JP2024517223A - 認知障害の治療に有用なヘテロアリール化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：【化１】TIFF2024517223000480.tif85170（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３、環Ａ及び環Ｂは、本明細書に記載されるとおりである）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。この化合物は、α５サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体に対する親和性を有する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造、化合物を含む医薬組成物並びにうつ病及び認知機能障害、例えば統合失調症などの精神病性障害に関連する認知機能障害を含む、α５－ＧＡＢＡＡ受容体に関連する疾患及び障害の治療のための薬剤としてのそれらの使用をさらに提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ型受容体（ＧＡＢＡＡＲ）陰性アロステリック調節因子（ＮＡＭ）である化合物、特にα５サブユニット含有ＧＡＢＡＡＲ（α５－ＧＡＢＡＡＲ）に対して選択的であるもの、それらの製造、化合物を含む医薬組成物及び薬剤としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、例えば、認知障害、アルツハイマー病又はハンチントン病を含む、α５－ＧＡＢＡＡＲに関連する疾患及び病状の治療に有用である。
哺乳動物の中枢神経系において、ＧＡＢＡは、主要な抑制性神経伝達物質である。この神経伝達物質の受容体は、３つの主要な種類：リガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーの関連するメンバーである（これは、多くの場合、ＧＡＢＡＡＲ及びＧＡＢＡＣＲを区別する薬理学への言及なしに、まとめてＧＡＢＡＲとも呼ばれる）Ａ及びＣ型受容体（ＧＡＢＡＡＲ及びＧＡＢＡＣＲ）並びにＧタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーであるＢ型受容体（ＧＡＢＡＢＲ）に分類される。
ＧＡＢＡＡＲは、１９の公知のサブユニットから構成される膜結合ヘテロ五量体である。ほとんどのＧＡＢＡＡＲは、α及びβサブユニットの界面に形成される２つのＧＡＢＡ結合部位を有する２つのαサブユニット、２つのβサブユニット及び１つのγサブユニットを含有する。様々なＧＡＢＡＡＲタンパク質の非常に多くの理論上のヘテロ五量体アセンブリがあるが、約２５のみが脳内に存在すると考えられる（Ｏｌｓｅｎ Ｒ．Ｗ．ａｎｄ Ｓｉｅｇｈａｒｔ Ｗ．２００８ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ ６０ ２４３－２６０）。ＧＡＢＡＡＲの薬理学は、α１、α２、α３又はα５（ただし、α４又はα６ではない）サブユニットのいずれかとともにβ及びγ２サブユニットを含むＧＡＢＡＡＲにおいて、陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）として作用するベンゾジアゼピンに対するそれらの感受性（の有無）に関して定義され得る。これらの異なるα含有ＧＡＢＡＡＲは、異なる生理的及び薬理的機能を媒介し、身体の様々な部位において異なる発現レベルを有し得る。
ベンゾジアゼピン認識部位で作用するＧＡＢＡＡＲ ＰＡＭ及び陰性アロステリック調節因子（ＮＡＭ）は、分子及び動物全体レベルにおいて且つ前臨床種及びヒトにおいて反対の薬理作用を有する（Ａｔａｃｋ Ｊ．２０１１ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１ １１７６－１２０２；Ａｔａｃｋ Ｊ．２０１１ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１ １２０３－１２１４）。例えば、ベンゾジアゼピンジアゼパムによって例示される非選択的ＧＡＢＡＡＲ ＰＡＭは、典型的には、抗不安、鎮静、抗けいれん剤であり、認知機能を弱めるが（Ａｔａｃｋ Ｊ．２０１１ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１ １１７６－１２０２）、非選択的ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭは、不安惹起性、けいれん誘発薬であり、認知機能を高め、例えば、Ｂ－カルボリンＦＧ７１４２は、不安惹起性であり、正常なボランティアにおいてけいれん誘発薬のような前兆を生じることを示すエビデンスがある（Ｄｏｒｒｏｗ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．１９８３ Ｌａｎｃｅｔ ２ ９８－９９）。一方、α５ＩＡ、ＭＲＫ０１６及びＲＧ１６６２などのα５－ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭは、けいれん誘発薬のような副作用を有さず、ヒトにおいて不安惹起性でもない（Ａｔａｃｋ，Ｊ．２０１０ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １２５ １１－２６）。
α５－ＧＡＢＡＡＲは、全脳ＧＡＢＡＡＲ集団の相対的少数派であるが、それらは、それらが認知及び他の海馬機能におそらく関連している海馬において高度に発現される。α５－ＧＡＢＡＡＲは、ダウン症候群（Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｃｕｅ Ｃ．ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ３３ ３９５３－３９６６）、うつ病（Ｚａｎｏｓ Ｐ．ｅｔ ａｌ．２０１７ ｅＮｅｕｒｏ ４ ＥＮＥＵＲＯ．０２８５－１６．２０１７）、麻酔薬誘発性認知機能障害（Ｚｕｒｅｋ Ａ．Ａ．ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １２４ ５４３７－５４４１）、脳卒中（Ｇａｃｓａｌｙｉ，Ｉ．２０１８ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８３４ １１８－１２５）、軽度認知機能障害及び／又はアルツハイマー病（Ａｔａｃｋ Ｊ．ｅｔ ａｌ．２００９ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３３１ ４７０－４８４；Ｂａｌｌａｒｄ Ｔ．ｅｔ ａｌ．２００９ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０２ ２０７－２２３；Ｋａｗａｈａｒａｄａ Ｓ．ｅｔ ａｌ．２０１８ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３６６ ５８－６５）、アルコール関連疾患（Ｐｌａｔｔ Ｄ．２００５ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３１３ ６５８－６６７）及び神経炎症に関連する脳機能の障害（Ｅｉｍｅｒｂｒｉｎｋ Ｍ．ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２８８ ５０－５３）又はＨＩＶなどの細菌若しくはウイルス感染（Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｔｈａｙｅｒ ２０１９ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １４９ １６１－１６８及びＪａｃｏｂ、２０１９ Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１２ １７９）を含む様々な疾患の病態生理及び治療に関与するとされている。
α５－ＧＡＢＡＡＲ調節剤は、ダウン症候群（ＲＧ１６６２／バスミサニル、ＮＣＴ０２０２４７８９）、統合失調症（ＲＧ１６６２／バスミサニル、ＮＣＴ０２９５３６３９）、脳卒中（Ｓ４４８１９、ＮＣＴ０２８７７６１５）及びＤｕｐ１５ｑ症候群（ＮＣＴ０５３０７６７９）を含む様々な適応症についての臨床試験に入った。
特定のα５－ＧＡＢＡＡＲ調節剤は、国際公開第９８／５０３８５号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ；国際公開第２０１８／１０４４１９号パンフレット、国際公開第２０１２／０６２６８７号パンフレット、国際公開第２０１０／１２７９７８号パンフレット、国際公開第２０１０／１２７９７６号パンフレット、国際公開第２０１０／１２７９７４号パンフレット、国際公開第２０１０／１１２４７５号パンフレット、国際公開第２０１０／０９７３６８号パンフレット、国際公開第２０１０／０９４６６９号パンフレット、国際公開第２００９／０７１４７６号パンフレット、国際公開第２００９／０７１４７７号パンフレット、国際公開第２００９／０７１４７６号パンフレット、国際公開第２００９／０７１４６４号パンフレット（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）；国際公開第２０１５／１１５６７３号パンフレット（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；国際公開第２０１４／００１２７９号パンフレット（Ｓａｎｉｏｎａ）；国際公開第２０１９／０４６３００号パンフレット（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍａｒｙｌａｎｄ）；及び国際公開第２０２２／０２９１７０号パンフレットに記載されている。
新規なα５－ＧＡＢＡＡＲ調節剤、特にα５－ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭが依然として必要とされている。
本発明によれば、式（Ｉ）：
Figure 2024517223000002
 （式中、
環Ａは、Ａ１、Ａ２及びＡ３：
Figure 2024517223000003
 から選択され、
Ｒ１は、フェニル及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１及び－ＮＲａ１Ｒｂ１から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ２、－ＳＲａ２及び－ＮＲａ２Ｒｂ２から選択され、
Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＯＲａ３、－ＳＲａ３及び－ＮＲａ３Ｒｂ３から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、－ＯＲ４、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル及び１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル及び１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６のいずれかにおける任意のＣ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－は、ハロ、－ＯＲａ４、－ＳＲａ４及び－ＮＲａ４Ｒｂ４から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立して、Ｎ及びＣＲ７から選択され；
Ｒ７は、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９及び－Ｓ（Ｏ）ｘＲ８（ここで、ｘは、０、１又は２である）から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８又はＲ９のいずれかにおける任意のＣ１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ５、－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ５（ここで、ｘは、０、１又は２である）及び－ＮＲａ５Ｒｂ５から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されるＣ６～１０アリール及び５員～１２員ヘテロアリールから選択され、環Ｂがヘテロアリールである場合、環Ｂは、ヘテロアリールの芳香環中の環原子によって式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され；
Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｑ１－Ｌ１－、－ＯＲ１１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１（ここで、ｘは、０、１又は２である）、－ＮＲ１１Ｒａ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６、－ＮＲａ６ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒａ６及び－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６から選択され、
前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル及びＣ２～６アルキニルは、１つ以上のＲ１２によって任意選択的に置換され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１つ以上のＲ１３によって任意選択的に置換され；
Ｑ１は、出現するごとに、独立して、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、４員～７員ヘテロシクリル、４員～９員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル－、５員又は６員ヘテロアリール及び５員又は６員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキル－から選択され、
前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、４員～７員ヘテロシクリル及び４員～９員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－は、１つ以上のＲ１４によって任意選択的に置換され、
前記フェニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル－、５員又は６員ヘテロアリール及び５員又は６員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキル－は、１つ以上のＲ１５によって任意選択的に置換され；
Ｌ１は、結合であるか、又は－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－（ここで、ｘは、０、１又は２である）、－ＮＲａ７－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲａ７Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ７－、－ＮＲａ７Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ７－、－ＮＲａ７ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲａ７－及び－ＮＲａ７Ｃ（Ｏ）ＮＲａ７－から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、出現するごとに、独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｃ（Ｏ）Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ８ＳＯ２Ｒｂ８及び－ＳＯ２ＮＲａ８Ｒｂ８から選択され；
前記Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ９、－ＮＲａ９Ｒｂ９及び－ＳＯ２Ｒａ９から選択される１又は２つの置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒ１５は、出現するごとに、独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１０、－ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１０、－ＮＲａ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲａ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１０、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０ＳＯ２Ｒａ１０及び－ＳＯ２ＮＲａ１０Ｒｂ１０から選択され；
前記Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ１１、－ＮＲａ１１Ｒｂ１１及び－ＳＯ２Ｒａ１１から選択される１又は２つの置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒｂ８、Ｒａ９、Ｒｂ９、Ｒａ１０、Ｒｂ１０、Ｒａ１１及びＲｂ１１は、出現するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択されるか、又は
置換基内の任意の－ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－ＮＲａ３Ｒｂ３、－ＮＲａ４Ｒｂ４、－ＮＲａ５Ｒｂ５、－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ９Ｒｂ９、－ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲａ１１Ｒｂ１１、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ８Ｒ９又は－ＮＲ１１Ｒａ６は、４員～６員ヘテロシクリルを形成し得、前記４員～６員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、ただし、（ｉ）及び（ｉｉ）：
（ｉ）環ＡがＡ２であり、及びＲ２がＨである場合、Ｒ３は、－ＮＲ５Ｒ６ではなく；及び
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2024517223000004
 ではない、化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も提供される。
薬剤として使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される疾患又は病状の治療に使用するためのものである。
α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される疾患又は病状の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、有効量の、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法も提供される。
特定の実施形態において、α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される神経疾患又は神経精神疾患の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。特定の実施形態において、α５－ＧＡＢＡＡＲに関与する神経疾患又は神経精神疾患に関連する認知機能障害の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。神経疾患は、神経発達障害、例えばダウン症候群又はアルツハイマー病若しくはハンチントン病などの神経変性疾患であり得る。したがって、神経疾患（例えば、ダウン症候群）の治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供される。神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病又はハンチントン病）の治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供される。
α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される疾患又は医学的障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、認知機能障害（例えば、化学療法、麻酔薬、細菌感染又はウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）に関連する認知機能障害）、記憶障害、加齢に伴う認知機能障害（すなわち軽度認知機能障害、ＭＣＩ）、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、精神病性障害（例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害又はパラフレニー）、精神病、外傷後ストレス障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、アルコール障害（例えば、アルコール依存症）、薬物離脱症状、運動障害、むずむず脚症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、血管性認知症、気分障害、うつ病、神経精神疾患、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、慢性神経炎症、脳卒中に関連する認知機能障害、脳損傷又は外傷に関連する認知機能障害、脳腫瘍に関連する認知機能障害、注意障害及びＤｕｐ１５ｑ症候群から選択され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、うつ病の治療又は予防、例えば治療抵抗性うつ病の治療に使用するためのものである。
特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象における術後認知機能障害の治療又は予防に使用するためのものである。
特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経炎症に誘発される精神症状又は神経症状の治療又は予防に使用するためのものである。例えば、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経炎症に誘発される認知機能障害の治療に使用するためのものである。
実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象における細菌感染又はウイルス感染に関連する認知機能障害の治療又は予防に使用するためのものである。
以下では、添付の図面を参照して、本発明の実施形態をさらに記載する。
本明細書に記載されるインビトロ電気生理学的記録アッセイを用いた、実施例１に記載される化合物（１μＭ）の添加前及び後の、α５β３γ２ ＧＡＢＡＡ受容体を発現する同じ細胞からのＱＰａｔｃｈシステムで記録された未加工の全細胞電流トレースを示す。 本明細書に記載されるマウス海馬脳切片ＬＴＰアッセイにおける、実施例１の化合物によるエトミデート媒介性長期増強（ＬＴＰ）欠損の救済を示す。図２Ａ中のＹ軸は、４－シータバースト刺激（４－ＴＢＳ）前の対照ｆＥＰＳＰにおける％として表されるフィールド興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）傾きを示す。図２Ｂ中のＹ軸は、４－ＴＢＳの送達の５０～６０分後の時点でのｆＥＰＳＰ傾きを示す。 ３～３０ｍｇ／ｋｇ（経口（ｐ．ｏ．））の範囲の用量での本明細書に記載されるインビボ脳受容体占有アッセイにおける、実施例１の化合物によるラット脳ベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位の占有を示す。
定義
特に記載しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に記載される以下の意味を有する。
本明細書において「本発明の化合物」への言及は、式（Ｉ）～（ＸＸＸＩ）の化合物、化合物リスト１から選択される化合物若しくは実施例のいずれかに記載される化合物又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩を含む、本明細書に開示される化合物のいずれかへの言及である。
「α５－ＧＡＢＡＡＲ」への言及は、少なくとも１つのα５サブユニット、例えば１つ又は２つのα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡＲを指す。
「陰性アロステリック調節因子」又は「ＮＡＭ」という用語は、α５－ＧＡＢＡＡＲ上のアロステリック部位において作用し、内因性リガンド（ＧＡＢＡ）に対する受容体の反応性を間接的に低下させる薬剤を指す。
「治療すること」又は「治療」という用語は、何らかの客観的又は主観的パラメータ、例えば、軽減；寛解；症状の減少又は傷害、病状若しくは病態を患者にとってより耐えられるものにすること；変性若しくは衰弱の速度を遅らせること；疾患若しくは病態の進行を軽減すること、変性の最終点をより衰弱させないものにすること；患者の身体的若しくは精神的健康状態を改善することを含む、傷害、疾患、病状若しくは病態の治療又は改善の何らかの有益な効果を指す。症状の治療又は改善は、身体検査、神経精神医学的検査及び／又は精神鑑定の結果を含む、客観的又は主観的パラメータに基づき得る。「治療すること」という用語及びその活用形は、傷害、病状、病態若しくは疾患の防止（すなわち予防又は防止）を含む。例えば、「治療すること」という用語及びその活用形は、α５－ＧＡＢＡＡＲに関連する病状、病態若しくは疾患の予防（例えば、病態若しくは疾患に関連する認知機能障害を軽減又は予防すること）を含む。
「認知機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」又は「認知機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）」という用語は、ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－５）において定義されるような認知機能の障害を指す。認知機能障害の例としては、実行機能、学習、記憶、知覚、問題解決、言語又は社会的認知の１つ以上の障害が挙げられる。認知機能障害は、（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病又は認知症のように）認知が低下する神経認知障害に関連し得る。認知機能障害は、神経発達障害（例えば、ダウン症候群、自閉症又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））にも関連し得る。
疾患に関連するα５－ＧＡＢＡＡＲの文脈における「関連する」又は「に関連する」、「関与する」又は「によって媒介される」という用語は、疾患がα５－ＧＡＢＡＡ受容体又は受容体の活性若しくは機能によって（全体的に若しくは部分的に）引き起こされるか、又は疾患の症状がそれにより（全体的に若しくは部分的に）引き起こされることを意味する。例えば、α５－ＧＡＢＡＡＲ経路活性に関連する疾患又は病態の症状は、α５－ＧＡＢＡＡＲタンパク質経路の活性のレベルの増加に（全体的に又は部分的に）起因する症状であり得る。本明細書において使用される際、疾患に関連していると記載されるものは、原因物質である場合、疾患の治療のための標的であり得る。例えば、α５－ＧＡＢＡＡＲ活性のレベルの増加に関連する疾患は、α５－ＧＡＢＡＡＲの活性のレベルを低下させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載される化合物）で治療され得る。
「有効量」は、記載される目的を達成するのに十分な量である。例えば、それが投与される目的とする効果を達成し、疾患を治療し、酵素活性を低下させ、酵素活性を増加させ、受容体シグナル伝達を低下させ、受容体シグナル伝達を増加させ、疾患若しくは病態の１つ以上の症状を軽減するか、又は疾患修飾効果をもたらす（すなわち疾患の根底にある病態生理を変化させる）のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の１つ又は複数の症状の治療、予防若しくは軽減に寄与するか、又は疾患の進行を軽減するのに十分な量であり、これは、「治療有効量」とも呼ばれ得る。１つ又は複数の症状の「予防」は、症状の重症度若しくは頻度を低下させること又は症状をなくすことを意味する。薬物の「予防的に有効な量」は、対象に投与される場合、例えば、傷害、疾患、病状若しくは病態の発生（又は再発）を防止するか若しくは遅らせること或いは傷害、疾患、病状若しくは病態又はそれらの症状の発生（又は再発）の可能性を低下させることなどの意図される予防効果を有する薬物の量である。完全な予防効果が１回の用量の投与によって必ずしも生じるとは限らず、一連の用量の投与後に生じることがある。したがって、予防的に有効な量は、１回以上の投与で投与され得る。正確な量は、治療の目的に応じて決まり、公知の技術を用いて、当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。
本発明の化合物の治療有効量は、最初に、細胞培養アッセイから推定され得る。目標濃度は、本明細書に記載されるか又は当技術分野で公知の方法を用いて測定される際、本明細書に記載される治療効果を達成することが可能な活性化合物の濃度であろう。
ヒトに使用するための治療有効量は、公知の方法を用いて動物モデルからも決定され得る。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることが分かっている濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトの投与量は、化合物の有効性を監視し、上述されるように、投与量を上方又は下方に調整することによって調整され得る。上記の方法及び他の方法に基づいてヒトにおける最大有効性を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
投与量は、患者の要求及び用いられる化合物に応じて変化され得る。本発明に関して、患者に投与される用量は、時間とともに患者における有益な治療反応をもたらすのに十分である。用量のサイズは、何らかの有害な副作用の存在、性質及び程度によっても決定されることになる。特定の状況のための適切な投与量の決定は、実践者の技能の範囲内である。一般に、治療は、化合物の適量未満であるより少ない投与量から開始される。その後、投与量は、種々の状況下で最適な効果が達成されるまで、少しずつ増加される。
投与量及び間隔は、治療される特定の臨床的適応症に有効な投与される化合物のレベルを提供するように、又は疾患のバイオマーカー又は他の相互に関連する若しくは代替エンドポイントに応答して個別に調整され得る。これは、個体の病状の重症度に見合う治療レジメンを提供するであろう。
予防又は治療処置レジメンは、好適には、大きい毒性を引き起こさず、さらに特定の患者によって示される臨床症状を治療するのに有効である。投与レジメンのこの決定は、一般に、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、選択された薬剤の好ましい投与方法及び毒性プロファイルなどの要因を考慮することによる、活性化合物の評価に基づく。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、周期表の第１７族のハロゲンの１つを指す。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。好ましくは、この用語は、フッ素又は塩素を指す。
Ｃｍ～ｎという用語は、ｍ～ｎ個の炭素原子を有する基を指す。
「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１、２、３、４、５又は６つの炭素原子を含有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル及びｎ－ヘキシルを指す。「Ｃ１～４アルキル」は、同様に、４つ以下の炭素原子を含有するこのような基を指す。アルキレン基は、２価アルキル基であり、同様に直鎖状又は分枝状であり得、分子の残りの部分への２つの結合点を有し得る。さらに、アルキレン基は、例えば、この段落において列挙されるアルキル基の１つに対応し得る。例えば、Ｃ１～６アルキレンは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－であり得る。アルキル及びアルキレン基は、非置換であるか又は１つ以上の置換基で置換され得る。可能な置換基は、本明細書に記載される。例えば、アルキル又はアルキレン基の置換基は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’アミノであり得、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はアルキルである。アルキル基の他の置換基が代わりに使用され得る。
「Ｃ１～６ハロアルキル」、例えば「Ｃ１～４ハロアルキル」という用語は、出現するごとに独立して選択される少なくとも１つのハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素で置換される炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖における任意の位置に存在し得る。例えば、Ｃ１～６ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば１－クロロメチル及び２－クロロエチル、トリクロロエチル、例えば１，２，２－トリクロロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば１－フルオロメチル及び２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば１，２，２－トリフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指し得る。ハロアルキル基は、例えば、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２ＣＸ３、－ＣＨ２ＣＨＸ２又は－ＣＸ（ＣＨ３）ＣＨ３であり得、Ｘがハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）である。フルオロアルキル基、すなわち少なくとも１つのフッ素原子で置換された炭化水素鎖（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３又は－ＣＨ２ＣＨＦ２）。
「Ｃ２～６アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含み、２、３、４、５又は６つの炭素原子を有する分枝状又は直鎖状炭化水素鎖を含む。二重結合は、Ｅ又はＺ異性体として存在し得る。二重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあり得る。例えば、「Ｃ２～６アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル及びヘキサジエニルであり得る。アルケニレン基は、２価アルケニル基であり、同様に直鎖状又は分枝状であり得、分子の残りの部分への２つの結合点を有し得る。さらに、アルケニレン基は、例えば、この段落において列挙されるアルケニル基の１つに対応し得る。例えばアルケニレンは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ－又は－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－であり得る。アルケニル及びアルケニレン基は、非置換であるか又は１つ以上の置換基で置換され得る。可能な置換基は、本明細書に記載される。例えば、置換基は、アルキル基の置換基として上述されるものであり得る。
「Ｃ２～６アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含み、２、３、４、５又は６つの炭素原子を有する分枝状又は直鎖状炭化水素鎖を含む。三重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあり得る。例えば、「Ｃ２～６アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルであり得る。アルキニレン基は、２価アルキニル基であり、同様に直鎖状又は分枝状であり得、分子の残りの部分への２つの結合点を有し得る。さらに、アルキニレン基は、例えば、この段落において列挙されるアルキニル基の１つに対応し得る。例えばアルキニレンは、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ≡Ｃ－又は－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３であり得る。アルキニル及びアルキニレン基は、非置換であるか又は１つ以上の置換基で置換され得る。可能な置換基は、本明細書に記載される。例えば、置換基は、アルキル基の置換基として上述されるものであり得る。
「Ｃ３～６シクロアルキル」という用語は、３、４、５又は６つの炭素原子を含有する飽和炭化水素環系を含む。例えば、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン又はビシクロ［１．１．１］ペンタンであり得る。好適には、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり得る。
「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「複素環」という用語は、非芳香族飽和又は部分飽和単環式又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環系を含む。単環式複素環は、環中に窒素、酸素又は硫黄から選択される１～５つ（好適には、１、２又は３つ）のヘテロ原子とともに、約３～１２個（好適には、３～７つ）の環原子を含有し得る。二環式複素環は、環中に７～１２員原子を含有し得る。二環式複素環式環は、縮合、スピロ又は架橋環系であり得る。ヘテロシクリル基は、環系中にＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子を含む、３～１２員、例えば、３員～９員（例えば、３員～７員）非芳香族単環式又は二環式飽和又は部分飽和基であり得る（換言すると、環系を形成する原子の１、２又は３つがＯ、Ｓ及びＮから選択される）。部分飽和とは、環が１つ又は２つの二重結合を含み得ることを意味する。これは、特に、５～７員を有する単環式環に当てはまる。二重結合は、典型的には、２つの炭素原子間にあるであろうが、炭素原子及び窒素原子間にあり得る。二環系は、スピロ縮合され得、すなわち、その場合、環は、単一の炭素原子を介して互いに連結され；近接して縮合され得、すなわち、その場合、環は、２つの隣接する炭素及び／又は窒素原子を介して互いに連結されるか；又はそれらは、橋頭を共有し得、すなわち、環は、２つの非隣接炭素又は窒素原子を介して互いに連結される（架橋環系）。複素環式基の例としては、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル及び置換環状エーテルなどの環状エーテルが挙げられる。環位置に少なくとも１つの窒素を含む複素環としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。典型的な硫黄含有複素環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ－１，３－ジチオール、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン及びヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他の複素環としては、ジヒドロオキサチオリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロ－オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。硫黄を含有する複素環について、ＳＯ又はＳＯ２基を含有する酸化硫黄複素環も含まれる。例としては、テトラヒドロチエン１，１－ジオキシド及びチオモルホリニル１，１－ジオキシドなどのテトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド及びスルホン形態が挙げられる。１又は２つのオキソ（＝Ｏ）を有するヘテロシクリル基、例えば２オキソピロリジニル、２－オキソイミダゾリジニル、２－オキソピペリジニル、２，５－ジオキソピロリジニル、２，５－ジオキソイミダゾリジニル又は２，６－ジオキソピペリジニルについての好適な値である。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３つのヘテロ原子を含有する飽和単環式３～７員ヘテロシクリル、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１－ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１－ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。当業者に理解されるように、任意の複素環が炭素又は窒素原子などの任意の好適な原子を介して別の基に連結され得る。例えば、「ピペリジノ」又は「モルホリノ」という用語は、環窒素を介して連結されるピペリジン－１－イル又はモルホリン－４－イル環を指す。
「架橋環系」という用語は、２つの環が３つ以上の原子を共有する環系を含み、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ １３１－１３３，１９９２を参照されたい。好適には、架橋は、環系中の２つの非隣接炭素又は窒素原子の間に形成される。橋頭原子を連結する架橋は、結合であるか又は１つ以上の原子を含み得る。架橋ヘテロシクリル環系の例としては、アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン及びキヌクリジンが挙げられる。
「スピロ二環式環系」という用語は、２つの環系が１つの共通のスピロ炭素原子を共有する環系を含み、すなわち、複素環は、単一の共通のスピロ炭素原子を介してさらなる炭素環式又は複素環に連結される。スピロ環系の例としては、３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、２，７－ジアザ－スピロ［４．４］ノナン、２－アザスピロ［３．５］ノナン、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン及び２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナンが挙げられる。
「ヘテロシクリル－Ｃｍ～ｎアルキル」は、Ｃｍ～ｎアルキレン基に共有結合されたヘテロシクリル基を含み、これらの両方が本明細書に定義され；ヘテロシクリル－Ｃｍ～ｎアルキル基は、アルキレン基中の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結される。基「アリール－Ｃｍ～ｎアルキル」、「ヘテロアリール－Ｃｍ～ｎアルキル」及び「シクロアルキル－Ｃｍ～ｎアルキル」は、同じように定義される。
「－ＮＲＲで置換された－Ｃｍ～ｎアルキル」及び「－ＯＲで置換されたＣｍ～ｎアルキル」は、同様に、Ｃｍ～ｎアルキレン基に共有結合された－ＮＲＲ’’又は－ＯＲ’’基を指し、基は、アルキレン基中の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結される。
「芳香族」という用語は、全体として置換基に適用されるとき、環又は環系内の共役π系中に４ｎ＋２個の電子を有する単環又は多環式環系を含み、共役π系に寄与する全ての原子は、同じ面内にある。
「アリール」という用語は、芳香族炭化水素環系を含む。環系は、環内の共役π系中に４ｎ＋２個の電子を有し、共役π系に寄与する全ての原子は、同じ面内にある。例えば、「アリール」は、フェニル及びナフチルであり得る。アリール系自体が他の基で置換され得る。
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１つ以上（例えば、１～４つ、特に１、２又は３つ）のヘテロ原子を組み込む芳香族単環式又は二環式環を含む。環又は環系は、共役π系中に４ｎ＋２個の電子を有し、共役π系に寄与する全ての原子は、同じ面内にある。
ヘテロアリール基の例は、５～１２の環員、より通常には、５～１０の環員を含有する単環式及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員若しくは６員単環式環又は９員若しくは１０員二環式環、例えば、縮合５及び６員環又は２つの縮合６員環から形成される二環式構造であり得る。二環式ヘテロアリール基は、近接して縮合され得、すなわち、その場合、環は、２つの隣接する炭素及び／又は窒素原子を介して互いに連結される。各環は、窒素、硫黄及び酸素から典型的に選択される約４つ以下のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、４つ以下、例えば３つ以下のヘテロ原子、より通常には、２つ以下、例えば単一のヘテロ原子を含有するであろう。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール又はピリジンの場合のように塩基性であり得るか、又はインドール又はピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であり得る。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満であろう。
ヘテロアリールの例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３－ｂ］フラニル、２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］－ピラニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］－オキサゾリル、４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル及びイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。環位置内に少なくとも１つの窒素を含むヘテロアリール基の例としては、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアゼニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル及びプテリジニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香環であり、他の環の１つ以上が非芳香族、飽和又は部分飽和環である部分芳香族二環式又は多環式環系も包含し、ただし、少なくとも１つの環は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する。部分芳香族ヘテロアリール二環式環系は、近接して縮合され得、すなわち、その場合、環は、２つの隣接する炭素及び／又は窒素原子を介して互いに連結される。部分芳香族ヘテロアリール基の例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチエニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジニル及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。
環Ｂがヘテロアリールであり、ヘテロアリール環系が芳香環及び非芳香族、飽和又は部分飽和環を含む場合、環Ｂは、環Ｂの芳香環中の環原子を介して、式：
Figure 2024517223000005
の基に結合される。例として、環Ｂが式：
Figure 2024517223000006
 の二環式ヘテロアリール基である場合、環Ｂは、ピリジル環中の炭素原子（すなわち以下に＊で示される環炭素原子の１つ）を介して、式（Ｉ）
Figure 2024517223000007
 の化合物の残りの部分に結合される。
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が挙げられる。
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられる。
５員環に縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル（ａｄｅｎｉｎｙｌ）、グアニニル（ｇｕａｎｉｎｙｌ））、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、ピロロピリジン及びピラゾロピリジニル基が挙げられる。
２つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びプテリジニル基が挙げられる。
本明細書において使用される際の「オキソ」又は「＝Ｏ」という用語は、炭素原子に二重結合された酸素を意味する。
「任意選択的に置換される」という用語は、置換される基、構造又は分子のいずれか及び置換されないものを含む。
任意の置換基が「１つ以上の」基から選択される場合、この定義は、同じか又は異なり得る、規定の基の１つから選択される全ての置換基又は規定の基の２つ以上から選択される置換基を含むことが理解されるべきである。例えば「１つ以上の任意の置換基」は、１又は２又は３つの置換基（例えば、１つの置換基又は２つの置換基）を指し得る。
部分が置換される場合、それは、化学的に可能であり、且つ原子価要件と合致する、部分における任意の点で置換され得る。部分は、１つ以上の置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換され得；任意選択的に、基上に１又は２つの置換基がある。２つ以上の置換基がある場合、置換基は、同じか又は異なり得る。
置換基は、それらが化学的に可能である位置でのみ存在し、当業者は、その置換が化学的に可能であるか及び可能でないかを過度の労力なしに（実験的又は理論的のいずれかで）決定することができる。
オルト、メタ及びパラ置換は、当技術分野で十分に理解されている用語である。誤解を避けるために、「オルト」置換は、
Figure 2024517223000008
 で終端する結合によって示されるように、例えば、以下の例におけるフルオロ基のように単一の基であるか又は分子の他の部分であるかにかかわらず、隣接する炭素が置換基を有する置換パターンである。
Figure 2024517223000009
「メタ」置換は、２つの置換基が互いに１つの炭素を隔てた炭素上にある置換パターンであり、すなわち置換される炭素の間に単一の炭素原子を有する。換言すると、別の置換基を有する原子から離れた２番目の原子上に置換基がある。例えば、以下の基は、メタ置換されている。
Figure 2024517223000010
「パラ」置換は、２つの置換基が互いに２つの炭素を隔てた炭素上にある置換パターンであり、すなわち置換される炭素の間に２つの炭素原子を有する。換言すると、別の置換基を有する原子から離れた３番目の原子上に置換基がある。例えば、以下の基は、パラ置換されている。
Figure 2024517223000011
４～６員ヘテロシクリルを形成する－ＮＲＲ’基への言及は、それらが結合される窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリル基を形成するＲ及びＲ’を指す。例えば、－ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－ＮＲａ３Ｒｂ３、－ＮＲａ４Ｒｂ４、－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ９Ｒｂ９、－ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ８Ｒ９又は－ＮＲ１１Ｒａ６基などの－ＮＲＲ’は、
Figure 2024517223000012
 を形成し得る。同様に、置換基内の－ＮＲＲ’基は、カルボニルに連結された４～６員ヘテロシクリルを形成し得、例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基は、
Figure 2024517223000013
 を形成し得る。－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＳＯ２ＮＲＲ’又は－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’など、置換基内の－ＮＲＲ’基は、同様に、このような置換基内に４～６員ヘテロシクリルを形成し得る。
Figure 2024517223000014
 又は「＊」で終端する結合は、結合が、構造中に示されない別の原子に結合されることを表す。環状構造内で終端し、環構造の原子で終端しない結合は、結合が、原子価によって許容される場合、環構造中の原子のいずれかに結合され得ることを表す。
本明細書の説明及び特許請求の範囲全体を通して、「含む」及び「含有する」という用語及びそれらの変化形は、「限定されないが、含む」を意味し、それらは、他の部分、添加剤、構成要素、整数又は工程を除外することが意図されない（除外しない）。本明細書の説明及び特許請求の範囲全体を通して、単数は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、複数を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、複数形並びに単数形を想定するものと理解されるべきである。
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例とともに記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分又は基は、それらと不適合でない限り、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であることが理解されるべきである。本明細書（いずれかの添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示される特徴の全て及び／又はそのように開示されるいずれかの方法又はプロセスの工程の全ては、このような特徴及び／又は工程の少なくともいくつかが互いに矛盾する組合せを除いて、任意の組合せで組み合わされ得る。本発明は、いずれかの上記の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（いずれかの添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示される特徴のいずれかの新規な１つ若しくはいずれかの新規な組合せ又はそのように開示されるいずれかの方法若しくはプロセスの工程のいずれかの新規な１つ若しくはいずれかの新規な組合せに及ぶ。
読者の注意は、本出願に関連して本明細書と同時に又は本明細書の前に出願され、且つ本明細書で公開された全ての論文及び文献に向けられ、全てのこのような論文及び文献の内容が参照により本明細書に援用される。
本発明の化合物を構成する様々な官能基及び置換基は、典型的には、化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常には、化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満、又は６５０未満、又は６００未満、又は５５０未満であろう。より好ましくは、分子量は、５８５未満、例えば、５７５以下である。
本発明の任意の化合物の好適な又は好ましい特徴は、任意の他の態様の好適な特徴でもあり得る。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を想定している。これらは、化合物の酸付加及び塩基塩を含み得る。これらは、化合物の酸付加及び塩基塩であり得る。
好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、１，５－ナフタレンジスルホネート、２－ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
好適な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩が挙げられる。酸及び塩基の半塩、例えば、半硫酸塩及び半カルシウム塩も形成され得る。好適な塩についての概説について、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、以下の方法の１つ以上によって調製され得る：
（ｉ）本発明の化合物を、所望の酸又は塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）酸又は塩基不安定性保護基を、本発明の化合物の好適な前駆体から除去することによるか、又は所望の酸又は塩基を用いて、好適な環状前駆体、例えば、ラクトン又はラクタムを開環させることによる；又は
（ｉｉｉ）本発明の化合物の１つの塩を、適切な酸又は塩基との反応によって又は好適なイオン交換カラムを用いて別の塩に転化することによる。
これらの方法は、典型的には、溶液中で行われる。得られた塩は、沈殿し、ろ過によって回収され得るか又は溶媒の蒸発によって回収され得る。得られた塩のイオン化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで様々であり得る。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わされない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それは、４つの異なる基に結合され、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けられ得、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ－及びＳ－順位則又はその分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性として（すなわちそれぞれ（＋）又は（－）－異性体として）表される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。同じ割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。本発明の化合物が２つ以上の立体中心を有する場合、（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の任意の組合せが考えられる。（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の組合せがジアステレオマー混合物又は単一のジアステレオ異性体をもたらし得る。本発明の化合物は、単一の立体異性体として存在し得るか、又は立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物及び他の鏡像異性体混合物及びジアステレオマー混合物であり得る。混合物が鏡像異性体の混合物である場合、鏡像体過剰率は、上記に開示されるもののいずれかであり得る。化合物が単一の立体異性体である場合、化合物は、不純物として他のジアステレオ異性体又は鏡像異性体をさらに含有し得る。したがって、単一の立体異性体は、必ずしも、１００％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）又はジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を有するとは限らず、約少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％のｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．を有し得る。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得；したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）若しくは（Ｓ）立体異性体又はそれらの混合物として生成され得る。特に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は命名は、個々の鏡像異性体及び混合物、それらのラセミ体又はその他の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、例えば、光学活性出発材料からの合成又はラセミ形態の分割により、当技術分野で周知である（Ｃｈａｐｔｅｒ ４ ｏｆ “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１における説明を参照）。本発明の化合物のいくつかは、幾何異性体中心を有し得る（Ｅ及びＺ異性体）。本発明は、全ての光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体及びそれらの混合物を包含することが理解されるべきである。
Ｚ／Ｅ（例えば、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶によって分離され得る。
必要に応じて、個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成又はラセミ体（又は塩又は誘導体のラセミ体）の分割を含む。したがって、本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０～５０体積％のイソプロパノール、典型的には２％～２０％及び特定の例では０～５体積％のアルキルアミン、例えば０．１％のジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を有する非対称樹脂において、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、鏡像異性的に富化された形態で得られ得る。溶出液の濃縮により、富化された混合物が得られる。
代わりに、ラセミ体（又はラセミ体前駆体）は、好適な光学活性化合物、例えば、アルコール又は本発明の化合物が酸性又は塩基性部分を含有する場合、塩基又は酸、例えば１－フェニルエチルアミン又は酒石酸と反応され得る。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別晶析によって分離され得、ジアステレオ異性体の一方又は両方は、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に転化され得る。
任意のラセミ体が結晶化するとき、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を含有する１つの均質な形態の結晶が等モル量で生成される、上記で言及したラセミ体化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物又は集塊である。
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が同一の物理的特性を有する一方、それらは、真のラセミ体と比較して、異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に公知の従来の技術によって分離され得る－例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ，１９９４）を参照されたい。
本明細書に記載される化合物及び塩は、同位体標識され得る（又は「放射性標識される」）。したがって、１つ以上の原子は、自然界に典型的に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換される。組み込まれ得る放射性核種の例としては、２Ｈ（重水素の場合「Ｄ」とも記載される）、３Ｈ（三重水素の場合「Ｔ」とも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１３Ｎ、１５Ｎ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、２５Ｉ、３２Ｐ、３５Ｓなどが挙げられる。使用される放射性核種は、その放射性標識誘導体の具体的な用途に依存するであろう。例えば、インビトロ競合アッセイでは、３Ｈ又は１４Ｃが有用であることが多い。放射性イメージング用途では、１１Ｃ又は１８Ｆが有用であることが多い。ある実施形態において、放射性核種は、３Ｈである。ある実施形態において、放射性核種は、１４Ｃである。ある実施形態において、放射性核種は、１１Ｃである。さらに、ある実施形態において、放射性核種は、１８Ｆである。
同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術により、又は以前に用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた、記載されるものと類似の方法により調製され得る。
化合物中の重水素による水素の選択的置換は、化合物の代謝、化合物のＰＫ／ＰＤ特性及び／又は化合物の毒性を調節し得る。例えば、重水素化は、半減期を増加させるか、又は生体内での化合物のクリアランスを減少させ得る。重水素化は、毒性代謝産物の形成も阻害し、それにより安全性及び忍容性を改善し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の重水素化誘導体を包含することが理解されるべきである。本明細書において使用される際、重水素化誘導体という用語は、特定の位置において少なくとも１つの水素原子が重水素で置換された本発明の化合物を指す。例えば、Ｃ１～４－アルキル基中の１つ以上の水素原子が重水素で置換されて、重水素化Ｃ１～４－アルキル基が形成され得る。例として、Ｒ２がメチルである場合、本発明は、－ＣＤ３、－ＣＨＤ２及び－ＣＨ２Ｄも包含する。
本発明の特定の化合物は、例えば、水和形態などの溶媒和及び非溶媒和形態で存在し得る。本発明は、全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解されるべきである。
本発明の特定の化合物が多形を示し得ること及び本発明が全てのこのような形態を包含することも理解されるべきである。
本発明の化合物は、いくつかの異なる互変異性体で存在し得、本発明の化合物への言及は、全てのこのような形態を含む。誤解を避けるために、化合物がいくつかの互変異性体の１つで存在し得、１つのみが特に記載されるか又は示される場合、それにもかかわらず、全ての他のものが本発明の化合物によって包含される。互変異性体の例としては、例えば、以下の互変異性体対：ケト／エノール（以下に示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール及びニトロ／ａｃｉ－ニトロにあるように、ケト－、エノール－及びエノレート－形態が挙げられる。
Figure 2024517223000015
 例えば
Figure 2024517223000016
本発明の化合物のインビボ効果は、本発明の化合物の投与後にヒト又は動物身体内で形成される１つ以上の代謝産物によって部分的に発揮され得る。
式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグも、本発明の一態様を成すことがさらに理解されるべきである。したがって、本発明の化合物は、化合物のプロドラッグ形態を包含し、本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与され得る（すなわち本発明の化合物を放出するためにヒト又は動物身体内で分解される化合物である）。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性及び／又は薬物動態特性を変化させるために使用され得る。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性変性基が結合され得る好適な基又は置換基を含む場合、形成され得る。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基において形成され得る生体内で切断可能なエステル誘導体及び本発明の化合物中のカルボキシ基又はアミノ基において形成され得る生体内で切断可能なアミド誘導体が挙げられる。
したがって、本発明は、有機合成によって利用可能にされる場合及びそのプロドラッグの切断によってヒト又は動物身体内で利用可能にされる場合、本明細書において定義される本発明の化合物を含む。したがって、本発明は、有機合成手段によって生成される式（Ｉ）の化合物及びさらに、前駆体化合物の代謝によってヒト又は動物身体内で生成されるこのような化合物を含み、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、合成的に生成された化合物又は代謝的に生成された化合物であり得る。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、合理的な医学的判断に基づいて、望ましくない薬理学的活性及び過度の毒性を伴わずに、ヒト又は動物身体への投与に好適であるとされるものである。
様々な形態のプロドラッグは、例えば、以下の文献に記載されている：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１－３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １４；及び
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、生体内で切断可能なそのエステルである。カルボキシ基を含有する本発明の化合物の生体内で切断可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物身体内で切断されて、親酸を生成する、薬学的に許容されるエステルである。カルボキシのための好適な薬学的に許容されるエステルとしては、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどのＣ１～６アルキルエステル、メトキシメチルエステルなどのＣ１～６アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルなどのＣ１～６アルカノイルオキシメチルエステル、３－フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ３～８シクロアルキルカルボニルオキシ－Ｃ１～６アルキルエステル、５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イルメチルエステルなどの２－オキソ－１，３－ジオキソレニルメチルエステル並びにメトキシカルボニルオキシメチル及び１－メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ１～６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１～６アルキルエステルが挙げられる。
ヒドロキシ基を有する本発明の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、生体内で切断可能なそのエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の生体内で切断可能なエステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物身体内で切断されて、親ヒドロキシ化合物を生成する、薬学的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基のための好適な薬学的に許容されるエステル形成基としては、リン酸エステル（ホスホロアミド酸環状エステルを含む）などの無機酸エステルが挙げられる。ヒドロキシ基のためのさらなる好適な薬学的に許容されるエステル形成基としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基などのＣ１～１０アルカノイル基、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２カルバモイル、２－ジアルキルアミノアセチル及び２－カルボキシアセチル基などのＣ１～１０アルコキシカルボニル基が挙げられる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル及び４－（Ｃ１～４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基のための好適な薬学的に許容されるエーテル形成基としては、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基などのα－アシルオキシアルキル基が挙げられる。
カルボキシ基を有する本発明の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、生体内で切断可能なそのアミド、例えば、アンモニアなどのアミン、メチルアミンなどのＣ１～４アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミン又はジエチルアミンなどの（Ｃ１～４アルキル）２アミン、２－メトキシエチルアミンなどのＣ１～４アルコキシ－Ｃ２～４アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル－Ｃ１～４アルキルアミン及びグリシンなどのアミノ酸又はそのエステルとともに形成されるアミドである。
アミノ基を有する本発明の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、生体内で切断可能なそのアミド又はカルバメート誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容されるアミドとしては、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基などのＣ１～１０アルカノイル基とともに形成されるアミドが挙げられる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル及び４－（Ｃ１～４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが挙げられる。アミノ基からの好適な薬学的に許容されるカルバメートとしては、例えばアシルオキシアルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
化合物
以下の段落は、本発明の化合物に適用可能である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2024517223000017
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2024517223000018
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2024517223000019
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2024517223000020
 （式中、Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１０１は、Ｈ及びハロから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：
Figure 2024517223000021
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2024517223000022
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2024517223000023
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）：
Figure 2024517223000024
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）：
Figure 2024517223000025
 （式中、Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１０１は、Ｈ及びハロから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）：
Figure 2024517223000026
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）：
Figure 2024517223000027
 （式中、Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルである（例えば、Ｒ４１は、メチルである））
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2024517223000028
 （式中、Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルである（例えば、Ｒ４１は、メチルである））
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：
Figure 2024517223000029
 （式中、Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルである（例えば、Ｒ４１は、メチルである））
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ）：
Figure 2024517223000030
 （式中、Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルである（例えば、Ｒ４１は、メチルである））
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩ）：
Figure 2024517223000031
 （式中、Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルであり（例えば、Ｒ４１は、メチルである）；
Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１０１は、Ｈ及びハロから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2024517223000032
 （式中、Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルである（例えば、Ｒ４１は、メチルである））
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2024517223000033
 （式中、Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルである（例えば、Ｒ４１は、メチルである））
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＸ）：
Figure 2024517223000034
 （式中、Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルである（例えば、Ｒ４１は、メチルである））
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸ）：
Figure 2024517223000035
 （Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルである（例えば、Ｒ４１は、メチルである））
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩ）：
Figure 2024517223000036
 （式中、Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルであり（例えば、Ｒ４１は、メチルである）；
Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１０１は、Ｈ及びハロから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）：
Figure 2024517223000037
 （式中、Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルである（例えば、Ｒ４１は、メチルである））
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）：
Figure 2024517223000038
 （式中、ｐは、０、１、２又は３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）：
Figure 2024517223000039
 （式中、ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルである（例えば、Ｒ４１は、メチルである））
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶ）：
Figure 2024517223000040
 （式中、ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルである（例えば、Ｒ４１は、メチルである））
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）：
Figure 2024517223000041
 （式中、ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｘ５は、ＣＨ又はＮである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）：
Figure 2024517223000042
 （式中、ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルである（例えば、Ｒ４１は、メチルである））
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
Figure 2024517223000043
 （式中、ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルである（例えば、Ｒ４１は、メチルである））
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）：
Figure 2024517223000044
 （式中、Ｘ５は、ＣＨ又はＮである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸ）：
Figure 2024517223000045
 （式中、Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルである（例えば、Ｒ４１は、メチルである））
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）：
Figure 2024517223000046
 （式中、Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ４１は、Ｃ１～３アルキルである（例えば、Ｒ４１は、メチルである））
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、式（Ｉ）～（ＸＸＸＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、特に記載しない限り、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のそれぞれは、上記に又は下記の番号付けされた段落（１）～（２０３）における以下の記載のいずれかにおいて定義される意味のいずれかを有する。これらの記載は、独立しており、取り替え可能である。換言すると、以下の記載のいずれか１つに記載される特徴のいずれかは、（化学的に許容される場合）以下の１つ以上の他の記載に記載される特徴と組み合わされ得る。特に、化合物が本明細書において例示されるか又は示される場合、任意のレベルの一般性で表される、その化合物の特徴を記載する以下の記載のいずれか２つ以上は、本明細書における本発明の開示の一部を形成すると考えられる主題を表すように組み合わされ得る。
１．環Ａは、構造：
Figure 2024517223000047
 のＡ１であり、式中、
Figure 2024517223000048
 は、式（Ｉ）に定義される結合点を示す。
２．環Ａは、構造：
Figure 2024517223000049
 のＡ２であり、式中、
Figure 2024517223000050
 は、式（Ｉ）に定義される結合点を示す。
３．環Ａは、Ａ３であり、構造：
Figure 2024517223000051
 を有し、式中、
Figure 2024517223000052
 は、式（Ｉ）に定義される結合点を示す。
４．Ｒ１は、フェニルである。
５．Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１及び－ＮＲａ１Ｒｂ１から選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニルである。例えば、Ｒ１は、ハロ及び－ＯＲａ１から選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニル基であり、Ｒａ１は、Ｃ１～４ハロアルキルであり得る。したがって、Ｒ１は、ハロで置換されるフェニル基であり得る。例えば、Ｒ１は、－Ｆ又は－Ｃｌで置換されるフェニル基であり得る。Ｒ１は、－ＯＲａ１で置換されるフェニルであり得る。Ｒ１は、－ＯＣ１～４ハロアルキルで置換されるフェニルであり得る。したがって、Ｒ１は、－ＯＣＦ３で置換されるフェニルであり得る。
６．Ｒ１は、４－フルオロフェニルである。
７．Ｒ１は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１及び－ＮＲａ１Ｒｂ１から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
８．Ｒ１は、少なくとも１つの環窒素を含有する５員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１及び－ＮＲａ１Ｒｂ１から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
９．Ｒ１は、少なくとも１つの環窒素を含有する６員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１及び－ＮＲａ１Ｒｂ１から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
１０．Ｒ１は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１及び－ＮＲａ１Ｒｂ１から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
１１．Ｒ１は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１及び－ＮＲａ１Ｒｂ１から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
１２．Ｒ１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１及び－ＮＲａ１Ｒｂ１から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
１３．Ｒ１は、ピリジルから選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１及び－ＮＲａ１Ｒｂ１から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
１４．Ｒ１は、番号付けされた段落７～１３のいずれか１つに定義されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換である。
１５．Ｒ１は、番号付けされた段落７～１３のいずれか１つに定義されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１及び－ＮＲａ１Ｒｂ１から選択される１つ又は２つの置換基で置換される。
１６．Ｒ１は、番号付けされた段落７～１３のいずれか１つに定義されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル及び－ＯＲａ１から選択される１つ又は２つの置換基で置換される。
１７．Ｒ１は、番号付けされた段落７～１３のいずれか１つに定義されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロから選択される１つ又は２つの置換基で置換される。
１８．Ｒ１は、番号付けされた段落７～１３のいずれか１つに定義されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１つのフルオロ置換基で置換される。
１９．Ｒ１は、
Figure 2024517223000053
 から選択され、式中、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１０１は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ１０２は、－ＯＣ１～４ハロアルキルである。
２０．Ｒ１は、構造：
Figure 2024517223000054
 を有し、式中、Ｒ１０１は、Ｈ又はハロである。したがって、Ｒ１０１は、Ｆ又はＣｌであり得る。
２１．Ｒ１は、
Figure 2024517223000055
 から選択され、式中、
Figure 2024517223000056
 は、環Ａへの結合点を示す。
２２．環Ａは、Ａ１であり、Ｒ１は、
Figure 2024517223000057
 からなる群から選択され、式中、
Figure 2024517223000058
 は、環Ａへの結合点を示す。
２３．環Ａは、Ａ１であり、Ｒ１は、
Figure 2024517223000059
 からなる群から選択され、式中、
Figure 2024517223000060
 は、環Ａへの結合点を示す。
２４．環Ａは、Ａ２であり、Ｒ１は、非置換フェニルである。
２５．環Ａは、Ａ３であり、Ｒ１は、
Figure 2024517223000061
 からなる群から選択され、式中、
Figure 2024517223000062
 は、環Ａへの結合点を示す。
２６．Ｒ２は、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ２、－ＳＲａ２及び－ＮＲａ２Ｒｂ２から選択され、Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＯＲａ３、－ＳＲａ３及び－ＮＲａ３Ｒｂ３から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
２７．Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ２、－ＳＲａ２及び－ＮＲａ２Ｒｂ２から選択される。
２８．Ｒ２は、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ２、－ＳＲａ２及び－ＮＲａ２Ｒｂ２から選択される。
２９．Ｒ２は、Ｈである。
３０．Ｒ２は、Ｃ１～４アルキルである。
３１．Ｒ２は、Ｃ１～３アルキルである。
３２．Ｒ２は、メチルである。
３３．Ｒ２は、メチルであり、環Ａは、Ａ１である。
３４．Ｒ２は、メチルであり、環Ａは、Ａ２である。
３５．Ｒ２は、メチルであり、環Ａは、Ａ３である。
３６．Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、番号付けされた段落４～２５のいずれか１つに定義されるとおりである。
３７．環Ａは、
Figure 2024517223000063
 からなる群から選択され、式中、
Figure 2024517223000064
 は、式（Ｉ）に定義される結合点を示す。
３８．環Ａは、
Figure 2024517223000065
 から選択される。
３９．Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、－ＯＲ４、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル及び１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－から選択され、前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－のいずれかは、ハロ、－ＯＲａ４、－ＳＲａ４及び－ＮＲａ４Ｒｂ４から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
４０．Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、－ＯＲ４、－ＳＲ５、１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル及び１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－から選択され、前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－のいずれかは、ハロ、－ＯＲａ４及び－ＳＲａ４から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
４１．Ｒ３は、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、－ＯＲ４、－ＳＲ５、１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル及び１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－から選択され、前記Ｃ３～６シクロアルキル又はＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－のいずれかは、ハロ、－ＯＲａ４及び－ＳＲａ４から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
４２．Ｒ３は、１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル、１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－及び－ＯＲ４から選択される。
４３．Ｒ３は、１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル、１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－から選択される。
４４．Ｒ３は、１又は２つの環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリルである。好ましくは、Ｒ３は、１つの環酸素原子を含む４員～７員ヘテロシクリルであり得る。したがって、Ｒ３は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びピラニルから選択され得る。
４５．Ｒ３は、１又は２つの環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキルである。好ましくは、Ｒ３は、１つの環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－であり得る。したがって、Ｒ３は、オキセタニル－Ｃ１～３アルキル－、テトラヒドロフラニル－Ｃ１～３アルキル－及びピラニル－Ｃ１～３アルキル－から選択され得る。
４６．Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、－ＯＲ４、－ＮＲ５Ｒ６及び－ＳＲ５から選択され、前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－のいずれかは、ハロ、－ＯＲａ４、－ＳＲａ４及び－ＮＲａ４Ｒｂ４から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
４７．Ｒ３は、－ＯＲ４及び－ＮＲ５Ｒ６から選択される。
４８．Ｒ３は、－ＯＲ４及び－ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ４は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル及び－ＮＲａ４Ｒｂ４によって置換されるＣ２～４アルキルから選択され；Ｒａ４及びＲｂ４は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。
４９．Ｒ３は、－ＮＲ５Ｒ６である。
５０．Ｒ３は、－ＮＨ２である。
５１．Ｒ３は、－ＮＲ５Ｒ６ではない場合がある。したがって、Ｒ３は、－ＮＨ２ではない場合がある。
５２．Ｒ３は、Ｃ１～４アルキルではない場合がある。Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル又は－ＮＲ５Ｒ６ではない場合がある。
５３．Ｒ３は、－ＯＲ４である。
５４．Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、１又は２つの環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル及び１又は２つの環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－から選択され、Ｒ４中の前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－は、ハロ、－ＯＲａ４、－ＳＲａ４及び－ＮＲａ４Ｒｂ４から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
５５．Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、１又は２つの環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル又は１又は２つの環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－である。
５６．Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、１又は２つの環酸素原子を含有する４員～６員ヘテロシクリルである。好ましくは、Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、１つの環酸素原子を含有する４員～６員ヘテロシクリルであり得る。したがって、Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びピラニルから選択され得る。
５７．Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、１又は２つの環酸素原子を含有する４員～６員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－である。Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、１つの環酸素原子を含む４員～６員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－であり得る。したがって、Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、オキセタニル－Ｃ１～３アルキル－、テトラヒドロフラニル－Ｃ１～３アルキル－及びピラニル－Ｃ１～３アルキル－から選択され得る。
５８．Ｒ３は、
Figure 2024517223000066
 であり、式中、
Figure 2024517223000067
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。
５９．Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択され、Ｒ４中の前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－は、ハロ、－ＯＲａ４、－ＳＲａ４及び－ＮＲａ４Ｒｂ４から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
６０．Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択される。
６１．Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択される。
６２．Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｃ１～４アルキルである。
６３．Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、－ＯＲａ４、－ＳＲａ４及び－ＮＲａ４Ｒｂ４から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ２～４アルキルである。
６４．Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、－ＯＲａ４で置換されるＣ２～４アルキルであり、Ｒａ４は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。Ｒ４は、－ＯＲａ４で置換されるＣ２～４アルキルであり、Ｒａ４は、Ｈであり得る。したがって、Ｒ３は、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨであり得る。Ｒ４は、－ＯＲａ４で置換されるＣ２～４アルキルであり、Ｒａ４は、Ｃ１～４アルキルであり得る。したがって、Ｒ３は、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり得る。
６５．Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、－ＮＲａ４Ｒｂ４によって置換されるＣ２～４アルキルであり、Ｒａ４及びＲｂ４は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。Ｒ４は、－ＮＲａ４Ｒｂ４によって置換されるＣ２～４アルキルであり、Ｒａ４は、Ｈであり、Ｒｂ４は、Ｃ１～４アルキルであり得る。したがって、Ｒ３は、－Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３であり得る。
６６．Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｃ３～６シクロアルキルである。
６７．Ｒ３は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ及びシクロペントキシから選択される。
６８．Ｒ３は、シクロブトキシである。
６９．Ｒ３は、－ＯＣ１～３アルキル及び－ＯＣ３～４シクロアルキルから選択される。
７０．Ｒ３は、メトキシ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。
７１．Ｒ３は、メトキシ及び－Ｏ－シクロブチルから選択される。
７２．Ｒ３は、メトキシである。
７３．Ｒ３は、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
７４．Ｒ３は、－Ｏ－シクロブチルである。
７５．Ｒ３は、－ＯＨである。
７６．Ｒ３は、－ＮＲ５Ｒ６である。Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され得る。Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～４アルキルであり得る。Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、メチルであり得る。Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１～４アルキルであり得る。Ｒ５は、メチルであり、Ｒ６は、メチルであり得る。
７７．Ｒ３は、－ＯＲ４及び－ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ４は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル及び－ＮＲａ４Ｒｂ４によって置換されるＣ２～４アルキルから選択され、
Ｒａ４及びＲｂ４は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。
７８．Ｒ３は、－ＯＲ４であり、
Ｒ４は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル及び－ＯＲａ４で任意選択的に置換されるＣ２～４アルキルから選択される。Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルから選択され得る。
７９．Ｒ３は、メトキシ、
Figure 2024517223000068
 から選択され、式中、
Figure 2024517223000069
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。
８０．Ｒ３は、メトキシ、
Figure 2024517223000070
 から選択され、式中、
Figure 2024517223000071
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。
８１．Ｒ３は、メトキシ、
Figure 2024517223000072
 から選択され、式中、
Figure 2024517223000073
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。Ｒ３は、メトキシ、
Figure 2024517223000074
 から選択され得る。
８２．Ｘ１は、Ｎである。
８３．Ｘ１は、ＣＲ７である。
８４．Ｘ１は、ＣＨである。
８５．Ｘ１は、ＣＲ７であり、Ｒ７は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ５、－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ５（ここで、ｘは、０、１又は２である）及び－ＮＲａ５Ｒｂ５から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ１～４アルキルである。
８６．Ｘ１は、ＣＲ７であり、Ｒ７は、－ＮＲａ５Ｒｂ５で置換されるＣ１～３アルキルである。
８７．Ｘ１は、ＣＲ７であり、Ｒ７は、－ＮＲａ５Ｒｂ５で置換されるＣ１～３アルキルであり、Ｒａ５及びＲｂ５は、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択される。
８８．Ｘ１は、ＣＲ７であり、Ｒ７は、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
８９．Ｘ２は、Ｎである。
９０．Ｘ２は、ＣＲ７である。
９１．Ｘ２は、ＣＨである。
９２．Ｘ３は、Ｎである。
９３．Ｘ３は、ＣＲ７である。
９４．Ｘ３は、ＣＨである。
９５．Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ１及びＸ２は、ＣＲ７である。
９６．Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲ７であり、Ｘ２は、ＣＨである。
９７．Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、ＣＲ７である。
９８．Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ１及びＸ２は、ＣＨである。
９９．Ｘ２及びＸ３は、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲ７である。
１００．Ｘ２及びＸ３は、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲ７であり、Ｒ７は、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
１０１．Ｘ２及びＸ３は、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＨである。
１０２．Ｘ１及びＸ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ７である。
１０３．Ｘ１及びＸ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＨである。
１０４．Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２及びＸ３は、ＣＲ７である。
１０５．Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ７である。
１０６．Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ７であり、Ｘ３は、ＣＨである。
１０７．Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２及びＸ３は、ＣＨである。
１０８．Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１及びＸ３は、ＣＲ７である。
１０９．Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲ７であり、Ｘ３は、ＣＨである。
１１０．Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ７である。
１１１．Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１及びＸ３は、ＣＨである。
１１２．Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、ＣＨである。
１１３．Ｒ７は、出現するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１～４ハロアルキル並びに－ＣＮ、－ＯＲａ５、－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ５（ここで、ｘは、０、１又は２である）及び－ＮＲａ５Ｒｂ５から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ１～４アルキルから選択される。
１１４．Ｒ７は、出現するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１～３ハロアルキル並びに－ＯＲａ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ５及び－ＮＲａ５Ｒｂ５から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルから選択される。
１１５．Ｒ７は、出現するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１～４ハロアルキル及びＣ１～４アルキルから選択される。
１１６．Ｒ７は、Ｈである。
１１７．環Ｂは、それぞれ１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されるフェニル及び単環式又は二環式５員～１２員ヘテロアリールから選択される。
１１８．環Ｂは、それぞれ１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されるフェニル及び単環式又は二環式５員～１１員ヘテロアリールから選択される。
１１９．環Ｂは、それぞれ１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されるフェニル、単環式５員又は６員ヘテロアリールから選択される。
１２０．環Ｂは、それぞれ１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される５員又は６員ヘテロアリールから選択される。
１２１．環Ｂは、それぞれ１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されるフェニル、５員又は６員ヘテロアリール及び９員又は１０員二環式ヘテロアリールから選択される。環Ｂは、それぞれ１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され得る単環式５員又は６員ヘテロアリール及び９員又は１０員二環式ヘテロアリールから選択される。
１２２．環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されるフェニル及び二環式８員～１０員ヘテロアリールから選択される。
１２３．環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される単環式又は二環式５員～１１員ヘテロアリールから選択される。
１２４．環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される二環式８員、９員又は１０員ヘテロアリールから選択される。
１２５．環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される二環式９員又は１０員ヘテロアリールから選択される。
１２６．環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される二環式９員ヘテロアリールから選択される。
１２７．環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される二環式１０員ヘテロアリールから選択される。
１２８．環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールから選択される。
１２９．環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される６員ヘテロアリールから選択される。
１３０．環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１２９のいずれか１つに定義されるとおりであり、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～４つの環ヘテロ原子を含有する。
１３１．環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１２９のいずれか１つに定義されるとおりであり、前記ヘテロアリールは、１つの環窒素原子並びに任意選択的にＯ、Ｓ及びＮから選択される１～３つの環ヘテロ原子を含有する。
１３２．環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１２９のいずれか１つに定義されるとおりであり、前記ヘテロアリールは、１つの環窒素原子並びに任意選択的にＯ、Ｓ及びＮから選択される１又は２つの環ヘテロ原子を含有する。
１３３．環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１２９のいずれか１つに定義されるとおりであり、前記ヘテロアリールは、１～４つの環窒素原子を含有する。したがって、ヘテロアリールは、１～３つの環窒素原子を含有し得る。例えば、ヘテロアリールは、１又は２つの環窒素原子を含有する。
１３４．環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１３３のいずれか１つに定義されるとおりであり、環Ｂがヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、環Ｂ中の芳香環における環炭素原子を介して式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合される。
１３５．環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１３３のいずれか１つに定義されるとおりであり、環Ｂがヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、環Ｂ中の芳香環における環窒素原子を介して式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合される。
１３６．環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１３５のいずれか１つに定義されるとおりであり、環Ｂは、１又は２つのＲ１０で任意選択的に置換される。したがって、環Ｂは、１つのＲ１０で置換され得る。環Ｂは、１つのＲ１０で置換され得る。
１３７．環Ｂは、
Figure 2024517223000075
 から選択され、
式中、ｐ’は、０又は１であり；
ｐ’’は、０、１又は２であり；
ｐ’’’は、０、１、２又は３であり；及び
Figure 2024517223000076
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。ｐ’、ｐ’’及びｐ’’’は、０又は１であり得る。ｐ’、ｐ’’及びｐ’’’は、０であり得る。
１３８．環Ｂは、
Figure 2024517223000077
 から選択され、
式中、ｐ’は、０又は１であり；
ｐ’’は、０、１又は２であり；
ｐ’’’は、０、１、２又は３であり；及び
Figure 2024517223000078
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。ｐ’、ｐ’’及びｐ’’’は、０又は１であり得る。ｐ’、ｐ’’及びｐ’’’は、０であり得る。
１３９．環Ｂは、
Figure 2024517223000079
 から選択され、
式中、ｐ’’は、０、１又は２であり；
ｐ’’’は、０、１、２又は３であり；及び
Figure 2024517223000080
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。ｐ’’及びｐ’’’は、０又は１であり得る。ｐ’’及びｐ’’’は、０であり得る。
１４０．環Ｂは、
Figure 2024517223000081
 であり、式中、ｐ’’は、０、１又は２であり；
Figure 2024517223000082
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。
１４１．環Ｂは、
Figure 2024517223000083
 であり、式中、
Figure 2024517223000084
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。
１４２．環Ｂは、
Figure 2024517223000085
 から選択され、
式中、ｐ’は、０又は１であり；
ｐ’は、０、１又は２であり；
Figure 2024517223000086
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。ｐ’及びｐ’’は、０又は１であり得る。ｐ’及びｐ’’は、０であり得る。
１４３．環Ｂは、１つ以上（例えば、１、２又は３つ）のＲ１０で任意選択的に置換される、環中に少なくとも１つの窒素を含む６員ヘテロアリールである。環Ｂは、１、２又は３つの環窒素原子を有し得る。例えば、環Ｂは、１又は２つの環窒素原子を有する。
１４４．環Ｂは、構造：
Figure 2024517223000087
 を有し、
式中、
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４は、独立して、ＣＨ及びＮから選択され、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４の少なくとも１つは、Ｎであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり（化学的に可能である場合）；
Figure 2024517223000088
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。好適には、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４の２つ以下は、Ｎである。
１４５．環Ｂは、
Figure 2024517223000089
 から選択され、式中、ｐは、０、１、２又は３であり、
Figure 2024517223000090
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。典型的には、ｐは、０又は１である。例えば、ｐは、０である。例えば、ｐは、１である。
１４６．環Ｂは、構造：
Figure 2024517223000091
 を有し、式中、
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３及びＸ１４は、独立して、ＣＨ及びＮから選択され、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３及びＸ１４の少なくとも１つは、Ｎであり；
ｐは、０、１、２又は３であり（化学的に可能である場合）；
Figure 2024517223000092
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。好適には、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４の２つ以下は、Ｎである。
１４７．環Ｂは、
Figure 2024517223000093
 から選択され、式中、ｐは、０又は１であり；
Figure 2024517223000094
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。任意選択的に、ｐは、１であり、したがって、環Ｂは、
Figure 2024517223000095
 から選択され得る。
１４８．環Ｂは、
Figure 2024517223000096
 から選択され、
式中、ｐは、０又は１であり；
Figure 2024517223000097
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。任意選択的に、ｐは、１であり、したがって、環Ｂは、
Figure 2024517223000098
 から選択され得る。
１４９．環Ｂは、５員又は６員ヘテロアリール環から選択され、前記５員ヘテロアリールは、番号付けされた段落（１３７）に定義されるとおりであり、前記６員ヘテロアリールは、番号付けされた段落（１４５）に定義されるとおりである。
１５０．環Ｂは、５員又は６員ヘテロアリール環から選択され、前記５員ヘテロアリールは、番号付けされた段落（１３８）に定義されるとおりであり、前記６員ヘテロアリールは、番号付けされた段落（１４５）に定義されるとおりである。
１５１．環Ｂは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、飽和４員～７員ヘテロシクリル、部分飽和４員～７員ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアルキルから選択される環に縮合された、フェニル又は５員又は６員ヘテロアリール環から選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、環Ｂは、１つ以上のＲ１０基で任意選択的に置換され、環Ｂ中の少なくとも１つの環原子は、Ｎであり、環Ｂは、環Ｂの芳香環中の環原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合される。
１５２．環Ｂは、５員又は６員ヘテロアリール、４員～７員飽和ヘテロシクリル及び４員～７員部分飽和ヘテロシクリルから選択される環に縮合されたフェニル環から選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、環Ｂは、１つ以上のＲ１０基で任意選択的に置換され、環Ｂ中の少なくとも１つの環原子は、Ｎである。環Ｂは、５員又は６員ヘテロアリール、５員又は６員飽和ヘテロシクリル及び５員又は６員部分飽和ヘテロシクリルから選択される環に縮合されたフェニル環から選択される二環式ヘテロアリールであり、環Ｂは、１つ以上のＲ１０基で任意選択的に置換され、環Ｂ中の少なくとも１つの環原子は、Ｎであり得る。上記のいずれの場合も、環Ｂ基は、二環式環Ｂ基のフェニル環中の環炭素原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合される。
１５３．環Ｂは、構造：
Figure 2024517223000099
 を有し、
式中、
環Ｂ’は、５員又は６員ヘテロアリール環、５員又は６員飽和ヘテロシクリル環及び５員又は６員部分飽和ヘテロシクリル環から選択され；
ｐ’及びｑ’は、独立して、０、１、２又は３から選択され（化学的に可能である場合）；
環Ｂ’中の少なくとも１つの環原子は、Ｎであり；
環Ｂは、
Figure 2024517223000100
 によって表される、環Ｂのフェニル環中の環原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合される。好適には、ｐ’＋ｑ’は、≦４であり、例えば、ｐ’＋ｑ’は、０、１又は２である。
１５４．環Ｂは、
Figure 2024517223000101
 から選択され、
式中、
Figure 2024517223000102
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への、環Ｂのフェニル環中の炭素原子への結合点を示し；
ｐ’及びｑ’は、独立して、０、１、２又は３から選択される（化学的に可能である場合）。好適には、ｐ’＋ｑ’は、≦４である。例えば、ｐ’＋ｑ’は、０、１又は２である。
１５５．環Ｂは、
Figure 2024517223000103
 から選択され、
式中、
Figure 2024517223000104
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点又は環Ｂを示し；
ｐ’及びｑ’は、独立して、０、１、２又は３から選択される（化学的に可能である場合）。好適には、ｐ’＋ｑ’は、≦４である。例えば、ｐ’＋ｑ’は、０、１又は２である。
１５６．環Ｂは、４員～７員飽和ヘテロシクリル、４員～７員部分飽和ヘテロシクリル及びＣ３～６シクロアルキルから選択される環に縮合された６員ヘテロアリール環から選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、二環式基は、１つ以上のＲ１０基で任意選択的に置換され、環Ｂ中の少なくとも１つの環原子は、Ｎである。環Ｂは、５員又は６員飽和ヘテロシクリル、部分飽和５員又は６員ヘテロシクリル及びＣ５～６シクロアルキルから選択される環に縮合された６員ヘテロアリール環から選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、二環式基は、１つ以上のＲ１０基で任意選択的に置換され、環Ｂ中の少なくとも１つの環原子は、Ｎであり得る。上記のいずれの場合も、環Ｂは、環Ｂの６員ヘテロアリール環中の環原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合される。
１５７．環Ｂは、構造：
Figure 2024517223000105
 を有し、
式中、
環Ｂ’は、５員又は６員飽和ヘテロシクリル、部分飽和５員又は６員ヘテロシクリル又はＣ３～６シクロアルキルであり；
Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７及びＸ１８は、独立して、ＣＨ及びＮから選択され、ただし、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７及びＸ１８の少なくとも１つであるが、２つ以下は、Ｎであり、環Ｂは、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７及びＸ１８の１つによって表される環炭素を介して式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され；
ｐ’は、０、１又は２であり；ｑ’は、０、１、２又は３である（化学的に可能である場合）。好適には、ｐ’＋ｑ’は、≦４、例えば０、１又は２である。
１５８．環Ｂは、
Figure 2024517223000106
 から選択され、
式中、
ｐ’は、０、１又は２であり（化学的に可能である場合）；ｑ’は、０、１、２又は３であり（化学的に可能である場合）；
Figure 2024517223000107
 は、環Ｂのピリジル環中の環炭素から、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。好適には、ｐ’＋ｑ’は、≦４、例えば０、１又は２である。
１５９．環Ｂは、
Figure 2024517223000108
 から選択され、
式中、
ｐ’は、０、１又は２であり（化学的に可能である場合）；ｑ’は、０、１、２又は３であり（化学的に可能である場合）；
Figure 2024517223000109
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。好適には、ｐ’＋ｑ’は、≦４、例えば０、１又は２である。
１６０．環Ｂは、４員～７員飽和ヘテロシクリル、部分飽和４員～７員ヘテロシクリル及びＣ３～６シクロアルキルから選択される環に縮合された５員ヘテロアリール環から選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、環Ｂは、１つ以上のＲ１０基で任意選択的に置換され、環Ｂ中の少なくとも１つの環原子は、Ｎである。環Ｂは、５員又は６員ヘテロシクリル、部分飽和５員又は６員ヘテロシクリル及びＣ５～６シクロアルキルから選択される環に縮合された５員ヘテロアリール環から選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、環Ｂは、１つ以上のＲ１０基で任意選択的に置換され、環Ｂ中の少なくとも１つの環原子は、Ｎであり得る。上記の縮合二環式ヘテロアリール環Ｂ基のそれぞれにおいて、環Ｂは、環Ｂ基の５員ヘテロアリール環中の環原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合される。
１６１．環Ｂは、構造：
Figure 2024517223000110
 を有し、
式中、
環Ｂは、少なくとも１つの環窒素を含有し；
環Ｂ’は、５員又は６員飽和ヘテロシクリル環、５員又は６員部分飽和ヘテロシクリル環及びＣ５～６シクロアルキルから選択され；
Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２及びＸ２３によって形成される環は、５員ヘテロアリール環であり；
Ｘ１９及びＸ２３は、独立して、Ｃ及びＮから選択され；
Ｘ２０、Ｘ２１及びＸ２２は、独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、ただし、Ｘ２０、Ｘ２１及びＸ２２の１つ以下は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
環Ｂは、Ｘ２０、Ｘ２１及びＸ２２の１つによって表される環炭素又は窒素原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され、
ｐ’は、０、１又は２であり；
ｑ’は、０、１、２、３又は４である。
好適には、ｐ’＋ｑ’は、≦４であり、例えば、ｐ’＋ｑ’は、０、１又は２である。
１６２．環Ｂは、
Figure 2024517223000111
 から選択され、
式中、
Figure 2024517223000112
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への環Ｂの点を示し；環Ｂは、環Ｂ中の５員ヘテロアリール環中の環炭素又は窒素原子により、化合物の残りの部分に結合され；
ｐ’は、０又は１であり；
ｑ’は、０、１、２、３又は４である。
好適には、ｐ’＋ｑ’は、≦４であり、例えば、ｐ’＋ｑ’は、０、１又は２である。
１６３．環Ｂは、
Figure 2024517223000113
 から選択され、
式中、
Figure 2024517223000114
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への環Ｂの点を示し；
ｐ’は、０又は１であり；
ｑ’は、０、１、２、３又は４である。
好適には、ｐ’＋ｑ’は、≦４であり、例えば、ｐ’＋ｑ’は、０、１又は２である。
１６４．環Ｂは、別の５員又は６員ヘテロアリールに縮合された５員又は６員ヘテロアリールから選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、環Ｂは、１つ以上のＲ１０基で任意選択的に置換され、環Ｂ中の少なくとも１つの環原子は、Ｎである。環Ｂは、６員ヘテロアリールに縮合された５員ヘテロアリールから選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、環Ｂは、１つ以上のＲ１０基で任意選択的に置換され、環Ｂ中の少なくとも１つの環原子は、Ｎであり得る。環Ｂは、別の６員ヘテロアリールに縮合された６員ヘテロアリールから選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、環Ｂは、１つ以上のＲ１０基で任意選択的に置換され、環Ｂ中の少なくとも１つの環原子は、Ｎであり得る。
１６５．環Ｂは、６員ヘテロアリールに縮合された５員ヘテロアリールから選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、環Ｂは、５員ヘテロアリール中の環炭素又は環窒素原子を介して式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され、環Ｂは、少なくとも１つの環窒素原子（例えば、１、２、３又は４つの環窒素原子）及び任意選択的に、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つの環原子を含有し；環Ｂは、１つ以上のＲ１０基で任意選択的に置換される。
１６６．環Ｂは、６員ヘテロアリールに縮合された５員ヘテロアリールから選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、環Ｂは、５員ヘテロアリール中の環炭素又は環窒素原子を介して式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され；
前記５員ヘテロアリールは、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３－トリアゾール及び１，２，４－トリアゾールから選択され；
前記６員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びピラジンから選択され；
環Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、３又は４つ）のＲ１０基で任意選択的に置換される。
１６７．環Ｂは、５員ヘテロアリールに縮合された６員ヘテロアリールから選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、環Ｂは、６員ヘテロアリール中の環炭素又は環窒素原子を介して式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され、環Ｂは、少なくとも１つの環窒素原子（例えば、１、２、３又は４つの環窒素原子）及び任意選択的に、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つの環原子を含有し；環Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、３又は４つ）のＲ１０基で任意選択的に置換される。
１６８．環Ｂは、５員ヘテロアリールに縮合された６員ヘテロアリールから選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、環Ｂは、６員ヘテロアリール中の環原子を介して式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され；
前記５員ヘテロアリールは、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３－トリアゾール及び１，２，４－トリアゾールから選択され；
前記６員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びピラジンから選択され；
環Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、３又は４つ）のＲ１０基で任意選択的に置換される。
１６９．環Ｂは、別の６員ヘテロアリールに縮合された６員ヘテロアリールから選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、環Ｂは、少なくとも１つの環窒素原子（例えば、１、２、３又は４つの環窒素原子）及び任意選択的に、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つの環原子を含有し；環Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、３又は４つ）のＲ１０基で任意選択的に置換される。
１７０．環Ｂは、別の６員ヘテロアリールに縮合された６員ヘテロアリールから選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、前記６員ヘテロアリールのそれぞれは、独立して、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びピラジンから選択され；
環Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、３又は４つ）のＲ１０基で任意選択的に置換される。
１７１．環Ｂは、フェニル環に縮合された５員ヘテロアリールから選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、前記５員ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３つの環ヘテロ原子を有し；環Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、３又は４つ）のＲ１０基で任意選択的に置換され；環Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、３又は４つ）のＲ１０基で任意選択的に置換される。環Ｂは、５員ヘテロアリール環中の環原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され得る。環Ｂは、フェニル環中の環原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され得る。
１７２．環Ｂは、フェニル環に縮合された５員ヘテロアリールから選択される縮合二環式ヘテロアリール基であり、前記５員ヘテロアリール基は、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３－トリアゾール及び１，２，４－トリアゾールから選択され；
環Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、３又は４つ）のＲ１０基で任意選択的に置換される。
環Ｂは、５員ヘテロアリール環中の環原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され得る。環Ｂは、フェニル環中の環原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され得る。
１７３．環Ｂは、フェニル環に縮合された６員ヘテロアリールから選択される縮合二環式ヘテロアリールであり、前記６員ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３つの環ヘテロ原子を有し；環Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、３又は４つ）のＲ１０基で任意選択的に置換される。環Ｂは、６員ヘテロアリール環中の環原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され得る。環Ｂは、フェニル環中の環原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され得る。
１７４．環Ｂは、フェニル環に縮合された６員ヘテロアリールから選択される縮合二環式基であり、前記６員ヘテロアリール基は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びピラジンから選択され；
環Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、３又は４つ）のＲ１０基で任意選択的に置換される。
環Ｂは、６員ヘテロアリール環中の環原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され得る。環Ｂは、フェニル環中の環原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され得る。
１７５．環は、
Figure 2024517223000115
Figure 2024517223000116
 から選択され、
式中、
ｐ’は、０、１、２又は３であり；
ｑ’は、０、１又は２であり（化学的に可能である場合）；
Figure 2024517223000117
 は、環Ｂの５員ヘテロアリール環中の環原子から、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。
１７６．環Ｂは、
Figure 2024517223000118
 から選択され、
式中、
ｐ’は、０、１、２又は３であり；
ｑ’は、０、１又は２であり（化学的に可能である場合）；
Figure 2024517223000119
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。
１７７．環Ｂは、
Figure 2024517223000120
Figure 2024517223000121
 から選択され、
ｐ’は、０、１、２又は３であり；
ｑ’は、０、１又は２であり（化学的に可能である場合）；
Figure 2024517223000122
 は、環Ｂの６員ヘテロアリール環中の環炭素原子から、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。
１７８．環Ｂは、
Figure 2024517223000123
 から選択され、
ｐ’は、０、１、２又は３であり；
ｑ’は、０、１又は２であり（化学的に可能である場合）；
ｑ’’は、０又は１であり；
Figure 2024517223000124
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。
１７９．環Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、３又は４つ）のＲ１０で任意選択的に置換されるＣ６～１０アリールである。
１８０．環Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、３又は４つ）のＲ１０で任意選択的に置換されるフェニルである。
環Ｂは、１つのＲ１０で置換されるフェニルである。したがって、環Ｂは、
Figure 2024517223000125
 から選択され、式中、
Figure 2024517223000126
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示し得る。好ましくは、環Ｂは、
Figure 2024517223000127
 であり得る。
１８１．環Ｂは、非置換である。したがって、Ｒ１０は、存在しなくてもよい。
１８２．環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８０のいずれか１つに定義されるとおりであり、Ｒ１０は、存在しない。
１８３．環Ｂは、１つ以上のＲ１０で置換される。例えば環Ｂは、１又は２つのＲ１０で置換される。したがって、環Ｂは、１つのＲ１０で置換され得る。
１８４．環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８０のいずれか１つに定義されるとおりであり、環Ｂは、１又は２つのＲ１０で置換される。
１８５．Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｑ１－Ｌ１－、－ＯＲ１１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１（ここで、ｘは、０、１又は２である）、－ＮＲ１１Ｒａ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６、－ＮＲａ６ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒａ６から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル及びＣ２～６アルキニルは、１つ以上のＲ１２によって任意選択的に置換される。環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
１８６．Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＲａ８、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ（ＣＯ）Ｒａ８、－Ｃ１～６アルキル－（ＣＯ）ＯＲａ８、－Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２Ｒａ８、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＯＣ１～６ハロアルキル，－ＯＣ２～４アルキル－ＯＲａ８、－ＯＣ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＨ２、－ＮＲａ６Ｃ１～６アルキル、－ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＯＲａ８、－ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＳＣ１～６アルキル、－ＳＣ１～６ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－ＯＲａ８、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－ＯＲａ８、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ２～６アルキル－ＯＲａ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ２～６アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ８Ｒａ６、－ＮＲａ６ＳＯ２Ｒａ８、－ＳＯ２ＮＲａ８Ｒａ６及びＱ１０１－Ｌ１０１－から選択され；
Ｑ１０１は、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
前記Ｃ３～６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ８及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ８から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基で任意選択的に置換され、
前記５員又は６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ１０、－ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１０及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基で任意選択的に置換され；
Ｌ１０１は、結合であるか、又はＣ１～３アルキレン、－Ｏ－及び－ＮＲａ７－から選択される。
環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
１８７．Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＯＣ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＨ２、－ＮＲａ６Ｃ１～４アルキル、－ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＯＲａ８、－ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＯＲａ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８及びＱ１０２－Ｌ１０２－から選択され；
Ｑ１０２は、４～６員ヘテロシクリル及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
前記４～６員ヘテロシクリルは、それぞれハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｒｂ８及び－Ｃ（Ｏ）Ｒａ８から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基で任意選択的に置換されるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、
前記５員又は６員ヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ１０及び－ＮＲａ１０Ｒｂ１０から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基で任意選択的に置換されるピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル及びピリダジニルから選択され；
Ｌ１０２は、結合であるか、又はＣ１～３アルキレン、－Ｏ－及び－ＮＲａ７－から選択される。
環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
１８８．Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＯＣ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＨ２、－ＮＲａ６Ｃ１～４アルキル、－ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＯＲａ８、－ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＯＲａ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８及びＱ１０３－Ｌ１０３－から選択され；
Ｑ１０３は、４～６員ヘテロシクリルであり、前記４～６員ヘテロシクリルは、それぞれハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｒｂ８及び－Ｃ（Ｏ）Ｒａ８から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基で任意選択的に置換されるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され；
Ｌ１０３は、結合であるか、又はメチレン、－Ｏ－、－ＮＨ－及び－ＮＭｅ－から選択される。環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
１８９．Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＨ２、－ＮＲａ６Ｃ１～４アルキル、－ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）Ｃ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８から選択される。環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
１９０．Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｑ１－Ｌ１－、－ＯＲ１１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１（ここで、ｘは、０、１又は２である）、－ＮＲ１１Ｒａ６１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＮＲａ６１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６１から選択され；
前記Ｃ１～６アルキルは、１つ以上のＲ１２によって任意選択的に置換され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１つ以上のＲ１３によって任意選択的に置換され；
Ｑ１は、出現するごとに、独立して、Ｃ３～６シクロアルキル、４員～７員ヘテロシクリル、４員～９員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル、５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
前記Ｃ３～６シクロアルキル、４員～７員ヘテロシクリル及び４員～９員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキルは、１つ以上のＲ１４によって任意選択的に置換され、
前記５又は６員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５によって任意選択的に置換され；
Ｌ１は、結合であるか、又は－Ｏ－又は－ＮＲａ７１から選択され；
Ｒ１２は、出現するごとに、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ８１、－ＯＲａ８１から選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１及び－ＯＲａ８１から選択され；
Ｒ１４は、出現するごとに、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１又は－ＯＲａ８１から選択され；
Ｒ１５は、出現するごとに、ハロ、Ｃ１～４アルキル、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１又は－ＯＲａ８１から選択され；
Ｒａ６１、Ｒａ７１、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。
環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。この実施形態において、Ｑ１は、出現するごとに、独立して、Ｃ３～６シクロアルキル、４員～７員ヘテロシクリル、４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－、５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
前記Ｃ３～６シクロアルキル、４員～７員ヘテロシクリル及び４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－は、１つ以上のＲ１４によって任意選択的に置換され、
前記５又は６員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５によって任意選択的に置換され得る。
１９１．Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、Ｃ１～６アルキル又はＱ１－Ｌ１－から選択され、
前記Ｃ１～６アルキルは、１つ以上のＲ１２によって任意選択的に置換され；
Ｑ１は、出現するごとに、独立して、４～７員ヘテロシクリルから選択され、前記ヘテロシクリルは、１つの環窒素原子並びに任意選択的にＯ、Ｓ及びＮから選択される１つの環原子を有し、Ｑ１は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１及び－ＯＲａ８１から選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｌ１は、結合又は－Ｏ－であり；
Ｒ１２は、出現するごとに、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１から選択され；
Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。
環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
１９２．Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、Ｑ１－Ｌ１－から選択され、
Ｑ１は、出現するごとに、独立して、４員～９員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－から選択され、前記ヘテロシクリルは、１つの環窒素原子並びに任意選択的にＯ、Ｓ及びＮから選択される１つの環原子を有し；
Ｌ１は、結合である。
環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
１９３．Ｒ１０は、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１、－Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１、－ＮＲａ８１－Ｃ２～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ８１Ｃ２～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１から選択され、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択される。
環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
１９４．Ｒ１０は、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１であり、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択される。
環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
１９５．Ｒ１０は、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１及び－Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１から選択され、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択される。Ｒ１０は、－Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１であり、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され得る。
環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
１９６．Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、
Figure 2024517223000128
Figure 2024517223000129
Figure 2024517223000130
 から選択され、
式中、
Figure 2024517223000131
 は、環Ｂへの結合点を示す。
環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
１９７．環Ｂは、Ｑ１－Ｌ１－から選択される１つのＲ１０置換基で置換され、環Ｂは、ハロ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１つ又は２つのさらなる置換基で任意選択的に置換される。環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
１９８．環Ｂは、Ｑ１０１－Ｌ１０１－から選択される１つのＲ１０置換基で置換され、環Ｂは、ハロ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１つ又は２つのさらなる置換基で任意選択的に置換され、
Ｑ１０１は、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
前記Ｃ３～６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ８及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ８から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基で任意選択的に置換され、
前記５員又は６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ１０、－ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１０及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基で任意選択的に置換され；
Ｌ１０１は、結合であるか、又はＣ１～３アルキレン、－Ｏ－及び－ＮＲａ７－から選択される。
環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
１９９．環Ｂは、Ｑ１０２－Ｌ１０２－から選択される１つのＲ１０置換基で置換され、環Ｂは、ハロ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１つ又は２つのさらなる置換基で任意選択的に置換され、
Ｑ１０２は、４～６員ヘテロシクリル及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
前記４～６員ヘテロシクリルは、それぞれハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｒｂ８及び－Ｃ（Ｏ）Ｒａ８から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基で任意選択的に置換されるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、
前記５員又は６員ヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ１０及び－ＮＲａ１０Ｒｂ１０から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基で任意選択的に置換されるピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル及びピリダジニルから選択され；
Ｌ１０２は、結合であるか、又はＣ１～３アルキレン、－Ｏ－及び－ＮＲａ７から選択される。
環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
２００．環Ｂは、Ｑ１０３－Ｌ１０３－から選択される１つのＲ１０置換基で置換され、環Ｂは、ハロ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１つ又は２つのさらなる置換基で任意選択的に置換され、
Ｑ１０３は、４員～６員ヘテロシクリルであり、前記４員～６員ヘテロシクリルは、それぞれハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｒｂ８及び－Ｃ（Ｏ）Ｒａ８から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基で任意選択的に置換されるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され；
Ｌ１０３は、結合であるか、又はメチレン、－Ｏ－、－ＮＨ－及び－ＮＭｅ－から選択される。
環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
２０１．環Ｂは、
Figure 2024517223000132
Figure 2024517223000133
Figure 2024517223000134
Figure 2024517223000135
Figure 2024517223000136
 から選択され、
式中、＊は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。
２０２．環Ｂは、
Figure 2024517223000137
 から選択され、
式中、
Figure 2024517223000138
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。
２０３．環Ｂは、
Figure 2024517223000139
 から選択され、
式中、
Figure 2024517223000140
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す。
２０４．式（Ｉ）の化合物において、Ｘ１及びＸ３は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨである。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）若しくは（ＸＸＸＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ１は、フェニル及び少なくとも１つの環窒素を含有する５員又は６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１及び－ＮＲａ１Ｒｂ１から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）若しくは（ＸＸＸＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。したがって、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅであり得る。Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）若しくは（ＸＸＸＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｘ１は、ＣＲ７であり、Ｘ２は、Ｎである。例えば、Ｘ１は、ＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ及びＣ１～４アルキルから選択され；Ｘ２は、Ｎである。例えば、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎである。好適には、これらの実施形態において、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される（例えば、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅである）。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）若しくは（ＸＸＸＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ７である。例えば、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ及びＣ１～４アルキルから選択される。例えば、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨである。好適には、これらの実施形態において、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される（例えば、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅである）。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）若しくは（ＸＸＸＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｘ１及びＸ２は、ＣＲ７である。これらの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、ＣＲ７であり得る。Ｘ１は、ＣＲ７であり、Ｘ２は、ＣＨであり得る。これらの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、ハロ及びＣ１～４アルキルから選択され得る。したがって、Ｘ１及びＸ２は、ＣＨであり得る。好適には、これらの実施形態において、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される（例えば、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅである）。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＩＸ）若しくは（ＸＸＸ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、ＣＨである。好適には、これらの実施形態において、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される（例えば、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅである）。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）若しくは（ＸＸＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４、２０１又は２０２のいずれか１つに定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）若しくは（ＸＸＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４、２０１又は２０２のいずれか１つに定義されるとおりであり；
Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される（例えば、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅである）。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）若しくは（ＸＸＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４、２０１又は２０２のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｘ１及びＸ２は、両方ともＣＨである。好適には、これらの実施形態において、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される（例えば、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅである）。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）若しくは（ＸＸＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４、２０１又は２０２のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨである。好適には、これらの実施形態において、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される（例えば、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅである）。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）若しくは（ＸＸＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４、２０１又は２０２のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎである。好適には、これらの実施形態において、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される（例えば、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅである）。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）若しくは（ＸＸＸＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、環Ａは、番号付けされた段落３７及び３８のいずれか１つに定義されるとおりである。好適には、これらの実施形態において、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される（例えば、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅである）。これらの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、両方ともＣＨであり得る。これらの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり得る。これらの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨであり得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）若しくは（ＸＸＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、環Ｂは、１つ又は２つのＲ１０で任意選択的に置換され、Ｒ１０は、番号付けされた段落１８５～１９６のいずれか１つに定義されるとおりである。好適には、これらの実施形態において、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される（例えば、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅである）。したがって、この実施形態において、環Ｂは、非置換であり得る。この実施形態において、環Ｂは、１つ又は２つのＲ１０で置換され、Ｒ１０は、番号付けされた段落１８５～１９６のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）若しくは（ＸＸＸＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ１０は、番号付けされた段落１８５～１９６のいずれか１つに定義されるとおりである。好適には、これらの実施形態において、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される（例えば、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅである）。好適には、これらの実施形態において、ｐ（存在する場合）は、０、１又は２である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）若しくは（ＸＸ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ１は、番号付けされた段落４～２１のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ２は、メチルである。好適には、これらの実施形態において、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される（例えば、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅである）。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）若しくは（ＸＸＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ２は、Ｈではない。したがって、Ｒ２は、番号付けされた段落２６、２８又は３０～３２のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）若しくは（ＸＸＸＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、環Ａは、番号付けされた段落３７又は３８に定義されるとおりである。環Ａは、番号付けされた段落３７に定義されるとおりであり、Ｒ３は、番号付けされた段落３９～８１のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。例えば、環Ａは、番号付けされた段落３７に定義されるとおりであり、Ｒ３は、メトキシである。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）若しくは（ＸＸ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ２は、番号付けされた段落２６～３２のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ１は、フェニル又は４－フルオロフェニルから選択される。好適には、これらの実施形態において、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される（例えば、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅである）。
好適には、式（Ｉ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）及び（ＸＸＸＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、環Ａが式Ａ３のものである場合、Ｒ２は、－ＯＲａ２、－ＳＲａ２及び－ＮＲａ２Ｒｂ２ではない。例えばこれらの実施形態において、環ＡがＡ３である場合、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択され得る。環ＡがＡ３である場合、Ｒ２はＨであり得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）若しくは（ＸＸＸＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ１０は、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１及び－Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１であり、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択される。Ｒ１０は、－ＣＨ２－ＮＲａ８１Ｒｂ８１であり、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され得る。この実施形態において、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２及び－Ｏシクロブチルから選択され得る。例えば、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）若しくは（ＸＸＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、環Ｂは、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１及び－Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１から選択される１つのＲ１０置換基（ここで、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択される）；並びに任意選択的に、ハロ及びＣ１～４アルキルから選択される１つ又は２つの置換基で置換される。環Ｂは、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１及び－Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１から選択される１つのみのＲ１０置換基で置換され、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され得る。Ｒ１０は、－ＣＨ２－ＮＲａ８１Ｒｂ８１であり、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され得る。この実施形態において、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２及び－Ｏ－シクロブチルから選択され得る。例えば、Ｒ３又は－ＯＲ４１は、－ＯＭｅ及び－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2024517223000141
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、フェニル及び少なくとも１つの窒素原子を含有する５員又は６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１及び－ＮＲａ１Ｒｂ１から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ２、－ＳＲａ２及び－ＮＲａ２Ｒｂ２から選択され、
Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＯＲａ３、－ＳＲａ３及び－ＮＲａ３Ｒｂ３から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、－ＯＲ４、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル及び１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル及び１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立して、Ｎ及びＣＲ７から選択され；
Ｒ７は、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９及び－Ｓ（Ｏ）ｘＲ８（ここで、ｘは、０、１又は２である）から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８又はＲ９のいずれかにおける任意のＣ１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ５、－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ５（ここで、ｘは、０、１又は２である）及び－ＮＲａ５Ｒｂ５から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されるフェニル及び５員～１２員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｑ１－Ｌ１－、－ＯＲ１１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１（ここで、ｘは、０、１又は２である）、－ＮＲ１１Ｒａ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６、－ＮＲａ６ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒａ６及び－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６から選択され、
前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル及びＣ２～６アルキニルは、１つ以上のＲ１２によって任意選択的に置換され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１つ以上のＲ１３によって任意選択的に置換され；
Ｑ１は、出現するごとに、独立して、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、４員～７員ヘテロシクリル、４員～９員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル－、５員又は６員ヘテロアリール及び５員又は６員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキル－から選択され、
前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、４員～７員ヘテロシクリル及び４員～９員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－は、１つ以上のＲ１４によって任意選択的に置換され、
前記フェニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル、５員又は６員ヘテロアリール及び５員又は６員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキルは、１つ以上のＲ１５によって任意選択的に置換され；
Ｌ１は、結合であるか、又は－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－（ここで、ｘは、０、１又は２である）、－ＮＲａ７－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲａ７Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ７－、－ＮＲａ７Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ７－、－ＮＲａ７ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲａ７－及び－ＮＲａ７Ｃ（Ｏ）ＮＲａ７－から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、出現するごとに、独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｃ（Ｏ）Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ８ＳＯ２Ｒｂ８及び－ＳＯ２ＮＲａ８Ｒｂ８から選択され；
前記Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ９、－ＮＲａ９Ｒｂ９及び－ＳＯ２Ｒａ９から選択される１又は２つの置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒ１５は、出現するごとに、独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１０、－ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１０、－ＮＲａ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲａ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１０、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０ＳＯ２Ｒａ１０及び－ＳＯ２ＮＲａ１０Ｒｂ１０から選択され；
前記Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ１１、－ＮＲａ１１Ｒｂ１１及び－ＳＯ２Ｒａ１１から選択される１又は２つの置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒｂ８、Ｒａ９、Ｒｂ９、Ｒａ１０、Ｒｂ１０、Ｒａ１１及びＲｂ１１は、出現するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択されるか、又は
置換基内の任意の－ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－ＮＲａ３Ｒｂ３、－ＮＲａ４Ｒｂ４、－ＮＲａ５Ｒｂ５、－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ９Ｒｂ９、－ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲａ１１Ｒｂ１１、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ８Ｒ９又は－ＮＲ１１Ｒａ６は、４～６員ヘテロシクリルを形成し得、前記４～６員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
この実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－及び－ＯＲ４から選択され得る。例えば、Ｒ３は、－ＯＲ４であり得る。
この実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、１つ又は環酸素原子を含有する４員～６員ヘテロシクリル及び１つの環酸素原子を含有する４員～６員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－から選択され得る。
この実施形態において、Ｑ１は、出現するごとに、独立して、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、４員～７員ヘテロシクリル、４員～９員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル－、５員又は６員ヘテロアリール及び５員又は６員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキル－から選択され、
前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル、４員～７員ヘテロシクリル及び４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－は、１つ以上のＲ１４によって任意選択的に置換され、
前記フェニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル、５員又は６員ヘテロアリール及び５員又は６員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキル－は、１つ以上のＲ１５によって任意選択的に置換され得る。
この実施形態において、環Ｂは、番号付けされた段落１１７～１８４、２０１又は２０２のいずれか１つに定義されるとおりであり得る。
この実施形態において、Ｒ３は、－ＯＭｅ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２及び－Ｏ－シクロブチルから選択され得る。したがって、Ｒ３は、－ＯＭｅであり得る。Ｒ３は、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。Ｒ３は、－Ｏ－シクロブチルであり得る。
この実施形態において、Ｒ３は、－ＯＭｅ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２及びオキセタン－３－イルオキシ－から選択され得る。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2024517223000142
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、ハロから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ３は、－ＯＲ４であり；
Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；
Ｘ１及びＸ２は、ＣＨであり；
Ｘ３は、Ｎであり；
環Ｂは、
Figure 2024517223000143
 から選択され；
Ｒ１０１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８２Ｒｂ８２、－ＮＲａ８２Ｒｂ８２及びＱ１－Ｌ１－から選択され、
Ｑ１は、それぞれハロ、Ｃ１～４アルキル及び＝Ｏから選択される１又は２つの置換基によって任意選択的に置換されるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又は－Ｏ－、－ＮＨ－及び－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）－から選択され；
Ｒａ８２及びＲｂ８２は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。
この実施形態において、Ｒ３は、－ＯＭｅ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２及び－Ｏ－シクロブチルから選択され得る。したがって、Ｒ３は、－ＯＭｅであり得る。Ｒ３は、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。Ｒ３は、－Ｏ－シクロブチルであり得る。
この実施形態において、Ｒ１０１は、－ＮＲａ８２Ｒｂ８２、－Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８２Ｒｂ８２及びＱ１－Ｌ１－から選択され、Ｑ１は、Ｃ１～４アルキルから選択される１つの置換基で任意選択的に置換されるアゼチジニルであり；Ｌ１は、結合であるか、又は－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され得る。したがって、Ｒ１０１は、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｍｅ）Ｈ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２－ＮＨ２、－ＣＨ２－Ｎ（Ｍｅ）Ｈ、－ＣＨ２－Ｎ（Ｍｅ）２、アゼチジン－３－イル－Ｏ－、１－メチルアゼチジン－３－イル－Ｏ－、アゼチジン－３－イル－ＮＨ－及び１－メチルアゼチジン－３－イル－ＮＨ－から選択され得る。例えば、Ｒ１０１は、－ＣＨ２－ＮＨ２であり得る。
この実施形態において、
Ｒ１は、フェニル又は４－フルオロフェニルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、－ＯＭｅ又は－ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｘ１及びＸ２は、ＣＨであり；
Ｘ３は、Ｎであり；
環Ｂは、
Figure 2024517223000144
 から選択され；
Ｒ１０１は、独立して、－ＮＲａ８２Ｒｂ８２、－Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８２Ｒｂ８２及びＱ１－Ｌ１－から選択され；
Ｑ１は、Ｃ１～４アルキルから選択される１つの置換基で任意選択的に置換されるアゼチジニルであり；
Ｌ１は、結合であるか、又は－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され；
Ｒａ８２及びＲｂ８２は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され得る。
別の実施形態において、化合物リスト１：
化合物リスト１
Figure 2024517223000145
Figure 2024517223000146
Figure 2024517223000147
Figure 2024517223000148
Figure 2024517223000149
Figure 2024517223000150
Figure 2024517223000151
Figure 2024517223000152
Figure 2024517223000153
Figure 2024517223000154
Figure 2024517223000155
Figure 2024517223000156
Figure 2024517223000157
Figure 2024517223000158
Figure 2024517223000159
Figure 2024517223000160
Figure 2024517223000161
Figure 2024517223000162
Figure 2024517223000163
Figure 2024517223000164
 から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される塩が提供される。
別の実施形態において、本明細書における実施例のいずれか１つから選択される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
別の実施形態において、
Figure 2024517223000165
 から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の特定の化合物は、本明細書に記載されるインビトロ放射性リガンド結合アッセイにおいて測定されるとき、３０ｎＭ未満（例えば、１０ｎＭ以下）の、α５－ＧＡＢＡＡＲに対する親和性（Ｋｉ）を有するものである。本発明の好ましい化合物は、α１、α２又はα３サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体よりα５－ＧＡＢＡＡＲに対して選択的である結合親和性及び／又は有効性を有する。
医薬組成物
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
好適な医薬組成物の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ － Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
本発明の組成物は、経口使用のため（例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁液、乳剤、分散性粉剤若しくは粒剤、シロップ又はエリキシル剤として）、局所使用のため（例えば、クリーム、軟膏、ゲル又は水性若しくは油性液剤又は懸濁液として）、吸入による投与のため（例えば、微粉化された粉末又は液体エアロゾルとして）、吹送による投与のため（例えば、微粉化された粉末として）又は非経口投与のため（例えば、静脈内、皮下、筋肉内又は腹腔内投与のための滅菌水性若しくは油性溶液として又は直腸投与のための坐薬として）に好適な形態であり得る。
本発明の組成物は、当技術分野で周知の従来の医薬品賦形剤を用いて従来の手順によって得られる。したがって、経口使用を意図された組成物は、例えば、１つ以上の着色剤、甘味料、香味料及び／又は防腐剤を含有し得る。
疾患の治療に使用するための有効量の本発明の化合物は、温血動物の症状、特にヒトの疾患の症状を軽減するか又は疾患の進行を遅らせるのに十分な量である。
単一の剤形を製造するために１つ以上の賦形剤と組み合わされる有効成分の量は、必然的に、治療される宿主及び具体的な投与経路に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、一般に、組成物全体の約５～約９８重量パーセントの間で変化し得る適切な及び好都合な量の賦形剤と配合された、例えば、０．１ｍｇ～０．５ｇの活性薬剤（より好適には、０．５～１００ｍｇ、例えば１～３０ｍｇ）を含有するであろう。
本発明の化合物の治療又は予防目的のための用量のサイズは、当然ながら、医薬の周知の原則に従って、動物又は患者の病態の性質及び重症度、年齢及び性別並びに投与経路に応じて変化するであろう。
治療又は予防目的のために本発明の化合物を使用する際、それは、一般に、必要に応じて分割投与を前提として、該当する範囲内の１日用量、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重から選択される１日用量が与えられるように投与されるであろう。一般に、非経口経路が用いられる場合、より低い用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内、皮下、筋肉内又は腹腔内投与の場合、該当する範囲内の用量、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ体重が好適であり得る。同様に、吸入による投与の場合、該当する範囲内の用量、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ体重が好適であり得る。経口投与される場合、本発明の化合物の総１日用量は、例えば、１ｍｇ～１０００ｍｇ、５ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～７５０ｍｇ又は２５ｍｇ～５００ｍｇから選択され得る。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇ～０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。特定の実施形態において、本発明の化合物は、非経口的に、例えば静脈内投与によって投与される。別の特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口で投与される。
治療的使用及び用途
別の態様によれば、本発明は、薬剤として使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる態様は、α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される疾患又は医学的障害の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
対象におけるα５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される疾患又は医学的障害を予防又は治療する方法であって、有効量の、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法も提供される。
α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される疾患又は医学的障害の予防又は治療のための薬剤の製造のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
本出願の以下の節において、特定の疾患又は病状の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が言及される。特定の使用のための化合物への本明細書における任意の言及は、（ｉ）その疾患又は障害の予防又は治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用；及び（ｉｉ）対象における疾患又は障害の予防又は治療のための方法であって、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法への言及であることも意図されることが理解されるべきである。
特定の実施形態において、α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される疾患又は医学的障害に関連する認知機能障害の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
特定の実施形態において、α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される神経疾患又は神経精神疾患の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。特定の実施形態において、α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される神経疾患又は神経精神疾患に関連する認知機能障害の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。神経疾患は、神経発達障害（例えば、注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）、ダウン症候群、学習障害、脳性まひ、自閉症又は発話障害）であり得る。神経疾患は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ））であり得る。特定の実施形態において、神経疾患は、ハンチントン病）である。
α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される疾患又は医学的障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、認知機能障害（例えば、化学療法、麻酔薬、細菌感染又はウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）に関連する認知機能障害、記憶障害、加齢に伴う認知機能障害（すなわち軽度認知機能障害、ＭＣＩ）、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、精神病性障害（例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害又はパラフレニー）、精神病、外傷後ストレス障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、アルコール障害（例えば、アルコール依存症）、薬物離脱症状、運動障害、むずむず脚症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、血管性認知症、気分障害、うつ病、神経精神疾患、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中に関連する慢性神経炎症認知機能障害、脳損傷又は外傷に関連する認知機能障害、脳腫瘍に関連する認知機能障害及び注意障害から選択され得る。
特定の実施形態において、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、認知機能障害（例えば、化学療法、麻酔薬又は細菌感染若しくはウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）に関連する認知機能障害、記憶障害、加齢に伴う認知機能障害（例えば、軽度認知機能障害、ＭＣＩ）、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、精神病性障害（例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害又はパラフレニー）、精神病、外傷後ストレス障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、アルコール障害（例えば、アルコール依存症）、薬物離脱症状、運動障害、むずむず脚症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、血管性認知症、気分障害、うつ病、神経精神疾患、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中に関連する慢性神経炎症認知機能障害、脳損傷又は外傷に関連する認知機能障害、脳腫瘍に関連する認知機能障害及び注意障害の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
特定の実施形態において、アルツハイマー病に関連する認知機能障害の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
特定の実施形態において、ハンチントン病に関連する認知機能障害の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
染色体１５ｑ１１．２－１３．１重複症候群（Ｄｕｐ１５ｑ症候群）は、１５ｑ１１．２－１３．１染色体の部分の重複に起因する希少疾患である。Ｄｕｐ１５ｑ症候群は、低血圧並びに粗大及び微細運動遅滞、様々な知的障害、自閉症スペクトラム障害及び乳児けいれんを含むてんかんによって特徴付けられる。過剰なα５－ＧＡＢＡＡ受容体機能がＤｕｐ１５ｑ症候群において確認されている（Ｆｒｏｈｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｔｈｅ ＥＥＧ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｉｎ Ｄｕｐ１５ｑ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｕｔｉｓｍ １０，２９（２０１９））。Ｄｕｐ１５ｑ症候群の小児を治療するバスミサニル（α５－ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭ）を用いた第ＩＩ相臨床試験も計画されている（ＮＣＴ０５３０７６７９）。
特定の実施形態において、Ｄｕｐ１５ｑ症候群の治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の化合物は、ＤＵＰ１５ｇ症候群の小児、例えば２～１１歳の小児の治療に使用するためのものであり得る。本発明の化合物は、Ｄｕｐ１５ｑ症候群に関連する１つ以上の神経発達的特徴、例えば、低血圧、運動遅滞又は知的発達（例えば、発話若しくは言語発達遅滞、認知障害又は社会的交流に関する問題）を軽減するか又はなくし得る。
特定の実施形態において、化学療法誘発性認知機能障害の予防又は治療を、それを必要としている対象において行うのに使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。認知機能障害を誘発し得る化学療法の例としては、アンフェタミン、ドーパミン作動薬、ケタミン、コルチコステロイド及び抗けいれん薬が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、うつ病の治療、例えば治療抵抗性うつ病の治療に使用するためのものである。
神経炎症は、精神症状及び神経症状、例えば認知機能障害を誘発し得、α５－ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭを用いた治療が有益であり得る（Ｊａｃｏｂ，２０１９ Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１２ １７９）。したがって、特定の実施形態において、神経炎症に関連する精神症状及び／又は神経症状の予防又は治療に使用するための本発明の化合物が提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、神経炎症に関連する認知機能障害の治療又は予防に使用するためのものである。神経炎症は、慢性神経炎症であり得る。神経炎症は、例えば、脳卒中、細菌感染、ウイルス感染、外傷性脳損傷又は自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス）によって引き起こされるか又はそれに関連し得る。
細菌若しくはウイルス感染は、細菌若しくはウイルスに感染しているか又は感染していた対象における急性及び慢性認知機能障害の両方をもたらし得ることが周知である。特に、ウイルス感染は、ウイルスに感染していた対象は、ウイルス感染後に慢性症状を生じる、いわゆる「ウイルス感染後症候群」をもたらし得る。このような症状としては、慢性疲労、関節痛、認知機能障害又はインフルエンザ様症状が挙げられる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに感染した特定の対象は、いわゆる「ロングＣＯＶＩＤ」又は「ＣＯＶＩＤ感染後症候群」における認知機能障害を含む慢性症状を生じるというエビデンスが増加している（Ｒａｖｅｅｎｄｒａｎ，ｅｔ ａｌ．，２０２１ Ｄｉａｂｅｔｅｓ＆ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，１５（３），８６９－８７５。したがって、本発明の化合物は、ウイルス又は細菌感染によって引き起こされるか又はそれに関連する認知機能障害の治療又は予防に有用であり得る。
特定の実施形態において、ウイルス又は細菌感染によって引き起こされるか又はそれに関連する精神症状及び／又は神経症状（特に認知機能障害）の治療又は予防に使用するための本発明の化合物が提供される。
ある実施形態において、精神症状及び／又は神経症状（例えば、認知機能障害）は、細菌感染（例えば、クラミジア肺炎菌（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｓｐｐ．）（例えば、Ｂ．ブルグドルフェリ（Ｂ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、Ｂ．マヨニー（Ｂ．ｍａｙｏｎｉｉ）、Ｂ．アフゼリ（Ｂ．ａｆｚｅｌｉｉ）又はＢ．ガリニー（Ｂ．ｇａｒｉｎｉｉ））、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）及びリケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｓｐｐ．）から選択される細菌）によって引き起こされるか又はそれに関連する。
ある実施形態において、精神症状及び／又は神経症状（例えば、認知機能障害）は、ウイルス感染によって引き起こされるか又はそれに関連する。ある実施形態において、精神症状及び／又は神経症状（例えば、認知機能障害）は、コロナウイルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、アルファコロナウイルス（Ａｌｐｈａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）、ベータコロナウイルス（Ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）、ガンマコロナウイルス（Ｇａｍｍａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）及びデルタコロナウイルス（Ｄｅｌｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ））、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ライノウイルス、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）などのエンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ））、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ジカウイルス（ＺＩＫＶ）、デング熱（例えば、ＤＥＮＶ １－４）、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）、黄熱病ウイルス（ＹＦＶ、例えば黄熱病１７Ｄウイルス）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、エボラウイルス（Ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ）））、トガウイルス科（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、チクングニアウイルス（ＣＨＩＫＶ）、シンドビスウイルス及びロスリバーウイルスなどのアルファウイルス（Ａｌｐｈａｖｉｒｕｓ））、ヘルペスウイルス（例えば、γ－ヘルペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス８、ヘルペスウイルス１、ヘルペスウイルス２、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）及びエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ））、アデノウイルス科（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ヒトアデノウイルス（ＨＡｄＶ））レンチウイルス（例えば、ＨＩＶ）及びインフルエンザウイルスから選択されるウイルスによる感染によって引き起こされるか又はそれに関連する。
特定の実施形態において、精神症状及び／又は神経症状（例えば、認知機能障害）は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；単純ヘルペスウイルス－１（ＨＳＶ－１）、ＨＩＶ、肝炎、水痘帯状疱疹ウイルス、ジカウイルス、エプスタイン・バーウイルス又はコロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）又はそれらの変異体から選択されるウイルスによって引き起こされるか又はそれに関連する。
特定の実施形態において、精神症状及び／又は神経症状（例えば、認知機能障害）は、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）若しくは中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））又はそれらの変異体によって引き起こされるか又はそれに関連する。
特定の実施形態において、精神症状及び／又は神経症状（例えば、認知機能障害）は、ＳＡＲＳウイルス又はＭＥＲＳウイルス、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＭＥＲＳ－ＣｏＶなど、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすコロナウイルスによって引き起こされるか又はそれに関連する。好ましくは、ウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はそれらの変異体によって引き起こされるか又はそれに関連する。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、呼吸器ウイルス感染、例えば重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）によって引き起こされるか又はそれに関連する認知機能障害の治療又は予防に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされるか又はそれに関連する認知機能障害の治療又は予防に使用するためのものである。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ウイルス又は細菌感染を有する対象における精神症状及び／又は神経症状（特に認知機能障害）の治療又は予防に使用するためのものである。この実施形態において、精神症状及び／又は神経症状は、細菌又はウイルス感染によって引き起こされるか又はそれに関連する。この実施形態において、対象は、急性ウイルス又は細菌感染を有し得る。感染は、症候性細菌又はウイルス感染であり得る。代わりに、感染は、無症候性細菌又はウイルス感染であり得る。この実施形態において、対象は、ウイルス感染を有し得る。この実施形態において、対象は、細菌感染を有し得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ウイルス感染後症候群又は細菌感染後症候群を有する対象における精神症状及び／又は神経症状（特に認知機能障害）の予防又は治療に使用するためのものである。この実施形態において、対象は、ウイルス感染後症候群を有し得る。この実施形態において、対象は、細菌感染後症候群を有し得る。この実施形態において、化合物は、初期急性細菌又はウイルス感染後、例えば対象がウイルス若しくは細菌感染の初期急性症状から回復した場合及び／又は対象が感染性細菌若しくはウイルスを実質的に含まない場合（例えば、対象が初期感染後にウイルス／細菌負荷を実質的に有さないか又は非常に低いウイルス／細菌負荷を有する場合）、対象に投与される。対象における細菌／ウイルス負荷は、周知の方法、例えば細菌培養方法及び／又はＰＣＲベースの方法などの好適な診断検査を用いて決定され得る。初期（急性）感染は、例えば、本明細書に記載される細菌又はウイルスのいずれかによるものであり得る。初期急性細菌又はウイルス感染は、症候性細菌又はウイルス感染であり得る。代わりに、初期感染は、無症候性細菌又はウイルス感染であり得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、対象における認知機能障害の治療に使用するためのものであり、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後、認知機能障害を発生した。したがって、本発明の化合物は、ＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされるか又はそれに関連する認知機能障害の治療又は予防に使用するためのものであり得る。例えば、本発明の化合物は、ＣＯＶＩＤ－１９感染後、認知機能障害を発生した対象の治療に使用するためのものであり得る。
術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）
術後認知機能障害は、麻酔及び手術後の認知機能障害を指す。ＰＯＣＤは、手術に起因する明らかな合併症又は損傷が原因ではない、手術後の注意力、集中力、学習及び記憶の急性又は持続性の欠陥を包含する、広く認識された臨床現象である。
ＰＯＣＤは、若年患者において３か月以内に一般に解消する一過性の障害である。しかしながら、高齢患者のＰＯＣＤは、はるかに高い頻度で発生し、６０歳を超える患者の４１％が手術の７日後に症状を示す。高齢患者のＰＯＣＤは、長期にわたることもあり、患者の＞１０％が手術の３か月後に症状を示す。ＰＯＣＤは、手術後３か月以内及び１年以内の両方で、増加した死亡リスクに関連している。ＰＯＣＤは、認知症の発生又は加速の危険因子でもあり得る（Ｍｏｎｋ ｅｔ ａｌ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２００８，１０８（１），１８－３０；Ｍｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ １９９８、３５１（９１０６），８５７－８６１；及びＮｅｅｄｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，２０１７ Ｖｏｌｕｍｅ １１９，ｉ１１５－ｉ１２５）。心肺バイパス法（ＣＰＢ）手術は、ＰＯＣＤとの最も強い関連を有し、これは、特に、それが世界的に最も一般的な病状及び手術の１つであるためである。ＣＰＢ手術は、米国のみで毎年約２００，０００回行われ、平均発症率は、西欧諸国の住民１００，０００人当たり６２人である（Ｍｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｄｉｓ．２０１８，１０（３），１９６０－１９６７）。
全身麻酔薬は、麻酔の持続時間が患者における術後認知障害の発生と正に相関するという観察により、ＰＯＣＤの原因として関与するとされている（Ｍｏｌｌｅｒ １９９８ 上掲）。麻酔薬への単回曝露は、げっ歯類モデルにおいて数日から数週間にあたって持続する逆行性及び前向性記憶障害を引き起こし得る（Ｃｒｏｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．，２００５，１０１（５）、１３８９－９２；及びＣｕｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．，２００３，９６（４），１００４－９）。
多くの全身麻酔薬は、抑制性γ－アミノ酪酸Ａ型受容体（ＧＡＢＡＡＲ）の陽性アロステリック調節因子として作用する（Ａｎｔｋｏｗｉａｋｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．２０１６，２９（４），４４７－４５３）。麻酔中、ＧＡＢＡＡＲの増加した活性は、麻酔薬の所望の及び顕著な神経抑制特性に寄与する。麻酔薬の投与の停止後、ＧＡＢＡＡＲ機能の陽性アロステリック調節が急速に回復され、したがって受容体活性がベースラインに戻り、ＧＡＢＡＡＲは、麻酔後の望ましくない持続性の認知機能障害に寄与しないことが推測された（Ｂｅｌｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，１１８（３），５６３－７６）。しかしながら、この仮説は、α５－ＧＡＢＡＡＲ欠損マウスが、イソフルランへの曝露後、新奇物体認識実験において認知障害の症状を示さなかったという観察によって最近唱えられた。対照的に、野生型マウスは、認知低下を示し、これは、麻酔薬によって引き起こされる認知障害におけるα５－ＧＡＢＡＡＲの役割を示唆している（Ｚｕｒｅｋ ｅｔ ａｌ．Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．２０１２，１１４（４），８４５－８５５）。ラットへんとう体脳切片の長期増強の変化も、イソフルランの単回ではなく反復投与後に観察された（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒａｌ Ｐｌａｓｔ．２０１６，８５２４５６０－８５２４５６０）。
注射用麻酔薬エトミデートによるマウスの単回処置は、少なくとも１週間にわたって、α５－ＧＡＢＡＡＲによって生成される緊張性抑制電流及びα５－ＧＡＢＡＡＲの細胞表面発現を増加させた（Ｚｕｒｅｋ ２０１２、上掲）。α５－ＧＡＢＡＡＲ活性の持続的増加は、海馬における記憶力及びシナプス可塑性を損なった。同様に、吸入麻酔薬イソフルランは、α５－ＧＡＢＡＡＲの緊張性電流及び細胞表面発現の持続的増加を引き起こした。したがって、α５－ＧＡＢＡＡＲ機能は、麻酔薬が除去された後、ベースラインに戻らず、これは、全身麻酔後の持続性記憶障害を説明する機構を示唆している。研究は、新奇物体認識タスクにおける単回のエトミデート処置後のマウスの記憶力が最大で７２時間低下したことも示した。しかしながら、依然として上昇した緊張性電流にもかかわらず、１週間の時点で、記憶力が回復した。恒常性可塑性が海馬において広く示されたことを考慮すると、緊張性電流の持続的増加は、記憶力の回復に寄与する代償性変化を引き起こし得る。α５－ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭ Ｌ－６５５，７０８を用いたα５－ＧＡＢＡＡＲの阻害は、エトミデートによって誘発される記憶障害を完全に食い止めた。さらなる研究は、非錐体細胞におけるα５－ＧＡＢＡＡＲが、エトミデートで見られたＬＴＰに対する作用にとって最も重要であり得ることを示唆したが、他の麻酔薬は評価されなかった（Ｒｏｄｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ：ｔｈｅ ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１５，３５（２６），９７０７－９７１６）。
イソフルランで麻酔をかけられた老齢ラットにおいて、Ｌ－６５５，７０８は、モリス水迷路実験において認知障害を防止することができたが、食い止めることはできなかった。これは、化合物が認知作用を防止し、且つ食い止めることができた若齢ラットと対照的であった（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒａｌ Ｒｅｇｅｎ．Ｒｅｓ．２０１９，１４（６），１０２９－１０３６）。
さらに、ベンゾジアゼピンの使用は、ＰＯＣＤの発生の増加したリスクに関連しており、研究は、２．５ｍｇのミダゾラムがＰＯＣＤの発生のリスクを２倍以上にすることを示唆している。ベンゾジアゼピンがＧＡＢＡＡＲの非特異的陽性アロステリック調節因子であるため、これは、これらの受容体の過剰な刺激がＰＯＣＤを引き起こすか又は悪化させ得ることを示唆する。
ＰＯＣＤは、外科手術に起因する炎症にも関連し得る。ＰＯＣＤについての炎症仮説の根底にある機構の包括的な概説がＳａｆａｖｙｎｉａ及びＧｏｌｄｓｔｅｉｎ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１９，９，７５２－７５２）によって最近公開された。末梢の手術による外傷が血液脳関門（ＢＢＢ）の障害によって中枢神経系炎症を引き起こし、これが次に神経活動の機能障害を引き起こし、ＰＯＣＤにつながると考えられる。さらに、ＴＮＦαは、ＧＡＢＡ受容体の下方制御によって抑制性神経伝達を低下させ、興奮性及び抑制性神経伝達の微妙なバランスを崩し、最終的にはグルタミン酸毒性を促進し得る（Ｐｒｉｂｉａｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３，３３（４０），１５８７９－９３）。
急性炎症は、野生型マウス由来の海馬切片において、長期増強、記憶とのシナプスの相関を低下させ、この低下は、α５－ＧＡＢＡＡＲ機能の阻害によって回復された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１２，２（３），４８８－４９６）。海馬ニューロン中のα５－ＧＡＢＡＡＲによって生成される緊張性抑制電流は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達経路を介して、主要な炎症性サイトカインインターロイキン－１βによって増加された。インターロイキン－１βは、海馬におけるα５－ＧＡＢＡＡ受容体の表面発現も増加させた（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ 上掲）。
エトミデート又はイソフルランによって培養海馬及び皮質ニューロン中のＧＡＢＡによって引き起こされた電流は、炎症性サイトカインインターロイキン－１βにより前処理によって増加された。また、エトミデートのインビボ固定化特性がリポ多糖によって増加されたが、イソフルランでは増加されず、炎症が一部の麻酔薬に対する感受性を増加させることが示唆された（Ａｖｒａｍｅｓｃｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１６，１２４（２），４１７－２７）。
ＬＰＳ処置は、ビヒクルで処置されたマウスのものと比較して、ベンゾジアゼピン部位調節因子（ジアゼパム及びブロチゾラム）及びＧＡＢＡＡＲアゴニスト（ムシモール）で処置されたマウスにおいて、ペントバルビタールに誘発される、正向反射の消失（ＬＯＲＲ）の持続時間を有意に増加させた。これらの効果は、ビククリン、ＧＡＢＡＡＲアンタゴニストによって阻害された（Ｋｉｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１９，８４２、２３１－２３８）。ＬＰＳを用いた、状況恐怖記憶の炎症誘発性障害は、Ｇａｂｒａ５－／－マウスにおいて存在せず、野生型マウスにおいてＬ－６５５，７０８によるα５－ＧＡＢＡＡＲの阻害によって防止された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１２，２（３），４８８－４９６）。ＧＡＢＡ及びＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットの膜発現の増加した細胞外レベルも、神経炎症のラットモデルにおいて観察された（Ａｇｕｓｔｉ ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｔｈｅｒ．２０１７，２３（５），３８６－３９４）。
さらなる態様によれば、対象におけるＰＯＣＤの治療又は予防に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
特定の実施形態において、対象は、大きい外科手術、例えば少なくとも１時間の期間の外科手術を受けたか又は受ける予定がある。外科手術の例としては、心臓；血管；耳、鼻及び喉；形成外科；婦人科；整形外科；泌尿器科；又は眼科の手術が挙げられる。特定の実施形態において、対象は、心臓手術、例えば冠動脈バイパス術を受けたか又は受ける予定がある。特定の実施形態において、対象は、整形外科手術、例えば人工股関節又は人工膝関節置換術を受けたか又は受ける予定がある。
特定の実施形態において、対象は、全身麻酔薬、例えば、静脈内麻酔薬（例えば、エトミデート、プロポフォール、フォスプロポフォール、バルビツレート（例えば、アモバルビタール、メトヘキシタール、チアミラール又はチオペンタール）、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム又はミダゾラム）、トリアゾロベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム）、チエノトリアゾロジアゼピン（例えば、ブロチゾラム）、デクスメデトミジン、ケタミン及びオピオイド（例えば、フェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル又はスフェンタニル）；並びに吸入麻酔薬（例えば、亜酸化窒素、キセノン、シクロプロパン又は揮発性麻酔薬（例えば、ハロゲン化麻酔薬（例えば、ハロタン、エンフルラン、イソフルラン、セボフルラン又はデスフルラン））から選択される麻酔薬を用いて麻酔をかけられる。
特定の実施形態において、ＰＯＣＤは、麻酔薬誘発性ＰＯＣＤである。例えば全身麻酔薬（例えば、上記の全身麻酔薬の１つ以上）によって誘発されるか又はそれに関連するＰＯＣＤ。特定の実施形態において、ＰＯＣＤは、炎症誘発性ＰＯＣＤ、例えば大きい外科手術（例えば、上記の外科手術の１つ以上）によって誘発されるか又はそれに関連する炎症である。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、外科手術前、後又は外科手術中に対象に投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、手術前に対象に投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、手術中に対象に投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、外科手術後に対象に投与され得る。
特定の実施形態において、対象は、少なくとも６０歳である。特定の実施形態において、対象は、６０歳未満、例えば１８～５９歳である。
手術に関連する認知機能障害の程度及びＰＯＣＤの治療における本発明の化合物の効果は、好適な臨床スコアリングシステムを用いて評価され得る。例えば、対象は、手術前及び後に評価及び採点され得る。例えば、対象は、手術の１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日又は７日前に採点され得る。患者は、外科手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後又は７日後、１か月後、２か月後、３か月後、６か月後又は１２か月後に採点され得る。対象におけるＰＯＣＤの重症度は、外科手術前及び後の臨床スコアを比較することによって決定され得る。同様に、ＰＯＣＤの治療又は予防に対する本発明の化合物の効果は、本発明の化合物による治療前及び後の臨床スコアを比較することによって決定され得る。認知機能を評価するのに好適なスコアリングシステムは、周知であり、例えばＣｏｇＳｔａｔｅ Ｂｒｉｅｆ Ｂａｔｔｅｒｙ（ＣＢＢ）（Ｍａｒｕｆｆ ｅｔ ａｌ．，２０１３，ＢＭＣ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．１，１ ３０）が挙げられる。直接記憶、視空間及び遅延記憶ドメインは、神経心理状態の評価のための反復性バッテリー（Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ Ｂａｔｔｅｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｔｕｓ）（ＲＢＡＮＳ）（Ｋａｒａｎｔｚｏｕｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ．；２８（８）：８３７－４４）を用いて評価され得る。発話流ちょう性及び実行機能は、制御された口頭単語連想試験（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｏｒａｌ Ｗｏｒｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）（ＣＯＷＡＴ）（Ｍａｌｅｋ－Ａｈｍａｄｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｄｅｍｅｎｔ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｃｏｇｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．；３２（４）：２３５－４０）を用いて評価され得る。視空間及び実行機能は、トレイルメイキングテスト（Ｔｒａｉｌ Ｍａｋｉｎｇ Ｔｅｓｔ）Ａ及びＢ（ＴＭＴ）（Ｔｅｒａｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．；２１３（３）：２４９－５５）を用いて評価され得る。
選択性
ＧＡＢＡＡＲの非選択的阻害は、望ましくない副作用、例えばけいれん誘発及び／又は不安惹起作用をもたらし得る。選択的α５－ＧＡＢＡＡＲ阻害は、非選択的ＧＡＢＡＡＲ阻害に関連する望ましくない副作用（例えば、けいれん誘発及び／又は不安惹起作用）のリスクを避けるか又は最小限に抑えながら、有益な治療効果、例えば認知の改善を提供することが予想される。
したがって、本発明の好ましい化合物は、α５サブユニットを含有しないＧＡＢＡＡＲより、ＧＡＢＡＡＲを含有するα５サブユニットに対する選択的親和性を有し、且つ／又はその機能を減衰させる。例えば、本発明の化合物は、α１、α２、α３、α４又はα６サブユニットを含有するＧＡＢＡＡＲより、α５－ＧＡＢＡＡＲに対する選択的親和性を有し、且つ／又はその機能を選択的に阻害する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載されるインビトロ放射性リガンド結合アッセイを用いて測定される際、α１－、α２－又はα３－サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体についてのＫｉより、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍又は少なくとも１０００倍低い（例えば、約２０～約１０００倍低い）、α５－ＧＡＢＡＡＲに対する親和性（Ｋｉ）を有する。
ある実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載されるインビトロ電気生理学的記録アッセイにおいて測定される際、α５ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭ活性を示す。本発明の好ましい化合物は、本明細書に記載されるインビトロ電気生理学的記録アッセイにおいて測定される際、α１、α２又はα３サブユニットを含有するＧＡＢＡＡＲより、α５－ＧＡＢＡＡＲの機能を選択的に阻害する。
本発明の好ましい化合物は、α１－、α２－又はα３－サブユニットを含有するＧＡＢＡＡＲより、α５－ＧＡＢＡＡＲに対する選択的親和性を有し、α５－ＧＡＢＡＡＲの機能を選択的に阻害する。
特定の実施形態において、このような選択的化合物は、本明細書に記載される疾患又は病状のいずれかの治療又は予防に使用され得る。
組合せ療法
本発明の化合物は、単独で使用されて治療効果をもたらし得る。本発明の化合物は、１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせても使用され得る。
ある実施形態において、さらなる治療剤は、以下の１つ以上から選択される：
・抗うつ剤、例えば三環式抗うつ剤（例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン又はノルトリプチリン）；
・セロトニン再取り込み阻害剤、例えばセルトラリン、デスメチルセルトラリン又はフルオキセチン；
・定型又は非定型抗精神病薬；
・アセチルコリンエステラーゼの阻害剤（例えば、ガランタミン又はドネペジル）；
・抗炎症薬；
・本発明の化合物以外のＧＡＢＡＡＲ調節剤、例えばＧＡＢＡＡＲ受容体における別の結合部位を介して作用するＧＡＢＡＡＲ調節剤又はＧＡＢＡＡＲにおける別のサブユニットを介して作用するＧＡＢＡＡＲ調節剤；
・抗てんかん薬（例えば、アセタゾラミド、ブリバラセタム、カンナビジオール、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エベロリムス、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、パドセボニル、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、ピラセタム、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、バルプロ酸、ビガバトリン又はゾニサミド）；又は
・本発明の化合物の代謝速度を阻害する薬剤。
このような組合せ治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別々の投与によって達成され得る。このような組合せ生成物は、上記に記載される治療的に有効な投与量範囲内の本発明の化合物及びその承認された投与量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤を用いる。
本明細書において、「組合せ」という用語が使用される場合、これは、同時の、別個の又は連続投与を指すことが理解されるべきである。本発明の一態様において、「組合せ」は、同時投与を指す。本発明の別の態様において、「組合せ」は、別々の投与を指す。本発明のさらなる態様において、「組合せ」は、連続投与を指す。投与が連続又は別個である場合、第２の成分を投与する際の遅れは、組合せの有益な効果を損なうようなものであるべきではない。
組合せ治療が使用されるある実施形態において、本発明の化合物の量及び他の薬学的に活性な薬剤の量は、組み合わされる場合、患者における標的とされる障害を治療するのに治療的に有効である。これに関連して、組み合わされた量は、それらが組み合わされる場合、障害の症状又は他の有害作用を軽減するか若しくは完全に緩和し；障害を治癒し；障害の進行を食い止めるか、完全に停止させるか若しくは遅らせ；又は障害が悪化するリスクを低下させるのに十分である場合、「治療有効量」である。典型的には、このような量は、例えば、本発明の化合物について本明細書に記載される投与量範囲及び他の薬学的に活性な化合物の承認された又は他の形で公開された投与量範囲から開始することにより、当業者によって決定され得る。
生物学的アッセイ
化合物の生物学的効果は、本明細書に記載されるアッセイの１つ以上を用いて評価され得る。
細胞株
マウスＬ（ｔｋ－）細胞におけるデキサメタゾン誘導性発現ベクターｐＭＳＧｎｅｏにおける個々のサブユニットのトランスフェクションによって生成されるヒトα１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、α５β３γ２ ＧＡＢＡＡＲを安定的に発現するマウスＬ（ｔｋ－）細胞（Ｈａｄｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３：９７０－９７５及び１９９３，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４４：１２１１－１２１８）を、結合及び機能アッセイに使用した。特定の化合物について、ヒトα１β３γ２Ｌ、α２β３γ２Ｌ、α３β３γ２Ｌ及びα５β３γ２Ｌ ＧＡＢＡＡ受容体を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて、ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ電気生理学アッセイにおいてそれらの機能的効果を評価した。
細胞培養
ヒトα１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、α５β３γ２ ＧＡＢＡＡＲを安定的に発現するＬ（ｔｋ－）細胞を、５％のＣＯ２を含む加湿雰囲気を用いて、３７℃で、培養器中で、１０％のウシ胎仔血清、１％のペニシリン／ストレプトマイシン及び１ｍｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ Ｇ４１８を補充されたＤＭＥＭ Ｆ１２培地中で維持した。
ＱＰａｔｃｈ電気生理学試験では、１μＭのデキサメタゾンを、記録を行う２４時間前にＬ（ｔｋ－）細胞の培養培地に加えた。細胞を典型的には分割の７２～９６時間後に電気生理学実験に使用した。
インビトロ放射性リガンド結合アッセイ（α５－ＧＡＢＡＡＲ Ｋｉ）
ヒト組み換えＧＡＢＡＡＲのベンゾジアゼピン部位に対する化合物の親和性（Ｋｉ）を、選択的ベンゾジアゼピンアンタゴニスト［３Ｈ］Ｒｏ１５－１７８８（［３Ｈ］フルマゼニル）の結合を阻害するそれらの能力によって測定した。
α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、α５β３γ２サブユニットを含有するヒト組み換えＧＡＢＡＡＲを発現するＬ（ｔｋ－）細胞を収集し、膜を、リン酸緩衝液（Ｋ２ＰＯ４ １０ｍＭ、ｐＨ７．０）中での各受容体組合せのために調製した（Ｈａｄｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ；８９（１４）：６３７８－８２）。［３Ｈ］Ｒｏ１５－１７８８のタンパク質濃度、受容体発現及びＫｄを、化合物のＫｉ値が評価される前に決定した。Ｋｄ評価について、飽和結合曲線は、様々な濃度の［３Ｈ］Ｒｏ１５－１７８８（８２．５Ｃｉ／ｍＭ）とともに膜をインキュベートすることによって得られ、非特異的結合は、１μＭのＴＰ００３の存在下で測定された。
［３Ｈ］Ｒｏ１５－１７８８（［３Ｈ］フルマゼニル）は、示されるようにＮ－メチル基においてトリチウム化される：
Figure 2024517223000166
ＴＰ００３は、式：
Figure 2024517223000167
 の非選択的ＧＡＢＡＡＲベンゾジアゼピン部位アゴニストである。
Ｋｉ評価のために、細胞膜を、様々な濃度の試験化合物とともに、４ｎＭの［３Ｈ］Ｒｏ１５－１７８８とともにインキュベートした。非特異的結合を、１μＭのＴＰ００３を用いて決定した。全てのインキュベーションを、アッセイ緩衝液中で、４℃で１時間にわたって行った。総アッセイ体積は、０．５ｍＬであり、α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２について１００μｇの膜タンパク質／ウェル及びα５β３γ２について５０μｇの膜タンパク質／ウェルを含有する。インキュベーションを、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルタ上で、ろ過及び氷冷トリス－ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ＝７．４）による洗浄によって終了させ、フィルタの放射能を、液体シンチレーション計数を用いて測定した。
［３Ｈ］Ｒｏ１５－１７８８結合の％阻害を、化合物濃度及び計算されたＩＣ５０の関数としてプロットした。ＩＣ５０から、親和性（Ｋｉ）を、［３Ｈ］Ｒｏ１５－１７８８について得られたＫｄ値を用いて、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆの方法を用いて計算した。
上記のアッセイにおいて試験される本発明の化合物は、α５－ＧＡＢＡＡＲに対する親和性を有することが分かった。好ましい化合物は、Ｋｉ＜３０ｎＭ並びにα１－、α２－及びα３－ＧＡＢＡＡＲより、α５－ＧＡＢＡＡＲに対する選択性（２０～１０００倍）を有する。
インビトロ電気生理学的記録アッセイ（α５－ＧＡＢＡＡＲ相対的有効性）
調節剤の有効性を、自動パッチクランププラットフォームＱＰａｔｃｈ１６（Ｓｏｐｈｉｏｎ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）又はＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ ３８４ｉ（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のいずれかを用いて評価した。細胞を、酵素的解離によってフラスコから収集し、無血清培地中で再懸濁させた。
ＱＰａｔｃｈ記録のために、全ての実験を、標準的な全細胞手順及び生理溶液を用いて、室温（２０～２２℃）で行った。ギガシールは、組み合わされた吸引／電圧プロトコルの実行時に形成され、その後の増加した吸引により全細胞構成をもたらす。記録された電流を、１ＫＨｚで取得し、Ｂｅｓｓｅｌフィルタを用いて０．３ＫＨｚでフィルタリングした。全細胞電流を、－６５ｍＶの保持電位で測定した。
Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈ記録のために、積層付加プロトコルを使用し、ここで、ＧＡＢＡが迅速に適用され、次に、細胞から洗い落とされた。全ての実験を、標準的な全細胞手順を用いて、室温（２０～２２℃）で行った。記録された電流を、２ｋＨｚで取得し、Ｂｅｓｓｅｌフィルタを用いてフィルタリングした。全細胞電流を、－８０ｍＶの保持電位で測定した。
ＱＰａｔｃｈ記録のために、細胞外溶液は、（ｍＭ単位で）：１４５ＮａＣｌ、４ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、２ＣａＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、１０Ｄ－グルコース（ｐＨ７．４）を含有し、細胞内溶液は、（ｍＭ単位で）：９６ＫＣｌ、２８ＣｓＣｌ、２５ＫＯＨ、４．３ＣａＣｌ２、１．４ＭｇＣｌ２、１０ＥＧＴＡ、１０ＨＥＰＥＳ、３ＭｇＡＴＰ（ｐＨ７．２）からなっていた。細胞外及び細胞内溶液のオスモル濃度はそれぞれ、３０５及び２９５ｍＯｓｍであった。
Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈ記録のために、細胞外記録溶液は、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコース（ｐＨ７．４及び約３００～３１０ｍＯｓｍ／Ｌのオスモル濃度）を含有していた。細胞内記録溶液は、９０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＫＦ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１１．１ｍＭのＥＧＴＡ及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２及び約３００ｍＯｓｍ／Ｌのオスモル濃度）を含有していた。２ｍＭのＮａＡＴＰを、試験の当日に細胞内溶液に加えた。
調節剤の効果は、最大以下のＧＡＢＡ濃度の存在下で評価され、典型的には飽和ＧＡＢＡ濃度によって誘発される反応の１０～２０％の活性化（ＧＡＢＡ ＥＣ１０～２０）が得られた。ＱＰａｔｃｈ記録のために、化合物添加前のベースライン電流安定性を調べ、確実にするために、ＧＡＢＡ ＥＣ１０～２０単独の５回の連続適用（各適用が２秒の持続時間を有し、その間に最小の１分の洗い落とし期間がある）を、化合物添加前に行った。試験化合物を、ＧＡＢＡ ＥＣ１０～２０との共適用の少なくとも１分前に、ＱＰａｔｃｈシステムのピペッティングシステムを用いて適用した。ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ記録のために、ＧＡＢＡ ＥＣ２０単独を、化合物添加前に３回適用した（１秒の長さの適用、その間に洗浄工程を含む）。この後、試験化合物との１～２分のプレインキュベーション及び次に、化合物の存在下におけるＧＡＢＡ ＥＣ１０～２０の再適用を行った。最後に、さらなる洗浄工程後、飽和濃度のＧＡＢＡを適用して、適用される最大以下のＧＡＢＡによって誘発されるベースライン活性化パーセンテージの各細胞について正確な評価を可能にした。
化合物を、まず、１０ｍＭのストックとしてＤＭＳＯに溶解させ、次に、細胞外記録溶液中の最終ＤＭＳＯ濃度は、ＱＰａｔｃｈ記録について０．１％又はＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ記録について０．２％で一定に保たれるように試験濃度までさらに希釈した。
調節剤の％有効性は、式：
［（（化合物ピーク電流－リーク）－（ＧＡＢＡピーク電流－リーク））／（ＧＡＢＡピーク電流－リーク）］＊１００
を用いて、試験化合物の存在下及び非存在下で記録された、ＧＡＢＡ誘発性電流から決定され、式中、「リーク」は、－６５ｍＶにおけるリークベースライン電流であり、「化合物ピーク電流」は、化合物及びＧＡＢＡの共適用によって誘発される電流であり、「ＧＡＢＡピーク電流」は、５回目のＧＡＢＡ適用中にＧＡＢＡ単独によって誘発される電流である。結果を、一般に、それらの決定されたＫｉの１００倍以上の濃度で、各化合物についての「相対的有効性」として示した。化合物の相対的有効性は、その有効性を、－５７±４％（ｎ＝５）のＧＡＢＡ誘発性電流の減衰を生じた、別個に決定されたメチル－６，７－ジメトキシ－４－エチル－β－カルボリン－３－カルボキシレート（ＤＭＣＭ）の有効性に対して正規化することによって計算された。
上記のアッセイにおいて試験される本発明の化合物は、α５－ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭ活性並びにα１、α２及びα３より、α５サブタイプに対する選択性を有することが分かった。
海馬切片における電気生理学－長期増強アッセイ
海馬長期増強（ＬＴＰ）は、学習及び記憶形成の両方に関連するシナプス可塑性の形態である。静脈内全身麻酔薬エトミデートは、インビトロマウス海馬切片調製物に急性に適用される場合、ＣＡ１錐体ニューロンのＬＴＰを損なう。エトミデートのこの作用は、α５－ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭによって食い止められ、α５－／－マウスから作成された同等の記録では生じず、これは、この形態のシナプス可塑性におけるα５－ＧＡＢＡＡＲの重要な役割を示唆している（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．２００９，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ；１１１：１０２５－１０３５；Ｚｕｒｅｋ ｅｔ ａｌ．２０１４，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ；１２４（１２）：５４３７－５４４１）。本明細書において、α５－ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭの有効性を、エトミデートの存在によって抑制されたＬＴＰを救うそれらの能力を決定することによって評価した。
２～５月齢の野生型雄マウス（Ｃ５７Ｂｌ６Ｊ）を、頸椎脱臼後に断頭し、その脳を迅速に取り出し、３００～３１０ｍＯｓｍに調整されたａＣＳＦのオスモル濃度を有する、氷冷酸素化（９５％のＯ２、５％のＣＯ２）人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）に入れた（ｍＭ単位の組成：１２４ ＮａＣｌ、３ ＫＣｌ、１．７５ ＭｇＣｌ２、１ ＣａＣｌ２、１．２５ ＮａＨ２ＰＯ４、２６ ＮａＨＣＯ３及び１０ Ｄ－グルコース）。海馬の矢状断面を含有する脳切片（４００μｍ）を、ＶＴ１０００Ｅ組織スライサー（Ｌｅｉｃａ）を用いて調製した。酸素化ａＣＳＦ中で１時間の回復期間後、切片を浸水記録チャンバーに移し、ここで、それらに、１ｍＭのＭｇＣｌ２及び２．５ｍＭのＣａＣｌ２を含有する酸素化ａＣＳＦを連続的にかん流させた。
電気生理学的記録のために、単一の切片を、浸水された記録チャンバー（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）に移した。酸素化ａＣＳＦ溶液を、温度制御装置（Ｄｉｇｉｔｉｍｅｒ Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ ＰＴＣ０３）によって３２℃に維持した。切片を、ａＣＳＦ（流量約２ｍｌ／ｍｉｎ）によるかん流システム中で酸素化した。
基底シナプス伝達を監視するために、Ｔｅｆｌｏｎ被覆タングステン撚線（Ａｄｖｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｌｔｄ，Ｅｙｎｓｈａｍ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から手作りされるか、又は市販の電極（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ）のいずれかの双極刺激電極を用いて、海馬の領域ＣＡ３からＣＡ１領域へのシェファー側枝交連経路を刺激した。刺激を、３０秒置きに切片に送達して、神経的に誘発されたフィールド興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）の動的変化を記録した。刺激を、定電流絶縁電子刺激装置（Ｄｉｇｉｔｉｍｅｒ Ｌｔｄ，ｍｏｄｅｌ ＤＳ２，Ｈｅｒｔｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ）によって送達した。刺激電流を、最大集団のスパイクフリー応答の４０％であるｆＥＰＳＰ傾きを有する応答を生じるように調整した。ｆＥＰＳＰを、ａＣＳＦ－充填ホウケイ酸ガラス微小電極（Ｋｉｎｄ ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｇｌａｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｌａｒｅｍｏｎｔ，ＵＳＡ）を用いて記録し、ＣＡ１錐体細胞の先端樹状突起層に入れた。
対照ＬＴＰ実験のために、１／３０ｓｅｃで送達された刺激から得られるｆＥＰＳＰを、１５～２０分間にわたって監視して、ＬＴＰを誘導する前に記録（ｆＥＰＳＰ傾き及び振幅）の安定性を確実にした。その後、対照最大ＬＴＰを誘導するために、シータバースト刺激（ＴＢＳ）プロトコルを提供してから（１００Ｈｚで４パルス、４パルスの群の間で、２００ｍｓの間隔で１０回反復した；４－ＴＢＳ）、１／３０ｓｅｃで再度送達される単一刺激に戻した。
ｆＥＰＳＰ測定（１／３０ｓｅｃ）を、４－ＴＢＳの送達後さらに６０分間監視した。ｆＥＰＳＰの分析を、ＷｉｎＬＴＰソフトウェア（Ａｎｄｅｒｓｏｎ、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｉｎｌｔｐ．ｃｏｍ／）を用いて行った。ＬＴＰの統計的分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ統計ソフトウェアを用いて行い、ＬＴＰの程度に対する薬物効果の比較を、４－ＴＢＳの５０－６０分後の時点で一元配置ＡＮＯＶＡによって測定し、対照ベースラインｆＥＰＳＰと比較した。
エトミデート単独又はα５－ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭの存在下におけるエトミデートによるＬＴＰに対する効果を、４－ＴＢＳを送達する前に少なくとも３０分間にわたって、ビヒクル、エトミデート又はエトミデート＋α５－ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭを適用することによって調べた。
エトミデートを、１０ｍＭのストックとしてＨ２Ｏに溶解させた。α５－ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭのストック溶液（１０ｍＭ；１００％のＤＭＳＯ中）を、ビヒクル０．０１％の最大最終濃度で必要に応じて希釈した。
本発明の特定の化合物を、上記のアッセイにおいて試験し、エトミデートによって引き起こされるＬＴＰ抑制を部分的に又は完全に回復させることが分かった。
インビボ脳受容体占有アッセイ
化合物によるラット脳ベンゾジアゼピン結合部位の占有を、［３Ｈ］Ｌ－６５５，７０８のインビボ結合を阻害するその能力によって測定した。この放射性リガンドは、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に対して選択的であり（Ｑｕｉｒｋ ｅｔ ａｌ．２００１，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７７ ４４５－５１）、インビボα５－ＧＡＢＡＡＲ占有を測定するために以前に使用された（Ａｔａｃｋ ｅｔ ａｌ．２００５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４９ ２２０－２２９）。
雄スプラーグドーリーラット（２５０～３１０ｇ、群当たり４～６匹）に、殺処分の３０分～４時間前に、経口（５ｍＬ／ｋｇ）で、ビヒクル（０．５％のメチルセルロース）又はビヒクル中で懸濁された試験化合物（１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを投与した。全てのベンゾジアゼピン結合部位をブロックし、ひいては［３Ｈ］Ｌ－６５５，７０８の非特異的結合のレベルを定義するために、別個の群の動物に、０．５％のメチルセルロース中で構成される１０ｍｇ／ｋｇ経口（ｐ．ｏ．）の用量のＴＰＡ０２３（５ｍｌ／ｋｇ）を投与した（Ａｔａｃｋ ｅｔ ａｌ．２００８ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １４ ２５－３５）。化合物で前処置された動物に、殺処分の１分前に、［３Ｈ］Ｌ－６５５，７０８（０．５μＬ／ｇ、３０Ｃｉ／ｍＭ、０．９％のＮａＣｌ溶液中で１：６０希釈）の尾静脈注射を与えた。
次に、動物を、スタニング及び断頭によって殺処分し、全脳を迅速に取り出し、小脳及び脳幹を廃棄し、前脳を残し、それを秤量し、１０体積の氷冷均質化緩衝液（１００ｍＭのＫＣｌを含有する１０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４）中で均質化した。次に、ホモジネート（５００μＬ）のアリコートを、シンチレーションバイアル（全放射能）に直接加えるか又はろ過し、ＷｈａｔｍａｎガラスマイクロファイバーＧＦ／Ｂフィルタ上で、５ｍｌのトリス－ＨＣＬ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）で洗浄した。次に、洗浄されたフィルタを、シンチレーションバイアル（バイアル当たり３つのフィルタ）に入れ、シンチレーション流体を全てのバイアルに加え、次に、それを、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｔｒｉｃａｒｂ ２９００ＴＲシンチレーションカウンター（膜結合放射能）で計数した。
占有パーセントは、ビヒクル処置群における特異的結合が薬物処置によって阻害されたパーセンテージとして定義された。したがって、薬物処置動物における調節剤のインビボ結合は、％結合＝［（ｃｐｍビヒクル－ｃｐｍ試料）／（ｃｐｍビヒクル－ｃｐｍＮＳＢ）］＊１００として表され、式中、「ｃｐｍビヒクル」、「ｃｐｍ試料」及び「ｃｐｍＮＳＢ」は、ビヒクル、調節剤及びＴＰＡ０２３処置動物のそれぞれにおける平均数である。
本発明の特定の化合物を、上記のアッセイにおいて試験し、経口で投与される場合のインビボ脳α５－ＧＡＢＡＡＲの関与を示した。
他のインビボアッセイ
化合物のインビボ生物学的効果は、他のアッセイを用いて評価され得、その一部は、げっ歯類の認知能力を評価し、関与する脳のネットワークの尺度を与えるインビボＥＥＧ記録を行うための、広く使用されている行動試験であるＴ字迷路自発的交替タスクであり得る。Ｔ字迷路における自発的交替タスクは、記憶過程に影響を与える様々な薬理学的処置の影響を受けやすい海馬依存性タスクであり、α５－ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭは、誘発される認知障害の改善についてこのアッセイにおいて試験され得る（Ｇｅｒｌａｉ，１９９８ Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．；９５（１）：９１－１０１；Ａｎｄｒｉａｍｂｅｌｏｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ；２（４）：ｅ０００４８）。
げっ歯類からインビボＥＥＧ記録を行うことは、脳活動のインビボ変化を反映する意識のあるげっ歯類における脳波パワースペクトルに対するα５－ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭの影響を評価するための別の好適なアッセイであり得る（Ｚａｎｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１７，ｅＮｅｕｒｏ；４（１）：ＥＮＥＵＲＯ．０２８５－１６．２０１７）。
合成
以下に記載される合成方法の説明及び出発材料を調製するのに使用される言及される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験及び後処理手順の期間を含む全ての提案された反応条件が当業者によって選択され得ることが理解されるべきである。
分子の様々な部分に存在する官能基は、用いられる反応剤及び反応条件と相溶性でなければならないことが有機合成の当業者によって理解される。
必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順によって得られる。このような出発材料の調製は、以下の代表的なプロセス形態とともに且つ添付の実施例中に記載される。代わりに、必要な出発材料は、有機化学の当業者の技能の範囲内である示されるものと類似の手順によって得られる。
以下に定義されるプロセスにおける本発明の化合物の合成中又は特定の出発材料の合成中、望ましくない反応を防止するために特定の置換基を保護することが望ましいことがあることが理解されるであろう。化学の当業者は、このような保護が必要とされるとき及びどのようにこのような保護基が設置され得、後に除去され得るかを理解するであろう。
保護基の例については、その主題に関する多くの一般的なテキストの１つ、例えば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ｂｙ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、該当する保護基の除去に適切であると文献に記載されるか又は化学の当業者に公知である任意の好都合な方法によって除去され得、このような方法は、分子における他の箇所の基の最小の撹乱で保護基の除去を行うように選択される。
したがって、反応剤が例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に言及される反応のいくつかにおいて基を保護することが望ましいことがある。
例として、アミノ又はアルキルアミノ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル又はトリフルオロアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ－ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択によって変化する。したがって、例えば、アシル基、例えばアルカノイル又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの好適な塩基による加水分解によって除去され得る。代わりに、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理によって除去され得、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒における水素化又はルイス酸、例えばＢＦ３．ＯＥｔ２による処理によって除去され得る。第一級アミノ基の好適な代替的な保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又はヒドラジンによる処理によって除去され得るフタロイル基である。
ヒドロキシ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えば、ベンゾイル又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択によって変化するであろう。したがって、例えば、アシル基、例えばアルカノイル又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、又は水酸化ナトリウム、又はアンモニアなどの好適な塩基による加水分解によって除去され得る。代わりに、アリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒における水素化によって除去され得る。
カルボキシ基の好適な保護基は、例えば、エステル化基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解によって除去され得る、例えばメチル又はエチル基又は例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸による処理によって除去され得る、例えばｔ－ブチル基又は例えばパラジウム炭素などの触媒における水素化によって除去され得る、例えばベンジル基である。
樹脂も、保護基として使用され得る。
一般的な合成経路
本発明の化合物は、限定されないが、以下を含むいくつかの合成経路によって調製され得る。
式（Ｉ）の化合物（式中、環Ｂは、環Ｂ中の環窒素により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に連結される）は、式（Ａ）の化合物：
Figure 2024517223000168
 （式中、Ｌｇ１は、好適な脱離基であり；
環Ａ、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、いずれかの官能基が必要に応じて保護されることを除いて、本明細書において定義される意味のいずれかを有する）を、式（Ｂ）の化合物：
Figure 2024517223000169
 （式中、環Ｂは、いずれかの官能基が必要に応じて保護されることを除いて、本明細書において定義される意味のいずれかを有し、ただし、環Ｂは、－ＮＨ－基を有する）と反応させること；
及び任意選択的に、その後、以下の手順の１つ以上を行うこと：
・式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に転化すること；及び／又は
・いずれの保護基も除去すること；及び／又は
・薬学的に許容される塩を形成すること
によって調製され得る。
Ｌｇ１は、好適な脱離基、例えばハロ、特にＢｒ又はＩである。好適には、反応は、好適な触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）及びＬ－プロリン）及び好適な塩基（例えば、炭酸カリウム又はリン酸三カリウム）の存在下で、好適な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はＮＭＰ）中で行われる。
式（Ａ）の化合物は、例えば反応スキーム１を用いて調製され得る：
反応スキーム１：
Figure 2024517223000170
 式中、環Ａ、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、いずれかの官能基が必要に応じて保護されることを除いて、本明細書において定義される意味のいずれかを有し；Ｌｇ１は、好適な脱離基である。
反応スキーム１についての注記
（１）：カルボン酸（Ｂ）は、アニリン（Ｃ）と結合される。反応は、好適には、好適な活性化剤（例えば、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒｏＰ又はＴ３Ｐ）の存在下で行われる。カップリング反応は、好適には、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はＥｔＯＡｃ）中で及び好適な塩基（例えば、有機アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はＤＭＡＰ）の存在下で行われる。
（２）：カルボン酸（Ｂ）は、周知の方法を用いて、対応する酸塩化物（Ｄ）に転化され得る。例えば好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ又はトルエン）中で、（Ｂ）を、好適な試薬、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルと反応させることによる。任意選択的に、反応は、好適な触媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下で行われる。
（３）：酸塩化物（Ｄ）は、アニリン（Ｃ）と反応される。反応は、好適には、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ又はＴＨＦ）中で、好適な塩基（例えば、有機アミン（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）又はカーボネート塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で行われる。
（４）：カルボン酸（Ｂ）は、好適には、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン又はＤＣＭなどの好適な溶媒中で、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの活性化剤と反応されて、ＣＤＩ付加物（Ｅ）が得られる。
（５）付加物（Ｅ）は、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ又はジオキサン）中で、好適な塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）の存在下で、アニリンと反応されて、化合物（Ａ）が得られる。
カルボン酸（Ｂ）、アニリン（Ｃ）及び環Ｂは、市販されているか、又は周知の方法を用いて調製され得る。例えば、カルボン酸（Ｂ）は、文献（例えば、国際公開第２０１８／１０４４１９号パンフレット、国際公開第２０１２／０６２６８７号パンフレット、国際公開第２０１０／１２７９７８号パンフレット及びＣｈｅｎｇ Ｈ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５５ ２１４４－２１５３）に記載される方法と類似の方法を用いて調製され得る。
式（Ｉ）の化合物（式中、環Ｂは、環Ｂ中の環炭素原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に連結される）は、式（Ａ１）の化合物：
Figure 2024517223000171
 （式中、Ｌｇ２は、ハロ又はトリフレートであり；
環Ａ、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、いずれかの官能基が必要に応じて保護されることを除いて、本明細書において定義される意味のいずれかを有する）を、式（Ｆ）の化合物：
Figure 2024517223000172
 （式中、環Ｂは、いずれかの官能基が必要に応じて保護されることを除いて、本明細書において定義される意味のいずれかを有し、
Ｂｘは、ボロン酸若しくはそのエステル又はトリフルオロホウ酸塩である）とカップリングすること；
及び任意選択的に、その後、以下の手順の１つ以上を行うこと：
・式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に転化すること；及び／又は
・いずれの保護基も除去すること；及び／又は
・薬学的に許容される塩を形成すること
によって調製され得る。
カップリング反応は、好適には、鈴木カップリング反応を用いて行われる。好適には、カップリング反応は、金属触媒、例えば、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））などのパラジウム触媒及び好適な塩基（例えば、カーボネート（炭酸カリウム又は炭酸セシウム）、リン酸三カリウム、酢酸カリウム又は有機アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で行われる。カップリング反応は、好適には、好適な溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン又は水）中で行われる。
基Ｂｘは、ボロン酸（－Ｂ（ＯＨ）２）であり得る。代わりに、Ｂｘは、ボロン酸エステル、例えばカテコールボロン酸エステル、ピナコールボロン酸エステル、アルキルジオールエステル（例えば、１，３－プロパンジオールエステル又はネオペンチルグリコールエステル）であり得る。特定の実施形態において、Ｂｘは、トリフルオロホウ酸塩（例えば、カリウムトリフルオロホウ酸塩）である。
式（Ｆ）の化合物は、市販されているか、又は周知の方法を用いて調製され得る。
式（Ｉ）の化合物（式中、環Ｂは、環Ｂ中の環炭素原子により、式（Ｉ）の化合物の残りの部分に連結される）は、式（Ｇ）の化合物：
Figure 2024517223000173
 （式中、Ｂｘは、ボロン酸若しくはそのエステル又はトリフルオロホウ酸塩であり；
環Ａ、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、いずれかの官能基が必要に応じて保護されることを除いて、本明細書において定義される意味のいずれかを有する）を、式（Ｈ）の化合物：
Figure 2024517223000174
 （式中、環Ｂは、いずれかの官能基が必要に応じて保護されることを除いて、本明細書において定義される意味のいずれかを有し、
Ｌｇ２は、ハロ又はトリフレートである）とカップリングすること；
及び任意選択的に、その後、以下の手順の１つ以上を行うこと：
・式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に転化すること；及び／又は
・いずれの保護基も除去すること；及び／又は
・薬学的に許容される塩を形成すること
によって調製され得る。
カップリング反応は、（Ａ）及び（Ｆ）のカップリングについて上述されるものと類似の方法を用いて行われ得る。
式（Ｇ）の化合物は、好適な触媒（例えば、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））及び好適な塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下で、適切なホウ素試薬（例えば、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン）を用いて、式（Ａ）の化合物を、その対応するボロン酸又はボロン酸エステルへと転化することによって調製され得る。反応は、好適には、好適な溶媒（例えば、ジオキサン又はＤＭＳＯ）の存在下で行われる。式（Ｈ）の化合物は、市販されているか、又は周知の方法を用いて調製され得る。
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２に従っても調製され得る：
反応スキーム２：
Figure 2024517223000175
 （式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、いずれかの官能基が必要に応じて保護されることを除いて、本明細書において定義される意味のいずれかを有する）；
及び任意選択的に、その後、以下の手順の１つ以上を行うこと：
・式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に転化すること；及び／又は
・いずれの保護基も除去すること；及び／又は
・薬学的に許容される塩を形成すること。
工程（１）、（２）、（３）、（４）及び（５）の反応条件は、上記の反応スキーム１について記載されるものと類似している。
式（Ｊ）の化合物は、市販されているか、又は本明細書における実施例について記載される方法などの周知の方法を用いて調製され得る。
Figure 2024517223000176
Figure 2024517223000177
命名
例示される化合物は、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ ＥＬＮ又はＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェアを用いて命名された。他の化合物、特に市販の試薬は、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ ＥＬＮ又はＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェアによって生成される名称又はオンラインデータベース及びカタログに一般的に見られる名称のいずれかを使用する。
ＮＭＲ
全てのＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ ６００；Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ ５００；Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光計を用いて得られた。化学シフトは、例えば、Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．（１９９７）６２ ７５１２に記載されるように、残留同位体溶媒に対する百万分率（ｐｐｍ、δ）で示される。特定の信号の観察された多重度は、ｓ（一重線）；ｂｒ（ブロード）；ｄ（二重線）；ｔ（三重線）；ｑ（四重線）；ｍ（多重線）；又はそれらの組合せによって略記される。所与の共鳴信号についてのプロトンの数（ｎ）は、ｎＨによって示される。結合定数（Ｊ）は、Ｈｚで示され、小数第１位まで報告される。
質量分析法
質量分析法データは、Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ ＥＳＩ－ＭＳ又はＡＰＣＩ－ＭＳ質量分析計に結合されたＷａｔｅｒｓ ２６９５ ＨＰＬＣ；ＬＣＭＳ－２０２０ ＥＳＩ及びＡＰＣＩ質量分析計に結合されたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ又はＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ ＡＰＩ－ＥＳ質量検出器に結合されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－ｃｌａｓｓ ｐｌｕｓ ＵＰＬＣを用いて得られるＬＣＭＳ分析の一環として記録された。分子イオンのみ、分子イオンからの割合及び他の主要ピークは、質量／電荷（ｍ／ｚ）比として報告される。
実施例１ Ｎ－（６－イミダゾール－１－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000178
 工程１－中間体１－Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
５－メチル－３－フェニル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸（１０ｇ、４９．２５ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ２（３９．５ｍＬ、５４１．７７ｍｍｏｌ）中で懸濁させた。混合物を、４×２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルにわたって分割し、アルミニウム加熱ブロックを用いて、一晩、６５℃に加熱した。室温に冷却させた後、バイアルを組み合わせて、過剰なＳＯＣｌ２を、ヒュームフードにおいて減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で予め冷却されたＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジンアミン（１０ｇ、４９．２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８．２ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。添加の完了（約１０分）後、冷却浴を除去し、混合物を、室温で２時間撹拌させた。反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、２ＭのＮａＯＨ溶液（２×４０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ溶液（３×４０ｍＬ）及び塩水（４０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（中間体１）（１８．１４ｇ、９０％の収率）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５－７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９０．０ ８１Ｂｒについての［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の中間体１（１．００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２２０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７２０ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０分間にわたって窒素でスパージした。ヨウ化銅（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それを、従来の一晩の加熱とともに、密閉された２０ｍＬのマイクロ波バイアル中で、８０℃に加熱した。混合物を、２００ｍＬのＥｔＯＡｃ、２００ｍＬの水及び１００ｍＬの塩水に分けた。混合物をセライトに通してろ過し、分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を１００ｍＬの１：１の水：塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシステム（２４ｇのシリカ、０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、約８００ｍｇのオレンジ色の固体を得た。これを、還流イソプロパノール（１０ｍＬ）に再溶解させた。約１０ｍＬの水を加えて、沈殿を誘導した。還流に戻した後、溶液を高温ろ過し、最初に室温に冷却し、次に、３０分間にわたって－２０℃で、冷凍庫中で冷却した。固体をろ過によって単離し、２０ｍＬの冷（－２０℃）イソプロパノールで洗浄して、Ｎ－（６－イミダゾール－１－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（５５０ｍｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６０－７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２ Ｎ－（４－イミダゾール－１－イル－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000179
 工程１
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロ－ベンゼン（１．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８０８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４８０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、得られた固体をろ過によって単離して、１－（３－メトキシ－４－ニトロ－フェニル）イミダゾール（６００ｍｇ、４５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
ＭｅＯＨ中の１－（３－メトキシ－４－ニトロ－フェニル）イミダゾール（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、３分間にわたって窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。パラジウム炭素（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、雰囲気を水素で置換し、反応物を２時間にわたってＨ２（バルーン）下で撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物をセライトに通してろ過し、透明なろ液を減圧下で濃縮して、４－イミダゾール－１－イル－２－メトキシ－アニリン（２３０ｍｇ、７２％の収率）を薄いピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１－６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ １９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－メチル－３－フェニル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸（１０７．４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌してから、４－イミダゾール－１－イル－２－メトキシ－アニリン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシステム（２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－（４－イミダゾール－１－イル－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（９５ｍｇ、４６％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ，２Ｈ）、７．６７－７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．２９－７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９９－６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８２－６．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３ Ｎ－（２－イミダゾール－１－イル－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000180
 工程１－中間体２－イミダゾール－１－イル－（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－イル）メタノンの合成
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５－メチル－３－フェニル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸（２．００ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．６０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加の完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、イミダゾール－１－イル－（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－イル）メタノン（中間体２）（１．９２ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）：δ ７．７８（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３９－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３４－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ，）、２．６３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２－中間体３－Ｎ－（２－クロロ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－メトキシ－ピリミジン－５－アミン（１．００ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＨＦ（９．４ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次に、１０分間にわたって室温に温めた。次に、反応混合物を冷却して０℃に戻してから、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体２（１．９０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に、室温で一晩撹拌させた。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り込み、有機物を、水（２×１５ｍＬ）、続いて飽和塩水溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とともに研和して、Ｎ－（２－クロロ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（中間体３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６０－７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の中間体３（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１９８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６０１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を、一晩、１００℃に加熱した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に取り込み、有機物を、水（２×５ｍＬ）、次に飽和塩水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗材料を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１～２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）によって精製して、Ｎ－（２－イミダゾール－１－イル－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１２３ｍｇ、２１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８－７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４ Ｎ－［２－メトキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000181
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体１（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、混合物を１０分間にわたって窒素でスパージした。次に、反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭと複合された、１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を充填し、マイクロ波管中に密閉し、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で還元させ、ＤＣＭに取り込んだ。水を加え、有機物を、相分離器を用いて分離した。有機物を減圧下で除去して、油を得て、それを、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～８０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）によって精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３６ｍｇ、５７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５ Ｎ－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシフェニル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024517223000182
 工程１
１００ｍＬのＲＢＦに、５－フルオロ－２－ニトロアニソール（１０ｇ、５８．４４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．７７ｇ、７０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．０８ｇ、５８．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。懸濁液を減圧下でろ過し、固体ケーキを水で洗浄し、次に、空気乾燥させて、１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（１０．１ｇ、７５％の収率）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ２１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１００ｍＬのＲＢＦに、窒素下で、１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（１．３３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（３２．３ｍｇ、５％ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を充填した。次に、反応フラスコをＨ２（バルーン）でパージし、一晩、室温で、Ｈ２下で撹拌した。反応フラスコを窒素でパージしてから、反応混合物をセライトに通してろ過し、ＭｅＯＨ、続いてＤＣＭで洗浄した。次に、ろ液を減圧下で濃縮して、４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシアニリン（１．０５ｇ、８７％の収率）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ １８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシアニリン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（１１２．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２１．１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分け、相を振とうし、有機層を分離した。有機層を塩水（３０ｍＬ）でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、ポジティブモードで動作するＳｈｉｍａｄｚｕ ＭＤＡＰ分取精製システムにおいて精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮して、Ｎ－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシフェニル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（６０ｍｇ、２９％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４－７．５６（ｍ，６Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６ Ｎ－［６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000183
 中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ボロン酸（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加え、窒素でバックフィルし、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で（１０分間）パージしてから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭと複合された、１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉した。混合物をさらに１０分間パージし、次に、１１０℃で２時間にわたってマイクロ波反応器中で反応させた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃによって除去し、得られた固体に、ＤＣＭ及び水を加えた。二相溶液を激しく撹拌してから、相分離器に通した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１１ｍｇ、２０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０３．０［Ｍ－Ｈ］－．
実施例７ Ｎ－（２－メトキシ－６－ピリミジン－５－イル－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000184
 １，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の中間体１（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びピリミジン－５－ボロン酸（１９１．５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＡｃ（５０５．５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、１０分間にわたって窒素でパージした。次に、反応混合物を、Ｐｄ－１１８（８４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、密閉し、８０℃で３時間、次に、室温で一晩、加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、茶色の固体を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分け、相を振とうし、分離した。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。残渣を、コレクトオール機能を用いて、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、０～２０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－（２－メトキシ－６－ピリミジン－５－イル－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３８２ｍｇ、７３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．２５（ｓ，２Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、６．５、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８ Ｎ－［２－メトキシ－６－（３－ニトロフェニル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000185
 中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（３－ニトロフェニル）ボロン酸（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加え、窒素でバックフィルし、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で（１０分間）パージしてから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭと複合された、１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉した。反応混合物をさらに１０分間パージし、次に、１１０℃で２時間にわたってマイクロ波反応器中で反応させた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃによって除去し、得られた固体に、ＤＣＭ及び水を加えた。二相溶液を激しく撹拌してから、相分離器に通した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－（３－ニトロフェニル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（４５ｍｇ、７７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８３－８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８－８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．６２－７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９ Ｎ－（３－メトキシ－５－ピリミジン－５－イル－２－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000186
 工程１－中間体４－Ｎ－（５－ブロモ－３－メトキシ－２－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２（６２３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で一晩加熱した。次に、加熱を、さらに４８時間にわたって１２０℃まで上昇させた。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配２５～４０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、Ｎ－（５－ブロモ－３－メトキシ－２－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（中間体４）を白色の固体（３４５ｍｇ、３５％の収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７０－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５７－７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のリン酸三カリウム（５４．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ピリミジン－５－ボロン酸（１９．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を、１００℃で一晩、撹拌させた。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、濃縮乾固させた。ＩＳＣＯシステム（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－（３－メトキシ－５－ピリミジン－５－イル－２－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３２ｍｇ、６１％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０ Ｎ－［２－メトキシ－６－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000187
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）中の中間体１（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２－メトキシ－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－チアゾール（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、リン酸三カリウム（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０分間にわたって窒素でスパージした。次に、反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭと複合された、１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を充填し、密閉し、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込んだ。水（１０ｍＬ）を加え、有機物を、相分離器を用いて分離した。有機物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、０～４０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１５ｍｇ、２１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６４－７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．５９－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１ Ｎ－［６－（５－アミノ－３－ピリジル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000188
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－アミン（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＡｃ（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０分間にわたって窒素でスパージした。次に、反応混合物に、Ｐｄ－１１８（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填し、密閉し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込んだ。水（１０ｍＬ）を加え、有機物を、相分離器を用いて分離した。有機物を減圧下で濃縮して、暗色の油を得て、それを、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－［６－（５－アミノ－３－ピリジル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（４３ｍｇ、７９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔｔ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２ Ｎ－［２－メトキシ－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000189
 工程１－中間体５－Ｎ－（４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－ｏ－アニシジン（１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ中の５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニルクロリド（１２．３７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）の０．４Ｍの溶液（工程１、実施例１に従って合成された）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、濃縮乾固させた。ＩＳＣＯシステム（２０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－（４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（中間体５）（１．５０ｇ、７４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８７．０／３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、中間体５（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、窒素でフラッシュし、脱気してから、４５分間にわたってマイクロ波中で、１００℃で加熱した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分け、分離した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトに通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＭＤＡＰ（３０～９５％のＭｅＣＮ／水＋０．１％のギ酸勾配で溶離する）において精製して、Ｎ－［２－メトキシ－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１６ｍｇ、３１％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３ Ｎ－（２－メトキシ－４－ピリミジン－５－イル－フェニル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000190
 ５ｍＬのマイクロ波バイアルに、中間体５（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ピリミジン－５－ボロン酸（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、窒素でフラッシュし、脱気してから、４時間にわたってマイクロ波中で、９０℃で加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分け、相を分離した。有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトに通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカ、０～８０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－（２－メトキシ－４－ピリミジン－５－イル－フェニル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２８ｍｇ、５３％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４ Ｎ－［５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－３－メトキシ－２－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000191
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のＫＯＡｃ（３８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸（２１．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を、８０℃で一晩、撹拌させた。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、濃縮乾固させた。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－３－メトキシ－２－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２６ｍｇ、４７％の収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．０１－７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７４－７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄｔ，Ｊ＝１４．７、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５ Ｎ－［３－メトキシ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000192
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のＫＯＡｃ（３８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸（１９．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を、８０℃で一晩、撹拌させた。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、濃縮乾固させた。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［３－メトキシ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２２ｍｇ、４２％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５５－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６ Ｎ－［６－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000193
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び［３－（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＡｃ（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０分間にわたって窒素でスパージした。次に、反応物に、Ｐｄ－１１８（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填し、密閉し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、Ｇｅｎｅｖａｃによって濃縮し、次に、ＤＣＭ及び水を加えた。混合物を激しく撹拌してから、相分離器に通した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～５０％のＰＥ／ＥｔＯＡｃ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－［６－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（４２ｍｇ、７２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．７８－６．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７ Ｎ－［６－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000194
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）ボロン酸（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＡｃ（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０分間にわたって窒素でスパージした。次に、反応混合物に、Ｐｄ－１１８（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填し、密閉し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、Ｇｅｎｅｖａｃによって濃縮し、次に、ＤＣＭ及び水を加えた。反応混合物を激しく撹拌してから、相分離器に通した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、質量分析による分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、Ｎ－［６－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（８ｍｇ、１６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．０７（ｓ，２Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｔｔ、Ｊ＝８．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７（ｄｔ，Ｊ＝６．２、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３－１．０８（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ ４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８ Ｎ－［３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000195
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のＫＯＡｃ（２５．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を、８０℃で一晩、撹拌させた。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、濃縮乾固させた。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２３ｍｇ、４５％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １０．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄｔ，Ｊ＝１５．０、７．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９ Ｎ－［３－メトキシ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000196
 工程１－中間体６－Ｎ－（５－ブロモ－３－メトキシ－ピラジン－２－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
－７８℃で無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－アミン（１３．５０ｇ、６６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９９．２５ｍＬ、９９．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、２０分間にわたって室温に温め、次に、冷却して－７８℃に戻した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体２（２０．１１ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、反応混合物を徐々に室温に温め、週末にかけて撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、茶色の固体を得た。茶色の残渣を、加熱／超音波処理を用いてＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）で処理した。形成された沈殿物を減圧下でろ過し、水で洗浄し、空気乾燥させた。固体を、加熱／超音波処理を用いてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（５－ブロモ－３－メトキシ－ピラジン－２－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（中間体６、１３．２ｇ、４９％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６２－７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．５７－７．５２（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９０．９ ８１Ｂｒについての［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、中間体６（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸（４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、窒素でフラッシュし、脱気してから、１時間にわたってマイクロ波中で、１２０℃で加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分け、相を分離した。有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトに通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカ、０～８０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－［３－メトキシ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、４８％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０ Ｎ－［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000197
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＡｃ（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０分間にわたって窒素でスパージした。次に、反応混合物に、Ｐｄ－１１８（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填し、密閉し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、Ｇｅｎｅｖａｃによって還元させ、次に、ＤＣＭ及び水を加えた。混合物を激しく撹拌してから、相分離器に通した。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）によって精製し、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）によるさらなる精製により、Ｎ－［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３７ｍｇ、６９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．５４（ｍ，６Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１ Ｎ－［６－（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000198
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＡｃ（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０分間にわたって窒素でスパージした。次に、反応混合物に、Ｐｄ－１１８（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填し、密閉し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、Ｇｅｎｅｖａｃによって還元させ、次に、ＤＣＭ及び水を加えた。混合物を激しく撹拌してから、相分離器に通した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～６０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）によって精製して、Ｎ－［６－（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３３ｍｇ、５８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６５－７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．５７－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ヘプテット，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）．ｍ／ｚ ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２ Ｎ－［２－メトキシ－６－（１，３，５－トリメチルピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000199
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，３，５－トリメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＡｃ（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０分間にわたって窒素でスパージした。次に、反応物に、Ｐｄ－１１８（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填し、密閉し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、Ｇｅｎｅｖａｃによって還元させ、次に、ＤＣＭ及び水を加えた。混合物を激しく撹拌してから、相分離器に通した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～９０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）によって精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－（１，３，５－トリメチルピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１８ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．５９－７．５５（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３ Ｎ－［２－メトキシ－６－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000200
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＡｃ（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０分間にわたって窒素でスパージした。次に、反応混合物に、Ｐｄ－１１８（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填し、密閉し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、Ｇｅｎｅｖａｃによって還元させ、次に、ＤＣＭ及び水を加えた。混合物を激しく撹拌してから、相分離器に通した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～９０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）によって精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３８ｍｇ、７２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６０－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４ Ｎ－［２－メトキシ－６－（３－メチル－４－ピリジル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000201
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（３－メチル－４－ピリジル）ボロン酸（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＡｃ（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０分間にわたって窒素でスパージした。次に、反応混合物に、Ｐｄ－１１８（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填し、密閉し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、Ｇｅｎｅｖａｃによって還元させ、次に、ＤＣＭ及び水を加えた。混合物を激しく撹拌してから、相分離器に通した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、質量分析による分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、Ｎ－［２－メトキシ－６－（３－メチル－４－ピリジル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（５ｍｇ、９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７－８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５ Ｎ－［６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000202
 ５ｍＬのマイクロ波バイアルに、中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を充填した。反応混合物を、１０分間にわたって脱気してから、Ｐｄ－１１８（８．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、疎水性フリットに通した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカ、０～１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－［６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１８ｍｇ、３３％の収率）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、６Ｈ）．ｍ／ｚ ４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６ Ｎ－［２－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000203
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＡｃ（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０分間にわたって窒素でスパージした。次に、反応混合物に、Ｐｄ－１１８（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填し、密閉し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、Ｇｅｎｅｖａｃによって還元させ、次に、ＤＣＭ及び水を加えた。混合物を激しく撹拌してから、相分離器に通した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）によって精製し、エーテルによる得られた固体の研和により、Ｎ－［２－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３５ｍｇ、６９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．５８－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７４．０［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２７ Ｎ－［６－［６－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000204
 工程１－中間体７－Ｎ－［２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
不活性雰囲気下でマイクロ波バイアルに、中間体１（１．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２８ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及び無水１，４－ジオキサン（４４ｍＬ）を加えた。溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気してから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭとの複合体、３１５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．１４ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。混合物を、１５分間にわたって窒素で再度脱気してから、アルミニウム加熱ブロックを用いて１時間にわたって８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、ＰＥ（６０ｍＬ）との研和によって精製した。懸濁液を沈降させ、上清を除去し、研和手順を、さらなるＰＥ（２０ｍＬ）を用いて繰り返した。得られた固体を減圧下で乾燥させて、Ｎ－［２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（中間体７、１．６９ｇ、９５％）を茶色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６４－７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．５７－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ ３５４．０［ボロン酸についてのＭ＋Ｈ］＋。
工程２
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＫＦ（７６．１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、（５－ブロモピリダ－２－イル）メタノール（８２．１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）及び中間体７（２００ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（２８．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を、一晩、室温で撹拌させた。ＬＣＭＳ分析により、翌朝、反応がほぼ完了したことが示されたため、反応混合物を、４時間にわたって４５℃に加熱して、反応の完了を促した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で逆抽出し、組み合わされた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、勾配０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ－［６－［６－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドを灰色の固体（１０２ｍｇ、５６％の収率）として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８ Ｎ－［２－メトキシ－６－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000205
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－オン（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＡｃ（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０分間にわたって窒素でスパージした。次に、反応混合物に、Ｐｄ－１１８（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填し、密閉し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、Ｇｅｎｅｖａｃによって還元させ、次に、ＤＣＭ及び水を加えた。混合物を激しく撹拌してから、相分離器に通した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）によって精製して、エーテルによる得られた固体の研和により、Ｎ－［２－メトキシ－６－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３８ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５９－７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９ Ｎ－（５－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル－３－メトキシ－２－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000206
 １，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（８０．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（７２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３分間にわたって窒素ガスをバブリングすることによって脱気してから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭとの複合体、１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、減圧下で濃縮した。得られた粗材料（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解させた。ＫＯＡｃ（４４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を、８０℃で一晩、撹拌させた。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、濃縮乾固させた。ＩＳＣＯシステム（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－（５－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル－３－メトキシ－２－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１７ｍｇ、２５％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７０－７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．６２－７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２１－７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２６．１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０ Ｎ－（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000207
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のＫＯＡｃ（３１．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び中間体７（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（８．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を９０℃で４０分間撹拌させた。次に、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、濃縮乾固させた。ＩＳＣＯシステム（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２８ｍｇ、２４％の収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、５Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１ Ｎ－［５－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メトキシ－２－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000208
 マイクロ波バイアルに、中間体４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３４．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２５．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３分間にわたって窒素で脱気してから、Ｐｄ－１１８（４．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、８０℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、２～３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）によって直接精製して、Ｎ－［５－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メトキシ－２－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１２．０ｍｇ、２０％の収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８－７．５４（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２ Ｎ－［２－メトキシ－６－（４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000209
 ５ｍＬのマイクロ波バイアルに、中間体７（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で脱気してから、Ｐｄ－１１８（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－（４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１８ｍｇ、２３％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１４（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２、７．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３ Ｎ－［６－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000210
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のＫＯＡｃ（３１．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び中間体７（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（１１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を８０℃で３時間撹拌させた。次に、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、濃縮乾固させた。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［６－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１０．８ｍｇ、１４％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４７（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．５５－８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４ Ｎ－［６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000211
 ５ｍＬのマイクロ波バイアルに、中間体７（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で脱気してから、Ｐｄ－１１８（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１３．３ｍｇ、１８％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１５（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．５２（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５ Ｎ－［６－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000212
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のＫＯＡｃ（３１．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び中間体７（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（１１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を８０℃で３時間撹拌させた。次に、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、濃縮乾固させた。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［６－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１０．８ｍｇ、１４％の収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４７（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．５５－８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７－７．５１（ｍ，Ｈｚ、３Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６ Ｎ－［６－（２－クロロピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000213
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１（２．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたって窒素でスパージした。次に、反応物に、Ｐｄ－１１８（３３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１．５０ｇ、２５．７６ｍｍｏｌ）を一度に充填した。反応物を密閉し、さらに１０分間にわたって窒素でスパージしてから、８０℃で加熱した。１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（２－クロロピリミジン－５－イル）ボロン酸（１．６３ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液を、シリンジポンプの使用によって１２時間にわたって、高温の溶液に滴下して加えた。添加が完了した後、反応物を、一晩、８０℃に保持した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に取り込んだ。水（３０ｍＬ）を加え、有機物を、相分離器を用いて分離した。有機物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、０～５０％のＰＥ／ＥｔＯＡｃ勾配による溶出、次に、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配でフラッシュする）によって精製して、Ｎ－［６－（２－クロロピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１５９ｍｇ、７％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．１２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６１－７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７ Ｎ－（６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000214
 １０ｍＬのマイクロ波バイアルに、Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３１．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５０．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を充填した。反応混合物を、１０分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（８．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、混合物を窒素でさらに脱気してから、８０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。暗色の残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、２５ＣＶ超で０～９０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製した。生成物を含有するＣＶを組み合わせて、減圧下で蒸発させた。次に、沈殿物を、４０℃で、減圧下で乾燥させて、Ｎ－（６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、７６％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．２８－９．１４（ｍ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄｔ，Ｊ＝４．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｑ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、７．１、１．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８ Ｎ－（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000215
 ５ｍＬのマイクロ波バイアルに、８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２１．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、中間体７（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２７．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を３分間にわたって窒素で脱気してから、Ｐｄ－１１８（１１．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、８０℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、自動化カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（８．８ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７８－７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．６３－７．４９（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９ Ｎ－［６－（５－アミノ－６－メトキシ－ピラジン－２－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000216
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のＫＯＡｃ（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－メトキシ－ピラジン－２－アミン（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び中間体７（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（１１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を８０℃で３時間撹拌させた。次に、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、濃縮乾固させた。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［６－（５－アミノ－６－メトキシ－ピラジン－２－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、１６％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０ Ｎ－［６－（６－アミノピラジン－２－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000217
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のＫＯＡｃ（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５－ブロモピラジン－２－アミン（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び中間体７（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（１１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を８０℃で３時間撹拌させた。次に、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、濃縮乾固させた。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［６－（６－アミノピラジン－２－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１８ｍｇ、３２％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２－７．４９（ｍ，３Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１ Ｎ－（２－メトキシ－６－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000218
 ジメトキシエタン（３ｍＬ）中の中間体１（１９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸（１１３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭと複合された、２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を、９０℃で、一晩加熱した。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（３ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（３×１ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、Ｃ１８ ＨＰＬＣ（０～１００％のＭｅＯＨ／水の勾配）においてさらに精製して、Ｎ－（２－メトキシ－６－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（９２ｍｇ、４５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．７８－８．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２ Ｎ－（６－メトキシ－［２，４’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000219
 １０ｍＬのマイクロ波バイアルに、中間体１（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３１．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５０．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を充填した。反応混合物を、１０分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（８．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、混合物を窒素でさらに脱気してから、８０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。暗色の残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、０～９０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出）によって精製して、Ｎ－（６－メトキシ－［２，４’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（２６．０ｍｇ、５０％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１－８．５７（ｍ，２Ｈ）、７．９０－７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．６７－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６２－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３ Ｎ－［６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000220
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＫＦ（７６．１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ブロモピリミジン（７６．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び中間体７（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（２８．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を、一晩、室温で撹拌させた。ＬＣＭＳ分析により、翌朝、反応がほぼ完了したことが示されたが、両方の出発材料が依然として観察可能であったため、混合物を４５℃で加熱し、ＬＣＭＳ分析によって監視した。４時間後のＬＣＭＳ分析により、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わされた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－［６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１１４ｍｇ、６４％の収率）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７－７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．６０－７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４ Ｎ－（５－イミダゾール－１－イル－３－メトキシ－ピラジン－２－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000221
 ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のＬ－プロリン（４．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（７．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び中間体６（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気してから、イミダゾール（１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次に、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトに通してろ過した。ろ液を、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＭＤＡＰ（１０～９５％のＭｅＣＮ／水＋０．１％のギ酸勾配による溶出）において精製して、Ｎ－（５－イミダゾール－１－イル－３－メトキシ－ピラジン－２－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３８ｍｇ、３７％の収率）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６４－７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５ Ｎ－（６－（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000222
 １０ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例３６（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（７１．１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４．８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）を充填した。反応混合物を７０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）によって精製した。生成物を含有するＣＶを組み合わせて、減圧下で蒸発させて、Ｎ－（６－（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（１４．０ｍｇ、４１％の収率）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８９（ｓ，２Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．９、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，６Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６ Ｎ－［２－メトキシ－６－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000223
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の中間体１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－プロリン（３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、１，２，４－トリアゾール（２１．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を蒸発させ、窒素で３回バックフィルし、次に、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライト上でろ過した。透明なろ液を、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、濃縮乾固させた。ＩＳＣＯシステム（３５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［２－メトキシ－６－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２７ｍｇ、２６％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．６１－７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７ Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000224
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例３６（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）中の２Ｍのメチルアミン溶液を加えた。反応を７０℃で一晩撹拌した。さらなる分量のメチルアミン（０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応を、さらに７時間にわたって続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体を、クロロホルムと水とに分けた。溶液を疎水性フリットに通し、ろ液を減圧下で蒸発させた。次に、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いる）によって精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２８ｍｇ、５４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８６（ｓ，２Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８ Ｎ－［６－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000225
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＫＦ（７６．１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－エトキシ－ピリミジン（９３．３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体７（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（２８．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を、一晩、室温で撹拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、０～１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭの勾配）によって精製して、部分的に精製された生成物を得た。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中での研和を行い、固体を沈降させ、上清をピペットによって除去した。固体を、３時間にわたって４０℃で、真空オーブン中でさらに乾燥させて、Ｎ－［６－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（９５ｍｇ、４８％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６９－７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．６３－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９ Ｎ－［６－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000226
 マイクロ波バイアルに、中間体１（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（３７．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。反応混合物を排気し、窒素で３回バックフィルした。ＫＯＡｃ（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ－１１８（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を排気し、窒素で３回バックフィルしてから、３０分間にわたって１２０℃で、マイクロ波下で照射した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込み、有機物を、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。収集された有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。ＩＳＣＯシステム（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［６－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、１４％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８０－７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．６１－７．５０（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０ Ｎ－［６－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000227
 マイクロ波バイアルに、中間体７（６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（２９．３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。反応混合物を排気し、窒素で３回バックフィルした。Ｎａ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を排気し、窒素で３回バックフィルしてから、３０分間にわたって１２０℃で、マイクロ波下で照射した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込み、有機物を、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。収集された有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。ＩＳＣＯシステム（１％のＮＨ３水溶液を含有する２５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［６－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２１ｍｇ、３３％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７７－７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．６０－７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１ Ｎ－［２－メトキシ－６－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000228
 マイクロ波バイアルに、中間体７（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２１．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を充填した。反応混合物を排気し、窒素で３回バックフィルした。Ｎａ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を排気し、窒素で３回バックフィルしてから、３０分間にわたって１２０℃で、マイクロ波下で照射した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込み、有機物を、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。収集された有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。ＩＳＣＯシステム（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［２－メトキシ－６－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１７ｍｇ、３２％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．７５－７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２ Ｎ－［２－メトキシ－６－（２－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000229
 マイクロ波バイアルに、中間体７（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２１．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を充填した。反応混合物を排気し、窒素で３回バックフィルした。Ｎａ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を排気し、窒素で３回バックフィルしてから、３０分間にわたって１２０℃で、マイクロ波下で照射した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込み、有機物を、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。収集された有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。ＩＳＣＯシステム（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［２－メトキシ－６－（２－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（８ｍｇ、１４％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．６２－７．５６（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３ Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000230
 工程１
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（１４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１０分間にわたって窒素で脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭと複合された、１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、さらに１０分間にわたって脱気してから、１．５時間にわたって９０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させてから、蒸発乾固させ、得られた固体をエーテルとともに研和して、それを、さらに精製せずに、次の工程に直接使用した。
工程２
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び粗製５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＡｃ（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０分間にわたって窒素でスパージした。次に、反応物に、Ｐｄ－１１８（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填し、密閉し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込んだ。水（１０ｍＬ）を加え、有機物を、相分離器を用いて分離した。次に、有機物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、０～５０％のＰＥ／ＥｔＯＡｃ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３２ｍｇ、５２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．３８（ｓ，２Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．６２－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５４ Ｎ－［６－（３－アミノピラジン－２－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000231
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３－ブロモピラジン－２－アミン（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び中間体７（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（８．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を１２０℃で１時間撹拌させた。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し（１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、濃縮乾固させた。ＩＳＣＯシステム（２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［６－（３－アミノピラジン－２－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１８ｍｇ、３７％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．６１－７．５７（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５ Ｎ－［６－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000232
 １，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、５－ブロモピラジン－２－アミン（８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び中間体７（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（３３．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を１００℃で１時間撹拌させた。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し（１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから、濃縮乾固させた。ＩＳＣＯシステム（２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、遊離塩基を得て、それを、続いて、ＨＣｌ（１．２当量）で処理して、Ｎ－［６－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（２３ｍｇ、１１％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７－７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．４７（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０３．２［遊離塩基についてのＭ＋Ｈ］＋。
実施例５６ Ｎ－（３－メトキシ－５－（ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000233
 ５ｍＬのマイクロ波バイアルに、中間体６（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ピリミジン－５－イルボロン酸（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭと複合された、１０．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを密閉し、窒素でパージし、次に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。次に、残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、Ｃ１８カートリッジ、１０～１００％のＭｅＯＨ／水勾配による溶出）によって精製し、関連する画分を濃縮して、水溶液を得た。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、有機物を減圧下で除去した。固体を水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、真空ろ過によってろ過し、水で洗浄して、Ｎ－（３－メトキシ－５－（ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（８．２ｍｇ、２６％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．２３（ｓ，３Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５７ Ｎ－［６－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000234
 マイクロ波バイアルに、中間体７（６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、６－ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（２９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を充填した。反応混合物を排気し、窒素で３回バックフィルした。Ｎａ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を排気し、窒素で３回バックフィルしてから、３０分間にわたって１２０℃で、マイクロ波下で照射した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込み、有機物を、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。収集された有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。ＩＳＣＯシステム（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［６－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、３１％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５８ Ｎ－［２－メトキシ－６－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000235
 工程１
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素でフラッシュし、次に、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のギ酸フェニル（１２６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、中間体１（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。バイアルを密閉し、窒素でパージし、１６時間にわたって８０℃に加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分け、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、０～９０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）によって精製して、フェニル６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１１８ｍｇ、５１％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、フェニル６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．０１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、３０分間にわたってマイクロ波中で、１００℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、０～９０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－［６－（ヒドラジンカルボニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（５５ｍｇ、７６％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、Ｎ－［６－（ヒドラジンカルボニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（２．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、続いてｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを密閉し、窒素でパージし、１０分間にわたってマイクロ波中で、１００℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、水（２ｍＬ）で洗浄した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカ、０～９０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（４２ｍｇ、７７％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６１－７．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５９ Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000236
 ２，２，２－トリフルオロエタノール（２ｍＬ、２７．４５ｍｍｏｌ）中の実施例３６（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ（４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、固体をろ過によって単離し、冷エーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１６ｍｇ、４４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６０ ５－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2024517223000237
 ２５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、実施例７０（１８７．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中で懸濁させた。ＬｉＯＨ（１７６．７ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物のＬＣＭＳは、出発材料から生成物への完全な転化を示した。有機物を減圧下で除去し、残っている水溶液を、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ１になるまで酸性化した。固体を減圧下でろ過し、水（１０ｍＬ）、次にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。試料を、一晩、４０℃で、真空オーブン中でさらに乾燥させて、５－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］ピリミジン－２－カルボン酸（１４３．７ｍｇ、７５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．４４（ｓ，２Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７１－７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６１ Ｎ－［６－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000238
 マイクロ波バイアルに、中間体７（６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、７－ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（２９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を充填した。反応混合物を排気し、窒素で３回バックフィルした。Ｎａ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を排気し、窒素で３回バックフィルしてから、１時間にわたって１２０℃で、マイクロ波下で照射した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込み、有機物を、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。収集された有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。ＩＳＣＯシステム（４０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、遊離塩基をオフホワイトの固体として得た。固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた後、エーテル中１ＭのＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。固体の即時の形成が示された。反応物を１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、固体を、エーテル（３ｍＬ）とともにさらに研和した。固体をろ過し、氷冷エーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｎ－［６－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（２７ｍｇ、３３％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９４－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０－７．５０（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４２．２［遊離塩基についてのＭ＋Ｈ］＋。
実施例６２ Ｎ－［２－メトキシ－６－（１，２，４－トリアゾール－４－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000239
 工程１
マイクロ波バイアルに、中間体１（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１４．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸水素アンモニウム（２５５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）を充填した。反応混合物を排気し、３回バックフィルしてから、ヨウ化銅（Ｉ）（２４．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を、８０℃で一晩加熱した。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した後、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシステム（３５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－（６－アミノ－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、４５％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６－７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５８－７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
Ｎ－（６－アミノ－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び１，２－ジホルミルヒドラジン（２５．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で混合し、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物に、水（１０ｍＬ）を加え、抽出を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で行った。収集された有機物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。ＩＳＣＯシステム（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［２－メトキシ－６－（１，２，４－トリアゾール－４－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２６ｍｇ、２２％の収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．５４（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３ Ｎ－（２－メトキシ－６－ピリミジン－２－イル－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000240
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体７（７５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、２－ブロモピリミジン（２７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１２３ｍｇ、２．１２ｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（４５．８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、さらに１０分間にわたって脱気し、次に、混合物を、室温で４日間撹拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（５０～１００％のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－（２－メトキシ－６－ピリミジン－２－イル－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（４１ｍｇ、５８％の収率）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６４ Ｎ－（２－メトキシ－６－ピリダジン－３－イル－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000241
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の中間体７（７５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、３－ブロモピリダジン（２７．４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１２３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、さらに１０分間にわたって脱気してから、室温で２４時間撹拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（５０～１００％のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－（２－メトキシ－６－ピリダジン－３－イル－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１７ｍｇ、２４％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６－８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６１－７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６５ Ｎ－（２－メトキシ－６－ピリミジン－４－イル－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000242
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の中間体７（７５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、４－クロロピリミジン（２０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１２３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（４５．８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、さらに１０分間にわたって脱気してから、一晩、５０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（５０％～１００％のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－（２－メトキシ－６－ピリミジン－４－イル－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１７ｍｇ、２４％の収率）を薄い茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．２０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．６２－７．５４（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６ Ｎ－（２－メトキシ－６－チアゾール－２－イル－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000243
 １，４－ジオキサン（２．８ｍＬ）及び水（０．２８ｍＬ）中の２－ブロモ－１，３－チアゾール（３７．７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、中間体７（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）及びＫＦ（４０．１ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（１５．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、さらに１０分間にわたって脱気してから、室温で一晩撹拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（２０ＣＶ超で０～２５％のＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配、続いて５ＣＶ超で１００％のＥｔＯＡｃへの高速勾配）によって精製した。材料を、ＰＥ（５ｍＬ）中で研和し、１０分間撹拌した。沈降させた後、上清を除去し、プロセスを繰り返した。得られた固体を減圧下で乾燥させて、Ｎ－（２－メトキシ－６－チアゾール－２－イル－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（４３ｍｇ、４５％の収率）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６０－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７ Ｎ－［５－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000244
 １０ｍＬのバイアル中で、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の中間体６（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリミジンアミン（２１３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１３４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を混合した。混合物を１０分間脱気した。別個のバイアル中で、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＰｄ－１１８（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間脱気した。これを、シリンジを用いて、主要な反応容器に移し、室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、水（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を、３時間にわたって４０℃で、減圧下で乾燥させて、Ｎ－［５－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１８１ｍｇ、５５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２－７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６８ Ｎ－（６－イソオキサゾール－４－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000245
 ５ｍＬのマイクロ波バイアルに、中間体１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール－４－ボロン酸（３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－１１８（１６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、窒素でパージし、脱気してから、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカ、０～９０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－（６－イソオキサゾール－４－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２１ｍｇ、２０％の収率）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６９ Ｎ－（６－イソチアゾール－３－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000246
 １，４－ジオキサン（２．８ｍＬ）及び水（０．２８ｍＬ）中の３－ブロモイソチアゾール（３７．７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、中間体７（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）及びＫＦ（４０．１ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（１５．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を、さらに１０分間にわたって脱気してから、一晩、室温で撹拌させた。ＴＬＣ分析（３：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）により、出発材料の完全な消費及び２つの種（Ｒｆ＝０．４５及び０．０５）の存在が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１５ＣＶ超で０～２０％のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの勾配、続いて１００％のＥｔＯＡｃへの高速勾配）によって精製して、所望の生成物を得て、それを、ＰＥ（５ｍＬ）との研和によってさらに精製し、乾燥させて、Ｎ－（６－イソチアゾール－３－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１１ｍｇ、１２％の収率）を薄い茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７０ メチル５－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］ピリミジン－２－カルボキシレート
Figure 2024517223000247
 ２５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、中間体７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、メチル５－ブロモピリミジン－２－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＫＦ（４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ－１１８（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に加え、固体を、真空ろ過によって収集し、水（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次に、３時間にわたって真空オーブン（４０℃）中で乾燥させて、メチル５－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］ピリミジン－２－カルボキシレート（５８ｍｇ、５４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．４１（ｓ，２Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．５６（ｍ，５Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１ Ｎ－［３－メトキシ－５－（６－メトキシ－３－ピリジル）ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000248
 ５ｍＬのマイクロ波バイアルに、中間体６（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－１１８（１６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、窒素でパージし、脱気してから、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、水（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカ、０～９０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－［３－メトキシ－５－（６－メトキシ－３－ピリジル）ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（９８ｍｇ、８７％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６５－７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７２ Ｎ－［３－メトキシ－５－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000249
 ５ｍＬのマイクロ波バイアルに、中間体６（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－１１８（１６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、（２－メトキシ－５－ピリミジニル）ボロン酸（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、窒素でパージし、脱気してから、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、水（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカ、０～９０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－［３－メトキシ－５－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１０７ｍｇ、９４％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３ Ｎ－［２－メトキシ－６－（２－ピリジル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000250
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体７（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモピリジン（４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたって窒素でスパージした。次に、反応物に、Ｐｄ－１１８（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＫＦ（４５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を充填し、容器を密閉し、一晩、４０℃に加熱した。温度を、４時間にわたって８０℃に上昇させ、次に、さらに一晩、１２０℃にさらに上昇させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルムに取り込んだ。水を加え、有機物を、相分離器を用いて分離した。有機物を減圧下で除去し、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇのシリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－（２－ピリジル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３２ｍｇ、３１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４ Ｎ－［６－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000251
 工程１－中間体８－５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリミジンの合成
ベンゾトリフルオリド（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルピリミジン（４．００ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（５．２０ｇ、２９．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液は、２，２’－［（Ｅ）－１，２－ジアゼネジイル］ビス（２－メチルプロパンニトリル）（１１５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えられた。混合物を、２４時間にわたって、８０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、０～１５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）によって精製して、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリミジン（１．４０ｇ、２４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）：δ ８．８０（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ ２５２．８ ８１Ｂｒについての［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２－中間体９－１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミンの合成
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の中間体８（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍのジメチルアミン（３．９７ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。反応物は、ほぼ直ぐに高粘度の白色の沈殿物を形成した。２時間後、懸濁液を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と２ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）とに分けた。有機物を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（４５０ｍｇ、１００％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．７１（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の中間体７（９００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、中間体９（４５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及び微粉化ＫＦ（３６０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間にわたって窒素でスパージした。Ｐｄ－１１８（１３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、一晩、４５℃に加熱した。１，４－ジオキサンを減圧下で除去し、混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）とに分けた。混合物を相分離器に通し、水性相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。有機物を組み合わせて、濃縮乾固させ、残渣を、ＩＳＣＯシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、０～２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配による溶出）によって精製した。得られた粗固体を、最少量のイソプロパノール（約３０ｍＬ）から再結晶化させた。固体を、２時間にわたって冷蔵庫中で冷却して、ろ過して、Ｎ－［６－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．２３（ｓ，２Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．５６（ｍ，５Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７５ Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－（メチルカルバモイル）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000252
 工程１
５－ブロモ－２－ピリミジンカルボン酸（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（２ｍＬ、２７．４２ｍｍｏｌ）を、６５℃で一晩、密閉された２０ｍＬのマイクロ波バイアル中で加熱した。混合物を室温に冷却させ、クロロホルム（２ｍＬ）を加えた後、ＤＭＦ（３滴）を滴下して加えた。次に、混合物を、２時間にわたって８０℃に再加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させた。溶液を、氷浴を用いて冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中のメチルアミンの２Ｍの溶液を滴下して加えた。添加の完了後、冷却浴を除去し、混合物を、室温で３．５時間撹拌させた。水（１０ｍＬ）を、さらなるＤＣＭ（２０ｍＬ）とともに加えた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で２回抽出した。組み合わされた有機物を２ＭのＮａＯＨ溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－Ｎ－メチル－ピリミジン－２－カルボキサミド（２７７ｍｇ、８６％の収率）を白色の結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８７（ｓ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）．ｍ／ｚ ２１７．９ ８１Ｂｒについての［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２
１，４－ジオキサン（３．４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中のＫＦ（７６．１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－Ｎ－メチル－ピリミジン－２－カルボキサミド（９９．３ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）及び中間体７（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ－１１８（２８．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、１０分間にわたって再度脱気し、混合物を、一晩、室温で撹拌させた。反応物を、５時間にわたって４５℃に加熱して、反応の完了を促した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、水性相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で逆抽出し、組み合わされた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）によって精製して、部分的に純粋な生成物を得て、それを、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中での研和によってさらに精製し、上清をピペットによって除去し、固体を減圧下で濃縮して、Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－（メチルカルバモイル）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１１１ｍｇ、５４％の収率）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．３４（ｓ，２Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６９－７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．６３－７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６ Ｎ－（６－メトキシ－６’－（（トリフルオロメチル）チオ）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000253
 （６－（（トリフルオロメチル）チオ）ピリジン－３－イル）ボロン酸を、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸と置き換えて、実施例４１について記載される方法による（３３ｍｇ、１６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３－７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６１－７．５１（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７７ Ｎ－（２－メトキシ－６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000254
 （３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ボロン酸を、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸と置き換えて、実施例４１について記載される方法による（１９２ｍｇ、７６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１－７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７５－７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６０－７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８ Ｎ－（４’－アミノ－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000255
 （４－アミノピリジン－３－イル）ボロン酸を、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸と置き換えて、実施例４１について記載される方法による（４０ｍｇ、１９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７９ Ｎ－［６－（６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000256
 工程１
５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（５００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（７１７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液で、０℃で処理し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再溶解させ、水（３×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。質量回収率は低く；したがって、全ての水溶液を組み合わせて、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で、予め抽出された化合物とともに濃縮して、３－ブロモ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（５９９ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。粗固体（９０％純粋）を、次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ６．９８（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．１１－４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９４－３．８３（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ ２０２．９［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ］＋、２０４．９［Ｍ＋Ｈ、８１Ｂｒ］＋．
工程２
２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、中間体７（６８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、粗製３－ブロモ－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（４０６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２６１ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を充填した。混合物を１０分間脱気してから、Ｐｄ－１１８（１９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、５０℃で１６時間加熱した。別の分量のＰｄ－１１８（９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、０～１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配による溶出）によって精製して、黄色の固体を得て、それを、ＥｔＯＡｃ、次にＰＥ中で研和して、Ｎ－［６－（６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（８３ｍｇ、１２％の収率）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０ Ｎ－（６－（１－エチル－３－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000257
 （１－エチル－３－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸を、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸と置き換えて、実施例４１について記載される方法による（２８ｍｇ、１４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．４９（ｍ，３Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）．ｍ／ｚ ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８１ Ｎ－（２’－アミノ－６－メトキシ－６’－メチル－［２，４’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000258
 （２－アミノ－６－メチルピリジン－４－イル）ボロン酸を、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸と置き換えて、実施例４１について記載される方法による（４４ｍｇ、２２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３－７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６０－７．４７（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８２ Ｎ－（２’－（ジメチルアミノ）－６－メトキシ－［２，４’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000259
 （２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル）ボロン酸を、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸と置き換えて、実施例４１について記載される方法による（５８ｍｇ、２７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．６１－７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，６Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８３ Ｎ－（２－メトキシ－６－（ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000260
 ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－３－イルボロン酸を、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸と置き換えて、実施例４１について記載される方法による（５８ｍｇ、３４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５５－８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６－７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４ Ｎ－（２－メトキシ－６－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000261
 ２－（オキサン－２－イル）－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを代わりに用いて、実施例４１について記載される方法による（４２ｍｇ、２１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７４－７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６１－７．４６（ｍ，４Ｈ）、５．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４－３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６３－１．５５（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ ４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８５ Ｎ－（６－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000262
 １－［５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－オールを、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸と置き換えて、実施例４１について記載される方法による（２１８ｍｇ、８７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５７－７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ）、４．７７－４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．３６－４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８０－３．７３（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．８３－１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４０－１．３０（ｍ，２Ｈ）．残留溶媒下でＣＨ２。ｍ／ｚ ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６ Ｎ－（３’－アミノ－６－メトキシ－［２，４’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000263
 （３－アミノピリジン－４－イル）ボロン酸を、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸と置き換えて、実施例４１について記載される方法による（８０ｍｇ、３９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８７ Ｎ－（５’－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000264
 ３－（ジフルオロメトキシ）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸と置き換えて、実施例４１について記載される方法による（２２１ｍｇ、８８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、９．１９－９．１５（ｍ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２－７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ、１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８８ Ｎ－（６’－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000265
 ２－（ジフルオロメトキシ）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸と置き換えて、実施例４１について記載される方法による（１３ｍｇ、６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８９ Ｎ－（６’－アミノ－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000266
 （６－アミノピリジン－３－イル）ボロン酸を、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸と置き換えて、実施例４１について記載される方法による（１５ｍｇ、８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５－６．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０ Ｎ－（６－メトキシ－５’－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000267
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、（５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸で置き換えて、実施例４１について記載される方法による（５５ｍｇ、２７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９－８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２－７．５２（ｍ，３Ｈ）、６．６７－６．６３（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９１ Ｎ－（２－メトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000268
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、１－メチル－６－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾールで置き換えて、実施例４１について記載される方法による（５７ｍｇ、２９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２－７．５２（ｍ，３Ｈ）、４．３８（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２ Ｎ－（６－（２－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000269
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、｛１－［５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－３－イル｝メタノールで置き換えて、実施例４１について記載される方法による（３２ｍｇ、１６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．４０－３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．７９－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．１、８．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．９、１１．５、３．５Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９３ Ｎ－（２－メトキシ－６－（４－メトキシピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000270
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、４－メトキシ－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンで置き換えて、実施例４１について記載される方法による（６３ｍｇ、３２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．７３－７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．６１－７．５１（ｍ，３Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９４ Ｎ－（２－メトキシ－６－（チアゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000271
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、（２－メトキシ－６－（チアゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸で置き換えて、実施例４１について記載される方法による（３３ｍｇ、２１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０－９．４５（ｍ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３－７．４５（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５ Ｎ－（５’－（ジメチルカルバモイル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000272
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジンカルボキサミドで置き換えて、実施例４１について記載される方法による（１０６ｍｇ、４９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９６ Ｎ－（６－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000273
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イルボロン酸で置き換えて、実施例４１について記載される方法による（８１ｍｇ、３２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８７－７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．６９－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９７ Ｎ－（２－メトキシ－６－（１－オキソイソインドリン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000274
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンで置き換えて、実施例４１について記載される方法による（５５ｍｇ、２８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．６２－７．４８（ｍ，４Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９８ Ｎ－（５’－クロロ－６’－（ジメチルアミノ）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000275
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、（５－クロロ－６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）ボロン酸で置き換えて、実施例４１について記載される方法による（１８６ｍｇ、７６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．８７－８．８３（ｍ，１Ｈ）、８．３５－８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．５１（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，６Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９９（Ｒ）－Ｎ－（６’－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000276
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、（３Ｒ）－１－［５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－オールと置き換えて、実施例４１について記載される方法による（９１ｍｇ、４６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４－７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７－４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６２－３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．１１－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．８４（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１００ Ｎ－（２－メトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000277
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ボロン酸で置き換えて、実施例４１について記載される方法による（４１ｍｇ、２０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２－７．５２（ｍ，３Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０１ Ｎ－（６－（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000278
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、１，５－ジメチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールで置き換えて、実施例４１について記載される方法による（３８ｍｇ、１８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０２ Ｎ－（２－メトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000279
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、１－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールで置き換えて、実施例４１について記載される方法による（３３ｍｇ、１６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１－７．５０（ｍ，４Ｈ）、４．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０３ Ｎ－（６－メトキシ－２’－（メチルアミノ）－［２，４’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000280
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、Ｎ－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミンと置き換えて、実施例４１について記載される方法による（３４ｍｇ、１７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３－７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０４ Ｎ－（２－メトキシ－６－（ピリダジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000281
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリダジンで置き換えて、実施例４１について記載される方法による（５９ｍｇ、２９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８９（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２－７．５１（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０５ Ｎ－（２－メトキシ－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000282
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンで置き換えて、実施例４１について記載される方法による（５０ｍｇ、２５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０２（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４－８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５８－７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０６ Ｎ－（６－（［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000283
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イルボロン酸と置き換えて、実施例４１について記載される方法による（８４ｍｇ、４３％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３６－８．３０（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ，４Ｈ）、６．２１（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０７ Ｎ－（６’－ヒドロキシ－６－メトキシ－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000284
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、（６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸で置き換えて、実施例４１について記載される方法による（２１５ｍｇ、８６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７１（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３１－８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．７３－７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５８－７．５２（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０８ Ｎ－（６’－アセトアミド－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000285
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、（６－アセトアミドピリジン－３－イル）ボロン酸で置き換えて、実施例４１について記載される方法による（１７９ｍｇ、７２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６－８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７－７０－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９ Ｎ－（２－メトキシ－６－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000286
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、５－メトキシ－１－メチル－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジンと置き換えて、実施例４１について記載される方法による（６５ｍｇ、３２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６－７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５８－７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１０ Ｎ－（２－メトキシ－６－（１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000287
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、４－［４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジンで置き換えて、実施例４１について記載される方法による（４７ｍｇ、２３％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．７１－８．６６（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７－７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１１ Ｎ－（６－（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000288
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、１，２－ジメチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾールで置き換えて、実施例４１について記載される方法による（３２ｍｇ、１６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ，４Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１２ Ｎ－（２－メトキシ－６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000289
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンで置き換えて、実施例４１について記載される方法による（１９０ｍｇ、７６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．７８－８．７２（ｍ，１Ｈ）、８．３３－８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８－７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１３ Ｎ－（２－メトキシ－６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000290
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、ピラジン－２－イルボロン酸で置き換えて、実施例４１について記載される方法による（７０ｍｇ、２８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、９．５１－９．４８（ｍ，１Ｈ）、８．８５－８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．７３－８．６９（ｍ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６２－７．５２（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１４ Ｎ－（２－メトキシ－６－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000291
 （２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ボロン酸を、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸と置き換えて、実施例４１について記載される方法による（２１０ｍｇ、８６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．７５－８．６７（ｍ，２Ｈ）、８．１２－８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７０－７．５０（ｍ，５Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４８３．０［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋．
実施例１１５ Ｎ－（２－メトキシ－６－（３－メチル－１－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000292
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、２－［３－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾールで置き換えて、実施例４１について記載される方法による（２００ｍｇ、７９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．４３（ｍ，５Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１６ Ｎ－（５’－フルオロ－６－メトキシ－６’－オキソ－１’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000293
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、（５－フルオロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ボロン酸で置き換えて、実施例４１について記載される方法による（１８６ｍｇ、７４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．９０－７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７０－７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４６２．０［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋．
実施例１１７ Ｎ－（２－メトキシ－６－（１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000294
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、（１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）ボロン酸で置き換えて、実施例４１について記載される方法による（１６０ｍｇ、６５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６９－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４９５．０［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋．
実施例１１８ Ｎ－（２－メトキシ－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000295
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンで置き換えて、実施例４１について記載される方法による（１９０ｍｇ、７５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３５－８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．７５－７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．５３－７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１９ Ｎ－（２－メトキシ－６－（２－オキソ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－６－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000296
 （２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を、６－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オンで置き換えて、実施例４１について記載される方法による（１９３ｍｇ、７８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５９－７．４８（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２０ Ｎ－（５－イソオキサゾール－４－イル－３－メトキシ－ピラジン－２－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000297
 ５ｍＬのマイクロ波バイアルに、中間体６（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール－４－ボロン酸（３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－１１８（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、窒素でパージし、脱気してから、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に再溶解させ、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカ、０～９０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶出）によって精製して、Ｎ－（５－イソオキサゾール－４－イル－３－メトキシ－ピラジン－２－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２３ｍｇ、２２％の収率）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２１ Ｎ－［６－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000298
 マイクロ波バイアルに、中間体７（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。反応混合物を排気し、窒素で３回バックフィルした。次に、Ｎａ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を排気し、窒素で３回バックフィルしてから、１時間にわたって１２０℃で、マイクロ波下で照射した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込み、有機物を、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。収集された有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。ＩＳＣＯシステム（４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出）におけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－［６－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１０．５ｍｇ、２１％の収率）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８－７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６８－７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２２ Ｎ－［２－メトキシ－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000299
 工程１
マイクロ波バイアル中で、中間体１（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を充填した。これに、シアン化銅（Ｉ）（９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。オフホワイトの固体（約５０ｍｇ）としてこのように得られた粗製Ｎ－（６－シアノ－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドを、次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。
工程２
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－（６－シアノ－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３日間加熱した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）と混合した後、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。水性相を、濃ＨＣｌの滴下添加によってｐＨ＝２まで注意深く酸化させた後、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を水（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物を、ＭｅＣＮとともに研和して、Ｎ－［２－メトキシ－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１８ｍｇ、３０％の収率）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０－７．４９（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２３ Ｎ－（２－メトキシ－６－オキサゾール－２－イル－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000300
 ５ｍＬマイクロ波バイアル中で、中間体１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液を、２－（トリブチルスタンニル）－１，３－オキサゾール（０．１２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）により処理した。バイアルを密閉し、窒素置換して脱気してから１２０℃で２４時間加熱し、次いで室温で２日間維持した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、０～９０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配により溶離）により精製して、充分に純粋ではない固体を得た。物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶離）により再び精製して、Ｎ－（２－メトキシ－６－オキサゾール－２－イル－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２４ｍｇ、収率２３％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２４ Ｎ－（６－（イソオキサゾール－４－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024517223000301
 工程１－中間体１０の合成－Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド
４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．９５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（３．７５ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）に溶解させ、反応混合物を６５℃に一晩加熱した。室温に冷却後、過剰なＳＯＣｌ２を、ヒュームフード内で、減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジンアミン（０．９５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７８ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、放置して室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（１．２０ｇ、収率５９％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８８．０［Ｍ＋Ｈ，７９Ｂｒ］＋，３９０．０［Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程２
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体１０（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール－４－ボロン酸（６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＫＦ（９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を入れた。反応混合物を、窒素により５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を迅速に加え、混合物を窒素によりさらに脱気してから３５℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。黒みを帯びた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（１２ｇ、シリカ、２５ＣＶにわたる０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）。生成物を含むＣＶを合わせ、減圧下で蒸発させた。次いで、沈殿物を、真空下で、４０℃で乾燥させて、Ｎ－（６－（イソオキサゾール－４－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（９４ｍｇ、収率４６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９－７．６９（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２５ Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－（メトキシメチル）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000302
 １，４－ジオキサン（３．２ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の中間体７（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＫＦ（３２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、５－ブロモ－２－（メトキシメチル）ピリミジン（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）により処理し、混合物に１０分間窒素を注入した。次いで、反応物にＰｄ－１１８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れ、密閉し、４０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルムに吸収させた。水を加え、相分離器を使用して有機液を分離した。有機液を減圧下で減少させ、残渣を、ＩＳＣＯシステムでのフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－（メトキシメチル）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドを得た（５８ｍｇ、収率６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．２４（ｓ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２６ Ｎ－［６－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000303
 工程１－中間体１１の合成－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］カルバメート
ＮＨ３の７Ｍ ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を中間体８（８００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温で撹拌した。約１時間後、懸濁液が形成していた。４時間後、混合物を濃縮して、灰白色固体を得た。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を加え、それに続いてＥｔ３Ｎ（０．８９ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。開放しているフラスコを約２０分間撹拌した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８３２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、沈殿物が短時間で形成してから、黄色溶液が形成し、それを室温で一晩撹拌した。反応物をＭｇＳＯ４上で濃縮し、次いで、ＩＳＣＯシステムでのフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカ、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配により溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］カルバメートを得た（４５０ｍｇ、収率４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７７（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ２３１．９／２３３．９［Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
工程２
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の中間体７（４５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、中間体１１（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び粉砕されたＫＦ（１８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を１０分間注入した。Ｐｄ－１１８（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃に一晩加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）でさらに抽出した。有機液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の固体にした。固体をイソプロパノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、冷凍庫（－２０℃）内で１．５時間冷却した。沈殿物を濾過により単離し、さらなる冷イソプロパノール（－２０℃、２０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート（５２０ｍｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．２０（ｓ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌの２Ｍエーテル溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、生じた微細な懸濁液を一晩室温で撹拌した。懸濁液のＬＣＭＳは完全な反応を示した。固体を濾過により単離して、吸湿性固体を得て、それを超音波処理によりイソプロパノール（２０ｍＬ）に懸濁させてから、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ１０を使用して蒸発させた。生じた固体を、真空オーブン内で、３時間４０℃で乾燥させて、Ｎ－［６－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩を得た（９６ｍｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，２Ｈ），８．５４－８．３６（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２７ Ｎ－［６－（６－アミノピリダジン－３－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000304
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６－ブロモピリダジン－３－アミン（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間体７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＫＦ（４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素により１５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液をさらに１０分間脱気してから室温で一晩撹拌したままにした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを、自動化カラムクロマトグラフィー（２０ＣＶにわたる０～５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの勾配、それに続いて１００％ＥｔＯＡｃへの速い勾配）により精製して部分的に精製された生成物を得て、それを、迅速に撹拌しながら、エーテル（５ｍＬ）で１５分間トリチュレートした。懸濁液を静置して澄ませて、上澄みをピペット操作により除去した。この手順を２回繰り返し、生じた固体を減圧下で乾燥させて、Ｎ－［６－（６－アミノピリダジン－３－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１１ｍｇ、収率１２％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２８ Ｎ－［２－メトキシ－６－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000305
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３－ブロモ－６－メトキシピリダジン（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間体７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＫＦ（４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により１５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液をさらに１０分間脱気してから室温で一晩撹拌したままにした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを、自動化カラムクロマトグラフィー（１５ＣＶにわたる０～５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの勾配、それに続いて１００％ＥｔＯＡｃへの速い勾配）により精製して部分的に精製された生成物を得て、それを最少量のＤＣＭ（およそ０．５ｍＬ）に溶解させ、ＰＥ（およそ３ｍＬ）を加えた。ＤＣＭが蒸発するにつれて生成物が沈殿するように溶液を数時間静置した。過剰なＰＥをピペットにより除去し、生じた固体をＰＥで３回洗浄した（上澄みを毎回除去した）。固体を減圧下で乾燥させて、Ｎ－［２－メトキシ－６－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドを得た（２９ｍｇ、収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２９ Ｎ－［６－（２－カルバモイルピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000306
 実施例６０（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮＨ３の７Ｍ ＭｅＯＨ溶液（３３μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）により処理し、それに続いてヒューニッヒ塩基（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）により処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルムに再溶解させた。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、反応物を激しく撹拌してから、疎水性フリットに通した。減圧下で溶媒を減らして固体を得て、それを、ＩＳＣＯシステムを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカカラム；０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）により精製して、Ｎ－［６－（２－カルバモイルピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドを得た（３４ｍｇ、収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５１（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．４３（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．１つのアミドＮＨは交換している。ｍ／ｚ ４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０ Ｎ－［６－［２－（ジメチルカルバモイル）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000307
 実施例６０（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２Ｍジメチルアミン（０．１２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（６６．１ｍｇ、０．１７００ｍｍｏｌ）により処理し、それに続いてヒューニッヒ塩基（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）により処理して、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルムに再溶解させた。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、反応物を激しく撹拌してから、疎水性フリットに通した。減圧下で溶媒を減らして固体を得て、それを、ＩＳＣＯシステムを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカカラム；０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）により、それに続いて第２のカラム（１２ｇシリカカラム；０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）により精製して、Ｎ－［６－［２－（ジメチルカルバモイル）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドを得た（２８ｍｇ、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．２９（ｓ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３１ Ｎ－［６－［２－（ジメチルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000308
 マイクロ波バイアルに、中間体７（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を入れた。反応混合物を、３回、排気して窒素で満たした。次いで、ＫＯＡｃ（４０．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、３回、排気して窒素で満たしてから、マイクロ波下で、１２０℃で１時間照射した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に吸収させ、有機液を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。収集した有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＩＳＣＯシステムでのフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶離）。所望のフラクションを減圧下で濃縮乾固した。灰白色の固体としてこのように得た生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、それに続いてエーテル中のＨＣｌ（１Ｍエーテル溶液、１ｍＬ）を加えた。固体の瞬時の形成を認めた。反応混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体をエーテル（３ｍＬ）でさらにトリチュレートした。固体を濾過し、氷冷エーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｎ－［６－［２－（ジメチルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（２５ｍｇ、収率３４％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４７０．０［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例１３２ Ｎ－［２－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾール－４－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000309
 ５ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体１（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール（１６１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－１１８（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２５３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、窒素置換し、８０℃で１６時間加熱し、次いで室温で５日間維持した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶離）により精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾール－４－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１０８ｍｇ、収率４１％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３３ Ｎ－［５－（５－フルオロ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000310
 マイクロ波バイアルに、中間体１３（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１５６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４０８ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、反応混合物を、３回、排気して窒素で満たしてから、マイクロ波下で、１２０℃で４０分間照射した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に吸収させ、有機液を、水（２０ｍＬ）で、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。回収した有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＩＳＣＯシステムでのフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶離）により精製して、Ｎ－［５－（５－フルオロ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドを得た（１８ｍｇ、収率５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １３．２７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３４ エチル２－［５－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］－２－メチル－イミダゾール－１－イル］アセタート
Figure 2024517223000311
 工程１
アセトン（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２．５８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸エチル（１．３３ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌し、次いで室温で５日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶離）により精製して、エチル２－（５－ブロモ－２－メチル－イミダゾール－１－イル）アセタート（８９０ｍｇ、収率２８％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．８０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ２４６．８［Ｍ＋Ｈ，７９Ｂｒ］＋，２４８．８［Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程２
５ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体７（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、エチル２－（５－ブロモ－２－メチル－イミダゾール－１－イル）アセタート（７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－１１８（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．１６ｍＬ）を入れた。容器を密閉し、窒素置換し、８０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶離）により精製して、エチル２－［５－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］－２－メチル－イミダゾール－１－イル］アセタート（１５ｍｇ、収率１２％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３５ Ｎ－（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000312
 ２０ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体７（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＫＦ（６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を、窒素により５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を迅速に加え、混合物を窒素によりさらに脱気してから室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。黒みを帯びた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、４０ＣＶにわたる０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製した。生成物を含むＣＶを合わせ、減圧下で蒸発させた。次いで、沈殿物を、４０℃で、真空下で乾燥させて、Ｎ－（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（４８．４ｍｇ、収率３０％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．９＆１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３６ Ｎ－（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000313
 １０ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体７（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を、窒素により５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を迅速に加え、混合物を窒素によりさらに脱気してから室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。黒みを帯びた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、４０ＣＶにわたる０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製した。生成物を含むＣＶを合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣を熱ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿物を、４０℃で、真空下で乾燥させて、Ｎ－（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（２５．９ｍｇ、収率２９％）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．９＆２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．１＆２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．０＆４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３７ Ｎ－（２－メトキシ－６－（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾール［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000314
 工程１
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体７（０．４０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシラート（０．３１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１６０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を入れた。反応混合物を、窒素により５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を迅速に加え、混合物を窒素によりさらに脱気してから５０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。黒みを帯びた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、４０ＣＶにわたる０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＋１％Ｅｔ３Ｎ）により精製した。生成物を含むＣＶを合わせ、減圧下で蒸発させた。次いで、沈殿物を、４０℃で、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－メトキシ－５－（５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシラート（０．２１ｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－メトキシ－５－（５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びギ酸（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を９５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（２×１５ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３比）でトリチュレートし、沈殿物を、４０℃で、真空下で乾燥させて、Ｎ－（２－メトキシ－６－（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾール［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（２８ｍｇ、収率６４％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．８７（ｓ，３Ｈ＆ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３８ Ｎ－（２－メトキシ－６－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000315
 １０ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－メトキシ－５－（５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシラート（実施例１３７に従って合成）（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（エーテル中２Ｍ、０．７１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿物を、４０℃で、真空下で乾燥させて、Ｎ－（２－メトキシ－６－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（５８ｍｇ、収率８６％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３１．２［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例１３９ Ｎ－［６－（４－シアノイミダゾール－１－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000316
 ５ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、脱気してから８０℃で１６時間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、０～９０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶離）により精製して、Ｎ－［６－（４－シアノイミダゾール－１－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１４ｍｇ、収率１２％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４０ Ｎ－［２－メトキシ－６－［４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－１－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000317
 ５ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、脱気してから８０℃で１６時間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、０～９０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶離）により精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－［４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－１－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（４９ｍｇ、収率４１％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４１ ３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－イミダゾール－１－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000318
 工程１－中間体１２の合成－Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジンアミン（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４．４９、１１．８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５．１５ｍＬ、２９．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボン酸（２．１８ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に吸収させた。有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。次いで、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０～８０％ＰＥ／ＥｔＯＡｃにより溶離する）により精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮乾固した。得られた生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）でトリチュレートし、それに続いて濾過して、Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１．３ｇ、収率３３％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
中間体１２（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、Ｌ－プロリン（２１．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３回、排気して窒素で満たし、次いで６０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、セライトで濾過した。次いで、有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗製物をＩＳＣＯシステムでのフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配により溶離）により精製して、３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－イミダゾール－１－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドを得た（３８ｍｇ、収率２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４２ Ｎ－［５－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000319
 工程１
ナトリウム（３９２ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、氷冷ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に少量ずつ加えた。添加の完了と同時に、冷却浴を外し、ナトリウムの消費を目視でモニターした。ナトリウムが消費されると（４５分）、５－ブロモ－２－クロロピリミジン（２．００ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌したままにした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－２－エトキシ－ピリミジン（２．０４ｇ、収率９７％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ２０４．９［Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程２－中間体１３の合成－Ｎ－［３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、不活性雰囲気下で、中間体６（０．５０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．３１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）を加えた。溶液を窒素により１５分間脱気してからＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（１０５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３７８ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。混合物を窒素により１５分間再び脱気してから８０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈した。溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＰＥ（８０ｍＬ）を加え、懸濁液を一晩トリチュレートした。懸濁液を澄ませた後、上澄みをピペットにより除き、手順を繰り返した（今回は１０分間のみ撹拌した）。得られた固体を減圧下で乾燥させ、スパチュラを使用してより小さい粒子にした。ジエチルエーテル（８０ｍＬ）を加え、混合物を、ヒートガンを使用して渦巻かせながら沸点まで加熱した。懸濁液を熱いうちに濾過し（重力、濾紙）、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドを得た（４８３ｍｇ 収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ ３５４．９［ボロン酸のＭ＋Ｈ］＋。
工程３
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－２－エトキシ－ピリミジン（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、中間体１３（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＫＦ（６４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により１５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（２４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液をさらに１０分間脱気してから室温で一晩撹拌したままにした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを自動化カラムクロマトグラフィー（２５ＣＶにわたる０～５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの勾配、それに続いて１００％ＥｔＯＡｃへの速い勾配）により精製して、Ｎ－［５－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１１１ｍｇ、収率５９％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．９９（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４３ Ｎ－（６－（７－アセチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000320
 乾燥した１０ｍＬマイクロ波バイアルに、実施例１３８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（２ｍＬ）を窒素下で入れた。次いで、アセチルクロリド（ＤＣＭ中１Ｍ、７０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（４ｇ、シリカ、３０ＣＶにわたる０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％Ｅｔ３Ｎ）。生成物を含むＣＶを合わせ、減圧下で蒸発させた。次いで、沈殿物を、真空下で、４０℃で乾燥させて、Ｎ－（６－（７－アセチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（８．７ｍｇ、収率２９％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．化合物は、クロロホルム－ｄ中で約３：１の比の、ＤＭＳＯ－ｄ６中の温度可変実験で確認してＤＭＳＯ－ｄ６中で約１：１比の回転異性体の混合物として存在した。ｍ／ｚ ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４ Ｎ－［５－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000321
 １，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の中間体９（１１９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、中間体１３（０．３００ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）及びＫＦ（９６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により１５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（３６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液をさらに１０分間脱気してから室温で一晩撹拌したままにした。脱気後、追加のＫＦ（９６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ－１１８（３６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃で一晩加熱した。さらなる部分のＫＦ（９６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ－１１８（３６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間攪拌したままにした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを自動化カラムクロマトグラフィー（３５ＣＶにわたる０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）により精製して、Ｎ－［５－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（８２ｍｇ、収率３３％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．２０（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４５ Ｎ－［３－メトキシ－５－［２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル］ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000322
 １，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の中間体１３（３５８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－Ｎ－メチル－ピリミジン－２－アミン（１４５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１２７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により１５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（４８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液をさらに１０分間脱気してから３５℃で２日間攪拌したままにした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させずに直接減圧下で濃縮した。生じた固体をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄すると、非常に微細な懸濁液を得て、それを濾紙により重力濾過した。乾燥すると、固体を回収し、４０℃の真空オーブン内で１時間さらに乾燥させて、Ｎ－［３－メトキシ－５－［２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル］ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミドを得た（１３５ｍｇ、収率４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），９．０８－８．８７（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４６ Ｎ－（６－イミダゾール－１－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－（２－ピリジル）イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000323
 工程１
５－メチル－３－（２－ピリジニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１．２８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジンアミン（４９７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。室温に放冷した後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた。有機層を、水（２×５ｍＬ）、ブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％ＰＥ／ＥｔＯＡｃにより溶離する）により精製して、Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－（２－ピリジル）イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．５６ｇ、収率５６％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １３．３７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９０．９［Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程２
Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－（２－ピリジル）イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を３分間バブリングすることにより混合物を脱気してからヨウ化銅（Ｉ）（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ分析は新たな生成物形成を示し、ＬＣＭＳは所望の生成物に要求される質量を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、セライトのパッドにより濾過した。透明な濾液を水（２×３ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを、自動化カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２～４％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、Ｎ－（６－イミダゾール－１－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－（２－ピリジル）イソオキサゾール－４－カルボキサミド（６３ｍｇ、収率４１％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １３．４７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４７ Ｎ－［５－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000324
 １，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２－アセトアミド－５－ブロモピリジン（２２４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、中間体１３（４７８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１８１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により１５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液をさらに１０分間脱気してから室温で週末にかけて攪拌したままにした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈した。生成物が懸濁液として有機層中に存在しているようであったため、有機相を重力により濾過した（濾紙）。シリカの自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、２５ＣＶにわたる０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）による精製により、Ｎ－［５－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２２５ｍｇ、収率４９％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４８ Ｎ－［５－［６－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000325
 １，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（５－ブロモピリド－２－イル）メタノール（２０２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、中間体１３（４９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１８８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により１５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液をさらに１０分間脱気してから室温で週末にかけて攪拌したままにした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（４×３０ｍＬ）で洗浄した。有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、２５ＣＶにわたる０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）により精製した。生成物を含むフラクションを回収し、減圧下で濃縮して、Ｎ－［５－［６－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２３９ｍｇ、収率５３％）を薄茶色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４９ Ｎ－［３－メトキシ－５－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000326
 １，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の中間体１３（４５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１－メチル－２（１Ｈ）－ピリジノン（１８４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１７１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素により１５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（６４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液をさらに１０分間脱気してから室温で週末にかけて攪拌したままにした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄すると、厄介なエマルションが生じた。この理由のため、水相を３回ＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカの自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、２５ＣＶにわたる０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）により精製して、Ｎ－［３－メトキシ－５－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３３６ｍｇ、収率８２％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５０ Ｎ－［５－（５－アミノピラジン－２－イル）－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000327
 １，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び（２ｍＬ）中の中間体１３（５３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、５－ブロモピラジン－２－アミン（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＫＦ（２０１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１０分間脱気してから室温で１６時間攪拌したままにした。反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた固体を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）、沸騰しているＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）、沸騰しているＭｅＣＮ（８０ｍＬ）及び沸騰しているクロロホルム（８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを一部ＤＣＭに溶解させ、シリカに乾式充填した。精製を、シリカの自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により達成して、Ｎ－［５－（５－アミノピラジン－２－イル）－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１３２ｍｇ、収率２７％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．３９（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５１ Ｎ－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024517223000328
 中間体１０（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、イミダゾール（３６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を窒素により脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を迅速に加え、反応混合物をさらに脱気してから８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥにより溶離する）により精製して、Ｎ－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（１８ｍｇ、収率２１％）を桃色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５－７．６３（ｍ，５Ｈ），７．５１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５２ Ｎ－［６－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］イミダゾール－１－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
実施例１５３ Ｎ－［６－［５－［（ジメチルアミノ）メチル］イミダゾール－１－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000329
 工程１
４－イミダゾールカルボキシアルデヒド（２６６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２．０８ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）により処理した。黄色の反応混合物を室温で１時間撹拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８８０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（６４ｍｇ、１８％）を黄色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ １２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
５ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体１（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７１２ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、脱気してから８０℃で１６時間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、分離した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、島津製作所ＭＤＡＰ（１０～９５％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸勾配による溶離）で精製して、２種の位置異性体を得た。自信をもって位置化学を帰属できなかったため、異性体を、黄褐色の固体としてのＮ－［６－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］イミダゾール－１－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率４％）として及び灰白色の固体としてのＮ－［６－［５－［（ジメチルアミノ）メチル］イミダゾール－１－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１５ｍｇ、収率６％）として任意選択的に帰属した。異性体を、それらのＮＭＲスペクトルの差異により区別した。
Ｎ－［６－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］イミダゾール－１－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［６－［５－［（ジメチルアミノ）メチル］イミダゾール－１－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５４ Ｎ－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024517223000330
 工程１
マイクロ波バイアル中で、１－メチル－４－フェニル－トリアゾール（０．４５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、国際公開第２０１２／０６２６８７号パンフレットに従って合成）を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に窒素下で溶解させ、反応混合物を－７８℃に冷却した。次いで、ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム（５．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた黄色溶液を４０分間撹拌した。次いで、カニューレを使用して、ＣＯ２（ドライアイスから発生）を－７８℃で１時間溶液にバブリングし、その時間にわたり混合物をそのまま室温に温めた。反応混合物を水（約３ｍＬ）によりクエンチし、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣に、２Ｍ ＮａＯＨ（約２０ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで１Ｍ ＨＣｌ（約３０ｍＬ）により中和した。次いで、中和された抽出物を真空下で濃縮した。沈殿物を濾過し、追加の水（約１０ｍＬ）及び石油エーテル（約１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．２ｇ、収率３４％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６８－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．４９（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（１９７．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（０．７８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）に溶解させ、反応混合物を６５℃に１６時間加熱した。室温に冷却後、過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、次いで、６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジンアミン（１９７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌したままにした。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、水（１０ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（１６４ｍｇ、収率４１％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８８．０［Ｍ＋Ｈ，７９Ｂｒ］＋，３９０．０［Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程３
Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、イミダゾール（２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を窒素により脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を迅速に加え、反応混合物をさらに脱気してから８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を熱ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿物を回収し、４０℃で、真空下で乾燥させ、Ｎ－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（２１ｍｇ、収率３１％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．４＆２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５５ Ｎ－［５－（６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000331
 １，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のＫＦ（１０８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１６８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び中間体１３（２８５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（６１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を１０分間再び脱気して、混合物を室温で１６時間攪拌したままにした。溶液を脱気して、追加のＰｄ－１１８（６１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてさらに１０分間脱気した。混合物を４５℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により精製し、それに続いてフラッシュ逆相自動化クロマトグラフィー（３０ｇ ＨＰＣ１８ Ａｑ、水からＭｅＯＨへの勾配）により精製した。試料をエーテル（５ｍＬ）中で１５分間撹拌し、固体を静置して澄ませて、上澄みをピペットにより除去した。生じた固体を４０℃の真空オーブン内で２時間さらに乾燥させて、Ｎ－［５－（６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２７ｍｇ、１０％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５６ Ｎ－［５－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000332
 工程１
１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の中間体１３（２２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、中間体１１（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び粉砕されたＫＦ（８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素を注入した。Ｐｄ－１１８（３３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮乾固し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶離）により精製した。単離された粗製物質をイソプロパノールから再結晶化して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］ピラジン－２－イル］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート（１７０ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１８（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８９－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］ピラジン－２－イル］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に２Ｍ ＨＣｌ（エーテル中、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、４０℃の真空オーブン内で６時間乾燥させて、Ｎ－［５－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（１６０ｍｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７３（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．ＣＨ２はＮＭＲ溶媒ピークの下である。ｍ／ｚ ４１８．１［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例１５７ Ｎ－（２－メトキシ－６－（ピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024517223000333
 中間体１０（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＫＦ（４５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（１７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を迅速に加え、混合物をさらに脱気してから５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。黒みを帯びた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＋１％Ｅｔ３Ｎにより溶離する）により精製して、Ｎ－（２－メトキシ－６－（ピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（２８ｍｇ、収率２７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．２８（ｓ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４－７．６５（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５８ Ｎ－［５－［５－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000334
 工程１
５－ブロモピリジン－３－オール（８６８ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５．８８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させた。溶液を－７８℃に冷却するとすぐに混合物が凝固した。２－クロロ－２，２－ジフルオロアセトフェノン（０．８８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加し、添加の完了と同時に、混合物を静置して最初に室温に温め、次いで８０℃で４時間加熱した。室温に放冷した後、反応混合物をエーテル（８０ｍＬ）により希釈し、水（６×４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（加熱していない水浴を使用して）、３－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２６９ｍｇ、収率２２％）を無色の液体として得て、それをさらに精製せずに使用した。試料を、スズホイルで保護されたフラスコ内で、低温で保存した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －８１．９（ｄ，Ｊ＝７２Ｈｚ，２Ｆ）．ｍ／ｚ ２２５．９［Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程２
１，４－ジオキサン（６．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のＫＦ（１５３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、中間体１３（３８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２６９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（５７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を再び脱気し、混合物を室温で１６時間攪拌したままにした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により精製して、Ｎ－［５－［５－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－３－メトキシ－ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２２１ｍｇ、収率５５％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－８１．３（ｄ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，２Ｆ）．ｍ／ｚ ４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５９ Ｎ－（６－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024517223000335
 工程１－中間体１４の合成－Ｎ－（２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド
中間体１０（９３６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（７０８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６３２ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を窒素により脱気してから９０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（５０ｍＬ）でのトリチュレーションにより精製して、Ｎ－（２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（１．０３ｇ、収率９９％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１－７．６２（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ ３５４．０［ボロン酸のＭ＋Ｈ］＋。
工程２
中間体１４（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫＦ（４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに脱気してから８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。黒みを帯びた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により精製して、Ｎ－（６－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（３３ｍｇ、収率３１％）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４－７．６６（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６０ Ｎ－（６’－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024517223000336
 中間体１４（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫＦ（４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに脱気してから５０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。黒みを帯びた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により精製して、Ｎ－（６’－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（４３ｍｇ、収率４３％）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４－７．６５（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６１ Ｎ－（６－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024517223000337
 （５－ブロモピリジン－２－イル）メタノールを中間体９に替えて実施例１６０に従って合成して、Ｎ－（６－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（６２ｍｇ、収率５７％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．２５（ｓ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３－７．６７（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６２ Ｎ－（６－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024517223000338
 （５－ブロモピリジン－２－イル）メタノールを５－ブロモ－２－エトキシピリミジンに替えて実施例１６０に従って合成して、Ｎ－（６－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（３９ｍｇ、収率３８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．０５（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４－７．６５（ｍ，５Ｈ），７．２７－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６３ Ｎ－［６－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000339
 工程１
ナトリウム金属（１９０ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を、氷冷２－ジメチルアミノエタノール（５．００ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。全てのナトリウムが完全に溶解するまで反応混合物を撹拌したままにした（４５分）。５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１．００ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え（やや発熱性）、反応混合物を室温で１５分間攪拌したままにしてからＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（７×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）オキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（７８０ｍｇ、収率６１％）を無色の液体として得て、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５０（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ２４７．９［Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程２
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＫＦ（７６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）オキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び中間体７（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（２９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに脱気してから室温で１６時間撹拌し、次いで４５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により精製して、Ｎ－［６－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１２７ｍｇ、収率５８％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．０３（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６４ Ｎ－（５’－フルオロ－６－メトキシ－６’－オキソ－１’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024517223000340
 中間体１４（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オン（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫＦ（４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに脱気してから３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黒みを帯びた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により精製して、Ｎ－（５’－フルオロ－６－メトキシ－６’－オキソ－１’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（２８ｍｇ、収率２８％）を青銅色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １２．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．６５（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６５ ５－（６－メトキシ－５－（４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 2024517223000341
 工程１
中間体１４（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル５－ブロモピリミジン－２－カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＫＦ（８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに脱気してから５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黒みを帯びた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により精製して、メチル５－（６－メトキシ－５－（４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシラート（１５５ｍｇ、収率７２％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．４３（ｓ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４－７．６７（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ １Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
ＬｉＯＨ（３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル５－（６－メトキシ－５－（４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。０．１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、生じた沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で、４０℃で乾燥させて、５－（６－メトキシ－５－（４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸（１４５ｍｇ、収率９５％）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．６９（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）．ＣＨ３はＮＭＲ溶媒ピークの下である。ｍ／ｚ ４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３
ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、０．１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、５－（６－メトキシ－５－（４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。生じた沈殿物を真空濾過により回収し、水（１０ｍＬ）及びエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で、４０℃で乾燥させて、５－（６－メトキシ－５－（４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド（６２ｍｇ、収率７９％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．７５（ｍ，５Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）．ＣＨ３はＮＭＲ溶媒ピークの下である。ｍ／ｚ ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６６ Ｎ－（２－メトキシ－６－（２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024517223000342
 （５－ブロモピリジン－２－イル）メタノールを５－ブロモ－Ｎ－メチル－ピリミジン－２－アミンに替えて実施例１６０に従って合成して、Ｎ－（２－メトキシ－６－（２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率３０％）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８９（ｓ，２Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５２－７．６５（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．２８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６７ Ｎ－［６－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000343
 工程１
乾燥した２０ｍＬ Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルに、５－ブロモ－２－クロロピリミジン（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを１０分間窒素置換してからＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により精製して、Ｎ－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－Ｎ’，Ｎ’－ジメチル－エタン－１，２－ジアミン（２９２ｍｇ、収率４６％）を薄黄色の油として得たが、静置すると凝固した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２６（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ２４６．９［Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程２
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＫＦ（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－Ｎ’，Ｎ’－ジメチル－エタン－１，２－ジアミン（１１３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体７（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（２９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに脱気し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。第１の水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により精製して粗生成物を得たが、それをＭｅＣＮ（２５ｍＬ）でトリチュレートし、濾紙により濾過した（重力濾過）。固体を追加のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）で洗浄してからＤＣＭ（４０ｍＬ）に再溶解させ、ＤＣＭ濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［６－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（４７ｍｇ、収率２２％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８４（ｓ，２Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．７４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６８ Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－（メチルアミノメチル）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000344
 工程１－中間体１５の合成－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
中間体８（４５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、メチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液（２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。白色の沈殿物が直ちに形成した。２時間後、懸濁液を濃縮乾固し、ＤＣＭ（７．５ｍＬ）に再懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０．５０ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌してから二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４６８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、黄色溶液が直ちに生じた。１時間後、溶液を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）により希釈した。層を分離し、有機層を濃縮して黄色の油／懸濁液にした。物質をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥにより溶離する）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３００ｍｇ、収率５３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７４（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９４（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．２９（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ２０１．９［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ，７９Ｂｒ］＋，２０３．９［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程２
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体７（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、中間体１５（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び粉砕されたＫＦ（８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を注入した。Ｐｄ－１１８（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）との間で分配し、分離した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮乾固した。粗製物質をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、６０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥに溶離する）により精製して、Ｂｏｃ保護された生成物を黄色の固体として得た。固体を、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）に懸濁させ、１時間撹拌した。懸濁液をＴＢＭＥ（４０ｍＬ）により希釈し、固体を真空濾過により回収し、ＴＢＭＥ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－（メチルアミノメチル）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（１６０ｍｇ、収率６９％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，２Ｈ），９．３２（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ＣＨ３が水ピークの下にあることに留意されたい。ｍ／ｚ ４３１．１［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例１６９ Ｎ－［３－メトキシ－５－［２－（メチルアミノメチル）ピリミジン－５－イル］ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000345
 １，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の中間体１３（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、中間体１５（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び粉砕されたＫＦ（８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を注入した。Ｐｄ－１１８（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）との間で分配し、分離した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮乾固し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、４０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥにより溶離する）により精製して、Ｂｏｃ保護された生成物を黄色い泡として得た。物質を１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中で、１時間室温で撹拌し、ＴＢＭＥ（４０ｍＬ）により希釈し、固体を真空濾過により回収し、ＴＢＭＥ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させて、Ｎ－［３－メトキシ－５－［２－（メチルアミノメチル）ピリミジン－５－イル］ピラジン－２－イル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（１２０ｍｇ、収率６６％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，２Ｈ），９．２８（ｓ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３２．１［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例１７０ Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－［２－（メチルアミノ）エチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000346
 工程１
乾燥した２０ｍＬ Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルに、５－ブロモ－２－クロロピリミジン（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）メチルカルバメート（２２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．２５ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をして、混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得たが、それを自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥにより溶離する）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４０１ｍｇ、収率９４％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２６（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｓ，０．５Ｈ），５．３５（ｓ，０．５Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ３３３．０［Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程２
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＫＦ（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体７（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（２９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び脱気し、室温で１６時間撹拌したままにし、次いで４５℃で５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、水相を追加のＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶離する）により精製し、次いで粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥにより溶離する）により再び精製した。単離された残渣をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）でトリチュレートし、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｂｏｃ保護された生成物（２０ｍｇ）を得た。物質をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を室温で２時間攪拌したままにした。試料を減圧下で濃縮して、Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－［２－（メチルアミノ）エチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（２０ｍｇ、収率９％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７１ Ｎ－［６－［２－（２－アミノエチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000347
 工程１
乾燥した２０ｍＬ Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルに、５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１．００ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びエチレンジアミン（０．３９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ’－（５－ブロモピリミジン－２－イル）エタン－１，２－ジアミン（６００ｍｇ、収率５１％）を無色の固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７（ｓ，２Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ ２１９．０［Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ’－（５－ブロモピリミジン－２－イル）エタン－１，２－ジアミン（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２８７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液及びＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌したままにした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥにより溶離する）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ］エチル］カルバメート（１７８ｍｇ、収率４９％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２６（ｓ，２Ｈ），５．６９－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．００－４．８１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．２９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ３１９．０［Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程３
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＫＦ（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ］エチル］カルバメート（１４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体７（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（２９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び脱気し、室温で１６時間撹拌したままにし、次いで４５℃で５時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により精製して、Ｂｏｃ保護された生成物を無色の固体として得た。これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁させ、次いで１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去して、Ｎ－［６－［２－（２－アミノエチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（１１０ｍｇ、収率５０％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．１５（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．１（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４６．１［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例１７２ Ｎ－［６－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル］ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000348
 工程１
５－ブロモ－２－ピリミジンカルボン酸（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（２．００ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を、密閉されたマイクロ波バイアル内で、１６時間６５℃で加熱した。混合物を室温に放冷し、クロロホルム（２ｍＬ）を加え、それに続いてＤＭＦ（３滴）を滴加した。次いで、混合物を８０℃で１６時間再加熱するとすぐに全物質が溶解した。室温に放冷すると、揮発物を減圧下で除去した。酸クロリドをＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ’，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加し、反応混合物を１５分間撹拌したままにした。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭで２回逆抽出し（２×１５ｍＬ）、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカの自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により精製して、５－ブロモ－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン－２－カルボキサミド（１８６ｍｇ、収率４４％）を橙褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８４（ｓ，２Ｈ），８．２７－８．１２（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ２７５．０［Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程２
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＫＦ（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン－２－カルボキサミド（１２６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体７（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（２９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び脱気し、次いで室温で４８時間攪拌したままにした。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、水相を追加のＤＣＭで逆抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により精製して、Ｎ－［６－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル］ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（８２ｍｇ、収率３６％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５４（ｓ，２Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７３ Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－［２－（メチルアミノ）エチルカルバモイル］ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000349
 工程１
５－ブロモ－２－ピリミジンカルボン酸（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）、クロロホルム（２ｍＬ）及びＤＭＦ（３滴）を８０℃で１６時間加熱した。室温に放冷した後、揮発物を減圧下で除去して、粗製の酸クロリドを得た。酸クロリドをＤＣＭ（２．５ｍＬ）に再溶解させ、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２５８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌したままにした。水（１０ｍＬ）を加え、それに続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を２Ｍ ＮａＯＨ溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカの自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（５－ブロモピリミジン－２－カルボニル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３８２ｍｇ、収率６８％）を薄黄色の油として得たが、静置すると凝固した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８０（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，０．５Ｈ），８．０３（ｓ，０．５Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．２６（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ２６１．０［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程２
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＫＦ（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（５－ブロモピリミジン－２－カルボニル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体７（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（２８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに脱気し、室温で１６時間撹拌したままにし、次いで４５℃で５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、水相を追加のＤＣＭで逆抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により精製して、Ｂｏｃ保護された生成物を得た。物質をＤＣＭ（６．８ｍＬ）に溶解させ、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）により処理し、反応混合物を室温で２時間攪拌したままにした。揮発物を減圧下で除去して、Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－［２－（メチルアミノ）エチルカルバモイル］ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（１４５ｍｇ、収率９６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０－９．５１（ｍ，３Ｈ），９．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８７－８．７６（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７４ Ｎ－（６－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－５－カルボキサミド
Figure 2024517223000350
 実施例１５４に従って合成したＮ－（２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の７－ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（６．７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに脱気してから８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、黒みを帯びた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離する）により精製して残渣を得て、次いでそれをＭｅＯＨでトリチュレートし、沈殿物を、４０℃で、真空下で乾燥させて、Ｎ－（６－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（１２ｍｇ、収率２６％）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．４９（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７５ Ｎ－［６－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000351
 工程１
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、５－ブロモ－２－クロロピリミジン（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．１７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＤＣＭで逆抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ］エタノール（２９５ｍｇ、収率５０％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ ２１９．９［Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程２
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＫＦ（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ］エタノール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び中間体７（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により脱気した。Ｐｄ－１１８（２８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び脱気し、室温で１６時間撹拌したままにした。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、分離した。水層中の懸濁液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、固体を回収し、４０℃に設定した真空オーブン内で１時間乾燥させて、Ｎ－［６－［２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（８９ｍｇ、収率４３％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７６ Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）－６－イミダゾール－１－イル－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000352
 工程１
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液をＫ２ＣＯ３（１．７２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）により処理し、それに続いてジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５．１８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を４０分にわたり滴加した。黄色の懸濁液を室温で１６時間攪拌したままにした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶離）により精製して、６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（８１６ｍｇ、収率３７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ２０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
０℃の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のイミダゾール（２７６ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１９４ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分にわたり加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌してから６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（８１６ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌したままにした。反応混合物を氷浴中で冷却し、水（３０ｍＬ）により処理した。形成した黄色の沈殿物を真空濾過により回収し、固体のケーキを水で洗浄し、風乾させて、６－イミダゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（８０９ｍｇ、収率８１％）を黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ２３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６－イミダゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（８１０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム炭素（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをゴム製セプタムで密閉し、窒素で置換し、それに続いてＨ２で置換した（バルーン）。反応混合物を、室温で、水素下で１６時間攪拌したままにした。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、６－イミダゾール－１－イル－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－ピリジン－２，３－ジアミン（６２６ｍｇ、収率８４％）を黄褐色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ２０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４
ＤＭＦ（０．３２ｍＬ）中の６－イミダゾール－１－イル－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－ピリジン－２，３－ジアミン（６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－イル）－（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（９８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）との間で分配し、相を分離した。有機相を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、島津製作所ＭＤＡＰ（３０～９５％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸勾配による溶離）で精製して、灰白色固体を得た。物質をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、０～８０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶離）により再び精製して、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）－６－イミダゾール－１－イル－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（４５ｍｇ、収率３４％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７７ Ｎ－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000353
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－イミダゾール－１－イル－Ｎ２－メチル－ピリジン－２，３－ジアミン（実施例１７６に記載の６－イミダゾール－１－イル－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－ピリジン－２，３－ジアミンに類似な方法で合成）（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキシラート（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）との間で分配し、分離した。有機相を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、ＩＳＣＯ Ｐｒｅｐシステムにより３バッチで精製して（４０ｇシリカ、０～９０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶離）、Ｎ－［６－イミダゾール－１－イル－２－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（５．８ｍｇ、収率４％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７８ Ｎ－［２－メトキシ－６－（４，５，６，７－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000354
 工程１
中間体１（７５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，４，６，７－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（３５４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液に窒素を注入した。ヨウ化銅（Ｉ）（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物に窒素を再び注入してから８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、追加のヨウ化銅（Ｉ）（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を注入してから８０℃でさらに４８時間再加熱した。反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）に注ぎ、茶色の固体を真空濾過により回収した。固体をＤＣＭに溶解させ、相分離器に通し、濃縮乾固した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶離）による精製により２種の位置異性体を得た。自信をもって位置化学を帰属できなかったため、異性体を、ｔｅｒｔ－ブチル１－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート（１４０ｍｇ、収率１３％）及びｔｅｒｔ－ブチル３－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート（９０ｍｇ、収率７％）として任意選択的に帰属した。位置異性体は、ＮＭＲスペクトル及びＴＬＣにより明確に区別できた。
ｔｅｒｔ－ブチル１－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート：Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）＝０．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート：Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）＝０．１３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）により処理した。橙色の溶液が短時間で生じてから沈殿物が形成した。混合物を室温で１時間撹拌してから、ＴＢＭＥ（３０ｍＬ）により希釈し、固体を濾過により回収し、ＴＢＭＥ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。固体を、４０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させ、Ｎ－［２－メトキシ－６－（４，５，６，７－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（１１０ｍｇ、収率８７％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．１つのＣＨ２はＮＭＲ溶媒の下である。ｍ／ｚ ４３１．１［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例１７９ Ｎ－［２－メトキシ－６－（４，５，６，７－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩
Figure 2024517223000355
 １，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の、実施例１７８に記載のとおり合成したｔｅｒｔ－ブチル３－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（述べたとおり、自信をもって位置化学を帰属できなかった）の懸濁液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．８３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。薄黄色の溶液が生じたが、徐々に白色の懸濁液を形成した。１時間室温で撹拌した後、反応混合物をＴＢＭＥ（３０ｍＬ）により希釈し、固体を濾過により回収し、ＴＢＭＥ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。固体を４０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させ、Ｎ－［２－メトキシ－６－（４，５，６，７－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（８５ｍｇ、収率９３％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３１．１［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例１８０ Ｎ－（６－（２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000356
 工程１
実施例１５４に従って合成したＮ－（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１２４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を窒素により５分間脱気してから９０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（２０ｍＬ）によるトリチュレーションにより精製して、Ｎ－（２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（９８ｍｇ、収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．ボロン酸のｍ／ｚ ３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２
Ｎ－（２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体１１（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＫＦ（３２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ））の溶液に加えた。反応混合物を窒素により５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を迅速に加え、混合物を窒素によりさらに脱気してから３５℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。黒みを帯びた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。生成物を含むＣＶを合わせ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（６－メトキシ－５－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート（３０．２ｍｇ、収率３０％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．２２（ｓ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（６－メトキシ－５－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、それに続いてＨＣｌ（エーテル中２Ｍ、０．２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応進行をＬＣＭＳによりモニターしながら、反応混合物を室温で撹拌した。反応完了と同時に、反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－（６－（２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩（２３．７ｍｇ、収率８４％）を青銅色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，２Ｈ），８．３８－８．４９（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．４６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８１ Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－（モルホリノメチル）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000357
 工程１
ヒューニッヒ塩基（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及び中間体８（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、モルホリン（６０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液は徐々に懸濁液になり、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を追加のＴＨＦ（５ｍＬ）により希釈し、濾紙に通して重力により濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、固体を真空オーブン（４０℃）内で２時間さらに乾燥させて、４－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］モルホリン（０．１７ｇ、収率１００％）を薄茶色の固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７６（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，６Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，４Ｈ）．
工程２
１，４－ジオキサン（５．７ｍＬ）及び水（１．４ｍＬ）中のＫＦ（１０３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、４－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］モルホリン（１７０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）及び中間体７（２７１ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により１５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（３８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を１０分間再び脱気して、混合物を室温で一晩撹拌したままにした。混合物を４０℃で４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカの自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、３０ＣＶにわたる０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）により精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－［２－（モルホリノメチル）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１４５ｍｇ、収率４８％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．２１（ｓ，２Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）．ｍ／ｚ ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８２ Ｎ－［６－［４－（アミノメチル）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000358
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１．２５ｍＬ）中のＫＦ（９５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンジルアミン（７０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及び中間体７（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素により１５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（３５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を１０分間再び脱気して、混合物を室温で一晩撹拌したままにした。次いで、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから濃縮乾固した。ＩＳＣＯシステムでのフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶離）により遊離塩基を得て、その後、それをＤＣＭ中で１．２当量のＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｎ）により処理すると、揮発性残渣の蒸発後、Ｎ－［６－［４－（アミノメチル）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（７４ｍｇ、収率２９％）を茶色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，３Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６－７．５３（ｍ，６Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９８．０［Ｍ－ＮＨ３］＋，４１６．０［Ｍ－ＮＨ２＋ＯＨ＋Ｈ］＋．
実施例１８３ Ｎ－［２－メトキシ－６－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000359
 実施例１８２の合成に関して記載されたとおり、１－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－メチル－メタンアミンを４－ブロモベンジルアミンの代わりに使用して、Ｎ－［２－メトキシ－６－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、収率３５％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．４６（ｍ，６Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２９．２［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例１８４ Ｎ－（６－（２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000360
 実施例１８０の合成に関して記載されたとおり、Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（実施例１５４の工程１に記載の方法により、適切な出発物質を使用して合成）を、Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミドの代わりに使用して、Ｎ－（６－（２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩（３５ｍｇ、収率４７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，２Ｈ），８．３５－８．５４（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８５ Ｎ－［６－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000361
 工程１
マイクロ波バイアルに、不活性雰囲気下で、中間体１２（０．４９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（９ｍＬ）を加えた。溶液を窒素により１５分間脱気してから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭとの錯体、０．１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３５５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。混合物を窒素により１５分間再び脱気してから、８０℃に１時間加熱した。反応混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈した。溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをＰＥによるトリチュレーションにより精製した。懸濁液を静置して澄ませて、上澄みＰＥを除去して、トリチュレーションをさらなるＰＥで繰り返した。生じた茶色の粉末を減圧下で乾燥させて、３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．５０ｇ、収率７６％）を茶色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．ボロン酸のｍ／ｚ ３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２
１，４－ジオキサン（３．８ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）中のＫＦ（７７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、中間体１１（０．１３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及び３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により１５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（２９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を１０分間再び脱気して、混合物を室温で一晩撹拌したままにした。次いで、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから濃縮乾固した。次いで、粗製物をＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ、０．２２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）により処理し、出発物質を完全に脱保護すると、反応混合物を塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。ＩＳＣＯシステムでのフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶離）による精製により遊離塩基を得て、それを、その後、ＤＣＭ中で１．２当量のＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ）により処理して、溶媒の蒸発後にＮ－［６－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（８０ｍｇ、収率３７％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，２Ｈ），８．５７（ｓ，３Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８６ Ｎ－（２－メトキシ－６－（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾール［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000362
 工程１
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体７（０．４０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル１－ブロモ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシラート（４１７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１６０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を入れた。反応混合物を窒素により５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、混合物を窒素によりさらに脱気してから３５℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。黒みを帯びた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、４０ＣＶにわたる０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＋１％Ｅｔ３Ｎ）により精製した。生成物を含むＣＶを合わせ、減圧下で蒸発させた。次いで、残渣を熱ＭｅＯＨ（３ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿物を、４０℃で、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－メトキシ－５－（５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシラート（０．１９ｇ、収率３８％）をクリーム色の固体として得た。Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－メトキシ－５－（５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシラート（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びギ酸（３ｍＬ）を入れた。反応混合物を９５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（２×１５ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、２５ＣＶにわたる０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。生成物を含むＣＶを合わせ、減圧下で蒸発させた。次いで、沈殿物を、真空下で、４０℃で乾燥させて、Ｎ－（２－メトキシ－６－（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾール［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（４９ｍｇ、収率５８％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．８６（ｍ，５Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８７ Ｎ－（２－メトキシ－６－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩
Figure 2024517223000363
 １０ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－メトキシ－５－（５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシラート（実施例１８６に従って合成）（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（エーテル中２Ｍ、０．７６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿物を、４０℃で、真空下で乾燥させて、Ｎ－（２－メトキシ－６－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（７７ｍｇ、９５％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．６３（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．１つのＣＨ２シグナルがＮＭＲ溶媒と重なっていた。ｍ／ｚ ４３１．１［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例１８８ Ｎ－［６－［２－（アゼチジン－３－イルアミノ）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000364
 工程１
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、５－ブロモ－２－クロロピリミジン（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシラート（０．１７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、８０℃で１６時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）により分配した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ］アゼチジン－１－カルボキシラート（１．００ｇ、収率１００％）を橙色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２９（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．４，７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ２７２．９／２７４．９［Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
工程２
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体７（０．４０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ］アゼチジン－１－カルボキシラート（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．１６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を入れた。混合物を１０分間脱気してからＰｄ－１１８（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、室温で１４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ中でトリチュレートし、固体を真空濾過により回収して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－（６－メトキシ－５－（５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシラート（０．２２ｇ、収率４０％）を灰白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８６（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－（６－メトキシ－５－（５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシラート（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）により処理し、混合物を氷浴中で３０分間撹拌したままにした。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）によりさらに希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体を得て、それをＭｅＯＨ中でトリチュレートして、Ｎ－［６－［２－（アゼチジン－３－イルアミノ）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．０９ｇ、収率７１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８９ Ｎ－［６－［２－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000365
 工程１
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシラート（０．６８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を３０分間０℃で撹拌した。５－ブロモ－２－クロロピリミジン（０．７６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌したままにした。反応物を水（１ｍＬ）によりクエンチし、混合物を、１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）オキシアゼチジン－１－カルボキシラート（１．３ｇ、収率９０％）を灰白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５３（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ２７３．９／２７５．９［Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
工程２
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体７（０．４０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）オキシアゼチジン－１－カルボキシラート（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．１６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を入れた。混合物を１０分間脱気してからＰｄ－１１８（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、室温で１４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。物質をＥｔＯＡｃ中でトリチュレートし、固体を真空濾過により回収して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］ピリミジン－２－イル］オキシアゼチジン－１－カルボキシラート（０．２２ｇ、収率４０％）を灰白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．０３（ｓ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．１，５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］ピリミジン－２－イル］オキシアゼチジン－１－カルボキシラート（０．２２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）により処理し、混合物を氷浴中で３０分間撹拌したままにした。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）によりさらに希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％Ｅｔ３Ｎ勾配による溶離）により精製して、Ｎ－［６－［２－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．１１ｇ、収率５８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，３Ｈ），５．５５－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９０ Ｎ－［２－メトキシ－６－［６－（メチルアミノメチル）－３－ピリジル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000366
 工程１
５－ブロモピリジン－２－カルボアルデヒド（４６５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＤＣＭ中２Ｍメチルアミン（１．３８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加のＤＣＭ中の２Ｍメチルアミン（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で攪拌したままにした。水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で３０分間攪拌したままにした。２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液、１０ｍＬ）を加え、粗製の混合物を減圧下で濃縮した（ＭｅＯＨの除去）。生じた水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－メチル－メタンアミン（４８７ｍｇ、収率９１％）を薄黄色の油として得て、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ２０３．０［Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ］＋．
工程２
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１．２５ｍＬ）中のＫＦ（９５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－メチル－メタンアミン（１１５ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）及び中間体７（２５０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により１５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を１０分間再び脱気して、混合物を一晩室温で攪拌したままにした。混合物を４０℃に３時間加熱した。追加のＰｄ－１１８（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びＫＦ（９５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間攪拌したままにした。最後に、混合物を７０℃に加熱し、一晩攪拌したままにした。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカの自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）により精製した。生じた粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）中のトリチュレーションによりさらに精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－［６－（メチルアミノメチル）－３－ピリジル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（７１ｍｇ、収率２９％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９１ Ｎ－［２－メトキシ－６－（２－メトキシ－４－メチル－ピリミジン－５－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000367
 工程１
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の氷冷された溶液に、ナトリウム（９２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。全ナトリウム金属が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。５－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ピリミジン（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（２０ｍＬ）を残渣に加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－ピリミジン（０．３４ｇ、収率７９％）を黄色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ２０３．０／２０４．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体７（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－ピリミジン（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。混合物を１０分間脱気してからＰｄ－１１８（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶離）により精製して固体を得て、それをＥｔＯＡｃ／ＰＥでさらにトリチュレートして、Ｎ－［２－メトキシ－６－（２－メトキシ－４－メチル－ピリミジン－５－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．１１ｇ、収率５１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．５４（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９２ Ｎ－［２－メトキシ－６－［４－メチル－２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000368
 工程１
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、５－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ピリミジン（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．２７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び水（０．２ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、８５℃で１７時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配により溶離）により精製して、５－ブロモ－Ｎ，４－ジメチル－ピリミジン－２－アミン（０．３３ｇ、収率７８％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ２０２．０／２０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体７（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－Ｎ，４－ジメチル－ピリミジン－２－アミン（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。混合物を１０分間脱気してからＰｄ－１１８（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配により溶離）により精製して固体を得て、それをＥｔＯＡｃ／ＰＥ中でさらにトリチュレートして、Ｎ－［２－メトキシ－６－［４－メチル－２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１０９ｍｇ、収率５２％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５１（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９３ Ｎ－［２－メトキシ－６－（２－メトキシ－４，６－ジメチル－ピリミジン－５－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000369
 工程１
ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）の氷冷された溶液に、ナトリウム（６９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。全ナトリウム金属が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。５－ブロモ－２－クロロ－４，６－ジメチル－ピリミジン（０．３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（２０ｍＬ）を残渣に加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－２－メトキシ－４，６－ジメチル－ピリミジン（０．３０ｇ、収率８８％）を橙色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ２１６．９／２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体７（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－メトキシ－４，６－ジメチル－ピリミジン（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間脱気してからＰｄ－１１８（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、室温で１４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶離）により精製して固体を得て、それをＥｔＯＡｃ／ＰＥから再結晶化し、冷蔵庫内に一晩保存した。上澄みを除去し、固体を乾燥させて、Ｎ－［２－メトキシ－６－（２－メトキシ－４，６－ジメチル－ピリミジン－５－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．１２ｇ、収率５７％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．５１（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９４ Ｎ－（６－（４，６－ジメチル－２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000370
 工程１
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、５－ブロモ－２－クロロ－４，６－ジメチル－ピリミジン（０．３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．２０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び水（０．１５ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、８５℃で１６時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶離）により精製して、５－ブロモ－Ｎ，４，６－トリメチル－ピリミジン－２－アミン（０．２０ｇ、収率５９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．９１（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ２１６．０／２１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体７（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－Ｎ，４，６－トリメチル－ピリミジン－２－アミン（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。混合物を１０分間脱気してからＰｄ－１１８（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、室温で１４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶離）により精製して固体を得て、それをＥｔＯＡｃ／ＰＥでトリチュレートして、Ｎ－［６－［４，６－ジメチル－２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．１１ｇ、収率５３％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．５４（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９５ Ｎ－（２－メトキシ－６－（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000371
 工程１
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体７（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７－カルボキシラート（４５３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（７３２ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を、窒素により５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭとの錯体、０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を迅速に加え、混合物を窒素によりさらに脱気してから８０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。黒みを帯びた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、４０ＣＶにわたる０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＋１％Ｅｔ３Ｎ）により精製した。生成物を含むＣＶを合わせ、減圧下で蒸発させた。次いで、残渣を熱ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿物を、４０℃で、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－メトキシ－５－（５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシラート（２８０．５ｍｇ、４４％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５７－７．６１（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－メトキシ－５－（５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシラート（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びギ酸（３ｍＬ）を入れた。反応混合物を９５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（２×１５ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、２５ＣＶにわたる０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。生成物を含むＣＶを合わせ、減圧下で蒸発させた。次いで、残渣を熱ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿物を、４０℃で、真空下で乾燥させて、Ｎ－（２－メトキシ－６－（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（３８ｍｇ、収率３２％）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５－７．６７（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．８７（ｍ，５Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９６ Ｎ－（２－メトキシ－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩
Figure 2024517223000372
 １０ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－メトキシ－５－（５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシラート（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（実施例１９５に従って合成）、ＨＣｌ（エーテル中２Ｍ、１．２５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿物を、４０℃で、真空下で乾燥させて、Ｎ－（２－メトキシ－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（０．１３ｇ、収率９８％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．６０（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９７ Ｎ－［４－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－フェニル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000373
 工程１
マイクロ波バイアルに、中間体５（１．５０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．４７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を入れた。溶液を窒素により１５分間脱気してからＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭとの錯体、０．３２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１１．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。混合物を窒素により１５分間再び脱気してから、アルミニウム加熱ブロックを使用して８０℃に１時間加熱した。反応混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈した。溶液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをＰＥによるトリチュレーションにより精製した。懸濁液を静置して澄ませて、上澄みＰＥを除去し、トリチュレーションをさらなるＰＥにより繰り返した。生じた茶色の粉末を減圧下で乾燥させて、Ｎ－［２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１．６ｇ、収率７８％）を茶色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＫＦ（７７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ブロモピリミジン（８０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮ－［２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により１５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（２８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を１０分間再び脱気して、混合物を室温で一晩撹拌したままにした。次いで、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから濃縮乾固した。ＩＳＣＯシステムでのフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶離）による精製により遊離塩基を得て、それを、その後、１．２当量のＨＣｌにより処理して、Ｎ－［４－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－フェニル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．１０ｇ、収率４９％）を茶色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０２．１［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例１９８ Ｎ－［４－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－メトキシ－フェニル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000374
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１．２５ｍＬ）中のＫＦ（１００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、５－ブロモピラジン－２－アミン（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＮ－［２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（実施例１９７に記載のとおり合成）の溶液を窒素により１５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（３７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を迅速に加え、溶液を１０分間再び脱気して、混合物を室温で一晩撹拌したままにした。次いで、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから濃縮乾固した。ＩＳＣＯシステムでのフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶離）による精製により遊離塩基を得て、それを、その後、１．２当量のＨＣｌにより処理して、Ｎ－［４－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－メトキシ－フェニル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（５１ｍｇ、収率１９％）を茶色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，５Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０２．１［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例１９９ Ｎ－［６－［６－（アミノメチル）－３－ピリジル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000375
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（１．２５ｍＬ）中のＫＦ（９５．１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、中間体７（２５０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）及び（５－ブロモピリジン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１５６ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気した。Ｐｄ－１１８（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を迅速に加え、マイクロ波バイアルに蓋をして、混合物をさらに１０分間脱気した。混合物を室温で一晩攪拌したままにした。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で２回逆抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。シリカを直接加え、混合物を減圧下で濃縮して、シリカに吸着された粗生成物を得て、それをシリカの自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、２５ＣＶにわたる０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）により精製して、Ｂｏｃ保護された生成物を白色の固体として得た（２１７ｍｇ、ｍ／ｚ ５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。Ｂｏｃ保護された生成物を最少量のＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させ、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを滴加した（０．２ｍＬ）。混合物を室温で撹拌し、５時間後追加の１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを加えた（０．２ｍＬ）。さらなる部分の１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を、１時間後に、撹拌を補助する追加のＤＣＭ（２．０ｍＬ）とともに加えて、混合物を一晩室温で攪拌したままにした。試料を減圧下で濃縮して、Ｎ－［６－［６－（アミノメチル）－３－ピリジル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、収率７７％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，３Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１６．１［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例２００ Ｎ－（６－（１－（２－アミノエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩
Figure 2024517223000376
 工程１
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（５１５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、２－（Ｂｏｃ－アミノ）エチルブロミド（８６４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（８ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、粗製の混合物を最少量のＭｅＯＨに溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィー（３０分にわたる０～１００％ＭｅＯＨ／水）に付した。生成物を含むＣＶを合わせて、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）カルバメート（１７０ｍｇ、収率１０％）を橙色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ（１２５ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２８．５，４０．１，４５．６，８０．３，１０２．９，１３０．２，１３８．６，１５５．９．ｍ／ｚ ２９１．９／２９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．位置化学を、この化合物と、精製の間にやはり単離されたもう一方の位置異性体の両方に対するＨＭＢＣ実験により確認した。
工程２
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、中間体７（０．３５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カルバメート（０．２７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１４０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を入れた。反応混合物を、窒素により５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（５２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を迅速に加え、混合物を窒素によりさらに脱気してから５０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。黒みを帯びた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、２５ＣＶにわたる０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％Ｅｔ３Ｎ）により精製した。生成物を含むＣＶを合わせ、減圧下で蒸発させた。次いで、残渣を熱ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿物を、４０℃で、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（６－メトキシ－５－（５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）カルバメート（５０ｍｇ、収率１１％）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０５－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（６－メトキシ－５－（５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（エーテル中２Ｍ、０．７１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、沈殿物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。沈殿物をＤＣＭ（１ｍＬ）に再溶解させ、次いで、ＨＣｌ（エーテル中２Ｍ、７４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－（６－（１－（２－アミノエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（８ｍｇ、収率１６％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８－８．１３（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．６０（ｍ，５Ｈ），４．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．１つのＣＨ２シグナルはＮＭＲ溶媒と重なっている。ｍ／ｚ ４１９．１［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例２０１ Ｎ－［６－［２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000377
 工程１
磁気撹拌子を備えた乾燥１００ｍＬ ＲＢＦに、５－ブロモ－２－ヨードピリミジン（０．５０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を加えた。ドライアイスアセトン浴を使用して、溶液を－７８℃に冷却した。反応混合物を冷却した後、反応混合物を迅速に撹拌しながら、ｎ－ＢｕＬｉ（１．２Ｍ、１．４６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。ｎ－ＢｕＬｉの添加の完了の直後に、アセトン（０．３００ｍＬ）を滴加した。添加の完了と同時に、冷却浴を外し、混合物を静置して徐々に１時間かけて室温に温めた。混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、分液漏斗に注いだ。生じた水相をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカの自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、２５ＣＶにわたる０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）により精製して、２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）プロパン－２－オール（８４．０ｍｇ、収率２１％）を薄橙色の結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６６（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ２１９．０ ８１Ｂｒ＋についての［Ｍ＋Ｈ］．
工程２
２０ｍＬ Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル中の、ＫＦ（２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、中間体７（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）プロパン－２－オール（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液を１０分間脱気した。Ｐｄ－１１８（１０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を迅速に加え、マイクロ波バイアルに蓋をし、混合物をさらに１０分間脱気した。混合物を室温で一晩攪拌したままにした。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で２回逆抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカの自動化カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、２５ＣＶにわたる０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）により精製した。蒸発後、生じた固体を、固体を沈殿させた後毎回上澄みを除去しながら、ＰＥ（３×５ｍＬ）でトリチュレートした。生じた固体を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ１０を使用してさらに乾燥させて、Ｎ－［６－［２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２８ｍｇ、収率４０％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．９５（ｓ，２Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０２ Ｎ－（６－（２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000378
 実施例１８０の合成に関して記載されたとおり、Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（適切な出発物質を使用し、実施例１５４の工程１に記載の方法により合成）をＮ－（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミドの代わりに使用して。最終工程で、反応混合物を減圧下で濃縮した後、１：１ ＭｅＯＨ：ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を沈殿物に加え、次いでそれを濾過し、追加のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾過した固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させ、次いで、エーテル中２Ｍ ＨＣｌ（３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－（６－（２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩（１０ｍｇ、収率１２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．４５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，２Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．４７（ｍ，５Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０３ Ｎ－（６－（２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－（５－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000379
 実施例１８０の合成に関して記載されたとおり、Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－（５－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド（適切な出発物質を使用し、実施例１５４の工程１に記載の方法により合成）をＮ－（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミドの代わりに使用して、Ｎ－（６－（２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－（５－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩（４５ｍｇ、収率９４％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５４（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６９－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８＆２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｓ，５Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５２．０／４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０４ ３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－イミダゾール－１－イル－２－イソプロポキシ－３－ピリジル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000380
 工程１
マイクロ波バイアルに、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７００ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を入れた。混合物を氷水浴中で０℃に冷却し、プロパン－２－オール（３．９８ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で２０分間撹拌した後、混合物を静置して室温に達するようにして、撹拌をさらに１０分間続けた。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６－ジブロモピリジン－３－アミン（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、８０℃で６時間加熱し、６５℃で１０時間加熱した。粗製の混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によりクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を生じた水性懸濁液に加えた。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ））で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ＳＣＸ－２カラムに通した。その後、回収した有機液を減圧下で濃縮して、６－ブロモ－２－イソプロポキシ－ピリジン－３－アミン（３９０ｍｇ、収率８１％）を茶色の油として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．８８－６．７９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ヘプテット，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ２３１．０－２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－イソプロポキシ－ピリジン－３－アミン（１．２０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボニルクロリド（１３．０ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）の０．４Ｍ ＤＣＭ溶液を滴加した（適切な出発物質を使用して実施例１の工程１に記載の方法により合成）。反応混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから濃縮乾固した。ＩＳＣＯシステムでのフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶離）による精製により、Ｎ－（６－ブロモ－２－イソプロポキシ－３－ピリジル）－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２．００ｇ、収率８５％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ヘプテット，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４３４．０／４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｎ－（６－ブロモ－２－イソプロポキシ－３－ピリジル）－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．４０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）を入れ、反応混合物を脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を反応物に加え、バイアルを密閉し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３×２５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶離）により精製して、橙色の泡を得た。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配による溶離）により再精製して、灰白色の泡を得た。少量のＥｔＯＡｃにより沈殿を誘導し、次いでこれをＥｔＯＡｃ／ＰＥから再結晶化して、３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－イミダゾール－１－イル－２－イソプロポキシ－３－ピリジル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．１１ｇ、収率２７％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ヘプテット，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０５ Ｎ－（６－（２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル）－２－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000381
 工程１
１００ｍＬ三口ＲＢＦに、１，４－ジオキサン（１５．６ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－２－イソプロポキシ－３－ピリジル）－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（９８８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）（実施例２０４の工程１及び２に従って合成）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６７０ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。真空下で２５分間撹拌することにより、混合物を脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭとの錯体、９４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を放冷し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをＰＥ（３×５０ｍＬ）でトリチュレートした。残存溶媒を減圧下で除去して、３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［２－イソプロポキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（７８７ｍｇ、収率６８％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ヘプテット，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４００．１［ボロン酸のＭ＋Ｈ］＋。
工程２
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、撹拌子、３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［２－イソプロポキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、中間体１１（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＫＦ（７２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を入れ、固体を１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）及び水（０．３５ｍＬ）に溶解させた。混合物を脱気してからＰｄ－１１８（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）により処理し、反応物を室温で９１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶離）により精製して固体を得て、エーテル中でトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［５－［［３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－６－イソプロポキシ－２－ピリジル］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート（０．１１ｇ、収率４６％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．２０（ｓ，２Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．３１（ヘプテット，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［５－［［３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－６－イソプロポキシ－２－ピリジル］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート（０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌したままにした。揮発物を減圧下で除去し、固体を真空オーブン（４０℃、３０ｍｂａｒ）内で乾燥させて、Ｎ－［６－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－２－イソプロポキシ－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．１０ｇ、収率９８％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，２Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，３Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ヘプテット，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４６３．２［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例２０６ Ｎ－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－イソプロポキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000382
 工程１
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の６－ブロモ－２－イソプロポキシ－ピリジン－３－アミン（１．４ｇ ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）（実施例２０４の工程１に従って合成）、ＤＩＰＥＡ（２．１１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニルクロリド（１５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）（実施例１の工程１に従って合成）の０．４Ｍ ＤＣＭ溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから濃縮乾固した。ＩＳＣＯシステムでのフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶離）による精製により、Ｎ－（６－ブロモ－２－イソプロポキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２．１０ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ヘプテット，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４１６．０／４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｎ－（６－ブロモ－２－イソプロポキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４ｍＬ）を入れ、反応混合物を脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応物に加え、バイアルを密閉し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配し、相を分離した。水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶離）により精製して、Ｎ－（６－イミダゾール－１－イル－２－イソプロポキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１４０ｍｇ、収率４６％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ヘプテット，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０７ Ｎ－（６－（２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル）－２－イソプロポキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000383
 １０ｍＬマイクロ波バイアルに、撹拌子、Ｎ－［２－イソプロポキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）（適切な出発物質を使用して、実施例２０４の工程１及び２に記載の方法を使用して合成）、中間体１１（０．１８ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１１３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を入れ、固体を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させた。混合物を脱気し、次いでＰｄ－１１８（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）により処理し、バイアルを密閉し、室温で１６時間撹拌したままにした。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗製物質をＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、０．９７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）により処理し、完全な脱保護が達成されると、反応混合物を塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶離）による精製により遊離塩基を得て、それを、その後、１．２当量のＨＣｌにより処理して、Ｎ－［６－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－２－イソプロポキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（７３ｍｇ、収率２２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４０（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，３Ｈ），５．３９（ヘプト，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４４５．２［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例２０８ ３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－イソプロポキシ－６－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000384
 １０ｍＬマイクロ波バイアルに、撹拌子、３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［２－イソプロポキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）（実施例２０５に記載のとおり合成）、７－ｂｏｃ－３－ブロモ－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．１８ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１１３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を入れ、固体を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させた。混合物を脱気し、次いでＰｄ－１１８（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）により処理し、バイアルを密閉し、室温で１６時間攪拌したままにした。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗製物質をＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、０．９７ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）により処理し、完全な脱保護が達成されると、反応混合物を塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、８０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配による溶離）による精製により遊離塩基を得た。遊離塩基（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７１ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（７０μＬ、エーテル中２Ｍ、０．１４ｍｍｏｌ）により処理し、反応混合物を室温で１時間攪拌したままにした。揮発物を減圧下で除去し、物質を真空オーブン（４０℃）内で乾燥させて、３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－イソプロポキシ－６－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（２３ｍｇ、収率９２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｓ，２Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ヘプテット，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４７７．１［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例２０９ ３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－イソプロポキシ－６－（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000385
 １０ｍＬマイクロ波バイアルに、ギ酸（２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－メトキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（実施例２０８に記載のとおり粗製の中間体として合成）及びパラホルムアルデヒド（１３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、ＤＣＭにより希釈し、次いで２Ｍ ＮａＯＨ、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカ、６０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配による溶離）により精製して、遊離塩基を得た。生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、次いでＨＣｌ（０．１６ｍＬ、エーテル中２Ｍ、０．３１ｍｍｏｌ）により処理し、反応混合物を室温で１時間攪拌したままにした。揮発物を減圧下で除去し、物質を真空オーブン（４０℃）内で乾燥させて、３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－イソプロポキシ－６－（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（４０ｍｇ、収率６９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ヘプト，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１０ ５－（アゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－イソオキサゾール－４－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000386
 工程１
５００ｍＬ ＲＢＦに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１５．３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を入れ、固体を水（２５０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を５分間撹拌してから、４－フルオロベンズアルデヒド（１２．９ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）により５分にわたり処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌したままにした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－フルオロベンズアルデヒドオキシム（１５．７ｇ、収率８９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２
乾燥ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の４－フルオロベンズアルデヒドオキシム（１５．６８ｇ、１１２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１５．０５ｇ、１１２．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分かけて加えた。反応物を室温で週末にかけて撹拌したままにした。追加のＮ－クロロスクシンイミド（１．５０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）によりクエンチし、次いでエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－ベンズイミドイルクロリド（１９．２０ｇ、収率９３％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３
三口５００ｍＬ ＲＢＦ中で、４－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－ベンズイミドイルクロリド（７．８４ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）及びメチルシアノアセタート（５．１８ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を－１０℃に冷却した。その温度に達すると、温度を－５℃未満に保ちながら、ナトリウムメトキシド（７．３２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加えた。反応混合物を、－１０℃で５分間、次いで室温で２時間攪拌したままにし、その間に黄色い透明な溶液から沈殿が生じた。溶媒を減圧下で除去し、固体を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、真空下で濾過した。固体を追加の水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（４０℃）内で一晩乾燥させて、メチル５－アミノ－３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキシラート（９．１０ｇ、収率８１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル５－アミノ－３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキシラート（５．００ｇ、２１．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３．７９ｇ、４２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を氷浴中で冷却し、次いで１，３－ジブロモプロパン（２．２６ｍＬ、２２．２３ｍｍｏｌ）により５分にわたり処理した。反応物を室温で５時間撹拌したままにした。水（１００ｍＬ）を反応物に加え、次いでエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶離）により精製して、メチル５－（アゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキシラート（２．０２ｇ、収率３３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ペンテット，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ ２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５
ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のメチル５－（アゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキシラート（２．０２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍ ＮａＯＨ（８．０１ｍＬ、１６．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温６０℃で一晩撹拌した。完了と同時に、揮発物を減圧下で除去し、水溶液を２Ｍ ＨＣｌによりｐＨ２～３に酸性化した。固体を真空濾過で回収し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（４０℃）内で３時間乾燥させて、５－（アゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボン酸（１．７０ｇ、収率８４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ペンテット，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ ２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５－（アゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボン酸（６７１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化オキサリル（０．２１ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、後者の混合物を、６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジンアミン（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．８３ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌したままにした。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）により希釈し、水（２５ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨの添加により沈殿を誘導し、これをＭｅＯＨから再結晶化した。固体を真空濾過により回収して、５－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）－３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３７３ｍｇ、収率４０％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ペンテット，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ ４４６．９／４４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、撹拌子、５－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）－３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び４－イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を入れ、固体を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させた。窒素を溶液にバブリングすることにより、混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ－１１８（２９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、バイアルに蓋をし、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ（１２ｇシリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）に吸着させ、５－（アゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－イソオキサゾール－４－イル－２－メトキシ－３－ピリジル）イソオキサゾール－４－カルボキサミド（７８ｍｇ、収率３８％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ペンテット，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１１ Ｎ－［６－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－（３－クロロプロピルアミノ）－３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024517223000387
 工程１
マイクロ波バイアルに、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の５－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）－３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキサミド（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（実施例２１０の工程１～６に記載のとおり合成）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。真空下で５分間撹拌することにより混合物を脱気し、次いでＰｄ－１１８（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を放冷し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをＰＥ（２×１０ｍＬ）で３回トリチュレートした。残留溶媒を減圧下で除去して、５－（アゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］イソオキサゾール－４－カルボキサミド（８９ｍｇ、収率９１％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ペンテット，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ ４１３．１［ボロン酸のＭ＋Ｈ］＋。
工程２
５ｍＬマイクロ波バイアルに、撹拌子、中間体１１（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、５－（アゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］イソオキサゾール－４－カルボキサミド（８９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＫＦ（２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を入れ、固体を１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に溶解させた。窒素を溶液にバブリングすることにより混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ－１１８（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、バイアルに蓋をし、反応混合物を室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配による溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［５－［［５－（アゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－６－メトキシ－２－ピリジル］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート（４９ｍｇ、収率５０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１９（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ペンテット，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［５－［［５－（アゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－６－メトキシ－２－ピリジル］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート（４９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの溶液（１，４－ジオキサン中４Ｎ、０．５１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応がＬＣＭＳにより完了するまで、反応混合物を室温で撹拌したままにした。追加分のＨＣｌを加え、反応混合物を全部で２１時間撹拌したままにした。揮発物を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ中でトリチュレートし、固体を真空オーブン（４０℃）内で一晩乾燥させて、Ｎ－［６－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－（３－クロロプロピルアミノ）－３－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（３５ｍｇ、収率７０％）を橙色の固体として得た。Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，３Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，５Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ ５１２．１［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋。
実施例２１２ Ｎ－（６－イミダゾール－１－イル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000388
 氷浴中の実施例１（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、反応温度を５℃に保ちながら、ＤＣＭ中の１Ｍ ＢＢｒ３（０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１５分後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えて過剰なＢＢｒ３をクエンチした。混合物を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、１～２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）により精製して、Ｎ－（６－イミダゾール－１－イル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２３ｍｇ、収率６３％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３８（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１３ Ｎ－［６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000389
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリミジンアミン（１０９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、中間体１２（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（８７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２ガスにより５分間置換することにより脱気した。Ｐｄ－１１８（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。別の部分の５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリミジンアミン及びＰｄ－１１８を加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配による溶離）による精製により、Ｎ－［６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（８５ｍｇ、３９％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１４ Ｎ－［６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－イソプロポキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000390
 工程１
Ｎ－（６－ブロモ－２－イソプロポキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（６０２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）（実施例２０６の工程１に従って合成）、Ｂ２ｐｉｎ２（４４１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４３０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１１ｍＬ）溶液を、Ｎ２ガスにより置換することにより５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して茶色の固体を得て、それを石油エーテルでトリチュレートして、Ｎ－［２－イソプロポキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（６６９ｍｇ、９５％）を茶色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ヘプト，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ３８２．１［Ｍ＋Ｈ、ボロン酸］＋。
工程２
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のＮ－［２－イソプロポキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ブロモピリミジン（１１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１０９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配による溶離）による精製により茶色の固体を得て、次いでそれをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配による溶離）によりさらに精製して、Ｎ－［６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－イソプロポキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（８９ｍｇ、３２％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．３４（ヘプト，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１５ Ｎ－［６－（６－アミノ－３－ピリジル）－２－イソプロポキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000391
 工程１
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中のＮ－［２－イソプロポキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３５１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（実施例２１４の工程１に従って合成）、ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモピリジン－２－イル）カルバメート（１９６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１２８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、物質をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配による溶離）により精製し、それに続いてＥｔＯＡｃ中のトリチュレーションにより、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［６－イソプロポキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］カルバメート（２４０ｍｇ、６０％）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．４７（ｍ，４Ｈ），５．３７（ヘプト，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［６－イソプロポキシ－５－［（５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］カルバメート（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（５ｍＬ、１：１）溶液を室温で３時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）により希釈し、次いで水層を２Ｍ ＮａＯＨにより塩基性化した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－［６－（６－アミノ－３－ピリジル）－２－イソプロポキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１９４ｍｇ、１００％）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），５．３４（ヘプト，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１６ Ｎ－［６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－（オキセタン－３－イルオキシ）－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000392
 工程１
オキセタン－３－オール（８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の氷冷された１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を５回に分けて加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで２，６－ジブロモピリジン－３－アミン（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を１００℃で加熱した。１７時間後、反応混合物をオキセタン－３－オール（２２２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）により処理し、反応混合物を１００℃で２１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）との間で分配し、次いで疎水性スリット型相分離器に通した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して茶色の油を得た。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配による溶離）による精製により、６－ブロモ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－３－アミン（７７ｍｇ、３１％）を橙色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｔｔ，Ｊ＝６．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．７２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ ２４４．９，２４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
６－ブロモ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－３－アミン（７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボニルクロリド（０．７８ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の０．４Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液を加えた（適切な出発物質を使用して実施例１の工程１に記載の方法により合成）。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）により希釈した。混合物を５分間激しく撹拌し、次いで疎水性スリット型相分離器に通した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配による溶離）による精製により、Ｎ－［６－ブロモ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（６７ｍｇ、４５％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｔｔ，Ｊ＝６．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４４８．０，４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）中のＮ－［６－ブロモ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリミジンアミン（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫＦ（２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２ガスにより５分間置換することにより脱気した。Ｐｄ－１１８（４．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。追加の５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリミジンアミン（１５．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配による溶離）による精製により灰白色固体を得て、次いでそれをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配による溶離）により精製して、Ｎ－［６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－（オキセタン－３－イルオキシ）－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１２ｍｇ、１７％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｐ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１７ Ｎ－［６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－（２－メトキシエトキシ）－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000393
 工程１
ＮａＨ（６４０ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を２５ｍＬマイクロ波バイアルに入れ、石油エーテルで洗浄して、鉱油を除去した。固体をＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、次いで２－メトキシエタノール（３ｍＬ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、２，６－ジブロモピリジン－３－アミン（５０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を薄茶色の溶液に加え、反応混合物を８０℃で加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、有機溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を水性混合物に加え、次いで疎水性スリット型相分離器に通した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配による溶離）による精製により、６－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－アミン（４３１ｍｇ、８７％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９０（ｓ，２Ｈ），４．５４－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ２４７．０，２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
６－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－アミン（４３１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）の氷冷されたＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボニルクロリド（１．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を加えた（適切な出発物質を使用して、実施例１の工程１に記載の方法により合成）。反応物を１８時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を反応物に加え、５分間撹拌し、次いで分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（３０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配による溶離）による精製により、Ｎ－［６－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（６６０ｍｇ、８４％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５０．０，４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中のＮ－［６－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリミジンアミン（１８６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１４２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（２６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。Ｐｄ－１１８（２６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリミジンアミン（８８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配による溶離）による精製により、Ｎ－［６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－（２－メトキシエトキシ）－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２２４ｍｇ、５７％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１８ Ｎ－［６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000394
 工程１
Ｎ－［６－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（実施例２１７の工程１及び２に従って合成）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、－７８℃で、三臭化ホウ素の１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を２分かけて加え、反応混合物を室温に温め、１９時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（３０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配による溶離）による精製により、Ｎ－［６－ブロモ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１６６ｍｇ、５１％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５８．０，４５９．９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中のＮ－［６－ブロモ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリミジンアミン（７９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＫＦ（６１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した。Ｐｄ－１１８（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。Ｐｄ－１１８（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリミジンアミン（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配による溶離）による精製により灰白色のものを得た。物質を水（５０ｍＬ）中でトリチュレートし、固体を真空濾過により回収し、ＩＰＡで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、Ｎ－［６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－ピリジル］－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（７７ｍｇ、４７％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１９ Ｎ－［６－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000395
 ４－ブロモベンジルアルコールを（５－ブロモピリド－２－イル）メタノールの代わりに使用して、４５℃で１８時間加熱して、実施例２７の工程２に記載の方法に従って合成した。Ｎ－［６－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３７０．０ｍｇ、収率７５％）を、薄茶色の綿菓子のような固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２０ Ｎ－［６－（４－ホルミルフェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000396
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の実施例２１９（３６０．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン（ＩＶ）（８５０．０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を密閉したチューブ内で６０℃に２時間加熱した。セライトに通して濾過し、ケーキを８０ｍＬ ＤＣＭで洗浄した。濃縮乾固して、Ｎ－［６－（４－ホルミルフェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３３０．０ｍｇ、収率８８％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２１ ３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－（イソオキサゾール－４－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000397
 反応バイアルに、４－イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル（９６．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（８７．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、中間体１２（２００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４．８ｍＬ）及び水（４．８ｍＬ）を加えた。混合物を窒素により脱気してからビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（３２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。追加分の４－イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル（９６．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（３２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を脱気し、室温で７２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯシステムでのフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～９０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－（イソオキサゾール－４－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（６６ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３９３．２［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２２２ Ｎ－（６’－アミノ－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000398
 工程１
２－（Ｂｏｃ－アミノ）－５－ブロモピリジン（２００．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４１．７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２１７．８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、Ｎ２により置換することにより５分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉し、１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を、ＩＳＣＯシステムでのフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配）により精製し、それに続いて石油エーテルでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（１４０ｍｇ、収率６０％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ １８３．０［ボロン酸＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル］＋。
工程２
水（０．４ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］カルバメート（１３７．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、中間体１２（１７３．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７５．９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２により脱気した。ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（１４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＩＳＣＯシステムでのフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製し、それに続いてＥｔＯＡｃ中でトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）カルバメートを灰白色の固体として得た。（１３７ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［５－［［３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－６－メトキシ－２－ピリジル］－２－ピリジル］カルバメート（１３７．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）により希釈し、次いで水層が塩基性になるまで２Ｍ ＮａＯＨを加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（６’－アミノ－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２３ Ｎ－（２’－アミノ－４－メトキシ－［２，５’－ビピリミジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000399
 工程１
ナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液（２．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を、２，４－ジクロロピリミジン－５－イルアミン（１．００ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２．５ｍＬ）溶液に滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水によりクエンチした。有機液を分離し、水性液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で減らして、２－クロロ－４－メトキシピリミジン－５－アミン（０．９ｇ、収率８６％）の橙色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝２９．６Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ １６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の２－クロロ－４－メトキシ－ピリミジン－５－アミン（６２８．３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及び５－メチル－３－フェニル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸（８００．０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＨＡＴＵ（１．８０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＮ－エチルジイソプロピルアミン（２．０２ｍＬ、１１．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩寝かせた。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭを加えた。ＮａＨＣＯ３を加え、反応物を激しく撹拌してから疎水性フリットに通した。溶媒を減圧下で減らして固体を得た。生じた固体をカラムクロマトグラフィー；（０～１００％ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（２６８ｍｇ、収率１９％）の白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
５ｍＬマイクロ波バイアルに、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリミジンアミン（１１７．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－クロロ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１７５．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて水（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を加え、反応混合物をＮ２のバブリングにより脱気してからフッ化カリウム（９０．０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（１６．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに１０分間脱気してから、９０℃で一晩撹拌したままにした。反応混合物を室温に放冷してから水及びＤＣＭを加えた。有機液を分離し、水性液をＤＣＭで抽出した（×３）。有機液を合わせ、疎水性フリットに通し、真空中で減らした。生じた固体をＤＣＭに溶解させ、セライトに載せた。粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＤＣＭ－ＭｅＯＨ勾配）により精製して、Ｎ－（２’－アミノ－４－メトキシ－［２，５’－ビピリミジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミドを薄茶色の固体として得た（１３１ｍｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，２Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２４ Ｎ－［６－［４－（クロロメチル）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000400
 ０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の実施例２１９（３００．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化チオニル（０．１１ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－［６－［４－（クロロメチル）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（２９０ｍｇ、収率８８％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）８．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２５ Ｎ－［２－メトキシ－６－［４－（モルホリノメチル）フェニル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000401
 実施例２２４（７０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５３．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させた。反応物を４５℃で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％メタノール勾配により溶離する）により精製して、Ｎ－［２－メトキシ－６－［４－（モルホリノメチル）フェニル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（５２ｍｇ、収率６３％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝６２．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６４－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．８０－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２６ Ｎ－［２－メトキシ－６－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）フェニル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000402
 実施例２２５に類似の方法を使用して、モルホリンの代わりに２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンを使用して合成した。Ｎ－［２－メトキシ－６－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）フェニル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（７２ｍｇ、収率６０％）を薄橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２７ Ｎ－（２－イソプロポキシ－６－（イソオキサゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000403
 マイクロ波バイアルに、フッ化カリウム（６４．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（２５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＮ－（６－ブロモ－２－イソプロポキシ－３－ピリジル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（実施例２０６、工程１参照）（１５０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）により溶媒和させ、窒素により１０分間脱気してから、４－イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル（７２．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間再び窒素置換し、次いで５０℃に一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。生じた粗製の茶色の固体を水に懸濁させ、濾過し、焼結物上で追加の水で洗浄した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＤＣＭ、１：０→０：１）に付し；選択されたフラクションからの溶媒の除去により、予測した生成物を白色の固体として単離し、それをＭｅＯＨ中でトリチュレートしてから、Ｎ－（２－イソプロポキシ－６－（イソオキサゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミドとして最終分析をした。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ヘプト，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２８ Ｎ－［２－メトキシ－６－［４－（３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イルメチル）フェニル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000404
 実施例２２５に類似の方法を使用して、モルホリンの代わりに３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナンを使用して合成した。Ｎ－［２－メトキシ－６－［４－（３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イルメチル）フェニル］－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（７０ｍｇ、収率５５％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．５８（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ ５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２９ Ｎ－（２－イソオキサゾール－４－イル－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000405
 マイクロ波バイアルに、４－イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－クロロ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（実施例３の中間体３）、１，４－ジオキサン（２．９ｍＬ）及び水（０．７０ｍＬ）を入れ、密閉した。混合物を５分間窒素置換してからフッ化カリウム（６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（Ｐｄ １１８）（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再び密閉し、５分間窒素置換してから９０℃に一晩加熱した。冷却された反応混合物を水によりクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。そのように単離された粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１：０→９５：５）に付した。そのように単離された物質を、再びシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した（溶離液、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１：０：０：０→０：１：０：０→０：０：１：０→０：０：９５：５）。予測された生成物を含むと特定されたフラクションをロータリーエバポレーションにより濃縮し、そのように単離された物質をＭｅＯＨ中でトリチュレートし、濾過して、予測された生成物Ｎ－（２－イソオキサゾール－４－イル－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ、収率１３．１５６％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３０ Ｎ－（６－メトキシ－６’－（モルホリノメチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000406
 工程１－実施例２７の合成－Ｎ－（６’－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000407
 ジオキサン／水（２４：６ｍＬ）中のＮ－［２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－３－フェニル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド（中間体７）（１５００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、（５－ブロモピリド－２－イル）メタノール（７７７．５１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（６１１．０３ｍｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素ガスで５分間置換した。次いで、ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄ジクロロパラジウム（２２５．２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分間窒素置換した。バイアルを密閉し、懸濁液を４５℃で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生じた残渣を、ＩＳＣＯシステムを使用してフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカ、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ勾配）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｎ－（６’－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（実施例２７）（５１０ｍｇ、１．１６３５ｍｍｏｌ、収率３３．７６２％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２６－９．０８（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ：Ｒｔ＝１．７４分；ｍ／ｚ ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２－中間体１６の合成－Ｎ－（６’－（クロロメチル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000408
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－（６’－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（実施例２７）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化チオニル（０．１８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を２時間０℃で撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×２０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（６’－（クロロメチル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（中間体１６）（４３０ｍｇ、０．９３９４ｍｍｏｌ、収率７８．２３６％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５２（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．７１（ｍ，３Ｈ）．
ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ：Ｒｔ＝１．９６分；ｍ／ｚ ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３
Ｎ－（６’－（クロロメチル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（中間体１６）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４．４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（７６．８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、反応物を４５℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、ＤＣＭ中０～５％メタノール勾配）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｎ－（６－メトキシ－６’－（モルホリノメチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（９５ｍｇ、０．１９１７ｍｍｏｌ、収率８３．３８６％）を薄橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２６．２，７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ）．ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ：Ｒｔ＝１．７５分；ｍ／ｚ ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３１ Ｎ－（６’－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000409
 Ｎ－（６’－（クロロメチル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（中間体１６）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４．４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７６．８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（２７．３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させた。
反応物を４５℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、ＩＳＣＯシステムを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、ＤＣＭ中０～５％メタノール勾配）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｎ－（６’－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（８８ｍｇ、０．１７３３ｍｍｏｌ、収率７５．３７６％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２９．８，７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．６１－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ：Ｒｔ＝１．７１分；ｍ／ｚ ４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３２ Ｎ－（６’－（（３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）メチル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000410
 Ｎ－（６’－（クロロメチル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（中間体１６）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４．４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７６．８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（３５．０９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させた。
反応物を４５℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、ＤＣＭ中０～５％メタノール勾配）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｎ－（６’－（（３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）メチル）－６－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（７７ｍｇ、０．１４３６ｍｍｏｌ、収率６２．４３４％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ：Ｒｔ＝１．８５分；ｍ／ｚ ５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３３ Ｎ－（２－メトキシ－６－（４－（（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024517223000411
 Ｎ－（６－（４－（クロロメチル）フェニル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（実施例２２４）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９６．９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７６．９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール塩酸塩（４１．３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、反応物を４５℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、ＤＣＭ中０～５％メタノール勾配）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、Ｎ－（２－メトキシ－６－（４－（（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１３９５ｍｍｏｌ、収率６０．５４８％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｔｄ，Ｊ＝７．４，５．４，５．０，３．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．２４（ｍ，２Ｈ）．ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ：Ｒｔ＝１．６７分；ｍ／ｚ ５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
生物学的データ
表１に示される化合物は、本明細書に記載されるインビトロ放射性リガンド結合アッセイ及びインビトロα５－ＧＡＢＡＡＲ相対的有効性アッセイにおいて以下の活性を示した。
Figure 2024517223000412
Figure 2024517223000413
Figure 2024517223000414
Figure 2024517223000415
Figure 2024517223000416
インビトロ電気生理学的記録アッセイ（α５－ＧＡＢＡＡＲ相対的有効性）
細胞全膜電流の生トレースを、α５β３γ２ ＧＡＢＡＡ受容体を発現する同じ細胞から、実施例１の化合物（１μＭ）の添加の前後で、本明細書に記載されるインビトロ電気生理学的記録アッセイを使用してＱＰａｔｃｈシステムで記録した。図１は、同じ濃度のＧＡＢＡが実施例１の化合物の存在下でより小さい電流を起こすことを示し、α５－ＧＡＢＡＡＲ ＮＡＭに期待される効果と一致している。
海馬スライスにおける電気生理学－長期増強アッセイ
図２は、マウス海馬脳スライスにおけるエトミデート媒介性の長期増強（ＬＴＰ）不足の、実施例１の化合物による救援を表す。
ＬＴＰは、シナプス効力増加の尺度であり、４－シータバースト刺激（４－ＴＢＳ）を含む標準的なパラダイムを使用して誘導した。時間に対するｆＥＰＳＰスロープ（４－ＴＢＳ前の対照ｆＥＰＳＰに対する％として表す）のプロットを図２Ａに示す。ｆＥＰＳＰの記録（１／３０秒）後、時間０で４－ＴＢＳを送達して、対照ＬＴＰを誘導した（ｎ＝８）。ＬＴＰの規模はエトミデートにより減少するが（３μＭ；ｎ＝１７）、実施例１の化合物（１μＭ；ｎ＝６）の同時添加により救援される。
４－ＴＢＳの送達後５０～６０分で測定されたＬＴＰの規模は、棒グラフの形態で図２Ｂに示される。エトミデートは、５０～６０分で対照と比べてｆＥＰＳＰスロープを有意に減少させた。スライスと実施例１の化合物とのコインキュベーションは、対照ＬＴＰの規模との違いがないように、ｆＥＰＳＰスロープを有意に増加させた（テューキーの事後検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．０５）
インビボ脳受容体占有率アッセイ
ラット脳α５－ＧＡＢＡＡＲ結合部位の実施例１の化合物による占有率を、本明細書に記載されるインビボ脳受容体占有率アッセイで評価した。３～３０ｍｇ／ｋｇ（経口）の範囲の実施例１の化合物の投与量では、ラット脳α５－ＧＡＢＡＡＲの占有率（すなわちインビボ［３Ｈ］Ｌ６５５，７０８結合の阻害）は用量依存的であり、１０ｍｇ／ｋｇの投与量が脳α５ ＧＡＢＡＡ受容体の７７％を占有していると推定された（図３）。
さらなる実施形態
本発明は、以下の番号付けされた項によってさらに例示される。
Ｐ１．式（Ｉ）：
Figure 2024517223000417
 （式中、
環Ａは、Ａ１、Ａ２及びＡ３：
Figure 2024517223000418
 から選択され、
Ｒ１は、フェニル及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１及び－ＮＲａ１Ｒｂ１から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ２、－ＳＲａ２及び－ＮＲａ２Ｒｂ２から選択され、
Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＯＲａ３、－ＳＲａ３及び－ＮＲａ３Ｒｂ３から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、－ＯＲ４、－ＮＲ５Ｒ６及び－ＳＲ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６のいずれかにおける任意のＣ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－は、ハロ、－ＯＲａ４、－ＳＲａ４及び－ＮＲａ４Ｒｂ４から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立して、Ｎ及びＣＲ７から選択され；
Ｒ７は、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９及び－Ｓ（Ｏ）ｘＲ８（ここで、ｘは、０、１又は２である）から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８又はＲ９のいずれかにおける任意のＣ１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ５、－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ５（ここで、ｘは、０、１又は２である）及び－ＮＲａ５Ｒｂ５から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されるＣ６～１０アリール及び５員～１２員ヘテロアリールから選択され、環Ｂがヘテロアリールである場合、環Ｂは、ヘテロアリールの芳香環中の環原子によって式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され；
Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｑ１－Ｌ１－、－ＯＲ１１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１（ここで、ｘは、０、１又は２である）、－ＮＲ１１Ｒａ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６、－ＮＲａ６ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒａ６及び－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６から選択され、
前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル及びＣ２～６アルキニルは、１つ以上のＲ１２によって任意選択的に置換され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１つ以上のＲ１３によって任意選択的に置換され；
Ｑ１は、出現するごとに、独立して、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、４員～７員ヘテロシクリル、４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル－、５員又は６員ヘテロアリール及び５員又は６員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキル－から選択され、
前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、４員～７員ヘテロシクリル及び４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－は、１つ以上のＲ１４によって任意選択的に置換され、
前記フェニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル、５員又は６員ヘテロアリール及び５員又は６員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキル－は、１つ以上のＲ１５によって任意選択的に置換され；
Ｌ１は、結合であるか、又は－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－（ここで、ｘは、０、１又は２である）、－ＮＲａ７－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲａ７Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ７－、－ＮＲａ７Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ７－、－ＮＲａ７ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲａ７－及び－ＮＲａ７Ｃ（Ｏ）ＮＲａ７－から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、出現するごとに、独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｃ（Ｏ）Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ８ＳＯ２Ｒｂ８及び－ＳＯ２ＮＲａ８Ｒｂ８から選択され；
前記Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ９、－ＮＲａ９Ｒｂ９及び－ＳＯ２Ｒａ９から選択される１又は２つの置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒ１５は、出現するごとに、独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１０、－ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１０、－ＮＲａ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲａ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１０、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０ＳＯ２Ｒａ１０及び－ＳＯ２ＮＲａ１０Ｒｂ１０から選択され；
前記Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ５、－ＮＲａ５Ｒｂ５及び－ＳＯ２Ｒａ５から選択される１又は２つの置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒｂ８、Ｒａ９、Ｒｂ９、Ｒａ１０及びＲｂ１０は、出現するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択されるか、又は
置換基内の任意の－ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－ＮＲａ３Ｒｂ３、－ＮＲａ４Ｒｂ４、－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ９Ｒｂ９、－ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ８Ｒ９又は－ＮＲ１１Ｒａ６は、４員～６員ヘテロシクリルを形成し得、前記４員～６員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｐ２．Ｒ２は、Ｃ１～４アルキルであり、例えば、Ｒ２は、メチルである、項Ｐ１に記載の化合物。
Ｐ３．Ｒ１は、
Figure 2024517223000419
 （式中、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり；及び
Ｒ１０１は、Ｈ又はハロであり；
任意選択的に、Ｒ１は、
Figure 2024517223000420
 から選択される）
である、いずれかの先行する項に記載の化合物。
Ｐ４．環Ａは、
Figure 2024517223000421
 から選択される構造を有する、項Ｐ１に記載の化合物。
Ｐ５．Ｘ１及びＸ２は、ＣＨであり、任意選択的に、Ｘ３は、Ｎ又はＣＨである、いずれかの先行する項に記載の化合物。
Ｐ６．Ｘ３は、Ｎである、いずれかの先行する項に記載の化合物。
Ｐ７．Ｘ２及びＸ３は、Ｎであり、及びＸ１は、ＣＲ７であり、任意選択的に、Ｘ１は、ＣＨである、項Ｐ１～Ｐ４のいずれか１つに記載の化合物。
Ｐ８．Ｒ３は、－ＯＲ４及び－ＮＲ５Ｒ６から選択され；任意選択的に、
Ｒ４は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル及び－ＮＲａ４Ｒｂ４によって任意選択的に置換されるＣ２～４アルキルから選択され；
Ｒａ４及びＲｂ４は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される、いずれかの先行する項に記載の化合物。
Ｐ９．（ｉ）Ｒ３は、－ＯＲ４であり、任意選択的に、Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｒ３は、メトキシ、
Figure 2024517223000422
 から選択されるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ３は、メトキシ、及び
Figure 2024517223000423
 から選択されるか；又は
（ｉｖ）Ｒ３は、メトキシである、項Ｐ１～Ｐ７のいずれか１つに記載の化合物。
Ｐ１０．（ｉ）環Ｂは、それぞれ１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されるフェニル及び単環式又は二環式５員～１２員ヘテロアリールから選択されるか；又は
（ｉｉ）環Ｂは、それぞれ１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される５員又は６員ヘテロアリールから選択されるか；又は
（ｉｉｉ）環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される二環式９員又は１０員ヘテロアリールから選択され；
任意選択的に、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）のいずれかにおける前記ヘテロアリールは、１つの環窒素原子並びに任意選択的にＯ、Ｓ及びＮから選択される１～３つの環ヘテロ原子を含有する、項Ｐ１～Ｐ９のいずれか１つに記載の化合物。
Ｐ１１．環Ｂは、
Figure 2024517223000424
 （式中、ｐ’は、０又は１であり；
ｐ’’は、０、１又は２であり；
ｐ’’’は、０、１、２又は３であり；及び
Figure 2024517223000425
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す）
から選択される、項Ｐ１～Ｐ９のいずれか１つに記載の化合物。
Ｐ１２．環Ｂは、環Ｂ中の芳香環における環炭素原子を介して式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合される、項Ｐ１～Ｐ１１のいずれか１つに記載の化合物。
Ｐ１３．環Ｂは、環Ｂ中の芳香環における環窒素原子を介して式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合される、項Ｐ１～Ｐ１１のいずれか１つに記載の化合物。
Ｐ１４．（ｉ）環Ｂは、
Figure 2024517223000426
 （式中、ｐ’’は、０、１又は２であり、任意選択的に、ｐ’’’は、０である）
であるか；又は
（ｉｉ）環Ｂは、
Figure 2024517223000427
 （式中、ｐは、０、１、２又は３であり、
Figure 2024517223000428
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す）
から選択されるか；又は
（ｉｉｉ）環Ｂは、
Figure 2024517223000429
 （式中、ｐは、０又は１であり；及び
Figure 2024517223000430
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示し；任意選択的に、ｐは、１である）
から選択される、項Ｐ１～Ｐ９のいずれか１つに記載の化合物。
Ｐ１５．（ｉ）Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＯＣ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＨ２、－ＮＲａ６Ｃ１～４アルキル、－ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＯＲａ８、－ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＯＲａ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８及びＱ１０２－Ｌ１０２－から選択され；
Ｑ１０２は、４～６員ヘテロシクリル及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
前記４～６員ヘテロシクリルは、それぞれハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｒｂ８及び－Ｃ（Ｏ）Ｒａ８から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基で任意選択的に置換されるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、
前記５員又は６員ヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ１０及び－ＮＲａ１０Ｒｂ１０から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基で任意選択的に置換されるピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル及びピリダジニルから選択され；
Ｌ１０２は、結合であるか、又はＣ１～３アルキレン、－Ｏ－及び－ＮＲａ７－から選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｒ１０は、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１、－Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１、－ＮＲａ８１－Ｃ２～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ８１Ｃ２～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１から選択され、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択されるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ１０は、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１及び－Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１から選択され、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択されるか；又は
（ｉｖ）Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、アミノ－ＮＨ（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、
Figure 2024517223000431
Figure 2024517223000432
Figure 2024517223000433
 から選択される、いずれかの先行する項に記載の化合物。
Ｐ１６．環Ｂは、
Figure 2024517223000434
 から選択される、項Ｐ１～Ｐ９のいずれか１つに記載の化合物。
Ｐ１７．化合物は、本明細書における化合物リスト１から選択される、項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｐ１８．項Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
Ｐ１９．薬剤として使用するための、項Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項Ｐ８に記載の医薬組成物。
Ｐ２０．α５－ＧＡＢＡＡ受容体によって媒介される疾患又は医学的障害の予防又は治療に使用するための、項Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項Ｐ１８に記載の医薬組成物。
Ｐ２２．α５－ＧＡＢＡＡ受容体によって媒介される疾患又は医学的障害に関連する認知機能障害の予防又は治療に使用するための、項Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項Ｐ１８に記載の医薬組成物。
Ｐ２２．対象におけるα５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される疾患又は医学的障害を予防又は治療する方法であって、有効量の、項Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項Ｐ１８に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
Ｐ２３．α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される疾患又は医学的障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、認知機能障害（例えば、化学療法、麻酔薬、細菌感染又はウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）に関連する認知機能障害、記憶障害、加齢に伴う認知機能障害（例えば、軽度認知機能障害、ＭＣＩ）、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、精神病性障害（例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害又はパラフレニー）、精神病、外傷後ストレス障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、アルコール障害（例えば、アルコール依存症）、薬物離脱症状、運動障害、むずむず脚症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、血管性認知症、気分障害、うつ病、神経精神疾患、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、慢性神経炎症、脳卒中に関連する認知機能障害、脳損傷又は外傷に関連する認知機能障害、脳腫瘍に関連する認知機能障害及び注意障害から選択され；
任意選択的に、項Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項Ｐ１８に記載の医薬組成物は、術後認知機能障害、例えば麻酔薬誘発性認知機能障害の治療又は予防に使用するためのものである、項Ｐ２０若しくは項Ｐ２１に記載の使用のための化合物又は項Ｐ２２に記載の方法。
Ｐ２４．α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される神経疾患又は神経精神疾患の予防又は治療（例えば、神経疾患又は神経精神疾患に関連する認知機能障害の治療又は予防）に使用するためのものであり；
任意選択的に、神経疾患は、神経発達障害（例えば、注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）、ダウン症候群、学習障害、脳性まひ、自閉症又は発話障害）であり；
任意選択的に、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ））であり；
例えば、神経疾患は、ハンチントン病である、項Ｐ１～１７のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項Ｐ１８に記載の医薬組成物。
Ｐ２５．ウイルス又は細菌感染によって引き起こされるか又はそれに関連する精神症状及び／又は神経症状（特に認知機能障害）の治療又は予防に使用するための、項Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項Ｐ１８に記載の医薬組成物。
１．式（Ｉ）：
Figure 2024517223000435
 （式中、
環Ａは、Ａ１、Ａ２及びＡ３：
Figure 2024517223000436
 から選択され、
Ｒ１は、フェニル及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１及び－ＮＲａ１Ｒｂ１から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ２、－ＳＲａ２及び－ＮＲａ２Ｒｂ２から選択され、
Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＯＲａ３、－ＳＲａ３及び－ＮＲａ３Ｒｂ３から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、－ＯＲ４、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル及び１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル及び１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６のいずれかにおける任意のＣ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－は、ハロ、－ＯＲａ４、－ＳＲａ４及び－ＮＲａ４Ｒｂ４から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立して、Ｎ及びＣＲ７から選択され；
Ｒ７は、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９及び－Ｓ（Ｏ）ｘＲ８（ここで、ｘは、０、１又は２である）から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８又はＲ９のいずれかにおける任意のＣ１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ５、－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ５（ここで、ｘは、０、１又は２である）及び－ＮＲａ５Ｒｂ５から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されるＣ６～１０アリール及び５員～１２員ヘテロアリールから選択され、環Ｂがヘテロアリールである場合、環Ｂは、ヘテロアリールの芳香環中の環原子によって式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され；
Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｑ１－Ｌ１－、－ＯＲ１１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１（ここで、ｘは、０、１又は２である）、－ＮＲ１１Ｒａ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６、－ＮＲａ６ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒａ６及び－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６から選択され、
前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル及びＣ２～６アルキニルは、１つ以上のＲ１２によって任意選択的に置換され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１つ以上のＲ１３によって任意選択的に置換され；
Ｑ１は、出現するごとに、独立して、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、４員～７員ヘテロシクリル、４員～９員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル－、５員又は６員ヘテロアリール及び５員又は６員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキル－から選択され、
前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、４員～７員ヘテロシクリル及び４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－は、１つ以上のＲ１４によって任意選択的に置換され、
前記フェニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル－、５員又は６員ヘテロアリール及び５員又は６員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキル－は、１つ以上のＲ１５によって任意選択的に置換され；
Ｌ１は、結合であるか、又は－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－（ここで、ｘは、０、１又は２である）、－ＮＲａ７－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲａ７Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ７－、－ＮＲａ７Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ７－、－ＮＲａ７ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲａ７－及び－ＮＲａ７Ｃ（Ｏ）ＮＲａ７－から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、出現するごとに、独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｃ（Ｏ）Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ８ＳＯ２Ｒｂ８及び－ＳＯ２ＮＲａ８Ｒｂ８から選択され；
前記Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ９、－ＮＲａ９Ｒｂ９及び－ＳＯ２Ｒａ９から選択される１又は２つの置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒ１５は、出現するごとに、独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１０、－ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１０、－ＮＲａ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲａ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１０、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０ＳＯ２Ｒａ１０及び－ＳＯ２ＮＲａ１０Ｒｂ１０から選択され；
前記Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ５、－ＮＲａ１１Ｒｂ１１及び－ＳＯ２Ｒａ１１から選択される１又は２つの置換基によって任意選択的に置換され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒｂ８、Ｒａ９、Ｒｂ９、Ｒａ１０、Ｒｂ１０、Ｒａ１１及びＲｂ１１は、出現するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択されるか、又は
置換基内の任意の－ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－ＮＲａ３Ｒｂ３、－ＮＲａ４Ｒｂ４、－ＮＲａ５Ｒｂ５、－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ９Ｒｂ９、－ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲａ１１Ｒｂ１１、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ８Ｒ９又は－ＮＲ１１Ｒａ６は、４員～６員ヘテロシクリルを形成し得、前記４員～６員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、ただし、（ｉ）及び（ｉｉ）：
（ｉ）環ＡがＡ２であり、及びＲ２がＨである場合、Ｒ３は、－ＮＲ５Ｒ６ではなく；及び
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2024517223000437
 ではない、化合物又はその薬学的に許容される塩。
２．Ｒ２は、Ｃ１～４アルキルであり、例えば、Ｒ２は、メチルである、項１に記載の化合物。
３．Ｒ１は、
Figure 2024517223000438
 （式中、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり；及び
Ｒ１０１は、Ｈ又はハロであり；
任意選択的に、Ｒ１は、
Figure 2024517223000439
 から選択される）
である、いずれかの先行する項に記載の化合物。
４．環Ａは、
Figure 2024517223000440
 から選択される構造を有する、項１に記載の化合物。
５．Ｘ１及びＸ２は、ＣＨであり、任意選択的に、Ｘ３は、Ｎ又はＣＨである、いずれかの先行する項に記載の化合物。
６．Ｘ３は、Ｎである、いずれかの先行する項に記載の化合物。
７．Ｘ２及びＸ３は、Ｎであり、及びＸ１は、ＣＲ７であり、任意選択的に、Ｘ１は、ＣＨである、項１～４のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ｒ３は、－ＯＲ４及び－ＮＲ５Ｒ６から選択され；任意選択的に、
Ｒ４は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル及び－ＮＲａ４Ｒｂ４によって任意選択的に置換されるＣ２～４アルキルから選択され；
Ｒａ４及びＲｂ４は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される、いずれかの先行する項に記載の化合物。
９．Ｒ３は、－ＯＲ４であり、任意選択的に、Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択される、項１～７のいずれか１つに記載の化合物。
１０．（ｉ）Ｒ３は、メトキシ、
Figure 2024517223000441
 から選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｒ３は、メトキシ、
Figure 2024517223000442
 から選択されるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、１つの環酸素原子を含有する４員～６員ヘテロシクリル又は１つの環酸素原子を含有する４員～６員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－であり、例えば、Ｒ３は、
Figure 2024517223000443
 である、項１～７のいずれか１つに記載の化合物。
１１．Ｒ３は、メトキシ、及び
Figure 2024517223000444
 から選択される、項１～７のいずれか１つに記載の化合物。
１２．Ｒ３は、メトキシである、項１～７のいずれか１つに記載の化合物。
１３．環Ｂは、それぞれ１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されるフェニル及び単環式又は二環式５員～１２員ヘテロアリールから選択される、項１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１４．環Ｂは、それぞれ１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される５員又は６員ヘテロアリールから選択される、項１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１５．環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される二環式９員又は１０員ヘテロアリールから選択される、項１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１６．ヘテロアリールは、１つの環窒素原子並びに任意選択的にＯ、Ｓ及びＮから選択される１～３つの環ヘテロ原子を含有する、項１３～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１７．環Ｂは、
Figure 2024517223000445
 （式中、ｐ’は、０又は１であり；
ｐ’’は、０、１又は２であり；
ｐ’’’は、０、１、２又は３であり；及び
Figure 2024517223000446
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す）
から選択される、項１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１８．環Ｂは、環Ｂ中の芳香環における環炭素原子を介して式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合される、項１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
１９．環Ｂは、環Ｂ中の芳香環における環窒素原子を介して式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合される、項１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
２０．環Ｂは、
Figure 2024517223000447
 （式中、ｐ’’は、０、１又は２であり、任意選択的に、ｐ’’’は、０である）
である、項１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
２１．環Ｂは、
Figure 2024517223000448
 （式中、ｐは、０、１、２又は３であり、
Figure 2024517223000449
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す）
から選択される、項１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
２２．環Ｂは、
Figure 2024517223000450
 （式中、ｐは、０又は１であり；
Figure 2024517223000451
 は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示し；任意選択的に、ｐは、１である）
から選択される、項１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
２３．Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＯＣ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＨ２、－ＮＲａ６Ｃ１～４アルキル、－ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＯＲａ８、－ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＯＲａ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８及びＱ１０２－Ｌ１０２－から選択され；
Ｑ１０２は、４～６員ヘテロシクリル及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
前記４～６員ヘテロシクリルは、それぞれハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｒｂ８及び－Ｃ（Ｏ）Ｒａ８から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基で任意選択的に置換されるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、
前記５員又は６員ヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ１０及び－ＮＲａ１０Ｒｂ１０から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基で任意選択的に置換されるピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル及びピリダジニルから選択され；
Ｌ１０２は、結合であるか、又はＣ１～３アルキレン、－Ｏ－及び－ＮＲａ７－から選択される、いずれかの先行する項に記載の化合物。
２４．Ｒ１０は、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１、－Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１、－ＮＲａ８１－Ｃ２～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ８１Ｃ２～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１から選択され、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択される、項１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
２５．Ｒ１０は、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１及び－Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１から選択され、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択される、項１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
２６．Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、アミノ－ＮＨ（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、
Figure 2024517223000452
Figure 2024517223000453
Figure 2024517223000454
 から選択される、項１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
２７．環Ｂは、
Figure 2024517223000455
 から選択され；任意選択的に、環Ｂは、
Figure 2024517223000456
 である、項１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
２８．化合物は、本明細書における化合物リスト１から選択される、項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２９．項１～２８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
３０．薬剤として使用するための、項１～２８のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項２９に記載の医薬組成物。
３１．α５－ＧＡＢＡＡ受容体によって媒介される疾患又は医学的障害の予防又は治療に使用するための、項１～２８のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項２９に記載の医薬組成物。
３２．α５－ＧＡＢＡＡ受容体によって媒介される疾患又は医学的障害に関連する認知機能障害の予防又は治療に使用するための、項１～２８のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項２９に記載の医薬組成物。
３３．対象におけるα５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される疾患又は医学的障害を予防又は治療する方法であって、有効量の、項１～２８のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項２９に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
３４．α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される疾患又は医学的障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、認知機能障害（例えば、化学療法、麻酔薬、細菌感染又はウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）に関連する認知機能障害、記憶障害、加齢に伴う認知機能障害（例えば、軽度認知機能障害、ＭＣＩ）、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、精神病性障害（例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害又はパラフレニー）、精神病、外傷後ストレス障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、アルコール障害（例えば、アルコール依存症）、薬物離脱症状、運動障害、むずむず脚症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、血管性認知症、気分障害、うつ病、神経精神疾患、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、慢性神経炎症、脳卒中に関連する認知機能障害、脳損傷又は外傷に関連する認知機能障害、脳腫瘍に関連する認知機能障害及び注意障害から選択され；
任意選択的に、項１～２８のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項２９に記載の医薬組成物は、術後認知機能障害、例えば麻酔薬誘発性認知機能障害の治療又は予防に使用するためのものである、項３１又は項３２に記載の使用のための化合物又は項３３に記載の方法。
３５．α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される神経疾患又は神経精神疾患の予防又は治療（例えば、神経疾患又は神経精神疾患に関連する認知機能障害の治療又は予防に使用するためのものであり；
任意選択的に、神経疾患は、神経発達障害（例えば、注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）、ダウン症候群、学習障害、脳性まひ、自閉症又は発話障害）であり；
任意選択的に、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ））であり；
例えば、神経疾患は、ハンチントン病である、項１～２８のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項２９に記載の医薬組成物。
３６．ウイルス又は細菌感染によって引き起こされるか又はそれに関連する精神症状及び／又は神経症状（特に認知機能障害）の治療又は予防に使用するための、項１～２８のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項２９に記載の医薬組成物。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024517223000457
     （式中、
    環Ａは、Ａ１、Ａ２及びＡ３：
    Figure 2024517223000458
     から選択され、
    Ｒ１は、フェニル及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１及び－ＮＲａ１Ｒｂ１から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ２、－ＳＲａ２及び－ＮＲａ２Ｒｂ２から選択され、
    前記Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＯＲａ３、－ＳＲａ３及び－ＮＲａ３Ｒｂ３から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
    Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、－ＯＲ４、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル及び１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－から選択され；
    Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル及び１つ以上の環酸素原子を含有する４員～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－から選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択され；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６のいずれかにおける任意のＣ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－は、ハロ、－ＯＲａ４、－ＳＲａ４及び－ＮＲａ４Ｒｂ４から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
    Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立して、Ｎ及びＣＲ７から選択され；
    Ｒ７は、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９及び－Ｓ（Ｏ）ｘＲ８（ここで、ｘは、０、１又は２である）から選択され；
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択され；
    Ｒ７、Ｒ８又はＲ９のいずれかにおける任意のＣ１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ５、－Ｓ（Ｏ）ｘＲａ５（ここで、ｘは、０、１又は２である）及び－ＮＲａ５Ｒｂ５から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され；
    環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されるＣ６～１０アリール及び５員～１２員ヘテロアリールから選択され、環Ｂがヘテロアリールである場合、環Ｂは、前記ヘテロアリールの芳香環中の環原子によって式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合され；
    Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｑ１－Ｌ１－、－ＯＲ１１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ１１（ここで、ｘは、０、１又は２である）、－ＮＲ１１Ｒａ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６、－ＮＲａ６ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒａ６及び－ＮＲａ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒａ６から選択され、
    前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル及びＣ２～６アルキニルは、１つ以上のＲ１２によって任意選択的に置換され；
    Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１つ以上のＲ１３によって任意選択的に置換され；
    Ｑ１は、出現するごとに、独立して、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、４員～７員ヘテロシクリル、４員～９員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル－、５員又は６員ヘテロアリール及び５員又は６員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキル－から選択され、
    前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、４員～７員ヘテロシクリル及び４員～９員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－は、１つ以上のＲ１４によって任意選択的に置換され、
    前記フェニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル－、５員又は６員ヘテロアリール及び５員又は６員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキル－は、１つ以上のＲ１５によって任意選択的に置換され；
    Ｌ１は、結合であるか、又は－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－（ここで、ｘは、０、１又は２である）、－ＮＲａ７－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲａ７Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ７－、－ＮＲａ７Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ７－、－ＮＲａ７ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲａ７－及び－ＮＲａ７Ｃ（Ｏ）ＮＲａ７－から選択され；
    Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、出現するごとに、独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｃ（Ｏ）Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ８ＳＯ２Ｒｂ８及び－ＳＯ２ＮＲａ８Ｒｂ８から選択され、
    前記Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ９、－ＮＲａ９Ｒｂ９及び－ＳＯ２Ｒａ９から選択される１又は２つの置換基によって任意選択的に置換され；
    Ｒ１５は、出現するごとに、独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲａ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１０、－ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１０、－ＮＲａ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲａ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１０、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０ＳＯ２Ｒａ１０及び－ＳＯ２ＮＲａ１０Ｒｂ１０から選択され、
    前記Ｃ１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲａ１１、－ＮＲａ１１Ｒｂ１１及び－ＳＯ２Ｒａ１１から選択される１又は２つの置換基によって任意選択的に置換され；
    Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒｂ８、Ｒａ９、Ｒｂ９、Ｒａ１０、Ｒｂ１０、Ｒａ１１及びＲｂ１１は、出現するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択されるか、又は
    置換基内の任意の－ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－ＮＲａ３Ｒｂ３、－ＮＲａ４Ｒｂ４、－ＮＲａ５Ｒｂ５、－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＲａ９Ｒｂ９、－ＮＲａ１０Ｒｂ１０、－ＮＲａ１１Ｒｂ１１、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ８Ｒ９又は－ＮＲ１１Ｒａ６は、４員～６員ヘテロシクリルを形成し得、前記４員～６員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、ただし、（ｉ）及び（ｉｉ）：
    （ｉ）環ＡがＡ２であり、及びＲ２がＨである場合、Ｒ３は、－ＮＲ５Ｒ６ではなく；及び
    （ｉｉ）前記式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2024517223000459
     ではない、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ２は、Ｃ１～４アルキルであり、例えば、Ｒ２は、メチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、
    Figure 2024517223000460
     （式中、
    Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり；及び
    Ｒ１０１は、Ｈ又はハロであり；
    任意選択的に、Ｒ１は、
    Figure 2024517223000461
     から選択される）
    である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 環Ａは、
    Figure 2024517223000462
     から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｘ１及びＸ２は、ＣＨであり、任意選択的に、Ｘ３は、Ｎ又はＣＨである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｘ３は、Ｎである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｘ２及びＸ３は、Ｎであり、及びＸ１は、ＣＲ７であり、任意選択的に、Ｘ１は、ＣＨである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３は、－ＯＲ４及び－ＮＲ５Ｒ６から選択され；任意選択的に、
    Ｒ４は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル及び－ＮＲａ４Ｒｂ４によって置換されるＣ２～４アルキルから選択され；
    Ｒａ４及びＲｂ４は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；及び
    Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. （ｉ）Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択されるか；又は
    （ｉｉ）Ｒ３は、－ＯＲ４であり、Ｒ４は、１つの環酸素原子を含有する４員～６員ヘテロシクリル又は１つの環酸素原子を含有する４員～６員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキル－であるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ３は、メトキシ、
    Figure 2024517223000463
     から選択されるか；又は
    （ｉｖ）Ｒ３は、
    Figure 2024517223000464
     であるか；又は
    （ｖ）Ｒ３は、メトキシ、及び
    Figure 2024517223000465
     から選択されるか；又は
    （ｖｉ）Ｒ３は、メトキシである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. （ｉ）環Ｂは、それぞれ１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されるフェニル及び単環式又は二環式５員～１２員ヘテロアリールから選択されるか；又は
    （ｉｉ）環Ｂは、それぞれ１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される５員又は６員ヘテロアリールから選択されるか；又は
    （ｉｉｉ）環Ｂは、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される二環式９員又は１０員ヘテロアリールから選択され；
    任意選択的に、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）のいずれかにおける前記ヘテロアリールは、１つの環窒素原子並びに任意選択的にＯ、Ｓ及びＮから選択される１～３つの環ヘテロ原子を含有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 環Ｂは、
    Figure 2024517223000466
     （式中、ｐ’は、０又は１であり；
    ｐ’’は、０、１又は２であり；
    ｐ’’’は、０、１、２又は３であり；及び
    Figure 2024517223000467
     は、前記式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す）
    から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 環Ｂは、環Ｂ中の芳香環における環炭素原子を介して前記式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 環Ｂは、環Ｂ中の芳香環における環窒素原子を介して前記式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. （ｉ）環Ｂは、
    Figure 2024517223000468
     （式中、ｐ’’は、０、１又は２であり、任意選択的に、ｐ’’は、０である）
    であるか；又は
    （ｉｉ）環Ｂは、
    Figure 2024517223000469
     （式中、ｐは、０、１、２又は３であり、
    Figure 2024517223000470
     は、前記式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す）
    から選択されるか；又は
    （ｉｉｉ）環Ｂは、
    Figure 2024517223000471
     （式中、ｐは、０又は１であり；及び
    Figure 2024517223000472
     は、前記式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示し；任意選択的に、ｐは、１である）
    から選択されるか；又は
    （ｉｖ）環Ｂは、
    Figure 2024517223000473
     （式中、
    Figure 2024517223000474
     は、前記式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合点を示す）
    である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  15. （ｉ）Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＯＣ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＮＨ２、－ＮＲａ６Ｃ１～４アルキル、－ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＯＲａ８、－ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＯＲａ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ６Ｃ２～４アルキル－ＮＲａ８Ｒｂ８及びＱ１０２－Ｌ１０２－から選択され；
    Ｑ１０２は、４員～６員ヘテロシクリル及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
    前記４員～６員ヘテロシクリルは、それぞれハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｒｂ８及び－Ｃ（Ｏ）Ｒａ８から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基によって任意選択的に置換されるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、
    前記５員又は６員ヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲａ１０及び－ＮＲａ１０Ｒｂ１０から選択される１つ以上（例えば、１又は２つ）の置換基によって任意選択的に置換されるピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル及びピリダジニルから選択され；
    Ｌ１０２は、結合であるか、又はＣ１～３アルキレン、－Ｏ－及び－ＮＲａ７－から選択されるか；又は
    （ｉｉ）Ｒ１０は、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１、－Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１、－ＮＲａ８１－Ｃ２～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ８１Ｃ２～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１から選択され、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択されるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ１０は、－ＮＲａ８１Ｒｂ８１及び－Ｃ１～３アルキル－ＮＲａ８１Ｒｂ８１から選択され、Ｒａ８１及びＲｂ８１は、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択されるか；又は
    （ｉｖ）Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、アミノ、－ＮＨ（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、
    Figure 2024517223000475
    Figure 2024517223000476
     （式中、
    Figure 2024517223000477
     は、環Ｂへの結合点を示す）
    から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 環Ｂは、
    Figure 2024517223000478
     から選択され；任意選択的に、環Ｂは、
    Figure 2024517223000479
     である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 前記化合物は、本明細書における化合物リスト１から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  19. 薬剤として使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. α５－ＧＡＢＡＡ受容体によって媒介される疾患又は医学的障害の予防又は治療に使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. α５－ＧＡＢＡＡ受容体によって媒介される疾患又は医学的障害に関連する認知機能障害の予防又は治療に使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１８に記載の医薬組成物。
  22. 対象におけるα５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される疾患又は医学的障害を予防又は治療する方法であって、有効量の、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
  23. α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される前記疾患又は医学的障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、認知機能障害（例えば、化学療法、麻酔薬、細菌感染又はウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）に関連する認知機能障害）、記憶障害、加齢に伴う認知機能障害（例えば、軽度認知機能障害、ＭＣＩ）、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、精神病性障害（例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害又はパラフレニー）、精神病、外傷後ストレス障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、アルコール障害（例えば、アルコール依存症）、薬物離脱症状、運動障害、むずむず脚症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、血管性認知症、気分障害、うつ病、神経精神疾患、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、慢性神経炎症、脳卒中に関連する認知機能障害、脳損傷又は外傷に関連する認知機能障害、脳腫瘍に関連する認知機能障害、注意障害及びＤｕｐ１５ｑ症候群から選択され；
    任意選択的に、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１８に記載の医薬組成物は、術後認知機能障害、例えば麻酔薬誘発性認知機能障害の治療又は予防に使用するためのものである、請求項２０若しくは２１に記載の使用のための化合物又は請求項２２に記載の方法。
  24. α５－ＧＡＢＡＡＲによって媒介される神経疾患又は神経精神疾患の予防又は治療（例えば、神経疾患又は神経精神疾患に関連する認知機能障害の治療又は予防）に使用するためのものであり；
    任意選択的に、前記神経疾患は、神経発達障害（例えば、注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）、ダウン症候群、学習障害、脳性まひ、自閉症又は発話障害）であり；
    任意選択的に、前記神経疾患は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ））であり；例えば、前記神経変性疾患は、ハンチントン病である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１８に記載の医薬組成物。
  25. ウイルス又は細菌感染によって引き起こされるか又はそれに関連する精神症状及び／又は神経症状（特に認知機能障害）の治療又は予防に使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１８に記載の医薬組成物。
  26. うつ病の治療又は予防に使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１８に記載の医薬組成物。
  27. 精神病性障害に関連する認知機能障害の治療又は予防に使用するためのものであり；
    任意選択的に、前記化合物又は組成物は、統合失調症に関連する認知機能障害の治療又は予防に使用するためのものである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１８に記載の医薬組成物。
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