JP7153661B2 - 薬理学的に活性なアリール置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体 - Google Patents
薬理学的に活性なアリール置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7153661B2 JP7153661B2 JP2019549365A JP2019549365A JP7153661B2 JP 7153661 B2 JP7153661 B2 JP 7153661B2 JP 2019549365 A JP2019549365 A JP 2019549365A JP 2019549365 A JP2019549365 A JP 2019549365A JP 7153661 B2 JP7153661 B2 JP 7153661B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- pyrazolo
- propan
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 147
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- -1 racemates Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- PXDRLHFOQFIHJS-DEOSSOPVSA-N (3S)-1-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3-ethylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC[C@@]1(CCCN(C1)C1=C(C(C)C)C(C)=NC2=CC(=NN12)C1=CC=C(Cl)C=C1)C(O)=O PXDRLHFOQFIHJS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- KQFAWQBOBWJMDA-QHCPKHFHSA-N (3S)-1-[2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3-methylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C1=NN2C(N=C(C(=C2N2C[C@](CCC2)(C(=O)O)C)C(C)C)C)=C1 KQFAWQBOBWJMDA-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- WNRUKFGUCZMRRS-DEOSSOPVSA-N (3S)-3-ethyl-1-[2-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC[C@@]1(CCCN(C1)C1=C(C(C)C)C(C)=NC2=CC(=NN12)C1=C(F)C=C(C=C1)C(F)(F)F)C(O)=O WNRUKFGUCZMRRS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- XOLFIAOMLVKFBL-DEOSSOPVSA-N (3S)-3-ethyl-1-[2-[3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC[C@@]1(CCCN(C1)C1=C(C(C)C)C(C)=NC2=CC(=NN12)C1=CC(F)=C(C=C1)C(F)(F)F)C(O)=O XOLFIAOMLVKFBL-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- FWPOCJXTEAQUIT-DEOSSOPVSA-N (3S)-3-ethyl-1-[3-fluoro-5-methyl-6-propan-2-yl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)[C@]1(CN(CCC1)C1=C(C(=NC=2N1N=C(C=2F)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C)C(C)C)C(=O)O FWPOCJXTEAQUIT-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WNRUKFGUCZMRRS-XMMPIXPASA-N (3R)-3-ethyl-1-[2-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC[C@]1(CCCN(C1)C1=C(C(C)C)C(C)=NC2=CC(=NN12)C1=C(F)C=C(C=C1)C(F)(F)F)C(O)=O WNRUKFGUCZMRRS-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 2
- JGRHAEIGOIHCBL-RUZDIDTESA-N (3S)-1-[5-methyl-6-propan-2-yl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3-propan-2-ylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=2N(C(=C1C(C)C)N1C[C@@](CCC1)(C(=O)O)C(C)C)N=C(C=2)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F JGRHAEIGOIHCBL-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- PXDRLHFOQFIHJS-XMMPIXPASA-N (3R)-1-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3-ethylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC[C@]1(CCCN(C1)C1=C(C(C)C)C(C)=NC2=CC(=NN12)C1=CC=C(Cl)C=C1)C(O)=O PXDRLHFOQFIHJS-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- IYCLEQNFLPPJEC-VWLOTQADSA-N (3R)-1-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3-propan-2-ylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(N=C(C(=C2N2C[C@](CCC2)(C(=O)O)C(C)C)C(C)C)C)=C1 IYCLEQNFLPPJEC-VWLOTQADSA-N 0.000 claims 1
- PYUBSDNTYTUBEV-VWLOTQADSA-N (3R)-1-[2-[3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3-propan-2-ylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1=NN2C(N=C(C(=C2N2C[C@](CCC2)(C(=O)O)C(C)C)C(C)C)C)=C1 PYUBSDNTYTUBEV-VWLOTQADSA-N 0.000 claims 1
- JGRHAEIGOIHCBL-VWLOTQADSA-N (3R)-1-[5-methyl-6-propan-2-yl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3-propan-2-ylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=C(N2N=C(C=C2N=C1C)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N1CCC[C@](C1)(C(C)C)C(O)=O JGRHAEIGOIHCBL-VWLOTQADSA-N 0.000 claims 1
- UEUVXIIXZDYJFA-RUZDIDTESA-N (3S)-1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3-propan-2-ylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)C1=NN2C(N=C(C(=C2N2C[C@@](CCC2)(C(=O)O)C(C)C)C(C)C)C)=C1 UEUVXIIXZDYJFA-RUZDIDTESA-N 0.000 claims 1
- IYCLEQNFLPPJEC-RUZDIDTESA-N (3S)-1-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3-propan-2-ylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=C(N2N=C(C=C2N=C1C)C1=CC=C(Cl)C=C1)N1CCC[C@@](C1)(C(C)C)C(O)=O IYCLEQNFLPPJEC-RUZDIDTESA-N 0.000 claims 1
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 claims 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 claims 1
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 claims 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 claims 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 claims 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 34
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YCXCRFGBFZTUSU-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-ethyl piperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 YCXCRFGBFZTUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- TZWSGOPCLUTFBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(4-chlorophenyl)-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]piperidin-2-yl]ethanol Chemical compound N12N=C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=C2N=C(C)C=C1N1CCCCC1CCO TZWSGOPCLUTFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- JWNHNSDKYIXQFQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-methyl-6-propan-2-yl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC(C)C1=C(Cl)N2N=C(C=C2N=C1C)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F JWNHNSDKYIXQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URFFQBLPAKRVQL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC(C)C1=C(Cl)N2N=C(C=C2N=C1C)C1=C(F)C=C(C=C1)C(F)(F)F URFFQBLPAKRVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- XJVOGXVNOKPGGJ-PPHPATTJSA-N ethyl (3S)-3-ethylpiperidine-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)[C@]1(CNCCC1)C(=O)OCC XJVOGXVNOKPGGJ-PPHPATTJSA-N 0.000 description 4
- ILXIDXUPAAUWFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(methoxymethyl)piperidine-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1(COC)CCCNC1 ILXIDXUPAAUWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- XQPBZIITFQHIDI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound N1N=C(N)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XQPBZIITFQHIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LALUDHLXONUHQL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC(C)C1=C(Cl)N2N=C(C=C2N=C1C)C1=CC=C(Cl)C=C1 LALUDHLXONUHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- IPAHPPZMOMRABY-FVGYRXGTSA-N ethyl (3S)-3-methylpiperidine-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@]1(C)CCCNC1 IPAHPPZMOMRABY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- LNANFKKPVLUIBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methylpiperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C)CCCNC1 LNANFKKPVLUIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000001123 neurodevelopmental effect Effects 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 3
- SAEHZDJIQNMCRV-DEOSSOPVSA-N (3S)-3-ethyl-1-[5-methyl-6-propan-2-yl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)[C@]1(CN(CCC1)C1=C(C(=NC=2N1N=C(C=2)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C)C(C)C)C(=O)O SAEHZDJIQNMCRV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- QWXNYJUNMPHQIL-QHCPKHFHSA-N (3S)-3-methyl-1-[5-methyl-6-propan-2-yl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C[C@]1(CN(CCC1)C1=C(C(=NC=2N1N=C(C=2)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C)C(C)C)C(=O)O QWXNYJUNMPHQIL-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RPLOQPSDZNABGG-UHFFFAOYSA-N 1-O-tert-butyl 3-O-ethyl 3-(2,2-difluoroethyl)piperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound FC(CC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC)F RPLOQPSDZNABGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVSLUUVJYRREAR-UHFFFAOYSA-N 1-O-tert-butyl 3-O-ethyl 3-(2-methylpropyl)piperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CC(C)C)CCCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C UVSLUUVJYRREAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQACMHRSJYCXBD-UHFFFAOYSA-N 1-O-tert-butyl 3-O-ethyl 3-methoxypiperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC CQACMHRSJYCXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOWWIPCXCXUQAX-UHFFFAOYSA-N 1-O-tert-butyl 3-O-ethyl 3-propylpiperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCCC1(CCCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC SOWWIPCXCXUQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDGCALPTVHCUAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3-(methoxymethyl)piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C1=NN2C(N=C(C(=C2N2CC(CCC2)(C(=O)O)COC)C(C)C)C)=C1 CDGCALPTVHCUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAOCBPFTPYDATH-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-ethyl 3-ethylpiperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CC)CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 XAOCBPFTPYDATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXJSGZQOVOWWST-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-ethyl 3-methylpiperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C)CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 MXJSGZQOVOWWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIZNSLKGLUNCCP-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-ethyl 3-propan-2-ylpiperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(C)C)CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 KIZNSLKGLUNCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTVQCSDLWSCUBK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound FC(C#N)C(=O)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)F LTVQCSDLWSCUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOAHPLWBUUTFMV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(Cl)=O OOAHPLWBUUTFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNFVFPBRMLIKIM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroacetonitrile Chemical compound FCC#N GNFVFPBRMLIKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYOUFPNYTOFCSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CC#N)C=C1 JYOUFPNYTOFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAQUTYHDIXMIDV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-amine Chemical compound FC=1C(=NNC=1N)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)F HAQUTYHDIXMIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWNDQQJIVWQQIA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC(C)C1=C(Cl)N2N=C(C=C2N=C1C)C1=C(Cl)C=C(C=C1)C(F)(F)F PWNDQQJIVWQQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBBQLOIDXKTBHB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-[3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC(C)C1=C(Cl)N2N=C(C=C2N=C1C)C1=CC(F)=C(C=C1)C(F)(F)F GBBQLOIDXKTBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTGSIJYFIPCVGT-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(O)N2N=C(C=C2N=C1C)C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound CC(C)C1=C(O)N2N=C(C=C2N=C1C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OTGSIJYFIPCVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEKXFGMSLXWVQT-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1(O)CCCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CCOC(=O)C1(O)CCCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C NEKXFGMSLXWVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- IVZYPLVEPLVIMB-RFVHGSKJSA-N ethyl (3S)-3-propan-2-ylpiperidine-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@@]1(CNCCC1)C(=O)OCC IVZYPLVEPLVIMB-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 2
- LJGIWGASMPDTGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-3-hydroxypiperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)(O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 LJGIWGASMPDTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXEFGECVHRSOPJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,2-difluoroethyl)piperidine-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound CCOC(=O)C1(CCCNC1)CC(F)F.Cl QXEFGECVHRSOPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGRAOFRBUKBSAY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-methylpropyl)piperidine-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound CCOC(=O)C1(CCCNC1)CC(C)C.Cl ZGRAOFRBUKBSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJDQJKFMUKVEDV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(fluoromethyl)piperidine-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.FCC1(CNCCC1)C(=O)OCC LJDQJKFMUKVEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXUFKBBTWWRKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxypiperidine-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.OC1(CNCCC1)C(=O)OCC DPXUFKBBTWWRKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTKFXAWTVMICGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methoxypiperidine-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1(CCCNC1)OC VTKFXAWTVMICGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPAHPPZMOMRABY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methylpiperidine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1(C)CCCNC1 IPAHPPZMOMRABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVZYPLVEPLVIMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-propan-2-ylpiperidine-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1(CNCCC1)C(=O)OCC IVZYPLVEPLVIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMXSNRSXGZIOFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-propylpiperidine-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.C(CC)C1(CNCCC1)C(=O)OCC FMXSNRSXGZIOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LBRHUMBEGYYRBE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoro-1-iodoethane Chemical compound CC(F)(F)I LBRHUMBEGYYRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVENIFWIWYIZQG-UHFFFAOYSA-N 1-O-tert-butyl 3-O-ethyl 3-(fluoromethyl)piperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound FCC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC PVENIFWIWYIZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXELQTYZIBUMAR-UHFFFAOYSA-N 1-O-tert-butyl 3-O-ethyl 3-(hydroxymethyl)piperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound OCC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC QXELQTYZIBUMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXXZBKKWNZDZCL-UHFFFAOYSA-N 1-O-tert-butyl 3-O-ethyl 3-(trifluoromethylsulfonyloxymethyl)piperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(COS(=O)(=O)C(F)(F)F)CCCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C VXXZBKKWNZDZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOEQPRCRIYXEKB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)-3-fluoro-5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3-methylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(N=C(C(=C2N2CC(CCC2)(C(=O)O)C)CC(F)(F)F)C)=C1F HOEQPRCRIYXEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNXHBTFYCVOKIE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3-methylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(N=C(C(=C2N2CC(CCC2)(C(=O)O)C)C(C)C)C)=C1 BNXHBTFYCVOKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYCLEQNFLPPJEC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3-propan-2-ylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(N=C(C(=C2N2CC(CCC2)(C(=O)O)C(C)C)C(C)C)C)=C1 IYCLEQNFLPPJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPAAOBLGTUMMA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-6-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(N=C(C(=C2N2CC(CCC2)C(=O)O)C(C)C)C)=C1 NIPAAOBLGTUMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGPVFSWIRIZNF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxypiperidine-3-carbonitrile Chemical compound C1C(O)(C#N)CCCN1CC1=CC=CC=C1 ZGGPVFSWIRIZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDAGZUGDGORLMZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-3-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1C(=O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 XDAGZUGDGORLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLWJPQQFJNGUPA-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)phenol Chemical compound OCC(C)(C)CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 XLWJPQQFJNGUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEURYOYRKPFLKH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C(Cl)=C1 NEURYOYRKPFLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGYVNPMEFJPDTF-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)-1-[5-methyl-6-propan-2-yl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound COCC1(CCCN(C1)C1=C(C(C)C)C(C)=NC2=CC(=NN12)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C(O)=O KGYVNPMEFJPDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSJVRADADECKI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C(CC#N)=O NCSJVRADADECKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INFDXYOUMGPZOF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound N1N=C(N)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F INFDXYOUMGPZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- HLMJDHWBKQZCMC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-fluoro-5-methyl-6-propan-2-yl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC(C)C1=C(Cl)N2N=C(C(F)=C2N=C1C)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F HLMJDHWBKQZCMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- VCAKDJIUVKXBEH-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(O)N2N=C(C(F)=C2N=C1C)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)C1=C(O)N2N=C(C(F)=C2N=C1C)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F VCAKDJIUVKXBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRQCCHVZVDXAE-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(O)N2N=C(C=C2N=C1C)C1=C(Cl)C=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)C1=C(O)N2N=C(C=C2N=C1C)C1=C(Cl)C=C(C=C1)C(F)(F)F DHRQCCHVZVDXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMKVBZOPXXTQS-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(O)N2N=C(C=C2N=C1C)C1=CC(F)=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)C1=C(O)N2N=C(C=C2N=C1C)C1=CC(F)=C(C=C1)C(F)(F)F JOMKVBZOPXXTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPLOKTXHOCCDB-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(O)N2N=C(C=C2N=C1C)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)C1=C(O)N2N=C(C=C2N=C1C)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F CBPLOKTXHOCCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IISWJNYSSHZUOG-UHFFFAOYSA-N COCC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC Chemical compound COCC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC IISWJNYSSHZUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013830 Calcium-Sensing Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWOWMIABXIJELR-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(N=C(C(=C2O)SC)C)=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(N=C(C(=C2O)SC)C)=C1 CWOWMIABXIJELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241001379910 Ephemera danica Species 0.000 description 1
- LUWSUBSJOORQTI-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C1=NN2C(N=C(C(=C2O)C(C)C)C)=C1 Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C1=NN2C(N=C(C(=C2O)C(C)C)C)=C1 LUWSUBSJOORQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGWIYPQMISIO-UHFFFAOYSA-N N1CC(CCC1)C(=O)O.ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(N=C(C(=C2N2CC(CCC2)C)C(C)C)C)=C1 Chemical compound N1CC(CCC1)C(=O)O.ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(N=C(C(=C2N2CC(CCC2)C)C(C)C)C)=C1 CQPGWIYPQMISIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 210000003520 dendritic spine Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- KUGKXJWUQADYCV-SNVBAGLBSA-N ethyl (3R)-3-ethylpiperidine-3-carboxylate Chemical compound C(C)[C@@]1(CNCCC1)C(=O)OCC KUGKXJWUQADYCV-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- IVZYPLVEPLVIMB-MERQFXBCSA-N ethyl (3R)-3-propan-2-ylpiperidine-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound CCOC(=O)[C@]1(CCCNC1)C(C)C.Cl IVZYPLVEPLVIMB-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- DMIFFKCVURTPTG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyl-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)C)C(C)=O DMIFFKCVURTPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGKXJWUQADYCV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethylpiperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CC)CCCNC1 KUGKXJWUQADYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJVOGXVNOKPGGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethylpiperidine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1(CC)CCCNC1 XJVOGXVNOKPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRLZMDBKJJSRIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-propan-2-ylpiperidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)C1(CNCCC1)C(=O)OCC NRLZMDBKJJSRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 108091005708 gustatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LXNFVVDCCWUUKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LXNFVVDCCWUUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N nipecotamide Chemical compound NC(=O)C1CCCNC1 BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- NHVRIDDXGZPJTJ-UHFFFAOYSA-N skf-97,541 Chemical compound CP(O)(=O)CCCN NHVRIDDXGZPJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UZVNCLCLJHPHIF-NOJKMYKQSA-J zinc;(1e)-2-(ethylcarbamoylamino)-n-methoxy-2-oxoethanimidoyl cyanide;manganese(2+);n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[Zn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.CCNC(=O)NC(=O)C(\C#N)=N\OC UZVNCLCLJHPHIF-NOJKMYKQSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Aは、場合により置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基であり;
Bは、水素またはハロゲン原子、メチル基、シアノ基であり;
Cは、C1~6アルキルであり;
Dは、1個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいC1~6アルキル、C3~5シクロアルキル;C3~5シクロアルキルC1~6アルキル、ジアルキルアミノ、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルキルチオ基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルC1~6アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルC1~6アルキルであり;
またはCおよびDは一緒になって、置換されていないか、もしくは1個以上のC1~3アルキル、C1~3アルコキシ、ハロC1~3アルキル、C1~3アルキルカルボニルで置換されている3~7員飽和環を形成し、ここで、環員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され;
R1は、水素、ハロゲン原子またはC1~6アルキル、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アミノ基である]
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物に関する。
Aは、場合により置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基であり;
Bは、水素またはハロゲン原子、メチル基、シアノ基であり;
Cは、C1~6アルキルであり;
Dは、1個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいC1~6アルキル、C3~5シクロアルキル;C3~5シクロアルキルC1~6アルキル、ジアルキルアミノ、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルキルチオ基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルC1~6アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルC1~6アルキルであり;
またはCおよびDは一緒になって、置換されていないか、もしくは1個以上のC1~3アルキル、C1~3アルコキシ、ハロC1~3アルキル、C1~3アルキルカルボニルで置換されている3~7員飽和環を形成し、ここで、環員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され;
R1は、水素、ハロゲン原子またはC1~6アルキル、ヒドロキシルル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アミノ基である]
ならびにその光学対掌体またはラセミ体および/またはその塩に関する。
a)式(X)のニペコチン酸誘導体または式(XI)のそのアルカリ金属塩
b)または式(XII)
a)式(II)のカルボン酸エステル誘導体と式(IV)のアセトニトリル誘導体との反応は、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で、好ましくは強塩基、例えばナトリウムメチラートの存在下で行うことが好ましい。反応は、溶媒の沸点で行うことが好ましい。必要な反応時間は1~6時間である。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行う。塩酸で酸性化した水(pH約2~3)を加えて反応を停止させる。濾過または適切な有機溶媒を用いた抽出によって生成物を単離する。
b)式(III)のカルボン酸塩化物誘導体と式(IV)のアセトニトリル誘導体との反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、好ましくは強塩基、例えばn-ブチルリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下で行うことが好ましい。反応は、-78℃~室温の範囲の温度で行う。必要な反応時間は1~16時間である。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行う。水と塩酸(pH約2~3)または飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させる。適切な有機溶媒を用いた抽出によってか、または濾過によって、該有機溶媒を除去した後に生成物を単離する。
a)反応混合物を水で希釈し、生成物を濾過または適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離し、所定の場合、結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製する。
b)反応混合物を真空で蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用する。
ラット皮質膜におけるin vitro[35S]GTPγS結合アッセイ
新鮮に採取したラットの脳の皮質を氷冷表面で解剖し、50mM Tris、5mM MgCl2、1mM EDTA(pH=7.6)を含む氷冷緩衝液中で直ちにガラスDounceホモジナイザーでホモジナイズした。組織ホモジネートを4℃で15分間、40000gで遠心分離した。膜ペレットを同じ緩衝液に再懸濁し、膜を振盪水浴中で30℃にて10分間インキュベートして内因性GABAを除去した。ホモジネートを同じ条件下で再び遠心分離した。最終ペレットを、50mM Tris、100mM NaCl、7mM MgCl2、1mM EDTAおよび1mM ジチオトレイトール(DTT)を含む氷冷緩衝液(pH=7.6)に再懸濁して20mgの組織重量/mlの濃度にし、使用するまで-70℃で凍結した。アッセイは、50mM Tris(pH=7.4)、100mM NaCl、7mM MgCl2、1mM EDTAおよび1mM DTTを含む緩衝液中で行った。各アッセイチューブには、GDP150μL(最終濃度50μMで)、リガンド100μLおよび膜懸濁液125μL(組織250μg/チューブ)が含まれていた。アッセイチューブを30℃で10分間プレインキュベートして平衡を確保した。非特異的結合は10μM GTPγSの存在下で決定した;基礎結合は緩衝液のみの存在下で決定した。チューブに容量25μLの50pM [35S]GTPγSを添加した後、膜を30℃でさらに60分間インキュベートした。Packard社製ハーベスターを使用して、Packard社製UniFilter GF/Bを介した急速濾過によってアッセイを終了し、氷冷緩衝液1mlにより4回洗浄した。フィルターを40℃で1時間乾燥させた後、40μL Microscint(Packard社)をフィルターに加え、TopCount NXTによってフィルターの放射能を決定した(PerkinElmer,Waltham,MA;Alper and Nelson,Eur.J.Pharmacol.1998,343,303-312;Rinken et al,Biochem.Pharmacol.1999,57,155-162)。こうして収集されたデータを使用して、各化合物のPAM EC50値を主要なin vitro活性エンドポイントとして決定した。
ストレスの多い条件下では、成体ラットは、様々な薬理学的治療によって低減することができる22kHzの超音波を放出する(De Vry et al,Eur.J.Pharmacol.1993,249,331-339;Sanchez,Eur.J.Pharmacol.2003,463,133-143)。以前の未発表の実験では、GABAB受容体リガンドがストレッサーとしての電気的フットショックによって誘発される発声を抑制することが示されていた。したがって、成体ラットのフットショック誘発発声パラダイムを使用して中枢作用性GABAB受容体リガンドのin vivo有効性を評価した。行動測定をオスのウィスターラット(200~250g、Toxicoop、ハンガリー)で行った。ラットは、市販のペレットラットフードおよび水道水に自由にアクセスすることができる状態で温度と光で制御された実験動物飼育ユニット(22±2℃、12時間の明/暗サイクル、午前6:00に点灯)においてワイヤーグリッド上部を備えたプラスチックケージに4匹ずつのグループで飼育した。調査は、Gedeon Richter Plcの地方倫理委員会によって承認され、実験手順のための実験動物の管理と使用に関する欧州指令2010/63/EUに厳密に準拠して行い、動物の数と苦痛を最小限に抑えるためのあらゆる努力を払った。超音波の放射を誘発するために、動物に30秒間(6回のショック、1秒、各0.8mA、ショック間の間隔10秒)の馴化期間の後に、音減衰ショックチャンバー(Experimetria、40×40×80cm)内でフットショックを与えた。調査化合物を蒸留水中の固体分散製剤またはTween 80懸濁液に10mg/kgの用量でショック1時間前に経口投与した。発声をメトリス社製ソノトラックシステムにより最後のフットショックの直後に10分間測定し、発声の合計時間を記録した。並行賦形剤処置動物の発声を対照値とみなし、各化合物について抑制パーセントを計算した。治療と行動測定の約75分後に、iv vivo活性に関連する曝露を測定するために、血液と脳のサンプルを採取した。
出生前バルプロ酸モデルは優れた構成概念妥当性と表面的妥当性とを備えているため、広く受け入れられているASDの疾患モデルである(Christensen et al,JAMA 2013,309,1696-1703;Roullet et al,Neurotox.Teratol.2013,36,45-56)。この方法では、妊娠12.5日目に、交配期を合わせたメスのウィスターラット(Harlan UK)にバルプロ酸(VPA、600mg/kg、腹腔内投与)を単回投与した。出生後59日目の試験時まで、標準実験室条件に従ってオスの子孫を飼育した。動物を4匹ずつ従来のケージで飼育し、食料と水が自由に利用可能な状態で12時間の標準明/暗サイクル(07.30~19.30)で22~24℃に維持した。治験薬治療後、出生後59日目に社会的嗜好アッセイで子孫を行動的に調べた。社会的嗜好テストは、げっ歯類の自閉症の行動を評価するための非常に受け入れられているアッセイである(Nadler et al,Genes Brain Behav.2007,3,303-314;Bambini-Junior et al,Brain Res.2011,1408,8-16)。簡単に言えば、このアッセイでは、試験動物は、標的の同種体なしで、分割穿孔壁または同様の領域によって分離された同種体を調査することが可能である。自閉症の動物(例えば出生前にバルプロ酸に曝露されたラット)は、試験セッション中に社会調査にほとんど時間を費やさない。
窒素下で、300mLの乾燥テトラヒドロフラン中22.96g(89mmol)の1-tert-ブチル3-エチルピペリジン-1,3-ジカルボキシラートの溶液に、テトラヒドロフラン溶液(100mmol)中100mLの1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを(-78)℃~(-65)℃で滴下した。添加後、混合物を-78℃で20分間撹拌し、6.6mL(106mmol)のヨードメタンを滴下した。そのようにして得られた混合物を室温まで温め、この温度で18時間撹拌した。200mLの飽和塩化アンモニウム溶液(pH約8)と300mLの水を加えることによって反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:4)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して24.2g(95%)の表題化合物を油として得た。
酢酸エチル中50mlの2.5M塩酸の溶液に、24.2g(84.8mmol)の1-tert-ブチル3-エチル3-メチルピペリジン-1,3-ジカルボキシラートを加えた。反応混合物を20℃で3時間撹拌し、次いで100mLのジエチルエーテルを加えた。沈殿した結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して16.28g(97%)の表題化合物を得た(Mp.:119~120℃)。
表題化合物は、中間体1aに記載の方法に従って、1-tert-ブチル3-エチルピペリジン-1,3-ジカルボキシラートとヨードエタンから調製する。
表題化合物は、中間体1bに記載の方法に従って、1-tert-ブチル3-エチル3-エチルピペリジン-1,3-ジカルボキシラートから調製する(Mp.:128~131℃)。
表題化合物は、中間体1aに記載の方法に従って、1-tert-ブチル3-エチルピペリジン-1,3-ジカルボキシラートと2-ヨードプロパンから調製する。
表題化合物は、中間体1bに記載の方法に従って、1-tert-ブチル3-エチル3-(プロパン-2-イル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートから調製する。Mp.:128~130℃。
表題化合物は、中間体1aに記載の方法に従って、1-tert-ブチル3-エチルピペリジン-1,3-ジカルボキシラートとクロロメチルメチルエーテルから調製する。
表題化合物は、中間体1bに記載の方法に従って、1-tert-ブチル3-エチル3-(メトキシメチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートから調製する(Mp.:98~99°C)。
表題化合物は、中間体1aに記載の方法に従って、1-tert-ブチル3-エチルピペリジン-1,3-ジカルボキシラートと1-ヨード-2-メチルプロパンから調製する。
表題化合物は、中間体1bに記載の方法に従って、1-tert-ブチル3-エチル3-(2-メチルプロピル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートから調製する(油)。
表題化合物は、中間体1aに記載の方法に従って、1-tert-ブチル3-エチルピペリジン-1,3-ジカルボキシラートと1-ヨード-1,1-ジフルオロエタンから調製する。
表題化合物は、中間体1bに記載の方法に従って、1-tert-ブチル3-エチル3-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートから調製する。油。
表題化合物は、中間体1aに記載の方法に従って、1-tert-ブチル3-エチルピペリジン-1,3-ジカルボキシラートと1-ヨードプロパンから表題化合物を調製する。
表題化合物は、中間体1bに記載の方法に従って、1-tert-ブチル3-エチル3-プロピルピペリジン-1,3-ジカルボキシラートから調製する。Mp.:98~99℃。
28mLのテトラヒドロフランと56mLの水との混合物中10.0g(44mmol)の1-ベンジル-3-ピペリドン塩酸塩水和物と3.28g(66.9mmol)のシアン化ナトリウムの撹拌溶液に、46mlの水中17.1mLの40%亜硫酸水素ナトリウムを0℃で滴下した。反応混合物をこの温度で1.5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して10.35gの表題化合物を油として得た。
上記で得られた1-ベンジル-3-ヒドロキシピペリジン-3-カルボニトリルを25mlのcc塩酸に溶解し、3時間還流した。溶媒を真空で除去し、乾燥トルエン、次いでエタノールを残渣から数回蒸発させた。乾燥した残渣を100mlのエタノールに溶解し、5mlのcc塩酸を加えた。反応混合物を炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、10.33gの表題化合物を油として得た。
3g(11.4mmol)の1-ベンジル-3-ヒドロキシピペリジン-3-カルボン酸エチル、75mlのエタノールおよび0.3gのPd(OH)2触媒の混合物を水素化した。反応の完了後、触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮して表題化合物を油として得た。
3.82g(14.5mmol)の1-ベンジル-3-ヒドロキシピペリジン-3-カルボン酸エチル(中間体8b)、3.17g(14.5mmol)のジtert-ブチル-ジカーボナート、100mlのエタノールおよび0.5gのPd(OH)2触媒の混合物を水素化した。反応の完了後、触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:2)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して3.05g(76%)の表題化合物を油として得た。
窒素下で、20mlのジメチルホルムアミド中3.0g(11mmol)の1-tert-ブチル3-エチル3-ヒドロキシピペリジン-1,3-ジカルボキシラートの撹拌溶液に、0.6g(60%、15.6mmol)の水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで1.63ml(25.7mmol)のヨードメタンを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。20mLの飽和塩化アンモニウム溶液と30mLの水を加えて反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:2)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して2.62g(82%)の表題化合物を油として得た。
酢酸エチル中15mlの2.5M塩酸溶液に、2.62g(9.1mmol)の1-tert-ブチル3-エチル3-メトキシピペリジン-1,3-ジカルボキシラートを加えた。反応混合物を20℃で3時間撹拌し、真空で濃縮して、表題化合物を油として得た。
表題化合物は、中間体1aに記載の方法に従って、1-tert-ブチル3-エチルピペリジン-1,3-ジカルボキシラートとパラホルムアルデヒドから調製する。
窒素下で、5mlのジクロロメタン中0.296g(1.03mmol)の3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3-カルボン酸エチルと0.120ml(1.48mmol)のピリジンの撹拌溶液に、0.230ml(1.48mmol)の無水トリフルオロメタンスルホン酸を(-78)℃~(-65)℃で滴下した。添加後、混合物を-78℃で5分間撹拌し、室温まで温め、この温度で18時間撹拌した。1M塩酸溶液の添加によって反応を停止させた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を油として得た。粗生成物は、次の工程で使用する。
上記で得られた1-tert-ブチル3-エチル3-{[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートを4mlのテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中1.25ml(1.25mmol)の1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:2)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して0.121g(40%)の表題化合物を得た。
表題化合物は、中間体1bに記載の方法に従って、1-tert-ブチル3-エチル3-(フルオロメチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートから調製する。
690mLのアセトニトリル中59.0g(346mmol)のメチル4-クロロベンゾアートの溶液に、37.37g(692mmol)のナトリウムメチラートを窒素雰囲気下で加え、混合物を6時間還流した。反応混合物を冷却し、500mLの水に注いだ。混合物のpHを2M塩酸の添加によって3に調整した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄して60.66g(97.6%)の表題化合物を得た(Mp.:130~143℃)。
エタノール1660ml中60.66g(337mmol)の3-(4-クロロフェニル)-3-オキソプロパンニトリルと43.46mlのヒドラジン水和物の混合物を3時間還流した。反応混合物を冷却し、水(300mL)で希釈した。エタノールを減圧下で蒸発させた。沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄して、34.84g(53.2%)の表題化合物を得た(Mp.:168~173℃)。
窒素下で、300mLの乾燥テトラヒドロフラン中9mL(172mmol)のアセトニトリルの混合物に、53mLの2.5M n-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(132.5mmol)を(-78)℃~(-65)℃で滴下した。添加後、混合物を-78℃で10分間撹拌し、10.3g(45.46mmol)の2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドを滴下した。そのようにして得られた混合物を室温まで温め、この温度で1時間撹拌した。150mLの飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによって反応を停止させた。テトラヒドロフランを蒸発させ、沈殿した結晶を濾別して0.7g(64%)の表題化合物を得て、残渣を水で処理し、結晶を濾別して表題化合物を得た。湿潤粗生成物は、次の工程で使用する。
上記で得られた3-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-オキソプロパンニトリルを220mlのエタノールに溶解し、4.4ml(90.7mmol)のヒドラジン一水和物を加えた。不活性ガス雰囲気下で、反応混合物を16時間還流した。溶媒を真空下で除去し、乾燥トルエンを残渣から数回蒸発させて10.33gの表題化合物を赤色の油として得た。
不活性ガス雰囲気下で、80mLの無水テトラヒドロフラン中5.43g(23.97mmol)の2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドと1.5ml(26.96mmol)のフルオロアセトニトリルの溶液に、50mL(50mmol)の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを-78℃で滴下した。混合物を室温まで温め、200mLの水に注いだ。混合物のpHを1M塩酸の添加によって2に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物は、次の工程で使用する。
上記で得られた2-フルオロ-3-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-オキソプロパンニトリルを80mlのエタノールに溶解し、2.76ml(56.9mmol)のヒドラジン一水和物を加えた。不活性ガス雰囲気下で、反応混合物を2時間還流し、次いで真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物は、次の工程で使用する。
343mLのトルエン中17.42g(90mmol)の3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン(中間体11)、15.83g(91.9mmol)の2-アセチル-3-メチルブタン酸エチルと0.52g(2.7mmol)のp-トルエンスルホン酸一水和物の混合物を20時間還流させ、次いで室温まで冷却した。沈殿した結晶を濾別し、トルエンで洗浄して24.88g(89.9%)の表題化合物を得た(Mp.:315~323℃)。
10.7g(35.54mmol)の2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール(中間体40)、16.22mL(177mmol)のオキシ塩化リン、9.87mL(70.8mmol)のトリエチルアミンおよび800mLのトルエンの混合物を20時間還流した。反応混合物を20℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液と氷の混合物に注ぎ、次いで2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(2:1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して7.75g(68%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 320.0[MH+])。
80mLのN,N-ジメチルホルムアミド中2.66g(8.3mmol)の7-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、1.33g(10.29mmol)のニペコチン酸および8.0g(24.55mmol)の炭酸セシウムの混合物を110℃で5時間加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(2:1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して2.13g(68%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 413.1[MH+])。
30mLのN,N-ジメチルホルムアミド中2.0g(6.23mmol)の7-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(実施例1a)、1.5g(8.34mmol)の3-メチルピペリジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩(中間体1)および3.5mL(20.09mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの混合物を120℃で20時間加熱し、真空で濃縮した。残渣をイソプロパノール中で粉砕し、固体を濾別し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて2.5g(88%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 455.2[MH+])。
50mLのエタノール中2.5g(5.5mmol)の1-[2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-3-メチルピペリジン-3-カルボン酸エチルと10mLの20%水酸化ナトリウム溶液の混合物を24時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタン-エタノールの混合物に溶解した。活性炭を溶液に加えた。混合物を撹拌した。濾過後、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させた。沈殿した結晶を濾別し、エタノールで洗浄して1.62g(69.2%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 427.2[MH+])。
20mLのN,N-ジメチルホルムアミド中1.2g(3.74mmol)の7-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(実施例1a)、1.5g(8.34mmol)の(3S)-3-エチルピペリジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩と3.5mL(11.48mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの混合物を120℃で20時間加熱し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(2:1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して1.5g(87.7%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 469.2[MH+])。
50mLのエタノール中1.5g(3.2mmol)の(3S)-1-[2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-3-エチルピペリジン-3-カルボン酸エチルと10mLの20%水酸化ナトリウム溶液の混合物を24時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。沈殿した結晶を濾別し、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:2)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して0.502g(35.65%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 441.2[MH+])。
1g(2.98mmol)の5-メチル-6-(プロパン-2-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール(中間体41)、1.36mL(14.8mmol)のオキシ塩化リン、1.05mL(6.02mmol)N,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび35mLのトルエンの混合物を20時間還流した。反応混合物を20℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液と氷の混合物に注ぎ、次いで2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して0.94g(89%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 353.1[MH+])。
25mLのN,N-ジメチルホルムアミド中1.4g(3.96mmol)の7-クロロ-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、0.7gの(3.61mmol)の(3S)-3-エチルピペリジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩および2mL(11.4mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの混合物を120℃で20時間加熱し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して1.7g(99%)の表題化合物を得た。
50mLのエタノール中1.7g(3.38mmol)の(3S)-3-エチル-1-[5-メチル-6-(プロパン-2-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]ピペリジン-3-カルボン酸エチルと10mLの20%水酸化ナトリウム溶液の混合物を24時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:2)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して0.666g(41.4%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 475.2[MH+])。
3.667g(10.38mmol)の2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール(中間体44)、4.48mL(52.67mmol)のオキシ塩化リン、3.74mL(21.44mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび280mLのトルエンの混合物を20時間還流した。反応混合物を20℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液と氷の混合物に注ぎ、次いで2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:4)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して2.41g(62%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 372.1[MH+])。
20mLのN,N-ジメチルホルムアミド中0.93g(2.55mmol)の7-クロロ-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、0.484g(2.55mmol)の(3S)-3-エチルピペリジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩および1.6mL(9.18mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの混合物を120℃で20時間加熱し、次いで冷却し、2M塩酸で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して0.753g(58%)の表題化合物を得た。
50mLのエタノール中0.753g(1.44mmol)の(3S)-3-エチル-1-{2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-3-カルボン酸エチルおよび10mLの4M水酸化ナトリウム溶液の混合物を24時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して0.277g(39%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 493.3[MH+])。
20mLのN,N-ジメチルホルムアミド中0.93g(2.5mmol)の7-クロロ-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(実施例7a)、0.375g(2.02mmol)の(3R)-3-エチルピペリジン-3-カルボン酸エチルおよび1.6mL(9.18mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの混合物を120℃で20時間加熱し、次いで冷却し、2M塩酸で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して0.618g(58%)の表題化合物を得た。
50mLのエタノール中0.618g(1.19mol)の(3R)-3-エチル-1-{2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-3-カルボン酸エチルと10mLの4M水酸化ナトリウム溶液の混合物を24時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して0.173g(29%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 493.3[MH+])。
5mLのN,N-ジメチルホルムアミド中0.354g(1mmol)の7-クロロ-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(実施例6a)、0.249g(1.2mmol)の(3S)-3-メチルピペリジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩および0.52mL(3mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの混合物を120℃で20時間加熱し、真空で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して0.30g(61%)の表題化合物を得た。
10mLのエタノール中0.3g(0.61mmol)の(3S)-3-メチル-1-[5-メチル-6-(プロパン-2-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]ピペリジン-3-カルボン酸エチルと2mLの20%水酸化ナトリウム溶液の混合物を24時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン-メタノール-アンモニア(10:1:0.1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して0.127g(44.9%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 461.3[MH+])。
8.99g(24.3mmol)の2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール(中間体42)、11mL(118mmol)のオキシ塩化リン、8.5mL(48.7mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび250mLのトルエンの混合物を48時間還流した。反応混合物を20℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液と氷の混合物に注ぎ、次いで2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して6.78g(71%)の表題化合物を得た。
35mLのN,N-ジメチルホルムアミド中2.586g(6.66mmol)の7-クロロ-2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、1.36g(6.54mmol)の(3S)-3-メチルピペリジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩および3.6mL(20.66mmol)のN,N-ジイソプロピルアミンの混合物を120℃で20時間加熱し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:4)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して表題化合物を得た。
上記で得られた(3S)-1-{2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-3-メチルピペリジン-3-カルボン酸エチルを60mlのエタノールに溶解し、12ml(48mmol)の4M水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応混合物を24時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄した。粗生成物を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(2:1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して2.011g(61%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 495.3[MH+])。
21.19g(60mmol)の2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール(中間体45)、27.5mL(300mmol)のオキシ塩化リン、20.9mL(120mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび730mLのトルエンの混合物を24時間還流した。反応混合物を20℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液と氷の混合物に注ぎ、次いで2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をイソプロパノールで処理した。沈殿した生成物を濾別して19.2g(86%)の表題化合物を得た。
5mLのジメチルスルホキシド中0.22g(1mmol)の(3S)-3-メチルピペリジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩と0.23g(2.1mmol)のカリウムtert-ブトキシドの混合物を100℃で16時間加熱した。次いで0.37g(1mmol)の7-クロロ-2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを混合物に加え、100℃で7時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸で酸性化した。沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄した。粗生成物を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:2)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して0.19g(40%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 493.3[MH+])。
2.97g(8.4mmol)の3-フルオロ-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール(中間体47)、3.9mL(42.6mmol)のオキシ塩化リン、3mL(17.2mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび150mLのトルエンの混合物を24時間還流した。反応混合物を20℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液と氷の混合物に注ぎ、次いで2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して2.9g(93%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 372.0[MH+])。
10mLのN,N-ジメチルホルムアミド中0.53g(1.4mmol)の7-クロロ-3-フルオロ-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、0.35g(1.58mmol)の(3S)-3-エチルピペリジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩および0.7mL(4mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの混合物を120℃で20時間加熱し、真空で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して表題化合物を得た。
上記で得られた(3S)-3-エチル-1-[3-フルオロ-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]ピペリジン-3-カルボン酸エチルを15mlのエタノールに溶解し、4ml(24mmol)の20%水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応混合物を24時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1:2)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して0.26g(37%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 493.2[MH+])。
20mLのN,N-ジメチルホルムアミド中1.00g(2.69mmol)の7-クロロ-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(実施例7a)、0.70g(2.94mmol)の3-(メトキシメチル)ピペリジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩(中間体4)および1.2mL(6.89mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの混合物を120℃で20時間加熱し、真空で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して0.954g(66%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 537.1[MH+])。
7mLのテトラヒドロフランと7mLの水の混合物中0.904g(1.68mmol)の1-{2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-3-(メトキシメチル)ピペリジン-3-カルボン酸エチルと0.723g(17.23mmol)の水酸化リチウム一水和物の混合物を72時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸で酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して0.471g(52%)の表題化合物を得た(LC-MS(ESI)m/z 509.1[MH+])。
以下の製剤例は、本発明の代表的な医薬組成物を説明するものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
I.,錠剤
有効成分 0.01~90%
充填剤 1~99.9%
結合剤 0~20%
崩壊剤 0~20%
潤滑剤 0~10%
他の特定の賦形剤 0~50%
II.,口腔内分散性フィルム
有効成分 0.01~90%
フィルム形成剤 1~99.9%
可塑剤 0~40%
他の特定の賦形剤 0~50%
III.,経口懸濁液
有効成分 0.01~50%
液体賦形剤 10~99.9%
湿潤剤 0~50%
増粘剤 0~50%
緩衝剤 適量
浸透圧剤 0~50%
防腐剤 適量
IV.,シロップ剤
有効成分 0.01~50%
溶媒 10~99.9%
糖成分 1~20%
着香剤 0~10%
V.,静脈内注射
有効成分 0.01~50%
溶媒 10~99.9%
共溶媒 0~99.9%
浸透圧剤 0~50%
緩衝剤 適量
VI.,坐剤
有効成分 0.01~50%
坐剤基剤 1~99.9%
界面活性剤 0~20%
潤滑剤 0~20%
防腐剤 適量
VII.,点眼薬
有効成分 0.01~50%
水 0~99.9%
溶媒 0~99.9%
浸透圧剤 0~20%
粘度向上剤 0~20%
緩衝剤 適量
防腐剤 適量
Claims (14)
- 式(I)の化合物;
Aは、場合により置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基であり;
Bは、水素またはハロゲン原子、メチル基、シアノ基であり;
Cは、C1~6アルキルであり;
Dは、1個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいC1~6アルキル、C3~5シクロアルキル;C3~5シクロアルキルC1~6アルキル、ジアルキルアミノ、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルキルチオ基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルC1~6アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルC1~6アルキルであり;
またはCおよびDは一緒になって、置換されていないか、もしくは1個以上のC1~3アルキル、C1~3アルコキシ、ハロC1~3アルキル、C1~3アルキルカルボニルで置換されている3~7員飽和環を形成し、ここで、環員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され;
R1は、水素、ハロゲン原子またはC1~6アルキル、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アミノ基である]
または、その薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。 - CがC1~6アルキルであり、Dが1個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいC1~6アルキル、C3~5シクロアルキル;C3~5シクロアルキルC1~6アルキル、ジアルキルアミノ、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルキルチオ基である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。
- CおよびDが一緒になって、置換されていないか、または1個以上のC1~3アルキル、C1~3アルコキシ、ハロC1~3アルキル、C1~3アルキルカルボニルで置換されている3~7員飽和環を形成し、ここで、環員は炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。
- Cがメチルであり、DがイソプロピルまたはC1~6アルコキシC1~6アルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。
- 以下の群:
(3S)-1-[2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-3-エチルピペリジン-3-カルボン酸
(3S)-3-エチル-1-{2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-3-カルボン酸
(3R)-3-エチル-1-{2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-3-カルボン酸
(3S)-1-[2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-3-(プロパン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸
(3S)-1-[5-メチル-6-(プロパン-2-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-3-(プロパン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸
(3R)-1-{2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-3-(プロパン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸
(3S)-3-メチル-1-[5-メチル-6-(プロパン-2-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]ピペリジン-3-カルボン酸
(3S)-1-{2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-3-メチルピペリジン-3-カルボン酸
(3S)-3-エチル-1-{2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-3-カルボン酸
(3S)-3-エチル-1-[3-フルオロ-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]ピペリジン-3-カルボン酸
(3R)-1-[2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-3-エチルピペリジン-3-カルボン酸
(3R)-1-[2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-3-(プロパン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸
(3R)-1-[5-メチル-6-(プロパン-2-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-3-(プロパン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸
(3S)-1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-3-(プロパン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸
(3R)-1-{2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-3-(プロパン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸
(3S)-1-[3-フルオロ-5-メチル-6-(プロパン-2-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-3-メチルピペリジン-3-カルボン酸
から選択される請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物を調製する方法であって、
工程1) 式(II)のカルボン酸エステル誘導体または式(III)のカルボン酸塩化物誘導体:
を、式(IV):
のアセトニトリル誘導体と反応させ、次いで、
工程2) こうして得られた式(V):
のアシルアセトニトリル誘導体をヒドラジン水和物と反応させて式(VI):
の化合物を提供し、次いで、
工程3) 前記式(VI)の化合物を、式(VII):
のアセト酢酸エステル誘導体と反応させ、次いで、
工程4) こうして得られた式(VIII):
の化合物を塩素化して式(IX):
のクロロ誘導体を得て、当該式(IX)のクロロ誘導体を
4a) 式(X)のニペコチン酸誘導体または式(XI)のそのアルカリ金属塩:
と反応させ、前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物を得、そして場合により得られた前記式(I)の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および/または塩を、所定の場合、新しい置換基の導入および/または既存の置換基の修飾または除去によって式(I)の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および/または塩に変換することができることを特徴とする、方法。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物を調製する方法であって、
工程1) 式(II)のカルボン酸エステル誘導体または式(III)のカルボン酸塩化物誘導体:
を、式(IV):
のアセトニトリル誘導体と反応させ、次いで、
工程2) こうして得られた式(V):
のアシルアセトニトリル誘導体をヒドラジン水和物と反応させて式(VI):
の化合物を提供し、次いで、
工程3) 前記式(VI)の化合物を、式(VII):
のアセト酢酸エステル誘導体と反応させ、次いで、
工程4) こうして得られた式(VIII):
の化合物を塩素化して式(IX):
のクロロ誘導体を得て、当該式(IX)のクロロ誘導体を
4b) 式(XII):
のニペコチン酸エステル誘導体と反応させて式(XIII):
のエステル誘導体を提供し、最終的に当該式(XIII)のエステル誘導体を強塩基または強酸で鹸化し、前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物を得、そして場合により得られた前記式(I)のピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体およびその光学対掌体またはラセミ体および/または塩を、所定の場合、新しい置換基の導入および/または既存の置換基の修飾または除去によって式(I)の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および/または塩に変換することができることを特徴とする、方法。 - 有効成分として請求項1に記載の治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物と薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
- 請求項1に記載の治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物と1つ以上の治療効果のある共薬剤とを含む、組み合わせ物。
- 有効成分として請求項1に記載の治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物と担体とを混合することを特徴とする、GABAB受容体ポジティブアロステリックモジュレーター効果を有する医薬組成物の製造方法。
- GABAB受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。
- GABAB受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性に関連する障害の治療または予防のための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記障害が、精神障害(不安、パニック障害、心的外傷後障害、うつ病、統合失調症)、神経発達障害(自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、脆弱X症候群)、認知障害、てんかん、痙縮、骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、本態性振戦、疼痛(神経障害性疼痛、内臓痛、変形性関節症)、薬物乱用(コカイン、ニコチン、アルコール)、肥満、過食、喘息、咳、尿失禁、胃食道逆流症、一過性下部食道括約筋弛緩、過敏性腸症候群の群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 1つ以上の治療効果のある共薬剤とともに用いられる、請求項8、12または13に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUP1700107 | 2017-03-13 | ||
HU1700107A HU231057B1 (hu) | 2017-03-13 | 2017-03-13 | Gyógyászatilag hatékony aril-szubsztituált pirazolo[1,5-a]pirimidin származékok |
PCT/IB2018/051598 WO2018167629A1 (en) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE ARYL-SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020514341A JP2020514341A (ja) | 2020-05-21 |
JP2020514341A5 JP2020514341A5 (ja) | 2021-02-12 |
JP7153661B2 true JP7153661B2 (ja) | 2022-10-14 |
Family
ID=89992388
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019549365A Active JP7153661B2 (ja) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | 薬理学的に活性なアリール置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10960007B2 (ja) |
EP (1) | EP3596079B1 (ja) |
JP (1) | JP7153661B2 (ja) |
AR (1) | AR111272A1 (ja) |
HU (2) | HU231057B1 (ja) |
WO (1) | WO2018167629A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU231058B1 (hu) | 2017-03-13 | 2020-04-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Gyógyászatilag hatékony aliciklusos-szubsztituált pirazolo[1,5-a]pirimidin származékok |
TW202202495A (zh) | 2020-03-26 | 2022-01-16 | 匈牙利商羅特格登公司 | 作為gamma-胺基丁酸A受體次單元alpha 5受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔3,4-c〕嗒𠯤衍生物 |
CN111514149B (zh) * | 2020-06-16 | 2021-02-23 | 中国人民解放军空军军医大学 | Xav939在制备治疗孤独症谱系障碍的药物中的应用 |
TW202220992A (zh) * | 2020-08-05 | 2022-06-01 | 匈牙利商羅特格登公司 | 具藥理活性之經雜環取代的吡唑并〔1,5-a〕嘧啶衍生物 |
HUP2100338A1 (hu) | 2021-09-29 | 2023-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20160304527A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-20 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Substituted pyrazolopyrimidines and method of use |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009123986A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
HU231058B1 (hu) | 2017-03-13 | 2020-04-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Gyógyászatilag hatékony aliciklusos-szubsztituált pirazolo[1,5-a]pirimidin származékok |
-
2017
- 2017-03-13 HU HU1700107A patent/HU231057B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-03-12 US US16/493,018 patent/US10960007B2/en active Active
- 2018-03-12 HU HUE18713015A patent/HUE056561T2/hu unknown
- 2018-03-12 WO PCT/IB2018/051598 patent/WO2018167629A1/en unknown
- 2018-03-12 JP JP2019549365A patent/JP7153661B2/ja active Active
- 2018-03-12 EP EP18713015.8A patent/EP3596079B1/en active Active
- 2018-03-13 AR ARP180100581A patent/AR111272A1/es unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20160304527A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-20 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Substituted pyrazolopyrimidines and method of use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ELISABETTA PERDONA,IN VITRO AND IN VIVO CHARACTERIZATION OF THE NOVEL GABAB RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC 以下備考,NEUROPHARMACOLOGY,英国,2011年06月26日,VOL:61, NR:5,PAGE(S):957 - 966,http://dx.doi.org/10.1016/j.neuropharm.2011.06.024,MODULATOR, 2-{1-[2-(4- CHLOROPHENYL)-5-METHYLPYRAZOLO[1,5-A] PYRIMIDIN-7-YL]-2-以下省略 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2020514341A (ja) | 2020-05-21 |
EP3596079B1 (en) | 2021-09-01 |
HUP1700107A2 (en) | 2018-09-28 |
HUE056561T2 (hu) | 2022-02-28 |
US10960007B2 (en) | 2021-03-30 |
EP3596079A1 (en) | 2020-01-22 |
US20200061068A1 (en) | 2020-02-27 |
HU231057B1 (hu) | 2020-04-28 |
WO2018167629A1 (en) | 2018-09-20 |
AR111272A1 (es) | 2019-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7153661B2 (ja) | 薬理学的に活性なアリール置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体 | |
JP6412148B2 (ja) | 自己免疫疾患治療のためのピラゾール | |
JP7153662B2 (ja) | 薬理学的に活性な脂環式置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体 | |
JP7095106B2 (ja) | オキサジアゾール一過性受容器電位チャネル阻害剤 | |
KR20110106450A (ko) | 바이시클릭 피라졸로-헤테로사이클 | |
TW201609751A (zh) | 雜環化合物 | |
JPWO2015002230A1 (ja) | アミド化合物 | |
TW202035403A (zh) | 作為gabaa a5受體調節子的雙環衍生物 | |
JP2018516875A (ja) | 環状化合物 | |
JP6905988B2 (ja) | Eaat3阻害剤としてのピラゾール−ピリジン誘導体 | |
JP6831376B2 (ja) | トリアゾール誘導体 | |
WO2022029666A1 (en) | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES | |
JP2018531253A6 (ja) | トリアゾール誘導体 | |
JP6936257B2 (ja) | Eaat3阻害剤としてのピラゾール化合物 | |
OA19480A (en) | Pharmacologically active alicyclicsubstituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives. | |
KR19990071056A (ko) | Nmda 수용체 길항제로 작용하는 4-치환-퀴놀린-2-카복실산유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201222 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201222 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20211118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211214 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220307 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220516 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220613 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220913 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221003 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7153661 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |