HU231057B1

HU231057B1 - Gyógyászatilag hatékony aril-szubsztituált pirazolo[1,5-a]pirimidin származékok

Info

Publication number: HU231057B1
Application number: HU1700107A
Authority: HU
Inventors: István Borza; Román Viktor dr.; Éles János dr.; Zsuzsa Hadady; HuszárJózsef
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt
Priority date: 2017-03-13
Filing date: 2017-03-13
Publication date: 2020-04-28
Also published as: HUE056561T2; JP7153661B2; EP3596079A1; JP2020514341A; AR111272A1; US20200061068A1; EP3596079B1; WO2018167629A1; HUP1700107A2; US10960007B2

Description

Gyógyászatilag hatékony aril-sziibsztítuált pirazolo[l,5ű]pinmidin származékok

A TALÁLMÁNY tárgya

A jelen találmány tárgyát az (I) általános képiéin új pirazolo[l,S-ajpiri.midin származékok, valamint azok gyógyászatilag alkalmazható sói, in vívó hidrolizálható észterei, racemátjai, enantiomerei, diasztereomerei képezik, amelyek GABAb receptor pozitív alloszterlkus modulátorok, A jelen találmány tárgyát képezi továbbá az ezen vegyületek előállítására szolgáló eljárás is. A jelen találmány tárgyát képezik azok a gyógyászati készítmények is. melyek ezen vegyületeket tartalmazzák, adott esetben két vagy több különböző terápiás ágenssel kombinációban.. A jelen találmány tárgya továbbá módszer olyan gyógyászati készítmények előállítására, melyek GABAb receptor pozitív alloszterikus mechanizmus által közvetített és befolyásolt betegségek és állapotok kezelésére alkalmasak.

A TALÁLMÁNY HÁTTERE.

A gamma-aminö-vajsav (GABA) az egyik fo gátló hatású neurotmnszmitter a központi idegrendszerben és kulcs-szerepet játszik a neuronális aktivitás szabályozásában. Három receptor rendszeren keresztül fejti ki hatását, az, egymással rokon ionotrop GABAaós GABAc receptorokon, és az. eltérő metabotrop GABAb receptorokon (Hill and Bowery, AAtwre 1981, 290, 149-152). Az utóbbi GABAb receptorok az emlősök központi idegrendszerében általánosan elterjedtek eltérő eloszlási szintekkel a különböző agyi régiókban (Bovery et ah Meuresaefice 1987, 20, 365-385). A GABAb receptorokat megtalálhatjuk mind pre- mind posztszinaptíkusan és fontos szerepet játszanak a neurotranszmisszió finom hangolásában. A legtöbb GABAb receptor a serkentő szinapszisok körül csoportosul, vagy a pieszinaptikus terminal szélén vagy a dendrit tüskéken a glmamaterg szinaptíkus végződéssel (bouton) szemben (Ulrich and Betiler, Varr. Opin. NeurabioL 2007, 17,298-303).

A GABAb receptorok a G-protein kapcsolt receptorok (GPCR) 3-as (C) családjához tartoznak a metabotrop glutamát receptorokkal (mGluR), a kalcium-érzékelő receptorokkal, az ízlelő receptorokkal valamint számos árva (orphan) receptorral együtt, az tnGluR receptorokhoz mutatják a legmagasabb, kb. 3084-os homologiát (Bettier et al, Phyvio/. Rév.

SZTNH-1Ö01988Ö8

2004, 84, 835-867). A GABAb receptorok heterodimerek, amelyek két hasonló, de egymástól mégis különböző alegységből B1 és B2-ből. állnak. A B.l alegység több splice variánsból áll, melyek közül csak kettő (Bla és Blb) rendelkezik egyértelmű fiziológiai jelentőséggel. Ezek az izotermák csak az extracelluláris doménjükben különböznek, és a receptor szubcellulárís elhelyezkedését szabályzó két Sushi motívot tartalmaznak (Vigot et al, Neurcw 2006, 50, 589601; Biermann et al, J. Neurosci. 2010, 30,1385-1394). A B1 alegységhez kötődik az endogén neurotrauszmitter ligandum a GABA, és más ortosztérikus agonisták (mint pl. a baclofen, és az SKF97541),valamint antagomsták (mint pl. a phaelofen és saclofen). A B2 alegység a G-protem aktiválás által kiváltott intracellulárís jel transzdnkcióért felelős és feltételezik, hogy alloszterikus modulátorokat köt meg (Binet et al, J. Siói. Chem. 2004, 279, 29085-29091: Dupuis et al, Mol. Pharmacol. 2006, 70, 2027-2036). A. Novartis GABAs pozitív alloszterikus modulátor vegyületek, a CGP7930 és GS39783, kötődési helye a B2 alegység beptahelikus transzmembrán doméaje; más, eltérő szerkezetű pozitív alloszterikus modulátor kemotipusok pontos kötődési helye nem ismert.

A GABAa receptorok fő szmaptíkus hatása a neurotranszmitterek (GABA, valamim glutamát) felszabadításának a preszinaptikus gátlása, és posztszinaptíkus híperpolarízációja (Gassmann és Bettier:Handbook of Contemporary Neuropharmacology 2007). Ezek a hatások a preszinaptikus kalcium influx' gátlásának, valamint a befelé irányító kálium csatornák (GIRK) posztszinaptíkus stimulációjának eredményei. Az ion-csatorna funkciók befolyásolása membrán-határolt módon a Gj/G₀ proteinek βγ alegységének az aktiválásán keresztül történik. Ezeken kívül a GABAa receptorok ugyanezen G-proteín a alegységén keresztül is kifejtik a hatásukat, amely az adeuilát ciklázt gátolja és visszatartja a szinaptikus hólyagok regenerálódását (Chalíteux and Carter, Curr. Opin Neurobiol. 2011, 21, 339-442). Ezen gyors sejten belüli folyamatok mellett a GABAr receptorok a citoplazmikus kínázokal is szabályozzák, beleértve a mitogen-akfívált protein kinázt és ezáltal hosszabb távon a szinaptikus plasztieitást is befolyásolják.

Annak érdekében hogy jobban megérthessük a GABAa receptorok fiziológiai fontosságát viselkedési szinten, olyan knock-out egereket hoztak létre, amelyek szelektív mutációkkal rendelkeztek a B1, Bla, Blb valamint a B2 alegységekben. A B1 alegység nélküli egerek fokozott félelmet mutattak felderítés-szerű helyzeíekben(világos-sőtét dobozban, lépcső vizsgálatban), valamint emelkedett pánik reakciókat, spontán rohamokat, hiperalgéziát. hipermozgékonyságot, valamint memória romlást (Schuler et al. Neuron 2001, 31, 47-58). Azok az egerek, amelyek nem expresszálták a GABA02 alegységeket hasonlóan viselkedtek azokhoz, amelyek nem rendelkeztek B1 alegységekkel; ezek az állatok túl félénkek voltak, spontán roham tüneteket produkáltak, .híperalgéziát, hiperaktivitást, valamim memória romlást mutattak (Mmnbereau et al, Ear. J. Pharmacol. 2004, 497, 119-120; Mombereau et al, Neurarepvrt 2005, 16, 307-310; Gassmarmet al, J. Neurosci. 2004, 24,6086-6097). A fentiek alapján úgy látszik, hogy a GABAg receptor rendszer általános szerepet játszik az ideg ingerelületek szabályozásában, ami befolyásolja a kóros viselkedés különböző területeit.

Az egyetlen engedélyezett és kereskedelmi forgalomban levő szelektív GABAb receptor ligandum az ortoszterikus agonista racem baclofen. A baclofent központilag ható izomrelaxánsként engedélyezték, amelyet görcsoldóként alkalmaznak agyvérzés, szklerózís multiplex, valamint gerincvelő károsodás esetén. Ezen alkalmazások mellett a baclofen potenciális terápiás előnyökkel rendelkezhet olyan betegségek esetén, mint az asztma, fájdalom, elhízás, kényszeres evés, kábítószer és alkohol függőség, szorongás, poszttraumatikus stressz rendellenességek, köhögés, gyulladások, gastroeasophageal reflux, valamint vizelet inkontinencia esetében (pl,, Breslow et al, Am. </. Aryc/unriy 1989,146, 353356; Drake et <d,Ami. Pharmaeoiher. 2003, 37, 1177-1181; Leggioetal, CA/S'.AfearoZ, DísoM .Dr?tg ThrgeA 2010, 9, 33-44). Bár a baclofennek számos előnyös hatása van sok terápiás indikáció esetében, sajnálatos módon sok nem-kívánatos tulajdonsággal is rendelkezik, ezek közé tartozik a gyenge vér-agy-gáton való átfutás, a szűk terápás index, a receptor deszenzitízáció, a Kihatásokkal szembeni tolerancia kialakulása, valamint a használata megszüntetésekor kialakuló elvonási tünetek (Vacher and Bettler,Cwr. Drug Zbrgm CWS iVeuroZ, Dáord 2003.2,248-259; Ross et aI,Aewoer?X Care 2011,14,103-108; Keegan et al, h'ewvpharmaeology 2015, 95, 492-502),

Az alloszterikus moduláció a GPCR-ek szelektív stimulációjának egy alternatív útja, amelynek segítségével el lehet kerülni az ortoszterikus lígaudumok nem-kívánatos tulajdonságait (Conn et. al, ,<¥at Pev 2009. 8, 41-54; Wang et. al, J. Pharmacol. Exp. Fher. 2009, 331, 340-348). Az alloszterikus modulátorok a receptorokhoz olyan helyeken kötődnek, amelyek különböznek az endogén (ortoszterikus) ligandumok kötőhelyétől és többnyire akkor hatásosak, ha egy agonista is kötődik a receptorhoz. Ez befolyásolja a hatás időbeli és térbeli mintázatát és ezzel egyben hatással van a viselkedési és alkalmazkodási válaszokra, amelyeket a szervezet az alloszterikus stimulálásokra ad. Az ortoszterikus agonízmussal szemben a célzott területek alloszterikus modulációja várhatóan kevesebb mellékhatást, deszenzitizációt és tolerancia kifejlődést fog mutatni. Valóban, preklinikai modellen kimutatták, hogy a GABAb receptor pozitív alloszterikus modulator, GS39783 esetében ez a vegyület előnyös mellékhatás profillal rendelkezhet (Cryan et al, J. Pharmacol. Exp. Ther.2Q04_t 310, 952-963), a receptor deszenzitízáció megelőzhető (Gjoni and Urwyler, tfeuropharmacatogy 2008, 55:1293-1299) és a krónikus adagolás esetén elkerülhető a tolerancia kialakulása (Mombereau el al, ivenrop-n-cóophat-tnoco/ngy 2004, 29, 1050-1062). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a GABAb receptor pozitív alloszterikus modulátora egy hasznos, új kémiai, molekula lehet, amely mentes az olyan ortoszterikus ligandumok nem-kívánatos tulajdonságaitól, mint amilyen a baclofen.

Petdona és munkatársai számoltak be egy tipikus pozitív alloszterikus vegyületról, a (2{'i“[2-(^*kió.rofenil)-5-metilpimzolo[l,5-alptrimidm-7'-íI]-2«-piperídiuíl}eíanolró1, CMPPE), amelyik egy új kemotípushoz tartozik (Perdona et al tfetwphamacöfogy 2011,61,957-966). A CMPPE pozitívan befolyásolta az EC20 GABA által kiváltott ín vríw> [’'SjGTByS kötődési jelet egy .2,57 pM EC50 értékkel (a mi ín vitro [ⁿS|GTPyS vizsgálati rendszerűnkben a CMPPE 611 n.M ECsö értéket mutatott). Perdona és munkatársainál a vegyűlet egy enyhe hatást mutatott a patkányokon mért élelem fogyasztási tesztben, amelyik csak magas dózisok esetében (30 és 100 mg/kg) volt szignifikáns. Egy funkcionális in vívó vizsgálatban (a baclofen által egereken kiváltott izomrelaxáció befblyásoiása)a CMPPE gyenge aktivitást mutatott, 53.8 mg/kg ED$s értékkel. A CMPPE szerény 0? vitro hatása gyenge in vívó aktivitásában realizálódik. A vegyűletnek. továbbá gyenge a máj miktoszoma rendszerekben mért .metabohkus stabilitása (Clint 0,19 ·,£· 0,02,0,31 4-. 0,07,1,18 4 0,4 mL/mm/g máj emberi, patkány illetve egér közönséges máj mikroszómákban mérve). Összefoglalva, a CMPPE egy szingleton vegyűlet és egy olyan, kemotípust képvisel, amely széleskörű optimalizálást igényel, mielőtt használni lehetne olyan human betegségek vagy rendellenességek, kezelésére, amelyek kapcsolatban állnak a GABAb receptor rendszerrel.

AJ.....KA. A

'...... N '

CMPPE

Egy újabb szabadalmi bejelentés, amelyet Faghíh et ai. nyújtottbe (US 2016/0304527 Al), olyan pirazolo-pirimidineket ír le, amelyek in vitro pozitív alloszterikus aktivitással rendelkeznek a GABAn receptorokon a [^3SS]GTPyS kötődést mérve.

R? ..R' Ν'

M. Példa

ECs<> 1,4 μΜ

Fagbih el al. azt írja le, hogy az V Összekötő lánc meghosszabbítása növeli az in viíro hatékonyságot A legtöbb példaszerűen bemutatott rövid ( egy vagy két szénatom hosszúságú) összekötő láncot tartalmazó aril szubsztituált vegyidet csak mikro vagy szubmikromólos kötődési potenciállal rendelkezik (1-1. Példa). Csak a három vagy négy szénatom hosszúságú láncot tartalmazó (3-1. Példa; 5 -1. Példa) vegyűletek érték el a nanomoláris hatékonyságot Mi a jelen találmányunkban váratlanul azt találtuk, hogy azon vegyűletek, amelyek egyáltalában nem tartalmaznak összekötő láncot, alacsony, naao- vagy szubnanomolárís kötődési potenciált mutatnak.

3-1. Példa

EC<o: 8 nM

5-1. Példa

ECyr 3 nM

Azok a Faghih et al. által megadott példákban szereplő anyagok, amelyek azetidin karbonsavat (8-10. Példa) vagy mpekotinsav-amidot (1-19. Példa) tartalmaznak, csak mikromojáris aktivitással rendelkeznek. A jelen találmányban mi váratlanul azt találtuk, hogy azok a vegyűletek, amelyek csak egyszerű nipekotinsavat tartalmaznak, nano-vagy szubnanomolárís aktivitást mutatnak. Ezek a vegyűletek annak ellenére, hogy savas nipekoíiusav részt tartalmaznak, mstabolikusan stabilak és meglepő módon bejutnak az agyba (a gyógyszer molekulák agyba való bejutásának szabályait összefoglaló irodalom: Kerns et al Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods; Chapter: Blood-Brain Barrier 122-136. oldal; “Figure 10,12: Acids poorly penetrate the Β.Β.Β (Blood Brain Barrier) (CNS--)”).

A fentiekben említett fo vi/ro előnyöket tovább erősíti az a váratlan megfigyelés, hogy a jelen találmány egyik példájában leirt vegyület, amely etil-nipekotinsav részt tartalmaz, pozitívan befolyásolta a viselkedést a prenatalis valproát betegség modell használata során, amely összegzi az autizmus spektrum betegség lényeges sziniptómáit. A feltalálók ezzel mutatták be, hogy ez a vegyület potenciálisan alkalmas az emberi autizmus spektrum betegség (ÁSD) lényeges tüneteinek kezelésére.

A.TALÁI_;;MÁhM.ÖS.SZEFOGLM.ÓIA

Azonosítottuk a pifazolo[l,5-n]pirimidin származékok egy olyan csoportját, amelyek nagy hatékonysággal kötődnek a GABAb receptorokhoz és ezért egyedülálló szerepet játszhatnak a pszichiátriai, idegi eredetű és más központi idegrendszeri betegségek, valamint olyan perifériás rendellenességek kezelésében, amelyekben a GABAb receptor befolyásolása terápiásán előnyös, különösen az (I) képletű vegyületek lehetnek potenciálisan. alkalmasak az Á SD lényeges tüneteinek a gyógyszeres kezelésére. A jelen találmány tárgyát olyan vegyületek képezik, amelyek a GABAb receptor pozitív alloszterikus modulátorai, valamint ezen vegyületek szintézise. A jelen találmányban szereplő vegyületek alkalmasak a fenti rendellenességek kezelésére.

A jelen találmány tárgyát a (1) képletü pirazolo(l,5-£r]pirimidin származékok képezik:

(l) ahol

A jelentése valamely adott esetben szubsztítuált fen.il vagy piridil csoport;

B jelentése hidrogén vagy halogén atom, metil- vagy ciano csoport;

C jelentése valamely Cbcalkiícsoport;

D jelentése valamely C;.<_}alkil csoport, mely adott esetben szubsztimálva lehet egy halogén atommal vagy halogén atomokkal, vagy C3.5 cikloalkil csoporttal; CMcikloaJkil-Cwalkil, dialkilamino, Ci^alkoxi, C ..«alkoxi-Ci^alkil, C nsalkiltio, tetrahidrofuranil, tctrahidrofuraniíCb₍,alkik tetrahidropiranil, tettalúdropiraml-Cj^alkii csoport; vagy C és D együtt egy szubsztitnálatkm vagy egy vagy több Cwalkíl, CwaJkoxí, halo-C;-sáltól, Cioaltólkatbonil csoporttal szubsztituált 3-tól 7-tagú telített gyűrűt jelentenek, ahol a gyűrű tagjait a következő csoportból választjuk: szén, nitrogén, oxigén illetve kén;

R⁵ jelentése hidrogén, halogén atom vagy egáltól, hidrától, C^alkoxí, Cb,$alkoxi~C;.6alkil, halo-Cböalkií, amino csoport;

vagy azok gyógyászatijáé elfogadható sói, biológiailag aktív metabolitjaí, pro-drogjai, racemátjaí, enantiornenei, diasztereomerjei, szolvátjai és hidráljai.

A. találmány tárgyát képezik továbbá azok a gyógyászati készítmények, amelyek az (1) képletű vegyieteket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit, biológiailag aktív metabolítjait, prodrogjait, racemátjah, enantiomeijett, diasztereomerjeit, szolvátjait és hídrátjait tartalmazzák hatóanyagként.

A jelen találmány tárgyát képezi továbbá az (I) képletű vegyietek, valamint azok optikai antipódjai vagy racemátjai és/vagy sói szintézise is, valamint az őket tartalmazó gyógyászati készítmények, az ezen vegyieteket tartalmazó gyógyszerek előállítása, amelyek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyieteket vagy azok antipódjai vagy racemátjai és/vagy sói gyógyászatilag hatásos dózisát tartalmazzák és amelyek pszichiátriai betegségek, idegfejlődési, neurológiai és más központi idegrendszeri rendellenességek, valamint olyan perifériás állapotok kezelésére alkalmasak, amelyekben a GABAb receptor szabályozása terápiás előnyökkel járhat.

ajaiálmányréswctesjj^ása

A jelen találmány tárgyát a (I) képletű pirazolojl ,5~í?]pirimidin származékok képezik:

gy y'S;..

x'tó '•xv'

(1) ahol

A jelentése valamely adott esetben szubsztituált fenil vagy piridil csoport;

B jelentése hidrogén vagy halogén atom, metil- vagy ciauo csoport;

C jelentése valamely Cj^alkil csoport;

D jelentése valamely Cj.&alkil csoport, mely adott esetben szabsztituáiva lehet egy halogén atommal vagy halogén atomokkal, vagy C3.5 cikloalkií csoporttal; C.?.scikloalkil'Cb<,alkiI, díalkílamino, Cnsalkoxi, C^alkoxi-Cuiulkil, C;^alkíItío, tettahidmfuranil, tetmhidrofiiranilCi^alkil, tetrahidropíraml, tetrahidropíraml-Ci^alkilcsoport; vagy C és D együtt egy szuhsztituálatlan vagy egy vagy több Ci-jalkil, Cjoalkoxi, halo-Ct.jalkil, Cutdkilkarboníl csoporttal szubsztituált 3-tól 7-iagú telített gyűrűt jelentenek, ahol a gyűrű tagjait a következő csoportból választjuk: szén, nitrogén, oxigén illetve kén;

R* jelentése hidrogén, halogén atom vagy C^vilkil, hidroxil, C^alkoxi, CMalkoxi-Ci^alkil, halo-Cí.f>alkil, amino csoport;

valamint azok optikai antipódjai vagy racemátjai és/vagy sói.

Amikor az A jelentése valamely adott esetben szubsztítuált fenil csoport, az „adott esetben”' kifejezés azt jelenti, hogy egy, két vagy három szubsztituenssel helyettesített lehet, a következők közül: halogén atom, Ci-Q-alkoxi, Cí-Cs-alkil, --CN vagy -CFs csoport.

Amikor az A jelentése valamely adott esetben szubsztituált pirid.il csoport az „adott esetbenszabsztimált” kifejezés azt jelenti, hogy szubsztiíuálva lehet egy vagy két szubsztituenssel a kővetkezők közül: halogén atom, Ci-Cö-alkil, --CN vagy -CFs csoport.

A leírásban a „halogén.” vagy„halo”kifejezés önmagában vagy más csoportok részeként klórt, brómot, fluort és jódot jelent

A leírásban a „Ct -Cs alkir kifejezés elágazó vagy egyenes láncú alkil csoportokat jelent, amelyek egytől hat szénatomot tartalmaznak, beleértve a meti.1, etil, propil, normál- és izopropíl valamint a különböző buti 1 csoportokat.

A leírásban, a „Cs-Cs cíkloalkir' kifejezés 3-tól 5 szénatomot tartalmazó karbociklusokat jelent, mint például cikloprqpil, ciklobutil és ciklopentil,

A leírásban a X'í-Cs alkoxí” kifejezés elágazó vagy egyenes láncú alkil csoportokat jelent, amelyek egytől hat szénatomot tartalmaznak és oxigénatomon keresztül kapcsolódnak, beleértve a metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi és t-butoxi csoportokat, de nem kizáró jelleggel csak ezeket.

A leírásban a „Craalkíltio kifejezés elágazó vagy egyenes láncú alkil csoportokat jelent, amelyek, egytől hat .szénatomot tartalmaznak és kénatomon keresztül kapcsolódnak, beleértve a metiltio, etiltio, n-propiltio. i-propiltio és t-butiltfo csoportokat, de nem kizáró jelleggel csak ezeket.

A leírásban az,.emlős” kifejezés az „Emlősök” családjának bármely tagjára vonatkozik, beleértve az embereket, de nem kizáró jelleggel csak rájuk.

A leírásban a „só” kifejezés a találmány vegyületeinek nem-toxikus bázis addíciós sóit jelenti, amelyeket általában a savuknak megfelelő szerves vagy szervetlen bázisokkal történő reagáltatásával állítunk elő.

A jelen találmány oltalmi körébe beletartoznak az (1) képlett! vegyületek összes sztemoizotnerjei, geometriai izomerjeí és tautomer formái, beleértve azokat a vegyüléteket, amelyek egy vagy több izomer formában vagy azok keverékében fordulnak elő.

Az egyes enantíomerek elöállításáraZizolálására hasznait szokásos technikák kiterjednek a megfelelő optikailag tiszta pmkurzorokból kiinduló ki.rális szintézisekre, vagy a racemátok rezolválására (vagy a racemát sójára vagy származékára), például királis magas nyomású folyadékkrtmratográfiát (HPLC) használva.

A leírásban a „gyógyászatilag elfogadható kifejezés egy olyan összetevőt ír le, amelyik hasznos egy gyógyszerkészítmény elkészítésénél és rendszerint biztonságos, nem-toxikus és nem tartozik sem bíológialag, sem másként a nem.~kivánatos· anyagok közé és kiterjed mindazokra, amelyeknek állatgyógyászati valamint human gyógyászati alkalmazása is elfogadható.

A leírásban a „gyógyászati készítmény”· kifejezés olyan keverékre vonatkozik, amely a találmány szerinti valamely vegyületet más kémiai komponensekkel, mint pl. gyógyásza tilag elfogadható adalékanyagokkal, pl. hígítókkal vagy vivőanyagókkal együtt keverékként tartalmazza. A gyógyászati készítmény elősegíti a vegyölet bejuttatását a kezelendő alanynak.

Az „adalékanyag” kifejezés olyan kémiai komponenst jelöl, amelyik elősegíti egy vegyületnek a sejtekbe vagy szövetekbe való bejutását.

A leírásban a„kezelés” kifejezés valamely hatékony terápiát jelent a GABAs receptor pozitív alloszterikns mechanizmus által közvetíteti vagy befolyásolt betegségek és állapotok tüneteinek csökkentésére, enyhítésére vagy megszüntetésére.

A jelen találmány tárgyát képezi továbbá az (I) képletü vegyületek szintézise.

A jelen találmány szerinti vegyületeket az alább megadott szintetikus utak és sémák alapján állítottuk elő.

Ennek megfelelően, a találmány szerinti (I) képletü vegyületek a kővetkező módszerek egyikével állíthatók elő:

Α (Π) képletíí karlmnsav-észter származékot vagy a (ΠΙ) képiéin karbonsav-kloríd szánnazékot reagáltatjuk

i«) í«0

- ahol A jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - valamely (IV) képletü acetomtril származékkal

- ahol B jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - majd az így kapott (V) képletö acil-aeetonítril származékot

- ahol A és B jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal··· reagáltalak hidmzrn lüdráital, így a (VI) képletu 1 H~plrazolo~5~anún származék keletkezik

(V!)

- ahol A és B jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - és ezt reagáltatjuk a (Vil) képletű acetoecetsav-észter származékkal

íVííi

- ahol C és D jelentése megegyezik az (1) általános képletnél a fentiekben megadottal ·· maid az így kapott (Vlií) képletű pirazolof l,5-rt]pirimidin származékot

(VIII)

- ahol A,B,C, és D jelentése megegyezik ax (I) általános képletnél a fentiekben megadottal klórozzuk, amikora (IX) képletű klór-származékhoz jutunk

Cl

ÍIXJ

- ahol A,B,C, és D jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és u tóbbi t reagál tatjuk

a) a (X) képletű nípeketínsav származékkal vagy annak (XI) képletű alkáli sójával

Η H (Xj ÍXI) « ahol R? jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - és a kapott (I) képletű pirazolofbá-rtjpirimidin származék valamint annak optikai aríiipódjai vagy raeemátjai és/vagy sói adott esetben átalakítható egy másik (I) képletű vegyöletté valamint annak optikai antipódjaivá vagy raeemátjaivá és/vagy azok sóivá új szubsztítuensek bevezetésével és/vagy a meglévők átalakításával vagy azok eltávolításával, vagy

b) a (XII) képletü mpckotinsav észter származékkal

(Xii)

- ahol .R^[ jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megsdottal-a (XIII) képletü észtert kapjuk

{ Xiii }

- ahol R\ A, B, C és D jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a lentiekben megadottalés végül az utóbbit elszappanosítjuk egy erős sav vagy bázis segítségével - és a kapott (I) képletíi pirazolofl ,5-«]pirímidln származék, valamint annak optikai antipódjai vagy mcemátjai és/vagy sói adott esetben átalakítható egy másik (I) .képletü vegyületté, valamint annak optikai antipódjaivá vagy raccmátjaivá és/vagy azok sóivá új szubsztituensek bevezetésével és/vagy a meglévők átalakításával vagy azok eltávolításával.

Az (V) képletü aeil-aeetonitril származék szintézisét különböző utakon hajthatjuk végre: a) A (II) képletü karbonsav-észter származék reakcióját valamely (IV) képletü aeetonitril származékkal előnyösen valamely megfelelő oldószerben, pl, aeetonitrilben, előnyösen egy erős bázis pl, nátrium-metilát jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen az oldószer forrpontján hajtjuk végre. A szükséges reakcióidő 1-6 óra. A reakciót vékonyréteg kromatográfíával követjük. A reakciót víz hozzáadásával állítják le, az elegye! sósavval megsavanyítjuk (-pH 2-3). A terméket szűréssel vagy valamely megfelelő szerves oldószerrel való extrahálássál izoláljak.

b) Valamely (III) képletü karbonsav-klorid származék reakcióját valamely (IV j képletü aeetonitril származékkal előnyösen valamely megfelelő oldószerben, pl. tetrahidrofuráuban, előnyösen egy erős bázis pl. n-butil-lítium, lítium bisz(trimetilszilíl)arníd, jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót -78 “C-tóí szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklet tartományban hajtjuk végre. A szükséges reakcióidő 1-16 óra. A reakciót vékonyréteg kromatográfíával követjük. A reakciót viz és sósav (- pH 2-3) vagy telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával állítjuk le, A terméket valamely megfelelő szerves oldószerrel való extiahálással vagy a szerves oldószer eltávolítása utáni szűréssel izoláljuk.

Az (V) képletü adtaitól származék ciklokondenzáeiós reakcióját hídrazin hidráttal a (VI) képletü pírazol származékká előnyösen valamely megfelelő oldószerben, pl. etanolban hajtjuk végre. A reakciót előnyösen az oldószer fórrpontján hajtjuk végre. A szükséges reakcióidő 1-6 óra, A reakciót vékonyréteg kromatográfíával követjük, A reakcióelegy feldolgozása a kö vetkező eljárásokkal történhet:

a) A reakdóelegyet vízzel hígítjuk, a terméket szűréssel vagy valamely megfelelő szerves oldószerrel történő extrahálássa! izoláljuk, és adott esetben kristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztítjuk,

b) A reakdóelegyet vákuumban bepároljak és a nyers terméket tisztítás nélkül használjuk a következő lépésben.

A (VI) képletü l#-pímZol-5-aminszármazék ciklokondeuzációs reakcióját valamely (VII) képletü actoacetsav észter származékkal előnyösen valamely megfelelő olddószerben, pl. toluolban hajtjuk végre, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav hozzáadásával egy DeanStark vízleválasztó használata mellett, A reakciót előnyösen az oldószer fórrpontján hajijuk végre. A szükséges reakcióidő 1-16 óra. A reakciót vékonyréteg kromatográfíával követjük. A terméket szűréssel izoláljuk.

A (Vili) képletü pirazolo[l,5-o]pirimidm származék klórozását valamely megfelelő oldószerben, pl. toluolban, valamely megfelelő klórozószer használatával pl, foszforoxikloriddal, trietíl-amin vagy Ν,Ν-diizopropU-etilamin hozzáadásával hajtjuk végre. A reakciót előnyösen az oldószer fórrpontján hajtjuk végre. A szükséges reakcióidő 24-48 óra. A reakciókat vékonyréteg kromatográfíával követjük. A reakdóelegyet nátriumhidrogénkarbonát oldat és tört jég elegyére öntjük. Az elbontott reakdóelegyet megszüljük és a terméket a szőriéiből valamely megfelelő szerves oldószerrel történő extrakdóval izoláljuk, és szükség esetén kristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az oszlopkromatográfíát normál fázisú módon, Kieselgei 60 adszorbenst és különböző oldószer «legyeket, pl. n-hexáa/eiil-acetát, toluol/metanol, kloroformúnetanol vagy toluol/acetou eluenst használva hajtjuk végre.

A (X) vagy (XII) képletü nipekotínsav szármaszék.N-arílezési reakcióját a (IX) képletü klór származékkal valamely megfelelő oldószerben, pl. dimetil-formamídban, dímetílszulfoxidban vagy N-metil-pirroíidinben hajtjuk végre, A reakciót előnyösen 8ő°C és 1.40°C

IS között hajijuk végre. A megfelelő (X) vagy (Χ.Π) képletü amint bázisként vagy szervetlen savval készült sója tormájában adjuk az előbbi oldathoz, valamely bázis, pl. cézium-karbonát vagy Ν,Ν-diízopropil-etilamin jelenlétében, amelyre az amin felszabadításához van szükség, vagy a (XI) képletíí szervetlen bázissal képzett sójaként, pl. kálium sójaként használjuk az amint. A reakciókat vékonyréteg kromatográfiával követjük. A szükséges reakcióidő 3-20 óra. A reakcióelegy feldolgozása különböző módon történhet.

Amennyiben az (I) képletü N-arilezett termék egy savszármazék, és a reakcióelegy egy szuszpenzió, a szervetlen sókat kiszűrjük, a szürietet vízzel hígítjuk és ecetsavval megsavanyítjuk. A terméket szűréssel vagy valamely megfelelő szerves oldószerrel történő extrakeióval izoláljuk és adott esetben kristályosítással vagy oszlopkrmnatografálással tisztítjuk. Amennyiben a reakcióelegy egy oldat, meghígítjuk vízzel és ecetsavval megsavanyítjuk. A terméket szűréssel vagy valamely megfelelő szerves oldószerrel történő extrakeióval izoláljuk és adott esetben kristályosítással vagy oszlopkromatografűlással tisztítjuk.

Amennyiben az N-arilezett termék valamely (XII) képletü észter származék, a reakcíóélegyet vákuumban bepároljuk. A terméket kristályosítással vagy megfelelő szerves oldószerrel történő extrakeióval izoláljuk és adott esetben átkrisMlyositással vagy oszlopkromatografálással tisztítjuk.

A (XIII) képletü karbonsav észter származék hidrolízise az (I) képletü' karbonsav származékká valamely megfelelő erős szervetlen bázis, pl. lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy valamely megfelelő erős szervetlen sav pl. sósav segítségével végezhető el. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és 100 ®C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót vékonyréteg kromatográfiával követjük. A szükséges reakcióidő 1-20 óra. A. reakcióelegyet vízzel hígítjuk és ecetsavval megsavanyítjuk. A terméket szűréssel vagy megfelelő szerves oldószerrel történő extrakeióval izoláljuk és adott esetben átkristályo&ítással vagy oszlopkrumatografálássai tisztítjuk. A termék szerkezetét NMR. és tömegspektroszkópiával határozzuk meg.

A (X) és (XII) képletü nipekotinsav származékok többsége kereskedelmileg kapható, vagy különböző ismert módszerek szerint szintetizálható. Néhány új (XII) képlett! mkopetinsa v származék szintézisét az Intermedierek című részben írjuk le.

A jelen találmány szerinti vegyűletek valamint azok optikai sutipodjaL vagy mcemátjai és/vagy sói önmagukban, vagy megfelelő gyógyászati készítményekként használhatók.

A találmány tárgyát képezik továbbá azok a gyógyászati készítmények, amelyek az (I) képletü vegyületekei vagy azok gyógyászatiig elfogadható sóit, biológiailag aktív métából újaikat, pro-dnigjaikat, racemáijaíkat, enentiomeijeikei, díasztereonierjeiket, szoivátjaikat és hidíátjaikat tartalmazzák, és alkalmasak a GABAb receptor pozitív alloszteri.kus modulátor aktivitással összefüggő rendellenességek kezelésére,

A jelen vegyületek két vagy több különböző terápiás szerrel (pl. legelőnyösebben, antipszíchotikutnokkal és pszichostimulánsokkal, előnyösen antidepresszánsokkal, anxiolitikumokkal, vérnyomáscsökkentőkkel, görcsgátlókkal, nyugtátokkal és narkotikumokkal) együtt adagolhatok a kezelendő személynek.

Az adagolás megfelelő módjai közé tartozik például az orális, rektális, nyálkahártyán keresztüli, trauszdermális vagy intesztinális adagolás; parenterális adagolás beleértve az intramuszkuláris, szubkután, intravénás, intramedulláris injekciókat, valamint imraartikuláris, íntratekális, direkt iniraventrikaláris, iniraperitoniális, intranazalis, vagy ínttaoeularis injekciókat illetve szemcseppeket.

Alternatív módon, a vegyületek alkalmazhatók inkább lokálisan és nem szisztémásán, például a vegyület közvetlen injektálásával a vese vagy a szív közelébe, gyakran egy depó vagy késlelteteti felszabadulása tbrmulációban. Továbbá a gyógyszer adagolható egy célzott vivőrendszerben, például egy szövet-specifikus antitestbe burkolt liposzómában. A liposzómák szelektíven a célzott szervbe j uttatják, amely ezt fel is veszi,

A gyógyászati készítményt különböző módokon és dózis formákban lehet adagolni. A találmány szerinti vegyületet önmagában, vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal együtt lehet adagolni, vagy egyszeri vagy többszöri dózisban. A megfelelő terápiás hatás eléréséhez szükséges dózis tág határok között változhat és alkalmazkodnia kell minden esetben az egyedi szükségletekhez, tekintettel a betegség fokozatára, a kezelendő beteg állapotára és testtömegére, valamint az aktív hatóanyaggal szembeni érzékenységére, az adagolás mikéntjére valamint a napi kezelések számára.

Az egyszerű beadás érdekében célszerű, ha a gyógyászati készítmények olyan dózisegységekből állnak, amelyek az egyszerre beadandó hatóanyag mennyiséget, vagy annak kis számú többszörösét, illetve felét, harmadát, negyedét tartalmazzák. Ilyen dózisegységek például a tabletták, amelyeket a szükséges hatóanyag.mennyiség könnyebb kimérése érdekében a tabletta felezését, negyedelését megkönnyítő felező vagy negyedelő-vonallal is elláthatunk.

A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények általában 0,01 és 500 mg közötti hatóanyag mennyiséget tartalmaznak dózisegységenként. Természetesen arra is van lehetőség, hogy az egyes készítményekben a hatóanyag mennyisége, a feni megadott határt akár lefelé, akár felfelé átlépje.

A találmány további tárgya az (l) képletó vegyieteket vagy azok optikai antipódjaít vagy racemátjait és/vagy sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket különböző gyógyszer kiszerelési formákban formulálhatjuk, mint pékiául, de nem kizáró jelleggel a szilárd orális gyógyszerfonnák, mint amilyenek a tabletták (pl. szájüregi, nyel valatti, pezsgőtabletta, rágható, szájban oldódó, fagyasztva szárított), a kapszulák, cukorkák, pasztillák, pirulák, szájban diszpergáló filmek, granulátumok, porok; a folyékony gyógyszerformák, mint az. oldatok, emulziók, szuszpenziók, szirupok, elixirek, szájcseppek; a parenterális kiszerelési formák, mint az intravénás injekciók, intramuszkuláris injekciók, szubkután injekciók; egyéb kiszerelési fonnák, mint a szemcseppek, félszilárd szemkészítmények, bőrön át felszívódó készítmények, kúpok, rektáíis kapszulák, rektáíis oldatok, emulziók és szuszpenziók, stb.

A találmány egyik megvalósítása olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek a gyermekgyógyászatban használatosak, mint például, de nem kizáró jelleggel, az oldatok, szirupok, elixirek, szuszponzíók, szuszpenziók előállítására -szolgáló porok, diszpergálható vagy pezsgő tabletták, rágható tabletták, szájban széteső tabletták, tabletták vagy bevont tabletták, szájban pezsgő porok vagy granulátumok, kapszulák.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása történhet önmagában ismert módszerekkel, pl. hagyományos keveréssel, oldással, emulgeálással, szuszpendálássak mikrokapszulázással, fagyasztva szárítással, extrudálással, laminálással, film-bevonással, granulálással, darálással, kapsznlázással, drazsé készítéssel vagy tahiettázó eljárással.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények formulálása a szokásos módon történhet, egy vagy több fiziológiásán elfogadható vivöanyag használatával, beleértve kötőanyagokat és segédanyagokat, amelyek elősegítik az aktív komponens gyógyásza tilag alkalmazható preparátumokba való beépítését A megfelelő kiszerelés a választott adagolás módjától függ. Bármely az irodalomból jói ismert technika, vivőanyagok és segédanyagok használhatók.

A készítmény előállításához használható segédanyagok a következő kategóriákból választhatók, mint például, de nem kizáró jelleggel, a tabletták és kapszulák töltőanyagai, tabletták és kapszulák kötőanyagai, módosított-felszabadítást segítő anyagok, szétesést elösegitők, folyékonyság elősegítök, síkositók, édesítő szerek, íz-fedő anyagok, ízesítők, bevonó anyagok, felületaktív anyagok, antioxidánsok, puffer anyagok, kotnplexáló anyagok, emulgeáló anyagok, liofilizációs segéganyagok, mikrokapszulázó anyagok, kenőcs w Γ<·.

alapanyagok, penetrációt fokozó anyagok, oldódást elösegítök, oldószerek, kúpalapanyagok, szuszpendáló anyagok.

Jelen találmány egy további megvalósítása olyan speciális kötőanyagok használatára vonatkozik, amelyek javíthatják az aktív hatóanyagok) oldhatóságát, oldódását, penetrációját, adszorpcióját vagy biohasznosulását, úgy mint, de nem korlátozó jelleggel a hidrofil polimerek, melegen olvadó extrudálásí segédanyagok, felületaktív anyagok, puffer anyagok, komplexképző anyagok, emulgeáló anyagok, liofilizációs segédanyagok, szétesést elősegítő anyagok, mikrcskapsznlázásí anyagok, penetrációt elösegítök, szolubilizáló szerek, koszolvensek, szuszpendáló szerek.

Az előbb leírt adalékok és az előállítás különböző módszerei csak reprezentativ példák. Más, az irodalomból ismert, anyagokat és eljárási technikákat és ehhez hasonlókat szintén lehet használni.

A vegyületek hatékonyak lehetnek a pszichiátriai, idegrendszeri fejlődési, neurológiai és más központi idegrendszeri rendellenességek, valamint olyan perifériás állapotok kezelésében, amelyeknél a G ΑΒΑ» receptorok stimulálása terápiás előnyökkel jár.

BIOLÓGIAI VIZSGÁLAT

7« vtfm kötődési teszt patkány cortícalis membránon

Jéghideg felületen preparált, frissen eltávolított patkány agyhártyákat azonnal homogenizáltunk egy üveg Dounce homogenizátor segítségévei jeges pufferben, amelySO mM Tris-t, 5 mM MgCk-ot ésl mM EDTA~t (pH^:::7.6) tartalmazott. A szövet homogenízátumokat 40000 g mellett 15 percig 4*C-on centrifugáltuk, A membrán labdacsokat újra szuszpendáltuk ugyanolyan pufferben és a membránokat 10 percig 30°C-On inkubáltuk egy rázó vízfürdőben az endogen GABA eltávolítása céljából. A homogenízátumokat ismét centrifugáltuk a fentiekkel azonos körülmények között. A végső labdacsokat jéghideg pufférben (ρΗ“*7,6), amely 50 mM Tris-t, 100 mM NaCl-ot, 7 mM MgCh-ot, 1. mM EDTA-t ésl mM ditiotreitet (DTT) tartalmazott, újra szuszpendáltuk és így egy koncentrátumot kaptunk, amely 20 mg szövetsúlyt tartalmazott ZmL és ezt -70°C-on fagyasztva tartottuk felhasználásig. A vizsgálatot egy pufferben végeztük, amely 50 mM Tris-t (pH-7,4), 100 mM NaCl-ot, 7 mM MgCh-ot, 1 mM EDTA-t ésl mM DTT-t tartalmazott. Mindegyik vizsgálati cső 150 pL GDP-t (a végső koncentráció 50 pM volt), 100 pL ligandumot ésl 25 pL membrán sznszpenzíót tartalmazott (250 p.g szövet/cső). A vizsgálati csöveket 10 -percig elöinkubáltuk 30^cC~on az egyensúly biztosítása végett. A nem-specifikus kötődést W pM GTPyS jelenlétében 'határoztuk meg; az alap kötődést csak puffer jelenlétében határoztuk meg. Miu tán 50 pM p⁵S)GTPyS-t adtunk 25 pl, térfogatban a csövekhez a membránokat további 60 percen át 30°C-on ihkubáltuk. A vizsgálatot Packard UniFilter G'F/B-n keresztül történő gyors szűréssel leállítottuk egy Packard harvester használatával és négyszer 1 mL jéghideg pufferrel mostuk. A szűröket 4<FC-on 1 órán át szárítottuk^ majd 40 pl. Microsciut (Packard)-adtunk a szűrőkhöz és mdióaktivitásukat egy TopCount NXT készülékkel (PerkínElmer, Waltham. MA; Alper and Nelson, Eun J. Pharmacol 1998, 343, 303-312; Kinkén et al, Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 155-162) mértük. Az így nyert adatok segítségével meghatároztuk minden vegyűlet PAM ECM értékéi, mint primer in vitro aktivitás végpontot.

Az 1. Táblázat a jelen találmány szerinti vegyűletek [³⁵S]GTPyS kötődési tesztben mért értékeit tartalmazza.

1. Táblázat

Példa száma	In vitro PAM aktivitás
3	4-4-4
5	4-44
6	-4-4-4
7	44-
8	4-4
9	• h T
10	4-4-
11	44
12	4H-
13	4-4-
14	4-4-4-
15	-H-
16	4-4-4
17	4-t·
20	rt T ;
21	; rt Γ
22	4-H-
28	; J___I l T

| 45 ί ·Η··+·ί i 58 ί -Η-;-ΐ

[.................................._ ...............]_.............................;

+ PAM ϊ’ηΜ.................................................................................................................................

Ή- 1 πΜ < ΡΑΜ EC$ö< 1.0 ηΜ

Ήη- 10 πΜ < PAM EC₅o< 100 ηΜ

Láb sokk által kiváltott ultrahangos vokalizáció (USV) felnőtt patkányokon

Stresszes körülmények között a felnőtt patkányok 22 ki Γζ-es ultrahangot bocsátanak ki, amely különböző farmakológiai kezelésekkel csökkenthető (De Vry et al, £nr. J. Phnymacoí 1993,249,331 -339; Sanchez, Eur. J. Pharmacol· 2003,463, 133 -143). Korábbi, nem publikált eredmények azt mutatták, hogy a GABAb receptor ligandumok szintén képesek gátolni az elektromos láb-sokk által kiváltott vokalizációt. Ezért a láb-sokk által kiváltott vokalizáció paradigmát használtuk felnőtt patkányokban a központilag ható GABAb receptor ligandumok in vivo aktivitásának mérésére. A viselkedési méréseket hím Wistar patkányokon (200-250 g, Toxícoop, Hungary) végeztük. A patkányokat, négyesével tartottuk fém ráccsal lezárt műanyag ketrecekben egy hőmérséklet és fényszabályozott állatszobában (22 ± 2 'C, 12órásfény/sötétség ciklusban, a fényt reggel 6:00-kor kapcsoltuk fel) korlátlan mennyiségű kereskedelmi patkány étel granulátum és csapvíz hozzáférés mellett. A vizsgálatokat a Richter Gedeon NyRi Helyi Etikai Bizottsága engedélyezte és azokat az Európai Irányelvek (2010/63/EU) szigorú betartásával hajtottuk végre, amelyek a laboratóriumi kísérleti állatok tartására és használatára vonatkoznak és mindent megtettünk annak érdekében, hogy minimalizáljuk az állatok számát és azok szenvedését. Az ultrahangok kibocsátása érdekében az állatokat láb-sokkolásnak tettük ki 30 másodperces szoktatás után (6 sokk, 1 másodperc, mindegyik 0,8 mA, és .10 másodperces szünetekkel) egy hangszigetelt sokk-kamrában (Experímetria, 40x40x80 cm). .A megvizsgálandó anyagokat 10 mg/kg dózisban adagoltuk szilárd diszperziós formulában vagy desztillált vizes Tween 80 szuszpenzióban szájon át 1 órával a sokkolás előtt. A vokalizációt közvetlenül az utolsó láb-sokk után 10 percig mértük egy Metris Sonotrack rendszerrel és a vokalizáció teljes idejét regisztráltuk. Kontroll értékként a csak vivőanyaggal párhuzamosan kezelt állatok vökalizácíóját regisztráltuk és a gátlás százalékot számítottuk minden egyes vegyületre. Kb. 75 perccel a kezelést és a. viselkedési méréseket követően, vér és agymintákat vettünk, hogy meghatározhassuk az m vivő aktivitáshoz tartozó expozíciókat.

A 2. Táblázat a jelen találmány szerinti vegyületek USV teszteredményeit mutatja be.

A 3. Táblázatban a jelen találmány szerinti vegyületek plazma és agy-szintjeit tüntettük fel.

2. Táblázat

3. Táblázat

Példa száma	Plazma expozíció 1 mg/kg-ban (ng/mL)	Agyi expozíció 1 mg/kg-ban (ag/g)	Formuiácíó
3	358	395	Tween
5	1472	857	SpDI
6	1453	1326	Tween
7	506	332	Tween
8	298	1193	Tween
9	1807	1849	SpDI
10	36	150	Tween
11	326	165	Tween
12	283	218	Tween
13	843	424	Tween
14	2323	1962	SpDI
15	1317	1377	SpDI
16	103	28	Tween
17	443	144	Tween
20	1275	1.093	SpDI
28	222	184	Tween
84	113	85	Tween

.Az autizmus spektrum betegség (ÁSD) prenatáiis valproát modellje

A prenatáiis valproát modell kiváló szerkezeti és hitelességi validitással rendelkezik, ezért az ÁSD széles körben elfogadott modellje (Christensen et al, MMA 2013, 309, 16961703; Roullet et al, Afeunrfav. Teratol. 2013, 36, 45-56). Ebben a modellben az adott időben párosított nőstény Wistar patkányokat (Harlan UK) egyszeri dózisa valproinsawál (VPA, 600 mg/kg, i.p.) kezeltük a terhesség 12,5. napján. A hím-utódokat standard laboratóriumi körülmények között tartottuk a születésük- utáni 59. napon történt vizsgálatig. Az állatokat négyesével a szokásos ketrecekben tartottok 22-24^o€-on. standard 12 órás fény/sötétség ciklusban (07.30-19,30), élelem és víz korlátlan hozzáférhetősége mellett. A vizsgálandó anyaggal való kezelés után az utódok viselkedését szociális preferenciatesztben vizsgáltuk a születésük utáni 59, napon.A szociális preferencia teszt nagy mértékben elfogadott vizsgálati módszer a rágcsálók auti&ztikus viselkedésének meghatározására (Nadler et al, Genes firato Behov. 2007, 3, 303-314·; Bambini-Junior etal.Brain Res. 2011, 1408, 8-16). Röviden, ebben a teszben a vizsgálandó állal megvizsgál hatja egy perforált fallal elválasztott fajtársát, vagy egy hasonló területet fajtárs nélkül. Egy autisztikus állat (mint, amilyen a születést megelőzően valproáttal kezet patkány) kevés időt tölt közösségi vizsgálódással a tesztidő alatt.

A feltalálók váratlanul azt találták, hogy egy olyan példa vegyület, amely a nípckoímsav karbonsav részéhez képest gemínálís helyzetben egy etil csoportot tartalmaz, az ÁSD .lényeges szimpláméit összegző jelen klinikai betegség modellben jelentős viselkedésbeli előnyöket mutatott. A feltalálók ezzel arra mutattak rá, hogy ezek a vegyületek terápiás lehetőséget jelenthetnek a humán ÁSD szimptómák kezelésére.

PÉLDÁK

A találmányt a következő példákkal .mutatjuk be. Ezeket, a példákat természetesen csak illusztrálás céljából adjuk meg. A fenti tárgyalásból, valamint a példákból egy a területen jártas szakember számára nyilvánvalóak a találmány lényeges vonásai és anélkül, hogy annak eszmei és kiterjedés! tartalmától eltérne, számos változtatást tud rajta végezni abból a célból, hogy különböző alkalmazásokhoz és körülményekhez igazítsa. Emiatt a találmány oltalmi köre nem korlátozódik az alább bemutatott példákra, hanem a csatolt igénypontok írják azt le.

Általában az I képlett! vegyületeket elő lehet áll ítani egy a szakmában jártas szakember általános tudásával és/vagy olyan módszerek segítségével, amelyeket az alábbi Példákban, és/vagy az Intermediereket leíró részekben megadunk. Az oldószereket, a hőmérsékleteket, nyomásokat valamint más reakciókörülményeket egy a területen jártas szakember könnyen megválaszthatja. A kiindulási anyagok kereskedelmileg hozzáférhetők és/vagy egy szakember által könnyen előállíthatok.

A jelen találmányt a következő, nem korlátozó példák segítségével illusztráljuk.

1. Intermedier

EtíI3-metilpíperídin-3-karboxilát

a) I.-A-re-Butil. 3-eti1-3-metilpiperidin-l,3-díkarboxilát

22,96 g (89 mmol) l-ren>butil 3-etíl-piperídin-l,3-díkarboxilát 300 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához nitrogen atmoszférában 100 mL 1 M-os Uhum biszftrinmtíiszililjamid tetrahidrofurános oldatát (100 mmol) csepegtettük- hozzá a hőmérsékletet (-78) A? és (-65)^ÖC között tartva. A beadagolás után a keveréket -78*X-oa 20 percig kevertettük, majd 6,6 mL (106 mmol) metil-jodidot csepegtettünk hozzá. Az így kapott keveréket szobahőmérsékletre engedtük felmelegedni és ezen a hőmérsékleten kevertettük 18 órán keresztül. A reakciót 200 mL telített ammónium klorid oldat (pH -8) és 300 mL víz hozzáadásával leállítottuk.. A reakcióelegyet etil-acetátta1 extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagéleu oszluplonmatografíával tisztítottak, eíuensként etílacetát és cíklohexán 1:4 arányú keverékét használtuk. így 24,2 g (95%) cím szerinti terméket ka p tank, olaj ként.

b) Etil 3-metilpiperidin-3-karboxilát mL 2,5 M-os sósavas etil-acetáthoz 24,2 g (84,8 mmol) 1-zere-butil 3-etil-3 metilpiperidm~l ,3-díkarboxilátot adtunk, A reakcióelegyet 3 órán át 20 ®C~on kevertettük, majd 100 mL díetíl-etert adtunk hozzá. A kivált kristályokat kiszűrtük és dietil-éterrel mostuk, így 16,28 g (97 %) cím szerinti terméket kaptánk. Op.: 119-120 °C.

2. Intermedier

Etil 3-etilpípendín-3-karboxilát

a) 1 -tere-Butil 3--eíil-3-ettlpipgridiu-l,3-díkarboxílát

A cím szerinti terméket l-rerc-butil 3-etil-piperidin-l,3-díkarboxilátból és etil-jodidhól állítottuk elő az la Intermediernél leírt módszer szerint.

b) Etil 3-eti)pípe.ridm-3~karboxüát hidroklorid

A cím szerinti terméket 1 -íerc-butil 3-etil-3~etilpiperidin-l_:,3-di.kart>oxilátból állítottuk elő az 1b Intermediernél leírt módszer szerint. Op: 128-131 ^öC.

3, Intermedier ;n_s

Η” H

Etil 3~( pr0páa-2-il)niperidin~3-ka rhoxilát hidroklorid

a) 1 -Zerc-Butil 3-etil~3-(propan-2-il)piperidin-13-dikarboxiIat

A cím szerinti terméket I-fcrr-butil 3-etíl píperídmH,3-dikarboxilátból és 2-jód-propánból állítottuk elő az la Intermediernél leírt, módszer szerint.

b) Etil 3-(propán~2-il)piperidi.n~3-karboxilát

A cím szerinti terméket 1 -íerc-butil 3-etil-3-(propán-2“ii)piperidin-l_!3-dikarboxilátbóI állítottuk elő az 1b Intennediemél leírt módszer szerint. Op.: 128-130 *C.

4. Intermedier o' 'ch₃

EtiL3-(metoximetil)pi}>eridm-3-karboxilát hidroklorid

a) l-fere-Btitil 3-etil-3-(metoximetiÓpiperidin-l J-dikaitexilát

A cím szerinti terméket 1-teí'c-butil 3-etil-piperidi.n-l ,3-díkarboxilátból és klórmetil-metiléterböl állítottuk elő az la Intermediernél leírt módszer szerint.

b) Etil 3-(metoximetil}piperidin-3-karlx)x.ifot hidroklorid .A cím szerinti termékei 1 -terc-but.il 3-etil-3-(nietoximetil)piperídin-l,3-dikarboxilátból állítottuk elő az Ib Intermediernél leírt módszer szerint. Op.: 98-99 °C.

5. Intermedier

U₃c 'X

H” X

Etil 3-(2-metiinropil)piperidín-3-karboxilát bidroklorid

a) 1 -terc-Butil 3-etil-3-(2.-n)etilpropil)piperidin-l,3-dikarbpxifót

A cím szerinti terméket l-terc-butil 3-etil-piperÍtli.n.-l,3-dikarboxílátbóI és l-jód-2metilpropáuból állítottuk elő az la Intermediernél leírt módszer szerint.

b) Etil 3-(2-rnetiIproptl)piperidin-3-karl>oxlktt bidroklorid

A cím szerinti terméket 1-terc-butil 3-etil~3~(2-metilpr0pil)piperidin-l,3-dikarboxilátból állítottuk elő az 1b Intermediernél leirt módszer szerint. Olaj.

6« Intermedier

Etil 3-(2,2-difluoretü)piperidm-3-karhoxüát hidroklorid

a) 1 -terc-Butil 3-etil-3-(2,2~difluoret.il)piperidin-l,3-dikarboxilát

A cím szerinti terméket I~terobutil 3-eíil-piperidin-l,3~díkarboxi1átból és l-jód-1,1difluoretánból állítottuk elő az la Intermediernél leírt módszer szerint,

b) Etil 3-(2,2-difluoretil)piperídin-3-kaxboxilát bidroklorid

A cím szerinti terméket 1-terc-butil 3-etil-3-(2,2-<lifíuoretil)piperi.dín-l,3-dikarboxÍlátból állítottuk elő az 1b Intermediernél leírt módszer szerint. Olaj.

7,Intermedier

Etil 3-propHoí ne rí di n-3-kar box Hát bidroklorid

a) l-toc-Butíl3-etil-3~propilpipendm-L3-dikart>oxilát

A dm szerinti terméket 1-töre-butil d-etil-piperidin-LS-dikarboxilátból és l-jód-propánból állítottuk elő az l a Intermediernél leírt módszer szerint.

b) hidroklorid

A cím szerinti terméket 1-íerc-butU 3'-eiiL3-propípiperidin~l,3-dikarlx^xilátból állítotttik elő az lb Intermediernél leírt módszer szerint. Op.t 98-99 °C.

S.lntermedíer 'CH;

Etil 3-hkhuxíninerídia~3-karhaxilát hidroklnrid

a) 1 - Benzil-3 -hidroxipíperídm-3 -karbouí tril

10.0 g (44 mmoi) l~benzil-3-piperídon hidroklorid hidrát és 3,28 g (66,9 mmol) uátriumcianid 28 ml, tetrahídrofurán és 56 mL víz keverékével készült oldatához kevertetés közben 17,1 mL 40 %-os nátríum-hidrogénszulfit 46 mL vízzel készült oldatát csepegtettük hozzá 0 °C-on. A reakcioelegyet ezen a hőmérsékleten kevertettük 1,5 órán keresztül. A reakciőelegyet diklór-metánnal exlraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostok, vízmentes nátriumszulfáton megszárítottuk, szűrtok és vákuumban bepároltuk, így 10,35 g cím szerinti terméket kaptunk olaj formájában.

b) Etil I -benzil-3-hidtoxínioeridin-3-karboxilát

A fentiekben kapott I-benziL3-hidroxipiperid.in-3-kafbonitrilt feloldottuk 25 nil. tömény sósavban és 3 órán át forraltuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottak majd néhányszor tuluolt és azt követően etanolt pároltunk le a maradékról. A megszárított maradékot 100 mL etanolban oldottak és 5 ml.. tömény sósavat adtunk hozzá. A reakcíóelegyet nátrímn-k&róonáttal semlegesítettük és etil-acetáttai extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostok, vízmentes nátrírnn.~sznlfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk, így 10,33 g cím szerinti terméket kaptunk olaj' formájában.

c) g (11,4 mmol) etil l-beuzil-'3-hidroxipiperidin«3-karboxi1át, 75 mL etanol és 0,3 g Pd(OHh katalizátor elegyét hidrogéneztünk. A reakció lejátszódása után a katalizátort kiszűrtük, etanollal mostuk és a szüfletet bepótoltuk, így a címszeriuti terméket kaptuk olaj formájában.

9. intermedier

Etil 3«metoxipiperidin«3-karboxilát hidrokloríd

a) 1 -ferc-Butil 3-etil 3-hidroxiniperidin-1,3-dikarboxiiát

3,82 g (14.5 mmol) etil l-benzil-3~hidroxi.ptperidin-3-kafboxilát (8b Intermedier), 3,17 g l14,5 mmol) diterc-butil-dikarbonát, 1.00 mL elauol és 0,5 g ΙΜίΟΗ.η katalizátor elegyél hidrogéneztük. A reakció lejátszódása után a katalizátort kiszűrtök, etanollal mostuk, majd a szürietet bepótoltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálíuk, etil-acetát ciklohexán 1:2 elegyél .használtuk cinemként, így 3,05 g (76%) eím szerinti terméket kaptunk olajként.

b) Irfei^BuűlJ-gdlJ-metgxipfeeridin-lJ-dikarhoxilát

3,0 g (11 mmol) 1 -förc-buiil 3-etíl 3-hidroxipiperidin-1,3-dikarboxilái és 20 mL dímetil formamid kevert oldatához nitrogén a tmoszférában 0,6 g (15,6 mmol) 60 86-os nátrium hidridei adtunk. A reakdóelegyet szobahőméraékleten 15 percig kevcrtetiük, majd 1,63 ml.. (25,7 mmol) metil-jodidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevertettük. A reakciói ezután 20 mL telített ammóuium-klorid oldat és 30 mL víz hozzáadásával leállítottuk. A reakcióelegyet etíl-acetáttal extraháltak, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilíkagélen kromatografaltuk, etil-acetát és ciklohexáu elegyéi 1 ;2 használtuk eluensként, így 2,62 g (82%) dm szerinti tenuéket kaptunk olaj formájában.

c) Etil .3-metoxmpetfdin-3~karboxüát hidraklortd m'L 2,5 M-os sósavas etil-aceiát oldathoz 2,62 g (9,1 romol) 1-te/r-butil 3-etil 3metoxipiperidin-l,3-díkarboxiláí.ot adtunk. A reakcióelegyet 3 órán át 20 X-on kevertettök, majd vákuumban bepároltuk, így a cím szerinti terméket kaptuk olaj formájában.

10. Intermedier

Etil 3~(fluormetíhpiperidin-3-karboxilát hidroklorid

a) 1 -terc-Butil 3-etil 3-íhidruxiineiil)piperidin~l,3-díkarboxi1át

A cím szerinti termékei l-?ere-butíl 3-etil piperidin-l,3-dikarboxilátból és paraformaldéhidbőí állítottuk, elő az la Intermediernél leírt módszer szerint

b) 1-fere-butil 3-etil 3~íí(t.rifluormeláÍi$ztxlfonir)oxilnietil)pipendin-L3-dikarboxiIát

0,296 g (1,03 mmol) etil 3-(hidroximetil)piperidin-3-karboxíláí, 0,120 mL (1,48 mmol) píridín és 5 mL dtkiór-metán oldatához nitrogén atmoszférában kevertetés közben 0,230 mL (1,48 mmol) trifluormetán-szulfonsavaölridrideí csepegtettünk (-78) °C és (-65) °C közötti hőmérsékleten, A beadagolás után a keveréket -78”C-on 5 percig kevertettök, majd szobahőmérsékletre engedtük melegedni és ezen a hőmérsékleten további 18 órán át kevertettök. A reakciót IM-os sósav oldat hozzáadásával állítottuk le. A reakcióelegyet diklórmetánnal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes náiriutnszuHáton szárítottuk, szűrtök majd vákuumban bepároltuk, így a dm szerinti terméket kaptuk olaj formájában. Ezt a nyersterméket használtuk a következő lépésben.

c)

A fentiekben kapott 1.-tere-buti! 3-etíl 3-{[(trííluo.mietánszrdfonil)uxi]metilJpiperidm-1,3dikarboxílátot feloldottuk 4 mL tetrahidrofuranban és 1,25 mL (1,25 mmol) lM~os tetrabutilammömum-fluorid tetrahidroforáuos oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 1 órán át, majd vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltul Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszántottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradéköt szílíkagélen kromatografábrak, etil-acetát és ciklohexán 1:2 arányú keverékét használtuk cinemként, így 0,121 g (40%) cím szerinti terméket kaptunk.

d)

A cím szerinti terméket l-tere-butil 3-etíl 3-(flu»rmetíl)piperídm-1.3-dikaiboxilátbói áll ítottuk elő az 1b Intermediernél lein módszer szerint.

3-í4~klórfenii)-17?>pirazol-5~amin

8) 3%4-Kiórfenü]-3-yXöp:cpán-nítriI

59,0 g (346 mmol) metíl 4-klőrbenzoát 690 ml. acetonitriles oldatához 37,37 g ( 692 mmol) nátrium-metilátót adtunk nitrogén atmoszféra alatt és a keveréket 6 órán át forraltuk. Λ reakcióelegyet lehűtés után 500 ml. vízbe öntöttük. A keverék pH-ját 3-ra állítottak be 2 M~os sósav hozzáadásával. A csapadékként kiváló--terméket kiszűrtük, és vízzel mostuk, így 60,66 g (97,6 %) cím szerinti terméket kaptunk. O.p.: 130-143 ^yC.

b)

60,66 g (337 mmol) 3-(4-klórfenil)-3-oxopropán-mtril és 43,46 mL hidrazin hidrát 1660 ml. eiaaolos oldatát forraltuk 3 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtöttűk és 300 ml, vízzel meghígitottuk. Az eíanolt csökkentett nyomáson lepároltuk. A kivált kristályokat kiszűrtük és vízzel mostuk, így 34,84 g (53,2 %) cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 168-173 °C.

A 4. Táblázat anyagait a megfelelő karbonsav észterekből és aeetonitrilből nátrium-metiiát segítségével állítottuk elő a 11. Intermediernél leírt módszer szerint.

4. Táblázat

27, Intermedier

3-|2-Fluor-4-(triflu0rmetihfenill-lZ/-nÍrazol-5-amin

a) 3-U-Fluor-4-(kílluormetíl)fenil]-3-ox0propán-nitri.l ml. (172 mmol) acetonitril és 300 mL vízmentes tetrahidrolúrán keverékéhez nitrogén atmoszféra alatt 53 mL 2,5 M-osn-bniiLliimm n-hexános oldatát (132,5 mmol) csepegtettük hozzá (-78) °C -és (-65) °C közötti hőmérsékleten. A hozzáadás után a keveréket -78^<!C~on kevertetrük 10 percig, majd 10,3 g (45,46 mmol) 2-fíu0r-4-(tri.fluonn.etil)beuznil~k.löridot csepegtettünk hozzá. Az így keletkezett keveréket szobahőmérsékletre engedtük melegedni és ezen a hőmérsékleten kevertettük 1 órán át. A reakciót 1.50 mL telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával állítottuk le. A tetrahídrofirránt leporoltuk és a kivált kristályokat kiszűrtük, így 0,7 g (64 %) cím szerinti terméket kaptunk. A nedves nyersterméket használtuk a következő lépésben.

b) 3-í2-Fluor-4-(trífluormetil)fenill-l/f-pirazol--5-amín

A fentiekben, kapott 3-[2-fluor-4-(tófluo.tmetíl)fenil]-3-oxopropán-mtri1.t feloldottuk 220 mL etanolban és inert gáz atmoszférában, hozzáadtunk 4,4 mL. (90,7 mmol) hídraziu monohídrátot, majd a reakcióelegyet 16 órán át forraltuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk és a maradékról többször vízmentes toluolt pároltunk le, így 10,33 g cim szerinti terméket kaptunk vörös olaj formájában.

Az 5. Táblázat anyagait a megfelelő karbonsav-kloridokból és acetonitrílből n-butil-litíum segítségével állítottuk elő a 27, Intermediernél leírt módszer szerint.

5. Táblázat

36. Intermedier

4-Flaor-3-í2-fi«or-4-(triiluormetíi)fenílM//-nirazol-5-amia

a) 2-Fluor-3-(2-fiuoM-(trifl«ormetiDfeatri -3 mxopwán-mtril

5,43 g (23,97 mmol) 2-.flnor-4-(0fl.uonnetil)benzoil.-klorid és 1,5 mL (26,96 mmol) fluoracetonitril 80 mL vízmentes tefcahídrofurános oldatához inert gáz atmoszférában 50 mL (50 mmol) 1 Mos lítium bisz(trimetílszílil)amídot csepegtettünk hozzá -78 °C-on. A keveréket szobahőmérsékletre engedtük melegedni, majd 200 mL vízbe öntöttük. A keverék pH-ját l Mos sósav hozzáadásával 2-re állítottuk be. Az így kapott keveréket etil-aeetáttal extraháltak, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket használtuk a következő lépésben.

b) 4-Fluor-3-r2-fluor-4-(trifluormetil)fenill-l//-pírazol-5~amin

A fentiekben előállított 2-fluor-3-[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]-3-oxopropán-nitrilt feloldottuk 80 mL etanolban és 2,76 mL (56,9 mmol) hídrazin monohidrátot adtunk hozzá. A reakcióelegyet ínért gáz atmoszférában 2 órán át forraltuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot etil-acetát és víz elegyével szétráztuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A kapott nyersterméket használtuk a következő iépésnez.

A 6. Táblázat anyagait a megfelelő karbonsav-klorídokból és fluor-acetonitrilből lítium bisz(trimetilszilil)amidddal állítottuk elő a 36. Intermediernél leírt módszer szerint.

6. Táblázat

Intermedier

Szerkezet

40. Intermedier

2-(4-Którfenil)-5-metiI-6-(propán-2-il)pirazolo[l,5-«|pirimídin-7-ol

a) 2-(4-KlórfemI)-5-metil-6-(metilszulfon.il)pirazolofl.5-a]pirírmdin-7-ol

17,42 g (90 mmol) 3-(4-klórfenil)-177-pirazol-5-amm (11. Intermedier), 15,83 g (91,9 mmol) etil 2-acetil-3-metilbutanoát, 0,52 g (2,7 mmol) p-toluolszulfonsav monohidrát és 343 mL toluol keverékét 20 órán keresztül forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A kivált kristályokat kiszűrtük és toluollal mostuk, így 24,88 g (89,9 %) cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 315-323 °C.

A 7. Táblázat anyagait a megfelelő acetecetsav észterből és líLpirazol-5-aminböl állítottuk elő a 40. Intermediernél leírt módszer szerint.

7. Táblázat

Intermedier	Szerkezet	Intermedier (kiindulási anyag)
41	OH CH_S ÁVzA«J.,.A,	₁₂
42	_c; OH CH₃. ...μΟαχΦΧ ^{r r} N ''CHg.	28
43	OH GH-, ____/ 1 Ϊ ’ N -CH,	21
44	_F OH CMS XAÁX	27
45	P CH CH_r F V----' N . H'Xx XAÁ-TAX p F \--Z ^ΟΗχ	³⁵
46	OH: CH₃ X /^N=\ /AXXym \ / \ // ’ AV/Cx A F p --- CHj
47	OH CH₃ F ---''X > ^F / —ch,	39
48	GH CHj XrUÁ · >< 'CH, R	38
49	z &-Z 3 o-XC Φ	37

64	OH	20
65	Cl ?^H ^ch^CHn Cl	23
66	OH ^F ---\ -CH₃ Cl	28
67	: ο ω o _____________________	12
68	4 2. />—o M ¹O U) X / “ 2	27
69	Cl °^H 6k z^Sx / \ // ^ ^í OH, ^c1HaJ --- Ν' CH₃	21
70	p OH ΑΗαΆ¹ _F f > ! X_eil3	35
71	p OH /:=/ N A. .S_ ,, iT ^eHa γλΑΛ ΊΜ- CH₃	34
72	1 W‘° X f	18
73	OH z=\ -X. ^^Sx. ^c,-O-< । Ύ ^CK’	11
74	ύ Z. Λ—Q Μ ¹ Ω if) Ώ 3~	22
75	CH ζ=\ 6k /X /^Sx. / \ // ~Ν· ^CH₃ ^eiO“ÍAA --- f tr ch₃ h₃c	16
76	OH' /7—5. N-^ 4¥€u ^c% ^Xl^^6r^S'CH₃ F	29
77	OH CH₃ 'F-	30
78	OH ^H=^C^ /==\ /---nA^^^ch, °-waA ‘ --- N ^xGH₃	24

§ ·χ«........ ]..............................................................
94 95	7-4 X ^-4- Η—
.- .....,. < ....... > ζ 12 Λ, \· Ζ\:·::··ν, ,Α ί ' ’ ?< ν·’·>5 ί
96	/—χ /ΆΑ». :)!·**<χ Λ™'.·' ; · V...7		11

97	^c~Xx ζΆζ. ,α, k ^ν—'' '•ν'· c>!j		11
98	_ζ™_χ ν\_γΖ<; &^:'χχ .Ά··^ 1 ; : \\.../· Χ-ζΑ^ Υ_λ. '>Íj		11
99	^c:~4 .2 \._SÍ<,A		11
100	• b-- _N« s_f;K^		12
	GH
101	_Λ Z“\ Z-Z'V ^...^ —_x ^sCH_h		11
102	,.... «...X .K,-.». ^C!~Z /-4,:-41. X. ^K “ClNj		11
103	Σ Χ/φ /HU / \ 'T.Hj		16
	t\
104	----		11
105	OH <?K; . Λ Λ \ // \\ '^f· 0t+< ΛΜ y-%A_:._b F F		36
----------	........------ í /““x N zl-< ·.-$< ν/Λ^Λτ V ^Ci^ í; í Z:::Z \-“*
106		39
	{.-
107	\ : -'Z-^Li-.z 1 -Z Z i V—Z : 2 K i Y		38

L Példa l-j2-(4-Klórfenil)-5-nietil-6-(propán-2-il)mrazoIo|l,5-ahúrifflid>n-74IkMperidiu-3 karbonsav

a) 7-K10r-2-(4-kl0rfenil)-5-ntetil-64prop0n-2-il)pirazolo(l,5-a1pi.rimidm

10,7 g (35,54 .mmol) 2-(4-klőrfenil)-5-metil-6-(propán-2-il)pirazolo[ 1,5-a]pirímidin-7-ol (40. Intermedier), 16,22 mL (177 mmol) foszfbr-oxiklorid, 9,87 mL (70,8 mmol) tfietilamiu és 800 mL toluol keverékét 20 órán át forraltak. A reakcióelegyet 20 °C-ra hütőttük, nátríumhidrogénkarbonát oldat és jég keverékére öntöttük, majd 2 órán át kevertettük. A reakcióelegyet szűrtük és a szürletet etil-acetáttal extraháltak; Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton. megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepótoltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, etil-acetát és ciklohexán 2:1 arányú keverékét használtuk eíuensként, így 7,75 g (68%) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 320,0 [MH^;|

b) l-[2-(4-Klórfenil.)-5-melil-6-(propán-2-il)pirazolo[l,5-alpirimidin-7-il]piperidin-3:

karbonsav

2,66 g (8,3 mmol) 7-klór-2-(4-klórfenil)-5~metíl~6-(propán-2-il')pirazolo[ 1,5-a]pirimidín, 1,33 g (10,29 mmol) nipekotinsav, 8,0 g (24,55 mmol.) cézium-karbonát és 80 mL A,Adímetilfonnamid keverékét 110 ^vC-on 5 órán át melegítettük, A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtöttük és szűrtük, A szűrletet vízzel hígítottuk, ecetsavval. .megsavanyítottuk és dik.lórmetánmd extraháltak, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítottak, szűrtük és vákuumban, bepároltuk. A maradékot szilikagélen. kromatografáltuk, etil-acetát és ciklohexán 2:1 arányú keverékét, használtuk eíuensként, így 2,13 g (68%) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 413,1 [ΜίΓ]

2, Példa

l-f2-(4-KÍórfenü)-5-metil-6-(propán-2~ü)pirazololL5-aIpit-ímidin-7-íl| -3~metHpÍperidin~

3-karbpnsav

a)_ Etil 142-(4rKI.Ó.rfenil)-3-metiMr(p.tppáttr2-.i.l)pira%olo[l,5~a]piráftidítt-7-il]-3- m et i Ipi peridin- 3- karboxil át

2,0 g (6,23 mmol) of 7-klór-2-(4-klórfeníl)-5-metíl-6-(metilszulfoniI)pirazolö[l,5öjpiritnidín (la Példa), 1,5 g (8,34 mmol) etil 3-metíIpiperidin-3-karboxiIát hidroklorid (1. Intermedier), 3,5 mL (20,09 mmol) At A^diixopropil-etilamiu és 30 ml. ACV-dimetilformamid keverékét 120 *C-on 20 órán át melegítettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot izopropanollai kezeltük, a szilárd anyagot kiszűrtük, izopropanollai mostuk és megszán'lőttük, így 2,5 g (88 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 455,2 [ΜΗ*]

b) I -(2-(4-Klóifeni1)~5~metil-6~ípropan~2~il)pírazolo[ l.,S-alpírimidin-7-ill-3-metilpíneridm-3-karbonsav

2,5 g (5,5 mmol) etil l-[2-(4-klárfénil)-5-metil’6-(pröpáa-2'il)-pirazol0[l,5-a]pírimídin-7üÍ-3-metÍlptperidin-3-karlx)xiíát, 10 mL 20%-os nátrium-hidroxid oldat és 50 mL etanol keverékét 24 órán át forraltuk, majd lekötöttük és ecetsavval megsavanyítottuk. A kivált kristályokat kiszűrtük, vízzel mostuk és diklór-metán és etanol keverékében feloldottuk. Az oldathoz aktív szenet adtunk és az ©legyet kevertettűk. Szűrés után a diklór-metáut csökkentett nyomáson lepároltuk. A kivált kristályokat szűrtük és eümollal mostuk, így 1,62 g (69,2 %)cim szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 427,2 (MH*J

3. Példa

l-[2-(4-KlórfeniI)-5-metil-6-(propáa-2-il)pirazoIoll,5-a|pirimídin-7-il|-3-(propán-2il)piperidin-3-karbonsav

0,95 g (4 mmol) etil 3-(propán-2-il)piperidin-3-karboxilát hidroklorid (3. Intermedier), 1,9 g (17 mmol) kálium terc-butoxid és 19 mL dimetilszulfoxíd keverékét melegítettük 110 °C-on 16 órán át. Ezután 1,29 g(4 mmol) 7-klór-2-(4-klórfenil)-5-metiI-6-(metilszulfanil)pirazol[l,5í?]pirimidint (la Példa) adtunk az elegyhez és 120 °C-on 16 órán át melegítettük. A reakcióelegyet lehűtöttük és ecetsavval megsavanyítottuk. A kivált kristályokat kiszűrtük és vízzel mostuk. A nyers terméket szilikagélen tisztítottuk, etil-acetát és ciklohexán 2:1 arányú keverékét használtuk eluensként. A bepárlás után kapott terméket izopropanolból átkristályosítottuk, így 0,699 g (38 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 455,2 [ΜΙΓ]

4. Példa

l-[2-(4-Klórfenil)-3-fluor-5-inetil-6-(2,2,2-trifluoretiI)pirazolon,5-a]pirimidin-7-il|-3 metilpiperidin-3-karbonsav

A cím szerinti terméket 2-(4~klórfenil)-3-fluor-5-metil-6-(2,2,2-trifluoretil)pirazolo[L5~ á]pirimidin-7-ol-ból (107. Intermedier) és etil 3-metilpiperidin-3-karboxi1át hidrokloridból (1. Intermedier) a 2. Példában leírt módszer szerint állítottuk elő. LC-MS (ESI) m/z 485,2 [MIL]

5. Példa

(3S)-1-(2-(4-Klórfenil)-5-metil-6-(propan-2-il)pirazoloí1_t5-alpirinridin-7-il]-3etilpiperidia-3-karbonsav

a) Etil ..... (3S)-l~[2~(4-kIórfenil)-5-metil-6-(propán-2-íl)pirazolo[L5-alpirimidiu-7-il']-3etilpiperidin-3-karboxílát

1,2 g (3,74 mmol) 7-klór-2-(4-klórfenil)-5-métil-6-(propán-2-il)pirazolo[l,5-a]pirimidin (la Példa), 1,5 g (8,34 mmol) etil (3S)-3-etilpíperídin-3-karboxilát hidroklorid, 3,5 mL (11,48 mmol) AjAMiizopropil-etilamin és 20 mL ΛζΛ-dimetilfomiamid keverékét 120 °C-on melegítettük 20 órán át, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, etil-acetát és ciklohexán 2:1 arányú keverékét használtuk eluensként, így 1,5 g (87,7 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 469,2 [MH⁺]

b) (3S)-L[2-(4-Klórfeml)-5-metil-6-(propán-2-il)pirazolof L5-alnirimidin-7~il]-3~ etilpíperídin-3 -karbonsav

1,5 g (3,2 mmol) etil (3S)-l-[2-(4-klórfenil)-5-metil-6-(propán-2-íl)pírazolo[l,5a]pirimidin-7-il]-3-etilpiperidin-3-karboxilát, 10 mL 20%-os nátrium-hidroxid és 50 mL etariol keverékét 24 órán át forraltuk, majd lehűtöttük és ecetsavval megsavanyirtottuk. A kivált kristályokat kiszűrtük és szilikagélen kromatografáltuk etil-acetát és ciklohexán 1:2 arányú keverékét használtuk eluensként, így 0,502 g (35,65 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 441,2 [M.H⁺]

6. Példa

(3,S)-3-Etíl-l-í5~metil-6-(propán-2-il)-2-|4-(trÍfluormetil)lenilhürazuloIl'5-ah.Hrimidi»-7~

a) 7-K2ór5metíl-6-(propán-2--ir)-2-í4-ÍTrifluonnetiI)iemllpifaz010Í 1,5-alpirimidin

I g (2,98 mmol) 5-metil-6-(propán-241)~2-[4-(trífluo.nnetíl)tenil]pirazölo[l,5-a]pirimidín7-0,1 (41, Intermedier), 1.36 mL (14,8 mmol) foszfbr-oxiklorid, 1,05 mL (6,02 mmol) Wdiizopropil-elilarnín és 35 mL toluol keverékét 20 órán át forraltuk. A reakcióelegyet 20 *C-ia hütőttük, maid nátrium-hidrogénkarboaát oldat és jég keverékére öntöttük és 2 órán át kevertettük. A reakcióelegyet. szűrtük, a szűrletet etíl-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk, így 0,94 g (89%) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 353,1 [MW] bj Etil (3S)-3-eti.l-1 -[5-metil-6-(propán-2-iI )-2-(4-( triflu<muetinf'euillpi.mzolo[ 1,5a]pirími(fín-7-il]piperi.din-3-kat'boxilát

1,4 g (3,96 mmol) 7-klór-5-metil-6~(propán-:2~íl)-2-[4-(tri.nuormetir)fenil]pimzolo[ 1,5ajpirimidin, 0,7 g (3,61 mmol) etil (3S)-3-etilpiperídin-3-karboxílát hidroklorid, 2 mL- (1L4 mmol) A',AMiizopropil-eti1amin és 25 mL ..¥,_;¥-dimedlformamid keverékét 120 *C~on 20 órán át melegítettük, majd vákuumban bepótoltuk. A maradékot szílikagélen kmmatografáírák, etilaeetát és eiklohexán 1:1 arányú keverékét használtuk eluensként, így '1,7 g (99 %) cím szerinti terméket kaptunk.

c) (3S)-3-EtiI-l-f5-rnetil-6-(pmpáa-2-iI )-2-(4-( trifluormetiljfenillpirazolol 1,5alpirintidín-7-il]pmeridin.~3~karbonsav

1,7 g (3,38 mmol) etil (3S)-3-etil-l-[5~meti1~6~(]?ropan-2-il)~2-[4(irifluonnetil)feniI]pirazolo[l,5-a]pírimidm-7~il]piperídin-3-kaiboxilát, 10 mL 20%-os nátrium-hidroxid oldat és 50 mL etanol keverékét 24 órán át forraltuk, majd lehűtöttük és ecetsavval megsavanyitoítuk. A reakcióelegyet diklór-metáana'l extraháltak, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszólítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáliuk, etil-aeetát és cíklohexán 1:2 arányú keverékét használtuk eluensként, így 0,666 g (41,4 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-M'S (ESI) m/z 475,2 [MW] .7,.Példa

OSM-EtíI-l-ÍS-ll-fluoM-ltrifluormeíilífenin-S-metil-Ű-fpropán^-iDpirazoIoLl.Salpirimidin-7dI|piperidia-3-karbo»sav

a) 7-Klór-2-[2-fluor-4-(tt^>ifluofmetil)fenil]-S-metíl-6-(nropán-2-.il)pirazo.lo[l,5ajpírimídin

3,667g (10,38 mmol) 2«[2-fiuo.M-(üifluormeiil)feníl]-5-metíl-6~(propán-2-íl^>irazolo(l,5a]pirímidín-7-ol (44.. Intermedier), 4,48 mL (52,67 mmol) foszfor-oxiklorid, 3,74 mL (21,44 mmol) X/V-diízopropil-etilamín és 280 mL toluol keverékét 20 órán át forraltuk. A reakcíóelegyet 20 *C~ra hűtöttük, majd nátríum-hídrogénkarbouát oklat és jég keverékébe öntöttük és 2 órán át kevertettük. A reakcióéi egyet szűrtük, a szürietet etil-acetáttal extraháltok, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítöttuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagéjen kromatografáltuk, etíl-aeetát és ciklohexán 1:4 arányú keverékét használtuk eluensként, így 2,41 g (62’ko) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 372,1 [ΜΙΓ]

b) ^tiU3S)áz£ÖldrtíM2^Iö2E4riM^omgtetiöfenil]^gg^iI^rife2Eérh2x il)pirazoloIL5-a]pirímidín-7-inpipefidín-3-karixyxilát

0,93 g (2,55 mmol) 7-klór-2-[2-fluor-4-(trifluormetil)feníl]-5-metil-6-(pn3pán-2il)pirazolo[l,5~a]pirimidm, 0,484g (2,55 mmol) etil (3S)“3-etilpiperidin-3*kaboxilát hidroklorid, 1,6 mL (9,18 mmol) /V,A^?-diizopropil-etilamia és 20 mL Aj.V-dimetilformatnid keverékét 120 *C-qp 20 órán át melegítettük, majd lehütőitük és 2 M-os sósavval megsavanyítottuk. A reakcíóelegyet etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A -maradékot szilikagélen kromatografaltuk, etil-acetát és ciklohexán 1:1 arányú keverékéi használtuk eluensként, így 0,753 g (58 %) cím szerinti terméket kaptunk.

alpirimidin-7-iHpiperidia-3-kari>onsav

0,753 g (l,44mmol) etil (3S)-3-etil-I-{2-[2-fluor-4-(trifluonnetil)feml]-5-metil-6-(propán2-il)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidm-3-karboxilát, 10' mL 4 M-os nátrium-hidroxid oldat és 50 mL etanol keverékét 24 órán át forraltuk, majd lehűtötték'és esetsavval megsavanyítottak. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltak, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, etil-acetát és ciklohexán 1:1 arányú keverékét használtuk eluensként, így 0,277 g (39 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 493,3 [MH⁺]

8. Példa

F (3R)-3-Etil-l-f2-(2-fluor-4-(trifluormetibfeniIl-5-meil-6-(propán-2~il)pirazoIo[L5a]pirimidin-7-iHpiperidín-3-karbonsav

a) Etil (3R)-3-etil-l-f2-[2-fluor-4-(trifluormetill)fenil]-5-rnetil-6-(propáti-2- il)pirazolo[ LS-alpirimidin-7-il lpiperidin-3-karboxilát

0,93 g (2,5 mmol) 7-klór-2-[2-fluor-4-(trifluormetil)fénil]-5-metil-6-(propán-2íl)pirazolo[l,5-a]pirimídin (7a Példa), 0,375g (2,02 mmol) etil (3Rj-3-etilpiperidin-3karboxilát, 1,6 mL (9,18 mmol) AGV-diizopropil-etilamin és 20 mL AjA-dimetilformamid keverékét 120 ^cC-on 20 órán át melegítettük, majd lehütöttük és 2 M-os sósavval megsavanyítottuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostak, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottak, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, etil-acetát és ciklohexán 1:1 arányú keverékét használtuk eluensként, így 0,618 g (58 %) cím szerinti terméket kaptunk.

b) (3R)-3-Etil-l-{2-r2-fluor-4-(trifluormetil)fenill-5-metil-6-(propán-2-il)pirazolo[l,50,618 g (1,19 mól) etil (3R)-3-etil-l-{2-[2-fluor-4-(trifluormetil)feml]-5-metil-6-(propán2-il)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-3-karboxilát, 10 mL 4 M-os nátrium-hidroxid oldat és 50 mL etanol keverékét 24 órán át forraltuk, majd lehütöttük és ecetsavval megsavanyítottuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltak, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostak, vízmentes nátrium .-szulfáton megszólítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilíkagélen kxomatografáltuk, etil-ácetál és ciklohexán 1:1. arányú keverékét használtuk eluensként, így 0,173 g (29 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-.MS (ESI) m/z 493,3 [MH ' J

9. Példa

(3S)“l-í2~(4-KI6rfenil)-5-metil-6-(propán-2-il)pirazoloI1,5-a]pirinüdin“7-ill-3-(pronán-2 il)piperidin-3-karbonsav

0,6 g (1,26 mmol) etil (3S)-3-(propán-2-íI)piperidm-3-kaxboxilát, 0,3 g (2,67 mmol) kálmm-tere-butoxíd és 10 mL dimeül-szulfoxid keverékét 100 °C-on 16 órán át melegítettük. Ezután 0,41 g (1,28 mmol) 7-klór-2-(4-klórfetiil)-5-metiI-6-(propán-2-il)pirazolo[l,5ajpirimidínt (la Példa) adtunk az elegyhez és 120 -‘C-on 16 órán át melegítettük. A reakeióelegyet lehűtettük és ecetsawal megsavanyítottuk. A kivált kristályokat kiszűrtük és vízzel mostuk. A nyers terméket szilíkagélen knnnatografóituk, etil-acetdt és ciklohexán 1:2 arányú keverékét használtok eluensként, így 0,33 g (57 %) cím szerinti terméket kaptunk. LCMS (ESI) m/z 455,2 [MH^f ]

W- Példa

(3S)-l-I5-Metü-6-(propán-2-il)-2-|4-(trifluormetil)femI|pirazo!o[l,5-alúírimidÍB7-ill-3 (prooán-2-H)piperidin-3-karbonsav

0,6 g (1,26 mmol) etil (3S)-3-(propán-2dl)piperídin-3-karboxilát, 0,3 g (2,67 mmol) ká.lium-tere-butoxid és 10 mL dimetil-szulfoxíd keverékét 100 ^cC-on 16 órán át meriegitettük.

Ezután

0,45 (1,27 mmol) 7-klór-5-meti.l-6-(propán-2-il)-2-[4(trifluormetil)fenil]pifazolo{ l,5-a]pírimidint (6a Példa) adtunk a keverékhez és 120 ^eC-on 16 órán át melegítettük. A reakcióelegyet lehütőttük és ecetsavval megsavanyítottuk. A kivált kristályokat kiszűrtük és vízzel mostuk. A nyers terméket szilikagélen kromatogmfóltuk, etilacetát és ciklohexán 1:2 arányú keverékét használtuk eluensként, így 0,31 g (51 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 489,2 (MH*]

11. Példa

(3R)-l-}2~I2-Fluor~4-(tnflaormetil)fenilI~5-metil-6-(propán-2-il)pirazolo|L5alpÍyrinHdín-7-ill-3-(propán-2-iI)piperidin-3-karbonsav

0,236 g (1,26 mmol) etil (3R)3-(propán-2-il)piperidm-3-karboxi1áí hidroklorid (1 mmol), 0,236 g (2,1 mmol) kálíum-terc-butoxíd és 8 níL dimetil-szulfoxid keverékét 100 ^eC-on 16 órán át .melegítettünk. Ezután 0,40 g (1,08 mmol) 7-kIór-5-metíi-6-(propán-2-il)-2-[4(trínuormetíl)fénil]pirazolo[l,5-a]pirimidint (7a Példa) adtunk a keverékhez és 120 ®C-oa 16 órán keresztül melegítettük. A reakcióelegyet lehütőttük és ecetsavval megsavanyítottuk; A kivált kristályokat kiszűrtök és vízzel mostuk. A nyers terméket szilikagélen kromatogmfhltuk, etíl-acetát és ciklohexán 1:2 arányú keverékét használtuk eluensként, így 0,237 g (46 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 507,3 [MPP ]

12. Példa

(3S)-3-Metil-l-|5-metiI-6-(propán-2-il)-2-[4-(trifluormetil)fenil|pirazoIo[l,5-alpirimidin7-iI]piperidin-3-karbönsav

a) Etil (3S)-3-metil-l-|’5-metil-6-(pjropán-2-il)-2-[4-(trifluormetil)fenillpirazoloíl,5a]pirimídin-7-illpiperidin-3-karboxilát

0,354 g (1 mmol) 7-kIór-5-metil-6-(propán-2-il)-2-[4-(mfluonnetil)fenil]pirazolo[l,5ajpirimidin (6a Példa), 0,249 g (1,2 mmol) etil (3S)-3-metilpíperídin-3~karboxilát hidroklorid, 0,52 mL (3 mmol) AjAAiiizopropil-etilamin és 5 mL -V,A^r-dimetilformamid keverékét 120 °Con 20 órán keresztül melegítettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilíkagélen kromatografaltuk diklór-metánnal, így 0,30 g (61 %) cím szerinti terméket kaptunk.

b) (3S)-3-Metil-l-[5-metil-6-(propan-2~il)-2-[4-(trifluoiTnetil)fenir|pirazolo[l,5alpiriTnídin-7-íllpíperidin-3-karbonsav

0,3 g (0,61 mmol) etil (3S)-3-metil-l-[5-rnetiI-6-(propán-2-il)-2-[4(trifluormetil)feml]pirazolo[ 1,5-a]pírimidin-7-il]piperidin-3-karboxilát, 2 mL 20%-os nátriumliidroxid oldat és 10 rnL etanol keverékét 24 órán át forraltuk, majd lehűtöttük és ecetsavval megsavanyítottuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilíkagélen kromatografáltuk, diklór-metán - metanol és ammónia 10:1:0,1 arányú keverékét használtuk eluensként, így 0,127 g (44,9 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 461,3 [MH⁺]

13. Példa

(3S)-l-f2-[2-Klór-4-(trifluormetil)fenill-5-metil-6-(propán-2-iI)pirazoio[L5-a]pirimidin7-ill-3-metilpiperidin-3-karbousav

a) 7-KJór-2-[2-klór-4-(trifluormetil)fenil]-5-metil-6-(propán-2-il)pírazoIo[1.5-aTpirimidm

8,99 g (24,3 mmol) 2-[2-klór-4-(trifluormetil)fenil]-5-metil-6-(propán-2-il)pirazolo[l,5aJpirinúdin-7-ol (42. Intermedier), 11 mL (118 mmol) foszfor-oxiklorid, 8,5 mL (48,7 mmol) A/V-diizopropil-etilamin és 250 mL toluol keverékét 48 órán át forraltuk. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtöttük, majd nátrium-hidrogénkarbonát oldat és jég keverékére öntöttük és 2 órán át kevertettük. A reakcióelegyet szűrtük, a szűrletet etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszólítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk, így 6,78 g (71%) cím szerinti terméket kaptunk.

0) Etil (3S)-1 -{2-[2-klór-4-(trifluonnetil)fenil]-5-metil-6-(propán-2-íl)pirazolo[ 1,5alpirimidin-7-i 1} - 3 -metiípiperidin-3 -karboxilát

2,586 g (6,66 mmol) 7-k]ór-2-[2-kiór-4-(trifluormetil)fenil]-5-metil-6-(propán-2il)pirazolo[l,5-a]pirimidm, 1,36 g (6,54 mmol) etil (3S)-3-metilpiperidin-3-karboxilát hídrokloríd, 3,6 mL (20,66 mmol) Λ-diizopropil-etilamin és 35 mL of AjV-dimetilfórmamid keverékét 120 °C-on 20 órán át melegítettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromaiografáltuk, etil-acetát és ciklohexán 1:4 arányú keverékét, használtuk eluensként, így a cím szerinti terméket kaptuk.

c) (3S)-l-{2-r2-Klór-4-(trifluormetjl)fenill-5-metil-6-(propán-2-il)pirazoio|T,5alpirimidin-7-in-3-metilpiperidin-3-karbonsav

A fentiekben kapott etil (3S)-l-{2-[2-klór-4-(trifluormetil)fenil]-5-metil-6-(propán-2il)pirazolo[l,5-a]pirimidm-7-il}-3-metiIpiperidin-3-karbonsavat feloldottuk 60 mL etanolban és 12 mL (48 mmol) 4 M-os nátrium-hidroxid oldatot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át forraltuk, majd lekötöttük és ecetsavval megsavanyítottuk. Akivált kristályokat kiszűrtük és vízzel mostuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, etil-acetát és ciklohexán 2:1 arányú keverékét használtuk eluensként, így 2,011 g (61 %) cím szerinti terméket kaptunk. LCMS (ESI) m/z 495,3 [MH⁺]

14. Példa (3S)-3-Etil-l-{2-|3-fluor-4-(trifl»ormetil)feuil]-5-metíl-6-(propán-2-íl)pirazoloFl,5a]pirinlidin-7-il}piperitiine-3-karbonsav

a) 7-Klór-2-[3-fluor-4-(trifluormetil)fenill-5-metil-6-(propán-2-il)pirazolo[l,5-alpirHnidin

21,19 g (60 mmol) 2-[3-fluor-4-(trifluormetil)fenil]-5-metil-6-(propán-2-iI)pírazolo[l,5a]piriinidín-7-ol (45. Intermedier), 27,5 mL (300 mmol) foszfor-oxiklorid, 20,9 mL (120 mmol) AyV-díizopropil-etilamin és 730 mL toluol keverékét 24 órán át forraltuk. A reakcióelegyet 20 °C-ra hütöttük, majd nátrium-hidrogénkarbonát oldat és jég keverékére öntöttük és 2 órán át kevertettük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszólítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot izopropanollal kezeltük. A szilárd anyagot kiszűrtük, így 19,2 g (86%) cím szerinti terméket kaptunk.

b) (3S)-3-Etil-1 - f2~r3-íluor-4-(trifluonnetil)fenil]-5-metil-6-(propán-2-il)pirazolor 1.5a]pirimidín-7-iP( piperidine-3 -karbonsav

0,22 g (1 mmol) etil (3S)-3-metilpiperidin-3-karboxilát hidroklorid, 0,23 g (2,1 mmol) kálium-terc-butoxid és 5 mL dimetilszulfoxíd oldatát 100 °C-on 16 órán át melegítettük. Ezután 0,37 g (1 mmol) 7-klór-2-[3-fluor-4-(trífluormetil)fenil]-5-metil-6-(propán-2-il)pirazolo[l,5a]pirimidint adtunk a keverékhez és a melegítést 100 °C-on 7 órán át folytattuk, A reakcióelegyet lehűtöttük és ecetsawal megsavanyítottuk. A kivált kristályokat kiszűrtük és vízzel mostuk, A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, etil-acetál és ciklohexán 1:2 arányú keverékét használtuk eluensként, így 0,19 g (40 %) cím szerinti terméket kaptunk. LCMS (ESI) m/z 493,3 [MH⁺]

15. Példa

OSl-S-Etil-l-IS-fluor-S-metil-h-fpropan^-iD-Z-H-ftrifluormetiDfenillpirazoloiLSa]pirimidin-7~il]piperidin-3-karbonsav

a) 7-K10r-3-nuor~5-metil-6-(propan-2-il)-2-i4-(trifluortnetil)fenil]pirazolo (1,5alpírimidin

2,97 g (8,4 mmol) 3-fínor-5-.tnetil-6-(propán-2-ii)-2-[4-(tófluomiedl)feuíl]piíazoIo[ 1,5a]plrimidin-7-ol (47. Imetmedier), 3,9 mL (42,6 mmol) foszfor-oxikiorid, 3 mL (17,2 mmol) MAMíizopropil-etílamin és 150 mL toluol keverékét 24 órán át fomaltuk. A reakeióelegyet 20 X-ra hütöttük, majd nátrium-hídrogéitkarbonát oldat és jég keverékére öntöttük és 2 érán át kevertettük. A rea.kcióelegyet. etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszáritottuk, szűrtük és vákuumban .bepároltuk, így 2,9 g (93%) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 372,0 [ΜΗ*]

b) Etil (3S)-3-etll-l-(3-fluor-5-metil-6-(propán-2-il)-2-|4-(trífluormetil)femll pimzolof LS-alpirimídin-T-íIlpíperidin-a-karboxilát

0,53 g (1,4 mmol) 7-klór-3-fhtor-5-metil-6-(propán-2-íl)-2-(4(trífíum'metíl)ténil]pirazolo[l,5-a]piriínidín, 0,35 g (1,58 mmol) etil (3S)-3-etilpíperídiu-3karboxllát hidroklorid, 0,7 mL (4 mmol) ALAMíízopropií-etilaniin és 10 mL AŐVdímetilformamid oldatát 120 *C-on 20 órán keresztül melegítettük, majd vákuumban beparolttik. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk diklónnetáat használva eluáláshoz, így a cím szerinti terméket kaptuk.

c) (3S)-3-Etil-l-í3-fiu.or-5-metil-6-(pmnán-2-iI)-2-(4-(trifluonneül)feml] pírazoloíLSalpirímidín-7-iIlpiperidín-3-karbonsav

A fentiekben kapott etil (3S)-3-etíl-l-(3-fíuor-5-metíl-6-(propan-2-íI)-2-(4(trifluormetil)fenil] pirazolo[l,5-a]pirímidin-7-il]piperidín-3-karboxilátot 15 mL eianolban feloldottuk és 4 mL (24 mmol) 20 %~os nátrium-hidroxid oldatot adtunk hozzá. A reakeióelegyet 24 órán át forraltuk, majd lehűtöttük és ecetsavval megsavanyítottuk. A reakeióelegyet etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, etil-acetát és ciklohexán 1:2 arányú keverékét használtuk eluensként, így 0,26 g (37 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 493,2 [MH⁺]

16. Példa

3~(Metoximeti!)-l-[5-metiL6-(propán-24l)-2-í4-(triflaormeÜl)feaiI|pirazolóIl,5-a lutri ηηύί η-74Π pi perídí n-3-karbonsav

0,8 g (3,36 mmol) etil· 3-(meíoximetil)piperidin-3-karboxilái hidroklorid, 0,78 g (6,96 mmol) kálium-terc-butoxid és 10 mL dímetilszulfoxid keverékét 100 ^c'C-on 6 órán át melegítettünk. Ezután 0,8 g (2,26 mmol) 7-klór-5-metil-6-(propán-2-il)-2-[4(trifíaonnetil)feniljpimzolo[l,5-a]pírimidint (6a Példa), adtunk a keverékhez és 120 *C-on 16 órán át melegítettük. A reakcióelegyet lehűtötték, ecetsavval megsavanyííoítuk, és vízzel hígítottuk. A kivált kristályokat kiszűrtük és vízzel mostak, A nyers terméket szilíkagélen kromatografáltuk, etil-aeetát és ciklohexán 2:1 arányú keverékét használtuk, eíuenskéní, így 0,355g (21 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 491,1 [MIT]

17. Példa l~{2~I2~FIuor~4-(lnflaormetil)fenin~5~metiMMpropán-2-il)pÍrazoío[l,5-alpirimídia-7-iH3-(metoxímetinpipendin-3-karbonsav

a) Etil l-12-[2-fluor-4-(triíluormetií)lémll-5-metíl-6-(propán-2-il)pirazolor 1,5alpírimidin-7-il|-3-fmetoximetil)piperidia-3-karboxíláí

1,00 g (2.69 mmol) 7-klár~2-[2-f1uor-4-(tri.fluormetiI)féni1]~5~metil-6-(propán-2íl)pirazolo[l,5~a]pirimidiu (7a Példa), 0,70g (2,94 mmol) etil 3-(metoximetil)piperidin~3karboxilát hidroklorid (4. Intermedier), 1,2 mL (6,89 mmol) AjA'Aliizopropil-etilamín és 20 mL AjAMimetilibnnamíd keverékéi 120 °C~on melegítettük 20 órán át, majd vákuumban bepároltak. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk diklórmetánnal eluálva, így 0,954 g (66 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 537,1 [ΜΗ*]

b) l-{2-[2-Fluor-4-(trifluomietil)fenil-5-metil-6-(propán~2-i1)pifazolo[l,5-alpii-imi'din-7il}-3-(metoximetil)piperidin-3-karbonsav

0,904g (1,68 mmol) etil l-{2-[2-fluor-4-(trifluormetil)fenill-5-metil-6-(propán-2il)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}~3-(metoximetil)piperidin-3-karboxilát, 0,723 g (17,23 mmol) lítium-hidroxid monohidrát, 7 mL tetrahidro furán és 7 mL víz elegyét 72 órán át forraltuk. A reakcióelegyet íehütöttük, ecetsavval megsavanyítottuk, vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltak. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostak, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltak, így 0,47 lg (52 %) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 509,1 [MET]

A 18 - 170. Példák a fenti példákban leírt módszerek szerint készültek és az. alábbi 8. Táblázatban szerepelnek.

8. Táblázat

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MH⁺]	Intermedier
18	C t ~ v CH_SN ·_Η,	427,2	40
19	O *	427,2	40
20	1 CJ Z=\	441,2	40

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MH⁺]	Intermedier
21	O==/ O—/ U 9	441,2	40
22	CH-í h₃c^/ _o0.....í, tr ch, /-—w. /A /K / \ /' N < CH_a ^όύΗλ1 ---' N CHj	455,2	40
23	0 _ íjil Ct ° n γ^Η3 'KHQ	461,3	41
24	0 chJ\| i T ''XT CHj kxó9 _{F F} V--- v.	461,3	41
25	J-LC. 0 ^4 CH, E /----XL· >-9- y yA /z y % ^CH» F ^XF '^—-4'	475,3	41
26	HjC^ 0 o ° N CH₃. ^F\ /'^ZZ==\ /7 ^N^,'^W^^X'^gh3 MMu F _F x--j Xhlj	475,3	41
27	ch₃h₃c-^/ _oAH L J OH N' CHa : KHIF*	489,2	41

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MH⁺]	Intermedier
28	ch_{3 o}n........< k J ^0H'hT CH₃ KXíbA ^{F F} --- N CH₉	489,2	41
29	0 CHJI <au%_h CH₃mmAA Cl	495,2	42
30	o ú J ^QH N' CH₃kOcXA'' Cl	495,1	42
31	H₃C^ 0 ^jA_QH ^XN CH₃XQ-CÓA p p χ_._ς x._GH3 Cl	509,2	42
32	ΛΑη <?η₃λ<Η.ύ> Cl	509,2	42
33	qAh ^N CH₃aQaXX ^CH3F F 8—Ar xh₃ V	509,2	42
34	ch₃h₃c_Z _öCH- N- CH₃ 6 /_/ ⁿ'-nAA-ch₃ pVwvL A p p X---ς 'N^ CH₃ A	523,2	42

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MH⁺]	Intermedier
42	h₃c^ o íj'* ei γ ^C!^ λΧαα Λ---J	475,2	43
43	gh₃h₃c^/ _ocH _ri N^x CH₃ -ciaY”* N CH₃	489,2	43
44	ch₃h₃c^7 _q 0......L _C( N CH₃ -- N XH₃	489,2	43
45	I X °\ ^-° « ,^u « x / χ T? 1 O-“( O Yo-b ^r v	489,1	43
46	%% %! CHj 1 1 M MAA F F ----N^^CHj F	479,2	44
47	0 CH,ij PfA. CH₃VQ^óY¹· F F N CH₃ F	479,2	44
48	^-fcT CHg \ocó> _r p ---ς ^xGH_a F	479,2	44

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MH⁺]	Intermedier
49	Ν' CH₃ ηποϊ? F	493,2	44
50	CH₃h₃c^/ _σ 1 J DH τ-r cm, F ZT=\ bte -X, Z^=\ //Ν' CH, ' F ----- Ν’— ^CH, F	507,3	44
51	>Íh6 o ^v CT m t	507,2	44
52	0 CH₃[! d^y'^'ŰH p ''N'^ 9*3 X“ö“€ljxj·	479,2	45
53	G t^HslL d''°x^-aV¹P P \_—f *>_N^·	479,2	45
54	0 Hl r'^^'te^'OFI f -XT CH_S ^F\ /^X ΛΑ rxÁ A _F F --- —	479,2	45
55	H->C< O _r ^br CH₃: dHdóH' p F V—f ^_CK3	493,2	45

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [Miff]	Intermedier
56	Χ 1 ('Ν'¹'» f __Υ\. ^ιΑχ^	493,2	45
57	.«Hs •í,5-/ „ OS A>YY	507,3	45
58	Y l J OH k T O k )^:::;\ /-N'A<^A'ch_sf \ \....v SsA..^^	507,2	45
59	cH k Τ' Γ’ X-O'-x/XT'	507,3	45
60	Ca? 'w’^V-A’A^ /'_f V../	462,3	46
61	OX mJ/xx?	462,3	46
62	_F· V V..'·'	462,3	46

Ο % <·

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MW]	Intermedier
63	H-.C ü A A O ^eH >1 CHj ^F. ,^N=\ v / >___// > '1 -^H·· A k A%k A	476,2	46
64	s .1 / \ / \ ..? ¥ fí~\ /J ΛΛ A Ö )---Ο fc=O X 7 t	476,3	46
65	M 0 f A / \ I Aj /’ r\ A y yy	476,2	46
66	í O. .O o „ . ± / x ; £ 1 ^ü‘“\ ? ο · \ / 1 ΑΑ-/Ά ^e r ΐ ^áv^; ó Jc	490,3	46
67	CH·, h₃c-/ _o - 1 J OH Ά CH_g A‘^ / %AA	490,2	46
68	& Ά·Α ch., f /...... ΛΑ A / \Aa ,. _F K.—/ p- _>CHJ	465,1	47
69	G ^cA\-J”C \__/ \ 7	479,2	47

Példa száma	Szerkézét	LC-MS (ESI) m/z [ΜΗΊ	Intermedier
70		431,1	48
71	XfX	493,2	47
72	«V! Ά..:>· ’y^'A	445,1	48
73	XX -0-05'	459,2	48
74	yX λ../ ,..- ' -’ /y χ=%^_ΧΜ,	467,2	106
75	o- ,„. ., XX Ή..ν$ΧΧ”’	439,2	49
76	Γ'«ί *yx ><>ycx!x	507,3	47

Γ«:

' »

δ3

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MIF]	Intermedier \|
77	< r on 3- _x * £^!í\ /)”· V : ^S;	431,2	50 í
⁷⁸	0 ^,X_WK ^c:ÁJ'~3X^Í_0!,7 c	435,1	52
i 79 i	0 \^ZZ t ^! zz \.<J< ,xL	433,1	53
1 80 §	k₃c^./ o ··'' ^XüH \^Z <+·;< /—-\ zz'-W'·'**' «s «5«·—v. (' : : F	453,3	49 j I
1⁸¹	0 JL O ^Ofi£' ^hCCX' Λ ⁷’ ^w’	417,2	50 J
82	^W>^c’x. ? ζΓ'“ y-./'T'-y T. ⁵f £'' ΩΗ·,	475,1	54
j S3	1 \' £ 3'. Η /-Λ,. J z. 3··^· ¹ 1 7CC i ' / ’ í 1 1	। 511,3	। 105

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MH⁺]	Intermedier
84	ö CHdj N·* CH₃ F	479,2	47
85	h₃c. 0 _c A 9^3 N-.ΛΛ / ' //N AjH₃ a/Há %r \η₃	459,3	55
86	o , 99 Λ=Α Isrt xA. / \ /z hl- 4% \h·. ^qi”V><A.Z ' 'Λ, ^{N CH}a F	477,3	56
87	F. 0 aá_h ch₃ khx9* V	497,3	44
88	o Hl ch₅'HZXXV·”·	447,3	41
89	0 Αγ^^ΧΟΗ Ί'Τ ch₃ \ Ζ^/Γ==\ //^l-~^lS^J'9»r9-'CH₃ F F '^-nA_CH3	447,3	41
90	0 Hr -^Ha ~o~öX?	413,1	40

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MH⁺]	Intermedier
91	CH» 1 CL· o rA” 3% CI+, XQaÁÓ’ F F ^λ--^X\|A AH₃ F	509,1	44
92	0 cA N ch₃ F N^=\ N-_ MHax F F x- ‘Ν' x_CHa	448,2	46
93	O13 Á. 0 h₃ít A Π ^\jxA_GH<^3 ko-córF F N ^XCH₃	503,3	41
94	Á„ '(•í'' CHj AMaa	477,2	40
95	0 1 Αγ' '\r ch₃%>AA <--1 Λ-- Ah₃	393,3	57
96	A·» hT OH, 1 J / \ An CH₃ ^vaaUA A·^ XH-i	407,2	57
97	ch₃θ h₃c A II r-^A^^QH A A³aöA	469,3	40

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [ΜΙΓ]	Intermedier j
i 98	Γ - 'fZ CM;. / \ zz^'S' CH, ^cs-% /ΛΑΛ bi OH.	455,2	40
	0
99	'‘N'·” CH_S ZZ Xj^v ·Υ\ r-j CiHj	421,2	57
100	Λ*> Λ Υ 1 Λ ^f ϊ 7Λ / \ ? W“MY Ο\...C ViO“ - S 8	449,3	58
J ιοί	Γ t / ύ ^£Η* Χ\ // Χ_Ν-<	393,2	59
í \| 102	Ζ“\ ^xObi·.	379,2	59
103	<>.Α δ~ζ^ζ g /”/ '\ 4~~Α <> ( 'Ζ.'^' X X \ / 'z-.J	407,3	59
104	........ I Γ „ '-Μ' ' CH-, ⁸Λ y-C:;L. A	t 473,1	60

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MH⁺]	Intermedier
105	HA 0 „ /~\_/xAAh, AAA a ‘N ^CH₃	485,2	60
106	A” CH₃ ,O // w~Uá - bA A,	394,2	61
107	0 A A Voh A r ‘(AA —^z AA ^xch₃	451,2	62
108	ö AyA ^bA _fA\ AF^'r'^s~'^CH3AAA A —AA xh₃F	419,2	63
109	I x /° / £ ΟζςςςΤ W G b4í b Ö Jx u	417,1	64
110	0 A γ OH Uaía Cl	451,2	65
111	0 r'^/*^^xA^OH ααίΑ^ 7 r '''“Á ’^n'Ácus Cl	485,1	66

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MH⁺]	Intermedier
112	HY ο o m: x	465,2	67
113	0 x<>cáO· c	469,1	68
114	X T 0=2 2 S H ö	451,2	69
115	X' Q F ζΐΓΤΓΛ N^_ ^A \ / \ // ^N‘ ^CHS M/tA A Γ F ---' N ^CHg	451,2	67
116	0 f f -¹ N' CH_S	469,1	70
117	x ír O.-=/ <z> o T ö	435,1	71
118	á 1 / / X o=í ω xj \ \__/ γγχ ? Y ¹¹u..	467,2	72

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MH⁺]	Intermedier
126	cr N y=/ F	419,2	76
127	O' <γ v ff ___ff ^CH₃ ^-==/ F	401,2	77
128	p ( ,----, „ J. s. ^ch’	427,3	78
129	0 •<^^X*y^ZS ^xOH /——x^s. χ®< _nb^O_#Y¥ ^CH=	408,2	79
130	0 NO yr G1 //GH.3 -- N CH₃	432,1	73
131	Ί N^ ,----- M xd. χΟ., _G,_/ ^CH* \s=-y	401,1	80
132	0 ''‘“bT 0 1 H z=\ N^ x-L· x^sx. / \ ff c.h, °' vyH^XX —' XH₃	433,1	81

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MH⁺]	Intermedier
133	0 °ACÓt- H5C £	439,2	51
134	A / OA ó	371,1	82
135	O^: CHj; A A OH •Ά /.--Λ N_ Z^s. _C1A A Aí i ³ V==/ ''SÍ^CHs	416,2	80
136	0 Q'kH <hAa	418,2	83
137	“^x ° \ _O' o g	449,1	84
138	X x' 0 ö J K ó	379,2	85
139	A*'A^x^''gh ^bE CHj j>hAA ---- N CH₃	429,2	86

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [ΜΗ*]	Intermedier
140	¢/- ».zA...zrV'T⁴\^/	429,1	87
141	- ι Ζ ν' '«Η }.....ζζ ψ	405,1	88
142	BBpÓCj	429,2	89
143	,χ 'ψ··'· ν Λ* ^4--^ ' Χ· ·>ί	481,2	90
144	Β Á 'Τ~\-Μ λ·. '':<.	462,2	91
145	gx.. ΐ Γ^! \..../·Β.....,/'γ-·γ^Ν^,	476,2	91
146	. λΟ-ΒΑΒ·	475,2	92

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MH⁺]	Intermedier
147	XL A'² r—\ ^ux/vl A --⁷ N- CH₃	439,2	93
148	o pX ----' -6Γ CH₃	453,1	94
149	Ö Λ -L « A w ‘1 9	461,2	92
150	0 yWJÍ κμϋΑ	501,2	95
151	xxAA	414,1	96
152	0 fY ^OhxA ^CIX/XU ^v	425,2	97
153	Ít í^'Y^'OH a_na _fM~zAAXx _{b c} ---< >._Nx CHá	487,1	95

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MH⁺]	Intermedier
154	p ^c,AcALA U	427,2	98
155	s,. 3 A i <>	413,2	99
156	yL Ar f 3'-A^A^^C^<W A ha _r f \.— x,_GH^	449,2	100
157	33* Φ	413,1	101
158	I i i P °3-H A í Q	453,1	94
159	0 rA-	399,2	101
160	HiC. 0 AA ^c3 aCxX^ N.^ CH₃	481,1	94

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MH⁺]	Intermedier
161	0 ____ 1 s /=\ /ΤΑ/ V Cl~A />—y 1 \| ! V // -Ά ^CH3 n \h₃	445,1	102
162	h₃c. 0 A« »-o<Ac“· — A^ Ah₃	427,2	101
163	ch₃Ά-. \..„z kt ch₃	495,1	94
164	a f ^F--' -CHg	463,1	100
165	A ° v V/ \_/ \ _/ k XX	467,1	103
166	0 AA''^,^ott ^ hT ' ^c,O'xA Λ — ’Ν' Ah_s	417,1	73
167	IX A Aa -_OA i Q έ	481,2	103

Példa száma	Szerkezet	LC-MS (ESI) m/z [MH⁺]	Intermedier
168	A Jót	429,2	89
169	0 qA. A _clAA~ndx^ \===/.	411,1	104
170	h₃c o ,--x N ^A Z^QK AWli y \,_/ \-A A. ch₃ •^fir c.%	457,2	87

Gyógyászati készítmények előállítása

A következő formulációs példák ezen találmány gyógyászati készítményeit illusztrálják. A jelen találmány oltalmi köre azonban nem korlátozódik a felsorolt gyógyászati készítményekre.

A) Szilárd orális dózis formák

L, Tabletták

Aktív összetevő(k)	0,01 -90%
Töltőanyag	1 - 99,9%
Kötőanyag	0 - 20%
Szétesést elősegítő anyag	0 - 20%
Síkosító	0-10%
Egyéb specifikus adalék(ok)	0 - 50%

II., Orodiszperzibilis filmek

Aktív összetevő(k)

0,01 -90%

Filmképző anyag

P lasztíkusság növelő

Egyéb specifikus adalékfok)

B) Folyékony orális dózis formák

99,9%

- 40%

- 50% só

4&

4'4 x4

A

HL, Orális szuszpenzfóÁ

Aktív összetevő(k) FoEékuny hordozó Nedvesítő anyag

Sűrítő anyag

Puffer anyag

Ozmotikus ágens

Tartósító anyagok /fe, ó'zzrwpn#

Aktív összetevőik)

Oldószer

Cukor komponens ízesítő anyag

C) Parente rá í&dózis formák

K, Oitravefids injekciók Akti v összetevőik) Oldószer

Koszol yens

Ozmotikus ágens

Puffer anyag

I>) Más dózis formák

Iff,, Kúpok

Aktív összetevőik)

Kúp alapanyag

0,01 -50% 10-99,9%

- 50%

q.s.

- 50%

q.s.

0,01 50% 10- 99,9% 1 - 20%

- 10%

0,01 - 50% 10 - 99,9% 0 - 99,9% 0-50%

q.s.

0,01 50% I - 99,9%

Felületaktív anyag Sikosítók

Tartósító anyagok

VII., Szemcseppek Aktív összetevő(k) Víz Oldószer Ozmotikus ágens Viszkozitást növelő Puffer anyag Tartósító anyagok

- 20% 0 - 20% q.s.

0,01 -50%

0-99,9%

- 99,9%

- 20%

q.s.

Claims

1) lépés; valamely (II) képletű karbonsav-észter származékot vagy (III) képletű karbonsavklorid származékot reagáltatunk

O—Alk

- ahol A jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - valamely (IV) képletű acetonitril származékkal (IV)

- ahol B jelentése megegyezik az (I ) általános képletnél a fentiekben megadottal - majd

1. A (I) képlet ő vegyület: ahol

A jelentése fenil, amely adott esetben egy, két vagy három szubsztituenssel helyettesített lehet a következők közöl· halogén atom, Cl-C'6-aikoxi, Cl-Cő-alkil, -CN vagy •-CF3 csoport; vagy piridil csoport, amely adott esetben egy vagy két szubsztituenssel helyettesített lehet a következők közül; halogén atom. Cl -Cb-alkik -CN vagy -CF3 csoport;

B jelentése hidrogén vagy halogén atom, metil- vagy ciano csoport;

C jelentése valamely Cj-öalkii csoport;

D jelentése valamely Cj.6a.lkil csoport, mely adott esetben szubsztítuálva lehet egy halogén atommal vagy halogén atomokkal, vagy C;rs cikloalkil csoporttal; CAcikloalkil-Ci-éalkil, dialkilamino, Cwalkoxi, Cj^alkoxi’Cwdkil, Ci^alkiltio, tetrahidrofuranil, tetrahidrofuraniL C i-6alkil, tetrahidropiranil, tetrahidropi.raniI~Cj .«alkilcsoport;

R¹ jelentése hidrogén, halogén atom vagy (Aalkil, hidroxíl, Cj-í.alkoxi, Ct-6alkox.i~Cb<ialkil, halo-C !-f>alkil· atníno csoport;

vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói. in vívó hidrolizálható észterei, racemátjai, enantiomerjei, diasztereomerjei.

2) lépés: az így kapott (V) képletű acil-acetonitr.il származékot

- ahol A és B jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottalreagáltatjuk hidrazin hidráttal, így a (VI) képletű l/7-pirazolo-5-amin származék keletkezik

- ahol A és B jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - majd

a) lépés: a (VI) kepietü vegyül etet reagáltatjuk a (VB) képletű acetoecetsav-észter származékkal

~ ahol C és D jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal- majd

2. Az 1. igénypont szerinti bármely vegyidet, ahol C jelentése Ch^alkil csoport; és D jelentése valamely Cí^alkil csoport, mely adott esetben szubsztítuálva lehet egy halogén atommal vagy halogén atomokkal, vagy cikloalkil csoporttal; CMCÍkloalkil-Chsalkil, dialkilamino, Cn éalkoxí, Co&alkoxi-Cjjialkil· Cj.6alkiltio csoport.

WH*MÖ0M8M$

3/1 ΐ £ ΐ_χ j ÖH vagy S J 'N'· ' ''N·'·'

H H

CXJ <Xi)

- ahol R^f jelentése megegyezik az (1) általános képletnél a fentiekben megadottal- és a kapott (I) képletű pirazolo[l,5-a]pirimidin származék, valamint annak optikai amípódjai vagy racematjai és/vagy sói adott esetben átalakítható egy másik (I) képletű vegyületté, valamint annak optikai antipódjaivá vagy racemátjaivá és/vagy azok sóivá új sznbsziituensek bevezetésével és/vagy a meglévők átalakításával vagy azok eltávolításával, vagy

4b) lépés: a (XII) képletű nipekotínsav észter származékkal

M·

S3

N

Η

- ahol R' jelentése megegyezik az (1) általános képletnél a fentiekben .megadottal ~ így a (XIII) képletű észtert kapjuk

í X:!í)

- ahol R\ A, B, C és 1) jelentése megegyezik az (I) általános képletnél, a fentiekben megadottal·és végül az utóbbit elszappanosíijuk egy erős sav vagy bázis segítségével - és a kapott (I) képletű pirazolo[l,5-n]pirimidín származék, valamint annak optikai antipódjai vagyracemátjai és/vagy sói adott esetben átalakítható egy másik (I) képletű vegyületté valamint annak optikai antipódjaívá vagy racemátjaivá és/vagy azok sóivá új szubsztituensek bevezetésével és/vagy a meglévők, átalakításával vagy azok eltávolításával.

3. Az 1. igénypont szerinti bármely vegyület, ahol C jelentése metil csoport; és D jelentése izopropil vagy Ci.6alkox-Ci-6alkil csoport.

4) lépés: az így kapott (Vili) képletű pirazolo[l,5-ajp.irimidm származékot

H

- ahol A,B,C, és D jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal klórozzuk, amikor a (IX) képleíü klór-származékhoz jutunk

Ci z? ' Ν'

A—% i i / 'Ν' íiXí

- ahol A,B,C, és D jelentése megegyezik az (!) általános képletnél a fentiekben megadottal··· és utóbbit reagál tatjuk

4a) lépés; a (X) képleíü nipekotínsav származékkal vagy annak (XI) képletű alkáli sójával

4. Valamely 1, igénypont szerinti vegyület, amelyet a kővetkező csoportból választunk:

(3S)-l-[2-(4-Klórfenil)-5-metil-6-(propán-2’il)piraz.olo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-etilpiperidin-3karbonsav (3S)~3~Etil-l-{2-[2-fhjor-4-(trifluorrnetil)fenil]-5~metiI-6-(propán~2-il)pirazolo[l,5a]pirimidín-7-il}piperidin-3- karbonsav (3R.)-3-EtiH”{2-[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]-5-metil-6-(propán-2-il)pirazolo[l,5a]p irim idin-7-il} pi peridin-3 - karbonsav (3S)-l-[2-(4-Klórfenil)-5-metil-6-(propán-2-il)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-3-(propárí-2il)piperidin-3- karbonsav (3S)-1 -[5-Metíl-6-(propán-2-il)-2-[4-(trifluormetil)fenil]pirazolo[l ,5-ajpirimidin-7-ir|-3(propán-2-i l)píperidin-3- karbonsav (3R)-1 -{2-[2-Fluor-4-(trifluormeti l)feníl]-5-metil-6-(propán-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}-3-(propán-2-il)piperidin-3- karbonsav (3S)-3-Meiil-l-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[4-(trifIuortnetil)fenil]pirazolo[l,5-a]piriinidin-7iljpiperidin-3- karbonsav (3S)-l~{2-[2-Klór-4-(tri.fluormetiI)fenil]-5-metil-6-(propán.-2-il)pirazolo[l,5-a]pirímidin-7il}-3-metilpiperidin-3- karbonsav (3S)-3-Etil-l-{2-[3-fluor-4-(trifluomietíl)fenil]-5-nietil-6-(propán-2-íl)pirazolo[l_e5a]pirimidin-7-il}piperidin-3- karbonsav (3S)-3-Etil-l-[3-fluor-5-nietil-6-(propán-2-il)-2-[4-(trifluormetil)feniI]pirazolo[1,5a]pirimidin-7~i]Jpiperidin-3- karbonsav (,3R)-l~[2-(4-Klórfenil)-5-metil’6-(propán-2-il)pirazolo[l₅5“a]pirimidin-7’il]-3-etiípiperidin3- karbonsav (3R)-l-[2-(4-Klórfeníl)-5-metil-6-(propán-2-il)pirazolo[l,5-a]pirimidÍn-7-il]-3-(propán-2i l)piperidin- 3 - karbons av (3R)“l’[5-Metil-6-(propán-2-il)-2-[4-(trifluorinetil)fenil]pirazolo[l,5-a]pinmidin-7-irj-3(propán-2-il)piperidin-3- karbonsav (3S)-1 -[2-(2,4-DiklórfenÍl)-5-metil-6-(propán-2’Íl)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-3-(propán-2il)piperi din-3 - karbonsav (3R.)-l-{2-[3’Fluor-4-(trifluQrmetil)fenil]-5-metil-6-(propán-2-il)pirazolo[l₁5-a]pirimidin-7il}-3-(propáii’2-il)piperidin-3- karbonsav (3S)-l-[3-Fluor-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[4-(trifluormetiI)fenil]pirazolo[l,5-a]piriinidin-7il]-3-metilpiperidm-3- karbonsav.

5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy

6. Valamely gyógyászati .készítmény azzal jellemezve, hogy valamely l, igénypont szerinti (I) képletű vegyidet vagy annak gyógyászati lag elfogadható sói, ín vivo hidrolizálható észterei, racemátjai, enantiomerjei, diasztereomerjei, terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza hatóanyagként és valamely gyógyászatilag elfogadható hordozó anyagot.

7. Valamely kombinációs készítmény azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti (Ti képletű vegyidet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sói, in vivo hidrolizálható észterei, tocem áljai, enantiomerjei., diasztereomerjei, terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza és egy vagy több terápiásán hatékony koágenst.

8. Eljárás GABAb receptor pozitív alloszterikus modulátor aktivitással rendelkező gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyidet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sói, in vívó hidrolizálható észterei, pro84 drogjai, racemátjai, enantiomerjei, diasztereomerjei, terápiásán hatékony mennyiségét, mint hatóanyagot hordozókkal keverjük .

9. Valamely 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sói, ín vivo hidrolizálható észterei, racemátjai, enantiomerjei, diasztereomerjei, GABAb receptor pozitív alloszterikus modulátorként történő alkalmazásra.

10. \ aiamely 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sói, in vivo hidrolizálható észterei, racemátjai, enantiomerjei, diasztereomerjei, GABAb receptor pozitív alloszterikus modulátor halassal összefüggő betegségek kezelésére vagv megelőzéséie történő alkalmazásra, ahol a betegséget a pszichiátriai betegségek csoportjából (úgymint szorongás, pánik betegség, poszt-traumatikus betegség, depresszió, skizofrénia), az idegfejlődési betegségek csoportjából (úgymint autizmus spektrum betegség, kényszerbetegség, Fragilis X szindróma), kognitív betegségek, epilepszia, görcsös hajlam, vázizom merevség, gerincvelő sérülés, szklerózis multiplex, amiotrófíás laterálszklerózis. cerebrális parézis, esszenciális tremor, fájdalom (neuropátiás, viscerális, osteoarthrikus), anyag függőség (kokain, nikotin, alkohol), elhízás, kényszeres evés, asztma, köhögés, vizelet inkontinencia, gastroesophagealis reflux betegség, átmeneti alsó nyelőcső záróizom relaxáció, írrítábilis bélbetegség csoportjából választjuk.