ES2910110T3 - Nuevos derivados de isoxazolil-éter como PAM de alfa 5 GABA A - Google Patents

Nuevos derivados de isoxazolil-éter como PAM de alfa 5 GABA A Download PDF

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Henner Knust
Andreas Koblet
Emmanuel Pinard
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que X se selecciona de i) N, y ii) CH; Y se selecciona de i) N, y ii) CR10; Z se selecciona de i) N, y ii) CR11; R1 se selecciona de i) alquilo C1-6, ii) halo-alquilo C1-6, iii) alcoxi C1-6, iv) halo-alcoxi C1-6, v) hidroxi-alquilo C1-6, vi) cicloalquilo C3-8, vii) halógeno, y viii) amino sustituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de a. H, b. alquilo C1-6, y c. cicloalquilo C3-8; R2 se selecciona de i) H, y i) halógeno; R3 se selecciona de i) H, i) alquilo C1-6, ii) cicloalquilo C3-8, iii) hidroxi-alquilo C1-6, y iv) halo-alquilo C1-6; R4 se selecciona de i) H, ii) alquilo C1-6, iii) alcoxi C1-6, iv) cicloalquilo C3-8, y v) halógeno; R5 es H; R6 se selecciona de i) H, i) alquilo C1-6, ii) cicloalquilo C3-8 sustituido con R7, R8 y R9, iii) cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 sustituido con R7, R8 y R9, iv) alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6, v) ciano-alquilo C1-6, vi) hidroxi-alquilo C1-6, vii) dihidroxi-alquilo C1-6, 0 viii) halo-alquilo C1-6, ix) heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9, y x) heterocicloalquil-alquilo C1-6 sustituido con R7, R8 y R9; R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de i) H, ii) alquilo C1-6, iii) alcoxi C1-6, iv) alcoxialquilo C1-6, v) alcoxicarbonilo C1-6, vi) ciano, vii) cicloalcoxi C3-8, viii) cicloalquilo C3-8, ix) halo-alcoxi C1-6, x) halo-alquilo C1-6, xi) halógeno, xii) hidroxi, xiii) hidroxi-alquilo C1-6, y xiv) oxo; R10 se selecciona de i) H, ii) alquilo C1-6, iii) alcoxi C1-6, iv) cicloalquilo C3-8, y v) halógeno; R11 se selecciona de i) H, ii) alquilo C1-6, iii) alcoxi C1-6, iv) cicloalquilo C3-8, y v) halógeno; o R5 y R10 conjuntamente forman -(CH2)n-; o R5 y R11 conjuntamente forman -(CH2)n-; o R5 y R6 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9; n se selecciona de 1 y 2; o sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de isoxazolil-éter como PAM de alfa 5 GABA A
La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para tratamiento o profilaxis en un mamífero, y en particular a moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor a5 GABAa para el tratamiento o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor a5 GABAa y enfermedades o afecciones que se pueden tratar por la modulación de la actividad del receptor a5 GABAa , tales como enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve (DCL), deterioro cognitivo senil, síntomas negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, trastorno del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, Síndrome de Rett, síndrome de Prader-Willi, epilepsia, trastorno de estrés postraumático (TEPT), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastorno del cromosoma X frágil.
La presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
en la que
X se selecciona de
i) N, y
ii) CH;
Y se selecciona de
i) N, y
ii) CR10;
Z se selecciona de
i) N, y
ii) CR11;
R1 se selecciona de
i) alquilo C1 -6 ,
ii) halo-alquilo C1 -6 ,
iii) alcoxi C1 -6 ,
iv) halo-alcoxi C1 -6 ,
v) hidroxi-alquilo C1 -6 ,
vi) cicloalquilo C3 -8 ,
vii) halógeno, y
viii) amino sustituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de
a. H,
b. alquilo C1-6 , y
c. cicloalquilo C3-8 ;
R2 se selecciona de
i) H, y
ii) halógeno;
R3 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) cicloalquilo C3-8,
iv) hidroxi-alquilo C1-6, y
v) halo-alquilo C1-6 ;
R4 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) alcoxi C1-6,
iv) cicloalquilo C3-8, y
v) halógeno;
R5 es H;
R6 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) cicloalquilo C3-8 sustituido con R7, R8 y R9,
iv) cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 sustituido con R7, R8 y R9,
v) alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6 ,
vi) ciano-alquilo C1-6 ,
vii) hidroxi-alquilo C1-6 ,
viii) dihidroxi-alquilo C1-6 ,
ix) halo-alquilo C1-6 ,
x) heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9, y
xi) heterocicloalquil-alquilo C1-6 sustituido con R7, R8 y R9;
R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de
i) H,
ii) alquilo Ci-6,
iii) alcoxi Ci-6,
iv) alcoxialquilo Ci-6,
v) alcoxicarbonilo Ci-6,
vi) ciano,
vii) cicloalcoxi C3-8,
viii) cicloalquilo C3-8 ,
ix) halo-alcoxi C1-6 ,
x) halo-alquilo Ci-6,
xi) halógeno,
xii) hidroxi,
xiii) hidroxi-alquilo C1-6, y
xiv) oxo;
R10 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo Ci-6,
iii) alcoxi C1-6,
iv) cicloalquilo C3-8, y
v) halógeno;
R11 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) alcoxi C1-6,
iv) cicloalquilo C3-8, y
v) halógeno;
o R5 y R10 conjuntamente forman -(CH2)n-;
o R5 y R11 conjuntamente forman -(CH2)n-;
o R5 y R6 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9;
n se selecciona de 1 y 2;
o sales farmacéuticamente aceptables.
Los receptores para el principal neurotransmisor inhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos clases principales: (1) receptores GABAa, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos controlados por ligandos y (2) receptores GABAb, que son miembros de la familia de receptores ligados a proteína G. El complejo de receptor GABAa que es un polímero proteico heteropentamérico unido a membrana está compuesto principalmente de las subunidades a, p y y. Los receptores GABAa son canales de cloruro controlados por ligandos y los principales mediadores de la neurotransmisión inhibidora en el cerebro humano.
Existen 19 genes que codifican las subunidades de receptores GABAa que se ensamblan como pentámeros, siendo la estequiometría más común dos subunidades a, dos p y una y. Las combinaciones de subunidades GABAa dan lugar a especificidad funcional, de circuito y conductual (Sieghart, 2006; Vithlani et al., 2011). Los receptores GABAa que contienen la subunidad a5 (a5 GABAa) son de particular interés debido a su patrón de expresión restringido y propiedades fisiológicas y farmacológicas únicas (Sur et al., 1999; Mohler, 2011). Los receptores que contienen la subunidad a5 GABAa se localizan preferentemente en el hipocampo, corteza prefrontal, núcleo accumbens y complejo amigdalino, que son regiones clave que se cree que están implicadas en la neuropatología y la fisiopatología de una variedad de trastornos del SNC.
La hiperactividad del hipocampo como resultado de una reducción en la expresión de a5 GABAa o deficiencia gabérgica u otras afecciones, es el rasgo característico común de una variedad de trastornos del SNC caracterizados por deterioro cognitivo (memoria y funciones ejecutivas). En un estado de enfermedad de este tipo, un modulador alostérico positivo (PAM) de a5 GABAa y no un modulador alostérico negativo (NAM) puede ser un tratamiento eficaz para el deterioro cognitivo asociado con dichas enfermedades.
Múltiples series de pruebas sugieren que un desequilibrio entre la neurotransmisión excitadora/inhibidora que surge de la disfunción del sistema de señalización gabérgico, el principal sistema de neurotransmisores inhibidores en el cerebro, está en el centro de la patogenia de una variedad de trastornos del SNC. Dada la distribución de los receptores a5 GABAa , son dianas muy atractivas para restaurar los niveles de inhibición intracortical y en consecuencia el equilibrio del circuito (E/l) en estas condiciones. Por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento y sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar, solos o en combinación con otros fármacos, como agentes modificadores de enfermedad o sintomáticos para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos, trastornos neurológicos crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, deficiencias de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Rett, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastorno del cromosoma X frágil, demencia provocada por el sida, deterioro de memoria senil, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de angustia, trastorno delirante, trastornos obsesivo/compulsivos, trastornos por estrés agudo, trastorno de estrés postraumático (TEPT), toxicomanías, discinesias, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, deterioro cognitivo leve (DCL), trastornos de deficiencia cognitiva, deterioro cognitivo senil, demencia por infartos múltiples, trastornos del estado de ánimo, depresión, afecciones neuropsiquiátricas, psicosis, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, dolor neuropático, epilepsia, apoplejía y trastornos de la atención.
La indicación más preferente de acuerdo con la presente invención es el trastorno del espectro autista (TEA). El TEA es un trastorno del desarrollo neurológico heterogéneo complejo caracterizado por alteraciones en tres síntomas principales: interacciones sociales, comportamientos repetitivos y deficiencias cognitivas. La prevalencia estimada de TEA en los Estados Unidos es de 1 en 68 niños (CDC, 2014), y se estima que un 1 % de la población mundial tiene TEA (OMS, 2013).
No existe tratamiento farmacológico aprobado para la comunicación social central y las deficiencias repetitivas del trastorno del espectro autista TEA, y este trastorno sigue siendo un área de gran necesidad médica no cubierta. Los tratamientos aprobados actuales para síntomas asociados de TEA se limitan a los antipsicóticos (risperidona y aripiprazol) indicados para el tratamiento de irritabilidad asociada con síntomas de TEA. Las pruebas de reciente aparición sugieren que el sistema gabérgico, el principal sistema de neurotransmisores inhibitorios en el cerebro, desempeña un papel clave en la fisiopatología de los TEA (Dhossche et al., 2002; Pizzarelli y Cherubini, 2011; Robertson et al., 2016).
Los estudios tanto genéticos como de imagen que usan estudio de tomografía por emisión de positrones (TEP) y espectroscopia por resonancia magnética (ERM) sugieren alteraciones en la señalización gabérgica en TEA. Se ha informado de que la unión al receptor GABAa se reduce drásticamente en la corteza frontal medial y superior de pacientes con TEA usando PET con [123l]-iomazenil (Mori et al., 2012). Además, un estudio de PET con [11C]-RO154513 piloto descubrió una reducción en la unión de este marcador sugiriendo niveles menores de receptor a5 GABAa en TEA (Mendez et al., 2012). Los estudios de ERM descubrieron una alteración en los niveles de GABA en TEA (Gaetz et al., 2014; Rojas et al., 2014) y en particular algunos estudios recientes mostraron una reducción en GABA y una alteración en la función somatosensorial en niños con TEA y (Puts et al., 2016; Robertson et al., 2016). De acuerdo con estas observaciones, se descubrió una reducción en la expresión postmortem de las subunidades del receptor GABAa, incluyendo GABRB3 (DeLorey, 2005; Abrahams y Geschwind, 2008) y las enzimas sintetizadoras de GABA, ácido glutámico descarboxilasa (GAD) 65 y 67 en las cortezas parietal y cerebelosa de pacientes con autismo (Fatemi et al., 2002). De forma importante, se ha propuesto que una reducción de la actividad inhibidora gabérgica da como resultado la hiperexcitabilidad observada en TEA, incluyendo la alta incidencia de convulsiones e hipersensibilidad auditivo-táctil (Rubenstein y Merzenich, 2003; Frye et al., 2016). La alteración en la función gabérgica puede reducir el umbral para desarrollar convulsiones como se demuestra por la alta comorbilidad de epilepsia en TEA, que se produce en hasta un tercio de las personas afectadas. Finalmente, se ha demostrado que la potenciación de la actividad del receptor GABAa por BZD no selectivas mejora las deficiencias de comportamiento en modelos de ratón con TEA; sin embargo, se observaron márgenes terapéuticos muy estrechos debido a la sedación mediada por el subtipo a l GABAa (Han et al., 2012, 2014; Soto et al. 2013). Estos hallazgos respaldan la idea de que el reequilibrio de la transmisión gabérgica por medio de los receptores a5 GABAa puede mejorar los síntomas en t Ea sin los efectos secundarios de benzodiacepinas no selectivas.
Los objetivos de la presente invención son compuestos de fórmula (I) y sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, medicamentos que los contienen y su fabricación así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con enfermedades relacionadas con el receptor a5 GABAa y enfermedades o afecciones que se pueden tratar por la modulación de la actividad del receptor a5 GABAa , tal como enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve (DCL), deterioro cognitivo senil, síntomas negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, trastorno del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, síndrome de Rett, síndrome de Prader-Willi, epilepsia, trastorno de estrés postraumático (TEPT), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastorno del cromosoma X frágil. Los compuestos de la presente invención son moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor a5 GABAa selectivos ya que potencian la función de receptores GABAa que contienen a5 incrementando las corrientes gabérgicas (entrada de cloruro) a una concentración CE20 dada de ácido gamma-aminobutírico (GABA). Los más preferentes son los compuestos con una Ki (nM) < 35 hacia la subunidad a5. En un modo de realización preferente, los compuestos de la invención son selectivos en unión para la subunidad a5 con respecto a las subunidades a1, a2 y a3. Compatible con la distribución cerebral del subtipo a5, los PAM de a5 GABAa selectivos restablecerán la señalización gabérgica en regiones cerebrales clave (por ejemplo, hipocampo, amígdala, núcleo accumbens y corteza prefrontal) sin los efectos secundarios de moduladores de GABAa no selectivos (por ejemplo, benzodiacepinas).
El documento WO2010/112475 divulga derivados de hidroximetilisoxazol que son activos sobre el receptor a5 GABA A.
El documento WO2009/071476 divulga derivados de isoxazol-piridina que son activos sobre el receptor a5 GABA A.
El documento WO2009/071477 divulga derivados de isoxazol-piridacina que son activos sobre el receptor a5 GABA A.
El término "alcoxi C1-6" indica un grupo de la fórmula -O-R', en la que R' es un grupo alquilo C1-6. Los ejemplos de grupos alcoxi C1-6 incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y terc-butoxi. Los ejemplos particulares son metoxi y etoxi. En el caso de R1, el ejemplo particular es metoxi.
El término "alcoxi C1-6-alquilo C1-6" indica un grupo alquilo C1-6 en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-6 se ha reemplazado por un grupo alcoxi C1-6. Los ejemplos de alcoxi C1-6-alquilo C1-6 incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo y etoxipropilo. El grupo alcoxialquilo particular es metoxietilo.
El término "alcoxicarbonilo C1-6" indica un grupo de la fórmula -C(O)-R', en la que R' es un grupo alcoxi C1-6. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo C1-6 incluyen grupos en los que R' es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, isobutoxi o tert-butoxi. El ejemplo particular de alcoxicarbonilo C1-6 es un grupo en el que R' es etoxi. El término "alquilo C1-6" indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo C1-6 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo y pentilo. Los grupos alquilo C1-6 particulares son metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo. En el caso de R1, el ejemplo más particular es metilo. En el caso de R3, los ejemplos más particulares son metilo y etilo. En el caso de R3, el ejemplo más particular además es metilo.
El término "alquilsulfonilo C1-6" indica un grupo de la fórmula -S(O)2-R', en la que R' es un grupo alquilo C1-6. Los ejemplos de alquilsulfonilo C1-6 incluyen grupos en los que R' es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo o pentilo.
El término "alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6" indica un grupo alquilo C1-6 en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-6 se ha reemplazado por un grupo alquilsulfonilo C1-6. El alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6 particular es metilsulfonil(metil)butanilo.
El término "amino" indica un grupo -NH2.
El término "sistema de anillo bicídico" indica dos anillos que se fusionan entre sí por medio de un enlace sencillo o doble común (sistema de anillo bicíclico anillado), por medio de una secuencia de tres o más átomos comunes (sistema de anillo bicíclico puente) o por medio de un único átomo común (sistema de anillo bicíclico espiro). Los sistemas de anillo bicíclicos pueden ser saturados, parcialmente insaturados, insaturados o aromáticos. Los sistemas de anillo bicíclicos pueden comprender heteroátomos seleccionados de N, O y S.
El término "carbonilo" indica un grupo -C(O)-.
El término "ciano" indica un grupo -C eN.
El término "ciano-alquilo Ci -6" indica un grupo -alquilo Ci -6 en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo Ci -6 se ha reemplazado por grupo ciano. Los ejemplos de ciano-alquilo Ci -6 incluyen cianometilo, cianoetilo, cianopropilo y cianobutilo. Los ejemplos particulares son cianoetilo y cianobutilo.
El término "ciano-alcoxi Ci -6" indica un grupo -alcoxi Ci -6 en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi Ci -6 se ha reemplazado por grupo ciano.
El término "cicloalquilo C3 -8" indica un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono de anillo. Bicíclico quiere decir un sistema de anillo que consiste en dos carbociclos saturados que tienen uno o dos anillo de carbono en común. Los ejemplos de cicloalquilo C3-8 monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Los grupos cicloalquilo monocíclico particulares son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo monocíclico más particular es ciclopropilo. El ejemplo de cicloalquilo C3 -8 bicíclico es espiro[3.3]heptanilo. En el caso de R1 y R3, el ejemplo particular de cicloalquilo C3 -8 es ciclopropilo.
El término "cicloalquil C3-8-alquilo C1 -6" indica un grupo -alquilo C1-6 en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-6 se ha reemplazado por un grupo cicloalquilo C3 -8. Los ejemplos de cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilbutilo, ciclobutilpropilo, 2-ciclopropilbutilo, ciclopentilbutilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, biciclo[4.1.0]heptanilmetilo, biciclo[4.1.0]heptaniletilo, biciclo[2.2.2]octanilmetilo y biciclo[2.2.2]octaniletilo. El ejemplo particular de cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 es ciclopropilmetilo.
El término "dihidroxi-alquilo C1-6" indica un grupo alquilo C1-6 en el que dos de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-6 se han reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de dihidroxi-alquilo C1-6 incluyen dihidroxietilo, dihidroxipropilo, dihidroxi(metil)propilo y dihidroxibutilo. El ejemplo particular es dihidroxi(metil)propilo.
El término "halo-alcoxi C1-6" indica un grupo alcoxi C1-6 en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi C1-6 se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término "perhaloalcoxi" indica un grupo alcoxi donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiletoxi, trifluorodimetiletoxi y pentafluoroetoxi. Los grupos haloalcoxi particulares son difluorometoxi y difluoroetoxi.
El término "halo-alquilo C1 -6" indica un grupo alquilo C1-6 en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-6 se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término "perhalo-alquilo C1 -6" indica un grupo alquilo C1-6 donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluoro metilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometiletilo y pentafluoroetilo. El grupo halo-alquilo C1-6 particular es fluorometilo, difluorometilo son trifluorometilo. El grupo halo-alquilo C1-6 más particular es trifluorometilo.
El término "halógeno" y "halo" se usan de manera intercambiable en el presente documento e indican fluoro, cloro, bromo o yodo. El halógeno particular es fluoro. En el caso de R1, el halógeno particular es cloro.
El término "heterocicloalquilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 4 a 9 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo carbonos los átomos de anillo restantes. Bicíclico quiere decir que consiste en dos ciclos que tienen uno o dos átomos de anillo en común. Los ejemplos para heterocicloalquilo saturado monocíclico son 4,5-dihidrooxazolilo, oxetanilo, acetidinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-pirrolidi n-3-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilo, acepanilo, diacepanilo, homopiperacinilo u oxacepanilo.
Los ejemplos para heterocicloalquilo saturado bicíclico son oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, oxaespiro[3.3]heptanilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-aza bicido[3.3.1]nonilo o 3-tia-9-aza-bicido[3.3.1]nonilo.
Los ejemplos para heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, tetrahidro-pi ridinilo, o di hidropiranilo. El heterocicloalquilo particular son oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, oxaespiro[3.3]heptanilo, acetidinilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo. El heterocicloalquilo más particular es tetrahidropiranilo.
En el caso del heterocicloalquilo formado por R5 y R6 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, los ejemplos particulares de heterocicloalquilo son acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxaazabiciclo[3.1.1]heptanilo, oxaazabiciclo[2.2.1]heptanilo, azaespiro[3.3]heptanilo, oxaazaespiro[3.3]heptanilo y tiaazaespiro[3.3]heptanilo.
El término "heterocicloalquil-alquilo C1-6" indica grupo alquilo C1-6 en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-6 se ha reemplazado por un grupo heterocicloalquilo. El heterocicloalquil-alquilo C1-6 particular es oxetanimetilo.
El término "hidroxi" indica un grupo -OH.
El término "hidroxi-alquilo C1-6" indica un grupo alquilo C1-6 en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-6 se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxi-alquilo C1-6 incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo, hidroxibutilo e hidroxipentilo. El ejemplo particular es hidroxipentilo.
El término "oxo" indica un grupo =O.
El término "sulfonilo" indica un grupo -S(O)2-.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que mantienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, en particular ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales se pueden preparar por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliimina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables particulares de compuestos de fórmula (I) son las sales de clorhidrato, sales de ácido metanosulfónico y sales de ácido cítrico.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables" quiere decir que los compuestos de fórmula general (I) se pueden modificar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se pueden volver a convertir en los compuestos originales in vivo. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de ésteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos y ésteres pivaloiloximetílicos. Adicionalmente, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de fórmula general (I), similar a los ésteres metabólicamente lábiles, que pueden producir los compuestos originales de fórmula general (I) in vivo, están dentro del alcance de la presente invención.
El término "grupo protector" (GP) indica un grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de modo que se pueda llevar a cabo selectivamente una reacción química en otro sitio reactivo desprotegido en el sentido convencionalmente asociado con él en química de síntesis. Los grupos protectores se pueden retirar en el momento apropiado. Los grupos protectores ejemplares son grupos protectores de amino, grupos protectores de carboxi o grupos protectores de hidroxi. Los grupos protectores particulares son los grupos ferc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y bencilo (Bn). Otros grupos protectores particulares son los grupos ferc-butoxicarbonilo (Boc) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Un grupo protector más particular es el grupo ferc-butoxicarbonilo (Boc).
La abreviatura uM quiere decir micromolar y es equivalente al símbolo |jM.
La abreviatura ul significa microlitro y es equivalente al símbolo pl.
La abreviatura ug significa microgramo y es equivalente al símbolo pg.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros.
De acuerdo con la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener la configuración "R" o "S".
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más en particular compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que X es CH.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que Y es N.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que Z es c R11.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 se selecciona de
i) alquilo Ci-6,
ii) halo-alquilo Ci-6,
iii) alcoxi Ci-6,
iv) cicloalquilo C3-8 ,
v) halógeno, y
vi) amino sustituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes seleccionados de
a. H,
b. alquilo C1-6 , y
c. cicloalquilo C3-8.
Otro modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 se selecciona de
i) alquilo C1-6 ,
ii) halo-alquilo C1-6 ,
iii) alcoxi C1-6,
iv) cicloalquilo C3-8,
v) halógeno, y
vi) amino sustituido en el átomo de nitrógeno por dos alquilo C1-6 independientemente seleccionados.
Un modo de realización más particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 es alquilo C1-6.
Otro modo de realización más particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 es metilo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R2 es H.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R3 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1 -6 ,
iii) cicloalquilo C3 -8 , y
iv) halo-alquilo C1 -6.
Otro modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R3 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1 -6 , y
iii) cicloalquilo C3-8.
Un modo de realización más particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R3 es alquilo C1 -6.
Otro modo de realización más particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R3 es metilo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R4 se selecciona de
i) H, y
ii) alquilo C1 -6.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R4 es H.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R6 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1 -6 ,
iii) cicloalquilo C3-8 sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. alquilo C1 -6 ,
c. alcoxi C1 -6 ,
d. alcoxialquilo C1 -6 ,
e. alcoxicarbonilo C1 -6 ,
f. ciano,
g. cicloalcoxi C3 -8 ,
h. halo-alcoxi C1 -6 ,
i. halo-alquilo C1 -6 ,
j. halógeno,
k. hidroxi, y
l. hidroxi-alquilo Ci-e;
iv) cicloalquil C3-8-alquilo Ci-6 sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de
a. H,
b. alquilo Ci-6,
c. alcoxi Ci-6,
d. alcoxialquilo Ci-6,
e. alcoxicarbonilo Ci-6,
f. ciano,
g. cicloalcoxi C3-8,
h. halo-alcoxi Ci-6,
i. halo-alquilo Ci-6,
j. halógeno,
k. hidroxi, y
l. hidroxi-alquilo Ci-6;
v) alquilsulfonil Ci-6-alquilo Ci-6,
vi) ciano-alquilo Ci-6,
vii) hidroxi-alquilo Ci-6,
viii) dihidroxi-alquilo Ci-6,
ix) halo-alquilo Ci-6,
x) heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. alquilo Ci-6,
c. hidroxi, y
d. oxo;
y en la que el heterocicloalquilo se selecciona de
a. oxetanilo,
b. tetrahidrofuranilo,
c. tetrahidropi ranilo,
d. oxepanilo,
e. oxabiciclo[2.2.i]heptanilo,
f. oxaespiro[3.3]heptanilo,
i i
g. acetidinilo,
h. tetrahidrotiofenilo, y
i. tetrahidrotiopiranilo; y
xi) oxetanil-alquilo Ci-6 sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H, e
b. hidroxi.
Otro modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R6 se selecciona de
i) alquilo C1 -6 ,
ii) cicloalquilo C3-8 sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. alquilo C1 -6 ,
c. alcoxialquilo C1 -6 ,
d. halo-alquilo C1 -6 ;
iii) hidroxi-alquilo C1 -6 ,
iv) halo-alquilo C1 -6 ,
v) heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H, y
b. alquilo C1 -6 ,
y en la que el heterocicloalquilo se selecciona de
a. oxetanilo,
b. tetrahidrofuranilo,
c. tetrahidropiranilo, y
d. oxaespiro[3.3]heptanilo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de i) H,
ii) alquilo C1 -6 ,
iii) alcoxi C1 -6 ,
iv) alcoxialquilo C1 -6 ,
v) alcoxicarbonilo C1 -6 ,
vi) ciano,
vii) cicloalcoxi C3 -8 ,
viii) halo-alcoxi C1 -6 ,
ix) halo-alquilo Ci-6,
x) halógeno,
xi) hidroxi,
xii) hidroxi-alquilo Ci-6, y
xiii) oxo.
Otro modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R7 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) alcoxi C1-6,
iv) alcoxialquilo C1-6 ,
v) alcoxicarbonilo C1-6 ,
vi) ciano,
vii) cicloalcoxi C3-8,
viii) halo-alcoxi C1-6 ,
ix) halo-alquilo C1-6 ,
x) halógeno,
xi) hidroxi,
xii) hidroxi-alquilo C1-6, y
xiii) oxo.
Un modo de realización más particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R7 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) alcoxialquilo C1-6 , y
iv) halo-alquilo C1-6.
Otro modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R8 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) halo-alquilo C1-6 ,
iv) halógeno, y
v) oxo.
Un modo de realización más particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R8 es H.
Otro modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R9 se selecciona de
i) H, y
ii) halógeno.
Un modo de realización más particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R9 es H.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R10 se selecciona de
i) H, y
ii) halógeno.
Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R10 es H.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R11 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1 -6 , y
iii) alcoxi C1 -6.
Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R11 es H.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que n es 1.
Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que
X se selecciona de
i) N, y
ii) CH;
Y se selecciona de
i) N, y
ii) CR10;
Z se selecciona de
i) N, y
ii) CR11;
R1 se selecciona de
i) alquilo C1 -6 ,
ii) halo-alquilo C1 -6 ,
iii) alcoxi C1 -6 ,
iv) cicloalquilo C3 -8 ,
v) halógeno, y
vi) amino sustituido en el átomo de nitrógeno por dos alquilo Ci-6 independientemente seleccionados;
R2 se selecciona de
i) H,
ii) halógeno;
R3 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) cicloalquilo C3-8 , y
iv) halo-alquilo C1-6 ;
R4 se selecciona de
i) H, y
ii) alquilo C1-6 ;
R5 es H;
R6 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) cicloalquilo C3-8 sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. alquilo C1-6 ,
c. alcoxi C1-6,
d. alcoxialquilo C1-6 ,
e. alcoxicarbonilo C1-6 ,
f. ciano,
g. cicloalcoxi C3-8,
h. halo-alcoxi C1-6 ,
i. halo-alquilo C1-6 ,
j. halógeno,
k. hidroxi, y
l. hidroxi-alquilo C1-6 ;
iv) cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de
a. H,
b. alquilo C1-6 ,
c. alcoxi C1 -6 ,
d. alcoxialquilo C1 -6 ,
e. alcoxicarbonilo C1-6 ,
f. ciano,
g. cicloalcoxi C3 -8 ,
h. halo-alcoxi C1 -6 ,
i. halo-alquilo C1 -6 ,
j. halógeno,
k. hidroxi, y
l. hidroxi-alquilo C1 -6 ;
v) alquilsulfonil C1-6-alquilo C1
vi) ciano-alquilo C1 -6 ,
vii) dihidroxi-alquilo Ci-6,
viii) halo-alquilo Ci-6,
ix) heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. alquilo C1-6 ,
c. hidroxi, y
d. oxo;
y en la que el heterocicloalquilo se selecciona de
a. oxetanilo,
b. tetrahidrofuranilo,
c. tetrahidropi ranilo,
d. oxepanilo,
e. oxabiciclo[2.2.1]heptanilo,
f. oxaespiro[3.3]heptanilo,
g. acetidinilo,
h. tetrahidrotiofenilo, y
i. tetrahidrotiopiranilo; y
x) oxetanil-alquilo C1-6 sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. hidroxi;
R10 se selecciona de
i) H, y
ii) halógeno;
R11 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo Ci-6, y
iii) alcoxi C1-6;
o R5 y R10 conjuntamente forman -(CH2)n-;
o R5 y R11 conjuntamente forman -(CH2)n-;
o R5 y R6 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de
a. H,
b. alquilo C1-6 ,
c. alcoxi C1-6 ,
d. ciano,
e. halógeno,
f. hidroxi, y
g. oxo;
y en la que el heterocicloalquilo se selecciona de
a. acetidinilo,
b. pirrolidinilo,
c. piperidinilo,
d. morfolinilo,
e. tiomorfolinilo,
f. oxaazabiciclo[3.1.1]heptanilo,
g. oxaazabiciclo[2.2.1]heptanilo,
h. azaespiro[3.3]heptanilo,
i. oxaazaespiro[3.3]heptanilo,
j. tiaazaespiro[3.3]heptanilo;
n es 1;
o sales farmacéuticamente aceptables.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que
X se selecciona de
i) N, y
ii) CH;
Y se selecciona de
i) N, y
ii) CR10;
Z se selecciona de
i) N, y
ii) CR11;
R1 se selecciona de
i) alquilo C1 -6 ,
ii) halo-alquilo C1 -6 ,
iii) alcoxi C1 -6 ,
iv) cicloalquilo C3 -8 ,
v) halógeno, y
vi) amino sustituido en el átomo de nitrógeno por dos alquilo C1-6 independientemente seleccionados; R2 se selecciona de
i) H,
ii) halógeno;
R3 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1 -6 ,
iii) cicloalquilo C3-8, y
iv) halo-alquilo C1 -6 ;
R4 se selecciona de
i) H, y
ii) alquilo C1 -6 ;
R5 es H;
R6 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1 -6 ,
iii) cicloalquilo C3-8 sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. alquilo C1 -6 ,
c. alcoxi C1 -6 ,
d. alcoxialquilo Ci-6,
e. alcoxicarbonilo Ci-6,
f. ciano,
g. cicloalcoxi C3-8,
h. halo-alcoxi C1-6 ,
i. halo-alquilo C1-6 ,
j. halógeno,
k. hidroxi, y
l. hidroxi-alquilo C1-6 ;
iv) cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de
a. H,
b. alquilo C1-6 ,
c. alcoxi C1-6,
d. alcoxialquilo C1-6 ,
e. alcoxicarbonilo C1-6 ,
f. ciano,
g. cicloalcoxi C3-8,
h. halo-alcoxi C1-6 ,
i. halo-alquilo C1-6 ,
j. halógeno,
k. hidroxi, y
l. hidroxi-alquilo C1-6 ;
v) alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6 ,
vi) ciano-alquilo C1-6,
vii) dihidroxi-alquilo C1-6,
viii) halo-alquilo C1-6 ,
ix) heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. alquilo C1-6 ,
c. hidroxi, y
d. oxo;
y en la que el heterocicloalquilo se selecciona de
a. oxetanilo,
b. tetrahidrofu ranilo,
c. tetrahidropi ranilo,
d. oxepanilo,
e. oxabiciclo[2.2.1]heptanilo,
f. oxaespiro[3.3]heptanilo,
g. acetidinilo,
h. tetrahidrotiofenilo, y
i. tetrahidrotiopiranilo; y
x) oxetanil-alquilo Ci-6 sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. hidroxi;
R10 se selecciona de
i) H, y
ii) halógeno;
R11 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 , y
iii) alcoxi C1-6;
o sales farmacéuticamente aceptables.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que
X se selecciona de
i) N, y
ii) CH;
Y se selecciona de
i) N, y
ii)
Z es CR11;
R1 es alquilo C1-6;
R2 se selecciona de
i) H,
i) halógeno;
R3 se selecciona de
i) alquilo Ci-6,
ii) cicloalquilo C3-8 , y
iii) halo-alquilo C1-6 ;
R4 se selecciona de
i) H, y
ii) alquilo C1-6 ;
R5 es H;
R6 se selecciona de
i) alquilo C1-6 ,
ii) cicloalquilo C3-8 sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. alquilo C1-6 ,
c. alcoxialquilo C1-6 , y
d. halo-alquilo C1-6 ;
iii) hidroxi-alquilo C1-6,
iv) halo-alquilo C1-6 ,
v) heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H, y
b. alquilo C1-6 ;
y en la que el heterocicloalquilo se selecciona de
a. oxetanilo,
b. tetrahidrofuranilo,
c. tetrahidropi ranilo,
d. oxepanilo, y
e. oxaespiro[3.3]heptanilo:
R10 es H;
R11 es H;
o sales farmacéuticamente aceptables.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que
X es CH;
Y es N;
Z es CR11;
R1 es alquilo Ci-6;
R2 es H;
R3 es alquilo Ci-6;
R4 es H;
R5 es H;
R6 es heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9;
R7, R8 y R9 son H;
R11 es H;
o sales farmacéuticamente aceptables.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que
X es CH;
Y es N;
Z es CR11;
R1 es alquilo C1-6;
R2 es H;
R3 es alquilo C1-6;
R4 es H;
R5 es H;
R6 es tetrahidropiranilo sustituido con R7, R8 y R9;
R7, R8 y R9 son H;
R11 es H;
o sales farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-3-carboxamida;
N-(ciclopropilmetil)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridin-3-carboxamida;
N-etil-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxamida;
N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridin-3-carboxamida;
6-((5-ciclopropil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)piridin-3-carboxamida;
6-((5-ciclopropil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-3-carboxamida;
(S)-N-(1-hidroxipentan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridacin-3-carboxamida;
2-isobutil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona; 2-metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona;
N-isobutil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
2-(2-hidroxietil)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona;
(S)-2-(1-hidroxipentan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona; (S)-N-(1-hidroxipentan-2-il)-5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxamida;
5- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piracin-2-carboxamida;
N-(1,1-dioxotiolan-3-il)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxamida;
6- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-((3S)-1,1-dioxotiolan-3-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il)metoxi)pi ridin-3-carboxamida;
N-((3R)-1,1-dioxotiolan-3-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il)metoxi)pi ridin-3-carboxamida;
N-(1,1-dioxotian-4-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]pi ridin-3(2H)-ona; N-((1S,2R)-2-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; N-((1R,2R)-2-hidroxiddohexN)-6-((5-metN-3-(6-metNpmdm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)piridadn-3-carboxamida; N-cidopropil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-((1R,2S)-2-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; N-((3S,4R)-3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-(2-hidroxietil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida;
N-(1,1-dioxotian-4-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-(cidopropilmetil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-(cidopropilmetil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-(2-cianoetil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
(RS)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(oxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
(RS)-N-(1,1-dioxotiolan-3-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; N-etil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida;
N-isopropil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-isobutil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridacin-3-carboxamida;
N-terc-butN-6-((5-metN-3-(6-metNpmdm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)piridadn-3-carboxamida;
N-(3,3-difluorocidobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; N-(4,4-difluorocidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
6-((3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-il-pi ridin-3-carboxamida;
(RS)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pi ridacin-3-carboxamida;
N-metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
(3,3-difluoroacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
(3,3-difluoropirrolidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(oxetan-3-ilmetil)piridacin-3-carboxamida;
N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-((3R,4R)-3-metiltetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida;
(4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
N-(1-(metoximetil)cidopropil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida; (3-metoxiacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
(3-hidroxi-3-metilacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona; acetidin-1-il(6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
(RS)-N-(2,2-dimetiltetrahidropiran-4-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-(trifluorometil)cidopropil)pi ridacin-3-carboxamida; (6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)(morfolino)metanona;
(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metanona; 4- metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida; (6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)(6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-il)metanona; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridacin-3-carboxamida; (3-fluoroacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
(3-hidroxiacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
(3-fluoro-3-metilacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
1-(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamido)cidopropanocarboxilato de etilo; N-(1-danoddopropN)-6-((5-metN-3-(6-metNpiridm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida;
5- metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
5-metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida; N-(1,1-dioxotian-4-il)-5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxamida;
N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxamida;
N-ciclopropil-5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)pi racin-2-carboxamida; (RS)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)pi ridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-metilcidopropil)pi ridacin-3-carboxamida;
5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(oxetan-3-il)pi racin-2-carboxamida;
5- ((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piracin-2-carboxamida;
N-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
6- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-metil-4-(metilsulfonil)butan-2-il)piridacin-3-carboxamida; (S)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida; (R) -6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiloxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
1- (6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carbonil)acetidin-3-carbonitrilo;
N-(1-(hidroximetil)cidopropil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-(4,4-difluorocidohexil)-5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxamida;
(S) -6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida;
(S)-N-(1-cianobutan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
(R) -5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidrofuran-3-il)piracin-2-carboxamida;
N-(2-hidroxietil)-5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi racin-2-carboxamida;
2- (1,1-dioxotian-4-il)-6-[[5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il]metoxi]-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona;
(S) -5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidrofuran-3-il)piracin-2-carboxamida;
2-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi]-6-tetrahidropiran-4-il-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
N-(1,1-dioxotiolan-3-il)-5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxamida;
N-(cidopropilmetil)-5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxamida;
2-(4,4-difluoroddohexN)-6-((5-metN-3-(6-metNpindm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)-1H-pirrolo[3,4-c]pmdm-3(2H)-ona; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(4-metiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)piridacin-3-carboxamida; (R)-5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-3-il)pi racin-2-carboxamida;
(R) -6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-3-il)pi ridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)piridacin-3-carboxamida; 5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)piracin-2-carboxamida;
5- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-((cis)-4-(trifluorometil)cidohexil)piracin-2-carboxamida; (S) -6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-3-il)piridacin-3-carboxamida;
N-((cis)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-5-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxamida; N-((trans)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxamida; 6- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(4-metiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)nicotinamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)ona;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-3-carboxamida;
N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(4-metiltetrahidrotiopiran-4-il)piridacin-3-carboxamida; N-(4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida;
(2,2-dioxido-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-il)metanona;
(2,2-dioxido-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)(5-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi racin-2-il)metanona;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-metilcidopentil)piridacin-3-carboxamida;
5- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(4,4,4-trifluorobutil)piracin-2-carboxamida;
N-(1-isopropilacetidin-3-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida;
6- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-metilcidobutil)pi ridacin-3-carboxamida;
6-((5-etil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida;
N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-6-((5-etil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
6-((5-etil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-etil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiloxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
N-cidopropil-6-((5-etil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
(R)-N-(1-hidroxipentan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
6-((5-(difluorometil)-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)piridin-3-carboxamida; 6-((5-(difluorometil)-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-3-carboxamida;
N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxamida; 6-((3-(6-cidopropil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-il-pi ridin-3-carboxamida;
6-((3-(6-cidopropil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)piridin-3-carboxamida;
6-((3-(6-ddopropN-3-pmdN)-5-metN-isoxazol-4-N)metoxi)-N-(1,1-dioxotian-4-N)pindm-3-carboxamida;
N-((1R,2S)-3,3-difluoro-2-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
N-((1R,2R)-2-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
N-((1S,2R)-3,3-difluoro-2-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
N-((3S,4R)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexN)-6-((5-metN-3-(6-metNpmdm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)nicotmamida;
2-fluoro-N-metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
6-((3-(6-metoxipi ridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida; N-isopropil-6-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
(S)-N-(1-hidroxipentan-2-il)-6-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
(1,1-dioxidotiomorfolino)(6-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona;
(S)-6-((3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-hidroxipentan-2-il)nicotinamida;
4-metoxi-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida;
6-((3-(5-fluoro-6-metil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-3-carboxamida;
6((3-(5-fluoro-6-metil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-isopropil-piridin-3-carboxamida;
6-((3-(5-fluoro-6-metil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)piridin-3-carboxamida; N-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida; N-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; N-((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; N-((1R,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidopentil)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-((1S,3R)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidopentil)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
(1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]heptan-5-il(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
N-((1RS,3RS)-3-hidroxicidopentil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; trans-N-(4-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; trans-N-(4-metoxiddohexN)-6-((5-metN-3-(6-metNpiridm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)pmdadn-3-carboxamida;
(6,6-difluoro-2-azaespi ro[3.3]heptan-2-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
N-(3-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
3-oxa-6-azabiddo[3.1.1]heptan-6-N(6-((5-metN-3-(6-metNpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona; cis-N-(4-metoxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
6-((3-(6-doropiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridacin-3-carboxamida;
(S)-6-((3-(6-doropindm-3-N)-5-metiNsoxazol-4-N)metoxi)-N-(tetrahidrofuran-3-N)pmdadn-3-carboxamida;
6-((3-(6-doropiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiloxetan-3-il)pi ridacin-3-carboxamida;
6-((3-(6-doropiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)piridacin-3-carboxamida; trans-N-(3-metoxicidobutil)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
ds-N-(3-metoxiddobutN)-6-((5-metN-3-(6-metN-3-pindN)isoxazol-4-N)metoxi)pmdadn-3-carboxamida;
6-((5-cidopropil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)piridacin-3-carboxamida; trans-N-((1RS,3RS)-3-metoxicidopentil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-(6,6-difluorospiro[3.3]heptan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-(fluorometil)-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropi ran-4-il)piridacin-3-carboxamida; cis-N-3-((2,2-difluoroetoxi)cidobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; trans-N-3-((2,2-difluoroetoxi)cidobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida;
cis-N-(3-etoxicidobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
trans-N-(3-etoxiddobutN)-6-((5-metN-3-(6-metNpiridm-3-il)isoxazol-4-N)metoxi)piridacm-3-carboxamida;
cis-N-(3-(difluorometoxi)cidobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; trans-N-(3-(difluorometoxi)cidobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida; trans-N-(3-cidopropoxicidobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; ds-N-(3-ddopropoxiddobutN)-6-((5-metN-3-(6-metilpiridm-3-il)isoxazol-4-N)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida; 6-((3-(6-doropiridin-3-il)-5-cidopropilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiloxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
6-((3-(6-doropiridin-3-il)-5-cidopropilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-oxaespi ro[3.3]heptan-6-il)piridacin-3-carboxamida; (S)-6-((3-(6-doropiridm-3-N)-5-ddopropiNsoxazol-4-N)metoxi)-N-(tetrahidrofuran-3-il)piridacm-3-carboxamida; 6-((5-cidopropil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiloxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-cidopropil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-oxaespi ro[3.3]heptan-6-il)piridacin-3-carboxamida; (S)-6-((5-cidopropil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-ddopropN-3-(6-metNpiridm-3-il)isoxazol-4-N)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-N)pi ridacin-3-carboxamida;
6-((5-(fluorometil)-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-(trifluorometil)cidopropil)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropi ran-4-il)piridacin-3-carboxamida; N-((2S)-7-oxabiddo[2.2.1]heptan-2-N)-6-((5-metN-3-(6-metNpiridm-3-il)isoxazol-4-N)metoxi)piridacm-3-carboxamida;
(RS)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(oxepan-4-il)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-((1R,3S,4R)-7-oxabicido[2.2.1]heptan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
N-((2R)-7-oxabicido[2.2.1]heptan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-((1R,3R)-3-etoxicidopentil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-((1R,3R)-3-(2,2-difluoroetoxi)ddopentN)-6-((5-metN-3-(6-metNpiridm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)piridadn-3-carboxamida;
6-((5-(fluorometil)-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pi ridacin-3-carboxamida;
N-[4-(2,2-difluoroetoxi)cidohexil]-6-[[5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il]metoxi]pi ridacin-3-carboxamida; N-(4-etoxicidohexil)-6-[[5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il]metoxi]piridacin-3-carboxamida;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridacin-3-carboxamida;
N-ciclopropil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
(RS)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridacin-3-carboxamida; N-isopropil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-ferc-butil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-(1-(metoximetil)ciclopropil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-(trifluorometil)cidopropil)pi ridacin-3-carboxamida;
5- metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida; 6- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-metilciclopropil)pi ridacin-3-carboxamida;
(S)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida; (R) -6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiloxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
(S) -6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(4-metiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)piridacin-3-carboxamida; (R)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-3-il)pi ridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-metilcidobutil)pi ridacin-3-carboxamida;
6-((3-(5-fluoro-6-metil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)piridin-3-carboxamida; 6-((5-cidopropil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-(fluorometil)-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropi ran-4-il)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-cidopropil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiloxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
(RS)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(oxepan-4-il)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-(fluorometil)-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pi ridacin-3-carboxamida; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridacin-3-carboxamida o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los procedimientos para la fabricación de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento también son un objetivo de la invención.
La preparación de compuestos de fórmula (I) de la presente invención se puede llevar a cabo en vías sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes esquemas generales. Las habilidades requeridas para llevar a cabo las reacciones y purificaciones de los productos resultantes son conocidas para los expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen el significado dado en el presente documento anteriormente a menos que se indique lo contrario.
Con más detalle, los compuestos de fórmula (I) se pueden fabricar por los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos dados en los ejemplos o por procedimientos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas para un experto en la técnica. La secuencia de reacción no se limita a la presentada en los esquemas 1 - 7, sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y su reactividad respectiva, la secuencia de etapas de reacción se puede alterar libremente. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar por procedimientos análogos a los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o por procedimientos conocidos en la técnica.
Los presentes compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por un procedimiento descrito a continuación (esquema 1)
Figure imgf000030_0001
Esquema 1: en el que Y es CH o N; Z es CH o N; con la condición de que no más de uno de Y y Z sea N; todas las otras definiciones son como se describe anteriormente y en las reivindicaciones
De acuerdo con el esquema 1, un compuesto de fórmula (I) se puede preparar por reacción de acoplamiento de amida estándar entre una amina primaria (R5 = H) o secundaria HNR5R6 y un ácido carboxílico de fórmula (II). Los ácidos carboxílicos (II) se pueden preparar convenientemente por hidrólisis de los correspondientes ésteres metílicos (III) en condiciones estándar. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) se puede preparar en una etapa a partir de ésteres metílicos (III) y una amina primaria (H2NR6) por tratamiento con Me3Al en 1,4-dioxano o DBU en tolueno.
De forma alternativa, de acuerdo con el esquema 2, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por reacción de sustitución aromática nucleófila entre un alcohol primario (IV) y un cloruro de arilo (V) en presencia de base (Cs2CO3).
Figure imgf000031_0001
Esquema 2: en el que Y es CH o N; Z es CH o N; con la condición de que no más de uno de Y y Z sea N; todas las otras definiciones son como se describe anteriormente y en las reivindicaciones
En determinados modos de realización de la invención, Rz o Ry y R5 se unen entre sí para formar -CH2-formando de este modo una heterocicloalquilo de 5 miembros conjuntamente con los átomos de interconexión. En un caso de este tipo, los compuestos de fórmula (I-a) se pueden preparar por un procedimiento descrito en el esquema 3.
Figure imgf000031_0002
Las Y-lactamas intermedias (2) se pueden preparar en un procedimiento de dos etapa en un solo recipiente que implica una aminación reductora entre ácido 6-cloro-4-formilnicotínico disponible comercialmente y una amina primaria (H2NR6) seguido de formación de lactama intramolecular. La reacción de eterificación entre Y-lactamas (5) y alcoholes (IV) se puede lograr por un procedimiento mediado por paladio en presencia de una base (Cs2COa) para formar compuestos de fórmula (I-a).
Por el contrario, los compuestos regioisómeros de fórmula (I-b) se pueden preparar por un procedimiento descrito en el esquema 4.
Figure imgf000032_0001
Esquema 4: en el que todas las definiciones son como se describe anteriormente y en las reivindicaciones
Las Y-lactamas intermedias (5) se pueden preparar en dos etapas a partir de 6-doro-2-metilnicotinato de etilo disponible comercialmente por una reacción de bromación por radicales para formar bromuro (4). Su posterior reacción con una amina primaria (H2NR6) seguido de formación de lactama intramolecular dio Y-lactamas (5). La eterificación final entre Y-lactamas (5) y alcoholes (IV) se puede lograr de nuevo por un procedimiento mediado por paladio en presencia de una base (Cs2CO3) para formar compuestos de fórmula (I-b).
Figure imgf000032_0002
Esquema 5: en el que Y es CH o N; Z es CH o N; con la condición de que no mas de uno de Y y Z sea N; todas las otras definiciones son como se describe anteriormente y en las reivindicaciones
Como se ilustra en el esquema 5, los ésteres metílicos de fórmula (III) se pueden preparar convenientemente por reacción de sustitución aromática nucleófila entre un cloruro o fluoruro de heteroarilo disponible comercialmente y un alcohol de fórmula (IV) en presencia de una base (NaH o Cs2CO3).
Esquema 6: en el que todas las definiciones son como se describe anteriormente y en las reivindicaciones Como alternativa, de acuerdo con el esquema 6, los ésteres de piridacina de fórmula (III) se pueden obtener en un procedimiento de dos etapas. En primer lugar, un alcohol de fórmula (IV) se hace reaccionar con 3,6-dicloropiridacinas disponibles comercialmente (7) en presencia de una base (NaH). Finalmente, el cloruro de arilo resultante de fórmula (VI) se somete a una reacción de carbonilación mediada por paladio (CO(g) en EtOH) para proporcionar ésteres etílicos (III).
La síntesis de componentes básicos (A-P) de fórmula (IV) se destaca en el esquema 7.
Figure imgf000033_0001
Esquema 7: síntesis de componentes básicos (A-P); en el que todas las definiciones son como se describe anteriormente y en las reivindicaciones
Los aldehídos disponibles comercialmente (8) se convierten en las correspondientes oximas (9) por tratamiento con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base (NaOH). Después de la cloración electrófila con N-clorosuccinimida, las clorooximas intermedias (10), en presencia de una base (Et3N), experimentan una reacción de cicloadición 1,3-dipolar con enaminas (11) o enoles (12) fácilmente disponibles para dar isoxazoles de fórmula (VII). Su reducción final con LiAlH4 o DIBAL-H a temperatura controlada proporciona los alcoholes deseados (IV). Como alternativa, los alcoholes de fórmula (IV) se pueden obtener en una vía sintética de dos etapas a partir de ésteres etílicos (VII). La reacción de saponificación (LiOH, agua) de ésteres etílicos (VII) a los correspondientes carboxilatos (VIII), seguido de su reducción por tratamiento con cloroformiato de etilo en presencia de una base (Et3N) y NaBH4, proporcionan componentes básicos (A-P) de fórmula (IV).
También un modo de realización de la presente invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente que comprende i)
i) la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000034_0001
o
ii) la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000034_0002
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y y Z son como se define en el presente documento y Ra es alquilo Ci-6 y Rb es bromo, cloro o yodo.
También un objetivo de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
Asimismo, un objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y un vehículo terapéuticamente inerte. Un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis, más en particular el tratamiento, de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve (DCL), deterioro cognitivo senil, síntomas negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, trastorno del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, síndrome de Rett, síndrome de Prader-Willi, epilepsia, trastorno de estrés postraumático (TEPT), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastorno del cromosoma X frágil, más en particular trastorno del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, enfermedad de Alzheimer, síntomas negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia y trastorno de estrés postraumático (TEPT).
También se divulga el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis, más en particular el tratamiento, de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve (DCL), deterioro cognitivo senil, síntomas negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, trastorno del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, síndrome de Rett, síndrome de Prader-Willi, epilepsia, trastorno de estrés postraumático (TEPT), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastorno del cromosoma X frágil, más en particular trastorno del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, enfermedad de Alzheimer, síntomas negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia y trastorno de estrés postraumático (TEPT).
También se divulga un procedimiento para el tratamiento o profilaxis, más en particular el tratamiento, de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve (DCL), deterioro cognitivo senil, síntomas negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, trastorno del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, síndrome de Rett, síndrome de Prader-Willi, epilepsia, trastorno de estrés postraumático (TEPT), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastorno del cromosoma X frágil, más en particular trastorno del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, enfermedad de Alzheimer, síntomas negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia y trastorno de estrés postraumático (TEPT), procedimiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento. También se divulgan compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento, cuando se fabrican de acuerdo con uno cualquiera de los procedimientos descritos.
Procedimientos de ensayo
Preparación de membrana y ensayo de unión
La afinidad de los compuestos en los subtipos de receptores GABAa se midió por competencia por la unión de [3H]flumazenil (85 Ci/mmol; Roche) a células HEK293 que expresan receptores de rata (transfectados de forma estable) o humanos (transfectados de forma transitoria) de composición a1p3Y2, a2p3Y2, a3p3Y2 y a5p3Y2. Se resuspendieron sedimentos celulares en tampón Krebs-Tris (KCl 4,8 mM, CaCl21,2 mM, MgCh 1,2 mM, NaCl 120 mM, Tris 15 mM; pH 7,5; tampón de ensayo de unión), se homogeneizó por Polytron durante aprox. 20 s en hielo y se centrifugó durante 60 min a 4 °C (50000 g; Sorvall, rotor: SM24 = 20000 rpm). Se resuspendieron los sedimentos celulares en tampón Krebs-Tris y se homogeneizó por Polytron durante aprox. 15 s en hielo. Se midió la proteína (procedimiento Bradford, Bio-Rad) y se prepararon alícuotas de 1 ml y se almacenaron a -80 °C.
Se llevaron a cabo ensayos de unión a radioligando en un volumen de 200 ml (placas de 96 pocillos) que contenía 100 ml de membranas celulares, [3H]-Flumazenil a una concentración de 1 nM para las subunidades a1, a2, a3 y 0,5 nM para las subunidades a5 y el compuesto de prueba en el intervalo de 10-10-3 x 10'6 M. Se definió la unión inespecífica por diazepam 10'5 M y representó típicamente menos de un 5 % de la unión total. Se incubaron los ensayos hasta equilibrio durante 1 hora a 4 °C y se recogieron sobre filtros GF/C Uni-filter (Packard) por filtración usando un recolector Packard y lavando con tampón de lavado helado (Tris 50 mM; pH 7,5). Después del secado, se detectó radioactividad retenida en filtro por recuento de centelleo líquido. Se calcularon los valores de Ki usando Excel-Fit (Microsoft) y son las medias de dos determinaciones.
Los compuestos de los ejemplos adjuntos se sometieron a prueba en el ensayo descrito, y se descubrió que los compuestos preferentes poseen un valor de Ki para el desplazamiento de [3H]-Flumazenil de las subunidades a5 del receptor GABAa humano de 100 nM o menos. Los más preferentes son los compuestos con una Ki (nM) < 35. En un modo de realización preferente, los compuestos de la invención son selectivos en unión para la subunidad a5 con respecto a la subunidad a1, a2 y a3. Los resultados de prueba representativos, obtenidos por el ensayo descrito anteriormente que mide la afinidad de unión a células HEK293 que expresan receptores humanos (h), se muestran en la tabla a continuación.
Expresión funcional de receptores GABAa :
Preparación de ovocitos de Xenopus
Se usaron ovocitos de Xenopus laevis en las fases de maduración V-VI para la expresión de ARNm clonado que codifica subunidades de receptor GABAa. Se compraron ovocitos listos para microinyección de ARN de Ecocyte, Castrop-Rauxel, Alemania, y se almacenaron en medio Barth modificado (composición en mM: NaCl 88, KCl 1, NaHCO32,4, HEPES 10, MgSO40,82, CaNO30,33, CaCl20,33, pH = 7,5) a 20 °C hasta el experimento.
Microinyección de ovocitos de Xenopus
Se plaquearon los ovocitos en placas de 96 pocillos para usarse en un instrumento automatizado (Robo-ocyte, MultiChannelSystems, Reutlingen, Alemania) para registros microinyección y registros electrofisiológicos. Aproximadamente 50 nl de una solución acuosa que contenía los transcritos de ARN para las subunidades del receptor GABAa deseado se inyectaron en cada ovocito. Las concentraciones de ARN variaron entre 0,3 y 16 ng/|jl/subunidad y se ajustaron en experimentos piloto para obtener respuestas de GABA de un tamaño adecuado y un efecto máximo del modulador de referencia, Beta-CCM (p-CCM), un modulador alostérico negativo de betacarbolina (NAM) en el sitio de unión de benzodiacepina (BZD) y receptor GABAa o midazolam, un modulador alostérico positivo de benzodiacepina (PAM) en el sitio de unión de benzodiacepina (BZD) y receptor GABAa. La concentración del ARN que codifica la subunidad y2 normalmente fue de 5 a 10 veces mayor que los ARN que codifican las otras subunidades. Los ovocitos se mantuvieron en medio Barth modificado (composición en mM: NaCl 88, KCl 1, NaHCOa 4, HEPES 10, MgSO40,82, CaNOa 0,33, CaCl20,33, pH = 7,5) a 20 °C hasta el experimento.
Electrofisiología
Se realizaron experimentos electrofisiológicos los días 3 a 5 después de la microinyección de ARNm. Durante el experimento, los ovocitos se supercondensaron constantemente por una solución que contenía (en mM) NaCl 90, KCl 1, HEPES 5, MgCh 1, CaCh 1 (pH 7,4). Se atravesaron los ovocitos por dos microelectrodos de vidrio (resistencia: 0,4 MQ) que se llenaron con una solución que contenía KCl 1 M K-acetato 1,5 M y voltaje fijado a -80 mV. Los registros se realizaron a temperatura ambiente usando el sistema de fijación de voltaje de dos electrodos Roboocyte (Multichannelsystem). Después de un período de equilibrio inicial de 1,5 min, se añadió GABA durante 1,5 min a una concentración que provocó aproximadamente un 20 % de una respuesta de corriente máxima (CE20). Después de otro intervalo de descanso de 2,5 min, se añadió de nuevo GABA provocando una respuesta de amplitud y forma similar. 0,5 minutos después del inicio de esta segunda aplicación de GABA, se añadió el compuesto de prueba, a una concentración correspondiente a aproximadamente 30 veces su Ki, mientras GABA todavía estaba presente. Se registraron trazas de corriente a una tasa de digitalización de 10 Hz durante y poco antes y después de la aplicación de GABA.
Cada compuesto y concentración se sometió a prueba en al menos 3 ovocitos. Se usaron diferentes ovocitos para diferentes concentraciones de compuesto. p-CCM, un modulador alostérico negativo, o midazolam, un modulador alostérico positivo, se sometieron a prueba en unos pocos (3-6) ovocitos en cada placa de 96 pocillos para un control positivo a una máxima eficacia. p-CCM inhibió la corriente provocada por GABA en aproximadamente un 50 % (incremento en veces ~ 0,5), mientras que midazolam potenció la corriente inducida por GABA en aproximadamente un 150 % (incremento en veces ~ 2,5).
Análisis de datos
Para el análisis, las trazas de corriente digitalizadas de la primera y segunda respuesta de GABA se superpusieron y, cuando fue necesario, se reajustaron a escala para igualar las amplitudes máximas. La proporción entre las dos respuestas durante el intervalo de tiempo de la aplicación del compuesto de prueba se calculó punto por punto. El extremo de la "traza de proporción" resultante se tomó como la eficacia ("incremento en veces") del compuesto expresado como "% de modulación de CE20 de GABA" (100* (incremento en veces-1)). Los resultados se muestran en la tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000036_0001
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El documento WO2009/071476 divulga los compuestos de referencia RO-159 como ejemplo 159, RO-251 como ejemplo 251, RO-272 como ejemplo 272 y RO-301 como ejemplo 301.
El documento WO2009/071477 divulga el compuesto de referencia RO-094 como ejemplo 94.
Los ejemplos de referencia RE-A y RE-B se han preparado como se describe en el presente documento.
Figure imgf000042_0001
Los compuestos de referencia también se sometieron a prueba para determinar su afinidad hacia los subtipos a5p3Y2 del receptor GABAa así como para determinar su eficacia en ovocitos que sobreexpresan a5p3Y2 de gAbAa. Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000042_0002
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos (por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía interna, tal como por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (por ejemplo, en forma de pulverizaciones nasales) por vía rectal (por ejemplo, en forma de supositorios) o por vía ocular tópica (por ejemplo, en forma de soluciones, pomadas, geles o insertos poliméricos solubles en agua). Sin embargo, la administración también se puede efectuar por vía parenteral, tal como por vía intramuscular, intravenosa o intraocular (por ejemplo, en forma de soluciones inyectables estériles).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con coadyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura, soluciones inyectables o formulaciones tópicas. Se pueden usar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. como dichos coadyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los coadyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.
Los coadyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los coadyuvantes adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los coadyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles líquidos o semisólidos, etc.
Los coadyuvantes adecuados para formulaciones oculares tópicas son, por ejemplo, ciclodextrinas, manitol o muchos otros vehículos y excipientes conocidos en la técnica.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar en límites amplios y, por supuesto, se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral, debería ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo aproximadamente 300 mg por persona), dividida en preferentemente 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades. En el caso de administración tópica, la formulación puede contener de un 0,001 % a un 15 % en peso de medicamento y la dosis requerida, que puede estar entre 0,1 y 25 mg, se puede administrar en dosis única por día o por semana, o bien por múltiples dosis (2 a 4) por día, o por múltiples dosis por semana. Sin embargo, quedará claro que el límite superior o inferior dado en el presente documento se puede exceder cuando se muestra que esto está indicado. Preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención:
Se fabrican comprimidos de la siguiente composición de manera habitual:
Figure imgf000043_0001
Procedimiento de fabricación
1. Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
2. Secar los gránulos a 50 °C.
3. Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.
4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Se fabrican cápsulas de la siguiente composición:
Figure imgf000044_0002
Procedimiento de fabricación
1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos.
2. Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3. Llenar en una cápsula adecuada.
Un compuesto de fórmula I, lactosa y almidón de maíz se mezclan en primer lugar en una mezcladora y a continuación en una máquina trituradora. La mezcla se devuelve a la mezcladora; el talco se añade a la misma y se mezcla exhaustivamente. La mezcla se llena por máquina en cápsulas adecuadas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura.
Se fabrican soluciones inyectables de la siguiente composición:
Figure imgf000044_0003
La invención se ilustra a continuación en el presente documento por los ejemplos, que no tienen carácter limitante.
En caso de que se obtengan los ejemplos preparativos como una mezcla de enantiómeros, los enantiómeros puros se pueden obtener por procedimientos descritos en el presente documento o por procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, tal como por ejemplo cromatografía quiral o cristalización.
Ejemplos
Componente básico A
(5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol
Figure imgf000044_0001
a) (3£)-6-metilpiridin-3-carbaldehido-oxima
A una solución de 6-metilnicotinaldehído (9,86 g, 77,3 mmol) en metanol (35 ml) se le añadió en nitrógeno hidroxilamina (50 % en peso en agua, 5,93 ml, 101 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 3 horas a 40 °C y durante 20 horas a temperatura ambiente. La concentración por evaporación rotatoria a presión reducida dio el compuesto del título (10,89 g, 98 %) como un sólido blanquecino. EM (ESI): 137,0 ([M+H]+).
b) 5-met¡l-3-(6-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)¡soxazol-4-carbox¡lato de etilo
A una solución de (£)-6-metilnicotinaldehído-oxima (10,89 g, 80,0 mmol) en DMF (95 ml) a 6 °C se le añadió N-clorosuccinimida (11,7 g, 88,0 mmol). Tras la adición, el color de la mezcla de reacción cambió de amarillo a naranja y se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 2 horas. La suspensión marrón resultante se reenfrió hasta 6 °C a continuación se añadió (£)-3-(pirrolidin-1-il)but-2-enoato de etilo (17,6 g, 96,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua (95 ml) gota a gota y la suspensión marrón resultante se filtró a través de un embudo sinterizado. El residuo se lavó con agua a continuación se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (11,80 g, 60 %) como un sólido marrón. EM (ESI): 247,1 ([M+H]+).
c) (5-met¡l-3-(6-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol
A una solución de 5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (11,8 g, 47,9 mmol) en THF (160 ml) a 2 °C se le añadió en nitrógeno durante un periodo de 20 min L¡AlH4 (2,55 g, 67,1 mmol). Después de agitar a 4 °C durante 1,5 horas, se añadió agua (2,61 ml) cuidadosamente y la mezcla se agitó durante otros 50 min antes de desactivarse por adición de NaOH acuoso (15 % en peso, 2,61 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente antes de la adición de agua (7,8 ml). Después de agitar durante 1 hora, la suspensión resultante se filtró a través de un embudo sinterizado y el residuo se lavó con THF (20 ml) para dar el compuesto del título (9,08 g, 93 %) como un sólido naranja. EM (ESI): 205,1 ([M+H]+).
Componente básico B
(5-etN-3-(6-metNpiridm-3-M)isoxazol-4-M)metanol
Figure imgf000045_0001
a) 5-et¡l-3-(6-met¡lp¡r¡din-3-¡l)¡soxazol-4-carbox¡lato de etilo
De forma análoga al experimento del componente básico A b, (£)-6-metilnicotinaldehído-oxima, usando 3-(pirrolidin-1 -il)pent-2-enoato de etilo en lugar de (£)-3-(pirrolidin-1-il)but-2-enoato de etilo, se convirtió en el compuesto del título (1,81 g, 63 %) que se obtuvo como un aceite amarillo. EM (ESI): 261,3 ([M+H]+).
b) (5-et¡l-3-(6-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol
De forma análoga al experimento del componente básico A c, 5-etil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo se convirtió en el compuesto del título (1,44 g, 95 %) que se obtuvo como un sólido naranja. EM (ESI): 219,2 ([M+H]+).
Componente básico C
(5-(fluorometil)-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol
Figure imgf000045_0002
a) 4-fluoro-3-oxo-butanoato de etilo
A una solución agitada de acetato de etilo (9,59 g, 10,7 ml, 109 mmol) en Et2O anhidro (100 ml) en argón a -78 °C (baño de CO2-acetona) se le añadió durante 30 min LDA (solución 2,0 m en ciclohexano/etilbenceno/THF, 59 ml, 118 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78 °C a continuación 2-fluoroacetato de etilo (10,5 g, 9,62 ml, 99 mmol) se añadió durante 15 min. Se retiró el baño de CO2-acetona y se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se vertió lentamente en HCl acuoso frío (10 % en peso, 100 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a 35 °C por evaporación rotatoria a presión reducida (650 mbar-200 mbar). El líquido incoloro resultante se purificó por destilación a presión reducida usando una columna Vigreux de 30 cm. Las fracciones recogidas a 13 mbar a 71 °C (temperatura de vapor) dieron el compuesto del título (12,67 g, 86,4 %) como un líquido incoloro. EM (ESI): 149,1 ([M+H]+).
b) 5-(fluoromet¡l)-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-il)¡soxazol-4-carbox¡lato de etilo
A una solución agitada de (£)-6 -metilnicotinaldehído-oxima (1,00 g, 7,34 mmol) en THF anhidro (6,7 ml) a 6 °C se le añadió W-clorosuccinimida (1,10 g, 8,08 mmol). Después de 30 min, la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 1 hora a continuación todo el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante (cloro-oxima) se disolvió en EtOH (6,7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. En un matraz separado, ET3N (2,05 ml, 14,7 mmol) se añadió a una solución de 4-fluoro-3-oxobutanoato de etilo (1,65 g, 7,34 mmol) en THF (6 , 6 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min, la suspensión se enfrió hasta 0 °C y la suspensión preparada previamente de cloro-oxima en EtOH se añadió lentamente por medio de una cánula. La suspensión amarilla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 50 % en heptano) dio el compuesto del título (1,1 g, 57 %) como un sólido blanco. EM (ESI): 265,2 ([M+H]+).
c) (5-(fluoromet¡l)-3-(6-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol
A una suspensión agitada de 5-(fluorometil)-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (404 mg, 1,53 mmol) en tolueno anhidro (4 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota DIBAL-H (1,0 m en tolueno, 1,84 ml, 1,84 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min antes de desactivarse por la adición de EtOAc (0,5 ml). Después de 15 min, se dejó que la reacción se calentara hasta 0 °C y se añadió NaHCO3 acuoso saturado, (5 ml). La mezcla se agitó enérgicamente durante 20 min a continuación se diluyó con EtOAc (30 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 100 % en heptano) dio el compuesto del título (193 mg, 57 %) como un sólido blanco. EM (ESI): 223,2 ([M+H]+).
Componente básico D
(5-ciclopropM-3-(6-metM-3-piridM)isoxazol-4-M)metanol
Figure imgf000046_0001
a) 5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡lp¡r¡din-3-¡l)¡soxazol-4-carbox¡lato de etilo
De forma análoga al experimento del componente básico A b, (£)-6 -metilnicotinaldehído-oxima, usando (Z)-3-ciclopropil-3-(pirrolidin-1-il)acrilato de etilo en lugar de (£)-3-(pirrolidin-1-il)but-2-enoato de etilo, se convirtió en el compuesto del título (0,215 g, 43 %) que se obtuvo como un aceite amarillo. EM (ESI): 273,2 ([M+H]+).
b) (5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡l-3-pir¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol
De forma análoga al experimento del componente básico A c, 5-ciclopropil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo se convirtió en el compuesto del título (0,52 g, 83 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM (ESI): 231,2 ([M+H]+).
Componente básico E
(5-metil-3-(6-(trifluorometil)-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol
Figure imgf000046_0002
a) (3£)-6-(trifluorometil)p¡ ridin-3-carbaldehído-oxima
De forma análoga al experimento del componente básico A a, 6-(trifluorometil)piridin-3-carboxaldehído en lugar de 6 -metilnicotinaldehído se convirtió en el compuesto del título (10,94 g, 96 %) que se obtuvo como un sólido amarillo claro. EM (ESI): 191,1 ([M+H]+).
b) 5-met¡l-3-(6-(trifluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-carbox¡lato de etilo
De forma análoga al exper¡mento del componente bás¡co A b, (£)-3-(pirrolid¡n-1-¡l)but-2-enoato de et¡lo, usando (3£)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-carbaldehído-ox¡ma en lugar de (£)-6-metiln¡cotinaldehído-ox¡ma, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (7,95 g, 96 %) que se obtuvo como un sól¡do amar¡llo. EM (ESI): 301,1 ([M+H]+).
c) ác¡do 5-met¡l-3-(6-(tr¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-carboxíl¡co
A una soluc¡ón ag¡tada de 5-met¡l-3-(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo (5,91 g, 19,7 mmol) en una mezcla de THF (21 ml), MeoH (21 ml) y agua (21 ml) a 0 °C se le añad¡ó LiOH-^O monoh¡dratado (2,03 g, 48,4 mmol). El baño de h¡elo se ret¡ró y la mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 2,5 horas. La mezcla de reacc¡ón se reenfr¡ó hasta 0 °C a cont¡nuac¡ón se ac¡d¡f¡có con ác¡do cítrico acuoso (5 % en peso) hasta pH~5 (se formó un prec¡p¡tado). Los d¡solventes orgán¡cos se ret¡raron por evaporac¡ón rotator¡a a pres¡ón reduc¡da. La suspens¡ón acuosa resultante se enfrió hasta 0 °C a cont¡nuac¡ón se f¡ltró en un embudo s¡nter¡zado. El sól¡do recog¡do se aclaró con agua helada (50 ml) y se secó en alto vacío para dar el compuesto del título (4,88 g, rend¡m¡ento 91 %) como un sól¡do amar¡llo claro. EM (ESI): 273,1 ([M+H]+).
d) (5-met¡l-3-(6-(tr¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol
De forma análoga al exper¡mento del componente bás¡co H c, ác¡do 5-met¡l-3-(6-(tr¡fluoromet¡l)-3-p¡rid¡l)¡soxazol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-carboxíl¡co se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (3,87 g, 84 %) que se obtuvo como un sól¡do amar¡llo claro. EM (ESI): 259,1 ([M+H]+).
Componente básico F
(3-(6-cloro-3-piridM)-5-metil-isoxazol-4-M)metanol
Figure imgf000047_0001
a) (£)-6-cloron¡cot¡naldehído-ox¡ma
A una soluc¡ón de 6-cloron¡cot¡naldehído (100 mg, 0,706 mmol) en aceton¡tr¡lo (1 ml) se le añad¡eron clorh¡drato de h¡drox¡lam¡na (73,6 mg, 1,06 mmol) y fosfato de potas¡o tr¡bás¡co (75 mg, 0,353 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n antes de la ad¡c¡ón de agua (0,2 ml). Después de 1 hora, la suspens¡ón resultante se d¡luyó con agua (5 ml) y el sól¡do se recog¡ó a través de f¡ltrac¡ón en un embudo s¡nter¡zado a cont¡nuac¡ón se secó a vacío para dar el compuesto del título (57 mg, 51 %) como un sól¡do blanco. EM (ESI): 157,0 ([M+H]+).
b) 3-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo
De forma análoga al exper¡mento del componente bás¡co A b, (£)-3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)but-2-enoato de et¡lo, usando (£)-6-cloron¡cot¡naldehído-ox¡ma en lugar de (£)-6-met¡ln¡cot¡naldehído-ox¡ma, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (92 mg, 78 %) que se obtuvo como un sól¡do blanco. EM (ESI): 267,1 ([M+H]+).
c) (3-(6-clorop¡ r¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)metanol
A una soluc¡ón ag¡tada de 3-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l¡soxazol-4-carbox¡lato de etilo (77 mg, 0,289 mmol) en THF anh¡dro (2 ml) a 0 °C se le añad¡ó gota a gota DIBAL-H (1,0 m en hexano, 0,924 ml, 0,924 mmol). Se dejó que la soluc¡ón amar¡llo claro resultante se calentara hasta temperatura amb¡ente y se agitó durante 4,5 horas antes de reenfr¡arse hasta 0 °C (baño de hielo) y se desactivó por adición de tartrato de Na/K acuoso (10 % en peso, 7 ml). La mezcla se agitó enérgicamente a temperatura ambiente (se retiró el baño de hielo) durante 30 min a continuación se diluyó con EtOAc (10 ml). Tras la adición de NH4Cl acuoso (20 % en peso, 3 ml) y HCl acuoso (1,0 m, 1 ml) la capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 100 % en heptano) dio el compuesto del título (48 mg, 74 %) como un sólido blanco. EM (ESI): 225,0 ([M+H]+).
Componente básico G
(3-(6-cloro-3-piridil)-5-ciclopropil-isoxazol-4-il)metanol
Figure imgf000048_0001
a) 3-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-5-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-carbox¡lato de etilo
De forma análoga al exper¡mento del componente bás¡co A b, (£)-6-cloron¡cot¡naldehído-ox¡ma, usando (Z)-3-c¡cloprop¡l-3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)acr¡lato de etilo en lugar de (£)-3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)but-2-enoato de et¡lo, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (317 mg, 85 %) que se obtuvo como un sól¡do amarillo claro. EM (ESI): 293,1 ([M+H]+). b) (3-(6-cloro-3-p¡r¡d¡l)-5-c¡cloprop¡l-¡soxazol-4-¡l)metanol
De forma análoga al exper¡mento del componente bás¡co F c, 3-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-5-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo en lugar de 3-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (177 mg, 82 %) que se obtuvo como un sól¡do amar¡llo claro. EM (ESI): 251,1 ([M+H]+). Componente básico H
(3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol
Figure imgf000048_0002
a) 3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo
De forma análoga al exper¡mento del componente bás¡co A b, (£)-6-met¡ln¡cot¡naldehído-ox¡ma, usando (£)-3-(d¡ met¡lo am¡no)prop-2-enoato de et¡lo en lugar de (£)-3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)but-2-enoato de et¡lo, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (2,45 g, 57 %) que se obtuvo como un ace¡te marrón claro. EM (ESI): 233,1 ([M+H]+). b) ác¡do 3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-carboxíl¡co
De forma análoga al exper¡mento del componente bás¡co E c, 3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo en lugar de 5-met¡l-3-(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (1,48 g, 70 %) que se obtuvo como un sól¡do blanquec¡no. EM (ESI): 205,0 ([M+H]+).
c) (3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol
A una suspens¡ón ag¡tada de ác¡do 3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-carboxíl¡co (1,48 g, 7,25 mmol) en THF anh¡dro (24 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (1,1 ml, 7,9 mmol). La soluc¡ón resultante se enfr¡ó hasta -15 °C (NaCl/baño de h¡elo) antes de que se añad¡era una soluc¡ón de cloroform¡ato de et¡lo (0,73 ml, 7,6 mmol) en THF (4 ml) gota a gota. Después de 2 horas, el prec¡p¡tado blanco resultante se f¡ltró a través de un embudo s¡nter¡zado y el sól¡do recog¡do se aclaró con una cant¡dad mín¡ma de THF. El f¡ltrado se reenfr¡ó hasta -15 °C (NaCl/baño de h¡elo) y una soluc¡ón de NaBH4 (686 mg, 18,1 mmol) en agua (16 ml) se añad¡ó gota a gota. Tras la ad¡c¡ón, se dejó que la mezcla de reacc¡ón se calentara hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 3 horas. Otra cant¡dad de NaBH4 (137 mg, 3,62 mmol) se añad¡ó y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La reacc¡ón se desact¡vó por la ad¡c¡ón de NaOH acuoso (2,0 m, 30 ml) a cont¡nuac¡ón se extrajo con EtOAc (2 x 160 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (Na2SO4) y se concentró a vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da (síl¡ce, grad¡ente: EtOAc del 0 % al 100 % en heptano) d¡o el compuesto del título (606 mg, 44 %) como un sól¡do blanquec¡no. EM (ESI): 191,1 ([M+H]+).
Componente básico I
(5-metil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metanol
Figure imgf000048_0003
a) (£)-6-met¡lp¡ r¡dac¡n-3-carbaldehído-ox¡ma
A una solución agitada de 6-metilpiridacin-3-carbaldehído (880 mg, 7,21 mmol) en EtOH (1,25 ml) se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (551 mg, 7,93 mmol) seguido de NaOH acuoso (2,0 m, 9,2 ml, 18,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas a continuación se trató con ácido acético hasta pH ~ 5. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (943 mg, 95 %) como un sólido blanquecino. EM (ESI): 138,1 ([M+H]+).
b) 5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dacin-3-¡l)¡soxazol-4-carbox¡lato de etilo
De forma análoga al experimento del componente básico A b, (£)-6-metilpiridacin-3-carbaldehído-oxima en lugar de (£)-6-metilnicotinaldehído-oxima se convirtió en el compuesto del título (1,15 g, 67 %) que se obtuvo como un aceite marrón. EM (ESI): 248,1 ([M+H]+).
c) (5-met¡l-3-(6-met¡lp¡ridac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol
A una suspensión agitada de cloruro de calcio (1,8 g, 16,2 mmol) en una mezcla de THF anhidro (50 ml) y EtOH (33 ml) a 0 °C se le añadieron 5-metil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (1,0 g, 4,04 mmol) seguido de NaBH4 (1,22 g, 32,4 mmol, adición en porciones). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min a continuación se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se reenfrió hasta 0 °C y se desactivó por adición de NH4Cl acuoso saturado. Los disolventes orgánicos se retiraron por evaporación rotatoria a presión reducida y la capa acuosa resultante se extrajo con CH2O 2 (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 20 % al 100 % en heptano) dio el compuesto del título (407 mg, 49 %) como un sólido amarillo. EM (ESI): 206,1 ([M+H]+).
Componente básico J
(5-(difluorometil)-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol
Figure imgf000049_0001
a) (Z)-4.4-d¡fluoro-3-pirrol¡d¡n-1-¡l-but-2-enoato
A una solución agitada de 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (1,6 ml, 15,5 mmol) en ciclohexano (11 ml) se le añadió pirrolidina (1,4 ml, 16,9 mmol). La reacción se calentó hasta 110 °C durante la noche usando una trampa Dean-Stark antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró directamente a través de una almohadilla de Na2SO4 y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título (2,49 g, 62 %) como un aceite marrón. EM (ESI): 220,2 ([M+H]+).
b) 5-(d¡fluoromet¡l)-3-(6-met¡l-3-pir¡d¡l)¡soxazol-4-carbox¡lato de etilo
De forma análoga al experimento del componente básico A b, (3£)-6-metilpiridin-3-carbaldehído-oxima, usando (Z)-4,4-difluoro-3-pirrolidin-1 -il-but-2-enoato de etilo en lugar de (£)-3-(pirrolidin-1-il)but-2-enoato de etilo, se convirtió en el compuesto del título (362 mg, 58 %) que se obtuvo como un aceite naranja. EM (ESI): 283,2 ([M+H]+).
c) (5-(difluoromet¡l)-3-(6-met¡l-3-p¡ rid¡l)¡soxazol-4-il)metanol
A una solución agitada de 5-(difluorometil)-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (0,490 g, 1,56 mmol) en tolueno anhidro (16 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota DIBAL-H (1,0 m en tolueno, 3,2 ml, 3,2 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 3,5 horas antes de la adición de otra cantidad de DIBAL-H (1,0 m en tolueno, 0,78 ml, 0,78 mmol). Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se desactivó cuidadosamente por la adición de tartrato de Na/K acuoso (10 % en peso, 10 ml). Se dejó que la mezcla bifásica se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó enérgicamente durante 1 hora antes de extraerse con EtOAc (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 70 % en heptano) dio el compuesto del título (165 mg, 44 %) como un sólido amarillo claro. EM (ESI): 241,1 ([M+H]+). Componente básico K
(3-(6-ciclopropil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metanol
Figure imgf000050_0001
a) (Z)-N-((6-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l¡den)h¡drox¡lam¡na
A una soluc¡ón ag¡tada de clorh¡drato de h¡drox¡lam¡na (11,0 g, 161 mmol) en EtOH (300 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (33,0 ml, 242 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n antes de la ad¡c¡ón de 6-bromo-p¡r¡d¡n-3-carbaldehído (15,0 g, 80,6 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 1 hora a cont¡nuac¡ón todos los compuestos volát¡les se ret¡raron por evaporac¡ón rotator¡a a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se d¡luyó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 200 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da (sílice, EtOAc al 10 % en hexano) d¡o el compuesto del título (12,5 g, 77 %) como un sólido blanco. EM (ESI): 201,3 ([M+H]+).
b) 3-(6-bromo-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo
De forma análoga al exper¡mento del componente bás¡co A b, (Z)-W-((6-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l¡den)h¡drox¡lam¡na en lugar de (£)-6-met¡ln¡cot¡naldehído-ox¡ma, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (16 g, 86 %) que se obtuvo como un ace¡te marrón. EM (ESI): 311,0 ([M+H]+).
c) 3-(6-c¡cloprop¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo
Un matraz de fondo redondo se cargó con 3-(6-bromo-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo (8,00 g, 25,7 mmol), ác¡do c¡cloprop¡lborón¡co (8,80 g, 102 mmol), K3PO4 (19,0 g, 90 mmol), tr¡c¡clohex¡lfosf¡na (2,89 g, 10,2 mmol) y Pd(OAc)2 (1,16 g, 5,14 mmol). El matraz se desgas¡f¡có por evacuac¡ón alternat¡va y se volv¡ó a llenar con argón. Una soluc¡ón 10:1 desgas¡f¡cada prev¡amente de tolueno/ agua (264 ml) se añad¡ó y la mezcla resultante se purgó con argón durante 15 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se agitó a 100 °C durante 3 horas antes de enfr¡arse hasta temperatura amb¡ente y se f¡ltró d¡rectamente a través de un tapón de celíte. La torta de f¡ltro se aclaró con EtOAc y el f¡ltrado se concentró a vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da (síl¡ce, EtOAc al 10 % en hexanos) d¡o el compuesto del título (5,5 g, 78 %) como un sól¡do amar¡llo. EM (ESl): 272,7 ([M+H]+). d) (3-(6-c¡cloprop¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metanol
A una soluc¡ón ag¡tada de 3-(6-c¡cloprop¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo (2,7 g, 11,4 mmol) en THF anh¡dro (20 ml) a -10 °C se le añad¡ó gota a gota L¡AlH4 (1,0 m en THF, 13,7 ml, 13,7 mmol). Después de 30 m¡n, se dejó que la mezcla de reacc¡ón se calentara hasta 0 °C antes de desact¡varse por la ad¡c¡ón de sulfato de sod¡o decah¡dratado. La reacc¡ón se f¡ltró d¡rectamente a través de un tapón de cel¡te. La torta de f¡ltro se aclaró con EtOAc y el f¡ltrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título (1,8 g, 81 %) como un sól¡do blanquec¡no. EM (ESl): 236,1 ([M+H]+).
Componente básico L
(5-ciclopropil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metanol
Figure imgf000050_0002
5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo
De forma análoga al exper¡mento del componente bás¡co A b, 6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-carbaldehído-ox¡ma, usando 3-c¡cloprop¡l-3-(p¡rrobd¡n-1-¡l)acr¡lato de et¡lo en lugar de (£)-3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)but-2-enoato de et¡lo, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (352 mg, 42 %) que se obtuvo como un ace¡te naranja. EM (ESl): 274,1 ([M+H]+). ác¡do 5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-carboxíl¡co
De forma análoga al exper¡mento del componente bás¡co E c, 5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo en lugar de 5-met¡l-3-(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (260 mg, 95 %) que se obtuvo como un sól¡do naranja. EM (ESl): 246,1 ([M+H]+).
(5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol
De forma análoga al experimento del componente básico H c, ácido 5-ciclopropil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-carboxílico se convirtió en el compuesto del título (85 mg, 47 %) que se obtuvo como un sólido naranja. EM (ESI): 232,1 ([M+H]+).
Componente básico M
(3-(6-metoxi-3-piridM)-5-metiMsoxazol-4-M)metanol
Figure imgf000051_0001
a) (3£)-6-metoxip¡r¡d¡n-3-carbaldehído-ox¡ma
A una suspensión agitada de 6-metoxipiridin-3-carbaldehído (1,50 g, 10,9 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió en argón agua helada (11 ml) y clorhidrato de hidroxilamina (836 mg, 12 mmol). Después de 10 min, se añadió NaOH acuoso (2,0 m, 13,9 ml, 27,9 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución incolora resultante se trató con ácido acético hasta pH~5 (se formó un precipitado blanco). El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (1,47 g, 88 %) como un sólido blanco. EM (ESI):153,1 ([M+H]+).
b) 3-(6-metox¡-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-carbox¡lato de etilo
A una solución agitada de (3£)-6-metoxipiridin-3-carbaldehído-oxima (1,45 g, 9,53 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió W-clorosuccinimida (1,4 g, 10,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas antes de la adición de (£)-3-(pirrolidin-1-il)but-2-enoato de etilo (2,1 g, 11,4 mmol). La mezcla se calentó hasta 50 °C durante la noche para obtener una solución marrón transparente a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 ml) y se lavó con agua (75 ml) y salmuera (75 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 30 % en heptano) dio el compuesto del título (2,31 g, 92 %) como un sólido marrón claro. EM (ESI): 263,1 ([M+H]+).
c) (3-(6-metoxi-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metanol
A una solución agitada de 3-(6-metoxi-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-carboxilato de etilo (2,3 g, 8,77 mmol) en THF anhidro (30 ml) a 0 °C se le añadió en argón y en porciones LiAlH4 (466 mg, 12,3 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente durante 2 horas antes de reenfriarse hasta 0 °C y se desactivó cuidadosamente por adición de agua (0,5 ml). Después de que haya cesado la evolución de gas, se añadió NaOH acuoso (4,0 m, 0,5 ml) seguido de agua (1,5 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La suspensión amarillo claro resultante se filtró en un embudo sinterizado y el residuo se lavó con THF. El filtrado se concentró a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: MeOH del 0 % al 5 % en CH2O 2) para dar el compuesto del título (1,44 g, 75 %) como un sólido amarillo. EM (ESI): 221,2 ([M+H]+).
Componente básico N
(3-(6-(dimetilamino)-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metanol
Figure imgf000051_0002
a) (3£)-6-(dimetilamino)piridin-3-carbaldehído-oxima
A una suspensión agitada de 6-(dimetilamino)piridin-3-carbaldehído (1,71 g, 11,4 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió en argón agua helada (11 ml) y clorhidrato de hidroxilamina (871 mg, 12,5 mmol). Después de 10 min, se añadió NaOH acuoso (2,0 m, 14,5 ml, 29,1 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución incolora resultante se trató con ácido acético hasta pH~5 (se formó un precipitado blanco) a continuación se diluyó con agua (15 ml). Después de agitar durante 15 min, el precipitado se recogió por filtración en un embudo sinterizado, se lavó con agua y se secó a alto vacío. El sólido resultante se trituró en una mezcla 1:1 de CH2Cl2 y heptano (30 ml) a continuación se filtró y se secó para obtener el compuesto del título (1,54 g, 82 %) como un sólido blanquecino. EM (ESI): 166,2 ([M+H]+).
b) 3-(6-(d¡met¡lam¡no)-3-p¡rid¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-carbox¡lato de etilo
A una solución agitada de (3£)-6-(dimetilamino)piridin-3-carbaldehído-oxima (1,09 g, 6,58 mmol) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente se le añadió W-clorosuccinimida (0,967 g, 7,24 mmol). La reacción se calentó hasta 50 °C durante 3 horas antes de reenfriarse hasta temperatura ambiente y (£)-3-(pirrolidin-1-il)but-2-enoato de etilo (1,45 g, 7,9 mmol) se añadió en una porción. La mezcla se calentó de nuevo hasta 50 °C durante la noche para obtener a solución marrón claro. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 50 % en heptano) dio el compuesto del título (0,632 g, 33 %) como un sólido amarillo. EM (ESI): 276,2 ([M+H]+).
c) (3-(6-(d¡met¡lam¡no)-3-pir¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metanol
A una solución agitada de 3-(6-(dimetilamino)-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-carboxilato de etilo (220 mg, 0,799 mmol) en THF anhidro (5 ml) a 0 °C se le añadió cuidadosamente en argón L¡AlH4 (42,5 mg, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas antes de desactivarse cuidadosamente por adición de agua (0,05 ml). Después de que haya cesado la evolución de gas, se añadió NaOH acuoso (4,0 m, 0,05 ml) seguido de agua (0,150 ml) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La suspensión densa amarillo claro resultante se separó por filtración y la torta se aclaró con THF. El filtrado se concentró a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: MeOH del 0 % al 10 % en CH2O 2) para dar el compuesto del título (140 mg, 75 %) como un sólido blanquecino. EM (ESI): 234,2 ([M+H]+). Componente básico O
(3-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-5-metil-1,2-oxazol-4-il)metanol
Figure imgf000052_0001
a) (3£)-5-fluoro-6-metil-p¡ ridin-3-carbaldehído-oxima
A una suspensión agitada de 5-fluoro-6-metil-piridin-3-carbaldehído (450 mg, 3,23 mmol) en etanol (0,7 ml) se le añadió en argón agua helada (4,3 ml) y clorhidrato de hidroxilamina (247 mg, 3,56 mmol). Después de 10 min, NaOH acuoso (2,0 m, 4,12 ml, 8,25 mmol) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución incolora resultante se trató con ácido acético hasta pH~5 (se formó un precipitado blanco). Después de agitar durante 15 min, el precipitado se recogió por filtración en un embudo sinterizado, se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (383 mg, 77 %) como un sólido blanco. EM (ESI): 155,1 ([M+H]+).
b) 3-(5-fluoro-6-met¡l-3-p¡r¡dil)-5-met¡l-¡soxazol-4-carbox¡lato de etilo
A una solución agitada de (3£)-5-fluoro-6-metil-piridin-3-carbaldehído-oxima (380 mg, 2,47 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió W-clorosuccinimida (329 mg, 2,47 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas antes de la adición de (£)-3-(pirrolidin-1-il)but-2-enoato de etilo (452 mg, 2,47 mmol). La mezcla se calentó hasta 50 °C durante la noche para obtener una solución marrón transparente. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 30 % en heptano) dio el compuesto del título (475 mg, 73 %) como un sólido marrón claro. EM (ESI): 265,2 ([M+H]+).
c) (3-(5-fluoro-6-metilp¡ rid¡n-3-¡l)-5-met¡l-1.2-oxazol-4-¡l)metanol
A una solución agitada de 3-(5-fluoro-6-metil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-carboxilato de etilo (470 mg, 1,78 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0 °C se le añadió cuidadosamente en argón LiAlH4 (94,5 mg, 2,49 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente durante 2 horas antes de reenfriarse hasta 0 °C y se desactivó cuidadosamente por adición de agua (0,1 ml). Después de que haya cesado la evolución de gas, se añadió NaOH acuoso (4,0 m, 0,1 ml) seguido de agua (0,35 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. La suspensión amarillo claro resultante se separó por filtración y la torta se aclaró con THF. El filtrado se concentró a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: MeOH del 0 % al 5 % en CH2CI2) para dar el compuesto del título (221 mg, 56 %) como un sólido amarillo. EM (ESI): 223,2 ([M+H]+).
Componente básico P
(5-(fluorometM)-3-(6-metMpiridacm-3-M)isoxazol-4-M)metanol
Figure imgf000053_0001
a) (£)-4-fluoro-3-p¡rrolid¡n-1-¡l-but-2-enoato de etilo
A una solución agitada de 4-fluoro-3-oxo-butanoato de etilo (1,0 g, 6,75 mmol) en ciclohexano (10 ml) se le añadió gota a gota (precaución, exotérmica) pirrolidina (0,60 ml, 7,22 mmol) seguido de una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (64,2 mg, 0,338 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min a continuación el matraz de fondo se equipó con una trampa Dean-Stark y se calentó a reflujo durante la noche.
La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente a continuación todos los compuestos volátiles se retiraron por evaporación rotatoria a presión reducida. El residuo bruto resultante (aceite naranja) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
b) 5-(fluoromet¡l)-3-(6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-carbox¡lato de etilo
A una suspensión agitada de (£)-6-metilpiridacin-3-carbaldehído-oxima (350 mg, 2,55 mmol) en DMF (5 ml) a 6 °C se le añadió W-clorosuccinimida (375 mg, 2,81 mmol). Tras la adición, el color de la mezcla de reacción cambió de amarillo a naranja y se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 2 horas. La suspensión marrón resultante se reenfrió hasta 6 °C a continuación una solución de (£)-4-fluoro-3-pirrolidin-1-il-but-2-enoato de etilo (685 mg, 3,06 mmol, pureza 90 %) en DMF (1,0 ml) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 50 % en heptano) dio el compuesto del título (498 mg, 74 %) como un aceite naranja. EM (ESI): 266,1 ([M+H]+).
c) (5-(fluoromet¡l)-3-(6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol
A una suspensión agitada de 5-(fluorometil)-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (498 mg, 1,88 mmol) en tolueno anhidro (16 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota DIBAL-H (1,0 m en tolueno, 5,63 ml, 5,63 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora a continuación se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C a continuación se desactivó por adición de NaOH acuoso (1,0 m, 15 ml) seguido de EtOAc (20 ml). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 100 % en heptano) dio el compuesto del título (105 mg, 25 %) como un polvo amarillo claro. EM (ESI): 224,2 ([M+H]+).
Ejemplo 1
6-((5-metM-3-(6-metM-3-piridM)isoxazol-4-M)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-M-piridm-3-carboxamida
Figure imgf000054_0001
a) 6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo
A una soluc¡ón ag¡tada de (5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co A, 1,39 g, 6,81 mmol) en THF anh¡dro (30 ml) a 0 °C se le añad¡ó NaH (d¡spers¡ón al 60 % en vasel¡na líqu¡da, 286 mg, 7,15 mmol). Se dejó que la mezcla de reacc¡ón se calentara hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 30 m¡n antes de reenfr¡arse hasta 0 °C. Se añad¡ó 6 -cloron¡cot¡nato de met¡lo (1,28 g, 7,49 mmol) durante un per¡odo de 5 m¡n y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 5 horas. La reacc¡ón se vert¡ó en una mezcla de ác¡do cítr¡co acuoso (5 % en peso, 30 ml) y h¡elo a cont¡nuac¡ón se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da (síl¡ce, grad¡ente: EtOAc del 30 % al 100 % en heptano) d¡o el compuesto del título (2,07 g, 90 %) como un sól¡do amar¡llo claro. EM (ESI): 340,2 ([M+H]+).
b) 6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-M-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón ag¡tada de tet¡ah¡drop¡ran-4-am¡na (119 mg, 1,18 mmol) en 1,4-d¡oxano anh¡dro (10 ml) a temperatura amb¡ente se le añad¡ó gota a gota tr¡met¡lalum¡n¡o (soluc¡ón 2 , 0 m en heptano, 0,60 ml, 1 , 2 mmol). Después de 1 hora, se añad¡ó una soluc¡ón de 6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo (100 mg, 0,295 mmol) en 1,4-d¡oxano anh¡dro (5 ml) gota a gota. La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 90 °C durante 2 horas antes de enfr¡arse hasta temperatura amb¡ente y se vert¡ó en una mezcla de h¡elo y tartrato de Na/K acuoso (10 % en peso, 20 ml). Después de 20 m¡n de ag¡tac¡ón enérg¡ca, la mezcla se extrajo con d¡clorometano (2 x 30 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró a vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da (síl¡ce, grad¡ente: MeOH del 0 % al 3 % en CH2O 2) d¡o el compuesto del título ( 8 9 mg, 74 %) como un sól¡do blanco EM (ESI): 409,4 ([M+H]+).
Ejemplo 2
N-(c¡cloprop¡lmet¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000054_0002
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 1b, 6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo, usando c¡cloprop¡lmetanam¡na en lugar de tetrah¡drop¡ran-4-am¡na, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (60 mg, 54 %) que se obtuvo como un sól¡do blanco. EM (ESI): 379,4 ([M+H]+).
Ejemplo 3
N-et¡l-6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000055_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 1b, 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxilato de metilo, usando etilamina en lugar de tetrahidropiran-4-amina, se convirtió en el compuesto del título (62 mg, 60 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 353,3 ([M+H]+).
Ejemplo 4
(S)-N-(1-h¡drox¡pentan-2-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)mcotmam¡da
Figure imgf000055_0002
a) ácido 6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-il)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
A una solución agitada de 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxilato de metilo (1,43 g, 3,49 mmol, pureza 83 %) en una mezcla de THF (10 ml), MeOH (10 ml) y agua (10 ml) se le añadió LiOH (335 mg, 14,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de desactivarse por la adición de ácido cítrico acuoso (5 % en peso, 20 ml). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se agitó a 0 °C durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró en un embudo sinterizado y el sólido recogido se aclaró con agua helada (2 x 10 ml) y se secó en alto vacío para dar el compuesto del título (1,08 g, 95 %) como un sólido blanco. EM (ESI): 326,1 ([M+H]+).
b) (S)-N-(1-hidroxipentan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida
A una solución agitada de ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico (92 mg, 0,284 mmol) y (S)-2-aminopentan-1-ol (44 mg, 0,426 mmol) en DMF anhidro (3 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,248 ml, 1,42 mmol) seguido de TBTU (109 mg, 0,341 mmol). La solución amarillo claro resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente a continuación se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 95 % al 100 % en heptano a continuación MeOH al 5 % en EtOAc) para dar el compuesto del título (67 mg, 57 %) como un sólido blanquecino. EM (ESI): 411,3 ([M+H]+).
Ejemplo 5
6-((5-c¡clopropM-3-(6-met¡l-3-p¡r¡dM)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-((1S)-1-(h¡drox¡met¡l)butM)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000056_0001
a) 6-((5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 1a, (5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co D) en lugar de (5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co A) se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (632 mg, 71 %) que se obtuvo como un ace¡te amar¡llo claro. EM (ESI): 366,2 ([M+H]+).
b) ác¡do 6-((5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 4a, 6-((5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo en lugar de 6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (632 mg, 71 %) que se obtuvo como un sól¡do blanco. EM (ESI): 352,2 ([M+H]+).
c) 6-((5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-((1S)-1-(h¡drox¡met¡l)but¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 4b, ác¡do 6-((5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (96 mg, 96 %) que se obtuvo como un sól¡do blanco. EM (ESI): 437,2 ([M+H]+).
Ejemplo 6
6-((5-c¡clopropM-3-(6-metM-3-p¡r¡dM)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000056_0002
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 4b, ác¡do 6-((5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co, usando tetrah¡drop¡ran-4-am¡na en lugar de (S)-2-am¡nopentan-1-ol, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (64 mg, 63 %) que se obtuvo como un sól¡do blanco. EM (ESI): 435,3 ([M+H]+).
Ejemplo 7
(S)-N-(1-h¡drox¡pentan-2-M)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-M)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000057_0001
a) 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de metilo
A una soluc¡ón de (5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co A, 170 mg, 0,832 mmol) en THF anh¡dro (6 ml) a 0 °C se le añad¡ó NaH (55 % en vasel¡na líqu¡da, 40,0 mg, 0,999 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 4 horas. Después de enfr¡ar hasta 0 °C, se añad¡ó 6-clorop¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de met¡lo (187 mg, 1,08 mmol) y la reacc¡ón se mantuvo a 0 °C durante la noche usando un baño de h¡elo de descongelac¡ón. Tras la ad¡c¡ón de otra cant¡dad de 6-clorop¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de met¡lo (187 mg, 1,08 mmol) y NaH (55 % en vasel¡na líqu¡da, 40,0 mg, 0,999 mmol), la mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 80 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se reenfr¡ó hasta temperatura amb¡ente a cont¡nuac¡ón se vert¡ó en agua y h¡elo y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El res¡duo bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (síl¡ce, grad¡ente: EtOAc del 5 % al 100 % en heptano a cont¡nuac¡ón MeOH al 5 % en EtOAc) para dar el compuesto del título (132 mg, 47 %) como un sól¡do blanquec¡no. EM (ESI): 341,1 ([M+H]+).
b) (S)-M-(1-h¡drox¡pentan-2-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxam¡da A una soluc¡ón ag¡tada de 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de met¡lo (70 mg, 0,206 mmol) en tolueno (0,5 ml) se le añad¡ó en argón (S)-2-am¡nopentan-1-ol (25,5 mg, 0,247 mmol) y 1,5,7-tr¡azab¡c¡clo[4.4.0]dec-5-eno (17,2 mg, 0,123 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 6 horas antes de la ad¡c¡ón de otra cant¡dad de (S)-2-am¡nopentan-1-ol (25,5 mg, 0,247 mmol). Después de 16 horas, la soluc¡ón resultante se concentró a vacío para proporc¡onar un ace¡te marrón que se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (síl¡ce, grad¡ente: MeOH del 0 % al 10 % en CH2O 2) para dar el compuesto del título (45 mg, 43 %) como un sól¡do blanquec¡no. EM (ESI): 412,3 ([M+H]+).
Ejemplo 8
6-((5-metM-3-(6-metMpiridm-3-M)isoxazol-4-M)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-M)piridacm-3-carboxamida
Figure imgf000057_0002
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 4b, 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de met¡lo en lugar de ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co, usando tetrah¡drop¡ran-4-am¡na en lugar de (S)-2-am¡nopentan-1-ol, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (6 mg, 8 %) que se obtuvo como un sól¡do blanquec¡no. EM (ESl): 410,3 ([M+H]+).
Ejemplo 9
2-isobutil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona
Figure imgf000058_0001
a) 6-cloro-2-¡sobutil-1H-p¡rrolor3.4-c1p¡r¡d¡n-3-ona
A una suspens¡ón de ác¡do 6-cloro-4-form¡ln¡cotín¡co (520 mg. 2.8 mmol) en ác¡do acét¡co (1.12 ml, 19.6 mmol) se le añad¡ó en n¡trógeno ¡sobut¡lam¡na (0.323 ml. 3.22 mmol). ác¡dos clorhídr¡co (soluc¡ón 4.0 m en 1.4-d¡oxano.
0.771 ml. 3.08 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (891 mg. 4.2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas a cont¡nuac¡ón se calentó hasta 60 °C durante 5 horas. Después de este t¡empo. se añad¡eron una segunda porc¡ón de ¡sobut¡lam¡na (0.225 ml. 2.24 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (475 mg. 2.24 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante otras 18 horas. La mezcla se d¡luyó con EtOAc (30 ml) y la capa orgán¡ca se lavó con Na2CO3 acuoso (soluc¡ón 1.0 m. 30 ml). agua (30 ml) y salmuera (30 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco (438 mg. 70 %). EM (ESI): 410.3 ([M+H]+).
b) 2-¡sobut¡l-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-3(2H)-ona
Un matraz de fondo redondo se cargó con (5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co A. 107 mg. 0.524 mmol). 6-cloro-2-¡sobut¡l-1H-p¡rrolo[3.4-c]p¡r¡d¡n-3(2H)-ona (177 mg. 0.786 mmol). Cs2CO3 (333 mg. 1.02 mmol). rac-2-(d¡-ferc-but¡lfosf¡no)-1.1'-b¡naft¡lo (20.9 mg. 52.4 pmol) y Pd(OAc)2 (9.41 mg. 41.9 pmol). El matraz se desgas¡f¡có por evacuac¡ón alternat¡va y se volv¡ó a llenar con argón antes de la ad¡c¡ón de tolueno anh¡dro (2.0 ml). La mezcla se purgó con argón durante 15 m¡n a cont¡nuac¡ón se ag¡tó a 90 °C durante 18 horas antes de concentrarse a vacío. El res¡duo bruto de ace¡te marrón resultante se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (síl¡ce. grad¡ente: EtOAc del 30 % al 100 % en heptano) para dar el compuesto del título (166 mg. 81 %) como un sól¡do blanco. EM (ESI): 393.2 ([M+H]+).
Ejemplo 10
2-metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona
Figure imgf000058_0002
a) 6-cloro-2-met¡l-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-3-ona
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 9a. ác¡do 6-cloro-4-form¡ln¡cotín¡co. usando met¡lam¡na en lugar de ¡sobut¡lam¡na. se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (408 mg. 69 %) que se obtuvo como un sól¡do amar¡llo claro. EM (ESI): 183.0 ([M+H]+).
b) 2-met¡l-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-3(2H)-ona
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 9b. (5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol. usando 6-cloro-2-met¡l-1H-p¡rrolo[3.4-c]p¡r¡d¡n-3-ona en lugar de 6-cloro-2-¡sobut¡l-1H-p¡rrolo[3.4-c]p¡r¡d¡n-3-ona. se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (89 mg. 78 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 351.2 ([M+H]+).
Ejemplo 11
N-¡sobut¡l-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)mcotmam¡da
Figure imgf000059_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 4b, ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando isobutilamina en lugar de (S)-2-aminopentan-1-ol, se convirtió en el compuesto del título (67 mg, 74 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 381,2 ([M+H]+).
Ejemplo 12
2-(2-h¡drox¡et¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-3(2H)-ona
Figure imgf000059_0002
a) 6-cloro-2-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡rrolo[3,4-c1p¡r¡d¡n-3-ona
De forma análoga al experimento del ejemplo 9a, ácido 6-cloro-4-formilnicotínico, usando 2-aminoetanol en lugar de isobutilamina, se convirtió en el compuesto del título (466 mg, 81 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 213,1 ([M+H]+).
b) acetato de 2-(6-cloro-3-oxo-1H-p¡rrolo[3,4-c1p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡lo
A una solución agitada de 6-cloro-2-(2-hidroxietil)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona (270 mg, 1,28 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió anhídrido acético (0,360 ml, 3,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C durante 2 horas antes de concentrarse a vacío para dar el compuesto del título (369 mg, 100 %, pureza 87 %) como un sólido blanco. EM (ESI): 255,0 ([M+H]+).
c) 2-(2-h¡drox¡et¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-3(2H)-ona
De forma análoga al experimento del ejemplo 9b, (5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico A), usando acetato de 2-(6-cloro-3-oxo-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)etilo en lugar de 6-cloro-2-isobutil-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona, se convirtió en el compuesto del título (12 mg, 12 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 381,2 ([M+H]+).
Ejemplo 13
(S)-2-(1-h¡drox¡pentan-2-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-3(2H)-ona
Figure imgf000060_0001
a) 6-cloro-2-((1S)-1-(h¡drox¡met¡l)but¡l)-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-3-ona
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 9a, ác¡do 6-cloro-4-form¡ln¡cotín¡co, usando (S)-2-am¡nopentan-1-ol en lugar de ¡sobut¡lam¡na, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (693 mg, 100 %, pureza 50 %) que se obtuvo como una espuma marrón claro. EM (ESI): 253,1 ([M+H]+).
b) acetato de ((2S)-2-(6-cloro-3-oxo-1 H-p¡ rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-2-¡l)pent¡lo)
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 12b, 6-cloro-2-((1S)-1-(h¡drox¡met¡l)but¡l)-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-3-ona en lugar de 6-cloro-2-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-3-ona se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (560 mg, 70 %) que se obtuvo como un sól¡do blanco. EM (ESI): 297,1 ([M+H]+).
c) (S)-2-(1-h¡drox¡pentan-2-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-3(2H)-ona
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 9b, (5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co A), usando acetato de ((2S)-2-(6-cloro-3-oxo-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)pent¡lo) en lugar de 6-cloro-2-¡sobut¡l-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-3-ona, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (140 mg, 73 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 423,2 ([M+H]+).
Ejemplo 14
N-((1S)-1-(h¡drox¡met¡l)butM)-5-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-pmdM)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000060_0002
a) 5-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡rac¡n-2-carbox¡lato de met¡lo
A una soluc¡ón ag¡tada de (5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co A, 154 mg, 0,754 mmol) en aceton¡tr¡lo (3 ml) se le añad¡ó CS2CO3 (491 mg, 1,51 mmol) segu¡do de 5-clorop¡rac¡n-2-carbox¡lato de met¡lo (195 mg, 1,13 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche antes de d¡lu¡rse con EtOAc (15 ml) y se lavó con Na2CO3 acuoso (1,0 m, 15 ml), agua (15 ml) y salmuera (15 ml). Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (15 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (MgSO4) y se concentró a vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da (gel de síl¡ce, EtOAc del 30 % al 100 % en heptano) d¡o el compuesto del título (199 mg, 78 %) como un sól¡do blanco EM (ESI): 341,2 ([M+H]+) b) ác¡do 5-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡1p¡rac¡n-2-carboxíl¡co
A una soluc¡ón ag¡tada de 5-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡rac¡n-2-carbox¡lato de met¡lo (2,09 g, 6,14 mmol) en una mezcla de THF (17 ml), MeoH (17 ml) y agua (17 ml) a 0 °C se le añad¡ó L¡OH monoh¡dratado (773 mg, 18,4 mmol). Se dejó que la reacc¡ón se calentara hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 30 m¡n antes de desact¡varse por la ad¡c¡ón de ác¡do cítr¡co acuoso (5 % en peso, 20 ml). La mezcla se d¡luyó con agua (20 ml) y se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. La suspens¡ón resultante se f¡ltró en un embudo s¡nter¡zado y el sól¡do recog¡do se aclaró con agua helada (2 x 10 ml) y se secó en alto vacío para dar el compuesto del título (1,47 g, 74 %) como un sól¡do blanco. EM (ESI): 327,1 ([M+H]+).
c) N-((1S)-1-(h¡drox¡met¡l)but¡l)-5-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡rac¡n-2-carboxam¡da A una solución agitada de ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico (51 mg, 0,16 mmol) y (S)-2-aminopentan-1-ol (24 mg, 0,23 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (136 |jl, 0,78 mmol) seguido de TBTU (60 mg, 0,19 mmol). La solución amarillo claro resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente a continuación se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 80 % al 100 % en heptano a continuación MeOH al 5 % en EtOAc) para dar el compuesto del título (60 mg, 93 %) como un sólido blanco. EM (ESI): 412,2 ([M+H]+).
Ejemplo 15
5-((5-metil-3-(6-metilpiNdm-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-il)piracm-2-carboxamida
Figure imgf000061_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico, usando tetrahidropiran-4-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (52 mg, 92 %) que se obtuvo como un sólido blanco. e M (ESI): 410,3 ([M+H]+).
Ejemplo 16
N-(1,1-dioxotiolan-3-il)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridm-3-carboxamida
Figure imgf000061_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 4b, ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando 1,1-dioxotiolan-3-amina en lugar de (S)-2-aminopentan-1-ol, se convirtió en el compuesto del título (66 mg, 80 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 443,2 ([M+H]+).
Ejemplo 17
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida
Figure imgf000061_0003
A una solución agitada de ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico (86,8 mg, 0,267 mmol) en DMF anhidro (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (56,2 mg, 0,347 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C durante 1 hora antes de reenfriarse hasta temperatura ambiente. Después de 15 min, se añadió hidróxido de amonio (25 % en peso, 0,416 ml, 2,67 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió isolute® y el sólido en suspensión resultante se secó a vacío a continuación se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: MeOH del 0 % al 10 %) para dar el compuesto del título (70 mg, 81 %) como un sólido blanco. EM (ESI): 325,1 ([M+H]+).
Ejemplo 18
6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000062_0001
A una suspensión de (5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico A, 54 mg, 0,226 mmol) y 6-cloropiridacin-3-carbonitrilo (44,3 mg, 0,317 mmol) en THF (2 ml) se le añadió en nitrógeno a temperatura ambiente NaH (60 % en vaselina líquida, 12,7 mg, 0,317 mmol). Después de 1 hora, se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas. Se añadió NaOH acuoso (1,0 m, 0,529 ml, 0,529 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C durante 18 horas. La reacción se desactivó por adición de ácido cítrico acuoso (5 % en peso, 2 ml) seguido de adición de NaHCO3 acuoso 1,0 m para ajustar el pH hasta ~7. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: MeOH del 0 % al 5 % en EtOAc) dio el compuesto del título (17 mg, 20 %) como un sólido blanquecino. EM (ESI): 326,1 ([M+H]+).
Ejemplo 19
N-((3S)-1,1-d¡oxot¡olan-3-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)-1,2-oxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000062_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 4b, ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridin-3-carboxílico, usando 1,1-dioxotiolan-3-amina en lugar de (S)-2-aminopentan-1-ol, se convirtió en el compuesto del título racémico (66 mg, 80 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 443,2 ([M+H]+). La separación de los enantiómeros por HPLC quiral (columna: Chiralcel OD) dio el (+)-compuesto del título (16 mg) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 443,2 ([M+H]+).
Ejemplo 20
N-((3R)-1,1-d¡oxot¡olan-3-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)-1,2-oxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000063_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 19, la separación de los enantiómeros por HPLC quiral (columna: Chiralcel OD) dio el (-)-compuesto del título (16 mg) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 443,2 ([M+H]+).
Ejemplo 21
N-(1,1-d¡oxot¡an-4-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-M)-1,2-oxazol-4-M)metox¡)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000063_0002
a) 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidrotiop¡ ran-4-il-p¡r¡din-3-carboxam¡da
De forma análoga al experimento del ejemplo 4b, ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridin-3-carboxílico, usando tetrahidrotiopiran-4-amina en lugar de (S)-2-aminopentan-1-ol, se convirtió en el compuesto del título (136 mg, 91 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 425,2 ([M+H]+).
b) /V-(1, 1-d¡oxot¡an-4-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡ r¡d¡n-3-¡l)-1.2-oxazol-4-il)melhox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A una suspensión agitada de 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidrotiopiran-4-il-piridin-3-carboxamida (122 mg, 0,287 mmol) en una mezcla de MeOH (3 ml) y agua (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió oxone® (353 mg, 0,575 mmol). Después de 3 horas, la suspensión se basificó por adición de Na2CO3 acuoso (0,5 m, 4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtró a través de un embudo sinterizado y el sólido recogido se lavó con agua (5 ml) y TBME (2 ml) a continuación se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (118 mg, 90 %) como un sólido blanco. EM (ESI): 457,2 ([M+H]+). Ejemplo 22
6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-3(2H)-ona
Figure imgf000064_0001
a) 6-cloro-2-tetrahidrop¡ ran-4-il-1 H-p¡rrolor3.4-clp¡rid¡ n-3-ona
De forma análoga al experimento del ejemplo 9a. ácido 6-cloro-4-formiln¡cotín¡co. usando tetrahidropiran-4-amina en lugar de isobutilamina. se convirtió en el compuesto del título (544 mg, 75 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 253.1 ([M+H]+).
b) 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡rrolo[3,4-clp¡ ridin-3(2H)-ona
De forma análoga al experimento del ejemplo 9b. (5-metil-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-il)metanol (componente básico A). usando 6-cloro-2-tetrahidropiran-4-il-1 H-p¡rrolo[3.4-c]p¡r¡d¡n-3-ona en lugar de 6-cloro-2-isobutil-1H-pirrolo[3.4-c]p¡ridin-3-ona. se convirtió en el compuesto del título (99 mg. 83 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 421.2 ([M+H]+).
Ejemplo 23
N-((1S,2R)-2-h¡drox¡c¡clohexM)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-M)¡soxazol-4-¡l)metox¡)pmdacm-3-carboxamida
Figure imgf000064_0002
a) 4-((6-clorop¡ r¡dac¡n-3-¡lox¡)met¡l)-5-met¡l-3-(6-metilp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol
A una solución de (5-metil-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-il)metanol (componente básico A. 15.9 g. 77.8 mmol) en THF anhidro (500 ml) a 0 °C se le añadió NaH (dispersión al 60 % en vaselina líquida. 4.05 g. 101 mmol). La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min antes de enfriarse hasta 0 °C. Se añadió 3.6-dicloropiridacina (13.9 g. 93.4 mmol) durante un periodo de 5 min y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera. se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice. gradiente: EtOAc del 10 % al 20 % en heptano) dio el compuesto del título (18.7 g. rendimiento 76 %) como un sólido amarillo. EM (ESI): 317.1 ([M+H]+).
b) 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-il)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de etilo
A una solución de 4-((6-clorop¡ridac¡n-3-¡lox¡)met¡l)-5-met¡l-3-(6-met¡lp¡ridin-3-il)isoxazol (18.7 g. 56.0 mmol) en EtOH (280 ml) se le añadió Na2CO3 (6.25 g. 59.0 mmol). 1.1'-bis(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno (3.27 g. 5.9 mmol) y Pd(OAc)2 (1.33 g. 5.94 mmol). La suspensión negra resultante se purgó por evacuación y a continuación se volvió a llenar con una corriente de CO(g) (balón. 1.3 l) durante tres veces antes de calentarse hasta 50 °C durante la noche en una atmósfera de CO(g). La mezcla de reacción se filtró directamente a través de un tapón de Dicalite y la torta de filtro se aclaró con EtOH (200 ml) a continuación EtOAc (200 ml). El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice. gradiente: EtOAc del 0 % al 20 % en heptano) para dar el compuesto del título (14.8 g. 75 %) como un sólido amarillo claro. EM (ESI): 355.2 ([M+H]+).
c) ácido 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dadn-3-carboxíl¡co
A una soluc¡ón ag¡tada de 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (2,20 g, 6,21 mmol) en una mezcla de THF (7 ml) y MeOH (7 ml) y agua (7 ml) se le añad¡ó UOH-H2O (782 mg, 18,6 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. El pH se ajustó hasta ~5 por ad¡c¡ón de ác¡do cítr¡co acuoso (5 % en peso) a cont¡nuac¡ón la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua (~20 ml) y salmuera (~20 ml) y el sól¡do resultante prec¡p¡tado durante el tratam¡ento se recog¡ó a través de f¡ltrac¡ón en un embudo s¡nter¡zado. El sól¡do se comb¡nó con las capas orgán¡cas y se concentró a vacío. El res¡duo se tr¡turó con EtOAc a cont¡nuac¡ón se f¡ltró y se secó en alto vacío para dar el compuesto del título (1,51 g, 75 %) como un sól¡do blanquec¡no. EM (ESI): 327,1 ([M+H]+).
d) N-((1S,2ffl-2-h¡drox¡ddohex¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dadn-3-carboxam¡da A una suspens¡ón ag¡tada de ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co (35 mg, 0,107 mmol) y clorh¡drato de (1R,2s)-2-am¡noc¡clohexanol (30 mg, 0,198 mmol) en DMF (0,6 ml) se le añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (95 pl, 0,544 mmol) segu¡do de TBTU (38 mg, 0,118 mmol). La soluc¡ón amar¡llo claro resultante se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente a cont¡nuac¡ón se vert¡ó en agua (3 ml) y se extrajo con TBME (3 x 10 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua (3 x 3 ml), salmuera (~3 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El prec¡p¡tado resultante se tr¡turó con TBME y EtOAc a cont¡nuac¡ón se f¡ltró y se secó en alto vacío para dar el compuesto del título (39 mg, 86 %) como un sól¡do blanquec¡no. EM (ESI): 424,3 ([M+H]+).
Ejemplo 24
N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexM)-6-((5-metM-3-(6-metMpiridm-3-M)isoxazol-4-M)metoxi)piridacm-3-carboxamida
Figure imgf000065_0001
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 23d, ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co, usando clorh¡drato de (1S,2S)-2-am¡noc¡clohexanol en lugar de clorh¡drato de (1R,2S)-2-am¡noddohexanol, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (29 mg, 64 %) que se obtuvo como un sól¡do blanquec¡no. EM (ESI): 424,2 ([M+H]+).
Ejemplo 25
N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexM)-6-((5-metM-3-(6-metMpiridm-3-M)isoxazol-4-M)metoxi)piridacm-3-carboxamida
Figure imgf000065_0002
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 23d, ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co, usando clorh¡drato de (1R,2R)-2-am¡noc¡dohexanol en lugar de clorh¡drato de (1R,2S)-2-am¡nodclohexanol, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (37 mg, 82 %) que se obtuvo como un sól¡do blanquecino. EM (ESI): 424,3 ([M+H]+).
Ejemplo 26
N-c¡cloprop¡l-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000066_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando ciclopropilamina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol se convirtió en el compuesto del título (51 mg, 80 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 366,2 ([M+H]+).
Ejemplo 27
N-((1R,2S)-2-h¡drox¡c¡clohex¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000066_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de (1S,2R)-2-aminociclohexanol en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (31 mg, 68 %) que se obtuvo como un sólido marrón claro. EM (ESI): 424,3 ([M+H]+).
Ejemplo 28
N-((3S,4R)-3-h¡drox¡tetrah¡drop¡ran-4-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000066_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de (3S,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (19 mg, 42 %) que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM (ESI): 426,2 ([M+H]+).
Ejemplo 29
N-(2-h¡drox¡et¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000067_0001
A una suspensión agitada de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico (35 mg, 0,107 mmol) en DMF (0,75 ml) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (23 mg, 0,142 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió etanolamina (65 pl, 0,107 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (~3 ml) y se extrajo con TBME (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 3 ml), salmuera (3 x 3 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. Las capas acuosas se extrajeron con CH2O 2 (2 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación de los residuos combinados por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: MeOH del 0 % al 10 % en CH2O 2) dio el compuesto del título (25 mg, 63 %) como un sólido blanco. EM (ESI): 370,2 ([M+H]+).
Ejemplo 30
N-(1,1-d¡oxot¡an-4-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)-1,2-oxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000067_0002
A una suspensión agitada de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico (40 mg, 0,123 mmol) y clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina (37 mg, 0,199 mmol) en EtOAc (2,2 ml) se le añadió trietilamina (100 pl, 0,717 mmol) seguido de una solución de anhídrido cíclico de ácido 1-propilfosfónico en EtOAc (50 % en peso, 160 mg, 150 pl, 0,252 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C durante la noche antes de enfriarse hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (~50 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 10 ml). Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (~50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (~5 ml) y salmuera (~5 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: MeOH del 0 % al 10 % en CH2O 2) dio el compuesto del título (40 mg, 68 %) como un sólido blanquecino. EM (ESI): 458,2 ([M+H]+).
Ejemplo 31
N-(c¡cloprop¡lmet¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-metMp¡r¡dm-3-M)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000068_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 29, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando (aminometil)-cidopropano en lugar de etanolamina, se convirtió en el compuesto del título (39 mg, 80 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 380,2 ([M+H]+).
Ejemplo 32
N-(c¡cloprop¡lmet¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-metMp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000068_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 29, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando 2-amino-2-metilpropan-1-ol en lugar de etanolamina, se convirtió en el compuesto del título (35 mg, 82 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 398,2 ([M+H]+).
Ejemplo 33
N-(2-c¡anoet¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000068_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 29, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando 3-aminopropionitrilo en lugar de etanolamina, se convirtió en el compuesto del título (34 mg, 84 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 379,2 ([M+H]+).
Ejemplo 34
(RS)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-M)¡soxazol-4-M)metox¡)-N-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-M)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000069_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de (RS)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (19 mg, 42 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 422,2 ([M+H]+).
Ejemplo 35
-((5-met¡l-3-(6-metMp¡r¡dm-3-M)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(oxetan-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000069_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de oxetan-3-amina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (36 mg, 57 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 382,2 ([M+H]+).
Ejemplo 36
(RS)-N-(1,1-d¡oxot¡olan-3-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-metMp¡r¡dm-3-M)-1,2-oxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxamida
Figure imgf000069_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando (RS)-1,1-dioxotiolan-3-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (89 mg, 82 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 444,2 ([M+H]+).
Ejemplo 37
N-etM-6-((5-metM-3-(6-metMp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000070_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 29, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando etilamina (2,0 m en THF) en lugar de etanolamina, se convirtió en el compuesto del título (42 mg, 86 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 354,2 ([M+H]+).
Ejemplo 38
N-¡soprop¡l-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000070_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 29, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando isopropilamina en lugar de etanolamina, se convirtió en el compuesto del título (44 mg, 87 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 368,2 ([M+H]+).
Ejemplo 39
N-¡sobut¡l-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000070_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 29, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando isobutilamina en lugar de etanolamina, se convirtió en el compuesto del título (46 mg, 83 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 382,2 ([M+H]+).
Ejemplo 40
6-((5-met¡l-3-(6-metMp¡r¡dm-3-M)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000071_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetanamina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (34 mg, 61 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 408,2 ([M+H]+).
Ejemplo 41
N-ferc-but¡l-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000071_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 29, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando ferc-butilamina en lugar de etanolamina, se convirtió en el compuesto del título (46 mg, 83 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 382,2 ([M+H]+).
Ejemplo 42
N-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000071_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 3,3-difluorociclobutanamina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (36 mg, 63 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 416,2 ([M+H]+).
Ejemplo 43
N-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000072_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 4,4-difluorociclohexanamina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (51 mg, 79 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 444,2 ([M+H]+).
Ejemplo 44
6-((3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000072_0002
a) 6-((3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 1a, (3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol (componente básico H) en lugar de (5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico A) se convirtió en el compuesto del título (821 mg, 48 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 326,1 ([M+H]+).
b) ácido 6-((3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
De forma análoga al experimento del ejemplo 4a, 6-((3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxilato de metilo en lugar de 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxilato de metilo se convirtió en el compuesto del título (837 mg, 88 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 312,1 ([M+H]+). c) 6-((3-(6-metil-3-p¡ ridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidrop¡ ran-4-il-p¡r¡din-3-carboxam¡da
De forma análoga al experimento del ejemplo 4b, ácido 6-((3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando tetrahidropiran-4-amina en lugar de (S)-2-aminopentan-1-ol, se convirtió en el compuesto del título (65 mg, 80 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 395,2 ([M+H]+).
Ejemplo 45
(RS)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡Ndm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡drofuran-3-¡l)p¡Ndacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000073_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de (RS)-tetrahidrofuran-3-amina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-ammociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (33 mg, 58 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 396,3 ([M+H]+).
Ejemplo 46
N-met¡l-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000073_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 29, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando metilamina (solución 2,0 m en THF) en lugar de etanolamina, se convirtió en el compuesto del título (38 mg, 73 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 340,2 ([M+H]+). Ejemplo 47
(3,3-d¡fluoroacet¡d¡n-1-¡l)(6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-¡l)metanona
Figure imgf000073_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 3,3-difluoroacetidina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (53 mg, 82 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 402,2 ([M+H]+).
Ejemplo 48
(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)(6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-¡l)metanona
Figure imgf000074_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina en lugar de clorhidrato de (1,1­ dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (46 mg, 80 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 416,2 ([M+H]+).
Ejemplo 49
-((5-metil-3-(6-metilpiNdm-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)pindacm-3-carboxamida
Figure imgf000074_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando (3-metiloxetan-3-il)metanamina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (40 mg, 71 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 410,2 ([M+H]+).
Ejemplo 50
6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(oxetan-3-ilmetil)piridacin-3-carboxamida
Figure imgf000074_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando 3-aminometiloxetano en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (33 mg, 58 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 396,2 ([M+H]+).
Ejemplo 51
N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida
Figure imgf000075_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando 3-(aminometil)oxetan-3-ol en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (44 mg, 74 %) que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM (ESI): 412,2 ([M+H]+).
Ejemplo 52
6-((5-metil-3-(6-metMpiNdm-3-M)isoxazol-4-il)metoxi)-N-((3R,4R)-3-metiltetrahidropiran-4-il)pindacm-3-carboxamida
Figure imgf000075_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de (3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina en lugar de clorhidrato de (1R,2R)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (44 mg, 75 %) que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM (ESI): 424,3 ([M+H]+).
Ejemplo 53
(4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona
Figure imgf000075_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (41 mg, 59 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 430,2 ([M+H]+).
Ejemplo 54
N-(1-(metoximetil)ciclopropil)-6-((5-metil-3-(6-metilpindm-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piNdacm-3-carboxamida
Figure imgf000076_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 1-(metoximetil)ciclopropanamina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (41 mg, 59 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 410,3 ([M+H]+).
Ejemplo 55
(3-metoxiacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona
Figure imgf000076_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 3-metoxiacetidina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (45 mg, 74 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 396,2 ([M+H]+).
Ejemplo 56
(3-hidroxi-3-metilacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona
Figure imgf000076_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 3-metilacetidin-3-ol en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (27 mg, 45 %) que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM (ESI): 396,2 ([M+H]+).
Ejemplo 57
acetidin-1-il(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona
Figure imgf000077_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 29, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando acetidina en lugar de etanolamina, se convirtió en el compuesto del título (26 mg, 44 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 366,2 ([M+H]+).
Ejemplo 58
(RS)-N-(2,2-dimetMtetrahidropiran-4-N)-6-((5-metM-3-(6-metilpÍNdm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)pÍNdacm-3-carboxamida
Figure imgf000077_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando (RS)-2,2-dimetiltetrahidropiran-4-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (52 mg, 78 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 438,3 ([M+H]+).
Ejemplo 59
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-(trifluorometil)ciclopropil)piridacin-3-carboxamida
Figure imgf000077_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 1-(trifluorometil)ciclopropanamina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (46 mg, 69 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 434,2 ([M+H]+).
Ejemplo 60
(6-((5-met¡l-3-(6-metMp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-M)metox¡)p¡r¡dacm-3-il)(morfolmo)metanona
Figure imgf000078_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 29, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando morfolina en lugar de etanolamina se convirtió en el compuesto del título (41 mg, 68 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 396,3 ([M+H]+).
Ejemplo 61
(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metanona
Figure imgf000078_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (20 mg, 30 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 408,2 ([M+H]+).
Ejemplo 62
4-metM-6-((5-metM-3-(6-met¡lpmdm-3-M)¡soxazol-4-M)metox¡)-N-(tetrah¡drop¡ran-4-¡l)pmdacm-3-carboxamida
Figure imgf000078_0003
a) 4-((6-cloro-5-met¡l-p¡r¡dac¡n-3-¡l)ox¡met¡l)-5-metil-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol
De forma análoga al experimento del ejemplo 23a, (5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico A), usando 3,6-dicloro-4-metilpiridacina en lugar de 3,6-dicloropiridacina, se convirtió en una mezcla 1:1 del compuesto del título y el 4-((6-cloro-4-metil-piridacin-3-il)oximetil)-5-metil-3-(6-metil-3 piridil)isoxazol isómero (1,45 g, 89 %) que se obtuvo como un aceite marrón claro. EM (ESI): 331,1 ([M+H]+). b) 4-met¡l-6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de etilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 23b, 4-((6-cloro-4-met¡l-p¡ridac¡n-3-¡l)ox¡met¡l)-5-met¡l-3-(6-met¡l-3-pirid¡l)¡soxazol y 4-((6-cloro-5-met¡l-p¡r¡dac¡n-3-il)ox¡met¡l)-5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol en lugar de 4-((6-clorop¡r¡dac¡n-3-¡loxi)met¡l)-5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol se convirtió en el compuesto del título (310 mg, 21 %) como un aceite amarillo claro, después de la separación de regioisómeros por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 80 % en heptano). EM (ESI): 369,2 ([M+H]+).
c) ácido 4-met¡l-6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co
De forma análoga al experimento del ejemplo 23c, 4-metil-6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡dil)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de et¡lo en lugar de 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxilato de etilo se convirtió en el compuesto del título (213 mg, 72 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 341,1 ([M+H]+).
d) 4-met¡l-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡dropiran-4-¡l)p¡r¡dac¡n-3-carboxam¡da De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 4-metil-6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡dil)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxílico, usando tetrahidropiran-4-amina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (49 mg, 89 %) que se obtuvo como un sól¡do blanco. EM (ESI): 424,2 ([M+H]+).
Ejemplo 63
(6-((5-metil-3-(6-metilpiridm-3-il)isoxazol-4-M)metoxi)piridacm-3-il)(6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-il)metanona
Figure imgf000079_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-met¡l-3-(6-metilp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-il)metox¡)p¡ridac¡n-3-carboxíl¡co, usando oxalato de 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptano en lugar de clorhidrato de (1,1-diox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-il)am¡na, se convirtió en el compuesto del título (43 mg, 62 %) que se obtuvo como una espuma blanquec¡na. EM (ESI): 408,2 ([M+H]+).
Ejemplo 64
6-((5-metNN-3-(6-metNpiridm-3-M)isoxazol-4-N)metoxi)-N-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-M)piridacm-3-carboxamida
Figure imgf000079_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co, usando 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-amina en lugar de clorhidrato de (1,1dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (41 mg, 62 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 436,2 ([M+H]+).
Ejemplo 65
(3-fluoroacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona
Figure imgf000080_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, clorhidrato de usando 3-fluoroacetidina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (52 mg, 89 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 384,2 ([M+H]+).
Ejemplo 66
(3-hidroxiacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona
Figure imgf000080_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 3-hidroxiacetidina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (19 mg, 31 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 382,2 ([M+H]+).
Ejemplo 67
(3-fluoro-3-metilacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona
Figure imgf000080_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 3-fluoro-3-metilacetidina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (51 mg, 84 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 398,2 ([M+H]+).
Ejemplo 68
1-(6-((5-metM-3-(6-metMpiridm-3-M)isoxazol-4-M)metoxi)piridacm-3-carboxamido)cidopropanocarboxMato de etilo
Figure imgf000081_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 1-aminociclopropanocarboxilato de etilo en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (99 mg, 92 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 438,3 ([M+H]+).
Ejemplo 69
N-(1-danoddopropM)-6-((5-metM-3-(6-metMpiridm-3-M)isoxazol-4-M)metoxi)piridadn-3-carboxamida
Figure imgf000081_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 1-aminociclopropanocarbonitrilo en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (44 mg, 74 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 391,2 ([M+H]+).
Ejemplo 70
5-metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida
Figure imgf000081_0003
a) 4-((6-cloro-4-met¡l-p¡r¡dac¡n-3-¡l)ox¡met¡l)-5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol
De forma análoga al experimento del ejemplo 23a, (5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico A), usando 3,6-dicloro-4-metilpiridacina en lugar de 3,6-dicloropiridacina, se convirtió en una mezcla 1:1 del compuesto del título y el 4-((6-cloro-5-metil-piridacin-3-il)oximetil)-5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol isómero (1,45 g, 89 %) que se obtuvo como un aceite marrón claro. EM (ESI): 331,1 ([M+H]+). b) 5-met¡l-6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de etilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 23b, 4-((6-cloro-4-metil-piridacin-3-il)oximetil)-5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol y 4-((6-doro-5-metil-piridacin-3-il)oximetil)-5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol en lugar de 4-((6-doropiridacin-3-iloxi)metil)-5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol se convirtió en el compuesto del título (271 mg, 18 %) como un sólido blanco, después de la separación de regioisómeros por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 80 % en heptano). EM (ESI): 369,2 ([M+H]+).
c) ácido 5-met¡l-6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co
De forma análoga al experimento del ejemplo 23c, 5-metil-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxilato de etilo en lugar de 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxilato de etilo se convirtió en el compuesto del título (372 mg, 72 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 341,2 ([M+H]+).
d) 5-met¡l-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-il)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxam¡da
De forma análoga al experimento del ejemplo 29, ácido 5-metil-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpi ridi n-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridaci n-3-carboxílico, usando solución de hidróxido de amonio (~25 % en peso) en lugar de etanolamina, se convirtió en el compuesto del título (15 mg, 31 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 340,1 ([M+H]+).
Ejemplo 71
5-met¡l-6-((5-metM-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-M)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxamida
Figure imgf000082_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 5-metil-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpi ridi n-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridaci n-3-carboxílico, usando tetrahidropiran-4-amina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-am¡nociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (43 mg, 86 %) que se obtuvo como un aceite marrón claro. EM (ESI): 424,3 ([M+H]+). Ejemplo 72
N-(1,1-d¡oxot¡an-4-¡l)-5-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-M)metox¡)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000082_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico se convirtió en el compuesto del título (45 mg, 64 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 458,2 ([M+H]+).
Ejemplo 73
N-(2-h¡droxM,1-d¡met¡l-et¡l)-5-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000083_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 29, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando 2-amino-2-metilpropan-1-ol en lugar de etanolamina, se convirtió en el compuesto del título (51 mg, 84 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 398,3 ([M+H]+).
Ejemplo 74
N-c¡cloprop¡l-5-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000083_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxilato de metilo en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando ciclopropanamina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (53 mg, 95 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 366,2 ([M+H]+).
Ejemplo 75
(RS)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(3-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000083_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando (RS)-3-amino-3-metiloxolano en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina se convirtió en el compuesto del título (50 mg, 76 %) que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM (ESI): 410,3 ([M+H]+).
Ejemplo 76
6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(1-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000084_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 1-metilcidopropanamina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina se convirtió en el compuesto del título (54 mg, 93 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 380,2 ([M+H]+).
Ejemplo 77
5-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(oxetan-3-¡l)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000084_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de oxetan-3-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (50 mg, 86 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 382,2 ([M+H]+).
Ejemplo 78
5-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-M)metox¡)-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000084_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetanamina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (54 mg, 87 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 408,2 ([M+H]+).
Ejemplo 79
N-(4-h¡drox¡-2-met¡lbutan-2-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000085_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 29, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando 3-amino-3-metilbutan-1-ol en lugar de etanolamina, se convirtió en el compuesto del título (45 mg, 71 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 412,2 ([M+H]+).
Ejemplo 80
-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(2-met¡l-4-(met¡lsulfoml)butan-2-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxamida
Figure imgf000085_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 29, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando 2-metil-4-metilsulfonil-butan-2-amina en lugar de etanolamina, se convirtió en el compuesto del título (36 mg, 47 %) que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM (ESI): 474,2 ([M+H]+).
Ejemplo 81
(S)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(3-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxamida o enant¡ómero
Figure imgf000085_0003
La separación de los enantiómeros de (RS)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida (ejemplo 75) por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD, 35 ml/min, i-PrOH/heptano: 40/60; 18 bar; 220 nm) dio el (+)-compuesto del título (22 mg) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 410,2 ([M+H]+).
Ejemplo 82
(R)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(3-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da o enant¡ómero
Figure imgf000086_0001
La separación de los enantiómeros de (RS)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida (ejemplo 75) por HPLC qu¡ral (columna: Ch¡ralpak AD, 35 ml/m¡n, ¡-PrOH/heptano: 40/60; 18 bar; 220 nm) d¡o el (-)-compuesto del título (20 mg) que se obtuvo como una espuma blanquec¡na. EM (ESI): 410,2 ([M+H]+).
Ejemplo 83
6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(3-met¡loxetan-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000086_0002
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 23d, ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co, usando clorh¡drato de 3-met¡loxetan-3-am¡na en lugar de clorh¡drato de (1R,2S)-2-am¡noc¡clohexanol, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (61 mg, 84 %) que se obtuvo como un sól¡do blanquec¡no. EM (ESI): 396,2 ([M+H]+).
Ejemplo 84
1-(6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboml)acet¡dm-3-carbomtr¡lo
Figure imgf000086_0003
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 30, ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co, usando clorh¡drato de acet¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo en lugar de clorh¡drato de (1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)am¡na, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (42 mg, 70 %) que se obtuvo como un sól¡do blanquec¡no. EM (ESI): 391,2 ([M+H]+).
Ejemplo 85
N-(1-(h¡drox¡metM)c¡cloprop¡l)-6-((5-metM-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000087_0001
A una suspensión agitada de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico (78 mg, 0,191 mmol) en THF anhidro (1,5 ml) se le añadió trietilamina (30 pl, 0,215 mmol). La solución resultante se enfrió hasta -16 °C (NaCl/baño de hielo) antes de que se añadiera una solución de cloroformiato de etilo (22,6 mg, 20 pl, 0,208 mmol) en THF (0,2 ml) gota a gota. Después de 30 min, el precipitado blanco resultante se filtró a través de un embudo sinterizado y el sólido recogido se aclaró con una cantidad mínima de THF anhidro. El filtrado se reenfrió hasta -16 °C (NaCl/baño de hielo) y una solución de NaBH4 (18 mg, 0,476 mmol) en agua (0,8 ml) se añadió gota a gota. Tras la adición, se dejó que la reacción se calentara hasta 0 °C durante 2 horas a continuación hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se desactivó por la adición de NaHCO3 acuoso saturado (5 ml), a continuación se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: MeOH del 0 % al 5 % en CH2O 2) dio el compuesto del título (21 mg, 27 %) como un sólido blanquecino. EM (ESI): 396,2 ([M+H]+).
Ejemplo 86
N-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000087_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 4,4-difluorociclohexanamina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (41 mg, 88 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 444,3 ([M+H]+).
Ejemplo 87
(S)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡drofuran-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000087_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de (S)-tetrahidrofuran-3-amina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (52 mg, 82 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 396,2 ([M+H]+).
Ejemplo 88
(S)-N-(1-c¡anobutan-2-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000088_0001
De forma analoga al experimento del ejemplo 29, acido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando (S)-3-aminopentanenitrilo en lugar de etanolamina, se convirtió en el compuesto del título (61 mg, 93 %) que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM (ESI): 407,2 ([M+H]+). Ejemplo 89
(R)-5-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡drofuran-3-¡l)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000088_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de (R)-tetrahidrofuran-3-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (40 mg, 73 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 396,2 ([M+H]+).
Ejemplo 90
N-(2-h¡drox¡et¡l)-5-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000088_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 14c, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico, usando etanolamina en lugar de (S)-2-aminopentan-1-ol, se convirtió en el compuesto del título (39 mg, 77 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 370,2 ([M+H]+).
Ejemplo 91
2-(1,1-d¡oxot¡an-4-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)-1,2-oxazol-4-¡l)metox¡)-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡dm-3-ona
Figure imgf000089_0001
a) 6-cloro-2-( 1,1 -d¡oxot¡an-4-¡l)-1H-p¡rrolo[3,4-c1p¡r¡d¡n-3-ona
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 9a, ác¡do 6-cloro-4-form¡ln¡cotín¡co, usando clorh¡drato de (1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)am¡na en lugar de ¡sobut¡lam¡na, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (137 mg, 42 %) que se obtuvo como un sól¡do amar¡llo claro. EM (ESI): 301,0 ([M+H]+).
b) 2-(1.1-d¡oxot¡an-4-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1.2-oxazol-4-¡l)metox¡)-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-3-ona De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 9b, (5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co A), usando 6-cloro-2-( 1, 1 -d¡oxot¡an-4-¡l)-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-3-ona en lugar de 6-cloro-2-¡sobut¡l-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-3-ona, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (15 mg, 12 %) que se obtuvo como un sól¡do amar¡llo. EM (ESI): 469,2 ([M+H]+).
Ejemplo 92
(S)-5-((5-met¡l-3-(6-met¡lpmdm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡drofuran-3-¡l)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000089_0002
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 30, ác¡do 5-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡rac¡n-2-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co, usando clorh¡drato de (S)-tetrah¡drofuran-3-am¡na en lugar de clorh¡drato de (1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)am¡na, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (37 mg, 76 %) que se obtuvo como un sól¡do blanco. Em (ESI): 396,2 ([M+H]+).
Ejemplo 93
2-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡]-6-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-7H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona
Figure imgf000090_0001
a) 2-(bromomet¡l)-6-cloro-p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo
A una solución agitada de 6-cloro-2-metilnicot¡nato de etilo (0,810 g, 4,06 mmol) en CCI4 (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió N-bromosuccinimida (1,00 g, 5,62 mmol) seguido de AIBN (33 mg, 0,201 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche antes de que todos los compuestos volátiles se retiraran por evaporación rotatoria a presión reducida. El residuo bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 15 % en heptano) para dar el compuesto del título (1,04 g, 55 %, pureza aprox. 60 %) como un aceite amarillo claro. EM (ESI): 278,1 ([M+H]+).
b) 2-cloro-6-tetrahidrop¡ ran-4-¡l-7H-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-5-ona
A una solución agitada de 2-(bromometil)-6-cloro-p¡rid¡n-3-carbox¡lato de etilo (0,380 g, 0,819 mmol, pureza aprox. 60 %) en THF anhidro (3,4 ml) a temperatura ambiente se le añadió tetrahidropiran-4-amina (0,34 ml, 3,28 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C durante la noche antes de reenfriarse hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y la capa orgánica se lavó con una mezcla de agua (5 ml) y salmuera (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: MeOH del 0 % al 10 % en CH2Ch) dio el compuesto del título (192 mg, 93 %) como un sólido blanco. EM (ESI): 253,1 ([M+H]+).
c) 2-((5-metil-3-(6-metil-3-p¡ r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-6-tetrahvdrop¡ran-4-¡l-7H-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-5-ona
De forma análoga al experimento del ejemplo 9b, (5-metil-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-il)metanol (componente básico A), usando 2-cloro-6-tetrah¡dropiran-4-¡l-7H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona en lugar de 6-cloro-2-isobutil-1H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-3-ona, se convirtió en el compuesto del título (77 mg, 75 %) que se obtuvo como un sólido amarillo claro. EM (ESI): 421,3 ([M+H]+).
Ejemplo 94
N-(1,1-d¡oxot¡olan-3-¡l)-5-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)-1,2-oxazol-4-¡l)metox¡)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000090_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 5-((5-met¡l-3-(6-metil-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡rac¡n-2-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-il)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co, usando 1, 1 -dióxido de 3-aminotetrahidrotiofeno en lugar de clorhidrato de (1,1-diox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-il)am¡na, se convirtió en el compuesto del título (40 mg, 65 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 444,4 ([M+H]+).
Ejemplo 95
N-(c¡cloprop¡lmet¡l)-5-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000091_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando cidopropilmetanamina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (50 mg, 86 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 380,2 ([M+H]+).
Ejemplo 96
2-(4,4-difluorociclohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona
Figure imgf000091_0002
a) 6-cloro-2-(4.4-d¡fluoroc¡clohexil)-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-3-ona
De forma análoga al experimento del ejemplo 9a, ácido 6-cloro-4-formilnicotínico, usando clorhidrato de 4,4-difluorociclohexanamina en lugar de isobutilamina, se convirtió en el compuesto del título (211 mg, 45 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 287,1 ([M+H]+).
b) 2-(4.4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-1H-p¡rrolol[3.4-c1p¡ ridin-3(2H)-ona De forma análoga al experimento del ejemplo 9b, (5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico A), usando 6-cloro-2-(4,4-difluorociclohexil)-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona en lugar de 6-cloro-2-isobutil-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona, se convirtió en el compuesto del título (90 mg, 81 %) que se obtuvo como un sólido marrón claro. EM (ESI): 455,3 ([M+H]+).
Ejemplo 97
6-((5-met¡l-3-(6-metMp¡r¡dm-3-M)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(4-met¡ltetrah¡drop¡ran-4-M)pmdacm-3-carboxam¡da De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 4-metiltetrahidropiran-4-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (54 mg, 79 %) que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM (ESI): 424,3 ([M+H]+).
Ejemplo 98
(R)-5-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡drop¡ran-3-¡l)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000092_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de (R)-tetrahidropiran-3-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (49 mg, 87 %) que se obtuvo como un sólido blanco. Em (ESI): 410,3 ([M+H]+).
Ejemplo 99
(R)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡drop¡ran-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000092_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de (R)-tetrahidropiran-3-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (51 mg, 90 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 410,3 ([M+H]+).
Ejemplo 100
6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000093_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (388 mg, 70 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 422,2 ([M+H]+).
Ejemplo 101
5-((5-met¡l-3-(6-metMp¡r¡dm-3-M)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-M)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000093_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (355 mg, 72 %) que se obtuvo como un sólido blanco. e M (ESI): 422,3 ([M+H]+).
Ejemplo 102
5-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-M)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(c/s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohexM)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000093_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 4-(trifluorometil)ciclohexanamina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (45 mg, 34 %) que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM (ESI): 476,2 ([M+H]+).
Ejemplo 103
(S)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡drop¡ran-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000094_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de (S)-tetrahidropiran-3-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (43 mg, 76 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 410,3 ([M+H]+).
Ejemplo 104
N-(c/s-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-5-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000094_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 14c, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico, usando c/s-2,2,2-trifluoroacetato de 4-amino-1-metilciclohexanol en lugar de (S)-2-aminopentan-1-ol, se convirtió en el compuesto del título (18 mg, 13 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 438,2 ([M+H]+).
Ejemplo 105
N-(frans-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-5-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000094_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 14c, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico, usando trans-2,2,2-trifluoroacetato de 4-amino-1-metilciclohexanol en lugar de (S)-2-aminopentan-1-ol, se convirtió en el compuesto del título (50 mg, 37 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 438,2 ([M+H]+).
Ejemplo 106
6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(4-met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)mcotmam¡da
Figure imgf000095_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 4-metiltetrahidropiran-4-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (48 mg, 75 %) que se obtuvo como un aceite incoloro. EM (ESI): 423,3 ([M+H]+).
Ejemplo 107
6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-2-(tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-3(2H)-ona
Figure imgf000095_0002
a) 6-cloro-2-tetrah¡drot¡op¡ran-4-¡l-1H-p¡rrolo[3,4-c1p¡r¡d¡n-3-ona
De forma análoga al experimento del ejemplo 9a, ácido 6-cloro-4-formilnicotínico, usando tetrahidrotiopiran-4-amina en lugar de isobutilamina, se convirtió en el compuesto del título (585 mg, 45 %) que se obtuvo como un sólido marrón claro. EM (ESI): 269,1 ([M+H]+).
b) 6-((5-met¡l-3-(6-metilp¡ ridi n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-2-(tetrah¡dro-2H-t¡op¡ ran-4-il)-1 H-pirrolo[3.4-c1p¡ ridin-3(2H)-ona
De forma análoga al experimento del ejemplo 9b, (5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico A), usando 6-cloro-2-tetrahidrotiopiran-4-il-1H-pirrolo[3,4-C]piridin-3-ona en lugar de 6-cloro-2-isobutil-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona, se convirtió en el compuesto del título (379 mg, 59 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM (ESI): 437,3 ([M+H]+).
Ejemplo 108
6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dacm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000096_0001
6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 1a, (5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co I) en lugar de (5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co A) se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (751 mg, 60 %) que se obtuvo como un ace¡te amar¡llo claro. EM (ESI): 341,1 ([M+H]+).
ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 4a, 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo en lugar de 6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (400 mg, 83 %) que se obtuvo como un sól¡do blanco. EM (ESI): 327,0 ([M+H]+).
6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 4b, ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co, usando tetrah¡drop¡ran-4-am¡na en lugar de (S)-2-am¡nopentan-1-ol, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (85 mg, 67 %) que se obtuvo como un sól¡do blanco. EM (ESI): 410,1 ([M+H]+).
Ejemplo 109
N-((1S)-1-(hyd¡ox¡met¡l)but¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dacm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000096_0002
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 4b, ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (151 mg, 79 %) que se obtuvo como un sól¡do blanco. EM (ESI): 412,1 ([M+H]+).
Ejemplo 110
6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(4-met¡ltetrah¡drot¡op¡ran-4-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000097_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 4-metiltetrahidrotiopiran-4-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (94 mg, 83 %) que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM (ESI): 440,3 ([M+H]+).
Ejemplo 111
N-(4-met¡M,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-6-((5-metM-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida
Figure imgf000097_0002
A una suspensión agitada de 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(4-metiltetrahidro-2H-tiopiran-4-il)piridacin-3-carboxamida (ejemplo 68, 60 mg, 0,130 mmol) en una mezcla de MeOH (1,4 ml) y agua (0,14 ml) se le añadió oxone® (159 mg, 0,259 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión se basificó por adición de Na2CO3 acuoso (0,5 m, 3 ml) y se agitó durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con CH2O 2 (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 20 % al 100 % en heptano) dio el compuesto del título (41 mg, 64 %) como una espuma blanquecina. EM (ESI): 472,3 ([M+H]+).
Ejemplo 112
(2,2-d¡ox¡do-2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)(6-((5-metM-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-¡l)metanona
Figure imgf000097_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando 2,2,2-trifluoroacetato de 2,2-dióxido de 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (53 mg, 90 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 456,3 ([M+H]+).
Ejemplo 113
(2,2-d¡ox¡do-2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)(5-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡racm-2-il)metanona
Figure imgf000098_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando 2,2,2-trifluoroacetato de 2,2-dióxido de 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (45 mg, 80 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 456,3 ([M+H]+).
Ejemplo 114
6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(1-met¡lc¡clopent¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000098_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 1-metilciclopentanamina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (46 mg, 88 %) que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM (ESI): 408,3 ([M+H]+).
Ejemplo 115
5-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)p¡racm-2-carboxam¡da
Figure imgf000098_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 14c, ácido 5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxílico, usando 4,4,4-trifluorobutan-1-amina en lugar de (S)-2-aminopentan-1-ol, se convirtió en el compuesto del título (50 mg, 94 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 436,2 ([M+H]+).
Ejemplo 116
N-(1-¡soprop¡lacet¡dm-3-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000099_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 1-isopropilacetidin-3-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (25 mg, 41 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (Es I): 423,3 ([M+H]+).
Ejemplo 117
6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-2-(2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-3(2H)-ona
Figure imgf000099_0002
a) 6-cloro-2-(2-oxaesp¡ro[3.31heptan-6-il)-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡ ridin-3(2H)-ona
De forma análoga al experimento del ejemplo 9a, ácido 6-cloro-4-formilnicotínico, usando clorhidrato de 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-amina en lugar de isobutilamina, se convirtió en el compuesto del título (96 mg, 37 %) que se obtuvo como un sólido amarillo claro. EM (ESI): 265,2 ([M+H]+).
b) 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-2-(2-oxaesp¡ro[3.31heptan-6-¡l)-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-3(2H)-ona
De forma análoga al experimento del ejemplo 9b, (5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol, usando 6-cloro-2-(2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-3(2H)-ona en lugar de 6-cloro-2-isobutil-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona, se convirtió en el compuesto del título (59 mg, 51 %) que se obtuvo como un sólido amarillo claro. EM (ESI): 433,3 ([M+H]+).
Ejemplo 118
6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(1-met¡lc¡clobut¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000100_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 1-metilcidobutanamina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (23 mg, 48 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 394,3 ([M+H]+).
Ejemplo 119
6-((5-et¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-M)metox¡)-N-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000100_0002
a) 6-((5-et¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡ridin-3-carboxilato de metilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 1a, (5-etil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol (componente básico B) en lugar de (5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico A) se convirtió en el compuesto del título (743 mg, 77 %) que se obtuvo como un aceite amarillo claro. EM (ESI): 354,3 ([M+H]+). b) ácido 6-((5-et¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡ ridi n-3-carboxílico
De forma análoga al experimento del ejemplo 4a, 6-((5-etil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxilato de metilo en lugar de 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxilato de metilo se convirtió en el compuesto del título (591 mg, 87 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 340,2 ([M+H]+).
c) 6-((5-etil-3-(6-metilp¡ ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-3-carboxamida
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-etil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridi n-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando tetrahidropiran-4-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (56 mg, 90 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 423,3 ([M+H]+).
Ejemplo 120
N-(1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-6-((5-et¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000101_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-etil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico se convirtió en el compuesto del título (44 mg, 64 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 471,3 ([M+H]+).
Ejemplo 121
6-((5-et¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-M)¡soxazol-4-M)metox¡)-N-(tetrah¡drop¡ran-4-M)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000101_0002
a) 4-((6-cloropi r¡dac¡n-3-¡l)ox¡met¡l)-5-etil-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol
De forma análoga al experimento del ejemplo 23a, (5-etil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol (componente básico B) en lugar de (5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico A) se convirtió en el compuesto del título (1,2 g, 91 %) que se obtuvo como un aceite amarillo. EM (ESI): 331,2 ([M+H]+).
b) 6-((5-et¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de etilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 23b, 4-((6-cloropiridacin-3-il)oximetil)-5-etil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol en lugar de 4-((6-cloropiridacin-3-il)oximetil)-5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol se convirtió en el compuesto del título (272 mg, 21 %) que se obtuvo como un aceite marrón claro. EM (ESI): 369,2 ([M+H]+). c) ácido 6-((5-et¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co
De forma análoga al experimento del ejemplo 23c, 6-((5-etil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxilato de etilo en lugar de 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxilato de etilo se convirtió en el compuesto del título (192 mg, 91 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 341,2 ([M+H]+).
d) 6-((5-etil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-etil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando tetrahidropiran-4-amina en lugar de clorhidrato de (1R,2s)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (38 mg, 87 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 424,3 ([M+H]+). Ejemplo 122
6-((5-et¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-M)¡soxazol-4-M)metox¡)-N-(3-met¡loxetan-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000102_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-etil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de 3-metiloxetan-3-amina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (46 mg, 96 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 410,3 ([M+H]+).
Ejemplo 123
N-c¡cloprop¡l-6-((5-et¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000102_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-etil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando ciclopropanamina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (37 mg, 95 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 380,2 ([M+H]+).
Ejemplo 124
(R)-N-(1-h¡drox¡pentan-2-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000102_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 4b, ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando (R)-2-aminopentan-1-ol en lugar de (S)-2-aminopentan-1-ol, se convirtió en el compuesto del título (156 mg, 82 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 411,3 ([M+H]+).
Ejemplo 125
6-((5-(d¡fluoromet¡l)-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-((1S)-1-(h¡drox¡met¡l)but¡l)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000103_0001
a) 6-((5-(d¡fluoromet¡l)-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 1a, (5-(d¡fluoromet¡l)-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co J) en lugar de (5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co A) se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (146 mg, 58 %) que se obtuvo como un ace¡te ¡ncoloro. EM (ESI): 376,2 ([M+H]+).
b) ác¡do 6-((5-(d¡fluoromet¡l)-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 4a, 6-((5-(d¡fluoromet¡l)-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo en lugar de 6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (23 mg, 97 %) que se obtuvo como un sól¡do blanquec¡no. EM (ESI): 362,2 ([M+H]+).
c) 6-((5-(d¡fluoromet¡l)-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-((1S)-1-(h¡drox¡met¡l)but¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 4b, ác¡do 6-((5-(d¡fluoromet¡l)-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (13 mg, 50 %) que se obtuvo como una espuma blanquec¡na. EM (ESI): 447,3 ([M+H]+).
Ejemplo 126
6-((5-(d¡fluoromet¡l)-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000103_0002
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 4b, ác¡do 6-((5-(d¡fluoromet¡l)-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co, usando tetrah¡drop¡ran-4-am¡na en lugar de (S)-2-am¡nopentan-1-ol, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (17 mg, 29 %) que se obtuvo como un sól¡do blanquec¡no. EM (ESI): 445,3 ([M+H]+).
Ejemplo 127
N-((3R,4S)-3-h¡drox¡tetrah¡drop¡ran-4-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000104_0001
A una solución agitada de ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico (50 mg, 0,154 mmol) en DMF anhidro (2 ml) se le añadieron a temperatura ambiente en una atmósfera de argón clorhidrato de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (28 mg, 0,184 mmol), HATU (70 mg, 0,184 mmol) y N-etildiisopropilamina (131 pl, 0,768 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La solución amarillo claro resultante se vertió en agua (10 ml) a continuación se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: MeOH del 0 % al 10 % en CH2O 2) dio el compuesto del título (59 mg, 90 %) como un sólido blanco. EM (ESI): 425,3 ([M+H]+).
Ejemplo 128
6-((3-(6-c¡cloprop¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000104_0002
a) 6-((3-(6-c¡cloprop¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 1a, (3-(6-ciclopropil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metanol (componente básico K) en lugar de (5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico A), usando 6-fluoropiridin-3-carboxilato de metilo en lugar de 6-cloronicotinato de metilo, se convirtió en el compuesto del título (920 mg, 25 %) que se obtuvo como un aceite incoloro. EM (ESI): 365,8 ([M+H]+).
b) ácido 6-((3-(6-c¡cloprop¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
De forma análoga al experimento del ejemplo 4a, 6-((3-(6-ciclopropil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxilato de metilo en lugar de 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxilato de metilo se convirtió en el compuesto del título (740 mg, 83 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 352,0 ([M+H]+).
c) 6-((3-(6-c¡cloprop¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-tetrahidrop¡ran-4-¡l-p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
De forma análoga al experimento del ejemplo 4b, ácido 6-((3-(6-ciclopropil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando tetrahidropiran-4-amina en lugar de (S)-2-aminopentan-1-ol, se convirtió en el compuesto del título (120 mg, 74 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 435,1 ([M+H]+).
Ejemplo 129
6-((3-(6-c¡cloprop¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-((1S)-1-(h¡drox¡met¡l)but¡l)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000105_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 4b, ácido 6-((3-(6-ciclopropil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico se convirtió en el compuesto del título (140 mg, 59 %) que se obtuvo como un aceite amarillo. EM (ESI): 437,1 ([M+H]+).
Ejemplo 130
6-((3-(6-c¡cloprop¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(1,1-d¡oxot¡an-4-¡l)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000105_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 4b, ácido 6-((3-(6-ciclopropil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina en lugar de (S)-2-aminopentan-1-ol, se convirtió en el compuesto del título (110 mg, 87 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 483,1 ([M+H]+).
Ejemplo 131
N-((1R,2S)-3,3-d¡fluoro-2-h¡drox¡c¡clohex¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000105_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 127, ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando (1S,6R)-6-amino-2,2-difluorociclohexanol en lugar de clorhidrato de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol, se convirtió en el compuesto del título (50 mg, 70 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 459,5 ([M+H]+).
Ejemplo 132
N-((1R,2R)-2-h¡drox¡c¡clohex¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000106_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 127, ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando clorhidrato de (1R,2R)-2-aminociclohexanol en lugar de clorhidrato de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol, se convirtió en el compuesto del título (39 mg, 60 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 423,4 ([M+H]+).
Ejemplo 133
N-((1S,2R)-3,3-d¡fluoro-2-h¡drox¡c¡clohex¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000106_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 127, ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando (1R,6S)-6-amino-2,2-difluorociclohexanol en lugar de clorhidrato de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol, se convirtió en el compuesto del título (66 mg, 94 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 459,4 ([M+H]+).
Ejemplo 134
N-((3S,4R)-3-h¡drox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000106_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 127, ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3- carboxílico, usando clorhidrato de (3S,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol en lugar de clorhidrato de (3R,4S)-4- aminotetrahidro-2H-piran-3-ol, se convirtió en el compuesto del título (51 mg, 78 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 425,3 ([M+H]+).
Ejemplo 135
N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridm-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pindm-3-carboxamida
Figure imgf000107_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 127, ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando clorhidrato de (1S,2S)-2-aminociclohexanol en lugar de clorhidrato de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol, se convirtió en el compuesto del título (30 mg, 46 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 423,4 ([M+H]+).
Ejemplo 136
2-fluoro-N-metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridm-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridm-3-carboxamida
Figure imgf000107_0002
a) 2-fluoro-6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)-p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo
A una solución agitada de (5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (0,5 g, 2,45 mmol) en THF (12 ml) a 0 °C se le añadió en argón 2,6-difluoropiridin-3-carboxilato de metilo (551 mg, 3,18 mmol) seguido de NaH (dispersión al 55 % en vaselina líquida, 139 mg, 3,18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de que se añadiera una segunda porción de NaH (dispersión al 55 % en vaselina líquida, 139 mg, 3,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de verterse en agua (30 ml) a continuación se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 40 % en heptano) dio el compuesto del título (323 mg, 37 %, sólido blanco) como una mezcla 2:5 con su regioisómero 6-fluoro-2-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxilato de metilo. EM (ESI): 358,2 ([M+H]+).
b) ácido 2-fluoro-6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-il)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
A una solución agitada de 2-fluoro-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-piridin-3-carboxilato de metilo y 6-fluoro-2-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxilato de metilo (418 mg, 1,17 mmol) en una mezcla de MeOH (3 ml) y THF (3 ml) a temperatura ambiente se le añadieron agua (0,9 ml) seguido de NaOH acuoso (1,0 m, 1,64 mmol, 1,64 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de desactivarse por adición de HCl acuoso (1,0 m, 1,64 ml). La mezcla se evaporó hasta sequedad por evaporación rotatoria a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (546 mg, cuantitativo, sólido blanco) como una mezcla 2:5 con su regioisómero ácido 6-fluoro-2-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-piridin-3-carboxílico. EM (ESI): 344,1 ([M+H]+).
c) 2-fluoro-N-metil-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxamida
De forma análoga al experimento del ejemplo 127, ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando clorhidrato de metilamina en lugar de clorhidrato de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol, se convirtió en el compuesto del título (35 mg, 7 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la retirada por HPLC preparativa del regioisómero no deseado. EM (ESI): 357,1 ([M+H]+).
Ejemplo 137
6-((3-(6-metoxipiridm-3-M)-5-metMisoxazol-4-M)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-M-piridm-3-carboxamida
Figure imgf000108_0001
a) 6-((3-(6-metox¡-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo
A una soluc¡ón ag¡tada de (3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co M, 1,44 g, 6,54 mmol) en THF anh¡dro (30 ml) a 0 °C se le añad¡eron en argón 6-clorop¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo (1,18 g, 6,87 mmol) segu¡do de NaH (d¡spers¡ón al 55 % en vasel¡na líqu¡da, 300 mg, 6,87 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas antes de verterse en agua (50 ml) a cont¡nuac¡ón se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da (síl¡ce, grad¡ente: EtOAc del 0 % al 30 % en heptano) d¡o el compuesto del título (1,51 g, 65 %) como un sól¡do blanco. EM (ESI): 356,1 ([M+H]+).
b) ác¡do 6-((3-(6-metox¡-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
A una soluc¡ón ag¡tada de 6-((3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo (1,51 g, 4,25 mmol) en una mezcla de MeOH (11 ml) y THF (11 ml) a temperatura amb¡ente se le añad¡eron agua (3 ml) segu¡do de NaOH acuoso (1,0 m, 8,5 ml, 8,5 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora a cont¡nuac¡ón se calentó hasta 50 °C durante 1,5 horas hasta que se formó una soluc¡ón. La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente a cont¡nuac¡ón se desact¡vó por ad¡c¡ón de HCl acuoso (1,0 m, 8,5 ml). La suspens¡ón resultante se d¡luyó con agua (10 ml) y se f¡ltró en un embudo s¡nter¡zado. El sól¡do recog¡do se aclaró con agua (40 ml) y heptano (20 ml) a cont¡nuac¡ón se secó en alto vacío para proporc¡onar el compuesto del título (1,39 g, 96 %) como un sól¡do blanco. EM (ESI): 342,1 ([M+H]+).
c) 6-((3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-met¡hsoxazol-4-¡l)metox¡)-N-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón ag¡tada de ác¡do 6-((3-(6-metox¡-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-carboxíl¡co (200 mg, 586 pmol) en DMF anh¡dro (3 ml) se le añad¡ó a temperatura amb¡ente en una atmósfera de argón tetrah¡drop¡ran-4-am¡na (72,8 pl, 0,703 mmol), W-et¡ld¡¡soprop¡lam¡na (512 pl, 2,93 mmol) y HATU (267 mg, 0,703 mmol). La soluc¡ón amar¡lla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche antes de verterse en agua (20 ml) a cont¡nuac¡ón se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da (síl¡ce, grad¡ente: MeOH del 0 % al 5 % en CH2O 2) d¡o el compuesto del título (230 mg, 92 %) como un sól¡do blanco. EM (ESI): 425,2 ([M+H]+).
Ejemplo 138
N-isopropN-6-((3-(6-metoxipiridm-3-N)-5-metNisoxazol-4-M)metoxi)piridm-3-carboxamida
Figure imgf000108_0002
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 137; ác¡do 6-((3-(6-metox¡-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4 il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando isopropilamina en lugar de tetrahidropiran-4-amina, se convirtió en el compuesto del título (218 mg, 97 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 383,2 ([M+H]+).
Ejemplo 139
(S)-N-(1-h¡drox¡pentan-2-¡l)-6-((3-(6-metox¡p¡r¡dm-3-¡l)-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000109_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 137, ácido 6-((3-(6-metoxi-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando (S)-2-aminopentan-1-ol en lugar de tetrahidropiran-4-amina, se convirtió en el compuesto del título (131 mg, 52 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 427,3 ([M+H]+).
Ejemplo 140
(1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)(6-((3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanona
Figure imgf000109_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 137, ácido 6-((3-(6-metoxi-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando 1, 1 -dióxido de tiomorfolina en lugar de tetrahidropiran-4-amina, se convirtió en el compuesto del título (244 mg, 91 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 459,2 ([M+H]+). Ejemplo 141
(S)-6-((3-(6-(d¡metMammo)p¡r¡dm-3-M)-5-met¡Msoxazol-4-¡l)metox¡)-N-(1-h¡drox¡pentan-2-¡l)mcotmam¡da
Figure imgf000109_0003
a) 6-((3-(6-(d¡met¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 137a, (3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metanol (componente básico N) en lugar de (3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metanol (componente básico M) se convirtió en el compuesto del título (843 mg, 70 %) que se obtuvo como un sólido amarillo claro. EM (ESI): 369,2 ([M+H]+).
b) ácido 6-((3-(6-(d¡met¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
De forma análoga al experimento del ejemplo 137b, 6-((3-(6-(dimetilamino)-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxilato de metilo en lugar de 6-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxilato de metilo se convirtió en el compuesto del título (563 mg, 74 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 355,0 ([M+H]+).
c) (S)-6-((3-(6-(dimet¡lamino)p¡ ridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-hidroxipentan-2-il)nicotinamida De forma análoga al experimento del ejemplo 137c, ácido 6-((3-(6-(dimetilamino)-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((3-(6-metoxi-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando (S)-2-aminopentan-1-ol en lugar de tetrahidropiran-4-amina, se convirtió en el compuesto del título (93 mg, 67 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESl): 440,3 ([M+H]+).
Ejemplo 142
4-metox¡-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-M)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡drop¡ran-4-¡l)mcotmam¡da
Figure imgf000110_0001
a) 4-metox¡-6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 137a, (5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico A) en lugar de (3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metanol (componente básico M), usando 6-cloro-4-metoxi-piridin-3-carboxilato de metilo en lugar de 6-cloropiridin-3-carboxilato de metilo, se convirtió en el compuesto del título (67 mg, 27 %) que se obtuvo como un sólido amarillo claro. EM (ESl): 370,1 ([M+H]+).
b) ácido 4-metox¡-6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-il)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
De forma análoga al experimento del ejemplo 137b, 4-metoxi-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxilato de metilo en lugar de 6-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxilato de metilo se convirtió en el compuesto del título (70 mg, 99 %) que se obtuvo como un sólido amarillo claro. EM (ESl): 356,2 ([M+H]+).
c) (S)-6-((3-(6-(dimet¡lamino)p¡ ridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-hidroxipentan-2-il)nicotinamida
De forma análoga al experimento del ejemplo 137c, ácido 4-metoxi-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((3-(6-metoxi-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico se convirtió en el compuesto del título (29 mg, 46 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESl): 439,2 ([M+H]+).
Ejemplo 143
6-((3-(5-fluoro-6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡r¡dm-3-carboxam¡da
Figure imgf000111_0001
a) 6-((3-(5-fluoro-6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 137a, (3-(5-fluoro-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l-1,2-oxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co O) en lugar de (3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co M), usando 6-fluorop¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo en lugar de 6-clorop¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (118 mg, 62 %) que se obtuvo como un sól¡do amar¡llo claro. EM (ESI): 358,2 ([M+H]+). b) ác¡do 6-((3-(5-fluoro-6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 137b, 6-((3-(5-fluoro-6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo en lugar de 6-((3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (12o mg, 99 %) que se obtuvo como un sól¡do amar¡llo claro. EM (ESI): 344,1 ([M+H]+).
c) 6-((3-(5-fluoro-6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 137c, ác¡do 6-((3-(5-fluoro-6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 6-((3-(6-metox¡-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (28 mg, 38 %) que se obtuvo como un sól¡do blanco. EM (ESI): 427,3 ([M+H]+).
Ejemplo 144
6((3-(5-fluoro-6-metM-3-piridil)-5-metM-isoxazol-4-M)metoxi)-N-isopropil-piridm-3-carboxamida
Figure imgf000111_0002
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 137c, ác¡do 6-((3-(5-fluoro-6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 6-((3-(6-metox¡-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co, usando ¡soprop¡lam¡na en lugar de tetrah¡drop¡ran-4-am¡na, se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (20 mg, 59 %) que se obtuvo como un sól¡do amar¡llo. EM (ESI): 385,2 ([M+H]+).
Ejemplo 145
6-((3-(5-fluoro-6-metil-3-piridM)-5-metil-isoxazol-4-N)metoxi)-N-((1S)-1-(hidroximetN)butM)piridm-3-carboxamida
Figure imgf000112_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 137c, ácido 6-((3-(5-fluoro-6-metil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((3-(6-metoxi-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxílico, usando (S)-2-aminopentan-1-ol en lugar de tetrahidropiran-4-amina, se convirtió en el compuesto del título (27 mg, 54 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 429,2 ([M+H]+).
Ejemplo 146
N-((1r,4r)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxamida
Figure imgf000112_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando frans-4-amino-1-metilciclohexanol en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (107 mg, 91 %) que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM (ESI): 438,3 ([M+H]+).
Ejemplo 147
N-(1,3-d¡h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000112_0003
A una suspensión agitada de 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiloxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida (ejemplo 83, 32,5 mg, 82,2 |jmol) en agua (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió HCl acuoso (1,0 m, 82,2 jl, 82,2 jmol). Después de 2 horas, se añadió una segunda porción de HCl acuoso (1,0 m, 411 jl, 411 jmol) y la mezcla se agitó durante otras 2 horas. Finalmente, una tercera porción de HCl acuoso (1,0 m, 3,29 ml, 3,29 mmol) se añadió y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se desactivó por la adición de NaHCO3 acuoso (1,0 m, 9 ml), a continuación se diluyó con EtOAc (10 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo posteriormente con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc al 50 % en heptano a MeOH al 10 % en EtOAc) dio el compuesto del título (9 mg, 27 %) como un aceite marrón claro. EM (ESI): 414,3 ([M+H]+).
Ejemplo 148
N-((1s,4s)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)pir¡dacm-3-carboxamida
Figure imgf000113_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando c/s-2,2,2-trifluoroacetato de 4-amino-1-metilciclohexanol en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (64 mg, 64 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 438,3 ([M+H]+).
Ejemplo 149
N-((1R,3S)-3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopent¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)isoxazol-4-il)metox¡)p¡ridacm-3-carboxam¡da o enant¡ómero
Figure imgf000113_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico usando, clorhidrato de c/s-3-amino-1-(trifluorometil)ciclopentanol en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en compuesto del título racémico (161 mg, 47 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 478,2 ([M+H]+).
La separación de los enantiómeros por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD) dio el compuesto del título (65 mg) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 478,4 ([M+H]+).
Ejemplo 150
N-((1S,3R)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclopentil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridm-3-il)isoxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da o enantiómero
Figure imgf000114_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de c/s-3-amino-1-(trifluorometil)cidopentanol en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título racémico (161 mg, 47 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 478,2 ([M+H]+).
La separación de los enantiómeros por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD) dio el compuesto del título (82 mg) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 478,4 ([M+H]+).
Ejemplo 151
(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona
Figure imgf000114_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (26 mg, 69 %) que se obtuvo como una espuma marrón claro. EM (ESI): 408,2 ([M+H]+).
Ejemplo 152
N-((1RS,3RS)-3-hidroxiciclopentil)-6-((5-metil-3-(6-metilpindm-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piNdacm-3-carboxamida
Figure imgf000114_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de frans-(1RS,3RS)-3-aminociclopentanol racémico en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (21 mg, 56 %) que se obtuvo como una espuma marrón claro. EM (ESI): 410,2 ([M+H]+).
Ejemplo 153
frans-N-(4-hidroxiciclohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpindm-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piNdacm-3-carboxamida
Figure imgf000115_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando frans-4-aminociclohexanol en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (23 mg, 59 %) que se obtuvo como un sólido marrón claro. EM (ESI): 424,2 ([M+H]+).
Ejemplo 154
frans-N-(4-metoxiciclohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpindm-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piNdacm-3-carboxamida
Figure imgf000115_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando clorhidrato de frans-4-metoxiciclohexanamina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (22 mg, 55 %) que se obtuvo como una espuma marrón claro. EM (ESI): 438,3 ([M+H]+).
Ejemplo 155
(6,6-difluoro-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona
Figure imgf000115_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando 2,2,2-trifluoroacetato de 6,6-difluoro-2-azaespiro[3.3]heptano en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (12 mg, 30 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 442,2 ([M+H]+).
Ejemplo 156
N-(3-hidroxiciclohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida
Figure imgf000116_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando 3-aminociclohexanol en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (16 mg, 41 %) que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM (ESI): 424,2 ([M+H]+).
Ejemplo 157
3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-N(6-((5-metN-3-(6-metNpmdm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)piridacm-3-il)metanona
Figure imgf000116_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando 2,2,2-trifluoroacetato de 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptano en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (21 mg, 56 %) que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM (ESI): 408,2 ([M+H]+).
Ejemplo 158
c/s-N-(4-metoxiciclohexil)-6-((5-metN-3-(6-metNpmdm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)pmdacm-3-carboxamida
Figure imgf000116_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando c/s-4-metoxiciclohexanamina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (18 mg, 45 %) que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM (ESI): 438,3 ([M+H]+).
Ejemplo 159
6-((3-(6-cloropmdm-3-N)-5-metiNsoxazol-4-N)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-N)pmdacm-3-carboxamida
Figure imgf000117_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 183, (3-(6-doro-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metanol (componente básico F) en lugar de (5-cidopropil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol (componente básico D) se convirtió en el compuesto del título (32 mg, 33 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 430,2 ([M+H]+).
Ejemplo 160
(S)-6-((3-(6-clorop¡r¡dm-3-¡l)-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡drofuran-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000117_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 183, (3-(6-cloro-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metanol (componente básico F) en lugar de (5-ciclopropil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol (componente básico D), usando (S)-6-cloro-N-(tetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida en lugar de 6-cloro-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida, se convirtió en el compuesto del título (18 mg, 32 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 438,1 ([M+H]+).
Ejemplo 161
6-((3-(6-clorop¡r¡dm-3-¡l)-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(3-met¡loxetan-3-M)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000117_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 183, (3-(6-cloro-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metanol (componente básico F) en lugar de (5-ciclopropil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol (componente básico D), usando 6-cloro-N-(3-metiloxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida en lugar de 6-cloro-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida, se convirtió en el compuesto del título (18 mg, 32 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 416,2 ([M+H]+).
Ejemplo 162
6-((3-(6-clorop¡r¡dm-3-M)-5-met¡Msoxazol-4-¡l)metox¡)-N-(2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-M)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000118_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 183, (3-(6-doro-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metanol (componente básico F) en lugar de (5-cidopropil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol (componente básico D), usando 6-cloro-N-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)piridacin-3-carboxamida en lugar de 6-cloro-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida, se convirtió en el compuesto del título (17 mg, 29 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 442,2 ([M+H]+).
Ejemplo 163
frans-N-(3-metox¡c¡clobut¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-metM-3-p¡r¡dM)¡soxazol-4-M)metox¡)pmdacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000118_0002
a) trans-N-(3-metoxiciclobutil)carbamato de tere-butilo
A una solución agitada de trans-N-(3-hidroxiciclobutil)carbamato de tere-butilo (100 mg, 0,534 mmol) en THF anhidro (2,0 ml) a 0 °C se le añadió NaH (60 % en vaselina líquida, 32 mg, 0,801 mmol). Después de 30 min, se añadió yodometano (43,4 pl, 0,694 mmol) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente durante 2,5 horas. El análisis CL-EM mostró que no quedó material de partida sino solo productos monometilados y dimetilados. La reacción se desactivó por adición de NaHCO3 acuoso saturado (1 ml), se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 15 % en heptano) dio el compuesto del título (32 mg, 30 %) como cristales blancos. EM (ESI): 146,1 ([M-C4Hs+H]+).
b) trans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina
A una solución agitada de trans-N-(3-metoxiciclobutil)carbamato de tere-butilo (42 mg, 0,209 mmol) en CH2O 2 (2 ml) a 0 °C se le añadió TFA (130 pl, 1,69 mmol) y se dejó que la solución amarilla resultante se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, todos los compuestos volátiles se retiraron por evaporación rotatoria a presión reducida para dar el compuesto del título (60 mg, cuantitativo) como un aceite amarillo claro. EM (ESI): 102,2 ([M+H]+).
c) trans-N-(3-metoxiciclobutil)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida A una solución agitada de trans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina (45 mg, 0,209 mmol) en DMF anhidro (0,8 ml) en argón se le añadió ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico (45 mg, 0,138 mmol), W,W-diisopropiletilamina (200 pl, 1,15 mmol) y TBTU (66,4 mg, 0,207 mmol). La solución amarilla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente a continuación se purificó directamente por HPLC preparativa (columna: C-18, eluyente: H2O y CH3CN con HCO2H al 0,05 %) para dar el compuesto del título (18,2 mg, 32,3 %) como un polvo naranja. EM (ESI): 410,2 ([M+H]+).
Ejemplo 164
c/s-N-(3-metox¡c¡clobut¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000119_0001
a) c/s-N-(3-metoxic¡clobut¡l)carbamato de tere-butilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 163a, c/s-N-(3-hidrox¡c¡clobut¡l)carbamato de ferc-butilo en lugar de frans-N-(3-hidrox¡c¡clobut¡l)carbamato de ferc-butilo se convirtió en el compuesto del título (59 mg, 55 %) que se obtuvo como cristales blancos. EM (ESI): 146,1 ([M-C4H8+H]+).
b) c/s-2.2.2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina
De forma análoga al experimento del ejemplo 163b, c/s-N-(3-metoxic¡clobut¡l)carbamato de ferc-butilo en lugar de frans-W-(3-metoxiciclobut¡l)carbamato de ferc-butilo se convirtió en el compuesto del título (62 mg, cuantitativo) que se obtuvo como un aceite amarillo claro. EM (ESI): 102,2 ([M+H]+).
c) c/s-N-(3-metox¡c¡clobut¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacin-3-carboxam¡da
De forma análoga al experimento del ejemplo 163c, ácido 6-((5-met¡l-3-(6-metilp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co, usando c/s-2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina en lugar de frans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina, se convirtió en el compuesto del título (10,7 mg, 17 %) que se obtuvo como un polvo naranja. EM (ESI): 410,3 ([M+H]+).
Ejemplo 165
6-((5-c¡doprop¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dacm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000119_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 183, (5-c¡clopropil-3-(6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente básico L) en lugar de (5-cicloprop¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente básico D) se convirtió en el compuesto del título (10 mg, 19 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 437,3 ([M+H]+).
Ejemplo 166
frans-N-((1RS,3RS)-3-metox¡c¡clopent¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000120_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando frans-bis-2,2,2-trifluoroacetato de (1RS,3RS)-3-metoxiciclopentanamina racémico en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (33 mg, 51 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 424,2 ([M+H]+).
Ejemplo 167
N-(6,6-d¡fluorosp¡ro[3.3]heptan-2-M)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-M)¡soxazol-4-M)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxamida
Figure imgf000120_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 23d, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando 6,6-difluorospiro[3.3]heptan-2-amina en lugar de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol, se convirtió en el compuesto del título (20 mg, 47 %) que se obtuvo como un sólido amorfo marrón claro. EM (ESI): 456,5 ([M+H]+).
Ejemplo 168
6-((5-(fluoromet¡l)-3-(6-metMp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000120_0003
a) 6-((5-(fluoromet¡l)-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de etilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 7a, (5-(fluorometil)-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico C) en lugar de (5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico A) se convirtió en el compuesto del título (120 mg, 19 %) que se obtuvo como un aceite naranja. EM (ESI): 359,2 ([M+H]+).
b) ácido 6-((5-(fluoromet¡l)-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co
De forma análoga al experimento del ejemplo 23c, 6-((5-(fluorometil)-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4 il)metoxi)piridacin-3-carboxilato de etilo en lugar de 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxilato de etilo se convirtió en el compuesto del título (65 mg, 94 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 345,2 ([M+H]+).
c) 6-((5-(fluorometil)-3-(6-met¡lp¡ ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-(fluorometil)-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando tetrahidropiran-4-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título (81 mg, 50 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 428,3 ([M+H]+).
Ejemplo 169
c/s-N-3-((2,2-d¡fluoroetox¡)c¡clobut¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxamida
Figure imgf000121_0001
a) e/s-N-(3-(2,2-difluoroetoxi)ciclobutil)carbamato de tere-butilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 163a, e/s-N-(3-hidroxiciclobutil)carbamato de tere-butilo en lugar de trans-N-(3-hidroxiciclobutil)carbamato de tere-butilo, usando trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo en lugar de yodometano, se convirtió en el compuesto del título (109 mg, 81 %) que se obtuvo como cristales blancos. EM (ESI): 196,1 ([M-C4Hs+H]+).
b) e/s-2,2,2-trifluoroacetato de 3-(2,2-d¡fluoroetox¡)c¡clobutanam¡na
De forma análoga al experimento del ejemplo 163b, e/s-N-(3-(2,2-difluoroetoxi)ciclobutil)carbamato de tere-butilo en lugar de trans-N-(3-metoxiciclobutil)carbamato de tere-butilo se convirtió en el compuesto del título (81 mg, cuantitativo) que se obtuvo como un aceite amarillo claro. EM (ESI): 152,2 ([M+H]+).
c) e/s-N-3-((2,2-difluoroetoxi)ciclobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida
De forma análoga al experimento del ejemplo 163c, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando e/s-2,2,2-trifluoroacetato de 3-(2,2-difluoroetoxi)ciclobutanamina en lugar de trans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina, se convirtió en el compuesto del título (25 mg, 45 %) que se obtuvo como un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): 460,3 ([M+H]+).
Ejemplo 170
frans-N-3-((2,2-d¡fluoroetox¡)c¡clobut¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000122_0001
a) frans-N-(3-(2.2-d¡fluoroetox¡)c¡clobutil)carbamato de tere-butilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 163 a, frans-N-^-hidroxiciclobutî carbamato de fere-butilo, usando trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo en lugar de yodometano, se convirtió en el compuesto del título (95 mg, 71 %) que se obtuvo como cristales blancos. EM (ESI): 196,1 ([M-C4H8+H]+).
b) frans-2.2.2-tr¡ftuoroacetato de 3-(2.2-d¡fluoroetox¡)c¡clobutanam¡na
De forma análoga al experimento del ejemplo 163b, frans-N-^-^^-difluoroetoxOciclobuti^carbamato de ferebutilo en lugar de frans-N-^-metoxiciclobuti^carbamato de fere-butilo se convirtió en el compuesto del título (70 mg, cuantitativo) que se obtuvo como un aceite amarillo claro. EM (ESI): 152,2 ([M+H]+).
c) frans-N^-^^-difluoroetoxhciclobutiP^-^-metil^-^-metilpi ridin^-ihisoxazoM-ihmetoxnpirídacin^-carboxamida
De forma análoga al experimento del ejemplo 163c, ácido 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando frans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-(2,2-difluoroetoxi)ciclobutanamina en lugar de frans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina, se convirtió en el compuesto del título (34 mg, 60 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 460,2 ([M+H]+).
Ejemplo 171
c/s-N-(3-etox¡c¡clobut¡l)-6-((5-metM-3-(6-met¡lpmdm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)pmdacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000122_0002
a) e/s-N-P-etoxiciclobutiDcarbamato de fere-butilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 163a, e/s-N-^-hidroxiciclobutiOcarbamato de fere-butilo en lugar de frans-N-^-hidroxiciclobutî carbamato de fere-butilo, usando yodoetano en lugar de yodometano, se convirtió en el compuesto del título (83 mg, 73 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 216,1 ([M+H]+), 160,1 ([M-C4H8+H]+).
b) e/s^^^-trifluoroacetato de 3-etoxiciclobutanamina
De forma análoga al experimento del ejemplo 163b, e/s-N-^-etoxiciclobutiOcarbamato de fere-butilo en lugar de frans-N-^-metoxiciclobutî carbamato de fere-butilo se convirtió en el compuesto del título (90 mg, cuantitativo) que se obtuvo como un aceite amarillo claro. EM (ESI): 116,1 ([M+H]+).
c) c/s-N-(3-etoxiciclobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilp¡ ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida
De forma análoga al experimento del ejemplo 163c, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando c/s-2,2,2-trifluoroacetato de 3-etoxiciclobutanamina en lugar de trans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina, se convirtió en el compuesto del título (54 mg, 61 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 424,3 ([M+H]+).
Ejemplo 172
frans-N-(3-etoxicidobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida
Figure imgf000123_0001
a) trans-N-(3-etoxiciclobutil)carbamato de terc-butilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 163a, trans-N-(3-hidroxiciclobutil)carbamato de terc-butilo, usando yodoetano en lugar de yodometano, se convirtió en el compuesto del título (72 mg, 63 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 160,1 ([M-C4H8+H]+).
b) trans-2.2.2-tr¡fluoroacetato de 3-etoxiciclobutanamina
De forma análoga al experimento del ejemplo 163b, trans-N-(3-etoxiciclobutil)carbamato de terc-butilo en lugar de trans-N-(3-metoxiciclobutil)carbamato de terc-butilo se convirtió en el compuesto del título (88 mg, cuantitativo) que se obtuvo como un aceite amarillo claro. EM (ESI): 116,1 ([M+H]+).
c) trans-N-(3-etoxiciclobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida De forma análoga al experimento del ejemplo 163c, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando trans-2,2,2-trifluoroacetateo de 3-etoxiciclobutanamina en lugar de trans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina, se convirtió en el compuesto del título (70 mg, 77 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 424,3 ([M+H]+).
Ejemplo 173
c/s-N-(3-(d¡fluorometox¡)c¡clobutM)-6-((5-met¡l-3-(6-metMp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)pmdacm-3-carboxamida
a) c/s-N-(3-(d¡fluorometox¡l)c¡clobutil)carbamato de (ere-butilo
A una solución agitada de c/s-N-(3-hidrox¡c¡clobut¡l)carbamato de (ere-butilo (100 mg, 0,534 mmol) en acetonitrilo (2 ml) en argón se le añadió Cul (20,3 mg, 0,107 mmol). La mezcla de reacción se agitó enérgicamente y se calentó hasta 45 °C durante 30 min, antes de que se añadiera una solución de ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (190 mg, 110 pl, 1,07 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml) gota a gota durante un periodo de 40 min. La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 3 horas a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente, se adsorbió en sílice y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 10 % en heptano) dio el compuesto del título (82,5 mg, 65,1 %) como un sólido blanco. EM (ESI): 182,1 ([M-C4Hs+H]+).
b) c/s-2.2.2-trifluoroacetato de 3-(difluorometox¡)c¡clobutanam¡na
De forma análoga al experimento del ejemplo 163b, c/s-W-(3-(difluorometox¡)c¡clobut¡l)carbamato de (ere-butilo en lugar de (rans-N-(3-metoxic¡clobut¡l)carbamato de (ere-butilo se convirtió en el compuesto del título (43 mg, cuantitativo) que se obtuvo como un aceite amarillo claro. EM (ESI): 138,1 ([M+H]+).
c) c/s-N-(3-(d¡fluorometox¡)c¡clobut¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carboxam¡da De forma análoga al experimento del ejemplo 163c, ácido 6-((5-metil-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-il)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co, usando c/s-2,2,2-trifluoroacetato de 3-(difluorometoxi)c¡clobutanam¡na en lugar de (rans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina, se convirtió en el compuesto del título (41 mg, 66 %) que se obtuvo como un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): 446,3 ([M+H]+).
Ejemplo 174
írans-N-(3-(difluorometoxi)ciclobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida
Figure imgf000124_0001
a) (rans-N-(3-(d¡fluorometox¡)ciclobut¡l)carbamato de (erc-butilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 173a, (rans-N-(3-hidrox¡c¡clobut¡l)carbamato de (erc-butilo en lugar de c/s-W-(3-hidrox¡c¡clobut¡l)carbamato de (erc-butilo se convirtió en el compuesto del título (97 mg, 77 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 182,0 ([M-C4Hs+H]+).
b) (rans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-(difluorometox¡)c¡clobutanam¡na
De forma análoga al experimento del ejemplo 163b, (rans-W-(3-(difluorometoxi)c¡clobut¡l)carbamato de (erc-butilo en lugar de (rans-W-(3-metoxiciclobut¡l)carbamato de (erc-butilo se convirtió en el compuesto del título (42 mg, cuantitativo) que se obtuvo como un aceite amarillo claro. EM (ESI): 138,1 ([M+H]+).
c) (rans-N-(3-(d¡fluorometox¡)c¡clobut¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡ridac¡n-3-carboxamida
De forma análoga al experimento del ejemplo 163c, ácido 6-((5-metil-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-il)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co, usando (rans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-(difluorometoxi)c¡clobutanam¡na en lugar de (rans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina, se convirtió en el compuesto del título (37 mg, 60 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 446,3 ([M+H]+).
Ejemplo 175
frans-N-(3-c¡clopropox¡c¡clobut¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxamida
Figure imgf000125_0001
a) frans-N-(3-(v¡n¡loxi)c¡clobut¡l)carbamato de ferc-butilo
Un matraz de fondo redondo se cargó con frans-N-(3-hidrox¡c¡clobutil)carbamato de ferc-butilo (150 mg, 0,801 mmol), 4,7-difenil-1,10-fenantrolina (2,70 mg, 8,12 |jmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 13,4 |jmol), trietilamina (112 jl, 0,801 mmol) y 1-(viniloxi)butano (2,0 ml). La mezcla resultante se desgasificó durante 5 min burbujeando argón a través del medio de reacción. La reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante la noche antes de enfriarse hasta temperatura ambiente a continuación se filtró directamente a través de una almohadilla de Dicalite. La torta de filtro se aclaró con Et2O y el filtrado se concentró a vacío. El residuo bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 7 % en heptano) para dar el compuesto del título (113 mg, 66 %) como un sólido amarillo cristalino. EM (ESI): 158,1 ([M-C4Hs+H]+).
b) frans-N-(3-ciclopropox¡ciclobut¡l)carbamato de ferc-butilo
A una solución agitada de dietilcinc (solución 1,0 m en heptano, 1,04 ml, 1,04 mmol) en CH2O 2 anhidro (1 ml) en argón a 0 °C se le añadió una solución de TFA (80 jl, 1,04 mmol) en CH2O 2 anhidro (1 ml) durante un periodo de 20 min. La suspensión blanca resultante se agitó durante 20 min a 0 °C, a continuación una solución de diyodometano (279 mg, 84 jl, 1,04 mmol) en CH2O 2 anhidro (1 ml) se añadió gota a gota para formar una solución incolora que se agitó durante otros 20 min. Finalmente, se añadió una solución de frans-N-(3-(vin¡lox¡)ciclobut¡l)carbamato de ferc-butilo (110,5 mg, 0,518 mmol) en CH2Cl2 anhidro (1,50 ml) gota a gota y la solución rojo claro resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora a continuación se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se reenfrió hasta 0 °C a continuación se desactivó por la adición de Na2CO3 acuoso saturado (0,6 ml). Después de 5 min, se añadió trietilamina (144 jl, 1,04 mmol) seguido de dicarbonato de di-ferc-butilo (226 mg, 1,04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 9 % en heptano) dio el compuesto del título (91 mg, 77 %) como agujas blancas. EM (ESI): 172,1 ([M-C4Hs+H]+).
c) frans-2,2.2-tr¡fluoroacetato de 3-ciclopropoxiciclobutanamina
De forma análoga al experimento del ejemplo 163b, frans-N-(3-ciclopropox¡ciclobut¡l)carbamato de ferc-butilo en lugar de frans-N-(3-metoxiciclobut¡l)carbamato de ferc-butilo se convirtió en el compuesto del título (43 mg, cuantitativo) que se obtuvo como un blanquecino. EM (ESI): 128,1 ([M+H]+).
d) frans-N-(3-c¡clopropox¡c¡clobut¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-il)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxam¡da De forma análoga al experimento del ejemplo 163c, ácido 6-((5-metil-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-il)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co, usando frans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-ciclopropoxiciclobutanamina en lugar de frans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina, se convirtió en el compuesto del título (42 mg, 70 %) que se obtuvo como un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): 436,3 ([M+H]+).
Ejemplo 176
c/s-N-(3-c¡clopropox¡c¡clobut¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000126_0001
a) c/s-N-(3-(v¡n¡loxi)c¡clobut¡l)carbamato de (ere-butilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 175 a, c/s-N-(3-hidrox¡c¡clobut¡l)carbamato de (ere-butilo en lugar de (rans-N-(3-hidrox¡c¡clobut¡l)carbamato de (ere-butilo se convirtió en el compuesto del título (107 mg, 63 %) que se obtuvo como un sólido cristalino amarillo. EM (ESI): 158,1 ([M-C4Hs+H]+).
b) c/s-N-(3-c¡clopropox¡ciclobut¡l)carbamato de (erc-butilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 175b, c/s-N-(3-(vin¡lox¡)c¡clobut¡l)carbamato de (erc-butilo en lugar de (rans-N-(3-(vin¡lox¡)c¡clobut¡l)carbamato de (erc-butilo se convirtió en el compuesto del título (91 mg, 81 %) que se obtuvo como agujas blancas. EM (ESI): 172,1 ([M-C4Hs+H]+).
c) c/s-2.2.2-trifluoroacetato de 3-ciclopropoxiciclobutanamina
De forma análoga al experimento del ejemplo 163b, c/s-N-(3-ciclopropox¡c¡clobut¡l)carbamato de (erc-butilo en lugar de (rans-N-(3-metoxic¡clobut¡l)carbamato de (erc-butilo se convirtió en el compuesto del título (44 mg, cuantitativo) que se obtuvo como un sólido amorfo blanquecino. EM (ESI): 128,1 ([M+H]+).
d) c¡s-N-(3-c¡clopropox¡c¡clobut¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-il)metox¡)p¡ ridacin-3-carboxamida De forma análoga al experimento del ejemplo 163c, ácido 6-((5-metil-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-il)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co, usando c/s-2,2,2-trifluoroacetato de 3-ciclopropoxiciclobutanamina en lugar de (rans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina, se convirtió en el compuesto del título (43 mg, 71 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 436,3 ([M+H]+).
Ejemplo 177
6-((3-(6-clorop¡r¡dm-3-M)-5-c¡clopropM¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(3-metMoxetan-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000126_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 183, (3-(6-cloro-3-pir¡d¡l)-5-c¡cloprop¡l-¡soxazol-4-¡l)metanol (componente básico G) en lugar de (5-cicloprop¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente básico D), usando 6-cloro-W-(3-metiloxetan-3-¡l)p¡r¡dac¡n-3-carboxam¡da en lugar de 6-cloro-W-(tetrahidrop¡ran-4-¡l)p¡r¡dac¡n-3-carboxamida, se convirtió en el compuesto del título (8,5 mg, 16 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 442,2 ([M+H]+).
Ejemplo 178
6-((3-(6-clorop¡r¡dm-3-M)-5-c¡clopropM¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(2-oxaesp¡ro[3.3]heptan6-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000127_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 183, (3-(6-cloro-3-piridil)-5-ciclopropil-isoxazol-4-il)metanol (componente básico G) en lugar de (5-cidopropil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol (componente básico D), usando 6-cloro-N-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)piridacin-3-carboxamida en lugar de 6-cloro-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida, se convirtió en el compuesto del título (13 mg, 23 %) que se obtuvo como un sólido rosa. EM (ESI): 468,3 ([M+H]+).
Ejemplo 179
(S)-6-((3-(6-clorop¡r¡dm-3-¡l)-5-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡drofuran-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxamida
Figure imgf000127_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 183, (3-(6-cloro-3-piridil)-5-cidopropil-isoxazol-4-il)metanol (componente básico G) en lugar de (5-ciclopropil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol (componente básico D), usando (S)-6-cloro-N-(tetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida en lugar de 6-cloro-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida, se convirtió en el compuesto del título (14 mg, 27 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 442,2 ([M+H]+).
Ejemplo 180
6-((5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(3-met¡loxetan-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000127_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 183, (5-ciclopropil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol (componente básico D), usando 6-cloro-N-(3-metiloxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida en lugar de 6-cloro-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida, se convirtió en el compuesto del título (27 mg, 49 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 422,3 ([M+H]+).
Ejemplo 181
6-((5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-M)p¡r¡dacm-3-carboxamida
Figure imgf000128_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 183, (5-cidopropil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol (componente básico D), usando 6-cloro-N-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)piridacin-3-carboxamida en lugar de 6-cloro-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida, se convirtió en el compuesto del título (6,5 mg, 11 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 448,3 ([M+H]+).
Ejemplo 182
(S)-6-((5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡drofuran-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000128_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 183, (5-cidopropil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol (componente básico D), usando 6-cloro-N-((3S)-tetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida en lugar de 6-cloro-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida, se convirtió en el compuesto del título (10 mg, 21 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 422,3 ([M+H]+).
Ejemplo 183
6-((5-c¡cloprop¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(tetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡r¡dac¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000128_0003
A una solución agitada de (5-ciclopropil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol (componente básico D, 30 mg, 0,130 mmol) y 6-cloro-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida (35 mg, 0,130 mmol) en N,N-dimetilacetamida anhidra (0,60 ml) se le añadió Cs2CO3 (46,7 mg, 0,143 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas a continuación se filtró y se purificó directamente por HPLC preparativa (columna: C-18, eluyente: H2O y CH3CN con HCO2H al 0,05 %) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (23 mg, 40 %). EM (ESI): 436,3 ([M+H]+).
Ejemplo 184
6-((5-(fluoromet¡l)-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)p¡r¡dacm-3-carboxamida
Figure imgf000129_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 163c, ácido 6-((5-(fluorometil)-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando 1-(trifluorometil)ciclopropanamina en lugar de trans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina, se convirtió en el compuesto del título (10 mg, 51 %) que se obtuvo como un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): 452,3 ([M+H]+).
Ejemplo 185
6-((5-metN-3-(6-(trifluorometN)piridm-3-il)isoxazol-4-M)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-N)piridacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000129_0002
A una solución agitada de (5-metil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico E, 56 mg, 0,217 mmol) y 6-cloro-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida (62,9 mg, 260 |jmol) en N,N-dimetilacetamida anhidra (0,60 ml) a temperatura ambiente se le añadió Cs2CO3 (141 mg, 0,434 mmol). Después de 17 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y la capa orgánica se lavó con Na2CO3 acuoso (1,0 m, 10 ml), salmuera semisaturada (15 ml) y salmuera (15 ml). Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 15 % al 100 % en heptano) dio el compuesto del título (32 mg, 32 %) como un sólido blanquecino. EM (ESI): 464,2 ([M+H]+).
Ejemplo 186
N-((2S)-7-oxab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-M)-6-((5-metM-3-(6-metMpmdm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dacm-3-carboxamida
Figure imgf000130_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando (1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2,2,1]heptan-2-amina en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título racémico (48 mg, 80 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 422,2 ([M+H]+).
Ejemplo 187
(RS)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-M)metox¡)-N-(oxepan-4-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000130_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando (RS)-oxepan-4-amina racémica en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina, se convirtió en el compuesto del título racémico (48 mg, 72 %) que se obtuvo como una espuma blanca. EM (ESI): 424,2 ([M+H]+).
Ejemplo 188
6-((5-met¡l-3-(6-metM-3-p¡r¡dM)¡soxazol-4-M)metox¡)-N-((1R,3S,4R)-7-oxab¡c¡clo[2.2.1]heptan-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da o enant¡ómero
Figure imgf000130_0003
De forma análoga al experimento del ejemplo 30, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico usando (1R*,3S*,4R*)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-amina racémica en lugar de clorhidrato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amina se convirtió en el compuesto del título racémico (48 mg, 80 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 422,2 ([M+H]+). La separación de los enantiómeros por HPLC quiral (columna: Reprosil Chiral-NR) dio el (+)-compuesto del título enantiopuro (17 mg) que se obtuvo como una goma marrón claro. EM (ESI): 422,2 ([M+H]+).
Ejemplo 189
6-((5-met¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡dM)¡soxazol-4-M)metox¡)-N-((1S,3R,4S)-7-oxab¡c¡clo[2.2.1]heptan-3-¡l)p¡r¡dacm-3-carboxamida o enant¡ómero
Figure imgf000131_0001
De forma analoga al experimento del ejemplo 30, acido 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico usando (1S*,3R*,4S*)-7-oxabic¡clo[2.2.1]heptan-2-am¡na racémica en lugar de clorhidrato de (1,1-diox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-il)am¡na se convirtió en el compuesto del título racémico (48 mg, 80 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 422,2 ([M+H]+). La separación de los enantiómeros por HPLC quiral (columna: Reprosil Chiral-NR) dio el (-)-compuesto del título enantiopuro (16 mg) que se obtuvo como una goma marrón claro. EM (ESI): 422,2 ([M+H]+).
Ejemplo 190
N-((1R,3R)-3-etox¡c¡clopent¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-metMp¡r¡dm-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000131_0002
a) ((1R,3R)-3-etoxic¡clopent¡l)carbamato de tere-butilo
De forma analoga al experimento del ejemplo 163a, ((1R,3R)-3-hidrox¡c¡clopent¡l)carbamato de tere-butilo, usando yodoetano en lugar de yodometano, se convirtió en el compuesto del título (35 mg, 31 %) que se obtuvo as aceite incoloro. EM (ESI): 174,1 ([M-C4Hs+H]+).
b) (1R,3R)-2,2,2-trifluoroacetato de 3-etoxiciclopentanamina
De forma analoga al experimento del ejemplo 163b, ((1R,3R)-3-etoxiciclopent¡l)carbamato de tere-butilo en lugar de trans-N-(3-metoxic¡clobut¡l)carbamato de tere-butilo se convirtió en el compuesto del título (33 mg, cuantitativo) que se obtuvo como un aceite amarillo claro. EM (ESI): 130,1 ([M+H]+).
c) N-((1R,3R)-3-etox¡c¡clopent¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-il)metox¡)p¡ ridacin-3-carboxamida De forma analoga al experimento del ejemplo 163c, acido 6-((5-metil-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-il)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co, usando 2,2,2-trifluoroacetato de (1R,3R)-3-etoxiciclopentanam¡na en lugar de 2,2,2-trifluoroacetato de trans-3-metoxiciclobutanamina, se convirtió en el compuesto del título (39 mg, 83 %) que se obtuvo como un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): 438,3 ([M+H]+).
Ejemplo 191
N-((1R,3R)-3-(2,2-d¡fluoroetox¡)c¡clopent¡l)-6-((5-metM-3-(6-metMp¡r¡dm-3-M)¡soxazol-4-M)metox¡)p¡r¡dacm-3-carboxamida
Figure imgf000132_0001
a) ((1R.3R)-3-(2.2-difluoroetox¡)c¡clopent¡l)carbamato de ferc-butilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 163a. ((1R.3R)-3-hidrox¡c¡clopent¡l)carbamato de ferc-butilo. usando trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo en lugar de yodometano, se convirtió en el compuesto del título (88 mg. 67 %) que se obtuvo como cristales blancos. EM (ESI): 210,1 ([M-C4Hs+H]+).
b) (1R.3R)-2.2.2-trifluoroacetato de 3-(2.2-difluoroetox¡)c¡clopentanam¡na
De forma análoga al experimento del ejemplo 163b. ((1R.3R)-3-(2.2-difluoroetox¡)c¡clopent¡l)carbamato de fercbutilo en lugar de frans-W-(3-metoxiciclobut¡l)carbamato de ferc-butilo se convirtió en el compuesto del título (38 mg. cuantitativo) que se obtuvo como un aceite amarillo claro. EM (ESI): 166.2 ([M+H]+).
c) N-((1R.3R)-3-(2.2-d¡fluoroetoxi)c¡clopent¡l)-6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡ r¡d¡n-3-¡l)isoxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxamida
De forma análoga al experimento del ejemplo 163c. ácido 6-((5-metil-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-il)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co. usando (1R.3R)-2.2.2-trifluoroacetato de 3-(2.2-difluoroetox¡)c¡clopentanam¡na en lugar de frans-2.2.2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina. se convirtió en el compuesto del título (37 mg. 73 %) que se obtuvo como un sólido amorfo incoloro: 474.3 ([M+H]+).
Ejemplo 192
6-((5-(fluoromet¡l)-3-(6-met¡lp¡r¡dacm-3-M)¡soxazol-4-M)metox¡)-N-(tetrah¡drop¡ran-4-M)p¡r¡dacm-3-carboxam¡da
Figure imgf000132_0002
De forma análoga al experimento del ejemplo 183. (5-(fluorometil)-3-(6-met¡lp¡r¡dac¡n-3-¡l)¡soxazol-4-il)metanol (componente básico P) en lugar de (5-cicloprop¡l-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente básico D) se convirtió en el compuesto del título (15 mg. 31 %) que se obtuvo como un polvo blanco. EM (ESI): 429.2 ([M+H]+).
Ejemplo 193
6-((5-metil-3-(6-metilpiridacm-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacm-3-carboxamida
Figure imgf000133_0001
De forma análoga al experimento del ejemplo 183, (5-metil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico I) en lugar de (5-cidopropil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metanol (componente básico D) se convirtió en el compuesto del título (8,8 mg, 15 %) que se obtuvo como un polvo amarillo claro. EM (ESI): 411,2 ([M+H]+).
Ejemplo 194
frans-W-(4-(2,2-difluoroetoxi)ciclohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridm-3-il)-1,2-oxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida
Figure imgf000133_0002
a) frans-M-(4-(2,2-difluoroetoxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 163a, frans-W-(4-hidroxiciclohexil)carbamato de fere-butilo, usando trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo en lugar de yodometano, se convirtió en el compuesto del título (69 mg, 53 %) que se obtuvo como cristales blancos. EM (ESI): 224,1 ([M-C4H8+H]+).
b) frans-2,2,2-trifluoroacetato de 4-(2.2-d¡fluoroetox¡)c¡clohexanam¡na
De forma análoga al experimento del ejemplo 163b, frans-W-(4-(2,2-difluoroetoxi)ciclohexil)carbamato de ferebutilo en lugar de frans-W-(3-metoxiciclobutil)carbamato de fere-butilo se convirtió en el compuesto del título (72 mg, cuantitativo) que se obtuvo como un aceite amarillo claro. EM (ESI): 180,1 ([M+H]+).
c) frans-M-4-((2,2-difluoroetoxi)ciclohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida
De forma análoga al experimento del ejemplo 163c, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando frans-2,2,2-trifluoroacetato de 4-(2,2-difluoroetoxi)ciclohexanamina en lugar de frans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina, se convirtió en el compuesto del título (15 mg, 17 %) que se obtuvo como un polvo blanco. EM (ESI): 488,2 ([M+H]+).
Ejemplo 195
W-(4-etoxiciclohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridm-3-il)-1,2-oxazol-4-il)metoxi)piridacm-3-carboxamida
Figure imgf000134_0001
a) trans-N-(4-etoxiciclohexil)carbamato de tere-butilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 163a, trans-N-(4-hidroxiciclohexil)carbamato de tere-butilo, usando yodoetano en lugar de yodometano, se convirtió en el compuesto del título (20 mg, 18 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM (ESI): 188,1 ([M-C4Hs+H]+).
b) trans-2,2,2-trifluoroacetato de 4-elhoxiciclohexanamina
De forma análoga al experimento del ejemplo 163b, trans-N-(4-etoxiciclohexil)carbamato de tere-butilo en lugar de trans-N-(3-metoxiciclobutil)carbamato de tere-butilo se convirtió en el compuesto del título (21 mg, cuantitativo) que se obtuvo como un aceite amarillo claro. EM (ESI): 144,1 ([M+H]+).
c) trans-N-(4-etoxiciclohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida De forma análoga al experimento del ejemplo 163c, ácido 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxílico, usando trans-2,2,2-trifluoroacetato de 4-etoxiciclohexanamina en lugar de trans-2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiciclobutanamina, se convirtió en el compuesto del título (15 mg, 55 %) que se obtuvo como un polvo blanco. EM (ESI): 452,2 ([M+H]+).
Ejemplo de referencia A
6-((5-metM-3-(3-pmdM)isoxazol-4-M)metoxi)-W-tetrahidropiran-4-M-pindacm-3-carboxamida
Figure imgf000134_0002
a) Cloruro de (3Z)-N-hidroxipiridin-3-carboximidoílo
A una solución agitada de (3E)-piridin-3-carbaldehído-oxima (25,0 g, 205 mmol) en DMF (205 ml) a temperatura ambiente se le añadió en una pequeña porción (precaución: reacción exotérmica) N-clorosuccinimida (27,34 g, 205 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas a continuación se vertió en agua y hielo (200 ml). El precipitado marrón claro resultante se recogió a través de filtración en un embudo sinterizado a continuación se lavó con agua (50 ml) y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (16,53 g, 52 %) como un sólido marrón claro. EM (ESI): 157,0 ([M+H]+).
b) 5-metil-3-(3-piridil)isoxazol-4-carboxilato de etilo
A una suspensión agitada de cloruro de (3Z)-N-hidroxipiridin-3-carboximidoílo (18,6 g, 119 mmol) en Et2O (202 ml) a 0 °C se le añadió but-2-inotato de etilo (13,9 ml, 119 mmol) seguido de EfeN (19,9 ml, 143 mmol). Después de 30 min, se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y la suspensión resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla 1: 1 de salmuera y agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica se separó por filtración a través de un embudo sinterizado para retirar un precipitado marrón insoluble a continuación el filtrado se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 20 % al 80 % en heptano) dio el compuesto del título (8,11 g, 29 %) como un sólido blanquecino. EM (ESI): 233,1 ([M+H]+). c) (5-metil-3-(3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol
De forma análoga al experimento del componente básico M c, 5-metil-3-(3-piridil)isoxazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 3-(6-metoxi-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-carboxilato de etilo se convirtió en el compuesto del título (4,32 mg, 66 %) que se obtuvo como un sólido amarillo claro. EM (ESI): 191,2 ([M+H]+).
d) 4-((6-clorop¡ ridac¡n-3-¡l)ox¡met¡l)-5-met¡l-3-(3-p¡ rid¡l)isoxazol
De forma análoga al experimento del ejemplo 23a, (5-metil-3-(3-piridil)isoxazol-4-il)metanol en lugar de (5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (componente básico A) se convirtió en el compuesto del título (2,53 g, 81 %) que se obtuvo como un sólido amarillo claro. EM (ESI): 303,1 ([M+H]+).
e) 6-((5-met¡l-3-(3-p¡r¡d¡l)¡soxazol-4-¡l)metoxi)p¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de etilo
De forma análoga al experimento del ejemplo 23b, 4-((6-cloropiridacin-3-il)oximetil)-5-metil-3-(3-piridil)isoxazol en lugar de 4-((6-cloropiridacin-3-iloxi)metil)-5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol se convirtió en el compuesto del título (1,91 g, 69 %) que se obtuvo como un sólido amarillo claro. EM (ESI): 341,2 ([M+H]+).
f) 6-((5-metil-3-(3-p¡ ridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropi ran-4-il-p¡r¡dacin-3-carboxam¡da
De forma análoga al experimento del ejemplo 1b, 6-((5-metil-3-(3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxilato de etilo en lugar de 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxilato de metilo se convirtió en el compuesto del título (122 mg, 77 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM (ESI): 396,2 ([M+H]+).
Ejemplo de referencia RE-B
6-((3-(5-cloro-2-piridil)-5-metM-isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-il-piridacin-3-carboxamida
Figure imgf000135_0001
a) (2£)-5-clorop¡ ridin-2-carbaldehído-oxima
De forma análoga al experimento del componente básico I a, 5-cloropiridin-2-carbaldehído se convirtió en el compuesto del título (6,74 g, 89 %) que se obtuvo como un sólido marrón claro. EM (ESI): 157,0 ([M+H]+). b) 3-(5-cloro-2-p¡r¡d¡l)-5-metil-¡soxazol-4-carbox¡lato de etilo
A una suspensión agitada de (2£)-5-cloropiridin-2-carbaldehído-oxima (1,00 g, 6,40 mmol) en CHCb (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución de W-clorosuccinimida (853 mg, 6,40 mmol) en CHCb (20 ml) seguido de una cantidad catalítica de piridina (51 ml, 0,64 mmol). Después de 30 min, la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 3 horas. Se dejó que la suspensión marrón resultante se calentara hasta temperatura ambiente antes de la adición de una solución de (£)-3-(pirrolidin-1 -il)but-2-enoato de etilo (1,170 g, 6,40 mmol) en CHCb (0,8 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C seguido de la adición de una solución de Et3N (0,890 ml, 6,4 mmol) en CHCb (0,8 ml). La reacción se agitó a 50 °C durante 30 min antes de verterse en hielo y agua (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: EtOAc del 0 % al 50 % en heptano) dio el compuesto del título (1,35 g, 79 %) como un aceite amarillo claro. EM (ESI): 267,1 ([M+H]+).
c) (3-(5-cloro-2-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metanol
De forma análoga al exper¡mento del componente bás¡co M c, 3-(5-cloro-2-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo en lugar de 3-(6-metox¡-3-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-carbox¡lato de et¡lo se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (773 mg, 73 %) que se obtuvo como un sól¡do blanquec¡no. EM (ESI): 225,0 ([M+H]+).
d) 4-((6-clorop¡ r¡dac¡n-3-¡l)ox¡met¡l)-3-(5-cloro-2-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 23a, (3-(5-cloro-2-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metanol en lugar de (5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metanol (componente bás¡co A) se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (2,47 g, 83 %) que se obtuvo como un sól¡do marrón claro. EM (ESI): 337,0 ([M+H]+).
e) 6-((3-(5-cloro-2-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de et¡lo
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 23b, 4-((6-clorop¡r¡dac¡n-3-¡l)ox¡met¡l)-3-(5-cloro-2-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol en lugar de 4-((6-clorop¡r¡dac¡n-3-¡lox¡)met¡l)-5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (1,89 g, 72 %) que se obtuvo como un sól¡do blanco. EM (ESI): 375,1 ([M+H]+).
f) ác¡do 6-((3-(5-cloro-2-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 23c, 6-((3-(5-cloro-2-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de et¡lo en lugar de 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carbox¡lato de et¡lo se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (1,57 g, 93 %) que se obtuvo como un sól¡do blanco. EM (ESI): 347,1 ([M+H]+).
g) 6-((3-(5-cloro-2-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)-N-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-p¡r¡dac¡n-3-carboxam¡da
De forma análoga al exper¡mento del ejemplo 23d, ác¡do 6-((3-(5-cloro-2-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡n-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 6-((5-met¡l-3-(6-met¡lp¡ r¡d¡ n-3-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)p¡r¡dac¡ n-3-carboxíl¡co se conv¡rt¡ó en el compuesto del título (69 mg, 64 %) que se obtuvo como un sól¡do blanco. EM (ESI): 430,1 ([M+H]+).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000137_0001
en la que
X se selecciona de
i) N, y
ii) CH;
Y se selecciona de
i) N, y
ii) CR10;
Z se selecciona de
i) N, y
ii) CR11;
R1 se selecciona de
i) alquilo C1 -6 ,
ii) halo-alquilo C1 -6 ,
iii) alcoxi C1 -6 ,
iv) halo-alcoxi C1 -6 ,
v) hidroxi-alquilo C1 -6 ,
vi) cicloalquilo C3 -8 ,
vii) halógeno, y
viii) amino sustituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de
a. H,
b. alquilo C1 -6 , y
c. cicloalquilo C3-8;
R2 se selecciona de
i) H, y
i) halógeno;
R3 se selecciona de
i) H,
i) alquilo Ci-6,
ii) cicloalquilo C3-8 ,
iii) hidroxi-alquilo C1-6, y
iv) halo-alquilo C1-6 ;
R4 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) alcoxi C1-6,
iv) cicloalquilo C3-8, y
v) halógeno;
R5 es H;
R6 se selecciona de
i) H,
i) alquilo C1-6 ,
ii) cicloalquilo C3-8 sustituido con R7, R8 y R9,
iii) cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 sustituido con R7, R8 y R9, iv) alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6 ,
v) ciano-alquilo C1-6 ,
vi) hidroxi-alquilo C1-6,
vii) dihidroxi-alquilo C1-6 ,
viii) halo-alquilo C1-6,
ix) heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9, y
x) heterocicloalquil-alquilo C1-6 sustituido con R7, R8 y R9; R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) alcoxi C1-6 ,
iv) alcoxialquilo C1-6 ,
v) alcoxicarbonilo C1-6 ,
vi) ciano,
vii) cicloalcoxi C3-8,
viii) cicloalquilo C3-8 ,
ix) halo-alcoxi C1-6 ,
x) halo-alquilo C1-6 ,
xi) halógeno,
xii) hidroxi,
xiii) hidroxi-alquilo C1-6, y
xiv) oxo;
R10 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) alcoxi C1-6,
iv) cicloalquilo C3-8, y
v) halógeno;
R11 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) alcoxi C1-6,
iv) cicloalquilo C3-8, y
v) halógeno;
o R5 y R10 conjuntamente forman -(CH2)n-;
o R5 y R11 conjuntamente forman -(CH2)n-;
o R5 y R6 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9;
n se selecciona de 1 y 2;
o sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X se selecciona de
i) N, y
ii) CH;
Y se selecciona de
i) N, y
ii) CR10;
Z se selecciona de
i) N, y
ii) CR11;
R1 se selecciona de
i) alquilo Ci-6,
ii) halo-alquilo C1-6 ,
iii) alcoxi C1-6,
iv) cicloalquilo C3-8 ,
v) halógeno, y
vi) amino sustituido en el átomo de nitrógeno por dos alquilo C1-6 independientemente seleccionados; R2 se selecciona de
i) H,
ii) halógeno;
R3 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) cicloalquilo C3-8, y
iv) halo-alquilo C1-6 ;
R4 se selecciona de
i) H, y
ii) alquilo C1-6 ;
R5 es H;
R6 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) cicloalquilo C3-8 sustituido con R7, R8 y R9, en el que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. alquilo C1-6 ,
c. alcoxi C1-6 ,
d. alcoxialquilo C1-6 ,
e. alcoxicarbonilo C1-6 ,
f. ciano,
g. cicloalcoxi C3-8,
h. halo-alcoxi C1-6 ,
i. halo-alquilo C1-6 ,
j. halógeno,
k. hidroxi, y
l. hidroxi-alquilo C1-6 ;
iv) cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 sustituido con R7, R8 y R9, en el que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de
a. H,
b. alquilo C1-6 ,
c. alcoxi C1-6,
d. alcoxialquilo C1-6 ,
e. alcoxicarbonilo C1-6 ,
f. ciano,
g. cicloalcoxi C3-8,
h. halo-alcoxi C1-6 ,
i. halo-alquilo C1-6 ,
j. halógeno,
k. hidroxi, y
l. hidroxi-alquilo C1-6 ;
v) alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6 ,
vi) ciano-alquilo C1-6,
vii) dihidroxi-alquilo C1-6,
viii) halo-alquilo C1-6 ,
ix) heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9, en el que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. alquilo C1-6 ,
c. hidroxi, y
d. oxo;
y en el que el heterocicloalquilo se selecciona de
a. oxetanilo,
b. tetrahidrofuranilo,
c. tetrahidropiranilo,
d. oxepanilo,
e. oxabicido[2.2.1]heptanilo,
f. oxaespiro[3.3]heptanilo,
g. acetidinilo,
h. tetrahidrotiofenilo, y
i. tetrahidrotiopiranilo; y
x) oxetanil-alquilo Ci-6 sustituido con R7, R8 y R9, en el que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. hidroxi;
R10 se selecciona de
i) H, y
ii) halógeno;
R11 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 , y
iii) alcoxi C1-6;
o R5 y R10 conjuntamente forman -(CH2)n-;
o R5 y R11 conjuntamente forman -(CH2)n-;
o R5 y R6 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9, en el que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de
a. H,
b. alquilo C1-6 ,
c. alcoxi C1-6 ,
d. ciano,
e. halógeno,
f. hidroxi, y
g. oxo;
y en el que el heterocicloalquilo se selecciona de
a. acetidinilo,
b. pirrolidinilo,
c. piperidinilo,
d. morfolinilo,
e. tiomorfolinilo,
f. oxaazabiciclo[3.1.1]heptanilo,
g. oxaazabicido[2.2.1]heptanilo,
h. azaespiro[3.3]heptanilo,
i. oxaazaespiro[3.3]heptanilo,
j. tiaazaespiro[3.3]heptanilo;
n es 1;
o sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X se selecciona de
i) N, y
ii) CH;
Y se selecciona de
i) N, y
ii) CR10;
Z se selecciona de
i) N, y
ii) CR11;
R1 se selecciona de
i) alquilo C1-6 ,
ii) halo-alquilo C1-6 ,
iii) alcoxi C1-6,
iv) cicloalquilo C3-8 ,
v) halógeno, y
vi) amino sustituido en el átomo de nitrógeno por dos alquilo C1-6 independientemente seleccionados; R2 se selecciona de
i) H,
ii) halógeno;
R3 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 ,
iii) cicloalquilo C3-8, y
iv) halo-alquilo C1-6 ;
R4 se selecciona de
i) H, y
ii) alquilo C1 -6 ;
R5 es H;
R6 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1 -6 ,
iii) cicloalquilo C3-8 sustituido c
Figure imgf000144_0001
a. H,
b. alquilo C1 -6 ,
c. alcoxi C1 -6 ,
d. alcoxialquilo C1 -6 ,
e. alcoxicarbonilo C1 -6 ,
f. ciano,
g. cicloalcoxi C3-8,
h. halo-alcoxi C1 -6 ,
i. halo-alquilo C1 -6 ,
j. halógeno,
k. hidroxi, y
l. hidroxi-alquilo C1 -6 ;
iv) cicloalquil C3-8-alquilo C1-
Figure imgf000144_0002
independientemente de
a. H,
b. alquilo C1 -6 ,
c. alcoxi C1 -6 ,
d. alcoxialquilo C1 -6 ,
e. alcoxicarbonilo C1 -6 ,
f. ciano,
g. cicloalcoxi C3-8,
h. halo-alcoxi C1 -6 ,
i. halo-alquilo C1 -6 ,
j. halógeno,
k. hidroxi, y
l. hidroxi-alquilo C1 -6 ;
v) alquilsulfonil C1 -6-alquilo C1
vi) ciano-alquilo Ci-6,
vii) dihidroxi-alquilo Ci-6,
viii) halo-alquilo Ci-6,
ix) heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9, en el que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. alquilo C1-6 ,
c. hidroxi, y
d. oxo;
y en el que el heterocicloalquilo se selecciona de
a. oxetanilo,
b. tetrahidrofuranilo,
c. tetrahidropi ranilo,
d. oxepanilo,
e. oxabiciclo[2.2.1]heptanilo,
f. oxaespiro[3.3]heptanilo,
g. acetidinilo,
h. tetrahidrotiofenilo, y
i. tetrahidrotiopiranilo; y
x) oxetanil-alquilo C1-6 sustituido con R7, R8 y R9, en el que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. hidroxi;
R10 se selecciona de
i) H, y
ii) halógeno;
R11 se selecciona de
i) H,
ii) alquilo C1-6 , y
iii) alcoxi C1-6;
o sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X se selecciona de
i) N, y
ii) CH;
Y se selecciona de
i) N, y
ii) CR10;
Z es CR11;
R1 es alquilo Ci-6;
R2 se selecciona de
i) H,
ii) halógeno;
R3 se selecciona de
i) alquilo C1-6 ,
ii) cicloalquilo C3-8 , y
iii) halo-alquilo C1-6 ;
R4 se selecciona de
i) H, y
ii) alquilo C1-6 ;
R5 es H;
R6 se selecciona de
i) alquilo C1-6 ,
ii) cicloalquilo C3-8 sustituido con R7, R8 y R9, en el que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H,
b. alquilo C1-6 ,
c. alcoxialquilo C1-6 , y
d. halo-alquilo C1-6 ;
iii) hidroxi-alquilo C1-6,
iv) halo-alquilo C1-6 ,
v) heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9, en el que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de a. H, y
b. alquilo C1-6 ;
y en el que el heterocicloalquilo se selecciona de
a. oxetanilo,
b. tetrahidrofuranilo,
c. tetrahidropi ranilo,
d. oxepanilo, y
e. oxaespiro[3.3]heptanilo;
R10 es H;
R11 es H;
o sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X es CH;
Y es N;
Z es CR11;
R1 es alquilo C1-6;
R2 es H;
R3 es alquilo C1-6;
R4 es H;
R5 es H;
R6 es heterocicloalquilo sustituido con R7, R8 y R9;
R7, R8 y R9 son H;
R11 es H;
o sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X es CH;
Y es N;
Z es CR11;
R1 es alquilo C1-6;
R2 es H;
R3 es alquilo C1-6;
R4 es H;
R5 es H;
R6 es tetrahidropiranilo sustituido con R7, R8 y R9;
R7, R8 y R9 son H;
R11 es H;
o sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, seleccionado de 6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-3-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridin-3-carboxamida; N-etil-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxamida; N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxamida;
6-((5-cidopropil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)piridin-3-carboxamida;
6-((5-ddopropN-3-(6-metN-3-pmdN)isoxazol-4-N)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-N-piridm-3-carboxamida;
(S)-N-(1-hidroxipentan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridacin-3-carboxamida;
2-isobutil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona;
2-metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona;
N-isobutil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
2-(2-hidroxietil)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona;
(S)-2-(1-hidroxipentan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona; (S)-N-(1-hidroxipentan-2-il)-5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxamida;
5- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piracin-2-carboxamida;
N-(1,1-dioxotiolan-3-il)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxamida;
6- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-((3S)-1,1-dioxotiolan-3-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il)metoxi)pi ridin-3-carboxamida;
N-((3R)-1,1-dioxotiolan-3-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il)metoxi)pi ridin-3-carboxamida;
N-(1,1-dioxotian-4-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]pi ridin-3(2H)-ona; N-((1S,2R)-2-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexN)-6-((5-metN-3-(6-metNpmdm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)piridadn-3-carboxamida; N-((1R,2R)-2-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; N-cidopropil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-((1R,2S)-2-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; N-((3S,4R)-3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-(2-hidroxietil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida;
N-(1,1-dioxotian-4-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-(cidopropilmetil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-(ddopropNmetN)-6-((5-metN-3-(6-metNpiridm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)pmdadn-3-carboxamida;
N-(2-cianoetil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
(RS)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(oxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida; (RS)-N-(1,1-dioxotiolan-3-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; N-etil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida;
N-isopropil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-isobutil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridacin-3-carboxamida;
N-terc-butN-6-((5-metN-3-(6-metNpmdm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)piridadn-3-carboxamida;
N-(3,3-difluorocidobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-(4,4-difluorocidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
6-((3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-il-pi ridin-3-carboxamida;
(RS)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pi ridacin-3-carboxamida;
N-metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
(3,3-difluoroacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
(3,3-difluoropirrobdin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-il)metanona;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(oxetan-3-ilmetil)piridacin-3-carboxamida;
N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-((3R,4R)-3-metibetrahidropiran-4-il)pi ridacin-3-carboxamida;
(4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
N-(1-(metoximetN)ddopropN)-6-((5-metN-3-(6-metNpiridm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida; (3-metoxiacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
(3-hidroxi-3-metilacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona; acetidin-1-il(6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
(RS)-N-(2,2-dimetiltetrahidropiran-4-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-(trifluorometil)cidopropil)pi ridacin-3-carboxamida; (6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)(morfolino)metanona;
(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metanona; 4-metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida; (6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)(6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-il)metanona; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridacin-3-carboxamida; (3-fluoroacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
(3-hidroxiacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
(3-fluoro-3-metilacetidin-1-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona; 1-(6-((5-metN-3-(6-metNpiridm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)piridadn-3-carboxamido)ddopropanocarboxNato de etilo; N-(1-danoddopropN)-6-((5-metN-3-(6-metNpiridm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida;
5-metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
5- metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida; N-(1,1-dioxotian-4-il)-5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxamida;
N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxamida;
N-ciclopropil-5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)pi racin-2-carboxamida;
(RS)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)pi ridacin-3-carboxamida; 6- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-metilciclopropil)pi ridacin-3-carboxamida;
5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(oxetan-3-il)pi racin-2-carboxamida;
5- ((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piracin-2-carboxamida;
N-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
6- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-metil-4-(metilsulfonil)butan-2-il)piridacin-3-carboxamida; (S)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida; (R) -6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiloxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
1- (6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carbonil)acetidin-3-carbonitrilo;
N-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-(4,4-difluorociclohexil)-5-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxamida;
(S) -6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida;
(S)-N-(1-cianobutan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
(R) -5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidrofuran-3-il)piracin-2-carboxamida;
N-(2-hidroxietil)-5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi racin-2-carboxamida;
2- (1,1-dioxotian-4-il)-6-[[5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il]metoxi]-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona;
(S) -5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidrofuran-3-il)piracin-2-carboxamida;
2-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-6-tetrahidropiran-4-il-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
N-(1,1-dioxotiolan-3-il)-5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxamida;
N-(ciclopropilmetil)-5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxamida;
2-(4,4-difluorociclohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(4-metiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)piridacin-3-carboxamida; (R)-5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-3-il)pi racin-2-carboxamida;
(R)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-3-il)pi ridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)piridacin-3-carboxamida; 5-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)piracin-2-carboxamida;
5- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-((cis)-4-(trifluorometil)cidohexil)piracin-2-carboxamida; (S)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-3-il)piridacin-3-carboxamida;
N-((cis)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-5-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-carboxamida; N-((trans)-4-hidroxi-4-metNddohexN)-5-((5-metN-3-(6-metNpiridm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)piradn-2-carboxamida; 6- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(4-metiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)nicotinamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-3-carboxamida;
N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(4-metiltetrahidrotiopiran-4-il)piridacin-3-carboxamida; N-(4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
(2,2-dioxido-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
(2,2-dioxido-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)(5-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piracin-2-il)metanona;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-metilcidopentil)piridacin-3-carboxamida;
5- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(4,4,4-trifluorobutil)piracin-2-carboxamida;
N-(1-isopropilacetidin-3-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida;
6- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-metilcidobutil)pi ridacin-3-carboxamida;
6-((5-etil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida;
N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-6-((5-etil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
6-((5-etil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-etil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiloxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
N-cidopropil-6-((5-etil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
(R)-N-(1-hidroxipentan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
6-((5-(difluorometil)-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)piridin-3-carboxamida; 6-((5-(difluorometil)-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-3-carboxamida;
N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxamida; 6-((3-(6-cidopropil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-il-pi ridin-3-carboxamida;
6-((3-(6-cidopropil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)piridin-3-carboxamida;
6-((3-(6-ddopropN-3-pmdN)-5-metN-isoxazol-4-N)metoxi)-N-(1,1-dioxotian-4-N)pindm-3-carboxamida;
N-((1R,2S)-3,3-difluoro-2-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida; N-((1R,2R)-2-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
N-((1S,2R)-3,3-difluoro-2-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida; N-((3S,4R)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida; N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
2- fluoro-N-metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
6-((3-(6-metoxipi ridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida;
N-isopropil-6-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
(S)-N-(1-hidroxipentan-2-il)-6-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida;
(1,1-dioxidotiomorfolino)(6-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona;
(S)-6-((3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-hidroxipentan-2-il)nicotinamida;
4-metoxi-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida;
6-((3-(5-fluoro-6-metil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-3-carboxamida;
6((3-(5-fluoro-6-metil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-isopropil-piridin-3-carboxamida;
6-((3-(5-fluoro-6-metil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)piridin-3-carboxamida; N-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metNddohexN)-6-((5-metN-3-(6-metNpindm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida; N-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; N-((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; N-((1R,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidopentil)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-((1S,3R)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidopentil)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
(1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]heptan-5-il(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
N-((1RS,3RS)-3-hidroxiddopentN)-6-((5-metN-3-(6-metNpmdm-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)piridadn-3-carboxamida; trans-N-(4-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; trans-N-(4-metoxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
(6,6-difluoro-2-azaespi ro[3.3]heptan-2-il)(6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona;
N-(3-hidroxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
3- oxa-6-azabicido[3.1.1]heptan-6-il(6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-il)metanona; cis-N-(4-metoxicidohexil)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
6-((3-(6-doropiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridacin-3-carboxamida;
(S)-6-((3-(6-doropiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro furan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
6-((3-(6-doropiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiloxetan-3-il)pi ridacin-3-carboxamida;
6-((3-(6-doropiridin-3-il)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)piridacin-3-carboxamida; trans-N-(3-metoxicidobutil)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
cis-N-(3-metoxicidobutil)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-ddopropN-3-(6-metNpiridadn-3-N)isoxazol-4-N)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)piridacin-3-carboxamida; trans-N-((1RS,3RS)-3-metoxicidopentil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-(6,6-difluorospiro[3.3]heptan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-(fluorometil)-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropi ran-4-il)piridacin-3-carboxamida; ds-N-3-((2,2-difluometoxi)ddobutN)-6-((5-metN-3-(6-metilpi ridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; trans-N-3-((2,2-difluoroetoxi)ciclobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida;
cis-N-(3-etoxiciclobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
trans-N-(3-etoxiciclobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
cis-N-(3-(difluorometoxi)ciclobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; trans-N-(3-(difluorometoxi)ciclobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida; trans-N-(3-ciclopropoxiciclobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida; cis-N-(3-ciclopropoxiciclobutil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida; 6-((3-(6-cloropiridin-3-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiloxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
6-((3-(6-cloropiridin-3-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-oxaespi ro[3.3]heptan-6-il)piridacin-3-carboxamida; (S)-6-((3-(6-cloropiridin-3-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-ciclopropil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiloxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-ciclopropil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-oxaespi ro[3.3]heptan-6-il)piridacin-3-carboxamida; (S)-6-((5-ciclopropil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-ciclopropil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-il)pi ridacin-3-carboxamida;
6-((5-(fluorometil)-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-(trifluorometil)ciclopropil)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropi ran-4-il)piridacin-3-carboxamida; N-((2S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
(RS)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(oxepan-4-il)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)-N-((1R,3S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
N-((2R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-((1R,3R)-3-etoxiciclopentil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-((1R,3R)-3-(2,2-difluoroetoxi)ciclopentil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-(fluorometil)-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pi ridacin-3-carboxamida;
N-[4-(2,2-difluoroetoxi)cidohexil]-6-[[5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il]metoxi]pi ridacin-3-carboxamida; N-(4-etoxicidohexil)-6-[[5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-il]metoxi]piridacin-3-carboxamida;
o sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionado de
N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridacin-3-carboxamida;
N-ciclopropil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
(RS)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridacin-3-carboxamida; N-isopropil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-terc-butil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)piridacin-3-carboxamida;
N-(1-(metoximetil)ciclopropil)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)pi ridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-(trifluorometil)ciclopropil)pi ridacin-3-carboxamida;
5- metil-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-4-il)piridacin-3-carboxamida; 6- ((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-metilciclopropil)pi ridacin-3-carboxamida;
(S)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida; (R) -6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiloxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
(S) -6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidrofuran-3-il)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(4-metiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)piridacin-3-carboxamida; (R)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropiran-3-il)pi ridacin-3-carboxamida;
6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-metilciclobutil)pi ridacin-3-carboxamida;
6-((3-(5-fluoro-6-metil-3-piridil)-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)piridin-3-carboxamida; 6-((5-ciclopropil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-(fluorometil)-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidropi ran-4-il)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-ciclopropil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(3-metiloxetan-3-il)piridacin-3-carboxamida;
(RS)-6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(oxepan-4-il)piridacin-3-carboxamida;
6-((5-(fluorometil)-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridacin-3-carboxamida; 6-((5-metil-3-(6-metilpiridacin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pi ridacin-3-carboxamida; o sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto es 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridacin-3-carboxamida, que tiene la siguiente estructura
Figure imgf000155_0001
o sales farmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el compuesto es 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridacin-3-carboxamida.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de 6-((5-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridacin-3-carboxamida.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto es N-((1S)-1-(hidroximetil)butil)-6-((5-metil-3-(6-metil-3-piridil)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-carboxamida, que tiene la siguiente estructura
Figure imgf000155_0002
o sales farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo terapéuticamente inerte.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo senil, síntomas negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, trastorno del espectro autista, síndrome de Angelman, síndrome de Rett, síndrome de Prader-Willi, epilepsia, trastorno de estrés postraumático, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno del cromosoma X frágil.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA125524C2 (uk) 2016-12-08 2022-04-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ефірні похідні ізоксазолу як позитивні алостеричні модулятори рецептора гамк а альфа-5
IL279266B2 (en) 2018-06-13 2024-03-01 Hoffmann La Roche New Isoxazolyl Ether History as GABA A ALPHA5 PAM
BR102019014802A2 (pt) 2018-07-20 2020-02-04 Boehringer Ingelheim Int difluorometil-fenil triazóis
HU231223B1 (hu) 2018-09-28 2022-01-28 Richter Gedeon Nyrt. GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek
TW202202495A (zh) 2020-03-26 2022-01-16 匈牙利商羅特格登公司 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物
US20240043418A1 (en) * 2020-03-26 2024-02-08 Richter Gedeon Nyrt. 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators
AU2022270411A1 (en) 2021-05-05 2023-11-23 University College Cardiff Consultants Limited Heteroaryl compounds useful in the treatment of cognitive disorders
HUP2100338A1 (hu) 2021-09-29 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok
WO2023247389A1 (en) 2022-06-20 2023-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystalline forms of 6-((5-methyl-3-(6-methylpyridin-3-yl)isoxazol-4- yl)methoxy)-n-(tetrahydrapyran-4-yl)pyridazine-3-carboxamide
WO2024088928A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for manufacturing alogabat

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0810019A2 (pt) 2007-04-18 2014-10-14 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US7943619B2 (en) * 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
BRPI0820112B8 (pt) 2007-12-04 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de isoxazol-piridina, seu uso e processos de preparação e medicamento
US8222246B2 (en) * 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
WO2010127976A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives
KR20150123967A (ko) 2010-11-05 2015-11-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 중추 신경계 질환의 치료를 위한 활성 약학 화합물의 용도
ES2763332T3 (es) * 2011-09-15 2020-05-28 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de dihidroquinolin-2-ona
WO2017029601A1 (en) 2015-08-17 2017-02-23 Lupin Limited Heteroaryl derivatives as parp inhibitors
TW202227095A (zh) 2016-01-08 2022-07-16 美商阿克思生物科學有限公司 胞外5'-核苷酸酶之調節劑及其用途
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