KR102564643B1 - Gaba a 알파5 pam으로서 신규한 이소옥사졸릴 에터 유도체 - Google Patents

Gaba a 알파5 pam으로서 신규한 이소옥사졸릴 에터 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112019057080565-pct00238

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y 및 Z는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

GABA A 알파5 PAM으로서 신규한 이소옥사졸릴 에터 유도체
본 발명은 포유동물의 치료 또는 예방에서 유용한 유기 화합물, 및 특히 GABAA α5 수용체 관련된 질병, 및 GABAA α5 수용체 활성의 조절에 의해 치료할 수 있는 질병 또는 장애, 예컨대 알츠하이머병, 경도 인지 장애(MCI), 연령-관련된 인지 저하, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐 범주성 장애(ASD), 안젤만(Angelman) 증후군, 레트(Rett) 증후군, 프라더-윌리(Prader-Willi) 증후군, 간질, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 취약 X 장애의 치료 또는 예방을 위한 GABAA α5 수용체 양성 알로스테릭 조절자(PAM)에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112019057080565-pct00001
상기 식에서,
X는
i) N, 및
ii) CH
로부터 선택되고;
Y는
i) N, 및
ii) CR10
으로부터 선택되고;
Z는
i) N, 및
ii) CR11
로부터 선택되고;
R1은
i) C1-6-알킬,
ii) 할로-C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) 할로-C1-6-알콕시,
v) 하이드록시-C1-6-알킬,
vi) C3-8-사이클로알킬,
vii) 할로겐, 및
viii) a. H,
b. C1-6-알킬, 및
c. C3-8-사이클로알킬
로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 질소 원자 상에서 치환된 아미노
로부터 선택되고;
R2는
i) H, 및
ii) 할로겐
으로부터 선택되고;
R3은
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C3-8-사이클로알킬,
iv) 하이드록시-C1-6-알킬, 및
v) 할로-C1-6-알킬
로부터 선택되고;
R4는
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) C3-8-사이클로알킬, 및
v) 할로겐
으로부터 선택되고;
R5는 H이고;
R6은
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬,
iv) R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬,
v) C1-6-알킬설폰일-C1-6-알킬,
vi) 시아노-C1-6-알킬,
vii) 하이드록시-C1-6-알킬,
viii) 다이하이드록시-C1-6-알킬,
ix) 할로-C1-6-알킬,
x) R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
xi) R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-6-알킬
로부터 선택되고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) C1-6-알콕시알킬,
v) C1-6-알콕시카본일,
vi) 시아노,
vii) C3-8-사이클로알콕시,
viii) C3-8-사이클로알킬,
ix) 할로-C1-6-알콕시,
x) 할로-C1-6-알킬,
xi) 할로겐,
xii) 하이드록시,
xiii) 하이드록시-C1-6-알킬, 및
xiv) 옥소
로부터 선택되고;
R10은
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) C3-8-사이클로알킬, 및
v) 할로겐
으로부터 선택되고;
R11은
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) C3-8-사이클로알킬, 및
v) 할로겐
으로부터 선택되거나;
R5 및 R10은 함께 -(CH2)n-을 형성하거나;
R5 및 R11은 함께 -(CH2)n-을 형성하거나;
R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
n은 1 및 2로부터 선택된다.
주요 억제성 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA)에 대한 수용체는 하기 2가지 주요 부류로 나뉜다: (1) 리간드-게이트화된(ligand-gated) 이온 채널 상과(superfamily)의 구성원인 GABAA 수용체, 및 (2) G-단백질 결합된 수용체 과(family)의 구성원인 GABAB 수용체. 막-결합 헤테로오량체성 단백질 중합체인 GABAA 수용체 복합체는 주로 α, β 및 γ 아단위(subunit)로 이루어진다. GABAA 수용체는 인간 뇌의 억제성 신경전달의 리간드-게이트화된 클로라이드 채널 및 주요 중재자이다.
오량체로서 조립되는(가장 통상적인 화학양론은 2개의 α 아단위, 2개의 β 아단위 및 1개의 γ 아단위임) GABAA 수용체 아단위를 암호화하는 19개의 유전자가 존재한다. GABAA 아단위 조합은 기능적, 회로적 및 행동적 특수함을 야기한다(Sieghart, 2006; Vithlani et al., 2011). α5 아단위를 함유하는 GABAA 수용체(GABAA α5)는 이의 제한된 발현 패턴 및 독특한 생리학적 및 약리학적 특성 때문에 특히 흥미롭다(Sur et al., 1999; Mohler, 2011). GABAA α5 아단위-함유 수용체는 다양한 CNS 장애의 신경병리학 및 병리생리학에 관련된 것으로 생각되는 주요 영역인 해마, 전두엽 피질, 측좌핵 및 편도체에 우선적으로 편재화된다.
감소된 GABAA α5 발현 또는 GABA성(GABAergic) 결핍 또는 다른 상태의 결과로서 해마 과활성화는 인지 저하(기억 및 실행 기능)를 특징으로 하는 다양한 CNS 장애의 공통 특징이다. 이러한 질병 상태에서, 음성 알로스테릭 조절자(NAM)가 아닌 GABAA α5 양성 알로스테릭 조절자(PAM)가 이러한 질병과 관련된 인지 손상에 대한 효과적인 치료법일 수 있다.
여러 증거는 GABA성 신호전달 시스템(뇌의 주요 억제성 신경전달물질 시스템)의 기능 장애로부터 발생한 흥분성/억제성 신경전달 사이의 불균형이 다양한 CNS 장애의 발병의 핵심인 것을 암시한다. GABAA α5 수용체의 분포를 고려하면, 이는 피질내 억제 수준 및 그에 따른 (E/I) 회로 균형을 이러한 상태에서 회복하기 위한 매우 매력적인 표적이다. 따라서, 본원에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 급성 신경 장애, 만성 신경 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억 결함, 조현병, 조현병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 안젤만 증후군, 프라더-윌리 증후군, 레트 증후군, 다운 증후군, 신경섬유종증 제I형, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 취약 X 장애, AIDS에 의해 야기된 치매, 연령-관련된 기억 장애, 정신병적 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불안 증후군, 경도 인지 장애(MCI), 인지 부족 장애, 연령-관련된 인지 저하, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 신경병성 통증, 간질, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방을 위한 질병-변경제 또는 대증제로서 단독으로 또는 다른 약물과 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 가장 바람직한 적응증은 자폐 범주성 장애(ASD)이다. ASD는 3개의 주요 증상, 즉, 사회적 상호작용, 반복적 행동 및 인지 결손의 장애를 특징으로 하는 복합적인 다차원적 신경발달 장애이다. 미국에서 ASD의 추정 유병률은 68명의 아이 중 1명이고(CDC, 2014), 세계 인구 중 1%가 ASD를 앓는 것으로 추정된다(WHO, 2013).
ASD 자폐 범주성 장애의 주요 사회적 의사소통 및 반복적 결핍을 위해 승인된 약리학적 치료법은 존재하지 않고, 이러한 장애는 여전히 충족되지 않은 의학적 필요가 있는 분야이다. ASD 관련된 증상을 위해 현재 승인된 치료법은 ASD 증상과 관련된 이노성(irritability)의 치료를 위해 권고되는 항정신병 약(리스페리돈(Risperidone) 및 아리피프라졸(Aripiprazole))으로 제한된다. 최근 증거는 GABA성 시스템(뇌의 주요 억제성 신경전달물질 시스템)이 ASD의 병리생리학에 핵심적인 역할을 하는 것을 시사한다(Dhossche et al., 2002; Pizzarelli and Cherubini, 2011; Robertson et al., 2016).
양전자 방출 단층촬영 연구(PET) 및 자기 공명 분광법(MRS)을 사용하는 유전적 연구 및 이미징 연구 모두는 ASD에서 GABA성 신호전달의 변경을 시사한다. [123I]-이오마제닐(iomazenil) PET를 사용하여, GABAA 수용체 결합이 ASD 환자의 상측 및 중앙 전두 피질에서 크게 감소한 것으로 보고되었다(Mori et al., 2012). 또한, 파일럿 [11C]-RO154513 PET 연구는 이러한 트레이서의 감소된 결합을 발견하였고, 이는 ASD에서 보다 낮은 수준의 GABAA α5 수용체를 시사한다(Mendez et al., 2012). MRS 연구는 ASD에서 변경된 GABA 수준(Gaetz et al., 2014; Rojas et al., 2014)을 발견하였고, 특히 일부 최신 연구는 어린이 ASD 환자에서 감소된 GABA 및 변경된 체성감각 기능을 발견하였다(Puts et al., 2016; Robertson et al., 2016). 이러한 관찰내용과 부합하여, 사후 감소된 발현의 GABRB3을 포함하는 GABAA 수용체 아단위(DeLorey, 2005; Abrahams and Geschwind, 2008) 및 GABA 합성 효소, 글루탐산 탈카복시 효소(GAD) 65 및 67이 자폐증 환자의 두정 피질 및 소뇌 피질에서 발견되었다(Fatemi et al., 2002). 중요하게, GABA성 억제 활성의 감소는 ASD에서 관찰되는 과흥분성(높은 발병률의 발작 및 청각-촉각 과민감성을 포함함)을 야기하는 것으로 제안되었다(Rubenstein and Merzenich, 2003; Frye et al., 2016). 변경된 GABA성 기능은, 영향받은 사람의 1/3 이하에서 발생하는 ASD에서 간질의 높은 동반이환에 의해 입증되는 바와 같이 발잘 발명의 역치를 감소시킬 수 있다. 마지막으로, 비-선택적 BZD에 의한 GABAA 수용체 활성의 향상은 마우스 모델에서 행동 결손을 완화시키는 것으로 나타났으나, 매우 좁은 치료적 마진이 GABAA α1 아형에 의해 매개되는 진정 때문에 관찰되었다(Han et al., 2012, 2014; Soto et al. 2013). 이러한 발견은 GABAA α5 수용체를 통한 GABA성 전달의 재평형은 비-선택적 벤조다이아제핀의 부작용 없이 ASD의 증상을 개선할 수 있다는 개념을 지지한다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터, 상술된 화합물의 제조, 이를 포함하는 약제 및 이의 제조, 및 GABAA α5 수용체에 관련된 질병 및 GABAA α5 수용체 활성의 조절에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 장애, 예컨대 알츠하이머병, 경도 인지 장애(MCI), 연령-관련된 인지 저하, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐 범주성 장애(ASD), 안젤만 증후군, 레트 증후군, 프라더-윌리 증후군, 간질, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 취약 X 장애에서 상술된 화합물의 용도이다. 본 발명의 화합물은 선택적 GABAA α5 수용체 양성 알로스테릭 조절자(PAM)인데, 이는 상기 화합물이 감마 아미노 부티르산(GABA)의 주어진 EC20 농도에서 GABA성 흐름(클로라이드의 유입)을 증가시킴으로써 α5-함유 GABAA 수용체의 기능을 향상시키기 때문이다. α5 아단위에 대하여 35 미만의 Ki(nM)를 갖는 화합물이 가장 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위에 비해 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다. α5-아형 뇌 분포와 양립적으로, 선택적 GABAA α5 PAM은 비-선택적 GABAA 조절자(예를 들어 벤조다이아제핀)의 부작용 없이 주요 뇌 영역(예를 들어 해마, 편도체, 측좌핵 및 전두엽 피질)에서 GABA성 신호전달을 회복할 것이다.
용어 "C1-6-알콕시"는 화학식 -O-R'의 기(여기서, R'은 C1-6-알킬 기임)를 나타낸다. C1-6-알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 특정 예는 메톡시 및 에톡시이다. R1의 경우, 특정 예는 메톡시이다.
용어 "C1-6-알콕시-C1-6-알킬"은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 하나가 C1-6-알콕시 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. C1-6-알콕시-C1-6-알킬 기의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시프로필을 포함한다. 특정 알콕시알킬 기는 메톡시에틸이다.
용어 "C1-6-알콕시카본일"은 화학식 -C(O)-R'의 기(여기서, R'은 C1-6-알콕시 기임)를 나타낸다. C1-6-알콕시카본일 기의 예는 R'이 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시인 기를 포함한다. C1-6-알콕시카본일의 특정 예는 R'이 에톡시인 기이다.
용어 "C1-6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 일가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. C1-6-알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 펜틸을 포함한다. 특정 C1-6-알킬 기는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸이다. R1의 경우, 보다 특정한 예는 메틸이다. R3의 경우, 보다 특정한 예는 메틸 및 에틸이다. R3의 경우, 보다 더 특정한 예는 메틸이다.
용어 "C1-6-알킬설폰일"은 화학식 -S(O)2-R'의 기(여기서, R'은 C1-6-알킬 기임)를 나타낸다. C1-6-알킬설폰일의 예는 R'이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸인 기를 포함한다.
용어 "C1-6-알킬설폰일-C1-6-알킬"은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 하나가 C1-6-알킬설폰일 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 C1-6-알킬설폰일-C1-6-알킬은 메틸설폰일(메틸)부탄일이다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "이환형 고리 시스템"은 공통 단일결합 또는 이중결합을 통해(환상화된 이환형 고리 시스템), 일련의 3개 이상의 공통 원자를 통해(가교된 이환형 고리 시스템) 또는 공통 단일 원자를 통해(스피로 이환형 고리 시스템) 서로 융합된 2개의 고리를 나타낸다. 이환형 고리 시스템은 포화, 부분적 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이환형 고리 시스템은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
용어 "카본일"은 -C(O)- 기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "시아노-C1-6-알킬"은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 하나가 시아노 기로 대체된 -C1-6-알킬 기를 나타낸다. 시아노-C1-6-알킬의 예는 시아노메틸, 시아노에틸, 시아노프로필 및 시아노부틸을 포함한다. 특정 예는 시아노에틸 및 시아노부틸이다.
용어 "시아노-C1-6-알콕시"는 C1-6-알콕시 기의 수소 원자 중 하나가 시아노 기로 대체된 -C1-6-알콕시 기를 나타낸다.
용어 "C3-8-사이클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 일가 포화 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은 1 또는 2개의 공통 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어진 고리 시스템을 의미한다. 일환형 C3-8-사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 특정 일환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 보다 특정한 일환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다. 이환형 C3-8-사이클로알킬의 예는 스피로[3.3]헵탄일이다. R1 및 R3의 경우, C3-8-사이클로알킬의 특정 예는 사이클로프로필이다.
용어 "C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬"은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 하나가 C3-8-사이클로알킬 기로 대체된 -C1-6-알킬 기를 나타낸다. C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸프로필, 2-사이클로프로필부틸, 사이클로펜틸부틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일메틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일에틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일메틸 및 바이사이클로[2.2.2]옥탄일에틸을 포함한다. C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬의 특정 예는 사이클로프로필메틸이다.
용어 "다이하이드록시-C1-6-알킬"은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 2개가 하이드록시 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 다이하이드록시-C1-6-알킬의 예는 다이하이드록시에틸, 다이하이드록시프로필, 다이하이드록시(메틸)프로필 및 다이하이드록시부틸을 포함한다. 특정 예는 다이하이드록시(메틸)프로필이다.
용어 "할로-C1-6-알콕시"는 C1-6-알콕시 기의 수소 원자 중 하나 이상이 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 C1-6-알콕시 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 다이플루오로에톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 특정 할로알콕시 기는 다이플루오로메톡시 및 다이플루오로에톡시이다.
용어 "할로-C1-6-알킬"은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로-C1-6-알킬 알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 -C1-6-알킬 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특정 할로-C1-6-알킬 기는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸이다. 보다 특정한 할로-C1-6-알킬 기는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 특정 할로겐은 플루오로이다. R1의 경우, 특정 할로겐은 클로로이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자 및 탄소인 나머지 고리 원자를 포함하는 4 내지 9개의 고리 원자의 일가 포화 또는 부분적 불포화 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 이환형은 1 또는 2개의 공통 고리 원자를 갖는 2개의 환으로 이루어진 것을 의미한다. 일환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 2-옥소-피롤리딘-3-일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이소옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소- 티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다.
이환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 옥사스피로[3.3]헵탄일, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적 불포화 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일 또는 다이하이드로피란일이다. 특정 헤테로사이클로알킬은 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 옥세판일, 옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 옥사스피로[3.3]헵탄일, 아제티딘일, 테트라하이드로티오페닐 및 테트라하이드로티오피란일이다. 보다 특정한 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로피란일이다.
R5 및 R6에 부착된 질소 원자와 함께 R5 및 R6에 의해 형성된 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로사이클로알킬의 특정 예는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 옥사아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 옥사아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 아자스피로[3.3]헵탄일, 옥사아자스피로[3.3]헵탄일 및 티아아자스피로[3.3]헵탄일이다.
용어 "헤테로사이클로알킬-C1-6-알킬"은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클로알킬 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 헤테로사이클로알킬-C1-6-알킬은 옥세탄일메틸이다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시-C1-6-알킬 알킬"은 C1-6-알킬 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시 기로 대체된 C1-6-알킬 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시-C1-6-알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필, 하이드록시부틸 및 하이드록시펜틸을 포함한다. 특정 예는 하이드록시펜틸이다.
용어 "옥소"는 =O 기를 나타낸다.
용어 "설폰일"은 -S(O)2- 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로나 달리 바람직한 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 무기 산, 예컨대 염화 수소산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염화 수소산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸스스테인 등에 의해 형성된다. 또한, 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 일차, 이차 또는 삼차 아민, 치환된 아민(자연적으로 발생한 치환된 아민을 포함함), 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등을 포함한다. 특정 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내 모 화합물로 다시 변환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 생체내 모 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 등가물이 본 발명의 범주 내에 속한다.
용어 "보호기(PG)"는 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미에 있어서 화학 반응이 선택적으로 또 다른 보호되지 않은 반응 부위에서 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 선택적으로 반응 부위를 차단하는 기를 나타낸다. 보호기는 적절한 지점에서 제거될 수 있다. 예시적 보호기는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정 보호기는 tert-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 및 벤질(Bn) 기이다. 추가로 특정한 보호기는 tert-부톡시카본일(Boc) 및 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 기이다. 보다 특정한 보호기는 tert-부톡시카본일(Boc) 기이다.
약어 uM은 마이크로몰을 의미하고 기호 μM과 같다.
약어 uL는 마이크로리터를 의미하고 기호 μL와 같다.
약어 ug은 마이크로그램을 의미하고 기호 μg와 같다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 특히 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 보다 특히 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 X가 CH인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 Y가 N인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 Z가 CR11인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 하기로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
i) C1-6-알킬,
ii) 할로-C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) C3-8-사이클로알킬,
v) 할로겐, 및
vi) a. H,
b. C1-6-알킬, 및
c. C3-8-사이클로알킬
로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 질소 원자 상에서 치환된 아미노.
본 발명의 추가적 특정 실시양태는 R1이 하기로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
i) C1-6-알킬,
ii) 할로-C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) C3-8-사이클로알킬,
v) 할로겐, 및
vi) 2개의 독립적으로 선택된 C1-6-알킬로 질소 원자 상에서 치환된 아미노.
보다 특정한 본 발명의 실시양태는 R1이 C1-6-알킬인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
보다 더 특정한 본 발명의 실시양태는 R1이 메틸인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R2가 H인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R3이 하기로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C3-8-사이클로알킬, 및
iv) 할로-C1-6-알킬.
본 발명의 추가적 특정 실시양태는 R3이 하기로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
i) H,
ii) C1-6-알킬, 및
iii) C3-8-사이클로알킬.
보다 특정한 본 발명의 실시양태는 R3이 C1-6-알킬인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
보다 더 특정한 본 발명의 실시양태는 R3이 메틸인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R4가 하기로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
i) H, 및
ii) C1-6-알킬.
본 발명의 특정 실시양태는 R4가 H인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R6이 하기로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, b. C1-6-알킬, c. C1-6-알콕시, d. C1-6-알콕시알킬, e. C1-6-알콕시카본일, f. 시아노, g. C3-8-사이클로알콕시, h. 할로-C1-6-알콕시, i. 할로-C1-6-알킬, j. 할로겐, k. 하이드록시, 및 l. 하이드록시-C1-6-알킬로부터 선택됨),
iv) R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, b. C1-6-알킬, c. C1-6-알콕시, d. C1-6-알콕시알킬, e. C1-6-알콕시카본일, f. 시아노, g. C3-8-사이클로알콕시, h. 할로-C1-6-알콕시, i. 할로-C1-6-알킬, j. 할로겐, k. 하이드록시, 및 l. 하이드록시-C1-6-알킬로부터 선택됨),
v) C1-6-알킬설폰일-C1-6-알킬,
vi) 시아노-C1-6-알킬,
vii) 하이드록시-C1-6-알킬,
viii) 다이하이드록시-C1-6-알킬,
ix) 할로-C1-6-알킬,
x) R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, b. C1-6-알킬, c. 하이드록시, 및 d. 옥소로부터 선택되고; 헤테로사이클로알킬은 a. 옥세탄일, b. 테트라하이드로퓨란일, c. 테트라하이드로피란일, d. 옥세판일, e. 옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄일, f. 옥사스피로[3.3]헵탄일, g. 아제티딘일, h. 테트라하이드로티오페닐, 및 i. 테트라하이드로티오피란일로부터 선택됨), 및
xi) R7, R8 및 R9로 치환된 옥세탄일-C1-6-알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, 및 b. 하이드록시로부터 선택됨).
본 발명의 추가적 특정 실시양태는 R6이 하기로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
i) C1-6-알킬,
ii) R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, b. C1-6-알킬, c. C1-6-알콕시알킬, 및 d. 할로-C1-6-알킬로부터 선택됨),
iii) 하이드록시-C1-6-알킬,
iv) 할로-C1-6-알킬, 및
v) R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, 및 b. C1-6-알킬로부터 선택되고, 헤테로사이클로알킬은 a. 옥세탄일, b. 테트라하이드로퓨란일, c. 테트라하이드로피란일, 및 d. 옥사스피로[3.3]헵탄일로부터 선택됨).
본 발명의 특정 실시양태는 R7, R8 및 R9가 독립적으로 하기로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) C1-6-알콕시알킬,
v) C1-6-알콕시카본일,
vi) 시아노,
vii) C3-8-사이클로알콕시,
viii) 할로-C1-6-알콕시,
ix) 할로-C1-6-알킬,
x) 할로겐,
xi) 하이드록시,
xii) 하이드록시-C1-6-알킬, 및
xiii) 옥소.
본 발명의 추가적 특정 실시양태는 R7이 하기로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) C1-6-알콕시알킬,
v) C1-6-알콕시카본일,
vi) 시아노,
vii) C3-8-사이클로알콕시,
viii) 할로-C1-6-알콕시,
ix) 할로-C1-6-알킬,
x) 할로겐,
xi) 하이드록시,
xii) 하이드록시-C1-6-알킬, 및
xiii) 옥소.
보다 특정한 본 발명의 실시양태는 R7이 하기로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시알킬, 및
iv) 할로-C1-6-알킬.
본 발명의 추가적 특정 실시양태는 R8이 하기로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) 할로-C1-6-알킬,
iv) 할로겐, 및
v) 옥소.
보다 특정한 본 발명의 실시양태는 R8이 H인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가적 특정 실시양태는 R9가 하기로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
i) H, 및
ii) 할로겐.
보다 특정한 본 발명의 실시양태는 R9가 H인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R10이 하기로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
i) H, 및
ii) 할로겐.
본 발명의 추가적 특정 실시양태는 R10이 H인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R11이 하기로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
i) H,
ii) C1-6-알킬, 및
iii) C1-6-알콕시.
본 발명의 추가적 특정 실시양태는 R11이 H인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 n이 1인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가적 특정 실시양태는,
X가
i) N, 및
ii) CH
로부터 선택되고;
Y가
i) N, 및
ii) CR10
으로부터 선택되고;
Z가
i) N, 및
ii) CR11
로부터 선택되고;
R1이
i) C1-6-알킬,
ii) 할로-C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) C3-8-사이클로알킬,
v) 할로겐, 및
vi) 2개의 독립적으로 선택된 C1-6-알킬로 질소 원자 상에서 치환된 아미노
로부터 선택되고;
R2가
i) H, 및
ii) 할로겐
으로부터 선택되고;
R3이
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C3-8-사이클로알킬, 및
iv) 할로-C1-6-알킬
로부터 선택되고;
R4가
i) H, 및
ii) C1-6-알킬
로부터 선택되고;
R5가 H이고;
R6이
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, b. C1-6-알킬, c. C1-6-알콕시, d. C1-6-알콕시알킬, e. C1-6-알콕시카본일, f. 시아노, g. C3-8-사이클로알콕시, h. 할로-C1-6-알콕시, i. 할로-C1-6-알킬, j. 할로겐, k. 하이드록시, 및 l. 하이드록시-C1-6-알킬로부터 선택됨),
iv) R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, b. C1-6-알킬, c. C1-6-알콕시, d. C1-6-알콕시알킬, e. C1-6-알콕시카본일, f. 시아노, g. C3-8-사이클로알콕시, h. 할로-C1-6-알콕시, i. 할로-C1-6-알킬, j. 할로겐, k. 하이드록시, 및 l. 하이드록시-C1-6-알킬로부터 선택됨),
v) C1-6-알킬설폰일-C1-6-알킬,
vi) 시아노-C1-6-알킬,
vii) 다이하이드록시-C1-6-알킬,
viii) 할로-C1-6-알킬,
ix) R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, b. C1-6-알킬, c. 하이드록시, 및 d. 옥소로부터 선택되고; 헤테로사이클로알킬은 a. 옥세탄일, b. 테트라하이드로퓨란일, c. 테트라하이드로피란일, d. 옥세판일, e. 옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄일, f. 옥사스피로[3.3]헵탄일, g. 아제티딘일, h. 테트라하이드로티오페닐, 및 i. 테트라하이드로티오피란일로부터 선택됨), 및
x) R7, R8 및 R9로 치환된 옥세탄일-C1-6-알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, 및 b. 하이드록시로부터 선택됨)
로부터 선택되고;
R10이
i) H, 및
ii) 할로겐
으로부터 선택되고;
R11이
i) H,
ii) C1-6-알킬, 및
iii) C1-6-알콕시
로부터 선택되거나;
R5 및 R10이 함께 -(CH2)n-을 형성하거나;
R5 및 R11이 함께 -(CH2)n-을 형성하거나;
R5 및 R6이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, b. C1-6-알킬, c. C1-6-알콕시, d. 시아노, e. 할로겐, f. 하이드록시, 및 g. 옥소로부터 선택되고; 헤테로사이클로알킬은 a. 아제티딘일, b. 피롤리딘일, c. 피페리딘일, d. 모폴린일, e. 티오모폴린일, f. 옥사아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, g. 옥사아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, h. 아자스피로[3.3]헵탄일, i. 옥사아자스피로[3.3]헵탄일, 및 j. 티아아자스피로[3.3]헵탄일로부터 선택됨);
n이 1인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는
X가
i) N, 및
ii) CH
로부터 선택되고;
Y가
i) N, 및
ii) CR10
으로부터 선택되고;
Z가
i) N, 및
ii) CR11
로부터 선택되고;
R1이
i) C1-6-알킬,
ii) 할로-C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) C3-8-사이클로알킬,
v) 할로겐, 및
vi) 2개의 독립적으로 선택된 C1-6-알킬로 질소 원자 상에서 치환된 아미노
로부터 선택되고;
R2가
i) H, 및
ii) 할로겐
으로부터 선택되고;
R3이
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C3-8-사이클로알킬, 및
iv) 할로-C1-6-알킬
로부터 선택되고;
R4가
i) H, 및
ii) C1-6-알킬
로부터 선택되고;
R5가 H이고;
R6이
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, b. C1-6-알킬, c. C1-6-알콕시, d. C1-6-알콕시알킬, e. C1-6-알콕시카본일, f. 시아노, g. C3-8-사이클로알콕시, h. 할로-C1-6-알콕시, i. 할로-C1-6-알킬, j. 할로겐, k. 하이드록시, 및 l. 하이드록시-C1-6-알킬로부터 선택됨),
iv) R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, b. C1-6-알킬, c. C1-6-알콕시, d. C1-6-알콕시알킬, e. C1-6-알콕시카본일, f. 시아노, g. C3-8-사이클로알콕시, h. 할로-C1-6-알콕시, i. 할로-C1-6-알킬, j. 할로겐, k. 하이드록시, 및 l. 하이드록시-C1-6-알킬로부터 선택됨),
v) C1-6-알킬설폰일-C1-6-알킬,
vi) 시아노-C1-6-알킬,
vii) 다이하이드록시-C1-6-알킬,
viii) 할로-C1-6-알킬,
ix) R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, b. C1-6-알킬, c. 하이드록시, 및 d. 옥소로부터 선택되고; 헤테로사이클로알킬은 a. 옥세탄일, b. 테트라하이드로퓨란일, c. 테트라하이드로피란일, d. 옥세판일, e. 옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄일, f. 옥사스피로[3.3]헵탄일, g. 아제티딘일, h. 테트라하이드로티오페닐, 및 i. 테트라하이드로티오피란일로부터 선택됨), 및
x) R7, R8 및 R9로 치환된 옥세탄일-C1-6-알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, 및 b. 하이드록시로부터 선택됨)
로부터 선택되고;
R10이
i) H, 및
ii) 할로겐
으로부터 선택되고;
R11이
i) H,
ii) C1-6-알킬, 및
iii) C1-6-알콕시
로부터 선택되는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는
X가
i) N, 및
ii) CH
로부터 선택되고;
Y가
i) N, 및
ii) CR10
으로부터 선택되고;
Z가 CR11이고;
R1이 C1-6-알킬이고;
R2가
i) H, 및
ii) 할로겐
으로부터 선택되고;
R3이
i) C1-6-알킬,
ii) C3-8-사이클로알킬, 및
iii) 할로-C1-6-알킬
로부터 선택되고;
R4가
i) H, 및
ii) C1-6-알킬
로부터 선택되고;
R5가 H이고;
R6이
i) C1-6-알킬,
ii) R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, b. C1-6-알킬, c. C1-6-알콕시알킬, 및 d. 할로-C1-6-알킬로부터 선택됨),
iii) 하이드록시-C1-6-알킬,
iv) 할로-C1-6-알킬, 및
v) R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬(여기서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 a. H, 및 b. C1-6-알킬로부터 선택되고; 헤테로사이클로알킬은 a. 옥세탄일, b. 테트라하이드로퓨란일, c. 테트라하이드로피란일, d. 옥세판일, 및 e. 옥사스피로[3.3]헵탄일로부터 선택됨)
로부터 선택되고;
R10이 H이고;
R11이 H인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는
X가 CH이고;
Y가 N이고;
Z가 CR11이고;
R1이 C1-6-알킬이고;
R2가 H이고;
R3이 C1-6-알킬이고;
R4가 H이고;
R5가 H이고;
R6이 R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
R7, R8 및 R9가 H이고;
R11이 H인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는
X가 CH이고;
Y가 N이고;
Z가 CR11이고;
R1이 C1-6-알킬이고;
R2가 H이고;
R3이 C1-6-알킬이고;
R4가 H이고;
R5가 H이고;
R6이 R7, R8 및 R9로 치환된 테트라하이드로피란일이고;
R7, R8 및 R9가 H이고;
R11이 H인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 특정 예는 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드;
N-(사이클로프로필메틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
N-에틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드;
6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
2-이소부틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
2-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
N-이소부틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
2-(2-하이드록시에틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
(S)-2-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
(S)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-2-카복스아미드;
N-(1,1-다이옥소티올란-3-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-((3S)-1,1-다이옥소티올란-3-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
N-((3R)-1,1-다이옥소티올란-3-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
N-(1,1-다이옥소티안-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
N-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-사이클로프로필-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-((3S,4R)-3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-(2-하이드록시에틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-(1,1-다이옥소티안-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-(사이클로프로필메틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-(사이클로프로필메틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-(2-시아노에틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
(RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
(RS)-N-(1,1-다이옥소티올란-3-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-에틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-이소프로필-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-이소부틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리다진-3-카복스아미드;
N-tert-부틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
6-((3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드;
(RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
N-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(옥세탄-3-일메틸)피리다진-3-카복스아미드;
N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((3R,4R)-3-메틸테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
N-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
(3-메톡시아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
아제티딘-1-일(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
(RS)-N-(2,2-다이메틸테트라하이드로피란-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)피리다진-3-카복스아미드;
(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)(모폴리노)메탄온;
(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄온;
4-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)메탄온;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리다진-3-카복스아미드;
(3-플루오로아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
(3-하이드록시아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
에틸 1-(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미도)사이클로프로판카복시레이트;
N-(1-시아노사이클로프로필)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
5-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
5-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
N-(1,1-다이옥소티안-4-일)-5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
N-사이클로프로필-5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
(RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-메틸사이클로프로필)피리다진-3-카복스아미드;
5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카복스아미드;
5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라진-2-카복스아미드;
N-(4-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-메틸-4-(메틸설폰일)부탄-2-일)피리다진-3-카복스아미드;
(S)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
(R)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
1-(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카본일)아제티딘-3-카보니트릴;
N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
(S)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-시아노부탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
(R)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피라진-2-카복스아미드;
N-(2-하이드록시에틸)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
2-(1,1-다이옥소티안-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
(S)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피라진-2-카복스아미드;
2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시]-6-테트라하이드로피란-4-일-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
N-(1,1-다이옥소티올란-3-일)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
N-(사이클로프로필메틸)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
(R)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피라진-2-카복스아미드;
(R)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드;
5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2-카복스아미드;
5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((시스)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)피라진-2-카복스아미드;
(S)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
N-((시스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
N-((트랜스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-2-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드;
N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(4-메틸테트라하이드로티오피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
N-(4-메틸-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
(2,2-다이옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
(2,2-다이옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)(5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-일)메탄온;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-메틸사이클로펜틸)피리다진-3-카복스아미드;
5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(4,4,4-트라이플루오로부틸)피라진-2-카복스아미드;
N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드;
N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
N-사이클로프로필-6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
(R)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
6-((5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드;
6-((5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드;
N-((3R,4S)-3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드;
6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드;
6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1,1-다이옥소티안-4-일)피리딘-3-카복스아미드;
N-((1R,2S)-3,3-다이플루오로-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
N-((1S,2R)-3,3-다이플루오로-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
N-((3S,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
2-플루오로-N-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드;
N-이소프로필-6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
(S)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
(1,1-다이옥시도티오모폴리노)(6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-일)메탄온;
(S)-6-((3-(6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)니코틴아미드;
4-메톡시-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드;
6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드;
6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-이소프로필-피리딘-3-카복스아미드;
6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드;
N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-(1,3-다이하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-((1R,3S)-3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-((1S,3R)-3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
N-((1RS,3RS)-3-하이드록시사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
트랜스-N-(4-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
트랜스-N-(4-메톡시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
(6,6-다이플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
N-(3-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
시스-N-(4-메톡시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
(S)-6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드;
트랜스-N-(3-메톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
시스-N-(3-메톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
트랜스-N-((1RS,3RS)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-(6,6-다이플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
시스-N-3-((2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
트랜스-N-3-((2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
시스-N-(3-에톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
트랜스-N-(3-에톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
시스-N-(3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
트랜스-N-(3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
트랜스-N-(3-사이클로프로폭시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
시스-N-(3-사이클로프로폭시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-사이클로프로필이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-사이클로프로필이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드;
(S)-6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-사이클로프로필이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드;
(S)-6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
N-((2S)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
(RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(옥세판-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1R,3S,4R)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
N-((2R)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-((1R,3R)-3-에톡시사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-((1R,3R)-3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
N-(4-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드; 및
N-(4-에톡시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 추가적 특정 예는 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
N-사이클로프로필-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
(RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리다진-3-카복스아미드;
N-이소프로필-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-tert-부틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
N-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)피리다진-3-카복스아미드;
5-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-메틸사이클로프로필)피리다진-3-카복스아미드;
(S)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
(R)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
(S)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
(R)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리다진-3-카복스아미드;
6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드;
6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
(RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(옥세판-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드; 및
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 추가적 특정 예는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적이거나 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성을 하기 반응식에 나타냈다. 반응 및 생성된 생성물의 정제에 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 방법 설명에 사용된 치환기 및 지수는 반대로 지시되지 않는 한 본원에 제공된 의미를 갖는다.
보다 상세히, 화학식 I의 화합물은 하기에 제공된 방법, 실시예에 제공된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식 1 내지 7에 나타낸 것에 제한되지 않으나, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라, 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 하기에 제공된 방법과 유사한 방법에 의해, 설명부 또는 실시예에 언급된 참조 문헌에 기재된 방법에 의해 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다(반응식 1).
[반응식 1]
Figure 112019057080565-pct00002
상기 식에서, Y는 CH 또는 N이고; Z는 CH 또는 N이되; Y 및 Z 중 하나 이하가 N이고; 모든 다른 정의는 상기 및 청구항에 기재된 바와 같다.
반응식 1에 따라, 화학식 I의 화합물은 일차(R5 = H) 또는 이차 아민(HNR5R6)과 화학식 II의 카복시산 사이의 표준 아미드 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 카복시산(II)은 표준 조건 하에 상응하는 메틸 에스터(III)의 가수분해에 의해 통상적으로 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 메틸 에스터(III) 및 일차 아민(H2NR6)으로부터 1,4-다이옥산 중의 Me3Al 또는 톨루엔 중의 DBU로 처리함으로써 하나의 단계로 제조될 수 있다.
대안적으로, 하기 반응식 2에 따라, 화학식 I의 화합물은 염기(Cs2CO3)의 존재 하에 일차 알코올(IV)과 아릴 클로라이드(V) 사이의 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112019057080565-pct00003
상기 식에서, Y는 CH 또는 N이고; Z는 CH 또는 N이되; Y 및 Z 중 하나 이하가 N이고; 모든 다른 정의는 상기 및 청구항에 기재된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Rz 또는 Ry, 및 R5는 함께 결합하여 -CH2-를 형성하여 상호연결 원자와 함께 5-원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 이러한 경우, 화학식 I-a의 화합물은 하기 반응식 3에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112019057080565-pct00004
상기 식에서, 모든 정의는 상기 및 청구항에 기재된 바와 같다.
중간체 γ-락탐(2)은, 상업적으로 입수가능한 6-클로로-4-포르밀니코틴산과 일차 아민(H2NR6) 사이의 환원성 아민화 후에, 분자내 락탐 형성을 수반하는 1-포트(pot) 2-단계 절차로 제조될 수 있다. γ-락탐(5)과 알코올(IV) 사이의 에터화 반응은 염기(Cs2CO3)의 존재 하에 팔라듐-매개된 공정에 의해 수행되어 화학식 I-a의 화합물을 형성할 수 있다.
반대로, 화학식 I-b의 위치 이성질체 화합물은 하기 반응식 4에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112019057080565-pct00005
상기 식에서, 모든 정의는 상기 및 청구항에 기재된 바와 같다.
중간체 γ-락탐(5)은 상업적으로 입수가능한 에틸 6-클로로-2-메틸니코티네이트로부터 라디칼 브롬화 반응에 의해 브로마이드(4)를 형성하는 2개의 단계로 제조될 수 있다. 일차 아민(H2NR6)에 의한 이의 후속적 반응 후에, 분자내 락탐 형성에 의해 γ-락탐(5)을 수득한다. γ-락탐(5)과 알코올(IV) 사이의 최종 에터화는 다시 염기(Cs2CO3)의 존재 하에 팔라듐-매개된 방법에 의해 수행되어 화학식 I-b의 화합물을 형성할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112019057080565-pct00006
상기 식에서, Y는 CH 또는 N이고; Z는 CH 또는 N이되; Y 및 Z 중 하나 이하가 N이고; 모든 다른 정의는 상기 및 청구항에 기재된 바와 같다.
반응식 5에 도시된 바와 같이, 화학식 III의 메틸 에스터는 염기(NaH 또는 Cs2CO3)의 존재 하에 상업적으로 입수가능한 헤테로아릴 클로라이드 또는 플루오라이드와 화학식 IV의 알코올 사이의 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 통상적으로 제조될 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112019057080565-pct00007
상기 식에서, 모든 정의는 상기 및 청구항에 기재된 바와 같다.
대안적으로, 반응식 6에 따라, 화학식 III의 피리다진 에스터는 2-단계 절차에 의해 수득될 수 있다. 먼저, 화학식 IV의 알코올은 염기(NaH)의 존재 하에 상업적으로 입수가능한 3,6-다이클로로피리다진(7)과 반응한다. 마지막으로, 생성된 화학식 VI의 아릴 클로라이드는 팔라듐-매개된 카본일화 반응(EtOH 중 CO(g))을 수행하여 에틸 에스터(III)를 제공한다.
화학식 IV의 빌딩 블록(A 내지 P)의 합성은 반응식 7에서 강조된다.
[반응식 7]
빌딩 블록(A 내지 P)의 합성
Figure 112019057080565-pct00008
상기 식에서, 모든 정의는 상기 및 청구항에 기재된 바와 같다.
상업적으로 입수가능한 알데하이드(8)를 염기(NaOH)의 존재 하에 하이드록시아민 하이드로클로라이드로 처리하여 상응하는 옥심(9)으로 전환시킨다. N-클로로석신이미드에 의한 친전자성 염소화에 따라, 염기(Et3N)의 존재 하에 중간체 클로로-옥심(10)이 용이하게 입수가능한 엔아민(11) 또는 엔올(12)과의 양극성 부가환화반응을 수행하여 화학식 VII의 이소옥사졸을 수득한다. 이를 제어된 온도에서 LiAlH4 또는 DIBAL-H에 의해 최종 환원시켜 목적하는 알코올(IV)을 제공한다. 대안적으로, 화학식 IV의 알코올은 에틸 에스터(VII)로부터 2-단계 합성 경로로 수득될 수 있다. 에틸 에스터(VII)의 비누화 반응(LiOH, 물)으로 상응하는 카복시레이트(VIII)를 수득한 후에, 염기(Et3N) 및 NaBH4의 존재 하에 에틸 클로로포르메이트로 처리하여 환원시켜 화학식 IV의 빌딩 블록(A 내지 P)을 수득한다.
또한, 본 발명의 실시양태는 하기를 포함하는 상기에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
i) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure 112019057080565-pct00009
; 또는
ii) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure 112019057080565-pct00010
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y 및 Z는 본원에 정의된 바와 같고, Ra는 C1-6-알킬이고, Rb는 브로모, 클로로 또는 요오도이다.
또한, 본 발명의 목적은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병, 경도 인지 장애(MCI), 연령-관련된 인지 저하, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐 범주성 장애(ASD), 안젤만 증후군, 레트 증후군, 프라더-윌리 증후군, 간질, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 취약 X 장애, 보다 특히 자폐 범주성 장애(ASD), 안젤만 증후군, 알츠하이머병, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상 또는 외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 치료 또는 예방, 보다 특히 치료를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 알츠하이머병, 경도 인지 장애(MCI), 연령-관련된 인지 저하, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐 범주성 장애(ASD), 안젤만 증후군, 레트 증후군, 프라더-윌리 증후군, 간질, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 취약 X 장애, 보다 특히 자폐 범주성 장애(ASD), 안젤만 증후군, 알츠하이머병, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상 또는 외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 치료 또는 예방, 보다 특히 치료를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병, 경도 인지 장애(MCI), 연령-관련된 인지 저하, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐 범주성 장애(ASD), 안젤만 증후군, 레트 증후군, 프라더-윌리 증후군, 간질, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 취약 X 장애, 보다 특히 자폐 범주성 장애(ASD), 안젤만 증후군, 알츠하이머병, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상 또는 외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 치료 또는 예방 방법, 보다 특히 치료 방법이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 임의의 하나의 방법에 따라 제조된 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
분석 절차
막 제조 및 결합 분석
GABAA 수용체 아형에서 화합물의 친화도를, 조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에 대한 [3H]플루마제닐(85 Ci/mmol, 로슈(Roche)) 결합에 대한 경쟁에 의해 측정하였다.
세포 펠렛을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석용 완충액)에 현탁하고, 얼음 위에서 약 20초 동안 폴리트론(polytron)에 의해 균질화시키고, 4℃에서 60분 동안 원심분리시켰다(50,000 g; 소발(Sorvall), 로터: SM24 = 20,000 rpm). 이 세포 펠렛을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁하고, 얼음 위에서 약 15초 동안 폴리트론에 의해 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)), 1 mL의 분취액을 준비하고 -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석을, 100 mL의 세포 막, α1, α2, α3 아단위에 대해 1 nM 및 α5 아단위에 대해 0.5 nM 농도의 [3H]-플루마제닐, 및 10-10-3 x 10-6 M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200 mL의 부피(96-웰 플레이트)에서 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5 M 다이아제팜에 의해 정의되었고, 전형적으로 5% 미만의 총 결합을 나타내었다. 분석물을 항온처리하여 4℃에서 1시간 동안 평형화시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과하고 빙냉 세척 완충액(50 mM 트리스; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드) 상에서 수확하였다. 건조 후, 액체 섬광 계수로 필터-보유 방사능을 검출하였다. Ki 값을 엑셀-피트(Excel-Fit, 마이크로소프트(Microsoft))에 의해 계산하였고, 이는 2개의 측정치의 평균이다.
상기 분석법으로 실시예의 화합물을 시험하였고, 바람직한 화합물은 인간 GABAA 수용체의 α5 아단위로부터 [3H]-플루마제닐의 치환에 대해 100 nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 35 nM 이하의 Ki를 갖는 화합물이 가장 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위보다 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다. 인간(h) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에 대한 결합 친화도를 측정하는 상기 분석법에 의해 수득된 대표적인 시험 결과가 하기 표에 제시된다.
GABA A 수용체의 기능적 발현
제노푸스 난모 세포 제조
성숙 단계 V 내지 VI의 제노푸스 라에비스 난모 세포를 GABAA 수용체 아단위를 암호화하는 클로닝된 mRNA의 발현을 위해 사용하였다. RNA 현미 주사에 준비된 난모 세포를 에코사이트(Ecocyte, 독일 카스트로프-라욱셀 소재)에서 구매하고 실험할 때까지 20℃에서 개질된 바스(Barth) 배지(mM 단위의 조성: NaCl 88, KCl 1, NaHCO3 2.4, HEPES 10, MgSO4 0.82, CaNO3 0.33, CaCl2 0.33, pH = 7.5)에 저장하였다.
제노푸스 난모 세포 현미 주사
난모 세포를, 현미 주사 및 전기생리학적 기록을 위해 자동화된 기기(로보-오사이트(Robo-ocyte), 멀티채널시스템즈(MultiChannelSystems, 독일 로이트링겐 소재))에서 사용하도록 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 목적하는 GABAA 수용체의 아단위에 대한 RNA 전사체를 함유하는 약 50 nl의 수성 용액을 각각의 난모 세포에 주사하였다. RNA 농도는 0.3 내지 16 ng/μl/아단위 범위였고, 적합한 크기의 GABA 반응, 및 기준 조절자, GABAA 수용체 벤조다이아제핀(BZD) 결합 부위에서 베타-CCM(β-CCM)(베타카르볼린 음성 알로스테릭 조절자(NAM)) 또는 GABAA 수용체 벤조다이아제핀(BZD) 결합 부위에서 미다졸람(Midazolam)(벤조다이아제핀 양성 알로스테릭 조절자(PAM))의 최대 효과를 수득하도록 예비 실험에서 조정하였다. γ2 아단위 암호화 RNA의 농도는 일반적으로 다른 아단위를 암호화하는 RNA보다 5 내지 10배였다. 난모 세포를 실험할 때까지 20℃에서 개질된 바스 배지(mM 단위의 조성: NaCl 88, KCl 1, NaHCO3 4, HEPES 10, MgSO4 0.82, CaNO3 0.33, CaCl2 0.33, pH = 7.5)에서 저장하였다.
전기생리학
전기생리학적 실험을 mRNA의 현미 주사 후에 제3일 내지 제5일에 수행하였다. 실험 동안, 난모 세포를 NaCl 90, KCl 1, HEPES 5, MgCl2 1, CaCl2 1(pH 7.4)(mM 단위)을 함유하는 용액에 의해 끊임없이 과융해시켰다. 난모 세포에 2개의 유리 미소전극(저항: 0.4 MΩ)을 꽂고, 이를 KCl(1 M) + K-아세테이트(1.5 M)를 함유하는 용액으로 충전하고 -80 mV로 전압 고정시켰다. 기록을, 롭오사이트(Roboocyte) 2-전극 전압 클램프 시스템(멀티채널시스템)을 사용하여 실온해서 수행하였다. 1.5분의 초기 평형 후에, GABA를 1.5분 동안 최대 전류 반응의 약 20%(EC20)를 유발하는 농도에서 첨가하였다. 2.5분의 또 다른 휴지 간격 후에, GABA를 비슷한 진폭 및 모양의 반응을 유발하도록 다시 첨가하였다. 상기 제2 GABA 적용의 개시 0.5분 후에, 시험 화합물을 이의 Ki의 약 30배에 상응하는 농도에서 첨가하는 반면에, GABA는 여전히 존재하였다. 전류 추적을 GABA 적용 동안, 직전에 및 직후에 10 Hz의 디지털화 속도로 기록하였다.
각각의 화합물 및 농도를 3개 이상의 난모 세포에 대해 시험하였다. 상이한 난모 세포를 상이한 화합물 농도에 대해 사용하였다. β-CCM(음성 알로스테릭 조절자) 또는 미다졸람(양성 알로스테릭 조절자)을 양성 대조군에 대해 최대 효과로 각각의 96-웰 플레이트 상의 소수의(3 내지 6개) 난모 세포에 대해 시험하였다. β-CCM은 GABA-유발된 전류를 약 50%만큼(증배수(Fold increase) 약 0.5배) 억제한 반면에, 미다졸람은 GABA-유도된 전류를 약 150%만큼(증배수 약 2.5배) 강화시켰다.
데이터 분석
분석을 위해, 제1 및 제2 GABA 반응에 대해 디지털화된 전류 추적을 중첩시키고, 필요에 따라 동일한 최대 진폭으로 재조정하였다. 시험 화합물 적용 시간 간격 동안 2개의 반응 사이의 비를 하나씩 계산하였다. 생성된 "비율 추적"의 극값을 "GABA EC20의 조정률(%)"(100*(증배수-1))로서 표현되는 화합물의 효능("증배수")으로서 취했다. 결과를 표 1에 나타냈다.
Figure 112019057080565-pct00011
Figure 112019057080565-pct00012
Figure 112019057080565-pct00013
Figure 112019057080565-pct00014
Figure 112019057080565-pct00015
Figure 112019057080565-pct00016
Figure 112019057080565-pct00017
Figure 112019057080565-pct00018
Figure 112019057080565-pct00019
WO 2009/071476은 참조 화합물 RO-159(실시예 159), RO-251(실시예 251), RO-272(실시예 272) 및 RO-301(실시예 301)을 개시한다.
WO 2009/071477은 참조 화합물 RO-094(실시예 94)를 개시한다.
참조 실시예 RE-A 및 RE-B는 본원에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure 112019057080565-pct00020
또한, 참조 화합물을 GABAA 수용체 α5β3γ2 아형에 대한 이들의 친화도, 및 GABAA α5β3γ2 과발현 난모 세포에서 이들의 효능에 대해 시험하였다. 결과를 하기 표 2에 나타냈다.
실시예 Ki α5-인간
(μM)		 증배수
h-GABA-A α5β3γ2
난모 세포		 효능
(GABA)%
RO-159 0.028 0.88 - 12%
RO-251 0.001 0.82 - 18%
RO-272 0.001 0.68 - 32%
RO-301 0.0002 0.82 - 18%
RO-094 0.0029 0.82 - 18%
RE-A 0.065 0.97 - 3%
RE-B 0.0004 1.03 + 3%
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제(예를 들어 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부에, 예컨대 경구적으로(예를 들어 정제, 코팅된 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 코로(예를 들어 나잘 스프레이의 형태로), 직장으로(예를 들어 좌제의 형태로) 또는 국소 안구로(예를 들어 용액, 연고, 젤 또는 수용성 중합체성 삽입물의 형태로서) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로, 정맥내로 또는 안구내로(예를 들어 멸균 주사 용액의 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 드라제, 경질 젤라틴 캡슐, 주사 용액 또는 국소 제형의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 보조제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는 예를 들어 천연 오일 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
국소 안구 제형에 적합한 보조제는 예를 들어 사이클로덱스트린, 만니톨 또는 당분야에 공지된 다른 많은 담체 및 부형제이다.
또한, 약학 제형은 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 차페제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 또 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 특정 경우의 개별적 필요요건에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 바람직하게는 예를 들어 동일한 양으로 이루어질 수 있는 1 내지 3개의 개별적 투여량으로 나뉜 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 4 mg/kg 체중(예를 들어 약 300 mg/개인)의 1일 투여량이 적절할 수 있다. 국소 투여의 경우, 제형은 0.001 내지 15 중량%의 약제를 함유할 수 있고, 0.1 내지 25 mg일 수 있는 필요한 투여량은 1일 당 또는 1주일 당 단일 투여량으로, 1일 당 다중 투여량으로(2 내지 4회) 또는 1주일 당 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 그러나, 본원에 제공된 상한 또는 하한은 지시되는 경우 초과할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다:
Figure 112019057080565-pct00021
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수와 함께 과립화한다.
2. 상기 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 상기 과립을 적합한 밀링 기구에 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고; 적합한 프레스 상에 압축한다.
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
Figure 112019057080565-pct00022
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후에, 분쇄 기기에서 혼합한다. 상기 혼합물을 상기 혼합기에 되돌려 보내고; 탈크를 거기에 첨가하고 대략적으로 혼합한다. 상기 혼합물을 기계에 의해 적합한 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
하기 조성의 주사 용액을 제조한다:
Figure 112019057080565-pct00023
본 발명은 제한된 특징을 갖지 않는 하기 실시예에 의해 설명된다.
거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 제조 실시예의 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 수득될 수 있다.
실시예
빌딩 블록 A
(5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00024
a) (3E)-6-메틸피리딘-3-카브알데하이드 옥심
메탄올(35 mL) 중의 6-메틸니코틴알데하이드(9.86 g, 77.3 mmol)의 용액에 질소 하에 하이드록시아민(수중 50 중량%, 5.93 mL, 101 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 40℃에서 및 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 회전 증발에 의해 감압 하에 농축하여 표제 화합물(10.89 g, 98%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 137.0 ([M+H]+).
b) 에틸 5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트
6℃에서 DMF(95 mL) 중의 (E)-6-메틸니코틴알데하이드 옥심(10.89 g, 80.0 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(11.7 g, 88.0 mmol)를 첨가하였다. 첨가시, 반응 혼합물의 색이 황색에서 주황색으로 변했고, 반응 생성물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후에, 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 생성된 갈색 현탁액을 6℃로 재냉각시킨 후에, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트(17.6 g, 96.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 물(95 mL)을 적가하고, 생성된 갈색 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 잔사를 물로 세척한 후에, 고진공에서 건조하여 표제 화합물(11.80 g, 60%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 247.1 ([M+H]+).
c) (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올
2℃에서 THF(160 mL) 중의 에틸 5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트(11.8 g, 47.9 mmol)의 용액에 질소 하에 20분 동안 LiAlH4(2.55 g, 67.1 mmol)를 첨가하였다. 4℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 물(2.61 mL)을 주의하여 첨가하고, 혼합물을 추가적 50분 동안 교반한 후에, 수성 NaOH(15 중량%, 2.61 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후에, 물(7.8 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 잔사를 THF(20 mL)로 세척하여 표제 화합물(9.08 g, 93%)을 주황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 205.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 B
(5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00025
a) 에틸 5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 대신에 에틸 3-(피롤리딘-1-일)펜트-2-에노에이트를 사용하여 (E)-6-메틸니코틴알데하이드 옥심을 표제 화합물(1.81 g, 63%)로 전환시키고, 이를 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 261.3 ([M+H]+).
b) (5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올
빌딩 블록 A c의 실험과 유사하게, 에틸 5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트 대신에 에틸 5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트를 표제 화합물(1.44 g, 95%)로 전환시키고, 이를 주황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 219.2 ([M+H]+).
빌딩 블록 C
(5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00026
a) 에틸 4-플루오로-3-옥소-부타노에이트
아르곤 하에 -78℃에서(CO2-아세톤 욕) 무수 Et2O(100 mL) 중의 에틸 아세테이트(9.59 g, 10.7 mL, 109 mmol)의 교반된 용액에 30분 동안 LDA(사이클로헥산/에틸벤젠/THF 중 2.0 m 용액, 59 mL, 118 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후에, 에틸 2-플루오로아세테이트(10.5 g, 9.62 mL, 99 mmol)를 15분 동안 첨가하였다. CO2-아세톤 욕을 제거하고, 반응 생성물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 찬 수성 HCl(10 중량%, 100 mL)에 서서히 붓고 Et2O(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 35℃에서 회전 증발에 의해 감압 하에(650 mbar-200 mbar) 증발시켰다. 생성된 무색 액체를 감압에서 30 cm 비그럭스(Vigreux) 컬럼을 사용하여 증류시켜 정제하였다. 13 mbar에서 71℃(증기 온도)에서 분획을 수집하여 표제 화합물(12.67 g, 86.4%)을 무색 액체로 수득하였다. MS (ESI): 149.1 ([M+H]+).
b) 에틸 5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트
6℃에서 무수 THF(6.7 mL) 중의 (E)-6-메틸니코틴알데하이드 옥심(1.00 g, 7.34 mmol)의 교반된 용액에 N-클로로석신이미드(1.10 g, 8.08 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열한 후에, 모든 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔사(클로로-옥심)를 EtOH(6.7 mL)에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서, Et3N(2.05 mL, 14.7 mmol)을 THF(6.6 mL) 중의 에틸 4-플루오로-3-옥소부타노에이트(1.65 g, 7.34 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 이전에 제조한 EtOH 중의 클로로-옥심의 현탁액을 캐뉼라를 통해 서서히 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 57%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 265.2 ([M+H]+).
c) (5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올
-78℃에서 무수 톨루엔(4 mL) 중의 에틸 5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트(404 mg, 1.53 mmol)의 교반된 현탁액에 DIBAL-H(톨루엔 중 1.0 m, 1.84 mL, 1.84 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, EtOAc(0.5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 15분 후에, 반응 생성물을 0℃로 가온하고, 포화 수성 NaHCO3(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 20분 동안 교반한 후에, EtOAc(30 mL)로 희석하고, 유기상을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(193 mg, 57%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 223.2 ([M+H]+).
빌딩 블록 D
(5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00027
a) 에틸 5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 대신에 (Z)-에틸 3-사이클로프로필-3-(피롤리딘-1-일)아크릴레이트를 사용하여, (E)-6-메틸니코틴알데하이드 옥심을 표제 화합물(0.215 g, 43%)로 전환시키고, 이를 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 273.2 ([M+H]+).
b) (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올
빌딩 블록 A c의 실험과 유사하게, 에틸 5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트 대신에 에틸 5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트를 표제 화합물(0.52 g, 83%)로 전환시키고, 이를 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 231.2 ([M+H]+).
빌딩 블록 E
(5-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00028
a) (3E)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-카브알데하이드 옥심
빌딩 블록 A a의 실험과 유사하게, 6-메틸니코틴알데하이드 대신에 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-카복스알데하이드를 표제 화합물(10.94 g, 96%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 191.1 ([M+H]+).
b) 에틸 5-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜)이소옥사졸-4-카복시레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-6-메틸니코틴알데하이드 옥심 대신에 (3E)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-카브알데하이드 옥심을 사용하여, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트를 표제 화합물(7.95 g, 96%)로 전환시키고, 이를 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 301.1 ([M+H]+).
c) 5-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜)이소옥사졸-4-카복시산
0℃에서 THF(21 mL), MeOH(21 mL) 및 물(21 mL)의 혼합물 중의 에틸 5-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트(5.91 g, 19.7 mmol)의 교반된 용액에 LiOH·H2O 일수화물(2.03 g, 48.4 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시킨 후에, 수성 시트르산(5 중량%)에 의해 약 pH 5로 산성화시켰다(침전물이 형성됨). 유기 용매를 회전 증발에 의해 감압 하에 제거하였다. 생성된 수성 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후에, 소결 깔때기 상에 여과하였다. 수집된 고체를 빙냉수(50 mL)로 헹구고 고진공 하에 건조하여 표제 화합물(4.88 g, 91% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 273.1 ([M+H]+).
d) (5-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올
빌딩 블록 H c의 실험과 유사하게, 3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-카복시산 대신에 5-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜)이소옥사졸-4-카복시산을 표제 화합물(3.87 g, 84%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 259.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 F
(3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00029
a) (E)-6-클로로니코틴알데하이드 옥심
아세토니트릴(1 mL) 중의 6-클로로니코틴알데하이드(100 mg, 0.706 mmol)의 용액에 하이드록시아민 하이드로클로라이드(73.6 mg, 1.06 mmol) 및 제삼 인산 칼륨(75 mg, 0.353 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 물(0.2 mL)을 첨가하였다. 1시간 후에, 생성된 현탁액을 물(5 mL)로 희석하고, 고체를 소결 깔때기 상에 여과를 통해 수집한 후에, 진공에서 건조하여 표제 화합물(57 mg, 51%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 157.0 ([M+H]+).
b) 에틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-카복시레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-6-메틸니코틴알데하이드 옥심 대신에 (E)-6-클로로니코틴알데하이드 옥심을 사용하여, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트를 표제 화합물(92 mg, 78%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 267.1 ([M+H]+).
c) (3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메탄올
0℃에서 무수 THF(2 mL) 중의 에틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-카복시레이트(77 mg, 0.289 mmol)의 교반된 용액에 DIBAL-H(헥산 중 1.0 m, 0.924 mL, 0.924 mmol)를 적가하였다. 생성된 연황색 용액을 실온으로 가온하고 4.5시간 동안 교반한 후에, 0℃로 재냉각시키고(빙욕) 수성 Na/K 타르트레이트(10 중량%, 7 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 격렬히 실온에서(빙욕을 제거함) 30분 동안 교반한 후에, EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 수성 NH4Cl(20 중량%, 3 mL) 및 수성 HCl(1.0 m, 1 mL)의 첨가시, 수층을 분리하고 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(48 mg, 74%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 225.0 ([M+H]+).
빌딩 블록 G
(3-(6-클로로-3-피리딜)-5-사이클로프로필-이소옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00030
a) 에틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-사이클로프로필이소옥사졸-4-카복시레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 대신에 (Z)-에틸 3-사이클로프로필-3-(피롤리딘-1-일)아크릴레이트를 사용하여, (E)-6-클로로니코틴알데하이드 옥심을 표제 화합물(317 mg, 85%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 293.1 ([M+H]+).
b) (3-(6-클로로-3-피리딜)-5-사이클로프로필-이소옥사졸-4-일)메탄올
빌딩 블록 F c의 실험과 유사하게, 에틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-카복시레이트 대신에 에틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-사이클로프로필이소옥사졸-4-카복시레이트를 표제 화합물(177 mg, 82%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 251.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 H
(3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00031
a) 에틸 3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-카복시레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 대신에 에틸 (E)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-에노에이트를 사용하여, (E)-6-메틸니코틴알데하이드 옥심을 표제 화합물(2.45 g, 57%)로 전환시키고, 이를 연갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 233.1 ([M+H]+).
b) 3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-카복시산
빌딩 블록 E c의 실험과 유사하게, 에틸 5-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트 대신에 에틸 3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-카복시레이트를 표제 화합물(1.48 g, 70%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 205.0 ([M+H]+).
c) (3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올
무수 THF(24 mL) 중의 3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-카복시산(1.48 g, 7.25 mmol)의 교반된 현탁액에 트라이에틸아민(1.1 mL, 7.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -15℃로 냉각한 후에(NaCl/빙욕), THF(4 mL) 중의 에틸 클로로포르메이트(0.73 mL, 7.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 2시간 후에, 생성된 백색 침전물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 수집된 고체를 최소량의 THF로 헹궜다. 여과액을 -15℃로 재냉각시키고(NaCl/빙욕), 물(16 mL) 중의 NaBH4(686 mg, 18.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가시, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 추가량의 NaBH4(137 mg, 3.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 수성 NaOH(2.0 m, 30 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 후에, EtOAc(2 x 160 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(606 mg, 44%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 191.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 I
(5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00032
a) (E)-6-메틸피리다진-3-카브알데하이드 옥심
EtOH(1.25 mL) 중의 6-메틸피리다진-3-카브알데하이드(880 mg, 7.21 mmol)의 교반된 용액에 하이드록시아민 하이드로클로라이드(551 mg, 7.93 mmol)를 첨가한 후에, 수성 NaOH(2.0 m, 9.2 mL, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 아세트산에 의해 약 pH 5로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 고진공에서 건조하여 표제 화합물(943 mg, 95%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI):138.1 ([M+H]+).
b) 에틸 5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-6-메틸니코틴알데하이드 옥심 대신에 (E)-6-메틸피리다진-3-카브알데하이드 옥심을 표제 화합물(1.15 g, 67%)로 전환시키고, 이를 갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 248.1 ([M+H]+).
c) (5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올
0℃에서 무수 THF(50 mL) 및 EtOH(33 mL)의 혼합물 중의 염화 칼슘(1.8 g, 16.2 mmol)의 교반된 현탁액에 에틸 5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트(1.0 g, 4.04 mmol)를 첨가한 후에, NaBH4(1.22 g, 32.4 mmol, 나누어 첨가)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고 추가적 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 용매를 회전 증발에 의해 감압 하에 제거하고, 생성된 수층을 CH2Cl2(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 20 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(407 mg, 49%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 206.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 J
(5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00033
a) (Z)-4,4-다이플루오로-3-피롤리딘-1-일-부트-2-에노에이트
사이클로헥산(11 mL) 중의 에틸 4,4-다이플루오로-3-옥소부타노에이트(1.6 mL, 15.5 mmol)의 교반된 용액에 피롤리딘(1.4 mL, 16.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 110℃로 밤새 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Na2SO4의 패드를 통해 직접 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.49 g, 62%)을 갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 220.2 ([M+H]+).
b) 에틸 5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-카복시레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 대신에 에틸 (Z)-4,4-다이플루오로-3-피롤리딘-1-일-부트-2-에노에이트를 사용하여, (3E)-6-메틸피리딘-3-카브알데하이드 옥심을 표제 화합물(362 mg, 58%)로 전환시키고, 이를 주황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 283.2 ([M+H]+).
c) (5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올
-78℃에서 무수 톨루엔(16 mL) 중의 에틸 5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트(0.490 g, 1.56 mmol)의 교반된 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중 1.0 m, 3.2 mL, 3.2 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 -78℃에서 3.5시간 동안 교반한 후에, 추가량의 DIBAL-H(톨루엔 중 1.0 m, 0.78 mL, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 수성 Na/K 타르트레이트(10 중량%, 10 mL)의 첨가에 의해 주의하여 켄칭하였다. 2-상 혼합물을 실온으로 가온하고 격렬히 1시간 동안 교반한 후에, EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(165 mg, 44%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 241.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 K
(3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00034
a) (Z)-N-((6-브로모피리딘-3-일)메틸리덴)하이드록시아민
EtOH(300 mL) 중의 하이드록시아민 하이드로클로라이드(11.0 g, 161 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(33.0 mL, 242 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 6-브로모-피리딘-3-카브알데하이드(15.0 g, 80.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열한 후에, 모든 휘발물을 회전 증발에 의해 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(12.5 g, 77%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 201.3 ([M+H]+).
b) 에틸 3-(6-브로모-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복시레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-6-메틸니코틴알데하이드 옥심 대신에 (Z)-N-((6-브로모피리딘-3-일)메틸리덴)하이드록시아민을 표제 화합물(16 g, 86%)로 전환시키고, 이를 갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 311.0 ([M+H]+).
c) 에틸 3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복시레이트
환저 플라스크를 에틸 3-(6-브로모-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복시레이트(8.00 g, 25.7 mmol), 사이클로프로필 보론산(8.80 g, 102 mmol), K3PO4(19.0 g, 90 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(2.89 g, 10.2 mmol) 및 Pd(OAc)2(1.16 g, 5.14 mmol)로 충전하였다. 플라스크를 대안적 배출에 의해 탈기시키고 아르곤으로 다시 충전하였다. 이전에 탈기시킨 톨루엔/물의 10:1 용액(264 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 플러쉬하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고 셀라이트 플러그를 통해 직접 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(5.5 g, 78%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 272.7 ([M+H]+).
d) (3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메탄올
-10℃에서 무수 THF(20 mL) 중의 에틸 3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복시레이트(2.7 g, 11.4 mmol)의 교반된 용액에 LiAlH4(1.0 m in THF, 13.7 mL, 13.7 mmol)를 적가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 0℃로 가온한 후에, 황산 나트륨 십수화물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 생성물을 셀라이트 플러그를 통해 직접 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고, 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.8 g, 81%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 236.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 L
(5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00035
a) 에틸 5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 대신에 에틸 3-사이클로프로필-3-(피롤리딘-1-일)아크릴레이트를 사용하여, 6-메틸피리다진-3-카브알데하이드 옥심을 표제 화합물(352 mg, 42%)로 전환시키고, 이를 주황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 274.1 ([M+H]+).
b) 5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-카복시산
빌딩 블록 E c의 실험과 유사하게, 에틸 5-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트 대신에 에틸 5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트를 표제 화합물(260 mg, 95%)로 전환시키고, 이를 주황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 246.1 ([M+H]+).
c) (5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올
빌딩 블록 H c의 실험과 유사하게, 3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-카복시산 대신에 5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-카복시산을 표제 화합물(85 mg, 47%)로 전환시키고, 이를 주황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 232.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 M
(3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00036
a) (3E)-6-메톡시피리딘-3-카브알데하이드 옥심
에탄올(2 mL) 중의 6-메톡시피리딘-3-카브알데하이드(1.50 g, 10.9 mmol)의 교반된 현탁액에 아르곤 하에 빙냉수(11 mL) 및 하이드록시아민 하이드로클로라이드(836 mg, 12 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 수성 NaOH(2.0 m, 13.9 mL, 27.9 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 무색 용액을 아세트산으로 약 pH 5로 처리하였다(백색 침전물이 형성됨). 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 고진공에서 건조하여 표제 화합물(1.47 g, 88%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI):153.1 ([M+H]+).
b) 에틸 3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복시레이트
실온에서 DMF(20 mL) 중의 (3E)-6-메톡시피리딘-3-카브알데하이드 옥심(1.45 g, 9.53 mmol)의 교반된 용액에 N-클로로석신이미드(1.4 g, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후에, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트(2.1 g, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 밤새 가열하여 투명한 갈색 용액을 수득한 후에, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(75 mL)로 희석하고 물(75 mL) 및 염수(75 mL)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(2.31 g, 92%)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 263.1 ([M+H]+).
c) (3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메탄올
0℃에서 무수 THF(30 mL) 중의 에틸 3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복시레이트(2.3 g, 8.77 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에 LiAlH4(466 mg, 12.3 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온한 후에, 0℃로 재냉각시키고 물(0.5 mL)의 첨가에 의해 주의하여 켄칭하였다. 기체 발생이 중단된 후에, 수성 NaOH(4.0 m, 0.5 mL)를 첨가한 후에, 물(1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 연황색 현탁액을 소결 깔때기 상에 여과하고, 잔사를 THF로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(1.44 g, 75%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 221.2 ([M+H]+).
빌딩 블록 N
(3-(6-(다이메틸아미노)-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00037
a) (3E)-6-(다이메틸아미노)피리딘-3-카브알데하이드 옥심
에탄올(2 mL) 중의 6-(다이메틸아미노)피리딘-3-카브알데하이드(1.71 g, 11.4 mmol)의 교반된 현탁액에 아르곤 하에 빙냉수(11 mL) 및 하이드록시아민 하이드로클로라이드(871 mg, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 수성 NaOH(2.0 m, 14.5 mL, 29.1 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 무색 용액을 아세트산으로 약 pH 5로 처리한 후에(백색 침전물이 형성됨), 물(15 mL)로 희석하였다. 15분 동안 교반한 후에, 침전물을 소결 깔때기 상에 여과에 의해 수집하고 물로 세척하고 고진공에서 건조하였다. 생성된 고체를 CH2Cl2 및 헵탄의 1:1 혼합물(30 mL)로 마쇄한 후에, 여과하고 건조하여 표제 화합물(1.54 g, 82%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI):166.2 ([M+H]+).
b) 에틸 3-(6-(다이메틸아미노)-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복시레이트
실온에서 DMF(15 mL) 중의 (3E)-6-(다이메틸아미노)피리딘-3-카브알데하이드 옥심(1.09 g, 6.58 mmol)의 교반된 용액에 N-클로로석신이미드(0.967 g, 7.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 50℃로 3시간 동안 가열한 후에, 실온으로 재냉각시키고, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트(1.45 g, 7.9 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 다시 50℃로 밤새 가열하여 투명한 갈색 용액을 수득하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 생성물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.632 g, 33%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 276.2 ([M+H]+).
c) (3-(6-(다이메틸아미노)-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메탄올
0℃에서 무수 THF(5 mL) 중의 에틸 3-(6-(다이메틸아미노)-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복시레이트(220 mg, 0.799 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에 LiAlH4(42.5 mg, 1.12 mmol)를 주의하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, 물(0.05 mL)의 첨가에 의해 주의하여 켄칭하였다. 기체 발생이 중단된 후에, 수성 NaOH(4.0 m, 0.05 mL)를 첨가하고, 이어서 물(0.150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 연황색 슬러리를 여과 제거하고, 케이크를 THF로 헹궜다. 여과액을 진공에서 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(140 mg, 75%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 234.2 ([M+H]+).
빌딩 블록 O
(3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00038
a) (3E)-5-플루오로-6-메틸-피리딘-3-카브알데하이드 옥심
에탄올(0.7 mL) 중의 5-플루오로-6-메틸-피리딘-3-카브알데하이드(450 mg, 3.23 mmol)의 교반된 현탁액에 아르곤 하에 빙냉수(4.3 mL) 및 하이드록시아민 하이드로클로라이드(247 mg, 3.56 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 수성 NaOH(2.0 m, 4.12 mL, 8.25 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 무색 용액을 아세트산으로 약 pH 5로 처리하였다(백색 침전물이 형성됨). 15분 동안 교반한 후에, 침전물을 소결 깔때기 상에 여과에 의해 수집하고 물로 세척하고 고진공에서 건조하여 표제 화합물(383 mg, 77%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI):155.1 ([M+H]+).
b) 에틸 3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복시레이트
실온에서 DMF(5 mL) 중의 (3E)-5-플루오로-6-메틸-피리딘-3-카브알데하이드 옥심(380 mg, 2.47 mmol)의 교반된 용액에 N-클로로석신이미드(329 mg, 2.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후에, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트(452 mg, 2.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 밤새 가열하여 투명한 갈색 용액을 수득하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 생성물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(475 mg, 73%)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 265.2 ([M+H]+).
c) (3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)메탄올
0℃에서 무수 THF(10 mL) 중의 에틸 3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복시레이트(470 mg, 1.78 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에 LiAlH4(94.5 mg, 2.49 mmol)를 주의하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온한 후에, 0℃로 재냉각시키고 물(0.1 mL)의 첨가에 의해 주의하여 켄칭하였다. 기체 발생이 중단된 후에, 수성 NaOH(4.0 m, 0.1 mL)를 첨가하고, 이어서 물(0.35 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 연황색 현탁액을 여과 제거하고, 케이크를 THF로 헹궜다. 여과액을 진공에서 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(221 mg, 56%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 223.2 ([M+H]+).
빌딩 블록 P
(5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112019057080565-pct00039
a) 에틸 (E)-4-플루오로-3-피롤리딘-1-일-부트-2-에노에이트
사이클로헥산(10 mL) 중의 에틸 4-플루오로-3-옥소-부타노에이트(1.0 g, 6.75 mmol)의 교반된 용액에 피롤리딘(0.60 mL, 7.22 mmol)을 적가한 후에(발열 조심), 촉매량의 p-톨루엔설폰산 일수화물(64.2 mg, 0.338 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 바닥 플라스크에 딘-스타크 트랩을 장치하고 환류 온도에서 밤새 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 모든 휘발물을 회전 증발에 의해 감압 하에 제거하였다. 생성된 미가공 잔사(주황색 오일)를 추가적 정제 없이 하기 단계에 직접 사용하였다.
b) 에틸 5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트
6℃에서 DMF(5 mL) 중의 (E)-6-메틸피리다진-3-카브알데하이드 옥심(350 mg, 2.55 mmol)의 교반된 현탁액에 N-클로로석신이미드(375 mg, 2.81 mmol)를 첨가하였다. 첨가시, 반응 혼합물의 색이 황색에서 주황색으로 변하였고, 반응 생성물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후에, 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 생성된 갈색 현탁액을 6℃로 재냉각시킨 후에, DMF(1.0 mL) 중의 에틸 (E)-4-플루오로-3-피롤리딘-1-일-부트-2-에노에이트(685 mg, 3.06 mmol, 순도: 90%)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 생성물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(498 mg, 74%)을 주황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 266.1 ([M+H]+).
c) (5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올
-78℃에서 무수 톨루엔(16 mL) 중의 에틸 5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-카복시레이트(498 mg, 1.88 mmol)의 교반된 현탁액에 DIBAL-H(톨루엔 중 1.0 m, 5.63 mL, 5.63 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에, 수성 NaOH(1.0 m, 15 mL)의 첨가 후에 EtOAc(20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(105 mg, 25%)을 연황색 분말로 수득하였다. MS (ESI): 224.2 ([M+H]+).
실시예 1
6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00040
a) 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트
0℃에서 무수 THF(30 mL) 중의 (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A, 1.39 g, 6.81 mmol)의 교반된 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 286 mg, 7.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반한 후에, 0℃로 재냉각시켰다. 메틸 6-클로로니코티네이트(1.28 g, 7.49 mmol)를 5분 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 수성 시트르산(5 중량%, 30 mL) 및 얼음의 혼합물에 부은 후에, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 30 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(2.07 g, 90%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 340.2 ([M+H]+).
b) 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
실온에서 무수 1,4-다이옥산(10 mL) 중의 테트라하이드로피란-4-아민(119 mg, 1.18 mmol)의 교반된 용액에 트라이메틸알루미늄(헵탄 중 2.0 m 용액, 0.60 mL, 1.2 mmol)을 적가하였다. 1시간 후에, 무수 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트(100 mg, 0.295 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고 얼음 및 수성 Na/K 타르트레이트의 혼합물(10 중량%, 20 mL)에 부었다. 20분의 격렬한 교반 후에, 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: CH2Cl2 중 0 내지 3% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(89 mg, 74%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 409.4 ([M+H]+).
실시예 2
N-(사이클로프로필메틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00041
실시예 1b의 실험과 유사하게, 테트라하이드로피란-4-아민 대신에 사이클로프로필메탄아민을 사용하여, 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트를 표제 화합물(60 mg, 54%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 379.4 ([M+H]+).
실시예 3
N-에틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00042
실시예 1b의 실험과 유사하게, 테트라하이드로피란-4-아민 대신에 에틸아민을 사용하여, 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트를 표제 화합물(62 mg, 60%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 353.3 ([M+H]+).
실시예 4
(S)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드
Figure 112019057080565-pct00043
a) 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산
THF(10 mL), MeOH(10 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물 중의 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트(1.43 g, 3.49 mmol, 순도: 83%)의 교반된 용액에 LiOH(335 mg, 14.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 수성 시트르산(5 중량%, 20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기 상에 여과하고, 수집된 고체를 빙냉수(2 x 10 mL)로 헹구고 고진공 하에 건조하여 표제 화합물(1.08 g, 95%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 326.1 ([M+H]+).
b) (S)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드
무수 DMF(3 mL) 중의 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산(92 mg, 0.284 mmol) 및 (S)-2-아미노펜탄-1-올(44 mg, 0.426 mmol)의 교반된 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.248 mL, 1.42 mmol)을 첨가한 후에, TBTU(109 mg, 0.341 mmol)를 첨가하였다. 생성된 연황색 용액을 밤새 실온에서 교반한 후에, 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 95 내지 100% EtOAc 후에 EtOAc 중 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(67 mg, 57%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 411.3 ([M+H]+).
실시예 5
6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00044
a) 메틸 6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트
실시예 1a의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A) 대신에 (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 D)을 표제 화합물(632 mg, 71%)로 전환시키고, 이를 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 366.2 ([M+H]+).
b) 6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산
실시예 4a의 실험과 유사하게, 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트 대신에 메틸 6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트를 표제 화합물(632 mg, 71%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 352.2 ([M+H]+).
c) 6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드
실시예 4b의 실험과 유사하게, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(96 mg, 96%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 437.2 ([M+H]+).
실시예 6
6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00045
실시예 4b의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 테트라하이드로피란-4-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(64 mg, 63%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 435.3 ([M+H]+).
실시예 7
(S)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00046
a) 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트
0℃에서 무수 THF(6 mL) 중의 (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A, 170 mg, 0.832 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 55%, 40.0 mg, 0.999 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 메틸 6-클로로피리다진-3-카복시레이트(187 mg, 1.08 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 해빙욕을 사용하여 0℃에서 밤새 유지하였다. 추가량의 메틸 6-클로로피리다진-3-카복시레이트(187 mg, 1.08 mmol) 및 NaH(미네랄 오일 중 55%, 40.0 mg, 0.999 mmol)의 첨가시, 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 재냉각시킨 후에, 물 및 얼음에 붓고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 5 내지 100% EtOAc 후에 EtOAc 중 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(132 mg, 47%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 341.1 ([M+H]+).
b) (S)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
톨루엔(0.5 mL) 중의 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트(70 mg, 0.206 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에 (S)-2-아미노펜탄-1-올(25.5 mg, 0.247 mmol) 및 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔(17.2 mg, 0.123 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후에, 추가량의 (S)-2-아미노펜탄-1-올(25.5 mg, 0.247 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후에, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(45 mg, 43%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 412.3 ([M+H]+).
실시예 8
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00047
실시예 4b의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 테트라하이드로피란-4-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트를 표제 화합물(6 mg, 8%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
실시예 9
2-이소부틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
Figure 112019057080565-pct00048
a) 6-클로로-2-이소부틸-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
아세트산(1.12 mL, 19.6 mmol) 중의 6-클로로-4-포르밀니코틴산(520 mg, 2.8 mmol)의 현탁액에 질소 하에 이소부틸아민(0.323 mL, 3.22 mmol), 염산(1,4-다이옥산 중 4.0 m 용액, 0.771 mL, 3.08 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(891 mg, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 60℃로 5시간 동안 가열하였다. 이후, 이소부틸아민(0.225 mL, 2.24 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(475 mg, 2.24 mmol)의 제2 분획을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가적 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 유기층을 수성 Na2CO3(1.0 m 용액, 30 mL), 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(438 mg, 70%)로 수득하였다. MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
b) 2-이소부틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
환저 플라스크를 (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A, 107 mg, 0.524 mmol), 6-클로로-2-이소부틸-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온(177 mg, 0.786 mmol), Cs2CO3(333 mg, 1.02 mmol), rac-2-(다이-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸(20.9 mg, 52.4 μmol) 및 Pd(OAc)2(9.41 mg, 41.9 μmol)로 충전하였다. 플라스크를 대안적 배출에 의해 탈기시키고 아르곤으로 다시 충전한 후에, 무수 톨루엔(2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 플러쉬한 후에, 90℃에서 18시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축하였다. 생성된 갈색 오일 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 30 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(166 mg, 81%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 393.2 ([M+H]+).
실시예 10
2-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
Figure 112019057080565-pct00049
a) 6-클로로-2-메틸-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
실시예 9a의 실험과 유사하게, 이소부틸아민 대신에 메틸아민을 사용하여, 6-클로로-4-포르밀니코틴산을 표제 화합물(408 mg, 69%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 183.0 ([M+H]+).
b) 2-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
실시예 9b의 실험과 유사하게, 6-클로로-2-이소부틸-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 대신에 6-클로로-2-메틸-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온을 사용하여, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올을 표제 화합물(89 mg, 78%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 351.2 ([M+H]+).
실시예 11
N-이소부틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드
Figure 112019057080565-pct00050
실시예 4b의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 이소부틸아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(67 mg, 74%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 381.2 ([M+H]+).
실시예 12
2-(2-하이드록시에틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
Figure 112019057080565-pct00051
a) 6-클로로-2-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
실시예 9a의 실험과 유사하게, 이소부틸아민 대신에 2-아미노에탄올을 사용하여, 6-클로로-4-포르밀니코틴산을 표제 화합물(466 mg, 81%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 213.1 ([M+H]+).
b) 2-(6-클로로-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)에틸 아세테이트
실온에서 THF(5 mL) 중의 6-클로로-2-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(270 mg, 1.28 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물(0.360 mL, 3.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 후에, 진공에서 농축하여 표제 화합물(369 mg, 100%, 순도: 87%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 255.0 ([M+H]+).
c) 2-(2-하이드록시에틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
실시예 9b의 실험과 유사하게, 6-클로로-2-이소부틸-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 대신에 2-(6-클로로-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)에틸 아세테이트를 사용하여, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A)을 표제 화합물(12 mg, 12%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 381.2 ([M+H]+).
실시예 13
(S)-2-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
Figure 112019057080565-pct00052
a) 6-클로로-2-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
실시예 9a의 실험과 유사하게, 이소부틸아민 대신에 (S)-2-아미노펜탄-1-올을 사용하여, 6-클로로-4-포르밀니코틴산을 표제 화합물(693 mg, 100%, 순도: 50%)로 전환시키고, 이를 연갈색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 253.1 ([M+H]+).
b) ((2S)-2-(6-클로로-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)펜틸) 아세테이트
실시예 12b의 실험과 유사하게, 6-클로로-2-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 대신에 6-클로로-2-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온을 표제 화합물(560 mg, 70%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 297.1 ([M+H]+).
c) (S)-2-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
실시예 9b의 실험과 유사하게, 6-클로로-2-이소부틸-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 대신에 ((2S)-2-(6-클로로-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)펜틸) 아세테이트를 사용하여, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A)을 표제 화합물(140 mg, 73%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 423.2 ([M+H]+).
실시예 14
N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)-5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00053
a) 메틸 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시레이트
아세토니트릴(3 mL) 중의 (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A, 154 mg, 0.754 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(491 mg, 1.51 mmol)를 첨가한 후에, 메틸 5-클로로피라진-2-카복시레이트(195 mg, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, EtOAc(15 mL)로 희석하고 수성 Na2CO3(1.0 m, 15 mL), 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 30 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(199 mg, 78%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 341.2 ([M+H]+).
b) 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시]피라진-2-카복시산
0℃에서 THF(17 mL), MeOH(17 mL) 및 물(17 mL)의 혼합물 중의 메틸 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시레이트(2.09 g, 6.14 mmol)의 교반된 용액에 LiOH 일수화물(773 mg, 18.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반한 후에, 수성 시트르산(5 중량%, 20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기 상에 여과하고, 수집된 고체를 빙냉수(2 x 10 mL)로 헹구고 고진공 하에 건조하여 표제 화합물(1.47 g, 74%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 327.1 ([M+H]+).
c) N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)-5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드
DMF(1 mL) 중의 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산(51 mg, 0.16 mmol) 및 (S)-2-아미노펜탄-1-올(24 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(136 μL, 0.78 mmol)을 첨가한 후에, TBTU(60 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 연황색 용액을 밤새 실온에서 교반한 후에, 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 80 내지 100% EtOAc 후에 EtOAc 중 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 93%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 412.2 ([M+H]+).
실시예 15
5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00054
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 테트라하이드로피란-4-아민을 사용하여, 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(52 mg, 92%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
실시예 16
N-(1,1-다이옥소티올란-3-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00055
실시예 4b의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 1,1-다이옥소티올란-3-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(66 mg, 80%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 443.2 ([M+H]+).
실시예 17
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드
Figure 112019057080565-pct00056
실온에서 무수 DMF(2 mL) 중의 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산(86.8 mg, 0.267 mmol)의 교반된 용액에 1,1'-카본일다이이미다졸(56.2 mg, 0.347 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열한 후에, 실온으로 재냉각시켰다. 15분 후에 수산화 암모늄(25 중량%, 0.416 mL, 2.67 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 아이솔루트(isolute, 등록상표)를 첨가하고, 생성된 고체-현탁액을 진공에서 건조한 후에, 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 81%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 325.1 ([M+H]+).
실시예 18
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00057
THF(2 mL) 중의 (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A, 54 mg, 0.226 mmol) 및 6-클로로피리다진-3-카보니트릴(44.3 mg, 0.317 mmol)의 현탁액에 질소 하에 실온에서 NaH(미네랄 오일 중 60%, 12.7 mg, 0.317 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, DMF(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가적 2시간 동안 교반하였다. 수성 NaOH(1.0 m, 0.529 mL, 0.529 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 수성 시트르산(5 중량%, 2 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 후에, 1.0 m 수성 NaHCO3를 첨가하여 약 pH 7로 조정하였다. 수층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: EtOAc 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(17 mg, 20%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 326.1 ([M+H]+).
실시예 19
N-((3S)-1,1-다이옥소티올란-3-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00058
실시예 4b의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 1,1-다이옥소티올란-3-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 라세미체 표제 화합물(66 mg, 80%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 443.2 ([M+H]+). 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OD)로 분리하여 (+)-표제 화합물(16 mg)을 수득하고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 443.2 ([M+H]+).
실시예 20
N-((3R)-1,1-다이옥소티올란-3-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00059
실시예 19의 실험과 유사하게, 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄셀 OD)로 분리하여 (-)-표제 화합물(16 mg)을 수득하고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 443.2 ([M+H]+).
실시예 21
N-(1,1-다이옥소티안-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00060
a) 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로티오피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
실시예 4b의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 테트라하이드로티오피란-4-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(136 mg, 91%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 425.2 ([M+H]+).
b) N-(1,1-다이옥소티안-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
실온에서 MeOH(3 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물 중의 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로티오피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드(122 mg, 0.287 mmol)의 교반된 현탁액에 옥손(oxone, 등록상표)(353 mg, 0.575 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후에, 현탁액을 수성 Na2CO3(0.5 m, 4 mL)의 첨가에 의해 염기성화시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 수집된 고체를 물(5 mL) 및 TBME(2 mL)로 세척한 후에, 고진공에서 건조하여 표제 화합물(118 mg, 90%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 457.2 ([M+H]+).
실시예 22
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
Figure 112019057080565-pct00061
a) 6-클로로-2-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
실시예 9a의 실험과 유사하게, 이소부틸아민 대신에 테트라하이드로피란-4-아민을 사용하여, 6-클로로-4-포르밀니코틴산을 표제 화합물(544 mg, 75%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 253.1 ([M+H]+).
b) 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
실시예 9b의 실험과 유사하게, 6-클로로-2-이소부틸-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 대신에 6-클로로-2-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온을 사용하여, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A)을 표제 화합물(99 mg, 83%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 421.2 ([M+H]+).
실시예 23
N-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00062
a) 4-((6-클로로피리다진-3-일옥시)메틸)-5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸
0℃에서 무수 THF(500 mL) 중의 (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A, 15.9 g, 77.8 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 4.05 g, 101 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각하였다. 3,6-다이클로로피리다진(13.9 g, 93.4 mmol)을 5분 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 얼음에 붓고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 10 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(18.7 g, 76% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 317.1 ([M+H]+).
b) 에틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트
EtOH(280 mL) 중의 4-((6-클로로피리다진-3-일옥시)메틸)-5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸(18.7 g, 56.0 mmol)의 용액에 Na2CO3(6.25 g, 59.0 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(3.27 g, 5.9 mmol) 및 Pd(OAc)2(1.33 g, 5.94 mmol)를 첨가하였다. 생성된 흑색 현탁액을 배출에 의해 퍼징한 후에, CO(g)의 스트림(벌룬, 1.3 L)으로 3회 다시 충전한 후에, CO(g) 대기 하에 50℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 다이칼라이트(dicalite) 플러그를 통해 직접 여과하고, 필터 케이크를 EtOH(200 mL)로 헹군 후에, EtOAc(200 mL)로 헹궜다. 여과액을 진공에서 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(14.8 g, 75%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 355.2 ([M+H]+).
c) 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산
THF(7 mL), MeOH(7 mL) 및 물(7 mL)의 혼합물 중의 에틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트(2.20 g, 6.21 mmol)의 교반된 용액에 LiOH·H2O(782 mg, 18.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. pH를 수성 시트르산(5 중량%)의 첨가에 의해 약 5로 조정한 후에, 수층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(약 20 mL) 및 염수(약 20 mL)로 세척하고, 후처리 동안 침전되어 생성된 고체를 소결 깔때기 상에 여과를 통해 수집하였다. 고체를 유기층과 합하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 마쇄한 후에, 여과하고 고진공 하에 건조하여 표제 화합물(1.51 g, 75%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 327.1 ([M+H]+).
d) N-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
DMF(0.6 mL) 중의 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산(35 mg, 0.107 mmol) 및 (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(30 mg, 0.198 mmol)의 교반된 현탁액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(95 μL, 0.544 mmol)을 첨가한 후에, TBTU(38 mg, 0.118 mmol)를 첨가하였다. 생성된 연황색 용액을 밤새 실온에서 교반한 후에, 물(3 mL)에 붓고 TBME(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(3 x 3 mL) 및 염수(약 3 mL)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 생성된 침전물을 TBME 및 EtOAc로 마쇄한 후에, 여과하고 고진공 하에 건조하여 표제 화합물(39 mg, 86%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
실시예 24
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00063
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(29 mg, 64%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
실시예 25
N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00064
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(37 mg, 82%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
실시예 26
N-사이클로프로필-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00065
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(51 mg, 80%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 366.2 ([M+H]+).
실시예 27
N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00066
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 (1S,2R)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(31 mg, 68%)로 전환시키고, 이를 연갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
실시예 28
N-((3S,4R)-3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00067
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 (3S,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(19 mg, 42%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 426.2 ([M+H]+).
실시예 29
N-(2-하이드록시에틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00068
DMF(0.75 mL) 중의 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산(35 mg, 0.107 mmol)의 교반된 현탁액에 1,1'-카본일다이이미다졸(23 mg, 0.142 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 에탄올아민(65 μL, 0.107 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가적 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(약 3 mL)에 붓고 TBME(2 x 10 mL)로 첨가하였다. 합한 유기 추출물을 물(3 x 3 mL) 및 염수(3 x 3 mL)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 수층을 CH2Cl2(2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 합한 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 63%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 370.2 ([M+H]+).
실시예 30
N-(1,1-다이옥소티안-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00069
EtOAc(2.2 mL) 중의 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산(40 mg, 0.123 mmol) 및 (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드(37 mg, 0.199 mmol)의 교반된 현탁액에 트라이에틸아민(100 μL, 0.717 mmol)을 첨가한 후에, EtOAc 중의 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드의 용액(50 중량%, 160 mg, 150 μL, 0.252 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 밤새 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고 EtOAc(약 50 mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3(2 x 10 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(약 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(약 5 mL) 및 염수(약 5 mL)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 68%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 458.2 ([M+H]+).
실시예 31
N-(사이클로프로필메틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00070
실시예 29의 실험과 유사하게, 에탄올아민 대신에 (아미노메틸)-사이클로프로판을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(39 mg, 80%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 380.2 ([M+H]+).
실시예 32
N-(사이클로프로필메틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00071
실시예 29의 실험과 유사하게, 에탄올아민 대신에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(35 mg, 82%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 398.2 ([M+H]+).
실시예 33
N-(2-시아노에틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00072
실시예 29의 실험과 유사하게, 에탄올아민 대신에 3-아미노프로피오니트릴을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(34 mg, 84%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 379.2 ([M+H]+).
실시예 34
(RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00073
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 (RS)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(19 mg, 42%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
실시예 35
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00074
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(36 mg, 57%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
실시예 36
(RS)-N-(1,1-다이옥소티올란-3-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00075
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 (RS)-1,1-다이옥소티올란-3-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(89 mg, 82%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 444.2 ([M+H]+).
실시예 37
N-에틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00076
실시예 29의 실험과 유사하게, 에탄올아민 대신에 에틸아민(THF 중 2.0 m)을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(42 mg, 86%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 354.2 ([M+H]+).
실시예 38
N-이소프로필-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00077
실시예 29의 실험과 유사하게, 에탄올아민 대신에 이소프로필아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(44 mg, 87%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 368.2 ([M+H]+).
실시예 39
N-이소부틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00078
실시예 29의 실험과 유사하게, 에탄올아민 대신에 이소부틸아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(46 mg, 83%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
실시예 40
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00079
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 2,2,2-트라이플루오로에탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(34 mg, 61%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
실시예 41
N-tert-부틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00080
실시예 29의 실험과 유사하게, 에탄올아민 대신에 tert-부틸아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(46 mg, 83%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
실시예 42
N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00081
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 3,3-다이플루오로사이클로부탄아민 하이드로클로라이드을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(36 mg, 63%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 416.2 ([M+H]+).
실시예 43
N-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00082
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 4,4-다이플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(51 mg, 79%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 444.2 ([M+H]+).
실시예 44
6-((3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00083
a) 메틸 6-((3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트
실시예 1a의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A) 대신에 (3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 H)을 표제 화합물(821 mg, 48%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 326.1 ([M+H]+).
b) 6-((3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산
실시예 4a의 실험과 유사하게, 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트 대신에 메틸 6-((3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트를 표제 화합물(837 mg, 88%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 312.1 ([M+H]+).
c) 6-((3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
실시예 4b의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 테트라하이드로피란-4-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 6-((3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(65 mg, 80%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 395.2 ([M+H]+).
실시예 45
(RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00084
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 (RS)-테트라하이드로퓨란-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(33 mg, 58%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 396.3 ([M+H]+).
실시예 46
N-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00085
실시예 29의 실험과 유사하게, 에탄올아민 대신에 메틸아민(THF 중 2.0 m 용액)을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(38 mg, 73%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 340.2 ([M+H]+).
실시예 47
(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00086
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(53 mg, 82%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 402.2 ([M+H]+).
실시예 48
(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00087
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(46 mg, 80%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 416.2 ([M+H]+).
실시예 49
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00088
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(40 mg, 71%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
실시예 50
6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(옥세탄-3-일메틸)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00089
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 3-아미노메틸옥세탄을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(33 mg, 58%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
실시예 51
N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00090
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(44 mg, 74%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 412.2 ([M+H]+).
실시예 52
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((3R,4R)-3-메틸테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00091
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 (3R,4R)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(44 mg, 75%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
실시예 53
(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00092
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(41 mg, 59%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 430.2 ([M+H]+).
실시예 54
N-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00093
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 1-(메톡시메틸)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(41 mg, 59%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
실시예 55
(3-메톡시아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00094
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(45 mg, 74%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
실시예 56
(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00095
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 3-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(27 mg, 45%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
실시예 57
아제티딘-1-일(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00096
실시예 29의 실험과 유사하게, 에탄올아민 대신에 아제티딘을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(26 mg, 44%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 366.2 ([M+H]+).
실시예 58
(RS)-N-(2,2-다이메틸테트라하이드로피란-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00097
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 (RS)-2,2-다이메틸테트라하이드로피란-4-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(52 mg, 78%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
실시예 59
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00098
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(46 mg, 69%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 434.2 ([M+H]+).
실시예 60
(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)(모폴리노)메탄온
Figure 112019057080565-pct00099
실시예 29의 실험과 유사하게, 에탄올아민 대신에 모폴린을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(41 mg, 68%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 396.3 ([M+H]+).
실시예 61
(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00100
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(20 mg, 30%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
실시예 62
4-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00101
a) 4-((6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일)옥시메틸)-5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸
실시예 23a의 실험과 유사하게, 3,6-다이클로로피리다진 대신에 3,6-다이클로로-4-메틸피리다진을 사용하여, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A)을 표제 화합물 및 이성질체 4-((6-클로로-4-메틸-피리다진-3-일)옥시메틸)-5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸의 1:1 혼합물(1.45 g, 89%)로 전환시키고, 이를 연갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 331.1 ([M+H]+).
b) 에틸 4-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트
실시예 23b의 실험과 유사하게, 4-((6-클로로피리다진-3-일옥시)메틸)-5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸 대신에 4-((6-클로로-4-메틸-피리다진-3-일)옥시메틸)-5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸 및 4-((6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일)옥시메틸)-5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸을 표제 화합물(310 mg, 21%)로 연황색 오일로서 전환시킨 후에, 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 80% EtOAc)에 의해 위치 이성질체를 분리하였다. MS (ESI): 369.2 ([M+H]+).
c) 4-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산
실시예 23c의 실험과 유사하게, 에틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트 대신에 에틸 4-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트를 표제 화합물(213 mg, 72%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 341.1 ([M+H]+).
d) 4-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 테트라하이드로피란-4-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 4-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(49 mg, 89%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
실시예 63
(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00102
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(43 mg, 62%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
실시예 64
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00103
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(41 mg, 62%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 436.2 ([M+H]+).
실시예 65
(3-플루오로아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00104
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(52 mg, 89%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 384.2 ([M+H]+).
실시예 66
(3-하이드록시아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00105
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 3-하이드록시아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(19 mg, 31%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
실시예 67
(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00106
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 3-플루오로-3-메틸아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(51 mg, 84%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 398.2 ([M+H]+).
실시예 68
에틸 1-(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미도)사이클로프로판카복시레이트
Figure 112019057080565-pct00107
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 에틸 1-아미노사이클로프로판카복시레이트 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(99 mg, 92%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
실시예 69
N-(1-시아노사이클로프로필)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00108
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 1-아미노사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(44 mg, 74%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 391.2 ([M+H]+).
실시예 70
5-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00109
a) 4-((6-클로로-4-메틸-피리다진-3-일)옥시메틸)-5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸
실시예 23a의 실험과 유사하게, 3,6-다이클로로피리다진 대신에 3,6-다이클로로-4-메틸피리다진을 사용하여, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A)을 표제 화합물 및 이성질체 4-((6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일)옥시메틸)-5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸의 1:1 혼합물(1.45 g, 89%)로 전환시키고, 이를 연갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 331.1 ([M+H]+).
b) 에틸 5-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트
실시예 23b의 실험과 유사하게, 4-((6-클로로피리다진-3-일옥시)메틸)-5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸 대신에 4-((6-클로로-4-메틸-피리다진-3-일)옥시메틸)-5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸 및 4-((6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일)옥시메틸)-5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸을 표제 화합물(271 mg, 18%)로 백색 고체로서 전환시킨 후에, 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 80% EtOAc)에 의해 위치 이성질체를 분리하였다. MS (ESI): 369.2 ([M+H]+).
c) 5-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산
실시예 23c의 실험과 유사하게, 에틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트 대신에 에틸 5-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트를 표제 화합물(372 mg, 72%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 341.2 ([M+H]+).
d) 5-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
실시예 29의 실험과 유사하게, 에탄올아민 대신에 수산화 암모늄 용액(약 25 중량%)을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 5-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(15 mg, 31%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 340.1 ([M+H]+).
실시예 71
5-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00110
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 테트라하이드로피란-4-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 5-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(43 mg, 86%)로 전환시키고, 이를 연갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
실시예 72
N-(1,1-다이옥소티안-4-일)-5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00111
실시예 30의 실험과 유사하게, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(45 mg, 64%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 458.2 ([M+H]+).
실시예 73
N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00112
실시예 29의 실험과 유사하게, 에탄올아민 대신에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(51 mg, 84%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 398.3 ([M+H]+).
실시예 74
N-사이클로프로필-5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00113
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 사이클로프로판아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트를 표제 화합물(53 mg, 95%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 366.2 ([M+H]+).
실시예 75
(RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00114
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 (RS)-3-아미노-3-메틸옥솔란을 사용하여 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(50 mg, 76%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
실시예 76
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-메틸사이클로프로필)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00115
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(54 mg, 93%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 380.2 ([M+H]+).
실시예 77
5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00116
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(50 mg, 86%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
실시예 78
5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00117
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 2,2,2-트라이플루오로에탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(54 mg, 87%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
실시예 79
N-(4-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00118
실시예 29의 실험과 유사하게, 에탄올아민 대신에 3-아미노-3-메틸부탄-1-올을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(45 mg, 71%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 412.2 ([M+H]+).
실시예 80
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-메틸-4-(메틸설폰일)부탄-2-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00119
실시예 29의 실험과 유사하게, 에탄올아민 대신에 2-메틸-4-메틸설폰일-부탄-2-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(36 mg, 47%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 474.2 ([M+H]+).
실시예 81
(S)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드 또는 거울상 이성질체
Figure 112019057080565-pct00120
(RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드(실시예 75)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD, 35 mL/분, i-PrOH/헵탄: 40/60; 18 bar; 220 nm)에 의해 분리하여 (+)-표제 화합물(22 mg)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
실시예 82
(R)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드 또는 거울상 이성질체
Figure 112019057080565-pct00121
(RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드(실시예 75)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 35 mL/분, i-PrOH/헵탄: 40/60; 18 bar; 220 nm)에 의해 분리하여 (-)-표제 화합물(20 mg)을 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
실시예 83
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00122
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 3-메틸옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(61 mg, 84%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
실시예 84
1-(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카본일)아제티딘-3-카보니트릴
Figure 112019057080565-pct00123
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 아제티딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(42 mg, 70%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 391.2 ([M+H]+).
실시예 85
N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00124
무수 THF(1.5 mL) 중의 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산(78 mg, 0.191 mmol)의 교반된 현탁액에 트라이에틸아민(30 μL, 0.215 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -16℃로 냉각시킨 후에(NaCl/빙욕), THF(0.2 mL) 중의 에틸 클로로포르메이트(22.6 mg, 20 μL, 0.208 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 후에, 생성된 백색 침전물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 수집된 고체를 최소량의 무수 THF로 헹궜다. 여과액을 -16℃로 재냉각시키고(NaCl/빙욕), 물(0.8 mL) 중의 NaBH4(18 mg, 0.476 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가시, 반응 생성물을 0℃로 2시간 동안 가온한 후에, 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 반응 생성물을 포화 수성 NaHCO3(5 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 후에, 물(5 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(21 mg, 27%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
실시예 86
N-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00125
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 4,4-다이플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(41 mg, 88%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 444.3 ([M+H]+).
실시예 87
(S)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00126
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(52 mg, 82%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
실시예 88
(S)-N-(1-시아노부탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00127
실시예 29의 실험과 유사하게, 에탄올아민 대신에 (S)-3-아미노펜탄니트릴을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(61 mg, 93%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 407.2 ([M+H]+).
실시예 89
(R)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00128
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 (R)-테트라하이드로퓨란-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(40 mg, 73%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
실시예 90
N-(2-하이드록시에틸)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00129
실시예 14c의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 에탄올아민을 사용하여, 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(39 mg, 77%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 370.2 ([M+H]+).
실시예 91
2-(1,1-다이옥소티안-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
Figure 112019057080565-pct00130
a) 6-클로로-2-(1,1-다이옥소티안-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
실시예 9a의 실험과 유사하게, 이소부틸아민 대신에 (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-클로로-4-포르밀니코틴산을 표제 화합물(137 mg, 42%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 301.0 ([M+H]+).
b) 2-(1,1-다이옥소티안-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
실시예 9b의 실험과 유사하게, 6-클로로-2-이소부틸-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 대신에 6-클로로-2-(1,1-다이옥소티안-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온을 사용하여, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A)을 표제 화합물(15 mg, 12%)로 전환시키고, 이를 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 469.2 ([M+H]+).
실시예 92
(S)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00131
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(37 mg, 76%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
실시예 93
2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시]-6-테트라하이드로피란-4-일-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure 112019057080565-pct00132
a) 에틸 2-(브로모메틸)-6-클로로-피리딘-3-카복시레이트
실온에서 CCl4(8 mL) 중의 에틸 6-클로로-2-메틸니코티네이트(0.810 g, 4.06 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모석신이미드(1.00 g, 5.62 mmol)를 첨가한 후에, AIBN(33 mg, 0.201 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열한 후에, 모든 휘발물을 회전 증발에 의해 감압 하에 제거하였다. 생성된 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.04 g, 55%, 순도: 약 60%)을 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 278.1 ([M+H]+).
b) 2-클로로-6-테트라하이드로피란-4-일-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
실온에서 무수 THF(3.4 mL) 중의 에틸 2-(브로모메틸)-6-클로로-피리딘-3-카복시레이트(0.380 g, 0.819 mmol, 순도: 약 60%)의 교반된 용액에 테트라하이드로피란-4-아민(0.34 mL, 3.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 밤새 가열한 후에, 실온으로 재냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, 유기층을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)의 혼합물로 세척하였다. 수층을 EtOAc(40 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(192 mg, 93%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 253.1 ([M+H]+).
c) 2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-6-테트라하이드로피란-4-일-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
실시예 9b의 실험과 유사하게, 6-클로로-2-이소부틸-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 대신에 2-클로로-6-테트라하이드로피란-4-일-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온을 사용하여, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A)을 표제 화합물(77 mg, 75%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 421.3 ([M+H]+).
실시예 94
N-(1,1-다이옥소티올란-3-일)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00133
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 3-아미노테트라하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(40 mg, 65%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 444.4 ([M+H]+).
실시예 95
N-(사이클로프로필메틸)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00134
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 사이클로프로필메탄아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(50 mg, 86%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 380.2 ([M+H]+).
실시예 96
2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
Figure 112019057080565-pct00135
a) 6-클로로-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
실시예 9a의 실험과 유사하게, 이소부틸아민 대신에 4,4-다이플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-클로로-4-포르밀니코틴산을 표제 화합물(211 mg, 45%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 287.1 ([M+H]+).
b) 2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
실시예 9b의 실험과 유사하게, 6-클로로-2-이소부틸-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 대신에 6-클로로-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온을 사용하여, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A)을 표제 화합물(90 mg, 81%)로 전환시키고, 이를 연갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 455.3 ([M+H]+).
실시예 97
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(4-메틸테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00136
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 4-메틸테트라하이드로피란-4-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(54 mg, 79%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
실시예 98
(R)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-3-일)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00137
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 (R)-테트라하이드로피란-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(49 mg, 87%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
실시예 99
(R)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-3-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00138
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 (R)-테트라하이드로피란-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(51 mg, 90%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
실시예 100
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00139
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(388 mg, 70%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
실시예 101
5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00140
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(355 mg, 72%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 422.3 ([M+H]+).
실시예 102
5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(시스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00141
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(45 mg, 34%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 476.2 ([M+H]+).
실시예 103
(S)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-3-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00142
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 (S)-테트라하이드로피란-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(43 mg, 76%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
실시예 104
N-(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00143
실시예 14c의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 시스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(18 mg, 13%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 438.2 ([M+H]+).
실시예 105
N-(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드
.
Figure 112019057080565-pct00144
실시예 14c의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(50 mg, 37%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 438.2 ([M+H]+).
실시예 106
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(4-메틸테트라하이드로피란-4-일)니코틴아미드
Figure 112019057080565-pct00145
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 4-메틸테트라하이드로피란-4-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(48 mg, 75%)로 전환시키고, 이를 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 423.3 ([M+H]+).
실시예 107
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-2-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
Figure 112019057080565-pct00146
a) 6-클로로-2-테트라하이드로티오피란-4-일-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
실시예 9a의 실험과 유사하게, 이소부틸아민 대신에 테트라하이드로티오피란-4-아민을 사용하여, 6-클로로-4-포르밀니코틴산을 표제 화합물(585 mg, 45%)로 전환시키고, 이를 연갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 269.1 ([M+H]+).
b) 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-2-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
실시예 9b의 실험과 유사하게, 6-클로로-2-이소부틸-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 대신에 6-클로로-2-테트라하이드로티오피란-4-일-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온을 사용하여, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A)을 표제 화합물(379 mg, 59%)로 전환시키고, 이를 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 437.3 ([M+H]+).
실시예 108
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00147
a) 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트
실시예 1a의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A) 대신에 (5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 I)을 표제 화합물(751 mg, 60%)로 전환시키고, 이를 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 341.1 ([M+H]+).
b) 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산
실시예 4a의 실험과 유사하게, 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트 대신에 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트를 표제 화합물(400 mg, 83%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 327.0 ([M+H]+).
c) 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
실시예 4b의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 테트라하이드로피란-4-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(85 mg, 67%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 410.1 ([M+H]+).
실시예 109
N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00148
실시예 4b의 실험과 유사하게, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(151 mg, 79%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 412.1 ([M+H]+).
실시예 110
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(4-메틸테트라하이드로티오피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00149
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 4-메틸테트라하이드로티오피란-4-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(94 mg, 83%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 440.3 ([M+H]+).
실시예 111
N-(4-메틸-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00150
MeOH(1.4 mL) 및 물(0.14 mL)의 혼합물 중의 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(4-메틸테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드(실시예 68, 60 mg, 0.130 mmol)의 교반된 현탁액에 옥손(등록상표)(159 mg, 0.259 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 수성 Na2CO3(0.5 m, 3 mL)의 첨가에 의해 염기성화시키고, 추가적 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)에 붓고, CH2Cl2(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 20 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(41 mg, 64%)을 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 472.3 ([M+H]+).
실시예 112
(2,2-다이옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00151
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2-다이옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(53 mg, 90%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 456.3 ([M+H]+).
실시예 113
(2,2-다이옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)(5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00152
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2-다이옥사이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(45 mg, 80%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 456.3 ([M+H]+).
실시예 114
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-메틸사이클로펜틸)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00153
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 1-메틸사이클로펜탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(46 mg, 88%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 408.3 ([M+H]+).
실시예 115
5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(4,4,4-트라이플루오로부틸)피라진-2-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00154
실시예 14c의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 4,4,4-트라이플루오로부탄-1-아민을 사용하여, 5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복시산을 표제 화합물(50 mg, 94%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 436.2 ([M+H]+).
실시예 116
N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00155
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 1-이소프로필아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(25 mg, 41%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 423.3 ([M+H]+).
실시예 117
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
Figure 112019057080565-pct00156
a) 6-클로로-2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
실시예 9a의 실험과 유사하게, 이소부틸아민 대신에 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-클로로-4-포르밀니코틴산을 표제 화합물(96 mg, 37%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 265.2 ([M+H]+).
b) 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온
실시예 9b의 실험과 유사하게, 6-클로로-2-이소부틸-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 대신에 6-클로로-2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온을 사용하여, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올을 표제 화합물(59 mg, 51%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 433.3 ([M+H]+).
실시예 118
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00157
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 1-메틸사이클로부탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(23 mg, 48%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 394.3 ([M+H]+).
실시예 119
6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00158
a) 메틸 6-((5-에틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트
실시예 1a의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A) 대신에 (5-에틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 B)을 표제 화합물(743 mg, 77%)로 전환시키고, 이를 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 354.3 ([M+H]+).
b) 6-((5-에틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산
실시예 4a의 실험과 유사하게, 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트 대신에 메틸 6-((5-에틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트를 표제 화합물(591 mg, 87%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 340.2 ([M+H]+).
c) 6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 테트라하이드로피란-4-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 6-((5-에틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(56 mg, 90%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 423.3 ([M+H]+).
실시예 120
N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00159
실시예 30의 실험과 유사하게, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 6-((5-에틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(44 mg, 64%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 471.3 ([M+H]+).
실시예 121
6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00160
a) 4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시메틸)-5-에틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸
실시예 23a의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A) 대신에 (5-에틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 B)을 표제 화합물(1.2 g, 91%)로 전환시키고, 이를 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 331.2 ([M+H]+).
b) 에틸 6-((5-에틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트
실시예 23b의 실험과 유사하게, 4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시메틸)-5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸 대신에 4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시메틸)-5-에틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸을 표제 화합물(272 mg, 21%)로 전환시키고, 이를 연갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 369.2 ([M+H]+).
c) 6-((5-에틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산
실시예 23c의 실험과 유사하게, 에틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트 대신에 에틸 6-((5-에틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트를 표제 화합물(192 mg, 91%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 341.2 ([M+H]+).
d) 6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 테트라하이드로피란-4-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 6-((5-에틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(38 mg, 87%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
실시예 122
6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00161
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 3-메틸옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 6-((5-에틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(46 mg, 96%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
실시예 123
N-사이클로프로필-6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00162
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 사이클로프로판아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 6-((5-에틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(37 mg, 95%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 380.2 ([M+H]+).
실시예 124
(R)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00163
실시예 4b의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 (R)-2-아미노펜탄-1-올을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(156 mg, 82%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 411.3 ([M+H]+).
실시예 125
6-((5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00164
a) 메틸 6-((5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트
실시예 1a의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A) 대신에 (5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 J)을 표제 화합물(146 mg, 58%)로 전환시키고, 이를 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 376.2 ([M+H]+).
b) 6-((5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산
실시예 4a의 실험과 유사하게, 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트 대신에 메틸 6-((5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트를 표제 화합물(23 mg, 97%) 로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 362.2 ([M+H]+).
c) 6-((5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드
실시예 4b의 실험과 유사하게, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 6-((5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(13 mg, 50%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 447.3 ([M+H]+).
실시예 126
6-((5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00165
실시예 4b의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 테트라하이드로피란-4-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 6-((5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(17 mg, 29%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 445.3 ([M+H]+).
실시예 127
N-((3R,4S)-3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00166
무수 DMF(2 mL) 중의 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산(50 mg, 0.154 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 아르곤 대기 하에 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 하이드로클로라이드(28 mg, 0.184 mmol), HATU(70 mg, 0.184 mmol) 및 N-에틸다이이소프로필아민(131 μL, 0.768 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 투명한 황색 용액을 물(10 mL)에 부은 후에, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(59 mg, 90%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 425.3 ([M+H]+).
실시예 128
6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00167
a) 메틸 6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트
실시예 1a의 실험과 유사하게, 메틸 6-클로로니코티네이트 대신에 메틸 6-플루오로피리딘-3-카복시레이트를 사용하여, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A) 대신에 (3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 K)을 표제 화합물(920 mg, 25%)로 전환시키고, 이를 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 365.8 ([M+H]+).
b) 6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산
실시예 4a의 실험과 유사하게, 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트 대신에 메틸 6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트를 표제 화합물(740 mg, 83%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 352.0 ([M+H]+).
c) 6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
실시예 4b의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 테트라하이드로피란-4-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(120 mg, 74%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 435.1 ([M+H]+).
실시예 129
6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00168
실시예 4b의 실험과 유사하게, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(140 mg, 59%)로 전환시키고, 이를 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 437.1 ([M+H]+).
실시예 130
6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1,1-다이옥소티안-4-일)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00169
실시예 4b의 실험과 유사하게, (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(110 mg, 87%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 483.1 ([M+H]+).
실시예 131
N-((1R,2S)-3,3-다이플루오로-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00170
실시예 127의 실험과 유사하게, (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 하이드로클로라이드 대신에 (1S,6R)-6-아미노-2,2-다이플루오로사이클로헥산올을 사용하여 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(50 mg, 70%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 459.5 ([M+H]+).
실시예 132
N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00171
실시예 127의 실험과 유사하게, (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 하이드로클로라이드 대신에 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(39 mg, 60%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 423.4 ([M+H]+).
실시예 133
N-((1S,2R)-3,3-다이플루오로-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00172
실시예 127의 실험과 유사하게, (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 하이드로클로라이드 대신에 (1R,6S)-6-아미노-2,2-다이플루오로사이클로헥산올을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(66 mg, 94%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 459.4 ([M+H]+).
실시예 134
N-((3S,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00173
실시예 127의 실험과 유사하게, (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 하이드로클로라이드 대신에 (3S,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(51 mg, 78%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 425.3 ([M+H]+).
실시예 135
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00174
실시예 127의 실험과 유사하게, (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 하이드로클로라이드 대신에 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 사용하여 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(30 mg, 46%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 423.4 ([M+H]+).
실시예 136
2-플루오로-N-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00175
a) 메틸 2-플루오로-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-피리딘-3-카복시레이트
0℃에서 THF(12 ml) 중의 (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(0.5 g, 2.45 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에 메틸 2,6-다이플루오로피리딘-3-카복시레이트(551 mg, 3.18 mmol)를 첨가한 후에, NaH(미네랄 오일 중 55% 분산액, 139 mg, 3.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 제2 분획의 NaH(미네랄 오일 중 55% 분산액, 139 mg, 3.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 물(30 mL)에 붓고, 이어서 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(323 mg, 37%, 백색 고체)을 이의 위치 이성질체 메틸 6-플루오로-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트와의 2:5 혼합물로 수득하였다. MS (ESI): 358.2 ([M+H]+).
b) 2-플루오로-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산
실온에서 MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL)의 혼합물 중의 메틸 2-플루오로-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-피리딘-3-카복시레이트 및 메틸 6-플루오로-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트(418 mg, 1.17 mmol)의 교반된 용액에 물(0.9 mL)을 첨가한 후에, 수성 NaOH(1.0 m, 1.64 mmol, 1.64 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 수성 HCl(1.0 m, 1.64 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 회전 증발에 의해 감압 하에 건조 상태로 증발시켜 표제 화합물(546 mg, 정량적, 백색 고체)을 이의 위치 이성질체 6-플루오로-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-피리딘-3-카복시산과의 2:5 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI): 344.1 ([M+H]+).
c) 2-플루오로-N-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
실시예 127의 실험과 유사하게, (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 하이드로클로라이드 대신에 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(35 mg, 7%)로 전환시키고, 이를, 바람직하지 않은 위치 이성질체를 분취 HPLC에 의해 제거한 후에 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 357.1 ([M+H]+).
실시예 137
6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00176
a) 메틸 6-((3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트
0℃에서 무수 THF(30 mL) 중의 (3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 M, 1.44 g, 6.54 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에 메틸 6-클로로피리딘-3-카복시레이트(1.18 g, 6.87 mmol)를 첨가한 후에, NaH(미네랄 오일 중 55% 분산액, 300 mg, 6.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 물(50 mL)에 붓고, 이어서 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.51 g, 65%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 356.1 ([M+H]+).
b) 6-((3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산
실온에서 MeOH(11 mL) 및 THF(11 mL)의 혼합물 중의 메틸 6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트(1.51 g, 4.25 mmol)의 교반된 용액에 물(3 mL)을 첨가한 후에, 수성 NaOH(1.0 m, 8.5 ml, 8.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 용액이 생성될 때까지 50℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 수성 HCl(1.0 m, 8.5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 물(10 mL)로 희석하고 소결 깔때기 상에 여과하였다. 수집된 고체를 물(40 mL) 및 헵탄(20 mL)으로 헹군 후에, 고진공 하에 건조하여 표제 화합물(1.39 g, 96%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 342.1 ([M+H]+).
c) 6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
무수 DMF(3 mL) 중의 6-((3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산(200 mg, 586 μmol)의 교반된 용액에 실온에서 아르곤 대기 하에 테트라하이드로피란-4-아민(72.8 μL, 0.703 mmol), N-에틸다이이소프로필아민(512 μL, 2.93 mmol) 및 HATU(267 mg, 0.703 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반한 후에, 물(20 mL)에 붓고, 이어서 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(230 mg, 92%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 425.2 ([M+H]+).
실시예 138
N-이소프로필-6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00177
실시예 137의 실험과 유사하게, 테트라하이드로피란-4-아민 대신에 이소프로필아민을 사용하여, 6-((3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(218 mg, 97%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 383.2 ([M+H]+).
실시예 139
(S)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00178
실시예 137의 실험과 유사하게, 테트라하이드로피란-4-아민 대신에 (S)-2-아미노펜탄-1-올을 사용하여, 6-((3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(131 mg, 52%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 427.3 ([M+H]+).
실시예 140
(1,1-다이옥시도티오모폴리노)(6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00179
실시예 137의 실험과 유사하게, 테트라하이드로피란-4-아민 대신에 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여, 6-((3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(244 mg, 91%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 459.2 ([M+H]+).
실시예 141
(S)-6-((3-(6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)니코틴아미드
Figure 112019057080565-pct00180
a) 메틸 6-((3-(6-(다이메틸아미노)-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트
실시예 137a의 실험과 유사하게, (3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 M) 대신에 (3-(6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 N)을 표제 화합물(843 mg, 70%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 369.2 ([M+H]+).
b) 6-((3-(6-(다이메틸아미노)-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산
실시예 137b의 실험과 유사하게, 메틸 6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트 대신에 메틸 6-((3-(6-(다이메틸아미노)-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트를 표제 화합물(563 mg, 74%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 355.0 ([M+H]+).
c) (S)-6-((3-(6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)니코틴아미드
실시예 137c의 실험과 유사하게, 테트라하이드로피란-4-아민 대신에 (S)-2-아미노펜탄-1-올을 사용하여, 6-((3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 6-((3-(6-(다이메틸아미노)-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(93 mg, 67%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 440.3 ([M+H]+).
실시예 142
4-메톡시-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)니코틴아미드
Figure 112019057080565-pct00181
a) 메틸 4-메톡시-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트
실시예 137a의 실험과 유사하게, 메틸 6-클로로피리딘-3-카복시레이트 대신에 메틸 6-클로로-4-메톡시-피리딘-3-카복시레이트를 사용하여, (3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 M) 대신에 (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A)을 표제 화합물(67 mg, 27%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 370.1 ([M+H]+).
b) 4-메톡시-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산
실시예 137b의 실험과 유사하게, 메틸 6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트 대신에 메틸 4-메톡시-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트를 표제 화합물(70 mg, 99%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 356.2 ([M+H]+).
c) (S)-6-((3-(6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)니코틴아미드
실시예 137c의 실험과 유사하게, 6-((3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 4-메톡시-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(29 mg, 46%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 439.2 ([M+H]+).
실시예 143
6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00182
a) 메틸 6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트
실시예 137a의 실험과 유사하게, 메틸 6-클로로피리딘-3-카복시레이트 대신에 메틸 6-플루오로피리딘-3-카복시레이트를 사용하여, (3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 M) 대신에 (3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 O)을 표제 화합물(118 mg, 62%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 358.2 ([M+H]+).
b) 6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산
실시예 137b의 실험과 유사하게, 메틸 6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트 대신에 메틸 6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트를 표제 화합물(120 mg, 99%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 344.1 ([M+H]+).
c) 6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드
실시예 137c의 실험과 유사하게, 6-((3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(28 mg, 38%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 427.3 ([M+H]+).
실시예 144
6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-이소프로필-피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00183
실시예 137c의 실험과 유사하게, 테트라하이드로피란-4-아민 대신에 이소프로필아민을 사용하여, 6-((3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(20 mg, 59%)로 전환시키고, 이를 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 385.2 ([M+H]+).
실시예 145
6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00184
실시예 137c의 실험과 유사하게, 테트라하이드로피란-4-아민 대신에 (S)-2-아미노펜탄-1-올을 사용하여, 6-((3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산 대신에 6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시산을 표제 화합물(27 mg, 54%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 429.2 ([M+H]+).
실시예 146
N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00185
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(107 mg, 91%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
실시예 147
N-(1,3-다이하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00186
실온에서 물(100 mL) 중의 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드(실시예 83, 32.5 mg, 82.2 μmol)의 교반된 현탁액에 수성 HCl(1.0 m, 82.2 μL, 82.2 μmol)을 첨가하였다. 2시간 후에, 제2 분획의 수성 HCl(1.0 m, 411 μL, 411 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가적 2시간 동안 교반하였다. 마지막으로, 제3 분획의 수성 HCl(1.0 m, 3.29 mL, 3.29 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 수성 NaHCO3(1.0 m, 9 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 후에, EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 층을 분리한 후에, 수상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 50% EtOAc → EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(9 mg, 27%)을 연갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 414.3 ([M+H]+).
실시예 148
N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00187
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 시스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(64 mg, 64%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
실시예 149
N-((1R,3S)-3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드 또는 거울상 이성질체
Figure 112019057080565-pct00188
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 시스-3-아미노-1-(트라이플루오로메틸)사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 라세미체 표제 화합물(161 mg, 47%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 478.2 ([M+H]+).
거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD)로 분리하여 표제 화합물(65 mg)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 478.4 ([M+H]+).
실시예 150
N-((1S,3R)-3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드 또는 거울상 이성질체
Figure 112019057080565-pct00189
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 시스-3-아미노-1-(트라이플루오로메틸)사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 라세미체 표제 화합물(161 mg, 47%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 478.2 ([M+H]+).
거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD)로 분리하여 표제 화합물(82 mg)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 478.4 ([M+H]+).
실시예 151
(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00190
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(26 mg, 69%)로 전환시키고, 이를 연갈색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
실시예 152
N-((1RS,3RS)-3-하이드록시사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00191
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 라세미체 트랜스-(1RS,3RS)-3-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(21 mg, 56%)로 전환시키고, 이를 연갈색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
실시예 153
트랜스-N-(4-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00192
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 트랜스-4-아미노사이클로헥산올을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(23 mg, 59%)로 전환시키고, 이를 연갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
실시예 154
트랜스-N-(4-메톡시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00193
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 트랜스-4-메톡시사이클로헥산아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(22 mg, 55%)로 전환시키고, 이를 연갈색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
실시예 155
(6,6-다이플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00194
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 6,6-다이플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(12 mg, 30%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 442.2 ([M+H]+).
실시예 156
N-(3-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00195
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 3-아미노사이클로헥산올을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(16 mg, 41%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
실시예 157
3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온
Figure 112019057080565-pct00196
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(21 mg, 56%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
실시예 158
시스-N-(4-메톡시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00197
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 시스-4-메톡시사이클로헥산아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(18 mg, 45%)로 전환시키고, 이를 회백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
실시예 159
6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00198
실시예 183의 실험과 유사하게, (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 D) 대신에 (3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 F)을 표제 화합물(32 mg, 33%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 430.2 ([M+H]+).
실시예 160
(S)-6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00199
실시예 183의 실험과 유사하게, 6-클로로-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드 대신에 (S)-6-클로로-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드를 사용하여, (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 D) 대신에 (3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 F)을 표제 화합물(18 mg, 32%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 438.1 ([M+H]+).
실시예 161
6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00200
실시예 183의 실험과 유사하게, 6-클로로-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드 대신에 6-클로로-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드를 사용하여, (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 D) 대신에 (3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 F)을 표제 화합물(18 mg, 32%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 416.2 ([M+H]+).
실시예 162
6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00201
실시예 183의 실험과 유사하게, 6-클로로-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드 대신에 6-클로로-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드를 사용하여, (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 D) 대신에 (3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 F)을 표제 화합물(17 mg, 29%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 442.2 ([M+H]+).
실시예 163
트랜스-N-(3-메톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00202
a) 트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트
0℃에서 무수 THF(2.0 mL) 중의 트랜스-tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트(100 mg, 0.534 mmol)의 교반된 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60%, 32 mg, 0.801 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 요오도메탄(43.4 μL, 0.694 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 2.5시간 동안 가온하였다. LC-MS 분석은, 출발 물질은 남아있지 않으나 모노-메틸화된 생성물 및 다이-메틸화된 생성물만이 남아있음을 나타냈다. 반응 생성물을 포화 수성 NaHCO3(1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고 물(15 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 15% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(32 mg, 30%)을 백색 결정으로 수득하였다. MS (ESI): 146.1 ([M-C4H8+H]+).
b) 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
0℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트(42 mg, 0.209 mmol)의 교반된 용액에 TFA(130 μl, 1.69 mmol)를 첨가하고, 생성된 황색 용액을 실온으로 가온하였다. 2시간 후에, 모든 휘발물을 회전 증발에 의해 감압 하에 제거하여 표제 화합물(60 mg, 정량적)을 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 102.2 ([M+H]+).
c) 트랜스-N-(3-메톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
아르곤 하에 무수 DMF(0.8 mL) 중의 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(45 mg, 0.209 mmol)의 교반된 용액에 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산(45 mg, 0.138 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(200 μL, 1.15 mmol) 및 TBTU(66.4 mg, 0.207 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 밤새 실온에서 교반한 후에, 분취 HPLC(컬럼: C-18, 용리제: H2O 및 CH3CN, 및 0.05% HCO2H)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물(18.2 mg, 32.3%)을 주황색 분말로 수득하였다. MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
실시예 164
시스-N-(3-메톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00203
a) 시스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트
실시예 163a의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트 대신에 시스-tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸) 카바메이트를 표제 화합물(59 mg, 55%)로 전환시키고, 이를 백색 결정으로 수득하였다. MS (ESI): 146.1 ([M-C4H8+H]+).
b) 시스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
실시예 163b의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트 대신에 시스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸) 카바메이트를 표제 화합물(62 mg, 정량적)로 전환시키고, 이를 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 102.2 ([M+H]+).
c) 시스-N-(3-메톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
실시예 163c의 실험과 유사하게, 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 대신에 시스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(10.7 mg, 17%)로 전환시키고, 이를 주황색 분말로 수득하였다. MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
실시예 165
6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00204
실시예 183의 실험과 유사하게, (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 D) 대신에 (5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 L)을 표제 화합물(10 mg, 19%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 437.3 ([M+H]+).
실시예 166
트랜스-N-((1RS,3RS)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00205
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 라세미체 트랜스-(1RS,3RS)-3-메톡시사이클로펜탄아민 비스-2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(33 mg, 51%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
실시예 167
N-(6,6-다이플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00206
실시예 23d의 실험과 유사하게, (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 대신에 6,6-다이플루오로스피로[3.3]헵탄-2-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(20 mg, 47%)로 전환시키고, 이를 연갈색 비정질로 수득하였다. MS (ESI): 456.5 ([M+H]+).
실시예 168
6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00207
a) 에틸 6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트
실시예 7a의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A) 대신에 (5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 C)을 표제 화합물(120 mg, 19%)로 전환시키고, 이를 주황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 359.2 ([M+H]+).
b) 6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산
실시예 23c의 실험과 유사하게, 에틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트 대신에 에틸 6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트를 표제 화합물(65 mg, 94%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 345.2 ([M+H]+).
c) 6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 테트라하이드로피란-4-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(81 mg, 50%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 428.3 ([M+H]+).
실시예 169
시스-N-3-((2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00208
a) 시스-tert-부틸 N-(3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부틸)카바메이트
실시예 163a의 실험과 유사하게, 요오도메탄 대신에 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트를 사용하여, 트랜스-tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트 대신에 시스-tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸) 카바메이트를 표제 화합물(109 mg, 81%)로 전환시키고, 이를 백색 결정으로 수득하였다. MS (ESI): 196.1 ([M-C4H8+H]+).
b) 시스-3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
실시예 163b의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트 대신에 시스-tert-부틸 N-(3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부틸)카바메이트를 표제 화합물(81 mg, 정량적)로 전환시키고, 이를 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 152.2 ([M+H]+).
c) 시스-N-3-((2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
실시예 163c의 실험과 유사하게, 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 대신에 시스-3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(25 mg, 45%)로 전환시키고, 이를 무색 비정질로 수득하였다. MS (ESI): 460.3 ([M+H]+).
실시예 170
트랜스-N-3-((2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00209
a) 트랜스-tert-부틸 N-(3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부틸)카바메이트
실시예 163a의 실험과 유사하게, 요오도메탄 대신에 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트를 사용하여, 트랜스-tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸) 카바메이트를 표제 화합물(95 mg, 71%)로 전환시키고, 이를 백색 결정으로 수득하였다. MS (ESI): 196.1 ([M-C4H8+H]+).
b) 트랜스-3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
실시예 163b의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트 대신에 트랜스-tert-부틸 N-(3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부틸)카바메이트를 표제 화합물(70 mg, 정량적)로 전환시키고, 이를 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 152.2 ([M+H]+).
c) 트랜스-N-3-((2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
실시예 163c의 실험과 유사하게, 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 대신에 트랜스-3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(34 mg, 60%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 460.2 ([M+H]+).
실시예 171
시스-N-(3-에톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00210
a) 시스-tert-부틸 N-(3-에톡시사이클로부틸)카바메이트
실시예 163a의 실험과 유사하게, 요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용하여, 트랜스-tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트 대신에 시스-tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸) 카바메이트를 표제 화합물(83 mg, 73%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 216.1 ([M+H]+), 160.1 ([M-C4H8+H]+).
b) 시스-3-에톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
실시예 163b의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트 대신에 시스-tert-부틸 N-(3-에톡시사이클로부틸)카바메이트를 표제 화합물(90 mg, 정량적)로 전환시키고, 이를 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 116.1 ([M+H]+).
c) 시스-N-(3-에톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
실시예 163c의 실험과 유사하게, 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 대신에 시스-3-에톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(54 mg, 61%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
실시예 172
트랜스-N-(3-에톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00211
a) 트랜스-tert-부틸 N-(3-에톡시사이클로부틸)카바메이트
실시예 163a의 실험과 유사하게, 요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용하여, 트랜스-tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸) 카바메이트를 표제 화합물(72 mg, 63%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 160.1 ([M-C4H8+H]+).
b) 트랜스-3-에톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
실시예 163b의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트 대신에 트랜스-tert-부틸 N-(3-에톡시사이클로부틸)카바메이트를 표제 화합물(88 mg, 정량적)로 전환시키고, 이를 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 116.1 ([M+H]+).
c) 트랜스-N-(3-에톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
실시예 163c의 실험과 유사하게, 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 대신에 트랜스-3-에톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(70 mg, 77%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
실시예 173
시스-N-(3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00212
a) 시스-tert-부틸 N-(3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸)카바메이트
아르곤 하에 아세토니트릴(2 mL) 중의 시스-tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트(100 mg, 0.534 mmol)의 교반된 용액에 CuI(20.3 mg, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하고 45℃로 30분 동안 가열한 후에, 아세토니트릴(2.0 mL) 중의 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설폰일)아세트산(190 mg, 110 μL, 1.07 mmol)의 용액을 40분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고 실리카 상에 흡착시키고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(82.5 mg, 65.1%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 182.1 ([M-C4H8+H]+).
b) 시스-3-(다이플루오로메톡시)사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
실시예 163b의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트 대신에 시스-tert-부틸 N-(3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸)카바메이트를 표제 화합물(43 mg, 정량적)로 전환시키고, 이를 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 138.1 ([M+H]+).
c) 시스-N-(3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
실시예 163c의 실험과 유사하게, 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 대신에 시스-3-(다이플루오로메톡시)사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(41 mg, 66%)로 전환시키고, 이를 무색 비정질로 수득하였다. MS (ESI): 446.3 ([M+H]+).
실시예 174
트랜스-N-(3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00213
a) 트랜스-tert-부틸 N-(3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸)카바메이트
실시예 173a의 실험과 유사하게, 시스-tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트 대신에 트랜스-tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트를 표제 화합물(97 mg, 77%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 182.0 ([M-C4H8+H]+).
b) 트랜스-3-(다이플루오로메톡시)사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
실시예 163b의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트 대신에 트랜스-tert-부틸 N-(3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸)카바메이트를 표제 화합물(42 mg, 정량적)로 전환시키고, 이를 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 138.1 ([M+H]+).
c) 트랜스-N-(3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
실시예 163c의 실험과 유사하게, 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 대신에 트랜스-3-(다이플루오로메톡시)사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(37 mg, 60%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 446.3 ([M+H]+).
실시예 175
트랜스-N-(3-사이클로프로폭시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00214
a) 트랜스-tert-부틸 N-(3-(비닐옥시)사이클로부틸)카바메이트
환저 플라스크를 트랜스-tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트(150 mg, 0.801 mmol), 4,7-다이페닐-1,10-페난트롤린(2.70 mg, 8.12 μmol), Pd(OAc)2(3 mg, 13.4 μmol), 트라이에틸아민(112 μL, 0.801 mmol) 및 1-(비닐옥시)부탄(2.0 mL)으로 충전하였다. 생성된 혼합물을, 반응 매질을 통해 아르곤을 버블링시킴으로써 5분 동안 탈기시켰다. 반응 생성물을 80℃로 가열하고 밤새 교반한 후에, 실온으로 냉각한 후에, 다이칼라이트 패드를 통해 직접 여과하였다. 필터 케이크를 Et2O로 헹구고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 생성된 미가공 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 7% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(113 mg, 66%)을 황색 결정질 고체로 수득하였다. MS (ESI): 158.1 ([M-C4H8+H]+).
b) 트랜스-tert-부틸 N-(3-사이클로프로폭시사이클로부틸)카바메이트
아르곤 하에 0℃에서 무수 CH2Cl2(1 mL) 중의 다이에틸아연(헵탄 중 1.0 m 용액, 1.04 mL, 1.04 mmol)의 교반된 용액에 무수 CH2Cl2(1 mL) 중의 TFA(80 μL, 1.04 mmol)의 용액을 20분 동안 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 20분 동안 0℃에서 교반한 후에, 무수 CH2Cl2(1 mL) 중의 다이요오도메탄(279 mg, 84 μL, 1.04 mmol)의 용액을 적가하여 무색 용액을 수득하고, 이를 추가적 20분 동안 교반하였다. 마지막으로, 무수 CH2Cl2(1.50 mL) 중의 트랜스-tert-부틸 N-(3-(비닐옥시)사이클로부틸)카바메이트(110.5 mg, 0.518 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 연적색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 0℃로 재냉각시킨 후에, 포화 수성 Na2CO3(0.6 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 5분 후에, 트라이에틸아민(144 μL, 1.04 mmol)을 첨가한 후에, 다이-tert-부틸 다이카보네이트(226 mg, 1.04 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 9% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(91 mg, 77%)을 백색 침으로 수득하였다. MS (ESI): 172.1 ([M-C4H8+H]+).
c) 트랜스-3-사이클로프로폭시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
실시예 163b의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트 대신에 트랜스-tert-부틸 N-(3-사이클로프로폭시사이클로부틸)카바메이트를 표제 화합물(43 mg, 정량적)로 전환시키고, 이를 회백색 물질로 수득하였다. MS (ESI): 128.1 ([M+H]+).
d) 트랜스-N-(3-사이클로프로폭시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
실시예 163c의 실험과 유사하게, 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 대신에 트랜스-3-사이클로프로폭시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(42 mg, 70%)로 전환시키고, 이를 무색 비정질로 수득하였다. MS (ESI): 436.3 ([M+H]+).
실시예 176
시스-N-(3-사이클로프로폭시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00215
a) 시스-tert-부틸 N-(3-(비닐옥시)사이클로부틸)카바메이트
실시예 175a의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트 대신에 시스-tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트를 표제 화합물(107 mg, 63%)로 전환시키고, 이를 황색 결정질 고체로 수득하였다. MS (ESI): 158.1 ([M-C4H8+H]+).
b) 시스-tert-부틸 N-(3-사이클로프로폭시사이클로부틸)카바메이트
실시예 175b의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-(비닐옥시)사이클로부틸)카바메이트 대신에 시스-tert-부틸 N-(3-(비닐옥시)사이클로부틸)카바메이트를 표제 화합물(91 mg, 81%)로 전환시키고, 이를 백색 침으로 수득하였다. MS (ESI): 172.1 ([M-C4H8+H]+).
c) 시스-3-사이클로프로폭시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
실시예 163b의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트 대신에 시스-tert-부틸 N-(3-사이클로프로폭시사이클로부틸)카바메이트를 표제 화합물(44 mg, 정량적)로 전환시키고, 이를 회백색 비정질로 수득하였다. MS (ESI): 128.1 ([M+H]+).
d) 시스-N-(3-사이클로프로폭시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
실시예 163c의 실험과 유사하게, 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 대신에 시스-3-사이클로프로폭시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(43 mg, 71%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 436.3 ([M+H]+).
실시예 177
6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-사이클로프로필이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00216
실시예 183의 실험과 유사하게, 6-클로로-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드 대신에 6-클로로-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드를 사용하여, (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 D) 대신에 (3-(6-클로로-3-피리딜)-5-사이클로프로필-이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 G)을 표제 화합물(8.5 mg, 16%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 442.2 ([M+H]+).
실시예 178
6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-사이클로프로필이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00217
실시예 183의 실험과 유사하게, 6-클로로-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드 대신에 6-클로로-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드를 사용하여, (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 D) 대신에 (3-(6-클로로-3-피리딜)-5-사이클로프로필-이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 G)을 표제 화합물(13 mg, 23%)로 전환시키고, 이를 분홍색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 468.3 ([M+H]+).
실시예 179
(S)-6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-사이클로프로필이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00218
실시예 183의 실험과 유사하게, 6-클로로-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드 대신에 (S)-6-클로로-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드를 사용하여, (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 D) 대신에 (3-(6-클로로-3-피리딜)-5-사이클로프로필-이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 G)을 표제 화합물(14 mg, 27%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 442.2 ([M+H]+).
실시예 180
6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00219
실시예 183의 실험과 유사하게, 6-클로로-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드 대신에 6-클로로-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드를 사용하여, (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 D)을 표제 화합물(27 mg, 49%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 422.3 ([M+H]+).
실시예 181
6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00220
실시예 183의 실험과 유사하게, 6-클로로-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드 대신에 6-클로로-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드를 사용하여, (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 D)을 표제 화합물(6.5 mg, 11%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 448.3 ([M+H]+).
실시예 182
(S)-6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00221
실시예 183의 실험과 유사하게, 6-클로로-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드 대신에 6-클로로-N-((3S)-테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드를 사용하여, (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 D)을 표제 화합물(10 mg, 21%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 422.3 ([M+H]+).
실시예 183
6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00222
무수 N,N-다이메틸아세트아미드(0.60 mL) 중의 (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 D, 30 mg, 0.130 mmol) 및 6-클로로-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드(35 mg, 0.130 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(46.7 mg, 0.143 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후에, 여과하고 분취 HPLC(컬럼: C-18, 용리제: H2O 및 CH3CN, 및 0.05% HCO2H)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(23 mg, 40%)로 수득하였다. MS (ESI): 436.3 ([M+H]+).
실시예 184
6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00223
실시예 163c의 실험과 유사하게, 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 대신에 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(10 mg, 51%)로 전환시키고, 이를 무색 비정질로 수득하였다. MS (ESI): 452.3 ([M+H]+).
실시예 185
6-((5-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00224
실온에서 무수 N,N-다이메틸아세트아미드(0.60 mL) 중의 (5-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 E, 56 mg, 0.217 mmol) 및 6-클로로-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드(62.9 mg, 260 μmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(141 mg, 0.434 mmol)를 첨가하였다. 17시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 유기층을 수성 Na2CO3(1.0 m, 10 mL), 반 포화 염수(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 15 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(32 mg, 32%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 464.2 ([M+H]+).
실시예 186
N-((2S)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00225
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 (1R,2S,4S)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 라세미체 표제 화합물(48 mg, 80%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
실시예 187
(RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(옥세판-4-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00226
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 라세미체 (RS)-옥세판-4-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 라세미체 표제 화합물(48 mg, 72%)로 전환시키고, 이를 백색 포말로 수득하였다. MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
실시예 188
6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1R,3S,4R)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드 또는 거울상 이성질체
Figure 112019057080565-pct00227
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 라세미체 (1R*,3S*,4R*)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민을 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 라세미체 표제 화합물(48 mg, 80%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 422.2 ([M+H]+). 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 레프로실(Reprosil) 키랄-NR)에 의해 분리하여 순수한 거울상 이성질체인 (+)-표제 화합물(17 mg)을 연갈색 검으로 수득하였다. MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
실시예 189
6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S,3R,4S)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드 또는 거울상 이성질체
Figure 112019057080565-pct00228
실시예 30의 실험과 유사하게, (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 대신에 라세미체 (1S*,3R*,4S*)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민을 사용하여 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 라세미체 표제 화합물(48 mg, 80%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 422.2 ([M+H]+). 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 레프로실 키랄-NR)에 의해 분리하여 순수한 거울상 이성질체인 (-)-표제 화합물(16 mg)을 연갈색 검으로 수득하였다. MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
실시예 190
N-((1R,3R)-3-에톡시사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00229
a) tert-부틸 ((1R,3R)-3-에톡시사이클로펜틸)카바메이트
실시예 163a의 실험과 유사하게, 요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용하여, tert-부틸 ((1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)카바메이트를 표제 화합물(35 mg, 31%)로 전환시키고, 이를 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 174.1 ([M-C4H8+H]+).
b) (1R,3R)-3-에톡시사이클로펜탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
실시예 163b의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트 대신에 tert-부틸 ((1R,3R)-3-에톡시사이클로펜틸)카바메이트를 표제 화합물(33 mg, 정량적)로 전환시키고, 이를 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 130.1 ([M+H]+).
c) N-((1R,3R)-3-에톡시사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
실시예 163c의 실험과 유사하게, 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 대신에 (1R,3R)-3-에톡시사이클로펜탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(39 mg, 83%)로 전환시키고, 이를 무색 비정질로 수득하였다. MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
실시예 191
N-((1R,3R)-3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00230
a) tert-부틸 ((1R,3R)-3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로펜틸)카바메이트
실시예 163a의 실험과 유사하게, 요오도메탄 대신에 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트를 사용하여, tert-부틸 ((1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)카바메이트를 표제 화합물(88 mg, 67%)로 전환시키고, 이를 백색 결정으로 수득하였다. MS (ESI): 210.1 ([M-C4H8+H]+).
b) (1R,3R)-3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로펜탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
실시예 163b의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트 대신에 tert-부틸 ((1R,3R)-3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로펜틸)카바메이트를 표제 화합물(38 mg, 정량적)로 전환시키고, 이를 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 166.2 ([M+H]+).
c) N-((1R,3R)-3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
실시예 163c의 실험과 유사하게, 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 대신에 (1R,3R)-3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로펜탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(37 mg, 73%)로 전환시키고, 이를 무색 비정질로 수득하였다: 474.3 ([M+H]+).
실시예 192
6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00231
실시예 183의 실험과 유사하게, (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 D) 대신에 (5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 P)을 표제 화합물(15 mg, 31%)로 전환시키고, 이를 백색 분말로 수득하였다. MS (ESI): 429.2 ([M+H]+).
실시예 193
6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00232
실시예 183의 실험과 유사하게, (5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 D) 대신에 (5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 I)을 표제 화합물(8.8 mg, 15%)로 전환시키고, 이를 연황색 분말로 수득하였다. MS (ESI): 411.2 ([M+H]+).
실시예 194
트랜스-N-(4-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00233
a) 트랜스-tert-부틸 N-(4-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로헥실)카바메이트
실시예 163a의 실험과 유사하게, 요오도메탄 대신에 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트를 사용하여, 트랜스-tert-부틸 N-(4-하이드록시사이클로헥실) 카바메이트를 표제 화합물(69 mg, 53%)로 전환시키고, 이를 백색 결정으로 수득하였다. MS (ESI): 224.1 ([M-C4H8+H]+).
b) 트랜스-4-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로헥산아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
실시예 163b의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트 대신에 트랜스-tert-부틸 N-(4-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로헥실)카바메이트를 표제 화합물(72 mg, 정량적)로 전환시키고, 이를 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 180.1 ([M+H]+).
c) 트랜스-N-4-((2,2-다이플루오로에톡시)사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
실시예 163c의 실험과 유사하게, 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 대신에 트랜스-4-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로헥산아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(15 mg, 17%)로 전환시키고, 이를 백색 분말로 수득하였다. MS (ESI): 488.2 ([M+H]+).
실시예 195
N-(4-에톡시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00234
a) 트랜스-tert-부틸 N-(4-에톡시사이클로헥실)카바메이트
실시예 163a의 실험과 유사하게, 요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용하여, 트랜스-tert-부틸 N-(4-하이드록시사이클로헥실) 카바메이트를 표제 화합물(20 mg, 18%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 188.1 ([M-C4H8+H]+).
b) 트랜스-4-에톡시사이클로헥산아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
실시예 163b의 실험과 유사하게, 트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시사이클로부틸)카바메이트 대신에 트랜스-tert-부틸 N-(4-에톡시사이클로헥실)카바메이트를 표제 화합물(21 mg, 정량적)로 전환시키고, 이를 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 144.1 ([M+H]+).
c) 트랜스-N-(4-에톡시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드
실시예 163c의 실험과 유사하게, 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 대신에 트랜스-4-에톡시사이클로헥산아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(15 mg, 55%)로 전환시키고, 이를 백색 분말로 수득하였다. MS (ESI): 452.2 ([M+H]+).
참조 실시예 A
6-((5-메틸-3-(3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00235
a) (3Z)-N-하이드록시피리딘-3-카복시미도일 클로라이드
실온에서 DMF(205 mL) 중의 (3E)-피리딘-3-카브알데하이드 옥심(25.0 g, 205 mmol)의 교반된 용액에 N-클로로석신이미드(27.34 g, 205 mmol)를 소분획으로 나누어 첨가하였다(주의: 반응 발열). 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 물 및 얼음(200 mL)에 부었다. 생성된 연갈색 침전물을 소결 깔때기 상에 여과를 통해 수집한 후에, 물(50 mL)로 세척하고 고진공에서 건조하여 표제 화합물(16.53 g, 52%)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 157.0 ([M+H]+).
b) 에틸 5-메틸-3-(3-피리딜)이소옥사졸-4-카복시레이트
0℃에서 Et2O(202 mL) 중의 (3Z)-N-하이드록시피리딘-3-카복시미도일 클로라이드(18.6 g, 119 mmol)의 교반된 현탁액에 에틸 부트-2-인오에이트(13.9 mL, 119 mmol)를 첨가한 후에, Et3N(19.9 mL, 143 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, 생성된 현탁액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 및 물의 1:1 혼합물(150 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 소결 깔때기를 통해 여과 제거하고 불용성 갈색 침전물을 제거한 후에, 여과액을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 20 내지 80% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(8.11 g, 29%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 233.1 ([M+H]+).
c) (5-메틸-3-(3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올
빌딩 블록 M c의 실험과 유사하게, 에틸 3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복시레이트 대신에 에틸 5-메틸-3-(3-피리딜)이소옥사졸-4-카복시레이트를 표제 화합물(4.32 mg, 66%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 191.2 ([M+H]+).
d) 4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시메틸)-5-메틸-3-(3-피리딜)이소옥사졸
실시예 23a의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A) 대신에 (5-메틸-3-(3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메탄올을 표제 화합물(2.53 g, 81%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 303.1 ([M+H]+).
e) 에틸 6-((5-메틸-3-(3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트
실시예 23b의 실험과 유사하게, 4-((6-클로로피리다진-3-일옥시)메틸)-5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸 대신에 4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시메틸)-5-메틸-3-(3-피리딜)이소옥사졸을 표제 화합물(1.91 g, 69%)로 전환시키고, 이를 연황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 341.2 ([M+H]+).
f) 6-((5-메틸-3-(3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리다진-3-카복스아미드
실시예 1b의 실험과 유사하게, 메틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복시레이트 대신에 에틸 6-((5-메틸-3-(3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트를 표제 화합물(122 mg, 77%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
참조 실시예 RE-B
6-((3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리다진-3-카복스아미드
Figure 112019057080565-pct00236
a) (2E)-5-클로로피리딘-2-카브알데하이드 옥심
빌딩 블록 I a의 실험과 유사하게, 5-클로로피리딘-2-카브알데하이드를 표제 화합물(6.74 g, 89%)를 전환시키고 이를 연갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 157.0 ([M+H]+).
b) 에틸 3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복시레이트
실온에서 CHCl3(20 mL) 중의 (2E)-5-클로로피리딘-2-카브알데하이드 옥심(1.00 g, 6.40 mmol)의 교반된 현탁액에 CHCl3(20 mL) 중의 N-클로로석신이미드(853 mg, 6.40 mmol)의 용액을 첨가한 후에, 촉매량의 피리딘(51 mL, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 생성된 갈색 현탁액을 실온으로 가온한 후에, CHCl3(0.8 mL) 중의 (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트(1.170 g, 6.40 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열한 후에, CHCl3(0.8 mL) 중의 Et3N(0.890 mL, 6.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 생성물을 50℃에서 30분 동안 교반한 후에, 얼음 및 물(50 mL)에 붓고 CH2Cl2(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 구배: 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.35 g, 79%)을 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 267.1 ([M+H]+).
c) (3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메탄올
빌딩 블록 M c의 실험과 유사하게, 에틸 3-(6-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복시레이트 대신에 에틸 3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복시레이트를 표제 화합물(773 mg, 73%)로 전환시키고, 이를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 225.0 ([M+H]+).
d) 4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시메틸)-3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸
실시예 23a의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메탄올(빌딩 블록 A) 대신에 (3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메탄올을 표제 화합물(2.47 g, 83%)로 전환시키고, 이를 연갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 337.0 ([M+H]+).
e) 에틸 6-((3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트
실시예 23b의 실험과 유사하게, 4-((6-클로로피리다진-3-일옥시)메틸)-5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸 대신에 4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시메틸)-3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸을 표제 화합물(1.89 g, 72%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 375.1 ([M+H]+).
f) 6-((3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산
실시예 23c의 실험과 유사하게, 에틸 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트 대신에 에틸 6-((3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시레이트를 표제 화합물(1.57 g, 93%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 347.1 ([M+H]+).
g) 6-((3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리다진-3-카복스아미드
실시예 23d의 실험과 유사하게, 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산 대신에 6-((3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복시산을 표제 화합물(69 mg, 64%)로 전환시키고, 이를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 430.1 ([M+H]+).

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]

    상기 식에서,
    X는
    i) N, 및
    ii) CH
    로부터 선택되고;
    Y는
    i) N, 및
    ii) CR10
    으로부터 선택되고;
    Z는
    i) N, 및
    ii) CR11
    로부터 선택되고;
    R1은
    i) C1-6-알킬,
    ii) 할로-C1-6-알킬,
    iii) C1-6-알콕시,
    iv) 할로-C1-6-알콕시,
    v) 하이드록시-C1-6-알킬,
    vi) C3-8-사이클로알킬,
    vii) 할로겐, 및
    viii) a. H,
    b. C1-6-알킬, 및
    c. C3-8-사이클로알킬
    로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환된 아미노
    로부터 선택되고;
    R2는
    i) H, 및
    ii) 할로겐
    으로부터 선택되고;
    R3은
    i) H,
    ii) C1-6-알킬,
    iii) C3-8-사이클로알킬,
    iv) 하이드록시-C1-6-알킬, 및
    v) 할로-C1-6-알킬
    로부터 선택되고;
    R4는
    i) H,
    ii) C1-6-알킬,
    iii) C1-6-알콕시,
    iv) C3-8-사이클로알킬, 및
    v) 할로겐
    으로부터 선택되고;
    R5는 H이고;
    R6은
    i) H,
    ii) C1-6-알킬,
    iii) R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬,
    iv) R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬,
    v) C1-6-알킬설폰일-C1-6-알킬,
    vi) 시아노-C1-6-알킬,
    vii) 하이드록시-C1-6-알킬,
    viii) 다이하이드록시-C1-6-알킬,
    ix) 할로-C1-6-알킬,
    x) R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
    xi) R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-6-알킬
    로부터 선택되고;
    R7, R8 및 R9는 독립적으로
    i) H,
    ii) C1-6-알킬,
    iii) C1-6-알콕시,
    iv) C1-6-알콕시알킬,
    v) C1-6-알콕시카본일,
    vi) 시아노,
    vii) C3-8-사이클로알콕시,
    viii) C3-8-사이클로알킬,
    ix) 할로-C1-6-알콕시,
    x) 할로-C1-6-알킬,
    xi) 할로겐,
    xii) 하이드록시,
    xiii) 하이드록시-C1-6-알킬, 및
    xiv) 옥소
    로부터 선택되고;
    R10은
    i) H,
    ii) C1-6-알킬,
    iii) C1-6-알콕시,
    iv) C3-8-사이클로알킬, 및
    v) 할로겐
    으로부터 선택되고;
    R11은
    i) H,
    ii) C1-6-알킬,
    iii) C1-6-알콕시,
    iv) C3-8-사이클로알킬, 및
    v) 할로겐
    으로부터 선택되거나;
    R5 및 R10은 함께 -(CH2)n-을 형성하거나;
    R5 및 R11은 함께 -(CH2)n-을 형성하거나;
    R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    n은 1 및 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가
    i) N, 및
    ii) CH
    로부터 선택되고;
    Y가
    i) N, 및
    ii) CR10
    으로부터 선택되고;
    Z가
    i) N, 및
    ii) CR11
    로부터 선택되고;
    R1이
    i) C1-6-알킬,
    ii) 할로-C1-6-알킬,
    iii) C1-6-알콕시,
    iv) C3-8-사이클로알킬,
    v) 할로겐, 및
    vi) 2개의 독립적으로 선택된 C1-6-알킬로 질소 원자 상에서 치환된 아미노
    로부터 선택되고;
    R2가
    i) H, 및
    ii) 할로겐
    으로부터 선택되고;
    R3이
    i) H,
    ii) C1-6-알킬,
    iii) C3-8-사이클로알킬, 및
    iv) 할로-C1-6-알킬
    로부터 선택되고;
    R4가
    i) H, 및
    ii) C1-6-알킬
    로부터 선택되고;
    R5가 H이고;
    R6이
    i) H,
    ii) C1-6-알킬,
    iii) a. H,
    b. C1-6-알킬,
    c. C1-6-알콕시,
    d. C1-6-알콕시알킬,
    e. C1-6-알콕시카본일,
    f. 시아노,
    g. C3-8-사이클로알콕시,
    h. 할로-C1-6-알콕시,
    i. 할로-C1-6-알킬,
    j. 할로겐,
    k. 하이드록시, 및
    l. 하이드록시-C1-6-알킬
    로부터 독립적으로 선택된 R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬,
    iv) a. H,
    b. C1-6-알킬,
    c. C1-6-알콕시,
    d. C1-6-알콕시알킬,
    e. C1-6-알콕시카본일,
    f. 시아노,
    g. C3-8-사이클로알콕시,
    h. 할로-C1-6-알콕시,
    i. 할로-C1-6-알킬,
    j. 할로겐,
    k. 하이드록시, 및
    l. 하이드록시-C1-6-알킬
    로부터 독립적으로 선택된 R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬,
    v) C1-6-알킬설폰일-C1-6-알킬,
    vi) 시아노-C1-6-알킬,
    vii) 다이하이드록시-C1-6-알킬,
    viii) 할로-C1-6-알킬,
    ix) R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬로서, 상기 R7, R8 및 R9는 독립적으로
    a. H,
    b. C1-6-알킬,
    c. 하이드록시, 및
    d. 옥소
    로부터 선택되고,
    상기 헤테로사이클로알킬은
    a. 옥세탄일,
    b. 테트라하이드로퓨란일,
    c. 테트라하이드로피란일,
    d. 옥세판일,
    e. 옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄일,
    f. 옥사스피로[3.3]헵탄일,
    g. 아제티딘일,
    h. 테트라하이드로티오페닐, 및
    i. 테트라하이드로티오피란일
    로부터 선택되는, R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
    x) a. H, 및
    b. 하이드록시
    로부터 독립적으로 선택된 R7, R8 및 R9로 치환된 옥세탄일-C1-6-알킬
    로부터 선택되고;
    R10이
    i) H, 및
    ii) 할로겐
    으로부터 선택되고;
    R11이
    i) H,
    ii) C1-6-알킬, 및
    iii) C1-6-알콕시
    로부터 선택되거나;
    R5 및 R10이 함께 -(CH2)n-을 형성하거나;
    R5 및 R11이 함께 -(CH2)n-을 형성하거나;
    R5 및 R6이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하되,
    상기 R7, R8 및 R9는 독립적으로
    a. H,
    b. C1-6-알킬,
    c. C1-6-알콕시,
    d. 시아노,
    e. 할로겐,
    f. 하이드록시, 및
    g. 옥소
    로부터 선택되고,
    상기 헤테로사이클로알킬은
    a. 아제티딘일,
    b. 피롤리딘일,
    c. 피페리딘일,
    d. 모폴린일,
    e. 티오모폴린일,
    f. 옥사아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일,
    g. 옥사아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일,
    h. 아자스피로[3.3]헵탄일,
    i. 옥사아자스피로[3.3]헵탄일, 및
    j. 티아아자스피로[3.3]헵탄일
    로부터 선택되고;
    n이 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X가
    i) N, 및
    ii) CH
    로부터 선택되고;
    Y가
    i) N, 및
    ii) CR10
    으로부터 선택되고;
    Z가
    i) N, 및
    ii) CR11
    로부터 선택되고;
    R1이
    i) C1-6-알킬,
    ii) 할로-C1-6-알킬,
    iii) C1-6-알콕시,
    iv) C3-8-사이클로알킬,
    v) 할로겐, 및
    vi) 2개의 독립적으로 선택된 C1-6-알킬로 질소 원자 상에서 치환된 아미노
    로부터 선택되고;
    R2가
    i) H, 및
    ii) 할로겐
    으로부터 선택되고;
    R3이
    i) H,
    ii) C1-6-알킬,
    iii) C3-8-사이클로알킬, 및
    iv) 할로-C1-6-알킬
    로부터 선택되고;
    R4가
    i) H, 및
    ii) C1-6-알킬
    로부터 선택되고;
    R5가 H이고;
    R6이
    i) H,
    ii) C1-6-알킬,
    iii) a. H,
    b. C1-6-알킬,
    c. C1-6-알콕시,
    d. C1-6-알콕시알킬,
    e. C1-6-알콕시카본일,
    f. 시아노,
    g. C3-8-사이클로알콕시,
    h. 할로-C1-6-알콕시,
    i. 할로-C1-6-알킬,
    j. 할로겐,
    k. 하이드록시, 및
    l. 하이드록시-C1-6-알킬
    로부터 독립적으로 선택된 R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬,
    iv) a. H,
    b. C1-6-알킬,
    c. C1-6-알콕시,
    d. C1-6-알콕시알킬,
    e. C1-6-알콕시카본일,
    f. 시아노,
    g. C3-8-사이클로알콕시,
    h. 할로-C1-6-알콕시,
    i. 할로-C1-6-알킬,
    j. 할로겐,
    k. 하이드록시, 및
    l. 하이드록시-C1-6-알킬
    로부터 독립적으로 선택된 R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬,
    v) C1-6-알킬설폰일-C1-6-알킬,
    vi) 시아노-C1-6-알킬,
    vii) 다이하이드록시-C1-6-알킬,
    viii) 할로-C1-6-알킬,
    ix) R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬로서, 상기 R7, R8 및 R9는 독립적으로
    a. H,
    b. C1-6-알킬,
    c. 하이드록시, 및
    d. 옥소
    로부터 선택되고,
    상기 헤테로사이클로알킬은
    a. 옥세탄일,
    b. 테트라하이드로퓨란일,
    c. 테트라하이드로피란일,
    d. 옥세판일,
    e. 옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄일,
    f. 옥사스피로[3.3]헵탄일,
    g. 아제티딘일,
    h. 테트라하이드로티오페닐, 및
    i. 테트라하이드로티오피란일
    로부터 선택되는, R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
    x) a. H, 및
    b. 하이드록시
    로부터 독립적으로 선택된 R7, R8 및 R9로 치환된 옥세탄일-C1-6-알킬
    로부터 선택되고;
    R10이
    i) H, 및
    ii) 할로겐
    으로부터 선택되고;
    R11이
    i) H,
    ii) C1-6-알킬, 및
    iii) C1-6-알콕시
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    X가
    i) N, 및
    ii) CH
    로부터 선택되고;
    Y가
    i) N, 및
    ii) CR10
    으로부터 선택되고;
    Z가 CR11이고;
    R1이 C1-6-알킬이고;
    R2가
    i) H, 및
    ii) 할로겐
    으로부터 선택되고;
    R3이
    i) C1-6-알킬,
    ii) C3-8-사이클로알킬, 및
    iii) 할로-C1-6-알킬
    로부터 선택되고;
    R4가
    i) H, 및
    ii) C1-6-알킬
    로부터 선택되고;
    R5가 H이고;
    R6이
    i) C1-6-알킬,
    ii) a. H,
    b. C1-6-알킬,
    c. C1-6-알콕시알킬, 및
    d. 할로-C1-6-알킬
    로부터 독립적으로 선택된 R7, R8 및 R9로 치환된 C3-8-사이클로알킬,
    iii) 하이드록시-C1-6-알킬,
    iv) 할로-C1-6-알킬, 및
    v) R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬로서, 상기 R7, R8 및 R9는 독립적으로
    a. H, 및
    b. C1-6-알킬
    로부터 선택되고,
    상기 헤테로사이클로알킬은
    a. 옥세탄일,
    b. 테트라하이드로퓨란일,
    c. 테트라하이드로피란일,
    d. 옥세판일, 및
    e. 옥사스피로[3.3]헵탄일
    로부터 선택되는, R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬
    로부터 선택되고;
    R10이 H이고;
    R11이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    X가 CH이고;
    Y가 N이고;
    Z가 CR11이고;
    R1이 C1-6-알킬이고;
    R2가 H이고;
    R3이 C1-6-알킬이고;
    R4가 H이고;
    R5가 H이고;
    R6이 R7, R8 및 R9로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
    R7, R8 및 R9가 H이고;
    R11이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    X가 CH이고;
    Y가 N이고;
    Z가 CR11이고;
    R1이 C1-6-알킬이고;
    R2가 H이고;
    R3이 C1-6-알킬이고;
    R4가 H이고;
    R5가 H이고;
    R6이 R7, R8 및 R9로 치환된 테트라하이드로피란일이고;
    R7, R8 및 R9가 H이고;
    R11이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드;
    N-(사이클로프로필메틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
    N-에틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
    N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
    6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드;
    6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    2-이소부틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
    2-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
    N-이소부틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
    2-(2-하이드록시에틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
    (S)-2-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
    (S)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
    5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-2-카복스아미드;
    N-(1,1-다이옥소티올란-3-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-((3S)-1,1-다이옥소티올란-3-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
    N-((3R)-1,1-다이옥소티올란-3-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
    N-(1,1-다이옥소티안-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
    N-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-사이클로프로필-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-((3S,4R)-3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-(2-하이드록시에틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-(1,1-다이옥소티안-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-(사이클로프로필메틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-(사이클로프로필메틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-(2-시아노에틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    (RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    (RS)-N-(1,1-다이옥소티올란-3-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-에틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-이소프로필-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-이소부틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리다진-3-카복스아미드;
    N-tert-부틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드;
    (RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    N-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    (3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
    (3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(옥세탄-3-일메틸)피리다진-3-카복스아미드;
    N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((3R,4R)-3-메틸테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    (4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
    N-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    (3-메톡시아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
    (3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
    아제티딘-1-일(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
    (RS)-N-(2,2-다이메틸테트라하이드로피란-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)피리다진-3-카복스아미드;
    (6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)(모폴리노)메탄온;
    (6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄온;
    4-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    (6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)메탄온;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리다진-3-카복스아미드;
    (3-플루오로아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
    (3-하이드록시아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
    (3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
    에틸 1-(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미도)사이클로프로판카복시레이트;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    5-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    5-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    N-(1,1-다이옥소티안-4-일)-5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
    N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
    N-사이클로프로필-5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
    (RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-메틸사이클로프로필)피리다진-3-카복스아미드;
    5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카복스아미드;
    5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라진-2-카복스아미드;
    N-(4-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-메틸-4-(메틸설폰일)부탄-2-일)피리다진-3-카복스아미드;
    (S)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    (R)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    1-(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카본일)아제티딘-3-카보니트릴;
    N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-5-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
    (S)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-시아노부탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    (R)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피라진-2-카복스아미드;
    N-(2-하이드록시에틸)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
    2-(1,1-다이옥소티안-4-일)-6-[[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시]-1#H!-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
    (S)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피라진-2-카복스아미드;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시]-6-테트라하이드로피란-4-일-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    N-(1,1-다이옥소티올란-3-일)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
    N-(사이클로프로필메틸)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
    2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    (R)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피라진-2-카복스아미드;
    (R)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드;
    5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2-카복스아미드;
    5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((시스)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)피라진-2-카복스아미드;
    (S)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    N-((시스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
    N-((트랜스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-2-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드;
    N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(4-메틸테트라하이드로티오피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    N-(4-메틸-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    (2,2-다이옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
    (2,2-다이옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)(5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피라진-2-일)메탄온;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-메틸사이클로펜틸)피리다진-3-카복스아미드;
    5-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(4,4,4-트라이플루오로부틸)피라진-2-카복스아미드;
    N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드;
    N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
    6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    N-사이클로프로필-6-((5-에틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    (R)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
    6-((5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드;
    6-((5-(다이플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드;
    N-((3R,4S)-3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
    6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드;
    6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드;
    6-((3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1,1-다이옥소티안-4-일)피리딘-3-카복스아미드;
    N-((1R,2S)-3,3-다이플루오로-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
    N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
    N-((1S,2R)-3,3-다이플루오로-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
    N-((3S,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
    2-플루오로-N-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
    6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드;
    N-이소프로필-6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
    (S)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)-6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)니코틴아미드;
    (1,1-다이옥시도티오모폴리노)(6-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-일)메탄온;
    (S)-6-((3-(6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-하이드록시펜탄-2-일)니코틴아미드;
    4-메톡시-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드;
    6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-카복스아미드;
    6((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-이소프로필-피리딘-3-카복스아미드;
    6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드;
    N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-(1,3-다이하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-((1R,3S)-3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-((1S,3R)-3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
    N-((1RS,3RS)-3-하이드록시사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    트랜스-N-(4-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    트랜스-N-(4-메톡시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    (6,6-다이플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
    N-(3-하이드록시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일(6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-일)메탄온;
    시스-N-(4-메톡시사이클로헥실)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    (S)-6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드;
    트랜스-N-(3-메톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    시스-N-(3-메톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    트랜스-N-((1RS,3RS)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-(6,6-다이플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    시스-N-3-((2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    트랜스-N-3-((2,2-다이플루오로에톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    시스-N-(3-에톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    트랜스-N-(3-에톡시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    시스-N-(3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    트랜스-N-(3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    트랜스-N-(3-사이클로프로폭시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    시스-N-(3-사이클로프로폭시사이클로부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-사이클로프로필이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-사이클로프로필이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드;
    (S)-6-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-사이클로프로필이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드;
    (S)-6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    N-((2S)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    (RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(옥세판-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1R,3S,4R)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    N-((2R)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-((1R,3R)-3-에톡시사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-((1R,3R)-3-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로펜틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    N-[4-(2,2-다이플루오로에톡시)사이클로헥실]-6-[[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시]피리다진-3-카복스아미드; 및
    N-(4-에톡시사이클로헥실)-6-[[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시]피리다진-3-카복스아미드
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)-6-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리딘-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    N-사이클로프로필-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    (RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리다진-3-카복스아미드;
    N-이소프로필-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-tert-부틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    N-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)피리다진-3-카복스아미드;
    5-메틸-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-메틸사이클로프로필)피리다진-3-카복스아미드;
    (S)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    (R)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    (S)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    (R)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-((1S)-1-(하이드록시메틸)부틸)피리딘-3-카복스아미드;
    6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-사이클로프로필-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리다진-3-카복스아미드;
    (RS)-6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(옥세판-4-일)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드; 및
    6-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    하기 구조의 6-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)-N-(테트라하이드로피란-4-일)피리다진-3-카복스아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 연령-관련된 인지 저하, 조현병과 관련된 음성(negative) 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐 범주성 장애, 안젤만 증후군, 레트 증후군, 프라더-윌리 증후군, 간질, 외상 후 스트레스 장애, 근위축성 측삭 경화증 또는 취약 X 장애의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  12. 삭제
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    알츠하이머병, 경도 인지 장애, 연령-관련된 인지 저하, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐 범주성 장애, 안젤만 증후군, 레트 증후군, 프라더-윌리 증후군, 간질, 외상 후 스트레스 장애, 근위축성 측삭 경화증 또는 취약 X 장애의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  14. 삭제
  15. 삭제
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