MX2014014871A - Derivado de feniltriazol y su uso para modular complejo del receptor gabaa. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un derivado de feniltriazol novedoso, composiciones farmacéuticas que contienen este compuesto, y métodos de tratamiento junto con estas. El compuesto de la invención es en particular considerado útil para el tratamiento de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central los cuales son sensibles a la modulación de receptores GABAA que contienen la subunidad a5.

Description

DERIVADO DE FENILTRIAZOL Y SU USO PARA MODULAR COMPLEJO DEL RECEPTOR GABAA Descripción de la Invención Esta invención se refiere a un nuevo derivado de feniltriazol, composiciones farmacéuticas que contienen este compuesto, y métodos de tratamiento junto con estos. El compuesto de la invención es en particular, considerado útil para el tratamiento de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central los cuales son sensibles a la modulación de receptores GABAA que contienen la subunidad a5.

El complejo de la proteína del receptor GABAA es el objetivo molecular de un número de ligandos, que incluyen la clase de benzodiazepina de fármacos tranquilizantes. Existen isoformas múltiples del receptor GABAA; cada receptor es un complejo pentamérico que comprende subunidades extraídas de las isoformas de la subunidad o¡i-6, bi-3, gi-3, d, e, y q. Sin embargo, se cree que uno de los elementos clave responsables de las desventajas de los benzodiazepanos clásicos (tales como sedación, dependencia y deterioro cognitivo) tienen que ver con la subunidad al de los receptores de GABAA.

Además, se ha sugerido que la subunidad a5 de GABAA representa un objetivo terapéutico para el tratamiento de varias enfermedades y trastornos del sistema nervioso REF.:259993 central, y la literatura ha establecido un nexo entre la subunidad OÍ5 de GABA¾ como objetivo terapéutico, y varios trastornos neurológicos agudos y crónicos, trastornos neurológicos crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, deficiencias de memoria, esquizofrenia, síndromes positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurof ibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de ritmos cicardianos, esclerosis lateral amiotrófica, demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno de alucinaciones, trastornos compulsivos obsesivos, trastorno de estrés agudo, adicciones a fármacos, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia de cognición, demencia de infarto múltiple, trastornos de humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas, psicosis, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, dolor neuropático, trastornos de la atención, trastornos alimenticios, anorexia, anorexia nerviosa, caquexia, pérdida de peso, atrofia muscular, condiciones de dolor, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor post-operativo, dolor por osteoartritis, dolor por artritis reumatoide, dolor musculoesquelético, dolor por quemadura, dolor ocular, dolor debido a inflamación, dolor debido a fractura ósea, hiperalgesia, dolor neuropático, dolor relacionado con herpes, dolor neuropático relacionado con V1H, lesión del nervio traumático, dolor por pos t - apople j í a , dolor pos t - i squemia , f ibromialgia , dolor de cabeza crónico, migraña, dolor de cabeza de tipo tensión, dolor neuropático diabético, dolor de extremidad fantasma, dolor visceral y dolor cutánea, y compuestos capaces de modular los receptores GABAA que contienen la subunidad O5 son en particular esperados por ser candidatos útiles para el tratamiento de es decir, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, y deficiencias cognitivas asociadas con síndrome de Down, con autismo, con neurof ibromatosis tipo I, o después de la apoplejía.

Los derivados de isoxazol capaces de modular el complejo de receptor GABAA se conocen a partir de por ejemplo, los documentos WO 2007/039389, WO 2007/042420, WO 2007/054444, WO 2007/071598, WO 2007/074078, WO 2007/074089, WO 2007/137954, WO 2009/000662, WO 2009/071464, WO 2009/071476, WO 2009/071477, WO 2010/097368,- WO 2010/112475, WO 2010/125042, WO 2010/127968, WO 2010/127974, WO 2010/127975, WO 2010/127976 y WO 2010/127978, y derivados de triazol capaces de modular el complejo del receptor GABAA se conocen a partir de por ejemplo, el documento WO 2012/062687. Sin embargo, los documentos WO 2008/025539, WO 2008/025540, WO 2009/149795 y WO 2011/020615 describen compuestos heterocíclicos, que incluyen ciertos derivados de feniltriazol, útiles como agonistas del receptor NR1 H4 (FXR). Sin embargo, los derivados de triazol de la presente invención no han sido reportados.

En su primer aspecto, la invención proporciona un derivado de feniltriazol de la siguiente estructura (I): Fórmula (I) es decir, 1-[6-[[5-(2-fluorofenil)-3-metil-triazol-4-il]etoxi] -3-piridil]imidazol-4-carbonitrilo, y sales del mismo farmacéuticamente aceptables.

En este segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso del derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, que incluye un humano, en el cual la enfermedad, trastorno o condición es sensible a la modulación de receptores GABAA que contienen la subunidad a5.

En todavía un aspecto adicional, la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un cuerpo animal vivo, que incluye un humano, en el cual el trastorno, enfermedad o condición es sensible a la modulación de receptores GABAA que contienen la subunidad a5, en el cual el método comprende la etapa de administrar a tal cuerpo animal vivo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otros objetos de la invención serán aparentes para la persona experta en la téenica a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos.

Derivados de feniltriazol En su primer aspecto la presente invención proporciona un derivado de feniltriazol de la siguiente estructura (I): es decir, 1 - [6-[[5-(2-fluorofenil)-3-metil-triazol-4-il]metoxi]-3-piridil]imidazol-4-carbonitrilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Sales Farmacéuticamente Aceptables El derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención puede ser proporcionado en cualquier forma adecuada para la administración propuesta. Formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables del compuesto de la invención.

Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido orgánicas e inorgánicas no tóxicas tales como el clorhidrato derivado de ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado de ácido bromhídrico, el nitrato derivado de ácido nítrico, el perclorato derivado de ácido perclórico, el fosfato derivado de ácido fosfórico, el sulfato derivado de ácido sulfúrico, el formiato derivado de ácido fórmico, el acetato derivado de ácido acético, el aconato derivado de ácido aconítico, el ascorbato derivado de ácido ascórbico, el bencensulfonato derivado de ácido bencensulfónico, el benzoato derivado de ácido benzoico, el cinamato derivado de ácido cinámico, el citrato derivado de ácido cítrico, el embonato derivado de ácido embónico, el enantato derivado de enántico, el fumarato derivado de ácido fumárico, el glutamato derivado de ácido glutámico, el glicolato derivado de ácido glicólico, el lactato derivado de ácido láctico, el maleato derivado de ácido maleico, el malonato derivado de ácido malónico, el mandelato derivado de ácido mandélico, el metansul fonato derivado de ácido metansulf ónico , el naftalen- 2-sulfonato derivado de ácido naf talen- 2-sulfónico , el ftalato derivado de ácido ftálico, el salicilato derivado de ácido salicílico, el sorbato derivado de ácido sórbico, el estearato derivado de ácido esteárico, el succinato derivado de ácido succínico, el tartrato derivado de ácido tartárico, el toluen-p-sulfonato derivado de ácido p-toluen sulfónico, y similares. Tales sales pueden ser formadas por procedimientos bien conocidos y descritos en la téenica.

Tales sales farmacéuticamente aceptables y metodología común para prepararlas se conocen en la téncica. Detalles adicionales se pueden encontrar en Stahl P et al, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Wilcy- VCH, 2002.

Además, el derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención puede existir en la forma de un polimorfo, o el compuesto puede ser proporcionado en formas disolubles o indisolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol, y similares. Las formas disolubles también pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato, y similares. En general, las formas disolubles, son consideradas formas equivales a indisolubles para los propósitos de esta invención.

Compuestos Etiquetados El derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención puede ser usado en su forma etiquetada o no etiquetada. En el contexto de esta invención, un compuesto etiquetado tiene uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. El etiquetado permitirá la detección cuantitativa fácil de tal compuesto.

Los compuestos etiquetados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radioindicadores, o agentes de monitoreo en varios métodos de diagnóstico, y para las imágenes del receptor in vivo.

El isómero etiquetado de la invención contiene preferiblemente al menos un radionúclido como una etiqueta. Los radionúclidos que emiten positrón son todos candidatos para empleo. En el contexto de esta invención, el radionúclido es preferiblemente seleccionado de 2H (deuterio), 3H (tritio), 1:LC, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I y 18F.

El método físico para detectar el isómero etiquetado de la presente invención puede ser seleccionado de Tomografía de Emisión de Posición (PET, por sus siglas en inglés), Tomografía Computada de Imagen de Fotón Único (SPECT, por sus siglas en inglés), Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS, por sus siglas en inglés), Imagen de Resonancia Magnética (MRI, por sus siglas en inglés), y Tomografía de rayos-X Axial Computada (CAT, por sus siglas en inglés), o combinaciones de los mismos.

Análogos deuterados El derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención puede ser proporcionado en la forma de sus análogos deuterados. El deuterio forma enlaces con carbono que vibran a una frecuencia baja y son de este modo, más fuertes que los enlaces C-H. Por lo tanto, versiones de "hidrógeno pesado" (deuterio) de fármacos pueden ser más estables hacia la degradación y finalmente más fuertes en el organismo.

Métodos de Preparación El derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención puede ser preparado por métodos convencionales para síntesis química, por ejemplo, aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud se conocen o pueden ser fácilmente preparados por métodos convencionales a partir de químicos comercialmente disponibles.

El producto final de las reacciones descritas en la presente puede ser aislado por téenicas convencionales, por ejemplo, por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.

Actividad Biológica El derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención es capaz de modular los receptores GABAA que contienen la subunidad a5. De este modo, en un aspecto adicional, el derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención es considerado útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o condición sensible a la modulación de receptores GABAA que contienen la subunidad a5, en particular en el sistema nervioso central.

En una modalidad, el derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención es considerado útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o condición la cual se selecciona a partir del grupo de trastornos neurológicos agudos, trastornos neurológicos crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, deficiencias de memoria, esquizofrenia, síndromes positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de ritmos cicardianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés), demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno de alucinaciones, trastornos compulsivos obsesivos, trastorno de estrés agudo, adicciones a fármacos, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia de cognición, demencia de infarto múltiple, trastornos de humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas , psicosis, trastorno de hiperac tividad por déficit de atención, dolor neuropático, apoplejía, trastornos de la atención, y para uso como potenciadores cognitivos.

En otra modalidad, el derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención es considerado útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o condición la cual se selecciona a partir del grupo de trastornos alimenticios, anorexia, anorexia nervosa, caquexia, pérdida de peso, atrofia muscular, condiciones de dolor, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor post operativo, dolor por osteoartritis , dolor por artritis reumatoide, dolor musculoesquelét ico, dolor por quemadura, dolor ocular, dolor debido a inflamación, dolor debido a fractura ósea, hiperalgesia , dolor neuropático, dolor relacionado con herpes, dolor neuropático relacionado con V1H, lesión del nervio traumático, dolor por post -apople jía, dolor post isquemia, fibromialgia , dolor de cabeza crónico, migraña, dolor de cabeza de tipo tensión, dolor neuropático diabético, dolor de extremidad fantasma, dolor visceral y dolor cutánea.

En una tercera modalidad, el derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención es considerado útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o condición seleccionada a partir del grupo de trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, y deficiencias cognitivas asociadas con síndrome de Down, con autismo, con neurof ibromatos is tipo I, o después de la apoplejía.

En una cuarta modalidad, el derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención es considerado útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o condición seleccionada a partir del grupo de enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y síndrome de Down.

En una quinta modalidad, el derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención es considerado útil como un potenciador cognitivo.

Además, el derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención puede ser útil como un radioligando en ensayos para detectar compuestos capaces de modular los receptores GABAA que contienen la subunidad a5.

Se contempla en la actualidad que una dosificación adecuada del ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés), es decir el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que incluye solvatos y anhidratos, está dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1000 mg de API por día, más preferido desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg API por día, muy preferido desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 100 mg API por día, dependiente, sin embargo, del modo exacto de administración, la forma en la cual es administrado, la indicación considerada, el sujeto y en particular el peso corporal del sujeto involucrado, y además la preferencia y experiencia del especialista o veterinario a cargo.

Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto la invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención.

Mientras el derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención para uso en terapia puede ser administrado en la forma de compuesto químico puro, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, amortiguadores, diluyentes, y/u otros auxiliares farmacéuticos habituales.

En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención, o una sal o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y usados en la téenica. El(los) portador(es) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no nocivos al recipiente de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (que incluye bucal y sub-lingual) , transdermal, vaginal o parenteral (que incluye cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, inyección intraocular o infusión), o aquella en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación, que incluye administración en aerosol líquido y polvos, o por sistemas de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, en el cual las matrices pueden estar en la forma de artículos configurados, por ejemplo, películas o microcápsulas.

El derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención, junto con un adyuvante, portador, o diluyente convencional, puede de este modo ser colocado en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de los mismos. Tales formas incluyen sólidos, y en particular, tabletas, cápsulas llenas, formas en polvo y pelotillas, y líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elíxires, y cápsulas llenas con el mismo, todos para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de los mismos pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo conmensurada con el intervalo de dosificación diaria propuesta a ser empleado.

El derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la presente invención puede ser administrado en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio para aquellos expertos en la téenica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) de la invención.

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la presente invención, portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sobres, supositorios, y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, preservativos, agentes desintegradores de tabletas, o un material encapsulante.

En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.

En tabletas, el componente activo es mezclado con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseados.

Los polvos y tabletas contienen preferiblemente de cinco o diez hasta aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, celulosa, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" se pretende para incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, es rodeado por un portador, el cual está de este modo en asociación con éste. De manera similar, los sobres y grageas están incluidos. Las tabletas, polvos, cápsulas, píldoras, sobres, y grageas pueden ser usados como formas sólidas adecuadas para administración oral.

Para preparar supositorios, una cera de baja fusión tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o manteca de cacao, es primero fundida y el componente activo es dispersado homogeneamente en esta, por agitación. La mezcla homogénea fundida es entonces vertida en moldes de tamaño conveniente, seguido por enfriamiento, y de este modo solidifica.

Composiciones adecuadas para administración vaginal pueden ser presentadas como pesarlos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizadores que contienen además del ingrediente activo tales portadores como se conocen en la téenica por ser apropiados.

Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas de inyección parenteral pueden ser formuladas como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol.

El compuesto de conformidad con la presente invención puede de este modo, ser formulado para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden ser presentados en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas pre-llenadas, infusión de volumen pequeño o en contenedores de dosis múltiples con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución, por constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno, estéril, antes del uso.

Soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes adecuados, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes, como se desee.

Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser elaboradas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos.

También incluidas están preparaciones en forma sólida, propuestas para conversión breve antes del uso para preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Además del componente activo tales preparaciones pueden comprender colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.

Para administración tópica a la epidermis, el compuesto de la invención puede ser formulad como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general, también contendrá uno o más agentes emul sifi cantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes.

Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.

Soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o atomizador. Las composiciones pueden ser proporcionadas en forma de dosis única o múltiple.

La administración al tracto respiratorio también puede lograrse por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propulsor adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol puede contener también convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede ser controlada por provisión de una válvula medida.

Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser proporcionados en la forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede ser presentada en forma de dosis unitaria por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o paquetes en ampolla a partir de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador.

En las composiciones propuestas para administración al tracto respiratorio, que incluyen composiciones intranasales, el compuesto en general tendrá un tamaño de partícula pequeña por ejemplo del orden de 5 mieras o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la téenica, por ejemplo, por micronización.

Cuando se desea, pueden ser empleadas composiciones adaptadas para proporcionar liberación sostenida del ingrediente activo.

Las preparaciones farmacéuticas son preferiblemente en formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de preparación, tales como tabletas, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sobre, o gragea misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma envasada.

En una modalidad, la invención proporciona tabletas o cápsulas para administración oral.

En otra modalidad, la invención proporciona líquidos para administración intravenosa e infusión continua.

Para detalles en técnicas para formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).

La dosis administrada debe por su puesto, ser cuidadosamente ajustada a la edad, peso y condición del sujeto individual a ser tratado, así como también a la ruta de administración, forma de dosificación y régimen, y el resultado deseado, y la dosificación exacta debe, por supuesto, ser determinada por el especialista.

La dosificación actual depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada, y está dentro de la discreción del especialista, y puede ser variada por titulación de la dosificación con las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla actualmente que las composiciones farmacéuticas que contienen desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg de ingrediente activo de fórmula (I) por dosis individual, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg, muy preferido desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos.

El ingrediente activo de fórmula (I) puede ser administrado en una o varias dosis por día. Un resultado satisfactorio puede, en ciertos casos, ser obtenido a una dosificación tan baja como 0.1 mg kg i.v. y 1 mg kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación está actualmente considerado por ser aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son desde aproximadamente 0.1 pg kg hasta aproximadamente 10 mg/kg/día i.v., y desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg/día p.o.

Métodos de Terapia En otro aspecto la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un cuerpo animal vivo, que incluye un humano, en el cual la enfermedad, trastorno o condición es sensible a la modulación de receptores GABAA que contienen la subunidad a5, y en el cual el método comprende administrar a tal cuerpo animal vivo, que incluye un humano, en necesidad del mismo una cantidad efectiva del derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Se contempla en la presente que los intervalos de dosificación adecuados son 0.1 hasta 1000 miligramos diariamente, 10-500 miligramos diariamente, y especialmente 30-100 miligramos diariamente, dependientes como usuales sobre el modo exacto de administración, de la forma en la cual es administrada, la indicación hacia la cual se dirige la administración, el sujeto involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado, y además, la preferencia y experiencia del especialista o veterinario a cargo.

EJEMPLOS La invención además se ilustra con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ser de cualquier forma limitante al alcance de la invención como se reivindica.

Ejemplo 1 Ejemplo Preparativo Preparación de l-{6-[5-(2-Fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (Compuesto 7) C DMF,90 C, 20h Preparación de 4-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-l,2,3-triazol (Compuesto 3) A una solución pre enfriada (-78°C, temp. interna -70°C) de diisopropil amina (193.13 g, 1899.04 mmol) en THF (1500 mi) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó n-Butillitio (759.617 mi, 1899.04 mmol, solución 2.5 M en hexano) y se agitó por 90 min. Después N,N-dimetil nitroso amida 2 (134.57 g, 1816.48 mmol) en THF (500 mi) se canuló en porciones durante un peryodo de 30 min., y se agitó por 1H. Después una solución de 2-Fluorobenzonitrilo 1 (100.0 g, 825.671 mmol) en THF (500 mi) se canuló en porciones durante un peryodo de 30 min y se agitó a -78°C (temp. interna -70°C) por 1H. Después el baño enfriante se removió y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La reacción se monitoreó por TLC y UPLC. La masa de reacción anterior se apagó lentamente con solución saturada de cloruro de amonio (2000 mi) a temperatura ambiente y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (5 X 2000 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar masa cruda (170.0 g, 116.21 % balance de masa). Se purificó por columna de gravedad usando 30% de acetato de etilo en éter de petróleo como un eluyente para proporcionar el producto deseado 4-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol (64.52 g, 44.10% balance de masa) como una goma rojiza. Después se trituró con metil terc-butil éter (1000 mi) y hexano (500 mi), la capa sobrenadante se decantó y lo sólido se secó para proporcionar el producto deseado 4-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol (32.9 g, 22.49%) como un sólido amarillento.

¾ NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.30 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.72 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.15 (t, J = 6.72 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H); MH+= 178.1/179.2.

Preparación de 4-(2-Fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carbaldehído (Compuesto 4) A una solución pre enfriada (-70°C a -78°C) de 4-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-l,2,3-triazol 3 (51 g, 287.84 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno en THF (1200 mi) se agregó n-Butillitio (138.16 mi, 345.41 mmol, solución 2.5M en hexano) y se agitó por 2h. Después se agregó DMF (1200 mi, 14794.844 mmol) y se agitó a -78°C por 30 min. La reacción se monitoreó por TLC y UPLC. La mezcla de reacción se apagó lentamente con agua enfriada con hielo (1000 mi) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 X 1000 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar masa cruda (50 g, 84.66% balance de masa). Se purificó por columna de gravedad usando 20% acetato de etilo en éter de petróleo como un eluyente para proporcionar el producto deseado 4-(2-Fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carbaldehído (40 g, 67.72%) como sólido rojizo. Después se trituró con metil terc-butil éter (1000 mi) y hexano (500 mi), la capa sobrenadante se decantó y lo sólido se secó para proporcionar el producto deseado 4-(2-Fluorofenil)-1-metil-lH-l,2,3-triazol-5-carbaldehído (32 g, 54.18% de rendimiento) como sólido blanco.

XH NMR (400 MHz, CDCI3): d 10.00 (d, J 3.4 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.6 y 1.6 Hz, 1H), 7.51 (td, J =7.6 y 0.8 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.88 Hz, 1H), 4.40 (S, 3H); MH+= 206.1/207.1; IR: 1686.3 enr1.

Preparación de (4-(2-Fluorofenil)-1-metil-1H-l,2,3-triazol-5-il)metanol (5) A una solución agitada de 4- (2-Fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carbaldehído 4 (38 g, 185.19 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno en metanol (300 mi) se agregó borohidruro de sodio (8.407 g, 222.23 mmol) en porciones a 0°C y la masa de reacción se agitó por 20 min. La reacción se monitoreó por TLC y UPLC. La mezcla de reacción se apagó con agua (500 mi) y se concentró para remover metanol y agua. Después se extrajo con acetato de etilo (4 X 500 mi), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar masa cruda (34 g, 88.6% balance de masa). Lo sólido anterior se trituró con hexano (3 X 100 mi), la capa sobrenadante se decantó y lo sólido se secó para proporcionar el producto deseado (4-(2-Fluorofenil)-1-metil-lH-l,2,3-triazol-5-il)metanol (31 g, 80.77%) como un sólido blancuzco.

¾ NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.67 (dt, J = 7.60 y 1.76 Hz,1 H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.26 (dt, J = 7.50 y 1.00 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.32 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.717 (s, 3H), 2.60 (s, 1H, intercambiable con D20); UPLC (m/z): 208 (MH+); Pureza HPLC: 99.44%; IR: 3201.3 cnr1; MP: 99.1-102.2°C.

Preparación de 2- [5-(2-Fluoro-fenil)-3-metil-3H- [1,2,31triazol-4-ilmetoxi]-5-yodo-piridina (Compuesto 6) A una suspensión de NaH (0.73 g, 18. 1 mmol , 60% en aceite mineral) en DMF (10 mi) bajo atmósfera de N2 a 0°C se agregó [5- (2-Fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1, 2 , 3] triazol-4 - il] -metanol (2.5 g, 12 .06 mmol) y se agitó por 1H. Despues se agregó 2-cloro-5-yodopiridina (3 .17 g, 13.27 mmol) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó por 4 h. La reacción se monitoreó por TLC . La mezcla de reacción se apagó con hielo-agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mi) , se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S0 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar masa cruda (4.4 g, 88.9% balance de masa) . Se trituró con hexano y lo sólido se filtró y se secó bajo vacío para proporcionar 2- [5- (2-Fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1, 2, 3] triazol-4 -ilmetoxi] -5-yodo-piridina (2.4 g, 48.48%) como sólido amarillo .

¾ NMR (400 MHz, DMSO-D6): d 8.28 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.00 (qab, J = 8.64 y 2.16 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 5.68 Hz, 1H), 7.32 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.15 (s, 3H).

Preparación de 1-(6-[5-(2-Fluoro-fenil)-3-metil-3H- [1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-1H-imidazol-4-carbonitrilo (Compuesto 7) La mezcla de 2- [5-(2-Fluoro-fenil)-3-metil-3H- [1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-5-yodo-piridina (0.5 g, 1.22 mmol), 1H-imidazol-4-carbonitrilo (0.170 g, 1.82 mmol), carbonato de cesio (0.79 g, 2.43 mmol), óxido de cobre(I) (0.017 g, 0.122 mmol), acetilacetona férrica (0.129 g, 0.365 mmol) en DMF (10 mi) se calentó a 90°C por 20 h. La reacción se monitoreó por TLC y UPLC. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (15 mi), se secó sobre Na2SO y se concentró bajo presión reducida para proporcionar masa cruda (500 mg, 109% balance de masa). Se purificó en columna grace usando 2% de metanol en cloroformo como un eluyente para proporcionar 1-{6-[5-(2-Fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-lH-imidazol-4-carbonitrilo deseado (0.180 g, 39.38%) como un sólido blancuzco.

¾ NMR (400 MHz, DMS0-D6): d 8.68 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.12 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.88 y 2.8 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.4 y 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.35 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.18 (s, 3H). UPLC (m/z): 375/377(MH+); Pureza HPLC: 96.96%; MP: 178.0-181.5°C.

Ejemplo 2 Inhibición in vi tro de células HEK de unión a ¾-flumazenilo (¾-Ro 15-1788) que expresan el receptor ccsP3Y2sGABAA La unidad del modulador de benzodiazepina puede selectivamente ser etiquetada con el antagonista 3H-fluzazenil.

La afinidad de 3H-f lumazenilo para diferentes combinaciones de subunidades ha sido reportada por ser 1.0 nM, 1.1 nM, 1.5 nM y 0.4 nM para receptores 0?ib2g2, a2b2g2 , 0?3b2g2, y a5b2g2, respectivamente, y 107 nM y 90 nM para receptores aib2g2 y a6b2g2 (vease Sieghart; Pharmacol. Rev. 1995 47 181-234) .

La farmacología del receptor a5b3*g2£ de GABAA es similar a la del receptor tipo nativo con respecto a unión de 3H- f lumazenilo .

Preparación de Cultivos celulares y membrana Las líneas de célula HEK-293 con expresión estable de receptores sP3*y2s de GABAA (plásmido H46/E9/B10) se sembraron en hojuelas de poliestireno T175 o botellas de rodillos (1700 cm2, Fisher Scientific CCI-431191), y se cultivaron (37°C, 5% de CO2) en Medio Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) con GlutaMAX™ complementado con 10% de suero de bovino fetal y uno o ambos de los siguientes antibióticos: hidromicina B (50 mg/ml; subunidad g2) o G418 (0.5 mg/ml; subunidad as).

Cando los cultivos alcanzaron confluencia, el DMEM se removió y las células se lavaron (10 i para hojuelas TI75; 50 mi para botellas de rodillo) una vez en la Salina Amortiguada de Fosfato de Dulbecco (DPBS, por sus siglas en inglés). Después de la adición de DPBS a los cultivos (10 mi para hojuelas T175; 100 mi para botellas de rodillo) por aproximadamente 5 min de células son fácilmente separadas de la superficie agitando o golpeando suavemente la hojuela. La suspensión celular se transfirió a tubos Falcor y se centrifugaron a 23500 x g durante 10 min a 2°C. Las pelotillas se lavaron una vez en 15 mi de amortiguador Tris-citrato (50 mM, pH 7.1) usando un homogenizador Ultra-Turrax y se centrifugó a 2°C por 10 min a 27000 x g. La pelotilla lavada se resuspendió en 15 mi de amortiguador de Tris-citrato y se congeló a -80°C hasta el día del experimento de unión.

Ensayo En el día del experimento, la preparación de membrana celular se descongeló y se centrifugó a 2°C por 10 min a 27000 x g. La pelotilla se resuspendió, usando un homogenizador Ultra-Turrax en amortiguador Tris-citrato, a 15-50 mg de proteína por ensayo y después se usó para ensayos de unión.

Las alícuotas de 500 ml de suspensión celular se agregaron a 25 ml de la solución del compuesto de prueba y 25 m? de 3H-flumazenilo (1 nM, concentración final), se mezcló y se incubó por 40 min a 2°C. Se determinaron uniones no específicas usando clonazepam (1 mM, concentración final).

Se realizaron todas las diluciones de los compuestos de prueba e incubación de ensayo en viales de vidrio/placas de 96 viales. Las soluciones de los compuestos de prueba y 3H-flumazenilo se prepararon 22x a la concentración final deseada. Los compuestos se disolvieron en 100% de DMSO (solución base 10 mM), se diluyeron en 48% de etanol-agua y se probaron por triplicado en serie 1:3 o 1:10 diluciones . Cuando se seleccionan números amplios de compuestos solamente una concentración de cada compuesto se probó en cavidades únicas . Los compuestos de referencia no están incluidos rutinariamente , pero para cada experimento realizado total y unión no específica se compara a datos obtenidos durante la validación del ensayo .

La unión es ya sea determinada por filtración rápida en 1) Filtros de fibra de vidrio GF/C Whatman usando un colector de Celula Brandel, seguido por 5 lavados con 1 mi de amortiguador enfriado con hielo o en 2) Placas de filtro de fibras de vidrio GF/C UniFilter usando un colector de célula Tontee, seguido por lavado con aproximadamente 5 mi de amortiguador enfriado con hielo.

La cantidad de radioactividad en los filtros se determinó por conteo de escintilación líquida convencional usando un 1) Contador Tri-Carb™ (PerkinElmer Life and Analytical Sciences) por filtros grandes separados o 2 ) Contador Topcount™ (PerkinElmer Life and Analytical Sciences) por placas de filtró de 96 cavidades . La unión específica es unión total menos unión no específica .

Cálculos 25-75% de inhibición de unión específica se puede obtener antes del cálculo de una IC50 (la concentración (mM) del compuesto de prueba el cual inhibe la unión específica de 3H-flumazenilo por 50%).

El valor IC50 para un compuesto de prueba se determinó en base a la ecuación: B = 100 - (100 * Cn/(IC5on + Cn)) en donde B es la unión en porcentaje de la unión específica total; C es la concentración del compuesto de prueba; y n es el coeficiente Hill. Para propósitos de selección n se fija a l. El valor IC50 se calculó de las curvas de respuesta de concentración por el método de regresión no lineal usando el programa GraphPad Prism para juste de la curva.

El valor Ki para un compuesto de prueba se puede calcular del valor IC50 usando la ecuación por Cheng y Prusoff: Ki = IC5o/(1 + L/Kd) En donde el Kd para 3H-flumazenilo es 0.36 nM, y L es la concentración medida de 3H-flumazenilo en el ensayo de inhibición.

El resultado de la prueba de este experimento se muestra en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1 Inhibición in vitro de 3H-flumazenilo Ejemplo 3 Composiciones Farmacéuticas El derivado de feniltriazol de fórmula (I) de la invención puede ser colocado en cualquier forma deseable de composición, y se puede dosificar en cualquier cantidad deseada. Este ejemplo muestra la preparación de una formulación de cápsula estándar.

Formulación de Cápsula Estándar Se obtienen las cápsulas que contienen 1 mg del ingrediente farmacéutico activo (API) de fórmula (I) por cápsula usando la siguiente composición: La cantidad calculada de la sustancia del fármaco y rellenador correspondiente a 1 mg de la sustancia del fármaco activo y 117 mg de rellenador por cápsula se pesaron y se mezclaron en seco. La mezcla subsecuentemente se rellenó en el número calculado de cápsulas (preferiblemente tamaño 4).

Ejemplo 4 La figura 1 muestra la modulación de las corriente del receptor asP3*Y2s de GABAA por el compuesto de fórmula (I) en oocitos de Xenopus laevis. La eficacia de modulación del compuesto (1)(el compuesto de fórmula (I) como la base libre) se determinó por téenicas similares a aquellas descritas en Mirza et al. (J Pharmacol Exp Ther.2008; 327:954-68). De forma breve, los oocitos se inyectaron con ARNc para subunidades as, P2 y Y2 del receptor GABAA a una relación 1:1:2 y la eficacia de modulación se evaluó por co-aplicación con una concentración GABA EC5-20 submáxima (0.5 mM) llamada GABAcontrol. El compuesto se probó en cinco concentraciones (3.16, 0.316, 0.0316, 0.00316 y 0.000316 mM) en cada oocito partiendo de la concentración más baja. Las amplitudes de corriente del pico sustraído antecedente se normalizaron a la corriente de GABAcontrol respectivo, convertido a % de cambio y representado como ± S.E.M. como una función de concentraciones del compuesto incrementadas. Los puntos de datos graficados se fijaron a la ecuación Hill empíricamente usando regresión no lineal. Se derivaron intervalos de confianza de 95% para máxima eficacia (Inferior) y potencia (LogEC50) de este ajuste de rutina.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un derivado de feniltriazol caracterizado porque es 1-[6-[[5-(2-fluorofenil)-3-metil-triazol-4-il]metoxi]-3-piridil]imidazol-4-carbonitrilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de feniltriazol de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

3. Un derivado de feniltriazol caracterizado porque es 1-[6-[[5-(2-fluorofenil)-3-metil-triazol-4-il]metoxi]-3-piridil]imidazol-4-carbonitrilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para usarse en un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, que incluye un humano, en el cual la enfermedad, trastorno o condición es sensible a la modulación de receptores GABAA que contienen la subunidad o¡5.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, para usarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, que incluye un humano, en el cual la enfermedad, trastorno o condición es sensible a la modulación de receptores GABAA que contienen la subunidad a5 .

5 . El conpuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-4, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es seleccionado a partir del grupo de trastornos neurológicos agudos y crónicos, trastornos neurológicos crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, deficiencias de memoria, esquizofrenia, síndromes positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibrcmatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de ritmos cicardianos, esclerosis lateral amiotrófica, demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno de alucinaciones, trastornos compulsivos obsesivos, trastorno de estres agudo, adicciones a fármacos, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia de cognición, demencia de infarto múltiple, trastornos de humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas , psicosis , trastorno de hiperactividad por déficit de atención, dolor neuropático, trastornos de la atención, trastornos alimenticios , anorexia, anorexia nervosa, caquexia, pérdida de peso, atrof ia muscular, condiciones de dolor, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor post- operativo, dolor por osteoartritis , dolor por artritis reumatoide, dolor musculoesqueletico, dolor por quemadura, dolor ocular, dolor debido a inflamación, dolor debido a fractura ósea, hiperalgesia, dolor neuropático, dolor relacionado con herpes , dolor neuropático relacionado con V1H, lesión del nervio traumático, dolor por post-apoplejía, dolor post- isquemia, fibromialgia, dolor de cabeza crónico, migraña, dolor de cabeza de tipo tensión, dolor neuropático diabético, dolor de extremidad fantasma, dolor visceral y dolor cutánea.

6. El compuesto de conformidad can cualquiera de las reivindicaciones 3-4, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición se selecciona a partir del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y síndrome de Down.

7. Un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un cuerpo animal vivo, caracterizado porque incluye un humano, en el cual el trastorno, enfermedad o condición es sensible a la modulación de receptores GABAA que contienen la subunidad a5 , en el cual el método comprende la etapa de administrar a tal cuerpo animal vivo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de feniltriazol de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable .