CN117285525A - 作为GABAAα5 PAM的新型异噁唑基醚衍生物 - Google Patents

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亨纳·努斯特
安德烈亚斯·克布雷特
伊曼纽尔·皮纳德
安德鲁·托马斯
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Abstract

本发明涉及作为GABA Aα5PAM的新型异噁唑基醚衍生物。具体而言，本发明提供新的具有以下通式(I)的化合物、包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z如本文中所述。

Description

作为GABAAα5 PAM的新型异噁唑基醚衍生物
本申请是PCT国际申请日为2017年12月7日，PCT国际申请号为PCT/EP2017/081768、中国国家申请号为201780069758.2、发明名称为《作为GABAAα5 PAM的新型异噁唑基醚衍生物》的申请的分案申请。
本发明涉及可用于哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并且特别地涉及用于治疗或预防GABAAα5受体相关疾病以及可以通过调节GABAAα5受体活性进行治疗的疾病或病症的GABAAα5受体正变构调节剂(PAM)，所述疾病或病症例如是阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment)(MCI)、年龄相关认知功能衰退(age-related cognitive decline)、与精神分裂症有关的阴性和/或认知症状(negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)、双相型障碍(bipolar disorders)、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)(ASD)、安吉尔曼综合征(Angelman syndrome)、雷特综合征(Rett syndrome)、普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、癫痫(epilepsy)、创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)(PTSD)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)、脆性-X障碍(fragile-X disorder)。
本发明提供新型的式(I)的化合物
其中
X选自
i)N，和
ii)CH；
Y选自
i)N，和
ii)CR10；
Z选自
i)N，和
ii)CR11；
R1选自
i)C1-6-烷基，
ii)卤代-C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)卤代-C1-6-烷氧基，
v)羟基-C1-6-烷基，
vi)C3-8-环烷基，
vii)卤素，和
viii)在氮原子上被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代的氨基：
a.H，
b.C1-6-烷基，和
c.C3-8-环烷基；
R2选自
i)H，和
ii)卤素；
R3选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C3-8-环烷基，
iv)羟基-C1-6-烷基，和
v)卤代-C1-6-烷基；
R4选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，和
v)卤素；
R5是H；
R6选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基，
iv)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基-C1-6-烷基，
v)C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基，
vi)氰基-C1-6-烷基，
vii)羟基-C1-6-烷基，
viii)二羟基-C1-6-烷基，
ix)卤代-C1-6-烷基，
x)被R7、R8和R9取代的杂环烷基，和
xi)被R7、R8和R9取代的杂环烷基-C1-6-烷基；
R7、R8和R9独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C1-6-烷氧基烷基，
v)C1-6-烷氧基羰基，
vi)氰基，
vii)C3-8-环烷氧基，
viii)C3-8-环烷基，
ix)卤代-C1-6-烷氧基，
x)卤代-C1-6-烷基，
xi)卤素，
xii)羟基，
xiii)羟基-C1-6-烷基，和
xiv)氧代；
R10选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，和
v)卤素；
R11选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，和
v)卤素；
或者R5和R10一起形成-(CH2)n-；
或者R5和R11一起形成-(CH2)n-；
或者R5和R6连同它们所连接的氮原子一起形成被R7、R8和R9取代的杂环烷基；
n选自1和2；
或药用盐。
用于主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体分成两个主要类别：(1)GABAA受体，其是配体门控离子通道超家族的成员和(2)GABAB受体，其是G-蛋白连接受体家族的成员。作为膜结合杂五聚体蛋白聚合物的GABAA受体主要由α、β和γ亚基(subunit)组成。GABAA受体是配体门控氯离子通道(chloride channel)和人脑中的抑制性神经递质的主要介体。
存在编码GABAA受体亚基的19个基因，其组装为五聚体，其中最常见的化学计量为两个α、两个β和一个γ亚基。GABAA亚基组合导致功能、回路和行为特异性(Sieghart，2006；Vithlani等人，2011)。含有α5亚基的GABAA受体(GABAAα5)由于其限制性表达模式以及独特的生理和药理学性能而受到特别关注(Sur等人，1999；Mohler，2011)。含有α5亚基的GABAA受体优先定位于海马、前额叶皮质、伏隔核和扁桃体，这些是据信涉及多种CNS障碍的神经病理学与病理生理学的关键区域。
由于减少的GABAAα5表达或GABA能缺乏所致的海马活动过度或者其他症状是以认知衰退(记忆和执行功能)为特征的多种CNS障碍的共同标志。在这样的疾病状态，GABAAα5正变构调节剂(PAM)且非负变构调节剂(NAM)可以是用于与这样的疾病相关的认知损伤的有效治疗。
多方证据表明，处于病因核心的由GABA能信号传导系统(脑中的主要抑制性神经递质系统)的功能障碍引起兴奋性/抑制性神经传递之间的失衡是各种CNS障碍。给定GABAAα5受体的分布，它们是用于在这些病症中恢复体内抑制水平并且因此实现(E/I)回路平衡的极具吸引力的靶标。因此，本文中所述的化合物及其药用盐和酯可以单独与其他药物联合使用作为疾病改良剂或作为症状剂，用于治疗或预防急性神经障碍(acuteneurological disorders)、慢性神经障碍(chronic neurological disorders)、认知功能障碍(cognitive disorders)、阿尔茨海默病、记忆缺陷(memory deficits)、精神分裂症(schizophrenia)、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相型障碍、自闭症(autism)、安吉尔曼综合征、普拉德-威利综合征、雷特综合征、唐氏综合症(Downsyndrome)、神经纤维瘤病I型(neurofibromatosis type I)、睡眠障碍(sleepdisorders)、昼夜节律紊乱(disorders of circadian rhythms)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、脆性-X障碍、由AIDS引起的痴呆(dementia caused by AIDS)、年龄相关记忆损伤(age-associated memory impairment)、精神病性障碍(psychotic disorders)、物质引起的精神病性障碍(substance-induced psychotic disorder)、焦虑障碍(anxiety disorders)、广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、妄想性精神障碍(delusional disorder)、强迫症(obsessive/compulsive disorders)、极性应激障碍(acute stress disorder)、创伤后应激障碍(PTSD)、药物成瘾(drug addictions)、运动障碍(movement disorders)、帕金森病(Parkinson’s disease)、下肢不宁综合征(restless leg syndrome)、轻度认知功能障碍(MCI)、认知缺陷障碍(cognitiondeficiency disorders)、年龄相关认知功能衰退、多发梗塞性痴呆(multi-infarctdementia)、情绪障碍(mood disorders)、抑郁症(depression)、神经精神病(neuropsychiatric conditions)、精神病(psychosis)、注意力缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder)、神经性疼痛(neuropathic pain)、癫痫、卒中(stroke)和注意障碍(attentional disorders)。
根据本发明最优选的适应症是自闭症谱系障碍(ASD)。ASD是一种复杂的、异质性的神经发育障碍，其特征在于以下三个核心症状的损伤：社会互动、重复行为和认知缺陷。在美国，ASD的估算患病率为68个儿童中有1个(CDC，2014)，并且据估计，全世界人口数的1％具有ASD(WHO，2013)。
没有批准的药物治疗用于ASD自闭症谱系障碍的核心社会沟通和重复缺陷，并且这种障碍仍然是一个高度未得到满足的医疗需求领域。用于ASD的相关症状的当前批准治疗限于指定用于治疗与ASD症状相关的应激性的抗精神病药(利培酮(Risperidone)和阿立哌唑(Aripiprazole))。新的证据表明，GABA能系统(脑中的主要抑制性神经递质系统)在ASD的病理生理学中起关键作用(Dhossche等人，2002；Pizzarelli和Cherubini，2011；Robertson等人，2016)。
利用正电子发射断层扫描研究(PET)和磁共振光谱(MRS)进行的遗传和成像研究都表明在ASD中的GABA能信号传导方面的改变。已报道了利用[123I]-碘西尼PET，GABAA受体结合在患有ASD的患者的上和内前额叶皮层(the superior and medial frontal cortex)中显著减少(Mori等人，2012)。此外，一种实验性[11C]-RO154513PET研究发现，这种追踪剂的结合减少表明ASD中的较低GABAAα5受体水平(Mendez等人，2012)。MRS研究发现ASD中改变的GABA水平(Gaetz等人，2014；Rojas等人，2014)并且特别地一些近期研究显示在患有ASD的儿童中GABA减少并且体觉功能改变(Puts等人，2016；Robertson等人，2016)。根据这些观察结果，在患有自闭症的患者的顶叶和小脑皮质中发现死后减少的GABAA受体亚基表达，所述亚基包括GABRB3(DeLorey，2005；Abrahams和Geschwind，2008)以及GABA合成酶、谷氨酸脱羧酶(GAD)65和67(Fatemi等人，2002)。重要地，已经提出GABA能抑制活性的降低导致在ASD中观察到的兴奋过度，包括癫痫和听觉-触觉超敏性的高发生率(Rubenstein和Merzenich，2003；Frye等人，2016)。改变的GABA能功能会减小对于发展癫痫的阈值，如由癫痫在ASD中的高度共病症(其在多至三分之一受侵害人群中发生)所证实的。最后，已证实GABAA受体活性通过非选择性BZD的增强在ASD的小鼠模型中减轻行为缺陷，然而，由于通过GABAAα1亚型介导的镇静作用，观察到非常窄的治疗边缘(Han等人，2012，2014；Soto等人，2013)。这些发现支持以下想法，即GABA能传递经由GABAAα5受体的再平衡可以改善ASD中的症状同时不能存在非选择性苯并二氮杂的副作用。
本发明的目的是式(I)的化合物及其药用盐和酯、上述化合物的制剂、含有它们的药物及其制备以及上述化合物在治疗或预防涉及GABAAα5受体相关的疾病以及可以通过GABAAα5受体活性的调节进行治疗的疾病或病症中的用途，所述疾病或病症如阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍(MCI)、年龄相关认知功能衰退、与精神分裂症有关的阴性和/或认知症状、双相型障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、安吉尔曼综合征、雷特综合征、普拉德-威利综合征、癫痫、创伤后应激障碍(PTSD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、脆性-X障碍。本发明的化合物是选择性GABAAα5受体正变构调节剂(PAMs)，因为它们通过在给定的γ氨基丁酸(GABA)的EC20浓度增大GABA能流(氯离子流入)而增强含α5的GABAA受体的功能。最优选的是对于α5亚基具有Ki(nM)<35的化合物。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物相对于α1、α2和α3亚基，选择性地结合α5亚基。与α5亚型脑分布相一致，选择性GABAAα5PAM将恢复关键脑区域中的GABA能信号传导(例如海马、扁桃体、伏隔核和前脑皮层)同时不存在非选择性GABAA调节剂(例如苯并二氮杂)的副作用。
术语“C1-6-烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是C1-6-烷基。C1-6-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的实例是甲氧基和乙氧基。在R1的情况下，特别的实例是甲氧基。
术语“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被C1-6-烷氧基替代。C1-6-烷氧基-C1-6-烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基。特别的烷氧基烷基是甲氧基乙基。
术语“C1-6-烷氧基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是C1-6-烷氧基。C1-6-烷氧基羰基的实例包括其中R’是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基的基团。C1-6-烷氧基羰基的特别实例是其中R’是乙氧基的基团。
术语“C1-6-烷基”表示1至6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。C1-6-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特别的C1-6-烷基是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。在R1的情况下，更特别的实例是甲基。在R3的情况下，更特别的实例是甲基和乙基。在R3的情况下，进一步更特别的实例是甲基。
术语“C1-6-烷基磺酰基”表示式-S(O)2-R’的基团，其中R’是C1-6-烷基。C1-6-烷基磺酰基的实例包括其中R’是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基的基团。
术语“C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已经被C1-6-烷基磺酰基替代。特别的C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基是甲基磺酰基(甲基)丁基。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“二环体系”表示经由共有的单键或双键(成环的双环体系)、经由三个以上共有原子的序列(桥接的双环体系)或经由共有单个原子(螺双环体系)彼此稠合的两个环。二环环体系可以是饱和的、部分饱和的、不饱和的或芳香的。二环体系可以包含选自N、O和S的杂原子。
术语“羰基”表示-C(O)-基团。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“氰基-C1-6-烷基”表示这样的-C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已经被氰基替代。氰基-C1-6-烷基的实例包括氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基和氰基丁基。特别的实例是氰基乙基和氰基丁基。
术语“氰基-C1-6-烷氧基”表示这样的-C1-6-烷氧基，其中该C1-6-烷氧基的氢原子中的一个已经被氰基取代。
术语“C3-8-环烷基”表示3至8个环碳原子的一价饱和单环或二环烃基。二环意指由具有一个或两个共有碳原子的两个饱和碳环组成的环体系。单环C3-8-环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。特别的单环环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。更特别的单环环烷基是环丙基。二环C3-8-环烷基的实例是螺[3.3]庚基。在R1和R3的情况下，C3-8-环烷基的特别实例是环丙基。
术语“C3-8-环烷基-C1-6-烷基”表示这样的-C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已经被C3-8-环烷基替代。C3-8-环烷基-C1-6-烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基丙基、2-环丙基丁基、环戊基丁基、环己基甲基、环己基乙基、二环[4.1.0]庚基甲基、二环[4.1.0]庚基乙基、二环[2.2.2]辛基甲基和二环[2.2.2]辛基乙基。C3-8-环烷基-C1-6-烷基的特别实例是环丙基甲基。
术语“二羟基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基的氢原子中的两个已经被羟基替代。二羟基-C1-6-烷基的实例包括二羟基乙基、二羟基丙基、二羟基(甲基)丙基和二羟基丁基。特别的实例是二羟基(甲基)丙基。
术语“卤代-C1-6-烷氧基”表示这样的C1-6-烷氧基，其中该C1-6-烷氧基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子替代。术语“全卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中该烷氧基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子替代。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是二氟甲氧基和二氟乙氧基。
术语“卤代-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子替代。术语“全卤代-C1-6-烷基烷基”表示这样的-C1-6-烷基烷基，其中该烷基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子替代。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代-C1-6-烷基是氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。更多的卤代-C1-6-烷基是三氟甲基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换使用并且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氟。在R1的情况下，特别的卤素是氯。
术语“杂环烷基”表示4至9个环原子的一价饱和或部分不饱和的单环或二环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余环原子是碳。二环意指由具有一个或两个共有的环原子的两个环组成。对于单环饱和的杂环烷基的实例是4,5-二氢-唑基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、/>唑烷基、异/>唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基(homopiperazinyl)或氧杂氮杂环庚烷基。
二环饱和杂环烷基的实例是氧杂二环[2.2.1]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基(quinuclidinyl)、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。特别的杂环烷基是氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚基、氧杂二环[2.2.1]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氮杂环丁基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。更特别的杂环烷基是四氢吡喃基。
在R5和R6连同它们所连接的氮原子一起形成的杂环烷基的情况下，杂环烷基的特别实例是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂氮杂二环[3.1.1]庚基、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基和硫杂氮杂螺[3.3]庚基。
术语“杂环烷基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已经被杂环烷基替代。特别的杂环烷基-C1-6-烷基是氧杂环丁烷基甲基。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“羟基-C1-6-烷基烷基”表示这样的C1-6-烷基烷基，其中该C1-6-烷基烷基的氢原子中的至少一个已经被羟基替代。羟基-C1-6-烷基的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基甲基丙基、羟基丁基和羟基戊基。特别的实例是羟基戊基。
术语“氧代”表示＝O基团。
术语“磺酰基”表示-S(O)2-基团。
术语"药用盐"是指保留游离碱或游离酸的生物学有效性和性能的那些盐，其不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐利用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸形成，以及利用有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入至游离酸制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚酰亚胺树脂等。式(I)的化合物的特别药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
"药用酯"意指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回到母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学可接受且代谢不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于代谢不稳定的酯，通式(I)的化合物的任何生理学可接受的等同物，其能够在体内产生通式(I)的母体化合物，均在本发明的范围内。
术语“保护基”(PG)表示这样的基团，其含义与在合成化学中常规与其相关的意义一样，选择性地阻断多官能化合物中的反应性部位，使得化学反应可以选择性地在另外未受保护的反应性部位进行。保护基可以在恰当时间移除。示例性保护基是氨基-保护基、羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。进一步特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。
缩写uM意指微毫摩尔并且等同于符号μM。
缩写uL意指微升并且相当于符号μL。
缩写ug意指微克并且相当于符号μg。
式(I)的化合物可以含有若干不对称中心并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物如例如外消旋物、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映体外消旋物或非对映体外消旋物的混合物的形式存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，不对称碳原子可以为"R"或"S"构型。
此外，本发明的一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别是如本文中所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特别地如本文中所述的根据式(I)的化合物。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中X是CH。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中Y是N。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中Z是CR11。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R1选自
i)C1-6-烷基，
ii)卤代-C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，
v)卤素，和
vi)在氮原子上被一个或两个选自以下各项的取代基取代的氨基：
a.H，
b.C1-6-烷基，和
c.C3-8-环烷基。
本发明的另一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R1选自
i)C1-6-烷基，
ii)卤代-C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，
v)卤素，和
vi)在氮原子上被两个独立选择的C1-6-烷基取代的氨基。
本发明的一个更特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R1是C1-6-烷基。
本发明的另一个更特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R1是甲基。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R2是H。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R3选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C3-8-环烷基，和
iv)卤代-C1-6-烷基。
本发明的另一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R3选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，和
iii)C3-8-环烷基。
本发明的一个更特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R3是C1-6-烷基。
本发明的另一个更特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R3是甲基。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R4选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R4是H。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R6选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.C1-6-烷氧基，
d.C1-6-烷氧基烷基，
e.C1-6-烷氧基羰基，
f.氰基，
g.C3-8-环烷氧基，
h.卤代-C1-6-烷氧基，
i.卤代-C1-6-烷基，
j.卤素，
k.羟基，和
l.羟基-C1-6-烷基；
iv)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基-C1-6-烷基，其中R7、R8和
R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.C1-6-烷氧基，
d.C1-6-烷氧基烷基，
e.C1-6-烷氧基羰基，
f.氰基，
g.C3-8-环烷氧基，
h.卤代-C1-6-烷氧基，
i.卤代-C1-6-烷基，
j.卤素，
k.羟基，和
l.羟基-C1-6-烷基；
v)C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基，
vi)氰基-C1-6-烷基，
vii)羟基-C1-6-烷基，
viii)二羟基-C1-6-烷基，
ix)卤代-C1-6-烷基，
x)被R7、R8和R9取代的杂环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.羟基，和
d.氧代；
并且其中所述杂环烷基选自
a.氧杂环丁基，
b.四氢呋喃基，
c.四氢吡喃基，
d.氧杂环庚基，
e.氧杂二环[2.2.1]庚基，
f.氧杂螺[3.3]庚基，
g.氮杂环丁基，
h.四氢噻吩基，和
i.四氢噻喃基；和
xi)被R7、R8和R9取代的氧杂环丁基-C1-6-烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，和
b.羟基。
本发明的另一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R6选自
i)C1-6-烷基，
ii)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.C1-6-烷氧基烷基，
d.卤代-C1-6-烷基；
e.羟基-C1-6-烷基，
iii)卤代-C1-6-烷基，
iv)被R7、R8和R9取代的杂环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，和
b.C1-6-烷基，
并且其中所述杂环烷基选自
a.氧杂环丁基，
b.四氢呋喃基，
c.四氢吡喃基，和
d.氧杂螺[3.3]庚基。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R7、R8和R9独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C1-6-烷氧基烷基，
v)C1-6-烷氧基羰基，
vi)氰基，
vii)C3-8-环烷氧基，
viii)卤代-C1-6-烷氧基，
ix)卤代-C1-6-烷基，
x)卤素，
xi)羟基，
xii)羟基-C1-6-烷基，和
xiii)氧代。
本发明的另一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R7选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C1-6-烷氧基烷基，
v)C1-6-烷氧基羰基，
vi)氰基，
vii)C3-8-环烷氧基，
viii)卤代-C1-6-烷氧基，
ix)卤代-C1-6-烷基，
x)卤素，
xi)羟基，
xii)羟基-C1-6-烷基，和
xiii)氧代。
本发明的一个更特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R7选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基烷基，和
iv)卤代-C1-6-烷基。
本发明的另一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R8选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)卤代-C1-6-烷基，
iv)卤素，和
v)氧代。
本发明的一个更特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R8是H。
本发明的另一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R9选自
i)H，和
ii)卤素。
本发明的一个更特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R9是H。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R10选自
i)H，和
ii)卤素。
本发明的另一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R10是H。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R11选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，和
iii)C1-6-烷氧基。
本发明的另一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R11是H。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中n是1。
本发明的另一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中
X选自
i)N，和
ii)CH；
Y选自
i)N，和
ii)CR10；
Z选自
i)N，和
ii)CR11；
R1选自
i)C1-6-烷基，
ii)卤代-C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，
v)卤素，和
vi)在氮原子上被两个独立选择的C1-6-烷基取代的氨基；
R2选自
i)H，
ii)卤素；
R3选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C3-8-环烷基，和
iv)卤代-C1-6-烷基；
R4选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
R5是H；
R6选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.C1-6-烷氧基，
d.C1-6-烷氧基烷基，
e.C1-6-烷氧基羰基，
f.氰基，
g.C3-8-环烷氧基，
h.卤代-C1-6-烷氧基，
i.卤代-C1-6-烷基，
j.卤素，
k.羟基，和
l.羟基-C1-6-烷基；
iv)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基-C1-6-烷基，其中R7、R8和
R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.C1-6-烷氧基，
d.C1-6-烷氧基烷基，
e.C1-6-烷氧基羰基，
f.氰基，
g.C3-8-环烷氧基，
h.卤代-C1-6-烷氧基，
i.卤代-C1-6-烷基，
j.卤素，
k.羟基，和
l.羟基-C1-6-烷基；
v)C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基，
vi)氰基-C1-6-烷基，
vii)二羟基-C1-6-烷基，
viii)卤代-C1-6-烷基，
ix)被R7、R8和R9取代的杂环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.羟基，和
d.氧代；
并且其中所述杂环烷基选自
a.氧杂环丁基，
b.四氢呋喃基，
c.四氢吡喃基，
d.氧杂环庚基，
e.氧杂二环[2.2.1]庚基，
f.氧杂螺[3.3]庚基，
g.氮杂环丁基，
h.四氢噻吩基，和
i.四氢噻喃基；和
x)被R7、R8和R9取代的氧杂环丁基-C1-6-烷基，其中R7、R8和
R9独立地选自
a.H，
b.羟基；
R10选自
i)H，和
ii)卤素；
R11选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，和
iii)C1-6-烷氧基；
或者R5和R10一起形成-(CH2)n-；
或者R5和R11一起形成-(CH2)n-；
或者R5和R6连同它们所连接的氮原子一起形成被R7、R8和R9取代的杂环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.C1-6-烷氧基，
d.氰基，
e.卤素，
f.羟基，和
g.氧代；
并且其中所述杂环烷基选自
a.氮杂环丁基，
b.吡咯烷基，
c.哌啶基，
d.吗啉基，
e.硫代吗啉基，
f.氧杂氮杂二环[3.1.1]庚基，
g.氧杂氮杂二环[2.2.1]庚基，
h.氮杂螺[3.3]庚基，
i.氧杂氮杂螺[3.3]庚基，
j.硫杂氮杂螺[3.3]庚基；
n是1；
或药用盐。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中
X选自
i)N，和
ii)CH；
Y选自
i)N，和
ii)CR10；
Z选自
i)N，和
ii)CR11；
R1选自
i)C1-6-烷基，
ii)卤代-C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，
v)卤素，和
vi)在氮原子上被两个独立选择的C1-6-烷基取代的氨基；
R2选自
i)H，
ii)卤素；
R3选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C3-8-环烷基，和
iv)卤代-C1-6-烷基；
R4选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
R5是H；
R6选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.C1-6-烷氧基，
d.C1-6-烷氧基烷基，
e.C1-6-烷氧基羰基，
f.氰基，
g.C3-8-环烷氧基，
h.卤代-C1-6-烷氧基，
i.卤代-C1-6-烷基，
j.卤素，
k.羟基，和
l.羟基-C1-6-烷基；
iv)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基-C1-6-烷基，其中R7、R8和
R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.C1-6-烷氧基，
d.C1-6-烷氧基烷基，
e.C1-6-烷氧基羰基，
f.氰基，
g.C3-8-环烷氧基，
h.卤代-C1-6-烷氧基，
i.卤代-C1-6-烷基，
j.卤素，
k.羟基，和
l.羟基-C1-6-烷基；
v)C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基，
vi)氰基-C1-6-烷基，
vii)二羟基-C1-6-烷基，
viii)卤代-C1-6-烷基，
ix)被R7、R8和R9取代的杂环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.羟基，和
d.氧代；
并且其中所述杂环烷基选自
e.氧杂环丁基，
f.四氢呋喃基，
g.四氢吡喃基，
h.氧杂环庚基，
i.氧杂二环[2.2.1]庚基，
j.氧杂螺[3.3]庚基，
k.氮杂环丁基，
l.四氢噻吩基，和
m.四氢噻喃基；和
x)被R7、R8和R9取代的氧杂环丁基-C1-6-烷基，其中R7、R8和
R9独立地选自
a.H，
b.羟基；
R10选自
i)H，和
ii)卤素；
R11选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，和
iii)C1-6-烷氧基；
或药用盐。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中
X选自
i)N，和
ii)CH；
Y选自
i)N，和
ii)CR10；
Z是CR11；
R1是C1-6-烷基；
R2选自
i)H，
ii)卤素；
R3选自
i)C1-6-烷基，
ii)C3-8-环烷基，和
iii)卤代-C1-6-烷基；
R4选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
R5是H；
R6选自
i)C1-6-烷基，
ii)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.C1-6-烷氧基烷基，和
d.卤代-C1-6-烷基；
iii)羟基-C1-6-烷基，
iv)卤代-C1-6-烷基，
v)被R7、R8和R9取代的杂环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，和
b.C1-6-烷基；
并且其中所述杂环烷基选自
a.氧杂环丁基，
b.四氢呋喃基，
c.四氢吡喃基，
d.氧杂环庚基，和
e.氧杂螺[3.3]庚基；
R10是H；
R11是H；
或药用盐。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中
X是CH；
Y是N；
Z是CR11；
R1是C1-6-烷基；
R2是H；
R3是C1-6-烷基；
R4是H；
R5是H；
R6是被R7、R8和R9取代的杂环烷基；
R7、R8和R9是H；
R11是H；
或药用盐。
本发明的一个特别实施方案提供如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中
X是CH；
Y是N；
Z是CR11；
R1是C1-6-烷基；
R2是H；
R3是C1-6-烷基；
R4是H；
R5是H；
R6是被R7、R8和R9取代的四氢吡喃基；
R7、R8和R9是H；
R11是H；
或药用盐。
如本文中所述的式(I)的化合物的特别实例选自
6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
N-乙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-羟基戊-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
2-异丁基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
2-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
N-异丁基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；/>
2-(2-羟基乙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(S)-2-(1-羟基戊-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(S)-N-(1-羟基戊-2-基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((3S)-1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
N-((3R)-1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
N-((1S,2R)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-环丙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((3S,4R)-3-羟基四氢吡喃-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(2-氰基乙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(RS)-N-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-乙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-异丙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-异丁基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-叔丁基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺；
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哒嗪-3-甲酰胺；/>
6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((3R,4R)-3-甲基四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(4,4-二氟哌啶-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
N-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
氮杂环丁烷-1-基(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
(RS)-N-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-甲酰胺；
(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)(吗啉代)甲酮；
(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮；
4-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)甲酮；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；/>
1-(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰氨基)环丙烷甲酸乙酯；
N-(1-氰基环丙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
5-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
5-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-环丙基-5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-甲基环丙基)哒嗪-3-甲酰胺；
5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
1-(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
N-(1-(羟基甲基)环丙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-氰基丁-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-6-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基]-1#H！-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；
(S)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基]-6-四氢吡喃-4-基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；
N-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-(4,4-二氟环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺；
5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((顺式)-4-(三氟甲基)环己基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((顺式)-4-羟基-4-甲基环己基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；/>
N-((反式)-4-羟基-4-甲基环己基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-2-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺；
N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(4-甲基四氢噻喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(4-甲基-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(2,2-二氧代-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
(2,2-二氧代-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)(5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)甲酮；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-甲基环戊基)哒嗪-3-甲酰胺；
5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(4,4,4-三氟丁基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-2-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-甲基环丁基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺；
N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-环丙基-6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-N-(1-羟基戊-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
6-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺；
N-((3R,4S)-3-羟基四氢吡喃-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺；
6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)吡啶-3-甲酰胺；
N-((1R,2S)-3,3-二氟-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
N-((1S,2R)-3,3-二氟-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
N-((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
2-氟-N-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺；
N-异丙基-6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
(S)-N-(1-羟基戊-2-基)-6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
(1,1-二氧代硫代吗啉代)(6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲酮；
(S)-6-((3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-羟基戊-2-基)烟酰胺；
4-甲氧基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺；/>
6-((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺；
6((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-异丙基-吡啶-3-甲酰胺；
6-((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
N-((1RS,3RS)-3-羟基环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-(4-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-(4-甲氧基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
N-(3-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
顺式-N-(4-甲氧基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-(3-甲氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
顺式-N-(3-甲氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-((1RS,3RS)-3-甲氧基环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
顺式-N-3-((2,2-二氟乙氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-3-((2,2-二氟乙氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
顺式-N-(3-乙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-(3-乙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
顺式-N-(3-(二氟甲氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-(3-(二氟甲氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-(3-环丙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
顺式-N-(3-环丙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-环丙基异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-环丙基异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-环丙基异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；/>
6-((5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-((5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((2S)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环庚烷-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((1R,3S,4R)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((2R)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-乙氧基环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-(2,2-二氟乙氧基)环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-[4-(2,2-二氟乙氧基)环己基]-6-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基]哒嗪-3-甲酰胺；
N-(4-乙氧基环己基)-6-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基]哒嗪-3-甲酰胺；
或其药用盐。
如本文中所述的式(I)的化合物的另外的特别实例选自
N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-环丙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-异丙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-叔丁基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-甲酰胺；
5-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-甲基环丙基)哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-甲基环丁基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；/>
6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环庚烷-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
或其药用盐。
如本文中所述的式(I)的化合物的另外的特别实例选自
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺
或其药用盐。
用于制备如本文中所述的式(I)的化合物的方法也是本发明的一个目的。
本发明的式(I)的化合物的制造可以以顺序或收敛合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。用于实现所得产物的反应和纯化的技术对于本领域技术人员是已知的。除非有相反指明之前，在以下方法的描述中使用的取代基和指标具有本文中给出的意义。
更详细地，式(I)的化合物可以通过下文给出的方法、通过在实施例中给出的方法或通过类似方法制造。对于单独反应步骤的恰当反应条件对于本领域技术人员是已知的。然而，反应顺序不限于方案1-7中展示的反应顺序，这取决于起始物料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始物料可商购获得或可以通过与下文给出的方法类似的方法、通过说明书中或实施例中引述的参考文献中所述的方法或者通过本领域已知的方法制备。
本发明的式(I)的化合物及其药用盐可以通过下文所述的方法(方案1)制备。
方案1：其中Y是CH或N；Z是CH或N；条件是Y和Z中的至多一个是N；所有其他的定义如上文和权利要求书中所述
根据方案1，式(I)的化合物可以通过伯(R5＝H)或仲胺HNR5R6和式(II)的羧酸之间的标准酰胺偶联反应制备。羧酸(II)可以在标准条件下通过相应甲基酯(III)的水解方便地制备。备选地，式(I)的化合物可以通过用在1,4-二氧六环中的Me3Al或在甲苯中的DBU处理由甲基酯(III)和伯胺(H2NR6)一步制备。
备选地，根据方案2，式(I)的化合物可以在碱(Cs2CO3)的存在下通过伯醇(IV)和芳基氯(V)之间的亲核芳香取代反应制备。
方案2：其中Y是CH或N；Z是CH或N；条件是Y和Z中的至多一个是N；所有其他的定义如上文和权利要求书中所述
在本发明的某些实施方案中，Rz或Ry和R5结合在一起以形成-CH2-，从而与互连的原子一起形成5-元杂环烷基。在这样的情况下，式(I-a)的化合物可以通过方案3中描述的方法制备。
方案3：其中所有的定义如上文和权利要求书中所述
中间体γ-内酰胺(2)可以在以下的一锅法两步骤程序中制备，所述程序包括商购可得的6-氯-4-甲酰基烟酸和伯胺(H2NR6)之间的还原胺化，接着是分子内内酰胺形成。γ-内酰胺(5)和醇(IV)之间的醚化反应可以在碱(Cs2CO3)的存在下通过钯-介导的方法完成而形成式(I-a)的化合物。
相反地，式(I-b)的区域异构体化合物可以通过方案4中描述的方法制备。
方案4：其中所有的定义如上文和权利要求书中所述
中间体γ-内酰胺(5)可以由商购可得的6-氯-2-甲基烟酸乙酯通过自由基溴化反应以形成溴化物(4)两步制备。其随后与伯胺(H2NR6)反应，接着是分子内内酰胺形成，得到γ-内酰胺(5)。最后γ-内酰胺(5)和醇(IV)之间的醚化同样可以在碱(Cs2CO3)的存在下通过钯-介导的方法完成而形成式(I-b)的化合物。
/>
方案5：其中Y是CH或N；Z是CH或N；条件是Y和Z中的至多一个是N；所有其他的定义如上文和权利要求书中所述
如方案5中所示的，式(III)的甲基酯可以在碱(NaH或Cs2CO3)的存在下通过商购可得的杂芳基氯或氟和式(IV)的醇之间的亲核芳香取代反应方便地制备。
方案6：其中所有的定义如上文和权利要求书中所述
备选地，根据方案6，式(III)的哒嗪酯可以在两步骤程序中获得。首先，在碱(NaH)的存在下，将式(IV)的醇与商购可得的3,6-二氯哒嗪(7)反应。最后，使所得的式(VI)的芳基氯经过钯-介导的羰基化反应(CO(g)，在EtOH中)以提供乙基酯(III)。
式(IV)的结构单元(A-P)的合成在方案7中突出显示。
方案7：结构单元(A-P)的合成；其中所有的定义如上文和权利要求书中所述
在碱(NaOH)的存在下，通过用盐酸羟胺处理，将商购可得的醛(8)转化为相应的肟(9)。在与N-氯代琥珀酰亚胺的亲电氯化后，在碱(Et3N)的存在下，使中间体氯-肟(10)经过与易于可得的烯胺(11)或烯醇(12)的1,3-偶极环加成反应，得到式(VII)的异唑。它们最后在受控温度下与LiAlH4或DIBAL-H的还原提供所需的醇(IV)。备选地，式(IV)的醇可以由乙基酯(VII)在两步合成路线中获得。乙基酯(VII)至相应羧酸酯(VIII)的皂化反应(LiOH，水)，接着其在碱(Et3N)和NaBH4的存在下通过用氯甲酸乙酯处理的还原，提供式(IV)的结构单元(A-P)。
此外，本发明的一个实施方案是制备如上所定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括
i)式(II)的化合物与式(III)的化合物反应
或者
ii)式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z如本文中所定义，并且Ra是C1-6-烷基且Rb是溴、氯或碘。
此外，本发明的一个目的是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
同样，本发明的一个目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文中所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明的一个特别实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防，更特别是治疗阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍(MCI)、年龄相关认知功能衰退、与精神分裂症有关的阴性和/或认知症状、双相型障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、安吉尔曼综合征、雷特综合征、普拉德-威利综合征、癫痫、创伤后应激障碍(PTSD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、脆性-X障碍，更特别地自闭症谱系障碍(ASD)、安吉尔曼综合征、阿尔茨海默病、与精神分裂症有关的阴性和/或认知症状和创伤后应激障碍(PTSD)。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防，更特别是治疗阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍(MCI)、年龄相关认知功能衰退、与精神分裂症有关的阴性和/或认知症状、双相型障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、安吉尔曼综合征、雷特综合征、普拉德-威利综合征、癫痫、创伤后应激障碍(PTSD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、脆性-X障碍，更特别地自闭症谱系障碍(ASD)、安吉尔曼综合征、阿尔茨海默病、与精神分裂症有关的阴性和/或认知症状和创伤后应激障碍(PTSD)。
此外，本发明的一个目的是一种用于治疗或预防，更特别是治疗阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍(MCI)、年龄相关认知功能衰退、与精神分裂症有关的阴性和/或认知症状、双相型障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、安吉尔曼综合征、雷特综合征、普拉德-威利综合征、癫痫、创伤后应激障碍(PTSD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、脆性-X障碍，更特别地自闭症谱系障碍(ASD)、安吉尔曼综合征、阿尔茨海默病、与精神分裂症有关的阴性和/或认知症状和创伤后应激障碍(PTSD)的方法，所述方法包括施用有效量的如本文中所述的根据式(I)的化合物。
此外，本发明的一个实施方案是根据所述方法中的任一种制造的如本文所述的式(I)的化合物。
测定程序
膜制备和结合测定
化合物在GABAA受体亚型处的亲合力通过对于结合到表达组成α1β3γ2，α2β3γ2，α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染的)或人(暂时转染的)受体的HEK293细胞的[3H]氟马西尼(85Ci/mmol；Roche)的竞争而测量。
将细胞粒悬浮在Krebs-Tris缓冲液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mMNaCl，15mM Tris；pH 7.5；结合测定缓冲液)中，由匀浆机(polytron)在冰上均化约20sec，并且在4℃离心60min(50000g；Sorvall，转子：SM24＝20000rpm)。将细胞粒重新悬浮于Krebs-Tris缓冲液中并且由匀浆机在冰上均化约15sec。测量蛋白(Bradford法，Bio-Rad)，并且制备1mL的等分试样且将其于-80℃贮存。
在容纳有100mL的细胞膜的200mL容积(96-孔板)中，对于α1、α2、α3亚基为1nM且对于α5亚基为0.5nM的浓度的[3H]-氟马西尼和在10-10-3x10-6M范围内的试验化合物进行放射性配体结合测定。非特异性结合由10-5M地西泮定义并且典型表示小于5％的总结合。将测定物在4℃温育至平衡1小时，并且使用Packard收获器并且用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤通过过滤收获到GF/C uni-filters(Packard)上。在干燥后，将过滤器保留的放射性由液体闪烁计数检测。Ki值使用Excel-Fit(Microsoft)计算并且是两次计算值的平均值。
相应实施例的化合物在上述测定中试验，并且发现优选的化合物对于从人GABAA受体的α5亚基替换[3H]-氟马西尼具有100nM以下的Ki值。最优选的是Ki(nM)<35的化合物。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物相对于α1，α2和α3亚基，对于α5亚基具有结合选择性。在以下表中显示了代表性试验结果，其通过上述测定测量对表达人(h)受体的HEK293细胞的结合亲合力而获得。
GABAA受体的功能表达：
非洲爪蟾卵母细胞(Xenopus oocytes)制备
将处于成熟期V-VI的非洲爪蟾卵母细胞(Xenopus laevis oocyte)用于表达编码GABAA受体亚基的克隆mRNA。易用于RNA微注射的卵母细胞购自Ecocyte，Castrop-Rauxel德国并且在20℃储存在改良Barth培养基(组成，mM：NaCl 88，KCl 1，NaHCO3 2.4，HEPES10，MgSO4 0.82，CaNO30.33，CaCl2 0.33，pH＝7.5)中直至进行实验。
非洲爪蟾卵母细胞微注射
将卵母细胞在96-孔板中铺板以在自动化仪器(Robo-ocyte，MultiChannelSystems，Reutlingen，德国)中用于微注射和电生理记录。将大约50nl的含有用于所需GABAA受体的亚基的RNA转录产物的水溶液注入到每个卵母细胞细胞中。RNA浓度范围为0.3至16ng/μl/亚基并且在先导实验中进行调节以获得合适大小的GABA响应和参考调节剂β-CCM(β-CCM)(一种在GABAA受体苯并二氮杂(BZD)结合位点处的甜菜碱负变构调节剂(NAM))或咪达唑仑(Midazolam)(一种在GABAA受体苯并二氮杂/>(BZD)结合位点处的苯并二氮杂/>正变构调节剂(PAM))的最大效应。编码γ2亚基的RNA的浓度通常比编码其他亚基的RNA的浓度高5至10倍。在20℃将卵母细胞保持在改良Barth培养基(组成，mM：NaCl88，KCl 1，NaHCO3 4，HEPES10，MgSO4 0.82，CaNO3 0.33，CaCl2 0.33，pH＝7.5)中，直至进行实验。
电生理学
电生理学实验在微注射mRNA后第3至5天进行。在实验期间，不断地通过含有(单位mM)NaCl 90，KCl 1，HEPES 5，MgCl2 1，CaCl2 1的溶液(pH 7.4)使卵母细胞过冷。将卵母细胞通过两个玻璃微电极(电阻：0.4MΩ)刺穿，所述微电极填充有含有KCl 1M+乙酸K1.5M的溶液并且电压夹紧至-80mV。利用Roboocyte双电极电压钳系统(Multichannelsystem)在室温进行记录。在1.5min的初始平衡期之后，以引起大约20％的最大电流响应(EC20)的浓度加入GABA持续1.5min。在另一个2.5min的间歇之后，再次加入引起相似振幅和形状的响应的GABA。在开始该第二次GABA施加后0.5min，在GABA仍然存在的同时以对应于大约30倍其Ki的浓度加入试验化合物。在GABA施加期间以及之前和之后不久以10Hz的数字化速率记录电流痕迹。
各个化合物和浓度在至少3个卵母细胞上进行测试。将不同的卵母细胞用于不同的化合物浓度。β-CCM(一种负变构调节剂)或咪达唑仑(一种正变构调节剂)在各个96-孔板上在几个(3-6个)卵母细胞上进行测试，以作为最有效的阳性对照。β-CCM对GABA-引起的电流抑制大约50％(增加倍数～0.5)，而咪达唑仑对GABA-引起的电流增强大约150％(增加倍数～2.5)。
数据分析
为了分析，将第一和第二次GABA响应的数字化电流痕迹叠加，并且如果需要，重新调节至相等的最大振幅。在试验化合物施加的间歇期间两个响应之间的比值逐点计算。将所得的“比值痕迹”的极值取作化合物的功效(“增加倍数”)，表示为"GABA EC20的％调节"(100*(增加倍数-1))。结果显示在表1中。
表1
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WO2009/071476公开了作为实施例159的参考化合物RO-159、作为实施例251的RO-251、作为实施例272的RO-272和作为实施例301的RO-301。
WO2009/071477公开了作为实施例94的参考化合物RO-094。
参考例RE-A和RE-B已如本文中所述制备。
还对参考化合物测试了它们对于GABAA受体α5β3γ2亚型的亲和性及其在过表达GABAAα5β3γ2的卵母细胞中的功效。结果示于表2中。
表2
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式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以内在地，如经口(例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如以鼻喷雾剂的形式)、直肠(例如以栓剂的形式)或局部经眼(例如以溶液、膏剂、凝胶剂或水溶性聚合物插入剂的形式)施用。然而，施用还可以肠胃外地实现，如肌肉内、静脉内或眼内(例如以无菌注射液的形式)。
式(I)的化合物及其药用盐可以与用于生产片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂的药学惰性的无机或有机辅料一起加工。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的辅料。
用于软明胶胶囊的合适辅料例如是植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于制造溶液和糖浆的合适辅料例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适辅料例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适辅料例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
用于局部眼制剂的合适辅料例如是环糊精、甘露糖醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然在每个特定病例中将适配个体需求。通常，在口服施用的情况下，将约0.1mg/kg体重至20mg/kg体重，优选约0.5mg/kg体重至4mg/kg体重(例如约300mg/人)的日剂量优选地分成1-3个单个剂量，如果合适的话，其可以例如由相同量组成。在局部施用的情况下，制剂可以含有0.001重量％至15重量％的药物，并且所需的剂量(其可以为0.1至25mg)可以通过每天或每周的单一剂量或者通过每天的多个剂量(2至4个)、或者通过每周的多个剂量施用。然而，显然，要指明显示的是，可以超出本文中给出的上限或下限。
包含本发明的化合物的药物组合物的制备：
以通常方式制备以下组成的片剂：
制备程序
1、混合第1、2、3和4成分，并用净化水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、使颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5成分并混合三分钟；在合适的压片机上压片。
制备以下组成的胶囊：
制备程序
1、在合适的混合器中将第1、2和3成分混合30分钟。
2、加入第4和5成分并混合3分钟。
3、填充到合适的胶囊中。
首先将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合器中；将滑石加入其中并且充分(thoapproximatively)混合。将混合物通过机器填充到合适胶囊例如硬明胶胶囊中。
制备以下组成的注射液：
成分 mg/注射液.
式I的化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 足量添加至pH 5.0
注射液用水 添加至1.0ml
本发明通过实施例在下文举例说明，这些实施例没有限制性。
在制备实施例作为对映体的混合物获得的情况下，纯的对映体可以通过本文中所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶获得。
实施例
结构单元A
(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇
a)(3E)-6-甲基吡啶-3-甲醛肟
在氮气下，向6-甲基烟碱醛(9.86g，77.3mmol)在甲醇(35mL)中的溶液中加入羟胺(在水中的50wt.％，5.93mL，101mmol)。将所得的悬浮液在40℃搅拌3小时并在室温下搅拌20小时。通过在减压下旋转蒸发进行浓缩，得到标题化合物(10.89g，98％)，为灰白色固体。MS(ESI):137.0([M+H]+)。
b)5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-甲酸乙酯
在6℃，向(E)-6-甲基烟碱醛肟(10.89g，80.0mmol)在DMF(95mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(11.7g，88.0mmol)。在添加后，反应混合物的颜色从黄色变为橙色并使反应温热至室温。在1小时之后，将混合物加热至50℃达2小时。将所得的褐色悬浮液重新冷却至6℃，然后加入(E)-3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸乙酯(17.6g，96.0mmol)并将反应混合物在50℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，逐滴加入水(95mL)并将所得的褐色悬浮液通过烧结漏斗过滤。将剩余物用水洗涤，然后在高真空干燥，得到标题化合物(11.80g，60％)，为褐色固体。MS(ESI):247.1([M+H]+)。
c)(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲醇
在20min的时间内，在氮气下，在2℃，向5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-甲酸乙酯(11.8g，47.9mmol)在THF(160mL)中的溶液中，加入LiAlH4(2.55g，67.1mmol)。在4℃搅拌1.5小时之后，小心地加入水(2.61mL)并将混合物再搅拌50min，然后通过加入NaOH水溶液(15wt.％，2.61mL)猝灭。将反应混合物在室温搅拌30min，然后加入水(7.8mL)。在搅拌1小时之后，将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤并且剩余物用THF(20mL)洗涤，得到标题化合物(9.08g，93％)，为橙色固体。MS(ESI):205.1([M+H]+)。
结构单元B
(5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇
a)5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-甲酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，使用3-(吡咯烷-1-基)戊-2-烯酸乙酯代替(E)-3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸乙酯，将(E)-6-甲基烟碱醛肟转化为标题化合物(1.81g，63％)，其作为黄色油状物获得。MS(ESI):261.3([M+H]+)。
b)(5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲醇/>
类似于结构单元Ac的实验，将5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-甲酸乙酯代替5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(1.44g，95％)，其作为橙色固体获得。MS(ESI):219.2([M+H]+)。
结构单元C
(5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇
a)4-氟-3-氧代-丁酸乙酯
在氩气下在-78℃(CO2-丙酮浴)，向乙酸乙酯(9.59g，10.7mL，109mmol)在无水Et2O(100mL)中的搅拌溶液中，在30min内加入LDA(在环己烷/乙苯/THF中的2.0m溶液，59mL，118mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后在15min内加入2-氟乙酸乙酯(10.5g，9.62mL，99mmol)。移除CO2-丙酮浴并使反应温热至室温并且搅拌过夜。将反应缓慢地倒入到冷的HCL水溶液(10wt.％，100mL)中并用Et2O(3x50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并通过在减压(650mbar-200mbar)下的旋转蒸发在35℃蒸发。所得的无色液体通过使用30cm Vigreux柱在减压下的蒸馏纯化。在13mbar在71℃(蒸汽温度)收集的级分得到标题化合物(12.67g，86.4％)，为无色液体。MS(ESI):149.1([M+H]+)。
b)5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-甲酸乙酯
在6℃，向(E -6-甲基烟碱醛肟(1.00g，7.34mmol)在无水THF(6.7mL)中的搅拌溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.10g，8.08mmol)。在30min之后，将混合物加热至50℃达1小时，然后在减压下除去所有的溶剂。将所得的剩余物(氯-肟)溶解在EtOH(6.7mL)中并在室温搅拌30min。在一个单独的烧瓶中，将Et3N(2.05mL，14.7mmol)加入至4-氟-3-氧代丁酸乙酯(1.65g，7.34mmol)在THF(6.6mL)中的溶液，并将所得的悬浮液在室温搅拌。在30min之后，将悬浮液冷却至0℃并经由插管缓慢地加入之前制备的氯-肟在EtOH中的悬浮液。将所得的黄色悬浮液在室温搅拌3小时。将反应用EtOAc(100mL)稀释并将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.1g，57％)，为白色固体。MS(ESI):265.2([M+H]+)。
c)(5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲醇
在-78℃，向5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-甲酸乙酯(404mg，1.53mmol)在无水甲苯(4mL)中的搅拌悬浮液中，逐滴加入DIBAL-H(在甲苯中的1.0m，1.84mL，1.84mmol)。将反应在-78℃搅拌30min，然后通过加入EtOAc(0.5mL)猝灭。在15min之后，使反应温热至0℃并加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)。将混合物剧烈搅拌20min，然后用EtOAc(30mL)稀释并且将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(193mg，57％)，为白色固体。MS(ESI):223.2([M+H]+)。
结构单元D
(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲醇/>
a)5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-甲酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，使用(Z)-3-环丙基-3-(吡咯烷-1-基)丙烯酸乙酯代替(E)-3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸乙酯，将(E)-6-甲基烟碱醛肟转化为标题化合物(0.215g，43％)，其作为黄色油状物获得。MS(ESI):273.2([M+H]+)。
b)(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲醇
类似于结构单元A c的实验，5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-甲酸乙酯代替5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(0.52g，83％)，其作为黄色固体获得。MS(ESI):231.2([M+H]+)。
结构单元E
(5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)异唑-4-基)甲醇
a)(3E)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛肟
类似于结构单元A a的实验，6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛代替6-甲基烟碱醛转化为标题化合物(10.94g，96％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):191.1([M+H]+)。
b)5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)异 唑-4-甲酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，使用(3E)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛肟代替(E)-6-甲基烟碱醛肟，将(E)-3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸乙酯转化为标题化合物(7.95g，96％)，其作为黄色固体获得。MS(ESI):301.1([M+H]+)。
c)5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)异 唑-4-甲酸
在0℃，向5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异唑-4-甲酸乙酯(5.91g，19.7mmol)在THF(21mL)、MeOH(21mL)和水(21mL)的混合物中的搅拌溶液中，加入LiOH·H2O一水合物(2.03g，48.4mmol)。将冰浴移除并将反应混合物在室温搅拌2.5小时。将反应混合物重新冷却至0℃，然后用柠檬酸水溶液(5wt.％)酸化至pH～5(形成沉淀物)。有机溶剂通过在减压下的旋转蒸发除去。将所得的水悬浮液冷却至0℃，然后在烧结漏斗上过滤。收集的固体用冰冷水(50mL)漂洗并在高真空下干燥，得到标题化合物(4.88g，91％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI):273.1([M+H]+)。
d)(5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲醇
类似于结构单元H c的实验，将5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)异唑-4-甲酸代替3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-甲酸转化为标题化合物(3.87g，84％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):259.1([M+H]+)。
结构单元F
(3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲醇/>
a)(E)-6-氯烟碱醛肟
向6-氯烟碱醛(100mg，0.706mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(73.6mg，1.06mmol)和磷酸三钾(75mg，0.353mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后加入水(0.2mL)。在1小时之后，将所得的悬浮液用水(5mL)稀释并且固体通过在烧结漏斗上的过滤来收集，然后在真空中干燥，得到标题化合物(57mg，51％)，为白色固体。MS(ESI):157.0([M+H]+)。
b)3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异 唑-4-甲酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，使用(E)-6-氯烟碱醛肟代替(E)-6-甲基烟碱醛肟，将(E)-3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸乙酯转化为标题化合物(92mg，78％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):267.1([M+H]+)。
c)(3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异 唑-4-基)甲醇
在0℃，向3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-甲酸乙酯(77mg，0.289mmol)在无水THF(2mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入DIBAL-H(在己烷中的1.0m，0.924mL，0.924mmol)。使所得的浅黄色溶液温热至室温并搅拌4.5小时，然后重新冷却至0℃(冰浴)，并且通过加入酒石酸Na/K水溶液(10wt.％，7mL)猝灭。将混合物在室温(移除冰浴)剧烈搅拌30min，然后用EtOAc(10mL)稀释。在加入NH4Cl水溶液(20wt.％，3mL)和HCl水溶液(1.0m，1mL)后，将水层分离并用EtOAc(2x15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(48mg，74％)，为白色固体。MS(ESI):225.0([M+H]+)。
结构单元G
(3-(6-氯-3-吡啶基)-5-环丙基-异唑-4-基)甲醇
a)3-(6-氯吡啶-3-基)-5-环丙基异 唑-4-甲酸乙酯
类似于结构单元Ab的实验，使用(Z)-3-环丙基-3-(吡咯烷-1-基)丙烯酸乙酯代替(E)-3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸乙酯，将(E)-6-氯烟碱醛肟转化为标题化合物(317mg，85％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):293.1([M+H]+)。
b)(3-(6-氯-3-吡啶基)-5-环丙基-异 唑-4-基)甲醇
类似于结构单元F c的实验，3-(6-氯吡啶-3-基)-5-环丙基异唑-4-甲酸乙酯代替3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异/>唑-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(177mg，82％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):251.1([M+H]+)。
结构单元H
(3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲醇/>
a)3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-甲酸乙酯
类似于结构单元Ab的实验，使用(E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯代替(E)-3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸乙酯，将(E)-6-甲基烟碱醛肟转化为标题化合物(2.45g，57％)，其作为浅褐色油状物获得。MS(ESI):233.1([M+H]+)。
b)3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-甲酸
类似于结构单元E c的实验，3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-甲酸乙酯代替5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异/>唑-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(1.48g，70％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):205.0([M+H]+)。
c)(3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲醇
向3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-甲酸(1.48g，7.25mmol)在无水THF(24mL)中的搅拌悬浮液中，加入三乙胺(1.1mL，7.9mmol)。将所得的溶液冷却至-15℃(NaCl/冰浴)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(0.73mL，7.6mmol)在THF(4mL)中的溶液。在2小时之后，将所得的白色沉淀通过烧结漏斗过滤并将收集的固体用最少量的THF漂洗。将滤液重新冷却至-15℃(NaCl/冰浴)并逐滴加入NaBH4(686mg，18.1mmol)在水(16mL)中的溶液。在添加后，使反应混合物温热至室温并搅拌3小时。加入另外量的NaBH4(137mg，3.62mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。反应通过加入NaOH水溶液(2.0m，30mL)猝灭，然后用EtOAc(2x160mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(606mg，44％)，为灰白色固体。MS(ESI):191.1([M+H]+)。
结构单元I
(5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲醇
a)(E)-6-甲基哒嗪-3-甲醛肟
向6-甲基哒嗪-3-甲醛(880mg，7.21mmol)在EtOH(1.25mL)中的搅拌溶液中加入盐酸羟胺(551mg，7.93mmol)，接着加入NaOH水溶液(2.0m，9.2mL，18.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用乙酸处理至pH～5。所得的沉淀通过过滤收集并在高真空干燥，得到标题化合物(943mg，95％)，为灰白色固体。MS(ESI):138.1([M+H]+)。
b)5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异 唑-4-甲酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，(E)-6-甲基哒嗪-3-甲醛肟代替(E)-6-甲基烟碱醛肟转化为标题化合物(1.15g，67％)其作为褐色油状物获得。MS(ESI):248.1([M+H]+)。
c)(5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异 唑-4-基)甲醇
在0℃，向氯化钙(1.8g，16.2mmol)在无水THF(50mL)和EtOH(33mL)的混合物中的搅拌悬浮液中，加入5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-甲酸乙酯(1.0g，4.04mmol)，接着加入NaBH4(1.22g，32.4mmol，分部分添加)。将混合物在0℃搅拌30min，然后使其温热至室温并搅拌另外的1小时。将反应混合物重新冷却至0℃并通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。有机溶剂通过在减压下的旋转蒸发除去并将所得的水层用CH2Cl2(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的20％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(407mg，49％)，为黄色固体。MS(ESI):206.1([M+H]+)。
结构单元J
(5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲醇
a)(Z)-4,4-二氟-3-吡咯烷-1-基-丁-2-烯酸酯
向4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(1.6mL，15.5mmol)在环己烷(11mL)中的搅拌溶液中，加入吡咯烷(1.4mL，16.9mmol)。使用迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)，将反应加热至110℃过夜，然后冷却至室温。将反应混合物直接通过Na2SO4垫过滤并将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(2.49g，62％)，为褐色油状物。MS(ESI):220.2([M+H]+)。
b)5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-甲酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，使用(Z)-4,4-二氟-3-吡咯烷-1-基-丁-2-烯酸乙酯代替(E)-3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸乙酯，将(3E)-6-甲基吡啶-3-甲醛肟转化为标题化合物(362mg，58％)，其作为橙色油状物获得。MS(ESI):283.2([M+H]+)。
c)(5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲醇
在-78℃，向5-(二氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-甲酸乙酯(0.490g，1.56mmol)在无水甲苯(16mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入DIBAL-H(在甲苯中的1.0m，3.2mL，3.2mmol)。将反应在-78℃搅拌3.5小时，然后加入另外量的DIBAL-H(在甲苯中的1.0m，0.78mL，0.78mmol)。在1.5小时之后，将反应混合物通过加入酒石酸Na/K水溶液(10wt.％，10mL)小心地猝灭。使两相混合物温热至室温并剧烈搅拌1小时，然后用EtOAc(2x40mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至70％EtOAc)纯化，得到标题化合物(165mg，44％)，为浅黄色固体。MS(ESI):241.1([M+H]+)。
结构单元K
(3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲醇
a)(Z)-N-((6-溴吡啶-3-基)亚甲基)羟胺
向盐酸羟胺(11.0g，161mmol)在EtOH(300mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(33.0mL，242mmol)，并将反应在室温搅拌30min，然后加入6-溴-吡啶-3-甲醛(15.0g，80.6mmol)。将反应混合物在回流下加热1小时，然后所有挥发物通过在减压下的旋转蒸发除去。将所得的剩余物用水稀释并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，在己烷中的10％EtOAc)纯化，得到标题化合物(12.5g，77％)，为白色固体。MS(ESI):201.3([M+H]+)。
b)3-(6-溴-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-甲酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，(Z)-N-((6-溴吡啶-3-基)亚甲基)羟胺代替(E)-6-甲基烟碱醛肟转化为标题化合物(16g，86％)其作为褐色油状物获得。MS(ESI):311.0([M+H]+)。
c)3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-甲酸乙酯
在圆底烧瓶中装入3-(6-溴-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-甲酸乙酯(8.00g，25.7mmol)、环丙基硼酸(8.80g，102mmol)、K3PO4(19.0g，90mmol)、三环己基膦(2.89g，10.2mmol)和Pd(OAc)2(1.16g，5.14mmol)。烧瓶通过交替抽真空并用氩气回填进行脱气。加入之前脱气的甲苯/水的10:1溶液(264mL)并将所得的混合物用氩气冲洗15min。将反应混合物在100℃搅拌3小时，然后冷却至室温并通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用EtOAc漂洗并将滤液在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，在己烷中的10％EtOAcs)纯化，得到标题化合物(5.5g，78％)，为黄色固体。MS(ESI):272.7([M+H]+)。
d)(3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲醇
在-10℃，向3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-甲酸乙酯(2.7g，11.4mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入LiAlH4(在THF中的1.0m，13.7mL，13.7mmol)。在30min之后，使反应混合物温热至0℃，然后通过加入硫酸钠十水合物猝灭。将反应通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用EtOAc漂洗并将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(1.8g，81％)，为灰白色固体。MS(ESI):236.1([M+H]+)。
结构单元L
(5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲醇
5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异 唑-4-甲酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，使用3-环丙基-3-(吡咯烷-1-基)丙烯酸乙酯代替(E)-3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸乙酯，将6-甲基哒嗪-3-甲醛肟转化为标题化合物(352mg，42％)，其作为橙色油状物获得。MS(ESI):274.1([M+H]+)。
5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异 唑-4-甲酸
类似于结构单元E c的实验，5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-甲酸乙酯代替5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异/>唑-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(260mg，95％)，其作为橙色固体获得。MS(ESI):246.1([M+H]+)。
(5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异 唑-4-基)甲醇
类似于结构单元H c的实验，5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-甲酸代替3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-甲酸转化为标题化合物(85mg，47％)，其作为橙色固体获得。MS(ESI):232.1([M+H]+)。/>
结构单元M
(3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲醇
a)(3E)-6-甲氧基吡啶-3-甲醛肟
在氩气下，向6-甲氧基吡啶-3-甲醛(1.50g，10.9mmol)在乙醇(2mL)中的搅拌悬浮液中加入冰冷水(11mL)和盐酸羟胺(836mg，12mmol)。在10min之后，逐滴加入NaOH水溶液(2.0m，13.9mL，27.9mmol)并将反应混合物在室温搅拌3小时。将所得的无色溶液用乙酸处理至pH～5(形成白色沉淀)。所得的沉淀通过过滤收集并在高真空干燥，得到标题化合物(1.47g，88％)，为白色固体。MS(ESI):153.1([M+H]+)。
b)3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-甲酸乙酯
在室温，向(3E)-6-甲氧基吡啶-3-甲醛肟(1.45g，9.53mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.4g，10.5mmol)。将反应在室温搅拌3.5小时，然后加入(E)-3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸乙酯(2.1g，11.4mmol)。将混合物加热至50℃过夜以获得澄清褐色溶液，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释并用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(2.31g，92％)，为浅褐色固体。MS(ESI):263.1([M+H]+)。
c)(3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲醇
在氩气下，在0℃，向3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-甲酸乙酯(2.3g，8.77mmol)在无水THF(30mL)中的搅拌溶液中分部分加入LiAlH4(466mg，12.3mmol)。使反应混合物温热至室温持续2小时，然后重新冷却至0℃并通过加入水(0.5mL)而小心地猝灭。在气体逸出已停止之后，加入NaOH水溶液(4.0m，0.5mL)接着加入水(1.5mL)，并将混合物在0℃搅拌1小时。将所得的浅黄色悬浮液在烧结漏斗上过滤并将剩余物用THF洗涤。将滤液在真空中浓缩并通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在CH2Cl2中的0％至5％MeOH)纯化，得到标题化合物(1.44g，75％)，为黄色固体。MS(ESI):221.2([M+H]+)。
结构单元N
(3-(6-(二甲基氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲醇
a)(3E)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-甲醛肟
在氩气下，向6-(二甲基氨基)吡啶-3-甲醛(1.71g，11.4mmol)在乙醇(2mL)中的搅拌悬浮液中，加入冰冷水(11mL)和盐酸羟胺(871mg，12.5mmol)。在10min之后，逐滴加入NaOH水溶液(2.0m，14.5mL，29.1mmol)并将反应混合物在室温搅拌3小时。将所得的无色溶液用乙酸处理至pH～5(形成白色沉淀)，然后用水(15mL)稀释。在搅拌15min之后，沉淀通过在烧结漏斗上过滤进行收集，用水洗涤并在高真空干燥。将所得的固体在CH2Cl2和庚烷的1:1混合物(30mL)中研磨，然后过滤并干燥，获得标题化合物(1.54g，82％)，为灰白色固体。MS(ESI):166.2([M+H]+)。
b)3-(6-(二甲基氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-甲酸乙酯
在室温，向(3E)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-甲醛肟(1.09g，6.58mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.967g，7.24mmol)。将反应加热至50℃达3小时，然后重新冷却至室温并以加入一部分的(E)-3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸乙酯(1.45g，7.9mmol)。将混合物再次加热至50℃过夜以获得澄清褐色溶液。在冷却至室温之后，将反应用EtOAc(50mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.632g，33％)，为黄色固体。MS(ESI):276.2([M+H]+)。
c)(3-(6-(二甲基氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲醇
在氩气下，在0℃，向3-(6-(二甲基氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-甲酸乙酯(220mg，0.799mmol)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中，小心地加入LiAlH4(42.5mg，1.12mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后通过加入水(0.05mL)小心地猝灭。在气体逸出停止之后，加入NaOH水溶液(4.0m，0.05mL)，接着加入水(0.150mL)并使混合物温热至室温并搅拌1小时。将所得的浅黄色浆料滤出并将滤饼用THF漂洗。将滤液在真空中浓缩并通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在CH2Cl2中的0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(140mg，75％)，为灰白色固体。MS(ESI):234.2([M+H]+)。
结构单元O
(3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1,2-唑-4-基)甲醇
a)(3E)-5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛肟
在氩气下，向5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛(450mg，3.23mmol)在乙醇(0.7mL)中的搅拌悬浮液中加入冰冷水(4.3mL)和盐酸羟胺(247mg，3.56mmol)。在10min之后，逐滴加入NaOH水溶液(2.0m，4.12mL，8.25mmol)并将反应混合物在室温搅拌3小时。将所得的无色溶液用乙酸处理至pH～5(形成白色沉淀)。在搅拌15min之后，沉淀通过在烧结漏斗上过滤进行收集，用水洗涤并在高真空下干燥，得到标题化合物(383mg，77％)，为白色固体。MS(ESI):155.1([M+H]+)。
b)3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-甲酸乙酯
在室温，向(3E)-5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛肟(380mg，2.47mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(329mg，2.47mmol)。将反应在室温搅拌3.5小时，然后加入(E)-3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸乙酯(452mg，2.47mmol)。将混合物加热至50℃过夜以获得澄清褐色溶液。在冷却至室温之后，将反应用EtOAc(50mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(475mg，73％)，为浅褐色固体。MS(ESI):265.2([M+H]+)。
c)(3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1,2- 唑-4-基)甲醇/>
在氩气下，在0℃，向3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-甲酸乙酯(470mg，1.78mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中，小心地加入LiAlH4(94.5mg，2.49mmol)。使反应混合物温热至室温持续2小时，然后重新冷却至0℃并通过加入水(0.1mL)小心地猝灭。在气体逸出已停止之后，加入NaOH水溶液(4.0m，0.1mL)，然后加入水(0.35mL)并将混合物在0℃搅拌30min。将所得的浅黄色悬浮液滤出并将滤饼用THF漂洗。将滤液在真空中浓缩并通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在CH2Cl2中的0％至5％MeOH)纯化，得到标题化合物(221mg，56％)，为黄色固体。MS(ESI):223.2([M+H]+)。
结构单元P
(5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲醇
a)(E)-4-氟-3-吡咯烷-1-基-丁-2-烯酸乙酯
向4-氟-3-氧代-丁酸乙酯(1.0g，6.75mmol)在环己烷(10mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入(小心放热)吡咯烷(0.60mL，7.22mmol)，接着加入催化量的对甲苯磺酸一水合物(64.2mg，0.338mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后将底烧瓶装配有迪安-斯塔克分水器并在回流下加热过夜。
将反应混合物冷却至室温，然后所有挥发物通过在减压下的旋转蒸发除去。将所得的粗制剩余物(橙色油状物)在未经进一步纯化下直接用于后续步骤。
b)5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异 唑-4-甲酸乙酯
在6℃，向(E)-6-甲基哒嗪-3-甲醛肟(350mg，2.55mmol)在DMF(5mL)中的搅拌悬浮液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(375mg，2.81mmol)。在添加后，反应混合物的颜色从黄色变为橙色并使反应温热至室温。在1小时之后，将混合物加热至50℃达2小时。将所得的褐色悬浮液重新冷却至6℃，然后逐滴加入(E)-4-氟-3-吡咯烷-1-基-丁-2-烯酸乙酯(685mg，3.06mmol，纯度90％)在DMF(1.0mL)中的溶液，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，将反应用水稀释(20mL)并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(498mg，74％)，作为橙色油状物。MS(ESI):266.1([M+H]+)。
c)(5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异 唑-4-基)甲醇
在-78℃，向5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-甲酸乙酯(498mg，1.88mmol)在无水甲苯(16mL)中的搅拌悬浮液中，逐滴加入DIBAL-H(在甲苯中的1.0m，5.63mL，5.63mmol)。将反应在-78℃搅拌1小时，然后使其温热至室温并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，然后通过加入NaOH水溶液(1.0m，15mL)接着加入EtOAc(20mL)猝灭。将混合物用水稀释(20mL)并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(105mg，25％)，为浅黄色粉末。MS(ESI):224.2([M+H]+)。
实施例1
6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺
a)6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃，向(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A，1.39g，6.81mmol)在无水THF(30mL)中的搅拌溶液中，加入NaH(在矿物油中的60％分散液，286mg，7.15mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌30min，然后重新冷却至0℃。在5min的时间内加入6-氯烟酸甲酯(1.28g，7.49mmol)并将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倒入柠檬酸水溶液(5wt.％，30mL)和冰的混合物中，然后用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的30％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(2.07g，90％)，为浅黄色固体。MS(ESI):340.2([M+H]+)。
b)6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基- 吡啶-3-甲酰胺
在室温向四氢吡喃-4-胺(119mg，1.18mmol)在无水1,4-二烷(10mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入三甲基铝(在庚烷中的2.0m溶液，0.60mL，1.2mmol)。在1小时之后，逐滴加入6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.295mmol)在无水1,4-二/>烷(5mL)中的溶液。将反应混合物加热至90℃达2小时，然后冷却至室温并倒入冰和酒石酸Na/K水溶液(10wt.％，20mL)的混合物中。在20min剧烈搅拌之后，将混合物用二氯甲烷(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在CH2Cl2中的0％至3％MeOH)纯化，得到标题化合物(89mg，74％)，为白色固体。MS(ESI):409.4([M+H]+)。
实施例2
N-(环丙基甲基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例1b的实验，使用环丙基甲胺代替四氢吡喃-4-胺，将6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯转化为标题化合物(60mg，54％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):379.4([M+H]+)。
实施例3
N-乙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例1b的实验，使用乙胺代替四氢吡喃-4-胺，将6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯转化为标题化合物(62mg，60％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):353.3([M+H]+)。
实施例4
(S)-N-(1-羟基戊-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺
a)6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸
向6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.43g，3.49mmol，纯度83％)在THF(10mL)、MeOH(10mL)和水(10mL)的混合物中的搅拌溶液中，加入LiOH(335mg，14.0mmol)。将反应在室温搅拌2小时，然后通过加入柠檬酸水溶液(5wt.％，20mL)猝灭。将混合物用水稀释(20mL)并在0℃搅拌1小时。将所得的悬浮液在烧结漏斗上过滤并且将所收集的固体用冰冷水(2x10mL)漂洗并在高真空下干燥，得到标题化合物(1.08g，95％)，为白色固体。MS(ESI):326.1([M+H]+)。
b)(S)-N-(1-羟基戊-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲 氧基)烟酰胺
向6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸(92mg，0.284mmol)和(S)-2-氨基戊-1-醇(44mg，0.426mmol)在无水DMF(3mL)中的搅拌溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.248mL，1.42mmol)，接着加入TBTU(109mg，0.341mmol)。将所得的浅黄色溶液在室温搅拌过夜，然后倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将粗制的剩余物通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的95％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的5％MeOH)纯化，得到标题化合物(67mg，57％)，为灰白色固体。MS(ESI):411.3([M+H]+)。
实施例5
6-((5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺
a)6-((5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
类似于实施例1a的实验，将(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲醇(结构单元D)代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(632mg，71％)，其作为浅黄色油状物获得。MS(ESI):366.2([M+H]+)。
b)6-((5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸
类似于实施例4a的实验，将6-((5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯转化为标题化合物(632mg，71％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):352.2([M+H]+)。
c)6-((5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1-(羟基 甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例4b的实验，将6-((5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(96mg，96％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):437.2([M+H]+)。
实施例6
6-((5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例4b的实验，使用四氢吡喃-4-胺代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将6-((5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(64mg，63％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):435.3([M+H]+)。
实施例7
(S)-N-(1-羟基戊-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
a)6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸甲酯
在0℃，向(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A，170mg，0.832mmol)在无水THF(6mL)中的搅拌溶液中加入NaH(在矿物油中的55％，40.0mg，0.999mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。在冷却至0℃之后，加入6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(187mg，1.08mmol)并且使用解冻冰浴将反应保持在0℃过夜。在添加另外量的6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(187mg，1.08mmol)和NaH(在矿物油中的55％，40.0mg，0.999mmol)后，将反应混合物加热至80℃过夜。将反应混合物重新冷却至室温，然后倒入水和冰中并且用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗制的剩余物通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的5％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的5％MeOH)纯化，得到标题化合物(132mg，47％)，为灰白色固体。MS(ESI):341.1([M+H]+)。
b)(S)-N-(1-羟基戊-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲 氧基)哒嗪-3-甲酰胺
在氩气下，向6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸甲酯(70mg，0.206mmol)在甲苯(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入(S)-2-氨基戊-1-醇(25.5mg，0.247mmol)和1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(17.2mg，0.123mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时，然后加入另外量的(S)-2-氨基戊-1-醇(25.5mg，0.247mmol)。在16小时之后，将所得的溶液在真空中浓缩已提供褐色油状物，将其通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在CH2Cl2中的0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(45mg，43％)，为灰白色固体。MS(ESI):412.3([M+H]+)。
实施例8
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺/>
类似于实施例4b的实验，使用四氢吡喃-4-胺代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸甲酯代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(6mg，8％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):410.3([M+H]+)。
实施例9
2-异丁基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
a)6-氯-2-异丁基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
在氮气下，向6-氯-4-甲酰基烟酸(520mg，2.8mmol)在乙酸(1.12mL，19.6mmol)中的悬浮液中，加入异丁基胺(0.323mL，3.22mmol)、盐酸(在1,4-二烷中的4.0m溶液，0.771mL，3.08mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(891mg，4.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后加热至60℃达5小时。在这之后，加入第二部分的异丁基胺(0.225mL，2.24mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(475mg，2.24mmol)并将反应混合物在室温搅拌另外的18小时。将混合物用EtOAc(30mL)稀释并将有机层用Na2CO3水溶液(1.0m溶液，30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体(438mg，70％)。MS(ESI):410.3([M+H]+)。
b)2-异丁基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
在圆底烧瓶中装入(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A，107mg，0.524mmol)、6-氯-2-异丁基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(177mg，0.786mmol)、Cs2CO3(333mg，1.02mmol)、外消旋-2-(二-叔丁基膦基)-1,1'-联萘(20.9mg，52.4μmol)和Pd(OAc)2(9.41mg，41.9μmol)。将烧瓶通过交替抽真空并用氩气回填进行脱气，然后加入无水甲苯(2.0mL)。将混合物用氩气冲洗15min，然后在90℃搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将所得的褐色油状物粗制剩余物通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的30％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(166mg，81％)，为白色固体。MS(ESI):393.2([M+H]+)。
实施例10
2-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
a)6-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
类似于实施例9a的实验，使用甲基胺代替异丁基胺，将6-氯-4-甲酰基烟酸转化为标题化合物(408mg，69％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):183.0([M+H]+)。
b)2-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
类似于实施例9b的实验，使用6-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮代替6-氯-2-异丁基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮，将(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(89mg，78％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):351.2([M+H]+)。
实施例11
N-异丁基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺
类似于实施例4b的实验，使用异丁基胺代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(67mg，74％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):381.2([M+H]+)。
实施例12
2-(2-羟基乙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮/>
a)6-氯-2-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
类似于实施例9a的实验，使用2-氨基乙醇代替异丁基胺，将6-氯-4-甲酰基烟酸转化为标题化合物(466mg，81％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):213.1([M+H]+)。
b)乙酸2-(6-氯-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)乙酯
在室温，向6-氯-2-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(270mg，1.28mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中，加入乙酸酐(0.360mL，3.81mmol)。将反应混合物加热至60℃达2小时，然后在真空中浓缩，得到标题化合物(369mg，100％，纯度87％)，为白色固体。MS(ESI):255.0([M+H]+)。
c)2-(2-羟基乙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)- 1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
类似于实施例9b的实验，使用乙酸2-(6-氯-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)乙酯代替6-氯-2-异丁基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮，将(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(12mg，12％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):381.2([M+H]+)。
实施例13
(S)-2-(1-羟基戊-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
a)6-氯-2-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
类似于实施例9a的实验，使用(S)-2-氨基戊-1-醇代替异丁基胺，将6-氯-4-甲酰基烟酸转化为标题化合物(693mg，100％，纯度50％)，其作为浅褐色泡沫获得。MS(ESI):253.1([M+H]+)。
b)乙酸((2S)-2-(6-氯-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)戊基)酯
类似于实施例12b的实验，将6-氯-2-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮代替6-氯-2-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮转化为标题化合物(560mg，70％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):297.1([M+H]+)。
c)(S)-2-(1-羟基戊-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲 氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
类似于实施例9b的实验，使用乙酸((2S)-2-(6-氯-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)戊基)酯代替6-氯-2-异丁基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮，将(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(140mg，73％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):423.2([M+H]+)。
实施例14
N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺
a)5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯
向(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A，154mg，0.754mmol)在乙腈(3mL)中的搅拌溶液中，加入Cs2CO3(491mg，1.51mmol)，接着加入5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(195mg，1.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc(15mL)稀释并用Na2CO3水溶液(1.0m，15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将水层用EtOAc 15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(硅胶，在庚烷中的30％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(199mg，78％)，为白色固体。MS(ESI):341.2([M+H]+)
b)5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基]吡嗪-2-甲酸
在0℃，向5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(2.09g，6.14mmol)在THF(17mL)、MeOH(17mL)和水(17mL)的混合物中的搅拌溶液中，加入LiOH一水合物(773mg，18.4mmol)。使反应温热至室温并搅拌30min，然后通过加入柠檬酸水溶液(5wt.％，20mL)猝灭。将混合物用水稀释(20mL)并在0℃搅拌1小时。将所得的悬浮液在烧结漏斗上过滤并且将所收集的固体用冰冷水(2x10mL)漂洗并在高真空下干燥，得到标题化合物(1.47g，74％)，为白色固体。MS(ESI):327.1([M+H]+)。
c)N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4- 基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺
向5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸(51mg，0.16mmol)和(S)-2-氨基戊-1-醇(24mg，0.23mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(136μL，0.78mmol)，接着加入TBTU(60mg，0.19mmol)。将所得的浅黄色溶液在室温搅拌过夜，然后倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将粗制的剩余物通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的80％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的5％MeOH)纯化，得到标题化合物(60mg，93％)，为白色固体。MS(ESI):412.2([M+H]+)。
实施例15
5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用四氢吡喃-4-胺代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸转化为标题化合物(52mg，92％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):410.3([M+H]+)。
实施例16
N-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例4b的实验，使用1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-胺代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(66mg，80％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):443.2([M+H]+)。
实施例17
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺
/>
在室温，向6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸(86.8mg，0.267mmol)在无水DMF(2mL)中的搅拌溶液中，加入1,1′-羰二咪唑(56.2mg，0.347mmol)。将反应混合物加热至60℃达1小时，然后重新冷却至室温。在15min之后，加入氢氧化铵(25wt.％，0.416mL，2.67mmol)并将反应在室温搅拌。在1小时之后，加入/>并将所得的固体-悬浮液在真空中干燥，然后直接通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(70mg，81％)，为白色固体。MS(ESI):325.1([M+H]+)。
实施例18
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
在室温、在氮气下，向(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A，54mg，0.226mmol)和6-氯哒嗪-3-甲腈(44.3mg，0.317mmol)在THF(2mL)中的悬浮液中，加入NaH(在矿物油中的60％，12.7mg，0.317mmol)。在1小时之后，加入DMF(1mL)并将反应混合物搅拌另外的2小时。加入NaOH水溶液(1.0m，0.529mL，0.529mmol)并将反应混合物加热至50℃达18小时。将反应通过加入柠檬酸水溶液(5wt.％，2mL)猝灭，接着加入1.0m NaHCO3水溶液以将pH调节至～7。将水层用EtOAc(2x30mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在EtOAc中的0％至5％MeOH)纯化，得到标题化合物(17mg，20％)，为灰白色固体。MS(ESI):326.1([M+H]+)。
实施例19
N-((3S)-1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例4b的实验，使用1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-胺代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为外消旋标题化合物(66mg，80％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):443.2([M+H]+)。将对映体通过手性HPLC(柱：Chiralcel OD)分离，得到(+)-标题化合物(16mg)，其作为白色固体获得。MS(ESI):443.2([M+H]+)。
实施例20
N-((3R)-1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例19的实验，将对映体通过手性HPLC(柱：Chiralcel OD)分离，得到(–)-标题化合物(16mg)，其作为白色固体获得。MS(ESI):443.2([M+H]+)。
实施例21
N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
a)6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)-N-四氢噻喃-4-基- 吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例4b的实验，使用四氢噻喃-4-胺代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(136mg，91％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):425.2([M+H]+)。
b)N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2- 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
在室温，向6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢噻喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺(122mg，0.287mmol)在MeOH(3mL)和水(3mL)的混合物中的搅拌悬浮液中，加入/>(353mg，0.575mmol)。在3小时之后，将悬浮液通过加入Na2CO3水溶液(0.5m，4mL)进行碱化并将混合物在室温搅拌1小时。将悬浮液通过烧结漏斗过滤并且将收集的固体用水(5mL)和TBME(2mL)洗涤，然后在高真空下干燥，得到标题化合物(118mg，90％)，为白色固体。MS(ESI):457.2([M+H]+)。
实施例22
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
a)6-氯-2-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
类似于实施例9a的实验，使用四氢吡喃-4-胺代替异丁基胺，将6-氯-4-甲酰基烟酸转化为标题化合物(544mg，75％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):253.1([M+H]+)。
b)6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)-2-(四氢-2H-吡喃- 4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
类似于实施例9b的实验，使用6-氯-2-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮代替6-氯-2-异丁基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮，将(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(99mg，83％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):421.2([M+H]+)。
实施例23
N-((1S,2R)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
a)4-((6-氯哒嗪-3-基氧基)甲基)-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑
在0℃，向(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A，15.9g，77.8mmol)在无水THF(500mL)中的搅拌溶液中，加入NaH(在矿物油中的60％分散液，4.05g，101mmol)。将所得的溶液温热至室温并搅拌30min，然后冷却至0℃。在5min的时间内加入3,6-二氯哒嗪(13.9g，93.4mmol)并将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入水和冰中并且用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的10％至20％EtOAc)纯化，得到标题化合物(18.7g，76％收率)，为黄色固体。MS(ESI):317.1([M+H]+)。
b)6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯
向4-((6-氯哒嗪-3-基氧基)甲基)-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑(18.7g，56.0mmol)在EtOH(280mL)中的搅拌溶液中，加入Na2CO3(6.25g，59.0mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(3.27g，5.9mmol)和Pd(OAc)2(1.33g，5.94mmol)。将所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用CO(g)流(气球，1.3L)回填三次进行吹洗，然后在CO(g)气氛下加热至50℃过夜。将反应混合物直接通过dicalite塞过滤并将滤饼用EtOH(200mL)漂洗，然后用EtOAc(200mL)漂洗。将滤液在真空中浓缩并且剩余物通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至20％EtOAc)纯化，得到标题化合物(14.8g，75％)，为浅黄色固体。MS(ESI):355.2([M+H]+)。
c)6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸
向6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯(2.20g，6.21mmol)在THF(7mL)和MeOH(7mL)以及水(7mL)的混合物中的搅拌溶液中，加入LiOH·H2O(782mg，18.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入柠檬酸水溶液(5wt.％)将pH调节至～5，然后将水层用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(～20mL)和盐水(～20mL)洗涤并将在处理期间沉淀的所得固体通过在烧结漏斗上过滤进行收集。将固体与有机层合并并且在真空中浓缩。将剩余物用EtOAc研磨，然后过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(1.51g，75％)，为灰白色固体。MS(ESI):327.1([M+H]+)。
d)N-((1S,2R)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基) 甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
向6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸(35mg，0.107mmol)和(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(30mg，0.198mmol)在DMF(0.6mL)中的搅拌悬浮液中，加入N,N-二异丙基乙胺(95μL，0.544mmol)，接着加入TBTU(38mg，0.118mmol)。将所得的浅黄色溶液在室温搅拌过夜，然后倒入水(3mL)中并用TBME(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x3mL)、盐水(～3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将所得的沉淀用TBME和EtOAc研磨，然后过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(39mg，86％)，为灰白色固体。MS(ESI):424.3([M+H]+)。
实施例24
N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用(1S,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(29mg，64％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):424.2([M+H]+)。
实施例25
N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用(1R,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(37mg，82％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):424.3([M+H]+)。
实施例26
N-环丙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用环丙基胺代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(51mg，80％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):366.2([M+H]+)。
实施例27
N-((1R,2S)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用(1S,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(31mg，68％)，其作为浅褐色固体获得。MS(ESI):424.3([M+H]+)。/>
实施例28
N-((3S,4R)-3-羟基四氢吡喃-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(19mg，42％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):426.2([M+H]+)。
实施例29
N-(2-羟基乙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
向6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸(35mg，0.107mmol)在DMF(0.75mL)中的搅拌悬浮液中，加入1,1′-羰二咪唑(23mg，0.142mmol)并将反应混合物加热至60℃达1小时。在冷却至室温之后，加入乙醇胺(65μL，0.107mmol)并将混合物再搅拌2小时。将反应混合物倒入水(～3mL)中并用TBME(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x3mL)、盐水(3x3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将水层用CH2Cl2(2x20mL)萃取并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。合并的剩余物通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在CH2Cl2中的0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(25mg，63％)，为白色固体。MS(ESI):370.2([M+H]+)。
实施例30
N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺/>
向6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸(40mg，0.123mmol)和(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐(37mg，0.199mmol)在EtOAc(2.2mL)中的搅拌悬浮液中，加入三乙胺(100μL，0.717mmol)，接着加入1-丙基磷酸环酐在EtOAc中的溶液(50wt.％，160mg，150μL，0.252mmol)。将反应混合物加热至50℃过夜，然后冷却至室温，用EtOAc(～50mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2x10mL)洗涤。将水层用EtOAc(～50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(～5mL)和盐水(～5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在CH2Cl2中的0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(40mg，68％)，为灰白色固体。MS(ESI):458.2([M+H]+)。
实施例31
N-(环丙基甲基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例29的实验，使用(氨基甲基)-环丙烷代替乙醇胺，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(39mg，80％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):380.2([M+H]+)。
实施例32
N-(环丙基甲基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺/>
类似于实施例29的实验，使用2-氨基-2-甲基丙-1-醇代替乙醇胺，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(35mg，82％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):398.2([M+H]+)。
实施例33
N-(2-氰基乙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例29的实验，使用3-氨基丙腈代替乙醇胺，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(34mg，84％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):379.2([M+H]+)。
实施例34
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用(RS)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(19mg，42％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):422.2([M+H]+)。
实施例35
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(36mg，57％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):382.2([M+H]+)。
实施例36
(RS)-N-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用(RS)-1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-胺代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(89mg，82％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):444.2([M+H]+)。
实施例37
N-乙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例29的实验，使用乙胺(2.0m在THF)代替乙醇胺，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(42mg，86％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):354.2([M+H]+)。
实施例38
N-异丙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例29的实验，使用异丙基胺代替乙醇胺，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(44mg，87％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):368.2([M+H]+)。
实施例39
N-异丁基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例29的实验，使用异丁基胺代替乙醇胺，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(46mg，83％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):382.2([M+H]+)。
实施例40
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用2,2,2-三氟乙胺盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(34mg，61％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):408.2([M+H]+)。
实施例41
N-叔丁基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例29的实验，使用叔丁基胺代替乙醇胺，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(46mg，83％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):382.2([M+H]+)。
实施例42
N-(3,3-二氟环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用3,3-二氟环丁胺盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(36mg，63％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):416.2([M+H]+)。
实施例43
N-(4,4-二氟环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用4,4-二氟环己胺盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(51mg，79％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):444.2([M+H]+)。
实施例44
6-((3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺
a)6-((3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
类似于实施例1a的实验，将(3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲醇(结构单元H)代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(821mg，48％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):326.1([M+H]+)。
b)6-((3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸
类似于实施例4a的实验，将6-((3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯转化为标题化合物(837mg，88％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):312.1([M+H]+)。
c)6-((3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3- 甲酰胺
类似于实施例4b的实验，使用四氢吡喃-4-胺代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将6-((3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(65mg，80％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):395.2([M+H]+)。
实施例45
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用(RS)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(33mg，58％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):396.3([M+H]+)。
实施例46
N-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例29的实验，使用甲基胺(2.0m溶液在THF)代替乙醇胺，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(38mg，73％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):340.2([M+H]+)。
实施例47
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮
类似于实施例30的实验，使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(53mg，82％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):402.2([M+H]+)。
实施例48
(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮
类似于实施例30的实验，使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(46mg，80％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):416.2([M+H]+)。/>
实施例49
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(40mg，71％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):410.2([M+H]+)。
实施例50
6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用3-氨基甲基氧杂环丁烷代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(33mg，58％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):396.2([M+H]+)。
实施例51
N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-醇代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(44mg，74％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):412.2([M+H]+)。
实施例52
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((3R,4R)-3-甲基四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用(3R,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(44mg，75％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):424.3([M+H]+)。
实施例53
(4,4-二氟哌啶-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮
类似于实施例30的实验，使用4,4-二氟哌啶盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(41mg，59％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):430.2([M+H]+)。
实施例54
N-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺/>
类似于实施例30的实验，使用1-(甲氧基甲基)环丙胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(41mg，59％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):410.3([M+H]+)。
实施例55
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮
类似于实施例30的实验，使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(45mg，74％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):396.2([M+H]+)。
实施例56
(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮
类似于实施例30的实验，使用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(27mg，45％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):396.2([M+H]+)。
实施例57
氮杂环丁烷-1-基(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮
类似于实施例29的实验，使用氮杂环丁烷代替乙醇胺，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(26mg，44％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):366.2([M+H]+)。
实施例58
(RS)-N-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用(RS)-2,2-二甲基四氢吡喃-4-胺代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(52mg，78％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):438.3([M+H]+)。
实施例59
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用1-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(46mg，69％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):434.2([M+H]+)。/>
实施例60
(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)(吗啉代)甲酮
类似于实施例29的实验，使用吗啉代替乙醇胺，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(41mg，68％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):396.3([M+H]+)。
实施例61
(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
类似于实施例30的实验，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(20mg，30％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):408.2([M+H]+)。
实施例62
4-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺
a)4-((6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)氧基甲基)-5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑
类似于实施例23a的实验，使用3,6-二氯-4-甲基哒嗪代替3,6-二氯哒嗪，将(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物和异构体4-((6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基)氧基甲基)-5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑的1:1混合物(1.45g，89％)，其作为浅褐色油状物获得。MS(ESI):331.1([M+H]+)。
b)4-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸 乙酯
类似于实施例23b的实验，在将区域异构体通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至80％EtOAc)分离后，将4-((6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基)氧基甲基)-5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑和4-((6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)氧基甲基)-5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑代替4-((6-氯哒嗪-3-基氧基)甲基)-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑转化为标题化合物(310mg，21％)，为浅黄色油状物。MS(ESI):369.2([M+H]+)。
c)4-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸
类似于实施例23c的实验，将4-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯转化为标题化合物(213mg，72％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):341.1([M+H]+)。
d)4-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡 喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用四氢吡喃-4-胺代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将4-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(49mg，89％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):424.2([M+H]+)。
实施例63
(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)甲酮
类似于实施例30的实验，使用6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(43mg，62％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):408.2([M+H]+)。
实施例64
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(41mg，62％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):436.2([M+H]+)。
实施例65
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮
类似于实施例30的实验，使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(52mg，89％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):384.2([M+H]+)。
实施例66
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮
类似于实施例30的实验，使用3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(19mg，31％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):382.2([M+H]+)。
实施例67
(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮
类似于实施例30的实验，使用3-氟-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(51mg，84％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):398.2([M+H]+)。
实施例68
1-(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰氨基)环丙烷甲酸乙酯
类似于实施例30的实验，使用1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(99mg，92％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):438.3([M+H]+)。
实施例69
N-(1-氰基环丙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(44mg，74％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):391.2([M+H]+)。
实施例70
5-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
a)4-((6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基)氧基甲基)-5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑
类似于实施例23a的实验，使用3,6-二氯-4-甲基哒嗪代替3,6-二氯哒嗪，将(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物和异构体4-((6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)氧基甲基)-5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑的1:1混合物(1.45g，89％)，其作为浅褐色油状物获得。MS(ESI):331.1([M+H]+)。
b)5-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸 乙酯
类似于实施例23b的实验，在将区域异构体通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至80％EtOAc)分离后，将4-((6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基)氧基甲基)-5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑和4-((6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)氧基甲基)-5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑代替4-((6-氯哒嗪-3-基氧基)甲基)-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑转化为标题化合物(271mg，18％)，为白色固体。MS(ESI):369.2([M+H]+)。
c)5-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸
类似于实施例23c的实验，将5-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯转化为标题化合物(372mg，72％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):341.2([M+H]+)。
d)5-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰 胺
类似于实施例29的实验，使用氢氧化铵溶液(～25wt.％)代替乙醇胺，将5-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(15mg，31％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):340.1([M+H]+)。
实施例71
5-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺/>
类似于实施例23d的实验，使用四氢吡喃-4-胺代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将5-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(43mg，86％)，其作为浅褐色油状物获得。MS(ESI):424.3([M+H]+)。
实施例72
N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例30的实验，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(45mg，64％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):458.2([M+H]+)。
实施例73
N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例29的实验，使用2-氨基-2-甲基丙-1-醇代替乙醇胺，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(51mg，84％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):398.3([M+H]+)。
实施例74
N-环丙基-5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用环丙胺代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸甲酯代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(53mg，95％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):366.2([M+H]+)。
实施例75
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用(RS)-3-氨基-3-甲基氧杂环戊烷代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(50mg，76％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):410.3([M+H]+)。
实施例76
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-甲基环丙基)哒嗪-3-甲酰胺
/>
类似于实施例30的实验，使用1-甲基环丙胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(54mg，93％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):380.2([M+H]+)。
实施例77
5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(50mg，86％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):382.2([M+H]+)。
实施例78
5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用2,2,2-三氟乙胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(54mg，87％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):408.2([M+H]+)。
实施例79
N-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺/>
类似于实施例29的实验，使用3-氨基-3-甲基丁-1-醇代替乙醇胺，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(45mg，71％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):412.2([M+H]+)。
实施例80
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例29的实验，使用2-甲基-4-甲基磺酰基-丁-2-胺代替乙醇胺，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(36mg，47％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):474.2([M+H]+)。
实施例81
(S)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺或对映体
将(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺(实施例75)的对映体通过手性HPLC(柱：Chiralpak AD，35mL/min，i-PrOH/庚烷:40/60；18bar；220nm)分离，得到(+)-标题化合物(22mg)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):410.2([M+H]+)。
实施例82
(R)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺或对映体
将(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺(实施例75)的对映体通过手性HPLC(柱：Chiralpak AD，35mL/min，i-PrOH/庚烷:40/60；18bar；220nm)分离，得到(–)-标题化合物(20mg)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):410.2([M+H]+)。
实施例83
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用3-甲基氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(61mg，84％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):396.2([M+H]+)。
实施例84
1-(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
类似于实施例30的实验，使用氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(42mg，70％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):391.2([M+H]+)。
实施例85
N-(1-(羟基甲基)环丙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
向6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸(78mg，0.191mmol)在无水THF(1.5mL)中的搅拌悬浮液中，加入三乙胺(30μL，0.215mmol)。将所得的溶液冷却至-16℃(NaCl/冰浴)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(22.6mg，20μL，0.208mmol)在THF(0.2mL)中的溶液。在30min之后，将所得的白色沉淀通过烧结漏斗过滤并且将收集的固体用最少量的无水THF漂洗。将滤液重新冷却至-16℃(NaCl/冰浴)并逐滴加入NaBH4(18mg，0.476mmol)在水(0.8mL)中的溶液。在添加后，使反应温热至0℃达2小时，然后温热至室温达1小时。将反应通过加入NaHCO3水溶液(5mL)猝灭，然后用水(5mL)稀释并用EtOAc(2x15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在CH2Cl2中的0％至5％MeOH)纯化，得到标题化合物(21mg，27％)，为灰白色固体。MS(ESI):396.2([M+H]+)。
实施例86
N-(4,4-二氟环己基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用4,4-二氟环己胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(41mg，88％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):444.3([M+H]+)。
实施例87
(S)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺/>
类似于实施例23d的实验，使用(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(52mg，82％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):396.2([M+H]+)。
实施例88
(S)-N-(1-氰基丁-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例29的实验，使用(S)-3-氨基戊腈代替乙醇胺，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(61mg，93％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):407.2([M+H]+)。
实施例89
(R)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用(R)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(40mg，73％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):396.2([M+H]+)。
实施例90
N-(2-羟基乙基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例14c的实验，使用乙醇胺代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸转化为标题化合物(39mg，77％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):370.2([M+H]+)。
实施例91
2-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
a)6-氯-2-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
类似于实施例9a的实验，使用(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐代替异丁基胺，将6-氯-4-甲酰基烟酸转化为标题化合物(137mg，42％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):301.0([M+H]+)。
b)2-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2- 唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
类似于实施例9b的实验，使用6-氯-2-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮代替6-氯-2-异丁基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮，将(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(15mg，12％)，其作为黄色固体获得。MS(ESI):469.2([M+H]+)。
实施例92
(S)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺/>
类似于实施例30的实验，使用(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(37mg，76％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):396.2([M+H]+)。
实施例93
2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基]-6-四氢吡喃-4-基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
a)2-(溴甲基)-6-氯-吡啶-3-甲酸乙酯
在室温，向6-氯-2-甲基烟酸乙酯(0.810g，4.06mmol)在CCl4(8mL)中的搅拌溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.00g，5.62mmol)，然后加入AIBN(33mg，0.201mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，然后所有的挥发物通过在减压下的旋转蒸发除去。将所得的粗制剩余物通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至15％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.04g，55％，纯度大约60％)，为浅黄色油状物。MS(ESI):278.1([M+H]+)。
b)2-氯-6-四氢吡喃-4-基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室温，向2-(溴甲基)-6-氯-吡啶-3-甲酸乙酯(0.380g，0.819mmol，纯度ca.60％)在无水THF(3.4mL)中的搅拌溶液中，加入四氢吡喃-4-胺(0.34mL，3.28mmol)。将反应混合物加热至50℃过夜，然后重新冷却至室温。将混合物用EtOAc(40mL)稀释并将有机层用水(5mL)和盐水(5mL)的混合物洗涤。将水层用EtOAc(40mL)萃取并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在CH2Cl2中的0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(192mg，93％)，为白色固体。MS(ESI):253.1([M+H]+)。
c)2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)-6-四氢吡喃-4-基- 7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
类似于实施例9b的实验，使用2-氯-6-四氢吡喃-4-基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮代替6-氯-2-异丁基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮，将(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(77mg，75％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):421.3([M+H]+)。
实施例94
N-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用3-氨基四氢噻吩1,1-二氧代代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(40mg，65％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):444.4([M+H]+)。
实施例95
N-(环丙基甲基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用环丙基甲胺代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(50mg，86％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):380.2([M+H]+)。
实施例96
2-(4,4-二氟环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮/>
a)6-氯-2-(4,4-二氟环己基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
类似于实施例9a的实验，使用4,4-二氟环己胺盐酸盐代替异丁基胺，将6-氯-4-甲酰基烟酸转化为标题化合物(211mg，45％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):287.1([M+H]+)。
b)2-(4,4-二氟环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧 基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
类似于实施例9b的实验，使用6-氯-2-(4,4-二氟环己基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮代替6-氯-2-异丁基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮，将(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(90mg，81％)，其作为浅褐色固体获得。MS(ESI):455.3([M+H]+)。
实施例97
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(4-甲基四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用4-甲基四氢吡喃-4-胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(54mg，79％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):424.3([M+H]+)。
实施例98
(R)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺/>
类似于实施例30的实验，使用(R)-四氢吡喃-3-胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(49mg，87％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):410.3([M+H]+)。
实施例99
(R)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用(R)-四氢吡喃-3-胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(51mg，90％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):410.3([M+H]+)。
实施例100
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用2-氧杂螺[3.3]庚-6-胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(388mg，70％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):422.2([M+H]+)。
实施例101
5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用2-氧杂螺[3.3]庚-6-胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(355mg，72％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):422.3([M+H]+)。
实施例102
5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(顺式-4-(三氟甲基)环己基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用4-(三氟甲基)环己胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(45mg，34％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):476.2([M+H]+)。
实施例103
(S)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺/>
类似于实施例30的实验，使用(S)-四氢吡喃-3-胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(43mg，76％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):410.3([M+H]+)。
实施例104
N-(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例14c的实验，使用顺式-4-氨基-1-甲基环己醇2,2,2-三氟乙酸盐代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸转化为标题化合物(18mg，13％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):438.2([M+H]+)。
实施例105
N-(反式-4-羟基-4-甲基环己基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例14c的实验，使用反式-4-氨基-1-甲基环己醇2,2,2-三氟乙酸盐代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸转化为标题化合物(50mg，37％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):438.2([M+H]+)。
实施例106
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(4-甲基四氢吡喃-4-基)烟酰胺
类似于实施例30的实验，使用4-甲基四氢吡喃-4-胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(48mg，75％)，其作为无色油状物获得。MS(ESI):423.3([M+H]+)。
实施例107
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-2-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
a)6-氯-2-四氢噻喃-4-基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
类似于实施例9a的实验，使用四氢噻喃-4-胺代替异丁基胺，将6-氯-4-甲酰基烟酸转化为标题化合物(585mg，45％)，其作为浅褐色固体获得。MS(ESI):269.1([M+H]+)。
b)6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)-2-(四氢-2H-噻喃- 4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
类似于实施例9b的实验，使用6-氯-2-四氢噻喃-4-基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮代替6-氯-2-异丁基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮，将(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(379mg，59％)，其作为黄色固体获得。MS(ESI):437.3([M+H]+)。
实施例108
6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺/>
6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
类似于实施例1a的实验，将(5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元I)代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(751mg，60％)，其作为浅黄色油状物获得。MS(ESI):341.1([M+H]+)。
6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸
类似于实施例4a的实验，将6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯转化为标题化合物(400mg，83％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):327.0([M+H]+)。
6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡 啶-3-甲酰胺
类似于实施例4b的实验，使用四氢吡喃-4-胺代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(85mg，67％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):410.1([M+H]+)。
实施例109
N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例4b的实验，将6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(151mg，79％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):412.1([M+H]+)。
实施例110
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(4-甲基四氢噻喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺/>
类似于实施例30的实验，使用4-甲基四氢噻喃-4-胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(94mg，83％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):440.3([M+H]+)。
实施例111
N-(4-甲基-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
向6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(4-甲基四氢-2H-噻喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺(实施例68，60mg，0.130mmol)在MeOH(1.4mL)和水(0.14mL)的混合物中的搅拌悬浮液中，加入/>(159mg，0.259mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将悬浮液通过加入Na2CO3水溶液(0.5m，3mL)进行碱化并搅拌另外的2小时。将反应混合物倒入水(5mL)中并用CH2Cl2(2x15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的20％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(41mg，64％)，为灰白色泡沫。MS(ESI):472.3([M+H]+)。
实施例112
(2,2-二氧代-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮/>
类似于实施例30的实验，使用2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧代2,2,2-三氟乙酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(53mg，90％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):456.3([M+H]+)。
实施例113
(2,2-二氧代-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)(5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)甲酮
类似于实施例30的实验，使用2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧代2,2,2-三氟乙酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(45mg，80％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):456.3([M+H]+)。
实施例114
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-甲基环戊基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用1-甲基环戊胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(46mg，88％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):408.3([M+H]+)。
实施例115
5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(4,4,4-三氟丁基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例14c的实验，使用4,4,4-三氟丁-1-胺代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸转化为标题化合物(50mg，94％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):436.2([M+H]+)。
实施例116
N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用1-异丙基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(25mg，41％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):423.3([M+H]+)。
实施例117
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-2-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮/>
a)6-氯-2-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
类似于实施例9a的实验，使用2-氧杂螺[3.3]庚-6-胺盐酸盐代替异丁基胺，将6-氯-4-甲酰基烟酸转化为标题化合物(96mg，37％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):265.2([M+H]+)。
b)6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)-2-(2-氧杂螺[3.3] 庚-6-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
类似于实施例9b的实验，使用6-氯-2-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮代替6-氯-2-异丁基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮，将(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(59mg，51％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):433.3([M+H]+)。
实施例118
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-甲基环丁基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用1-甲基环丁胺盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(23mg，48％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):394.3([M+H]+)。
实施例119
6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺/>
a)6-((5-乙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
类似于实施例1a的实验，将(5-乙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲醇(结构单元B)代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(743mg，77％)，其作为浅黄色油状物获得。MS(ESI):354.3([M+H]+)。
b)6-((5-乙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸
类似于实施例4a的实验，将6-((5-乙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯转化为标题化合物(591mg，87％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):340.2([M+H]+)。
c)6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基- 吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用四氢吡喃-4-胺代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-乙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(56mg，90％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):423.3([M+H]+)。
实施例120
N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，将6-((5-乙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(44mg，64％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):471.3([M+H]+)。
实施例121
6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺
a)4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基甲基)-5-乙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑
类似于实施例23a的实验，将(5-乙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲醇(结构单元B)代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(1.2g，91％)，其作为黄色油状物获得。MS(ESI):331.2([M+H]+)。
b)6-((5-乙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯
类似于实施例23b的实验，将4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基甲基)-5-乙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑代替4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基甲基)-5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑转化为标题化合物(272mg，21％)，其作为浅褐色油状物获得。MS(ESI):369.2([M+H]+)。
c)6-((5-乙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸
类似于实施例23c的实验，将6-((5-乙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯转化为标题化合物(192mg，91％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):341.2([M+H]+)。
d)6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基) 哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用四氢吡喃-4-胺代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-乙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(38mg，87％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):424.3([M+H]+)。
实施例122
6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺/>
类似于实施例23d的实验，使用3-甲基氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-乙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(46mg，96％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):410.3([M+H]+)。
实施例123
N-环丙基-6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用环丙胺代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-乙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(37mg，95％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):380.2([M+H]+)。
实施例124
(R)-N-(1-羟基戊-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例4b的实验，使用(R)-2-氨基戊-1-醇代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(156mg，82％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):411.3([M+H]+)。
实施例125
6-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺
a)6-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸 甲酯
类似于实施例1a的实验，将(5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲醇(结构单元J)代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(146mg，58％)，其作为无色油状物获得。MS(ESI):376.2([M+H]+)。
b)6-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸
类似于实施例4a的实验，将6-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯转化为标题化合物(23mg，97％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):362.2([M+H]+)。
c)6-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1- (羟基甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例4b的实验，将6-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(13mg，50％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):447.3([M+H]+)。
实施例126
6-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例4b的实验，使用四氢吡喃-4-胺代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将6-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(17mg，29％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):445.3([M+H]+)。
实施例127
N-((3R,4S)-3-羟基四氢吡喃-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
在室温、在氩气氛下，向6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸(50mg，0.154mmol)在无水DMF(2mL)中的搅拌溶液中，加入(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(28mg，0.184mmol)、HATU(70mg，0.184mmol)和N-乙基二异丙基胺(131μL，0.768mmol)。将反应混合物在室温搅拌17小时。将所得的澄清黄色溶液倒入水(10mL)，然后用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在CH2Cl2中的0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(59mg，90％)，为白色固体。MS(ESI):425.3([M+H]+)。
实施例128
6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺
a)6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
类似于实施例1a的实验，使用6-氟吡啶-3-甲酸甲酯代替6-氯烟酸甲酯，将(3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲醇(结构单元K)代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(920mg，25％)，其作为无色油状物获得。MS(ESI):365.8([M+H]+)。
b)6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸
类似于实施例4a的实验，将6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯转化为标题化合物(740mg，83％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):352.0([M+H]+)。
c)6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4- 基-吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例4b的实验，使用四氢吡喃-4-胺代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(120mg，74％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):435.1([M+H]+)。
实施例129
6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例4b的实验，将6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(140mg，59％)，其作为黄色油状物获得。MS(ESI):437.1([M+H]+)。
实施例130
6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例4b的实验，使用(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐代替(S)-2-氨基戊-1-醇，将6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(110mg，87％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):483.1([M+H]+)。
实施例131
N-((1R,2S)-3,3-二氟-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例127的实验，使用(1S,6R)-6-氨基-2,2-二氟环己醇代替(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(50mg，70％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):459.5([M+H]+)。
实施例132
N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例127的实验，使用(1R,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐代替(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(39mg，60％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):423.4([M+H]+)。
实施例133
N-((1S,2R)-3,3-二氟-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例127的实验，使用(1R,6S)-6-氨基-2,2-二氟环己醇代替(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(66mg，94％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):459.4([M+H]+)。
实施例134
N-((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例127的实验，使用(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐代替(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(51mg，78％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):425.3([M+H]+)。
实施例135
N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例127的实验，使用(1S,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐代替(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(30mg，46％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):423.4([M+H]+)。
实施例136
2-氟-N-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺/>
a)2-氟-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)-吡啶-3-甲酸 甲酯
在氩气下，在0℃，向(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(0.5g，2.45mmol)在THF(12ml)中的搅拌溶液中，加入2,6-二氟吡啶-3-甲酸甲酯(551mg，3.18mmol)，接着加入NaH(在矿物油中的55％分散液，139mg，3.18mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后加入第二部分的NaH(在矿物油中的55％分散液，139mg，3.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后倒入水(30mL)中，然后用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(323mg，37％，白色固体)，为与其区域异构体6-氟-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯的2:5混合物。MS(ESI):358.2([M+H]+)。
b)2-氟-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸
在室温，向2-氟-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-吡啶-3-甲酸甲酯和6-氟-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(418mg，1.17mmol)在MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物中的搅拌溶液中，加入水(0.9mL)，接着加入NaOH水溶液(1.0m，1.64mmol，1.64mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过加入HCl水溶液(1.0m，1.64mL)猝灭。将混合物通过在减压下的旋转蒸发蒸发至干，得到标题化合物(546mg，定量，白色固体)，为与其区域异构体6-氟-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)-吡啶-3-甲酸的2:5混合物。MS(ESI):344.1([M+H]+)。
c)2-氟-N-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶- 3-甲酰胺
类似于实施例127的实验，使用甲基胺盐酸盐代替(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(35mg，7％)，其是在制备型HPLC除去不需要的区域异构体之后作为白色固体获得的。MS(ESI):357.1([M+H]+)。
实施例137
6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺/>
a)6-((3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
在氩气下，在0℃，向(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲醇(结构单元M，1.44g，6.54mmol)在无水THF(30mL)中的搅拌溶液中，加入6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(1.18g，6.87mmol)，接着加入NaH(在矿物油中的55％分散液，300mg，6.87mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后倒入水(50mL)，然后用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.51g，65％)，为白色固体。MS(ESI):356.1([M+H]+)。
b)6-((3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸
在室温，向6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.51g，4.25mmol)在MeOH(11mL)和THF(11mL)的混合物中的搅拌溶液中，加入水(3mL)，接着加入NaOH水溶液(1.0m，8.5mL，8.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加热至50℃达1.5小时直至形成溶液。将混合物冷却至室温，然后通过加入HCl水溶液(1.0m，8.5mL)猝灭。将所得的悬浮液用水稀释(10mL)并在烧结漏斗上过滤。将收集的固体用水(40mL)和庚烷(20mL)漂洗，然后在高真空下干燥，得到标题化合物(1.39g，96％)，为白色固体。MS(ESI):342.1([M+H]+)。
c)6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异 唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4- 基-吡啶-3-甲酰胺
在室温在氩气氛下，向6-((3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸(200mg，586μmol)在无水DMF(3mL)中的搅拌溶液中，加入四氢吡喃-4-胺(72.8μL，0.703mmol)、N-乙基二异丙基胺(512μL，2.93mmol)和HATU(267mg，0.703mmol)。将所得的黄色溶液在室温搅拌过夜，然后倒入水(20mL)，然后用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在CH2Cl2中的0％至5％MeOH)纯化，得到标题化合物(230mg，92％)，为白色固体。MS(ESI):425.2([M+H]+)。
实施例138
N-异丙基-6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺/>
类似于实施例137的实验，使用异丙基胺代替四氢吡喃-4-胺，将6-((3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(218mg，97％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):383.2([M+H]+)。
实施例139
(S)-N-(1-羟基戊-2-基)-6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例137的实验，使用(S)-2-氨基戊-1-醇代替四氢吡喃-4-胺，将6-((3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(131mg，52％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):427.3([M+H]+)。
实施例140
(1,1-二氧代硫代吗啉代)(6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲酮
类似于实施例137的实验，使用硫代吗啉1,1-二氧化物代替四氢吡喃-4-胺，将6-((3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(244mg，91％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):459.2([M+H]+)。
实施例141
(S)-6-((3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-羟基戊-2-基)烟酰胺/>
a)6-((3-(6-(二甲基氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲 酸甲酯
类似于实施例137a的实验，将(3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲醇(结构单元N)代替(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异/>唑-4-基)甲醇(结构单元M)转化为标题化合物(843mg，70％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):369.2([M+H]+)。
b)6-((3-(6-(二甲基氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲 酸
类似于实施例137b的实验，将6-((3-(6-(二甲基氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯代替6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯转化为标题化合物(563mg，74％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):355.0([M+H]+)。
c)(S)-6-((3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基异 唑-4-基)甲氧基)-N-(1- 羟基戊-2-基)烟酰胺
类似于实施例137c的实验，使用(S)-2-氨基戊-1-醇代替四氢吡喃-4-胺，将6-((3-(6-(二甲基氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(93mg，67％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):440.3([M+H]+)。
实施例142
4-甲氧基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)烟酰胺
a)4-甲氧基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲 酸甲酯
类似于实施例137a的实验，使用6-氯-4-甲氧基-吡啶-3-甲酸甲酯代替6-氯吡啶-3-甲酸甲酯，将(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元A)代替(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异/>唑-4-基)甲醇(结构单元M)转化为标题化合物(67mg，27％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):370.1([M+H]+)。
b)4-甲氧基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲 酸
类似于实施例137b的实验，将4-甲氧基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯代替6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯转化为标题化合物(70mg，99％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):356.2([M+H]+)。
c)(S)-6-((3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基异 唑-4-基)甲氧基)-N-(1- 羟基戊-2-基)烟酰胺
类似于实施例137c的实验，将4-甲氧基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(29mg，46％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):439.2([M+H]+)。
实施例143
6-((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺
a)6-((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸 甲酯
类似于实施例137a的实验，使用6-氟吡啶-3-甲酸甲酯代替6-氯吡啶-3-甲酸甲酯，将(3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1,2-唑-4-基)甲醇(结构单元O)代替(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异/>唑-4-基)甲醇(结构单元M)转化为标题化合物(118mg，62％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):358.2([M+H]+)。
b)6-((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸
类似于实施例137b的实验，将6-((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯代替6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯转化为标题化合物(120mg，99％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):344.1([M+H]+)。/>
c)6-((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃- 4-基-吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例137c的实验，将6-((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(28mg，38％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):427.3([M+H]+)。
实施例144
6((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-异丙基-吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例137c的实验，使用异丙基胺代替四氢吡喃-4-胺，将6-((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(20mg，59％)，其作为黄色固体获得。MS(ESI):385.2([M+H]+)。
实施例145
6-((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例137c的实验，使用(S)-2-氨基戊-1-醇代替四氢吡喃-4-胺，将6-((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸代替6-((3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸转化为标题化合物(27mg，54％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):429.2([M+H]+)。
实施例146
N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺/>
类似于实施例23d的实验，使用反式-4-氨基-1-甲基环己醇代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(107mg，91％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):438.3([M+H]+)。
实施例147
N-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
在室温，向6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺(实施例83，32.5mg，82.2μmol)在水(100mL)中的搅拌悬浮液中，加入HCl水溶液(1.0m，82.2μL，82.2μmol)。在2小时之后，加入第二部分的HCl水溶液(1.0m，411μL，411μmol)并将混合物搅拌另外的2小时。最后，加入第三部分的HCl水溶液(1.0m，3.29mL，3.29mmol)并将所得的溶液在室温搅拌20小时。将反应通过加入NaHCO3水溶液(1.0m，9mL)猝灭，然后用EtOAc(10mL)稀释。将各层分离并且随后将水相用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的50％EtOAc至在EtOAc中的10％MeOH)纯化，得到标题化合物(9mg，27％)，为浅褐色油状物。MS(ESI):414.3([M+H]+)。
实施例148
N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺/>
类似于实施例23d的实验，使用顺式-4-氨基-1-甲基环己醇2,2,2-三氟乙酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(64mg，64％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):438.3([M+H]+)。
实施例149
N-((1R,3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺或对映体
类似于实施例30的实验，使用顺式-3-氨基-1-(三氟甲基)环戊醇盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为外消旋标题化合物(161mg，47％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):478.2([M+H]+)。
对映体通过手性HPLC(柱：Chiralpak AD)纯化，得到标题化合物(65mg)，其作为白色固体获得。MS(ESI):478.4([M+H]+)。
实施例150
N-((1S,3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺或对映体/>
类似于实施例30的实验，使用顺式-3-氨基-1-(三氟甲基)环戊醇盐酸盐代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为外消旋标题化合物(161mg，47％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):478.2([M+H]+)。
对映体通过手性HPLC(柱：Chiralpak AD)纯化，得到标题化合物(82mg)，其作为白色固体获得。MS(ESI):478.4([M+H]+)。
实施例151
(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮
类似于实施例23d的实验，使用(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(26mg，69％)，其作为浅褐色泡沫获得。MS(ESI):408.2([M+H]+)。
实施例152
N-((1RS,3RS)-3-羟基环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用外消旋反式-(1RS,3RS)-3-氨基环戊醇盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(21mg，56％)，其作为浅褐色泡沫获得。MS(ESI):410.2([M+H]+)。
实施例153
反式-N-(4-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用反式-4-氨基环己醇代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(23mg，59％)，其作为浅褐色固体获得。MS(ESI):424.2([M+H]+)。
实施例154
反式-N-(4-甲氧基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用反式-4-甲氧基环己胺盐酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(22mg，55％)，其作为浅褐色泡沫获得。MS(ESI):438.3([M+H]+)。
实施例155
(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮
类似于实施例23d的实验，使用6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(12mg，30％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):442.2([M+H]+)。/>
实施例156
N-(3-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用3-氨基环己醇代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(16mg，41％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):424.2([M+H]+)。
实施例157
3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮
类似于实施例23d的实验，使用3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷2,2,2-三氟乙酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(21mg，56％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):408.2([M+H]+)。
实施例158
顺式-N-(4-甲氧基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用顺式-4-甲氧基环己胺代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(18mg，45％)，其作为灰白色泡沫获得。MS(ESI):438.3([M+H]+)。
实施例159
6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例183的实验，将(3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲醇(结构单元F)代替(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元D)转化为标题化合物(32mg，33％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):430.2([M+H]+)。
实施例160
(S)-6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例183的实验，使用(S)-6-氯-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺代替6-氯-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺，将(3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲醇(结构单元F)代替(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元D)转化为标题化合物(18mg，32％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):438.1([M+H]+)。
实施例161
6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺
/>
类似于实施例183的实验，使用6-氯-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺代替6-氯-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺，将(3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲醇(结构单元F)代替(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元D)转化为标题化合物(18mg，32％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):416.2([M+H]+)。
实施例162
6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例183的实验，使用6-氯-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺代替6-氯-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺，将(3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲醇(结构单元F)代替(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元D)转化为标题化合物(17mg，29％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):442.2([M+H]+)。
实施例163
反式-N-(3-甲氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
a)反式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向反式-N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.534mmol)在无水THF(2.0mL)中的搅拌溶液中，加入NaH(在矿物油中的60％，32mg，0.801mmol)。在30min之后，加入碘甲烷(43.4μL，0.694mmol并使反应混合物温热至室温持续2.5小时。LC-MS分析显示没有起始物料留下，而仅仅为一-甲基化和二-甲基化产物。将反应通过加入饱和NaHCO3水溶液(1mL)猝灭，用水(15mL)稀释并用EtOAc(2x15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至15％EtOAc)纯化，得到标题化合物(32mg，30％)，为白色晶体。MS(ESI):146.1([M-C4H8+H]+)。
b)反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐
在0℃，向反式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(42mg，0.209mmol)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中，加入TFA(130μL，1.69mmol)，并使所得的黄色溶液温热至室温。在2小时之后，将所有的挥发物通过在减压下的旋转蒸发除去，得到标题化合物(60mg，定量)，为浅黄色油状物。MS(ESI):102.2([M+H]+)。
c)反式-N-(3-甲氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基) 甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
在氩气下，向反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐(45mg，0.209mmol)在无水DMF(0.8mL)中的搅拌溶液中，加入6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸(45mg，0.138mmol)、N,N-二异丙基乙胺(200μL，1.15mmol)和TBTU(66.4mg，0.207mmol)。将所得的黄色溶液在室温搅拌过夜，然后直接通过制备型HPLC(柱：C-18，洗脱剂：具有0.05％HCO2H的H2O和CH3CN)，得到标题化合物(18.2mg，32.3％)，为橙色粉末。MS(ESI):410.2([M+H]+)。
实施例164
顺式-N-(3-甲氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
a)顺式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例163a的实验，将顺式-N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(59mg，55％)，其作为白色晶体获得。MS(ESI):146.1([M-C4H8+H]+)。
b)顺式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于实施例163b的实验，将顺式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(62mg，定量)，其作为浅黄色油状物获得。MS(ESI):102.2([M+H]+)。
c)顺式-N-(3-甲氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基) 甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例163c的实验，使用顺式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐代替反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(10.7mg，17％)，其作为橙色粉末获得。MS(ESI):410.3([M+H]+)。
实施例165
6-((5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例183的实验，将(5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元L)代替(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元D)转化为标题化合物(10mg，19％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):437.3([M+H]+)。
实施例166
反式-N-((1RS,3RS)-3-甲氧基环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用外消旋反式-(1RS,3RS)-3-甲氧基环戊胺二-2,2,2-三氟乙酸盐代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(33mg，51％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):424.2([M+H]+)。
实施例167
N-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，使用6,6-二氟螺[3.3]庚-2-胺代替(1R,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(20mg，47％)，其作为浅褐色非晶体获得。MS(ESI):456.5([M+H]+)。
实施例168
6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺
a)6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙 酯
类似于实施例7a的实验，将(5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元C)代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(120mg，19％)，其作为橙色油状物获得。MS(ESI):359.2([M+H]+)。
b)6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸
类似于实施例23c的实验，将6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯转化为标题化合物(65mg，94％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):345.2([M+H]+)。
c)6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃- 4-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用四氢吡喃-4-胺代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(81mg，50％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):428.3([M+H]+)。
实施例169
顺式-N-3-((2,2-二氟乙氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺/>
a)顺式-N-(3-(2,2-二氟乙氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例163a的实验，使用三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯代替碘甲烷，将顺式-N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(109mg，81％)，其作为白色晶体获得。MS(ESI):196.1([M-C4H8+H]+)。
b)顺式-3-(2,2-二氟乙氧基)环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于实施例163b的实验，将顺式-N-(3-(2,2-二氟乙氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(81mg，定量)，其作为浅黄色油状物获得。MS(ESI):152.2([M+H]+)。
c)顺式-N-3-((2,2-二氟乙氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例163c的实验，使用顺式-3-(2,2-二氟乙氧基)环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐代替反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(25mg，45％)，其作为无色非晶体获得。MS(ESI):460.3([M+H]+)。
实施例170
反式-N-3-((2,2-二氟乙氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
a)反式-N-(3-(2,2-二氟乙氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例163a的实验，使用三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯代替碘甲烷，将反式-N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(95mg，71％)，其作为白色晶体获得。MS(ESI):196.1([M-C4H8+H]+)。
b)反式-3-(2,2-二氟乙氧基)环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于实施例163b的实验，将反式-N-(3-(2,2-二氟乙氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(70mg，定量)，其作为浅黄色油状物获得。MS(ESI):152.2([M+H]+)。
c)反式-N-3-((2,2-二氟乙氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例163c的实验，使用反式-3-(2,2-二氟乙氧基)环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐代替反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(34mg，60％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):460.2([M+H]+)。
实施例171
顺式-N-(3-乙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
a)顺式-N-(3-乙氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例163a的实验，使用碘乙烷代替碘甲烷，将顺式-N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(83mg，73％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):216.1([M+H]+)，160.1([M-C4H8+H]+)。
b)顺式-3-乙氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于实施例163b的实验，将顺式-N-(3-乙氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(90mg，定量)，其作为浅黄色油状物获得。MS(ESI):116.1([M+H]+)。
c)顺式-N-(3-乙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基) 甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例163c的实验，使用顺式-3-乙氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐代替反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(54mg，61％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):424.3([M+H]+)。
实施例172
反式-N-(3-乙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺/>
a)反式-N-(3-乙氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例163a的实验，使用碘乙烷代替碘甲烷，将反式-N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(72mg，63％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):160.1([M-C4H8+H]+)。
b)反式-3-乙氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于实施例163b的实验，将反式-N-(3-乙氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(88mg，定量)，其作为浅黄色油状物获得。MS(ESI):116.1([M+H]+)。
c)反式-N-(3-乙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基) 甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例163c的实验，使用反式-3-乙氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐代替反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(70mg，77％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):424.3([M+H]+)。
实施例173
顺式-N-(3-(二氟甲氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
a)顺式-N-(3-(二氟甲氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下向顺式-N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.534mmol)在乙腈(2mL)中的搅拌溶液中，加入CuI(20.3mg，0.107mmol)。将反应混合物剧烈搅拌并加热至45℃达30min，然后在40min的时间内逐滴加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(190mg，110μL，1.07mmol)在乙腈(2.0mL)中的溶液。将反应混合物在45℃搅拌3小时，然后冷却至室温，吸附在二氧化硅上并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至10％EtOAc)纯化，得到标题化合物(82.5mg，65.1％)，为白色固体。MS(ESI):182.1([M-C4H8+H]+)。
b)顺式-3-(二氟甲氧基)环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于实施例163b的实验，将顺式-N-(3-(二氟甲氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(43mg，定量)，其作为浅黄色油状物获得。MS(ESI):138.1([M+H]+)。
c)顺式-N-(3-(二氟甲氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑- 4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例163c的实验，使用顺式-3-(二氟甲氧基)环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐代替反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(41mg，66％)，其作为无色非晶体获得。MS(ESI):446.3([M+H]+)。
实施例174
反式-N-(3-(二氟甲氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
a)反式-N-(3-(二氟甲氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例173a的实验，将反式-N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯代替顺式-N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(97mg，77％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):182.0([M-C4H8+H]+)。
b)反式-3-(二氟甲氧基)环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于实施例163b的实验，将反式-N-(3-(二氟甲氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(42mg，定量)，其作为浅黄色油状物获得。MS(ESI):138.1([M+H]+)。
c)反式-N-(3-(二氟甲氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑- 4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例163c的实验，使用反式-3-(二氟甲氧基)环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐代替反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(37mg，60％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):446.3([M+H]+)。/>
实施例175
反式-N-(3-环丙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
a)反式-N-(3-(乙烯基氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中装入反式-N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.801mmol)、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉(2.70mg，8.12μmol)、Pd(OAc)2(3mg，13.4μmol)、三乙胺(112μL，0.801mmol)和1-(乙烯基氧基)丁烷(2.0mL)。将所得的混合物通过将氩气鼓泡通过反应介质脱气5min。将反应加热至80℃并搅拌过夜，然后冷却至室温，然后直接通过dicalte垫过滤。将滤饼用Et2O漂洗并将滤液在真空中浓缩。将所得的粗制剩余物通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至7％EtOAc)纯化，得到标题化合物(113mg，66％)，为黄色结晶固体。MS(ESI):158.1([M-C4H8+H]+)。
b)反式-N-(3-环丙氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下在0℃，在20min的时间内向二乙基锌(在庚烷中的1.0m溶液，1.04mL，1.04mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中，加入TFA(80μL，1.04mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液。将所得的白色悬浮液在0℃搅拌20min，然后逐滴加入二碘甲烷(279mg，84μL，1.04mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液以形成无色溶液，将其搅拌另外的20min。最后，逐滴加入反式-N-(3-(乙烯基氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(110.5mg，0.518mmol)在无水CH2Cl2(1.50mL)中的溶液并将所得的浅红色溶液在0℃搅拌1小时，然后使其温热至室温并且搅拌过夜。将反应重新冷却至0℃，然后通过加入饱和Na2CO3水溶液(0.6mL)猝灭。在5min之后，加入三乙胺(144μL，1.04mmol)，接着加入二碳酸二-叔丁酯(226mg，1.04mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用水稀释(5mL)并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至9％EtOAc)纯化，得到标题化合物(91mg，77％)，为白色针状物。MS(ESI):172.1([M-C4H8+H]+)。
c)反式-3-环丙氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于实施例163b的实验，将反式-N-(3-环丙氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(43mg，定量)，其作为灰白色获得。MS(ESI):128.1([M+H]+)。
d)反式-N-(3-环丙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4- 基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例163c的实验，使用反式-3-环丙氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐代替反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(42mg，70％)，其作为无色非晶体获得。MS(ESI):436.3([M+H]+)。
实施例176
顺式-N-(3-环丙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
a)顺式-N-(3-(乙烯基氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例175a的实验，将顺式-N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(107mg，63％)，其作为黄色结晶固体获得。MS(ESI):158.1([M-C4H8+H]+)。
b)顺式-N-(3-环丙氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例175b的实验，将顺式-N-(3-(乙烯基氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-(乙烯基氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(91mg，81％)，其作为白色针状物获得。MS(ESI):172.1([M-C4H8+H]+)。
c)顺式-3-环丙氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于实施例163b的实验，将顺式-N-(3-环丙氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(44mg，定量)，其作为灰白色非结晶获得。MS(ESI):128.1([M+H]+)。
d)顺式-N-(3-环丙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4- 基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例163c的实验，使用顺式-3-环丙氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐代替反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(43mg，71％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):436.3([M+H]+)。
实施例177
6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-环丙基异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺/>
类似于实施例183的实验，使用6-氯-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺代替6-氯-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺，将(3-(6-氯-3-吡啶基)-5-环丙基-异唑-4-基)甲醇(结构单元G)代替(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元D)转化为标题化合物(8.5mg，16％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):442.2([M+H]+)。
实施例178
6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-环丙基异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例183的实验，使用6-氯-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺代替6-氯-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺，将(3-(6-氯-3-吡啶基)-5-环丙基-异唑-4-基)甲醇(结构单元G)代替(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元D)转化为标题化合物(13mg，23％)，其作为粉红色固体获得。MS(ESI):468.3([M+H]+)。
实施例179
(S)-6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-环丙基异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例183的实验，使用(S)-6-氯-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺代替6-氯-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺，将(3-(6-氯-3-吡啶基)-5-环丙基-异唑-4-基)甲醇(结构单元G)代替(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元D)转化为标题化合物(14mg，27％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):442.2([M+H]+)。
实施例180
6-((5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例183的实验，使用6-氯-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺代替6-氯-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺，将(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲醇(结构单元D)转化为标题化合物(27mg，49％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):422.3([M+H]+)。
实施例181
6-((5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例183的实验，使用6-氯-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺代替6-氯-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺，将(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲醇(结构单元D)转化为标题化合物(6.5mg，11％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):448.3([M+H]+)。
实施例182
(S)-6-((5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺/>
类似于实施例183的实验，使用6-氯-N-((3S)-四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺代替6-氯-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺，将(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲醇(结构单元D)转化为标题化合物(10mg，21％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):422.3([M+H]+)。
实施例183
6-((5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺
向(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲醇(结构单元D，30mg，0.130mmol)和6-氯-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺(35mg，0.130mmol)在无水N,N-二甲基乙酰胺(0.60mL)中的搅拌溶液中，加入Cs2CO3(46.7mg，0.143mmol)。将反应混合物在室温搅拌15小时，然后过滤并直接通过制备型HPLC(柱：C-18，洗脱剂：H2O和CH3CN且具有0.05％HCO2H)纯化，得到标题化合物，为白色固体(23mg，40％)。MS(ESI):436.3([M+H]+)。
实施例184
6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例163c的实验，使用1-(三氟甲基)环丙胺代替反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐，将6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(10mg，51％)，其作为无色非晶体获得。MS(ESI):452.3([M+H]+)。
实施例185
6-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺
在室温，向(5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元E，56mg，0.217mmol)和6-氯-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺(62.9mg，260μmol)在无水N,N-二甲基乙酰胺(0.60mL)中的搅拌溶液中，加入Cs2CO3(141mg，0.434mmol)。在17小时之后，将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释并将有机层用Na2CO3水溶液(1.0m，10mL)、半饱和盐水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将水层用EtOAc(15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的15％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(32mg，32％)，为灰白色固体。MS(ESI):464.2([M+H]+)。
实施例186
N-((2S)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例30的实验，使用(1R,2S,4S)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-胺代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为外消旋标题化合物(48mg，80％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):422.2([M+H]+)。
实施例187
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环庚烷-4-基)哒嗪-3-甲酰胺/>
类似于实施例30的实验，使用外消旋(RS)-氧杂环庚烷-4-胺代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为外消旋标题化合物(48mg，72％)，其作为白色泡沫获得。MS(ESI):424.2([M+H]+)。
实施例188
6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((1R,3S,4R)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-3-基)哒嗪-3-甲酰胺或对映体
类似于实施例30的实验，使用外消旋(1R*,3S*,4R*)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-胺代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为外消旋标题化合物(48mg，80％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):422.2([M+H]+)。对映体通过手性HPLC(柱：Reprosil Chiral-NR)纯化，得到对映体纯的(+)-标题化合物(17mg)，其作为浅褐色胶状物获得。MS(ESI):422.2([M+H]+)。
实施例189
6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((1S,3R,4S)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-3-基)哒嗪-3-甲酰胺或对映体
类似于实施例30的实验，使用外消旋(1S*,3R*,4S*)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-胺代替(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为外消旋标题化合物(48mg，80％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):422.2([M+H]+)。对映体通过手性HPLC(柱：Reprosil Chiral-NR)分离，得到对映体纯的(–)-标题化合物(16mg)，其作为浅褐色胶状物获得。MS(ESI):422.2([M+H]+)。
实施例190
N-((1R,3R)-3-乙氧基环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
a)((1R,3R)-3-乙氧基环戊基)氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例163a的实验，使用碘乙烷代替碘甲烷，将((1R,3R)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(35mg，31％)，其作为无色油状物获得。MS(ESI):174.1([M-C4H8+H]+)。
b)(1R,3R)-3-乙氧基环戊胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于实施例163b的实验，将((1R,3R)-3-乙氧基环戊基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(33mg，定量)，其作为浅黄色油状物获得。MS(ESI):130.1([M+H]+)。
c)N-((1R,3R)-3-乙氧基环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4- 基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例163c的实验，使用(1R,3R)-3-乙氧基环戊胺2,2,2-三氟乙酸盐代替反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(39mg，83％)，其作为无色非晶体获得。MS(ESI):438.3([M+H]+)。
实施例191
N-((1R,3R)-3-(2,2-二氟乙氧基)环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺/>
a)((1R,3R)-3-(2,2-二氟乙氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例163a的实验，使用三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯代替碘甲烷，将((1R,3R)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(88mg，67％)，其作为白色晶体获得。MS(ESI):210.1([M-C4H8+H]+)。
b)(1R,3R)-3-(2,2-二氟乙氧基)环戊胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于实施例163b的实验，将((1R,3R)-3-(2,2-二氟乙氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(38mg，定量)，其作为浅黄色油状物获得。MS(ESI):166.2([M+H]+)。
c)N-((1R,3R)-3-(2,2-二氟乙氧基)环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基) 异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例163c的实验，使用(1R,3R)-3-(2,2-二氟乙氧基)环戊胺2,2,2-三氟乙酸盐代替反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(37mg，73％)，其作为无色非晶体获得：474.3([M+H]+)。
实施例192
6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例183的实验，将(5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元P)代替(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元D)转化为标题化合物(15mg，31％)，其作为白色粉末获得。MS(ESI):429.2([M+H]+)。
实施例193
6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例183的实验，将(5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲醇(结构单元I)代替(5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元D)转化为标题化合物(8.8mg，15％)，其作为浅黄色粉末获得。MS(ESI):411.2([M+H]+)。
实施例194
反式-N-(4-(2,2-二氟乙氧基)环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
a)反式-N-(4-(2,2-二氟乙氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例163a的实验，使用三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯代替碘甲烷，将反式-N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(69mg，53％)，其作为白色晶体获得。MS(ESI):224.1([M-C4H8+H]+)。
b)反式-4-(2,2-二氟乙氧基)环己胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于实施例163b的实验，将反式-N-(4-(2,2-二氟乙氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(72mg，定量)，其作为浅黄色油状物获得。MS(ESI):180.1([M+H]+)。
c)反式-N-4-((2,2-二氟乙氧基)环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例163c的实验，使用反式-4-(2,2-二氟乙氧基)环己胺2,2,2-三氟乙酸盐代替反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(15mg，17％)，其作为白色粉末获得。MS(ESI):488.2([M+H]+)。
实施例195
N-(4-乙氧基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
a)反式-N-(4-乙氧基环己基)氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例163a的实验，使用碘乙烷代替碘甲烷，将反式-N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(20mg，18％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):188.1([M-C4H8+H]+)。
b)反式-4-乙氧基环己胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于实施例163b的实验，将反式-N-(4-乙氧基环己基)氨基甲酸叔丁酯代替反式-N-(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(21mg，定量)，其作为浅黄色油状物获得。MS(ESI):144.1([M+H]+)。
c)反式-N-(4-乙氧基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异 唑-4-基) 甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例163c的实验，使用反式-4-乙氧基环己胺2,2,2-三氟乙酸盐代替反式-3-甲氧基环丁胺2,2,2-三氟乙酸盐，将6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(15mg，55％)，其作为白色粉末获得。MS(ESI):452.2([M+H]+)。
参考例A
6-((5-甲基-3-(3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-哒嗪-3-甲酰胺
a)(3Z)-N-羟基吡啶-3-氨甲酰氯
在室温，向(3E)-吡啶-3-甲醛肟(25.0g，205mmol)在DMF(205mL)中的搅拌溶液中，以小部分(注意：反应放热)加入N-氯代琥珀酰亚胺(27.34g，205mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后倒入水和冰(200mL)。将所得的浅褐色沉淀通过在烧结漏斗上过滤收集，然后用水(50mL)洗涤并在高真空干燥，得到标题化合物(16.53g，52％)，为浅褐色固体。MS(ESI):157.0([M+H]+)。
b)5-甲基-3-(3-吡啶基)异 唑-4-甲酸乙酯
在0℃，向(3Z)-N-羟基吡啶-3-氨甲酰氯(18.6g，119mmol)在Et2O(202mL)中的搅拌悬浮液中加入丁-2-炔酸乙酯(13.9mL，119mmol)，接着加入Et3N(19.9mL，143mmol)。在30min之后，使混合物温热至室温并将所得的悬浮液搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水和水的1:1混合物(150mL)中并且用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机相通过烧结漏斗滤出以除去不溶的褐色沉淀，然后将滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的20％至80％EtOAc)纯化，得到标题化合物(8.11g，29％)，为灰白色固体。MS(ESI):233.1([M+H]+)。
c)(5-甲基-3-(3-吡啶基)异 唑-4-基)甲醇
类似于结构单元M c的实验，将5-甲基-3-(3-吡啶基)异唑-4-甲酸乙酯代替3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异/>唑-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(4.32mg，66％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):191.2([M+H]+)。
d)4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基甲基)-5-甲基-3-(3-吡啶基)异 唑
类似于实施例23a的实验，将(5-甲基-3-(3-吡啶基)异唑-4-基)甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(2.53g，81％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):303.1([M+H]+)。
e)6-((5-甲基-3-(3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯
类似于实施例23b的实验，将4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基甲基)-5-甲基-3-(3-吡啶基)异唑代替4-((6-氯哒嗪-3-基氧基)甲基)-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑转化为标题化合物(1.91g，69％)，其作为浅黄色固体获得。MS(ESI):341.2([M+H]+)。
f)6-((5-甲基-3-(3-吡啶基)异 唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-哒嗪-3- 甲酰胺
类似于实施例1b的实验，将6-((5-甲基-3-(3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯代替6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异/>唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯转化为标题化合物(122mg，77％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):396.2([M+H]+)。
参考例RE-B
6-((3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-哒嗪-3-甲酰胺/>
a)(2E)-5-氯吡啶-2-甲醛肟
类似于结构单元Ia的实验，将5-氯吡啶-2-甲醛转化为标题化合物(6.74g，89％)，其作为浅褐色固体获得。MS(ESI):157.0([M+H]+)。
b)3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-甲酸乙酯
在室温，向(2E)-5-氯吡啶-2-甲醛肟(1.00g，6.40mmol)在CHCl3(20mL)中的搅拌悬浮液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(853mg，6.40mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液，接着加入催化量的吡啶(51mL，0.64mmol)。在30min之后，将混合物加热至50℃达3小时。使所得的褐色悬浮液温热至室温，然后加入(E)-3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸乙酯(1.170g，6.40mmol)在CHCl3(0.8mL)中的溶液。将反应混合物加热至50℃，接着加入Et3N(0.890mL，6.4mmol)在CHCl3(0.8mL)中的溶液。将反应在50℃搅拌30min，然后倒入冰和水(50mL)中并用CH2Cl2(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，梯度：在庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.35g，79％)，为浅黄色油状物。MS(ESI):267.1([M+H]+)。
c)(3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲醇
类似于结构单元M c的实验，将3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-甲酸乙酯代替3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异/>唑-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(773mg，73％)，其作为灰白色固体获得。MS(ESI):225.0([M+H]+)。
d)4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基甲基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异 唑
类似于实施例23a的实验，将(3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲醇(结构单元A)转化为标题化合物(2.47g，83％)，其作为浅褐色固体获得。MS(ESI):337.0([M+H]+)。
e)6-((3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯
类似于实施例23b的实验，将4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基甲基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异唑代替4-((6-氯哒嗪-3-基氧基)甲基)-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑转化为标题化合物(1.89g，72％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):375.1([M+H]+)。
f)6-((3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸
类似于实施例23c的实验，将6-((3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯转化为标题化合物(1.57g，93％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):347.1([M+H]+)。/>
g)6-((3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异 唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-哒 嗪-3-甲酰胺
类似于实施例23d的实验，将6-((3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸代替6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异/>唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酸转化为标题化合物(69mg，64％)，其作为白色固体获得。MS(ESI):430.1([M+H]+)。/>

Claims (25)

1.式(I)的化合物
其中
X选自
i)N，和
ii)CH；
Y选自
i)N，和
ii)CR10；
Z选自
i)N，和
ii)CR11；
R1选自
i)C1-6-烷基，
ii)卤代-C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)卤代-C1-6-烷氧基，
v)羟基-C1-6-烷基，
vi)C3-8-环烷基，
vii)卤素，和
viii)在氮原子上被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代的氨基：
a.H，
b.C1-6-烷基，和
c.C3-8-环烷基；
R2选自
i)H，和
ii)卤素；
R3选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C3-8-环烷基，
iv)羟基-C1-6-烷基，和
v)卤代-C1-6-烷基；
R4选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，和
v)卤素；
R5是H；
R6选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基，
iv)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基-C1-6-烷基，
v)C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基，
vi)氰基-C1-6-烷基，
vii)羟基-C1-6-烷基，
viii)二羟基-C1-6-烷基，
ix)卤代-C1-6-烷基，
x)被R7、R8和R9取代的杂环烷基，和
xi)被R7、R8和R9取代的杂环烷基-C1-6-烷基；R7、R8和R9独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C1-6-烷氧基烷基，
v)C1-6-烷氧基羰基，
vi)氰基，
vii)C3-8-环烷氧基，
viii)C3-8-环烷基，
ix)卤代-C1-6-烷氧基，
x)卤代-C1-6-烷基，
xi)卤素，
xii)羟基，
xiii)羟基-C1-6-烷基，和
xiv)氧代；
R10选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，和
v)卤素；
R11选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，和
v)卤素；
或者R5和R10一起形成-(CH2)n-；
或者R5和R11一起形成-(CH2)n-；
或者R5和R6连同它们所连接的氮原子一起形成被R7、R8和R9取代的杂环烷基；
n选自1和2；
或药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
X选自
i)N，和
ii)CH；
Y选自
i)N，和
ii)CR10；
Z选自
i)N，和
ii)CR11；
R1选自
i)C1-6-烷基，
ii)卤代-C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，
v)卤素，和
vi)在氮原子上被两个独立选择的C1-6-烷基取代的氨基；
R2选自
i)H，
ii)卤素；
R3选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C3-8-环烷基，和
iv)卤代-C1-6-烷基；
R4选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
R5是H；
R6选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.C1-6-烷氧基，
d.C1-6-烷氧基烷基，
e.C1-6-烷氧基羰基，
f.氰基，
g.C3-8-环烷氧基，
h.卤代-C1-6-烷氧基，
i.卤代-C1-6-烷基，
j.卤素，
k.羟基，和
l.羟基-C1-6-烷基；
iv)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基-C1-6-烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.C1-6-烷氧基，
d.C1-6-烷氧基烷基，
e.C1-6-烷氧基羰基，
f.氰基，
g.C3-8-环烷氧基，
h.卤代-C1-6-烷氧基，
i.卤代-C1-6-烷基，
j.卤素，
k.羟基，和
l.羟基-C1-6-烷基；
v)C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基，
vi)氰基-C1-6-烷基，
vii)二羟基-C1-6-烷基，
viii)卤代-C1-6-烷基，
ix)被R7、R8和R9取代的杂环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.羟基，和
d.氧代；
并且其中所述杂环烷基选自
a.氧杂环丁基，
b.四氢呋喃基，
c.四氢吡喃基，
d.氧杂环庚基，
e.氧杂二环[2.2.1]庚基，
f.氧杂螺[3.3]庚基，
g.氮杂环丁基，
h.四氢噻吩基，和
i.四氢噻喃基；和
x)被R7、R8和R9取代的氧杂环丁基-C1-6-烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.羟基；
R10选自
i)H，和
ii)卤素；
R11选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，和
iii)C1-6-烷氧基；
或者R5和R10一起形成-(CH2)n-；
或者R5和R11一起形成-(CH2)n-；
或者R5和R6连同它们所连接的氮原子一起形成被R7、R8和R9取代的杂环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.C1-6-烷氧基，
d.氰基，
e.卤素，
f.羟基，和
g.氧代；
并且其中所述杂环烷基选自
a.氮杂环丁基，
b.吡咯烷基，
c.哌啶基，
d.吗啉基，
e.硫代吗啉基，
f.氧杂氮杂二环[3.1.1]庚基，
g.氧杂氮杂二环[2.2.1]庚基，
h.氮杂螺[3.3]庚基，
i.氧杂氮杂螺[3.3]庚基，
j.硫杂氮杂螺[3.3]庚基；
n是1；
或药用盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中
X选自
i)N，和
ii)CH；
Y选自
i)N，和
ii)CR10；
Z选自
i)N，和
ii)CR11；
R1选自
i)C1-6-烷基，
ii)卤代-C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，
v)卤素，和
vi)在氮原子上被两个独立选择的C1-6-烷基取代的氨基；R2选自
i)H，
ii)卤素；
R3选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C3-8-环烷基，和
iv)卤代-C1-6-烷基；
R4选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
R5是H；
R6选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.C1-6-烷氧基，
d.C1-6-烷氧基烷基，
e.C1-6-烷氧基羰基，
f.氰基，
g.C3-8-环烷氧基，
h.卤代-C1-6-烷氧基，
i.卤代-C1-6-烷基，
j.卤素，
k.羟基，和
l.羟基-C1-6-烷基；
iv)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基-C1-6-烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.C1-6-烷氧基，
d.C1-6-烷氧基烷基，
e.C1-6-烷氧基羰基，
f.氰基，
g.C3-8-环烷氧基，
h.卤代-C1-6-烷氧基，
i.卤代-C1-6-烷基，
j.卤素，
k.羟基，和
l.羟基-C1-6-烷基；
v)C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基，
vi)氰基-C1-6-烷基，
vii)二羟基-C1-6-烷基，
viii)卤代-C1-6-烷基，
ix)被R7、R8和R9取代的杂环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.羟基，和
d.氧代；
并且其中所述杂环烷基选自
e.氧杂环丁基，
f.四氢呋喃基，
g.四氢吡喃基，
h.氧杂环庚基，
i.氧杂二环[2.2.1]庚基，
j.氧杂螺[3.3]庚基，
k.氮杂环丁基，
l.四氢噻吩基，和
m.四氢噻喃基；和
x)被R7、R8和R9取代的氧杂环丁基-C1-6-烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.羟基；
R10选自
i)H，和
ii)卤素；
R11选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，和
iii)C1-6-烷氧基；
或药用盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中
X选自
i)N，和
ii)CH；
Y选自
i)N，和
ii)CR10；
Z是CR11；
R1是C1-6-烷基；
R2选自
i)H，
ii)卤素；
R3选自
i)C1-6-烷基，
ii)C3-8-环烷基，和
iii)卤代-C1-6-烷基；
R4选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
R5是H；
R6选自
i)C1-6-烷基，
ii)被R7、R8和R9取代的C3-8-环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，
c.C1-6-烷氧基烷基，和
d.卤代-C1-6-烷基；
iii)羟基-C1-6-烷基，
iv)卤代-C1-6-烷基，
v)被R7、R8和R9取代的杂环烷基，其中R7、R8和R9独立地选自
a.H，和
b.C1-6-烷基；
并且其中所述杂环烷基选自
a.氧杂环丁基，
b.四氢呋喃基，
c.四氢吡喃基，
d.氧杂环庚基，和
e.氧杂螺[3.3]庚基；
R10是H；
R11是H；
或药用盐。
5.根据权利要求1的化合物，其中
X是CH；
Y是N；
Z是CR11；
R1是C1-6-烷基；
R2是H；
R3是C1-6-烷基；
R4是H；
R5是H；
R6是被R7、R8和R9取代的杂环烷基；
R7、R8和R9是H；
R11是H；
或药用盐。
6.根据权利要求1的化合物，其中
X是CH；
Y是N；
Z是CR11；
R1是C1-6-烷基；
R2是H；
R3是C1-6-烷基；
R4是H；
R5是H；
R6是被R7、R8和R9取代的四氢吡喃基；
R7、R8和R9是H；
R11是H；
或药用盐。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，所述化合物选自
6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
N-乙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-羟基戊-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
2-异丁基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
2-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
N-异丁基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
2-(2-羟基乙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(S)-2-(1-羟基戊-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(S)-N-(1-羟基戊-2-基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；/>
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((3S)-1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
N-((3R)-1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
N-((1S,2R)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-环丙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((3S,4R)-3-羟基四氢吡喃-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(2-氰基乙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；/>
(RS)-N-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-乙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-异丙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-异丁基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-叔丁基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺；
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((3R,4R)-3-甲基四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(4,4-二氟哌啶-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
N-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
氮杂环丁烷-1-基(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
(RS)-N-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-甲酰胺；
(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)(吗啉代)甲酮；
(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮；
4-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)甲酮；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
1-(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰氨基)环丙烷甲酸乙酯；
N-(1-氰基环丙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
5-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
5-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-环丙基-5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-甲基环丙基)哒嗪-3-甲酰胺；
5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
1-(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
N-(1-(羟基甲基)环丙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-氰基丁-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-6-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基]-1#H！-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；
(S)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基]-6-四氢吡喃-4-基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；
N-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-(4,4-二氟环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺；
5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((顺式)-4-(三氟甲基)环己基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((顺式)-4-羟基-4-甲基环己基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((反式)-4-羟基-4-甲基环己基)-5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-2-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺；
N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(4-甲基四氢噻喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(4-甲基-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(2,2-二氧代-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
(2,2-二氧代-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)(5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)甲酮；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-甲基环戊基)哒嗪-3-甲酰胺；
5-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(4,4,4-三氟丁基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-2-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-甲基环丁基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺；
N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-环丙基-6-((5-乙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-N-(1-羟基戊-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
6-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺；
N-((3R,4S)-3-羟基四氢吡喃-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺；
6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺；/>
6-((3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)吡啶-3-甲酰胺；
N-((1R,2S)-3,3-二氟-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
N-((1S,2R)-3,3-二氟-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
N-((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
2-氟-N-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺；
N-异丙基-6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
(S)-N-(1-羟基戊-2-基)-6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)烟酰胺；
(1,1-二氧代硫代吗啉代)(6-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲酮；
(S)-6-((3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-羟基戊-2-基)烟酰胺；
4-甲氧基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺；
6-((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-甲酰胺；
6((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-异丙基-吡啶-3-甲酰胺；
6-((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；/>
N-((1R,3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
N-((1RS,3RS)-3-羟基环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-(4-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-(4-甲氧基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
N-(3-羟基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基(6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)甲酮；
顺式-N-(4-甲氧基环己基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-(3-甲氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
顺式-N-(3-甲氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-((1RS,3RS)-3-甲氧基环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
顺式-N-3-((2,2-二氟乙氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-3-((2,2-二氟乙氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
顺式-N-(3-乙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-(3-乙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
顺式-N-(3-(二氟甲氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-(3-(二氟甲氧基)环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
反式-N-(3-环丙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
顺式-N-(3-环丙氧基环丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-环丙基异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-环丙基异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-环丙基异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-((5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；/>
N-((2S)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环庚烷-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)-N-((1R,3S,4R)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((2R)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-乙氧基环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-(2,2-二氟乙氧基)环戊基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-[4-(2,2-二氟乙氧基)环己基]-6-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基]哒嗪-3-甲酰胺；
N-(4-乙氧基环己基)-6-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基]哒嗪-3-甲酰胺；
或药用盐。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，所述化合物选自：
N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-环丙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-异丙基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-叔丁基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-甲酰胺；
5-甲基-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；/>
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-甲基环丙基)哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(1-甲基环丁基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-((1S)-1-(羟基甲基)丁基)吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(RS)-6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环庚烷-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
或药用盐。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中所述化合物是6-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲酰胺或药用盐。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至9中任一项的化合物和治疗惰性载体。
12.根据权利要求1至9中任一项的化合物用于治疗或预防阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍、年龄相关认知功能衰退、与精神分裂症有关的阴性和/或认知症状、双相型障碍、自闭症谱系障碍、安吉尔曼综合征、雷特综合征、普拉德-威利综合征、癫痫、创伤后应激障碍、肌萎缩侧索硬化、脆性-X障碍的用途。
13.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其用于治疗或预防阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍、年龄相关认知功能衰退、与精神分裂症有关的阴性和/或认知症状、双相型障碍、自闭症谱系障碍、安吉尔曼综合征、雷特综合征、普拉德-威利综合征、癫痫、创伤后应激障碍、肌萎缩侧索硬化、脆性-X障碍。
14.根据权利要求1至9中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍、年龄相关认知功能衰退、与精神分裂症有关的阴性和/或认知症状、双相型障碍、自闭症谱系障碍、安吉尔曼综合征、雷特综合征、普拉德-威利综合征、癫痫、创伤后应激障碍、肌萎缩侧索硬化、脆性-X障碍。
15.一种用于治疗或预防阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍、年龄相关认知功能衰退、与精神分裂症有关的阴性和/或认知症状、双相型障碍、自闭症谱系障碍、安吉尔曼综合征、雷特综合征、普拉德-威利综合征、癫痫、创伤后应激障碍、肌萎缩侧索硬化、脆性-X障碍的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至9中任一项的化合物。
16.一种制备根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用盐的方法，所述方法包括：
i)式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应
或者
ii)式(IV)的化合物与式(V)的化合物的反应
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,X,Y和Z如权利要求1所定义，Ra为C1-6烷基并且Rb为溴、氯或碘。
17.根据权利要求16的方法，其中所述(IV)的化合物是通过包括下列步骤的方法制得的：
用氢化铝锂(LiAlH4)或氢化二异丁基铝(DIBAL-H)还原式(VII)的乙基酯，得到所述(IV)的化合物：
其中R1,R2和R3如权利要求1所定义。
18.式(IV)的化合物或其盐：
其中R1,R2,R3和X如权利要求1所定义。
19.根据权利要求18的式(IV)的化合物，其为
或其盐。
20.式(VII)的化合物或其盐：
其中R1,R2,R3和X如权利要求1所定义。
21.根据权利要求20的式(VII)的化合物，其为
或其盐。
22.式(V)的化合物或其盐：
其中R4,R5,R6,Y和Z如权利要求1所定义，并且Rb为溴、氯或碘。
23.根据权利要求22的式(V)的化合物，其为
或其盐。
24.式(II)的化合物或其盐：
其中R1,R2,R3,X,Y和Z如权利要求1所定义，并且Ra为C1-6烷基。
25.根据权利要求24的式(II)的化合物，其为
或其盐。
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