KR20160146807A - Ｉｄｏ１ 억제제로서 사용하기 위한 피롤리딘-２,５-디온 유도체, 제약 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다. 본 발명은 또한 IDO1 억제제로서의 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암 및 자궁내막증의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00101

화학식 (I)

Description

ＩＤＯ１ 억제제로서 사용하기 위한 피롤리딘-２,５-디온 유도체, 제약 조성물 및 방법 {PYRROLIDINE-2,5-DIONE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE AS IDO1 INHIBITORS}
본 발명은 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그를 비롯한 피롤리딘-2,5-디온 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 IDO1 (인돌아민 2,3-디옥시게나제-1)의 억제제이며, 치료 화합물로서, 특히 암의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1)은 키누레닌 경로를 따라 L-트립토판 (Trp) 이화작용의 제1 및 속도 제한 단계를 촉매하여 N-포르밀키누레닌의 생성을 초래하는 세포내 단량체성, 헴-함유 효소이다. Trp의 95％는 이 키누레닌 경로를 통해 대사된다. 키누레닌 경로 (KYN)는 집합적으로 키누레닌으로 공지된 신경활성 및 면역조절성 대사물의 생성을 개시하며, NAD+ 및 NADP+의 생합성을 위한 식이성 니아신을 보충하는 전구체를 제공한다.
트립토판을 국소적으로 고갈시키고, 키누레닌을 증가시킴으로써, 항원 제시 세포 (APC), 예컨대 수지상 세포 (종양 배출 림프절에서의 형질세포양 DC)에 의해 발현되는 IDO1은 T-세포 증식 및 생존에 크게 영향을 미치고, 조절성 T 세포를 활성화함으로써 전염증성 반응을 감소시킬 수 있다. 따라서, IDO1은 만성 염증, 예컨대 감염성 및 알러지성 질환, 이식 및 암에 처한 조직에 "면역 특권"을 제공할 수 있다. 이러한 관용성 반응은 다양한 생리병리학적 조건에서 작동하는 것으로 예상될 수 있기 때문에, IDO1을 통한 트립토판 대사 및 키누레닌 생성은 면역계 및 신경계 사이에 중대한 계면을 나타낼 수 있다. IDO1의 발현은 전염증성 시토카인에 의해 상향조절되며, 태반, 비장, 흉선, 폐, 소화관, 및 중추 신경계를 비롯한 다양한 조직에서 검출될 수 있다 (문헌 [Munn et al. Trends Immunol, 2013, 34, 137-43]에서 검토됨).
IDO1은 암 뿐만 아니라 국소적 Trp 수준의 감소 및/또는 키누레닌 경로에 의해 생성되는 세포독성 대사물의 수준의 불균형을 특징으로 하는 다른 질환의 치료를 위한 새로운 치료제의 유망한 분자 표적으로서 부각되었다 (문헌 [Munn et al. Trends Immunol, 2013, 34, 137-43]에서 검토됨). 사실, 치료 전략으로서 IDO1 활성의 억제는 가장 폭넓게 사용되는 IDO1 억제제인 트립토판 유사체 L-1-메틸트립토판 (L-1MT)으로 많은 질환의 전임상적 모델에서 시험되었다. 단독으로 또는 다른 제제와 조합으로 L-1MT로의 치료는 다른 것들 중에서도 관절염, 허혈-재관류 손상, 내독소 쇼크, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)/원숭이 면역결핍 바이러스 (SIV) 감염, 기도 염증, 및 암의 동물 모델에서 질환 중증도를 약화시켰다 (Uyttenhove et al., Nat Med, 2003, 9, 10, 1269-1274; Holmgaard et al., J Exp Med, 2013, 210, 7, 1389-1402). 암에 대해, IDO1 유도는 동종이형 종양의 거부 동안 생체내에서 관찰되었으며, 이는 종양 거부 과정에서 이 효소에 대한 가능한 역할을 지시한다 (Uyttenhove et al., Nat Med, 2003, 9, 10, 1269-1274; Holmgaard et al., J Exp Med, 2013, 210, 7, 1389-1402). 말초 혈액 림프구 (PBL)와 공동-배양된 자궁경부 암종 세포 (또는 HeLa 세포)는 IDO1 활성의 상향-조절을 통해 면역-억제성 표현형을 획득한다. 인터루킨-2 (IL2)로의 치료 시 PBL 증식의 감소는 PBL에 의한 감마 인터페론 (IFN)-g (γ) 분비에 반응하여 종양 세포에 의해 방출되는 IDO1로부터의 결과로 믿어졌다. 따라서, 종양 세포에서 IDO1 활성은 IFNg가 중추적 역할을 하는 과정인 항-종양 반응을 손상시키는 작용을 할 수 있다. IDO1에 의한 트립토판 분해에 기초한 종양성 면역 저항 메커니즘에 대한 추가의 증거는 대부분의 인간 종양이 구성적으로 IDO1을 발현하고, 면역원성 마우스 종양 세포에 의한 IDO1의 발현이 그의 거부를 방지한다는 관찰로부터 온다 (문헌 [Munn et al., Front Biosci, 2012, 4, 734-45]; [Godin-Ethier et al. Clin Cancer Res 2011, 17, 6985-6991]; [Johnson et al. Immunol Invest 2012, 41, 6-7, 765-797]에서 검토됨). 이 효과는 종양 부위에서의 특이적 T 세포의 축적의 결여를 수반하며, 주목할만한 독성의 부재 하에서 IDO1의 억제제로의 마우스의 전신적 치료에 의해 부분적으로 되돌아갈 수 있다 (Holmgaard et al., J Exp Med, 2013, 210, 7, 1389-1402).
IDO1 발현은 폭넓은 스펙트럼의 암 환자에서 면역조직화학에 의해 입증되었다. 혈액에서 IDO1 mRNA, 단백질 또는 트립토판 및 키누레닌의 비율의 변형은 다른 것들 중에서도 악성 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 췌장암, 결장직장암, 전립선암, 자궁경부암, 뇌암, 자궁내막암 및 난소암을 갖는 환자에서 검출되었다. 몇몇 악성종양에서, IDO1의 존재는 보다 나쁜 임상적 결과의 독립적 예측제이다 (문헌 [Munn et al., Front Biosci, 2012, 4, 734-45]에서 검토됨).
제약 제제로서의 IDO1 억제제의 잠재성은 상당한 관심을 일으켰지만, 초기 억제제는 신규한 구조적 골격을 갖는 분자의 발견이 아니라 Trp의 변형에 의해 확인되었다. 2000년대 초반에, 가장 우수한 IDO1 억제제는 주로 경쟁적 Trp 유도체 (L-1-MT와 같은) 및 비경쟁적 카르볼린으로 이루어졌으며, 이는 마이크로몰 범위에서 친화도를 나타내었다. 2006년 이래로, 신규한 구조적 골격을 갖는 일부 강력한 나노몰 IDO1 억제제는 구조 중의 코어 약물작용발생단의 고 처리량 스크리닝, 컴퓨터 스크리닝 또는 천연 생성물 단리 및 최적화에 의해 발견되었다. 많은 이들 IDO1 억제제는 낮은 마이크로몰 활성 또는 제한된 약동학을 갖는다. 2가지 IDO1 억제제가 재발된 또는 난치성 고형 종양의 치료를 위한 I/II 상 임상 시험에서 현재 시험되고 있다 (문헌 [Dolusic et al., Expert Opin Ther Pat. 2013, 23, 1367-81]에서 검토됨).
병행적으로, 종양 면역 감시의 자각 및 고착화는 현재 항암 요법의 중요한 측면으로서 폭넓게 수용된다 (Motz et al., Immunity, 2013, 39, 1, 61-73). 침윤성 T 세포 하위집합의 이뮤노스코어링은 바이오마커 접근법으로서 개발 하에 있으며, 치료에 대한 환자의 반응성을 측정하는 것을 허용할 것이다 (Galon et al., J Transl Med, 2012, 10, 1). 따라서, 이는 새로운 강력한 IDO1 억제제를 발견하기 위한 주요한 관심사이다.
따라서, 암 치료 및/또는 예방을 위한 개선된 효능을 갖는 새로운 IDO1 억제제에 대한 필요가 있다.
발명의 요약
본원의 화합물, 조성물 및 방법은 암으로 진단된 임의의 환자, 또는 암을 발달시킬 위험이 있는 임의의 대상체에게 투여될 수 있는 IDO1 억제제에 대한 현재의 필요를 충족시킨다.
한 측면에서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 제약 조성물 또는 의약이 제공된다.
Figure pct00001
상기 식에서,
Xa는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고, 바람직하게는 Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 보다 바람직하게는 Q2 및 Q3은 H를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시를 나타내고, 바람직하게는 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타낸다.
또다른 측면에서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 또는 프로드러그; 및 적어도 1종의 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
Figure pct00002
상기 식에서,
Xa는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고, 바람직하게는 Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 보다 바람직하게는 Q2 및 Q3은 H를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시를 나타내고, 바람직하게는 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타낸다.
또한, 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.
Figure pct00003
상기 식에서,
Xa는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고, 바람직하게는 Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 보다 바람직하게는 Q2 및 Q3은 H를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시를 나타내고, 바람직하게는 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I 및/또는 화학식 Ia의 화합물은 그 안에 수소 원자에 대해 치환된 중수소 원자를 가지며, 즉, 임의로 중수소화된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 키랄 탄소에서 중수소화되며, 화학식 I' 및/또는 화학식 I"의 중수소화된 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 I' 및 화학식 I", 및 그의 중수소화된 대응물을 비롯한 본원에 기재된 화합물은 암 및 자궁내막증의 치료 및/또는 예방에, 및/또는 IDO1 억제제로서 사용하기에 유용하다.
또한, 화학식 Ia'의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.
Figure pct00004
상기 식에서,
Xa는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
Q2 및 Q3는 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고, 바람직하게는 Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 보다 바람직하게는 Q2 및 Q3은 H를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시를 나타내고, 바람직하게는 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I 및/또는 Ia의 화합물은 화학식 Ia'의 구조, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 또는 프로드러그에서와 같이, 키랄 중심에서 중수소화된다.
Figure pct00005
상기 식에서,
Xa는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
Q2 및 Q3는 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고, 바람직하게는 Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 보다 바람직하게는 Q2 및 Q3은 H를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시를 나타내고, 바람직하게는 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타낸다. 한 실시양태에서, 화학식 I 및/또는 Ia의 라세미 화합물은 본원에 기재된 기술 및/또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것들을 사용하여 중수소화될 수 있다. 이러한 화합물은 의약 또는 제약 조성물, 및/또는 중수소화된 R-거울상이성질체 및/또는 중수소화된 S-거울상이성질체의 생성에 사용될 수 있다. 이러한 중수소화된 거울상이성질체는 그 자체로 본원에 기재된 의약 또는 제약 조성물에 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I', 화학식 I"의 화합물, 또는 그의 혼합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그가 제공된다.
Figure pct00006
상기 식에서,
X는 -NQ1- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
Q1, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고, 바람직하게는 Q1은 H이고, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 보다 바람직하게는 Q1, Q2 및 Q3은 각각 H를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시를 나타내고, 바람직하게는 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, Q1은 H이고, X는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고, 바람직하게는 Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 보다 바람직하게는 Q2 및 Q3은 각각 H를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시를 나타내고, 바람직하게는 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I' 및/또는 화학식 I"의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 조성물은 라세미 화합물을 함유할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 화학식 I' 및 화학식 I"의 화합물의 혼합물을 함유할 수 있으며, 이는 별개로 생성될 수 있다. 이러한 화합물은 라세미체에 존재하는 바와 같이 화학식 I' 대 화학식 I"의 1:1 비율을 함유할 수 있거나, R-거울상이성질체가 50％ 초과의 양으로 존재할 수 있다. 또다른 대안에서, 조성물은 50％ 초과의 S-거울상이성질체를 함유할 수 있다. 임의로, 라세미체, 또는 거울상이성질체 중 하나 또는 둘 다는 예를 들어 키랄 탄소에서 중수소화될 수 있다.
Figure pct00007
본 발명은 또한 화학식 Ib의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그를 개시한다.
Figure pct00008
상기 식에서,
X가 -NQ1-을 나타내는 경우, R1b 및 R2b가 둘 다 H는 아니고, R1b 및 R2b가 둘 다 F는 아니고; 한 실시양태에서, Q1은 H이고,
X가 -CQ2=CQ3-을 나타내는 경우, R1b 및 R2b가 둘 다 H는 아닌 조건 하에서,
X는 -NQ1- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
Q1, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내고, 바람직하게는 Q1은 H이고, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 보다 바람직하게는 Q1, Q2 및 Q3은 H를 나타내고;
R1b 및 R2b는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 알킬 또는 알콕시를 나타내고, 바람직하게는 R1b 및 R2b는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, X가 -NH-를 나타내는 경우, R1b 및 R2b가 둘 다 H는 아니고, X가 -NH-를 나타내는 경우, R1b 및 R2b가 둘 다 F는 아니고; X가 -CQ2=CQ3-을 나타내는 경우, R1b 및 R2b가 둘 다 H는 아닌 조건 하에서,
Q1이 H인 경우, X는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고,
Q2 및 Q3는 각각 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내고, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 보다 바람직하게는 Q2 및 Q3은 H를 나타내고;
R1b 및 R2b는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 알킬 또는 알콕시를 나타내고, 바람직하게는 R1b 및 R2b는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타낸다.
한 실시양태에 따르면, 화학식 I'의 화합물은
(a) (-)-(R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(b) (-)-(R)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(c) (-)-(R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(d) (R)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온; 또는
(e) (R)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 II'의 화합물은
(a") (S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(b") (S)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(c") (S)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(d") (S)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온; 또는
(e") (S)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 또다른 실시양태에서,
3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(R)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(R)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온,
3-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(7-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온; 또는
3-(7-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 중수소화된 형태.
본 발명은 또한 말레이미드를 화학식 (i) 또는 (ib)의 화합물과 반응시키고, 임의로 거울상이성질체를 분리하는 것을 포함하는, 화학식 I', I" 또는 Ib의 화합물의 제조 방법을 개시한다.
Figure pct00009
상기 식에서, X, R1 및 R2는 화학식 I' 또는 I"에 정의된 바와 같고, R1b 및 R2b는 화학식 Ib에 정의된 바와 같다.
또다른 측면에서, 화학식 II'의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물은 유리 염기이며, 즉, 염 또는 용매화물 형태가 아니다. 또한, 단독으로, 또는 임의로 화학식 II"의 구조를 갖는 화합물과 혼합되거나 블렌딩된 화학식 II'의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물이 제공된다.
Figure pct00010
Figure pct00011
본 발명의 다른 측면 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 SKOV-3 - PBMC 공동-배양 검정에서 (티미딘 혼입에 의해 측정된 바와 같은) T-세포 증식에 대한 본 발명의 화합물 2의 증가하는 양의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 화합물 2로의 또는 비히클로의 처리 후 건강한 마우스 혈액에서의 순환 키누레닌 농도를 나타내는 그래프이다.
도 3은 화합물 1로의 또는 비히클로의 처리 후 마우스 유방암 모델에서의 4T1 종양의 종양 성장을 나타내는 상이한 연구의 그래프이다. 도 3은 100 mg/kg BID의 용량의 화합물 1로의 처리 후 4T1 종양의 종양 성장을 나타낸다. 상부 선은 비히클을 나타내고, 하부 선은 화합물 1을 나타낸다.
도 4는 시험 화합물로의 처리 후 마우스에서의 PanCO2 종양의 종양 성장을 나타내는 그래프이다. 상부 선은 비히클을 나타내고, 하부 선은 화합물 1을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 화합물 2로의 또는 비히클로의 처리 후 마우스에서의 4T1 종양 내의 키누레닌의 농도를 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 화합물 2로의 또는 비히클로의 처리 후 마우스에서의 CT26 종양 내의 키누레닌의 농도를 나타내는 그래프이다.
도 7은 비히클 (정사각형)에 비교한, 200 mg/kg BID (열린 원), 600 mg/kg BID (닫힌 삼각형)의 시험 화합물 1에서의 Balb/c 마우스에서의 CT26 종양의 종양 성장을 나타내는 그래프이다.
화합물
화학식 I의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그.
Figure pct00012
상기 식에서,
X는 -NQ1- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
Q1, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내고, 바람직하게는 Q1, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 보다 바람직하게는 Q1, Q2 및 Q3은 H를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 알킬 또는 알콕시를 나타내고, 바람직하게는 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, Q1은 H이고, X는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내고, 바람직하게는 Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 보다 바람직하게는 Q2 및 Q3은 H를 나타내고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 알킬 또는 알콕시를 나타내고, 바람직하게는 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타낸다.
또한, 본원에서 수소 원자에 대해 치환된 적어도 하나의 중수소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그가 제공된다. 한 실시양태에서, 키랄 중심에서, 화학식 Ia'의 구조, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 또는 프로드러그에서 하기 예시된 바와 같은, 화학식 I, 또는 Ia, Ib, I', I　, II, II', II"를 비롯한 본원에 제공된 임의의 그의 하위화학식의 화합물.
Figure pct00013
화학식 I, Ia 및 Ib는 입체화학을 언급하지 않고 도시되며, 따라서 각각은 라세미 화합물, 및 별개의 입체이성질체, 즉, R- 및/또는 S-입체이성질체를 포함한다. 한 실시양태에서, 이들 입체이성질체는 화학식 I' (R-입체이성질체) 및 화학식 II' (S-거울상이성질체)의 구조를 가질 수 있다.
예시적인 화학식 I의 화합물은 본원의 표 및 실시예에 나타내어지며,
3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(-)-(R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(+)-(S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(-)-(R)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(+-)-(S)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(-)-(R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(+)-(S)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(R)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(S)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(R)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(S)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
3-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(5-플루오로-6-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴;
3-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(7-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온; 및
3-(7-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온을 들 수 있다.
임의로, 이들 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 키랄 중심에서 중수소화될 수 있다. 예시되는 중수소화된 화합물 (3-2H)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온은 하기 실시예에서 제공된다. 다른 중수소화된 화합물로는 예를 들어,
(-)-(R)-(3-2H)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(+)-(S)-(3-2H)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(-)-(R)-(3-2H)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(+-)-(S)-(3-2H)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(-)-(R)-(3-2H)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(+)-(S)-(3-2H)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(R)-(3-2H)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(S)-(3-2H)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(R)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(S)-(3-2H)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(3-2H)-3-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(5-플루오로-6-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(6-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴;
(3-2H)-3-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(7-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(6-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온; 및
(3-2H)-3-(7-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온을 들 수 있다.
한 실시양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 화학식 I' 또는 I"의 것, 및 그의 제약학적으로 허용되는, 염, 용매화물 및 프로드러그이며, 여기서, X, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
Figure pct00014
본원에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 라세미 화합물은 하나의 이성질체의 몰 비율 (약 48 내지 약 52 몰％, 또는 약 1:1 비율)을 기준으로 약 50％의 화학식 I'의 화합물 및 약 50％의 화학식 I"를 함유할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 조성물, 의약, 또는 치료 방법은 별개로 생성된 화학식 I' 및 화학식 I"의 화합물을 대략 동등한 몰 비율 (약 48 내지 52％)로 배합하는 것을 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 의약 또는 제약 조성물은 상이한 비율의 별개의 화학식 I' 및 화학식 I"의 화합물의 혼합물을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 과량 (50％ 초과)의 R-거울상이성질체 (화학식 I')를 함유한다. R/S의 적합한 몰 비율은 약 1.5　:1, 2　:1, 3　:1, 4　:1, 5　:1, 10　:1, 또는 그보다 높을 수 있다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 과량의 S-거울상이성질체 (화학식 I")를 함유할 수 있으며, R/S에 대해 제공된 비율은 반대이다. R/S의 다른 적합한 양이 선택될 수 있다. 예를 들어, R-거울상이성질체는 적어도 약 55％ 내지 100％, 또는 적어도 65％, 적어도 75％, 적어도 80％, 적어도 85％, 적어도 90％, 약 95％, 약 98％, 또는 100％의 양으로 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, S-거울상이성질체는 보다 높은 퍼센트로, 예를 들어, 적어도 약 55％ 내지 100％, 또는 적어도 65％, 적어도 75％, 적어도 80％, 적어도 85％, 적어도 90％, 약 95％, 약 98％, 또는 100％의 양으로 존재할 수 있다. 모든 이들 예시적인 실시양태 사이의 비율 뿐만 아니라 이들 초과 및 미만은 여전히 본 발명 내이면서, 모두가 포함된다. (본원 (상기 및 하기)에 사용된 용어 "비율"은 항상 몰 비율을 지칭한다). 조성물은 유리 염기 및/또는 염 형태의 라세미체의 혼합물 및 별개의 화학식 I' 및/또는 화학식 I"의 화합물을 함유할 수 있다.
임의로, 라세미체, 또는 거울상이성질체 중 하나 또는 둘 다는 중수소화될 수 있다. 이러한 중수소화된 화합물은 염 형태일 수 있다. 예를 들어, 중수소화된 입체이성질체는 하기 구조를 특징으로 할 수 있다.
Figure pct00015
상기 식에서, X (또는 Xa), R1, 및 R2는 화학식 I 및 Ia에서 상기 정의된 바와 같다. 이론에 구애되기를 원하는 것은 아니지만, 문헌에 일반적으로 하나의 거울상이성질체 (이성질체 또는 입체이성질체)는 혈장에서 라세미체로 및/또는 다른 거울상이성질체로 전환될 수 있는 것으로 기재되었다. 이들 화합물의 키랄 중심에서의 중수소화는 혈장에서 개별적 입체이성질체의 라세미체 및/또는 다른 입체이성질체로의 전환을 감속시키는 것으로 믿어진다.
한 실시양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 것들, 및 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그이다.
Figure pct00016
상기 식에서,
Xa는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내고, 바람직하게는 Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 보다 바람직하게는 Q2 및 Q3은 H를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 알킬 또는 알콕시를 나타내고, 바람직하게는 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타낸다.
한 실시양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 것들, 및 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그이다.
Figure pct00017
상기 식에서,
X가 -NQ1-을 나타내는 경우, R1b 및 R2b가 둘 다 H는 아니고, R1b 및 R2b가 둘 다 F는 아니고;
X가 -CQ2=CQ3-을 나타내는 경우, R1b 및 R2b가 둘 다 H는 아닌 조건 하에서,
X는 -NQ1- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
Q1, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내고; 임의로, 알킬은 C1 내지 C6 알킬이고, 바람직하게는 Q1, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 보다 바람직하게는 Q1, Q2 및 Q3은 H를 나타내고;
R1b 및 R2b는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 알킬 또는 알콕시를 나타내고; 임의로, 알킬은 C1 내지 C6 알킬이고, 알콕시는 C1 내지 C6 알콕시이고, 바람직하게는 R1b 및 R2b는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, X가 -NH-를 나타내는 경우, R1b 및 R2b가 둘 다 H는 아니고, R1b 및 R2b가 둘 다 F는 아니고;
X가 -CQ2=CQ3-을 나타내는 경우, R1b 및 R2b가 둘 다 H가 아닌 조건 하에서,
Q1은 H이고, X는 -NH1- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내고; 임의로, 알킬은 C1 내지 C6 알킬이고, 바람직하게는 Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 보다 바람직하게는 Q2 및 Q3은 H를 나타내고;
R1b 및 R2b는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 알킬 또는 알콕시를 나타내고; 임의로, 알킬은 C1 내지 C6 알킬이고, 알콕시는 C1 내지 C6 알콕시이고, 바람직하게는 R1b 및 R2b는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타낸다.
특히 바람직한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 이하의 표 1에 열거된 것들, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그이다.
<표 1>
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
표 1에서, 용어 "Cpd"는 화합물을 의미한다.
표 1의 화합물은 켐바이오드로우 (ChemBioDraw)® 울트라 (Ultra) 버전 12.0 (퍼킨엘머 (PerkinElmer))을 사용하여 명명되었다.
바람직한 실시양태에 따르면, 특히 바람직한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 표 1 n° I, Ia, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 16, 22, 24, 25, 26, 27의 화합물이다.
화학식 I 및 그의 하위화학식의 화합물은 비대칭 중심을 함유하며, 따라서, 상이한 입체이성질체 형태로서 존재한다. 따라서, 본 발명은 모든 가능한 입체이성질체를 포함하며, 라세미 화합물 뿐만 아니라 개별적 거울상이성질체 및 그의 비-라세미 혼합물을 또한 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체로서 요망되는 경우, 이는 각각 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 입체특이적 합성에 의해, 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분할에 의해, 또는 키랄 크로마토그래피 방법에 의해 얻어질 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분할은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 알루미늄, 칼슘, 콜린, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 및 수산화테트라메틸암모늄을 비롯한 비-독성 염을 형성하는 염기 염을 포함한다. 덜 바람직하기는 하지만, 예를 들어, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루타민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸-아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 벤자틴, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올아민, 트로메트아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 모르폴린, 및 4-(2-히드록시에틸)모르폴린을 비롯한 다른 염기가 선택될 수 있다. 염기의 헤미염, 예를 들어, 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 이들 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 I 및 그의 하위화학식의 화합물을 바람직한 염기와 반응시킴으로써;
(ii) 화학식 I (또는 그의 하위화학식)의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정 보호기를 제거함으로써, 또는 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어, 락톤 또는 락탐을 바람직한 산을 사용하여 개환함으로써; 또는
(iii) 적절한 산과의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 컬럼에 의해 화학식 I (또는 그의 하위화학식)의 화합물의 하나의 염을 또다른 것으로 전환시킴으로써.
모든 이들 반응은 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 염은 용액으로부터 침전되고, 여과에 의해 수집될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염에서의 이온화의 정도는 완전히 이온화된 것부터 거의 비-이온화된 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 용해도 또는 가수분해 특징을 변형하기 위한 투여 형태로서 사용될 수 있거나, 지속 방출 또는 프로-드러그 제제에 사용될 수 있는 것과 같은 모든 허용되는 염을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 특정 관능성에 따라, 이 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 아연으로부터, 및 염기, 예컨대 수산화테트라메틸암모늄으로부터 형성된 것들을 포함한다.
이들 염은 표준 절차에 의해, 예를 들어 유리 산을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 염기성 기, 예컨대 아미노기가 존재하는 경우, 산성 염, 즉, 염산염, 브롬화수소산염, 아세테이트, 팔모에이트 등이 투여 형태로서 사용될 수 있다.
또한, 알콜 기가 존재하는 경우, 지속 방출 또는 프로드러그 제제로서 사용하기 위한 용해도 또는 가수분해 특징을 변형하기 위해, 제약학적으로 허용되는 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 말레에이트, 피발로일옥시메틸 등, 및 관련 기술분야에 공지된 에스테르가 채용될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급은 그의 거울상이성질체, 염, 용매화물, 다형체, 다중-성분 복합체 및 액체 결정에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 그의 모든 다형체 및 결정 습성, 그의 프로드러그 및 이성질체 (광학, 기하 및 호변 이성질체를 포함함) 및 동위원소적으로-표지된 화학식 I의 화합물을 비롯한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, 일반적으로, 본 발명의 화합물의 염에 관해, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 본 발명은 그의 가장 넓은 의미에서 또한 예를 들어 본 발명의 화합물의 단리 및/또는 정제에 사용될 수 있는 비-제약학적으로 허용되는 염을 포함함을 유념해야 한다. 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기로 형성된 염은 상기 화학식 I의 화합물의 광학 활성 이성질체의 분리를 용이하게 할 수 있는 부분입체이성질체 염을 형성하는 데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유리 염기"는 화학식 I의 화합물의 비-염 형태를 지칭한다.
달리 특정되지 않는다면, 본원에서 화학식 I에 대한 언급은 그의 하위화학식, 예컨대 화학식 Ia, Ib, Ia', I', I", II, II', 및 II"를 포함한다.
본 발명은 또한 일반적으로 화학식 I의 화합물의 모든 제약학적으로 허용되는 프리드러그 및 프로드러그를 커버한다.
제조 공정
화학식 I의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 여러가지 방식에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (i)의 화합물을 말레이미드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하고;
임의로 화학식 I' 및 I"의 거울상이성질체를 분리하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그의 제1 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00023
상기 식에서, X, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
Figure pct00024
상기 식에서, X, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에 따르면, 방법은 적합한 용매, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 아세트산, 아세토니트릴, DMSO, 디클로로에탄, DMF, 물 또는 그의 혼합물의 존재 하에서, 바람직하게는 아세트산 또는 아세토니트릴 중에서 수행될 수 있다. 한 실시양태에 따르면, 방법은 적합한 촉매, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 양성자성 산, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 아세트산, 염산 또는 황산; 또는 루이스 산, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 염화아연, 아세트산아연, 아연 트리플레이트, 염화알루미늄, 염화코발트, 아세트산코발트 또는 염화철의 존재 또는 부재 하에서 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 방법은 20℃ 내지 약 200℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 60℃ 내지 200℃, 또는 약 150℃ 내지 약 200℃ 범위의 온도에서, 마이크로파 조사가 있거나 없이, 10분 내지 수 시간 범위의 기간, 예를 들어 10분 내지 48시간 동안 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 출발하는 화학식 I' 및 I"의 거울상이성질체의 임의적 분리는 키랄 HPLC에 의해, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 용리액으로서 적절한 용매, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 초임계 CO2, 에탄올, 메탄올, 헥산의 혼합물을 사용하는 키랄팩 (Chiralpak)® AS-H, 키랄셀 (Chiralcel)® OJ-H 또는 키랄팩® IC 컬럼을 사용하여 달성될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 출발하는 화학식 I' 및 I"의 거울상이성질체의 임의적 분리는 화학식 I의 화합물의 성질에 따라 광학적으로 순수한 산, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 캄포술폰산 또는 타르타르산을 사용한, 또는 광학적으로 순수한 염기, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 브루신으로의 분할에 의해 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (ii)의 화합물을 말레이미드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하고;
임의로 화학식 I' 및 I"의 거울상이성질체를 분리하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그의 제2 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00025
상기 식에서, X, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
Figure pct00026
상기 식에서, X, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고;
Z1 및 Z2는 H 또는 알킬 기를 나타내고, Z1 및 Z2는 고리를 형성할 가능성이 있다.
한 실시양태에 따르면, 방법은 촉매, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) [RhOH(cod)]2가 있거나 없이 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 방법은 염기, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 트리메틸아민 (TEA), 디에틸이소프로필아민 (DIEA), 수산화나트륨 (NaOH), 수산화칼륨 (KOH), 인산삼칼륨 (K3PO4 ), 탄산이칼륨 (K2CO3), 탄산이나트륨 (Na2CO3), 바람직하게는 TEA 또는 DIEA의 존재 하에서 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 방법은 적합한 용매, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 물 또는 그의 혼합물의 존재 하에서, 바람직하게는 디옥산 또는 THF 중에서 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 방법은 20℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서, 마이크로파 조사가 있거나 없이, 10분 내지 수 시간 범위의 기간, 예를 들어 10분 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 출발하는 화학식 I' 및 I"의 거울상이성질체의 임의적 분리는 키랄 HPLC에 의해, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 용리액으로서 적절한 용매, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 초임계 CO2, 에탄올, 메탄올, 헥산의 혼합물을 사용하는 키랄팩® AS-H, 키랄셀® OJ-H 또는 키랄팩® IC 컬럼을 사용하여 달성될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 출발하는 화학식 I' 및 I"의 거울상이성질체의 임의적 분리는 화학식 I의 화합물의 성질에 따라 광학적으로 순수한 산, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 캄포술폰산 또는 타르타르산을 사용한, 또는 광학적으로 순수한 염기, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 브루신으로의 분할에 의해 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 화학식 (iii)의 화합물을 반응시켜 화학식 (iv)의 화합물을 얻고;
(b) 화학식 (iv)의 화합물을 말레산 무수물과 반응시켜 화학식 (v)의 화합물을 얻고;
(c) 화학식 (iv)의 화합물을 우레아와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻고;
(d) 임의로 화학식 I' 및 화학식 I"의 거울상이성질체를 분리하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그의 제3 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00027
상기 식에서, X, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
Figure pct00028
상기 식에서, X, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
Figure pct00029
상기 식에서, X, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
Figure pct00030
상기 식에서, X, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (a)는 니트라이트, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) NaNO2, KNO2, tert-부틸 니트라이트 또는 이소아밀 니트라이트의 존재 하에서 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (a)는 적합한 산, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) HBF4의 존재 하에서 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (a)는 적합한 용매, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 물의 존재 하에서 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (a)는 -20℃ 내지 약 20℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 0℃에서 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (a)는 10분 내지 수 시간 범위의 기간, 예를 들어 10분 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (b)는 적합한 촉매, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) TiCl3의 존재 하에서 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (b)는 적합한 염기, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) NaOH 또는 KOH의 존재 하에서 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (b)는 적합한 용매, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 아세톤, 메틸 에틸 케톤의 존재 하에서 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (b)는 -20℃ 내지 약 20℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 0℃에서 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (b)는 10분 내지 수 시간 범위의 기간, 예를 들어 10분 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (c)는 적합한 용매의 부재 또는 존재 하에서, 100℃ 내지 약 200℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 180℃에서 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (c)는 10분 내지 수 시간 범위의 기간, 예를 들어 10분 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 출발하는 화학식 I' 및 I"의 거울상이성질체의 임의적 분리는 키랄 HPLC에 의해, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 용리액으로서 적절한 용매, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 초임계 CO2, 에탄올, 메탄올, 헥산의 혼합물을 사용하는 키랄팩® AS-H, 키랄셀® OJ-H 또는 키랄팩® IC 컬럼을 사용하여 달성될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 출발하는 화학식 I' 및 I"의 거울상이성질체의 임의적 분리는 화학식 I의 화합물의 성질에 따라 광학적으로 순수한 산, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 캄포술폰산 또는 타르타르산을 사용한, 또는 광학적으로 순수한 염기, 예컨대 (그러나 이에 제한되지 않음) 브루신으로의 분할에 의해 달성될 수 있다.
일반적으로, 임의의 개별적 화학식 I의 화합물에 대한 합성 경로는 각각의 분자의 특정 치환기 및 필요한 중간체의 용이한 이용가능성에 의존할 것이며; 다시 이러한 인자는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다.
추가의 일반적 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 널리 공지된 적합한 상호전환 기술을 채용하여 대안적인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물은 더욱이 가용매분해제 또는 가수소분해제로의 처리에 의해 화학식 I의 화합물을 그의 관능성 유도체 중 하나로부터 유리시킴으로써 얻어질 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해를 위한 바람직한 출발 물질은 화학식 I 및 관련된 화학식에 따르지만, 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 히드록실 기 대신 상응하는 보호된 아미노 및/또는 히드록실 기를 함유하는 것들, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신 아미노-보호기를 갖는 것들, 특히 R*-N 기를 갖는 것들 (여기서, R*은 HN 기 대신 아미노-보호기를 나타냄), 및/또는 히드록실 기의 H 원자 대신 히드록실-보호기를 갖는 것들, 예를 들어 화학식 I에 따르지만, -COOR** 기를 갖는 것들 (여기서, R**는 -COOH 기 대신 히드록실-보호기를 나타냄)이다.
또한, 복수의 - 동일하거나 상이한 - 보호된 아미노 및/또는 히드록실 기가 출발 물질의 분자에 존재하는 것이 가능하다. 존재하는 보호기가 서로 상이한 경우, 이들은 많은 경우 선택적으로 절단될 수 있다.
용어 "아미노-보호기"는 일반적 용어로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 아미노 기를 보호하기에 (차단하기에) 적합하지만, 바람직한 화학 반응이 분자 중 다른 곳에서 수행된 후 제거되기 용이한 기에 관한 것이다. 전형적인 이러한 기는 특히 비치환되거나 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬 기이다. 아미노-보호기는 바람직한 반응 (또는 반응 순서) 후에 제거되기 때문에, 그의 유형 및 크기는 더욱이 중요하지 않지만; 바람직한 것은 1 내지 20개, 특히 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것들이다. 용어 "아실 기"는 본 방법과 관련하여 가장 넓은 의미에서 이해되어야 한다. 이는 지방족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산, 및 특히 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐 기로부터 유도된 아실 기를 포함한다. 이러한 아실 기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일 및 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예컨대 POA; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC (tert-부톡시카르보닐) 및 2-아이오도에톡시카르보닐; 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ ("카르보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC 및 아릴술포닐, 예컨대 Mtr이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 더욱이 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
용어 "히드록실-보호기"는 유사하게 일반적 용어로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 히드록실 기를 보호하기에 적합하지만, 바람직한 화학 반응이 분자 중 다른 곳에서 수행된 후 제거되기 용이한 기에 관한 것이다. 전형적인 이러한 기는 상기-언급된 비치환되거나 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실 기, 더욱이 또한 알킬 기이다. 히드록실-보호기의 성질 및 크기는 이들이 바람직한 화학 반응 또는 반응 순서 후에 다시 제거되기 때문에 중요하지 않으며; 바람직한 것은 1 내지 20개, 특히 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 히드록실-보호기의 예는 그 중에서도 벤질, 4-메톡시벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이며, 여기서, 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.
화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물은 그의 관능성 유도체 - 사용되는 보호기에 따라 - 예를 들어 강한 무기 산, 예컨대 염산, 과염소산 또는 황산, 강한 유기 카르복실산, 예컨대 트리클로로아세트산, TFA 또는 술폰산, 예컨대 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산으로부터 유리된다. 추가의 불활성 용매의 존재는 가능하지만, 항상 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게는 유기, 예를 들어 카르복실산, 예컨대 아세트산, 에테르, 예컨대 THF 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 더욱이 또한 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 및 물이다. 상기-언급된 용매의 혼합물은 더욱이 적합하다. 트리플루오로아세트산 (TFA)은 바람직하게는 추가의 용매의 첨가 없이 과량으로 사용되며, 과염소산은 바람직하게는 아세트산 및 70％ 과염소산의 9:1의 비율의 혼합물의 형태로 사용된다. 절단을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 15 내지 30℃ (실온)이다.
BOC, OtBu 및 Mtr 기는 예를 들어, 바람직하게는 디클로로메탄 중 TFA를 사용하여 또는 15 내지 30℃의 디옥산 중 대략 3 내지 5N HCl을 사용하여 절단될 수 있으며, FMOC 기는 15 내지 30℃의 DMF 중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 대략 5 내지 50％ 용액을 사용하여 절단될 수 있다.
가수소분해적으로 제거될 수 있는 보호기 (예를 들어 CBZ, 벤질 또는 그의 옥사디아졸 유도체로부터의 아미디노 기의 유리)는 예를 들어, 촉매 (예를 들어 귀금속 촉매, 예컨대 유리하게는 지지체, 예컨대 탄소 상 팔라듐)의 존재 하에서 수소로의 처리에 의해 절단될 수 있다. 여기서 적합한 용매는 상기 지시된 것들, 특히, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 예컨대 DMF이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100℃의 온도 및 약 1 내지 200 bar의 압력에서, 바람직하게는 20 내지 30℃ 및 1 내지 10 bar에서 수행된다. CBZ 기의 가수소분해는 예를 들어, 메탄올 중 5 내지 10％ Pd/C 상에서 또는 20 내지 30℃의 메탄올/DMF 중 Pd/C 상의 포름산암모늄 (수소 대신)을 사용하여 잘 성공한다.
적합한 불활성 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 염소화된 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 디메틸-포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 이황화탄소; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이다.
에스테르는 예를 들어, 0 내지 100℃의 온도에서, 물, 물/THF, 물/THF/에탄올 또는 물/디옥산 중 HCl, H2SO4를 사용하여, 또는 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용하여 가수분해될 수 있다.
유리 아미노 기는 더욱이 유리하게는 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 THF 중에서 및/또는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서, -60℃ 내지 +30℃의 온도에서, 통상적인 방식으로 아실 클로라이드 또는 무수물을 사용하여 아실화되거나, 비치환되거나 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화될 수 있다.
모든 보호 및 탈보호 방법에 대해서는, 문헌 [Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994] 및 [Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999]을 참조한다.
실시예 섹션에 상기 기재된 바와 같은 반응식은 단지 예시적이며, 본 발명을 어떤 식으로도 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
용도
본 발명은 또한 활성 성분으로서 적어도 1종의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그, 또는 그의 중수소화된 형태를 포함하는 의약에 관한 것이다.
본 발명에서, 표현 "본 발명의 화합물"은 화학식 I 및 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그, 또는 그의 중수소화된 형태를 포함한다. 예는 표 1 및 실시예에서 확인된다. 예시적인 화합물로는
3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(-)-(R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(+)-(S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(-)-(R)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(+-)-(S)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(-)-(R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(+)-(S)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(R)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(S)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(R)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(S)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
3-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(5-플루오로-6-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴;
3-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(7-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(6-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온; 및
3-(7-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온을 들 수 있다.
임의로, 이들 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 키랄 중심에서 중수소화될 수 있다. 예시되는 중수소화된 화합물은 (3-2H)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온이다.
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 구조
, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 갖는다. 화합물은 라세미체일 수 있으며, 여기서, 각각의 입체이성질체는 약 50 몰％ (48％ 내지 52％)의 양으로 존재한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 화합물의 별개의 거울상이성질체가 제약 조성물에 사용된다. 한 실시양태에서, 거울상이성질체는 유리 염기 (염이 아님) 형태로 존재하는 화학식 II'의 구조
Figure pct00032
를 특징으로 한다. 임의로, 화합물은 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로서 존재한다. 또다른 실시양태에서, (S)-거울상이성질체는 추가적으로 또는 대안적으로 조성물에 존재한다. 이 거울상이성질체는 유리 염기 형태인, 또는 임의로 염 형태일 수 있는 화학식 II"의 구조
Figure pct00033
를 특징으로 한다. 제약 조성물은 화학식 II' 및 화학식 II"의 화합물의 혼합물을 함유할 수 있다. 2가지 화합물의 다양한 비율이 선택될 수 있다. 예를 들어, 비율은 약 1:1일 수 있거나, 화학식 II'의 화합물은 50％ 초과, 95％ 초과, 90％ 초과, 또는 약 95％ 내지 100％로 존재할 수 있다. 유사하게, 다른 조성물에서, 화학식 II"의 화합물은 50％ 초과로 존재할 수 있다. 앞서 명세서에서의 화학식 I 및 그의 하위화학식의 화합물에 관련한 거울상이성질체의 적합한 비율 및 몰 퍼센트의 논의는 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그, 및 적어도 1종의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 혼화성이며, 제약학적으로 허용되는 담체의 경우, 의약에 사용되는 양에서 그의 수용자에게 유해하지 않은 의미에서 "허용된다".
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그 외에 추가의 치료제 및/또는 활성 성분을 함유하는 제약 조성물을 커버한다.
비-제한적 예로서, 본 발명의 화합물은 경구 투여에, 비경구 투여에 (예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 정맥내 주입에 의해), 국소 투여에 (안내를 포함함), 흡입에 의한, 피부 패치에 의한, 삽입에 의한, 좌제에 의한 투여 등에 적합한 형태로 제약 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 적합한 투여 형태 - 투여 방식에 따라 고체, 반-고체 또는 액체일 수 있음 - 뿐만 아니라 그의 제조에 사용하기 위한 방법 및 담체, 희석제 및 부형제는 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]의 최신 판을 참조한다.
이러한 제제의 일부 바람직한, 그러나 비-제한적 예로는 볼루스로서 투여하기 위한 및/또는 연속적 투여를 위한 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사세, 카세, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 로션, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 점액, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 패키징된 분말 (통상적으로 사용 전에 재구성됨)을 들 수 있으며, 이는 그 자체로 이러한 제제에 적합한 담체, 부형제, 및 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로스, (멸균) 물, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산마그네슘, 식용유, 식물유 및 광물유 또는 그의 적합한 혼합물과 함께 제제화될 수 있다. 제제는 임의로 제약 제제에 통상적으로 사용되는 다른 물질, 예컨대 윤활제, 습윤화제, 유화제 및 현탁화제, 분산제, 붕괴제, 벌크화제, 충전제, 보존제, 감미제, 향미제, 유동 조절제, 방출제 등을 함유할 수 있다. 조성물은 또한 그에 함유된 활성 화합물(들)의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이며, 적합하게는 예를 들어 박스, 블리스터, 바이알, 병, 사세, 앰풀에, 또는 임의의 다른 적합한 단일-용량 또는 다중-용량 홀더 또는 용기 (적절하게 표지될 수 있음)에; 임의로 제품 정보 및/또는 사용을 위한 지시서를 함유하는 하나 이상의 리플렛과 함께 패키징될 수 있다.
예방되거나 치료되는 상태 및 투여 경로에 따라, 본 발명의 활성 화합물은 단일 1일 용량으로서, 하나 이상의 1일 용량에 걸쳐 분할되어, 또는 본질적으로 연속적으로, 예를 들어 점적 주입을 사용하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 암 및 자궁내막증의 치료 및/또는 예방에서의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방에서의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그의 용도에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 자궁내막증의 치료 및/또는 예방에서의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 또는 프로드러그는 암 및 자궁내막증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 한 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그는 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 또다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그는 자궁내막증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 또는 프로드러그의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 및 자궁내막증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 또는 프로드러그의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 또는 프로드러그의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 또는 프로드러그는 암 세포의 면역 인식 및 파괴를 증가시키는 데 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 화합물은 따라서 의약으로서, 특히 암의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 암의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그의 용도를 제공한다.
다양한 암은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 암은 전이성 또는 비-전이성일 수 있다. 암은 가족성 또는 산발성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병 및 다발 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 한 실시양태에서, 암은 다발 골수종이다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 암으로는 예를 들어, 양성 및 악성 고형 종양 및 양성 및 악성 비-고형 종양을 들 수 있다. 한 실시양태에서, 암은 양성 고형 종양이다. 한 실시양태에서, 암은 악성 고형 종양이다. 한 실시양태에서, 암은 양성 비-고형 종양이다. 한 실시양태에서, 암은 악성 비-고형 종양이다.
고형 종양의 예로는 담관암, 뇌암 (교모세포종 및 수모세포종을 포함함), 유방암, 자궁경부암, 융모막암종, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 위암, 상피내 신생물 (보웬병 및 파제트병을 포함함), 간암, 폐암, 신경모세포종, 구강암 (편평 세포 암종을 포함함), 난소암 (상피 세포, 기질 세포, 생식 세포 및 중간엽 세포로부터 발생한 것들을 포함함), 췌장암, 전립선암, 직장암, 신장암 (선암종 및 윌름스 종양을 포함함), 육종 (평활근육종, 횡문근육종, 지방육종, 섬유육종 및 골육종을 포함함), 피부암 (흑색종, 카포시 육종, 기저세포암 및 편평 세포암을 포함함), 생식기 종양 (고환종, 및 비-고환종, 예컨대 기형종 및 융모막암종)을 비롯한 고환암, 기질 종양, 생식 세포 종양, 및 갑상선암 (갑상선 선암종 및 수질성 암종)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 암은 담관암이다. 한 실시양태에서, 암은 교모세포종 및 수모세포종을 비롯한 뇌암이다. 한 실시양태에서, 암은 유방암이다. 한 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 한 실시양태에서, 암은 융모막암종이다. 한 실시양태에서, 암은 결장암이다. 한 실시양태에서, 암은 자궁내막암이다. 한 실시양태에서, 암은 식도암이다. 한 실시양태에서, 암은 위암이다. 한 실시양태에서, 암은 보웬병 및 파제트병을 비롯한 상피내 신생물이다. 한 실시양태에서, 암은 간암이다. 한 실시양태에서, 암은 폐암이다. 한 실시양태에서, 암은 신경모세포종이다. 한 실시양태에서, 암은 편평 세포 암종을 비롯한 구강암이다. 한 실시양태에서, 암은 상피 세포, 기질 세포, 생식 세포 및 중간엽 세포로부터 발생한 것들을 비롯한 난소암이다. 한 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 한 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 한 실시양태에서, 암은 직장암이다. 한 실시양태에서, 암은 선암종 및 윌름스 종양을 비롯한 신장암이다. 한 실시양태에서, 암은 평활근육종, 횡문근육종, 지방육종, 섬유육종 및 골육종을 비롯한 육종이다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 카포시 육종, 기저세포암 및 편평 세포암을 비롯한 피부암이다. 한 실시양태에서, 암은 생식기 종양 (고환종, 및 비-고환종, 예컨대 기형종 및 융모막암종)을 비롯한 고환암이다. 한 실시양태에서, 암은 기질 종양이다. 한 실시양태에서, 암은 생식 세포 종양이다. 한 실시양태에서, 암은 갑상선 선암종 및 수질성 암종을 비롯한 갑상선암이다.
비-고형 종양의 예로는 혈액학적 신생물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 혈액학적 신생물은 림프성 장애, 골수성 장애, 및 AIDS 연관된 백혈병을 포함하는 관련 기술분야의 용어이다.
림프성 장애로는 급성 림프구성 백혈병 및 만성 림프증식성 장애 (예를 들어, 림프종, 골수종, 및 만성 림프성 백혈병)를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 림프종으로는 예를 들어, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 및 림프구성 림프종을 들 수 있다. 만성 림프성 백혈병으로는 예를 들어, T 세포 만성 림프성 백혈병 및 B 세포 만성 림프성 백혈병을 들 수 있다.
한 실시양태에서, 림프성 장애는 급성 림프구성 백혈병이다. 한 실시양태에서, 림프성 장애는 만성 림프증식성 장애 (예를 들어, 림프종, 골수종, 및 만성 림프성 백혈병)이다. 한 실시양태에서, 림프종은 호지킨병이다. 한 실시양태에서, 림프종은 비-호지킨 림프종이다. 한 실시양태에서, 림프종은 림프구성 림프종이다. 한 실시양태에서, 만성 림프성 백혈병은 T 세포 만성 림프성 백혈병이다. 한 실시양태에서, 만성 림프성 백혈병은 B 세포 만성 림프성 백혈병이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그의 제약학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암의 발병을 지연시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 IDO1 억제제로서의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
따라서, 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 IDO1 억제제로서의 화학식 I 및 하위화학식의 화합물, 특히 상기 표 1의 것들, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은 IDO1 억제제의 합성을 위한 이들 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 IDO1 활성의 조정 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 IDO1 활성의 조정용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 및 프로드러그의 용도가 제공된다.
정의
본 발명에서, 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:
기가 치환될 수 있는 경우, 이러한 기는 하나 이상의 치환기로, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기는 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미도, 카르복시, 아미노, 시아노, 할로알콕시, 및 할로알킬을 포함하는 기로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 또는 아이오도 (I)를 의미한다. 바람직한 할로 기는 플루오로 및 클로로이다.
홀로 또는 또다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬"은 화학식 CnH2n +1의 히드로카르빌 라디칼을 지칭하며, 여기서, n은 1 이상의 수이다. 일반적으로, 이 발명의 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 탄소, 포함적), 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 본원에 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 적합한 알킬 기로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸, 펜틸 및 그의 이성질체 (예를 들어 n-펜틸, 이소-펜틸), 및 헥실 및 그의 이성질체 (예를 들어 n-헥실, 이소-헥실)를 들 수 있다. 임의로, 알킬은 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기는 히드록시, 아미노-, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬 기일 수 있다. 한 실시양태에서, 할로겐 치환기는 F 또는 Br이다. 또다른 실시양태에서, 알킬 치환기는 메틸 기이다. 용어 "알콕시"는 임의의 기 O-알킬을 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기 또는 유기 지방족 또는 방향족 기에 의한 1 또는 2개의 수소 원자의 치환에 의한 그의 유도된 임의의 기를 지칭한다. 바람직하게는, -NH2로부터 유도된 기는 "알킬아미노" 기, 즉, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노를 포함하는 N-알킬 기이다. 구체적인 실시양태에 따르면, 용어 "아미노"는 NH2, NHMe 또는 NMe2를 지칭한다.
용어 "아미노-보호기"는 아민 작용에 대한 보호기를 지칭한다. 바람직한 실시양태에 따르면, 아미노-보호기는 아릴술포닐, tert-부톡시 카르보닐, 메톡시메틸, 파라-메톡시 벤질 또는 벤질을 포함하는 군에서 선택된다.
용어 "용매화물"은 이 발명에서 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 용매 분자, 예컨대 에탄올의 화학량론적 또는 아화학량론적 양을 함유하는 화합물을 기재하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 그의 모든 다형체 및 결정 습성, 그의 프로드러그 및 프로드러그 및 동위원소적으로-표지된 화학식 I의 화합물을 비롯한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 일반적으로 화학식 I의 화합물의 모든 제약학적으로 허용되는 프리드러그 및 프로드러그를 커버한다.
본원에 사용된 용어 "프로드러그"는 그의 생체내 생체변환 생성물이 생물학적 활성 약물을 생성하는, 예를 들어 아미드와 같은 화학식 I의 화합물의 약물학적으로 허용되는 유도체를 의미한다. 프로드러그는 일반적으로 증가된 생체이용률을 특징으로 하며, 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 용이하게 대사된다.
본원에 사용된 용어 "프리드러그"는 변형되어 약물 종을 형성하게 되는 임의의 화합물을 의미하며, 여기서, 변형은 신체의 내부 또는 외부에서, 및 프리드러그가 약물의 투여가 지시되는 신체의 영역에 도달하기 전 또는 후에 일어날 수 있다.
용어 "대상체"는 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다. 한 실시양태에서, 대상체는 의학적 관리를 받기를 기다리고 있거나, 이를 받고 있는 또는 의학적 절차의 대상이었고/이고/일, 또는 질환의 발달에 대해 모니터링되는 "환자", 즉, 온혈 동물, 보다 바람직하게는 인간일 수 있다.
용어 "인간"은 모든 성별 및 임의의 발달 단계 (즉, 신생아, 유아, 소아, 청소년, 성인)의 사람을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 상태 또는 질환 및/또는 그의 수반되는 증상의 경감, 약화 또는 제거를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 상태 또는 질환 및/또는 그의 수반되는 증상의 발병을 지연시키거나 방지하는, 대상체가 상태 또는 질환을 획득하는 것을 방지하는, 또는 대상체가 상태 또는 질환을 획득할 위험을 감소시키는 방법을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량" (또는 보다 간단히 "유효량")은 그것이 투여되는 대상체에서 바람직한 치료 또는 예방 효과를 달성하는 데 충분한 활성제 또는 활성 성분의 양을 의미한다.
용어 "투여", 또는 그의 변형 (예를 들어 "투여하는")은 활성제 또는 활성 성분을 단독으로 또는 제약학적으로 허용되는 조성물의 일부로서 상태, 증상, 또는 질환이 치료되거나 예방되어야 하는 대상체에게 제공하는 것을 의미한다.
"제약학적으로 허용되는"은 제약 조성물의 성분이 서로 혼화성이며, 그것이 투여되는 대상체에게 유해하지 않은 것을 의미한다.
용어 "억제제"는 유전자 및/또는 단백질의 발현을 억제하거나 유의하게 감소시키거나 하향-조절하는 생물학적 효과를 갖거나, 단백질의 생물학적 활성을 억제하거나 유의하게 감소시키는 생물학적 효과를 갖는 천연 또는 합성 화합물을 지칭한다. 결과적으로, "IDO1 억제제"는 IDO1을 코딩하는 유전자의 발현 및/또는 IDO1의 발현 및/또는 IDO1의 생물학적 활성을 억제하거나 유의하게 감소시키거나 하향-조절하는 생물학적 효과를 갖는 화합물을 지칭한다.
"D" 및 "d"는 둘 다 중수소를 지칭한다. "dx.y"는 x 내지 y의 수의 중수소 원자로의 치환을 지칭한다. "입체이성질체"는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 둘 다를 지칭한다. 기는 기의 하나 이상의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기 원자 (치환기가 원자인 경우) 또는 기 (치환기가 기인 경우)로 대체되는 경우 치환기"로 치환된다". 예를 들어, "중수소로 치환된"은 하나 이상의 수소 원자의 상응하는 수의 중수소 원자로의 대체를 지칭한다.
단어 "포함하다 (comprise)", "포함하다 (comprises)", 및 "포함하는"은 제외적이라기 보다는 포함적으로 해석되어야 한다. 단어 "이루어지다", "이루어진", 및 그의 변형은 포함적이라기 보다는 제외적으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 달리 특정되지 않는다면 주어진 언급으로부터 10％의 가변성을 의미한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 보다 잘 이해될 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 구체적인 실시양태의 대표로 의도되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 의도되지 않는다.
I. 화학 실시예
하기 기재된 실시예에 제공된 MS 데이터는 하기와 같이 얻어졌다: 질량 스펙트럼: LC/MS 아질런트 (Agilent) 6110 (ESI) 또는 와터스 애큐티 (Waters Acquity) SQD (ESI)
하기 기재된 실시예에 제공된 NMR 데이터는 하기와 같이 얻어졌다: 브루커 울트라쉴드 (Bruker Ultrashield)™ 400 플러스 (PLUS) 및 브루커 푸리에 (Bruker Fourier) 300 MHz 및 TMS를 내부 표준물로서 사용하였다.
마이크로파 화학은 바이오티지 (Biotage)로부터의 단일 모드 마이크로파 반응기 이니시에이터 마이크로웨이브 시스템 (Initiator Microwave System) EU 상에서 수행되었다.
제조용 HPLC 정제는 달리 보고되지 않는다면 엑스브리지 (Xbridge)TM 프렙 (Prep) C18 OBD 컬럼 19x150 mm 5 μm를 구비한 와터스 (Waters)로부터의 질량 기반 자가정제 프랙션링스 (Fractionlynx)로 수행되었다. 모든 HPLC 정제는 CH3CN/H2O/NH4HCO3 (5 mM), CH3CN /H2O/TFA (0.1％), 또는 CH3CN/H2O/NH3 H2O (0.1％)의 구배로 수행되었다.
화합물 1: 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00034
A. 경로 A
AcOH (2 mL) 중 5-플루오로-1H-인돌 (300 mg; 2.22 mmol), 말레이미드 (646 mg; 6.65 mmol)의 혼합물을 170℃에서 2시간 동안 마이크로파 반응에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 pH 7 내지 8로 중화시키고, EtOAc (10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 제조용 HPLC에 의해 정제하여 180 mg (35％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. C12H9FN2O2-H- [M-H]에 대한 LC-MS: 계산치: 231.1; 실측치: 231.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.41(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.2, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H).
경로 B:
대안적으로, 5-플루오로인돌 (5.00 g, 5.00 g, 35.5 mmol, 96 질량％, 1.00) 및 말레이미드 (1.5 당량, 5.17 g, 53.3 mmol, 1.50)의 혼합물을 50 mL 용기에 충전한 후, 아세토니트릴 (3 L/kg, 15.0 mL, 11.7 g, 286 mmol, 100 질량％) 및 염화아연 (1.05 당량, 5.08 g, 37.3 mmol, 100 질량％)을 첨가하였다. 반응물을 85℃로 10분에 걸쳐 가열한 후, 85℃에서 24시간 동안 유지하였다. 여전히 85℃인 동안, 물 (6 L/kg, 30.0 mL, 30.0 g, 1670 mmol, 100 질량％)을 온도를 80℃ 초과로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 황색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 50℃로 1시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 10℃로 1시간에 걸쳐 냉각시켰다. 반응물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거한 후, 필터 케이크를 5 ml 1:1 ACN/물로 2회 세척하여 단리된 화합물 (6.85 g, 6.85 g, 29.5 mmol, 83.1％ 수율)을 제공하였다.
정제를 위해, 생성된 단리된 화합물을 용기 내로 충전한 후 (6.85 g, 6.85 g, 29.5 mmol, 100 질량％), 테트라히드로푸란 (6 L/kg, 41.1 mL, 36.4 g, 505 mmol, 100 질량％)을 첨가하였다. 이 혼합물을 66℃로 가열하여 균질한 용액을 형성하였다. 헵탄 (4 L/kg, 27.4 mL, 18.7 g, 187 mmol, 100 질량％)을 66℃에서 서서히 첨가하였으며; 5 부피 후에 고체가 침전되기 시작하였다. 혼합물을 25℃로 3시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 여과하고, 헵탄으로 세척한 후, 고 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 단리된 화합물 (4.93 g, 4.93 g, 21.2 mmol, 100 질량％, 72.0％ 수율).
이 단리된 화합물을 50 ml 용기 내로 충전하고 (1.00 g, 4.3 mmol, 100 질량％), 테트라히드로푸란 (6 L/kg, 6 mL, 100 질량％) 및 헵탄 (6 L/kg, 6 mL, 100 질량％)을 첨가하였다. 슬러리를 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 고 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 단리된 화합물: (0.89 g, 0.89 g, 3.83 mmol, 100 질량％, 89.00％ 수율).
화합물 1a: (3-2H)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00035
D2O (3 mL) 중 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-피롤리딘-2,5-디온 (화합물 1, 200 mg, 0.87 mmol)의 용액에 K2CO3 (300 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 10％)을 황색 고체로서 제공하였다. C12H8DFN2O2-H- [M-H]-에 대한 LC-MS: 계산치: 232.1; 실측치: 232.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.28 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 7.41(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H).
화합물 2: (-)-(R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00036
150 mg의 화합물 1의 키랄 제조용 HPLC 분리에 의해 50 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. 제조용 키랄 HPLC: 키랄팩® AS-H 250 mm×20 mm 5 μm; 이동상: CO2/IPA = 60/40; 유속: 50 mL/분 214 nm 주위 온도. 분석용 키랄 HPLC: 키랄팩® IC 250 mm×4.6 mm 5 μm; 이동상: 헥산/EtOH = 70/30; 유속: 1.0 mL/분 230 nm 주위 온도; 체류 시간: 6.25분. P1: 96.3％ e. e. [α]254 D = -75.4 (c = 0.0014, MeOH). C12H9FN2O2+H+ [M+H]+에 대한 LC-MS: 계산치: 233.1; 실측치: 233.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.41(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.2, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H).
화합물 2a: (+)-(S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00037
화합물 2a에 대해 기재된 키랄 분리로부터 제2-용리 거울상이성질체로서 단리되었다. 키랄 HPLC 체류 시간: 6.96분. 98.5％ e. e. [α]254 D = 70 (c = 0.0014, MeOH).
화합물 3: 3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00038
화합물 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 1H-인돌 (2.00 g; 17.1 mmol) 및 말레이미드 (4.96 g; 51.1 mmol)로부터 출발하여, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/1)에 의한 정제 후 2.50 g (68％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C12H10FN2O2+H+ [M+H]+에 대한 LC-MS: 계산치: 215.1; 실측치: 215.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.0, 5.3 Hz, 1H).
화합물 4: (-)-(R)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00039
250 mg의 화합물 3의 키랄 제조용 HPLC 분리에 의해 100 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. 제조용 키랄 HPLC: 키랄셀 OJ-H 250 mm×4.6 mm 5 μm; 이동상: CO2/MeOH = 60/40; 유속: 50 mL/분 230 nm 주위 온도. 분석용 키랄 HPLC: 키랄셀 IC 250 mm×4.6 mm 5 μm; 이동상: 헥산/EtOH = 70/30; 유속: 1.0 mL/분 230 nm 주위 온도; 체류 시간: 7.632분. P1: 99.7％ e. e. [α]254 D = -64.6 (c=0.01, MeOH). C12H10FN2O2+H+ [M+H]+에 대한 LC-MS: 계산치: 215.1; 실측치: 215.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.0, 5.3 Hz, 1H).
화합물 4a: (+)-(S)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00040
화합물 4a에 대해 기재된 키랄 분리로부터 제2-용리 거울상이성질체로서 단리되었다. 키랄 HPLC 체류 시간: 9.028분. 99.6％ e. e. [α]254 D = 64.5 (c=0.01, MeOH).
화합물 5: 3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00041
화합물 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 5-클로로-1H-인돌 (2.00 g; 13.2 mmol) 및 말레이미드 (3.84 g; 39.6 mmol)로부터 출발하여, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 3/1)에 의한 정제 후 160 mg (4.9％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C12H9ClN2O2-H- [M-H]-에 대한 LC-MS: 계산치: 247.0; 실측치: 247.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H).
화합물 6: (-)-(R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00042
120 mg의 화합물 5의 키랄 제조용 HPLC 분리에 의해 25 mg의 표제 화합물을 얻었다. 제조용 키랄 HPLC: 키랄팩® IC 250 mm×20 mm 5 μm; 이동상: 헥산/EtOH = 70/30; 유속: 15 mL/분 214 nm 주위 온도. 분석용 키랄 HPLC: 키랄팩® IC 250 mm×4.6 mm 5 μm; 이동상: 헥산/EtOH = 70/30; 유속: 1.0 mL/분 230 nm 주위 온도; 체류 시간: 6.073분. P1: 99.5％ e. e. [α]254 D = -69.0 (c=0.0042, MeOH). C12H9ClN2O2+H+ [M+H]+에 대한 LC-MS: 계산치: 249.0; 실측치: 249.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.29 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H).
화합물 6a: (+)-(S)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00043
화합물 6a에 대해 기재된 키랄 분리로부터 제2-용리 거울상이성질체로서 단리되었다. 키랄 HPLC 체류 시간: 6.868분. P1: 99.6％ e. e. [α]254 D = 67.4 (c=0.0038, MeOH).
화합물 7: 3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00044
화합물 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌 (300 mg; 1.77 mmol) 및 말레이미드 (513 mg; 5.28 mmol)로부터 출발하여, 제조용 HPLC에 의한 정제 후 110 mg (23％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C12H8ClFN2O2-H- [M-H]-에 대한 LC-MS: 계산치: 265.1; 실측치: 265.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 1H).
화합물 8: (R)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00045
70 mg의 화합물 7의 키랄 제조용 HPLC 분리에 의해 25 mg의 표제 화합물을 얻었다. 제조용 키랄 HPLC: 키랄팩® AS-H 250 mm×20 mm 5 μm; 이동상: CO2/IPA = 60/40; 유속: 50 mL/분 220 nm 주위 온도. 분석용 키랄 HPLC: 키랄팩® IA 250 mm×4.6 mm 5 μm; 이동상: CO2/IPA/DEA = 70/30/0.2; 유속: 1.0 mL/분 230 nm 주위 온도; 체류 시간: 3.72분. P1: >99.5％ e. e. C12H8ClFN2O2-H- [M-H]-에 대한 LC-MS: 계산치: 265.1; 실측치: 265.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 1H).
화합물 8a: (S)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00046
화합물 8a에 대해 기재된 키랄 분리로부터 제2-용리 거울상이성질체로서 단리되었다. 키랄 HPLC 체류 시간: 5.48분. 99.6％ e.e.
화합물 9: 3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00047
화합물 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 6-브로모-5-플루오로-1H-인돌 (213 mg; 1.00 mmol) 및 말레이미드 (388 mg; 4.00 mmol)로부터 출발하여, 제조용 HPLC에 의한 정제 후 70 mg (23％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C12H8BrFN2O2-H- [M-H]-에 대한 LC-MS: 계산치: 309.0; 실측치: 308.9. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).
화합물 10: (R)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00048
60 mg의 화합물 9의 키랄 제조용 HPLC 분리에 의해 22 mg의 표제 화합물을 얻었다. 제조용 키랄 HPLC: 키랄팩® AD-H 250 mm×20 mm 5 μm; 이동상: CO2/MeOH = 60/40; 유속: 50 mL/분 214 nm 주위 온도. 분석용 키랄 HPLC: 키랄팩® ID 250 mm×4.6 mm 5 μm; 이동상: CO2/MeOH = 60/40; 유속: 3.0 mL/분 230 nm 주위 온도; 체류 시간: 2.14분. P1: >99.5％ e. e. C12H8BrFN2O2-H- [M-H]-에 대한 LC-MS: 계산치: 309.0; 실측치: 308.8. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).
화합물 10a: (S)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00049
화합물 10a에 대해 기재된 키랄 분리로부터 제2-용리 거울상이성질체로서 단리되었다. 키랄 HPLC 체류 시간: 4.20분. 98.9％ e.e.
화합물 11: 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00050
화합물 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 5-브로모-1H-인돌 (500 mg; 2.56 mmol) 및 말레이미드 (666 mg; 6.86 mmol)로부터 출발하여, 제조용 HPLC에 의한 정제 후 160 mg (21％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C12H9BrN2O2+H+ [M+H]+에 대한 LC-MS: 계산치: 293.0; 실측치: 293.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H).
화합물 12: 3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00051
화합물 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 5-메틸-1H-인돌 (300 mg; 2.29 mmol) 및 말레이미드 (670 mg; 6.87 mmol)로부터 출발하여, MeOH 중에서의 재결정화 후 200 mg (38％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C13H12N2O2+H+ [M+H]+에 대한 LC-MS: 계산치: 229.1; 실측치: 229.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.27 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 18.0, 5.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
화합물 13: 3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00052
화합물 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 5-메톡시-1H-인돌 (200 mg; 1.36 mmol) 및 말레이미드 (407 mg; 4.19 mmol)로부터 출발하여, 제조용 HPLC에 의한 정제 후 170 mg (51％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C13H12N2O3+H+ [M+H]+에 대한 LC-MS: 계산치: 245.1; 실측치: 245.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.25 (brs, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 17.9, 9.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 17.9, 5.3 Hz, 1H).
화합물 14: 3-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00053
NMP (3 mL) 중 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 (화합물 11; 500 mg; 1.71 mmol) 및 CuCN (231 mg; 2.58 mmol)의 혼합물을 200℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 110 mg (27％)의 표제 화합물을 녹색 고체로서 제공하였다. C13H9N3O2+H+ [M+H]+에 대한 LC-MS: 계산치: 240.1; 실측치: 240.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.63 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.8, 9.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.8, 5.8 Hz, 1H).
화합물 15: 3-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00054
화합물 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 5,6-디플루오로-1H-인돌 (200 mg; 1.31 mmol) 및 말레이미드 (380 mg; 3.91 mmol)로부터 출발하여, 제조용 HPLC에 의한 정제 후 15 mg (5％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C12H8F2N2O2+H+ [M+H]+에 대한 LC-MS: 계산치: 251.1; 실측치: 251.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.27 (brs, 1H), 11.21 (brs, 1H), 7.45 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 3H), 4.34 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).
화합물 16: 3-(5-플루오로-6-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00055
화합물 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 5-플루오로-6-메틸-1H-인돌 (1.00 g; 6.70 mmol) 및 말레이미드 (2.10 g; 21.6 mmol)로부터 출발하여, 제조용 HPLC에 의한 정제 후 4.2 mg (0.2％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C13H11FN2O2+H+ [M+H]+에 대한 LC-MS: 계산치: 247.1; 실측치: 247.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.28 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz, 1H), 2.30 (d, , J = 1.6 Hz, 3H).
화합물 17: 3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00056
화합물 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 6-플루오로-1H-인돌 (4.00 g; 29.6 mmol) 및 말레이미드 (8.80 g; 90.7 mmol)로부터 출발하여, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 3/1 - 2/3)에 의한 정제 후 3.0 g (44％)의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다. C12H9FN2O2-H- [M-H]-에 대한 LC-MS: 계산치: 231.1; 실측치: 231.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.10 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 9.8, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz, 1H).
화합물 18: 3-(6-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00057
화합물 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 6-클로로-1H-인돌 (0.50 g; 3.3 mmol) 및 말레이미드 (0.96 g; 9.9 mmol)로부터 출발하여, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 5/1)에 의한 정제 후 100 mg (12％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C12H9ClN2O2-H- [M-H]-에 대한 LC-MS: 계산치: 247.0; 실측치: 247.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.27 (brs, 1H), 11.17 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H).
화합물 19: 3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00058
화합물 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 6-브로모-1H-인돌 (2.00 g; 10.2 mmol) 및 말레이미드 (2.96 g; 30.5 mmol)로부터 출발하여, 제조용 HPLC에 의한 정제 후 1.5 g (50％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C12H9BrN2O2+H+ [M+H]+에 대한 LC-MS: 계산치: 293.0; 실측치: 293.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), 11.18 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz, 1H).
화합물 20: 3-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00059
화합물 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 6-메틸-1H-인돌 (0.20 g; 1.52 mmol) 및 말레이미드 (0.44 g; 4.53 mmol)로부터 출발하여, 제조용 HPLC에 의한 정제 후 0.22 g (63％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C13H12N2O2-H- [M-H]-에 대한 LC-MS: 계산치: 227.1; 실측치: 227.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 10.85 (brs, 2H), 11.18 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.0, 5.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).
화합물 21: 3-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00060
화합물 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 6-메톡시-1H-인돌 (0.20 g; 1.36 mmol) 및 말레이미드 (0.40 g; 4.12 mmol)로부터 출발하여, 제조용 HPLC에 의한 정제 후 80 mg (24％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C13H12N2O3-H- [M-H]-에 대한 LC-MS: 계산치: 243.1; 실측치: 243.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.26 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.0, 5.2 Hz, 1H).
화합물 22: 3-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure pct00061
화합물 14에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 (화합물 19; 0.20 g; 0.68 mmol) 및 CuCN (90 mg; 1.00 mmol)으로부터 출발하여, 제조용 HPLC에 의한 정제 후 14 mg (8.6％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C13H9N3O2+H+ [M+H]+에 대한 LC-MS: 계산치: 240.1; 실측치: 240.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.63 (brs, 1H), 11.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 17.8, 9.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 18.0, 9.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 17.8, 5.6 Hz, 1H).
화합물 23: 3-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00062
1,4-디옥산 (9 mL) 및 물 (1.4 mL) 중 나프탈렌-1-일보론산 (0.27 g; 1.57 mmol)의 용액에 Et3N (0.10 g; 0.99 mmol), [RhOH(cod)]2 (23 mg; 0.05 mmol) 및 말레이미드 (100 mg; 1.03 mmol)를 첨가하였다. 암갈색 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석하고, DCM (20 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 제조용 HPLC에 의해 정제하여 136 mg (59％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. C14H11NO2-H- [M-H]-에 대한 LC-MS: 계산치: 224.1; 실측치: 224.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.50 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 5.7 Hz, 1H).
화합물 24: 3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00063
단계 1: 6-플루오로나프탈렌-1-디아조늄 테트라플루오로보레이트
Figure pct00064
0℃의 H2O (2 mL) 중 6-플루오로나프탈렌-1-아민 (500 mg; 3.10 mmol) 및 HBF4 (40％; 2 mL; 12.6 mmol)의 용액에 H2O (0.5 mL) 중 NaNO2 (214 mg; 3.10 mmol)의 차가운 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOH (5 mL), Et2O (5 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 0.40 g (50％)의 표제 화합물을 옅은 고체로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(6-플루오로나프탈렌-1-일)숙신산
Figure pct00065
말레산 무수물 (150 mg; 1.54 mmol)을 NaOH 수용액 (4 M; 0.70 mL; 2.8 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 0 내지 5℃에서 TiCl3 수용액 (15％; 3.2 g; 3.11 mmol)에 첨가한 후, 아세톤 (2 mL)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 6-플루오로나프탈렌-1-디아조늄 테트라플루오로보레이트 (단계 1: 400 mg; 1.54 mmol)를 0.7시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 농축시켜 아세톤을 제거하고, Et2O (10 mL×3)로 추출하였다. 수성 층을 HCl (1 M)로 pH 약 1로 산성화시키고, EtOAc (10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 190 mg (47％)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. C14H11FO4+NH4 + [M+ NH4]+에 대한 LC-MS: 계산치: 280.1; 실측치: 280.0.
단계 3:
2-(6-플루오로나프탈렌-1-일)숙신산 (190 mg; 0.72 mmol) 및 우레아 (170 mg; 2.83 mmol)의 혼합물을 180℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 황색 고체를 제공하고, 이를 추가로 제조용 HPLC에 의해 정제하여 63 mg (36％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. C14H10FNO2+H+ [M+H]+에 대한 LC-MS: 계산치: 244.1; 실측치:243.9. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 8.08 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).
화합물 25: 3-(7-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00066
단계 1: 7-플루오로나프탈렌-1-디아조늄 테트라플루오로보레이트
Figure pct00067
화합물 24 - 단계 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, H2O (4 mL) 중 7-플루오로나프탈렌-1-아민 (300 mg; 1.86 mmol), HBF4 (40％; 1.5 mL; 9.4 mmol), H2O (5 mL), NaNO2 (260 mg; 3.77 mmol)로부터 출발하여, 300 mg (62％)의 표제 화합물을 옅은 고체로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. C10H6FN2 + [M]+에 대한 LC-MS: 계산치: 173.1; 실측치: 173.0.
단계 2: 2-(7-플루오로나프탈렌-1-일)숙신산
Figure pct00068
화합물 24 - 단계 2에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 말레산 무수물 (110 mg; 1.12 mmol), NaOH 수용액 (4 M; 0.7 mL; 2.8 mmol), TiCl3 수용액 (15％; 2.36 g; 2.32 mmol), 아세톤 (2 mL), 및 7-플루오로나프탈렌-1-디아조늄 테트라플루오로보레이트 (단계 1: 300 mg; 1.15 mmol)로부터 출발하여, 200 mg (66％)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3:
화합물 24 - 단계 3에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 2-(7-플루오로나프탈렌-1-일)숙신산 (단계 2; 200 mg; 0.76 mmol) 및 우레아 (180 mg; 3.00 mmol)로부터 출발하여, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/1) 및 제조용 HPLC에 의한 정제 후 3.3 mg (1.8％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. C14H10FNO2-H- [M-H]-에 대한 LC-MS: 계산치: 242.1; 실측치: 242.0. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4) δ [ppm]: 7.99 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 11.1, 2.0 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 18.2, 9.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.2, 5.1 Hz, 1H).
화합물 26: 3-(6-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00069
단계 1: 6-클로로나프탈렌-1-디아조늄 테트라플루오로보레이트
Figure pct00070
화합물 24 - 단계 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, H2O (1 mL) 중 6-클로로나프탈렌-1-아민 (1.00 g; 5.63 mmol), HBF4 (40％; 4 mL; 25.2 mmol), H2O (4 mL), 및 NaNO2 (390 mg; 5.65 mmol)로부터 출발하여, 1.50 g (96％)의 표제 화합물을 자주색 고체로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. C10H6ClN2 + [M]+에 대한 LC-MS: 계산치: 189.0; 실측치: 188.9.
단계 2: 2-(6-클로로나프탈렌-1-일)숙신산
Figure pct00071
화합물 24 - 단계 2에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 말레산 무수물 (216 mg; 2.20 mmol), NaOH 수용액 (4 M; 6.0 mL; 24 mmol), TiCl3 수용액 (15％; 4.5 g; 4.4 mmol), 아세톤 (2 mL), 및 6-클로로나프탈렌-1-디아조늄 테트라플루오로보레이트 (단계 1: 600 mg; 2.17 mmol)로부터 출발하여, 600 mg (99％)의 표제 화합물을 흑색 고체로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3:
화합물 24 - 단계 3에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 2-(6-클로로나프탈렌-1-일)숙신산 (단계 2; 600 mg; 2.15 mmol) 및 우레아 (600 mg; 9.99 mmol)로부터 출발하여, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 2/1) 및 제조용 HPLC에 의한 정제 후 10 mg (2％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. C14H10ClNO2-H- [M-H]-에 대한 LC-MS: 계산치: 258.0; 실측치: 257.9. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ [ppm]: 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 18.3, 9.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.2, 5.3 Hz, 1H).
화합물 27: 3-(7-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00072
단계 1: 7-클로로나프탈렌-1-디아조늄 테트라플루오로보레이트
Figure pct00073
화합물 24 - 단계 1에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, H2O (4 mL) 중 7-클로로나프탈렌-1-아민 (0.45 g; 2.53 mmol), HBF4 (40％; 2.5 mL; 15.7 mmol), H2O (2 mL), 및 NaNO2 (190 mg; 2.75 mmol)로부터 출발하여, 400 mg (57％)의 표제 화합물을 옅은 고체로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. C10H6ClN2 + [M]+에 대한 LC-MS: 계산치: 189.0; 실측치: 188.9.
단계 2: 2-(7-클로로나프탈렌-1-일)숙신산
Figure pct00074
화합물 24 - 단계 2에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 말레산 무수물 (213 mg; 2.17 mmol), NaOH 수용액 (4 M; 0.7 mL; 2.8 mmol), TiCl3 수용액 (15％; 4.46 g; 4.3 mmol), 아세톤 (2 mL), 및 7-클로로나프탈렌-1-디아조늄 테트라플루오로보레이트 (단계 1: 600 mg; 2.17 mmol)로부터 출발하여, 500 mg (83％)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3:
화합물 24 - 단계 3에 대해 개요된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 2-(7-클로로나프탈렌-1-일)숙신산 (단계 2; 500 mg; 1.79 mmol) 및 우레아 (430 mg; 7.16 mmol)로부터 출발하여, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/1) 및 제조용 HPLC에 의한 정제 후 2.5 mg (0.5％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. C14H10ClNO2+H+ [M+H]+에 대한 LC-MS: 계산치: 260.0; 실측치: 260.0. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4) δ [ppm]: 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 4.94 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 18.3, 9.6 Hz, 1H), 2.75(dd, J = 18.3, 5.4 Hz, 1H).
II. 생물학 실시예
II.1. IDO1 효소 활성 측정을 위한 검정
본 발명의 화합물은 인간 IDO1의 효소 활성을 억제한다.
인간 IDO1의 효소 활성을 측정하기 위해, 반응 혼합물은 지시된 농도의 본 발명의 화합물 (총 부피 112.5 μL) 없이 또는 함께, (최종 농도) 인산칼륨 완충제 (50 mM, pH 6.5), 아스코르브산 (10 mM), 메틸렌 블루 (5 μM) 및 인간 재조합 IDO1 효소 (문헌 [Rohrig et al. J Med Chem, 2012, 55, 5270-5290]에 기재된 바와 같이 제조됨; 최종 농도 5 μg/mL)를 함유하였다. 반응을 실온에서 37.5 μL의 L-Trp (최종 농도 100 μM)의 첨가에 의해 개시하였다. 반응을 실온에서 15분 동안 수행하고, 30 μL의 30％ (w/v) 트리클로로아세트산의 첨가에 의해 중지시켰다.
N-포르밀키누레닌을 키누레닌으로 전환시키기 위해, 반응 혼합물을 65℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 120 μL의 아세트산 중 2.5％ (w/v) 4-(디메틸아미노)-벤즈알데히드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 키누레닌 농도를 480 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 표준 곡선을 순수한 키누레닌으로 작성하였다. IDO1 활성을 10가지 일련의 농도의 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. 데이터를 프리즘 (Prism) 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어, 인코포레이티드 (GraphPad Software, Inc.))를 사용하여 피팅하였다.
대표적인 화합물의 생물학적 활성을 하기 표에 요약한다:
Figure pct00075
한 실시양태에서, 5 μM 미만의 IC50을 갖는 화합물은 일반적으로 추가의 연구를 위해 선택되기에 바람직하다.
II.2.A IDO 활성 측정을 위한 세포 검정: hIDO1 P815 세포
본 발명의 화합물은 hIDO1 P815 세포 [(ATCC® TIB-64™), 생쥐 (Mus musculus) 비만세포종 세포)], 미국 버지니아주 마나사스의 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection) (ATCC)으로부터 이용가능함]에서 인간 IDO의 활성을 억제한다.
검정을 hIDO1을 과발현하는 P815 세포 (문헌 [Rohrig et al. J Med Chem, 2012, 55, 5270-5290]에 기재된 바와 같이 제조됨)로 2 × 105 세포/웰의 농도로 200 μL의 최종 부피로 시딩된 96-웰 편평 바닥 플레이트에서 수행하였다. IDO1 활성을 측정하기 위해, 세포를 상이한 농도의 본 발명의 화합물의 존재 하에서 2％ FBS 및 2％ 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 IMDM (인비트로젠 (Invitrogen)) 중에서 37℃에서 5％ CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.
그 후, 플레이트를 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 100 μL의 상청액을 원뿔형 플레이트에서 수집하고, 30 uL의 TCA 30％을 첨가하고, 추가로 3000 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. 100 μL의 상청액을 편평 바닥 플레이트 및 100 μL의 아세트산 중 2％ (w/v) 4-(디메틸아미노)-벤즈알데히드에서 수집하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 키누레닌 농도를 480 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 표준 곡선을 순수한 키누레닌으로 작성하였다. IDO1 활성을 10가지 상이한 농도의 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. 데이터를 프리즘 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어, 인코포레이티드)를 사용하여 피팅하였다.
대표적인 화합물의 생물학적 활성을 하기 표에 요약한다:
Figure pct00076
한 실시양태에서, 5 μM 미만의 IC50을 갖는 화합물은 일반적으로 추가의 연구를 위해 선택되기에 바람직하다.
II.2.B IDO1 활성 측정을 위한 세포 검정: HeLa 세포
본 발명의 화합물은 HeLa 세포 [인간 선암종 세포, ® CCL-2™]에서 인간 IDO1의 활성을 억제한다.
검정을 IFN□으로 자극된 인간 자궁경부암 HeLa 세포주로 시딩된 96-웰 편평 바닥 플레이트에서 수행하였다.
부착하기 위해, HeLa 세포 (5 × 103 세포/웰의 농도)를 200 μL의 최종 부피의 10％ FBS, 2％ 페니실린/스트렙토마이신 및 2 mM 울트라글루타민 (Ultraglutamin)으로 보충된 EMEM (론자 (Lonza)) 중에서 37℃에서 5％ CO2에서 밤새 인큐베이션하였다.
IDO1의 발현을 자극하기 위해, 세포를 그 후 2％ FBS, 2％ 페니실린/스트렙토마이신 및 2 mM 울트라글루타민 및 100 ng/mL IFNγ (알앤디 (R&D))로 보충된 EMEM (론자) 중에서 37℃에서 5％ CO2에서 2일 동안 인큐베이션하였다.
IDO1 활성을 측정하기 위해, 배지를 제거한 후, 세포를 상이한 농도의 본 발명의 화합물의 존재 하에서 2％ FBS 및 2％ 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 EMEM (론자) 중에서 37℃에서 5％ CO2에서 1일 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 100 μL의 상청액을 원뿔형 플레이트에서 수집하고, 30 uL의 TCA 30％를 첨가하고, 원심분리를 3000 x g에서 10분 동안 수행하였다. 100 μL의 상청액을 편평 바닥 플레이트 및 100 μL의 아세트산 중 2％ (w/v) 4-(디메틸아미노)-벤즈알데히드에서 수집하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 키누레닌 농도를 480 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 표준 곡선을 순수한 키누레닌으로 작성하였다. 데이터를 프리즘 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어, 인코포레이티드)를 사용하여 피팅하였다.
대표적인 화합물의 생물학적 활성을 하기 표에 요약한다:
Figure pct00077
한 실시양태에서, 5 μM 미만의 IC50을 갖는 화합물은 일반적으로 추가의 연구를 위해 선택되기에 바람직하다.
II.2.C 인간 혈액에서의 IDO1 활성 측정을 위한 검정: 전혈 백혈구 농축물
본 발명의 화합물은 인간 전혈 검정 (전혈 백혈구 농축물)에서 인간 IDO1의 활성을 억제한다.
인간 전혈 백혈구 농축물을 적혈구의 제조에서 부산물로서 얻고, 혈소판 농축물을 전혈 공여로부터 얻었다 (문헌 [van der Meer et al ., Vox Sang, 1999, 76(2), 90-99]에 기재된 바와 같음).
검정을 지질다당류 (LPS) (12.5 μg/mL) 및 재조합 인간 감마 인터페론 (rhIFNg) (50 ng/mL)으로 자극된 비희석된 인간 전혈 백혈구 농축물 (2％ 페니실린/스트렙토마이신을 가짐)을 함유하는 96-웰 편평 바닥 플레이트에서 18시간 동안 수행하여 트립토판의 키누레닌으로의 전환을 유도하였다. 혈장을 원심분리 후 수집하고, 혈장 키누레닌 수준을 LC-MS/MS (HPLC 컬럼 유니슨 (Unison)™ UK-페닐 (Phenyl), 75 x 4.6, 3 μm, 유속 0.8 mL/분, 물 + 0.2％ 아세트산 내지 메탄올 + 0.1％ 포름산의 4분 구배, 체류 시간 2.7분; 에이비 사이엑스 (AB Sciex)로부터의 API 4000™ MS-MS 시스템, ESI+ 모드, 모 이온 209.2, 딸 이온 94.1)에 의해 측정하였다.
키누레닌 생성에 대한 IDO1 억제의 효과를 측정하기 위해, 본 발명의 화합물을 상이한 농도에서 공동-인큐베이션하였다. 데이터를 프리즘 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어, 인코포레이티드)를 사용하여 피팅하였다.
대표적인 화합물의 생물학적 활성을 하기 표에 요약한다 (결과는 몇몇 상이한 공여자로부터의 혈액으로의 결과의 평균임):
Figure pct00078
II.2.D IDO1-의존성 T 세포 증식 측정을 위한 세포 검정: SKOV-3 PBMC 공동-배양
본 발명의 화합물은 SKOV-3 PBMC 공동-배양 검정에서 T-세포 증식을 회복시킨다.
검정을 인간 난소 선암종 SKOV-3 세포주 [SKOV-3; SKOV3] (ATCC® HTB-77™)로 시딩된 96-웰 편평 바닥 플레이트에서 수행하고, CD3/CD28 비드 및 rhIL-2로 자극된 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)와 공동-배양하였다.
부착하기 위해, 조사된 SKOV-3 세포 (150 × 103 세포/웰의 농도)를 150 μL의 최종 부피의 50％ FBS, 2％ 페니실린/스트렙토마이신 및 2 mM 울트라글루타민으로 보충된 이스코브 변형 둘베코 배지 (Iscove's Modified Dulbecco's Medium) (IMDM) (론자) 중에서 37℃에서 5％ CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 단리된 PBMC (CD3/CD28 비드 및 rhIL-2 (30U/mL)로 자극됨)를 1:1의 비율로 첨가하였다. 공동-배양 24시간 후, 3H-티미딘 (1 μCurie/10 uL)을 첨가하여 50％ 혈청의 존재 하에서 밤새 인큐베이션한 후 증식을 평가하였다 (톱카운트 (TopCount) 카운터, 퍼킨 엘머).
T 세포 증식의 회복에 대한 IDO1 억제의 효과를 측정하기 위해, 본 발명의 화합물을 상이한 농도에서 공동-인큐베이션하였다.
화합물 2는 이 검정에서 0.074 μM의 EC50을 나타내었다 (3회의 독립적 실험의 평균). 도 1은 티미딘 혼입에 대한 화합물 2의 증가하는 농도의 효과를 나타낸다.
II.3. 건강한 마우스에서의 혈액 키누레닌 수준의 생체내 억제
본 발명의 화합물은 건강한 마우스 혈액에서 키누레닌의 양을 감소시킨다.
간략히, 마우스를 상이한 용량의 0.5％ 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) K4M / 0.25％ 트윈 (Tween) 20 중 본 발명의 화합물 중 하나의 현탁액으로, 또는 비히클 대조군 (0.5％ HPMC K4M / 0.25％ 트윈 20)으로, 섭식에 의한 경구 경로에 의해 (투여 부피 5 mL/kg, 군 당 10마리의 마우스) 처리하였다. 2시간 후, 혈액을 수확하고, 혈장을 제조하고, 존재하는 키누레닌의 양을 LC-MS-MS (HPLC 컬럼 유니슨 UK-페닐, 75 x 4.6, 3 μm, 유속 0.8 mL/분, 물 + 0.2％ 아세트산 내지 메탄올 + 0.1％ 포름산의 4분 구배, 체류 시간 2.7분; 에이비 사이엑스로부터의 API4000™ MS-MS 시스템, ESI+ 모드, 모 이온 209.2, 딸 이온 94.1)에 의해 측정하였다.
화합물 1은 순환 키누레닌을 100 mg/kg에서 41％ (p<0.0001) 및 200 mg/kg에서 59％ (p<0.0001) 억제하였다: 하기 표 참조.
Figure pct00079
화합물 2는 순환 키누레닌을 10 mg/kg에서 39％ (p<0.0001), 30 mg/kg에서 55％ (p<0.0001) 및 100 mg/kg에서 68％ (p<0.0001) 억제하였다: 하기 표 및 도 2 참조.
Figure pct00080
실시예 II.4: 4T1 유방암 동계 모델에서의 생체내 효능 연구
본 발명의 화합물에 대한 생체내 효능 연구를 유선에 정위적으로 삽입된 Balb/c 마우스의 4T1 동계 종양 모델에 대해 수행하였다. 10만개의 4T1 유방암 세포 (ATCC® CRL-2539™)를 7주령 Balb/c 마우스의 유선 내에 정위적으로 삽입하였다 (제0일). 동물을 종양 평균이 60 mm3에 도달하였을 때 (제7일 내지 제11일) 종양 크기를 기준으로 상이한 처리 코호트로 무작위화하였다. 본 발명의 화합물을 무작위화 일에 시작하여 경구로 1일 당 2회 (대략 오전 9시 및 오후 5시) 투여하였다. 화합물을 메토셀 (Methocel)™ 셀룰로스 에테르 비히클 내로 현탁시키고, 초음파처리한 후, 섭식 바늘을 사용하여 동물에게 경구 투여하였다. 처리를 연구의 종료까지 매일 투여하였다. 모든 실험 동물을 매주 2회 체중 변화에 대해 모니터링하였다. 종양 부피를 캘리퍼 장치에 의해 주 2회 측정하고, 하기 식을 사용하여 계산하였다: 종양 부피 = 0.5 X (길이 x 폭2). 연구를 종양 부피가 2000 mm에 도달하기 전에 종결하였다. TGI (％ 종양 성장 억제)를
Figure pct00081
으로서 측정하였다. 하기 표 및 도 3A는 화합물 1이 생체내에서 4T1 종양 성장을 억제함을 나타낸다.
Figure pct00082
실시예 II.5: PancO2 췌장암 동계 모델로의 생체내 효능 연구
본 발명의 화합물의 생체내 효능 연구를 피하로 삽입된 C57/Bl6 마우스의 PancO2 동계 종양 모델에 대해 수행하였다. 5백만개의 PancO2 췌장암 세포를 7주령 C57/Bl6 마우스에 피하로 삽입하였다 (제0일). 동물을 종양 평균이 60 mm3에 도달하였을 때 (제10일 내지 제12일) 종양 크기를 기준으로 상이한 처리 코호트로 무작위화하였다. 화합물을 무작위화 일에 시작하여 경구로 1일 당 2회 (대략 오전 9시 및 오후 5시) 투여하였다. 화합물을 메토셀 비히클 내로 현탁시키고, 초음파처리한 후, 섭식 바늘을 사용하여 동물에게 경구 투여하였다. 처리를 연구의 종료까지 매일 투여하였다. 모든 실험 동물을 매주 체중 변화에 대해 모니터링하였다. 종양 부피를 캘리퍼 장치를 사용하여 매주 측정하고, 하기 식으로 계산하였다: 종양 부피 = 0.5 X (길이 x 폭2). 연구를 종양 부피가 2000 mm에 도달하기 전에 종결하였다. TGI (％ 종양 성장 억제)를
Figure pct00083
으로서 측정하였다. 하기 표 및 도 4는 화합물 1이 생체내에서 PancO2 종양 성장을 억제함을 나타낸다.
Figure pct00084
동일한 조건 하에서 수행된 별개의 연구에서, 화합물 2 (100 mg/kg BID)를 연구하였다. 메토셀 비히클 또는 100 mg/kg의 화합물 2를 무작위화 일에 시작하여 경구로 1일 당 2회 (8시간 간격) 투여하였다. 화합물 2를 메토셀 비히클 내로 재현탁시키고, 초음파처리한 후, 섭식 바늘을 사용하여 동물에게 경구 투여하였다. 처리를 연구의 종료까지 매일 투여하였다. 종양 부피를 캘리퍼 장치를 사용하여 매주 측정하고, 하기 식으로 계산하였다: 종양 부피 = 0.5 X (길이 x 폭2). 마우스는 종양 크기가 400 mm3에 도달한 경우 죽은 것으로 간주하였다. 하기 표는 화합물 2가 생체내에서 PancO2 종양 성장을 억제함을 나타낸다. SEM은 측정의 표준 오차를 지칭한다.
Figure pct00085
실시예 II.6: 4T1 종양 조직에서의 트립토판 분해의 억제에 대한 생체내 효능 연구
이 발명의 화합물은 마우스 종양, 예를 들어 유선에 정위적으로 삽입된 Balb/c 마우스의 4T1 동계 종양 내의 키누레닌 농도를 저하시킬 수 있다. 10만개의 4T1 유방암 세포를 7주령 Balb/c 마우스의 유선 내에 정위적으로 삽입하였다 (제0일). 동물을 종양 평균이 60 mm3에 도달하였을 때 (제6일) 종양 크기를 기준으로 상이한 처리 코호트 (n=10/군)로 무작위화하였다. 동물을 제6일 내지 제26일에 메토셀 비히클로 종양이 1500 내지 2000 mm3로 이루어진 크기에 도달할 때까지 처리하였다. 화합물 1을 메토셀 비히클 내로 현탁시키고, 초음파처리한 후, 섭식 바늘을 사용하여 동물에게 경구 투여하였다. 메토셀 비히클 또는 200 mg/kg의 화합물 1을 제26일 및 제27일에 경구로 1일 당 2회 (대략 오전 9시 및 오후 5시) 투여하였다. 다음날 아침, 처리를 투여하고, 마우스를 화합물 1 투여 4시간 후 희생시켰다. 종양을 제거하고, 칭량하고, 드라이 아이스 상에서 동결시켰다. 종양을 LC/MS-MS에 의해 키누레닌 농도에 대해 분석하였다. 화합물 1은 키누레닌 농도를 47％ 감소시켰다 (p<0.0001): 하기 표 및 도 5 참조.
Figure pct00086
실시예 II.7: CT26 종양 조직에서의 트립토판 분해의 억제에 대한 생체내 효능 연구
A. 이 발명의 화합물은 마우스 종양 내의 키누레닌 농도를 저하시킬 수 있다
본 연구에서, CT26 동계 종양을 Balb-c 마우스에 피하로 삽입하였다. 보다 특히, 50만 (500,000)개의 CT26 결장 암종 암 세포 [CT26.WT, ATCC® CRL-2628™으로부터 이용가능함]를 7주령 Balb/c 마우스에 피하로 삽입하였다 (제0일). 동물을 종양 평균이 150 mm3에 도달하였을 때 (제11일) 종양 크기를 기준으로 상이한 처리 코호트 (n=10/군)로 무작위화하였다. 화합물 1을 메토셀™ (메틸셀룰로스) 비히클 내로 현탁시키고, 초음파처리한 후, 섭식 바늘을 사용하여 동물에게 경구 투여하였다. 종양이 1500 내지 2000 mm3로 이루어진 크기에 도달하면, 메토셀 비히클 또는 화합물 1을 경구로 1일 당 2회 (대략 오전 9시 및 오후 5시) 200 mg/kg으로 2일 동안 마우스에게 투여하였다. 다음날 아침, 처리를 투여하고, 마우스를 화합물 1 투여 2시간 후 희생시켰다. 종양을 제거하고, 칭량하고, 드라이 아이스 상에서 동결시켰다. 종양을 LC/MS-MS에 의해 키누레닌 농도에 대해 분석하였다.
화합물 1은 키누레닌 농도를 59％ 감소시켰다 (p<0.0001): 하기 표 및 도 6 참조.
Figure pct00087
B. 화합물 1은 생체내에서 종양 성장을 억제한다.
별개의 연구에서, IDO-1 억제의 항-종양 효능을 상이한 처리 처방의 범위를 갖는 결장 동계 마우스 종양 모델 CT26에서 시험하였다. 모델은 인산염 완충 염수 (PBS) 중 1x 106개의 세포가 제0일에 8주령 Balb/c 암컷 (각각의 군에 10마리)의 옆구리에 피하로 삽입된 것을 제외하고는 본질적으로 상기 기재된 바와 같다. 마우스를 처리가 시작된 제9일에 종양 크기를 기준으로 처리 군 (100 mg/kg BID, 200 mg/kg BID 또는 600 mg/kg BID)으로 무작위화하였다. 결과를 하기 표 및 도 7에 나타낸다.
Figure pct00088
600 mg/kg, BID의 최고 용량에서, 51％ 이하의 유의한 종양 성장 억제 (TGI). 100 및 200 mg/kg BID의 보다 낮은 용량에서, 종양 측정의 군 평균을 기준으로 한 TGI는 약간 더 낮았으며, 따라서 용량 비례성을 암시한다.
이 명세서에 인용된 모든 간행물 및 2014년 5월 15일에 출원된 미국 가 특허 출원 제61/996,976호를 비롯한 우선권 출원은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명을 특정 실시양태를 참조로 기재하였지만, 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않고 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 해당되는 것으로 의도된다.

Claims (69)

  1. 화학식 I'의 화합물, 화학식 I"의 화합물, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 또는 프로드러그; 및 적어도 1종의 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
    Figure pct00089

    상기 식에서,
    X는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
    Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Q2 및 Q3이 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내는 것인 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q2 및 Q3이 각각 H인 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타내는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 조성물이 대략 동등한 몰량의 화학식 I'의 화합물 및 화학식 I"의 화합물을 포함하는 라세미체를 포함하는 것인 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 상이한 몰량의 화학식 I'의 화합물 및 화학식 I"의 화합물을 포함하는 것인 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 조성물이 화학식 I'의 화합물 및 화학식 I"의 화합물의 혼합물을 포함하고, 조성물이 50％ 초과의 화학식 I'의 화합물을 포함하는 것인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 조성물이 적어도 95％ 내지 100％의 화학식 I'의 화합물을 포함하는 것인 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I'의 화합물이
    (a) (-)-(R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (b) (-)-(R)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (c) (-)-(R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (d) (R)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온; 및
    (e) (R)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온,
    또는 임의의 (a) 내지 (e)의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 I' 및 화학식 I"의 화합물의 라세미 혼합물을 포함하고, 라세미체가
    (i) 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (ii) 3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (iii) 3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (iv) 3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (v) 3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (vi) 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (vii) 3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (viii) 3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (ix) 3-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
    (x) 3-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (xi) 3-(5-플루오로-6-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (xii) 3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (xiii) 3-(6-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (xiv) 3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (xv) 3-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (xvi 3-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (xvii) 3-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴;
    (xviii) 3-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (xix) 3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (xx) 3-(7-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (xxii) 3-(6-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온; 또는
    (xxiii) 3-(7-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I'의 화합물의 적어도 하나의 수소 원자, 화학식 I"의 화합물의 하나의 수소 원자, 또는 화학식 I의 화합물 및 화학식 I"의 화합물 둘 다의 수소 원자가 중수소 원자로 대체된 것인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 I"의 화합물이
    (a") (S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (b") (S)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (c") (S)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (d") (S)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온; 및
    (e") (S)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 유리 염기인 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 염인 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 염이 알루미늄, 칼슘, 콜린, 칼륨, 나트륨 또는 아연 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제12항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물인 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 프로드러그인 제약 조성물.
  18. 화학식 I' 또는 I"의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
    Figure pct00090

    상기 식에서,
    X는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
    Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시를 나타낸다.
  19. 제18항에 있어서, Q2 및 Q3이 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, Q2 및 Q3이 각각 H를 나타내는 것인 화합물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타내는 것인 화합물.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I'의 화합물 또는 화학식 I"의 화합물의 적어도 하나의 수소 원자가 중수소 원자로 대체된 것인 화합물.
  23. 제18항에 있어서, 화학식 I'의 화합물이
    (a) (-)-(R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (b) (-)-(R)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (c) (-)-(R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (d) (R)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온; 및
    (e) (R)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온,
    또는 임의의 (a) 내지 (e)의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  24. 제18항에 있어서, 화학식 I"의 화합물이
    (a") (S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (b") (S)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (c") (S)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (d") (S)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온; 및
    (e") (S)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온,
    또는 임의의 (a) 내지 (e)의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 염기인 화합물.
  26. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 염인 화합물.
  27. 화학식 Ia'를 갖는 중수소화된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체 또는 염.
    Figure pct00091

    상기 식에서,
    X는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
    Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시를 나타낸다.
  28. 제27항에 있어서, Q2 및 Q3이 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내는 것인 중수소화된 화합물.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, Q2 및 Q3이 각각 H를 나타내는 것인 중수소화된 화합물.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타내는 것인 중수소화된 화합물.
  31. 제27항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체가
    (3-2H)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (-)-(R)-(3-2H)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (+)-(S)-(3-2H)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (-)-(R)-(3-2H)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (+-)-(S)-(3-2H)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (-)-(R)-(3-2H)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (+)-(S)-(3-2H)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (R)-(3-2H)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (S)-(3-2H)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (R)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (S)-(3-2H)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    3-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
    (3-2H)-3-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(5-플루오로-6-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(6-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴;
    (3-2H)-3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(7-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (3-2H)-3-(6-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온; 및
    (3-2H)-3-(7-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 군으로부터 선택되는 것인 중수소화된 화합물.
  32. 제27항에 있어서, 화합물이 (3-2H)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온인 중수소화된 화합물.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 염기인 중수소화된 화합물.
  34. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 염인 중수소화된 화합물.
  35. 제27항 내지 제32항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물인 중수소화된 화합물.
  36. 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물 또는 프로드러그.
    Figure pct00092

    상기 식에서,
    X가 -NH-를 나타내는 경우, R1b 및 R2b가 둘 다 H는 아니고; X가 -NH-를 나타내는 경우, R1b 및 R2b가 둘 다 F는 아니고; 또한, 만약 X가 -CQ2=CQ3을 나타내는 경우, R1b 및 R2b가 둘 다 H는 아닌 조건 하에서,
    X는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
    Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고;
    R1b 및 R2b는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시를 나타낸다.
  37. 제36항에 있어서, Q2 및 Q3이 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, Q2 및 Q3이 각각 H를 나타내는 것인 화합물.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R1b 및 R2b가 독립적으로 H 또는 할로인 화합물.
  40. 제36항에 있어서,
    (a) 3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (b) (R)-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (c) 3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (d) (R)-3-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (e) 3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (f) 3-(7-플루오로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온;
    (g) 3-(6-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온; 또는
    (h) 3-(7-클로로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2,5-디온,
    또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 염기인 화합물.
  42. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 염인 화합물.
  43. 제36항 내지 제40항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물인 화합물.
  44. 화학식 I'의 화합물, 화학식 I"의 화합물, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 의약.
    Figure pct00093

    상기 식에서,
    X는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
    Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시를 나타내고, 상기 화합물은 임의로 중수소화된다.
  45. 제44항에 있어서, Q2 및 Q3이 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내는 것인 의약.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, Q2 및 Q3이 각각 H를 나타내는 것인 의약.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타내는 것인 의약.
  48. 암 및 자궁내막증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I'의 화합물, 화학식 I"의 화합물, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
    Figure pct00094

    상기 식에서,
    X는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
    Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시를 나타내고; 상기 화합물은 임의로 중수소화된다.
  49. 제48항에 있어서, Q2 및 Q3이 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, Q2 및 Q3이 각각 H를 나타내는 것인 화합물.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타내는 것인 화합물.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 악성 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 췌장암, 결장직장암, 전립선암, 자궁경부암, 뇌암, 자궁내막암 및 난소암으로부터 선택되는 것인 화합물.
  53. IDO1 억제제로서 사용하기 위한 화학식 I'의 화합물, 화학식 I"의 화합물, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
    Figure pct00095

    상기 식에서,
    X는 -NH- 또는 -CQ2=CQ3-을 나타내고;
    Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시를 나타내고, 상기 화합물은 임의로 중수소화된다.
  54. 제53항에 있어서, Q2 및 Q3이 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, Q2 및 Q3이 각각 H를 나타내는 것인 화합물.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타내는 것인 화합물.
  57. 말레이미드를 화학식 (i) 또는 (ib)의 화합물과 반응시키고;
    임의로 거울상이성질체를 분리하는 것
    을 포함하는, 제17항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00096

    상기 식에서, X, R1 및 R2는 제19항에 정의된 바와 같고, R1b 및 R2b는 제35항에 정의된 바와 같다.
  58. 화학식 II'의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure pct00097
  59. 제58항에 있어서, 화합물이 유리 염기인 화합물.
  60. 화학식 II"의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00098
  61. 제60항에 있어서, 화합물이 유리 염기인 화합물.
  62. 제58항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  63. 제60항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  64. 화학식 II' 및 화학식 II"의 화합물의 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
    Figure pct00099
  65. 제64항에 있어서, 화학식 II'의 화합물 및 화학식 II"의 화합물이 대략 약 1:1의 비율의 몰량으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  66. 제64항에 있어서, 화학식 II'의 화합물이 적어도 약 75 몰％의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  67. 제64항에 있어서, 화학식 II'의 화합물이 적어도 약 90 몰％의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  68. 하기 구조의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 중수소화된 형태, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
    Figure pct00100
  69. 제68항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 유리 염기 형태인 조성물.
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