JP2012518621A - エチル及びエテニルリンカーを有するイソオキサゾール/o−ピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Lは、−CH2−CH2−又は−CH=CH−であり;
R1は、低級−アルキル又はアリール(ここで、低級−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルコキシ及びフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される、1〜4個の置換基で場合により置換され;
そして、ここで、アリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シアノ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、低級−アルキル−C(O)OH、低級−アルキル−C(O)O−低級−アルキル、低級−アルキル−CO−NH2、低級−アルキル−CO−N(H,低級−アルキル)、低級−アルキル−CO−N(低級−アルキル)2、低級−アルキル−N(H,低級−アルキル)、低級−アルキル−N(低級−アルキル)2、低級−アルコキシ−低級−アルキル、CO−低級−アルキル、COOH、COO−低級−アルキル、CONH2、CON(H,低級−アルキル)、CON(低級−アルキル)2、NH2、N(H,低級−アルキル)、N(低級−アルキル)2、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルコキシ、SO2−低級−アルキル、SO2−NH2、SO2−N(H,低級−アルキル)、SO2−N(低級−アルキル)2、シクロアルキル、フェニルオキシ及びフェニルからなる群より独立して選択される、1〜4個の置換基で場合により置換されうる)であり;
R2は、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルコキシ及びフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されうる低級−アルキルであり;
R3は、−O−R4又はN(R5,R6)であり;
R4は、水素又は低級−アルキルであり;
R5は、水素又は低級−アルキルであり;
R6は、低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルであるか、
又はここで、R5及びR6は、一緒に結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルを形成する]の化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルに関する。
6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル、
N−イソプロピル−6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−ニコチンアミド、
6−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、及び
6−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ニコチンアミド、
並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル。
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ニコチンアミド、及び
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミドからなる群より選択されるもの、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルである。
の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、適切な溶媒(例えば、エタノール及び水)中で、塩基(例えば、水酸化ナトリウム水溶液)の存在下で反応させて、式2:
の化合物を得る工程、
b)式2の化合物を、塩素化剤(例えば、N−クロロスクシンイミド)と、適切な溶媒(例えば、DMF)中で反応させて、式3:
の化合物を得る工程、
の化合物を得て、
続いて、式6の化合物を還元剤(例えば、水素化リチウムアルミニウム又はエチルクロロホルマート)と、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、適切な溶媒(例えば、THF又は水)中で反応させて、式7:
の化合物を得る工程、
GABA A受容体サブタイプでの化合物の親和性は、組成α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2、及びα5β3γ2のラット(安定にトランスフェクトした)又はヒト(一時的にトランスフェクトした)受容体を発現するHEK293細胞への[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)の結合に対する競合により測定した。
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微結晶性セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
以下の組成のカプセル剤を製造する:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
以下の組成の坐剤を製造する:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
ジクロロメタン(1L)中の(5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリル)メタノール(8.0g、42mmol)の溶液に、酸化マンガン(IV)(81.7g、0.85mol)を加え、得られた混合物を7日間激しく撹拌した。混合物を次に濾過しし、濾液を蒸発させて、標記化合物(7.1g、89%)を明黄色の固体として得た。MS: m/e = 188.2 [M+H]+.
無水酢酸(2.5ml)及び酢酸(0.5ml)中の6−メチルニコチン酸メチル(800mg、5、29mmol)の溶液に、5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾールカルバルデヒド(1.0g、5.34mmol)を加え、反応混合物を120℃に温めた。この温度で8日間後、反応混合物を室温に冷まし、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(920mg、54%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e = 321.0 [M+H]+.
N−イソプロピル−6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中 2M、1.25ml、2.0mmol)の溶液を、ジオキサン(6ml)中のイソプロピルアミン(210μL 2.0mmol)の溶液に滴下(発熱をともなった)し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.62mmol)を加えた。得られた混合物を、次に90℃で2時間加熱し、次に室温に冷まし、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、これを次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:4)により精製して、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルからトリチュレーションした後、標記化合物(170mg、78%)を白色の固体として得た。MS: m/e = 348.3 [M+H]+.
6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.62mmol)及びイソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを、実施例2に記載したように変換し、標記化合物(188mg、77%)をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール 100:0〜95:5)により精製した後、白色の固体として得た。MS:m/e = 390.4 [M+H]+.
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチンアミド
トルエン(0.5ml)中の6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.62mmol)の撹拌した溶液に、エタノールアミン(46mg、0.75mmol)及びTBD(26mg、0.10mmol)を加え、次に反応混合物を35℃に温めた。3時間後、反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール100:0〜93:7)により精製して、標記化合物(155mg、71%)を、ヘキサン/酢酸エチルでのトリチュレーション後に白色の固体として得た。MS:m/e = 350.4 [M+H]+.
N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチンアミド
6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.62mmol)を、エタノールアミンの代わりにDL−2−アミノ−1−プロパノールを用いて、実施例4に記載したように変換、標記化合物(170mg、75%)をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール 100:0〜93:7)により精製した後、白色の固体として得た。MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸
THF(1.5ml)及びメタノール(0.5ml)中の6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル(150mg、0.47mmol)の懸濁液に、水(1.5ml)中の水酸化リチウム一水和物(39.2mg、0.94mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をHCl(1N)でpH4に酸性化し、0℃に冷却した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記化合物(134mg、93%)を白色の固体として得た。MS: m/e = 305.4 [M-H]-.
クロロホルム(250ml)中のN−クロロスクシンイミド(16.1g、121mmol)の懸濁液に、室温でピリジン(0.95g、12.0mmol)を加え、次にクロロホルム(250ml)中のペンタナールオキシム(12.2g、121mmol)溶液を20分かけて滴下した。反応混合物を50℃で2時間撹拌し、次に室温に冷まし、クロロホルム(120ml)中の(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテン酸エチル(22.1g、121mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を50℃に温め、クロロホルム(120ml)中のトリエチルアミン(12.2g、121mmol)の溶液を滴下した。15時間後、反応混合物を冷却し、水で、次にクエン酸(10%w/w水溶液)で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、次に合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜9:1)により精製して、標記化合物(10.9g、43%)を淡黄色の液体として得た。MS: m/e = 232.2 [M+H]+.
THF(100ml)中の3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(9.8g、46.3mmol)の撹拌した溶液に、アルゴン下、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(2.03g、53.4mmol)を5回に分けて加えた。1時間後、反応混合物をセニエット塩溶液での滴下によりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をセニエット塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜4:6)により精製して、標記化合物(7.5g、95%)を黄色の液体として得た。MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
DCM(60ml)中のPCC(4.96g、23mmol)及び無水硫酸マグネシウム(7.40g、61mmol)の撹拌した溶液に、DCM(60ml)中の(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(2.6g、15mmol)の溶液を室温及びアルゴン下で加えた。3時間後、反応混合物をエーテル(100ml)で希釈し、シリカのベッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(2.15g、84%)を無色の液体として得た。MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾールカルバルデヒドの代わりに3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルバルデヒド(1.0g、6.0mmol)を、1bに記載したように変換し、標記化合物(760mg、43%)をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール100:0〜97.5:2.5)により精製した後、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
6−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに、6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル(80mg、0.21mmol)を、実施例2に記載したように変換し、標記化合物(44mg、63%)をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール 100:0〜95:5)により精製した後、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 328.4 [M+H]+.
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ニコチンアミド
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.57mmol)、及びイソプロピルアミンの代わりにテトラヒドロフラン−3−アミンを、実施例8に記載したように変換し、標記化合物(140mg、70%)をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール 100:0〜94:6)により精製した後、明赤色の固体として得た。MS:m/e = 328.4 [M+H]+.
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
6−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.28mmol)、及びエタノールアミンの代わりにDL−2−アミノ−1−プロパノールを、実施例4に記載したように変換し、標記化合物(85mg、87%)をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール 100:0〜94:6)により精製した後、明黄色の油状物として得た。MS:m/e = 364.4 [M+H]+.
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ニコチンアミド
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.28mmol)及びDL−2−アミノ−1−プロパノールの代わりに1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを、実施例10で記載したように変換し、標記化合物(7.5mg、7%)をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール 100:0〜94:6)により精製した後、無色の固体として得た。MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.28mmol)、及びテトラヒドロフラン−3−アミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを、実施例9に記載したように変換し、標記化合物(56mg、46%)をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール 100:0〜96.5:3.5)により精製し、イソプロピルエーテルでトリチュレーションした後、白色の固体として得た。MS:m/e = 328.4 [M+H]+.
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.28mmol)及びDL−2−アミノ−1−プロパノールの代わりにD−2−アミノ−1−プロパノールを、実施例10で記載したように変換し、標記化合物(36mg、31%)をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール 100:0〜96.5:3.5)により精製した後、無色の油状物として得た。MS:m/e = 364.4 [M+H]+.
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.28mmol)、及びDL−2−アミノ−1−プロパノールの代わりにL−2−アミノ−1−プロパノールを、実施例10で記載したように変換し、標記化合物(41mg、36%)をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール 100:0〜96.5:3.5)より精製した後、無色の油状物として得た。MS:m/e = 364.4 [M+H]+.
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−ニコチンアミド
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル(150mg、0.50mmol)、及びDL−2−アミノ−1−プロパノールの代わりに2−アミノ−1,3−プロパノールを、実施例10で記載したように変換し、標記化合物(26mg、14%)をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール 100:0〜95:5)により精製した後、黄色の固体として得た。MS:m/e = 364.4 [M+H]+.
n−ブチルリチウム溶液を、THF(3ml)中の6−メチルニコチン酸(137mg、1.0mmol)の撹拌した懸濁液に、−74℃で30分かけて滴下した。1時間後、THF(3ml)中の4−クロロメチル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(208mg、1.0mmol)の溶液を、温度が−68℃を超えないように滴下した。反応混合物を、−74℃で1時間撹拌し、次にHCl(1N、10ml)を加え、反応混合物を室温に温め、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜9:1)により精製して、標記化合物(20mg、6%)を明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 168.3 [M+H]+.
トリメチルアルミニウム(トルエン中 2M、0.32ml、0.65mmol)の溶液を、ジオキサン(1.5ml)中のイソプロピルアミン(38mg、0.65mmol)の溶液に、アルゴン下、室温で滴下した。1時間後、ジオキサン(1.5ml)中の6−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−ニコチン酸(50mg、0.16mmol)の溶液を加え、反応混合物を90℃に温めた。15時間後、反応混合物を冷却し、注意深くセニエット塩溶液(0.5ml)で希釈した。混合物を濾過し、フィルターケークをジクロロメタンで洗浄し、次に合わせた濾液を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール100:0〜96:4)により精製して、標記化合物(45mg、79%)を明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 350.5 [M+H]+.
6−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
エタノール(5ml)中の6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド(実施例10、32mg、0.093mmol)及び10%パラジウム担持炭(5mg)の撹拌混合物を、水素雰囲気下で2時間振とうした。反応混合物を濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール 100:0〜9:1)により精製して、標記化合物(20mg、63%)を、無色の油状物として得た。MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
6−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ニコチンアミド
エタノール(5ml)中の6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ニコチンアミド(31mg、0.087mmol)及び10%パラジウム担持炭(5mg)の撹拌混合物を、水素雰囲気下で3時間振とうした。反応混合物を濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール 100:0〜9:1)により精製して、標記化合物(17mg、55%)を無色の油状物として得た。MS: m/e = 328.4 [M+H]+.
Claims (25)
- 式I:
[式中、
Lは、−CH2−CH2−又は−CH=CH−であり;
R1は、低級−アルキル又はアリールであり、
(ここで、低級−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルコキシ及びフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される、1〜4個の置換基で場合により置換され;
そして、ここで、アリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シアノ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、低級−アルキル−C(O)OH、低級−アルキル−C(O)O−低級−アルキル、低級−アルキル−CO−NH2、低級−アルキル−CO−N(H,低級−アルキル)、低級−アルキル−CO−N(低級−アルキル)2、低級−アルキル−N(H,低級−アルキル)、低級−アルキル−N(低級−アルキル)2、低級−アルコキシ−低級−アルキル、CO−低級−アルキル、COOH、COO−低級−アルキル、CONH2、CON(H,低級−アルキル)、CON(低級−アルキル)2、NH2、N(H,低級−アルキル)、N(低級−アルキル)2、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルコキシ、SO2−低級−アルキル、SO2−NH2、SO2−N(H,低級−アルキル)、SO2−N(低級−アルキル)2、シクロアルキル、フェニルオキシ及びフェニルからなる群より独立して選択される、1〜4個の置換基で場合により置換されうる);
R2は、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルコキシ及びフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されうる低級−アルキルであり;
R3は、−O−R4又はN(R5,R6)であり;
R4は、水素又は低級−アルキルであり;
R5は、水素又は低級−アルキルであり;
R6は、低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルであるか、
又はここで、R5及びR6は、一緒に結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルを形成する]の化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル。 - Lが−CH=CH−である、請求項1記載の化合物。
- Lが−CH2−CH2−である、請求項1記載の化合物。
- R1がアリール又は低級−アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R1が低級−アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R1がn−ブチルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R2が低級−アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R3がN(R5,R6)である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R4が水素又はメチルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R6が低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R6がヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R6が2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル又はテトラヒドロ−フラン−3−イルである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- 化合物が、以下からなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物:
6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル、
N−イソプロピル−6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−ニコチン酸メチルエステル、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−ニコチンアミド、
6−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、及び
6−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ニコチンアミド、
並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル。 - 化合物が、
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ニコチンアミド、及び
6−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミドからなる群より選択される請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル。 - 請求項17の方法により得ることができる、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか一項記載の式Iの化合物並びに薬学的に許容されうる担体及び/又は補助剤を含む、医薬組成物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- GABA Aα5受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質としての使用のための請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- GABAAα5受容体に関連する疾患、特に、急性及び/もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/もしくは認知の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認知増強のための方法であって、その方法が、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
- GABA Aα5受容体に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 急性及び/もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/もしくは認知の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防に有用な医薬の調製のための、あるいは認知増強剤の調製のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 上記記載の本発明。
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