BE1021252B1

BE1021252B1 - Nouveaux derives de 3-(indol-3-yl)-pyridine, compositions pharmaceutiques et methodes d'utilisation

Info

Publication number: BE1021252B1
Application number: BE2014/0774A
Authority: BE
Inventors: Stefano Crosignani; Sandra Cauwenberghs; Gregory Driessens; Frederik DEROOSE
Original assignee: Iteos Therapeutics
Priority date: 2014-02-12
Filing date: 2014-11-06
Publication date: 2015-09-22

Abstract

NOUVEAUX DÉRIVÉS DE 3-(INDOL-3-YL)-PYRIDINE, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET MÉTHODES D'UTILISATION. La présente invention concerne un composé de Formule I ou un de ses énantiomères, sels et solvates pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également l'utilisation des composés de Formule I comme inhibiteurs de TD02 . L'invention concerne aussi l'utilisation des composés de Formule I dans le traitement et/ou la prévention du cancer, des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Huntington, les infections virales chroniques telles que HCV et HIV, la dépression, et l'obésité. L'invention concerne aussi un procédé de fabrication des composés de Formule I.

Description

NOUVEAUX DÉRIVÉS DE 3-(INDOL-3-YL)-PYRIDINE, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET MÉTHODES D’UTILISATION

DOMAINE DE L’INVENTION

La présente invention concerne des nouveaux dérivés de 3-(indol-3-yl)-pyridine, comprenant leurs énantiomères, leurs sels et leurs solvatés pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l’invention sont des inhibiteurs de TD02 (tryptophane 2,3-dioxygenase) et sont utiles comme produits thérapeutiques, particulièrement dans le traitement et/ou la prévention de cancers.

ÉTAT DE LA TECHNIQUE

Ving ans après la découverte de l’importance du métabolisme du tryptophane pour maintenir le système immunitaire du placenta, (Munn, D.H. et al., Science, 1998, 281, 1191-1193), des preuves complémentaires ont étendu son importance biologique au-delà de la tolérance immunitaire du non-soi. Selon un principe couramment admis, le tryptophane, un amino acide essentiel, est catabolisé dans le microenvironnement local des tumeurs, des sites immunitaires privilégiés, ou des sites d’inflammation (Mellor AL et Munn DH., Nat Rev Immunol, 2008, 8, 74—80). Dans ces tissus, les cellules cancéreuses, les cellules immunitaires, or les cellules épithéliales spécialisées (par exemple les syncytiotrophoblastes dans le placenta) créent un environnement immunosuppressif qui arrête les réponses immunitaires antitumorales dans les tumeurs et dans les nodules lymphatiques drainant les tumeurs, en induisant l’anergie des cellules T et l’apoptose par épuisement du tryptophane et l’accumulation des catabolites immunosuppressifs du tryptophane (Munn DH et al., J Exp Med., 1999, 189, 1363-1372; Fallarino F et al., Cell Death Differ., 2002, 9,1069-1077). Π a maintenant été découvert que l’enzyme essentielle dans le catabolisme du tryptophane, la tryptophane 2,3-dioxygénase (TD02), qui est considérée comme responsable dans la régulation des taux systémiques de tryptophane dans le foie, est constitutivement exprimée dans certains cancers. L’expression de TD02 dans les cellules tumorales prévient la surveillance tumorale par le système immunitaire et donc prévient du rejet des tumeurs en dégradant localement le tryptophane (Opitz CA et al., Nature, 2011, 478(7368), 197-203). De plus, l’inhibition de TD02 par des petites molécules empêche la croissance tumorale dans les modèles animaux pour l’immunothérapie (Pilotte L et al., Proc Natl Acad Sei USA, 2012,109(7), 2497-502).

Le catabolisme du tryptophane dans certains cancers pourraient être accru par l’expression d’indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO) par les cellules tumorales (Uyttenhove, C. et al., Nat. Med., 2003,9,1269-1274).

Parce que le catabolisme du tryptophane est induit par des médiateurs inflammatoires, notamment les IFN-gamma, on peut imaginer représenter un mécanisme endogène qui limite les réponses immunitaires excessives, évitant ainsi l’immunopathologie. Dans le domaine du cancer, cette boucle de rétroaction peut ne pas être bénéfique, comme le montre le fait que le catabolisme du tryptophane a été impliqué dans des cancers issus d’inflammation tels que le cancer du côlon (Muller AJ et al., Proc Natl Acad Sei USA, 2008, 105, 17073-8). II existe des preuves convaincantes que la suppression des réponses immunitaires antitumorales dans des lésions précancéreuses et des cancers induits par le catabolisme du tryptophane induit la croissance tumorale, ce qui pourrait faire de ce catabolisme une cible de choix pour une intervention thérapeutique (Dolusic E et Frédérick R., Expert Opin Ther Pat., 2013, 23(10), 1367-81). Un effort considérable a donc été fourni afin d’identifier des inhibiteurs efficaces et sélectifs du catabolisme de tryptophane, pour augmenter l’efficacité de chimiothérapie conventionnelle, les points de contrôle immunitaires (Holmgaard RB et al, J Exp Med., 2013, 210(7), 1389-402) ou les vaccins thérapeutiques.

Certains inhibiteurs TD02 sont décrits dans WO2010/008427 et par Dolusic, E. et al. (Dolusic et al., J. Med. Chem., 2011, 54, 5320-5334), cependant, soit leur affinité pour la cible est limitée, soit leurs propriétés pharmacocinétiques ne sont pas appropriées au développement d’un médicament chez l’homme. D existe donc un besoin d’identifier de nouveaux inhibiteurs TD02 avec une efficacité accrue pour le traitement et/ou la prévention de cancers.

La présente invention fournit de nouveaux inhibiteurs TD02 qui peuvent être administrés chez un patient souffrant d’un cancer, ou un sujet présentant un risque de développer un cancer. DESCRIPTION DÉTAILLÉE Composés

La présente invention concerne des composés de Formule I:

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: 1 <y X et X représentent chacun indépendamment H, un halogène, un alkyle, un haloalkyle, préférentiellement H ou F; •i X est absent ou représente -0', préférentiellement X est absent; 12 3 R\ R et R représentent chacun indépendamment H, un halogène, un alkyle en C1-C6, un alkoxy, un haloalkyl, optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, nr7cor8, nr7r8, so2r7, so2nr7r8, nr7so2r8, S02R7, un aryle, un C0-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lequel R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; de préférence R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment H, un halogène ou un méthyle, de préférence H ou un méthyle, plus préférentiellement H; A représente: - un atome d’hydrogène; - CR4R5R6, NR4R5 ou OR4 dans lesquels R4, R5 et R6 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un halogène, de préférence F, Cl ou I, plus préférentiellement F; • un hydroxyle; • OR7 ou NR7R8 dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroarylé, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, éthyle ou propylé; optionnellement par jusqu’à trois substituants sélectionnéss parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, nr7cor8, nr7r8, so2r7, so2nr7r8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, CO-alkyle, dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnéss parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxylee, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, aryle, CO-alkyle, alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnéss parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryl, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R10 ou -SO2R10 dans lesquels R10 représente un groupement sélectionné parmi un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine or tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi, le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, SO2R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un m o halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • dans CR4R5R6, R4, R5 et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ledit cycle étant de préférence sélectionné parmi: un cycloalkyle, optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnéss parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylàlkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylàlkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • dans NR4R5, R4, R5 et l’atome d’azote auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ledit cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnéss parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, nr7cor8, nr7r8, so2r7, so2nr7r8, nr7so2r", so2r7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnéss parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylàlkyle, un alkylhétéroaryle, un amino et dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement optionnellement substitué sélectionné parmi un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino ou R11 représente un groupement alkyle optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR12, COOR12, CONR12R13, NRl2COR13, NR,2R13, S02R12, S02NR12R13, NR12S02R13, S02R12, un aryle; dans lesquels R12 et R13 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino à la condition que le composé de Formule I n’est pas: 3-(pyridin-3-yl)-1 H-indole; 3-((5-(lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)oxy)-2-methylquinuclidine; 5 -methyl-3 -(6-methylpyridin-3 -yl) -1 H-indole ; 3-methyl-5-(5-methyl-lH-indol-3-yl)pyridin-2-amine.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de

Formule F

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3 et A sont tels que définis en Formule I.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule F ’

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2 et R3 sont tels que définis en Formule I et A’ représente CR4R5R6, NR4R5 ou OR4, dans lesquels R4, R5 et R6 sont tels que définis en Formule I.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule la

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: 1 Λ X et X représentent chacun indépendamment H, un halogène, un alkyle, un haloalkyle, de préférence H ou F, plus préférentiellement X1 représente F et X2 représente H; X3 est absent ou représente -0', de préférence X3 est absent; R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment H, un halogène, un alkyle en C1-C6, un alkoxy, un haloalkyle, optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyl, OR7, COOR7, conr7r8, nr7cor8, nr7r8, so2r7, so2nr7r8, nr7so2r8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino ; de préférence R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment H, un halogène ou un méthyle, de préférence H ou un méthyle, plus préférentiellement R1, R2 et R3 représentent H; R4, R5 et R6 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un halogène, de préférence F, Cl ou I, plus préférentiellement F; • un hydroxyle; • OR7 ou NR7R8 dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • Un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R7

O et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • -CO-R10 ou -S02R10 dans lesquels R10 représente un groupement sélectionné parmi un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • R4, R5 et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ledit cycle étant de préférence sélectionné parmi: un cycloalkyle, optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels 7 8 R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement: substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule la sont ceux de Formule la’

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, R4, Rs et R6 sont tels que définis en Formule la.

Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule la ou Ia’, X1 représente F et X2 représente H. Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule la ou Ia’, R1, R et R représentent des atomes d’hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule la ou Ia’, X1 représente F, X2 représente H et R1, R2 et R3 représentent des atomes d’hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule la ou la’, R5 et R6 représentent des atomes d’hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule la ou Ia’, X1 représente F, X2 représente H, R1, R2 et R3 représentent des atomes d’hydrogène et R5 et R6 représentent des atomes d’hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule la ou la’, R4 représente un alkyle, de préférence un méthyle.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule Ib

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: X1 et X2 représentent chacun indépendamment H, un halogène, un alkyle, un haloalkyle, de préférence H ou F, plus préférentiellement X1 représente F et X2 représente H; X3 est absent ou représente -0', de préférence X3 est absent; R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment H, un halogène, un alkyle en C1-C6, un alkoxy, un haloalkyl, optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, conr7r8, nr7cor8, nr7r8, so2r7, so2nr7r8, nr7so2r8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino ; de préférence R , R et R représentent chacun indépendamment H, un halogène ou un méthyle, de préférence H ou un méthyle, plus préférentiellement R1, R2 et R3 représentent H; R4 représente: • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule Ib sont ceux de Formule Ib’

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis en Formule Ib.

Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule Ib ou Ib’, X1 représente F et X2 représente H. Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule Ib ou Ib’, R1, R et R représentent des atomes d’hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule Ib ou Ib’, X1 représente F, X2 représente H et R1, R2 et R3 représentent des atomes d’hydrogène.

Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule Ib ou Ib’, R4 représente un alkyle, optionnellement substitué, de préférence un méthyle ou un éthyle optionnellement substitué, plus préférentiellement un méthyle ou -CH2-CH2-NR7R8 dans lesquels R7 et R8 sont tels que définis en Formule Ib, de préférence R7 et R8 représentent des groupements alkyle, plus préférentiellement des groupements méthyle.

Selon un autre mode de réalisation particulier, dans la Formule Ib ou Ib’, R4 représente un hétérocyclyle optionnellement substitué, de préférence une pipéridine optionnellement substituée. Selon un mode de réalisation, la pipéridine est substituée par un groupement alkyle, de préférence un méthyle, ou par S02R7, dans lesquel R7 est tel que défini dans la Formule Ib et R7 est de préférence un alkyle, plus préférentiellement un méthyle.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule le

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: X1 et X2 représentent chacun indépendamment H, un halogène, un alkyle, un haloalkyle, de préférence H ou F, plus préférentiellement X1 représente F et X2 représente H; X3 est absent ou représente -0', de préférence X3 est absent; Λ 1 R\ R et R représentent chacun indépendamment H, un halogène, un alkyle en C1-C6, un alkoxy, un haloalkyl, optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, nr7cor8, nr7r8, so2r7, so2nr7r8, nr7so2r8, n S02R, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino ; de préférence R , R et R représentent chacun indépendamment H, un halogène ou un méthyle, de préférence H ou un méthyle, plus préférentiellement H; R4, R5 et R6 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • -CO-R10 ou -S02R10 dans lesquels R10 représente un groupement sélectionné parmi un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • R4, R5 et l’atome d’azote auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ledit cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, nr7cor8, nr7r8, so2r7, so2nr7r8, nr7so2r", so2r7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino et dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement optionnellement substitué sélectionné parmi un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino ou R11 représente un groupement alkyle optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR12, COOR12, CONR12R13, NR12COR13, NR12R13, S02R12, S02NR12R13, NR12S02R13, S02R12, un aryle; dans lesquels R12 et R13 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule le sont ceux de

Formule le’

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis en Formule le.

Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule le ou Ie’, X1 représente F et X représente H. Selon un autre mode de réalisation particulier, dans la Formule le ou Ic’, X représente F et X représente F. Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule le ou Ie’, R1, R2 et R3 représentent des atomes d’hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule le ou Ic’, X1 représente F, X2 représente H et R1, R et R représentent des atomes d’hydrogène. Selon un autre mode de réalisation particulier, dans la Formule le ou Ic’, X1 représente F, X2 représente F et R1, R2 et R3 représentent des atomes d’hydrogène.

Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule le ou Ie’, R5 représente un atome d’hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule le ou le’, R4 et R5 représentent des atomes d’hydrogène.

Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule le ou Ic’, X1 représente F, X2 représente H, R , R et R représentent des atomes d’hydrogène et R représente un atome d’hydrogène. Selon un autre mode de réalisation particulier, dans la Formule le ou Ie’, X représente F, X représente F, R , R et R représentent des atomes d’hydrogène et R5 représente un atome d’hydrogène.

Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule le ou le’, R5 représente un alkyle, de préférence un méthyle. Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule le ou Ic’, R4 et R5 représentent des groupements alkyle.

Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule le ou le’, R4 représente un alkyle optionnellement substitué, de préférence un méthyle optionnellement substitué, un éthyle optionnellement substitué ou un propyle optionnellement substitué. Dans ce mode de réalisation, le groupement alkyle est de préférence substitué par un hydroxyle, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, NR7S02R8, dans lequels R7 et R8 représentent de préférence chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle; plus préférentiellement le groupement alkyle est substitué par NHCOMe, NHS02Me, S02Me, S02NH2, CONH2, NMe2, OH ou COOH.

Selon un autre mode de réalisation particulier, dans la Formule le ou le’, R4 représente un hétérocyclyle optionnellement substitué, de préférence une pipéridine optionnellement substituée. Selon un mode de réalisation, la pipéridine est substituée par un groupement alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle, ou par S02R7, dans lequel R7 est tel que défini dans la Formule le et R7 est de préférence un alkyle, plus préférentiellement un méthyle.

Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule le ou le’, R4, R5 et l’atome d’azote auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ledit cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi la morpholine, la pipérazine ou la pipéridine optionnellement substituées. Dans ce mode de réalisation, le un groupement hétérocyclyle est de préférence substitué par NR7COR8, S02R7, NR7S02Ru, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un alkyle optionnellement substitué; et dans lesquels R11 représente un groupement alkyle optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR12, COOR12, CONR12R13, NRI2C0R13, NRI2R13, S02R12, S02NR12R13, nrI2so2r13, S02R12, un aryle; dans lesquels R12 et R13 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino. Selon un mode de réalisation particulier, le groupement hétérocyclyle est substitué par Me, COCH2NH2, SC^Me, NHCOCH2NH2 ou NHS02Me.

Selon un mode de réalisation préféré, R4, R5 et l’atome d’azote auquel ils sont attachés forment ensemble une morpholine, une pipérazine ou une pipéridine, optionnellement substituée, plus préférentiellement une morpholine, 4-méthyl-pipérazin-l-yl, 4-(2-aminoéthanone)-pipérazin-1 -yl, 4-méthylsulfonyl-pipérazin- 1-yl, 4-(2-amino-/V- acétamide)-pipéridin-l-yl ou 4-AT-méthanesulfonamide-pipéridin-l-yl.

Selon un autre mode de réalisation particulier, dans la Formule le ou Ic’, R4 représente -CO-R10 dans lequel R10 représente un groupement sélectionné parmi un alkyle ou un hétérocyclyle, de préférence un méthyle, un éthyle, un propyle, un n-butyle, un i-butyle, un t-butyle, une pipéridine, une pipérazine ou un tétrahydrothiopyrandioxide. Dans ce mode de réalisation, le groupement alkyle ou le groupement hétérocyclyle peut être substitué, de préférence par NH2, aryl ou CO-alkyl; plus préférentiellement par NH2, phényle ou COMe.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule le sont ceux de Formule Ic-1

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: X1, X2, R1, R2 et R3 sont tels que définis en Formule le; X4 représente CH, N ou O; R9 est absent ou représente H, un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, SO2R7, S02NR7R8, NR7S02Ru, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino et dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement optionnellement substitué sélectionné parmi un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino ou R11 représente un groupement alkyle optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR12, COOR12, CONR12R13, NR12COR13, NR12R13, S02R12, S02NR12R13, NR12S02R13, S02R12, un aryle; dans lesquels R12 et R13 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en Cl-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

Formule le-2

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: X1, X2, R1, R2 et R3 sont tels que définis en Formule le; et R4 représente: • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R7 o et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • -CO-R10 ou -S02R10 dans lesquels R10 représente un groupement sélectionné parmi un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

Formule Ic-3

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: X1, X2, R1, R2, R3 tels que définis dans la Formule le; R4 représente • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • -CO-R10 ou -S02R10; R10 représente un groupement sélectionné parmi un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NRV, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule Ic-3, R4 est H.

Formule Id

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels:

"I J X et X représentent chacun indépendamment H, un halogène, un alkyle, un haloalkyle, de préférence H ou F, plus préférentiellement X représente F et X représente H ou F; X3 est absent ou représente -0', de préférence X3 est absent; 1 y ·* R\ R et R représentent chacun indépendamment H, un halogène, un alkyle en C1-C6, un alkoxy, un haloalkyl, optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, nr7cor8, nr7r8, so2r7, so2nr7r8, nr7so2r8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino ; de préférence R , R et R représentent chacun indépendamment H, un halogène ou un méthyle, de préférence H ou un méthyle, plus préférentiellement H.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule Id sont ceux de Formule Id’

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2 et R3 sont tels que définis en Formule Id.

Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule Id ou ld’, X1 représente F et X représente H. Selon un autre mode de réalisation particulier, dans la Formule Id ou ld’, X représente F et X représenté F. Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule Id ou Id’, R1, R2 et R3 représentent tous des atomes d’hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule Id ou Id’, un des R1, R2 et R3 représente un groupement alkyle, de préférence un méthyle, les autres représentant des atomes d’hydrogène.

Les composés particulièrement préférés de Formule I de l’invention sont ceux indiqués dans le tableau ci-dessous. TABLEAU 1

ou leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables.

Dans le Tableau 1, le terme “Cpd” signifie composé.

Les composés du Tableau 1 ont été nommés en utilisant ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer).

Les composés de formule I et leurs sous-formules peuvent contenir un centre asymétrique et peuvent donc exister sous différentes formes stéréoisomériques. En conséquence, la présente invention contient tous les stéréoisomères possibles et ne contient pas seulement les composés racémiques mais aussi les énantiomères individuels et leurs mélanges non racémiques. Quand un produit est voulu sous la forme d’un seul énantiomère, il peut être obtenu par synthèse stéréospécifique, par résolution du produit final ou par tout intermédiaire approprié, ou par méthodes chromatographiques chirales, toutes bien connues de l’art. La résolution du produit final, d’un produit intermédiaire, ou d’un produit de départ peut être réalisée par n’importe quelle méthode connue de l’art.

Les composés de l’invention peuvent se présenter sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I incluent les sels par addition d’acide et les sels par formation de la base correspondante. Les sels par addition d’acide appropriés sont formés à partir d’acides qui forment des sels non toxiques. Les exemples incluent les sels acétate, adipate, aspartate, benzoate, bésylate, bicarbonate/carbonate, bisulphate/sulphate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochlorure/chlorure, hydrobromure/bromure, hydroiodure/iodure, isethionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulphate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen phosphate/dihydrogen phosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et xinofoate. Les sels de base appropriés sont formés à partir de bases formant des sels non toxiques. Les exemples incluent les sels d’aluminium, arginine, benzathine, calcium, choline, diéthylamine, diolamine, glycine, lysine, magnésium, méglumine, olamine, potassium, sodium, trométhamine, 2-(diéthylamino)éthanol, éthanolamine, morpholine, 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et zinc. Les hémi sels d’acides ou de bases peuvent aussi être formés, par exemple, par des sels hémisulphate et hémicalcium. De préférence, les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent hydrochlorure/chlorure, hydrobromure/bromure, bisulphate/sulphate, nitrate, citrate et acétate.

Quand les composés de l’invention contiennent un groupement acide ou basique, les composés de l’invention peuvent aussi former des sels internes, et de tels composés sont compris dans la portée de l’invention. Quand les composés de l’invention contiennent des hétéroatomes donneurs d’hydrogène (par exemple NH), l’invention couvre aussi les sels et/ou les isomères formés par le transfert dudit atome d’hydrogen au groupement basique ou atome dans cette molécule.

Les sels acceptables pharmaceutiquement des composés de Formule I peuvent être préparés par une ou plusieurs de ces méthodes : (i) en faisant réagir le composé de Formule I avec l’acide désiré ; (ii) en faisant réagir le composé de Formule I avec la base désirée ; (iii) en éliminant un groupement protecteur acido-labile ou base-labile du précurseur approprié du composé de Formule I ou par ouverture de cycle d’un précurseur cyclique approprié, comme par exemple, une lactone ou un lactame, en utilisant l’acide qui convient ; ou (iv) en convertissant un sel du composé de Formule I en un autre sel par réaction avec un acide approprié ou au moyen d’une colonne à échange d’ions convenablement choisie.

Toutes ces réactions sont typiquement menées en solution. Le sel peut précipiter à partir de la solution et être isolé par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d’ionisation du sel peut varier de complètement ionisé à peu ionisé.

Les composés de la présente invention peuvent être administrés sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme "sel pharmaceutiquement acceptable" inclus tous les sels acceptables tels que acétate, lactobionate, benzènesulfonate, laurate, benzoate, malate, bicarbonate, maléate, bisulfate, mandélate, bitartrate, mésylate, borate, méthylbromure, bromure, méthylnitrate, calcium édétate, méthylsulfate, camsylate, mucate, carbonate, napsylate, chlorure, nitrate, clavulanate, N-méthylglucamine, citrate, sel d’ammonium, dihydrochlorure, oléate, édétate, oxalate, édisylate, pamoate (embonate), estolate, palmitate, ésylate, pantothénate, fumarate, phosphate/diphosphate, gluceptate, polygalacturonate, gluconate, salicylate, glutamate, stéarate, glycolylarsanilate, sulfate, hexylresorcinate, subacétate, hydrabamine, succinate, hydrobromure, tannate, hydrochlorure, tartrate, hydroxynaphthoate, teoclate, iodure, tosylate, isothionate, triéthiodide, lactate, panoate, valérate, et leurs dérivés qui peuvent être utilisés sous une forme pharmaceutique permettant de modifier les caractéristiques de solubilité ou d’hydrolyse ; ou peuvent être utilisés dans des formulations à relargage contrôlé ou prodrogue. Selon le groupement particulier du composé de la présente invention, les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de l’invention comprennent les composés formés par des cations tels que sodium, potassium, aluminum, calcium, lithium, magnésium, zinc, et autres bases telles que ammonium, éthylènediamine, N-méthyl-glutamine, lysine, arginine, ornithine, choline, Ν,Ν’-dibenzyléthylène-diamine, chloroprocaine, diéthanolamine, procaine, N-benzylphenéthyl-amine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)aminométhane, et tétraméthylammonium hydroxide.

Ces sels peuvent être préparés par des procédures standard, par exemple en faisant réagir un acide libre avec une base organique ou inorganique convenablement choisie. Quand un groupement basique est présent, tel que amino, un sel acide, par exemple hydrochlorure, hydrobromure, acétate, palmoate, et dérivés, peut être utilisé comme forme pharmaceutique.

Aussi, dans le cas où un groupement alcool est présent, des esters pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés, par exemple acétate, maléate, pivaloyloxyméthyle, et leurs dérivés, ainsi que les esters connus dans l’art pour modifier les caractéritisques de solubilité ou d’hydrolyse pour leur emploi comme formulations à relargage contrôlé ou prodrogue.

Toutes les références aux composés de Formule I comprennent les références à leurs énantiomères, sels, solvatés, polymorphes, complexes multi-composés et cristaux liquides.

Les composés de l’invention comprennent les composés de Formule I comme définis ci-dessus, comprenant aussi tous leurs polymorphes et mailles cristallines, leurs prodrogues et isomères (comprenant les isomères optiques, géométriques et tautomériques) et les composés de Formule I marqués isotopiquement.

De plus, et de manière générale, en lien avec les sels des composés de l’invention, les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés ; il est à noter que l’invention dans son sens le plus large comprend également les sels qui ne sont pas pharmaceutiquement acceptables, ceux qui par exemple pourraient être utilisés dans l’isolation et/ou la purification des composés de l’invention. Par exemple, les sels formes par des acides ou bases optiquement actifs pourraient être utilisés pour former des sels diastéréoisomériques qui peuvent faciliter la séparation des isomères optiquement actifs des composés de Formule I définis ci-dessus. L’invention couvre aussi de manière générale toutes les prédrogues et les prodrogues pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I.

Procédé de préparation

Les composés de Formule I peuvent être préparés par différentes voies selon des réactions connues de l’homme de l’art.

L’invention comprend un procédé de fabrication des composés de Formule I

et ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, X3 et A sont tels que définis en Formule I; comprenant: (al) faire réagir le composé de Formule Π

dans lequel 1 'y X et X sont tels que définis en Formule I; Z1 représente H ou un groupement amino protecteur tel que par exemple un arylsulphonyle, un tert-butoxy carbonyle, un méthoxyméthyle, un para-méthoxy benzyle, un benzyle ou tout autre groupement protecteur approprié connu par l’homme de l’art ; Y représente un halogène (de préférence iode, brome ou chlore), un alkylsulfonyloxy ayant une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone (de préférence un méthylesulfonyloxy ou trifluorométhylsulfonyloxy) ou arylsulfonyloxy ayant une chaîne 6 à 10 atomes de carbone (de préférence phényl- ou p-tolylsulfonyloxy), ou tout autre groupement partant connu de l’homme de l’art;

avec un composé de Formule III dans lequel

R1, R2, R3, X3 et A sont tels que définis en Formule I; Z et Z représentent H ou des groupements alkyle, avec la possibilité pour Z2 et Z3 de former un cycle; de manière à obtenir un composé de Formule IV,

dans lequel X1, X2, R1, R2, R3, X3 A et Z1 sont tels que définis ci-dessus; et (bl) dans le cas où Z1 n’est pas H, déprotéger l’amine indolique du composé de Formule IV, pour donner le composé de Formule I.

Selon un mode de réalisation, l’étape (al) du procédé de l’invention peut être réalisée avec ou sans catalyseur tel que, mais non limité à, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II) ou 1,1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocene-dichloro palladium(II), Pd(OAc)2, ou Pd/C en présence ou en absence d’un ligand additionnel, tel que mais non limité à X-Phos, S-Phos, P(oTol)3, PPI13, BINAP, P(/Bu)3 ou tout autre ligand phosphine approprié connu de l’homme de l’art.

Selon un mode de réalisation, l’étape (al) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence de bases telles que mais non limitées à K3PO4, K2CO3, Na2C03.

Selon un mode de réalisation, l’étape (al) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence d’un solvant approprié tel que mais non limité à dioxane, THF, DMF, eau or leur mélange, préférentiellement dans un mélange de dioxane ou THF et de l’eau.

Selon un mode de réalisation, l’étape (al) du procédé de l’invention peut être réalisée à des températures allant d’environ 20°C à environ 180°C, avec ou sans irradiation microonde, pour une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.

Selon un mode de réalisation, la déprotection (bl) peut être réalisée, selon la nature du groupement Z1, par un traitment avec une base, telle que mais non limitée à l’hydroxyde de sodium, l’hydroxyde de potassium et le carbonate de potassium. Selon un mode de réalisation, la déprotection peut être réalisée en présence ou en absence d’un solvant approprié tel que mais non limité au méthanol, éthanol, isopropanol, ieri-butanol, THF, DMF, Dioxane, eau, seul ou en mélange. Selon un mode de réalisation, la déprotection peut être réalisée à une température allant de 20 °C à 100 °C, de préférence à environ 85 °C, pendant plusieurs heures, par exemple d’une heure à 24 h.

Selon un mode de réalisation alternatif, la déprotection (bl) peut être réalisée, selon la nature du groupement Z1 en présence d’acides forts, tels que mais non limités à HCl, TFA, HF, HBr. Selon un mode de réalisation, la déprotection peut être réalisée en présence ou en absence d’un solvant approprié tel que mais non limité au méthanol, éthanol, isopropanol, teri-butanol, THF, DMF, Dioxane, eau, seul ou en mélange. Selon un mode de réalisation, la déprotection peut être réalisée à une température allant d’environ 20 °C à environ 100 °C, pour une période comprise entre 10 minutes et plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h. L’invention concerne aussi un second procédé de fabrication des composés de Formule le’

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis en Formule le; comprenant:

(a2) la mise en réaction d’un composé de Formule V

dans lequel X1, X2, R1, R2 et R3 sont tels que définis en Formule le; et Z1 représente H ou un groupement amino protecteur tel que par exemple un arylsulphonyle, un tert-butoxy carbonyle, un méthoxyméthyle, un para-méthoxy benzyle, un benzyle ou tout autre groupement protecteur approprié connu par l’homme de l’art ; Y représente un halogène (de préférence iodine, bromine ou chlorine), alkylsulfonyloxy ayant une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone (de préférence un méthylesulfonyloxy or trifluorométhylsulfonyloxy) ou arylsulfonyloxy ayant une chaîne de 6 à 10 atomes de carbone (de préférence phényl- ou p-tolylsulfonyloxy), ou tout autre groupement partant approprié connu par l’homme de l’art ;

avec un composé de Formule VI

dans lequel R4 et R5 sont tels que définis en Formule le; de manière à obtenir un composé de Formule VII

dans lequel X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5 et Z1 sont tels que définis ci-dessus; et (b2) dans le cas où Z1 n’est pas H, déprotéger l’amine indolique du composé de Formule VII, pour donner le composé de Formule le’.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée en absence ou en présence de bases telles que mais non limitées à la triéthylamine, diisopropyl éthyl amine, DBU, le carbonate de césium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l’hydroxyde de sodium, l’hydroxyde de potassium.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence d’un solvant approprié tel que mais non limité à DMSO, DMF, méthanol, éthanol, isopropanol, tert-butanol, THF, dioxane, dichloromethane, eau.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée à une température allant de 20 °C à environ 180 °C, avec ou sans irradiation microonde.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée pendant une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.

Selon un mode de réalisation, la déprotection étape (b2) peut être réalisée dans les conditions décrites ci-dessus pour la déprotection (bl). L’invention concerne également un troisième procédé de fabrication des composés de Formule Ic-2

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis en Formule Ic-2; comprenant:

(a3) la mise en réction d’un composé de Formule VIII

dans lequel X1, X2, R1, R2, R3 sont tels que définis en Formule Ic-2; Z1 représente H ou un groupement amino protecteur tel que par exemple un arylsulphonyle, un tert-butoxy carbonyle, un méthoxyméthyle, un para-méthoxy benzyle, un benzyle ou tout autre groupement protecteur approprié connu par l’homme de l’art ; Z4 représente un groupement alkyloxycarbonye, tel que par exemple as Boc ou Cbz;

avec un composé de Formule IX

dans lequel R4 est tel que défini dans la Formule Ic-2; et Y représente un halogène (de préférence iode, brome ou chlore), un alkylsulfonyloxy ayant une chaîne de 1-6 atomes de carbone (de préférence un méthylesulfonyloxy ou trifluorométhylsulfonyloxy) ou arylsulfonyloxy ayant une chaîne de 6-10 atomes de carbone (de préférence phényl- ou p-tolylsulfonyloxy), ou tout autre groupement partant approprié connu par l’homme de l’art ;

de manière à obtenir un composé de Formule X

dans lequel X1, X2, R1, R2, R3, R4, Z1 et Z4 sont tels que définis ci-dessus;

(a4) la mise en réaction d’un composé de Formule X pour donner composé de Formule XI

dans lequel X1, X2, R1, R2, R3, R4 et Z1 sont tels que définis ci-dessus; et (b3) dans le cas où Z1 n’est pas H, déprotéger l’amine indolique du composé de Formule XI, pour donner le composé de Formule Ic-2.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a3) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence de bases telles que mais non limitées à l’hydrure de sodium, lithium diisopropyl amide, buthyl lithium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, carbonate de césium, carbonate de sodium, carbonate de potassium.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a3) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence d’un solvant approprié tel que mais non liimité au DMF, méthanol, éthanol, isopropanol, ierf-butanol, THF, dioxane, dichloromethane, eau.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a3) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence ou en absence de quantités catalytiques de sels d’iode appropriés, tels que mais non limités au iodure de tétrabutylammonium.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a3) du procédé de l’invention peut être réalisée à une température allant 20 °C à environ 180 °C, avec ou sans irradiation microonde.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a3) du procédé de l’invention peut être réalisée pour une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a4) du procédé de l’invention peut être réalisée par traitement avec des acides, tels que mais non limités à l’acide chlorhydrique, l’acide trifluoroacétique, l’acide bromhydrique ou l’acide fluorhydrique.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a4) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence de solvant approprié tel que mais non limité au THF, dioxane, DCM, DMF, méthanol, éthanol, isopropanol, tert-butanol, eau, seul ou en mélange.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a4) du procédé de l’invention peut être réalisée à des températures allant de 20 °C à environ 100 °C, en présence ou en absence d’irradiation microonde.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a4) du procédé de l’invention peut être réalisée sur plusieurs heures, par exemple d’une heure à 24 h.

Selon un mode de réalisation, la déprotection étape (b3) peut être réalisée dans les conditions décrites ci-dessus pour la déprotection (bl).

En général, les voies de synthèse pour tout composé individuel de Formule I dépendront des substituant spécifiques de chaque molécule et de la disponibilité des intermédiaires nécessaires ; ces facteurs sont évalués par l’homme de l’art.

Selon un autre procédé général, les composés de Formule I peut être convertis en composés alternatifs de Formule I, selon des techniques d’interconversion convenablement choisies bien connues de l’homme de l’art.

Les composés de Formule I et les formules de la même famille peuvent aussi être obtenus par libération des composés de Formule I à partir d’un de leurs dérivés fonctionnels par traitement avec un agent de solvolyse ou d’hydrogénolyse.

Les composés préférés de départ pour la solvolyse ou l’hydrogénolyse sont les composés obéissant à la Formule I et ses dérivés, mais qui contiennent un groupement protecteur de fonction amino et/ou hydroxyle à la place d’un ou plusieurs groupements amine et/ou hydroxyle libres, de préférence ces groupements portent un groupement protecteur d’amine à la place d’un atome d’hydrogène lié à un atome d’azote, en particulier ces groupements portent un groupement R*-N, dans lequel R* représente un groupement protecteur d’amine, à la place d’un atome H, et/ou ces groupements portent un groupement protecteur d’hydroxyle à la place d’un atome d’hydrogène d’un groupement hydroxyle, par exemple ces groupements obéissent à la Formule I, mais portent un groupement -COOR**, dans lequel R** représente un groupement protecteur d’hydroxyle, à la place d’un atome H. Π est également possible qu’une pluralité de groupements amino protecteur et/ou d’un hydroxyle - qu’ils soient identiques ou différents - soient présents dans la molécule du produit de départ. Si les groupements protecteurs présents sont différents entre eux, ils pourront dans de nombreux cas de figure être clivés sélectivement.

Le terme “groupement amino protecteur” est connu dans des termes généraux et désigne les groupements qui sont susceptibles de protéger (bloquer) un groupement amino contre des réactions chimiques, mais qui sont facilement ôtés après que la réaction chimique d’intérêt ait été réalisée sur une autre partie de la molécule. Typiquement, ces groupements sont en particulier les groupements acyle, aryle, aralkoxyméthyle ou aralkyle, substitués ou non substitués. Puisque les groupements amino protecteurs sont ôtés après la réaction d’intérêt (ou une séquence de réactions) ; leur type et taille ont néanmoins peu d’importance ; cependant, les groupements ayant des chaînes carbonées de 1 à 20 atomes de carbone, en particulier de 1 à 8 atomes de carbone sont préférés. Le terme “groupement acyle” doit être compris dans son sens le plus large en lien avec le présent procédé. Ceci inclut des groupements acyle dérivés des acides carboxyliques aliphatique, araliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou acides sulfoniques, et, en particulier, les groupements alkoxy-icarbonyle, aryloxycarbonyle et spécialement aralkoxycarbonyle. Des exemples de tels groupements acyle sont alkanoyle, tel que acétyle, propionyle et butyryle; aralkanoyle, tel que phénylacétyle; aroyle, tel que benzoyle et tolyle; aryloxyalkanoyle, tel que POA; alkoxycarbonyle, tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, BOC (tert-butoxycarbonyle) et 2-iodoéthoxycarbonyle; aralkoxycarbonyle, tel qüe CBZ ("carbobenzoxy"), 4-méthoxybenzyloxycarbonyl et FMOC; et arylsulfonyle, tel que Mtr. Les groupements amino protecteurs préférés sont BOC et Mtr, mais aussi CBZ, Fmoc, benzyle et acétyle.

Le terme “groupement protecteur d’un hydroxyle” est de même connu dans des termes généraux et désigne les groupements qui sont susceptibles de protéger un groupement un hydroxyle contre des réactions chimiques, mais qui sont facilement ôtés après que la réaction chimique d’intérêt ait été réalisée sur une autre partie de la molécule. Typiquement, ces groupements sont les groupements aryle, aralkyle et acyle, mais aussi alkyle, substitués ou non substitués, mentionnés plus haut. Le type et la taille des groupements protecteurs d’un hydroxyle ont peu d’importance puisqu’il sont ôtés après la réaction d’intérêt ou une séquence de réactions ; les groupements ayant des chaînes carbonées de 1 à 20 atomes de carbone, en particulier de 1 à 10 atomes de carbone sont préférés. Des exemples de tels groupements protecteurs d’un hydroxyle sont, inter alia, benzyle, 4-méthoxybenzyle, p-nitrobenzoyle, p-toluènesulfonyle, tert-butyle et acétyle, parmi lesquels benzyle et tert-butyle sont particulièrement préférés.

Les composés de Formule I et les formules de la même famille sont obtenus à partir de leurs dérivés fonctionnels - en fonction du groupement protecteur utilisé - par exemple des acides inorganiques forts, tels que l’acide chlorhydrique, l’acide perchlorique ou l’acide sulfurique, des acides carboxyliques organiques forts, tels que l’acide trichloroacétique, TFA et des acides sulfoniques, tels que l’acide benzène-sulfonique ou l’acide p-toluènesulfonique. La présence d’un solvant additionnel inerte est possible, mais n’est pas toujours nécessaire. Les solvants inertes appropriés sont de préférence des solvants organiques, par exemple les acides carboxyliques, tels que l’acide acétique, les éthers, tels que tétrahydrofurane ou dioxane, les amides, tels que DMF, les hydrocarbures halogénés, tels que dichlorométhane, mais aussi les alcools, tels que méthanol, éthanol ou isopropanol, et l’eau. Les mélanges des solvants mentionnés ci-dessus sont également possibles. TFA est préférentiellement utilisé en excès sans addition d’un autre solvant, et l’acide perchlorique est préférentiellement utilisé sous la forme d’un mélange acide acétique et acide perchlorique 70% dans un ratio 9:1. Les températures de réaction pour le clivage sont avantageusement comprises entre environ 0°C et 50°C, préférentiellement entre 15°C et 30°C (température ambiante).

Les groupements BOC, OtBu et Mtr peuvent, par exemple, être préférentiellement clivés en utilisant du TFA dans du dichlorométhane ou en utilisant HCl à une concentration approximative de 3 à 5N dans du dioxane à 15-30°C, et le groupement FMOC peut être clivé en utilisant une solution de diméthylamine, diéthylamine ou pipéridine de 5 à 50% environ dans DMF à 15-30°C.

Les groupements protecteurs qui peuvent être clivés par hydrogénolyse (par exemple CBZ, benzyle ou la libération du groupement amidino à partir de son dérivé oxadiazole) peuvent être clivés, par exemple, par traitement avec de l’hydrogène en présence d’un catalyseur (par exemple un catalyseur de métal rare, tel que palladium, avantageusement sur un support, tel que carbone). Les solvants appropriés pour ce type de réaction sont ceux indiqués plus haut, en particulier, par exemple, les alcools, tels que méthanol ou éthanol, ou les amides, tels que DMF. L’hydrogénolyse est généralement menée à des températures comprises entre environ 0°C et 100°C et des pressions comprises entre environ 1 et 200 bar, de préférence entre 20°C et 30°C et entre 1 et 10 bar. L’hydrogénolyse du groupement CBZ est réalisée dans de bons rendements, par exemple, avec 5 à 10% Pd/C dans le méthanol ou en utilisant du formate d’ammonium (comme substitut d’hydrogène) sur Pd/C dans du méthanol/DMF à 20°C-30°C.

Les exemples de solvants inertes appropriés sont les hydrocarbures, tels que hexane, éther de pétrole, benzène, toluène ou xylène; les hydrocarbures chlorés, tels que trichloroéthylène, 1,2-dichloroéthane, tétrachlorométhane, trifluorométhylbenzène, chloroforme ou dichlorométhane; les alcools, tels que méthanol, éthanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou tert-butanol; les éthers, tels que diéthyl éther, diisopropyl éther, tétrahydrofurane (THF) ou dioxane; les glycol éthers, tels que éthylene glycol monométhyl ou monoéthyl éther ou éthylene glycol diméthyl éther (diglyme); les cétones, tels que acétone ou butanone; les amides, tels que acétamide, diméthylacétamide, N-méthylpyrrolidone (NMP) ou diméthyl-iformamide (DMF); les nitxiles, tels que acétonitrile; les sulfoxides, tels que diméthyl sulfoxide (DMSO); le disulfure de carbone; les acides carboxyliques, tels que l’acide formique ou l’acide acétique; les composés nitrés, tels que le nitrométhane ou le nitrobenzène; les esters, tels que l’acétate d’éthyle, seul ou en mélange.

Les esters peuvent être hydrolysés, par exemple, en utilisant HCl, H2SO4, ou en utilisant LiOH, NaOH ou KOH dans l’eau, eau/THF, eau/THF/éthanol ou eau/dioxane, à des températures allant de 0°C à 100°C.

Les groupements amine libre peuvent aussi être acétylés selon des procédures conventionnelles en utilisant un chlorure d’acyle ou un anhydride ou alkylés en utilisant un halogénure d’alkyle substitué ou non substitué, avantageusement dans un solvant inerte, tel que le dichlorométhane ou le THF et/ou en présence d’une base, telle que la triéthylamine ou la pyridine, à des températures allant de -60°C à +30°C.

Pour toutes les méthodes de protection et déprotection, se référer à Philip J. Kocienski, dans “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 et, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts dans “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.

Les schémas réactionnels tels que décrits dans la section des exemples illustrent seulement l’invention et ne doivent pas être considérés comme limitant l’invention de quelque sorte que ce soit.

Utilisations L’invention concerne également l’utilisation des composés de l’invention ou ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables comme inhibiteurs de TD02.

Ainsi, dans un mode de réalisation particulièrement préféré, l’invention concerne l’utilisation des composés de Formule I et les formules de la même famille en particulier ceux du Tableau 1 ci-dessus, ou les énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, comme inhibiteurs de TD02.

Aussi, selon un autre aspect, l’invention concerne Γutilisation des composés ou les énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, pour la synthèse d’ingrédients pharmaceutiques actifs, tels que des inhibiteurs de TD02.

Selon un mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation des composés de Formule I et les formules de la même famille en particulier ceux du Tableau 1 ci-dessus, ou les énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, pour augmenter, la reconnaissance immunitaire et la destruction des cellules cancéreuses.

Les composés de l’invention sont donc utiles comme médicaments, en particulier dans la prévention et/ou traitement du cancer.

Selon un mode de réalisation, les composés de l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables sont utiles pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention du cancer, des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et la maladie de Huntington, les infections virales chroniques telles que HCV et HIV, la dépression, et l’obésité. L’invention concerne également une méthode de traitement ou de prévention du cancer, des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et la maladie de Huntington, les infections virales chroniques telles que HCV et HIV, la dépression, et l’obésité, qui comprennent administrer à un mammifère le nécessitant une quantité thérapeutiquement suffisante du composé selon l’invention ou un énantiomère, sel ou solvaté pharmaceutiquement acceptable.

Différents cancers sont connus dans l’art. Le cancer peut être métastatique ou non métastatique. Le cancer peut être héréditaire ou sporadique. Dans certains modes de réalisation, le cancer est sélectionné parmi le groupe comprenant : leucémie et myélome multiple. D’autres cancers qui peuvent être traités selon les méthodes de l’invention comprennent, par exemple, les tumeurs solides bénignes et malignes ainsi que les tumeurs non solides bénignes et malignes.

Les exemples de tumeurs solides comprennent, mais ne sont pas limités à : cancer du système biliaire, cancer du cerveau (comprenant glioblastomes et médulloblastomes), cancer du sein, cancer du col de l’utérus, choriocarcinome, cancer du côlon, cancer de l’endomètre, cancer de l’œsophage, cancer gastrique (de l’estomac), néoplasmes intraépithéliaux (comprenant la maladie de Bowen et la maladie de Paget), cancer du foie, cancer du poumon, neuroblastomes, cancer de la bouche (comprenant le carcinome des cellules squameuses), cancer des ovaires (comprenant ceux provenant des cellules épithéliales, des cellules du stroma, des cellules germinales et des cellules mésenchymales), cancer du pancréas, cancer de la prostate, cancer du rectum, cancer du rein (dont adénocarcinoma et tumeur de Wilms) ; sarcomes (dont léiomyosarcome, rhabdomyosarcome, liposarcome, fibrosarcome et ostéosarcome), cancer de la peau (dont mélanome, sarcome de Kaposi, cancer des cellules basales et cancer des cellules squameuses), cancer des testicules dont les tumeurs germinales (seminomes, et non seminomes comme teratome et choriocarcinome), tumeurs du stroma, tumeurs des cellules germinales, et cancer de la thyroïde (dont adénocarcinome de la thyroïde et carcinome médullaire).

Les exemples de tumeurs non-solides comprennent mais ne sont pas limités aux néoplasmes hématologiques. Dans le contexte de l’invention, le néoplasme hématologique est un terme de l’art qui comprend les troubles lymphoïdes, les troubles myéloïdes, et les leucémies associées au SIDA.

Les troubles lymphoïdes comprennent mais ne sont pas limités à la leucémie lymphocytaire aiguë et aux troubles lymphoprolifératifs chroniques (par exemple les lymphomes, les myélomes, et les leucémies lymphoïdes chroniques). Les lymphomes comprennent, par exemple, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non hodgkiniens et les lymphomes lymphocitaires). Les leucémies lymphoïdes chroniques comprennent, par exemple, les leucémies lymphoïdes chroniques des cellules T et les leucémies lymphoïdes chroniques des cellules B. L’invention concerne également une méthode pour retarder l’apparition du cancer chez le patient comprenant l’administration d’une quantité pharmaceutiquement efficace d’un composé de Formule I ou d’un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables chez un patient en ayant besoin.

De préférence, le patient est un animal à sang chaud, plus préférentiellement un humain.

Les composés de l’invention sont spécialement utiles dans le traitement et/ou la prévention du cancer.

Dans un mode de réalisation, les composés de l’invention sont spécialement utiles dans le traitement et/ou la prévention du cancer. L’invention concerne aussi l’utilisation des composés de Formule I ou ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d’un médicament pour traiter et/ou prévenir du cancer.

Selon une autre particularité de la présente invention, une méthode pour moduler l’activité TD02 est fournie, chez un patient, préférentiellement un animal à sang chaud, et encore plus préférentiellement un humain, ayant besoin d’un tel traitement, qui comprend l’administration audit patient une quantité suffisante d’un composé de la présente invention, ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables.

Compositions L’invention concernent également des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de Formule I ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables et au moins un transporteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable. Comme indiqué ci-dessus, l’invention couvre aussi des compositions pharmaceutiques qui contiennent, en plus d’un composé de la présente invention, un énantiomère, sel et solvaté pharmaceutiquement acceptable comme ingrédient actif, d’agents thérapeutiques supplémentaires et/ou d’ingrédients actifs.

Un autre objet de cette invention est un médicamnet comprenant au moins un composé de l’invention, un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables comme ingrédient actif.

Selon une autre particularité de la présente invention, est aussi comprise Γ utilisation d’un composé de Formule I ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d’un médicament pour moduler l’activité TD02 chez un patient, ayant besoin d’un tel traitement, qui comprend l’administration audit patient d’une quantité suffisante du composé de la présente invention, un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables. Généralement, pour une utilisation pharmaceutique, les composés de l’invention peuvent être formulés sous forme de préparation pharmaceutique comprenant au moins un composé de l’invention et au moins un transporteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable et optionnellement un ou plusieurs composés additionnels pharmaceutiquement actifs.

Selon des exemples non limitatifs, de telles formulations peuvent se présenter sous forme adaptée à l’administration orale, l’administration parentérale (telle que par injection en intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou perfusion intraveineuse), l’administration topique (dont l’application oculaire), l’administration par inhalation, de patch pour la peau, d’implant, de suppositoire, etc. De telles formes d’administration -qui peuvent être solides, semi-solidees ou liquides, dépendant de la méthode d’administration - mais aussi les méthodes et transporteurs, diluants, excipients pour l’utilisation dans une telle préparation,, seront évidentes pour l’homme de l’art (Cf. la dernière version de Remington’s Pharmaceutical Sciences).

Quelques exemples préférés mais non limitatifs de telles préparations comprennent des comprimés, cachets, pilules, poudres, pastilles, sachets, cachets, élixirs, suspensions, émulsions, solutions, sirops, aérosols, onguents, crèmes, lotions, gélules de gélatine dures ou souples, suppositoires, gouttes, solutions stériles injectables et poudres conditionnées de manière stérile (qui sont généralement réhydratées avant utilisation) pour l’administration en tant que bol alimentaire et/ou en administration continue, qui peuvent être formulés avec des transporteurs, excipients et diluants qui sont adaptés en tant que tels pour de telles compositions, tels que lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, amidon, gomme d’acacia, phosphate de calcium, alginates, tragacanthes, gélatine, silicate de calcium, cellulose microcristalline, polyvinylpyrrolidone, polyéthylène glycol, cellulose, eau (stérile), méthylcellulose, méthyl- et propylhydroxybenzoates, talc, magnésium stéarate, huiles comestibles, huiles végétales et minérales, seules ou en mélange. Les compositions peuvent optionnellement contenir d’autres substances qui sont communément utilisées dans des compositions pharmaceutiques, telles que des agents lubrifiants, des agents mouillants, des agents émulsifiants et de suspension, des agents dispersants, désintégrants, agents de charge, des enduits, des agents de conservation, des agents édulcorants, des agents pour l’arôme, des régulateurs de débit, des agents de relargage, etc. Les compositions peuvent être formulées de manière à provoquer un relargage rapide, contrôlé ou retardé des composés actifs contenus dans la composition.

Les préparations pharmaceutiques de l’invention sont de préférence sous une forme posologique unitaire, et peuvent être conditionnée de manière adaptée, par exemple dans une boîte, sous blister, dans des fioles, bouteilles, sachets, ampoules ou sous une forme quelconque de récipient à dosage unique ou multidose (qui peut être convenablement étiqueté) ; de manière optionnelle avec un ou plusieurs dépliants contenant les informations et/ou mode d’emploi du produit en question.

Selon le caractère préventif ou curatif et la voie d’administration, le composé actif de l’invention peut être administré en prise unique une fois par jour, ou en une ou plusieurs prises par jour, ou essentiellement en continu, par exemple en perfusion goutte-à-goutte.

DÉFINITIONS

Dans la présente invention, les termes suivants auront les définitions suivantes :

Quand des groupements peuvent être substitués, ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants, et de préférence avec un, deux ou trois substituants. Les substituants peuvent être choisis parmi, mais ne sont pas limités à, par exemple, les groupements comprenant halogène, hydroxyle, oxo, nitro, amido, carboxy, amino, cyano haloalkoxy, et haloalkyl.

Le terme "halogène" désigne fluor, chlore, brome, ou iode. Les préférés sont fluor et chlore.

Le terme "alkyle" en tant que tel ou formant partie d’un autre substituant désigne un radical hydrocarbure de Formule CnH2n+i dans lequel n est un nombre supérieur ou égal à 1. Généralement, les groupements alkyle de cette invention comprennent de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, plus préférentiellement de 1 à 3 atomes de carbone. Les groupements alkyle peuvent être linéaires ou branchés et peuvent être substitués comme indiqué dans la présente demande. Les groupements alkyle adaptés comprennent un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un i-propyle; un n-butyle, un i-butyle, un s-butyle et un t-butyle, un pentyle et ses isomères (par exemple n-pentyle, iso-pentyle), et un hexyle et ses isomères (par exemple n-hexyle, iso-hexyle).

Le terme "haloalkyle" seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant le sens défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs hydrogènes sont substitués par un halogène comme défini plus haut. Des exemples non limitatifs de tels radicaux haloalkyle comprennent fluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle et leurs dérivés.

Le terme "cycloalkyle" utilisé dans la présente demande est un groupement alkyle cyclique, c’est-à-dire, un groupement hydrocarbure mono valant, saturé ou non saturé ayant 1 ou 2 structures cycliques. Cycloalkyle comprend des groupements hydrocarbure monocycliques ou bicycliques. Les groupements cycloalkyle peuvent comprender 3 ou plus atomes de carbones dans le cycle et généralement, selon la présente invention, comprennent entre 3 et 10, préférentiellement entre 3 et 8 et encore plus préférentiellement entre 3 et 6 atomes de carbone. Les exemples de groupements cycloalkyle comprennent mais ne sont pas limités au cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, le cyclopropyle étant particulièrement préféré.

Quand au moins un atome de carbone dans un groupement cycloalkyle est substitué par un hétéroatome, le cycle en résultant est désigné comme étant "hétérocyclyle".

Les termes "hétérocyclyle" utilisés dans la présente demande, en tant que tel ou formant partie d’un autre groupement désignent des groupements cycliques non-aromatiques, complètement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, des monocycles de 3 à 7 chaînons, des bicycles de 7 à 11 chaînons, ou contenant au total de 3 à 10 atomes dans le cycle) qui ont au moins un hétéroatome dans au moins un cycle contenant un atome de carbone. Chaque cycle du groupement hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes sélectionnés parmi les atomes d’azote, oxygène et/ou soufre, dans lesquels l’azote et le soufre peuvent être optionnellement oxidés et l’azote peut être optionnellement quaternarisé. Tout atome de carbone du groupement hétérocyclique peut être substitué par une fonction oxo (par exemple pipéridone, pyrrolidinone). Le groupement hétérocyclique peut être attaché à tout hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou système cyclique lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles multi-cycles peuvent être fusionnés, pontés et/ou joints par un ou plusieurs atomes spiro. Des exemples de groupements hétérocycliques non limitatifs comprennent pipéridinyle, azétidinyle, tetrahydropyranyle, pipérazinyle, imidazolinyle, morpholinyle, oxétanyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, indolyle, indolinyle, isoindolinyle, tetrahydrofuranyle, tetrahydroquinolinyle, thiomorpholinyle, thiomorpholinylsulfoxide, thiomorpholinylsulfone, pyrrolizinyle.

Le terme "aryle" utilisé dans la présente demande désigne un groupement hydrocarbure polyinsaturé, aromatique ayant un cycle unique (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle) ou liés de manière covalente, typiquement contenant de 5 à 12 atomes, de préférénce 6 à 10, dans lesquels au moins un cycle est un cycle aromatique. Le cycle aromatique peut optionnellement comprendre un ou deux cycles additionnels (soit cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) fusionnés à ce dernier. Aryle est sensé comprendre les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes carbocycliques énumérés dans la présente demande. Des exemples non limitatifs d’aryle comprennent phényle, biphénylyle, biphénylénylnaphthalényle, indényle.

Le terme "hétéroaryle" utilisé dans la présente demande en tant que tel ou formant partie d’un autre groupement désigne, mais n’est pas limité à, des cycles aromatiques contenant de 5 à 12 atomes de carbone ou des systèmes cycliques contenant 1 à 2 cycles qui sont fusionnés ou liés de façon covalente, typiquement contenant 5 à 6 atomes, au moins un cycle est un cycle aromatique, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbones dans ou plusieurs de ces cycles est substitué par un atome d’oxygène, azote et/ou soufre dans lequel l’atome d’azote et de soufre peuvent être optionnellement oxidés et l’azote peut être optionnellement quaternarisé. De tels cycles peuvent être fusionnés à des cycles aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocyclyle. Des exemples non limitatifs de hétéroaryle comprennent : pyridazinyle, pyridinyle, furanyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, oxatriazolyle, thiatriazolyle, pyrimidyle, pyrazinyle, oxazinyle, dioxinyle, thiazinyle, triazinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, benzothiophényle, isobenzothiophényle, indazolyle, benzimidazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, cinnoünyle, quinazolinyle, quinoxalinyl.

Le terme "arylalkyle" désigne tout groupe -alkyle-aryle. Le terme "alkylaryle" désigne tout groupe -aryle-alkyle.

Le terme "hétéroarylalkyle" désigne tout groupe -alkyle-hétéroaryle. Le terme "alkylhétéroaryle" désigne tout groupe -hétéroaryle-alkyle.

Le terme "alkoxy" désigne tout groupe O-alkyle. Le terme "haloalkoxy" désigne tout groupe O-haloalkyle.

Le terme "oxo" désigne le fragment =0.

Le terme "amino" désigne le groupement -NH2 ou tout groupement en dérivant par substitution d’un ou deux atomes d’hydrogène par un groupement organique aliphatique ou aromatique. De préférence, les groupements dérivés de -NH2 sont des groupements alkylamino, c’est-à-dire des groupements N-alkyle, comprenant un monoalkylamino ou un dialkylamino. Selon un mode de réalisation spécifique, le terme "amino" désigne NH2, NHMe ou NMe2.

Le terme "groupement amino protecteur" désigne un groupement protecteur d’une fonction amine. Selon un mode de réalisation préféré, le groupement amino protecteur est sélectionné dans le groupe comprenant : arylsulphonyle, tert-butoxy carbonyle, méthoxyméthyle, para-méthoxy benzyle ou benzyle.

Le terme "groupement partant" désigne un fragment moléculaire qui part avec une paire d’électrons lors de la rupture hétérolytique d’une liaison. Selon un mode de réalisation préféré, le groupement partant est sélectionnée dans le groupe comprenant : un halogène, de préférence iode, brome ou chlore; un alkylsulfonyloxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence méthylsulfonyloxy ou trifluorométhylsulfonyloxy; ou un arylsulfonyloxy ayant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence phényle- ou p-tolylsulfonyloxy.

Le terme "solvaté" est utilisé dans la présente demande pour décrire un composé de l’invention qui contient une quantité stoechiométrique ou sous- stoechiométrique d’une ou plusieurs molécules de solvants pharmaceutiquement acceptables tel que l’éthanol.

Le terme "hydrate" désigne un solvaté dans lequel ledit solvant est de l’eau.

Les composés de l’invention comprennent les composés de Formule I comme défini ci-dessus, comprenant aussi tous leurs polymorphes et mailles cristallines, leurs prédrogues et prodrogues, et les composés de Formule I marqués isotopiquement. L’invention couvre aussi généralement toutes les prédrogues et les prodrogues pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I.

Le terme "prodrogue" utilisé dans la présente demande désigne les dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I, tels que par exemple des esters, dont le produit de biotransformation in vivo génère une drogue biologiquement active. Les prodrogues sont généralement caractérisées par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisées in vivo dans des composés biologiquement actifs.

Le terme "prédrogue" utilisé dans la présente demande désigne tout composé qui sera modifié pour former une espèce de drogue, dans lequel les modifications ont lieu à l’intérieur ou à l’extérieur du corps, et soit avant soit après que la prédrogue atteigne la partie du corps pour laquelle l’administration de la drogue a été prescrite.

Le terme "patient" désigne un animal à sang chaud, plus préférentiellement un humain, qui doit recevoir ou reçoit des soins médicaux ou qui est ou sera la cible d’un traitement médical.

Le terme "humain" désigne un sujet des deux genres, à tout stade de développement (par exemple nouveau-né, nourrisson, enfant, adolescent, adulte).

Les termes "traiter" et "traitement" utilisés dans la présente demande comprennent calmer, atténuer ou abroger un état ou une maladie et/ou ses symptômes associés.

Les termes "prévenir" et "prévention" utilisés dans la présente demande désigne une méthode pour retarder ou empêcher l’apparition d’un état ou conditions et/ou ses symptômes associés, empêchant le patient de développer l’état ou maladie, ou en réduisant les risques du patient de développer l’état ou maladie.

Le terme "quantité thérapeutiquement suffisante" (ou plus simplement "quantité suffisante") utilisé dans la présente demande désigne la quantité d’agent actif ou ingrédient actif qui est suffisant pour engendrer les effets thérapeutiques ou prophylactiques chez le patient traité.

Le terme "administration", ou une de ses variantes (par exemple "administrer") signifie fournir un agent actif ou un ingrédient actif, seul ou faisant partie d’une composition pharmaceutiquement acceptable, à un patient chez qui l’état, les symptômes ou la maladie doit être traitée ou évitée.

Par "pharmaceutiquement acceptable", il est compris que les ingrédients des compositions pharmaceutiques sont compatibles entre eux et ne sont pas nuisibles au patient traité.

Le terme "véhicule pharmaceutique" utilisé dans la présente demande désigne un transporteur ou un milieu inerte utilisé comme solvant ou diluant dans lequel l’agent pharmaceutiquement actif est formulé et/ou administré. Des exemples non-limitatifs de véhicule pharmaceutique comprennent des crèmes, des gels, des lotions, des solutions et des liposomes.

EXEMPLES

La présente invention sera mieux comprise avec les exemples suivants. Ces exemples sont représentatifs de modes de réalisations spécifiques de l’invention, et ne sont pas prévus pour limiter la portée de l’invention.

I. EXEMPLES DE CHIMIE

Les données MS fournies dans les exemples décrits ci-dessous ont été obtenues comme suit : spectromètre de masse LC/MS Agilent 6110 (ESI) ou Waters Acquity SQD (ESI).

Les données RMN fournies dans les exemples décrits ci-dessous ont été obtenues comme suit : Bruker Ultrashield ™ 400 PLUS et Bruker Fourier 300 MHz et TMS utilisé comme référence interne.

La chimie au microonde a été réalisée sur un réacteur microonde monomode Initiator Micro wave System EU de Biotage.

Les purifications par HPLC préparatives ont été réalisées à l’aide du système Fractionlynx de Waters (un système d’autopurification lié à la masse) équipé d’une colonne Xbridge™ Prep C18 OBD 19x150 mm 5 pm, sauf indication contraire. Toutes les purifications HPLC ont été réalisées avec un gradient de CH3CN /H2O/NH4HCO3 (5 mM), CH3CN /H2O/TFA (0.1%), ou CH3CN /H2O/NH3 H2O (0.1%). 1.1. SYNTHÈSE DES COMPOSÉS INTERMÉDIAIRES Intermédiaire 1:3-bromo-6-fluoro-l-(phénvlsulfonvl)-lH-indole

Une solution de brome (0.64 g; 4.0 mmol) dans du DCM (20 mL) est ajoutée goutte à goutte à une solution de 6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-1 /7-indole (comme décrit dans Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 4782^1795; 1.0 g; 3.6 mmol) dans du DCM (20 mL) à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes, et versé sur une solution saturée en Na2S203 (10 mL), puis agité à température ambiante pendant 10 minutes. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec du DCM (10 mLx2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaHC03 (20 mLx2), de l’eau (20 mLx2), une solution aqueuse saturée en NaCl (20 mL), puis séchées sur Na2SC>4 anhydre, filtrées et concentrées pour donner 1.26 g (99%) du composé d’intérêt sous forme de solide rose. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.21 (s, 1H), 8.13 - 8.11 (m, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H).

Intermédiaire 2 :3-(6-chloropvridin-3-vlV6-fluoro-l-(phénvlsulfonvl)-li/-indole

Pd(dppf)Cl2-DCM (231 mg; 0.28 mmol) est ajouté à une solution de 3-bromo-6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 tf-indole (Intermédiaire 1; 1.00 g; 2.82 mmol), acide 6- chloropyridin-3-ylboronique (889 mg; 5.65 mmol), K/3PO4 (1.80 g; 8.48 mmol) dans du dioxane (40 mL) et de l’eau (4 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange est chauffé à 100 °C pendant 6 heures. Le mélange est filtré sur Célite, dilué avec EtOAc (100 mL) et de l’eau (100 mL). La phase aqueuse est extraite avec EtOAc (50 mLx2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, concentrées, et purifiées par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 1/1) pour donner 0.61 g (56%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS: m/z 387.0 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H) , 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.62 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 9.2, 8.8, 2.2 Hz, 1H).

Intermédiaire 3 : 5-f6-fluoro-l-(phénvlsulfonvl)-lH-indol-3-vl)pvridin-2-vlcarbamate de ferf-butvle

Pd(dppf)Cl2-DCM (110 mg; 0.133 mmol) est ajouté à une solution de 6-fluoro-3-iodo-l-(phénylsulfonyl)-l//-indole (Intermédiaire 2; 535 mg; 1.33 mmol), tert-butyl 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-ylcarbamate (640 mg; 2.0 mmol), K3PO4 (848 mg; 3.99 mmol) dans du dioxane (20 mL) et de l’eau (2 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange est agité à 90 °C toute la nuit. Le mélange est filtré sur Célite, dilué avec EtOAc (100 mL) et de l’eau (100 mL). La phase aqueuse est extraite avec EtOAc (50 mLx2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, concentrées, et purifiées par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 10/1 - 2/1) pour donner 400 mg (64%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS: m/z 468.1 [M + H]+.

Intermédiaire 4 :4-(5-(4.4.5.5-tetramethvl-1.3.2-dioxaborolan-2-vl)pvridin-2-vloxv)piperidine-l-carboxvlate de ferf-butvle

Un mélange de 4-(5-bromopyridin-2-yloxy)pipéridine-l-carboxylate de terf-butyle (comme décrit dans WO2007/146759A1; 1.30 g; 3.64 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthyl-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolane (1.38 g; 5.44 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (297 mg; 0.36 mmol), KOAc (1.07 g; 10.9 mmol) dans du DMF (30 mL) est agité à 80 °C pendant 6 heures sous atmosphère d’azote. Le mélange est concentré in vacuo, suspendu dans EtOAc (50 mL), filtré sur Célite, et concentré pour donner le composé d’intérêt sous forme de semi-solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS: m/z 405.2 [M + H]+.

Intermédiaire 5:5.6-difluoro-3-iodo-lZ/-indole

Une solution d’iode (837.5 mg; 3.3 mmol) dans du DMF (6.3 mL) est ajoutée à un mélange de 5,6-difluoro-1 //-indole (500 mg; 3.27 mmol) et KOH (458 mg; 8.18 mmol) dans du DMF (6.2 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 12 heures. Π est ensuite versé sur un mélange glace/eau (60 mL) puis extrait avec EtOAc (20 mLx3). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (lOOmL) et séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, concentrées pour donner 930 mg (100%) du composé d’intérêt sous forme de solide rouge. Π est directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. ’H NMR (400 MHz, DMSO-ûie) δ [ppm]: 11.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.0, 6.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H).

Intermédiaire 6 :5.6-difluoro-3-iodo-l-(phenvlsulfonvl)-lff-indole

NaH (266.4 mg; 60%; 6.66 mmol) est ajouté à une solution de 5,6-difluoro-3-iodo-l/7-indole (Intermédiaire 5; 930 mg; 3.33 mmol) dans du THF (20 mL) à 0°C sous atmosphère d’azote. Le mélange est agité à température ambiante pendant 15 minutes avant qu’une solution de chlorure de benzenesulfonyle (763.4 mg; 4.32 mmol) dans du THF (2 mL) soit ajoutée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures, stoppée avec un mélange glace/eau (60 mL) puis extrait avec EtOAc (30 mLx3). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (lOOmL), séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, concentrées, et purifiées par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc =10/1 - 3/1) pour donner 1.01 g (72%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ [ppm]: 8.19 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 10.2,7.8 Hz, 1H).

Intermédiaire 7 : l-(méthvlsulfonvl)pipéridin-4-amine TFA (10.6 mL; 143 mmol) est ajouté à une solution de (l-(méthylsulfonyl)pipéridin-4-yl)carbamate de terf-butyle (2.72 g; 9.77 mmol) dans du DCM (30 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 1.5 heures puis concentré in vacuo. Le résidu est trituré dans de l’éther diéthylique (30 mL), filtré, et lavé avec de l’éther diéthylique (30 mL). Le solide est dissous dans H20 (60 mL), le pH est ajusté à pH = 11 avec une solution aqueuse de NaOH, et extrait avec DCM/i-PrOH (10/1, 60 mLxlO). Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, et concentrées pour donner 1.4 g (80%) du composé d’intérêt sous forme d’huile jaune. LC-MS: m!z 179.0 [M + H]+. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ [ppm]: 3.50 - 3.38 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.80 - 2.61 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H).

Intermédiaire 8 : lV1-(5-(6-fluoro-l-(phénvlsulfonvl)-lH-indol-3-vl)pvridin-2-vl)propane-1.3-diamine

Une solution de 3-(6-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-l//-indole (Intermédiaire 2; 600 mg; 1.55 mmol) dans propane-1,3-diamine (1.5 mL) est chauffée à 180 °C pendant 2 heures dans un réacteur microonde. Le mélange est refroidi à température ambiante, versé sur H20 (30 mL) puis filtré. Le solide est dissous dans EtOAc (30 mL), séché sur Na2SC>4 anhydre, filtré, et concentré pour donner 600 mg (91%) du composé d’intérêt sous forme de semi-solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. ! LC-MS: mlz 424.9 [M + H]+.

Intermédiaire 9 : Afl-(5-(6-fluoro-lT7-indol-3-vl)pvridin-2-vl)propane-1.3-diamine

Une solution de NaOH (102 mg; 2.55 mmol) dans l’eau (1 mL) est ajoutée à une solution de N] -(5-(6-fluoro-1 -(phénylsulfonyl)- l//-indol-3-yl)pyridin-2-yl)propane-1,3-diamine (Intermédiaire 8; 219 mg; 0.52 mmol) dans du MeOH (15 mL). Le mélange est agité à 80 °C pendant 1 heure, concentré, et purifié par flash chromatographie en phase inverse pour donner 145 mg (100%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS: m/z 285.0 [M + H]+.

/.2. SYNTHÈSE DES COMPOSÉS FINALS

Composé 1: 6-fluoro-3-(6-méthvlpvridin-3-vl)-l//-indoIe Étape 1: 6-fluoro-3-(6-méthylpyridin-3-yl)-l-(phénylsulfonyl)-lH-indole

Pd2dba3 (40 mg; 0.044 mmol) et S-Phos (40 mg; 0.097 mmol) sont ajoutés à une solution de 3-bromo-6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-l//-indole (Intermédiaire 1; 308 mg; 0.87 mmol), 2-méthyl-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)pyridine (381 mg; 1.74 mmol), K3PO4 (922 mg; 4.34 mmol) dans du dioxane (5 mL) et de l’eau (1 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange est chauffé à 125 °C pendant 30 minutes dans un réacteur microonde. Le mélange dilué avec EtOAc (20 mL) et de l’eau (10 mL). La phase organique est séparée ; lavée avec une solution aqueuse saturée en NaCl (5 mL), séché sur Na2SÜ4 anhydre, filtré, concentré, et purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc =10/1 - 2/1) pour donner 160 mg (50%) du composé d’intérêt sous forme de solide rouge. LC-MS: m/z 367.1 [M + H]+. Étape 2:

Une solution de NaOH (105 mg; 2.62 mmol) dans de l’eau (0.5 mL) est ajoutée à une solution de 6-fluoro-3-(6-méthylpyridin-3-yl)-l-(phénylsulfonyl)-l//-indole (Etape 1; 160 mg; 0.44 mmol) dans du MeOH (10 mL). Le mélange réactionnel est agité à 85 °C pendant 30 minutes, concentré, dilué avec H2O (5 mL), et extrait avec Et20 (10 mLx3). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec de l’eau (10 mLx2), une solution aqueuse saturée en NaCl (10 mL), séchées sur Na2SC>4 anhydre, filtrées, concentrées, et purifiées par HPLC préparative pour donner 33.3 mg (34%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS: m/z 227.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.53 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).

Composé 2: 6-fluoro-3-(6-(piperidin-4-vloxv)pvridin-3-vl)-lif-indole Étape 1: 4-(5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yloxy)piperidine-l-carboxylate de tert-butyle

Pd(dppf)Cl2-DCM (149 mg; 0.18 mmol) est ajouté à une solution de 6-fluoro-3-iodo-l-(phénylsulfonyl)- 1/f-indole (comme décrit dans W02010/136491A; 730 mg; 1.82 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yloxy)pipéridine-l-carboxylate de teri-butyle (Intermédiaire 4; 1.47 g; 3.64 mmol), K3PO4 (1.16 g; 5.46 mmol) dans du dioxane (20 mL) et de l’eau (2 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange est agité à 90 °C toute la nuit. Le mélange est filtré sur Célite, dilué avec EtOAc (100 mL) et de l’eau (100 mL). La phase aqueuse est extraite avec EtOAc (50 mLx2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, concentrées, et purifiées par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 10/1 - 5/1) pour donner 580 mg (58%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS: mlz 552.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ [ppm]: 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 9.9, 5.6 Hz, 2H), 7.05 (td, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.18 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.36 - 3.23 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.71 - 1.80 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). Étape 2: 6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-3-(6-(pipéridin-4-yloxy)pyridin-3-yl)-lH-indole HCl dans Et20 (4 M; 10 mL) est ajouté à une solution de 4-(5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)- l//-indol-3-yl)pyridin-2-yloxy)pipéridine-1 -carboxylate de fm-butyle (Étape 1; 580 mg; 1.05 mmol) dans du MeOH (10 mL). Le mélange est agité pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est concentré in vacuo, dilué avec eau (10 mL), neutralisé avec une solution aqueuse saturée en NaHCC>3, et extrait avec EtOAc (30 mLx2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (30 mL), séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, et concentrées pour donner 473 mg (100%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS: m/z 452.1 [M + H]+. 'H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 3H), 8.02 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.75 -7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.21 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.16 - 4.97 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.61- 2.53 (m, 2H), 1.98 - 1.94 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 2H). Étape 3:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ 6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-3-(6-(pipéridin-4-yloxy)pyridin-3-yl)-1 //-indole (Étape 2; 240 mg; 0.53 mmol), 57 mg (34%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS: mlz 312.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.42 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 9.5, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 - 4.98 (m, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m 2H).

Composé 3: 6-fluoro-3-(6-(l-méthvlpipéridin-4-vloxv)pyridin-3-vl)-l//-indole

Le composé d’intérêt est obtenu (5mg, 3%) sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative dans l’Étape 3 du Composé 2. LC-MS: mlz 326.1 [M + H]+. 'H NMR (300 MHz, DMSCM6) δ [ppm]: 11.58 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.81 (m, 2H), 5.32 -5.11 (m, 1H), 3.31 - 3.01 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H).

Composé 4: 2-(5-(6-fluoro-lg-indol-3-vl)pvridin-2-vloxv)-iVJV-diméthvléthanamine

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 27, en utilisant comme produit de départ 3-(6-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l/f-indole (Intermédiaire 2; 250 mg; 0.65 mmol), 2-(dimethylamino)ethanol (3.0 mL), et NaH (518 mg; 12.9 mmol; 60% in minerai oil), 113 mg (58%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH = 10/1). LC-MS: mlz 300.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.43 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.6, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H).

Composé 5: 6-fluoro-3-(6-méthoxvpyridin-3-vl)-lH-indole Étape 1: 6-fluoro-3-(6-méthoxypyridin-3-yl)-l-(phénylsulfonyl)-lH-indole ✓

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Etape 1, en utilisant comme produit de départ 3-bromo-6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)- lH-indole (Intermédiaire 1; 300 mg; 0.85 mmol), acide 6-méthoxypyridin-3-ylboronique (195 mg; 1.28 mmol), K3PO4 (451 mg; 2.12 mmol), Pd2dba3 (76 mg; 0.083 mmol), et S-phos (81 mg; 0.20 mmol), 319 mg (98%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 50/1 -10/1). LC-MS: m/z 383.1 [M + H]+. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.22 (td, / = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). Étape 2:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 étape 2, en utilisant comme produit de départ 6-fluoro-3-(6-méthoxypyridin-3-yl)-l-(phénylsulfonyl)-1 //-indole (Étape 1; 315 mg; 0.82 mmol), 170 mg (85%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc. LC-MS: m/z 243.1 [M + H]+. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.45 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).

Composé 6: 6-fluoro-3-(6-(l-(méthvlsulfonvl)pipéridin-4-vloxv)pviïdin-3-vl)-lH- indole Étape 1: 6-fluoro-3-( 6-((1-( méthylsulfonyl )pipéridin-4-yl )oxy )pyridin-3-yl)-l- (phénylsulfonyl)-lH-indole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 14 Étape 2, en utilisant comme produit de départ 6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-3-(6-(pipéridin-4-yloxy)pyridin-3-yl)-l/7-indole (Composé 2 Étape 2; 240 mg; 0.53 mmol), 280 mg (100%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS: m/z 530.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ [ppm]: 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H). Étape 2:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ 6-fluoro-3-(6-((l-(méthylsulfonyl)pipéridin-4-yl)oxy)pyridin-3-yl)-l-(phénylsulfonyl)-l//-indole (Étape 1; 280 mg; 0.52 mmol), 51 mg (25%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative. LC-MS: m/z 390.0 [M + H]+. ‘H NMR (400 MHz, DMSCM6) δ [ppm]: 11.46 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.4, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18 (tt, J = 4.0, 4.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.18 -3.09 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H).

Composé 7: 5-(6-fluoro-lff-indol-3-vl)-iVJV-diméthvlpvridin-2-amine Étape 1: 5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-lH-indol-3-yl)-N,N-diméthylpyridin-2-amine

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 34 Étape 1, en utilisant comme produit de départ 3-(6-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-1/f-indole (Intermédiaire 2; 200 mg; 0.52 mmol) et diméthylamine (8.0 mL; 16 mmol; 2 M dans THF), 180 mg (88%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide marron après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole /EtOAc = 10/1-5/1). LC-MS: mlz 396.1 [M + H]+. Étape 2:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-li/-indol-3-yl)-/V,/V-diméthylpyridin-2-amine (Étape 1; 180 mg; 0.46 mmol), 35 mg (30%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS: m/z 256.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.31 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H).

Composé 9: 4-(5-(6-fluoro-li/-indoI-3-vl)pvridin-2-vl)morpholine Étape 1: 4-(5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)morpholine

Une solution de 3-(6-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-l//-indole (Intermédiaire 2; 250 mg; 0.65 mmol) dans de la morpholine (6.5 mL) est chauffée à 180 °C pendant 3 heures dans un réacteur microonde. Le mélange est concentré in vacuo pour donner 283 mg (100%) du composé d’intérêt sous forme de semi-solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS: m/z 438.1 [M + H]+. !H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 3H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.74 -7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.21 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 3.52 - 3.47 (m, 4H). Étape 2:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ 4-(5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)pyridin-2-yl)morpholine (Étape 1; 283 mg; 0.65 mmol), 60 mg (31%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par CCM préparative (éther de pétrole/EtOAc = 1/1). LC-MS: m/z 298.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.34 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.5, 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, 7= 8.7 Hz, 1H),3.86 - 3.65 (m, 4H), 3.56 - 3.37 (m, 4H).

Composé 10: 6-fluoro-3-(6-(4-méthvlpipérazin-l-vl)pvridin-3-vl)-l//-indole Étape 1: 6-fluoro-3-(6-(4-méthylpipérazin-l-yl)pyridin-3-y l)-l-(phénylsulfonyl)-lH-indole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 9 Étape 1, en utilisant comme produit de départ 3-(6-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-liï-indole (Intermédiaire 2; 250 mg; 0.65 mmol) et 1-méthyl-pipérazine (7.0 mL), 308 mg (100%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de semi-solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS: m/z 451.1 [M + H]+. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 4H), 2.73 - 2.43 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). Étape 2:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ 6-fluoro-3-(6-(4-méthylpipérazin-l-yl)pyridin-3-yl)-l-(phénylsulfonyl)-177-indole (Étape 1; 308 mg; 0.65 mmol), 130 mg (64%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative. LC-MS: m/z 311.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.33 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J= 9.5, 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 4H), 2.44 - 2.39 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).

Composé 14: iV-(l-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-vl)pvridin-2-vl)pipéridin-4-vPméthanesulfonamide Étape 1: 1 -(5-(6-fluoro-1-(phénylsulfonyl )-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl )pipéridin-4- amine

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 9 Étape 1, en utilisant comme produit de départ 3-(6-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-l/7-indole (Intermédiaire 2; 250 mg; 0.65 mmol) et 4- aminopipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (648 mg; 3.24 mmol), 291 mg (100%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par CCM préparative (DCM/MeOH = 10/1). LC-MS: m/z 451.1 [M + H]+. 'H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 3H), 7.88 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.81 (m, 3H), 7.71 - 7.69 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 4.16 -4.04 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 2H). Étape 2: N-( 1-(5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)pipéridin-4- yl )méthanesulfonamide

MsCl (109 mg; 0.96 mmol) est ajouté goutte à goutte à 0 °C à une solution de 1-(5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-177-indol-3-yl)pyridin-2-yl)pipéridin-4-amine (Étape 1; 290 mg; 0.64 mmol) et EtsN (0.23 mL; 1.64 mmol) dans du DCM (20 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange est dilué avec DCM (50 mL), lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHC03 (50 mLx3), une solution aqueuse saturée en NaCl (50 mL), et concentré pour donner 338 mg (100%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS: m/z 529.1 [M + H]+. Étape 3:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ N-( 1 -(5-(6-fluoro-1 -(phénylsulfonyl)-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)pipéridin-4-yl)méthanesulfonamide (Étape 2; 200 mg; 0.38 mmol), 27 mg (18%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative. LC-MS: m/z 389.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ [ppm]: 11.33 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 -6.84 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H).

Composé 15: 5-(6-fluoro-l/7-indol-3-vl)pyridin-2-amine Étape 1: hydrochlorure de 5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-lH-indol-3-yl)pyridin-2-amine

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 2 Étape 1, en utilisant comme produit de départ tert-butyl 5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)pyridin-2-ylcarbamate (Intermédiaire 3; 310 mg; 0.66 mmol), 290 mg (100%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS: m/z 368.1 [M + H]+. Étape 2:

A

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Etape 2, en utilisant comme produit de départ F hydrochlorure de 5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)pyridin-2-amine (Étape 1; 290 mg; 0.66 mmol), 75 mg (50%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS: m/z 228.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.5, 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H).

Composé 16: 5-(5.6-difluoro-l 7/-indol-3-vl)pyridin-2-amine Étape 1: (5-(5,6-difluoro-l-(phenylsulfonyl)-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamate de tert-butyle

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 3, en utilisant comme produit de départ 5,6-difluoro-3-iodo-l-(phénylsulfonyl)-177-indole (Intermédiaire 12; 300 mg; 0.72 mmol), 320 mg (92%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole /EtOAc =1/1). LC-MS: m/z 486.1 [M + H]+. Étape 2: hydrochlorure de 5-(5,6-difluoro-l-(phénylsulfonyl)-lH-indol-3-yl)pyridin-2-amine

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 2 Étape 2, en utilisant comme produit de départ (5-(5,6-difluoro-l-(phenylsulfonyl)-l/f-indol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamate de tert-butyle (Étape 1; 320 mg; 0.66 mmol), 300 mg (>100%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS:,m/z 386.1 [M + H]+. Étape 3:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ l’ydrochlorure de 5-(5,6-difluoro-l-(phenylsulfonyl)-l/f-indol-3-yl)pyridin-2-amine (Étape 2; 300 mg), 26 mg (16%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative. LC-MS: m/z 246.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.37 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H).

Composé 18: ZV-(l-éthvlpipéridin-4-vl)-5-(6-fluoro-lH-indol-3-vl)pvridin-2-amine Étape 1: N-(l -benzylpipéridin-4-yl)-5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-amine

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 9 Étape 1, en utilisant comme produit de départ 3-(6-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-l//-indole (Intermédiaire 2; 600 mg; 1.55 mmol), l-benzylpiperidin-4-amine (1.0 mL), et NMP (1.0 mL), 60 mg (10%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par CCM préparative (DCM/MeOH = 10/1). LC-MS: m/z 401.1 [M + H]+. Étape 2:

Un mélange de /V-(l-benzylpipéridin-4-yl)-5-(6-fluoro-li/-indol-3-yl)pyridin-2-amine (Étape 1; 60 mg; 0.15 mmol) et 10% Pd/C (10 mg) dans EtOH (20 mL) est hydrogéné à 60 °C sous 50 psi. Le mélange est filtré sur Célite, concentré, et purifié par HPLC préparative pour donner 3 mg (6%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS: m/z 339.1 [M + H]+. 'H NMR (300 MHz, DMSCM6) δ [ppm]: 11.25 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, 7= 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.0, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.56 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.79 (m, 4H), 1.53 - 1.33 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Composé 19: 5-(6-fluoro-l//-indol-3-vl)-/V-(l-(méthvlsulfonvl)pipéridin-4-vl)pyridin-2-amine

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 27, en utilisant comme produit de départ 3-(6-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-l/ï-indole (Intermédiaire 2; 252 mg; 0.65 mmol) et l-(méthylsulfonyl)pipéridin-4-amine (Intermédiaire 13; 1.21 g; 6.78 mmol), 31 mg (12%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc. LC-MS: m/z 389.1 [M + H]+. 'H NMR (300 MHz, DMSO-î/6) δ [ppm]: 11.25 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.5, 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 2H).

Composé 20: /V-(3-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-vl)pvridin-2-vlamino)ptOpyl)acétamide

AcCl (96 mg; 1.22 mmol) est ajouté à 0 °C à un mélange de /V'-(5-(6-fluoro-l/i-indol-3-yl)pyridin-2-yl)propane-l,3-diamine (Intermédiaire 9; 240 mg; 0.84 mmol) et Et3N (248 mg; 2.45 mmol) dans du DCM (30 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le mélange est dilué avec DCM (50 mL), lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHCC>3 (50 mLx3), une solution aqueuse saturée en NaCl (50 mL), séché sur Na2SC>4 anhydre, filtré, concentré, et purifié par HPLC préparative pour donner 81 mg (29%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS: m/z 327.1 [M + H]+. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.27 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.5, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.34 (dt, 7 = 12.6, 7.1 Hz, 2H), 3.11 (dt, J = 12.7, 6.7 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.66 (tt, J = 7.1, 6.7 Hz, 2H).

Composé 21 : Ar-i3-(5-(6-fluoro-l//-indol-3-vl)pyridin-2-ylamino)propvl)méthanesulfonamide

MsCl (132 mg; 1.15 mmol) est ajouté à 0 °C à un mélange de AI-(5-(6-fluoro-177-indol-3-yl)pyridin-2-yl)propane-l,3-diamine (Intermédiaire 9; 220 mg; 0.77 mmol) et Et3N (234 mg; 2.31 mmol) dans du DCM (60 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le mélange est dilué avec DCM (50 mL), lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHCCb (50 mLx3), une solution aqueuse saturée en NaCl (50 mL), séché sur NaiSCL anhydre, filtré, concentré, et purifié par HPLC préparative pour donner 80 mg (29%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS: m/z 363.1 [M + H]+. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.27 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.6, 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.39 -3.22 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.84 - 1.59 (m, 2H).

Composé 25: vV1-(5-(6-fluoro-l//-indol-3-vl)pvridin-2-vl)-Î?V2.N2-diméthvléthane- 1.2-diamine Étape 1: N1-(5-( 6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-lH-indol-3-yl )pyridin-2-yl)-N2, N2- diméthyléthane-l,2-diamine

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 9 Étape 1, en utilisant comme produit de départ 3-(6-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-lff-indole (Intermédiaire 2; 250 mg; 0.65 mmol) et /V.^V-diméthyléthylènediamine (4.0 mL), 283 mg (100%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de semi-solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS: m/z 439.1 [M + H]+. Étape 2:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ N1-(5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)pyridin-2-yl)-iV2, N2-diméthyléthane-l,2-diamine (Étape 1; 283 mg; 0.65 mmol), 30 mg (15%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative. LC-MS: m/z 299.2 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, MeOH-74) δ [ppm]: 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, 7= 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 2H), 2.98 (s, 6H).

Composé 26; l’hvdrochlorure de iV-(2-(5-(6-fluoro-l/f-indol-3-vDpvridin-2-vlamino)éthvl)méthanesulfonamide Étape 1: N1 -(5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)éthane-l,2- diamine

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 8, en utilisant comme produit de départ 3-(6-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-ltf-indole (Intermédiaire 2; 300 mg; 0.77 mmol) et 1,2-éthylènediamine (1.5 mL), 315 mg (100%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de semi-solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS: m/z 410.8 [M + H]+. Étape 2: N1-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)éthane-l,2-diamine

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 9, en utilisant comme produit de départ /V1 -(5-(6-fluoro-1 -(phénylsulfonyl)- 17/-indol-3-yl)pyridin-2-yl)éthane-l,2-diamine (Étape 1; 315 mg; 0.77 mmol), 235 mg (>100%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par flash chromatographie en phase inverse. LC-MS: m/z 271.0 [M + H]+. Étape 3:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 21, en utilisant comme produit de départ N] -(5-(6-fluoro- l//-indol-3-yl)pyridin-2-yl)éthane-l ,2-diamine (Étape 2; 220 mg), 72 mg (26%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative (0.1% HCl dans H20/MeCN). LC-MS: m/z 349.1 [M + H]+. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.89 (br s, 1H), 11.66 (s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 9.3, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.96 (s, 3H).

Composé 27: 2-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-vl)pvridin-2-vlamino)éthanoI

Un mélange de 3-(6-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indole (Intermédiaire 2; 250 mg; 0.65 mmol) et 2-aminoéthanol (4 mL) dans du DMSO (3 mL) est chauffé à 180 °C pendant 3 heures dans un réacteur microonde. Le mélange est dilué avec H2O (20 mL) et extrait avec EtOAc (20 mLx3). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec de l’eau (10 mLx3), une solution aqueuse saturée en NaCl (10 mL), séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, concentrées, et purifiées par CCM préparative (DCM/MeOH = 10/1) pour donner 48 mg (27%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS: m/z 272.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.2, 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H).

Composé 30: acide 2-(5-(6-fluoro-17/-indol-3-vl)pvridin-2-ylamino)acétiaue Étape 1:2-( ( tert-butoxycarbonyl )(5-( 6-fluoro-l-(phénylsulfonyl )-l H-indol-3-yl jpyridin-2-yl)amino)acétate d’éthyle

NaH (25 mg; 0.62 mmol; 60% in minerai oil) est ajouté à 0 °C à une solution de 5-(6-fluoro-1 -(phénylsulfonyl)-1 #-indol-3-yl)pyridin-2-ylcarbamate de tert-butyle (Intermédiaire 3; 240 mg; 0.51 mmol) dans du DMF (20 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes et refroidi à 0 °C. BrCHiCC^Et (103 mg; 0.62 mmol) est ajouté et le mélange est de nouveau agité à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est versé dans H2O (40 mL) et la phase aqueuse est extraite avec EtOAc (50 mLx2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (40 mL), séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, et concentrées pour donner 284 mg (100%) du composé d’intérêt sous forme d’huile marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS: mlz 554.1 [M + H]+. Étape 2: hydrochlorure de 2-((5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)amino)acétate d’éthyle HCl aqueux concentré (2 mL) est ajouté à une solution de 2-((tert-butoxycarbonyl)(5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-l/f-indol-3-yl)pyridin-2-yl)amino)acétate d’éthyle (Étape 1; 284 mg; 0.51 mmol) dans du dioxane (2 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure et concentré pour donner 268 mg (100%) du composé d’intérêt sous forme d’huile jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS: mlz 454.1 [M + H]+. Étape 3:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ l’hydrochlorure de 2-((5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-l 7/-indol-3-yl)pyridin-2-yl)amino)acétate d’éthyle (Étape 2; 268 mg; 0.51 mmol), 20 mg (13%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS: m/z 284.2 [M - H]'. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.35 (br s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 9.5, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H).

Composé 31 ; 2-(5-(6-fluoro-lif-indol-3-vl)pvridin-2-vlamino)acétamide Étape 1: (2-amino-2-oxoéthyl)(5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamate de tert-butyle

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 30 Étape 1, en utilisant comme produits de départ 5-(6-fluoro-1 -(phénylsulfonyl)- l//-indol-3-yl)pyridin-2-ylcarbamate de tert-butyle (Intermédiaire 6; 240 mg; 0.51 mmol), NaH (25 mg; 0.62 mmol; 60% in minerai oil), 2-bromo-acétamide (159 mg; 1.15 mmol), et Kl (190 mg; 1.15 mmol), 180 mg (44%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS: m/z 525.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-40 δ [ppm]: 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (td, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).

Etape 2: 2-((5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-lH-indol-3-yl)pyridin-2- yl )amino )acétamide

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 30 Étape 2, en utilisant comme produit de départ (2-amino-2-oxoéthyl)(5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-177-indol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamate de tert-butyle (Étape 1; 142 mg; 0.27 mmol), 114 mg (100%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme d’huile verte, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS: mlz 425.1 [M + H]+. Étape 3:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ 2-((5-(6-fluoro-1 -(phénylsulfonyl)-l//-indol-3- yl)pyridin-2-yl)amino)acétamide (Étape 2; 100 mg; 0.24 mmol), 13 mg (19%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS: m/z 285.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.48 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 - 7.10 (m, 3H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 3.97 (s, 2H).

Composé 34; 5-(6-fluoro-l#-indol-3-vl)-iV-méthvlpvridin-2-amine Étape 1: 5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-lH-indol-3-yl)-N-méthylpyridin-2-amine

Une solution de 3-(6-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-lif-indole (Intermédiaire 2; 300 mg; 0.78 mmol) et méthylamine (15.0 mL; 30 mmol; 2.0 M dans THF) dans du DMSO (2 mL) est agité à 130 °C pendant 48 h dans un autoclave. Le mélange est refroidi à température ambiante et concentré to in vacuo. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole /EtOAc = 10/1 - 5/1) pour donner 70 mg (23%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS: m/z 382.1 [M + H]+. Étape 2:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-/V-méthylpyridin-2-amine (Étape 1; 70 mg; 0.18 mmol), 28 mg (63%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par CCM préparative (éther de pétrole /EtOAc = 1/1). LC-MS: m/z 242.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, MeOH-i/4) δ [ppm]: 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 9.3, 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H).

Composé 44; 6-fluoro-3-(Dvridin-3-vl)-l//-indole Étape 1: 6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-indole

Pd2dba3 (260 mg; 0.28 mmol) et S-Phos (260 mg; 0.63 mmol) sont ajoutés à une solution de 3-bromo-6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-l//-indole (Intermédiaire 1; 1.00 g; 2.82 mmol), acide pyridin-3-ylboronique (400 mg; 3.25 mmol), K3PO4 (1.41 g; 6.60 mmol) dans du dioxane (20 mL) et de l’eau (2 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange est chauffé à 125 °C pendant 30 minutes dans un réacteur microonde. Le mélange est dilué avec EtOAc (20 mL) et de l’eau (10 mL). La phase organique est séparé, lavée avec une solution aqueuse saturée en NaCl (5 mL), séché sur Na2S04 anhydre, filtré, concentrées, et purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 1/1) pour donner 200 mg (20%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS: m/z 353.0 [M + H]+. ✓

Etape 2:

Une solution de NaOH (68 mg; 1.7 mmol) dans de l’eau (2 mL) est ajoutée à une solution de 6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-3-(pyridin-3-yl)-ltf-indole (Étape 1; 150 mg; 0.43 mmol) dans du MeOH (5 mL). Le mélange réactionnel est agité à 80 °C pendant 30 minutes, concentré, dilué avec H2O (5 mL), et extrait avec Et20 (10 mLx3). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec de l’eau (10 mLx2), une solution aqueuse saturée en NaCl (10 mL), séchées sur Na2SC>4 anhydre, filtrées, concentrées, et purifiées par HPLC préparative pour donner 60 mg (66%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS: m/z 213.2 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-40 δ [ppm]: 11.59 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.9,2.4 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.8, 7.2, 2.4 Hz, 1H).

Composé 45: 6-fluoro-3-(2-méthvlpyridin-3-vl)-l//-indole Étape 1: 6-fluoro-3-(2-méthylpyridin-3-yl)-l-(phénylsulfonyl)-lH-indole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 1, en utilisant comme produits de départ 3-bromo-6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-l/f-indole (Intermédiaire 1; 120 mg; 0.34 mmol) et 2-méthyl-3-(4,4,5,5-tétraméthyl- [l,3,2]dioxaborolan-2-yl)pyridine (381 mg; 1.74 mmol), 100 mg (81%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide rouge après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc =10/1-2/1). LC-MS: mlz 367 [M + H]+. Étape 2:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ 6-fluoro-3-(2-méthylpyridin-3-yl)-l- (phénylsulfonyl)-l//-indole (Étape 1; 100 mg; 0.27 mmol), 17.5 mg (28%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative. LC-MS: m/z 225.2 [M - H]\ *H NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ [ppm]: 11.55 (br s, 1H), 8.42 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.6, 8.6, 2.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).

Composé 46: 6-fluoro-3-(4-méthvlpyridin-3-vl)-li/-indole Étape 1: 6-fluoro-3-(4-méthylpyridin-3-yl)-l-(phénylsulfonyl)-lH-indole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 1, en utilisant comme produits de départ 3-bromo-6-fluoro-l-(phénylsulfonyl)-l//-indole (Intermédiaire 1; 200 mg; 0.56 mmol) et acide (4-méthylpyridin-3-yl)boronique (100 mg; 0.73 mmol), 50 mg (24%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc =10/1 - 1/1). LC-MS: mlz 367.1 [M + H]+. Étape 2:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ 6-fluoro-3-(4-methylpyridin-3-yl)-l-(phénylsulfonyl)-1 H-\ndole (Étape 1; 50 mg; 0.14 mmol), 5 mg (16%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative. LC-MS: m/z 227.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ [ppm]: 8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 9.2, 8.6, 1.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H).

Composé 47: 5.6-difluoro-3-(p\ridin-3-vi)-l/7-indole Étape 1: 5,6-difluoro-l-(phénylsulfonyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-indole

A

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Etape 1, en utilisant comme produit de départ 5,6-difluoro-3-iodo-1 -(phenylsulfonyl)-1 //-indole (Intermédiaire 6; 250 mg; 0.60 mmol), 100 mg (45%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole /EtOAc =1/1). LC-MS: m/z 371.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 3H), 8.07 (dd, J = 10.9, 6.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.9, 7.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.0,4.7 Hz, 1H). Étape 2:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ 5,6-difluoro-l-(phenylsulfonyl)-3-(pyridin-3-yl)-l//-indole (Étape 1; 100 mg; 0.27 mmol), 36 mg (58%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative. LC-MS: m/z 231.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.68 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7;91 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 11.7, 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, / = 11.0, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H).

Composé 48: 6-fluoro-3-(5-methvlpvridin-3-vl)-li/-indole Étape 1: 6-fluoro-3-(5-methylpyridin-3-yl)-l-(phenylsulfonyl)-lH-indole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 1, en utilisant comme produits de départ 6-fluoro-3-iodo-l-(phenylsulfonyl)-17/-indole (Intermédiaire 1; 465 mg; 1.16 mmol) et 3-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl- [l,3,2]dioxaborolan-2-yl)pyridine (762 mg; 3.48 mmol), 220 mg (52%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme d’huile jaune après purification par chromatographie en phase inverse. LC-MS: m/z 367.1 [M + H]+. Étape 2:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ 6-fluoro-3-(5-methylpyridin-3-yl)-l-(phenylsulfonyl)-ltf-indole (Étape 1; 220 mg; 0.60 mmol), 44.9 mg (33%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide brun après purification par chromatographie en phase inverse. LC-MS: m/z 22ΊΛ [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ [ppm]: 11.54 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 9.4, 8.8, 2.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).

Composé 49: 3-(6-fluoro-l//-indol-3-vl)pyridine 1-oxide Étape 1: 3-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-lH-indol-3-yl)pyridine 1-oxide mCPBA (187 mg; 0.67 mmol; 80% dans de l’eau) est ajouté à une solution de 6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-3-(pyridin-3-yl)-li?-indole (Composé 1 Étape 1; 200 mg; 0.57 mmol) dans du DCM anhydre (5 mL) à 0 °C. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures et dilué avec une solution aqueuse saturée en NaHCC>3 (10 mL). La phase aqueuse est extraite avec DCM (20 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (10 mL), séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, concentrées, et purifiées par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH = 20/1) pour donner 175 mg (83%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ [ppm]: 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 7.99 -7.89 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 -7.60 (m, 2H), 7.56 -7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.10 (td, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H). Étape 2:

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation du Composé 1 Étape 2, en utilisant comme produit de départ 3-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 /f-indol-3-yl)pyridine 1-oxide (Étape 1; 170 mg; 0.46 mmol), 60 mg (57%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative. LC-MS: m/z 229.1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 6.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 9.5, 8.8, 2.4 Hz, 1H).

IL EXEMPLES DE BIOLOGIE II.l. ESSAIS POUR LA DÉTERMINATION DE L’ACTIVITÉ ENZYMATIQUE DE TD02

Les composés de la présente invention inhibent l’activité enzymatique de TD02 humain.

Pour mesurer l’activité enzymatique de TD02, les mélanges réactionnels contiennent (concentrations finales) un tampon phosphate de potassium buffer (50 mM, pH 7.5), acide ascorbique (0.25 M), bleu de méthylène (0.125 μΜ), catalase (40 unités/mL, de foie bovin, Sigma), et de l’enzyme TD02 recombinant humaine (préparée selon Dolusic et al. J. Med. Chem.; 2011, 54, 5320-5334; 0.9 pg) avec ou sans les composés de la présente invention aux concentrations indiquées (volume total de 112.5 pL). La réaction est initiée par l’addition de 37.5 pL de L-Trp (concentration finale de 1 mM) à température ambiante. La réaction est réalisée à température ambiante pendant une heure et arrêtée par l’addition de 30 pL de 30% (w/v) d’acide trichloroacétique.

Pour convertir /V-formylkynurénine en kynurénine, le mélange réactionnel est incubé à 65 °C pendant 30 min. Ensuite 150 pL du mélange réactionnel est mélangé avec 120 pL de 2.5% (w/v) 4-(diméthylamino)-benzaldehyde dans l’acide acétique et incubé pendant 5 min à température ambiante. Les concentrations en Kynurénine sont déterminées en mesurant l’asorbance à 480 nm. Une courbe étalon a été préalablement établie avec de la kynurénine pure. L’activité de TDO est mesurée comme décrit ci-dessus en utilisant dix concentrations différentes des composés de la présente invention. Les données sont analysées en utilisant le programme Prism (GraphPad Software, Inc.). L’activité biologique des Exemples représentatifs est résumée dans le tableau ci-dessous (*: 10 μΜ < IC50 < 100 μΜ; **: 1 μΜ < IC50 < 10 μΜ; ***: IC50 < 1 μΜ):

//.2. ESSAI CELLULAIRE POUR LA DÉTERMINATION DE L ACTIVITÉ DE TD02

Les composés de la présente invention inhibent l’activité de TD02 humain dans les cellules. L’essai est réalisé sur des plaques de 96 puits à fond plat dans lesquels des cellules de murine mastocytoma P815 sur-expriment hTD02 (préparation selon Pilotte et al., PNAS, 2012,109(7), 2497-2502), à une concentration de 5 x 104 cellules/puits dans un volume final de 200 pL. Pour déterminer l’activité de TDO ou DDO, les cellules sont incubées toute la nuit à 37 °C avec 5% de CO2 dans IMDM (Invitrogen) enrichi avec 2% FBS et 2% pénicilline/streptomycine en présence des composés de la présente invention, à différentes concentrations.

Les plaques sont centrifugées pendant 5 min à 1000 rpm, et 100 pL du surnageant sont récupérés dans un flacon conique, 30 uL de TCA 30% sont ajoutés puis centrifugé à 3000 x g pendant 10 minutes. 100 pL du surnageant sont récupérés dans un flacon à fond plat et 100 pL de 2% (w/v) 4-(dimethylamino)-benzaldehyde dans l’acide acétique et incubés pendant 5 min à température ambiante. Les concentrations en Kynurenine sont déterminées en mesurant l’absorbance à 480 nm. Une courbe étalon a été préalablement établie avec de la kynurénine pure. L’activité de TDO est mesurée comme décrit ci-dessus en utilisant dix concentrations différentes des composés de la présente invention. Les données sont analysées en utilisant le programme Prism (GraphPad Software, Inc.). L’activité biologique des Exemples représentatifs est résumée dans le tableau suivant (*: 10 μΜ < IC50 < 100 μΜ; **: 1 pM < IC50 < 10 pM; ***: IC50 < 1 pM):

Claims

REVENDICATIONS

1. Un composé de Formule I

ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: X1 et X2 représentent chacun indépendamment H, un halogène, un alkyle, un haloalkyle, de préférence H ou F; T i X est absent ou représente -0', de préférence X est absent; R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment H, un halogène, un alkyle en C1-C6, un alkoxy, un haloalkyle, optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, nr7cor8, nr7r8, so2r7, so2nr7r8, nr7so2r8, n S02R , un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino ; de préférence R , R et R représentent chacun indépendamment H, un halogène ou un méthyle, de préférence H ou un méthyle, plus préférentiellement H; A représente: - un atome d’hydrogène; - CR4R5R6, NR4R5 ou OR4 dans lesquels R4, R5 et R6 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • halogène, de préférence F, Cl ou I, plus préférentiellement F; • hydroxyle; • OR7 ou NR7R8 dans lequels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • -CO-R10 ou -SO2R10 dans lesquels R10 représente un groupement sélectionné parmi un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • dans CR4R5R6, R4, R5 et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ledit cycle étant de préférence sélectionné parmi: cycloalkyl, optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO, alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels 7 8 R' et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • dans NR4R5, R4, R5 et l’atome d’azote auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ledit cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02Rn, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino et dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement optionnellement substitué sélectionné parmi un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino ou R11 représente un groupement alkyle optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR12, COOR12, CONRl2R13, NRl2COR13, NR12R13, S02R12, S02NRl2R13, NR12S02R13, S02R12, aryle; dans lesquels R12 et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino à la condition que le composé de Formule I n’est pas: 3-(pyridin-3-yl)- lH-indole; 3-((5-(lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)oxy)-2-methylquinuclidine; 5-methyl-3-(6-methylpyridin-3-yl)-lH-indole; 3-methyl-5-(5-methyl-lH-indol-3-yl)pyridin-2-amine.

2. Le composé selon la revendication 1, de Formule la’

ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: X1, X2, R1, R2 et R3 sont tels que définis en revendication 1; R4, R5 et R6 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • halogène, de préférence F, Cl ou I, plus préférentiellement F; • hydroxyle; • OR7 ou NR7R8 dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R7 o et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • -CO-R10 ou -S02R10 dans lesquels R10 représente un groupement sélectionné parmi un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • R4, Rs et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ledit cycle étant de préférence sélectionné parmi: cycloalkyl, optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, , un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

3. Le composé selon la revendication 1, de Formule Ib’

ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: X1, X2, R1, R2 et R3 sont tels que définis en revendication 1; R4 représente: • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

4. Le composé selon la revendication 1, de Formule le’

ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: 1 7 1 'J -î X , X , R , R et R sont tels que définis en revendication 1; R4, R5 et R6 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • -CO-R10 ou -SO2R10 dans lesquels R10 représente un groupement sélectionné parmi un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, SO2R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • R4, R5 et l’atome d’azote auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ledit cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, nr7cor8, nr7r8, so2r7, so2nr7r8, nr7so2r", so2r7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino et dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement optionnellement substitué sélectionné parmi un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino ou R11 représente un groupement alkyle optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR12, COOR12, CONRl2R13, NR12COR13, NR12R13, S02R12, S02NRl2R13, NRI2S02R13, S02R12, aryl; lesquels R12 et R13 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

5. Le composé selon la revendication 4, de Formule Ic-1

ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: 1 <2 4 <2 "i X , X , R , R et R sont tels que définis en revendication 1; X4 représente CH, N ou O; R9 est absent ou représente H, un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02Ru, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino et dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement optionnellement substitué sélectionné parmi un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino ou R11 représente un groupement alkyle optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR12, COOR12, CONR12R13, NR12COR13, NR12R13, S02R12, S02NR12R13, NR12S02R13, S02R12, aryl; dns lesquels R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en Cl-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

6. Le composé selon la revendication 4, de Formule Ic-2

ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2 et R3 sont tels que définis en revendication 1; et R4 représente: • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • -CO-R10 ou -S02R10 dans lesquels R10 représente un groupement sélectionné parmi un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

7. Le composé selon la revendication 4, de Formule Ic-3

ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2 et R3 sont tels que définis en revendication 1; et R4 représente: • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R7 Q et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02Rs, S02R7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino • -CO-R10 ou -S02R10; R10 représente un groupement sélectionné parmi un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés parmi le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR7, COOR7, CONR7R8, NR7COR8, NR7R8, S02R7, S02NR7R8, NR7S02R8, SOR7, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou un COOH; dans lesquels R7 et R8 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

8. Le composé selon la revendication 1, de Formule Id’

ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2 et R3 sont tels que définis en revendication 1, à la condition que X1, X2, R1, R2 et R3 ne soient pas tous simultanément H.

9. Le composé selon la revendication 1, sélectionné parmi le groupe consisitant en: 6-fluoro-3-(6-methylpyridin-3-yl)-lH-indole 6-fluoro-3-(6-(piperidin-4-yloxy)pyridin-3-yl)-lH-indole 6-fluoro-3-(6-((l -methylpiperidin-4-yl)oxy)pyridin-3-yl)-1 H-indole 2-((5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)oxy)-N,N-dimethylethanamine 6-fluoro-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-1 H-indole 5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-N-(l-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)pyridin-2- amine 5- (6-fluoro-lH-indol-3-yl)-N,N-dimethylpyridin-2-amine N-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)-N-methylacetamide 4- (5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)morpholine 6- fluoro-3-(6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl)-lH-indole 2-amino-1 -(4-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)piperazin-1 -yl)ethanone 6-fluoro-3-(6-(4-(methylsulfonyl)piperazin-l-yl)pyridin-3-yl)-lH-indole 2- amino-N-(l-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl) acetamide N-( 1 -(5 -(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methane sulfonamide 5- (6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-amine 5-(5,6-difluoro-1 H-indol-3-yl)pyridin-2-amine 5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-N-(piperidin-4-yl)pyridin-2-amine N-( 1 -ethylpiperidin-4-yl)-5-(6-fluoro- lH-indol-3-yl)pyridin-2-amine 5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-N-( 1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)pyridin-2-amine N-(3-((5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)amino)propyl)acetamide N-(3-((5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)amino)propyl)methane sulfonamide 5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-N-(3-(methylsulfonyl)propyl)pyridin-2-amine 3- ((5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)amino)propane-l-sulfonamide 3-((5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)amino)propanamide Nl-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)-N2,N2-dimethylethane-l,2- diamine N-(2-((5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)amino)ethyl)methane sulfonamide 2-((5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)amino)ethanol 5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-N-(2-(methylsulfonyl)ethyl)pyridin-2-amine 2-((5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)amino)ethanesulfonamide 2-((5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)amino)acetic acid 2-((5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)amino)acetamide ((5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)amino)methanesulfonamide 5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-N-methylpyridin-2-amine 5- (6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-N-methylpyridin-2-amine N-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide 2-amino-N-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-phenylpropanamide 2-amino-N-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)propanamide 2-amino-N-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-methylbutanamide 2- amino-N-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)acetamide N-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)acetamide N-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)piperazine-l-carboxamide 4-acetyl-N-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)piperazine-1 -carboxamide N-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)pyridin-2-yl)tetrahydro-2H-thiopyran-4- carboxamide 1,1-dioxide 6- fluoro-3-(pyridin-3-yl)-lH-indole 6-fluoro-3 - (2-methylpyridin-3 -yl) -1 H-indole 6-fluoro-3 - (4-methylpyridin-3 -yl) -1 H-indole 5,6-difluoro-3-(pyridin-3-yl)-lH-indole 6-fluoro-3-(5-methylpyridin-3-yl)-lH-indole 3- (6-fluoro-1 H-indol-3-yl)pyridine 1 -oxide ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables.

10. Une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, et au moins un transporteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable.

11. Medicament comprenant un composé selon l’une quelconque des revendications là 9, ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables.

12. Un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 9 ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention du cancer, des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et la maladie de Huntington, les infections virales chroniques telles que HCV et HIV, la dépression, et l’obésité

13. Un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 9 ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation comme inhibiteur de TD02.

14. Procédé de fabrication d’un composé de Formule I selon les revendications 1 à 9 ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu’il comprend: (al) faire réagir un composé de Formule II

dans lequel X1 et X2 sont définis en revendication 1; Z1 représente H ou un groupement amino protecteur tel que par exemple un arylsulphonyle, un tert-butoxy carbonyle, un méthoxymethyle, un para-méthoxy benzyle, un benzyle ou tout autre groupement protecteur approprié connu par l’homme de l’art ; Y représente un halogène (de préférence iode, brome ou chlore), un alkylsulfonyloxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone (de préférence un méthylesulfonyloxy ou trifluoromethylsulfonyloxy) ou arylsulfonyloxy ayant de 6 à 10 atomes de carbone (de préférence phényl- ou p-tolylsulfonyloxy), ou tout autre groupement partant approprié connu par l’homme de l’art; avec un composé de Formule ΙΠ

dans lequel I R , R , R , X et A sont définis en revendication 1; et y Z et Z représentent H ou des groupements alkyle, avec la possibilité pour y Ί Z et Z de former un cycle; de manière à obtenir un composé de Formule IV,

dans lequel X1, X2, R1, R2, R3, X3, A et Z1 sont tels que définis ci-desus; et (bl) dans le cas où Z1 n’est pas H, déprotéger l’amine indolique du composé de Formule IV, pour donner composé de Formule I.