、Ｒ１がｎ−ブチル、フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル及びピリジン−２−イルであるものである。最も好ましいのは、Ｒ１が４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、ピリジン−２−イル及び５−フルオロ−ピリジン−２−イルである化合物である。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、水素又は低級−アルキル、好ましくは水素又はメチルである。本発明のさらにより好ましい化合物は、Ｒ２が水素であるものである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は好ましくは、低級−アルキル、ハロゲンによって置換されている低級−アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシによって置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、低級−アルキルによって置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリール、低級−アルキルによって置換されているヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級−アルキル又はＮＲ４Ｒ５であり、ここで、ｎは１又は２であり、Ｒ４及びＲ５は水素及び低級−アルキルから独立して選択される。本発明のさらにより好ましい化合物は、Ｒ３がメチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、シクロプロピル、シクロブチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル又はジメチル−アミンであるものである。最も好ましいのは、Ｒ３がイソプロピル、１−ヒドロキシメチル−プロピル、シクロプロピル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル又は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである化合物である。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、好ましくはヘテロシクリルを形成する。本発明のさらにより好ましい化合物は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル又はモルホリン−４−イルを形成するものである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、好ましくは低級−アルキルである。本発明のさらにより好ましい化合物は、Ｒ４及びＲ５がメチルであるものである。
特に、好ましい化合物は、個々の化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうるエステルとして実施例に記載する式（Ｉ）で示される化合物である。さらに、以下に記載する特定の実施例に見出されるような置換基が個々に、本発明の別個の好ましい実施態様を構成する。
本発明の式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物は、以下からなる群から選択されるものである：
６−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド、
｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−tert−ブチル−６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸Ｎ’,Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−シクロブチル−ニコチンアミド、及び
アゼチジン−１−イル−［６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル。
本発明の式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物は、以下からなる群から選択されるものである：
６−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド、
｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−tert−ブチル−６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−シクロブチル−ニコチンアミド、及び
アゼチジン−１−イル−［６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル。
本発明の式（Ｉ）で示されるさらにより好ましい化合物は、以下からなる群から選択されるものである：
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、及び
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド
ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル。
本発明はさらに、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法に関し、該方法は：
ａ）式（II）：
Figure 2012522028
で示される化合物をＮＨＲ２Ｒ３と反応させること、又は、
ｂ）式（III）：
Figure 2012522028
で示される化合物の酵素による生物変換を含み、
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりであり、Ｒ６は、水素もしくはtert−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ７は、水素もしくは低級−アルキルである。
式（Ｉ）で示される化合物への、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が低級−アルキルである式（II）で示される化合物とＮＨＲ２Ｒ３との反応は、実施例で記載するような条件下で、又は当業者に周知の条件下で行うことができる。例えば、該反応は、高温で、例えば、８５〜９５℃で、ジオキサンのような適切な溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下で、実施することができる。代替的に、該反応は、高温で、例えば、５０℃で、トルエンのような適切な溶媒中、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンの存在下で実施することができる。
式（Ｉ）で示される化合物への、Ｒ６及びＲ７が水素である式（II）で示される化合物とＮＨＲ２Ｒ３との反応は、実施例で記載するような条件下で、又は当業者に周知の条件下で行うことができる。例えば、該反応は、室温で、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートの存在下で実施することができる。代替的に、該反応は、高温で、例えば、８０℃で、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で実施することができる。さらに、該反応は、室温で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実施することができる。
式（Ｉ）で示される化合物への、Ｒ６がtert−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ７が低級−アルキルである式（II）で示される化合物とＮＨＲ２Ｒ３との反応は、実施例で記載するような条件下で、又は当業者に周知の条件下で行うことができる。例えば、該反応は、高温で、例えば８５〜９５℃で、ジオキサンのような適切な溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下で実施し、続いて、室温でテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと反応させることができる。
式（Ｉ）で示される化合物への、式（III）で示される化合物の酵素による生体内変換は、実施例で記載するような条件下で、又は当業者に周知の条件下で行うことができる。例えば、該反応は、室温で、適切な緩衝液中、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸の存在下で実施することができる。
本発明はまた、先に記載したとおりの方法によって調製される場合の、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
式（Ｉ）で示される本化合物、及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、以下のステップを含む方法によって調製することができる：
ａ）式１
Figure 2012522028
で示される化合物を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下で、エタノール及び水などの適切な溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式２：
Figure 2012522028
で示される化合物を得るステップ、
ｂ）式２で示される化合物を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミドなどの塩素化剤と反応させて、式３：
Figure 2012522028
で示される化合物を得るステップ、
ｃ）そして次に、式３で示される化合物を式４：
Figure 2012522028
で示される化合物と、クロロホルムなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で反応させて、式６：
Figure 2012522028
で示される化合物を得るステップ、
ｄ）又は代替的に、式３で示される化合物を、式５
Figure 2012522028
で示される化合物と、ジエチルエーテルなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で反応させて、式６で示される化合物を得るステップ；
ｅ）そして次に式６で示される化合物を、還流下で、エタノールなどの適切な溶媒中、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で、ベンズアルデヒドと反応させて、式７：
Figure 2012522028
で示される化合物を得るステップ、
ｆ）続いて、式７で示される化合物を、ＴＨＦ又は水などの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基及び水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、水素化アルミニウムリチウム又はクロロギ酸エチルなどの還元剤と反応させて、式８：
Figure 2012522028
で示される化合物を得るステップ、
ｇ）続いて、式８で示される化合物を、９：
Figure 2012522028
などの化合物と、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で反応させて、式１０：
Figure 2012522028
で示される化合物を得るステップ、
ｈ）続いて、式１０で示される化合物を、tert−ブタノール、ジオキサン及び水などの適切な溶媒の存在下、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの存在下で、酸化オスミウム（VIII）及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤と反応させて、式１１：
Figure 2012522028
で示される化合物を得るステップ、
ｉ）続いて、式１１で示される化合物を、メタノールなどの適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、式（II-A）：
Figure 2012522028
で示される化合物を得るステップ。
ｊ）代替的に、式１０で示される化合物を、tert−ブタノール及び水などの適切な溶媒中、メタンスルホンアミドと共にＡＤ Ｍｉｘ−αと反応させて、式１２：
Figure 2012522028
で示される化合物を得て、
ｋ）続いて、式１２で示される化合物を、ベンゼンなどの適切な溶媒中、四酢酸鉛と反応させて、次に、メタノールなどの適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、式（II-A）で示される化合物を得る。
ｌ）代替的に、式８で示される化合物を、式１３：
Figure 2012522028
で示される化合物と、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で反応させて、式１４：
Figure 2012522028
で示される化合物を得て、
ｍ）続いて、式１４で示される化合物を、tert−ブタノール、ジオキサン及び水などの適切な溶媒の存在下、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの存在下で、酸化オスミウム（VIII）及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤と反応させて、式１５：
Figure 2012522028
で示される化合物を得て、
ｎ）続いて、式１５で示される化合物を、メタノールなどの適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、式１６：
Figure 2012522028
で示される化合物を得て、
ｏ）続いて、式１６で示される化合物を、還流下でエタノールなどの適切な溶媒中、ナトリウムエトキシドなどの塩基と反応させて、式（II-B）：
Figure 2012522028
で示される化合物を得る。
ｐ）代替的に、式１７：
Figure 2012522028
で示される化合物を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、イミダゾールなどの適切な塩基の存在下、tert−ブチルジメチルクロロシランなど適切な保護基と反応させて、式１８：
Figure 2012522028
で示される化合物を得て、
ｑ）続いて、式１８で示される化合物を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤の存在下で反応させて、式１９：
Figure 2012522028
で示される化合物を得て、
ｒ）続いて、式１９で示される化合物を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、９などの化合物と反応させて、式（II-C）：
Figure 2012522028
で示される化合物を得る。
スキーム１の通りに、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の標準方法にしたがって調製することができる。
Figure 2012522028
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＹＰ３Ａ４＝シトクロム Ｐ４５０ ３Ａ４
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ピリジン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＯＢｔ＝Ｎ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ３Ａｌ＝トリメチルアルミニウム
ＮＡＤＰ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ｏｎ＝一晩
ｒｔ＝室温
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤ＝１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＢＤＭＳ＝tert−ブチルジメチルシリル
酸による対応する塩は、当業者に公知の標準方法によって、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を、例えば、ジオキサン又はＴＨＦなどの適切な溶媒に溶解して、適当量の対応する酸を加えることによって、得ることができる。生成物は、通常、濾過によって又はクロマトグラフィーによって単離することができる。塩基による、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうる塩への変換は、そのような化合物とそのような塩基との処理によって行うことができる。そのような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎなど（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、ｎ＝水酸化物アニオンの数）を、適切な溶媒（例えばエタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の該化合物の溶液に加えて、蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去することによるものである。
式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、例えば、縮合試薬、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）などを使用して、分子中に存在する適切なカルボキシ基を適切なアルコールで処理すること、あるいは、例えば、塩酸、硫酸等のような強鉱酸の存在下のような酸性条件下で適切なアルコールと直接反応させることによって行われうる。ヒドロキシル基を有する化合物は、類似方法によって、適切な酸によりエステルに変換されうる。
式（Ｉ）で示される化合物ならびに全ての中間生成物は、それらの調製が実施例に記載されていない場合、類似方法にしたがって、又は先に述べた方法にしたがって調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野で公知の方法もしくはそれに類似する方法によって調製することができる。
本発明における一般式（Ｉ）で示される化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に戻る変換ができる誘導体を提供することができることは認識されるだろう。
先に記載したように、本発明の新規化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有しており、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に対するリガンドであることが見出された。したがって、本発明の化合物は、単独又は他の薬剤との組み合わせのいずれかで、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ受容体に対するリガンドによって調節される疾患の治療又は予防のために使用することができる。これらの疾患は、急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズによって引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠乏症、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病学的状態、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、発作、注意障害ならびに認識力の向上の必要性を非限定的に含む。
したがって、本発明はまた、先に定義したとおりの化合物と、薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。
そのうえ本発明は、治療活性物質として、特に、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質として、具体的には、急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズによって引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠乏症、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病学的状態、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、発作及び注意障害の治療又は予防のための治療活性物質としての使用のため、あるいは向知性薬としての使用のための、先に記載したとおりの化合物を包含する。
別の好ましい実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のため、具体的には、急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズによって引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠乏症、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病学的状態、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、発作及び注意障害の治療又は予防のため、あるいは認識力の向上のための方法に関し、該方法は、先に定義したとおりの化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む。
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のため、具体的には、急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズによって引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠乏症、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病学的状態、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、発作及び注意障害の治療又は予防のため、あるいは認識力の向上のための、先に定義したとおりの化合物の使用を包含する。
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のため、具体的には、急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズによって引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠乏症、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病学的状態、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、発作及び注意障害の治療又は予防のための医薬の調製のため、あるいは向知性薬の調製のための、先に記載したとおりの化合物の使用に関する。そのような医薬は、先に記載したとおりの化合物を含む。
認識障害、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、ダウン症候群及び神経線維腫症１型の治療又は予防が好ましい。
特に好ましいのは、アルツハイマー病の治療又は予防である。
特に好ましいのは、ダウン症候群の治療又は予防である。
特に好ましいのは、神経線維腫症１型の治療又は予防である。
本化合物を、以下で示す試験にしたがって調査する：
膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和性を、構成α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２のラット（安定的にトランスフェクトした）又はヒト（一過的にトランスフェクトした）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に結合する［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ｃｉ/mmol；Roche）の競合によって測定した。
細胞ペレットを、クレブズ−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM トリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁して、ポリトロンによっておよそ２０秒間氷上で均質化し、４℃で６０分間遠心分離した（５００００ｇ；Sorvall、ローター：SM24＝２００００rpm）。細胞ペレットを、クレブズ−トリス緩衝液に再懸濁し、ポリトロンによっておよそ１５秒間氷上で均質化した。タンパク質を測定し（ブラッドフォード方法、Bio-Rad）、１mLのアリコートを調製して、−８０℃で保存した。
放射性リガンド結合アッセイを、細胞膜１００mL、α１、α２、α３サブユニットに対して１nM、そしてα５サブユニットに対して０．５nMの濃度の［３Ｈ］フルマゼニル、及び１０−１０−３×１０−６Mの範囲の試験化合物を含有する容量２００mL（９６ウェルプレート）で行った。非特異的結合を、１０−５M ジアゼパムによって定義し、典型的には全結合の５％未満を示した。アッセイを、４℃で１時間、平衡になるようインキュベートし、Packard採取機を使用した濾過及び氷冷洗浄緩衝液（５０mM トリス；ｐＨ７．５）での洗浄によって、ＧＦ／Ｃユニフィルター（Packard）上に採取した。乾燥後、フィルターに保持された放射能を、液体シンチレーション計数によって検出した。Ｋｉ値は、Excel-Fit（Microsoft）を使用して算出し、２つの測定値の平均である。
添付の実施例の化合物は、先に記載したアッセイで試験し、好ましい化合物は、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの変位に対して１００nM以下のＫｉ値を有することが見出された。最も好ましいのは、Ｋｉ（nM）＜３５を有する化合物である。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットと比較してα５サブユニットに対して結合選択的である。
ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する、先に記載したアッセイによって得た代表的な試験結果を、以下の表１に示す。
Figure 2012522028
式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬組成物は、経口的、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶剤、エマルジョン剤又は懸濁剤の形態で、投与することができる。しかしながら、投与は、直腸内、例えば、坐剤の形態で、又は非経口的、例えば、注射液剤の形態で達成することもできる。
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に使用可能な塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤の生産のため、薬学的に不活性の無機又は有機賦形剤を用いて加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤に使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
注射液剤に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。これらは、他の治療上有用な物質をさらに含有することもできる。
投与することができる本発明の化合物の投薬量は、広い限度の範囲内で変えることができて、もちろん、各々の特定の場合における個々の必要条件に適合するであろう。一般に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）で示される化合物の１人当たりの１日投薬量約０．１〜１０００mgが、適当であるべきだが、上記の上限は、必要に応じて上回ることもできる。
下記の実施例は、本発明を限定することなく例示するものである。全ての温度は摂氏度で示されている。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
Figure 2012522028
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
Figure 2012522028
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサー内で３０分間混合する。
２．成分４を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサー内で、次に微粉砕機内で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により硬ゼラチンカプセル剤内に充填する。
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
Figure 2012522028
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で融解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
以下の実施例１〜５３を、本発明の例示のために提供する。これらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
実施例１
６−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ａ） ５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Synthesis 1984, 868-870にしたがって調製した。ＤＭＦ（１００mL）中の５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ、４０mmol）の溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（５．４９ｇ、３６mmol）及びイミダゾール（２．７５ｇ、４０mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に溶媒を蒸発させて、そして残留物を分配した（ジエチルエーテル／水）。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過し濃縮した。クロマトグラフィー精製後（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９：１）、標記化合物を無色の油状物として得た（１２．２ｇ、８４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１２．２ｇ、３４mmol）をＴＨＦ（２００mL）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（１．４７ｇ、６７mmol）を加え、そして反応混合物を還流下で一晩加熱した。室温に冷却した後、飽和セニエット塩水溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。抽出処理（酢酸エチル／ジエチルエーテル）後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８５：１５）により、標記化合物を明黄色の油状物として得た（４．４ｇ、４１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（２０mL）中の［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（４．０９ｇ、１２．８mmol）の溶液を、水素化ナトリウムの懸濁液（鉱油中５５％分散体 ０．７３ｇ、１６．７mmol）に滴下した。室温で３０分間撹拌した後、混合物を氷浴内で冷却し、そしてＴＨＦ（２０mL）中の６−クロロニコチン酸メチル（２．２０ｇ、１２．８mmol）の溶液を滴下した。氷浴を取り外し、そして反応混合物を室温に達するにまかせ、そして２時間撹拌した。水でのクエンチ及び抽出処理（酢酸エチル／水）の後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８：２）により、標記化合物を無色の油状物として得た（２．７６ｇ、４７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２M溶液 ４．４mL、８．８mmol）を、ジオキサン（７．５mL）中のイソプロピルアミン（０．７６mL、８．９mmol）の溶液にゆっくりと加え、そして室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（７．５mL）中の６−［５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．２mmol）の溶液を滴下した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、そして抽出処理（酢酸エチル／飽和セニエット塩水溶液）した後、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてシリカパッド上で濾過した。溶媒を蒸発させ中間体を得、その中間体をフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１M、２mL）に溶解した。１時間後、反応混合物を抽出処理した（酢酸エチル／飽和クエン酸水溶液）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、次にＨＰＬＣ（Chiralpak AD, ヘプタン／エタノール）によって精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（０．１５ｇ、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ａ） ３−フェニル−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（１５mL）中の５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．２８ｇ、１０mmol）及びベンズアルデヒド（１．０１mL、１０mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド（０．７４ｇ、１１mmol）を加え、そして反応混合物を還流下で１０分間加熱した。次に塩酸水溶液（１M、１２mL）を加えて、そして１５分間撹拌した後、沈殿物を濾過し乾燥させて、そして標記化合物を明褐色の固体として得た（２．０ｇ、７１％）。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ［３−フェニル−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（５０mL）中の３−フェニル−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（２．０ｇ、６．９mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．９５mL、６．９mmol）を加えた。次に室温でクロロギ酸エチル（０．６５mL、６．９mmol）を滴下した。３０分後、沈殿した塩を濾過し、そして少量のＴＨＦで洗浄した。濾液を、水（２０mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．６５ｇ、１７．１mmol)の溶液に５℃で加えた。１時間撹拌した後、５℃で水酸化ナトリウム水溶液（２M、４０mL）を加えた。酢酸エチルでの抽出、硫酸ナトリウムでの乾燥、濾過及び濃縮により、標記化合物を白色の固体として得た（１．８９g、９９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−［３−フェニル−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（５０mL）中の［３−フェニル−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．５０ｇ、５．４mmol）の撹拌した溶液を氷浴内で冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散体 ０．２８ｇ、６．４mmol）を加え、そして混合物を３０分間撹拌し、その間、室温に温まるにまかせた。得られた懸濁液に６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（０．９３ｇ、５．４mmol）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）でクエンチした。有機溶媒を蒸発させ、続いて酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーによって精製し（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０）、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（０．７８ｇ、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−（５−ホルミル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
ジオキサン（１３mL）及び水（４．５mL）中の６−［３−フェニル−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（０．６２ｇ、１．５mmol）、酸化オスミウム（VIII）溶液（tert−ブタノール中２．５％溶液、０．３８mL、０．０３７mmol）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．２９ｇ、６mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．１４ｇ、０．６mmol）の混合物を、１２０℃で１０分間、マイクロ波により照射した。抽出処理（酢酸エチル／水）に続いて、硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）により、標記化合物を明黄色の固体として得た（０．２６ｇ、５１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
メタノール（１０mL）中の６−（５−ホルミル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．７４mmol）の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ、０．７４mmol）を用いて室温で処理し、１時間撹拌した。クエン酸水溶液（１０％溶液５mL）でのクエンチ、及び酢酸エチルでの抽出の後、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル（ethyl acetete）＝９０：１０〜４０：６０）による精製により、標記化合物を白色の固体として得た（０．２２ｇ、８９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４イルメトキシ）−ニコチンアミド
トルエン（０．５mL）中の６−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（０．１１ｇ、０．３２mmol）の撹拌した溶液に、エタノールアミン（０．０３ｇ、０．３９mmol）及び１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（０．０３ｇ、０．１７mmol）を加えた。反応混合物を６８時間撹拌し、シリカゲル上に吸着させ、そしてクロマトグラフィーによる精製（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９０：１０）により、標記化合物を白色の固体として得た（０．１０ｇ、８５％）。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
Figure 2012522028
ａ） ３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（１１３mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２０．０ｇ、８０．２mmol）及びベンズアルデヒド（８．１９mL、８０．２mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド（２．７１M、３２．５mL、８８．３mmol）を加えて、そして反応混合物を還流下で１時間加熱した。塩酸（１N、９６．３mL）を加え、そして得られた混合物をトルエンで抽出した。次に溶媒を留去し、標記化合物（１９．１ｇ、７７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（４７５mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１９．０ｇ、６１．４mmol）及びトリエチルアミン（８．６mL、６１．４mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５５mL）中のクロロギ酸エチル（５．９７mL、６１．４mmol）の溶液を室温で加えた。１時間後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、そして少量のＴＨＦで洗浄した。混合物を水素化ホウ素ナトリウム（６．０５ｇ、１５４mmol）及び水（５５mL）の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（１N、１８０mL）を加えた。tert−ブチルメチルエーテルでの抽出、蒸留による溶媒の除去、及びクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９５：５）により、標記化合物（１１．４ｇ、６３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ２８mL中の水素化ナトリウム（８１３mg、１８．６mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（５２mL）中の［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（５．００ｇ、１６．９mmol）の溶液を加え、そして撹拌を室温で１時間続けた。ＴＨＦ（５２mL）中の６−クロロニコチン酸メチル（３．２６ｇ、１８．６ mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次に、水（５０mL）を注意深く加え、そして次に、飽和塩化アンモニウム溶液（１５０mL）及び水（１００mL）を加えた。酢酸エチルでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：４〜１：１）により、標記化合物（３．８８ｇ、９４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ジオキサン（６０mL）及び水（２０mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（３．８８ｇ、９．０１mmol）、酸化オスミウム（VIII）（５７．３mg、０．２３mmol）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（７．７１ｇ、３６．１mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（８３８mg、３．６１mmol）の混合物を、１２０℃で１５分間、マイクロ波中で加熱した。次に水を反応混合物に加えて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次に有機抽出物を蒸発させて、そして残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：４〜２：３）によって精製し、標記化合物（２．５１ｇ、７８％）をオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
メタノール（１２５mL）中、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２．５０ｇ、７．０２mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム（５５３mg、１４．０mmol）を室温で２時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液（２００mL）を加え、そして酢酸エチルで抽出することにより、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２．６０ｇ、定量）を白色の固体としてもたらした。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
ＴＨＦ（６．２５mL）、メタノール（１．７５mL）及び水（６．２５mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１．００ｇ、２．７９mmol）に、水酸化リチウム（１３６mg、５．５８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩酸水溶液（１N、１００mL）を加え、そして酢酸エチルで抽出することにより、標記化合物（１．００ｇ、１００％）を白色の固体としてもたらした。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｇ） （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
ＴＨＦ（６．６mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２５０mg、０．７３mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１３mg、０．７３mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３１７ul、１．８２mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４２mg、０．７３mmol）及びチオモルホリン１，１−ジオキシド（９８．１mg、０．７３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、続いてクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）に付すことにより、標記化合物（０．２７ｇ、８０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、４１８μL、０．８４mmol）を、ジオキサン（３．７５mL）中のイソプロピルアミン（４９．６mg、０．８４mmol）の溶液に加えた。ジオキサン（３．７５mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（７５．０mg、０．２１mmol）を５０℃で１時間後に加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。再度、トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液（２M、４１８μL、０．８４mmol）及びイソプロピルアミン（４９．６mg、０．８４mmol）を加え、そして撹拌を８５℃で３時間続けた。溶媒を蒸留により除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：１〜７：３）によって精製して、標記化合物（３２mg、３９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、４１８μL、０．８４mmol）を、ジオキサン（３．７５mL）中の４−アミノテトラヒドロピラン（８７．２mg、０．８４mmol）の溶液に加えた。ジオキサン（３．７５mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（７５．０mg、０．２１mmol）を５０℃で１時間後に加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。再度、トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、４１８μL、０．８４mmol）及び４−アミノテトラヒドロピラン（８７．２mg、０．８４mmol）を加え、そして撹拌を８５℃で３時間続けた。溶媒を蒸留により除去した。残留物をクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）SPEフラッシュＮＨ２カラム、酢酸エチル：ヘプタン＝１：１〜９：１）によって精製して、標記化合物（２４mg、２７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、４１８μL、０．８４mmol）を、ジオキサン（３．７５mL）中のアミノメチルシクロプロパン（６１．３mg、０．８４mmol）の溶液に加えた。ジオキサン（３．７５mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（７５．０mg、０．２１mmol）を５０℃で１時間後に加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。再度、トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、４１８μL、０．８４mmol）を加え、そして撹拌を８５℃で３時間続けた。溶媒を蒸留により除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝４：６〜８：２）によって精製して、標記化合物（３０mg、３６％）を明黄色の固体としてもたらした。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、４１８μL、０．８４mmol）を、ジオキサン（３．７５mL）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（2,2,2-trifluororethylamine）（８４．５mg、０．８４mmol）の溶液に加えた。ジオキサン（３．７５mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（７５mg、０．２１mmol）を５０℃で１時間後に加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。再び、トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、４１８μL、０．８４mmol）を加え、そして撹拌を８５℃で３時間続けた。溶媒を蒸留により除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝４：６〜６：４、及びシリカ、ジクロロメタン（dichoromethane）−メタノール ９８：２〜９５：５）によって精製して、標記化合物（７０mg、７８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、０．５１mL、１．００mmol）をジオキサン（４．０mL）中のシクロプロピルアミン（７１．９μL、１．００mmol）の溶液に加えた。５０℃で４５分間撹拌した後、ジオキサン（４．０mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（９０mg、０．２５mmol）の溶液を加えて、そして撹拌を８５℃で一晩続けた。ジオキサンを蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（４０mg、４２％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、０．５１mL、１．００mmol）を、ジオキサン（４mL）中の２−メトキシエチルアミン（８８．０μL、１．００mmol）の溶液に加えた。５０℃で４５分間撹拌した後、ジオキサン（４mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（９０．０mg、０．２５mmol）の溶液を加え、そして撹拌を８５℃で一晩続けた。ジオキサンを蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）によって精製し、標記化合物（１６．１mg、１６％）を白色の固体としてもたらした。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１０
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド又は６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１７７μL、１．０２mmol）を、ＴＨＦ（３mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２９mmol）、トランス−２−アミノシクロペンタノールＨＣｌ（４１．１mg、０．２９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５．３mg、０．２９mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６．７mg、０．２９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９５：５）によって精製し、標記化合物（７４mg、６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１１
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、０．５６mL、１．１２mmol）をジオキサン（５mL）中の１，１，１−トリフルオロ−イソプロピルアミン（１２９mg、１．１２mmol）の溶液に加えた。５０℃で１時間撹拌した後、ジオキサン（５mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）の溶液を反応混合物に加え、そして撹拌を８５℃で一晩続けた。ジオキサンを蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝２：３〜３：２）によって精製し、標記化合物（８０mg、６５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３８．１［Ｍ−Ｈ］−
実施例１２
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ＴＨＦ（６mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２００mg、０．５８mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９０．８mg、０．５８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２５４μL、１．４５mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１４mg、０．５８mmol）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（５３．４mg、０．５８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝０：１００〜９５：５）により、標記化合物（１６０mg、６６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、０．８４mL、１．６７mmol）をジオキサン（４mL）中の２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン（１２１μL、１．１２mmol）の溶液に加えた。５０℃で４５分間撹拌した後、ジオキサン（４mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）の溶液を加え、そして撹拌を８５℃で一晩続けた。ジオキサンを蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン １：１）によって精製し、標記化合物（１０３mg、７７％）を白色の固体としてもたらした。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１４
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５．３mg、０．２９mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２５３μL、１．４５mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６．７mg、０．２９mmol）を、ＴＨＦ（８mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２９mmol）及び（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール（３４．０μL、０．３５mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。１N 塩酸水溶液／酢酸エチルでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：１〜１００：０）により、標記化合物（６０mg、５０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１５
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５．３mg、０．２９mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２５３μL、１．４５mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６．７mg、０．２９mmol）を、ＴＨＦ（８mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２９mmol）及び（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール（３４．０μL、０．３５mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。１N 塩酸水溶液／酢酸エチルでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝０：１００〜１００：０）により、標記化合物（７５mg、６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１６
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ＴＨＦ（３mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２９mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５．３mg、０．２９mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２７μL、０．７３mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６．７mg、０．２９mmol）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（２８．２mg、０．２９mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝２：１〜９：１）により、標記化合物（７０mg、５７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ＤＭＦ（３．３mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２９mmol）の溶液に、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（５８．２mg、０．３５mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次に、３−メチル−３−オキセタンアミン（２７．８mg、０．３２mmol）を室温で加えて、混合物を一晩撹拌した。水／酢酸エチルでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：４〜１：１）により、標記化合物（１０mg、８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
Figure 2012522028
ＤＭＳＯ（２mL）中の｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（４４．５mg、０．０９６mmol）の溶液を、反応緩衝液の総容量 １０００mL（０．１M Ｋ＋リン酸緩衝液 ｐＨ７．４、８２３mL、１M クエン酸三ナトリウム ５０mL、１M 塩化マグネシウム １０mL、２０mMＮＡＤＰ ２．５mL）でのＣＹＰ３Ａ４（８００nmol））及びＮＡＤＰの懸濁液に加えた。混合物を２L バッフル付きエルレンマイヤーフラスコ内で２２０rpm、２７℃で４時間振とうし、その時までに基体：生成物の比（３時間で１２：８、４時間で１１：９）は、ほぼ一定にとどまった（反応モニタリング：懸濁液０．２mLをアセトニトリル ０．２mLで処理し、１３，２００rpmで２分間遠心分離し、上澄みをＨＰＬＣによって分析した）。懸濁液（１０００mL）を酢酸エチル２Ｌで抽出した。溶媒を留去し、そして残留物を水 １００mLに溶解した。これを１０ｇ逆相Ｃ１８カートリッジに適用し、それを水中のアセトニトリルのステップ勾配（１５mLアリコート）で溶離した。３５％ ＭｅＣＮで溶離する代謝物含有画分を適切にプールし、そして回転蒸発による有機溶媒の除去後、凍結乾燥させて、標記化合物（８．４mg、１８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３６．１［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−。
実施例１９
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
Figure 2012522028
実施例１８で記載したように、ＣＹＰ３Ａ４による６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド（４７mg、０．１２mmol）の生体内変換を実施した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）によって精製し、標記化合物（８．５mg、４９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ａ） ３−（４−クロロ−フェニル）−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（５４mL）中の３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．６ｇ、３６．１mmol）及びベンズアルデヒド（３．６９mL、３６．１mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウムエトキシド（２．７１M、１４．６mL、３９．７mmol）を加え、そして反応物を還流下で１０分間加熱した。塩酸（１N、４３．４mL）を加え、そして次に、得られた混合物をジクロロメタンで粉砕し、濾過して、標記化合物（６．２１ｇ、５３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ［３−（４−クロロ−フェニル）−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（１５０mL）中の３−（４−クロロ−フェニル）−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（６．０ｇ、１８．４mmol）及びトリエチルアミン（２．５８mL、１８．４mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１７．４mL）中のクロロギ酸エチル（１．８mL、１８．４mmol）の溶液を室温で加えた。１時間後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、そして少量のＴＨＦで洗浄した。次に溶液を、水（１８mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．８２ｇ、４６．１mmol）の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、水酸化ナトリウム溶液（１N）を加えた。tert−ブチルメチルエーテルでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）による精製により、標記化合物（４．５２ｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．９［Ｍ＋ＯＡｃ］−。
ｃ） ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１００mL）中の水素化ナトリウム（２．６４ｇ、６０．５mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（１８５mL）中の［３−（４−クロロ−フェニル）−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１７．２ｇ、５５．０mmol）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。ＴＨＦ（１８５mL）中の６−クロロニコチン酸メチル（１０．６ｇ、６０．５mmol）の溶液を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、そして生成物を酢酸エチル／塩化アンモニウム水溶液、及び酢酸エチル／ブラインで抽出した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン ２：８〜７：３）により、標記化合物（１５．６ｇ、６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４４６（０．７，Ｍ＋）、３０９（４７）、２９４（２８）、２４０（２６）、１３１（１００）、１０３（５１）。
ｄ） ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（６．３５ｇ、１４．２mmol）を、ジオキサン（１４０mL）及び水（４７mL）中の酸化オスミウム（VIII）（９０．３mg、３５５μmol）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１２．２ｇ、５６．８mmol）及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．３２mg、５．６８mmol）で処理した。混合物を１２０℃で３５分間、マイクロ波中で加熱した。酢酸エチル／水での抽出、及びクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン １：９〜１：１）により、標記化合物（３．４３ｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム（７１９mg、１８．２mmol）を少量ずつ、メタノール（１７０mL）中の６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（３．４ｇ、９．１２mmol）に加えた。室温で１時間撹拌した後、クエン酸（水中１０％）の溶液を加えた。酢酸エチルでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：９〜１：１）により、標記化合物（３．１１ｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
ＴＨＦ（２０mL）、メタノール（５．２mL）及び水（１９mL）中の６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（３．０ｇ、８．０mmol）を、水酸化リチウム一水和物（６７８mg、１６．０mmol）で、室温で８時間処理した。塩酸（Hydrochloride acid）（１N、２５mL）及び水（２００mL）を反応混合物に加えた。沈殿物を濾別し、そして水及び酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（２．６７ｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｇ） ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド
ＴＨＦ（１０mL）中の６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２８mmol）及びシクロプロピルアミン（１６．１mg、０．２８mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４３．３mg、０．２８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２１μL、０．６９mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４．２mg、０．２８mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：酢酸エチル＝４：６〜１：０）によって精製し、標記化合物（９５．２mg、８６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２１
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ＴＨＦ（１０mL）中の６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２８mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３８．３mg、０．２８mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４３．３mg、０．２８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２１μL、０．６９mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４．２mg、０．２８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：９〜１：１）によって精製して、標記化合物（８１mg、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２２
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ＴＨＦ（１０mL）中の６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２８mmol）及びジメチルアミン塩酸塩（２３．１mg、０．２８mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４３．３mg、０．２８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１７０μL、０．９７mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４．２mg、０．２８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝４：６〜１：０）によって精製し、標記化合物（６６mg、６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．３［Ｍ＋ＯＡｃ］−。
実施例２３
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ＴＨＦ（１０mL）中の６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２８mmol）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（２５．５mg、０．２８mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４３．３mg、０．２８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２１μL、０．６９mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４．２mg、０．２８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９５：５）によって精製し、標記化合物（９１mg、７６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２４
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ＴＨＦ（１０mL）中の６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２８mmol）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（２６．９mg、０．２８mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４３．３mg、０．２８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２１μL、０．６９mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４．２mg、０．２８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９５：５）によって精製し、標記化合物（１０１mg、８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（［Ｓ］−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ＴＨＦ（１０mL）中の６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２８mmol）及びＬ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミン（３２mg、０．２８mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４３．３mg、０．２８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２１μL、０．６９mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４．２mg、０．２８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝２：８〜１：０、次に、シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９５：５）によって精製し、標記化合物（７５mg、６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２６
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、又は６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ａ） ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（［１Ｓ，２Ｓ］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、及び６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（［１Ｒ，２Ｒ］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド
ＴＨＦ（１０mL）中の６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（３００mg、０．８３mmol）及びトランス−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１１８mg、０．８３mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３０mg、０．８３mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５０９μL、２．９１mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６３mg、０．８３mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９５：５）によって精製し、標記化合物（２３０mg、６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．２［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、又は６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（［１Ｓ，２Ｓ］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、及び６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（［１Ｒ，２Ｒ］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド（２３０mg）を、キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール：ヘプタン＝３０：７０）によって分離し、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（［１Ｓ，２Ｓ］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、又は６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（［１Ｒ，２Ｒ］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド（１１０mg、（−）−鏡像異性体、第１溶離）を無色の油状物としてもたらした。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２７
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（［１Ｒ，２Ｒ］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、又は６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（［１Ｓ，２Ｓ］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（［１Ｓ，２Ｓ］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、及び６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（［１Ｒ，２Ｒ］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド（２３０mg）をキラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール：ヘプタン＝３０：７０）によって分離し、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（［１Ｓ，２Ｓ］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、又は６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（［１Ｒ，２Ｒ］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド（１１０mg、（＋）−鏡像異性体、第２溶離）を無色の油状物としてもたらした。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２８
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ａ） ３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（２８０mL）中の３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５０ｇ、１８７mmol）及びベンズアルデヒド（１９．１mL、１８７mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウムエトキシド（２．７１M、７５．８mL、２０６mmol）を加え、そして反応物を還流下で１時間撹拌した。塩酸（１N、２２５mL）を加え、そして次に、得られた混合物をジクロロメタンで粉砕し、そして濾過して、標記化合物（５３．５ｇ、８７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（４５０mL）中の３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１８ｇ、５５．０mmol）及びトリエチルアミン（７．７mL、５５．０mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５２mL）中のクロロギ酸エチル（５．３５mL、５５．０mmol）の溶液を室温で加えた。１時間後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、そして少量のＴＨＦで洗浄した。この溶液を、水（５２mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（５．４２ｇ、１３８mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（１N、１８０mL）を加えた。tert−ブチルメチルエーテルでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）により、標記化合物（１２．６g、７３％）を明緑色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ４５mL中の水素化ナトリウム（１．２３mg、２８．１mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（８４mL）中の［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（８．０ｇ、２５．５mmol）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（８４mL）中の６−クロロニコチン酸メチル（４．９２ｇ、２８．１mmol)の溶液を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、そして水（１５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）を加えた。酢酸エチルでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：４〜２：３）により、標記化合物（９．２４ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．１［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−。
ｄ） ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ジオキサン（７５mL）及び水（２５mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（５．０ｇ、１１．２mmol）、酸化オスミウム（VIII）（７０．９mg、０．２８mmol）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（９．５４mg、４４．６mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．０４mg、４．４６mmol）を１２０℃で１５分間、マイクロ波中で加熱した。水の添加、及び酢酸エチルでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：４〜１：１）により、標記化合物（２．５４ｇ、６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
メタノール（１２５mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（３．５０ｇ、９．３５mmol）を、水素化ホウ素ナトリウム（７３７mg、１８．７mmol）で、室温で３０分間処理した。クエン酸水溶液（１０％、３００mL）の添加、及び酢酸エチルでの抽出により、標記化合物（３．０ｇ、８５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、７９８ul、１．６０mmol）を、ジオキサン（５mL）中のイソプロピルアミン（６３．２mg、１．０６mmol）の溶液に加えた。５０℃で１時間後、ジオキサン（５mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２７mmol）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸留により除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝２：３〜７：３）によって精製し、標記化合物（３０mg、２８％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、５３２μL、１．０６mmol）を、ジオキサン（５mL）中の４−アミノテトラヒドロピラン（１１１mg、１．０６mmol）の溶液に加えた。５０℃で１時間後、ジオキサン（５mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２７mmol）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。再度、トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、５００μL、１．０mmol）を加え、撹拌を８５℃で３時間続けた。溶媒を蒸留により除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９５：５）によって精製し、標記化合物（６０mg、５０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、０．８mL、１．６０mmol）を、ジオキサン（５mL）中のアミノメチルシクロプロパン（７８mg、１．０６mmol）の溶液に加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（５mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２７mmol）の溶液を加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。ジオキサンを蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝２：３〜３：２）によって精製し、標記化合物（３０mg、２７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、０．８mL、１．６０mmol）を、ジオキサン（５mL）中の２，２，２,−トリフルオロエチルアミン（１０８mg、１．０６mmol）の溶液に加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（５mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２７mmol）の溶液を加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。ジオキサンを蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝２：３〜３：２）によって精製し、標記化合物（７０mg、５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、０．８mL、１．６０mmol）を、ジオキサン（５mL）中の１，１，１−トリフルオロ−イソプロピルアミン（１２３mg、１．０６mmol）の溶液に加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（５mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２７mmol）の溶液を加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。ジオキサンを蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル−ヘプタン＝２：３〜３：２）によって精製し、標記化合物（６５mg、５３％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、０．８mL、１．６０mmol）を、ジオキサン（５mL）中のシクロプロピルアミン（６２．０mg、１．０６mmol）の溶液に加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（５mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２７mmol）の溶液を加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。ジオキサンを蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝８：２〜１：０）によって精製し、標記化合物（２７mg、２５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ａ） ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
ＴＨＦ（６．２５mL）、メタノール（１．７５mL）、及び水（６．２５mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１．００ｇ、２．６６mmol）を、水酸化リチウム（１３０mg、５．３１mmol）で、室温で一晩処理した。塩酸水溶液（１N、１００mL）の添加、及び酢酸エチルでの抽出により、標記化合物（８５０mg、８８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
ＴＨＦ（６mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２００mg、０．５８mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８６．３mg、０．５５mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２４１μL、１．３８mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０８mg、０．５５mmol）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（５０．７mg、０．５５mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝０：１００〜９５：５）により、標記化合物（１２０mg、５０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、０．８０mL、１．６０mmol）を、ジオキサン（４mL）中の２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン（１１６μL、１．１０mmol）の溶液に加えた。混合物を５０℃で４５分間撹拌した。次に、ジオキサン（４mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２７mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。ジオキサンを蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）によって精製し、標記化合物（９６mg、７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３６
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、０．８０mL、１．６０mmol）を、ジオキサン（４mL）中の２−メトキシエチルアミン（９３．３μL、１．０６mmol）の溶液に加えた。混合物を５０℃で４５分間撹拌した。次に、ジオキサン（４mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２７mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。ジオキサンを蒸留により除去した。残留物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝２：３〜１：０）によって精製し、標記化合物（１４mg、１３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３７
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（［Ｒ］−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４３．１mg、０．２８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２４１μL、１．３８mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４．０mg、０．２８mmol）を、ＴＨＦ（８mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２８mmol）及び［Ｒ］−（−）−２−アミノ−１−ブタノール（３２．４μL、０．３３mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩酸水溶液（１N、１０mL）の添加、酢酸エチルでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝０：１〜１：０）により、標記化合物（４５mg、３８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（［Ｓ］−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４３．１mg、０．２８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２４１μL、１．３８mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４．０mg、０．２８mmol）を、ＴＨＦ（８mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２９mmol）及び［Ｓ］−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール（３２．３μL、０．３３mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩酸水溶液（１N、１０mL）の添加、酢酸エチルでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝０：１〜１：０）により、標記化合物（７３mg、６１％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ＴＨＦ（３mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２８mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４３．１mg、０．２８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２０μL、０．６９mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４．０mg、０．２８mmol）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（２６．８mg、０．２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝２：１〜９）により、標記化合物（３．５mg、３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
Ｎ−tert−ブチル−６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ジオキサン（７．５mL）中のトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２M、７９８μL、１．６mmol）を、tert−ブチルアミン（１７４μL、１．６mmol）に加え、そして混合物を５０℃で１時間撹拌した。ジオキサン（７．５mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４mmol）を加え、撹拌を８５℃で一晩続けた。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：４〜１：１）により、標記化合物（２０mg、１３％）を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例４１
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
Figure 2012522028
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６４．７mg、０．４１mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１８１ul、１．０４mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８１mg、０．４１mmol）を、ＴＨＦ（１５mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１５０mg、０．４１mmol）及び４−アミノモルホリン（４１．５μL、０．４１mmol）の混合物に室温で加えた。一晩撹拌した後、溶媒を蒸留により除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜９５：５）によって精製して、標記化合物（１３０mg、７０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例４２
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
Figure 2012522028
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６４．７mg；０．４１mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１８１μL、１．０４mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８１mg、０．４１mmol）を、ＴＨＦ（１５mL）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１５０mg、０．４１mmol）及び１−アミノピロリジン（５１．８mg、０．４１mmol）の混合物に室温で加えた。一晩撹拌した後、溶媒を蒸留により除去し、そして残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜９５：５）によって精製し、標記化合物（１５０mg、８４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例４３
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 2012522028
ａ） ５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２１１mL）及びピリジン（２．８mL、３５mmol）中のＮ−クロロスクシンイミド（４６．５８ｇ、３４９mmol）の溶液に、クロロホルム（１０９０mL）中のピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（４２．６ｇ、３４９mmol）の溶液を室温で１５分以内に加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、そして次に、室温に冷却した。１５分以内に、クロロホルム（４２mL）中の（Ｅ）−３−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（６３．９ｇ、３４９mmol）の溶液を反応混合物に加え、次にそれを再び５０℃まで加熱し、そしてクロロホルム（４２mL）中のトリエチルアミン（４８．６mL、３４９mmol）の溶液を、１時間以内に滴下した。５０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、そして次に氷水（２Ｌ）に注いだ。抽出処理に続いて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして有機溶媒を蒸発させることにより、暗褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー精製（シリカ、ヘプタン：ＡｃＯＥｔ＝８０：２０〜５０：５０）により、標記化合物（８．７ｇ、１１％）を黄色の油状物として得た ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ３−ピリジン−２−イル−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（２０mL）中の５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、１３mmol）及びベンズアルデヒド（１．３２mL、１３mmol）の溶液に、ナトリウムエチラート（０．９７ｇ、１４mmol）を加え、そして反応混合物を還流下で４０分間撹拌した。塩酸水溶液（１M、１４mL）を加え、撹拌を１５分間続けた。沈殿物を濾過し乾燥させて、そして標記化合物（２．３ｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．９［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ［３−ピリジン−２−イル−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（１５mL）中の３−ピリジン−２−イル−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１．１ｇ、４mmol）及びトリエチルアミン（０．５３mL、４mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１５mL）中のクロロギ酸エチル（０．３６mL、４mmol）の溶液を室温で滴下した。１時間後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、そして少量のＴＨＦで洗浄した。濾液を、水（１０mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．３６ｇ、１０mmol）の溶液に加えた。５℃で１時間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（２M、２２mL）を加えた。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、続いてジイソプロピルエーテルで粉砕することにより、標記化合物（０．７６ｇ、７２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−［３−ピリジン−２−イル−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル
ＤＭＦ（３０mL）中の［３−ピリジン−２−イル−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．５ｇ、５mmol）の溶液に、６−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリル（０．８２ｇ、６mmol）及び水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散体０．２６ｇ、６mmol）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。次に、１時間、温度を９０℃に上げた。溶媒を蒸発させた後、残留物を分配し（酢酸エチル／ブライン）、そして有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、続いてジイソプロピルエーテルで粉砕することにより、標記化合物（１．８ｇ、８８％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−（５−ホルミル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチノニトリル
ジオキサン（１３mL）及び水（４．５mL）中の６−［３−ピリジン−２−イル−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル（０．５７ｇ、２mmol）、酸化オスミウム（VIII）溶液（tert−ブタノール中の２．５％溶液 ０．３８mL、０．０４mmol）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．２９ｇ、６mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．１４ｇ、０．６mmol）の混合物を、１２０℃で４５分間、マイクロ波中で加熱した。抽出処理（酢酸エチル／水）に続いて、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、そして残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物（０．２３ｇ、５１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチノニトリル
メタノール（２０mL）中の６−（５−ホルミル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチノニトリル（０．７７ｇ、２．５mmol）の懸濁液を、氷浴内で冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ、７．７mmol)で処理した。反応混合物を室温に達するにまかせ、そして７２時間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ、７．７mmol）を加え、そして室温での撹拌を３時間続けた。メタノールでのクエンチ後、全ての揮発性成分を蒸発させた。残留物を分配した（酢酸エチル／ブライン）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、標記化合物（０．７３ｇ、９４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｇ） ６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチノニトリル（０．８８ｇ、２．９mmol）をエタノール（３０mL）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（４M、３０mL）を加え、そして混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物をその原体積の半分まで蒸発させ、そして塩酸水溶液（２M、３０mL）を加えた。一晩撹拌した後、沈殿物を濾過し乾燥させて、そして標記化合物（０．５８ｇ、６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｈ） （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
ＤＭＦ（５mL）中の６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７０mg、０．２１mmol）の溶液に、チオモルホリン１，１−ジオキシド（４０mg、０．３０mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウムテトラフルオロボラート（９６mg、０．３０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５mL、０．８４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分配し（酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液）、そして有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１０００：０〜９７５：２５）により、標記化合物（５８mg、６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ＤＭＦ（５mL）中の６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７０mg、０．２１mmol）の溶液に、イソプロピルアミン（１８mg、０．３０mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウムテトラフルオロボラート（０．０９６ｇ、０．３０mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５mL、０．８４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分配し（酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液）、そして有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）により、標記化合物（５１mg、６５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ＤＭＦ（５mL）中の６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７０mg、０．２１mmol）の溶液に、３−アミノテトラヒドロフラン（２６mg、０．３０mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウムテトラフルオロボラート（９６mg、０．３０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５mL、０．８４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分配し（酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液）、そして有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）により、標記化合物（５８mg、６８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
Figure 2012522028
ＤＭＦ（５mL）中の６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７０mg、０．２１mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（１８mg、０．３０mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウムテトラフルオロボラート（９６mg、０．３０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５mL、０．８４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分配し（酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液）、そして有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）により、標記化合物（４９mg、６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ＤＭＦ（５mL）中の６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７０mg、０．２１mmol）の溶液に、４−アミノテトラヒドロピラン（３０mg、０．３０mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウムテトラフルオロボラート（９６mg、０．３０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５mL、０．８４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分配し（酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液）、そして有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）により、標記化合物（４２mg、４８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ＤＭＦ（５mL）中の６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７０mg、０．２１mmol）の溶液に、４−アミノモルホリン（３１mg、０．３０mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウムテトラフルオロボラート（９６mg、０．３０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５mL、０．８４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分配し（酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液）、そして有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）により、標記化合物（４１mg、４７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
Figure 2012522028
トルエン（１mL）中の６−［３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．３１mmol）の溶液に、イソプロピルアミン（５５mg、０．９３mmol）及び１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（２６mg、０．１９mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で３．５日間撹拌した。イソプロピルアミンのさらなる部分を加え、そしてこの反応物を５０℃でさらに３．５日間加熱した。ジクロロメタン（４０mL）を加え、そして反応混合物を減圧下、シリカゲル上で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １：０〜９：１）によって精製し、標記化合物（１８mg、１７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
実施例５２ｇで記載するように、６−［３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（４９mg、０．１６mmol）を、シクロブチルアミンの代わりに３−メチル３−オキセタンアミンを使用して、標記化合物（２９mg、４８％）に変換し、該標記化合物は無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ニコチンアミド
Figure 2012522028
実施例５３ｇで記載するように、６−［３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（４９mg、０．１６mmol）を、シクロブチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩を使用して、標記化合物（１１mg、１８％）に変換し、該標記化合物は無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−シクロブチル−ニコチンアミド
Figure 2012522028
ａ） ３−ブチル−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（１００mL）中の３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５．０ｇ、７１．０mmol）及びベンズアルデヒド（７．２mL、７１．０mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２１％、２９．１mL、７８．０mmol）を加え、そして反応混合物を還流下で２時間撹拌し、室温に冷却し、そして１７時間撹拌した。塩酸（１N、８５mL）を加え、そして得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。濾液を濃縮して鮮黄色の糊状固体にし、そして熱ヘプタン／酢酸エチルから再結晶させ、標記化合物（８．０ｇ、４２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．４［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ［３−ブチル−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（３０mL）中の３−ブチル−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（７．０ｇ、２５．８mmol）及びトリエチルアミン（３．８mL、２７．０mmol）の溶液に、クロロギ酸エチル（２．６mL、２７．０mmol）を０℃で加えた。１時間後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、そして少量のＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をエタノール（７０mL）に取り、そして水（３５mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｇ、６３．４mmol）の溶液に０℃で加えた。室温で２．５日間撹拌した後、反応を水酸化ナトリウム水溶液（aqueous sodium hydroxyde）（１M、４０mL）でクエンチし、そしてtert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。濾液を濃縮して黄色の油状物にし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９７：３）によって精製し、標記化合物（６．９ｇ、９８％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−［３−ブチル−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
０℃のＴＨＦ（７mL）中の水素化ナトリウム（１７０mg、４．２４mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（１７mL）中の［３−ブチル−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（９９３mg、３．８６mmol）の溶液を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１７mL）中の６−ブロモニコチン酸メチル（１．０ｇ、４．６mmol）の溶液を滴下した。混合物を室温で２日間撹拌し、氷上に注ぎ、そして５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して黄色の油状固体にした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル １：０〜３：２）によって精製し、標記化合物（１．１７ｇ、７７％）を橙色の半固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−［３−ブチル−５−（１，２−ジヒドロキシ−２−フェニルエチル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
tert−ブタノール（１００mL）中の６−［３−ブチル−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１．４ｇ、３．７mmol）の溶液に、水（１００mL）と共にメタンスルホンアミド（３５６mg、３．７mmol）及びＡＤ Ｍｉｘ−α（５．２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して黄色の油状物にした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル ３：２〜１：１）によって精製し、標記化合物（８９０mg、５６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−［３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ベンゼン（１０mL）中の６−［３−ブチル−５−（１，２−ジヒドロキシ−２−フェニルエチル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（８９０mg、２．０９mmol）の溶液に、ベンゼン（５mL）と共に四酢酸鉛（１．３９ｇ、３．１３mmol）を加え、反応物を室温で４５分間撹拌した。懸濁液をセライト上で濾過し、そして濾液を濃縮して黄色の油状物にした。油状物をメタノール（２０mL）に取り、そして水素化ホウ素ナトリウム（１９８mg、５．２４mmol）を３分間にわたって少量ずつ加えた。加えると、反応物は、黒色の沈殿物を含有する清澄な明黄色の溶液になった。室温で１５分間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、そしてフィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、そして残留物を０．５M 塩酸水溶液と酢酸エチルに分割した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色の油状物にした。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル １：０〜１：１）によって精製し、標記化合物（４９５mg、６８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−［３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
ジオキサン（２０mL）中の６−［３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（４９０mg、１．５３mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２M、１０mL）を加え、そして反応混合物を９０℃で１７時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を塩酸水溶液（２M、１５mL）で酸性化し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して黄色の油状物にし、標記化合物（４８０mg、１００％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．４［Ｍ−Ｈ］−。
ｇ） ６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−シクロブチル−ニコチンアミド
ＤＭＦ（２mL）中の６−［３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（４９mg、０．１６mmol）の溶液に、ＤＭＦ（１mL）と共にシクロブチルアミン（２５mg、０．３５mmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８２mg、０．２６mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１３６μL、０．８０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して黄色の油状物にした。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９７：３）によって精製し、標記化合物（３６mg、６３％）を無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
アゼチジン−１−イル−［６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 2012522028
実施例５２ｇで記載したように、６−［３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（４９mg、０．１６mmol）を、シクロブチルアミンの代わりにトリメチレンを使用して、標記化合物（２８mg、５０％）に変換し、該標記化合物は無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
［６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
Figure 2012522028
実施例４３ｈで記載したように、６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（８８１mg、２．７mmol）を、チオモルホリン１，１−ジオキシドの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物（７３８mg、６９％）に変換し、該標記化合物は白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
［６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
Figure 2012522028
実施例５２ｇで記載したように、６−［３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（４５mg、０．１５mmol）をシクロブチルアミンの代わりにチオモルホリン−１，１−ジオキシドを使用して、標記化合物（３９mg、６３％）に変換し、該標記化合物は明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
Figure 2012522028
ａ） ５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
エタノール（３．２mL）及び水（９．６mL）中の５−フルオロ−２−ホルミルピリジン（５．０ｇ、４１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０６ｇ、４４mmol）の溶液に、氷（１８．６ｇ）を加えた。次に、水（４．６mL）中のＮａＯＨ（４．０ｇ、１００mmol)の溶液を、温度を−５℃〜５℃の間に保ったまま１０分間にわたって滴下した。次に反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＨＣｌ（４N）を加えて混合物を酸性化し、そして得られた沈殿物を濾別し、そして水で洗浄し、標記化合物（４．４１ｇ、７９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２１mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（４．６３ｇ、３５mmol）の懸濁液に、ピリジン（０．２８mL、３．５mmol）、及びクロロホルム（１１０mL）中の５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（４．８６ｇ、３５mmol）の溶液を、室温で１５分間加えた。この温度で３０分間撹拌した後、クロロホルム（４．４mL）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（６．３６ｇ、３５mmol）の溶液を加えた。得られた懸濁液を５０℃に温め、そしてクロロホルム（４．４mL）中のトリエチルアミン（４．８３mL、３５mmol）の溶液を３０分かけて滴下した。撹拌を５０℃で１．５時間続け、そして次に周囲温度に冷却した。次に、溶液を氷水（２００mL）で希釈し、そして水層をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて暗褐色の油状物を提供した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）による精製により、標記化合物（５．８３ｇ、６７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） （Ｅ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−スチリルイソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（６mL）中の３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０５ｇ、４．２mmol）及びベンズアルデヒド（０．４２mL、４．２mmol）の溶液に、ナトリウムエチラート（１．５ｇ、４．６mmol）を加え、そして反応混合物を還流下で３０分間撹拌した。塩酸水溶液（１M、５mL）を加え、撹拌を１５分間続けた。沈殿物を濾過し乾燥させて、そして標記化合物（１．２ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｄ） （Ｅ）−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−スチリルイソオキサゾール−４−イル）メタノール
ＴＨＦ（３０mL）中の（Ｅ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−スチリルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１．２ｇ、３．７mmol）及びトリエチルアミン（０．５２mL、３．７mmol)の溶液に、ＴＨＦ（４mL）中のクロロギ酸エチル（０．３６mL、３．７mmol）の溶液を室温で滴下した。１時間後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、そして少量のＴＨＦで洗浄した。濾液を、水（３．５mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（３５４mg、９．４mmol）の溶液に加えた。５℃で１時間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（１M、１１mL）を加えた。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、続いてジイソプロピルエーテルで粉砕して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ）による精製後、標記化合物（８９５mg、８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） （Ｅ）−６−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−スチリルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチン酸メチル
ＴＨＦ（４．５mL）中の水素化ナトリウム（１２９mg、３．２２mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（９mL）中の（Ｅ）−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−スチリルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（８６６mg、２．９２mmol）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（９mL）中の６−クロロニコチン酸メチル（６０２mg、３．５１mmol）の溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、水（１５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）を加えた。酢酸エチルでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：９〜２：３）により、標記化合物（９０６mg、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−ホルミルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチン酸メチル
ジオキサン（１．８mL）及び水（０．６mL）中の６−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−ホルミルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチン酸メチル（１００mg、０．２３mmol）、酸化オスミウム（VIII）溶液（水中の４％溶液 ０．５５mL、０．７mmol）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１９８mg、０．９３mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２１．１mg、０．９３mmol）の混合物を、１２０℃で２５分間、マイクロ波中で加熱した。抽出処理（酢酸エチル／水）に続いて硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させて、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物（５８mg、６３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｇ） ６−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチン酸メチル
水素化ホウ素ナトリウム（４．８mg、０．１３mmol）を、メタノール（５mL）中の６−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−ホルミルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチン酸メチル（９１mg、０．２６mmol）に少量ずつ加えた。室温で一晩撹拌した後、クエン酸の溶液（水中１０％）を加えた。酢酸エチルでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）により、標記化合物（８９mg、８８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｈ） ６−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチン酸
ＴＨＦ（１４mL）、メタノール（４mL）及び水（０５mL）中の６−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチン酸メチル（４５０mg、１．２５mmol）に、水酸化リチウム（１０５mg、２．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。塩酸塩水溶液（１N、〜ｐＨ４）を加えると沈殿物が形成した。濾過及び乾燥により、標記化合物（４１１mg、９５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｉ） （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
ＤＭＦ（１０mL）中の６−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチン酸（３８４mg、１．１１mmol）の溶液に、チオモルホリン１，１−ジオキシド（１６５mg、１．２２mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウムテトラフルオロボラート（３９３mg、１．２２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９５mL、５．５６mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：１〜１：０）によって精製して、標記化合物（４２２mg、８２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2012522028
    ［式中、
    Ｒ１は、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
    ここで、低級−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級−アルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていることができ、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル、ハロゲンによって置換されている低級−アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級−アルキル、低級−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルキル−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ＣＯ−低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｈ，低級−アルキル）、ＣＯＮ（低級−アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）２、ヒドロキシ、低級−アルコキシ、フェニルオキシ、ＳＯ２−低級−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）及びＳＯ２−Ｎ（低級−アルキル）２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていることができ；
    Ｒ２は、水素又は低級−アルキルであり；
    Ｒ３は、低級−アルキル、ハロゲンによって置換されている低級−アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシによって置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、低級-アルキルによって置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリール、低級−アルキルによって置換されているヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級−アルキル又はＮＲ４Ｒ５であり；
    あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリルを形成し；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して水素及び低級−アルキルから選択される］
    で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
  2. Ｒ１が、低級−アルキル、アリール、１又は２個のハロゲンで置換されているアリール、ヘテロアリール又はハロゲンで置換されているヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、１もしくは２個のハロゲンで置換されているフェニル又はピリジニルである、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
  4. Ｒ１が、ｎ−ブチル、フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、ピリジン−２−イル又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ１が、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル又はピリジン−２−イルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ２が、水素又は低級−アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ２が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ３が、低級−アルキル、ハロゲンによって置換されている低級−アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシによって置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、低級−アルキルによって置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリール、低級−アルキルによって置換されているヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級−アルキル又はＮＲ４Ｒ５であり、ここで、ｎ、Ｒ４及びＲ５が、請求項１で定義したとおりである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒ３が、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、シクロプロピル、シクロブチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル又はジメチル−アミンである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. Ｒ３が、イソプロピル、１−ヒドロキシメチル−プロピル、シクロプロピル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル又は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  12. Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル又はモルホリン−４−イルを形成する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  13. Ｒ４及びＲ５が、低級−アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
  14. 以下：
    ６−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド、
    ｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−tert−ブチル−６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
    （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
    ６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
    ６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
    ６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド、
    ６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−シクロブチル−ニコチンアミド、及び
    アゼチジン−１−イル−［６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ［６−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
    ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  15. 以下：
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、及び
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド
    ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
  16. 請求項１〜１５のいずれか１項で定義されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物の調製のための方法であって、
    ａ）式（II）：
    Figure 2012522028
    で示される化合物をＮＨＲ２Ｒ３と反応させること、又は、
    ｂ）式（III）：
    Figure 2012522028
    で示される化合物の酵素による生物変換を含み、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりであり、Ｒ６は、水素又はtert−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ７は、水素又は低級−アルキルである、方法。
  17. 請求項１６記載の方法によって得ることができる、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  18. 請求項１〜１５のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物と、薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤とを含む、医薬組成物。
  19. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  20. ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患を治療又は予防するための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  21. ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズによって引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠乏症、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病学的状態、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、発作及び注意障害の治療又は予防のためのあるいは認識力の向上のための方法であって、
    請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
  22. ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
  23. 急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズによって引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠乏症、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病学的状態、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、発作及び注意障害の治療又は予防に有用な医薬の調製のため、あるいは向知性薬の調製のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
  24. 本明細書に前述の発明。
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