BRPI0713216A2 - inibiadores heterocìclos fundidos da d-aminoácido oxidase - Google Patents

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BRPI0713216A2
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heterocycloalkyl
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James M Dorsey
Seth C Hopkins
Robert J Foglesong
Michele L R Heffernan
Michael L Jones
Joseph B Perales
Qun Kevin Fang
Cyprian O Ogbu
Steven W Jones
Mustapha Soukri
Mark A Varney
Kerry L Spear
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Sepracor Inc
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Abstract

INIBIDORES HETEROCìCLICOS FUNDIDOS DA D-AMINOáCIDO OXIDASE. esta invenção fornece novos inibidores da enzima d-aminoácido oxidase assim como composições farmacêuticas incluindo os compostos da invenção. São também fornecidos métodos para o tratamento e prevenção de desordens neurológicas, tais como doenças neurofisiátricas e neurodegenerativas, assim como dor, ataxia e convulsão. Os compostos da invenção têm a estrutura geral: onde Q é um membro escolhido de entre O, S, CR1 e N, X e Y são membros independentemente escolhidos entre CR2, O, S, N e NR3.

Description

1/278
"INIBIDORES HETEROCÍCLICOS
FUNDIDOS DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE" REFERÊNCIAS CRUZADAS A APLICAÇÕES RELACIONADAS
Esta aplicação reclama
5 prioridade ao abrigo do 35 U.S.C. §119(e) para a Aplicação de Patente Provisória nos E.U.A. N0 60/806 391 entregue em 30 de Junho de 2006, Aplicação de Patente Provisória nos -- -E.U.A. N0 60/842 465 entregue em 5 de Setembro de 2006 e Aplicação de Patente Provisória nos E.U.A. entregue em 26 de 10 Abril de 2007 cada uma das quais está doravante aqui incorporada por referência na sua totalidade para todos os efeitos.
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção está relacionada 15 com inibidores enzimáticos e métodos para tratar doenças e condições, sempre que a modulação da atividade da D- aminoác ido oxidase, níveis da D-serina, produtos oxidativos da D-serina e atividade do receptor NMDA no sistema nervoso de um indivíduo mamífero seja 20 eficaz, juntamente com uma redução nos efeitos secundários indesejáveis. HISTÓRICO DA INVENÇÃO
A enzima D-aminoácido oxidase (DAAO) metaboliza D-aminoácidos, e especialmente metaboliza 25 D-serina in vitro em pH fisiológico. A DAAO é expressa no cérebro do mamífero e na sua periferia. O papel da D-Serina como neurotransmissor é importante na cativação do subtipo seletivo N-metil-D-aspartato (NMDA) to receptor de 2/278
glutamato, um canal iônico expresso nos neurônios, aqui denotado como receptor NMDA.
Os receptores NMDA medeiam muitas funções fisiológicas. Os receptores NMDA são canais 5 iônicos complexos contendo múltiplas subunidades proteicas que atuam ou como locais de ligação para aminoácidos transmissores e/ou como locais de ligação regulatória alostérica para regular a atividade do canal iônico. A D- serina, libertada pelas células gliais, tem uma distribuição 10 similar aos receptores NMDA no cérebro e atua como um ligando endógeno para o local alostérico de ''glicina'' desses receptores (Mothet et al . , PNAS, 97:4926 (2000)), cuja ocupação é necessária para a operação do receptor NMDA. A D-serina é sintetizada no cérebro através da racemase 15 serina e é degradada pela D-aminoxidase (DAAO) após libertação.
As pequenas moléculas
orgânicas, que inibem o ciclo enzimático da DAAO, podem controlar os níveis de D-serina, e dessa forma influenciar a 20 atividade do receptor NMDA no cérebro. A atividade do receptor NMDA é importante numa variedade de estados de doença, tais como esquizofrenia, psicose, ataxia, isquemia, várias formas de dor incluindo dor neuropática, e défices de memória e cognição.
Os inibidores da DAO podem também controlar a função dos metabólitos tóxicos da oxidação da D-serina, tais como peróxido de hidrogênio e amoníaco. Logo, essas moléculas podem influenciar a
25 3/278
progressão da perda celular em doenças neurodegenerativas. As doenças neurodegenerativas são doenças on os neurônios e/ou neurônios periféricos do SNC sofrem um perda progressiva da função, geralmente acompanhada por (e talvez 5 provocada por) uma deterioração física da estrutura tanto do próprio neurão como da sua interface com outros neurões. Tais condições incluem a doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e dor neuropática. Os receptores N-meti1-D-aspartato (NMDA)-glutamato são
10 expressos em sinapses excitatórias ao longo do sistema nervoso central (SNC). Estes receptores medeiam uma grande variedade de processos cerebrais, incluindo a plasticidade sináptica, que estão associados a certos tipos de formação da memória e da aprendizagem. Os receptores NMDA-glutamato 15 requerem a ligação de dois agonistas para induzir a neurotransmissão. Um destes agonistas é o aminoácido
excitatório L-glutamato, enquanto o segundo agonista, no chamado "local de glicina insensível à estricnina", pensa agora que seja a D-serina. Nos animais, a D-serina é 20 sintetizada a partir da L-serina pela serina racemase e degradada para o seu cetoácido correspondente pela DAAO. Em conjunto, pensa-se que a serina racemase e a DAAO desempenham um papel crucial na modulação da neurotransmissão do NMDA regulando as concentrações de D- 25 serina no SNC.
Inibidores conhecidos da DAAO incluem o ácido benzóico, ácidos pirroli-2-carboxílicos e ácidos indoIe-2-carboxílicos, como descrito por Frisell, et 4/278
al. , J. Biol. Chem., 223:75-83 (1956) e Parikh et al. , JACS, 80:953 (1958). Os derivados índole e especialmente certos indole-2-carboxilatos foram descritos na literatura para tratamento da doença neurodegenerativa e da lesão 5 neurotóxica. A PE 396124 divulga os indole-2-carboxilatos e derivados para tratamento ou administração da lesão neurotóxica resultante de uma desordem do SNC ou evento traumático ou no tratamento ou administração da doença neurodegenerativa. São dados vários exemplos de eventos 10 traumáticos que podem resultar em lesão neurotóxica incluindo hipóxia, anóxia e isquemia, associada com asfixia perinatal, paragem cardíaca ou trombose. A neurodegeneração está associada com as desordens do SNC tais como convulsões ou epilepsia. As patentes E.U.A N°s 5 373 018; 5 374 649; 5 15 686 461; 5 962 496 e 6 100 289, para Cugola, divulga o tratamento de lesão neurotóxica e doença neurodegenerativa usando derivados índole. Nenhuma das referências anteriores menciona a melhoria ou valorização da aprendizagem, memória e cognição.
20 A patente WO 03/039540 para
Heefner et al. e Aplicações de Patentes E.U.A. N°s 2005/0143443 para Fang et al. e 2005/0143434 para Fang et al. Divulgam os inibidores da DAAO, incluindo ácidos indole- 2-carboxílicos e métodos para valorizar a aprendizagem, a 25 memória e a cognição assim como métodos para tratar desordens neurodegenerativas. A Aplicação de Patente N0 WO/2005/089753 divulga os análogos do benzisoxazol e métodos para tratar desordens mentais, tais como Esquizofrenia. No 5/278
entanto permanece a necessidade de medicamentos adicionais que sejam eficazes no tratamento de deficiências de memória, aprendizagem deficiente, perda de cognição, e outros sintomas relacionados com a atividade do receptor NMDA. A 5 presente invenção destina-se a esta e outras necessidades. RESUMO DA INVENÇÃO
A invenção fornece novos inibidores da D-aminoxidase que são úteis na prevenção e tratamento de uma variedade de doenças e/ou condições 10 incluindo desordens neurológicas, dor, ataxia e convulsão.
Num primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto com uma estrutura de acordo com a Fórmula (II):
R4
V^N R6
H (II)
onde Q é um membro escolhido entre O, S, N e CR1. X é um 15 membro escolhido entre 0, S, N, NR3 e CR2a e Y é um membro escolhido entre 0, S, N, NR3 e CR2b, onde R1 é um membro escolhido entre H, F, arilalquil substituído ou não substituído, substituído ou não substituído
heteroarilalquil, substituído ou não substituído C4-Ciu 20 cicloalqui 1 e substituído ou não substituído C4-Cll. heterocicloalquil.
Na Fórmula (II), R2a é um membro escolhido entre H, F, Cl, Br, CN, substituído ou não substituído C3-Cs alquil, substituído ou não substituído 25 arilalquil, substituído ou não substituído heteroalquil, 6/278
substituído ou não substituído C4-Cic cicloalquil, substituído ou não substituído C4-C10 heterocicloalquil ou alquenil. R2b é um membro escolhido entre H, F, substituído ou não substituído C3-C6 alquil, substituído ou não 5 substituído arilalqui1, substituído ou não substituído heteroarilalquil, substituído ou não substituído C4-Cio cicloalquil e substituído ou não substituído C4-Ciij heterocicloalquil e alquenil. R3 é um membro escolhido entre H, substituído ou não substituído Ci-C6 alquil, 10 substituído ou não substituído arilalquil, substituído ou não substituído heteroarilalquil, substituído ou não substituído C4-Ci0 cicloalquil e substituído ou não substituído C4-C10 heterocicloalquil. R4 é um membro
escolhido entre H, F, Cl, Br, CN, não substituído C1-C, 15 alquil, substituído ou não substituído arilalquil, substituído ou não substituído heteroarilalquil, substituído ou não substituído C4-Ci0 cicloalquil e alquenil. R6 é um membro escolhido entre 0~X+ e OH, onde X+ é um ião positivo, que é um membro escolhido entre iões inorgânicos positivos e 20 iões orgânicos positivos. Numa materialização, na qual Q é CF e um membro escolhido entre X ou Y é S e outro é CH, R4 é preferivelmente outro que não H. Noutra materialização, na qual Q é CH, e Y é S, 0 ou CH, pelo menos um de Rja e R4 e outro que não H. Noutra materialização, na qual Q é CH, 25 pelo menos um de R2af R2b e R4 é pref erivelmente outro que
não H.
Num segundo aspecto, a
invenção fornece um composto tendo uma estrutura, que é um 7/278
membro escolhido entre a Fórmula (III) e a Fórmula (IV):
-HiCi0 ^xW
Y^-N R6 X* ~N R6
H (III) H (IV)
onde X é um membro escolhido entre O, S e NRj e Y é um membro escolhido entre CR2 e N. R1 e R2 são membros escolhidos independentemente entre H, F, substituído ou não 5 substituído C3-C5 alquil, substituído ou não substituído arilalquil, substituído ou não substituído heteroarilalqui1, substituído ou não substituído C4-C10 cicloalquil, e substituído ou não substituído C4-Ci0 heterocicloalquil e alquenil. R3 é um membro escolhido entre H, substituído ou 10 não substituído Ci-C6 alquil, substituído ou não substituído arilalquil, substituído ou não substituído heteroarilalquil, substituído ou não substituído C4-Ci0 cicloalquil e substituído ou não substituído C4-Ci0 heterocicloalquil. R'1 é um membro escolhido entre H, F, Cl, Br, CN, não 15 substituído Ci-C6 alquil, substituído ou não substituído arilalquil, substituído ou não substituído heteroarilalquil, substituído ou não substituído C4-Ci0 cicloalquil e alquenil. Rü é um membro escolhido entre O-X+ e OH, onde X+ é um ião positivo, que é um membro escolhido entre iões inorgânicos 20 positivos e iões orgânicos positivos. Numa materialização, na qual X é S, Y é CH e R1 é F, R4 é preferencialmente outro que H. Noutra materialização, na qual na Fórmula (III), R" é H e Y é CH, R4 é preferencialmente outro que não H. Ainda noutra materialização, sempre que na Fórmula (IV), R1 é H, 25 pelo menos um de R2 e R4 é outro que não H. 8/278
Num terceiro aspecto
a
invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou pró-droga do mesmo, 5 e um veiculo farmaceuticamente aceitável:
onde Z é um membro escolhido entre 0 e S, A é um membro escolhido entre NR7, S e 0. Q é um membro escolhido entre 0, S, N, NR3a e CR1. XeY são membros independentemente escolhidos entre 0, S, N, NR3 e CR2, desde que quando XeY 10 sejam ambos CR2, cada R2 seja selecionado independentemente. R:', Rij e R7 são membros independentemente escolhidos entre H, OR12, acil, SO2R13, SOR13, substituído ou não substituído aIquil, substituído ou não substituído heteroalquil, substituído ou não substituído aril, substituído ou não 15 substituído heteroaril e substituído ou não substituído heterocicloalquil, onde R12 e R11 sejam membros independentemente selecionados a partir de substituído ou não substituído alquil, substituído ou não substituído heteroalquil, substituído ou não substituído aril, 20 substituído ou não substituído heteroaril ou não substituído aril, substituído ou não substituído heteroaril ou não substituído heterocicloalquil. R1, cada R2 e R4 sejam membros independentemente selecionados a partir de H, F, Cl, Br, CN, CF3, acil, OR14, S(O)2OR14, S(O)pR14, NR14R15, SO2NR14Rlf', 25 substituído ou não substituído alquil, substituído ou não substituído heteroalquil, substituído ou não substituído
(!) 9/278
aril, substituído ou não substituído heteroaril e substituído ou não substituído heterocicloalquil. R1 e FT, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, são opcionalmente adicionados para formar um anel 5- a 7-membro.
5 0 integral ρ é escolhido de entre 0 a 2. R14 e R15 são membros independentemente escolhidos a partir de H, substituído ou não substituído alquil, substituído ou não substituído heteroalquil, substituído ou não substituído aril, substituído ou não substituído heteroaril e 10 substituído ou não substituído heterocicloalquil. R1" e Rin, juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados, são opcionalmente adicionados para formar um anel 5- a 7-membro. R6 é um membro escolhido entre O-X+ e OH, onde X+ é um ião positivo, que é um membro escolhido entre 15 iões inorgânicos positivos e iões orgânicos positivos. Numa materialização, na qual R4 é H e A é NR', R7 não é, preferencialmente, um membro escolhido a partir de:
O
S Il
|—S—Ar0
I-CH2-Ar0 η
5 ^ ; e u
sempre que Ar0 seja um fenil substituído ou não substituído. Noutra materialização, onde X seja SeY seja CH, R4 não é 20 C (0)-2-tiofenil.
Num quarto aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica contendo um composto de acordo com a Fórmula (VI) ou Fórmula (VII), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou pró-droga do mesmo, 25 e um veículo farmaceuticamente aceitável: 10/278
selecionado entre O, S e NR3. Y é um membro selecionado a partir de CR2 e N. R3 e R7 são membros independentemente selecionados entre H, OR12, acil, SO2R13, SOR13, substituído 5 ou não substituído alquil, substituído ou não substituído heteroalquil, substituído ou não substituído aril, substituído ou não substituído heteroaril e substituído ou não substituído heterocicloalqui1, onde R12 e R13 sejam membros independentemente selecionados a partir de 10 substituído ou não substituído alquil, substituído ou não substituído heteroalquil, substituído ou não substituído aril, substituído ou não substituído heteroaril e substituído ou não substituído heterocicloalqui1. R1, R" e R4 sejam membros independentemente selecionados a partir de 15 H, F, Cl, Br, CN, CF3, acil, OR14, S(O)2ORc, S(O)pR14, NR14R15, S OijNR14R15, substituído ou não substituído alquil, substituído ou não substituído heteroalquil, substituído ou não substituído aril, substituído ou não substituído heteroaril e substituído ou não substituído
20 heterocicloalqui 1; e R1 e R2, em conjunto com os átomos aos quais estão ligado, sejam opcionalmente juntos para formar um anel 5- a 7-membro. 0 integral ρ é escolhido de entre 0 a 2. R14 e R15 são membros independentemente escolhidos a partir ' de H, substituído ou não substituído alquil, 25 substituído ou não substituído heteroalquil, substituído ou não substituído aril, substituído ou não substituído 11/278
heteroaril e substituído ou não substituído
heterocicloalquil. R14 e R15, juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados, são opcionalmente adicionados para formar um anel 5- a 7-membro. R6 é um membro escolhido entre O-X+ e OH, onde X+ é um ião positivo, que é um membro escolhido entre iões inorgânicos positivos e iões orgânicos positivos. Numa materialização, na qual na Fórmula (VI), X é S e Y é CH, R4 não é, preferencialmente, C(0)-2-tiofenil.
Noutro aspecto, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma condição a qual seja escolhida a partir de uma desordem neurológica, dor, ataxia e convulsão, o dito método compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou pró-droga do mesmo:
R6 (i)
onde Z é um membro escolhido entre 0 e S. A é um membro escolhido entre NR7, S e O. Q é um membro escolhido entre 0, S, N, NR3'3 e CR1. XeY são membros independentemente escolhidos entre 0, S, N, NR3 e CR2, desde que quando XeY sejam ambos CR2, cada R2 seja selecionado independentemente. R'; e R" são membros independentemente escolhidos entre
H, ORi2, acil, SO2R13, SOR13, substituído ou não substituído aIqui1, substituído ou não substituído heteroalquil, substituído OU não substituído aril, substituído ou não 12/278
substituído heteroaril e substituído ou não substituído he terocicloalqui1, onde R12 e Rlj sejam membros independentemente selecionados a partir de substituído ou não substituído alquil, substituído ou não substituído 5 heteroalquil, substituído ou não substituído aril, substituído ou não substituído heteroaril ou não substituído aril, substituído ou não substituído heteroaril ou não substituído heterocicloalqui 1. R1, cada R^ e R4 sejam membros independentemente selecionados a partir de H, F, Cl, 10 Br, CN, CF3, acil, OR14, S(O)2OR14, S(O)pR14, NR14R15, SO2NR14R15, substituído ou não substituído alquil, substituído ou não substituído heteroalquil, substituído ou não substituído aril, substituído ou não substituído heteroaril e substituído ou não substituído heterocicloalquil. R1 e R", 15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados, são opcionalmente adicionados para formar um anel 5- a 7-membro.
14 Ir-
0 integral ρ é escolhido de entre 0 a 2. R e R
sao
membros independentemente escolhidos a partir de H, substituído ou não substituído alquil, substituído ou não 20 substituído heteroalquil, substituído ou não substituído aril, substituído ou não substituído heteroaril e substituído ou não substituído heterocicloalquil. R * ' e R: 5, juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados, são opcionalmente adicionados para 25 formar um anel 5- a 7-membro. R6 é um membro escolhido entre 0"X+ e OH, onde X+ é um ião positivo, que é um membro escolhido entre iões inorgânicos positivos e iões orgânicos positivos. 13/278
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Definições
Onde forem especificados
grupos substituintes pela sua formula química convencional, 5 escritos da esquerda para a direita, eles abarcam igualmente os substituintes quimicamente idênticos, que resultariam da escrita da estrutura da direita para a esquerda, por ex: , pretende-se que -CH2O- também seja lido como -OCH2-.
0 termo "alquil", por si só ou 10 como parte de outro substituinte, significa, a menos que de outra forma mencionada, uma cadeia simples ou ramificada, ou um radical hidrocarbônico cíclico, ou uma combinação dos mesmos, a qual poderá ser totalmente saturada, mono- ou poliinsaturada e pode incluir radicais di- e multivalentes, 15 tendo um número designado de átomos de carbono (i.e. Ci-Ciu significa um a dez carbonos) . Exemplos de radicais de hidrocarbonetos saturados incluem, mas não estão limitados a, grupos tais como metil, etil, n-propil, isopropil, n- butil, t-butil, isobutil, sec-butil, ciclohexil,
20 (ciclohexil)meti1, ciclopropilmetil, homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentil, n-hexil, n-heptil, n-octil e similares. Um grupo alquil não saturado é um grupo contendo uma ou mais cadeias duplas ou triplas. Exemplos de grupos alquil insaturados incluem, mas não estão limitados a, 25 vinil, 2-propenil, crotil, 2-isopentenil, 2-(butadienil), 2,4-pentadieni1, 3-(1, 4-pentadienil), etinil, 1- e 3- propinil, 3-butinil e os homólogos e isômeros mais elevados. 0 termo ''alquil'1, a menos que de outra forma mencionado, 14/278
deve também incluir os derivados do alquil definidos mais detalhadamente em baixo, tais como "heteroalquil" com a diferença que o grupo heteroalquil, de forma a qualificar-se como um grupo alquil, está ligado ao restante da molécula 5 através de um átomo de carbono. Os grupos alquil que estão limitados a grupos de hidrocarbonetos são denominados "homoalquil".
0 termo ''alquenil'1 por si só ou como parte de outro substituinte é utilizado no seu 10 sentido convencional, e refere-se a um radical entregue a partir de um alqueno, como exemplificado, mas não limitado, pelo vinil substituído ou não substituído ou pelo propenil não substituído. Tipicamente, um grupo alquenil irá ter de 1 a 24 átomos de carbono, com esses grupos a terem de 1 a 10 15 átomos de carbono a serem preferenciais.
0 termo ''alquilene" por si só ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de um alcano, como exemplificado, mas não limitado, por -CH2CH2CH2CH2-, e inclui ainda aqueles grupos 20 descritos em baixo como ''heteroalquilene". Tipicamente, um grupo alquil (ou alquileno) irá ter de 1 a 24 átomos de carbono, como esses grupos a terem 10 ou menos átomos de carbono a serem preferidos na presente invenção. Um
''alquil inferior'1 ou um ''alquilene inferior'' é uma 25 cadeia mais curta de um grupo alquil ou alquilene, geralmente tendo oito ou menos átomos de carbono.
Os termos "alcoxi",
"alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcoxi) são utilizados no 15/278
seu sentido convencional, e referem-se aos grupos alquil ligados ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio, um grupo amino ou um átomo de enxofre, respectivamente.
5 0 termo "heteroalquil", por si
próprio ou em combinação com outro termo, significa, a menos que de outra forma mencionado, um cadeia estável simples ou ramificada, ou um radical hidrocarboneto cíclico, ou combinações dos mesmos, consistindo do número mencionado de 10 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo de 0, N, Si, S, BePe onde os átomos de nitrogênio e enxofre possam ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio possa ser opcionalmente quaternizado. 0(s) heteroátomo(s) possa(m) 15 ser colocado(s) em qualquer posição interior do grupo heteroalquil ou na posição na qual o grupo alquil esteja ligado ao restante da molécula. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH_- N (CH,)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S (O)-CH3, -CH2-CH2-S(O);- 20 CH,, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, e -CH=CH-N(CH3)- CH.. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O-Si(CH3)3. Similarmente, o termo "heteroalquilene" por si só ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente 25 derivado de um heteroalquil, como exemplificado, mas não limitado por, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-S-CHv-CH^-NH-CH,-. Para os grupos heteroalquilene, os heteroátomos podem também ocupar qualquer ou ambos os termos da cadeia (por ex: , 16/278
alquilenedióxi, alquileneamino, alquilenediamino e
similares). Além disso, para os grupos de ligação alquilene
e heteroalquilene, nenhuma orientação do grupo de ligação
está condicionada pela direção na qual a fórmula do grupo de
5 ligação está escrita. Por exemplo, a fórmula -COljR'-
representa tanto -C(O)OR' como
-OC(O)R'.
Os termos "cicloalquil" e "heterocicloalquil", sozinhos ou em combinação com outros 10 termos, representam, a menos que de outra forma mencionado, versões cíclicas de "alquil" e "heteroalquil", respectivamente. Adicionalmente, para um heterocicloalquil, um heteroátomo pode ocupar a posição na qual o heterociclo está ligado ao restante da molécula. Um substituinte 15 "cicloalquil" ou "heterocicloalquil" pode ser ligado ao restante da molécula diretamente ou através de um ligando, onde o ligando é preferivelmente um alquilene. Exemplos de cicloalquil incluem, mas não estão limitados a, ciclopentil, ciclohexi1, 1-ciclohexeni1, 3-ciclohexeni1, cicloheptil e 20 similares. Exemplos de heterocicloalquil incluem, mas não estão limitados a, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridil), 1- piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-morfolinil, 3- morfolinil, tetrahidrofurano-2-il, tetrahidrofurano-3-il, tetrahidrotieno-2-il, tetrahidrotieno-3-yl, 1-piperazinil, 25 2-piperazinil e similares.
Os termos "halo" ou
"halogeno", sozinhos ou como parte de outro substituinte, significam, a menos que de outra forma especificado, um 17/278
átomo de fluorina, de clorina, de bromina ou de iodina. Adicionalmente, termos como "haloalquil", incluem monohaloalqui1 e polihaloalquil. Por exemplo, o termo "halo (C1-C4) alquil" inclui, mas não limitado a, 5 trifluorometil, 2,2,2-trifluoroeti1, 4-clorobutil, 3- bromopropil e similares.
O termo "aril" significa, a menos que de outra forma mencionada, um substituinte polinsaturado, aromático que pode ser um anel simples ou 10 anéis múltiplos (preferencialmente de 1 a 3 anéis), os quais são fundidos em conjunto ou ligados covalentemente. O termo "heteroaril" refere-se a grupos (ou anéis) aril que contêm de um a quatro heteroátomos escolhidos entre N, O, S, Si e B, onde os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente 15 oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio é(são) opcionalmente quaternizado(s) . Um grupo heteroaril pode ser ligado ao restante da molécula através de um heteroátomo. Exemplos não limitativos de grupos aril e heteroaril incluem fenil, 1-naftil, 2-naftil, 4-bifenil, 1-pirrolil, 2-pirrolil, 3- 20 pirrolil, 3-pirazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil,
pirazinil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 2-fenil-4-oxazolil, 5- oxazoil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 2- tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-furil, 3-furil, 2- tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2- 25 pirimidil, 4-pirimidil, 5-benzotiazolil, purinil, 2- benzimidazolil, 5-indolil, 1-isoquinolil, 5-isoquinolil, 2- quinoxalinil, 3-quinolil e 6-quinolil. Os substituintes para cada um dos acima mencionados sistemas de anel aril e 18/278
heteroaril são escolhidos a partir do grupo de substituintes aceitáveis descritos em baixo.
Resumidamente, o termo "aril" quando usado em combinação com outros termos (por exemplo:, 5 ariloxi, ariltióxi, arilalquil) inclui tanto os anéis aril como heteroaril como definido em cima. Logo, o termo "arilalquil" deve incluir aqueles radicais nos quais um grupo aril está ligado a um grupo alquil (por exemplo:, benzil, fenetil, piridilmetil e similares) incluindo aqueles 10 grupos alquil onde um átomo de carbono (por exemplo:, um grupo metileno) tenha sido substituído por, por exemplo, um átomo de oxigênio (por exemplo,, fenoximetil, 2- piridiloximetil, 2-piridiloximetil, 3-(1-naftiloxi)propil, e similares).
15 Cada um dos termos anteriores
(por exemplo, "alquil," "heteroalquil," "aril" and "heteroaril") deve incluir tanto as formas substituídas como não substituídas do radical indicado. Os substituintes preferidos para cada tipo de radical são fornecidos em 20 baixo.
Os substituintes para os radicais alquil e heteroalquil (incluindo aqueles grupos muitas vezes referidos como alquileno, alquenil, heteroalquileno, heteroalquenil, alquinil, cicloalquil, 25 heterocicloalquil, cicloalquenil e heterocicloalquenil) são genericamente referidos como "substituintes do grupo alquil", e podem ser um ou mais de uma variedade de grupos escolhidos a partir de, mas não limitados a: aril 19/278
substituído ou não, heteroaril substituído ou não, heterocicloalquil, , -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', - halogéneo, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC (O) NR'R", -NR"C (O)R' , -NRi-C(O)NR77R"', -NR77C(O)2R'/ -NR- 5 C (NR' R77R' ") =NR'7'7, -NR-C (NR'R77) =NR'77, -S(O)R', -S(O)2R', - S (O)2NR'R77, -NRSO2R', -CN e -NO2 num número variando entre zero a (2m'+l), . onde m' é o número total de átomos de carbono no dito radical. R', R77, R77' e R77 77 cada uma preferencialmente independentemente referido ao hidrogênio, 10 heteroalquil substituído ou não, aril substituído ou não, por exemplo, aril substituído com 1-3 halogêneos, alquil substituído ou não, grupos alcoxi ou tioalcoxi, ou grupos arilalquil. Quando um composto da invenção inclui mais do que um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é 15 escolhido independentemente como o são cada grupo R', R77, R'77 e R77 77 quando mais do que um desses grupos está presente. Quando R' e R77 estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NR'R77 deve 20 incluir, mas não limitado a, 1-pirrolidioinil e 4- morfolinil. A partir do anterior debate sobre
substituintes, uma pessoa versada na arte irá entender que o termo "alquil" deverá incluir grupos incluindo átomos de carbono ligados a grupos que não grupos de hidrogênio, tais 25 como haloalquil (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acil (por exemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, e similares).
Similarmente aos substituintes descritos para o radical alquil, os substituintes para os 20/278
grupos aril e heteroaril são genericamente referidos como " substituintes do grupo aril". Os substituintes são
escolhidos entre, por exemplo: alquil substituído ou não, aril substituído ou não, heteroaril substituído ou não, 5 heterocicloalquil substituído ou não, -OR' , =0, =NR', =N- OR', -NR'R", -SR', -halogêneo, -SiRiRr7R"', -OC(O)R', C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R"' , -NRwC(O)2R'/ -NR-C(NR'R"R'")=NR"",
-NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(0)2NR'R", -NRSO2R', 10 -CN e -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, f luoro (Ci-C4) alcoxi e f luoro (Ci-C4) alquil, num número variando entre zero e o número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e onde R', R", R"' e R"" . são preferencialmente independentes do hidrogêneo, alquil substituído ou não, 15 heteroalqui 1 substituído ou não, aril substituído ou não e heteroaril substituído ou não. Quando um composto da invenção inclui mais do que um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é escolhido independentemente como o são cada grupo R', R", R'" e R"" quando mais do que um desses grupos 20 está presente.
Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel aril ou heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula - T-C(0)-(CRR')q-U-, onde TeU são independentemente -NR-, - 25 0-, -CRR'- ou uma ligação simples, e q é um integral entre 0 e 3. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel aril ou heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula - 21/278
A-(CH..) ,-B-, onde AeB são independentemente -CRR'-, -O-, - NR-, -s-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- ou uma ligação simples, e r é um integral entre 1 e 4. Uma das ligações simples do novo anel assim formado poderá ser opcionalmente 5 substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel aril ou heteroaril pode ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -(CRR')S-X-(CR"R'")d-, onde s e d são independentemente integrais entre 1 e 3, e X é -O-, - 10 NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR'-. Os substituintes R R'f R" e R' " são preferencialmente escolhidos independentemente a partir do hidrogênio ou (Ci-C6)alquil substituído ou não.
Como usado doravante, o termo
15 "acil" descreve um substituinte contendo um resíduo
carbonil, C(O)R. Espécies exemplificativas para R incluem
H, halogêneo, alquil substituído ou não, aril substituído ou
não, heteroaril substituído ou não e heterocicloalquil
substituído ou não. 20 Como usado doravante, o termo
"sistema de anel fundido" significa pelo menos dos anéis,
onde cada anel tem pelo menos 2 átomos em comum com outro
anel. Os "sistemas de anéis fundidos" podem incluir anéis
aromáticos assim como não aromáticos. Exemplos de "sistemas
25 de anéis fundidos" incluem naftalenos, índoles, quinolinas,
cromenos e similares.
Como utilizado doravante, o termo "heteroátomo" inclui oxigênio (O), nitrogênio (N), 22/278
enxofre (S), silício (Si) e boro (B).
0 símbolo "R" é uma abreviatura geral que representa um grupo substituinte. Grupos substituintes exemplificativos incluem grupos alquil 5 substituídos ou não, heteroalquil substituídos ou não, aril substituídos ou não, heteroaril substituídos ou não e grupos heterocicloalquil substituídos ou não.
A frase "quantidade
terapeuticamente eficaz" como usada doravante significa 10 aquela quantidade de um composto, material ou uma composição contendo um composto da presente invenção o qual é eficaz para produzir um efeito terapêutico desejado, com uma relação benefício/risco razoável aplicável a qualquer
tratamento médico. 15 0 termo "sais
farmaceuticamente aceitáveis" inclui sais dos compostos cativos os quais são preparados com ácidos ou bases relativamente não-tóxicos, dependendo dos substituintes em particular encontrados nos compostos descritos doravante. 20 Quando componentes da presente invenção contenham funcionalidades ácidas, sais de adição básicos podem ser obtidos fazendo contatar a forma neutra de tais componentes com uma quantidade suficiente da base desejada, seja acabada ou num solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição 25 básica farmaceuticamente aceitáveis incluem sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico ou sal de magnésio ou um sal similar. Quando componentes da presente invenção contenham funcionalidades relativamente básicas, sais de adição ácidos podem ser obtidos fazendo contatar a forma neutra de tais componentes com uma quantidade suficiente do ácido desejado, seja acabado ou num solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como
hidrocloridrico, hidrobômico, nítrico, carbônico,
monohidrogenocarbônico, fosfôrico, monohidrogenofosfôrico, dihidrogenofosfôrico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, hidriódico ou ácidos fosforosos e similar.es, assim como os sais derivados de ácido orgânicos relativamente não-tóxicos como acético, propriônico, isobutirico, maleico, malônico, benzóico, succinico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, citrico, tartárico, metanosulfônico e similares. Também incluídos
estão sais de aminoácidos tais como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glicurônicos ou galactunórico e similares (ver, por exemplo, Berge et al. , Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)). Certos compostos específicos da presente invenção contém tanto funcionalidades básicas como ácidas que permitem aos compostos serem convertidos seja em sais de adição básica ou ácida.
Quando um resíduo é definido como , então a fórmula deve incluir opcionalmente um
contraião catiônico inorgânico ou orgânico.
Preferencialmente, a forma do sal resultante do composto é farmaceuticamente aceitável.
As formas neutras dos compostos 24/278
são preferencialmente regeneradas fazendo contatar o sal com uma base ou um ácido e isolando o composto parente da forma convencional. A forma parente do composto difere das variadas formas dos sais em certas propriedades físicas, 5 tais como a solubilidade em solventes polares, mas de outra forma os sais são equivalentes à forma parente do composto para os fins da presente invenção.
Em adição às formas salinas, a presente invenção fornece compostos, os quais estão numa 10 forma de pró-droga. Pró-drogas dos compostos descritos doravante são aqueles compostos que sofrem imediatamente modificações químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Por exemplo, pró-drogas para análogos do ácido carboxílico da invenção 15 incluem uma variedade de ésteres. Numa materialização exemplificativa, as composições farmacêuticas da invenção incluem um éster de ácido carboxílico. Noutra
materialização exemplificativa, a pró-droga é adequada para tratamento/prevenção daquelas doenças e condições que 20 requerem que a molécula da droga atravesse a barreira do sangue cerebral. Numa materialização preferencial, a pró- droga entra no cérebro, onde é convertida na forma cativa da molécula da droga. Noutro exemplo, uma pró-droga é
utilizada para permitir que uma molécula da droga cativa 25 alcance o interior do olho após aplicação tópica da pró- droga no olho. Adicionalmente, as pró-drogas podem ser convertidas nos compostos da presente invenção através de métodos químicos ou bioquímicos num ambiente ex vivo. Por 25/278
exemplo, as pró-drogas podem ser lentamente convertidas nos compostos da presente invenção quando colocadas num reservatório de um adesivo transdérmico com um enzima adequado ou um reagente químico.
5 Certos compostos da presente
invenção podem existir em formas não solvatadas assim como formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas. Geralmente, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e são englobadas dentro do âmbito da presente 10 invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas ("polimorfas"). Geralmente, todas as formas físicas são utilizáveis nos métodos contemplados pela presente invenção e são destinadas a estar dentro do âmbito da presente 15 invenção. "Composto ou um sal, hidrato, polimorfo ou solvato de um composto" destina-se ao sentido inclusivo de "ou", no qual os materiais que cumpram mais do um dos critérios mencionados estão incluídos, por exemplo, um material que seja tanto um sal como um solvato está 20 englobado.
Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros óticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereómeros, isômeros geométricos e isômeros individuais estão englobados 25 no âmbito da presente invenção. Isômeros (R)- e (S)- oticamente ativos e isômeros dei podem ser preparados usando sintones quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos utilizando técnicas convencionais. Quando os compostos 26/278
doravante descritos contenham ligações olefinicas duplas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que de outra forma especificado os compostos devem incluir ambos os isômeros geométricos E e Z. Como tal, todas as formas 5 tautoméricas estão incluídas.
Os compostos da presente invenção podem também conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser
10 radioetiquetados com isótopos radioativos, tais como por exemplo tritio (3H), iodina-125 (125I) ou carbono-14 (:'C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam radioativas ou não, destinam-se a serem englobadas dentro do âmbito da presente invenção. 15 No contexto da presente
invenção, os compostos que sejam considerados como possuindo atividade como inibidores da DAAO são aqueles que mostrem 50% de inibição da atividade enzimática da DAAO (IC50) a uma concentração não superior a cerca de 100 DM, 20 preferencialmente, não superiores a cerca de 10 DM, mais preferencialmente não superiores a cerca de 1DM, ainda mais preferencialmente não superiores a 100 nM e a mais preferencial não superiores a cerca de 25 nM.
0 termo "desordem neurológica"
25 refere-se a qualquer condição do sistema nervoso central ou periférico de um mamífero. 0 termo "desordem neurológica" inclui doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Al zheimer, doença de Parkinson e esclerose lateral 27/278
amiotrófica) , doenças neuropsiquiátricas (por exemplo esquizofrenia e ansiedades, tais como desordem de ansiedade geral). Desordens neurológicas exemplificativas incluem MLS (ataxia do cerebelo), doença de Huntington, sindrome de 5 Down, demência multi-enfarte, estado epilético, lesões contusivas (por exemplo lesão da espinal-medula e lesão da cabeça), neurodegeneração induzida por infeção viral (por exemplo AIDS, encefalopatias) , epilepsia, esquecimento benigno, lesão da cabeça fechada, desordens do sono, 10 depressão (por exemplo desordem bipolar), demências, desordens do movimento, psicoses, alcoolismo, desordem de stress pós-traumático e similares. "Desordem neurológica" também inclui qualquer condição associada com a desordem. Por exemplo, um método para tratar uma desordem 15 neurodegenerativa inclui métodos para tratar a perda de memória e/ou perda de cognição associada a uma desordem neurodegenerativa. Este método incluiria também o
tratamento ou prevenção da perda da função dos neurônios, característica de uma desordem neurodegenerativa. 20 "Dor" é uma experiência
emocional e sensorial desagradável. As classificações de dor têm sido baseadas na duração, etiologia ou patofisiologia, mecanismo, intensidade e sintomas. O termo "dor" como usado doravante refere-se a todas as categorias 25 de dor, incluindo dor que é descrita em termos de estímulo ou resposta do nervo, por exemplo, dor somática (resposta normal do nervo a um estímulo nocivo) e dor neuropática (resposta anormal de um caminho sensorial lesionado ou 28/278
alterado, muitas vezes sem uma entrada nociva clara), dor que é categorizada temporariamente, por exemplo, dor crônica e dor aguda; dor que é categorizada em termos de gravidade, por exemplo, média, moderada, ou grave; e dor que é um 5 sintoma ou um resultado de um estado de doença ou sindrome, por exemplo, dor inflamatória, dor oncológica, dor derivada da AIDS, artropatia, enxaqueca, neuralgia do trigêmeo, isquemia cardíaca e dor neuropática periférica do diabético (veja, por exemplo, Harrisons's Principies of Internai 10 Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al . , J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999), aqui doravante incorporados por referência na sua totalidade). "Dor" inclui também dor de etiologia mista, dor de mecanismo duplo, alodinia, causalgia, dor central, 15 hiperestesia, hiperpatia, disestesia e hiperalgesia.
Dor ''somática", como descrita em cima, refere-se à resposta normal do nervo a um estímulo nocivo como lesão ou doença, por exemplo, trauma, queimadura, infecção, inflamação, ou processo de doença tal 20 como câncer e inclui a dor cutânea (por exemplo derivada da pele, músculo ou articulações) e a dor visceral (por exemplo, derivada dos órgãos).
"Dor neuropática" é um grupo heterogêneo de condições neurológicas que resultam a partir 25 de danos ao sistema nervoso. Dor "neuropática", como descrito em cima, refere-se a dor resultante de lesão ou disfunções dos caminhos sensoriais periféricos e/ou centrais, e de disfunções do sistema nervoso, onde a dor 29/278
ocorre freqüentemente ou persiste sem uma carga nociva óbvia. Isto inclui dor relacionada com neuropatias
periféricas assim como dor neuropática central. Tipos comuns de dor neuropática periférica incluem neuropatia 5 diabética (também chamada dor neuropática diabética periférica, ou ND, NPD ou DNDP), neuralgia pós-herpética (NPH) e neuralgia do trigêmeo (NTG). Dor neuropática central, envolvendo danos no cérebro ou espinal-medula, pode ocorrer a seguir a trombose, lesão da espinal-medula e como 10 resultado da esclerose múltipla. Outros tipos de dor que devem ser incluídos na definição de dor neuropática incluem dor derivada de dor neuropática oncológica, dor induzida pelo VIH/AIDS, dor da perna fantasma e síndrome da dor regional complexa. Numa materialização preferencial, os 15 compostos da invenção são para utilização no tratamento da dor neuropática.
Características clínicas
comuns da dor neuropática incluem perda da sensibilidade, alodinia (dor produzida a partir de estímulos não 20 dolorosos) , hiperalgesia e hiperpatia (percepção retardada, somação e pós-sensação dolorosa). A dor é muitas vezes uma combinação de tipos nociceptivos e neuropáticos, por exemplo, dor mecânica espinal e radiculopatia ou mielopatia.
"Dor aguda", é a resposta 25 fisiológica normal e prevista a um estímulo químico, térmico ou mecânico doloroso tipicamente associado com procedimentos invasivos, trauma e doença. É geralmente limitada no tempo, e pode ser vista com uma resposta adequada a um estímulo que 30/278
ameaça e/ou produz lesão no tecido. "Dor aguda", como descrito em cima, refere-se a dor que é marcada por uma curta duração e aparecimento súbito.
"Dor crônica" ocorre numa 5 grande variedade de desordens, por exemplo, trauma, malignidades e doenças inflamatórias crônicas tais como artrite reumatóide. A dor crônica dura geralmente mais do que cerca de seis meses. Adicionalmente, a intensidade da dor crônica pode ser desproporcional à intensidade do 10 estimulo nocivo ou processo subjacente. "Dor crônica", como descrita em cima, refere-se a dor associada com uma desordem crônica, ou dor que persiste para além da resolução de uma desordem subjacente ou cicatrização de uma lesão, e que é muitas vezes mais intensa do que o processo subjacente 15 preveria. Pode ser sujeita a reincidência freqüente.
"Dor inflamatória" é dor em resposta a lesão do tecido e ao processo inflamatório resultante. A dor inf lamatória é adaptiva na medida em que induz respostas fisiológicas que promovem a cicatrização. 20 No entanto, a inflamação pode também afetar a função neuronal. Os mediadores inf lamatórios, incluindo PEG;;
induzido pela enzima C0X2, bradiquininas e outras substâncias, ligam-se a receptores em neurônios transmissores da dor e alteram a sua função, aumentando a 25 sua excitabilidade e dessa forma aumentando a sensação de dor. Muita da dor crônica tem uma componente inflamatória. "Dor inflamatória", como descrita em cima, refere-se a dor que é produzida como um sintoma ou como um resultado de 31/278
inflamação ou de uma desordem do sistema imunitário.
"Dor visceral", como descrita em cima, refere-se a dor que é localizada num órgão interno.
Dor de "etiologia mista", como descrita em cima, refere-se a dor que contém componentes inflamatórios e neuropáticos.
Dor de "duplo mecanismo", como descrita em cima, refere-se a dor que é amplificada e mantida tanto pela sintetização central como peri férica.
"Causalgia", como descrito em cima, refere-se a um sindrome de queimadura, alodinia e hiperpatia sustentados após um lesão nervosa traumática, muitas vezes combinada com uma disfunção vasomotora e sudomotora e posteriores alterações tróficas.
Dor "central", como descrita em cima, refere-se a dor iniciada por uma lesão primária ou disfunção no sistema nervoso central.
"Hiperestesia", como descrito em cima, refere-se a uma sensibilidade aumentada ao estimulo, excluindo os casos especiais.
"Hiperpatia", como descrita em cima, refere-se a um sindrome doloroso caracterizado por uma reação anormalmente dolorosa a um estimulo, especialmente um estimulo repetitivo, assim como a um limite aumentado. Pode ocorrer juntamente com alodinia, hiperestesia, hiperalgesia ou disestesia. 32/278
"Disestesia", como descrita em cima, refere-se a uma sensação anormal desagradável, seja espontânea ou evocada. Casos especiais de disestesia incluem hiperalgesia e alodinia.
5 "Hiperalgesia", como descrita
em cima, refere-se a uma resposta aumentada a um estimulo que é normalmente doloroso. Reflete dor aumentada numa estimulação supramarginal.
"Alodinia", como descrita em 10 cima, refere-se a dor devida a um estimulo que não provoca normalmente dor.
O termo "dor" inclui dor resultante de disfunção do sistema nervoso: estados de dor orgânica que partilham características clínicas de dor 15 neuropática e possíveis mecanismos comuns de patofisiologia, mas não são iniciados por uma lesão identificável em qualquer parte do sistema nervoso.
O termo "Dor Neuropática
Diabética Periférica" (DNDP, também chamada neuropatia 20 diabética, ND ou neuropatia periférica diabética) refere-se a dor crônica causada por neuropatia associada com a diabetes mellitus. A representação clássica da DNDP é dor ou adormecimento nos pés que pode ser descrito não só como "comichão" ou "picadas" mas também como dor grave. Menos 25 comumente, os pacientes podem descrever a dor como comichão, rasgamento ou como uma dor de dentes. A dor pode ser acompanhada por alodinia e hiperalgesia e uma ausência de sintomas tais como entorpecimento. 33/278
O termo "Neuralgia Pós- Herpética", também chamado "Neuralgia Pós-Herpética" (NPH), é uma condição dolorosa afetando as fibras nervosas e a pele. É uma complicação do herpes, uma segunda erupção do 5 virus varicelIa zoster (VZV), o qual provoca inicialmente varicela.
0 termo "dor neuropática oncológica" refere-se a dor neuropática periférica como resultado de câncer, e pode ser provocada diretamente pela 10 infiltração ou compressão de um nervo por um tumor, ou indiretamente por tratamentos oncológicos como radioterapia e quimioterapia (neuropatia induzida por quimioterapia).
O termo "neuropatia periférica induzida por VIH/AIDS" ou "neuropatia relacionada com 15 VIH/AIDS" refere-se a uma neuropatia periférica provocada pelo HIV/AIDS, como neuropatia desmielinizante inflamatória crônica ou aguda (NDIC e NDIA, respectivamente, assim como neuropatia periférica resultante dos efeitos indesejáveis dos medicamentos utilizados para tratar o HIV/AIDS. 20 O termo "Dor do Membro
Fantasma" refere-se a dor que parece surgir do local onde se encontrava um membro amputado. A dor do membro fantasma pode também ocorrer em membros a seguir a uma paralisia (por exemplo a seguir a lesão da espinal-medula) . A "Dor do 25 Membro Fantasma" é geralmente de natureza crônica.
O termo "Neuralgia do
Trigêmeo" (NT) refere-se a uma desordem do quinto nervo craniano (trigêmeo) que provoca episódios de dor intensa, 34/278
dilacerante, tipo choque-eléctrico em áreas da face onde as ramificações do nervo estão distribuídas (lábios, olhos, nariz, couro cabeludo, testa, maxilar superior e maxilar inferior). É também conhecida como a "doença suicida".
5 0 termo "Síndrome Doloroso
Regional Complexo (SDRG)" anteriormente conhecido como Distrofia Simpática Reflexa (DSR) , é uma condição de dor crônica. O sintoma chave do SDRG é uma dor contínua e intensa fora de proporção em relação com a gravidade da 10 lesão, a qual piora em vez de melhorar ao longo do tempo. 0 SDRG é divido em tipo 1, o qual inclui condições provocadas por lesão dos tecidos que não o nervo periférico, e tipo 2 no qual o síndrome é provocado por lesão do nervo principal e é algumas vezes chamado causalgia. 15 0 termo "Fibromialgia" refere-
se a uma condição crônica caracterizada por dor difusa ou específica do músculo, articulação ou osso juntamente com cansaço e uma variedade de outros sintomas. Anteriormente, a fibromialgia era conhecida por outros nomes como 20 fibrosite, síndrome de dor muscular crônica, reumatismo psicogênico e mialgias de tensão.
0 termo "convulsão" refere-se a uma desordem do SNC e é utilizado intermutavelmente com "tontura", pese embora existam muitos tipos de tontura, 25 alguns dos quais têm sintomas subtis ou ligeiros em vez de convulsões. As tonturas de todos os tipos podem ser provocadas por uma atividade elétrica desorganizada e súbita no cérebro. As convulsões são um tremor rápido e 35/278
incontrolável. Durante as convulsões, os músculos contraem- se e relaxam repetidamente. 11 . Introdução
A presente invenção está 5 relacionada com novos inibidores da enzima D-aminoácido oxidase. Estes compostos são úteis para o tratamento ou prevenção de qualquer doença e/ou condição, onde a modulação dos níveis ad D-serina, e/ou dos seus produtos oxidativos, seja eficaz para o melhoramento dos sintomas. A inibição da 10 enzima pode levar a aumentados dos níveis da D-serina e a uma redução da formação de produtos de oxidação da D-serina tóxicos. Logo, a invenção fornece métodos para o tratamento e prevenção de desordens neurológicas. Por exemplo, a invenção fornece métodos para aumentar o aprendizado, 15 memória e/ou cognição, para o tratamento e prevenção da perda de memória e/ou cognição associado com doenças neurodegenerativas (por exemplo doença de Alzheimer) e para prevenir a perda da função neuronal característica das doenças neurodegenerativas. Adicionalmente, são fornecidos 20 métodos para o tratamento ou prevenção da dor, ataxia e convulsão. III. Composições A. Heterociclos Fundidos
Os inibidores heterocíclicos 25 da invenção são caracterizados por uma variedade de regiões- núcleo. Numa materialização exemplificativa, a região- nuclear inclui um sistema anelar heterocíclico fundido de dois anéis com 5 membros. Os anéis com 5 membros 36/278
exemplificativos incluem anéis heteroaromáticos, como oxazóis, isoxazóis, tiazóis, isotiazóis, imidazóis e pirazóis e preferencialmente pirrolos, tiofenos e furanos.
Num primeiro aspecto, a 5 presente invenção fornece compostos com uma estrutura de acordo com a Fórmula (!) :
R4
onde Q é um membro escolhido entre O, S, CR1 e N, NR3a. X e Y são membros independentemente escolhidos entre 0, S, NR5, CR" e N. Quando tanto XeY são CR2, então cada R" é 10 escolhido independentemente. Z é um membro escolhido entre 0 e S. Zé preferencialmente 0. A é um membro escolhido entre NR7, S e O. Numa materiali zação preferencial, A é escolhido entre HN e S.
Na Fórmula (I), R3a, R3 e R7 são 15 membros independentemente escolhidos entre H, OR12, acil, SO-R13, SOR13, alquil substituído ou não, heteroalquil substituído ou não, aril substituído ou não, heteroaril substituído ou não e heterocicloalquil substituído ou não.
R12 e R13 são membros escolhidos 20 independentemente entre alquil substituído ou não, heteroalquil substituído ou não, aril substituído ou não, heteroaril substituído ou não e heterocicloalqui1 substituído ou não.
R1, R2 e R4 são membros 25 independentemente escolhidos entre H, halogénio (por 37/278
exemplo, F, Cl, Br), CN, CF3, acil, OR14, S(O)2OR14, S(O)pR1', NR14R15, SO2NR14R15, alquil substituído ou não, heteroalquil substituído ou não, aril substituído ou não, heteroaril substituído ou não e heterocicloalquil substituído ou não, 5 onde ρ é um integral escolhido entre 0 e 2. R1 e R~, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, são opcionalmente ligados para formar um anel com 5 a 7 membros. R14 e R15 são membros escolhidos independentemente entre H, alquil substituído ou não, heteroalquil substituído ou não, 10 aril substituído ou não, heteroaril substituído ou não e heterocicloalquil substituído ou não. R14 e R15, juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados, são opcionalmente adicionados para formar um anel 5- a 7-membro.
Numa materialização, R4 na 15 Fórmula (I) é escolhido entre H, F, Cl, Br e Ci-C6 não substituído (preferencialmente Ci-C4 alquil não substituído, mais preferencialmente C1-C3 alquil não substituído, e o mais preferencial C1-C2 alquil não substituído).
R6 é um membro escolhido entre 20 0~X+, OR8, NR9R10, NR8NR9R10, NR8OR9, NR8SO2R11, substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, substituído ou não aril, substituído ou não heteroaril e substituído ou não heterocicloalquil, onde X+ é um ião positivo, o qual é um membro escolhido entre iões positivos inorgânicos e iões 25 positivos orgânicos. R6 e R4, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, são opcionalmente adicionados para formar um anel 5- a 7-membro. Numa materialização
preferencial, R6 é escolhido entre 0"X+, OR8. R8, R9 e R10 38/278
são membros escolhidos independentemente entre H, alquil substituído ou não, heteroalquil substituído ou não, aril substituído ou não, heteroaril substituído ou não e heterocicloalquil substituído ou não. R~ é
5 preferencialmente H ou Ci-C4 alquil não substituído, como metil, etil, propi). R11 é um membro escolhido entre substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, substituído ou não aril, substituído ou não heteroaril e substituído ou não heterocicloalquil. Pelo menos dois de 10 entre Rh, R9, R10 e R11, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, são opcionalmente ligados para formar um anel com 5 a 7 membros.
Numa materialização, onde Q é C-R1, X é S, Y é CR2, R4 é Η, A é NH e Z é O, (i) R1 e R2 não 15 são preferencialmente ambos H; (ii) R1 e R2 não são preferencialmente ambos halogénio, a menos que pelo menos um membro escolhido entre R1 e R2 seja fluoro; e (iii) quando um membro escolhido entre R1 e R2 é halogénio outro que não fluoro, então o outro membro não é preferencialmente H ou 20 C--C;; alquil não substituído.
Numa materialização
relacionada, onde Q é C-R1, X é CR2, Y é S, R4 é H, A é NH e Z é 0, (i) R1 e R2 não são preferencialmente ambos H; (ii) Rj e R2 não são preferencialmente ambos halogénio, a menos que 25 pelo menos um membro escolhido entre R1 e Rz seja fluoro; e (iii) quando um membro escolhido entre R1 e Ri é halogénio outro que não fluoro, então o outro membro não é preferencialmente H ou Ci-C2 alquil não substituído. 39/278
Noutra materialização, onde Q é C-R1, X é S, Y é CH, R4 é Η, A é NH e Z é O, R1 não é preferencialmente um membro escolhido entre CN e C=CH. Ainda noutra materialização, onde Q é C-R1, X é CH, Y é S, 5 R4 é Η, A é NH e Z é O, R1 não é preferencialmente um membro escolhido entre CN e C^CH.
Outros compostos preferenciais
incluem aqueles nos quais Q é C-R1, X é S, Y é CH, A é NH,
R1 é Η, Z é 0 e R4 não é Ci-C3 alquil substituído com
10 halogénio; aqueles nos quais Q é C-R1, X é CH, Y é S, A é
NH, R1 é Η, Z é O e R4 não é Ci-C3 alquil substituído com
halogénio; assim como aqueles onde Q é C-R1, R4 é Η, Z é 0,
A é NR1 e R7 não é um membro escolhido a partir de:
O
i Il
f—S—Ar0
l—CH2—Ar0 π
5^ ; e u
sempre que Arc seja um fenil substituído ou não substituído.
15 Aqueles compostos onde Q é C-R1, X é S, Y é CH, A é S, R1 é
Η, Z é O, R6 é OH, e R4 não é um membro escolhido entre H e
Ci-Cj alquil não substituído, assim como aqueles compostos
onde Q é C-R1, X é CH, Y é S, A é S, R1 é Η, Z é O, R6 é OH,
e R4 não é um membro escolhido entre H e C1-C2 alquil não
20 substituído, também são preferidos.
Noutra materialização, onde Q é C-R1, X é S, Y é CH, A é NH, R1 é Η, Z é 0, e R6 é OR8, na qual Ry é Ci-C6 alquil não substituído, R4 é
preferencialmente um C1-C2 alquil não substituído. Noutra 25 materialização, onde Q é C-R1, X é S, Y é CH, R4 é Η, A é NH, Z é O, e R6 é 0Rr, na qual R8 é C1-C6 alquil não 40/278
substituído, R1 não é preferencialmente um éster de ácido carboxilico. Ainda noutra materialização, onde X é S, Y é CH, R4 é H, R1 é H, Zé O, R5 é OH, e A é NR7, R7 não é preferencialmente um ciclohexilmetil.
5 É também geralmente preferido
que quando Q é C-R1, X é S, Y é CR2, R4 é H ou acil, A é NR7, no qual R7 é um membro escolhido entre H e acil, e Z é 0, então (i) R1 e R2 não são ambos C1-C2 alquil não substituído, e (ii) quando outro membro escolhido 10 entre R1 e R2 é Ci-C2 alquil não substituído, outro membro não é H; e quando, na Fórmula I, Q é C-R1, X é 0, Y é CR2, R4 é Η, A é NH, e Z é O, então (i) R1 e R2 não são ambos H, (ii) R1 e R2 não são ambos Ci-C2 alquil não substituído, e (iii) quando um membro 15 escolhido entre R1 e R2 é C1-C2 alquil não substituído, então o outro membro não é H.
Numa mãterialização
exemplificativa, onde Q é C-R1, X é S, Y é CH, Z é O, e R6 é 0Rh, R4 não é preferencialmente C(O)-2-tiofenil. Noutra 20 materialização, onde Q é C-R1, X é 0, Y é CH, R4 é Η, A é NH e Z é 0, R1 não é preferencialmente um membro escolhido entre Cl, Br, I, CN e C1-C2 alquil não substituído. Ainda noutra materialização, onde, na Fórmula I, Q é C-R1, X é 0, Y é CR2, R1 é H, R4 é Η, A é NH, e Z é O, R2 não é 25 preferencialmente Cl, Br ou I.
Noutra materialização, onde Q é C-R1, X é 0 or S, Y é CH, R1 é H, R4 é Η, A é NR7, Z é 0 e R6 é 0H, R7 não é preferencialmente metil. 41/278
É também geralmente preferido que quando Q é C-R1, X é CH, Y é S, R4 é Cl, Br ou I, A é NH e Z é O, então R1 não é um membro escolhido entre Cl, Br e I; e quando Q é C-R1, X é CR2, Y é S, A é NR7, no qual R' é 5 fenil, Z é O, e R6 é OR8, no qual R8 é não substituído Ci-C6 alquil, então R4 não é um membro escolhido entre fenil, não substituído Ci-C2 alquil, e OH. Análogos do Pirrolo
Numa materialização, na
IO Fórmula (I), A é NR7 e preferencialmente NH.
Num exemplo de acordo com esta materialização, Q é escolhido entre N e C-R1, e cada um de X e Y é um membro escolhido entre CR2, NR3 e N. Nestes
exemplo pelo menos um de X e Y é preferencialmente NRj. pirrolos fundidos exemplificativos têm a estrutura geral
Os
Rj
R1
R4
R
R3
H
R2 \ R4 / rv Ν" / \ H R3 1 R4 / ò rV N / H R3
R4
ζ
ρ
R6
N
R1H
N
-N7 \
H
.O R6
20
onde R6 é preferencialmente um membro escolhido entre O-Xr e ORh, onde X+ é um ião positivo, que é um membro escolhido entre iões inorgânicos positivos e iões orgânicos positivos. R° é preferencialmente H ou C1-C4 alquil (por exemplo, Me, Et, Pr, iso-Pr, n-Bu, iso-Bu). Cada uma das materializações definidas em cima para compostos de acordo com a Fórmula (!) 42/278
é opcionalmente, igualmente aplicável aos compostos deste parágrafo.
Noutra materialização
exemplificativa, Q é C-R1 e cada um de X e Y é um membro 5 escolhido entre S, CR2 e N, providenciado que pelo menos um de entere X e Y é S. Os pirrolos fundidos exemplificativos têm a estrutura:
R2 R4 r«
S N R6 N N R6
\ V
H H . e
ί / c
R^lW06
S^^N R6 H
onde R6 é preferencialmente um membro escolhido entre O-X+ e ORb, onde X+ é um ião positivo, que é um membro 10 escolhido entre iões inorgânicos positivos e iões orgânicos positivos. R8 é preferencialmente H ou C1- C4 alquil (por exemplo, Me, Et, Pr, iso-Pr, n-Bu, iso-Bu). Cada uma das materia1iζações definidas em cima para compostos de acordo com a Fórmula (I) é 15 opcionalmente, igualmente aplicável aos compostos deste parágrafo.
Ainda noutra materialização exemplificativa, Q é C-R1 e cada um de X e Y é um membro escolhido entre 0, CR2 e N, providenciado que pelo menos um 20 de entere X e Y é O. Os pirrolos fundidos exemplificativos têm a estrutura geral: 43/278
IO
R
R2 R4
O-^N R6 \
H
"1H
N
R4
K
N R6
V
H
N O
ιΗ
-N
\
H
onde R6 é preferencialmente um membro escolhido entre O-X" e ORw, onde X+ é um ião positivo, que é um membro escolhido entre iões inorgânicos positivos e iões orgânicos positivos. R"' é preferencialmente H ou Ci-C4 alquil (por exemplo, Me, Et, Pr, iso-Pr, n-Bu, iso-Bu). Cada uma das materializações definidas em cima para compostos de acordo com a Fórmula (I) é opcionalmente, igualmente aplicável aos compostos deste parágrafo.
Ainda noutra materialização exemplificativa Q na Fórmula (I) é 0 ou S. Os pirrolos fundidos exemplificativos têm a estrutura geral:
o
K
N-
R6
R4 R2 R \ O V J /=^ ó N R6 V N H R2 H
onde cada R2 é escolhido independentemente. R é
preferencialmente um membro escolhido entre O-X+ e OR8, onde X' é um ião positivo, o qual é um membro escolhido entre
B '
iõns positivos inorgânicos e orgânicos e R e preferencialmente H ou Ci-C4 alquil (por exemplo, Me, Et, Pr, iso-Pr, n-Bu, iso-Bu) . Cada uma das materializações definidas em cima para compostos de acordo com a Fórmula (I) 44/278
é opcionalmente, igualmente aplicável aos compostos deste
parágrafo.
Análogos do Tiofeno
Noutra materialização, na
Fórmula (I), A é S.
Num exemplo de acordo com esta materialização, Q é escolhido entre N e C-R1, e cada um de X e Y é um membro escolhido entre CR2, NR3 e N providenciado que pelo menos um de X e Y é preferencialmente NRj. Tiofenos fundidos exemplificativos têm a estrutura:
R
R3
R4
R1
R4
N
.O
>W/
N
/
R3
xW
S R6
'-f r> N" jV / R3 R2 \ R4 / rV N / R3
t. *<-<
N-
N'
O R6
O R6
onde Ré preferencialmente um membro escolhido entre 0"X"r e ORh, onde X+ é um ião positivo, que é um membro escolhido entre iões inorgânicos positivos e iões orgânicos positivos. Rh é preferencialmente H ou Ci-C4 alquil (por exemplo, Me, Et, Pr, iso-Pr, n-Bu, iso-Bu). Cada uma das materializações definidas em cima para compostos de acordo com a Fórmula (I) é opcionalmente, igualmente aplicável aos compostos deste parágrafo.
Noutro exemplo, Q é C-R1 e cada um de X e Y é um membro escolhido entre S, CR2 e N, providenciado que pelo menos um de entre X e Y é S. Os 45/278
tiofenos fundidos exemplificativos têm a estrutura geral:
j4 R2 R4 R4
s^ p R^xvf1 ^iW0s
-s R6 S^^S R6 NS R6
R2 · · e
, r /C
R4
O
W-r\W
R1—
1-1
IO
onde Rf; é preferencialmente um membro escolhido entre O-X+ e ORh, onde X+ é um ião positivo, que é um membro escolhido entre iões inorgânicos positivos e iões orgânicos positivos. R" é preferencialmente H ou Ci-C4 alquil (por exemplo, Me, Et, Pr, iso-Pr, n-Bu, iso-Bu). Cada uma das materializações definidas em cima para compostos de acordo com a Fórmula (I) é opcionalmente, igualmente aplicável aos compostos deste parágrafo.
Ainda noutro exemplo, Q é C-R1 e cada um de X e Y é um membro escolhido entre 0, CR^ e N, providenciado que pelo menos um de entre X e Y é 0. Os tiofenos fundidos exemplificativos têm a estrutura geral:
R
R4
O-^S R6
N
R4
í -s
R6
R1—
iO-^S R6
onde R6 é preferencialmente um membro escolhido entre 0"X1 e OR"', onde X+ é um ião positivo, que é um membro escolhido entre iões inorgânicos positivos e iões orgânicos positivos. 46/278
R" é preferencialmente H ou Ci-C4 alquil (por exemplo, Me, Et, Pr, iso-Pr, n-Bu, iso-Bu). Cada uma das materializações definidas em cima para compostos de acordo com a Fórmula (I) é opcionalmente, igualmente aplicável aos compostos deste 5 parágrafo.
Ainda noutra materialização exemplificativa Q na Fórmula (I) é 0 ou S. Os tiofenos fundidos exemplificativos têm a estrutura geral:
onde cada R2 é independentemente escolhido e onde R6 é 10 preferencialmente um membro escolhido entre 0"X+ e ORe, onde X" é um ião positivo, o qual é um membro escolhido entre iões inorgânicos e orgânicos positivos. R8 é preferencialmente H ou C1-C4 alquil (por exemplo, Me, Et, Pr, iso-Pr, n-Bu, iso-Bu). Cada uma das materializações 15 definidas em cima para compostos de acordo com a Fórmula (I) é opcionalmente, igualmente aplicável aos compostos deste parágrafo.
Numa materialização preferida, na Fórmula (I), A é NH e Z é 0. Como tal, num aspecto, a 20 presente invenção fornece um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (II):
R4 47/278
Noutra raaterialização, Q é CRx e o composto da invenção tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (IIa):
R
4
Y "^N R6
H (Ha)
onde R1, X, Y, R4 e R6 são definidos como acima para a Fórmula (I) ou Fórmula (II) . Cada uma das materializações definidas em cima para compostos de acordo com a Fórmula (I) são opcionalmente, igualmente aplicáveis aos compostos da Fórmula (II) e (IIa) .
Numa materialização, na
Fórmula (II), Q é um membro escolhido entre 0, S, N e CR1. X é um membro escolhido entre O, S, N, NR3 e CR2a e Y é um membro escolhido entre 0, S, N, NR3 e CR2b, onde R1 é um membro escolhido entre H, F, arilalquil substituído ou não substituído, substituído ou não substituído
heteroarilalquil, substituído ou não substituído C4-C: cicloalquil e substituído ou não substituído C4-C heterocicloalquil. R2a é um membro escolhido entre H, F, Cl, Br, CN, substituído ou não substituído C3-C6 alquil, substituído ou não substituído arilalquil, substituído ou não substituído heteroarilalquil, substituído ou não substituído C4-C10 cicloalquil, substituído ou não substituído C4-C10 heterocicloalquil e alquenil. R2b é um membro escolhido entre H, F, substituído ou não substituído C-.-Cr, alquil, substituído ou não substituído arilalquil, substituído ou não substituído heteroarilalquil, substituído
o
10 48/278
ou não substituído C4-Ci0 cicloalquil e substituído ou não substituído C4-Ci0 heterocicloalquil e alquenil. Rj é um membro escolhido entre H, substituído ou não substituído Ci- C.-; a lqui 1, substituído ou não substituído arilalquil, 5 substituído ou não substituído heteroarilalquil, substituído ou não substituído C4-Ci0 cicloalquil e substituído ou não substituído C4-Ci0 heterocicloalquil. R4 é um membro
escolhido entre H, F, Cl, Br, CN, não substituído Ci-C6 alquil, substituído ou não substituído arilalquil, 10 substituído ou não substituído heteroarilalquil, substituído ou não substituído C4-Ci0 cicloalquil e alquenil. Numa materialização preferida, R4 é um membro escolhido entre H, F, Cl, Br, CN e Ci-C4 alquil não substituído. R6 é um membro escolhido entre O-X+ e 0H, onde X+ é um ião positivo, que é 15 um membro escolhido entre iões inorgânicos positivos e iões orgânicos positivos. Numa materialização, na qual Q é CF e um membro escolhido entre X ou Y é S e o outro é CH, R" é preferencialmente outro que não H. Noutra materialização, na qual Q é CH, e Y é S, 0 ou CH, pelo menos um de R^a e R4 é 20 outro que não H. Cada uma das materializações preferenciais definidas em cima para os compostos de acordo com a Fórmula (I) é opcionalmente, igualmente aplicável aos compostos
deste parágrafo.
Num exemplo, R1, R2a, R2b e R4 25 são membros escolhidos independentemente entre HeF.
Noutro exemplo, Q é CR1 e um
membro escolhido entre X e Y é S e o outro membro é CR^a, CR2b ou N. Os compostos do exemplo têm a fórmula: 49/278
O
Rc
onde, R4 é um membro escolhido entre H, F, Cl, Br, CN e Ci-C4 alquil não substituído.
Noutro exemplo, Q é CR1 e um membro escolhido entre X e Y é 0 e o outro membro é CR2d, CR2b ou N. Os compostos do exemplo têm a fórmula:
R4
O
<
onde, R4 é um membro escolhido entre H, F, Cl, Br, CN e C1-C4 alquil não substituído.
Como tal, a invenção fornece compostos tendo uma estrutura escolhida a partir de: 50/278
.N
R1—
N
/
R3
ν'
H
<
O
R'
P
N
R0
R4 N rV / R3 N H R
xK
N R6 H
IO
Noutra materialização, a
invenção fornece um composto tendo uma estrutura, que é um
membro escolhido entre (IV) :
Fórmula
III) e a Fórmula
X
R1H
Y
R«
(III
IV)
Na Fórmula (III) e Fórmula (IV), X é um membro escolhido entre 0, S e NRj. Y é um membro escolhido entre CR2 e N. R3 é um membro escolhido entre H, OR12, acil, SO2R13, SOR13, substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, substituído ou não aril, substituído ou não heteroaril e substituído ou não heterocicloalquil, onde R12 e R13 são membros independentemente escolhidos entre substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, substituído ou não aril, substituído ou não heteroaril e substituído ou não heterocicloalquil.
R1, R2 e R4 nas Fórmulas (III) e (IV) são membros independentemente escolhidos entre H, F, 51/278
Cl, Br, CN, CF3, acil, OR14, S(O)pOR14, S(O)2R14, NR14R15, SO2NR14Ris, substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, substituído ou não aril, substituído ou não heteroaril e substituído ou não heterocicloalquil, onde ρ é 5 um integral escolhido entre 0 a 2. R1 e R2, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, são opcionalmente juntos para formar um anel com 5 a 7 membros. R14 e R15 são membros escolhidos independentemente entre alquil substituído ou não, heteroalquil substituído ou não, aril substituído ou 10 não, heteroaril substituído ou não e heterocicloalquil substituído ou não.. R14 e R15, juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados, são opcionalmente adicionados para formar um anel 5- a 7-membro.
Numa materialização, R4 na 15 Fórmula (I) é escolhido entre H, F, Cl, Br e Ci-C6 não substituído (preferencialmente Ci-C4 alquil não substituído, mais preferencialmente C1-C3 alquil não substituído, e o mais preferencial C1-C2 alquil não substituído).
R6 é um membro escolhido entre
20 0"X+, OR8, NR9R10, NR8NR9R10, NR8OR9, NR8SO2R11, substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, substituído ou não aril, substituído ou não heteroaril e substituído ou não heterocicloalquil, onde X+ é um ião positivo, o qual é um membro escolhido entre iões positivos inorgânicos e iões 25 positivos orgânicos. R6 e R4, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, são opcionalmente adicionados para formar um anel 5- a 7-membro. R8, Rs e R10 são membros escolhidos independentemente entre H, alquil substituído ou 52/278
não, heteroalquil substituído ou não, aril substituído ou não, heteroaril substituído ou não e heterocicloalquil substituído ou não. R11 é um membro escolhido entre substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, 5 substituído ou não aril, substituído ou não heteroaril e substituído ou não heterocicloalquil. Pelo menos dois de entre R8, R9, R10 e R11, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, são opcionalmente ligados para formar um anel com 5 a 7 membros. 10 R8, R9 e R10 são membros
independentemente escolhidos entre H, substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, substituído ou não aril, substituído ou não heteroaril and substituído ou não heterocicloalquil e R11 é um membro escolhido entre 15 substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, substituído ou não aril, substituído ou não heteroaril e substituído ou não heterocicloalquil. Pelo menos dois de entre R8, R9, R10 e R11, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, são opcionalmente ligados para formar um anel 20 com 5 a 7 membros.
Numa materialização
exemplificativa, onde X é S, e Y é CR2, (i) R1 e R2 não são preferencialmente ambos H, (ii) R1 e R2 não são preferencialmente ambos halogénio, a menos que pelo menos um 25 membro escolhido entre R1 e R2 é fluoro, e (iii) quando um membro escolhido entre R1 e R2 é halogénio outro que não fluoro, então o outro membro não é preferencialmente H ou Ci-C2 alquil não substituído. 53/278
Noutra materialização
exemplif icativa, onde X é S e Y é CH, R1 não é preferencialmente um membro escolhido entre CN e C^CH. Noutra materialização, onde X é S, Y é CH, R1 é H e R6 é OH, 5 R" não é preferencialmente um membro escolhido entre H e C1- Cj alquil não substituído.
Os compostos geralmente
preferidos incluem aqueles, nos quais, na Fórmula (III), X é S, Y é CH, R6 é OR8, onde R8 é Ci-C5 alquil não substituído, 10 e R1 não é um éster do ácido carboxílico; e aqueles, nos quais, na Fórmula (III), X é S, Y é CR2 e (i) R1 e R2 não são ambos Cx-C2 alquil não substituído, (ii) quando um membro escolhido entre R1 e R2 é Ci-C2 alquil não substituído, então o outro membro não é H; e (iii) quando R1é C1-C2 alquil não 15 substituído, então R2 não é acil.
Noutra materialização, onde,
na Fórmula (III), X é 0 e Y é CR2, (i) R1 e R2 não são
1 2
preferencialmente ambos H, (ii) ReR nao sao preferencialmente ambos C1-C2 alquil não substituído, e 20 (iii) quando um membro escolhido entre R1 e R" é C1-C2 alquil não substituído, então o outro membro não é preferencialmente H.
Quando na Fórmula (III), X é 0 e Y é CH, então esses compostos, nos quais R1 não é um 25 membro escolhido entre Cl, Br, I, CN, e C1-C2 alquil não substituído são geralmente preferidos; e quando, na Fórmula (III), X é 0, Y é CR2 e R1 é H, então, os compostos preferidos são aqueles nos quais R2 não é Cl, Br ou I. 54/278
Numa materialização
exemplif icativa, na Fórmula (II) e (IV), X é um membro escolhido entre O, S e NR3 e Y é um membro escolhido entre CR: e N. R1 e R2 são membros independentemente escolhidos 5 entre H, F, substituído ou não C3-C6 alquil, substituído ou não arilalquil, substituído ou não heteroarilalquil, substituído ou não C4-Ci0 cicloalquil, e substituído ou não C-C1, heterocicloalquil e alquenil. R3 é um membro
escolhido entre H, substituído ou não substituído Ci-C6 10 alquil, substituído ou não substituído arilalquil, substituído ou não substituído heteroarilalquil, substituído ou não substituído C4-C10 cicloalquil e substituído ou não substituído C4-C10 heterocicloalquil. R4 é um membro
escolhido entre H, F, Cl, Br, CN, não substituído Cj- 15 C alquil, substituído ou não substituído arilalquil, substituído ou não substituído heteroarilalquil, substituído ou não substituído C4-C10 cicloalquil e alquenil. R6 é um membro escolhido entre 0"X+ e OH, onde X+ é um ião positivo, que é um membro escolhido 20 entre iões inorgânicos positivos e iões orgânicos positivos. Numa ma t e r i a 1 i ζ a ç ão , na qual X é S, Y é CH e R1 é F, R4 é preferencialmente outro que H. Noutra materialização, na qual na Fórmula (III), R1 é H e Y é CH, R'1 é preferencialmente outro que não H. Ainda noutra 25 materialização, sempre que na Fórmula (IV), R1 é H, pelo menos um de R2 e R4 é outro que não H.
Compostos exemplificativos de acordo com as Fórmulas (III) e (IV) incluem: 55/278
IO
R2
R2
R^
R2 Rf
R2 H
V D- N R6 V N V H / H / V S- rA O R1H N R6 N" N R6 H / H f
R2 S
N7
\
H
J/
K
R0
.C
R^TH
R®
R2
R1
/( VN
N H
R
R^TVf
R
N
R°
N
.1-//
N N R6 / H
R
N-
W/
R2
R1H
N
O
R6
P
R6
onde R6 é preferencialmente um membro escolhido entre 0~XT e 0RJ, onde X+ é um ião positivo, que é um membro escolhido entre iões inorgânicos positivos e iões orgânicos positivos. R>J é preferencialmente H ou Ci-C4 alquil (por exemplo, Me, Et, Pr, iso-Pr, n-Bu, iso-Bu). Cada uma das materializações definidas em cima para compostos de acordo com a Fórmulas (III) e (IV) são opcionalmente, igualmente aplicáveis aos compostos deste parágrafo.
Os compostos preferidos da
invenção incluem aqueles nos quais, nas Fórmulas (I), (II),
(IIa) , (III) e (IV), pelo menos um de entre R1, R2 e Ri
incluem um anel aromático ou um sistema de anel fundido
incluindo um anel aromático. Numa materialização, pelo
menos um de R1, R2 e R3 tem a fórmula:
I-L1-Ar 56/278
onde AR é um membro escolhido entre aril substituído ou não, heteroaril substituído ou não e um sistema de anel fundido. L1 é uma região ligante, a qual é um membro escolhido entre substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, 5 substituído ou não aril, substituído ou não heteroaril e substituído ou não heterocicloalquil. Os compostos
especialmente preferidos são aqueles, nos quais R1 representa um pequeno grupo, como H e F, e um membro escolhido entre R2 e R3 inclui a região aromática. 10 Regiões ligantes
exemplificativas incluem cadeias de Ci a C5 alquil substituído ou não onde um ou mais átomos de carbono são opcionalmente substituídos com um grupo incluindo um ou mais heteroátomos, formando por exemplo, éter, tiéter, aminas, 15 amidas, sulfonamidas ou sulfonas.
Numa materialização
exemplificativa, pelo menos um de R1, R2 e R3 tem a fórmula, a qual é um membro escolhido a partir de:
\—(CR16R17)n—Ar . ^-(CR16R17)n-Q1-Ar
t S
onde η é um integral entre 0 a 5, e Q1 é um membro escolhido 20 entre 0 e S. R16 e R17 são membros independentemente escolhidos entre H, substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, substituído ou não aril, substituído ou não heteroaril e substituído ou não heterocicloalquil. R16 e R17, juntamente como o carbono ao qual estão ligados, são 25 opcionalmente ligados para formar um anel com 3 a 7 membros, o qual é um membro escolhido entre cicloalquil substituído 57/278
ou não e heterocicloalquil substituído ou não, o qual é opcionalmente fundido a Ar.
Numa materialização
exemplificativa, Ar é um anel fenil e tem a fórmula:
-(R5)m
\ //
5 onde m é um integral de 0 a 5. Cada R5 pode ser escolhido a partir de uma variedade de substituintes. Numa
materialização exemplificativa, cada R5 é um membro independentemente escolhido a partir de H, halogénio, CN, alquil substituído por halogénio (por exemplo, CF3), 10 hidroxi, alcoxi (por exemplo, metoxi and etoxi), acil (por exemplo, acetil), CO2R18, OC(O)R18, NR18R19, C(O)NR18R19, NR18C(O)R20, NR18SO2R20, S(O)2R20, S(O)R20, substituído ou não alquil (por exemplo, metil, etil, propil and isopropil), substituído ou não heteroalquil, substituído ou não aril, 15 substituído ou não heteroaril e substituído ou não heterocicloalquil, onde o R5 adjacente é opcionalmente ligado para formar um anel, onde o anel é um membro escolhido entre substituído ou não cicloalquil, substituído ou não heterocicloalquil, substituído ou não aril e 20 substituído ou não heteroaril.
R18 e R19 são membros escolhidos independentemente entre H, alquil substituído ou não, heteroalquil substituído ou não, aril substituído ou não, heteroaril substituído ou não e heterocicloalquil 25 substituído ou não. R20 é um membro escolhido entre substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, 58/278
substituído ou não aril, substituído ou não heteroaril e substituído ou não heterocicloalquil. R18 e um membro escolhido entre R19 e R20, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, são opcionalmente adicionados para formar um anel com 5 a 7 membros.
Numa materialização, pelo menos um de entre R2 e R3 tem a estrutura:
I—(CR16R17)n—Ar
onde η é um integral de O a 5; e R16 e R1 são como definidos em cima.
Estruturas exemplificativas de acordo com esta materialização incluem:
(R5)m
f V(CH2)n ^7 r6
(CH2)n 4 p4
\ R R1 o K
r.>tW .z
S-^-N RS /'Λ R7
Wy2
(CH2)n ^7 rs
ri // y^ \'m C J R6 /lA
37 . \ /
R1-VN_/
(CH2)n 59/278
V Ie R6 ί Λ - S
(CH2)n
(R5)m (R5)m
R4 R1 o R< R4
ÒlW Tr ΛΛΐγ2 ..
XS-J^S7 V / S ^T ° s R6
r1-^^ Λ Ul^ R1>T^ Z
(CH2)n " r6
(R5)m
R4
(R5)m ri
^k N S R6
// V ^ R3
(R5)m
R 3 „ „4 <' V(CH2)n o4
ί~Α
R4 M R4 \_/ R"
f V(CH2)n R6 <f V(CH2)n R6
— ,^=7 ; e
onde m, η, Z, R1, R2, R3, R4 e R6 são definidos como em cima.
Num exemplo, R2 tem a
estrutura:
^—(CR16R17)n—Ar
onde η é um integral de O a 5; e R16 e R17 são como definidos em cima.
Os compostos preferidos de acordo com este exemplo incluem: 60/278
Noutra materialização
exemplificativa, R1 tem a estrutura:
I—(CR16R17)n—Ar
onde η é um integral de 0 a 5; e R16 e R17 são como definidos em cima.
(R5)r,
R2 R"
Exemplos de análogos incluem:
(R5)m (R5)m
X=
(CH2)n-
^JM
S-^h/ R6
(CH2)n-
OO ..
O-^N Re
(R5)n
(CH2)n-
O-^-S R6
N S R
(R5)m
R4
(CH2)n-^1Ty-/
O-^S R6 61/278
onde m,n, Ζ, R2, R4 e R6 são definidos como em cima. Análogos Substituídos
Certos compostos da invenção incluem substituintes R1, R2 e R4 que são halogénios (e.g., 5 F, Cl, Br) , CN, CF3 ou grupos alquil inferiores, tais como Ci-C4 alquil substituído ou não (preferencialmente não) , tais como metil e etil.
De acordo, a invenção fornece compostos tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (X):
R4
10 onde Q é um membro escolhido entre CR1, N e NR3a. Um membro escolhido entre XeYéO, S ou Neo outro membro é CR2. R1, R2 e R4 são membros independentemente escolhidos entre H, F, Cl, Br, CN e CF3, previsto que pelo menos um membro escolhido entre R1, R2 e R4 seja outro que não H. R6 é um 15 membro escolhido entre 0"X+ e OR8, onde X+ é um ião positivo, o qual é um membro escolhido a partir de iões positivos inorgânicos e orgânicos e onde R8 é preferencialmente H ou C1-C4 alquil (e.g., Me, Et, Pr, iso-Pr, n-Bu, iso-Bu). 0 composto não é preferencialmente um membro escolhido entre. 20 2-fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico; 2- chloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico; 2-bromo- 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico; 2-ciano-4H-
tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico; 2,3-dicloro-4H- tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico; 3-cloro-4H-
25 tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico; 3-bromo-4H- 62/278
tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico; 3-bromo-4H-
furo[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico; 2-cloro-4H-furo[3,2-
b]pirrolo-5-ácido b]pirrolo-5-ácido b]pirrolo-5-ácido b]pirrolo-5-ácido b]pirrolo-5-ácido b]pirrolo-5-ácido b]pirrolo-5-ácido b]pirrolo-5-ácido
carboxílico; carboxí1ico; carboxí1ico; carboxílico; carboxílico; carboxílico; carboxílico;
2-brorno-4H- furo[3,2- 2-ciano-4H-furo[3,2- 2-fluoro-6H-tieno[2,3— 2-cloro-6H-tieno[2,3- 2-bromo-6H-tieno[2,3- 2-ciano-6H-tieno[2,3-
2.3-dicloro-6H-tieno[2,3-
2.4-dicloro-6H-tieno[2,3-
IO b]pirrolo-5-ácido carboxílico;
b]pirrolo-5-ácido carboxílico e ésteres destes compostos.
Num exemplo, o compostos da
Fórmula (X) tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (XI):
R4
γ
'^k' R6
'N H
(XI)
onde um membro escolhido entre XeYéOouSeo outro membro é CR2.
Noutro exemplo, na Fórmula (XI), R1 è R2 são H e R4 é um membro escolhido entre F, Cl, Br, CN, CH3 e CF3. Exemplos de compostos incluem: 63/278
Noutro exemplo, na Fórmula (XI), R1 e R4 são H e X é CR2, onde R2 é um membro escolhido entre F, Cl, Br e CN. Exemplos de compostos incluem:
(vTVc(O)R6
.Vn
V H3C H rv V / H H3C F3C
CXVc(O)R=
-C(O)Re
H
C(O)R6
F3C
F3C
Cl //
V-C(O)R6 H
Cl' H
HtC
^irVc(°)RÊ
ε-
ν
C(O)Re
B<bo-
Ainda noutro exemplo, na Fórmula (XI), R2 e R4 são H e R1 é 5 CF3.
Análogos Fluoro-Substituidos
Noutra materialização, a
invenção fornece análogos fluoro-substituidos. Numa materialização, a invenção fornece compostos fluoro- IO substituídos tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (XII):
R4
Y "A R6(XII)
nde A, Q, X, Y, R4 e R6 são definidos como na Fórmula (I) , previsto que pelo menos um membro escolhido entre Ri, R2 e R4 seja F.
15 Numa materialização, na qual Q
é CF, e um membro escolhido entre X e Y é S e o outro membro é CH, R4 é preferencialmente outro que não H. Noutra materialização, na qual A é NH, Q é CF, X é S e Y é CH, R4 é 64/278
preferencialmente outro que não H. Noutra materialização, na qual A é NH, Q é CF, X é CH e Y é S, R4 é preferencialmente outro que não H. Ainda noutra materialização, na qual A é S, Q é CF, Y é S e X é CH, R4 é preferencialmente outro que não H. Numa posterior materialização, na qual A é S, Q é CF, X é S e Y é CH, R4 é preferencialmente outro que não H.
Noutra materialização, o
composto fluoro-substituido da invenção tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (XIII):
R4
Y Ή R6
N F
H (XIII
10 onde um membro escolhido entre XeYéOouSeo outro membro é CR" .
Na Fórmula (XIII), R1, R2 e R4 são membros escolhidos independentemente entre HeF, previsto que pelo menos um membro escolhido entre R1, Rz e R4 15 seja F. R6 é um membro escolhido entre O-X+ e OR8, onde X+ é um ião positivo, o qual é um membro escolhido entre iões positivos orgânicos e inorgânicos, e onde R8 é preferencialmente H ou Ci-C4 alquil (e.g., Me, Et, Pr, iso-Pr, n-Bu, iso-Bu). 20 Numa materialização, na qual R1 é F, XéSeYé CH, R4 é preferencialmente outro que não H. Noutra materialização, na qual R1 é F, Y é S e X é CH, R4 é preferencialmente outro que não H.
Ainda noutra materialização, o 25 composto fluoro-substituido da invenção tem uma estrutura de 65/278
onde X é um membro escolhido entre 0 e S. R1, R2 e R4 são membros independentemente escolhidos entre HeF, previsto que pelo menos um membro escolhido entre R1, R2 e R4 é F. R° 5 é um membro escolhido entre O-X+ e OR8, onde X+ é um ião positivo, o qual é um membro escolhido entre iões positivos inorgânicos e orgânicos, e onde R8 é preferencialmente H ou C1-C4 alquil (e.g., Me, Et, Pr, éo-Pr, n-Bu, éo-Bu) . Num exemplo de acordo com esta materialização, na qual R1 é F, X 10 é S e R2 é H, R4 é preferencialmente outro que não H.
Exemplos de compostos desta
onde R1, R2 e R4 são escolhidos entre HeF.
Numa posterior materialização, 15 o composto da invenção tem uma estrutura de acordo com Fórmula (XV):
R2 R4
Y N R6
H (XV)
onde Y é um membro escolhido entre 0 e S. R1, R2 e R4 são membros independentemente escolhidos entre HeF, previsto 66/278
que pelo menos um membro escolhido entre R1, R2 e R4 é F. R6 é um membro escolhido entre CTX+ e OR8, onde X+ é um ião positivo, o qual é um membro escolhido entre iões positivos inorgânicos e orgânicos, e onde R8 é preferencialmente H ou Ci-C4 alquil (e.g., Me, 5 Et, Pr, éo-Pr, n-Bu, éo-Bu). Num exemplo de acordo com esta materialização, na qual a região -C(O)R6 é um grupo éster, A é S, Q é CF, Y é S e X é CH, R4 é outro que não H.
Exemplos de compostos desta
materialização incluem:
10 onde R1, R2 e R4 são escolhidos entre HeF.
Numa materialização
exemplificativa, nas Fórmulas (X) a (XV), R1 é F. Os compostos de acordo com esta materialização incluem, por exemplo:
15 Numa outra materialização
exemplificativa, nas Fórmulas (X) a (XV), R2 é F. Os compostos exemplificativos de acordo com esta materialização 67/278
incluem O
f O
H
.O r6
nas
Fórmulas
f
s
(X)
n'
H
r6
f r6
f O
\
O r6
S
ζ
FS
\
<
\ S
.0
r6
Ainda noutra materialização,
(XV) ,
R F.
Os
compostos
exemplificativos de acordo com esta materialização incluem:
f
f
í
,O r6
IJ
<x 1
^fi/
N
^s r6
f O
N H
f
i n'
H f
-s
C
i
/ "s
.0 r6
/( s
f f / V ^r6 ; O CV i, f f / V Γ CV -f n h V / V h r6 < / f -ν / re .
nas Fórmulas (X) a (XV) são F. Exemplos de materialização incluem:
Numa posterior materialização, pelo menos dois de entre R1, R2 e R4 compostos de acordo com esta
O
f i
c(o)ri
.s
c(o)re
S N
H
c(o)re
c(o)rf
c(o)r6 68/278
C(O)Re
C(O)Re
C(O)R6
C(O)R6
f-4
F
T-C(O)R6 S
—C(O)R6 S
'-C ú -C(O)R6 / F- Γ /TVc(O)R1 S^S FV F / F\ F / tf- -C(O)R6 / t c(°)r6
F_fTyc(o)Rf
S^S
(Τ Vc(O)R6
O^S
Numa outra materialização, Fórmulas (X) a (XV), cada R1, R2 e R4 são F. Exemplos compostos de acordo com esta materialização incluem:
C(O)R6
~Y7 v. _o / Ii Vv-06
/ C(O)R
I y—C(O)R6 S
F^7Xx
S^S 69/278
Os inventores descobriram que certos compostos fluoro-substituidos (F-substituidos) da invenção estão associados com atividades inesperadamente altas in vitro e in vivo. Alguns compostos da invenção, são 5 significativamente mais ativos do que as suas respetivas contrapartes substituídas por Cl ou Br. Os compostos da invenção são avaliados nos Exemplos 8 e 9. Os dados de apoio estão resumidos na Tabela 9.
Numa materialização, o análogo 10 F-substituído é um IC5o (inibição da DAAO) abaixo de 1 DM, preferencialmente abaixo de cerca de 100 nM e mais preferencialmente abaixo de cerca de 50 nM. Numa
materialização particularmente preferida, o análogo F- substituído tem um IC50 abaixo de cerca de 25 nM. Noutro 15 exemplo, o análogo F-substituido tem um IC50 que é pelo menos cerca de uma ordem de magnitude abaixo de IC50 medida para pelo menos um dos respetivos análogos Br- ou Cl- substituidos. Num exemplo, o IC50 é medido utilizando um ensaio in vitro de inibição da enzima DAAO aqui descrito 20 (Exemplo 8).
Noutro exemplo, o composto da invenção F-substituído aumenta os níveis da D-serina no cerebelo de um animal de teste. Os níveis da D-serina podem ser determinados seguindo os procedimentos experimentais 25 aqui descritos (por exemplo, Exemplo 9) . Numa
materialização exemplificativa, o análogo F-substituído (a 50 mg/kg) aumenta os níveis da D-serina no cerebelo de ratos (medida 2 horas após dosagem i.p) entre cerca de 1,5 vezes e 70/278
2 vezes e preferencialmente mais que 2 vezes quando comparado com o veiculo. Vários dos análogos fluoro- substituidos analisados da invenção (a 50 mg/kg) aumentaram os níveis da D-serina pelo menos 2 vezes, enquanto nenhum 5 dos respetivos análogos Cl- ou Br- substituídos que foram analisados tiveram esta atividade.
Especialmente preferidos são aqueles compostos F-substituídos da invenção que são capazes de manter um nível elevado de D-serina pelo menos durante 6 10 horas. Por exemplo, aqueles compostos F-substituídos que (a 50 mg/kg) aumentam os níveis da D-serina entre 1,5 vezes e 2 vezes e preferencialmente mais do que 2 vezes mesmo quando medidos 6 horas após dosagem, são geralmente preferidos.
Ainda mais preferidos são 15 aqueles compostos F-substituídos que aumentam os níveis da D-serina após uma dose mais baixa de 10 mg/kg entre cerca de 1,5 vezes e 2 vez e preferencialmente mais de 2 vezes quando medidos 2 horas após a dosagem. Os mais preferidos são aqueles compostos F-substituídos que aumentam os níveis da 20 D-serina (após uma dose mais baixa de 10 mg/kg) entre cerca de 1,5 vezes e 2 vezes e preferencialmente mais de 2 vezes quando medidos 6 horas após a dosagem.
Quando os aumentos nos níveis
da D-serina são significativamente maiores (por exemplo, 25 pelo menos cerca de 20%, preferencialmente pelo menos cerca de 40%, mais preferencialmente pelo menos cerca de 60% e ainda mais preferencialmente pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 100%) para os análogos F-substituídos quando 71/278
comparado com os aumentos medidos para pelo menos um dos respetivos análogos Br- ou Cl- substituídos, então esses análogos F-substituidos são geralmente preferidos. Por exemplo, quando sob as mesmas condições de ensaio, o análogo 5 F-substituido provoca um aumento no nível da D-serina de 2,7 vezes, e o respetivo análogo Cl-substituido provoca um aumento de 1,5 vezes, então o análogo F-substituido tem um atividade que é 80% maior que a atividade medida para o análogo Cl-substituido. 10 Também geralmente preferidos
são aqueles compostos da invenção que mostram atividade num modelo de dor, tais como os descritos doravante (por exemplo modelo Chung) assim como um modelo de cognição, tais como os descritos doravante (por exemplo, um modelo contextual de 15 medo condicionado) Tais experiências são descritas
doravante para os compostos 1 e 11 (por exemplo, Exemplos 10 e 18) mas são igualmente úteis para a análise de outros compostos da invenção.
Para um composto F-substituído 20 da invenção ser útil como inibidor da DAAO inhibitor, o qual é adequado para o desenvolvimento de um produto farmacêutico, os compostos candidatos devem demontrsar atividade aceitável contra a enzima D-aminoácido oxidase (DAAO).
25 Num exemplo, a atividade dos
compostos é medida utilizando um ensaio de inibição enzimática da DAAO in vitro. Tais ensaios são conhecidos na arte. Um exemplo de um formato de ensaio é descrito aqui 72/278
(por exemplo, Exemplo 8) . Os compostos fluoro-substituidos da invenção são julgados serem suficientemente potentes se tiverem um IC50 abaixo de cerca de 25 nM. Este nivel de atividade é especialmente importante para o tratamento de 5 dor, tal como dor neuropática e outros tipos de dor aqui descritos.
Noutro exemplo, a atividade dos compostos é determinada pela medição in vivo dos níveis da D-serina. A elevação do nível da D-serina numa certa 10 área do cérebro (por exemplo, o cerebelo) de uma cobaia (por exemplo, rato, ratazana, porco e similar) é indicativa da inibição in vivo da DAAO. Um exemplo de um formato de ensaio, o qual mede os níveis da D-serina (LC/MS/MS) no cerebelo de ratos duas e seis horas após dosagem 15 interaperitoneal (i.p.), é descrito doravante (e.g., Exemplo 9) . Os aumentos nos níveis da D-serina foram determinados através de comparação com o veículo. Variações úteis deste ensaio irão ser aparentes para aqueles versados na arte. Os compostos da invenção são julgados serem suficientemente 20 ativos neste ensaio quando pelo menos um, preferencialmente pelo menos dois, mais preferencialmente pelo menos três e ainda mais preferencialmente todos os quatro seguintes critérios forem cumpridos:
1) A uma dosagem de 50 mg/kg, os compostos devem causar uma 25 elevação do nível da D-serina (medida cerca de 2 horas após
a administração) maior que 2 vezes quando comparado com o veículo .
2) A uma dosagem de 50 mg/kg, os compostos devem causar uma 73/278
elevação do nível da D-serina (medida cerca de 6 horas após a administração) maior que 2 vezes quando comparado com o veículo.
3) A uma dosagem de 10 mg/kg, os compostos devem causar uma 5 elevação do nível da D-serina (medida cerca de 2 horas após a administração) maior que 2 vezes quando comparado com o veículo.
4) A uma dosagem de 10 mg/kg, os compostos devem causar uma elevação do nível da D-serina (medida cerca de 6 horas após a 10 administração) maior que 2 vezes quando comparado com o veículo.
A atividade dos compostos de ensaio neste ensaio in vivo é especialmente importante para o tratamento da dor, tal como dor neuropática e outros tipos de dor aqui descritos. 15 Especialmente preferidos para
o desenvolvimento farmacêutico são aqueles compostos F- substituídos da invenção, que demonstram atividade suficiente contra a enzima DAAO tanto in vitro (e.g., ensaio de inibição enzimática da DAAO) e in vivo (e.g., elevação 20 dos níveis da D-serina em cerebelo de ratos) . Análogos Deuterados
Noutra materialização
exemplificativa, pelo menos um de R1, R2 e R4 em qualquer das Fórmulas (I) a (VII) e (X) a (XV) é um deutério. Exemplos 25 de compostos de acordo com esta materialização incluem:
o M D H //
It ^ \ N //
^ ja^ ^b-Tv
> , ° d ; ° Η 74/278
e misturas dos mesmos, onde R6 pode incluir deutério. Numa materialização preferida, R6 é um membro escolhido entre OH, e OD. Os compostos podem ser opcionalmente marcados com outro isótopo, como C13. Por exemplo, o átomo de carbono do 5 grupo do ácido carboxilico é C13. B. Síntese
Os compostos da presente invenção, incluindo os compotas da Fórmula (I) à Fórmula (VII), podem ser preparados por métodos conhecidos na arte. 10 Alguém com conhecimentos gerais da arte irá saber como modificar procedimentos para obter análogos da presente invenção. Procedimentos adequados são descritos por
exemplo, em W02004/031194 para Murray, P. et al.;
Yarovenko, V.N., Russian Chemical Bulletin, International 15 Edition (2003), 52(2): 451-456; Krayushkin M.M et al., Organic Letters (2002), 4(22): 3879-3881; Eras J. et al. , Heterocyclic Chem. (1984), 21: 215-217, cada um dos quais é doravante incorporado por. referência na sua totalidade. Adicionalmente, os compostos pode ser preparados usando os 20 métodos descritos em baixo nos Exemplo 1 a 7 ou versões modificadas dos mesmos.
Numa materialização
exemplificativa, os análogos de pirrolo fundido da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 1 ou 25 2, por condensação de um aldeído heteroaromático com cinco membros e 2-azidoacetato, seguido por uma ciclização e saponificação do éster resultante para suportar o análogo ácido carboxilico. 75/278
Esquema 1
N3J?OE,
,x CHO Na · Q,jr EtOH
Esquema 2
CHO o
Na°, n^OEIi
m-xylene reflux
Q
CO2Et
M \
H
NaOH EtOH
CO2Et
Q
EtOH
CO2Et
m-xylene reflux
H W
n'
H
CO2Et
NaOH EtOH
H
X-J K
H
No Esquema 1 e Esquema 2, X, Y e Q são definidos como em cima para a Fórmula (I) . Os compostos do exemplo que podem ser preparados pelo método do
Esquema 12 incluem o seguinte
COOH
R2 = H, Me, CF3, iPr, nBu, Cl
COOH
R2 = H, Me
H
R1 = H1 Me
VCx
N COOH H
R = H1 Me, Cl1 Br
Os compostos do exemplo que podem ser preparados pelo método do Esquema 13 incluem o seguinte:
R3
Ri
,N
R1
N
N COOH H
R2 = H, Me
R1 = H1 Me
N COOH H
R1 = H, Me1 Br
Noutra materialização
exemplificativa, os análogos de tiofeno fundidos da invenção IO podem ser preparados por condensação do aldeido e rodanina adequados, seguido por hidrólise do anel de rodanina e ciclização. Os aldeidos substituídos podem ser preparados a partir de um precursor halogenado (por exemplo, Br, I) através de ligação Suzuki com um ácido borônico 15 adequado. Esquema 3 76/278
s
Rhodanine Ii
ri H "SS0te J.^Xf ~OH
x o X ° * °
í-l^c
Rhodanine AcOH/NaOAc χ reflux n χ
q V^vh-- q-y
O
'' V
S
U
^ NH Hydrolysis h^ OH Cyclization ft Q.
Y
B. 1. Síntese de Análogos Fundidos Pirazol Pirrolo
Numa materialização
exemplificativa, os análogos fundidos pirrolo- pirazol da invenção são preparados de acordo com um procedimento definido no Esquema 4 ou 5 em baixo. Esquema 4
H
N'
M
Na0,
N3^r
NnrVco2
^ce "i-xylene^ Ν3°Η »
Il ~ kl JJ N, reflux N N EtOH1 94 0C , u
N-J EtOHj -5 qC to RT, N in3 ^ H R H
N -"^N
R'
Esquema 5
N Il N
O
o
Na0, n^ ^0Et N, - EtOH -5 °C to RT1 N
R
m-xylene
CO2ET
reflux N
/
R
H
—CO2Et NaOH, n"
EtOH, 94 0C ,N R
H N
^—CO2H
Geralmente, estes compostos podem ser preparados por condensação do aldeído pirazol IO adequado e 2-azidoacetato, seguido de ciclização. O éster resultante é então saponificado para suportar o análogo do ácido carboxílico.
BO,2. Síntese de Análogos Fundidos Tiofeno-Pirrolo
Os análogos fundidos tiofeno-
15 pirrolo podem ser preparados usando um procedimento como os
definidos nos Esquema 6 a 9 em baixo. 77/278
Esquema 6
CHO
OH Pd(OAc)2, PPh3 ι
,B
Esquema 7
// %
R' OH
K3PO4 ACN
OH Pd(OAc)2, PPh3
CHO + r-B-oh K^
ACN
,-O-
CHO
Ck
CHO
1. Na/EtOH N3 „___^COjEt
2. Xylene 3 KOH/MeOH
1. Na/EtOH N3^ ^CO2Et
2. Xylene 3 KOH/MeOH
H
_N^CO2H
jr\T
r S'
CO2H
Esquema
CHO
// W
OH ι
R'6^OH
Pd(OAc)2, PPh3
K3PO4 ACN
CHO
1. Na/EtOH
,CO2Et
2. Xylene 3 KOH/MeOH
CO2H
Esquema 9
CHO
Ί W
S'
+
OH R^OH
Pd(OAc)2, PPh3
K3PO4 ACN
CHO
1. Na/EtOH
,CO2Et
2. Xylene 3 KOH/MeOH
NH
Numa materialização
exemplificativa, o derivado tiofeno, transportando um grupo- R desejado, é preparado por ligação Suzuki de um aldeido tiofeno halogenado e o análogo de ácido borônico adequado. A condensação do intermediário tiofeno resultante e 2- azidoacetato, seguida pela ciclização e saponificação do grupo éster suporta o análogo de ácido carboxilico final. BO. 3. Síntese de Análogos Fundidos Furano-Pirrolo
Noutra materialização
exemplificativa, os análogos fundidos furano-pirrolo da presente invenção são preparados utilizando um procedimento como os delineados nos Esquemas 10 e 11 em baixo. 78/278
IO
20
OH ι
Pd(OAc)2, PPh3
K3PO4 ACN
Esquema 10
K +
Esquema 11
r—Λ OH Pd(OAC)2l PPh3
|X0Xcho + R-B-OH
ACN
CHO
R-^-q/^CHO
1. Na/EtOH N3^___^CO2Et
2. Xylene 3 KOH/MeOH
1. Na/EtOH
N3v^-CO2Et
2. Xylene
3 KOH/MeOH
CO2H
Ό
H
Ν,
JHUl
CO2H
Em analogia com os análogos tiofeno correspondentes, os derivados de furano-pirrolo fundidos da invenção podem ser preparados por ligação Suzuki de um aldeido furano halogenado e um ácido borônico apropriado. A condensação do intermediário furano
resultante e 2-azidoacetato, seguida pela ciclização e saponificação do grupo éster suporta o análogo de ácido carboxilico final.
BO.4. Sintesde de Análogos Pirrolo-Pirrolo Fundidos
Noutra materialização
exemplificativa, os análogos fundidos pirrolo-pirrolo da presente invenção são preparados usando a abordagem sintética delineada no Esquema 12 em baixo. Similarmente aos compostos acima descritos, os análogos fundidos pirrolo-pirrolo podem ser preparados por condensação do aldeido pirrolo e 2- azidoacetato adequado, seguido por ciclização e saponificação do grupo éster. Os aldeidos pirrolo substituídos podem ser preparados por ligação Suzuki de um aldeido pirrolo halogenado e do análogo de ácido borônico adequado. 79/278
Esquema 12
Na , N3 OEt
EtOH1 -5 0C to RT
xylene
CO2Et reflux r
/^CO2Et
NaOH
EtOH1 94 0C to RT
/>—CO2H
BO,5. Síntese de Análogos Fundidos Tiazole-Pirrolo
Noutra materialização
exemplificativa, os análogos fundidos tiazole-pirrolo da presente invenção são preparados usando a abordagem sintética delineada no Esquema 13 em baixo. Similarmente aos compostos acima descritos, os análogos fundidos tiazole-pirrolo podem ser
preparados por condensação do aldeído tiazole e 2- az idoacetato adequado, seguido por ciclização e saponificação do grupo éster. Os aldeídos tiazole- substituídos podem ser preparados por ligação Suzuki de um aldeído tiazole halogenado e do análogo de ácido borônico adequado.
Esquema 13
N
h
S
O
N3--V
EtOH1 -5 0C to RT
O
N3-^V
EtOH1 -5 0C to RT
N
N3 CO2Et
N3
m- xylene
reflux
m- xylene
ÍX/-
CO2Et
NaOH
EtOH1 94 0C to RT
CO7Et reflux
H
//nTTnX NaOH
CJQ-CO2Et --
S"^7 EtOH1
94 0C to RT
H
S-—-N
<\ Il /-CO2H
H
N-^r-N < Jl /ft CO2H
BO,6. Síntese de Análogos Fundidos Tiofeno-Tiofeno
Numa posterior materialização,
os análogos fundidos tiofeno-tiofeno da invenção são sintetizados usando um procedimento como os delineados nos Esquemas 14 e 15. 80/278
Esquema 14
R-B(OH)2
Pd(OAc)2, TPP K3P04,ACN 94 deg. C 36-48 hr
Xv
Rhodanine AcOH/NaOAc reflux
Hydrolysis using 2M aq. NaOH
followed by 3N aq. HCI
OH
Cyclization
Chlorine gas in 1,1,2-trichloroethane reflux χ 1 hr.
ÍU
OH
Esquema 15
R OH
ci-^-o-^
TEA , cat. DMAP THF O deg. C to r.t.
O
^-O' O.
J
Ί
OH O
HO-BwAH
Q
Pd(OAc)2, TPP K3P04,ACN 90 deg. C 16 hr
li \ vS'
Rhodanine AcOH/NaOAc H reflux
^S'
NH
Hydrolysis using 2M aq. NaOH
followed by 3N aq. HCI
SH
OH
Chlorine gas in 1,1,2-trichloroethane reflux χ 1 hr.
Il \
II ~oh
B
8. Síntese de Análogos 1,5-dihidropirrolo[2,3-c]pirrolo
Os análogos 1,5-
dihidropirrolo[2,3-c]pirrolo-2-ácido carboxilico da invenção podem ser preparados seguindo um procedimento delineado no Esquema 17.
Esquema 17
(MeO)3CH Eto
Eto
TFA
O N A H
Ο N B
° H C°
1) KK THF EtOv d
V
Ts D
COOEt COOEt
NBS, CCUEt0 ,^1ZVc00b BOH dibenzoyl W/ ft (I0OEt —
peroxide η N^ - ι \
Ts ε Br
R = H1 Me, Bn1 Fh1 etc.
EtOv #
N l
Ts
N-R
NaOH EtOH
"°rOO
N-R
O K
Geralmente, estes compostos podem ser preparados a partir de compostos comercialmente disponíveis tais como AeB. Por exemplo, a formilação de 81/278
A, tal como com trimetil ortoformato e ácido trifluoroacético fornece o aldeido Β. A condensação de Knoevenagel de B fornece C, que é protegido por condições de tosilação padrão para fornecer compostos como D. A
5 brominação de D, tal como com N-bromosuccinimida e peróxido de dibenzoi 1, fornece Ε, o qual é então reagido com amônia ou com aminas tais como metilamina ou benzilamina para formar produtos ciclizados tais como F. A desprotecção padrão do grupo N-tosil e a saponificação suporta o análogo 10 de ácido carboxilico desejado. As referências relevantes, que são incorporadas por referência, incluem Sha, Chin-Kang, et al. Heterocycles 1990, 31, 603-609.
BO, 9. Síntese de Análogos ΙΗ-tieno[3,4-b]pirrolo IH- furo[3,4-b]pirrolo 15 Numa materialização
exemplificativa, ΙΗ-tieno[3,4-b]pirrolo-2-ácido carboxilico e análogos do ΙΗ-furo[3,4-b]pirrolo-2-ácido carboxilico da invenção são preparados seguindo um procedimento delineado no Esquema 18. 20 Esquema 18
NH2 I2CH ,
χ ^f isoamyl nitrite^ χ
A
X= O, S
OOMe
NaOH EtOH
OOMe
CC
COOH
À
a1) Cs2CO3, DMF 2) fPdl KqCO-j
NHBOC R = H, Me, Et, η Ph1 COOEt1 etc.
CICOOMe
(IPr7N)NLi, THF r χ^τΛ-/
OEt
N BOC
O
BOC
sllica 1 mmHg χ'
"Ν H
OEt
NaOH fctOH
OH
-N H
Geralmente, estes compostos podem ser preparados a partir de furanos e tiofenos 82/278
adequadamente substituídos tais como A, B, ou Cj os quais são facilmente sintetizados usando procedimentos literários padrão como os listados em baixo. 0 rearranjo de Curtius de C fornece D, o qual pode ser alilado e sujeito às condições 5 de Heck para suportar um composto bicíclico Ε. A
manipulação do grupo funcional padrão, como acilação, desproteção BOC e saponificação suporta os análogos de ácido carboxíIico desejados. As referências relevantes, que são incorporadas por referência, incluem Yu, Shuyuan et al J. 10 Chem. Soc., Perkin Transactions 1 1991, 10, 2600-2601. Wensbo, D.; et al Tetrahedron 1995, 51, 10323-10342; Wensbo, D.; Gronowitz, S. Tetrahedron 1996, 52, 14975-14988, e as referências citadas doravante.
BO,10. Síntese de Análogos Fluoro-Substituidos da
15 Invenção
Numa materialização
exemplificativa, os análogos fluoro-substituídos da invenção podem ser preparados seguindo procedimentos delineados nos
Esquemas 19 a 2 4. 20 Numa materialização
exemplificativa, os análogos fluoro-substituídos da invenção podem ser preparados seguindo procedimentos delineados nos Esquemas 19 a 24.
Numa materialização
25 exemplificativa, os análogos fundidos pirrolo fluoro- substituídos da invenção podem ser preparados seguindo adaptações aos procedimentos delineados nos Esquemas 1 a 18. A fluorina pode ser incorporada antecipadamente, assim como 83/278
nos materiais iniciais de aldeido nos Esquemas 1 e 2. Os aldeidos fluorinados heteroaromáticos de cinco membros podem ser preparados a partir dos aldeidos bromo, cloro ou iodo- acetal correspondentes, como mostrado nos Esquemas 19 e 20, protegendo o aldeido como um acetal e depois sujeitando o bromo-, cloro- ou iodo-acetal a condições de transmetalação (tais como, por exemplo, com nBuLi ou tBuLi) seguido por fluorinação (por exemplo, com N-fluorobenzenosulfonimida (NFSI) ou Selectflúor®) . A desproteção do acetal sob as condições padrão fornece aldeidos fluorinados, os quais podem ser convertidos nos análogos pirrolo fundidos da invenção como delineado nos Esquemas 1 e 2. Esquema 19
OP
OP 1. transmetalation F / Rx CHO
Y-
OP
OP 1. transmetalation Fy/ ^v
Br.CI.ork χ CHO protection Br'Cl'0r 'NxsAnp 2'fluorination . Q^ V^OP dePfotectio,"
Q; Y ---%J Yjl Y
Y-
P = protecting group
tr
Esquema 20
OP op
rHn / 1. transmetalation λ /CHO
χ_γ Π protection y_/S)P 2, fluorination χ-/ OP deprotection X"^
V " Ij ^
Br, Cl, or I ' Br, Cl, or I Y
P = protecting group
Aldeidos fluorinados
heteroaromáticos com cinco membros podem também ser preparados a partir dos metilalcoóis protegidos bromo- ou iodo-substituidos correspondentes após a transmetalação, protocolo de fluorinação utilizado para acetais, como mostrado nos Esquemas 21 e 22. A desproteção padrão do alcoól, seguida da oxidação (tal como, por exemplo, com MnO2 ou clorocromato de piridínio) fornece aldeidos
heteroaromáticos fluorinados com cinco membros, os quais 84/278
podem ser convertidos, como mostrado nos Esquemas 1 e 2, nos análogos fundidos pirrolo da invenção. Esquema 21
1. reduction Rr rl „r. \· Jransmetalation e 1. deprotection CHO Br, Cl, or I χ CHO 2. protection Br' Cl' or '\X2, fluormaUon Q^ V-^OP 2. oxidation V' -^ °P Y^ Y^
P = protecting group
Esquema 22
CHO 1. reduction 1. transmetalation 1. deprotection CHO
χ—/ 2. protection /^op 2, fluorination x"~Λ OP 2. oxidation
0 " . _ 13 " P>
Br, CI,or I * Br, Cl1 or I Y
P = protecting group
5 Alternativamente, os aldeidos
heteroaromáticos fluoro-substituidos com cinco membros podem ser obtidos por fluorinação direta de um aldeido heteroaromático com cinco membros, aldeido heteroaromático com cinco membros protegido, ou metilalcoól protegido 10 heteroaromático com cinco membros (como, por exemplo, com nBuLi ou tBuLi, ou LDA) , seguido por condições de fluorinação (por exemplo, com N-fluorobenzenosulfonimida (NFSI) ou Selectfluor®) e desproteção opcional para fornecer aldeidos fluorinados, os quais podem ser levados, como nos 15 Esquemas 1 e 2, para os análogos fundidos pirrolo da invenção. Alternativamente, os aldeidos fluorinados podem ser obtidos por fluorodescarboxilação do ácido carboxilico contendo um precursor heteroaromático com cinco
membros.
20 Os aldeidos fluoro-
substituidos heteroaromáticos com cinco membros podem também ser obtidos através de síntese do anel heteroaromático a seguir à incorporação da fluorina. Um exemplo é descrito, no Exemplo 2, para a síntese de 4-fluorofurano-2-carbaldeído 85/278
com inicio em (4-bromo-4 , 4-difluoro-but-2-iniloxi)-tert- butil-dimeti-silano.
A fluorina pode também ser incorporada nos intermediários aziada dos Esquemas 1 e 2, a 5 partir do composto bromo-, cloro- ou iodo- correspondente, como descrito em cima, ou a partir do ácido carboxilico correspondente, por
fluorodescarboxilação (tal como na síntese de etil 2-azido-3 - ( 5-fluorofurano-2-yl)prop-2-enoato a
10 partir de 5- (2-azido-3-etóxi-3-oxoprop-1-eni1)furano-2- ácido carboxilico no Exemplo 2..
Adicionalmente, a fluorina pode ser incorporada mais tarde na síntese, nos ácidos ou ésteres de pirrolo fundidos. Como mostrado nos Esquemas 23 15 e 24, os ésteres ou ácidos fundidos de pirrolo dos Esquemas 1 e 2 podem ser sujeitos a condições de brominação, clorinação ou iodinação padrão (por exemplo, Br2, KOH, I2, KOH, NB S, NCS) , seguido por condições de transmetalação (por exemplo, nBuLi ou tBuLi), e 20 depois condições de fluorinação (e.g., N-
fluorobenzenosulfonimida (NFSI) ou Selectflúor®), para fornecer ésteres ou ácidos fundidos de pirrolo. Alternativamente, os ésteres ou ácidos de pirrolo fundidos dos Esquemas 1 e 2 podem ser sujeitos a condições de 25 deprotonação diretas (e.g., nBuLi ou tBuLi, ou LDA) , e depois condições de fluorinação (e.g., N-
fluorobenzenosulfonimida (NFSI) ou Selectflúor®) , para fornecer ésteres ou ácidos fluorinados fundidos de pirrolo. 86/278
Esquema 23
CO2R
H \
"n'
H
bromination, iodination, or chlorination
Br, Cl, or L χ
f\ H
1. transmetalation
2, fluorination
CO2R
F.X
Qs
-CO2R H
R = H, methyl, ethyl
20
Esquema 24 H
bromination, iodination, or chlorination .X.
Br1 Cl, or
Q''
U ^
N' H
CO2R
1. transmetalation
2, fluorination
Y//1L
H
R = H1 methyl, ethyl
Nos Esquema 1 a 24, X, Y e Q são definidos como em cima para a Fórmula (I). Os reagentes e as condições de reação, tais como aquelas dadas nos Esquemas 1 a 24 são exemplif icativos e podem ser substituídas por outros reagentes adequados e condições, conhecidas daqueles versados na arte. Os exemplos representativos de vias sintéticas que incorporam fluorina em análogos fundidos de pirrolo podem ser encontrados nos Exemplos 1 e 2. C. Composições Farmacêuticas
Embora possa ser possível para os compostos da presente invenção serem administrados como o químico em bruto, é preferível apresentá-los como uma composição farmacêutica. De acordo com um aspecto posterior, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica contendo um composto da Fórmula (I) à Fórmula (VII) ou (X) a (XV) ou um sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um ou mais veículo farmacêutico e opcionalmente um ou mais ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo(s) deve(m) ser 87/278
"aceitável(eis) " no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios para o recipiente dos mesmos. 0 termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui veículos e diluentes.
5 As formulações incluem aquelas
adequadas para administração oral, parenteral (incluindo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intra-articular) , rectal e tópica (incluindo dérmica, bucal, subiingual e intra-ocular) , assim como aquelas para 10 administração por inalação. A via mais adequada pode depender da condição e desordem do receptor. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dose unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na arte da farmácia. Todos os métodos incluem a 15 etapa de associar um composto ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo ("ingrediente ativo") com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Geralmente, as formulações são preparadas associando uniforme e intimamente o ingrediente ativo com os 20 veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e então, se necessário, modelando o produto na formulação desejada. As formulações orais são bem conhecidas para os versados na arte, e métodos gerais para as preparar são encontrados em qualquer livro escolar 25 de farmácia, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy., A.R. Gennaro, ed. (1995), cuja descrição total do mesmo está aqui incorporada por referência. 88/278
As composições farmacêuticas contendo compostos da Fórmula (I) à Fórmula (VII) e (X) a (XV) podem ser convenientemente apresentados em forma de dose unitária e preparados por qualquer dos métodos bem 5 conhecidos na arte farmacêutica. As formulações preferidas de dose unitária são aquelas que contém um dose eficaz, ou uma fração adequada da mesma, do ingrediente ativo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A magnitude de uma dose profilática ou terapêutica varia tipicamente com a 10 natureza e gravidade da condição a ser tratada e da via de administração. A dose, e talvez a freqüência da dose, irá também variar de acordo com a idade, peso corporal e resposta do paciente individual. Geralmente, a dose diária total (em doses únicas ou dividas) varia entre 1 mg por dia 15 até 7000 mg por dia, preferencialmente cerca de 1 mg por dia até cerca de 100 mg por dia, e mais preferencialmente, de cerca de 10 mg por dia até cerca de 100 mg por dia, e ainda mais preferencialmente de 20 mg até 100 mg, a 80 mg ou a 60 mg. Em algumas materializações, a dose diária total pode 20 variar de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg por dia, e preferencialmente, de 100 mg a 500 mg por dia. É além disso recomendado que as crianças, pacientes com mais de 65 anos de idade, e aqueles com função renal ou hepática deficiente, recebam inicialmente doses baixas e que aquela dosagem seja 25 titereada baseada em respostas individuais e/ou níveis de sangue. Pode ser necessário utilizar dosagens fora destes intervalos em alguns casos, como irá ser aparente para aqueles na arte. Além disso, é notado que o clínico ou o 89/278
médico assistente saiba como e quando interromper, ajustar ou terminar a terapia em conjunção com a resposta individual do paciente.
Deve compreender-se que
5 adicionalmente aos ingredientes especialmente mencionados em cima, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na arte tendo em conta o tipo de formulação em questão, por exemplo aquelas adequadas para administração oral podem incluir agentes de paladar. 10 As formulações da presente
invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos contendo cada uma quantidade pré- determinada de um ingrediente ativo; como pó ou grânulos; 15 como solução ou suspensão num liquido aquoso ou num liquido não aquoso; ou como uma emulsão liquida óleo-em-água ou água-em-óleo. 0 principio ativo pode também ser apresentado como um bolo ou pasta.
Um comprimido pode ser feito 20 por compressão ou molde, opcionalmente usando um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos que forem comprimidos podem ser preparados comprimindo numa máquina adequada o ingrediente ativo numa forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um 25 ligante, lubrificante, diluente inerte, agente lubrificante, superfície ativa ou agente dispersor. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando numa máquina adequada uma mistura do composto em pós misturado com um diluente líquido 90/278
inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou gravados e podem ser formulados de forma a fornecer uma libertação prolongada, retardada ou controlada do principio ativo. Os sistemas de entrega do medicamento de libertação 5 sustentada de forma oral e parenteral são bem conhecidos daqueles versados na arte, e os métodos gerais para obter uma libertação sustentada de drogas administradas oral ou parenteralmente podem ser encontrados, por exemplo, no Remington: The Science and Practice of Pharmacy, páginas 10 1660-1675 (1995).
As formulações para
administração parenteral incluem soluções aquosas e não aquosas estéreis para injeção as quais podem conter antioxidantes, batentes, bacteriostáticos e solutos os quais 15 tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido. As formulações para administração parenteral incluem também suspensões estéreis aquosas e não aquosas, as quais podem incluir agentes suspensores e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em 20 contentores dose-unitários ou multidose, por exemplo ampolas e frascos selados, e podem ser armazenados numa condição congelada-seca (Iiofilizada) requerendo apenas a adição de um veiculo liquido esterilizado, por exemplo soro fisiológico, soro fisiológico com fosfato (PBS) ou similar, 25 imediatamente antes da utilização. As suspensões e soluções para injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos esterilizados do tipo previamente descrito. As formulações para administração 91/278
retal podem ser apresentadas como supositório com os veículos habituais tais como manteiga de cacau ou polietileno glicol. As formulações para administração tópica na boca, por exemplo, bucalmente ou subiingualmente, incluem 5 pastilhas contendo o princípio ativo numa base aromatizada tal como sucrose e acácia ou goma adragante e pastilhas contendo o princípio ativo numa base tal como gelatina e glicerina ou sucrose e acácia.
0 veículo farmaceuticamente 10 aceitável pode ter uma grande variedade de formas, dependendo da via de administração desejada, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Na preparação da composição para a forma de dosagem oral, qualquer dos meios habituais podem ser empregues, tais como, água, glicóis, 15 óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, e agentes colorantes no caso de uma preparação oral líquida, incluindo suspensão, elixires e soluções. Os veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, ligantes e agentes 20 desintegrantes podem ser utilizados no caso de preparações sólidas orais tais como pós, cápsulas e similares, com a preparação sólida oral a ser preferida em relação às preparações líquidas. As preparações sólidas orais preferidas são comprimidos ou cápsulas, devido à sua 25 facilidade de administração. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas e não aquosas padrão. As formas de dosagem de libertação sustentada orais e parenterais podem também ser utilizadas. 92/278
As formulações de exemplo, são bem conhecidas daqueles versados na arte, e os métodos gerais para as preparar podem ser encontrados em qualquer livro de escola farmacêutica, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 2Ist Ed., Lippincott.
Numa materialização
exempli ficativa, a invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto tendo a fórmula:
R3
R
r2' vN COR4 K H
10 na qual R1 é um membro escolhido a partir do grupo consistindo de H, arilalquil substituído ou não e heteroarilalquil substituído ou não. R2 é um membro
escolhido a partir do grupo consistindo de H, alquenil substituído ou não, arilalquil substituído ou não e 15 heteroarilalquil substituído ou não. R3 é um membro escolhido a partir do grupo consistindo de H, Ci-C6 alquil substituído ou não, arilalquil substituído ou não e heteroarilalqui1 substituído ou não. R4 é um membro
escolhido entre OH e O-X+ 20 onde X+ é um ião positivo o
qual é um membro escolhido entre iões positivos orgânicos e
inorgânicos, onde o arilalquil substituído ou não ou
heteroarilalqui1 substituído ou não têm a fórmula:
l-(CH2)n-Ar 93/278
na qual Ar é um membro escolhido a partir do grupo consistindo de um aril, heteroaril substituído ou não, e η é um integral de 1 a 4 . IV. Métodos
5 A. Métodos para Tratamento ou Prevenção
Num outro aspecto a invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma doença ou condição a qual é um membro escolhido entre uma desordem neurológica, dor, ataxia e convulsão. 0 método inclui a 10 administração a um sujeito com necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção (por exemplo aqueles da Fórmula (I) a (VIII) ou Fórmula (X) a (XV) ) ou um sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. 15 Numa materialização
exemplificativa, o método da invenção inclui a administração a um sujeito com necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente 20 aceitável do dito composto:
R
d?
....../W
Y
onde Q, X, Y, Z, R4 e R6 são definidos como acima para a Fórmula (I) . Numa materialização exempl i f icat iva Z e um membro escolhido entre 0 e S. A é um membro escolhido entre 25 NR7, S e O. Q é um membro escolhido entre O, S, N, NRja e CR1. XeY são membros independentemente escolhidos entre 0, 94/278
S, Ν, NR3 e CR2, previsto que quando XeY sejam ambos CR2, cada R2 seja selecionado independentemente. R3, R3a e R7 são membros independentemente escolhidos entre H, OR12, acil, SO2R13, SOR13, substituído ou não substituído alquil, 5 substituído ou não substituído heteroalquil, substituído ou não substituído aril, substituído ou não substituído heteroaril e substituído ou não substituído
heterocicloalquil, onde R12 e R13 sejam membros independentemente selecionados a partir de substituído ou 10 não substituído alquil, substituído ou não substituído heteroalquil, substituído ou não substituído aril, substituído ou não substituído heteroaril ou não substituído aril, substituído ou não substituído heteroaril ou não substituído heterocicloalquil. R1, R2 e R4 são membros 15 independentemente escolhidos entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, acil, OR14, S(O)2OR14, S(O)pR14, NR14R15, SO2NR14R15, substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, substituído ou não aril, substituído ou não heteroaril and substituído ou não heterocicloalquil, onde R1 e R2, juntamente com os 20 átomos aos quais estão ligados, são opcionalmente juntos para formar um anel com 5 a 7 meirbros, onde ρ é um integral escolhido entre 0 e 2. Numa materialização preferencial, R1, Rz e R4 são membros independentemente escolhidos entre H, F, Cl, Br e Ci-C4 alquil não substituído. R14 e R15 são membros 25 escolhidos independentemente entre H, alquil substituído ou não, heteroalquil substituído ou não, aril substituído ou não, heteroaril substituído ou não e heterocicloalquil substituído ou não. R14 e R15, juntamente com os átomos de 95/278
nitrogênio aos quais estão ligados, são opcionalmente adicionados para formar um anel 5- a 7-membro. R6 é um membro escolhido entre O-X+ e OH, onde X+ é um ião positivo, que é um membro escolhido entre iões inorgânicos positivos e 5 iões orgânicos positivos.
Noutra materialização
exemplificativa, o sujeito não tem preferencialmente necessidade de tratamento de uma condição, o qual é um membro escolhido entre uma doença mediada pelo receptor H4, 10 uma doença mediada pelo receptor MCP-1, diabetes tipo 2, insulinoresistência, sindrome X, hiperinsulinemia,
hiperglucagonemia, isquemia cardíaca, obesidade,
ateroesclersose, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, cataratas, hipercolesterolemia, 15 hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipertensão, isquemia tecidular e isquemia miocárdica.
Noutra materialização, o
sujeito não tem preferencialmente necessidade de inibir a
fosforilase do glicogénio. 20 Todos os compostos aqui
exemplificados são úteis nos métodos das invenções. Os compostos preferidos da Fórmula (I) incluem aqueles nos quais Z é 0 e R6 é um membro escolhido entre 0"X+ e OR8, onde R8 é preferencialmente H ou Ci-C4 alquil não 25 substituído.
Numa materialização
exemplificativa, o composto da Fórmula (I) tem a fórmula: 96/278
Υ^~Α R6
onde A é um membro selecionado entre NH, X é um membro selecionado entre O, S e NR3. Y é um membro escolhido entre CR2 e N. R6 é preferencialmente um membro escolhido entre O" X+ e OR8, onde R8 é preferencialmente H ou Ci-C4 alquil não substituído.
Noutra materialização
exemplificativa, o composto da Fórmula (!) tem a fórmula:
onde A is um membro escolhido entre NH e S. Y é um membro escolhido entre 0, S e NR3 e X é um membro escolhido entre 10 CR2 e N. R6 é preferencialmente um membro escolhido entre 0 X+ e OR8, onde R8 é preferencialmente H ou Ci-C4 alquil não substituído.
Numa materialização
exemplificativa, R6 é um membro escolhido entre O" e 0H, A é 15 um membro escolhido entre S e NH e R1 é um membro escolhido entre H, CN e halogénio (por exemplo, F, Cl ou Br) .
Os compostos preferidos da invenção incluem aqueles nos quais os substituintes R1, R2 e 20 R4 são cada um independentemente escolhidos entre He F. Os compostos particularmente preferidos incluem aqueles nos 97/278
quais, na Fórmula (I), R6 é um membro escolhido entre 0~XT e OH, A é NH, e onde uma ou mais das seguintes escolhas são feitas:
a) Q é C-R1, onde R1 é um membro escolhido entre HeF.
5 b) Y é C-R2, onde R2 é um membro escolhido entre HeF. c) R4 é um membro escolhido entre HeF.
Outros componentes preferidos da Fórmula (I) incluem aqueles, nos quais X é um membro escolhido entre S e 0 e Y é escolhido entre N e CR2. Numa 10 materialização exemplificativa, R2 é um membro escolhido entre H e metil.
Além disso, os compostos preferenciais da Fórmula (I) incluem aqueles, nos quais Y é um membro escolhido entre S e 0 e X é CR . Numa 15 materialização exemplificativa, R2 é um membro escolhido entre H e metil.
De acordo, os compostos preferidos úteis nos métodos da invenção incluem:
cooh <\ tt\-cooh f^tvcooh br—<1 tt^cooh 98/278
Outros compostos preferidos 5 úteis nos métodos da invenção são aqueles nos quais pelo menos um de R1, R2 e R3 incluem um anel aromático ou um sistema de anel fundido com pelo menos um anel aromático. Numa materialização, pelo menos um de R1, R2 e R3 tem a fórmula:
\-L1-Ar
IO onde AR é um membro escolhido entre aril substituído ou não, heteroaril substituído ou não e um sistema de anel fundido. L1 é uma região ligante, a qual é um membro escolhido entre substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, substituído ou não aril, substituído ou não heteroaril e 15 substituído ou não heterocicloalquil. Os compostos especialmente preferidos são aqueles, nos quais R1 representa um pequeno grupo, como HeF, e um membro escolhido entre R2 e R3 inclui a região aromática.
Regiões ligantes
20 exemplificativas incluem cadeias de Ci a C5 alquil substituído ou não onde um ou mais átomos de carbono são opcionalmente substituídos com uma região incluindo um ou 99/278
mais heteroátomos, formando por exemplo, éter, tioéter, aminas, amidas, sulfonamidas ou sulfonas.
Numa materialização
exemplificativa, na Fórmula (I) pelo menos um de R1, R^ e R3 5 tem a fórmula, a qual é um membro escolhido a partir de:
\—(CR16R17)n—Ar # ^-(CR16R17)n-Q1-Ar
f S
onde η é um integral entre 0 a 5, e Q1 é um membro escolhido entre 0 e S. R16 e R17 são membros independentemente escolhidos entre H, substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, substituído ou não aril, substituído ou IO não heteroaril e substituído ou não heterocicloalqui1. R16 e R11f juntamente como o carbono ao qual estão ligados, são opcionalmente ligados para formar um anel com 3 a 7 membros, o qual é um membro escolhido entre cicloalquil substituído ou não e het erocicloalqui 1 substituído ou não, o qual é 15 opcionalmente fundido a Ar.
Numa materialização
exemplificativa, Ar é um anel fenil e tem a fórmula:
(R5)m
^ //
onde m é um integral de 0 a 5. Cada R5 pode ser escolhido a 20 partir de uma variedade de substituintes. Numa materialização exemplificativa, cada R5 é um membro independentemente escolhido a partir de H, halogénio, CN, alquil substituído por halogénio (por exemplo, CF3) , hidroxi, alcoxi (por exemplo, metoxi and etoxi), acil (por 25 exemplo, acetil), carbamato, sulfonamida, uréia, CO2R18, 100/278
OC(O)R18, NR18R19, C(O)NR18R19, NR18C(O)R20, NR18SO2R20, S(O)2R20, S(O)R20, substituído ou não alquil (por exemplo, metil, etil, propil and isopropil) , substituído ou não heteroalquil, substituído ou não aril, substituído ou não 5 heteroaril e substituído ou não heterocicloalquil, onde o R5 adjacente é opcionalmente ligado para formar um anel, onde o anel é um membro escolhido entre substituído ou não cicloalquil, substituído ou não heterocicloalquil, substituído ou não aril e substituído ou não heteroaril. 10 R18 e R19 são membros escolhidos
independentemente entre H, alquil substituído ou não, heteroalqui1 substituído ou não, aril substituído ou não, heteroaril substituído ou não e heterocicloalquil substituído ou não. R20 é um membro escolhido entre 15 substituído ou não alquil, substituído ou não heteroalquil, substituído ou não aril, substituído ou não heteroaril e substituído ou não heterocicloalquil. R18 e um membro escolhido entre R19 e R20, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, são opcionalmente adicionados para formar um 20 anel com 5 a 7 membros.
Os sujeitos para tratamento de acordo com a presente invenção incluem humanos (pacientes) e outros mamíferos com necessidade de terapia para a condição referida.
25 Os compostos da invenção têm
características farmacológicas únicas relativamente à inibição da DAAO e influenciam a atividade do receptor NMDA no cérebro, especialmente controlando os níveis da D-serina. 101/278
Por isso, estes compostos são eficazes no tratamento de condições e desordens (especialmente desordens do SNC) , as quais são moduladas pela DAAO, D-serina e/ou atividade do receptor NMDA. Numa materialização, os compostos da invenção 5 são associados com efeitos secundários diminuídos quando comparado com a administração das normas de tratamento atuais.
De acordo, a presente invenção relaciona-se com os métodos para aumentar a concentração de 10 D-serina e/ou diminuir a concentração de produtos tóxicos da oxidação da D-Serina pela DAAO num mamífero. Cada um dos métodos compreende a administração a um sujeito necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, por exemplo aqueles da Fórmula (I) a (VII), ou um 15 sal ou solvato farmaceuticamente aceitável das mesmas.
Os compostos da invenção são tipicamente mais seletivos que os inibidores da DAAO conhecidos, incluindo indole-2-carboxilatos, e demonstram uma maior seletividade para a inibição da DAAO relativa a 20 ligação no local de ligação do receptor NMDA da D-serina. Os compostos exibem também um perfil vantajoso de atividade incluindo boa biodisponibilidade. De acordo, oferecem vantagens sobre muitos métodos conhecidos da arte para o tratamento de desordens moduladas pela DAAO, D-Serina ou 25 atividade do receptor NMDA. Por exemplo, ao contrário de muitas terapêuticas antipsicóticas convencionais, os inibidores da DAAO podem produzir uma redução desejável nos sintomas cognitivos da esquizofrenia. Os antipsicóticos 102/278
convencionais produzem freqüentemente efeitos secundários indesejáveis, incluindo discinesia tardia (movimentos involuntários irreversíveis), sintomas extra piramidal e acatisia, e estes podem ser reduzidos ou eliminados 5 administrando os compostos da invenção.
Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados em conjunto com terapia envolvendo a administração de D-serina ou um seu análogo, tal como um sal de D-serina, um éster de D-serina, D-serina 10 alquilada, D-cicloserina ou um precursores da D-serina ou pode ser utilizada em conjunto com terapia envolvendo a administração de antipsicóticos, antidepressivos,
psicostimulantes e/ou terapêutica para a Doença de Al zheimer.
15 Os compostos da invenção podem
também ser utilizados em associação com terapia envolvendo a administração de antipsicóticos (para tratamento da esquizofrenia e outras condições psicóticas),
psicostimulantes (para tratamento do défice de atenção, 20 depressão ou desordens de aprendizado),
antidepressivos, nootrópicos (por exemplo,
piracetam, oxiracetam ou aniracetam,) inibidores da acetilcolinesterase (por exemplo, os compostos relacionados com a fisostigmina, tacrina ou donepezilo), análogos da GABA 25 (por ex., gabapentina) ou moduladores do receptor GABA, terapêutica para a Doença de Alzheimer (hidrocloreto de nemantina) e/ou analgésicos (para o tratamento de dor persistente ou crônica, por exemplo dor neuropática). Tais 103/278
métodos para terapias conjuntas estão incluídos na invenção. Condições e Desordens
Numa materialização, os
compostos da presente invenção são úteis para o tratamento 5 de desordens neurológicas, dor (por exemplo, dor neuropática) , ataxia e convulsão. As desordens neurológicas incluem doenças neurodegenerativas (por exemplo, Doença de Alzheimer) e desordens neuropsiquiátricas (por exemplo, esquizofrenia) . 10 Desordens neuropsiquiátricas
As desordens
neuropsiquiátricas incluem esquizofrenia, autismo, e défice de atenção. Os médicos reconhecem uma distinção entre tais desordens, e existem muitos esquemas para as categorizar. 15 The Diagnostic e Statistical Manual of Mental Desordens, Revised, Fourth Ed., (DSM-IV-R), publicado pela American Psichiatric Association, fornece um sistema de diagnóstico padrão no qual as pessoas qualificadas confiam, e é aqui incorporado por referência. De acordo com o enquadramento 20 da DSM-IV, as desordens mentias de Eixo I incluem: desordens diagnosticadas na infância (tais como Desordem do Défice de Atenção (ADD) e Desordem do Défice de Atenção-Hiperatividade (ADHD)) e desordens diagnosticadas na idade adulta. As desordens diagnosticadas na idade adulta incluem (1) 25 esquizofrenia e desordens psicóticas; (2) desordens cognitivas; (3) desordens do humor; (4) desordens relacionadas com ansiedade; (5) desordens alimentares; (6) desordens relacionadas com substâncias; (7) desordens de 104/278
personalidade; e (8) "desordens ainda não incluídas" no esquema.
ADD e ADHD são desordens que são mais prevalentes em crianças e são associadas com 5 atividade motora aumentada e uma atenção diminuída. Estas desordens são comumente tratadas pela administração de psicostimulantes tais como metilfenidato e sulfato de dextroamfetamina.
Os compostos (e suas misturas) 10 da presente invenção são também eficazes para tratamento de desordens de comportamento desestabilizaste, tais como défice de atenção (ADD) e défice de atenção/hiperatividade (ADHD) , que é de acordo com o seu significado aceite, como fornecido com ATDSM-IV-TR™. Estas desordens são definidas 15 como afetando o comportamento de uma pessoa resultando em ações inapropriadas em aprendizado e situações sociais. Embora mais comumente ocorrendo durante a infância, as desordens de comportamento desestabilizaste podem também ocorrer na idade adulta. 20 A esquizofrenia representa um
grupo de desordens neuropsiquiátricas caracterizadas por disfunções do processo de pensamento, tais como ilusões, alucinações, e retirada extensiva dos interesses do paciente pelas outras pessoas. Aproximadamente um por cento da 25 população mundial é afetada por esquizofrenia, e esta desordem é acompanhada por altas taxas de morbilidade e mortalidade. Os chamados sintomas negativos da esquizofrenia incluem enfraquecimento, anergia, alogia e retiro social, 105/278
que podem ser medidos usando as SANS (Andreasen, 1983, Scales para the Assessment of Negative Symptoms (SANS), Iowa City, Iowa). Sintomas positivos de esquizofrenia incluem ilusão e alucinação, que podem ser medidas usando a PANSS 5 (Positive e Negative Sindrome Scale) (Kay et al. , 1987, Esquizofrenia Bulletin 13:261-276). Os sintomas cognitivos de esquizofrenia incluem dificuldade em obter, organizar, e usar o conhecimento intelectual que podem ser medidos pela Positive e Negative Sindrome Scale-subescala cognitiva 10 (PANSS-subescala cognitiva) (Lindenmayer et al. , 1994, J. Nerv. Ment. Dis. 182:631-638) ou com tarefas cognitivas tais como o Wisconsin Card Sorting Test. Drogas antipsicóticas convencionais, que atuam no receptor D2 da dopamina, podem ser usadas para tratar os sintomas positivos de 15 esquizofrenia, tais como ilusão e alucinação. Em geral, as drogas antipsicóticas convencionais e drogas antipsicóticas atípicas, que atuam no receptor D2 da dopamina e 5HT2 da serotonina, são limitadas na sua capacidade para tratar défices cognitivos e sintomas negativos tais como 20 enfraquecimento do afeto (i.e., falta de expressões faciais), anergia, e retiro social.
As desordens tratáveis com os compostos da presente invenção incluem, mas não são limitadas a, depressão, desordem bipolar, desordem de fadiga 25 crônica, desordem afetiva sazonal, agorafobia, desordem de ansiedade generalizada, ansiedade fóbica, desordem obsessivo-compulsiva (DOC), desordem de pânico, desordem de stress agudo, fobia social, stress pós-traumático, síndrome 106/278
pré-menstrual, menopausa, perimenopoausa e raenopausa masculina.
Os compostos e composições da presente invenção são também eficazes para tratamento de 5 desordens alimentares. Desordens alimentares são definidas como um desordem do apetite ou hábitos alimentares de uma pessoa ou de visualização somatotipica inadequada. As desordens alimentares incluem, mas são não limitadas a, anorexia nervosa; bulimia nervosa, obesidade e caquexia. 10 Em adição aos seus efeitos
terapêuticos benéficos, os compostos da presente invenção fornecem o beneficio adicional de evitarem um ou mais efeitos adversos associados com os tratamentos convencionais de desordens do humor. Tais efeitos colaterais incluem, por 15 exemplo, insônia, dor no peito, aumento de peso, sintomas extrapiramidais, níveis elevados de soro de prolactina e disfunção sexual (incluindo diminuição da libido, disfunção ejaculatória e anorgasmia). Aprendizado, Memória e Cognição 20 Geralmente, os compostos da
invenção podem ser usados para melhorar ou aumentar o aprendizado e memória em indivíduos sem défices cognitivos ou pacientes que sofram de défices cognitivos. Os pacientes, que podem beneficiar de tais tratamentos, incluem aqueles 25 que exibem sintomas de demência ou aprendizado e perda de memória. Os indivíduos com uma desordem amnésica são dificultados na sua capacidade para aprender nova informação ou são incapazes de se lembrar da informação anteriormente 107/278
aprendida ou eventos passados. O défice de memória é mais aparente em tarefas que requerem uma recordação espontânea e pode também ser evidente quando o examinador fornece estímulos para a pessoa se lembrar posteriormente. 0 5 distúrbio de memória deve ser suficientemente grave para causar uma dificuldade marcada em funcionamento social ou ocupacional e deve representar um declínio significativo entre um nível anterior de funcionamento. 0 défice de memória pode ser relacionado com a idade ou a resultado de 10 doença ou outra causa. A demência é caracterizada por múltiplos défices clinicamente significativos em cognição que representem uma mudança significativa entre um anterior nível de funcionamento, incluindo dificuldade de memória envolvendo incapacidade para aprender novo material ou 15 esquecimento de material anteriormente aprendido. A memória podem ser formalmente testada medindo a capacidade de registrar, reter, lembrar e reconhecer informação. Um diagnóstico de demência também requer pelo menos um dos seguintes distúrbios cognitivos: afasia, apraxia, agnosia ou 20 um distúrbio no funcionamento executivo. Estes défices em linguagem, desempenho motor, reconhecimento de objetos e pensamento abstrato, respectivamente, devem ser suficientemente graves em conjunto com um défice de memória para provocar dificuldade em funcionamento 25 ocupacional ou social e deve representar um declínio relativamente a um anterior nível mais elevado de funcionamento.
Os compostos da invenção são 108/278
úteis para prevenir a perda da função neuronal, que é característica das doenças neurodegenerativas. O tratamento terapêutico com o composto da invenção melhora e/ou aumenta a memória, aprendizado e cognição. Numa materialização, os 5 compostos da invenção podem ser usados para tratar uma doença neurodegenerativa como doença de Alzheimer, Huntington, Doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica, assim como MLS (ataxia cerebelar), síndrome de Down, demência multi-enfarte, estado epilético, lesões 10 contusivas (por exemplo lesão da espinal-medula e lesão da cabeça) , neurodegeneração induzida por infecção viral (por exemplo AIDS, encefalopatias), epilepsia, esquecimento benigno lesão fechada da cabeça.
Os compostos da invenção são 15 úteis para tratamento ou prevenção da perda de memória e/ou cognição associados com a doença neurodegenerativa. Os compostos também melhoram as disfunções cognitivas associadas ao envelhecimento e melhoram a catatonia esquizofrênica.
20 A doença de Alzheimer é
manifestada como uma forma de demência que envolve tipicamente deterioração mental, refletida em perda de memória, confusão e desorientação. No contexto da presente invenção, a demência é definido como uma síndrome de 25 declínio progressivo em múltiplos domínios da função cognitiva, eventualmente levando a uma incapacidade para manter o desempenho social e/ou ocupacional normal. Os sintomas iniciais incluem lapos de memória e deterioração 109/278
moderada mas progressiva de funções cognitivas especificas, tais como linguagem (afasia), capacidades motoras (apraxia) e percepção (agnosia). A manifestação mais inicial da Doença de Alzheimer é muitas vezes dificuldade de memória, que é 5 necessária para o diagnóstico de demência tanto nos critérios do National Institute de Neurological and Communicative Disorders como da Stroke-Alzheimer's Disease- e Alzheimer1S Disease e Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) (McKhann et al., 1984, Neurology 34:939-944), 10 que são específicos para a Doença de Alzheimer, e nos critérios da American Psichiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), que são aplicáveis a todas as formas de demência. A função cognitiva do paciente pode também ser avaliada pela 15 Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer-subsescala cognitiva (ADAS-cog; Rosen et al . , 1984, Am. J. Psichiatry 141:1356-1364). A Doença de Alzheimer é tipicamente tratada por inibidores da acetilcolinesterase tais como hidrocloreto tacrina ou donepezilo. Infelizmente, poucas formas de 20 tratamento para perda de memória e aprendizado dificultado estão disponíveis atualmente e não são consideradas suficientemente eficazes para terem qualquer diferença significativo para o paciente, e existe atualmente falta de uma droga nootrópica padrão para utilização em tais 25 tratamentos.
Outras condições que são manifestadas como défices na memória e aprendizado incluem esquecimento benigno e lesão da cabeça fechada. O 110/278
esquecimento benigno refere-se a uma tendência moderada para ser incapaz de recuperar ou relembrar informação que foi uma vez registrada, aprendida e armazenada na memória (por exemplo, um incapacidade para se lembrar onde colocou as 5 chaves ou estacionou o carro). O esquecimento benigno afeta tipicamente indivíduos após os 40 anos de idade e podem ser reconhecidos por instrumentos de avaliação padrão como a Escala de Memória Wechsler. A lesão fechada da cabeça refere-se a uma condição clínica após trauma ou lesão da 10 cabeça. Tal a condição, que é caracterizada por dificuldades cognitivas e de memória, pode ser diagnosticada como uma "desordem amnésica devido a uma condição médica geral" de acordo coma a DSM-IV.
Os compostos e composições da 15 invenção são também eficazes para tratamento de desordens da função cerebral. O termo desordem da função cerebral, como utilizado doravante, inclui desordens da função cerebral envolvendo défices intelectuais, e pode ser exemplificada por demência senil, demência tipo Alzheimer, perda de 20 memória, amnésia/síndrome amnésico, epilepsia, distúrbios de consciência, coma, diminuição da atenção, desordens da fala, Doença de Parkinson e autismo. Dor
Os compostos da invenção são 25 úteis para tratar qualquer tipo de dor aguda ou crônica. Na materialização preferida, os compostos da invenção são úteis para tratar dor crônica. Na materialização particularmente preferida, os compostos da invenção são úteis para tratar 111/278
dor neuropática. O termo "dor" inclui central dor neuropática, envolvendo dano para o cérebro ou espinal- medula, tal como pode ocorrer a seguir a uma trombose, lesão da espinal-medula e como um resultado de esclerose múltipla. Inclui também dor neuropática periférica, que inclui neuropatia diabética (DN ou DPN), neuralgia pós-herpética (PHN), e neuralgia do trigêmeo (TGN). Também inclui
disfunções do sistema nervoso tais como Sindrome de Dor Complexa Regional (CRPS), anteriormente conhecido como Distrofia Simpática Reflexa (RSD), e causalgia, e sintomas de dor neuropática tais como perda sensorial, alodinia, hiperalgesia e hiperpatia. Inclui também misturas de tipos de dor nociceptiva e dor neuropática, por exemplo, dor espinal mecânica e radiculopatia ou mielopatia, e o tratamento de condições de dor crônica tais como fibromialgia, dor lombar e dor no pescoço devido a compressão da raiz do nervo espinal, e distrofia reflexa simpática.
Outras condições e desordens incluem, mas são não limitas a, autismo, desordens de aprendizado na infância, depressões, ansiedades e desordens do sono. Os compostos da invenção podem também ser úteis para o tratamento de lesão neurotóxica que se segue a uma trombose cerebral, tromboembo1ia, trombose hemorragia, vasospasmo cerebral,
hipoglicemia, amnésia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal e paragem cardíaca.
O termo "tratamento" quando 112/278
usado em ligação com desordens existentes significa melhoramento, prevenção ou alivio dos sintomas e/ou efeitos associados com estas desordens e inclui a administração profilática do composto da invenção, a mistura do mesmo, um 5 solvato (por exemplo, hidrato), pró-droga (por exemplo, etil ou metil ésteres dos atuais inibidores do ácido carboxilico) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um dos dois, para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade da condição. 10 B. Modelos de Doença
Em animais, vários modelos estabelecidos de aprendizado e memória estão disponíveis para examinar o aumento dos benefícios cognitivos e os efeitos colaterais potenciais relatados do tratamento. As 15 descrições de ensaios que podem ser empregues para avaliar as mudanças na cognição em espécies não humanas são dadas nas seguintes referências e referências aqui citadas. Cada das seguintes referências é incorporada por referência nesta aplicação na sua totalidade: Sarter, M., Intern. J. 20 Neuroscience, 1987, 32:765-774; Methods and Findings in Experimental and Clinicai Pharmacology 1998, 20(3), 249- 277; Indian Journal of Pharmacology 1997, 29(4), 208- 221. Os ensaios incluem um labirinto de água Morris (Stewart e Morris, Em "Behavioral Neuroscience. A Practical Approach. 25 Volume I", 1993, R. Saghal, Ed., 107-122; Morris, R. Journal of neuroscience methods 1984, 11(1), 47-60), não equivalência atrasada para amostra (Bontempi, B, et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 113/278
299(1), 297-306.; Alvarez, Ρ; Zola-Morgan, S; Squire, L.R. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 7;91(12), 5637-41.), Alternação atrasada (também chamada não equivalência atrasada para posição; Roux, S; Hubert, I; Lenegre, A;
5 Milinkevitch, D; Porsolt, RD. Pharmacol Bioehem Behav. 1994 49(3), 83-8; Ohta, H; Ni, X.H.; Matsumoto, K; Watanabe, H, Jpn J Pharmaeol. 1991, 56(3), 303-9), modelos de discriminação social (Engelmann, M; Wotjak, C..T; Landgraf R. Phisiol Behav. 1995, 58(2), 315-21), tensão de 10 reconhecimento social (também chamado esquecimento induzido por atraso; Lemaire, M; Bohme, G.A.; Piot. 0; Roques, B.P.; Blanchard, J.C. Psichopharmacology (Berl) . 1994, 115 ( 4) :435- 40), condicionamento por medo contextual (Barad, M; Bourtchouladze, R; Winder, DG; Golan, H; Kandel, E. Proc 15 Natl Acad Sci USA. 1998 , 95(25), 15020-5; Bourtchouladze, R.; Frenguelli, B.; Blendy, J.; Cioffi, D.; Schutz, G.; Silva, A.J. Cell, 1994, 79, 59-68), e extinção condicionada do medo (Walker, DL; Ressler, KJ; Lu, K.T., Davis, M., J Neurosci. 2002, 22(6), 2343-51; Davis, M.; Ressler, K.; 20 Rothbaum, B.O.; Richardson, R. Biol. Psichiatry, 2006, 60, 369-375).
0 labirinto de água de Morris é um dos modelos mais bem validados de aprendizado e memória, e é sensível aos efeitos de aumento da cognição de 25 uma variedade de agentes farmacológicos. A tarefa desempenhada no labirinto é especialmente sensível a manipulações do hipocampo no cérebro, uma área do cérebro importante para o aprendizado espacial em animais e 114/278
consolidação da memória em humanos. Além disso, o melhoramento no desempenho no labirinto de água de Mórris é predictivo da eficácia clinica do composto como um melhorador da cognição. Por exemplo, o tratamento com inibidores da colinesterase ou agonistas seletivos muscarinicos colinérgicos revertem os défices de aprendizado no modelo de labirinto de Morris de aprendizado e memória, assim como em populações clinicas com demência. Em adição, este paradigma animal modela um grau maior de dificuldade com a idade avançada e uma vulnerabilidade aumentada de rastreamento de memória para atraso ou interferência de pré- ensaio que é característica de pacientes amnésicos.
0 condicionamento por medo contextual é a forma de aprendizado associativo em que os animais aprendem a temer um novo ambiente (ou um estímulo condicional emocionalmente neutro) devido à sua associação temporal com um estímulo aversivo não condicionado (US), tal como um choque dos pés. Quando expostos a um mesmo contexto ou estímulo condicionado numa altura posterior, os animais condicionados mostram uma variedade de respostas de medo condicionado, incluindo
comportamento paralisante. Devido ao aprendizado robusto poder ser accionadas com um único teste de formação, o condicionamento por medo contextual tem sido usado para estudar processos temporariamente distintos de memória de curto e longo prazo. Acredita-se que o condicionamento por medo contextual é dependente tando da função do hipocampo e da amígdala. 115/278
Noutro exemplo de aprendizado é chamado extinção do medo, a um processo exibido tanto nos humanos como nos animais, incluindo roedores. 0 medo de extinção refere-se à redução na medida de nivel de medo para 5 a pista anteriormente emparelhada com um evento aversivo quando essa pista é apresentada repetidamente na ausência de um evento aversivo. A extinção do medo não é o apagamento da memória de medo original, mas em vez disso os resultados entre a nova forma de aprendizado que age para inibir ou 10 suprimir a memória de medo original (Bouton, M.D.; Bolles, R.C. J. Exp. Psichol. Anim. Behav. Process. 1979, 5, 368- 378; Konorski, J. Integrative Activity of the Brain: An Interdisciplinary Approach, 1967, Chicago: The University de Chicago Press; Pavlov, I.P. Conditioned Reflexes. 1927, 15 Oxford, United Kingdom: Oxford University Press.)·. A literatura também sugere que o glutamato agindo como receptor da N-metil D-aspartato (NMDA) está criticamente envolvido em aprendizado e memória (Bear, M.F. Proc. Nat. Acad. Sei. 1996, 93, 13453-13459; Castellano, C.; Cestari, 20 V.; Ciamei, A. Curr. Drug Targets, 2001, 2, 273-283; Morris, R.G.; Davis, S.; Butcher, S.P. Philos. Trans. R Soe. Lond. B Biol. Sei. 1990. 329, 187-204; Newcomer, J.W.; Krystal, J.H. Hippocampus, 2001, 11, 529-542.). Há também evidência que um receptor NMDA está envolvido com a extinção do medo. Por 25 exemplo, os antagonistas do NMDA tais como 2-amino-5-ácido fosfopentanóico (APV) são conhecidos para blocar a extinção do medo (Davis, M.; Ressler, K.; Rothbaum, B.O.; Richardson, R. Biol. Psichiatry, 2006, 60, 369-375; Kehoe, E.J.; Macrae, 116/278
M.; Hutchinson, C.L. Psichobiol. 1996, 24, 127-135; Lee, H.; Kim, J.J. J. Neurosci. 1998, 18, 8444-8454; Szapiro, G.; Vianna, M.R.; McGaugh, J.L.; Medina, J.H.; Izquierdo, I. Hippocampus, 2003, 13, 53-58.), e agonistas da NMDA (tais 5 como uma D-eicloserina agonista parcial), são conhecidos para facilitar a extinção do medo (Davis, M.; Ressler, K.; Rothbaum, B.O.; Richardson, R. Biol. Psichiatry, 2006, 60, 369-375; Ledgerwood, L.; Richardson, R.; Cranney, J. Behav. Neurosci. 2003, 117 341-349; Walker, D.L.; Ressler, K.J.; Lu 10 K.-T.; Davis, M. J. Neurosci. 2002, 22, 2343-2351). Condições adicionais para ensaios de extinção do medo podem ser encontrados nas referências citadas neste parágrafo e são incorporadas por referência.
Em terapia de exposição 15 humana, o paciente é repetidamente exposto a períodos prolongados a um objecto temido ou situação na ausência de conseqüências aversivas. Como resultado, o paciente é muitas vezes capaz de enfrentar as suas pistas temidas ou situações com menos medo (retenção de extinção) devido ao aprendizado 20 que teve lugar durante a terapia de exposição (formação da extinção) . Foi mostrado que agentes, tais como a D- cicloserina, que aumenta a extinção em animais também melhora a eficácia da psicoterapia baseada na exposição. Exemplos de terapia baseada em cognição-comportamento (CBT) 25 melhorada pelos agentes que aumentam a extinção incluem a exposição a objectos fóbicos como terapia para desordens por fobia (Para acrofobia, ver Davis, M.; Ressler, K.;
Rothbaum, B.O.; Richardson, R. Biol. Psichiatry, 2006, 60, 117/278
369-375; Ressler, Κ.J.; Rothbaum, Β.Ο.; Tannenbaum, L.; Anderson, P.; Graap, K.; Zimand, E.; Hodges, L.; Davis, Μ. Archives Gen. Psichiatry 2004, 61, 1136-1144.), exposição a situações fóbicas como terapia para desordens por pânico 5 (Para desordens de ansiedade social, ver Hoffmann, S.G.; Meuret, A.E.; Smits, J.A.; Simon, N.M.; Pollack, M.H.; Eisenmenger, K.; Shiekh, M.; Otto, M.W. Arch. Gen. Psichiatry 2006, 63, 298-304; Hofmann, S.G.; Pollack, M.H.; Otto, M.W. CNS Drug Reviews 2006, 12, 208-217), recolha de 10 memórias traumáticas como terapia de Desordem de Stress Pós- Traumático, exposição a pistas associadas com ressaca de drogas como terapia para adição de drogas, e exposição a pistas associadas com tabaco como terapia de cessação tabágica. Devido à cognição, aspectos do aprendizado 15 associados com tratamento baseado em psicoterapia para desordens tais como fobias, ansiedade, Desordem de Stress Pós-Traumático, e Adição, os compostos da invenção são úteis como adjuvante com psicoterapia para o tratamento destas condições. Clinicamente, os compostos da invenção são úteis 20 como um adjuvante para diminuir o número de sessões de terapia requeridas ou melhorar um resultado terapêutico da terapia.
Em humanos, métodos para melhorar o aprendizado e memória podem ser medidos por tais 25 ensaios como uma Escala de Memória Wechsler e um ensaio Minimental. Um ensaio clinico padrão para determinar se o paciente tem dificuldade de aprendizado e memória é um Ensaio Minimental para Aprendizado e Memória (Folstein et 118/278
al., J. Psichiatric Res. 12:185, 1975), especialmente para aqueles que sofram entre trauma da cabeça, doença de Korsakoff ou trombose. O resultado do ensaio serve como índice de curto prazo, memória de trabalho do tipo que 5 deteriora rapidamente nos estádios iniciais de desordens demenciais ou amnésicas. Dez pares de trabalhos não relacionados são lidos a um sujeito. É então perguntado aos sujeitos para se lembrarem de uma segunda palavra quando dada uma primeira palavra de cada par. A medida de 10 dificuldade de memória é o número reduzido de palavras emparelhadas associadas relativamente a um grupo de controlo igualado. 0 melhoramento no aprendizado e memória constitui ou (a) uma diferença estatisticamente significativa entre um desempenho de pacientes tratados quando comparado para 15 membros do grupo placebo; ou (b) uma mudança estatisticamente significativa no desempenho na direcção de normalidade em medidas pertinentes para a doença modelo. Os modelos animais ou instâncias clínicas da doença exibem sintomas que são por definição distinguíveis entre controles 20 normais. Logo, a medida de farmacoterapia eficaz irá ser uma significativa, mas não necessariamente completa, reversão dos sintomas. Os melhoramentos podem ser facilitados em modelos de patologia de memória tanto animais como humanos por drogas "de aumento cognitivo" eficazes que servem para 25 melhorar o desempenho da tarefa de memória. Por exemplo, os melhoradores cognitivos que funcionaam como terapias de substituição colinomiméticas em pacientes que sofram de demência e perda de memória do tipo Alzheimer aumentam 119/278
significativamente a memória de funcionamento a curto prazo em tais paradigmas como uma tarefa par-associada. Noutra aplicação potencial para intervenções terapêuticas contra dificuldades de memória é sugerido por défices relacionados 5 com a idade em desempenho que são efitivamente modelados pelo estudo longitudinal da memória recente em ratos envelhecidos.
Na Escala de Memória de Wechsler é amplamente usado um ensaio de lápis-e-papel da 10 função cognitiva e capacidade de memória. Na população normal, um ensaio padronizado rende uma média de 100 e um desvio padrão de, de forma que a amnésia moderada pode ser detectada com uma redução de 10-15 pontos no score, a amnésia mais grave com uma redução de 20-30 pontos e em 15 diante. Durante a entrevista clinica, uma bateria de ensaios, incluindo, mas não limitados a, ensaio Minimental, Escala de memória de Wechsler, ou aprendizado par-associado são aplicados para diagnóstico sintomático da perda de memória. Estes ensaios fornecem uma sensibilidade geral 20 tanto para dificuldade cognitiva geral e perda especifica de capacidade de aprendizado/memória (Squire, 1987) . Para além de um diagnóstico especifico de demência ou desordens amnésicas, estes instrumentos clínicos também identificam declínios cognitivos relacionados com a idade que refletem 25 uma diminuição objectiva na função mental conseqüente do processo de envelhecimento que é normal dentro dos limites dada a idade da pessoa (DSM IV, 1994) . Como notado em cima, "o melhoramento" no aprendizado e memória dentro do contexto 120/278
da presente invenção ocorre quando há uma diferença estatisticamente significativa na direcção de normalidade no ensaio par-associado, por exemplo, entre o desempenho do agente terapêutico em doentes tratados comparado com membros 5 do grupo placebo ou entre ensaios subsequentes dados a um mesmo paciente.
Em animais, muitos modelos de esquizofrenia estabelecidos estão disponíveis para examinar os efeitos benéficos do tratamento; muitos dos que são 10 described nas seguintes referências, assim como em referências citadas no seu interior, e são incorporadas por referência: Saibo Kogaku 2007, 26(1), 22-27;
Cartmell, J. ; Monn, J.A.; Schoepp, D.D. J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291(1), 161-170; Rowley, M; Bristowi L.J.; Hutson, 15 P. H. J. Med. Chem. 2001 15;44(4), 477-501; Geyer, M.A.; Ellenbroek, B; Prog Neuropsichopharmacol Biol Psichiatry 2003, 27(7):1071-9; Geyer, M.A.; Krebs-Thomson, K; Braff,
D.L.; Swerdlow, N. R. Psichopharmacology (Berl) . 2001 156(2- 3) :117-5 4 ; Jentsch, J.D.; Roth, R.H. Neuropsichopharmacology
20 1999, 20(3) :201-25. Os ensaios incluem Prepulse Inhibition (Dulawa, S.C.; Geyer, M.A. Chin J Phisiol. 1996, 39(3):139- 46), ensaio de esteriótipo PCP (Meltzer et al (Em "PCP (Phenciclidine): Historical e Current Perspectives", ed.
E.F. Domino, NPP Books, Ann Arbor, 1981, 207-242), 25 Anfetamina stereotypi essay (Simon e Chermat, J. Pharmacol.
(Paris), 1972, 3, 235-238), PCP hiperactivity (Gleason, S.D.; Shannon, H. E. psichopharmacology (Berl) . 1997, 129(1):79-84 ) e MK-801 hiperactivity (Corbett, R; Camacho, 121/278
F; Woods, Α.T.; Kerman, L.L.; Fishkin, R.J.; Brooks, Κ; Dunn, R.W. Psichopharmacology (Berl). 1995, 120(1):67-74 .
O ensaio de inibição prepulsa pode ser usado para identificar compostos que são eficazes 5 em tratamento da esquizofrenia. O ensaio é baseado nas observações a que animais ou humanos expostos a um som alto irão mostrar um reflexo de choque e que animais ou humanos expostos a uma série de sons de menor intensidade antes do teste com um som de maior intensidade não irão mostrar um 10 reflexo de choque tão intenso. Este nomeado com inibição prepulsa. Pacientes diagnosticados com esquizofrenia
apresentam defeitos na inibição prepulsa, isto é, prepulsos de baixa intensidade deixam de inibir um reflexo de choque para um som de ensaio intenso. Defeitos similares na 15 inibição prepulsa podem ser induzidos em animais através de tratamentos medicamentos (escopolamina, ketamina, PCP ou MK- 801) ou por procriação em isolamento. Estes defeitos na inibição prepulsa em animais podem ser parcialmente revertidos por drogas conhecidas por serem eficazes em 20 pacientes esquizofrênicos. Sente-se que os modelos de inibição prepulsa em animais têm valor para prever a eficávia dos compostos no tratamento esquizofrênico de pacientes.
Em animais, estão disponíveis 25 muitos modelos de dor estabelecidos para examinir os efeitos benéficos do tratamento; muitos que são revistos em Methods in Pain Research, CRC Press, 2001, Kruger, L. (Editor). Ensaios da dor aguda, incluem torção da cauda (d'Amour e 122/278
Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1941, 72, 74-79), placa quente (Eddy, N.B.; Leimbach, D. J Pharmacol Exp Ther. 1953, 107 (3) :385-93), e ensaios de remoção das patas. O ensaio de escrita da fenilbenzoquinona é a medida de dor 5 peritoneovisceral ou visceral. Os ensaios de dor persistente que utilizam um irritante ou agente químico desconhecido como um estímulo nociceptivo, incluem ensaio de formalina ensaio (Wheeler-Aceto, H; Cowan, A Psichopharmacology (Berl) . 1991, 104 (1): 35-44) , adjuvante de Freund (Basile, 10 A. S. et al Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics 2007, 321(3), 1208-1225; Ackerman, N. R. et al ; Arthritis & Rheumatism 1979, 22(12), 1365-74), capsaicina (Barrett, A.C. et al Journal de Pharmacology e Experimental Therapeutics 2003, 307(1), 237-245), e 15 modelos de carragenina. Estes modelos têm uma fase inicial, aguda, seguida por uma segunda fase, inflamatória.
Os modelos de dor neuropática são revistos em Wang e Wang, Advanced Drug Delivery Reviews 2003, e incluem o modelo de Ligação do Nervo Espinal (SNL) 20 (também chamado Modelo; Kim, S.H.; Chung, J.M. Dor 1992 50(3) :355-63; Chaplan et al. , Journal de Neuroscience Methods 1994, 53(l):55-63; Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW,.), modelo de Lesão de Constrição Crônica (CCI) (também chamado Modelo de Bennett; Bennett, G.J; Xie, Y.K Dor 1988 25 33(1) :87-107.) , Modelo de Hipersensibilidade Progressiva Táctil (PTH) (Decosterd, I. Dor, 2002, 100(1), 155-162; Anesth. Analg. 2004, 99, 457-463), modelo Lesão do Nervo Poupado (SNI) (Decosterd, I. Dor, 2002, 100(1), 155-162; 123/278
Anesth. Analg. 2004, 99, 457-463), um modelo de ligação do nervo lombar (Ringkamp, M; Eschenfelder, S; Grethel, E.J.; Hábler, H.J., Meyer, R.A., Jànig, W., Raja, S.N. Dor, 1999, 79(2-3), 143-153), e neuropatia diabética induzida por 5 estreptozocina ou quimioterapia (Courteix, C.; Eschalier, A.; Lavarenne, J. Dor, 1993, 53(1), 81-88; Aubel, B. et al Dor 2004, 110(1-2), 22-32.)·
Os opióides, tais como a morfina, mostram uma eficácia robusta em modelos de dor 10 aguda, tais como ensaios de cauda torcida e placa quente, assim como em ambas as fases inicial e secundária, respectivamente aguda e inflamatória dos ensaios de dor persistente, tais como o ensaio de formalina. Os opióides também mostram eficácia em modelos de dor neuropática, tais 15 como o modelo de Ligação do Nervo Espinal. Os efeitos analgésicos gerais dos compostos opiáceos tais como morfina em modelos de dor neuropática, no entanto, são sugeridos pelo aumento do limite de retirada da pata (PWT) tanto na pata lesionada com na contralateral (não lesionada. Os 20 compostos que são úteis especificamente para o tratamento de estados de dor persistente ou crônica (por exemplo, dor neuropática), tais como gabapentina, tendem a mostrar eficácia em modelos de dor persistente inflamatória e dor neuropática, tais como a formalina (segunda fase) e modelos 25 SNL. Os compostos deste tipo, no entanto, tendem para aumentar o PWT no modelo SNL apenas na pata lesionada. Em adição, estes compostos falham em mostrar eficácia em ensaios agudos tais como o ensaio da cauda tórica e ensaio 124/278
da placa quente, e também falham para mostrar eficácia na fase aguda inicial do ensaio da formalina. A falta de efeito dos compostos nos ensaios de dor aguda suporta a noção de que a ação antinociceptiva destes compostos está relacionada 5 com mecanismos específicos associados com um estado central sensibilizado a seguir a uma lesão. Como um resultado, os compostos que são eficazes em modelos de dor neuropática, tais como o modelo SNL (Chung) , e a segunda fase do ensaio de formalina, mas não são eficazes em modelos de dor aguda, 10 tais como placa quente e torção da cuada, ou na primeira fase do ensaio da formalina sugerem que estes compostos são mais prováveis de serem eficazes em estados de dor persistente e crônica, em vez de estados de dor aguda (ver Tabela 1). Em adição, a sua capacidade para aumentar o PWT 15 no modelo SNL deve ser específica para a pata ipsilateral (Iesionada). Seguem-se referências relevantes e são
incluídas por referência. Singh, L. et ai,
Psichopharmacology, 1996, 127, 1-9. Field, M.J. et al Br. J. Pharmacol . 1997, 121, 1513-1522. Iyengar, S. et al, J. 20 Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 311, 576- 584. Shimoyama, N. et al Neuroscience Letters, 1997, 222, 65-67. Laughlin, T.M. et al J. Pharmacology and
Experimental therapeutics, 2002, 302, 1168-1175. Hunter, J.C. et al European J. Pharmacol. 1997, 324, 153-160. 25 Jones, C.K. et al J. Pharmacology and Experimental therapeutics, 2005, 312, 726-732. Malmberg, A.B.; Yaksh, T. L. AnesthesioIogy, 1993, 79, 270-281. Bannon, AW et al Brain Res., 1998, 801, 158-63. 125/278
Na materialização preferida, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de estados de dor persistente ou dor crônica (por exemplo, dor neuropática). Como descrito em cima, tais compostos podem 5 ser perfilados in vivo avaliando a sua eficácia em modelos de dor aguda e dor neuropática. Os compostos preferidos demonstram eficácia em modelos de dor neuropática, mas não em modelos de dor aguda.
Tabela 1: Perfil de morfina e gabapentina na variedade de 10 modelos animais ___
Modelo Animal Morfina Gabapentina Dor aguda Placa quente + - Torção da cauda + - Formalina (fase inicial) + - Lesão do Tecido/Dor Inflamatória Formalina (segunda fase) + + Carragenina + + Lesão do Nervo/Dor Neuropática Ligação do Nervo Espinal (SNL; Chung) + + Lesão de Constrição Crônica (CCI; Bennet) + +
Existem vários modelos animais com disfunções crônicas do cérebro pensados para refletir os processos subjacentes à epilepsiaa e tonturas/convulsões humanas, tais como aqueles descritos em Epilepsia Res. 2002 15 Jun;50(1-2):105-23 . Tais modelos crônicos incluem um tipo de modelo de epilepsiaa do lobo temporal (TLE), modelos pós- estado de TLE em que a epilepsiaa se desenvolve após um estado epilético sustentado, e modelos genéticos de diferentes tipos de epilepsia. Atualmente, um modelo 20 kindling e modelos pós-estado, tais como modelos de pilocarpina ou kainato, são os modelos mais amplamente usados para estudos em processos epileptogênicos e em 126/278
drogas-alvo através dos quais a epilepsia pode ser prevenida ou modificada. Além disso, as tonturas nestes modelos podem ser usadas para testar os efeitos do medicamento antiepilético. A comparação da farmacologia de modelos de 5 tonturas crônicas com modelos de tonturas agudas (reactivas ou provocadas) em animais anteriormente saudáveis (não epiléticos), tais como um ensaio de tontura máxima de choque eléctrico, demonstra que o teste de medicamentos em modelos crônicos de epilepsia produz dados que são mais preditivos 10 de eficácia clinica e efeitos adversos.
Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar as materializações selecionadas da invenção e não são para ser interpretados como limitando o seu escopo. 15 EXEMPLOS
Procedimentos gerais
Procedimento geral 1: Síntese de análogos Fundidos de Pirrolo
N3 Η
//
O NaOEt1EtOH A-CO2Et Xylene / reflux /Ny--CO2Et
A + N3^CO2Et -► (A M -" (A)J
H H W
No Esquema anterior, o anel A
20 representa qualquer anel aromático substituído ou não com 5
membros. Anéis aromáticos exemplificativos incluem
tiofenos, furanos, tiazoles e pirrolos.
A) Condensação de um Aldeído com Etil Azidoacetato
A solução de aldeído (por
25 exemplo, 1.61 g, 8.41 mmol) e cerca 4 para cerca 7
equivalentes de etil azidoacetato (por exemplo, 4.34 g, 33.7 127/278
mmol) em EtOH anidro (por exemplo, 10.5 raL) foi adicionada gota-a-gota à solução de sódio (por exemplo, 0.8 g) em EtOH anidro (por exemplo, 50.0 mL) a uma temperatura entre cerca 0 'C e cerca -45 'C (tipicamente entre cerca -10 e cerca -5 5 0C (por exemplo, NaCl/ice) ) . A mistura de reação foi agitada durante cerca de 1 hora (h) enquanto a temperatura foi mantida abaixo 0 0C e foi então permitida aquecer à temperatura ambiente (também chamada temperatura ambiente, rt) (por exemplo, durante a noite). A mistura foi encharcada 10 com a solução fria de NH4Cl aquoso saturado ou foi diluída com água (por exemplo, 0.5 L). 0 produto foi extraído com dietil éter ou etil acetato (EtOAc) (por exemplo, 3 □ 0.2 L) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa NaCl saturada (2 □ 0.1 L) , secada (por exemplo, sobre 15 Na2SO4) e filtrada. 0 solvente foi removido in vácuo para dar um etil azidoacrilato. Alternativamente, o solvente foi reduzido in vácuo (por exemplo, para cerca de 50 mL) e a solução resultante foi usada na próxima etapa da reação. B) Ciclização do Etil Azidoacrilato 20 A solução anterior de
etilazidoacrilato em o- ou m-xileno (por exemplo, 150 mL) foi aquecida por refluxo durante um período de tempo entre cerca 15 minutos (min) e 14 h (tipicamente cerca 1 h) . A mistura de reação foi então permitida arrefecer até à 25 temperatura ambiente. A solução foi concentrada in vácuo e o produto em bruto foi purificado (por exemplo, cromatografia de coluna com gel de sílica) para dar um pirrolo etil Ester fundido. 128/278
Procedimento geral 2: Saponificação de Etil e Metil-Ésteres
éster (por exemplo, 0.33 g, 1.2 mmol) em MeOH ou EtOH (por exemplo, 16.5 mL) foi adicionada uma base aquosa, tal como 5 IOM NaOH (por exemplo, 0.6 mL, 6 mmol), 5M KOH (por exemplo, 1.2 mL, 6 mmol) ou IM LiOH (por exemplo, 6 mL) . A solução foi aquecida para uma temperatura entre cerca 80 0C e refluxada durante um período de tempo entre cerca 30 min e cerca 20 h (por exemplo, 5 h) . A mistura de reação foi 10 arrefecida para rt e foi então acidificada. Num exemplo, a mistura foi derramada em água (por exemplo, 200 mL) e o pH da mistura resultante foi ajustado para cerca de pH 1-2 com HCl. Nnoutro exemplo, o excesso de solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dissolvido em ácido cítrico a 5% (por 15 exemplo, 15 mL) . Ainda noutro exemplo, o solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dissolvido na solução saturada de NH4Cl (por exemplo, 15 mL) . A solução
acidificada foi então extraída (por exemplo, 3 □ 100 mL EtOAc) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas (por 20 exemplo, com salmoura), secadas (por exemplo, sobre Na2SO4), filtradas e concentradas in vácuo para dar o ácido carboxíIico. Exemplo 1
Síntese de Análogos de Tiofeno-Pirrolo Fundidos 25 1.1. Síntese de aldeídos intermédios
1.1.a) Síntese de 4-(4-Clorobenzil)tiofeno-2-carbaldeído
H
H
Para a solução ou suspensão de 129/278
20
B(CH)3
O
Ii S
Il -I 0'Ρ(Β0>2 Pd(OAc)2lTPP
Cl' K3PO4, CH3CN n^s/^CHO
90 0C1 16 h
A solução misturada com Pd(OAc)2 (144 mg, 0.64 mmol) e trifenilfosfina (TPP) (136 mg, 0.52 mmol) foi pesada num frasco, dissolvida em acetonitrilo e transferida num frasco Wheaton de 40 mL 5 contendo dietil 4-clorobenzil fosfato (Org. Lett. 2005, 7, 4875-4878; 3.08 g, 11.6 mmol), 5-formiltiofeno-3-ácido ilborónico (2.0 g, 12.8 mmol), K3PO4 (2.72 g, 12.8 mmol) e uma barra de mistura. Gás nitrogênio foi borbulhado através da mistura. 0 frasco foi fechado firmemente e aquecido a 90 10 0C e vigorosamente agitado durante 16 h. A reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (DCM) (3 □ 100 mL) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia de flash (Isco CombiFlash) (0- 15 20% heptano/EtOAc) gerou 4-(4-clorobenzil)tiofeno-2- carbaldeído: 835 mg, 28% de ganho. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.10 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.23 (s, 2H).
1.1.b) Síntese de 4-Fenetiltiofeno-2-carbaldeído
Γ
Br\__IPd(PhCN)2ICl2
PPh3 Cul
s -CH.O _
70 °C ^ „ _
CHO
Sob N2 atmosférico, 4-
bromotiofeno-2-carbaldeído (1.0 g, 5.2 mmol) foi transportado em diisopropilamina (20 mL) . TPP (549 mg, 2.1 130/278
mmol), bis(benzonitriIo)paládio cloreto ([Pd(PhCN)2]Cl2) (400 mg, 1.0 mmol) , e iodeto de cobre (199 mg, 1.0 mmol) foi adicionado. A mistura foi desgaseada com N2 antes de ser adicionado fenilacetileno (1.15 mL, 10.4 mmol), e a reação foi agitada a 70 0C durante 16 h. A mistura foi concentrada para um sólido castanho escuro e cromatografada em 0-15 % EtQAc em heptano para um produzir 4- (feniletinil) tiofeno-2-carbaldeído (981 mg, 88 %) . 1H NMR (4 00 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.93 (d, 1H) , 7.88 (t, 1H) , 7.85 (d, 1H), 7.53 (m, 2H) , 7.38 (m, 3H).
10
Sob N2 atmosférico, 4-
(feniletinil)tiofeno-2-carbaldeído (386 mg, 1.8 mmol) foi dissolvido em EtOAc (6 mL) , e paládio em carbono (Pd/C) (44 mg) foi adicionado. 0 frasco foi evacuado e irrigado com H2 15 (3D. . A reação foi agitada à rt durante a noite com o balão de H2. A mistura foi filtrada através da plug de Celite® e o filtrado foi concentrado para dar 4-fenetiltiofeno-2- carbaldeido (373 mg, 95 %) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.87 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.23 20 (m, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 2.97 (m, 4H) .
l.l.c) Sintese de 4-[2-(4-Clorofenil)-eti1]-tiofeno-3-
carbaldeido
Bri ^o /=O
r\u __
^-OH ^ ·Μ,°Λ*.' rS O
TPP1K3PO4lCH3CN, \--'
Clxx^ 94 0C124 h, 55% ^
Para um frasco de cintilação de 40-mL contendo ácido trans-2-(4-clorofenil)vinilborónico 131/278
(0.42 g, 2.30 mmol), 3-bromo-4-formiltiofeno (0.40 g, 2.09 mmol), K3PO4 (0.490 g, 2.30 mmol), TPP (22 mg, 0.08 mmol, 4 mol%) , Pd(OAc)2 (4.7 mg, 0.02 mmol, 1 mol%) e uma barra de agitação, foi adicionado acetonitrilo (2.5 mL). 0 frasco 5 foi purgado com N2, rolhado firmemente e aquecido a 94 0C (bloco de alumínio muiti-reação) enquanto vigorosamente agitado durante 32 h. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 □ 50 mL) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados 10 e concentrados. A purificação por cromatografia de flash (Isco CombiFlash) 0-10% EtOAc em heptano süportou um 4- [2- (4-clorofenil)-vinil]-tiofeno-3-carbaldeído desejado (285 mg, 54%, pureza >85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 6.99 (d, J=I6.38 Hz, 1 Η) , 7.31-7.36 (m, 2 Η) , 7.45-7.49 (m, 2 15 Η) , 7.50 (d, J=3.20 Hz, 1 Η) , 7.76 (dd, J=16.34, 0.78 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.2 0 Hz, 1 Η) , 10.07 (d, J=0.82 Hz, 1 H) .
vinil]-tiofeno-3-carbaldeído (260 mg, 1.04 mmol) seguindo as 20 condições usadas para hidrogenato 4-(feniletinil)tiofeno-2- carbaldeído para 4-fenetiltiofeno-2-carbaldeído (Exemplo
EtOAc/heptano) gerou 4- ( 4-clorofenetil)tiofeno-3-carbaldeído (188 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 2.86-2.92 (m, 25 2 H), 3.16-3.22 (m, 2 Η) , 6.91 (dd, J=3.20, 0.82 Hz, 1 Η) ,
4- ( 4-Clorofenetil)tiofeno-3-
carbaldeído foi sintetizado entre 4-[2-(4-clorofenil)-
de flash (0-10% 132/278
7.10-7.15 (m, 2 Η), 7.22-7.27 (m, 2 Η), 8.11 (d, J=3.11 Hz, 2 Η), 10.00 (d, J=O.82 Hz, 1 Η).
5-Fenetiltiofeno-2-carbaldeido 5 foi sintetizado entre 5-(feniletinil)tiofeno-2-carbaldeido (4.0 g, 18.8 mmol) seguindo as condições usadas para hidrogenato 4-(feniletinil)tiofeno-2-carbaldeído para 4- fenetiltiofeno-2-carbaldeido (Exemplo l.l.b). 5-
Fenetiltiofeno-2-carbaldeído(3.8 g, 93 %) foi usado na 10 próxima etapa sem posterior purificação 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.83 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.23 (m, 1H), 7.19 (m, 2H) , 6.86 (dt, 1H) , 3.21 (t, 2H) , 3.03 (t, 2H).
1.1.e) Síntese de 5-(4-clorobenzil) tiofeno-2-carbaldeído
O composto titular foi sintetizado entre ácido 5-formiltiofeno-2-ilborónico e dietil 4-clorobenzil fosfato usando as condições para sintetização 4-( 4-clorobenzil)tiofeno-2-carbaldeído (Exemplo 20 1.1.a). A purificação por cromatografia de flash (0-20% heptano/EtOAc) gerou 5- ( 4-clorobenzil)tiofeno-2-carbaldeído (730 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.82 (s, 1H), 7.62 (d, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 6.90 (m, 1H) , 4.17 133/278
(s, 2Η).
l.l.f) Síntese de 4-Benzil-tiofeno-3-carbaldeído
o
o'
o
ο'β /=o P(EtO)2 Q ,Pd(OAc)2lTPP
k3po4, ch3cn/ipa, 80 0C, 16 h, 46 %
O composto titular foi sintetizado entre dietil benzil fosfato (Org. Lett. 2005, 7, 5 4875-4878) e ácido 4-formiltiofeno-3-ilborónico usando as condições para sintetização 5- ( 4-clorobenzil)tiofeno-2- carbaldeído (Exemplo 1.1.a). A purificação por prep-TLC (10% heptano/DCM, eluting 3D) gerou 4-benziltiofeno-3-carbaldeido (204 mg, 46%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 4.29 (s, 2 Η) , 10 6.83-6.86 (m, 1 Η) , 7.20-7.26 (m, 3 Η) , 7.29-7.34 (m, 2 Η) , 8.12 (d, J=3.22 Hz, 1 Η), 9.98 (d, J=0.73 Hz, 1 H). 1.1.g) Síntese de 4-feniltiofeno-3-carbaldeído
ph r-v
ΗΟ'Β /ΐ=ο O", Pd(OAc)2, TPP
(γ~\ k3po4, ch3cn/ipa, vs^ 80 0c1 16 h, 50 %
0 composto titular foi sintetizado entre iodobenzeno e ácido 4-formiltiofeno-3- 15 ilborónico usando as condições para sintetização 5-(4- clorobenzil)tiofeno-2-carbaldeído. Elução dupla por prep- TLC (10% heptano/DCM) permitida para um isolamento de 4- feniltiôfeno-3-carbaldeído (300 mg, 48% ganho). 1H NMR (400
><tt_ /-t-n/-.t \ m _____ -í -d η /-j ύ—o o η υ™ τ υ n η η ο _ π ζ; η zrr, c;
IvInz., LUUI3) lj PjJll-I /.-J^. v1-i-/ U ~ ~> . έ- ^ Ii^, -L il/, ι . -IV I1ILL,
20 Η), 8.27 (d, J= 3 . 2 9 Hz, 1 Η), 9.87 (s, 1 Η) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) □ 185.80, 143.82, 138.91, 134.68, 134.28, 129.30, 128.58, 128.05, 124.76. 134/278
1.1.h) Síntese de 4-(4-Clorobenzil)-tiofeno-3-carbaldeído
o
,P(EtO)7 Q. Pd(OAc)2
o
Ό
Cl
Cl
TPP1 K3PO4, CH3CN 94 0C1 16 h, 58%
S'
O composto titular foi
sintetizado entre 4-clorobenzil dietil fosfato e ácido 4-
5 sintetização 5-(4-clorobenzil)tiofeno-2-carbaldeído (Exemplo 1.1.a). A purificação por prep-TLC (50% heptano/DCM, elução
carbaldeído (58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 4.25 (s, 2 Η) , 6.84-6.88 (m, 1 Η) , 7.14-7.19 (m, 2 Η) , 7.25-7.30 (m, 2 10 Η) , 8.12 (d, J= 3 . 17 Hz, 1 Η) , 9.96 (s, 1 H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) □ 185.52, 140.84, 140.28, 140.02, 138.06, 132.10, 130.31, 128.58, 124.75, 34.70; LCMS- MS (ESI+) 236.68 (M+H).
1.1.i) Síntese de 4-fluoro-tiofeno-2-carboxaldeído e 5- 15 fluoro-tiofeno-2-carboxaldeido
redondo frasco montado com uma barra magnética de agitação sob N2 atmosférico foi adicionado 4-bromo-tiofeno-2-metanol (2.0 g, 10 mmol, 1 equiv) e 30 mL danidro DCM. O frasco da 20 reação foi então arrefecido para 0 0C e tert-butil- difenilsilil cloreto (3.4 g, 3.2 mL, 12.4 mmol, 1.2 equiv) foi adicionado seguido por imidazole (1.06 g, 15.5 mmol, 1.5
formiltiofeno-3-ilborónico usando a condições para
dupla) gerou 266 mg de 4-(4-clorobenzil)tiofeno-3-
A um frasco de 250-mL de fundo 135/278
equiv). A reação foi agitada durante 16 h e foi permitido o equilíbrio à rt. A mistura de reação foi acondicionada em 75 mL DCM e lavada com água. A camada orgânica foi então secada (Na2SO4), filtrada, e evaporada in vácuo. 0 resíduo 5 resultante foi cromatograf ado sob gel de sílica (0 - 10% EtOAc em heptano durante 18 min.—tempo de retenção (tR) do produto: 4-12 min) para dar o desejado ((4-bromotiofeno-2- il)metoxí)-tert-butil difenil silano (4.3929 g, 98%). 1H- NMR (400 MHz, CD3CN) □ ppm 7.66 - 7.71 (m, 4 Η) , 7.39 - 7.51 10 (m, 6 Η) , 7.29 (d, J=I.46 Hz, 1 Η) , 6.77 - 6.81 (m, 1 Η) , 4.89 (d, J=0.93 Hz, 2 Η), 1.06 (s, 9 H).
com um barra magnética de agitação sob N2 atmosférico foi adicionado ((4-bromotiofeno-2-il)metoxi)-tert-butil difenil 15 silano (2.9 g, 6.7 mmol, 1 equiv) e 15 mL de anidro tetrahidrofurano (THF). 0 frasco da reação foi arrefecido para -78 0C e n-BuLi (3.2 mL, 2.5 M, 8 mmol, 1.2 equiv) foi adicionado lentamente, gota-a-gota. A agitação foi continuação a -78 0C durante 1 h. N-
20 fluorobenzenosulfonimida (NFSI) (2.54 g, 8 mmol, 1.2 equiv) foi dissolvida em 7 mL de anidro THF (0.9 mL/mmol reagente) num termo separado sob atmosfera inerte, e foi então adicionada gota-a-gota durante 10 a 15 min para o frasco da reação. A temperatura da reacção foi mantida a -78 0C 25 durante 4 h, e foi subseqüentemente permitido o equilíbrio
A um frasco de 40-mL montado 136/278
para a rt durante a noite. A reação foi encharcada pela adição de aprox. 30 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amônia. A mistura aquosa resultante foi extraída com éter (4 χ 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas 5 (Na2SO4), filtradas, e evaporadas. 0 resíduo resultante foi cromatografado sobre gel de sílica (0 - 10% EtOAc em heptano durante 20 min; tR de produto: 5-15 min) para dar a mistura que foi qualitativamente mostrada por 1H e 19F NMR para conter tert-butil(((4-fluorotiofeno-2-
10 il)metoxi)metil)difenilsilano e tert-butil(((5-
fluorotiofeno-2-il)metoxí)metil)difenilsilano. 2,6 g
isolado como um mistura. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) mostrou picos de assinatura a 7.68, 7.44, e 4.78 ppm que foram indicativos do produto desejado. 19F NMR (37 6 MHz, CD3CN) 15 mostrou um multiplet a aprox. -134 a 133 ppm. 0 material foi transportado sem posterior purificação.
V0-sR1 ^0-R Voh * ^oh
A um frasco de fundo redondo de 100 mL montado com um barra magnética de agitação sob N2 20 atmosférico foi adicionado tert-butil(((4-fluorotiofeno-2- il)metoxi)metil)difenilsilano e mistura de tert-butil (( (5- fluorotiofeno-2-il)metoxi)metil)difenilsilano (2.6 g, 7 mmol, 1 equiv) e 20 mL de anidro THF. Uma solução de tetra n-butil fluoreto de amônia (TBAF) (14 mL, 1 M, 14 mmol, 2 25 equiv) em THF foi então adicionada numa porção e continuada a agitação durante 16 h a 25 °C. A mistura de reação foi transportada num igual volume de éter e lavada com água, 137/278
salmoura, e secada sobre Na2SO4 anidro. A mistura foi filtrada e evaporada. 0 resíduo resultante foi cromatograf ado sobre gel de sílica (gradiente de 0 - 40% EtOAc em pentano durante 20 min. (tR de produto: 10 - 12 5 min.). As fracções isoladas foram consolidadadas e evaporadas cuidadosamente para dar um óleo amarelo (0.791 g, 85%) como um mistura que foi qualitativamente mostrada por 1H e 19F NMR para conter um 4-fluorotiofeno-2-metanol desejado e 5-fluorotiofeno-2-metanol. 1H NMR (400 MHz, 10 CD3CN) mostrou picos de assinatura a 6.97, 6.39, 4.71 e 3.37 ppm que foram indicativos do produto desejado. 19F NMR (376 MHz, CD3CN) mostrou um forte sinal a -130 ppm. 0 material foi transportado sem posterior purificação.
S 25 0C S
A um frasco de fundo redondo 15 de 250-mL montado com uma barra de agitação magnética sob N2 atmosférico a 25 0C foi adicionado uma mistura de 4-fluoro- tiofeno-2-metanol e 5-fluoro-tiofeno-2-metanol (0.79 g, 6.05 mmol, 1 equiv) e 50 mL de DCM anidro. Óxido de Manganésio (IV) (5.26 g, 60.5 mmol, 10 equiv) foi adicionado numa 20 porção, e a agitação foi continuada durante a noite a 25 °C. A reação material foi subseqüentemente filtrada através de uma almofada pequena de Celite®, e o tampão resultante foi lavado extensivamente com DCM. As camadas orgânicas foram evaporadas para dar um óleo castanho claro (0.5998 g, 77%) 25 como uma mistura que foi qualitativamente mostrada por 1H e 138/278
19F NMR para conter 4-fluoro-tiofeno-2-carboxaldeído e 5- fluoro-tiofeno-2-carboxaldeido. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) mostrou um pico de assinatura para um aldeido a 9.75 ppm e um padrão aromático similar assim como um desaparecimento da 5 região hidroxi-meti1 do material inicial. 19F NMR (376 MHz, CD3CN) mostrou um forte sinal a -119.20 ppm. 0 material foi transportado sem posterior purificação.
1.1.j) Síntese de 5-fenetiltiofeno-3-carbaldeido
Sx Pd(OAc)2, PPh3,
\ /} <C\ K3PO41ACN fv
CHO ^^
(E)-5- stiriltiofeno-3-carbal- IO deído foi sintetizado entre 5-iodo-3-tiofeno carboxaldeído e ácido (E)-estirilborónico usando as condições para sintetização 4-(4-clorobenzil)tiofeno-2-carbaldeído. 0
produto em bruto foi cromatografado sobre gel de sílica (0 para 25% EtOAc em heptano durante 30 min) para dar (E)-5- 15 estiriltiofeno-3-carbaldeido (0.115 g, 20% de ganho). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 9.86 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.38 (m, 2H) , 7.31 (m, 1H) , 7.19 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=I6.2 Hz, 1H).
1.) H2, Pd/C, EtOAc \\
2.)PDC, DCM
CHO
20 Pd/C (25 % por peso) foi
adicionado à solução de (E)-5-estiriltiofeno-3-carbaldeído (0.300 g, 1.4 mmol) em EtOAc (5.0 mL) . A reação termo foi evacuada e irrigada (x 3) com H2. A reação foi agitada à rt 139/278
durante a noite sob um balão de H2. A mistura foi filtrada através de um tampão Celite®, lavada com EtOAc (0.2 L) . A solução foi concentrada in vácuo e cromatografada sobre gel de silica (0 para 25% EtOAc em heptano durante 30 min) para 5 um ganho 0.245 g de 5-fenetiltiofeno-3-metilalcoól . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 7.32 (m, 2H) , 7.24 (m, 3H) , 7.01 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 4.60 (d, J=0.98 Hz, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 3.01 (m, 2H), 1.85 (s, 1H).
Dicromato de piridinio (PDC)
10 (0.863 g, 2.30 mmol) foi adicionado à solução de 5-
fenetiltiofeno-3-metilalcoól (0.200 g, 0.92 mmol) em DCM
(5.0 mL) . A mistura foi agitada à rt durante 5 h. A
mistura foi filtrada através de um tampão de Celite® e
lavada com DCM (0.2 L). A solução foi concentrada in vácuo e
15 cromatograf ada sobre gel de silica (0 para 25% EtOAc em
heptano durante 30 min) para dar 5-fenetiltiofeno-3-
carbaldeido (0.045 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 9.86
(s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.38 (m, 2H) , 7.31 (m,
1H) , 7.19 (d, J=16.2 Hz, 1H) , 6.99 (d, J=16.2 Hz, 1H) .
20 1.1.k) Síntese de 5-Fluorotiofeno-3-carboxaldeido
O 1) 1-NMP, nBuLi; o -H TMEDA, sBuLi Vh
THF1 -78 0C
// \\ mh'-'a"v η
2) NFSI1THF s
-78 °C - rt
A N-metil piperazina (1-NMP) (0.54 g, 5.4 mmol) em THF anidro (15 mL) arrefecida a -78 0C foi adicionado nBuLi (2.5 M em hexano, 2.0 mL, 4.9 mmol) gota-a-gota seguido por 3-tiofenocarboxaldeído (0.5 g, 4.5 25 mmol). A mistura resultante foi agitada a -78 0C durante 15 140/278
min ao mesmo tempo que tetrametiletilenediamina (TMEDA) (1.04 g, 8.9 mmol) e sec-butillitium (sBuLi) (1.4 M ciclohexano, 3.8 ml, 5.4 mmol) foram adicionados em seqüência, gota-a-gota. Após agitação 2 h a -78 °C, NFSI 5 (1.4 g, 4.5 mmol) foi adicionada gota-a-gota como uma solução em THF (5 mL) . Após adição de NFSI a um banho de gelo seco foi removida e a reação foi permitida aquecer para 23 °C durante 1 h. Após 4 h, a reação foi encharcada pela adição de H2O (20 mL) e extraída com Et2O (3 χ h30 mL), e os 10 extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, e filtrados. 0 solvente foi removido in vácuo. A purificação por cromatografia de flash de coluna (20% EtOAc em hexanos) suportou um aldeído 5-fluorotiofeno- 3-carboxaldeído desejado como uma mistura com material de 15 início. A mistura foi transportada para a próxima etapa sem posterior purificação. 1.2. Síntese de Esteres Intermédios
Os seguintes etil ésteres foram sintetizados entre o aldeído indicado de acordo com o 20 Procedimento geral IA (para produzir um acrilato intermédio) seguido pelo Procedimento geral IB.
1.2.a) Síntese de etil 2-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-
carboxilato
H
^CO2Et 1) NaOEtl EtOH ^ ^--c02Et
— s \\ N3 2) m-xylene reflux Br S
O
0 composto titular foi 25 sintetizado entre 5-bromotiofeno-2-carboxaldeído (1.61 g, 8.41 mmol) em duas etapas. 0 produto em bruto foi 141/278
cromatografado sobre gel de silica (gradiente 0 para 25% EtOAc em heptano durante 30 min) para dar etil 2-bromo-4H- tieno[3, 2-b]pirrolo-5-carboxilato como agulhas amarelas (0.330 g, 15%). Rf = 0.29 (25:75 heptano / EtOAc); 1H NMR 5 (400 MHz, CDCl3) □ (ppm) 9.03 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3 H) . 1.2.b) Síntese de etil 2 , 3-dibromo-4H-1ieno[3,2- b]pirrolo-5-carboxilato
O composto titular foi 10 sintetizado entre 4,5-dibromotiofeno-2-carboxaldeído (2.0 g, 7.41 mraol) em duas etapas. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica (0- 25% EtOAc/heptano durante 30 min) para dar etil 2,3-dibromo- 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato como um sólido amarelo 15 (0.158 g, 6%). Rf = 0.57 (50:50 heptano/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ (ppm) 9.02 (s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
1.2.c) Síntese de etil 3-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
20 A) Etil 2-azido-3-(4-
metiltiofeno-2-il)acrilato (óleo vermelho-alaranjado) foi sintetizado entre 4-metil-2-tiofenocarbaldeído (1.0 g, 7.9 ramol) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.15 (m, 1H) , 7.10 142/278
(m, 1Η) , 7.09 (m, 1Η) , 4.35 (q, 2Η) , 2.26 (d, 3Η) , 1.39 (t, 3Η) .
Β) O composto titular foi preparado entre etil 2-azido-3-(4-metiltiofeno-2-il)acrilato 5 e foi purificado por cromatografia de flash de coluna (0-20 % EtOAc em heptano) e recristalização entre éter/heptano para dar etil 3-metil-4H-tieno[3, 2-b]pirrolo-5-carboxilato como um sólido laranja (94 mg). LCMS m/e 210 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.04 (s, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 6.94 10 (m, 1H) , 4.38 (q, 2H) , 2.35 (d, 3H) , 1.40 (t, 3H) .
1.2.d) Síntese de etil 2-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
A) Etil 2-azido-3-(5-
metiltiofeno-2-il)acrilato (1.9 g) foi sintetizado entre 5- 15 metil-2-tiofenocarbaldeído (2.0 g, 15.9 mmol) e foi isolado como um sólido laranja após purificação por cromatografia de flash de coluna (100 % heptano) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.14 (m, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 6.74 (m, 1H) , 4.35 (q, 2H), 2.54 (d, 3H), 1.39 (t, 3H). 20 Β) O composto titular foi
preparado entre etil 2-azido-3-(5-rnetiltiofeno-2-il)acrilato e foi isolado para dar etil 2-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo- 5-carboxilato como um sólido amarelo pálido (965 mg). LCMS m/e 210 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.95 (s, 143/278
1Η) , 7.06 (dd, 1Η) , 6.65 (m, 1Η) , 4.36 (q, 2Η) , 2.56 (d, 3Η) , 1.39 (t, 3Η) .
1 . 2.e) Síntese de etil 2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
5 A) Etil 2-azido-3-(5-
clorotiofeno-2-il)acrilato (1.13 g) foi sintetizado entre 5- cloro-2-tiofeno-carboxaldeido (2.0 g, 10.5 mmol) e foi isolado como um sólido laranja após purificação por cromatografia de flash de coluna (100 % heptano) . 1H NMR 10 (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.06 (m, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.89 (d, 1H), 4.36 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
Β) 0 composto titular foi preparado entre etil 2-azido-3-(5-clorotiofeno-2-il)acrilato e foi purificado por cromatografia de flash de coluna (0-20 15 % EtOAc em heptano) para dar etil 2-cloro-4H-tieno[3,2- b] pirrolo-5-carboxilato (418 mg) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.10 (s, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 4.38 (q, 2H) , 1.39 (t, 3H).
1.2.f) Síntese de etil 3-bromo-6H-1ieno[2,3-b]pirrolo-5- 20 carboxilato 144/278
Α) Etil 2-azido-3-(4-
bromotiofeno-3-il)acrilato foi sintetizado entre 4-bromo-3- tiofeno-carbaldeido (2.0 g, 10.5 mmol) e foi isolado como um óleo laranja após purificação por cromatografia de flash de 5 coluna (100 % heptano). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.31 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 4.40 (q, 2H) , 1.42 (t, 3H) .
Β) O composto titular foi preparado entre etil 2-azido-3-(4-bromotiofeno-3-il)acrilato 10 e foi purificado por cromatograf ia de flash de coluna (0-20 % EtOAc em heptano) para dar etil 3-bromo-6H-tieno[2,3- b]pirrolo-5-carboxilato (971 mg) como um sólido amarelo pálido. LCMS m/e 275 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.38 (s, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 4.39 (q, 15 2H) , 1.41 (t, 3H) .
1.2.g) Síntese de etil 3-(4-clorobenzil)-4H-tieno[3,2- b]pirrolo-5-carboxilato
A) Etil 2-azido-3-(4-(4-
20 clorobenzil)tiofeno-2-il)acrilato foi sintetizado entre 4- (4-clorobenzil)tiofeno-2-carbaldeído (835 mg, 3.5 mmol) e foi isolado como um óleo amarelo (657 mg, 54 %) após purificação por cromatografia de flash de coluna (100 % heptano). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.20 (m, 2H) , 7.04 145/278
(m, 2Η) , 7.02 (s, 2Η) , 6.99 (s, 1Η) , 4.27 (q, 2Η) , 3.84 (s, 2Η), 1.30 (t, 3Η).
Β) O composto titular foi sintetizado entre etil 2-azido-3-(4-(4-clorobenzil)tiofeno- 5 2-il)acrilato e foi purificado por cromatografia de flash de coluna (0-20 % EtOAc em heptano) para dar etil 3 - (4 - clorobenzil)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato (350 mg, 58 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.56 (s, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.19 (m, 2H) , 7.10 (d, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 4.34 (q, 10 2H), 4.04 (s, 2H), 1.37 (t, 3H).
1.2.h) Síntese de etil 3-fenetÍ1-4H-tieno[3,2-b]pirrolo- 5-carboxilato
A) Etil 2-azido-3-(4-
fenetiltiofeno-2-il)acrilato (334 mg, 56 %) foi sintetizado 15 entre 4-fenetil-tiofeno-2-carbaldeido (373 mg, 1.7 mmol) e foi isolado como um sólido amarelo após purificação por cromatografia de flash de coluna (100 % heptano) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.29 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 7.17 (m, 3H) , 7.10 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 4.36 (q, 2H) , 2.93 (s, 20 4H), 1.40 (t, 3H).
Β) O composto titular foi preparado entre etil 2-azido-3-(4-fenetiltiofeno-2- 146/278
il)acrilato e foi purificado por cromatografia de flash de coluna (0-20 % EtOAc em heptano) para dar etil 3-feneti1-4H- tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato (188 mg) como um sólido amarelo-laranj a. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.46 (s, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 7.07 (d, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 4.33 (q, 2H) , 3.03 (m, 4H) , 1.38 (t, 3H) . 1.2.Í) Síntese de 3-[2-(4-clorofenil)-etil]-6H-tieno[2,3-
b]pirrolo-5-ácido carboxilico etil ester
NaOEt/EtOH, -5 0C1 45 min, 58%
m-xylene, reflux
OEt -
86.8%
A) Etil· 2-azido-3-{4-[2- ( 4- 10 clorofenil)-etil]-tiofeno-3-il}-acrilato (142 mg, 58%) foi sintetizado entre 4-[2-(4-clorofenil)-etil]-tiofeno-3- carbaldeído (170 mg, 0.68 mmol) e isolado após purificação por cromatografia de flash (Isco CombiFlash, 0-5% EtOAc/heptano) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.41 (t, 15 J= 7 . 14 Hz, 3 Η) , 2.84-2.96 (m, 4 Η) , 4.38 (q, J=7.14 Hz, 2 Η) , 6.83 (d, J=0.55 Hz, 1 Η) , 6.91 (d, J=3.11 Hz, 1 Η) , 7.05-7.10 (m, 2 Η) , 7.23-7.27 (m, 2 Η) , 8.26 (d, J=3.20 Hz, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 333.71 (M-N2).
Β) O composto titular foi 20 preparado entre etil 2-azido-3-{4-[2-(4-clorofenil)-etil]- tiofeno-3-il}-acrilato e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash, 0-5% EtOAc/heptano) para suportar etil 3-[2-(4-clorofenil)-etil]-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- 147/278
carboxilato (112 mg, 87%) como um sólido com cores em palhinha. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.41 (t, J=7.14 Hz, 3 Η) , 2.97-3.01 (m, 4 Η) , 4.39 (q, J=7.08 Hz, 2 Η) , 6.46 (s, 1 Η) , 7.05 (d, J=I. 92 Hz, 1 Η) , 7.08-7.12 (m, 2 Η) , 7.23- 7.27 (m, 2 Η), 9.37 (s, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 333.71 (M+H). 1.2.j) Síntese de etil 2-fenetÍ1-4H-tieno[3,2-b]pirrolo- 5-carboxilato
N3
Qf^jQ-O HO NaCco2Et Qj^UQ^CO*
EtOH
H
xylene N,
reflux
fAJÍ
S'
-CO2Et
A) Etil 2-azido-3-(5-
fenetiltiofeno-2-il)acrilato foi sintetizado entre 5- 10 fenetiltiofeno-2-carbaldeido (1.5 g, 6.9 ramol) e foi isolado como um óleo laranja (832 mg, 37%) após purificação por cromatografia de flash de coluna (100 % heptano) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.30 (m, 2H) , 7.22 (m, 3H) , 7.14 (d, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 6.73 (dt, 1H) , 4.36 (q, 2H) , 3.16 (t, 15 2H) , 3.02 (t, 2H) ,1.3 9 (t, 3H) .
Β) O composto titular foi preparado entre etil 2-azido-3-(5-fenetiltiofeno-2- il)acrilato e foi purificado por cromatografia de flash de coluna (0-20 % EtOAc em heptano) para suportar etil 2- 20 fenetil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato (502 mg, 66 %) como um pale sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.86 (s, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.22 (m, 3H) , 7.07 (dd, 148/278
1Η) , 6.62 (dd, 1Η) , 4.36 (q, 2Η) , 3.17 (t, 2Η) , 3.03 (t, 2Η) , 1.38 (t, 3Η) .
1 . 2.k) Síntese de etil 2-( 4-clorobenzil)-4H-tieno [ 3,2- b]pirrolo-5-carboxilato CU
^ II
Na Cl
N3^zCO2Et
CO2Et
CO2Et
xylene
reflux
Cl
1I
I
-CO2Et
5 A) Etil 2-azido-3-(5-(4-
clorobenzil)tiofeno-2-il)acrilato foi sintetizado entre 5- (4-clorobenzil)tiofeno-2-carbaldeído (730 mg, 3.1 mmol) e foi isolado como um óleo amarelo (84 mg, 8 %) após purificação por cromatografia de flash de coluna 10 (100 % heptano) . 1H NMR (4 0 0 MH ζ, CDCl3) δ (ppm): 7.30 (m, 2 H) , 7.19 (m, 2H), 7.15 (d, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 4.35 (q, 2H) , 4.14 (s, 2H) , 1.39 (t, 3H) .
Β) 0 composto titular foi 15 preparado entre etil 2-aζido-3- (5- (4 -
clorobenzil)tiofeno-2-il)acrilato e foi purificado por cromatograf ia de flash de coluna (0-20 % EtOAc em heptano) para suportar etil 2- (4-clorobenzil)-4H- tieno[3, 2-b]pirrolo-5-carboxi1 ato (42 mg, 55 %). 1H 20 NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.86 (s, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 7.06 (dd, 1H) , 6.67 (d, 1H) , 4.36 (q, 2H) , 4.15 (s, 2H), 1.38 (t, 3H). 149/278
1.2.1) Síntese de etil 3-benzi1-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- carboxilato
A) Etil 2-azido-3-(4-
benziltiofeno-3-il) acrilato foi sintetizado entre 4-benzil- 5 tiofeno-3-carbaldeído (200 mg, 0.99 mmol) e foi isolado após purificação por cromatografia de flash (Isco CombiFlash, 0-5% EtOAc/heptano) (210 mg, 68%). 1H NMR (4 00 MH ζ, CDCl3) □ ppm 1.36 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 4.01 (s, 2 Η) , 4.32 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 6.86- 10 6.91 (m, 2 Η) , 7.16-7.21 (m, 2 Η) , 7.21-7.25 (m, 1 Η) , 7.27-7.33 (m, 2 Η), 8.28 (d, J=3.17 Hz, 1 H).
Β) O composto titular foi preparado entre etil 2-azido-3-(4-benziltiofeno-3-
il)acrilato e foi purificado por crornatografia de 15 flash (Isco CombiFlash, 0-5% EtOAc/heptano) para suportar etil 3-beη ζi1-6H-tieno [ 2, 3-b]ρirro 1o-5-
carboxilato (169 mg, 88%) como um sólido sem-branco. 1H NMR (4 00 MH ζ , CDCl3) □ ppm 1.37 (t, J=7.14 Hz, 3 Η) , 4.04 (s, 2 Η) , 4.34 (q, J=7.14 Hz, 2 H), 6.52 20 (t, J=1.10 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=1.92 Hz, 1 H), 7.20- 7.26 (m, 1 Η), 7.28-7.34 (m, 4 Η), 9.11 (s, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 285.78 (M+H). 150/278
1.2.m) Síntese de etil 3-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- carboxilato
A) Etil 2-azido-3-(4-
feniltiofeno-3-il)acrilato foi sintetizado entre ácido 4- 5 formiltiofeno-3-ilborónico (300 mg, 1.59 mmol) e foi isolado após purificação por cromatografia de flash (Isco CombiFlash, 0-5% EtOAc/heptano) (270 mg, 60%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ 1.30 (t, J=7.13 Hz, 3 Η) , 4.29 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.25 (d, J=3.27 Hz, 1 Η) , 7.27 (s, 1 10 Η) , 7.34-7.37 (m, 2 H) 7.38-7.48 (m, 3 Η) , 8.38 (d, J=3.22 Hz, 1 H).
Β) O composto titular foi preparado entre etil 2-azido-3-(4-feniltiofeno-3-il)acrilato e foi purificado por cromatografia de flash (Isco 15 CombiFlash, 0-10% EtOAc/heptano) para suportar etil 3-fenil- 6H-tieno[2 , 3-b]pirrolo-5-carboxi1ato (170 mg, 71%) como um sólido sem-branco. 1H NMR (4 00 MH ζ, CD3OD) □ ppm 1.40 (t, J= 7 . 13 Hz, 3 H), 4.35 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 7.19 (s, 1 Η) , 7.27 (s, 1 H), 7.2 8-7.34 (m, 1 20 Η) , 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.73-7.7 8 (m, 2 H); LCMS- MS (ESI+) 272.0 (M+H). 151/278
1.2.η) Síntese de etil 3-(4-clorobenzil)-6H-tieno[2,3- b]pirrolo-5-carboxilato
A) Etil-2-azido-3- (4-(4-
clorobenzil)tiofeno-3-il)acrilato (230 mg, 60%) foi 5 preparado entre 4-(4-clorobenzil)-tiofeno-3-carbaldeído (260 mg, 1.1 mitiol) e foi isolado após purificação por cromatografia de flash (Isco CombiFlash, 0-5%
EtOAc/heptano) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.37 (t, J= 7.15 Hz, 3 Η) , 3.98 (s, 2 Η) , 4.32 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 10 6.80 (s, 1 Η) , 6.89 (d, J=3.12 Hz, 1 Η) , 7.08-7.13 (m, 2 Η) , 7.24-7.29 (m, 2 Η) , 8.29 (d, J=3.12 Hz, 1 H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) □ 163.36, 140.46, 137.94, 132.58, 132.20, 130.01, 129.58, 128.69, 125.19, 122.45, 116.63, 62.10, 34.69, 14.16; LCMS- MS (ESI+) 319.75 (M-N2). 15 Β) O composto titular foi
preparado entre etil-2-azido-3-(4-(4-clorobenzil)tiofeno-3- il)acrilato e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash, 0-5% EtOAc/heptano) para suportar etil 3- ( 4-clorobenzil)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilato (158
20 mg, 76%) como um sólido com cores em palhinha. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.37 (t, J=7.14 Hz, 3 Η) , 4.00 (s, 2 Η) , 4.35 (q, J=7.14 Hz, 2 Η) , 6.53 (t, J=I.10 Hz, 1 Η) , 6.87 (d, J=I.92 Hz, 1 Η) , 7.18-7.23 (m, 2 Η) , 7.25-7.30 (m, 2 Η) , 152/278
9.16 (s , 1 Η) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) □ 161.47, 137.90, 137.79, 132.08, 131.64, 131.08, 130.06, 128.56, 128.04, 116.59, 106.77, 60.71, 35.25, 14.43; LCMS- MS (ESI+) 319.72 (Μ+Η).
5 1 . 2.ο) Síntese de etil 6Η-tieno[2 , 3-b]pirrolo-5-carboxilato
+ fC°2B 1)NaOEt'EtOH , fiV^o
^3 2) m-xylene reflux s H
A) Etil 2-azido-3-(tiofeno-3- il)acrilato foi sintetizado entre tiofeno-3-carboxaldeído (4.50 g, 4 0.Ommol) e isolado após purificação por cromatografia de coluna com gel de silica (0 para 25% EtOAc 10 em heptano durante 30 min.). 2.8 g do purificado intermédio foram usados na próxima etapa.
Β) O composto titular foi preparado entre etil 2-azido-3-(tiofeno-3-il)acrilato e foi purificado por recristalização entre DCM para dar etil 6H- 15 tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilato (1.0 g, 13%) como um sólido branco. Rf = 0.51 (50:50 heptano / EtOAc) ; IH NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.40 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 4.39 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 6.92 (d, J=5.37 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=5.37 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=I.90 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H). 20 1.2.p) Síntese de etil 3-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
Br ,, . D„ H
Y\
NaOMe, EtOH \—^ V-CO2Et
S lw 2) m-xylene
CHO
tyj
A) Etil 2-azido-3-(4-
bromotiofeno-2-il)acrilato foi sintetizado entre 4- 153/278
bromotiofeno-2-carboxaldeído (2.0 g, 10.47 mmol) e foi obtido como um resíduo castanho escuro após purificação por cromatografia de coluna com gel de sílica (heptano e EtOAc) (1.8 g) .
5 Β) O composto titular foi
preparado entre etil 2-azido-3-(4-bromotiofeno-2-il)acrilato e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica para dar etil 3-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (27.6 mg, 0.102 mmol, 1%). 1H NMR (400 MHz, 10 acetona) δ ppm 1.34 (t, J=7.13 Hz, 2 H) 3.88 (s, 2 H) 4.34 (q, J= 7 . 13 Hz, 1 H) 7.70 (t, J=I. 34 Hz, 1 H) 7.86 (dd,
J=3.90, 1.51 Hz, 1 H).
1.2.q) Síntese de 2-fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato etil éster e 3-fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-
15 carboxilato etil éster
1. Ethyl azidoacetate/ ., H
Fx ,_l Na", EtOH F\ N ^ ,—r" V-COOEt
+ £yj> __ wycooEt + jrtjr
f S 2. m-Xylene S
1450C &
A) Os acrilatos intermédios (etil 2-azido-3-(4-fluorotiofeno-2-il)acrilato e etil 2- azido-3-(5-fluorotiofeno-2-il)acrilato) foram obtidos entre a mistura de 4-fluoro-tiofeno-2-carboxaldeído e 5-fluoro- 20 tiofeno-2-carboxaldeído (1.4 g, 10.8 mmol, 1 equiv) . A mistura foi purificada por cromatografia de coluna com gel de sílica (0 - 15% EtOAc em heptano durante 20 min, tR de produto: 3-5 min.) para dar um óleo pálido (0.37 g, 14%). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) mostrou picos de assinatura na 25 região aromática entre 6.5 - 7.8 ppm e um padrão de etil 154/278
és ter a 4.3 ppm e 1.3 ppm. 19F NMR (376 MHz, CD3CN) mostrou um forte sinal a -127.60 ppm.
Β) A mistura de etil 2-azido- 3-(4-fluorotiofeno-2-il)acrilato e etil 2-azido-3-(5- 5 fluorotiofeno-2-il)acrilato (0.37 g) foi dissolvida em m- xiIeno 10 mL) e aquecida a 145 0C durante 20 min na rolha do frasco de 40-mL. 0 m-xileno foi evaporado in vácuo e o resíduo resultante foi cromatografado sobre gel de sílica (0 para 40% EtOAc em heptano durante 30 min) para dar dois 10 produtos: (a) 0.15 g de um óleo pálido impuro com um Rf = 0.25 (10:90 EtOAc/heptano), que manchava uma cor violeta clara quando desenvolvido usando um isaldeído e calor, que foi posteriormente purificado através de preparativo HPLC usando um sistema de purificação Chromeleon (mistura de 15 metanol/0.1% ácido fórmico-1% acetonitrilo mistura, 50 mm Dinamax C-18, 28 mL/min (gradiente inicial de 20% metanol e aumentando para 100% durante 7 min) para dar etil 2-fluoro- 4H-tieno[3, 2-b]pirrolo-5-carboxilato (48.9 mg, 3%). tR de produto: 4.2 - 4.4 min. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) □ ppm 20 10.10 (s, 1 Η), 6.98 - 7.05 (m, 1 Η), 6.69 (dd, J=2.05, 0.49 Hz, 1 H), 4.29 (q, J=7.09 Hz, 2 Η) , 1.33 (t, J=7.13 Hz, 3 H) . 19F NMR (376 MHz, CD3CN) □ ppm -122.18 (d, J=2.29 Hz, 1 F) . (b) 10.5 mg de óleo pálido impuro com um Rf = 0.30 (10:90 EtOAc/heptano), que manchava uma cor vermelha clara 25 quando desenvolvido usando um isaldeído e calor, foi posteriormente purificado através de preparativo HPLC como descrito em cima (40% - 100% metanol durante 7 min) para dar etil 3-fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato (5.4 mg, 155/278
0.3%). tR de produto: 3 - 3.4 min. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) □ pprn 10.30 (s, 1 Η) , 7.06 (t, J=2.05 Hz, 1 Η) , 6.90 (d, J=2.54 Hz, 1 Η) , 4.32 (q, J=7.09 Hz, 2 Η) , 1.34 (t, J=7.10 Hz, 3 H) . 19F NMR (376 MHz, CD3CN) □ ppm -144.16 (t, J=2.29 5 Hz, 1 F) .
1.2.r) Síntese de etil 2-fenetil-6H-tieno[2,3-b]pirrolo- 5-carboxilato
H
A) Etil 2-azido-3-(5-
fenetiltiofeno-3-il)acrilato foi preparado entre 5- 10 fenetiltiofeno-3-carboxaldeído (0.106 g, 0.49 mmol) em EtOH (2.0 mL) e crornatografado sobre gel de silica (0 para 10% EtOAc em heptano durante 20 min) .
Β) O composto titular foi 15 sintetizado entre etil 2-azido-3-(5-fenetiltiofeno-3- il)acrilato e purificado por cromatografia de coluna com gel de silica (0 para 25% EtOAc em heptano durante 30 min) para dar etil-2-fenetil-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilato como um sólido amarelo (0.013 g, 9%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ 20 (ppm) 9.09 (s, 1 Η) , 7.30 (m, 2 Η) , 7.22 (m, 3 Η) , 6.98 (d, J=I.95 Hz, 1 Η) , 6.66 (d, J= 0.6 Hz, 1H) , 4.36 (q, J=7.0 Hz, 2 Η), 3.13 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.38 (t, J=7. Hz, 3 H). 1.2.s) Síntese de etil 2-fluoro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- carboxilato 156/278
O
1) ethyl azidoacetate H NaH, EtOH,-5 °C
\ 3 S—N nPt
S 2) m-xylene, 1400C η
A) Etil 2-azido-3-(5-
fluorotiofeno-3-il)acrilato foi preparado entre 5- fluorotiofeno-3-carbaldeido (como uma mistura com 3- 5 tiofenocarboxaldeido, 0.29 g, -2.2 mmol) em EtOH (8.5 mL) e usado sem purificação na próxima etapa da reação.
Β) 0 composto titular foi sintetizado entre o intermédio anterior e purificado por preparativo RP-HPLC (10-100% gradiente 0.1% ácido fórmico em IO H2O para CH3CN durante 10 min) para suportar etil 2-fluoro- 6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilato puro como um sólido branco (0.030 g, 15%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ (ppm) 6.99 (m, 1 Η) , 6.56 (m, 1 Η) , 4.31 (q, J=7 . 3 Hz, 2 H) 1.36 (t, J=7.3 Hz, 3 H) . 19F NMR (282 MHz, CD3OD) □ ppm -132.24 (1 F) . 15 LCMS m/e 214 (M+H).
1 . 2.t) Síntese de metil 3-fluoro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- carboxilato
ι S\ N3^CO2Et JO 150°C /s^n-A
F CHO ROHt ^ XyleneS
CHO EtOH CO2Me F
A) Metil 2-azido-3-(4- fluorotiofeno-3-il)acrilato foi preparado entre A-
20 fluorotiofeno-3-carbaldeido (Ozaki et al US 6,995,144 B2 (2006); 6.0 mmol em 10 mL de DCM) e purificado por cromatografia (0.53g, 37%).
B) 0 composto titular foi sintetizado entre metil 2-azido-3-(4-fluorotiofeno-3-
25 il)acrilato e purificado por preparativo RP-HPLC. 0 157/278
acetonitrilo foi removido sob vácuo e a camada aquosa foi extraída com metil tert-butil éter (MTBE) . 0 resíduo foi então transportado em DCM e lavado com solução de cloreto de amônica, água, e salmoura. A camada orgânica foi secada com 5 sulfato de sódio, filtrada, e o filtrado foi evaporado para suportar metil 3-fluoro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilato (170 mg, 36%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ (ppm) 7.04 (d, J=5.5 Hz, 1 Η) , 6.90 (d, J=5.5 Hz, 1 H).
10 1.3. Síntese de etil 2-(4-clorobenzi1)-6H-tieno[2,3-
Sob N2 e a 0 °C, para um frasco de cintilação de 40-mL montado com uma barra de agitação magnética foi adicionado cloreto de alumínio (0.7 g 5.28 15 mmol) e etil 6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilato (0.61 g, 3.14 mmol, 0.9 equiv) em solução em 10 mL dicloroetano (DCE). 4-Clorobenzoil cloreto (0.92 g, 5.28 mmol) foi então adicionado a 0 0C e a agitação foi continuada durante 2 h como uma reação foi permitida para aquecer à rt. A reação 20 foi arrefecida e foi adicionado uma taça cheia de gelo. A mistura aquosa foi extraída χ 3 com EtOAc. A camada orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada in vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado via ISCO Companion ( 0-30% gradiente EtOAc / 25 heptano durante 30 min) para dar etil 2-(4-clorobenzoil)-6H- 158/278
tieno[ 2,3-b]pirrolo-5-carboxilato (0.34 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J=I .13 Hz, 3 Η) 4.43 (q, J=7.13 Hz, 2 Η) 7.17 (d, J=I.81 Hz, 1 Η) 7.50 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.77 - 7.86 (m, 2 H) 10.03 (s, 1 H) .
5 Sob N2 e à rt, para um frasco
de cintilação de 40 mL montado com a barra de agitação magnética foi adicionado etil 2-( 4-clorobenzoi1)-6H- tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilato (0.203 g, 0.61 mmol) em solução de 5 mL em THF. AlCl3 (0.22 g, 1.67 mmol, 2.75 10 equiv) e NaBH4 (0.116 g, 3.0 mmol, 5 eq.) são adicionados ao mesmo tempo. A mistura foi aquecida para refluxo durante 2 h. A reação foi arrefecida para a rt e o solvente foi evaporado. O produto em bruto foi purificado através de ISCO Companion (0-30% EtOAc/heptano durante 30 min) para dar 15 etil 2-(4-clorobenzil)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilato (0.050 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 4.11 (s, 2 H) 4.37 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 6.71 (s, 1 H) 7.00 (d, J=I. 76 Hz, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 9.41 (s, 1 H) . 20 1.4. Síntese de metil 6-metil -4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
/
^ - .—N
Ól (Me)2NH, CH2O {jT~( ^
\N^COOMe AcOH \|-^COOMe
H H
Sob N2, para 9 mL de ácido acético glacial foi adicionado N,N-dimetilamina (40% solução 159/278
aquosa) (437 mg, 9.94 mmol), formaldeido (37% aqueous solução) (283 mg, 9.90 mmol), e metil 4H-tieno[3,2- b]pirrolo-5-carboxilato (1.8 g, 9.94 mmol). A temperatura foi mantida entre 0 - 5 0C enquanto os componentes foram 5 adicionados. A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 1 h, e então permitida manter-se à rt durante 12 h. A mistura foi derramada em 30 g de ice, e foi levada para pH 10 por adição cuidadosa de 10% de hidróxido de sódio. Não foi permitido que a temperatura excedesse 10 0C enquanto a 10 base foi adicionada. A substância gomosa que precipitou, solidificou quando armazenada num frigorífico durante a noite. 0 sólido foi recolhido e secado em vácuo. Foi recristalizado em éter de petróleo (30 - 60 °C) para produzir metil 6-[(dimetilamino)metil]-4H-tieno[3,2-
15 b]pirrolo-5-carboxilato (1.65 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 2.36 (s, 6 H) 3.86 (s, 3 H) 3.89 (s, 2 H) 6.85 (d, J-5.32 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 9.84 (s, 1 H) .
[ (dimetilamino)metil]-4H-1ieno[3, 2-b] pirrolo-5-carboxilato 20 (0.34 g, 1.45 mmol) foi adicionado metiliodeto (1.48 mL, 2.37 mmol). A mistura pode manter-se à rt durante 1 h, e então o metiliodeto foi removido. O sal resultante foi dissolvido em metanol absoluto (5 mL) . A esta solução foi cuidadosamente adicionado borohidrido de sódio (1.23 g, 3.25 25 mmol) em pequenas porções. Após a adição estar terminada, a
/
H
Sob N2, para metil 6- 160/278
mistura de reacção foi diluída para um volume de 25 mL pela adição de ácido 3N hidroclórico. A mistura foi armazenada num firgorífico durante a noite, e então um precipitado azul foi dissolvido em metilciclohexano a fever, e a solução foi 5 tratada com Darco (carvão ativado) e filtrada. 0 filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia sobre gel de siIica (0 durante 40% EtOAc em heptano durante 30 min) para dar metil 6-metil-4H-tieno[3 , 2-b]pirrolo-5-carboxilato (0.12 g, 43%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ PPm 2.53 (s, 3 H) 3.91 10 (s, 3 H) 6.92 (d, J-5.27 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 8.81 (s, 1 H) .
1.5. Síntese de metil 6-fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-
carboxilato
H TMSCH2N2 ν
/n^ CO H —-~ ,_^'NV-C02Me
/ryj MeOH CMr
S ^
4H-tieno[3,2-b] pirrolo-5-
15 ácido carboxílico (3.0 g, 17.9 mmol) foi dissolvido em MeOH
anidro (50.0 mL) e arrefecido para 0 °C. A solução (2 M em
hexanos, Aldrich) de trimetilsilildiazometano (45 mL) foi
adicionada em porções e a cor amarela do TMSCH2Nz
permaneceu. A agitação continuou durante 10 min e então o
20 solvente foi removido com um fluxo de N2. O resíduo foi
cromatografado sobre gel de sílica (5%-40%, 30 min, EtOAc em
heptano) para dar metil 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-
carboxilato (2.8 g, 86% ganho). 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) □
ppm 3.90 (s, 3 H) 6.95 (dd, J=5.32, 0.78 Hz, 1 H) 7.13 (dd,
25 J=I. 88, 0.76 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=5.37 Hz, 1 H) 9.02 (br. s,
1 H) . 161/278
S
O
N N^-CO2Me NaH 3
JJ SEMCI
S'
CO2Me
S'
Metil 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-
5-carboxilato (2.8g, 15.45 mmol) foi dissolvido em 150 mL THF anidro. NaH (3.0 g, 60% óleo dispersion, 75 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante 15 min. SEMCl [ (2- 5 trimetilsilil)-etoximetil cloreto] (0.7 mL, 3.95 mmol) foi adicionado gota-a-gota durante 5 min. A reação foi agitada 1 h à rt e então CUIDADOSAMENTE derramada em 25 g de gelo esmagado com agitação. A solução aquosa foi extraída com EtOAc, secada ( Na2SO4), filtrada e evaporada in vácuo para 10 dar um resíduo verde. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (EtOAc em heptano, 3%-10%, 3 h, TLC visualizado com KMnO4 com calor) para dar metil 4-(2- trimetiIsilanil- etoximetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-
carboxilato (3.85 g, 80% ganho). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) 15 □ ppm -0.08 (s, 9 H) 0.84 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 3.54 (t, J= 7 . 8 8 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 5.94 (s, 2 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.55 (d, J=5.37 Hz, 1 H).
etoximetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato (2.89 g, 20 9.27 mmol) foi dissolvido em 60 mL EtOH. Uma solução 2 M de LiOH (46 mL) foi adicionada e a reação foi aquecida durante
Metil 4-(2-trimetilsilanil- 162/278
75 0C durante 30 min. EtOH foi removido com um fixo de N2. 0 resíduo foi transportado em 300 mL água e acidificado para pH 2 com HCl concentrado que deu um precipitado branco. 0 precipitado foi extraída em EtOAc. A solução foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada in vácuo para dar 4-(2- trimetilsilanil-etoxímetil)-4H-tieno[3 , 2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico (2.57 g, 93% ganho). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) □ ppm -0.08 (s, 9 H) 0.77 - 0.91 (m, 2 H) 3.55 (t, 2 H) 5.96 (s, 2 H) 7.23 (d, J= 5. 37 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.55 (d, J=5.37 Hz, 1 H).
meti1)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico (1.9 g, 6.4 mmol) foi dissolvido em THF anidro (250 mL) e arrefecido para -78 °C. n-BuLi (1.6 M em hexanos, 12 mL, 19.2, 3 equiv) foi adicionado durante 5 min e agitado a -78 0C durante 60 min. A solução de NFSI (3.1 g, 9.6 mmol, 1.5 equiv) em 15 mL THF anidro foi adicionada durante 15 min e a reação foi agitada a -78 0C durante 5 h e então permitida aquecer para Irt durante a noite. A reação foi arrefecida num banho de gelo, encharcada com 6N HCl, e então extraída com EtOAc e evaporada in vácuo para dar 5.5 g de resíduo escuro. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (DCM em EtOAc) para dar um resíduo mais puro. Este resíduo foi cromatografado através de HPLC de fase prep inversa (RP-
4- (2-Trimetilsilanil-etoxí- 163/278
HPLC) para dar 360 mg de 2-fluoro isómero (2-fluoro-4-( (2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-tieno[3, 2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico) e uma mistura separada de material de inicio e 6-fluoro isómero (6-fluoro-4-((2-
(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-tieno [3, 2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico). Esta última mistura foi convertida para o correspondente metil éster através do TMSCH2N2. A mistura de ésteres foi cromatografada sobre gel de silica (E t OAc em heptano, 5%-20%) para dar metil 6-fluoro-4-((2- (trimetilsilil) etoxi)metil)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-
carboxi lato (16 mg, 0.0485 mmol, 0.8% ganho). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) □ ppm -0.08 (s, 9 H) 0.80 - 0.87 (m, 2 H) 3.49 - 3.57 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 5.88 (s, 2 H) 7.29 (dd, J=5. 32, 2.20 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=5.32 Hz, 1 H).
°Ί H
^Vco2Me f^r*0**
\ / x Ethylenediamine
S F DMF, 80 0C F
Metil 6-fluoro-4-( (2-
(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-tieno[3,2-b] pirrolo-5-
carboxilato (16 mg, 0.0485 mmol) foi dissolvido em 3 mL DFM anidro. TBAF (IM THF, 0.485 mL, 10 equiv) e etilenediamina (0.10 mL, 87.45 mg, 1.455 mmol, 30 equiv) foram adicionados, e a reação foi aquecida para 80 0C durante 1 h e então permitida arrefecer para rt durante a noite. TLC (1/1 EtOAc em heptano, visualizado com anisaldeido e calor) indicou uma reação completa. 0 produto foi particionado com solução de 164/278
LiCl e EtOAc, secado (Na2SO4), filtrado, evaporado in vácuo na camada orgânica para dar um resíduo. 0 resíduo foi passado através de 5 g de gel de sílica (1/1 EtOAc em heptano) para dar metil 6-fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- 5 carboxilato (9 mg , 94% ganho) como um sólido branco. A regioquímica de fluorina foi determinada através de experiências NMR-NOE. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) □ ppm 3.86 (s, 3 H) 7.03 (dd, J=5.21, 2.29 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 10.81 (br. s., 1 H) . 19F NMR (376 MHz, (CD3)2CO) □ ppm 10 -155.88 (dd, J=27.47, 2.29 Hz, 1 F) .
1.6. Síntese de etil 4-bromo-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-
carboxilato
Br
A uma solução de etil 6H- tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilato (0.06 g, 0.31 mmol) em 15 diclorometano (1 mL) foi adicionado TBAF (IM THF, 0.4 6 mL) seguido por NBS (0.07 g, 0.4 mmol). A mistura resultante foi agitada a 2 3 0 C durante 16 h ao mesmo tempo que a totalidade da mistura da reacção foi colocada numa coluna de gel de sílica. A Cromatografia de flash de 20 coluna (20% EtOAc em hexanos) suporta um pico principal contendo uma mistura de produtos de 4- bromo e 2,4-dibromo. A separação do produto desejado entre um bi-produto por RP-HPLC (10-100% gradiente 0.1% ácido fórmico em H2O para CH3CN durante 10 min) suporta etil 25 4-bromo-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilato (0.03 g, 35% ganho) . 165/278
1.7. Síntese de etil 4-bromo-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- carboxilato
^rv/ bq^ea TBAF, NBS Β,-ΥΧ^
S-^N OEt S N OEt \
O
OEt
O tBuO
tBuO
A etil 6H-tieno[ 2,3-b]pirrolo- 5-carboxilato (0.12 g, 0.62 mmol) dissolvido em 5 diclorometano (4 mL) foi adicionado N, N-diisopropiletilamina (DIPEA) (0.32 mL, 1.85 mmol) seguido por t-butil dicarbonato (BOC2O) (0.20 g, 0.92 mmol) e 4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP) (0.015 g, 0.12 mmol). The a mistura de reacção combinada foi agitada a 23 0C durante 3 h ao mesmo tempo que 10 a mistura de reação foi transferida diretamente para uma coluna de gel de sílica. A cromatografia de flash de coluna (20% etil acetato em hexanos) suporta um intermédio protegido por carbamato 6-tert-butoxícarbonil-6H-tieno[2,3- b]pirrolo-5-ácido carboxílico etil éster em ganho 15 quantitativo.
A 6-tert-butoxicarbonil-6H-
tieno[2,3-b]pirrolo-5-ácido carboxílico etil éster (0.09 g, 0.31 mmol) como uma solução em diclorometano (1 mL) foi adicionado TBAF (IM THF, 0.4 6 mL) seguido por N- 20 bromosuccinimida (NBS) (0.07 g, 0.4 mmol). A mistura resultante foi agitada a 23 0C durante 16 h, tempo após o qual a totalidade da mistura de reação foi colocada directamente na coluna de gel de sílica. A cromatografia de coluna de flash (20% etil acetato em hexanos) suporta 6- 25 tert-butoxicarboni1-2-bromo-6H-tieno[2 , 3-b]pirrolo-5-ácido carboxílico etil éster (0.04 g, 36% ganho). 166/278
1.8. Síntese de etil 3-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
H d H
Br\/N CO2Et CuCI. DMF \^NN_C02Et
QJ -' Qr
Etil 3-bromo-4H-tieno[3,2-
5 b]pirrolo-5-carboxilato (200 mg, 0.730 mmol) foi dissolvido em 20 ml DFM anidro. Cloreto de cobre (150 mg, 1.52 mmol, 2 equiv) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 140 0C durante 16 h. A reação foi arrefecida, dividida entre água e EtOAc, e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e 10 evaporada in vácuo. Cromatografia (gel de sílica,
heptano/etil acetato) gerou etil 3-cloro-4H-tieno[3,2- b] pirrolo-5-carboxilato (112 mg, 74% ganho) . 1H NMR (400 MHz, (CD3)2C(O)) □ ppm 1.33 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 4.31 (q, J-I.11 Hz, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 11.45 (br. s., 1 15 H) .
1.9 Síntese de etil 4-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- carboxilato
Cl
o
OEt NCS s OEt
0 composto titular foi
sintetizado entre etil 6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilato 20 (0.20 g, 1.02 mmol) e NCS (0.17 g, 1.2 mmol) usando as condições de halogenação para sintetização etil 4-bromo-6H- tieno[2 , 3-b]pirrolo-5-carboxilato. A separação do produto desejado por RP-HPLC (10-100% gradiente 0.1% ácido fórmico em H2O para CH3CN durante 10 min) suportou etil 4-cloro-6H- 167/278
tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilato (0.044 g, 19% ganho). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ (ppm) : 9.96 (br s, 1H) , 6.98 (d, J - 5.4Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 5.4Hz, 1H) , 4.43 (q, J = 7.1Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1Hz, 3H) . 13C NMR (101 MHz, CD3OD) □ (ppm): 161.1, 136.8, 131.3, 124.4, 123.5, 121.5, 116.5, 61.3, 14.6. LCMS m/e 230 (M+H).
1.10. Síntese de Ácidos carboxilicos entre Esteres
Os seguintes compostos foram sintetizados através de saponificação dos seus ésteres correspondentes, por exemplo de acordo com o Procedimento geral 2 .
1.10.a) Síntese de 3-metil-4H-tieno[3, 2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico (2)
H H
Nn^CO2B NaOH . V^hVco2H
MJr fu
o composto titular foi sintetizado entre etil 3-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (94 mg, 1.1 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2. 0 produto em bruto foi purificado por
cromatografia de gel de sílica para dar 3-metil-4H- tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico 2 (57 mg) com 100% de pureza (HPLC) . LCMS m/e 182 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.04 (s, ltt) , 6.94, (m, 1H) , 2.32 (d, 3H) . l.lO.b) Síntese de 2-metii-4H-tieno[3, 2-b]pirrolo-5-áeido carboxílico (3)
H H
/N CO2Et Na0H . .-n^CO2H
jryr Jiy^r
Q S 168/278
O composto titular foi preparado entre etil 2-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (250 mg, 1.2 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatografia de gel de silica para dar 2-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico
3 (117 mg) em 100% de pureza (HPLC) . LCMS m/e 182 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 6.98 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 2 . 52 (d, 3H) .
l.lO.c) Síntese de 2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico (4)
H H
/N CO2Et NaOH , ^nX-CO2H
aj0jr -Ί^γ ^jrpr
o composto titular foi sintetizado entre etil 2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (250 mg, 1.1 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatografia de gel de silica para dar 2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico
4 (164 mg) em 100 % de pureza (HPLC) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.01 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H) .
1.10.d) Síntese de 2-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico (5)
H
H
N^ CO2Et NaOH
jyj jryi,
Br-^s— MeOH1 reflux Br^s
0 composto titular foi preparado entre etil 2-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (Procedimento geral 2) e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica (25 durante 100% 169/278
EtOAc em heptano durante 30 min) para dar 2-bromo-4H- tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 5 como um sólido verde claro com 97% de pureza (HPLC) (0.09 g, 30%). Rf = 0.06 (50:50 heptano / EtOAc) ; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) □ 5 (ppm) 12.65 (s, 1 H) 12.04 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) . LCMS m/e 246 (M+H) .
l.lO.e) Síntese de 2,3-dibromo-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- ácido carboxilico (6)
H
O composto titular foi 10 sintetizado entre etil 2,3-dibromo-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (0.158 g, 0.45 mmol) (Procedimento geral 2) e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica (0-100% EtOAc /heptano) para dar 2, 3-dibromo-4H-tieno[3,2- b]pirrolo-5-ácido carboxilico 6 como um sólido castanho 15 claro em 97% de pureza por HPLC (0.054 g, 38%). Rf = 0.07 (1:1 heptano/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) □ (ppm) 12.80 (s, 1 H) 12.55 (s, 1 H) 7.08 (S/ 1 H) . LCMS m/e 324 (M+H).
Note :
l.lO.f) Síntese de 6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-ácido
20 carboxilico (7)
OH
KOH . r\_J
íí —N MeOH, reflux ^r. ^h
^S H SH
0 composto titular foi sintetizado entre etil 6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilato (0.140 g, 0.72 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e 170/278
purificado por cromatografia de coluna com gel de silica (0 durante 100% EtOAc em heptano durante 30 min) para dar 6H- tieno[2, 3-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 7 como um sólido branco (9 mg, 7.5%). Rf = 0.15 (50:50 heptano / EtOAc) com 5 99% de pureza (HPLC) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 6.95 (dd, J=5.42 Hz e J=8.0 Hz, 2 H) 7.01 (s, 1 H) . LCMS m/e 168 (M+H).
l.lO.g) Síntese de 3-bromo-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-ácido carboxilico (8)
Bry_/V--co2Et 6rVzV^co2H
Il V\ / NaOH [/ \\ T
IO o composto titular foi
sintetizado entre etil 3-bromo-6H-tieno[2, 3-b]pirrolo-5- carboxilato (300 mg, 1.1 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2. 0 produto em bruto foi purificado por
cromatografia de coluna com gel de silica para dar 3-bromo- 15 6H-tieno[2, 3-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 8 (164 mg) em 100% de pureza (HPLC). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 6.96 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) .
l.lO.h) Síntese de 3-benzi1-6H-1ieno[2 , 3-b]pirrolo-5-ácido carboxilico (9)
20 O composto titular foi
preparado entre etil 3-benzi1-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- carboxilato (167 mg, 0.585 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatografia de fIash (Isco CombiFlash, 0-100% EtOAc/heptano) para dar 3- 171/278
benzil-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 9 (122 mg, 81%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 4.00 (s, 2 Η) , 6.58 (t, J=I-OO Hz, 1 Η) , 6.79 (s, 1 Η) , 7.14-7.31 (m, 5 H) ; LCMS- MS (ESI+) 257.9 (M+H) ; HPLC 5 (UV = 100%), (ELSD = 100%).
l.lO.i) Síntese de 3-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-
O composto titular foi preparado entre etil 3-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- 10 carboxilato (165 mg, 0.61 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatograf ia de flash (Isco CombiFlash, 0-100% EtOAc/heptano) para suportar 3-fenil-6H- tieno[2,3-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 10 (120 mg, 81%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ 15 ppm 7.18 (s, 1 Η) , 7.27 (s, 1 Η) , 7.28-7.34 (m, 1 Η) , 7.44 (t, J= 7 . 6 6 Hz, 2 H), 7.74-7.78 (m, 2 H) ; LCMS- MS (ESI+) 244.0 (M+H); HPLC (UV= 100%), (ELSD= 100%).
l.lO.j) Síntese de 3-(4-clorobenzil)-4H-tieno[3,2-
b]pirrolo-5-ácido carboxilico (14)
0 composto titular foi sintetizado entre etil 3-(4-clorobenzil)-4H-tieno[3,2- b]pirrolo-5-carboxilato (170 mg, 0.53 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2. O produto em bruto foi purificado por 172/278
cromatografia de gel de silica para dar 3-(4-clorobenzil)- 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 14 em 100% de pureza (HPLC) . LC/MS: m/e 292 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7.25 (m, 4H) , 7.06 (s, 1H) , 6.87 (m, 1H) , 5 4.04 (s, 2H).
l.lO.k) Síntese de 3-fenetil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- ácido carboxilico (15)
sintetizado entre etil 3-fenetil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- 10 carboxilato (188 mg, 0.63 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatograf ia de coluna com gel de silica para dar 3-feneti1-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- ácido carboxilico 15 (118 mg, 69 %) em 95.5 % de pureza (HPLC) . LCMS m/e 272 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 15 (ppm): 7.22 (m, 4H) , 7.15 (Μ, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 3.02 (m, 4H) .
1.10.1) Síntese de 3-( 4-clorofenetil)-6H-tieno[2,3-
b]pirrolo-5-ácido carboxilico (16)
20 sintetizado entre etil 3-(4-clorofenetil)-6H-tieno[2,3- b]pirrolo-5-carboxilato (110 mg, 0.33 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatografia de
O composto titular foi
O composto titular foi 173/278
IO
20
flash (Isco CombiFlash, 0-100% EtOAc/heptano) para suportar 3- (4-clorofenetil)-6H-tieno [2, 3-b]pirrolo-5-ácido
carboxilico 16 (66 mg, 65%) como um sólido sem-branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 2.93-3.03 (m, 4 Η) , 6.50 (s, 1 Η) , 7.01 (s, 1H) , 7.12-7.17 (m, 2 Η) , 7.20-7.24 (m, 2 H) ; LCMS-MS (ESI+) 305.72 (M+H); HPLC (UV = 98%), (ELSD = 100%). l.lO.m) Síntese de 2-fenetil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico (18)
H N,
-CO2Et
KOH
MeOH
O composto titular foi
sintetizado entre etil 2-fenetil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-
carboxilato (290 mg, 0.97 mmol) de acordo com o Procedimento
geral 2. O produto em bruto foi purificado por
cromatografia de gel de sílica e recristalização (EtOAc)
para dar 2-fenetil-4H-tieno[3, 2-b]pirrolo-5-ácido
carboxilico 18 (70 mg) em 100% de pureza (HPLC). LC/MS: m/e
272 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.21 (m, 5H) ,
6.99 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.99 (m, 2H).
1 . 10.n) Síntese de 2-(4-clorobenzil)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-
5-ácido carboxilico (19) Ck _ o
KOH / MeOH
OEt
-NH ' V^s ^H
O
O composto titular foi preparado entre etil 2-(4-clorobenzil)-6H-tieno[2,3- b]pirrolo-5-carboxilato (50 mg, 0.15 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica para dar 2-(4-clorobenzil)- 174/278
6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 19 (9 mg) em 95 % de pureza. LC/MS: m/e 290 (M-H) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.13 (s, 2 Η) , 6.75 (s, 1 Η), 6.94 (s, 1 Η), 7.23 - 7.35 (m, 4 H) .
5 1.10.o) Síntese de 2-( 4-clorobenzil)-4H-tieno[3,2-
b]pirrolo-5-ácido carboxilico (20)
O composto titular foi preparado entre etil 2-(4-clorobenzil)-4H-tieno[3,2- 10 b]pirrolo-5-carboxilato (42 mg, 0.13 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica e HPLC para suportar 2-(4-clorobenzil)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 20 (12 mg) em 100% de pureza (HPLC). LC/MS: m/e 15 290 (M-H) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.28 (m, 4H) , 6.96 (d, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 4.15 (s, 2H) .
l.lO.p) Síntese de 3-(4-clorobenzi1)-6H-tieno[2,3-
b]pirrolo-5-ácido carboxilico (29)
O composto titular foi 20 preparado entre etil 3-(4-clorobenzil)-6H-tieno[2,3- b]pirrolo-5-carboxilato (152 mg, 0.475 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatografia de fIash (Isco CombiFlash, 0-100% EtOAc/heptano) para dar 3-(4- clorobenzil)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 29 175/278
(102 mg, 73%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 4.00 (s, 2 Η) , 6.62 (t, J=0.96 Hz, 1 Η) , 6.79 (s, 1 Η) , 7.23-7.30 (m, 4 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) □ 164.59, 140.11, 139.87, 133.12, 132.61, 132.37, 131.53, 5 129.55, 129.47, 117.51, 108.00, 36.19/ LCMS- MS (ESI+) 291.72 (M+H); HPLC (UV = 99.2%), (ELSD = 100%).
l.lO.q) Síntese de 3-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico (49)
10 sintetizado entre etil 3-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (27.6 mg, 0.102 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 para dar 3-bromo-4H-tieno[3,2- b]pirrolo-5-ácido carboxilico (15.6 mg, 62%) em 99% de pureza (HPLC) . 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 7.22 (s, 1 15 H) 7.49 (s, 1 H) 11.33 (br. s., 0.05 H) . LCMS m/e 246 (M+H).
l.lO.r) Síntese de 6-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico (52)
20 sintetizado entre metil 6-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (0.10 g, 0.5 mmol) de acordo com o Procedimento geral IA e foi purificado por cromatograf ia de coluna com gel de sílica (0 durante 100% EtOAc em heptano durante 30
O composto titular foi
H
H
0 composto titular foi 176/278
min) para dar 6-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 52 como um sólido (19 mg, 20%) em 94.7% de pureza (HPLC) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.48 (s, 3 H) 6.93 (d, J= 5.2 7 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=5.27 Hz, 1 H) . LCMS m/e 180 (M-H).
l.lO.s) Síntese de 6-fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido
carboxilico (54)
0 composto titular foi sintetizado entre metil 6-fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- 10 carboxilato (9 mg, 0.0451 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado usando um cartucho de 5 g de gel de siIica (DCM/ EtOAc) para dar 6-fluoro-4H-tieno[3,2- b]pirrolo-5-ácido carboxilico 54 (3.3 mg, 41%) em 100% de pureza (HPLC) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 6.92 (dd, 15 J=5.22, 2.25 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=5.27 Hz, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, CD3OD) □ ppm -158.76 (br. s., 1 F) .
l.lO.t) Síntese de 2-fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido
carboxilico (55)
l_l 1. NaOH1MeOH η
N 70- 80 0C ,N rnni_|
COOEt 2. 10% v/v aq. HCI fX_J
XM P^/
0 composto titular foi 20 sintetizado entre etil 2-fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (0.0489 g, 0.23 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 para dar 2-fluoro-4H-tieno[3,2- b]pirrolo-5-ácido carboxilico 55 (38.6 mg, 91%) como um 177/278
sólido de cor creme em 97.3% de pureza. LC/MS m/e 183.7 (Μ- Η). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 7.03 (s, 1 Η) , 6.64 (d, J=I.66 Hz, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, CD3OD) □ ppm -123.29 (d, J=I .91 Hz, 1 F) .
5 l.lO.u) Síntese de 3-fluoro-4H-1ieno[3, 2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico (56)
0 composto titular foi sintetizado entre etil 3-fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (0.0054 g, 0.023 mmol) de acordo com o 10 Procedimento geral 2 e foi purificado por preparativo HPLC usando um sistema de purificação Chromeleon (30% durante 100% sobre 7 min metanol/0.1% ácido fórmico-1% acetonitrilo em água, 50 mm Dinamax C-18, 28 mL/min) para dar 3-fluoro- 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 56 (0.8 mg, 17%) 15 em 97% de pureza (HPLC, UV) e 100% (ELSD) . LC/MS m/e 184 (M-H) . Tempo de retenção de produto: 2.5 - 2.8 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 7.01 (d, J=2.25 Hz, 1 Η) , 6.84 (d, J= 2 . 4 9 Hz, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, CD3OD) □ ppm -145.73 (t, J=2 .29 Hz, 1 F) . 20 10.v) Síntese de 2-fenetil-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-
ácido carboxilico (59)
0 composto titular foi sintetizado entre etil 2-feneti1-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- 178/278
carboxilato (0.33 g, 1.2 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica (25 durante 100% EtOAc em heptano durante 30 min) para dar 2-fenetil-6H-tieno[2 , 3-b]pirrolo-5-ácido
5 carboxilico 59 (13 mg, 3 %) como um sólido sem-branco em 94 % de pureza (HPLC) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ (ppm) 7.21 (s, 1 Η) , 6.88 (s, 1 Η) , 6.61 (s, 1 Η) , 3.09 (m, 1 Η) , 2.97 (m, 1 H). LCMS m/e 270 (M-H).
l.lO.w) Síntese de 4-bromo-6H-1ieno[2 , 3-b]pirrolo-5-ácido 10 carboxilico (64)
Br Br
P
nrW° -sã· €TW
S-j^jsj' OEt MeOH S N OH
0 composto titular foi sintetizado entre etil 4-bromo-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- carboxilato (0.03 g, 0.11 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2, e foi purificado por RP-HPLC (10-100% gradiente 15 0.1% ácido fórmico em H2O para CH3CN durante 10 min) para dar 4-bromo-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 64 como um sólido sem-branco (0.022 g, 78% ganho). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ (ppm) 7.04 (d, J=5. 5 Hz, 1 Η) , 6.90 (d, J=5. 5 Hz, 1 H) .
20 1 . 10.x) Síntese de 2-bromo-6H-1ieno[2,3-b]pirrolo-5-ácido
NaOH Λ .P
carboxilico (65)
Br-YTW3 —
S-j^N XOEt MeOH S # °H
IBUO^0
0 composto titular foi sintetizado entre 6-tert-butoxícarbonil-2-bromo-6H-
tieno[2,3-b]pirrolo-5-ácido carboxilico etil éster (0.04 g, 179/278
0.11 itntiol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por RP-HPLC (10-100% gradiente 0.1% ácido fórmico em H2O para CH3CN durante 10 min) suportado 2-bromo-6H- tieno [2,3-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 65 como um sólido sem-branco 5 (0.020 g, 70% ganho). Note-se que um grupo tert-butiloxicarbonil foi removida sob as condições de reação. 1H NMR (4 0 0 MHζ, CD3OD) □ (ppm) 7.07 (s, 1 Η) , 6.96 (s, 1 H).
l.lO.y) Síntese de 2-fluoro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-ácido carboxilico (66)
H H
M NaOH NL COOH
o_/NV-COOEt -► S—(Τ V-OUUH
]0 ,XPr MeoH F-V^r
0 composto titular foi sintetizado entre etil 2-fluoro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- carboxilato (0.03 g, 0.14 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por RP-HPLC (10-100% gradiente 0.1% 15 ácido fórmico em H2O para CH3CN durante 10 min) para suportar 2-fluoro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 66 como um sólido rosa claro (0.019 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ (ppm) 6.98 (s, 1 Η) , 6. 56 (d, J=2 . 6 Hz, 1 H) . 19F NMR (282 MHz, CD3OD) □ ppm -132.58 (1 F) . LCMS m/e 186 20 (M+H) .
1 . 10 . z) Síntese de 3-cloro-4H-tieno[3 , 2-b]pirrolo-5-ácido
carboxilico (67)
C'\ /N^c0oEt LiOH. EtOH _/N^CO,H
ç\Ji ' — Vm "
0 composto titular foi sintetizado entre etil 3-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- 25 carboxilato (100 mg, 0.4353 mmol) de acordo com o 180/278
Procedimento geral 2. 3-Cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 67 foi isolado puro sem purificação (35.3 mg, 40% ganho). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 7.08 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H).
l.lO.aa) Síntese de 3-fluoro-6H-tieno[2, 3-b]pirrolo-5-ácido carboxilico (68)
S-^-H NaOH
F
0 composto titular foi sintetizado entre metil 3-fluoro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- carboxilato (53.7 mg, 0.2518 mmol) de acordo com o 10 Procedimento geral 2 e foi purificado por RP-HPLC para suportar 3-fluoro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-ácido carboxilico 68 (30 mg, 65%) como um sólido ligeiramente rosa. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) □ (ppm): 6.97 (d, J=O. 48Hz, 1H) , 6.43 (d, J= 2 . 93, 1H) , 4.9 (br s, 2H) . 19F NMR (282 MHz, CD3OD) □ ppm: 15 -134.56 (s, 1F) . 13C NMR (75.4 MHz, CD3OD) □ (ppm): 164.1, 152.5, 149.0, 105.9, 105.8, 98.9, 98.5. LCMS. m/e = 186 (M+H).
1.10.bb) Síntese de 4-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-
carboxilato (69)
^V-CO2Et -_
Cl CI
20 0 composto titular foi
sintetizado entre etil 4-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- carboxilato (0.04 g, 0.11 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por RP-HPLC (10-100% gradiente 0.1% ácido fórmico em H2O para CH3CN durante 10 min) . A fracção 181/278
desejada foi tratada sob vácuo para remover o acetonitrilo, e a restante foi extraída com MTBE. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônia saturada, água, e salmoura; secada sobre sódio sulfato; filtrada e evaporada para dar A- 5 cloro-6H-tieno[2 , 3-b]pirrolo-5-carboxilato 69 como um sólido branco (0.013 g, 37% ganho). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ (ppm) : 7.04 (d, J=5.5Hz, 1H) , 6.94 (d, J=5.5Hz, 1H) . 13C NMR (101 MHz, CD3OD) □ (ppm): 163.2, 138.1, 131.8, 124.6, 122.7, 116.8, 111.5. LCMS m/e = 202 (M+H).
10 1.11. Síntese de 6-cloro-4H-1ieno[3, 2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico (70)
com a barra de agitação magnética a 25 0C foi adicionado 4H- tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico (0.1 g, 0.599 mmol, 15 1 equiv) e 2 mL de DFM anidro. N-clorosuccinimida (NCS) (0.08 g, 0.599 mmol, 1 equiv) foi subseqüentemente adicionada e os conteúdos da reação termo agitados durante 1 h a 25 °C antes de aquecer o frasco da reação a 55 0C durante 12 h. A reação foi então arrefecida para 25 0C e 20 foi diluída com EtOAc (10 mL) . A mistura resultante foi então lavada com água (5 mL) χ 3. A fase orgânica foi secada em MgSO4 anidro, filtrada, e evaporada in vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido num pequeno volume de metanol, filtrado através de um filtro de seringa de 0.45 25 micron, e posteriormente purificadoatravés preparativo de
H
H
A um frasco de 20 mL montado 182/278
HPLC usando um sistema de purificação Chromeleon. Uma mistura de 0.1% de ácido fórmico / 1% de acetonitrilo em água (fase aquosa) e metanol (sem modificador adicionado - fase orgânica) usando uma coluna de 50mm Dinamax HPLC C-18 a 5 28 mL/min (gradiente inicial de 40% de metanol e aumentando para 100% durante 7 min) suporta 6-cloro-4H-tieno[3,2- b]pirrolo-5-ácido carboxilico 70 desejado (5.5 mg, 5%) com pureza por HPLC de 100% (UV) e 100% (ELSD). LC/MS m/e 199.9 (M-H) . tR de produto: 2.3 - 2.7 min. 1H NMR (400 MHz, 10 CD3OD) □ ppm 7.41 (d, J=5.32 Hz, 1 Η), 6.97 (d, J=5.27 Hz, 1 H) .
1.12. Síntese de 6-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico (71)
15 0 composto titular foi
sintetizado entre 4H-tieno[3, 2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico (0.1 g, 0.599 mmol, 1 equiv) e N-bromosuccinimida (NBS) (0.107 g, 0.599 mmol, 1 equiv) de acordo com o método de halogenação relatado no Exemplo 1.10 para a clorinação de 20 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico (com NCS) para 6- cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxilico,
fornecendo um 6-bromo-4H-tieno[3, 2-b]pirrolo-5-ácido
carboxilico 71 desejado (15.5 mg, 10.5%) com pureza por HPLC de 100% (UV) e 100% (ELSD) . LC/MS m/e 243.9 (M-H) . tR de 25 produto: 2.5 - 2.8 min. 1H NMR (4 00 MHz, CD3OD) □ ppm 7.42 (d, J=5.32 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=5.32 Hz, 1 H). 183/278
Exemplo 2
Síntese de Análogos Furano-Pirrolo Fundidos 2.1. Síntese de aldeídos intermédios
2.1.a) Síntese de 4-fenetil-furano-2-carbaldeído
o ^ Cul, Pd(PhCN)2Cl2
\\ r^O + rT^T^ HP(NbUtyI)3BF4, HN(Z-Pr)2
Br dioxane, rt
5 Uma mistura sólida de 4-bromo-
2-furaldeído (1.50 g, 8.57 mmol), PdCl2(FCN)2 (197 mg, 0.514 mmo 1) e CuI (65.0 mg, 0.343 mmol) foi irrigada com um fluxo de árgon durante 1 min. A solução de HP (t-butil) 3BF4 (298 mg, 1.03 mmol) e diisopropilamina (1.80 mL, 12.9 mmol) em 10 dioxano (9 mL) foi adicionada a uma mistura sólida seguida por fenilacetileno (1.13 mL, 10.3 mmol). A reação foi agitada à rt sob um atmosfera de árgon durante 15 h antes de ser filtrada através de um tampão de gel de sílica com EtOAc. A solução foi então concentrada in vácuo e
15 cromatografada sobre gel de sílica para dar 4-feniletinil- furano-2-carbaldeído como um óleo incolor (1.54 g, 92%). Rf = 0.35 (1:9 heptano / EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 9.68 (d, J=O.5 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 3 H) 7.33 (d, J=O.7 Hz, 1 H).
H2, Pd/Carbon
20 A uma solução de 4-
feniletinil-furano-2-carbaldeído (1.54 g, 7.84 mmol) em MeOH 184/278
foi adicionado Pd/C (154 mg, 10% Pd por peso) . Foi aplicado
vácuo à mistura de reacção e preenchida (x4) com H2. A
reação foi agitada à rt durante 14 h sob um atmosfera de H2
antes de ser filtrada através de um tampão de Celite® com
5 EtOAc. A reação foi então concentrada in vácuo para dar 4-
fenetil-furano-2-carbaldeído como um óleo incolor (1.53 g,
97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 9.59 (d, J=O.6 Hz, 1
H) 7.40 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.20 - 7.26
(m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.05 (d, J=O.6 Hz, 1 H) 2.87 -
10 2.94 (m, 2 H) 2.78 - 2.85 (m, 2 H).
2 . 1.b) Síntese de 5-benzil-furano-2-carbaldeído
o
H9 „ --W-^0-P-O Pd(OAc)2, PPh3, K3PO4
HO' XjT^O + MeCN, /-PrOHp 80 °C
0 composto titular foi sintetizado entre ácido 5-formilfurano-2-ilborónico (0.80 g, 5.7 mmol) e benzildietilfosfato (1.5 g, 6.3 mmol) usando 15 as mesmas condições usadas para a sintetização de 4-(4- clorobenzil)tiofeno-2-carbaldeído. A purificação por cromatografia de flash gerou 5-benzil-furano-2-carbaldeído como um sólido castanho (0.37 g, 65%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.56 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.24 - 7.28 (m, 2 H) 7.17 (d, J=3 . 5 Hz, 1 H) 20 6.19 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 4.07 (s, 2 H) .
2.1.c) Síntese de 4-benzil-furano-2-carbaldeído
o
Y^ o 9 ~ PPh3lPd(OAc)2
-θ'ΡΓ°; ^ K3PO,
O-B + íí T u O
o 2:1 MeCN/IPA
0 composto titular foi sintetizado entre 5-formilfurano-3-boronic ácido pinacol 185/278
éster (878 mg, 3.95 itimol), e benzildietilfosf ato (1.25 g, 5.14 mmol) usando as mesmas condições usadas para sintetização 4-(4-clorobenzil)tiofeno-2-carbaldeído, com a excepção de que trifenilfosfina e Pd(OAc)2 foram dissolvidos 5 em 2:1 CH3CN/álcool isopropilico. A purificação por
cromatografia de flash gerou 4-benzil-furano-2-carbaldeído como um sólido branco (300 mg, 41%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 9.56 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.24 - 7.28 (m, 2 H) 7.17 (d, J=3. 5 Hz, 1 H) 6.19 (d, J=3 . 6 Hz, 1 H) 10 4 . 07 (s, 2 H) .
2.1.d) Síntese de 4-vinilfurano-2-carbaldeído
.ycHO S*XBu Λ-™0
/— K3PO4, TPP ==/
Br Pd(OAc)2, DMF1
100 0C, (37%)
0 composto titular foi sintetizado entre 4-bromo-furano-2-carbaldeído (1.1 g, 6.29 mmol) e ácido vinilborónico dibutil éster (1.67 mL, 7.54 15 mmol) usando as mesmas condições usadas para sintetização 4- (4-clorobenzil)tiofeno-2-carbaldeído, com a excepção que a reação foi executada em DMF (20 mL) . A purificação por cromatografia de flash (0-30% EtOAc em heptano) gerou 4-νiηi1furano-2-carba 1deido como um óleo 20 laranja; ganho 2 82 mg (37%). 1H NMR (4 00 MH ζ, CDCl3) □ ppm 5.31 (dd, J=1 0.8 8, 0.93 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J=17.57, 0.54 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=17.55, 10.91 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 Η) , 9.66 (d, J=O . 59 Hz, 1 H) . 186/278
2.1.e) Síntese de 4-ciclopropilfurano-2-carbaldeído
_ .OH
/0N^CHO O-B K3PO4, PCy3 u /
y_f ---- v '
a/ Pd(OAc)2, toluene/H20,
IOO0C1 (31%)
0 composto titular foi sintetizado entre 4-bromo-furano-2-carbaldeído (300 mg, 1.71 mmol) e ácido ciclopropilborónico (17Img, 1.99mmol), usando 5 as condições para sintetização 4-(4-clorobenzil)tiofeno-2- carbaldeido, com a excepção que a reação foi executada em tolueno (7.5 mL) e água (0.5 mL) , e trifenilfosfina foi substituída por triciclohexilfosfina (48 mg, 0.17 mmol). A purificação por cromatografia de flash (0-60% EtOAc em 10 heptano) gerou 4-ciclopropilfurano-2-carbaldeído como um óleo laranja 72 mg (31%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 0.55-0.61 (m, 2 Η) , 0.90-0.97 (m, 2 Η) , 1.69-1.77 (m, 1 Η) , 7.00 (d, J=O.78 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=0.59 Hz, 1 Η), 9.58 (d, J=O.49 Hz, 1 H). 15 2 .1.f) Síntese de 4-isopropilfurano-2-carbaldeído
Vr., / x^CHO CHO AICI3'>CI
Cr
A uma suspensão contendo cloreto de alumínio (24 g, 180 mmol) em 100 mL de CS2 foi adicionado 2-furaldeído (9.8 mL, 156 mmol). A esta mistura foi adicionada gota-a-gota isopropil cloreto (14.3 mL, 156 20 mmol), e a mistura resultante agitada à rt durante 24 h. A mistura escura foi cuidadosamente derramada em 250 g de gelo agitados vigorosamente, e então extraída com éter (5 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 187/278
água, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas através de uma almofada de gel de silica, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de flash (0-5% EtOAc em heptano) para dar 4-isopropilfurano-2-carbaldeido como um óleo laranja (NMR pureza ~ 85%): Ganho 3.5 g (16%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.25 (d, J=6.88 Hz, 6 Η) , 2.80-2.91 (m, 1 Η) , 7.16-7.18 (m, 1 Η) , 7.47 (q, J=O.91 Hz, 1 Η) , 9.61 (d, J=O.59 Hz, 1 H).
2 .1.g) Síntese de (Z)-4-(prop-l-enil)furano-2-carbaldeído
Br,
β \\ 7 B(OH>?, ( Xchq
SZxOHO Pd(OAc)2lPh3P O CHO
K3PO4 , DMF 100 0C 16 hr
IO 0 composto titular foi
sintetizado entre 4-bromo-furano-2-carboxaldeído (1.1 g, 6.3 mmol, 1 equiv) e cis-propeno ácido borónico (0.65 g, 7.5 mmol, 1.2 equiv) usando as condições para
sintetização 4-(4-clorobenzil)tiofeno-2-carbaldeido,
15 com a excepção que a reação foi executada em DMF (20 mL). 0 resíduo resultante foi purificado através de ISCO Companion (0-25% EtOAc/heptano durante 30 min, tempo de retenção de produto: 23 - 2 6 min) para dar (Z)-4-(prop-l-enil)furano-2-carbaldeído (0.4130 g, 48% 20 ganho). LC/MS m/e 136.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD,CN) δ (ppm) : 9.59 (d, J=0. 63 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 Η) , 7.42 (s, 1 Η) , 6.23 (dd, J=H.4 0 , 1.68 Hz, 1 H), 5.79 - 5.89 (m, 1 H), 1.87 (dd, J=7.10, 1.78 Hz, 3
H) . 188/278
2 . 1.h) Síntese de 4-(trifluorometil)furano-2-carbaldeido
Br
/0Vv^ NBS/AIBN, CCL
yj Fifiux—- H
F3C F3C
A solução de 2-metil-4- tri fluorometil-furano (J. Heterociclic Chemistry 1970, 7, 269-272) (340 mg, 2.26 mmol), N-bromosuccinimida (423 mg, 5 2.38 mmol) e azobisisobutironitrilo (19 mg, 0.11 mmol) em tetracloreto de carbono (10 mL) foi refluxada durante 1.5 h, e então arrefecida para a rt e filtrada através de um tampão de algodão. 0 solvente foi evaporado para dar 2- (bromometil)-4-(trifluorometil)furano como um óleo laranja 10 (508 mg, 98%) . 0 produto era suficientemente puro por NMR protão que foi necessário na purificação posterior. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 4.46 (d, J=O.44 Hz, 2 Η) , 6.56 (d, J=O.49 Hz, 1 Η), 7.77 (m, 1 H).
Br
.Ov / 1.) HMTA1 H7Q, reflux, 1hT /°yCHO \\ // 2.) cone. HCI, reflux, 1h \—í/
F3C F3C
A mistura de 2-bromometil-4- tri fluorometil-furano (500 mg, 3.57 mmol),
hexametilenetetramina (HMTA) (637 mg, 4.54 mmol) e água (2.6 mL) foi colocada num frasco de 50 mL em forma de pêra 20 equipado com uma coluna vigreaux que é ligada por um condensador de gelo seco arrefecido a -78 °C. A mistura foi aquecida a refluxo durante 1 h, e então tratada com concentrado de HCl (1.7 mL) . 0 refluxo foi mantido durante 1 hora adicional antes da reação ser arrefecida para a rt, 25 diluída com água e extraída com DCM (4 χ 50 mL) . Os 189/278
extractos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4) e cuidadosamente concentrados para dar 4-(trifluorometil)furano-2-carbaldeído. 1H NMR (400 MHz , CDCl3) □ ppm 7.37 (m, 1 Η) , 8.01 (m, 1 Η) , 9.74 (d, J=O. 54 5 Hz, 1 H).
2 .1. i) Síntese de (E)-4-eestirilfurano-2-carbaldeído
sintetizado entre 4-bromo-furano-2-carboxaldeído (1.1 g, 6.3 10 mmol, 1 equiv) e ácido trans-fenilvinil-borónico (1.4 g, 9.4 mmol, 1.5 equiv) usando as condições usadas para sintetização 4-( 4-clorobenzil)tiofeno-2-carbaldeído, com a excepção que a reação foi executada em DMF (25 mL) . 0 resíduo resultante foi purificado através de ISCO Companion 15 ( 0-30% EtOAc/heptano) e preparativo HPLC usando um sistema de purificação Chromeleon (0.1% ácido fórmico / 1% acetonitrilo mistura em água (fase aquosa) e metanol (sem modificador adicionado - fase orgânica) usando a 50 mm Dinamax HPLC C-18 coluna a 28mL/min (gradiente inicial de 20 40% metanol e aumentando durante 100% sobre 7 min)) suportando um produto limpo, tempo de retenção de produto: 3.4 - 3.6 min. Quantidade de (E)-4-estirilfurano-2- carbaldeído isolado: 89.1 mg (7% ganho). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 9.62 (d, J=0.59 Hz, 1 Η) , 7.91 (s, 1 Η) , 25 7.63 (d, J=O.63 Hz, 1 Η) , 7.50 - 7.55 (m, 2 Η) , 7.35 - 7.42 (m, 2 Η) , 7.26 - 7.32 (m, 1 Η) , 7.08 (s, 2 H) .
Br
100 0C 16 hr
0 composto titular foi 190/278
2.1.j) Síntese de 4-metil-2-furaldeído
Q-^CO2H
n-BuLi (1.6 M), -78 °C DMF, THF
OHC
CO2H
Sob N2, a solução de ácido 3-
metil-2-furóico (2.0 g, 15.9 mmol) em THF (80 mL) foi arrefecida para -78 0C e n-BuLi (1.6 M em hexano) (20.8 mL, 5 33.3 mmol, 2.1 equiv) foi adicionado gota-a-gota. A mistura foi mantida, durante 30 min a -78 °C, e então a solução de DMF (6.11 mL, 79.4 mmol, 5 equiv) em THF (20 mL) foi adicionada. Após ser agitada durante 3 h a -78 °C, a mistura de reação foi aquecida até à rt. A reação foi encharcada com 10 cloreto de amónio aquoso saturado e então a mistura de reação foi dividida entre água e éter. A camada de éter foi lavada com água, e então secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (0 durante 15 30% EtOAc em heptano durante 30 min) para dar ácido 5- formil-3-meti 1-2-furóico (0.9 g, 37%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 7.29 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H) .
Sob N2, foi aquecido ácido 5- formil-3-meti1-2-furóico (0.83 g, 0.54 mmol) num aparelho de 20 destilação a 250-260 0C na presença de cobre (0.17 g, 0.27 mmol, 0.5 equiv) e quinolina (1.5 mL) . Após 45 min, o
furaldeído (0.32 g, 54%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.04
sistema foi arrefecido
e o destilado deu 4-metil-2- 191/278
- 2.18 (πι, 3 Η) 7.09 (s, 1 Η) 7.46 (d, J=O.78 Hz, 1 Η) 9.45
- 9.71 (m, 1 Η).
2.1 . k) Síntese de 4-fluorofurano-2-carbaldeído
n-BuLi, CBr2F2
THF1 -78 0C
A uma solução de tert-butil- 5 dimetil-prop-2-iniIoxi-silano (11.6 g, 6.78 mmol) em THF seco (190 mL) foi adicionado nBuLi (46.6 mL, 1.6 M solução em hexano) gota-a-gota (através de um adição em funil) durante 30 min a 0 0C sob N2. A mistura de reação foi agitada à rt durante 1.5 h antes de ser arrefecida para -78 10 0C. Então, CF2Br2 (18.8 mL, 20.3 mmol) foi adicionada gota- a-gota durante 30 min. Após agitação durante 2.5 h a -78 °C, a mistura de reação foi encharcada com a solução saturada de NH4Cl e foi extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 15 anidro, filtrados, e concentrados. A distilação por vácuo (0.35 - 0.7 Torr) gerou (4-bromo-4,4-difluoro-mas-2- iniloxi)-tert-butil-dimetil-silano (15.4 g, 76% ganho) como um líquido amarelo (55-70 °C) : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ 0.15 (s, 6 Η) , 0.93 (s, 9 Η) , 4.46 (t, J = 4.08 Hz, 2 H) ; 20 19F NMR (376.19 MHz, CDCl3) □ -33.01 (t, J = 4.1 Hz, 2F) .
\ J/ RwF 37% CH2Oaq, In
-sí 7
Br THF/H20 O^^ ^h ÓH
Para a solução agitada de (4- bromo-4,4-difluoro-mas-2-iniloxi)-tert-butil-dimetil-silano (9.0 g, 30.1 mmol) e HCHO (37 wt % solução em água, 3.36 mL, 192/278
4 5.1 mitiol) em THF/H20 (38.6 mL, 4/1, v/v) foi adicionada pó de índio (4.14 g, 36.1 mmol) à rt. Após agitação vigorosa durante 22 h, a mistura de reação foi filtrada através de Celite®, e um bolo de filtro foi lavado seqüencialmente com 5 solução de NH4Cl e EtOAc. Após separação das camadas, a camada aquosa foi extraída com E t OAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de flash em gel de sílica IO eluindo com 0-100% de EtOAc em heptano para suportar 5- (tert-butildimetiIsililoxí)-2,2-difluoropent-3-em-1-o1 (3.3 g, 44%, óleo levemente pálido) e propargil álcool 4,4- difluoropent-2-ine-l, 5-diol (0.85 g 21 %, óleo pálido límpido) livre. Álcool 5-(tert-butildimetilsiliIoxi)-2,2- 15 difluoropent-3-em-l-o1 sililado: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ .0.14 (s, 6 Η) , 0.92 (s. 9 Η) , 3.88 (t, J = 12.23, Hz, 2 H) 4.41 (t, J = 4.47, 2 H) ; 19F NMR (376.19 MHz, CDCl3) □ -96.15 (tt, J = 12 .21, 4.29, 1F) .
AgNO3 _ ^o,
-S /
THF
-Six/ Λ\
F
20 AgNO3 (31 mg, 0.184 mmol) foi
adicionado a uma solução de 5-(tert-butildimetilsililoxi)- 2, 2-difluoropent-3-em-l-ol (0.46 g, 1.84 mmol) em THF (18 mL) sob N2. A mistura resultante foi então refluxada durante 2.5 h, arrefecida à rt e diluída com solução de NH4Cl . As 25 camadas foram separatadas e a fase aquosa extraída com etil acetato (3 χ 30 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram 193/278
lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4) , filtrados e concentrados para um óleo leve tert-butil ( ( 4 , 4-difluoro-4,5- dihidrofurano-2-il)metoxi)dimetilsilano que foi usado sem posterior purificação. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) D.0.11 (s, 6 5 H), 0.93 (s, 9 Η) , 4.24 (tt, J = 3.69, 0.63 Hz, 2 Η) , 4.44 (td, J - 17.29, 0.46, Hz, 2 Η) , 5.29 (t, J = 1.32, 1 H) ; 19F NMR (376.19 MHz, CDCl3) □ -83.15 (tt, J = 17.28, 3.67, 1F).
tert-Butil((4,4- difluoro-4,5- dihidrofuran-2-il)metoxi)dimetilsilano foi diluído com DCM e 10 tratado com gel de sílica (5 g Si02/lg de composto) . 0 frasco foi rodado para garantir uma mistura homogênea, a DCM foi seca ao ar e o frasco deixado à temperatura ambiente durante a. 0 gel de sílica foi transferido para um funil e eluído com DCM até não poder ser detetado mais produto por 15 TLC. 0 filtrado foi concentrado para dar um óleo laranja tert-butil( (4-fluorofuran-2-il)metoxi)dimetilsilano . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) D.0.09 (s, 6 Η) , 0.91 (s, 9 Η) , 4.55 (br s, 2 Η) , 6.20 (m, 1 Η) , 7.31 (dd, J = 5.03, 0.63 Hz, 1 H) ; 19F NMR (376.19 MHz, CDCl3) □ -170.53 (dd, J = 4.95, 1.32, 20 1F) .
F
A uma solução de TBAF em THF (1 M, 2.5 mL, 2.54 mmol) foi adicionada uma solução de tert- 194/278
butil-(4-fluoro-furano-2-ilmetoxí)-dimetil-silano (0.39 g, 1.69 mraol) em THF (10 mL) . Após agitação durante 4 h, a reação foi diluída com NH4Cl e extraída com EtOAc (3 χ 50 mL) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura, 5 secos (Na2SO4) filtrados, e concentrados. A purificação por cromatografia de flash em gel de sílica 0-50% EtOAc/heptano suportou (4-fluorofuran-2-il)metanol (190 mg, 97%) como um óleo laranja: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) D.4.54 (s, 2 Η) , 6.27 (m, 1 Η) , 7.34 (dd, J = 5.08, 0.83 Hz, 1 H) ; 13C NMR (100 10 MHz, CDCl3) □ 57.36 (d, J=I . 3 Hz), 100.39 (d, J=19.8 Hz), 125.69 (d, J=2 9.4 Hz), 152.8 (d, J=7.5 Hz), 153.26 (d, J=24 9.6 Hz); 19F NMR (376.19 MHz, CDCl3) □ -170.17 (ddd, J = 5.11, 1.49, 1.32 Hz, 1F).
F F
MnO2 ativado (1.68g, 16.4 mmol, 15 85% puro) foi adicionado a uma solução de (4-fluorofurano-2- il)metanol (0.19 g, 1.64 mmol) em DCM (15 mL). Após agitação da mistura heterogenea à rt durante a noite, foram adicionados 500 mg de MnO2 adicionais. A reação foi continuada para uma h adicional, e então o oxidante foi 20 filtrado sobre Celite® e um bolo lavado com DCM. O solvente foi cuidadosamente cortado a 5°C para um volume residual de cerca de 5 mL. Est solução laranja de 4-fluorofurano-2- carbaldeído em DCM foi usada sem posterior purificação: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.7.10 (dd, J = 1.46, 0.98, 1 H) ; 7.63 25 (dd, J = 5.27, 0.49, 1 Η) , 9.59 (m, 1 H) ; 19F NMR (376.19 195/278
MHz, CDCl3) δ -166.04 (d, J = 5.28 Hz, 1 F) . 2.2. Síntese de Esteres
Os seguintes etil ésteres foram sintetizados entre o aldeido indicado de acordo com o 5 Procedimento geral IA (para obter um acrilato intermédio) seguido pelo Procedimento geral IB.
2.2.a) Síntese de etil 4H-furo[3, 2-b]pirrolo-5-carboxilato
0 composto titular foi sintetizado entre 2-furaldeído (1.44 g, 15.0 mmol) e foi 10 purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica (0 durante 25% EtOAc em heptano durante 25 min) para dar etil 4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato como um sólido rosa (0.330 g, 12%). Rf = 0.42 (50:50 heptano / EtOAc) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ (ppm) 8.63 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 6.81 15 (s, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 4.36 (q, J=7 . 1 Hz, 2 H) 1.38 (t, J=I.1 Hz, 3 H).
2 . 2.b) Síntese de etil 3-fenetil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
A) Etil 2-azido-3-(4-fenetil- 20 furano-2-il)-acrilato foi sintetizado entre 4-fenetil- furano-2-carbaldeído (1.53 g, 7.64 mmol) para dar um óleo incolor (0.718 g, 30%) após purificação por cromatografia de 196/278
coluna com gel de silica. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 4 H) 6.99 (s, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 4.35 (q, J=7 . 1 Hz, 2 H) 2.86 - 2.94 (m, 2 H) 2.73 - 2.80 (m, 2 H) 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
5 Β) O composto titular foi
preparado entre etil 2-azido-3-(4-fenetil-furano-2-il)- acrilato e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica para dar etil 3-fenetil-4H-furo[3,2-b]pirrolo- 5-carboxilato como um sólido branco (613 mg, 94 %). 1H NMR 10 (400 MHz, CDCl3) □ ppm 7.48 (br s., 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 4 H) 7.23 - 7.26 (m, 2 H) 6.67 (d, J=I . 8 Hz, 1 H) 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 2.90 - 2.99 (m, 4 H) 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3 H). 2.2.C) Síntese de etil 2-benzil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
15 A) Etil 2-azido-3-(5-benzil-
furano-2-il)-acrilato foi preparado entre 5-benzil-furano-2- carbaldeí do (295 mg, 1.58 rrunol) e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica para dar um óleo castanho (35.0 mg, 7 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 20 - 7.36 (m, 3 H) 7.24 (d, J=0.6 Hz, 2 H) 7.09 (dd, J=3.4, 0.4 Hz, 1 H) 6.21 - 6.24 (m, 1 H) 6.05 - 6.08 (m, 1 H) 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 1.35 - 1.39 (m, 3 H).
Β) O composto titular foi preparado entre etil 2-azido-3-(5-benzi1-furano-2-il)- 197/278
acrilato e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica para suportar etil 2-benzil-4H-furo[3,2- b] pirrolo-5-carboxilato como um sólido escurecido (17 mg, 53 %) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (br. s., 1 H) 7.31 - 5 7.37 (m, 2 H) 7.23 - 7.31 (m, 3 H) 6.74 (dd, J=I . 6, 0.9 Hz, 1 H) 6.10 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 4.34 (q, J=7 . 1 Hz, 2 H) 4.07 (s, 2 H) 1.37 (t, J= 7 . 1 Hz, 3 H) .
2.2.d) Síntese de etil 3-benzil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-
carboxilato
10 A) Etil 2-azido-3-(4-benzil-
furano-2-il)-acrilato foi sintetizado entre 4-benzil-furano- 2 - carbaIdeido (0.300 g, 1.61 mmol) e purificado para dar um óleo pálido amarelo (135 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) □ ppm 7.42 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7 . 1 Hz, 2 H) 7.19 - 15 7.28 (m, 3 H) 7.00 (s, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 1.32 (t, J=I.1 Hz, 3 H).
Β) O composto titular foi preparado entre etil 2-azido-3-(4-benzil-furano-2-il)- acrilato e foi purificado por cromatografia de coluna com 20 gel de silica para suportar etil 3-benzil-4H-furo[3,2- b]pirrolo-5-carboxilato como um sólido castanho (52 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) □ ppm 9.57 (br. s., 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 4 H) 7.19 - 7.27 (m, 1 H) 6.68 (d, J=I.8 Hz, 1 H) 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 1.27- 198/278
1 . 34 (m, 3 Η) .
2.2.e) Síntese de etil 3-vinil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
O ^o o.
CHO
N3^A
OEt
NaOEt/EtOH 52%
O
O ^y o
A) Etil 2-azido-3-(4-
5 vinilfurano-2-il)acrilato (398 mg, 52%) foi sintetizado entre 4-vinilfurano-2-carbaldeído (0.4 g, 3.28 mmol) e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash, 0-5% EtOAc/heptano) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.39 (t, J= 7 . 1 3 Hz, 3 Η) , 4.36 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 5.23 (dd, 10 J=IO.8 8, 1.22 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J=17.52, 1.17 Hz, 1 Η) , 6.55 (dd, J=17.57, 1 0.8 8 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 Η), 7.25 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 205.86 (M-N2) .
Β) 0 composto titular foi 15 sintetizado entre etil 2-azido-3-(4-vinilfurano-2-
il)acrilato e foi purificado por cromatografia de flash de coluna (Isco CombiFlash, 0-30%
EtOAc/heptano) para suportar etil 3-vinil-4H- furo[3 , 2-b]pirrolo-5-carboxilato como um sólido 20 branco (215 mg, 62 %). 1H NMR (4 00 MH ζ, CDCl3) □ ppm 1.40 (t, J= 7 . 13 Hz, 3 H), 4.38 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 5.35 (d, J=10. 93, Hz, 1 Η) , 5.52 (d, J=17.57 Hz, 1 Η) , 6.63 (dd, J=I7.57, 10.88 Hz, 1 Η) , 6.80 (d, J=I.66 Hz, 1 Η) , 199/278
7.53 (s, 1 Η); LCMS- MS (ESI+) 205.85 (Μ+Η).
2.2. f) Síntese de etil 3-ciclopropi1-4H-furo[3,2- b]pirrolo-5-carboxilato
A) Etil 2-azido-3-(4-
5 ciclopropilfurano-2-il)acrilato (148 mg, 56%) foi sintetizado entre 4-ciclopropilfurano-2-carbaldeido (145 mg, 1.06 ramol) e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash, 0-20% EtOAc/heptano) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 0.56-0.61 (m, 2 Η), 0.85-0.91 (m, 2 Η), 1.38 (t, J=7.15 10 Hz, 3 Η) , 1.66-1.75 (m, 1 Η) , 4.34 (q, J=7.16 Hz, 2 Η) , 6.79 (s, 1 Η) , 6.87 (s, 1 Η) , 7.30 (s, 1 H) ; LCMS- MS (ESI + ) 219.84 (M-N2) .
Β) O composto titular foi sintetizado entre etil 2-azido-3-(4-ciclopropilfurano-2- 15 il) acrilato e foi purificado por cromatograf ia de flash (Isco CombiFlash) eluindo com 0-15% EtOAc/heptano para suportar etil 3-cic1opropi1-4H-furo [3, 2-b]ρirro1o-5- carboxilato como um sólido branco (114 mg, 88%). 1H NMR (4 00 MH ζ, CDCl3) □ ppm 0.66-0.71 (m, 2 H), 0.88- 20 0.94 (m, 2 H), 1.38 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.72-1.80 (m, 1 Η) , 4.36 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 6.75 (d, J=I. 66 Hz, 1 Η) , 7.31 (d, J=0.88 Hz, 1 H) ; LCMS- MS (ESI+) 219.82 (M+H). 200/278
2 . 2.g) Síntese de etil 3-bromo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
Na/EtO H Br\5°2CV.N
ΓΛ + N3-^CO2Et ΓΑ//
13 ^w2C
^0- -CHO - Ό
Br. EtO,C Br\ N rn Pt
VxVn' 25: H!rco'E1
o o
A) Etil 2-azido-3-(4- bromofurano-2-il)acrilato foi sintetizado entre 4-bromo-2-
5 f uraldeí do (2.0 g, 11.4 rnmol) e foi purificado por cromatografia de flash de coluna (100 % heptano) para dar um óleo laranja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.47 (d, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 4.36 (q, 2H) , 1.39 (t, 3H) .
B) 0 composto titular foi IO sintetizado entre etil 2-azido-3-(4-bromofuran-2-il)acrilato
e foi purificado por cromatografia de flash de coluna (0-20 I EtOAc em heptano) para dar etil 3-bromo-4H-furo[3,2- b]pirrolo-5-carboxilato (400 mg) como um sólido castanho claro. LCMS m/e 259 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 15 8.71 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 4.37 (q, 2H) , 1.39 (t, 3H) .
2.2.h) Síntese de etil 3-isopropil-4H-furo[3,2-b]pirrolo- 5-carboxilato
\\ // ™3^0Et
A) Etil 2-azido-3-(4-
20 isopropilfurano-2-il)-acrilato (1.36 g, 63%) foi sintetizado 201/278
entre 4-isopropilfurano-2-carbaldeído (1.2 g, 8.69 mmol) e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash, 0-1% EtOAc/heptano) (NMR pureza: -80%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.22-1.25 (m, 6 Η) , 1.35-1.41 (m, 3 Η) , 2.82 5 (m, 1 Η) , 4.30-4.38 (m, 2 Η) , 6.82 (d, J=0.44 Hz, 1 Η) , 7.04 (d, J=0. 34 Hz, 1 Η) , 7.26 (t, J=0. 90 Hz, 1 H) ; LCMS- MS (ESI + ) 221.83 (M-N2) .
Β) O composto titular foi sintetizado entre etil 2-azido-3-(4-isopropilfurano-2-il)- 10 acrilato (1.3 g, 5.22 mmol) e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash, 0-5% EtOAc/heptano) e semi-preparativo HPLC de fase inversa (MeOHiH2O) para dar uma fração pura de etil 3-isopropil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato(436 mg, 47% baseada na pureza do material de 15 inicio). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1-32 (d, J=6.88 Hz, 6 Η) , 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3 Η) , 2.92-3.01 (m, 1 Η) , 4.36 (q, J=7 . 0 9 Hz, 2 Η) , 6.76 (d, J=I.66 Hz, 1 Η) , 7.28 (d, J=I.12 Hz, 1 Η), 8.79 (s, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 221.83 (M+H). 2.2.1) Síntese de etil 3-(tert-butil-dimetil-
20 siIaniloximetil)-4H-furo[3, 2-b] pirrolo-5-carboxilato
o
A) Etil 2-azido-3-(4-
hidroxílmetil-furano-2-il)-acrilato foi sintetizado entre 4- benzoi1oxímetil-2-furaideído (J. Am. Chem. Soe. 2003, 125, 9740-9749) (10.0 g, 43.4 mmol) e foi purificado por 25 cromatografia de coluna com gel de sílica (0 durante 30% 202/278
EtOAc em heptano durante 30 min) para dar 5.0 g de um sólido avermelhado.
B) Etil 2-azido-3-(4-
hidroxílmetil-furano-2-il)-acrilato foi convertido para etil 5 3-hidroxímetÍ1-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato de acordo com o Procedimento geral IB e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica (0 durante 40% EtOAc em heptano durante 30 min) para dar um sólido vermelho-claro (0.50 g, 30 % em 2 steps). 1H NMR (400 MHz, 10 CDCl3) □ ppm 1.38 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 2.11 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 4.35 (q, J=I . 22 Hz, 2 H) 4.69 (d, J=5.86 Hz, 2 H) 6.38 (s, 1 H) 6.77 (dd, J=I.66, 0.88 Hz, 1 H) 8.80 (br. s., 1 H).
X/
HQ-\ N co Et TBDMSCIZEt3N --Si H
2 Imidazole / CHjCI2 ^^Y^00^
O
A uma solução de etil 3- hidroximetil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato (1.75g,
15 8.37 mmo1) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado imidazole (0.8 5g, 12.55 mmol) e Et3N (1.16mL, 8.37 mmol) e então arrefecido para 0 °C. Cloreto de t-butildimetilsilil (1.64g, 10.88 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada à rt durante 3 h e então derramada em 50 mL H2O. 20 0 produto foi extraído com CH2Cl2 (3 □ 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentrada in vácuo para dar etil 3-(tert-buti1-dimetil-silaniloxímetil)-4H-furo[3,2- b]pirrolo-5-carboxilato como um sólido. O sólido foi lavado 25 o suficiente para ser usado na próxima etapa. 1H NMR (400 203/278
MHz, CDCl3) δ ppm 0.12 (s, 6 Η) 0.93 (s, 9 Η) 1.38 (t, 0=1.13 Hz, 3 Η) 4.35 (q, J=7.13 Hz, 2 Η) 4.72 (d, J=O.59 Hz, 2 Η) 6.33 (d, J=O.49 Hz, 1 Η) 6.77 (dd, J=I.59, 0.85 Hz, 1 Η) 8.63 (br. s., 1 Η).
2 . 2 j ) Síntese de (Z)-etil 3-(prop-l-enil)-4H-furo[3,2-
b]pirrolo-5-carboxilato
Etiiyl azidoacetate/ Na / EtOH 0 0Cto r.t.
COOEt
COOEt
COOEt
130 °C 3 hours
A)
Etil (663
2-azido-3-(4-( (Z) -
mg,
8 7 !
foi
prop-l-enil)furano-2-il)acrilato sintetizado entre (Z)-4-(prop-l-enil)furano-2-carbaldeído 10 (0.4130 g, 3.7 mmol, 1 eq.) e foi purificado através de ISCO Companion (0-20% EtOAc/heptano durante 19 min, tR: 3-6 min). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 7.63 (s, 1 Η) , 7.21 (s, 1 Η) , 6.78 (s, 1 Η) , 6.20 (dd, J=Il.37, 1.61 Hz, 1 Η) , 5.71 - 5.82 (m, 1 Η) , 4.31 (q, J=7.13 Hz, 2 Η) , 1.86 (dd, J=7.13, 15 1.76 Hz, 3 Η), 1.33 (t, J=7.13 Hz, 3 H).
Β) 0 composto titular foi sintetizado entre etil 2-azido-3-(4-((Z)-prop-1-enil)furano- 2-il)acrilato (0.6633 g) e purificado através de ISCO Companion (0-30% EtOAc/ heptano durante 30 min, tempo de 20 retenção: 26-29 min) para dar (Z)-etil 3-(prop-l-enil)-4H-
furo[3,2-b]pirroio-5-carboxilato (145 my, 25%)
T Γ· /MC -m / ,
J-J1W / nj ILL/ '
219.8 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 9.70 (s, 1
Η), 7.65 (s, 1 Η), 6.72 (d, J=I.71 Hz, 1 Η), 6.30 - 6.37 (m, 1 Η) , 5.82 - 5.94 (m, 1 Η) , 4.24 - 4.34 (m, 2 Η) , 1.88 (dd, 204/278
J=7.05, 1.78 Hz, 3 Η), 1.30 - 1.36 (m, 3 Η).
2.2 . k) Síntese de etil 3-(trifluorometi1)-4H-furo[3,2- b]pirrolo-5-carboxilato
o
CHO NaOEt, N3-^OEt O
0 0C - RT
COOEt
COOEt
«°TV
xylene, reflux
cf3 H
COOEt
A) Etil 2-azido-3-(4-
5 (trifluorometil)furano-2-il) acrilato (43 mg, 10%) foi sintetizado entre 4-trifluorometil-furano-2-carbaldeido (373 mg, 2.27 mmol) e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash7 0 - 4 0 % E t OAc / h ep t ano ) . 1H NMR (400 MH ζ , CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.15 Hz, 3 H), 4.38 (q, 10 J= 7.13 Hz, 2 Η) , 6.80 (d, J=O. 34 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 Η) , 7.78 (dd, J=I. 4 4 , 0.85 Hz, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 247 . 82 (M-N2) .
Β) 0 composto titular foi preparado entre etil 2-azido-3-(4-(trifluorometil)furano-2- 15 il) acrilato (45 mg, 0.16 mmol) e foi purificado por cromatografiã de flash (Isco CombiFlash, 0-30% EtOAc/heptano) para suportar etil 3-
(trifluorometil) -4H-furo[3, 2-b]pirrolo-5-carboxilato como um sólido branco (30 mg, 76%) . 1H NMR (4 00 MH ζ, 20 CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 4.39 (q, J= 7.13 Hz, 2 Η) , 6.85 (d, J= 1 . 7 1 Hz, 1 H), 7.84 (q, J=I.56, 1 Η) , 9.08 (s, 1 H) ; LCMS- MS (ESI + ) 247.8 (M+H). 205/278
2.2.1) Síntese de (E)-etil 3-estiril-4H-furo[3,2-
b] pirrolo-5-carboxilato
Ό'
CHO
Ethyl azidoacetate/ Na/ EtOH 0 °C to r.t.
Ό'
"COOEt
m-Xylene
130 0C 3 hours
Ό'
COOEt
A)
(E)-Etil 2-azido-3-(4-
estirilfurano-2-il)acrilato (36.1 mg, 26%) foi sintetizado 5 entre (E)-4-estirilfurano-2-carbaldeído (0.0891 g, 0.5 itimol) e foi purificado através de ISCO Companion (0-50%, EtOAc / heptano, durante 35 min, tempo de retenção: 3-8 min). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) : 7.71 (s, 1 Η) , 7.47 - 7.54 (m, 3 Η) , 7.34 - 7.40 (m, 2 Η) , 7.24 - 7.30 (m, 1 Η) , 6.99 - 10 7.10 (m, 2 Η) , 6.79 (s, 1 Η) , 4.32 (q, J=7.13 Hz, 2 Η) , 1.34 (t, J=7.10 Hz, 3 H).
preparado entre (E)-etil 2-azido-3-(4-estirilfurano-2- il)acrilato (36.1 mg) e foi purificado através de 15 preparativo HPLC usando o sistema de purificação Chromeleon (60-100% metanol/0.1% ácido fórmico-1% acetonitrilo em água, 50 mm Dinamax C-18 coluna a 28 mL/min sobre 7 min, tR 3.5- 3.8 min) para dar (E)-etil 3-estiril-4H-furo[3,2-b]pirrolo- 5-carboxilato (18.1 mg, 55% ganho). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) 20 δ (ppm): 10.07 (s, 1 Η) , 7.75 (s, 1 Η) , 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 7.40 (t, J=7 . 61 Hz, 2 Η) , 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.09 - 7.22 (m, 2 Η) , 6.78 (d, J=I.71 Hz, 1 Η) , 4.33 (q, J=7.13 Hz, 2 Η), 1.36 (t, J=7.13 Hz, 3 H).
Β) 0 composto titular foi 206/278
2 . 2.m) Síntese de etil 3-meti1-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
H
1) Na / EtOH v-C02Et
^CHO + N3 C°2B W' u reflux O
A) Etil 2-azido-3-(4-metil-2- 5 furil)acrilato (0.25 g, 42%) foi sintetizado entre 4-metil- 2-furaldeído (0.3 g, 2.7mmol) e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica (0 durante 30% EtOAc/heptano durante 30 min) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.33 (t, J= 7 . 13 Hz, 3 H) 2.02 (d, J=0.78 Hz, 3 H) 4.28 10 (q, J= 7 . 13 Hz, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) .
Β) O composto titular foi sintetizado entre etil 2-azido-3-(4-metil-2-furil)acrilato e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica 15 (0 durante 40% EtOAc em heptano durante 30 min) para dar etil 3-metil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato (0.17 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.36 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 2.15 (d, J=I.32 Hz, 3 H) 4.31 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 7.24 - 7.44 (m, 1 H). LCMS m/e 194 (M+H). 20 2.2.n) Síntese de etil 2-(trifluorometil)-4H-furo[3,2-
b]pirrolo-5-carboxilato
FxXK™ + N3^CO2Et
ow O υι lu
2) m-xylene reflux ^N\^-COOEt
1) NaOEt1EtOH H
rxNr
A) Etil 2-azido-3-(5-
(trifluorometil)furano-2-il)acrilato foi sintetizado entre 5- (trifluorometi1)furano-2-carbaldeído (1.00 g, 6.09 mmol) e 207/278
foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica (0 durante 25% EtOAc em heptano durante 20 min) para dar um óleo amarelo (0.512 g, 30%). Rf = 0.63 (50:50 heptano / EtOAc) ; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm) -64.63 (s, 3 F) ; 1H 5 NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.14 (m, 1 H) 6.88 (m, 1 H) 4.37 (q, J=I.1 Hz, 2 H) 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
Β) O composto titular foi sintetizado entre etil 2-azido-3-(5-(trifluorometil)furano- 2-il)acrilato (0.512 g) e foi purificado por cromatografia 10 de coluna com gel de silica (0 durante 30% EtOAc em heptano durante 20 min) para dar etil 2-(trifluorometi1)-4H- furo [ 3,2-b]pirrolo-5-carboxilato as sólido amarelo (0.250 g, 55). Rf = 0.50 (50:50 heptano / EtOAc) ; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm) -64.68 (s, 3 F) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15 (ppm) 6.88 (m, 1 H) 6.84 (m, 1 H) 4.38 (q, J=7 . 1 Hz, 2 H) 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H) .
2.2.o) Síntese de etil 3-fluoro-4H-[3,2-b]pirrolo-5-
carboxilato
P 1 JNaOEt1 EtOH H \_k K1 2) m-xylene reflux F\_Zlslv^COOEt
+ rWco2* -- CM^
O CHO O
A) Etil 2-azido-3-(4-fluoro- 20 furano-2-il)-acrilato foi sintetizado entre 4-fluorofuran- 2-carbaldeído (-160 mg, 1.4 mmol) e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica (0 durante 30% EtOAc em heptano) para dar 180 mg (91%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.39 (t, J=7.13 Hz, 3 Η) , 4.36 (q, J=7.13 Hz, 2 25 Η) , 6.72 (d, J=I. 46 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 Η) , 7.41 (dd, 208/278
J= 5 . 0 8 , 0.78 Hz, 1 Η) ; 19F NMR (376.19 MHz, CDCl3) □ -167.30 (dt, J = 5.03, 1.61 Hz, 1 F) . LCMS- MS (ESI+) 198.1 (M-N2) .
Β) O composto titular foi sintetizado entre etil 2-azido-3-(4-fluoro-furano-2-il)- 5 acrilato (190 mg, 0.84 mmol), e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica (0 durante 30% EtOAc em heptano) para dar etil 3-fluoro-4H-[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato como um sólido branco , 108 mg (65%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.40 (t, J=7.15 Hz, 3 Η) , 4.39 (q, J=7.13 Hz, 2 Η) , 6.74 10 (t, J=I.95, 1 H), 7.52 (d, J=4.44 Hz, 1 Η) , 9.30 (s, 1 H) ; 19F NMR (376.19 MHz, CDCl3) □ -179.37-179.42 (m, 1 F) ; LCMS- MS (ESI+) 198.0 (M+H).
2 . 2 . ρ) Síntese de etil 2-fluoro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-
carboxilato
HO. JTA /O _ 1)Na/EtOH Ho
O "3
+ Nr CO.Et
2) m-xylene / reflux
0 O
N
HO^ 7/ \\ O
3, NaHCO3/H2O _ N3
^CO2Et -- F^0^/^C02Et
u Selectfluor / Hexane / EtOAc r O
H °
O-Xylene/130°C/5min
^co2Et -- jryj/ OEt
O
15 A) Ácido 5-(2-azido-3-etoxí-3-
oxoprop-l-enil)furano-2-carboxíIico foi preparado entre ácido 5-formi1-2-furan carboxílico (2.0 g, 14.28 mmol) e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica (0 durante 30% EtOAc em heptano durante 20 min) para dar um 20 sólido amarelo (2.40 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 4.36 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.22 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=3.71 Hz, 1 H) . 209/278
Ao ácido 5-(2-azido-3-etoxí-3- oxoprop-l-enil)furano-2-carboxíIico (0.50 g, 2.03 mmol) foi adicionado a mistura de NaHCO3 (0.34 g, 4.06 mmol) e Selectfluor® (1.08 g, 3.05 mmol), seguido por água (4.0 mL) , hexano (5.0 mL) e 5 EtOAc (2.0 mL) . A mistura foi agitada à rt durante 5 min. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. A purificação por cromatografia de gel de silica (0 durante 30% EtOAc em heptano durante 20 min) gerou puro etil 2-azido-3-(5-fluorofurano-2-il)prop-2-enoato como um óleo 10 avermelhado (0.20 g, 45%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 (t, J=7 . 15 Hz, 3 H) 4.32 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 5.74 (dd, J=6.83, 3.66 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.05 (t, J=3.59 Hz, 1 H) . isF NMR (376 MHz, CD3OD) □ ppm -115.12 (dd, J=6.60, 3.30 Hz) .
Β) 0 composto titular foi Io prepdidao erii_re euxx αζ,-Lmj \~> j- ό j- duu ^ j--l/í^j·^^
enoato (0.20 g, 0.88 mmol) e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica (0 durante 40% EtOAc em heptano durante 20 min) para dar puro etil 2-fluoro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato como um sólido branco (0.13 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 20 1.35 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 4.30 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 5.86 (d, J=6.30 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm -108.54 (d, J= 6.60 Hz). LCMS m/e 198 (M+H) .
2.3. Síntese de etil 2-cloro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
25 Sob N2 atmosférico, sulfuril
cloreto (0.15 mL, 1.85 mmol ) foi adicionado gota-a-gota 210/278
durante 10 min para agitação da solução de etil 4H-furo[3,2- b] pirrolo-5-carboxilato (300 mg, 1.67 mmol) em éter (7.5 mL). A reação foi agitada à rt durante 4 h. O solvente foi removido in vácuo. O resíduo foi transportado em DCM e 5 lavado com H2O (lü. e salmoura (1D., então secado com Na2SO4, filtrado e concentrado. A purificação por HPLC deu 160 mg de etil 2-cloro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.98 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.34 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
10 2.4. Síntese de etil 3-formil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
• A uma solução de etil 3- hidroximetil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato (l.lg, 5.26 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) foi adicionado MnO2 (4.6g, 52.6 15 mmol) . A mistura de reação foi agitada à rt durante a noite e foi então filtrada através de Celite® e lavada com CH2Cl2 (3x50mL) . A solução orgânica foi concentrada in vácuo e cromatografada sobre gel de sílica (0 durante 40% EtOAc em heptano durante 30 min) para dar etil 3-formil-4H-furo[3,2- 20 b]pirrolo-5-carboxilato (1.0 g, 92%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.41 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 4,40 (σ- J= 7.13 Hz, 2 Η) 6.83 (dd, J=I.54, 1.00 Hz, 1 Η)
— / - » - - \ r · ■ ■ ·
7.23 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 8.98 (br. s., 1 H) 9.67 (s, 1 H) .
25 2.5. Síntese de metil 2-metÍ1-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato 211/278
N
ο.
(Me)2NH / CH2O
NCOOMe AcOH
H
COOMe
H
Sob N2, a 9 mL de ácido acético
glacial foram adicionados N,N-dimetilamina (40% solução aquosa) (437 mg, 9.94 mmol), formaldeido (37% de solução aquosa) (283 mg, 9.90 mmol), e metil 4H-tieno[3,2-b]pirrolo- 5-carboxilato (1.64 g, 9.94 mmol). A temperatura foi mantida entre 0 e 5 0C enquanto os componentes foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante lh, e foi então permitida manter-se à rt durante 12 h. A mistura foi derramada em 30 g de gelo, e foi trazida para f 10 por adição cuidadosa de 10% de hidróxido de sódio. Não foi permitido que a temperatura excedesse 10 0C enquanto a base foi adicionada. The substância pegajosa que precipitaou solidificou quando armazenada no frigorífico durante a noite. 0 sólido foi recolhido e seco in vácuo. Foi recristalizado entre éter de petróleo (30 - 60 °C) para dar metil 2-[(dimetilamino)metil]-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-
carboxilato (0.80 g, 36%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ PP^ 2.36 (s, 6 H) 3.71 (s, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 6.33 (s, 1 H) 6.69 (s, 1 H) .
Sob N2, para metil 2-[ (di- metilamino)metil]-4H-furo[3, 2-b]pirrolo-5-carboxilato (0.58 g, 2.61 mmol) foi adicionada metiliodeto (3 mL, 4.82 mmol).
H 212/278
A mistura foi mantida à rt durante 1 h, e então o metiliodeto foi removido. 0 sal resultante foi dissolvido em metanol absoluto (5 mL) . A esta solução foi cuidadosamente adicionado borohidrido de sódio (2.21 g, 5.84 mmol) em 5 pequenas porções. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi diluída para um volume de 25 mL pela adição de ácido 3N hidroclórico. A mistura foi armazenada num frigorífico durante a noite, e então um precipitado azul foi dissolvido em metilciclohexano a ferver, e a solução foi 10 tratada com Darco e filtrada. 0 filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia sobre gel de sílica (0 durante 40% EtOAc/heptano durante 30 min) para dar metil 2-metil-4H- furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato (0.25g, 53%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.42 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 6.09 (d,
ι c; -τ_π /iOTT„ ι /ζ η /1 /,-. 1 u\ Q c; ρ / c· 1 Ul
I J υ — υ . H y ri ζ. , χ Jrly . I h. \o, .l 11/ 0.^0 \ o , ± n./.
2.6. Síntese de etil 3-etil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
\ H
10% Pd/C, H7 —N
COOEt -2-^ ff |T /V-COOEt
1 atm, EtOAc, RT, 6 h,
A solução de etil 3-vinil-4H-
f uro [ 3,2-b]pirrolo-5-carboxilato (105 mg, 0.51 mmol) em
20 EtOAc (8 mL) num frasco de cintilação de 40 mL foi tratada
com 10% Pd/C (-15 mg) e num balão de H2. 0 sistema foi
evacuado e reenchido três vezes com H2 antes da hidrogenação
à rt durante 6 h. 0 catalizador foi removido por filtração
sobre Celite® e o filtrado foi concentrado. 0 produto em
25 bruto foi purificado por cromatografia de flash (0-10%
EtOAc/heptano) para dar etil 3-etil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- 213/278
carboxilato (96 mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.30 (t, J=7 . 54 Hz, 3 Η) , 1.36-1.42 (m, 3 Η) , 2.57-2.64 (m, 2 Η) , 4.33-4.40 (m, 2 Η) , 6.76 (d, J=I . 66 Hz, 1 Η) , 7.31 (t, J=I.12 Hz, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 207.83 (M+H).
5 2.7. Síntese de metil 6-bromo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
gelo-água) de metil 4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato (1.0 g, 6.05 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TBAF (1.0 M em 10 THF, 9.0 mL, 9.0 mmol) e NBS (1.5 g, 7.9 mmol). The a solução resultante de cor vermelha escura foi agitada entre 0 °C à rt durante a noite. A mistura de reação foi diluída com 50 mL de CH2Cl2 e lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL) e secada (Na2SO4) . Após filtração, o filtrado foi 15 concentrado por evaporação e o produto em bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (0-5% EtOAc/hexano) para suportar um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ (ppm) 8.84 (broad, 1 Η, NH), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1 Η) , 6.48 (d, J = 1.83 Hz, 1 Η) , 3.92 (s, 3H) ppm; m+/z 20 244 (100%) , 246 (100%) .
2.8. Síntese de 4-tert-butoxicarbonil-2-bromo-4H-furo[3, 2- b]pirrolo-5-ácido carboxílico metil éster
furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato (l.Og, 6.06 mmol) em CH2Cl2
A uma solução fria (banho
A uma solução de metil 4H- 214/278
(10 ml) foi adicionado trietilamina (1.85 g, 18.2 mmol) e DiytAP (148 mgl.22 mol). Então BOC2O (2.0 g, 9.1 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante a noite. Após a reação estar completa como julgado pela 5 análise TLC (10% EtOAc /hexano), a mistura de reação foi lavada com água e salmoura e secada sobre Na2SO4 . Após filtração, o filtrado foi concentrado e o produto em bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica (20% EtOAc em hexano) para dar ácido 4-tert-butoxicarbonil-4H-furo[3,2- IO b]pirrolo-5-carboxíIico metil éster como um sólido branco (987 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ (ppm) 7.45 (d, J = 1.47 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 1.55 (s, 9H) .
Boc Rnr
< NBS1TBAF1 ?oc
n^ CO2Me CH2CI21 r.t. ^ _^N^C02Me
iyj —^—- ru
O Br vQ
A uma solução de ácido 4-tert- 15 butoxicarbonil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico metil
éster (100 mg, 0.38 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado a solução de TBAF em THF (1.0 M, 0.57 ml, 0.57 mmol) seguida pela adição de NBS (87 mg, 0.49 mmol). A mistura resultante foi agitada à rt durante a noite. A mistura de reação foi 20 diluída com DCM (10 ml), lavada com 10 mL de água e então com 10 mL de salmoura e secada com Na2SO4. 0 sólido foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado por evaporação. O produto em bruto foi purificado por cromatografia (0-20% EtOAc em hexano) para dar 85 mg de 25 ácido 4-tert-butoxicarbonil-2-bromo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxí1ico metil éster (65%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ 215/278
(ppm) 6.81 (s, 1Η) , 6.61 (s, 1Η) , 3.83 (s, 3Η) , 1.59 (s, 9Η) .
2.9. Síntese de metil 6-iodo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato
5 A mistura de metil 4H-
furo[3, 2-b]pirrolo-5-carboxilato (5.00 g, 30.3 mmol) e KOH (3.40 g, 60.6 mmol) em DMF (100 mL) foi arrefecida para -10 °C. Iodina (7.31 g, 28.8 mmol) em DMF (40 mL) foi carregada através de um funil de adição durante 30 min. A mistura 10 resultante foi aquecida à rt e agitada durante mais 12 h. A mistura de reação foi derramada em água, ajustada com HCl (2 N) para f 6-7, e extraída com EtOAc. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de flash (gel de sílica, 0 durante 30 % etil acetato em hexanos) para dar um sólido com 15 uma cor clara metil 6-iodo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (3.85 g, 44 % ganho). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.98 (br, s, 1H); 7.55 (d, J = 2 Hz, 1H); 6.52 (d, J = 2 Hz, 1H); 3.91 (s, 3H). MS (m/z 291).
2.10. Síntese de metil 6-fluoro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-
20 carboxilato
A uma suspensão de hidrido de sódio (95 %, 0.130 g, 5.16 mmol) em THF (15 mL) arrefecido para -20 0C foi adicionado uma solução metil 6-iodo-4H- furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato (1.00 g, 3.44 mmol) em THF 216/278
(15 mL) . Clorotrimetilsilano (0.46 mL, 3.61 mmol) foi adicionado após 20 min. A mistura resultante foi lentamente aquecida para 0 0C durante 1 h, e então rearrefecida para -78 °C. t - Bu t i 11 i t i um (1.7 M em pentane, 4.45 5 mL, 7.57 mmol) foi adicionado. Após 40 minutos, a solução de NFSI (1.09 g, 3.44 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a - 78 0C durante lhe então encharcada com metanol/água, e aquecida à rt . A mistura foi diluída 10 com salmoura e extraída com EtOAc . GCMS em bruto mostrou 50:50 de metil 6-f1uoro-4H-furo[3, 2 - b] pirrolo-5-carboxilato : metil 6-iodo-4H-furo [ 3, 2-
b]pirrolo-5-carboxilato, que foi separado por cromatografia de coluna. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2C(O)) □ ppm 3.83 (s, 3 H) 15 6.60 (s, J=2 . 17, 1 H) 7.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 10.32 (br. s., 1 H).
2.11. Síntese de etil 3-cloro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-
carboxilato
CuCI, DMF
0 composto titular foi 20 sintetizado entre etil 3-bromo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (200 mg, 0.774 mmol) usando a condições para sintetização eti-l 3-cloro-4H-tieno [ 3, 2-b] pirrolo-5-
carboxilato. Cromatografia (gel de sílica, heptano/EtOAc) gerou etil 3-cloro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato (70 25 mg, 42% ganho). 217/278
2.12. Síntese de Ácidos carboxilicos entre Esteres
2.12.a) Síntese de ácido 4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-
carboxílico (11)
nr
H
nX^CO2H
Ό'
0 composto titular foi
5 sintetizado entre etil 4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilato (0.33 g, 1.84 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica (0 durante 100% EtOAc em heptano durante 30 min) para dar ácido 4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico 11 como um sólido 10 rosa claro (0.200 g, 72%). Rf = 0.07 (1:1 heptano/EtOAc) ; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ (ppm) 12.34 (s, 1 H) 11.48 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.57 (s, 1 H) .
2 .12.b) Síntese de ácido 3-feneti1-4H-furo[3,2-b]pirrolo- 5-carboxíIico (17)
preparado entre etil 3-fenetÍ1-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (265 mg, 0.935 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 para dar ácido 3-fenetil-4H-furo[3,2- b] pirrolo-5-carboxílico 17 como um sólido com cor (117 mg, 20 49%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) □ ppm 12.34 (br s., 1 H) 11.68 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 4 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 6.63 (d, J=I.7 Hz, 1 H) 2.91 - 2.99 (m, 2 H) 2.73-2.81 (m, 2 H).
15
0 composto titular foi 218/278
IO
20
2.12.C) Síntese de ácido 2-cloro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilico (23)
Cl
H
.N,
// vj
CO2Et
KOH
MeOH
H ,N.
r\J
CO2H
Cl*
0 composto titular foi preparado entre etil 2-cloro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (186 mg, 0.87mmol) de acordo com o Procedimento geral 2. 0 produto em bruto foi purificado por
cromatografia de gel de sílica para suportar ácido 2-cloro- 4H-furo[3, 2-b]pirrolo-5-carboxíIico 23 (50 mg, 31%). LCMS m/e 184 (M-H) . Pureza por HPLC: 97.5%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 6.70 (d, 1H) , 6.45 (d, 1H) .
2.12.d) Síntese de ácido 2-benzil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxílico (24
NaOH
MeOH reflux
η
\
W
W
O-
H
preparado entre etil
H o
0 composto titular foi 2-benzil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (17 mg, 63 μπιοί) de acordo com o Procedimento geral 2 para dar ácido 2-benzÍ1-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxí1ico 24 (13 mg, 87 %) como um sólido com cor. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm 12.17 (br. s., 1 H) 11.36 (s, 1 H) 7.19 - 7.36 (m, 5 H) 6.59 (dd, J=I.7, 0.9 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=O.8 Hz, 1 H) 4.04 (s, 2 H).
2.12.e) Síntese de ácido 3-benzi1-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxílico (26) 219/278
O composto titular foi
preparado entre etil 3-benzil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (52 mg, 0.19 rrunol) de acordo com o Procedimento geral 2 para dar ácido 3-benzil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-
(400 MHz, (CD3)2SO) □ ppm 12.32 (br. s., 1 H) 11.60 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 6.63 (d, J=I.5 Hz, 1 H) 3.84 (s, 2 H) . HPLC 99%. LCMS 242 (M+H). 10 2.12.f) Síntese de ácido 3-bromo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxílico (30)
sintetizado entre etil 3-bromo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (100 mg, 0.39 mmol) de acordo com o Procedimento
15 geral 2 e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de siIica para dar ácido 3-bromo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxíIico 30 (46 mg) em 99.6 % de pureza (HPLC). LCMS m/e 229 (M-H) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.65 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H) .
20 2.12.g) Síntese de ácido 3-ciclopropil-4H-furo[3,2- b]pirrolo-5-carboxíIico (31)
sintetizado entre etil 3-ciclopropil-4H-furo[3,2-b]pirrolo- 5-carboxilato (110 mg, 0.50 mmol) de acordo com o
5 carboxílico 26 como um sólido com cor (41 mg, 87%) . H NMR
0 composto titular foi
O composto titular foi 220/278
Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatografia de fIash (Isco CombiFlash, 0-60% EtOAc/heptano) para suportar ácido 3-ciclopropil-4H-furo[ 3,2-b ]pirrolo-5-carboxíIico 31 (34 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 0.67-0.72 (m, 2 5 Η) , 0.86-0.92 (m, 2 Η) , 1.75-1.84 (m, 1 Η) , 6.64 (s, 1 Η) , 7.34 (d, J=0.83 Hz, 1 H); LCMS- MS (ESI-) 189.8 (M-H); HPLC (UV = 95.9%), (ELSD = 10 0%).
2.12.h) Síntese de ácido 3-vinil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxílico (32)
sintetizado entre etil 3-vinil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (100 mg, 0.49 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatograf ia de flash (Isco CombiFlash, 0-40% EtOAc/heptano) para dar ácido 3-vinil-4H-
15 furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico 32 (36 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 5.29 (dd, J=Il.03, 0.73 Hz, 1 Η) , 5.81-5.88 (m, 1 Η) , 6.59-6.68 (m, 1 Η) , 6.72 (s, 1 Η) , 7.63 (s, 1 H) ; LCMS- MS (ESI-) 175.8 (M-H) ; HPLC (UV = 99.2%), (ELSD = 100%) .
20 2.12.x) Síntese de ácido 3-isopropil-4H-furo[3,2- b]pirrolo-5-carboxíIico (40)
10
O composto titular foi
O composto titular foi sintetizado entre etil 3-isopropil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (120 mg, 0.54 mmol) de acordo com o Procedimento 221/278
geral 2 e foi purificado através um tampão de silica para dar ácido 3-vinil-4H-furo[3, 2-b]pirrolo-5-carboxíIico 40 (76 mg, 72 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ. ppm 1.31 (d, J=6.88 Hz, 6 Η) , 2.91-3.00 (m, 1 Η) , 6.66 (s, 1 Η) , 7.33 (d, J=0.98 Hz,
1 H); LCMS- MS (ESI-) 191.8 (M-H); HPLC (UV = 100%), (ELSD = 100%) .
2 . 12.j) Síntese de ácido 3-hidroximetil-4H-furo[3,2-
b]pirrolo-5-carboxiIico (42)
yl / Η
-Si μι NaOH/MeOH HO~~\__^N-v^.CO,H
b^yJyco2Et-- MjT
10 0 composto titular foi
sintetizado entre etil 3-(tert-butil-dimetil-
silaniloximetil)-4H-furo[3, 2-b]pirrolo-5-carboxilato (0.30 g, 0.93 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica (25 15 durante 100% MeOH em CH2Cl2 durante 30 min) para dar ácido 3-hidroximetÍ1-4H-furo[3, 2-b] pirrolo-5-carboxi1ico 42 como um sólido branco (20 mg, 12%) em 99 % de pureza (HPLC). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) □ ppm 4.41 (s, 2 H) 6.33 (d, J=O.49 Hz, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 10.95 (br. s., 1 H) . 20 LCMS m/e 180 (M-H).
2.12.k) Síntese de ácido 3-formil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxílico (43)
H NaOH/MeOH
0^ /N N^COoEt
ÇM - --
O composto titular foi sintetizado entre etil 3-formil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- 25 carboxilato (0.14 g, 0.67 mmol) de acordo com o Procedimento 222/278
geral 2 e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica (10 durante 100% MeOH em CH2Cl2 durante 30 min) para dar ácido 3-formil-4H-furo[3, 2-b]pirrolo-5-carboxíIico 43 (30 mg, 25%) como um sólido verde claro m 99 % de pureza 5 (HPLC) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 6.62 (s, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 9.45 (s, 1 H). LCMS m/e 178 (M-H).
2.12.1) Síntese de ácido (Z)-3-(Prop-1-enil)-4H-furo[3,2- b]pirrolo-5-carboxiIico (46)
10 sintetizado entre (Z)-etil 3-(prop-l-enil)-4H-furo[3,2- b]pirrolo-5-carboxilato (0.1445 g, 68 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por preparativo HPLC usando o sistema de purificação Chromeleon (50-100% sobre 7 min metanol/0.1% ácido fórmico-1% acetonitrilo em água, 50 15 mm Dinamax C-18, 28 mL/min) para dar ácido (Z)-3-(prop-l- enil)-4H-furo [ 3, 2-b ] pirrolo-5-carboxí 1 ico 46 (40.4 mg, 32% ganho). LC/MS m/e 189.8 (M-H). Pureza por HPLC: 99.1% (UV); 100% (ELSD). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.64 (s, 1 Η) , 6.72 (s, 1 Η) , 6.32 - 6.38 (m, 1 Η) , 5.81 - 5.91 (m, 1 20 Η) , 1.91 (dd, J= 7.03, 1.76 Hz, 3 H) .
2.12.m) Síntese de ácido 3-(trifluorometil)-4H-furo[3, 2- b]pirrolo-5-carboxíIico (47)
25 sintetizado entre etil 3-(trifluorometil)-4H-furo[3,2-
1. NaOH/ MeOH
0 composto titular foi
0 composto titular foi 223/278
b] pirrolo-5-carboxilato (108 mg, 0.44 ramol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado através um tampão de silica para remover as impurezas de base para dar ácido 3- (trifluorometil)-4H-furo[3, 2-b]pirrolo-5-carboxíIico 47 (89 5 mg, 93 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 6.80 (s, 1 Η) , 8.08 (q, J=I.58 Hz, 1 H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 97.53 (dd, J=I 8 0.7, 1.3 Hz), 108.78 (qd, J=39.2, 11.7 Hz), 123.79 (q, J=2 65. 4 Hz), 124.73 (m) , 127.92 (d, J=5. 8 Hz), 148.96 (dq, J=208.7, 5.8 Hz), 150.32 (d, J=8.0 Hz), 164.57 (s); LCMS- MS 10 (ESI-) 217.8 (M-H); HPLC (UV = 99.3%), (ELSD = 100%).
2 .12.n) Síntese de ácido (E)-3-estirÍ1-4H-furo[3,2- b]pirrolo-5-carboxíIico (48)
0 composto titular foi sintetizado entre (E)-etil 3-estiril-4H-furo[3,2-b]pirrolo- 15 5-carboxilato (0.0181 g, 0.071 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2A e foi purificado através de preparativo HPLC (Sistema de purificação Chromeleon, 40-100% sobre 7 min, metanol/0.1% ácido fórmico-1% acetonitrilo em água, 50 mm Dinamax C-18, 28 mL/min, tempo de retenção de 20 produto: 3.9-4.0 min) para dar ácido (E)-3-estiril-4H- furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico 48 (4.9 mg, 30%). LC/MS m/e 251.9 (M-H). Pureza por HPLC: 97.9% (UV); 100% (ELSD). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.40 (s, 1 Η) , 7.76 (s, 1 Η) , 7.58 - 7.62 (m, 2 Η) , 7.34 - 7.39 (m, 2 Η) , 7.31 (d, 25 J=I6.40 Hz, 1 Η) , 7.22 - 7.27 (m, 1 Η) , 7.12 (d, J=16.40 Hz, 224/278
1 Η) , 6.76 (s, 1 Η) .
2.12.ο)
Síntese de ácido 3-metil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-
5-carboxilico (50) H
H
NaOH/ MeOH
CO2H
0 composto titular foi
5 sintetizado entre etil 3-metil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (0.17 g, 0.88 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de siIica (0 durante 100% EtOAc em heptano durante 30 min) para dar ácido 3-metil-4H-furo[3, 2-b] pirrolo-5-carboxíIico 10 50 como um sólido (90 mg, 62%) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.15 (d, J=I.27 Hz, 3 H) 6.65 (s, 1 H) 7.34 (d, J=I.27 Hz, 1 H). LCMS m/e 164 (M-H). 99.5% puro por HPLC. 2 . 12.ρ) Síntese de ácido 2-metÍ1-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxílico (57)
sintetizado entre metil 2-meti1-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (0.15 g, 0.84 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica (0 durante 100% EtOAc em heptano durante 30 min) 20 para dar ácido 2-metil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico 57 como um sólido (35 mg, 25%) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.37 (d, J=0.83 Hz, 3 H) 6.12 (s, 1 H) 6.61 (d, J=O.59 Hz, 1 H). LCMS m/e 164 (M-H). 99% puro por HPLC.
H
15
0 composto titular foi 225/278
2 . 12.q) Síntese de ácido 3-etil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxílico (58)
5 sintetizado entre etil 3-etil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (95 mg, 0.46 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado através um tampão de silica para dar ácido 3-eti1-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico 58 (74 mg, 90 %) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (t, J=7 . 52 Hz, 10 3 Η) , 2.55-2.63 (m, 2 Η) , 6.66 (s, 1 Η) , 7.35 (t, J=I.15 Hz, 1 H); LCMS- MS (ESI-) 177.8 (M-H); HPLC (UV = 100%), (ELSD = 100%) .
2.12.r) Síntese de ácido 6-bromo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxílico (72)
sintetizado entre metil 6-bromo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (40 mg, 0.16 mmol) dacordo toGeneral Procedimento 2 e foi purificado por HPLC de fase inversa para dar 15 mg de ácido 6-bromo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- 20 carboxílico 72. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.64 (d, J= 2.2 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H) .
2.12.S) Síntese de ácido 2-bromo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxílico (73)
0 composto titular foi
15
0 composto titular foi
Boc 226/278
O composto titular foi sintetizado entre 4-tert-butoxícarbonil-2-bromo-4H-furo[3,2- b] pirrolo-5-ácido carboxilico metil éster (78 mg, 0.226 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado 5 por HPLC de fase inversa para dar ácido 2-bromo-4H-furo[3,2- b] pirrolo-5-carboxí Iico 73 (14 mg) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ (ppm) 6.69 (s, 1H) , 6.55 (s, 1H) .
2.12.t) Síntese ácido de 3-fluoro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxílico (74)
LiOH-H2O (IOequiv)
10 0 composto titular foi
sintetizado entre etil 3-fluoro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (40 mg, 0.203 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatografia de gel de sílica (0-50% EtOAc em hexano) para dar ácido 3-fluoro-4H-furo[3,2- 15 b]pirrolo-5-carboxilico 74 (23 mg, 68%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 6.68 (t, J=2.25, 1 Η) , 7.67 (d, J= 4 . 3 0 Hz, 1 H) ; 19F NMR (376.19 MHz, CD3OD) δ - 182.87 (dd, J=4.29, 2.30 Hz, 1 F) ; LCMS- MS (ESI+) 170.1 (M+H); HPLC (UV = 100%). 20 2.12.U) Síntese de ácido 6-fluoro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxílico (75)
O composto titular foi sintetizado entre metil 6-fluoro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- 227/278
carboxilato (5 mg, 0.0295 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2. A purificação não requerida, e foram obtidos 4.2 mg (84% ganho) de ácido 6-fluoro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilico 75 foi obtido. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm - 5 168.28 (d, J=I.53 Hz, 1 F) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.50 (t, J=2.16 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.20 Hz, 1 H). 2.12.v) Síntese de ácido 3-cloro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxílico (76)
Cl\_/lslV-CO2Et LiOH1EtOH C'\_/n^-CO2H
O-T -- ryT
-Qy O
0 composto titular foi
10 sintetizado entre etil 3-cloro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (30 mg, 0.1404 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2. A purificação não foi necessária e foram obtidos 13 mg (50% ganho) de ácido 3-cloro-4H- furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico 76. 1H NMR (400 MHz,
15 CD3OD) □ ppm 6.72 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) .
2.12.w) Síntese de ácido 2-trifluorometÍ1-4H-furo[3,2-
b]pirrolo-5-carboxíIico (77)
0 composto titular foi sintetizado entre etil 2-trifluorometi1-4H-furo[3,2- 20 b]pirrolo-5-carboxilato (0.05 g, 0.20 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2, e foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de fase inversa 20 durante 100% MeOH em H2O w/ 0.1% ácido fórmico sobre 7 min) para dar ácido 2-trifluorometÍ1-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico 228/278
77 como um sólido sem-branco em >99% de pureza (HPLC) (0.07 g, 16%). Rf = 0.08 (50:50 heptano/EtOAc); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) □ (ppm) -66.13 (s, 3 F) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ (ppm) 7.05 (m, J=0. 8 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) . LCMS m/e 218
2.12.x) Síntese de ácido 2-fluoro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilato (78)
sintetizado entre etil ácido 2-fluoro-4H-furo[3,2-b]pirrolo- 10 5-carboxiIico etil éster (0.040 g, 0.203 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2, e foi purificado por cromatografia sobre gel de silica (0 durante 100% EtOAc em heptano durante 20 min) para dar um ácido 2-fluoro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxí1ico 78 puro como um sólido branco (0.020g, 59%). 1H 15 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 5.85 (dd, J=6.30, 0.63 Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 Η) , 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm -108.82 (d, J=5.94 Hz). LCMS m/e 168 (M-H). 100.0% puro por HPLC. 2.13. Síntese de ácido 3-ciano-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-
carboxílico (51)
furo[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico (0.20 g, 0.2 M, 1.12 mmol) em DMF (6.0 mL) foi adicionada hidrocloreto de hidroxilamina (0.16 g, 2.24 mmol). A mistura de reação foi
5 (M-H) .
O composto titular foi
20
A uma solução de 3-formil-4H- 229/278
aquecida a 125 0C durante a noite, e então arrefecida à rt. A mistura foi dividida entre EtOAc (20 mL) e H2O (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 20 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com H2O NaCl aquoso saturado, 5 filtrada e concentrada in vácuo. 0 produto em bruto foi cromatograf ado com gel de sílica (0 durante 40% MeOH em CH2Cl2 durante 30 min) para dar ácido 3-ciano-4H-furo[3, 2- b]pirrolo-5-carboxiIico 51 (4 mg, 2.1%) como um sólido castanho em 92.1% de pureza (HPLC) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) IO Π ppm 6.65 (d, J=0.68 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=0.68 Hz, 1 H) . LCMS m/e 175 (M-H).
2.14. Síntese de ácido 6-cloro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-
carboxílico (79)
o— O
Cl
O^N o
N OH DMF, 55°C OH
rl
N2, 4h
A solução agitada de 4H- 15 furo[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico (5.00 g, 33.09 mmol) em DFM anidro (40.0 mL) foi arrefecida para 0°C sob nitrogênio. N-clorosuccinimida sólida (4.86 g, 36.39 mmol, 1.10 equiv) foi adicionada em várias porções durante 10 min enquanto era monitorizada a reacção interna da temperatura. 20 A reação foi agitada a 0 0C durante 30 min, e então aquecida à rt, seguida por aquecimento a 55 0C por um período de 4 h. 0 progresso da reação foi seguido por TLC (8:2 heptano/EtOAc, Rf = 0.6) e LCMS m/e 184 (M-I) . Após 4h, a reação progrediria posteriormente e a mistura preta da 25 reação foi derramada em água (600 mL) e extraída com EtOAc 230/278
(4 χ 500 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram passados através de um almofada grande de Celite®/Silica-gel para remover um material sólido, corados com mais EtOAc para suportar um solução castanha escura e límpiada que foi a uma 5 mistura muito complexa por TLC. Celite 521 (50 g) foi adicionado a uma solução e o solvente foi removido in vácuo. 0 material seco foi carregado num cartucho e irrigado para uma coluna de gel de silica (120 g, ISCO preloaded flash SG) com 5% EtOAc/heptano, e então cromatografado usando um 10 gradiente de 5% - 20% EtOAc/heptano para obter 5.20 g da mistura co-eluente de três componentes, cosistindo apenas do material de inicio do ácido 4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilico, um ácido 6-cloro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5- carboxilico desejado em aproximadamente 8-10% do material 15 total isolado, e uma quantidade considerável de ácid 2- cloro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico como um componente principal. 0 material foi purificado por fase inversa, usando um sistema de elução 95/5% MeCN/H20 0.05% TFA : 5/95% MeCN/H20 0.05% TFA , para isolar 49.7 mg do derivado 6-cloro 20 desejado com 88% de pureza após extracção com EtOAc (2 L de volume total) e lavagem com uma quantidade copiosa água (3 L de volume total) para facilitar a remoção de qualquer vestígio de uma quantidade de TFA. Após secagem in vácuo à rt, um material vermelho-acastanhado obtido foi 25 posteriormente purificado por fase normal, cromatografia de gel de silica usando 10% MeOH/DCM para alcançar 92% de pureza por HPLC. Este material foi dissolvido em 0.5 mL MeOH, 1.0 mL de EtOAc foi adicionado, e então a solução foi 231/278
triturada com heptano para precipitr uma impureza castanha e maciça que foi filtrada para obter um filtrado amarelo claro e límpido. 0 solvente foi novamente removido in vácuo à rt para suportar 10.3 mg (0.056 mmol, 1.68% ganho) de um sólido 5 laranja com vermelho pálido de 98.3% de pureza por HPLC. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ 6.53 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.64 (d, J-2.34 Hz, 1 H). LCMS m/e 184 (M-I). Exemplo 3:
Síntese de Análogos Pirrolo-Pirrolo Fundidos IO 3.1. Síntese de aldeídos intermédios
3.1.a) Síntese de l-benzil-lH-pirrolo-2-carbaldeído
NaH1 BnBr "Kl'
Ν' C02Me DMF
A uma solução arrefecida (0 °C) de metil-2-pirrolo carboxilato (8.00 g, 63.9 mmol) em DMF (320 mL) foi adicionado NaH (60 % por peso 5.10 g, 128 15 mmol). Após 20 min, foi adicionado benzilbrometo (11.4 mL, 95.9 mmol) e a reação foi aquecida à rt. A agitação foi continuada durante 2 h antes de encharcar com NH4Cl saturado aquoso (0.5 L) . A mistura foi extraída 3x com EtOAc e a camada orgânica combinada foi lavada com H2O (3D) e 20 salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo para dar um óleo amarelo. 0 produto em bruto foi cromatografado sobre gel de sílica (0 durante 10% EtOAc em heptano durante 25 min) para dar metil 1-benzil-lH-pirrolo- 2-carboxilato como um óleo incolor (7.75 g, 56%) . Rf = 0.48 25 (25:75 heptano/EtOAc) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ (ppm) 7.28 232/278
- 7.34 (m, 2 Η) 7.23 - 7 .27 (m, 1 Η) 7.09 - 7.13 (m, 2 Η) 7.01 (dd, J=4.0, 1.8 Hz, 1 Η) 6.88 - 6.91 (m, 1 Η) 6.19 (dd, J=4.0, 2.6 Hz , 1 Η) 5.57 (s, 2 Η).
\^C02Me DIBALH _
Oj ^r Oj
A uma solução de metil 1- 5 benzil-lH-pirrolo-2-carboxilato (3.00 g, 13.9 mmol) em DCM (70 mL) a -78 0C foi adicionado uma solução IM de hidrido de diisobutilaluminio (DIBAL-H) em heptano (35.0 mL, 34.8 mmol) . Após 45 min a reação foi encharcada com NH4Cl aquoso saturado (20 mL) e sal de Rochelle (100 g) . A mistura 10 aquecida à rt e foi agitada durante 2.5 h. A mistura de reação foi extraída 3x com EtOAc. A camada orgânica combinada foim lavada com H2O, NaCl aquoso saturado, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo para dar um óleo pálido amarelo. 0 produto em bruto foi cromatografado 15 sobre gel de sílica (0 durante 20% EtOAc em heptano durante 20 min) para dar (l-benzil-lH-pirrol-2-il)-metanol como um óleo incolor (2.30 g, 88%). Rf = 0.47 (1:1 heptano / . EtOAc) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ (ppm) 7.27 - 7.35 (m, 4 H) 7.08 - 7.10 (m, 1 H) 7.06 - 7.08 (m, 1 H) 6.73 (dd, J=2.7, 20 1.8 Hz, 1 H) 6.19 (dd, J=3.5, 1.8 Hz, 1 H) 6.12 - 6.16 (m, 1 H) 5.21 - 5.23 (s, 2 H) 4.53 (d, J=5.1 Hz, 2 H).
O^oh O^d
N TPAP1NMO N
o" ^sr* o"
A uma mistura de (1-benzil-lH- pirrol-2-il)-metanol (3.08 g, 16.4 mmol) e peneiras 233/278
moleculares empoadas 4 Á (3.0 g) em DCM (33 mL) foi adicionado NMO (2.89 g, 24.7 mmol) juntamente com perrutenato de tetrapropilamônia (TPAP) (289 mg, 0.822 mmol). A mistura tornou-se preta e exotérmica. Após 20 min, 5 a mistura em bruto foi filtrada através de um tampão de gel de silica (EtOAc) para dar uma solução vermelha. A solução foi concentrada in vácuo e o óleo resultante foi cromatografado sobre gel de silica (0 durante 35% EtOAc em heptano durante 35 min) para dar l-benzil-lH-pirrolo-2- 10 carboxaldeido como um óleo incolor (2.09 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ (ppm) 9.58 (s, 1 H) 7.24 - 7.35 (m, 3 H) 7.16 (dd, J= 7.7, 1.1 Hz, 2 H) 6.98 (d, J=3.5 Hz, 2 H) 6.26 - 6.31 (m, 1 H) 5.58 (s, 2 H). 3.2. Síntese de Esteres ι c menos gue de outra forma
indicado, os seguintes etilésteres foram sintetizados entre o aldeído indicado de acordo com o Procedimento geral IA (para dar um acrilato intermédio) seguido pelo Procedimento geral 1B.
20 3.2.a) Síntese de etil 4-metil-l, 4-dihidropirrolo[3,2- b]pirrolo-2-carboxilato
/=O H
f~\ ^CO2Et 1) NaOEt, EtOH [T^CjT^^
N N3 2) o-xylene reflux N
I I
0 composto titular foi sintetizado entre N-metil-2-pirrolecarboxaldeído (3.00 g, 27.4 mmol). 0 produto em bruto foi cromatografado sobre gel 25 de silica (0 durante 20% EtOAc em heptano durante 45 min) para dar etil 4-metil-1,4-dihidropirrolo[3,2-b]pirrolo-2- 234/278
carboxilato como um sólido branco (0.870 g, 16%). Rf - 0.34
(25:75 heptano / EtOAc) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ (ppm)
8.46 (s, 1 H) 6.80 (d, J=2 . 9 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 5.94
(dd, J=2 . 9, 0.8 Hz, 1 H) 4.35 (q, J=7 . 1 Hz, 2 H) 3.69 (s, 3 5 Η) 1 . 38 (t, J= 7 . 1 Hz, 3 H) .
3 . 2.b) Síntese de etil 4-benzil-l,4-dihidropirrolo[3,2- b]pirrolo-2-carboxilato
ll> ,CO2Et 1) NaOEt, EtOH IlX-^
ν + Γ --:---N
Oj "
0 composto titular foi sintetizado entre l-benzil-lH-pirrolo-2-carbaldeído (2.09 g, IO 11.2 mmol) . 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica (0 durante 20% EtOAc em heptano durante 55 min) para dar um sólido castanho (0.393 g, 13%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ (ppm) 8.46 (s, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.16 - 7.21 (m, 2 H) 6.91 (d, J=3 . 0 15 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=I. 5, 0.7 Hz, 1 H) 6.00 (dd, J=3.0, 0.7 Hz, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 4.31 (q, J=I .1 Hz, 2 H) 1.35 (t, J=7.1 Hz, 3 H) .
3.3. Síntese de Ácido carboxílicos entre Esteres 3.3.a) Síntese de 4-metil-1,4-dihidropirrolo[3,2-
20 b]pirrolo-2-ácido carboxílico (12)
A-CO1E, KOH , ^Yrc0-"
MeOH1 reflux N
ι I
0 composto titular foi sintetizado entre etil 4-metil-1,4-dihidro-pirrolo[3,2- b]pirrolo-2-carboxilato (0.35 g, 1.8 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatografia de 235/278
coluna com gel de silica (0 durante 50% EtOAc em heptano durante 11 min) para dar 4-meti1-1,4-dihidropirrolo[3,2- b]pirrolo-2-ácido carboxilico 12 (0.26 g, 88%) como um sólido branco em 95% de pureza por HPLC. Rf = 0.08 (50:50 5 heptano / EtOAc) ; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) □ (ppm) 11.92 (s, 1 H) 10.82 (s, 1 H) 6.91 (d, J=2 . 9 Hz, 1 H) 6.59 (dd, J=I.7, 0.8 Hz, 1 H) 5.78 (dd, J=2.9, 0.8 Hz, 1 H) 3.62 (s, 3 H) . LCMS m/e 165 (M+H) .
3.3.b) Síntese de sal de potássio 4-metil-l,4- 10 dihidropirrolo[3, 2-b]pirrolo-2-carboxilato (12a)
H H
^lyCO2H K2CO3 prVc02K
IVieun N
I I
A uma suspensão de K2CO3 (0.110 g, 0.798 mmol) em H2O (0.4 mL) e MeOH (2 mL) foi adicionado a solução de ácido 4-metil-l,4-dihidropirrolo[3,2-b]pirrolo- 2-carboxíIico 12 (262 mg, 1.60 mmol) em MeOH (2 mL) . A 15 solução foi agitada durante 20 min e foi então concentrada in vácuo para dar potássio-4-metil-1,4-dihidro-pirrolo[3,2- b] pirrolo-2-carboxilato 12a como um sólido cinza em 95 % de pureza por HPLC (294 mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) □ (ppm) 9.80 (s, 1 H) 6.58 (d, J=2 . 8 Hz, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 20 5.70 (dd, J=2.8, 0.8 Hz, 1 H) 3.55 - 3.57 (m, 3 H) .
3.3.c) Síntese de ácido 4-benzil-1,4-dihidro-pirrolo[3,2- b]pirrolo-2-carboxíIico (13)
_,^n -^CCLEt ,_^nvCOjH
CXf KOH íF
N -«- N
J MeOH, reflux
0 composto titular foi sintetizado entre etil 4-benzil-l,4-dihidropirrolo[3,2- 236/278
b]pirrolo-2-carboxilato (158 mg, 0.589 ramol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica (0 durante 50% EtOAc em heptano durante 12 min) para dar ácido 4-benzil-l,4-dihidro- 5 pirrolo[3,2-b]pirrolo-2-carboxíIico 13 como um sólido branco (82 mg, 58%) em 97% de pureza por HPLC. Rf = 0.06 (1:1 heptano / EtOAc) ; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) □ (ppm) 11.91 (s, 1 H) 10.86 (s, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.22 - 7.28 (m, 3 H) 7.11 (d, J= 2 . 9 Hz, 1 H) 6.44 (dd, J=I.7, 0.8 Hz, 1 H) 10 5.84 (dd, J=3.0, 0.7 Hz, 1 H) 5.13 (s, 2 H) .
3.3.d) Síntese de sal de potássio 4-benzil-l,4-dihidro-
pirrolo[3,2-b]pirrolo-2-carboxilato (13a)
H H
Znn^co2H ,_/nV-CO2K
iryr KiCOj cpr
N -N
J H2O MeOH ^ J
& C^
A uma suspensão de K2CO3 (24 mg, 0.17 mmol) em H2O (0.2 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado 15 a solução de ácido 4-benzil-l,4-dihidropirrolo[3,2- b] pirrolo-2-carboxí Iico 13 (82 mg, 0.34 mmol) em MeOH (2 mL) . A solução foi agitada durante 35 min e então concentrada in vácuo para dar potássio 4-benzil-l,4- dihidro-pirro1o [3, 2-b]ρirro1o-2-carboxi1 ato 13a como 20 um sólido cinza (93 mg, 98%) em 95% de pureza por H PLC . 1H NMR (4 00 MH ζ , (CD3)2SO) □ (ppm) 9.61 (s, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 3 H) 6.74 (d, J= 2 . 9 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 5.73 (dd, J=2.9, 0.8 Hz, 1 H) 5.04 (s, 2 H) . 237/278
Exemplo 4
Síntese de Análagos Fundidos de Pirazole-Pirrolo
4.1. Síntese de aldeídos intermédios
4.1.a) Síntese de l-Benzil-lH-pirazole-4-carbaldeído
O
'OEt
5
A uma suspensão agitada de NaH
(53 mg, 1.33 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) em THF (5 mL) , foi adicionado gota-a-gota durante 3 min a solução de etil lH-pirazole-4-carboxilato (155 mg, 1.11 mmol). A mistura foi agitada à rt durante 45 min e então tratada com 10 benzil brometo (acabado). Após 2 h, a reação foi encharcada com solução saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc (3 χ 50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia de flash (Isco CombiFlash) 0- 15 60% EtOAc/heptano fornecido com etil 1-benzil-lH-pirazole-4- carboxilato (256 mg, 98%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.33 (t, J=7.09 Hz, 3 Η) , 4.28 (q, J=7.08 Hz, 2 Η) , 5.31 (s, 2 Η) , 7.24-7.28 (m, 2 Η) , 7.31-7.42 (m, 3 Η) , 7.86 (s, 1 Η) , 7.95 (s, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 230.80 (M+H).
hidrido de lítio-alumínio (LAH) (68 mg, 1.79 mmol) em THF (8 mL) a 0 0C foi adicionado gota-a-gota durante 5 min a solução de etil l-benzil-lH-pirazole-4-carboxilato (250 mg,
20
A uma suspensão agitada de 238/278
1.1 mmo1). Após agitação durante IhaO °C, foi aquecida à
rt durante 30 min e então encharcada com IN HCl até ser
obtida uma solução límpida. A extracção com EtOAc (3 □ 50
mL) e lavagens da camada orgânica combinada com água, e
5 então salmoura, fornecido com o (l-benzil-lH-pirazol-4-
il)metanol em bruto após secagem e evaporação do solvente.
0 1H NMR em bruto foi lavado o suficiente para ser usado sem
posterior purificação: ganho em bruto 192 mg (94%) . 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) □ ppm 4.58 (s, 2 Η) , 5.29 (s, 2 Η) , 7.21-
IO 7.26 (m, 2 Η) , 7.29-7.38 (m, 3 Η) , 7.39 (s, 1 Η) , 7.55 (s, 1
H) ; LCMS- MS (ESI+) 188.90 (M+H) .
Dess-Martin
N-O^o DCMtRT. 46% N^O
9 \_P — ^ N
(l-Benzil-lH-pirazol-4-il)meta- nol (190 mg, 1.0 mmol) em DCM (8 mL) à rt foi tratado com periodinano Dess-Marti (670 mg, 1.58 mmol). Após 1.5 h, a 15 reação foi encharcada com a mistura de solução saturada de tiossulfatode sódio e 10% NaHCO3 (1:1) à rt, agitada durante 30 min antes da extração com DCM (3 D.30 mL) . Os extratos combinados foram lavados com NaHCO3, salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. 20 A purificação por cromatografia de flash (Isco Comb i Fl a s h) 0-40% EtOAc/heptano fornecido com 1- benzil-lH-pirazole-4-carbaldeído (86 mg, 46%). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 5.35 (s, 2 Η) , 7.27-7.30 (m, 2 Η) , 7.36-7.43 (m, 3 Η) , 7.88 (s, 1 Η) , 8.01 (s, 1 Η) , 9.85 25 (s, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 186.90 (M+H). 239/278
4.1.b) Síntese de 1-fenetil-lH-pirazole-4-carbaldeído
η °
O NaH, cat. Nal
~ JJ Phenethyl-Br
<r ........ "
N 79%
A uma suspensão agitada de NaH (125 mg, 3.12 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) em THF (10 mL), foi adicionada gota-a-gota durante 5 min, a solução 5 de lH-pirazole-4-carbaldeído (250 mg, 2.60 mmol). A mistura foi agitada à rt durante 45 min; iodeto de sódio (10 mg) foi adicionado antes da adição de fenetil brometo (0.42 mL, 3.12 mmol). Após 15 min, a reação foi aquecida a 80 0C durante 4 h, e então arrefecido à rt, encharcada com solução saturada 10 de NH4Cl e extraída com EtOAc (3 □ 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia de flash (Isco CombiFlash) 0-40% EtOAc/heptano fornecido com 1- fenetil-lH-pirazole-4-carbaldeído: Ganho 410 mg (79%) . 1H 15 NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 3.20 (t, J= 7.03 Hz, 2 Η) , 4.39 (t, J=7.05 Hz, 2 Η) , 7.06 (dd, J=7.91, 1.46 Hz, 2 Η) , 7.22- 7.32 (m, 3 Η) , 7.63 (s, 1 Η) , 8.00 (s, 1 Η) , 9.79 (s, 1 H) ; LCMS- MS (ESI+) 200.87 (M+H).
Cottineau, B. et al., J. 20 Bioorg. Med. Lett. 2002, 12, 2105.
4.1.c) Síntese de 2-fenetil-2H-pirazole-3-carbaldeído
^fl NaOEtj ^
N-
N
M-N Phenethyl Br W=V i
H RT125% ^—
A uma solução preparada dissolvendo sódio (1.01 g, 44.07 mmol) em EtOH absoluto (25 mL) , foi adicionado lH-pirazole (2.5 g, 36.72 mmol). A 240/278
solução foi aquecida para um refluxo suave e arrefecida a cerca de 50 0C e tratada com uma quantidade catalitica de NaI (25 mg) seguida pela adição lenta de fenetil brometo (6.0 mL, 44.07 mmol). A reação foi retornada para refluxo e 5 após alguns minutos, um sólido branco precipitou da solução. Após refluxar durante 16 h, o solvente foi removido por evaporação e o resíduo dissolvido em água (30 mL) e extraído com EtOAc (4 □ 50 mL) . O extrato orgânico combinado foi lavado com água e salmoura, secado (Na2SO4), filtrado e 10 concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash) 0-20% EtOAc/heptano para suportar 1-fenetil-lH-pirazole (1.56 g, 25%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 3.18 (t, J=7.28 Hz, 2 Η) , 4.34-4.39 (m, 2 H), 6.18 (t, J=2.06 Hz, 1 Η) , 7.07-7.11 (m, 2 Η) , 7.17 15 (d, J=2.20 Hz, 1 Η) , 7.20-7.31 (m, 3 Η) , 7.55 (d, J=I.74 Hz, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 172.86 (M+H).
arrefecida de 1-fenetil-lH-pirazole (1.10 g, 6.39 mmol) em THF (30 mL) a -78 °C, foi adicionado gota-a-gota n-BuLi (4.8 20 mL, 7.66 mmol; 1.6 M em hexano) a uma taxa tal que a temperatura interna manteve-se abaixo de -70 °C. A seguir à adição, a mistura foi agitada a -78 0C durante 1.5 h, o tempo em que um anião precipitou como um sólido amarelo. Então DMF (1.25 mL, 15.97 mmol) foi adicionado acabado e 25 gota-a-gota, e a reação agitada a -78 0C durante 90 min quando TLC indicou que a reacção não progrediria mais Foi
-78 0C, 43%
nBuLi, DMF
+ startíng material
Para a solução agitada, pré- 241/278
encharcada com solução de NH4Cl (10 mL) , aquecida à rt e extraída com EtOAc (4 χ 50 mL) . O extrato orgânico combinado foi lavado com água, salmoura, secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. A purificação por cromatografia de 5 flash (Isco CombiFlash) 0-10% EtOAc/heptano fornecido com 2- fenetil-2H-pirazole-3-carbaldeído (540 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 3.09-3.15 (m, 2 Η) , 4.74-4.80 (m, 2 Η) , 6.88 (d, J=2.10 Hz, 1 Η) , 7.16-7.20 (m, 2 H), 7.20-7.32 (m, 3 Η) , 7.58 (d, J=2.01 Hz, 1 Η) , 9.77 (s, 1 H) ; LCMS- MS 10 (ESI+) 200.88 (M+H).
4.2. Síntese de Esteres
A menos que de outra forma indicado, os seguintes etilésteres foram sintetizados entre o aldeído indicado de acordo com o Procedimento geral IA 15 (para obter um acrilato intermédio) seguido pelo Procedimento geral IB.
4.2.a) Síntese de etil 1-benzil-1, 6-dihidropirrolo [ 2,3-
c]pirazole-5-carboxilato
o
NX f "O Na0, "3
N -" ,—, N
(' \)-' EtOH1-5 0C-RT1 // \_Γ
\=J 77% ^J^
CO2Et
N3
r-rs ct m-xylene N7[Γ V-CO2Et
CO2Et reflux, 61.7%
N H
N Iι
// W f%.
A) Etil 2-azido-3-(1-benzil- 20 lH-pirazol-4-il)acrilato (248 mg, 78%) foi sintetizado entre l-benzil-lH-pirazole-4-carbaldeído (200 mg, 1.07 mmol) e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash, 0- 40% EtOAc/heptano) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.37 (t, J= 7 . 14 Hz, 3 Η) , 4.33 (q, J=7.14 Hz, 2 Η) , 5.33 (s, 2 Η) , 242/278
6.83 (s, 1 Η), 7.25 (dd, J=7.87, 1.65 Hz, 2 Η), 7.31-7.40 (m, 3 Η), 7.82 (s, 1 Η), 7.94 (s, 1 Η) / LCMS- MS (ESI+) 269.86 (M-N2) .
5 preparado entre etil 2-azido-3-(l-benzil-lH-pirazol-4- il)acrilato e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash, 0-30% EtOAc/heptano) para suportar etil 1- benzil-1,6-dihidropirrolo[2, 3-c] pirazole-5-carboxilato (137 mg, 62%) como um sólido com cores em palhinha. 1H NMR (400 10 MHz, CDCl3) □ ppm 1.34 (t, J=7.14 Hz, 3 Η) , 4.29 (q, J=7.14 Hz, 2 Η), 5.40 (s, 2 Η), 6.85 (d, J=I.65 Hz, 1 Η), 7.31-7.35 (m, 2 H), 7.39-7.44 (m, 3 Η) , 7.60 (d, J=O.64 Hz, 1 Η) , 7.72 (s, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 269.84 (M+H).
4 . 2.b) Etil 1-fenetil-l,6-dihidropirrolo[2,3-c]pirazole- 15 5-carboxilato
lH-pirazol-4-il)acrilato (462 mg, 74%) foi preparado entre l-fenetil-lH-pirazolê-4-carbaldeído (400 mg, 2.0 mmol) e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash 0-40% 20 EtOAc/heptano) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.38 (t, J= 7 . 15 Hz, 3 Η) , 3.19 (t, J=7.27 Hz, 2 Η) , 4.30-4.39 (m, 4 H), 6.80 (s, 1 Η) , 7.09-7.12 (m, 2 Η) , 7.22-7.32 (m, 3 Η) , 7.72 (s, 1 Η) , 7.80 (s, 1 H) ; LCMS- MS (ESI+) 283.88 (M-N2).
25 preparado entre etil 2-azido-3- (1-fenetil-lH-pirazol-4- il)
Β) O composto titular foi
A) Etil 2-azido-3-(1-fenetil-
B) O composto titular foi 243/278
acrilato e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash 0-30% EtOAc/heptano) para suportar etil 1- f ene ti1-1,6-dihidropirrolo[2, 3-c]pirazole-5-carboxilato (198 mg, 48%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ 5 ppm 1.35 (t, J=7.13 Hz, 3 Η) , 3.17 (t, J=6.78 Hz, 2 Η) , 4.28 (q, J= 7 . 13 Hz, 2 Η) , '4.'45 (t, J=6.78 Hz, 2 Η) , 6.80 (d, J=I. 56 Hz, 1 Η) , 7.08-7.13 (m, 2 Η) , 7.22-7.31 (m, 3 Η) , 7.53 (s, 1 Η), 7.71 (s, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 283.84 (M+H). 4.2.c) Síntese de etil 1-fenetil-1, 4-dihidropirrolo[3,2- 10 c]pirazole-5-carboxilato
Na°/EtOH
lH-pirazol-5-il)acrilato (306 mg, 38%) foi preparado entre 2-fenetil-2H-pirazole-3-carbaldeído (530 mg, 2.65 mmol) e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash 15 0-20% EtOAc/heptano). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, J= 7.15 Hz, 2 Η) , 3.11 (t, J=7.17 Hz, 2 Η) , 4.35 (q, J=7.13 Hz, 2 Η) , 4.41 (t, J= 7 . 15 Hz, 2 Η) , 6.46 (s, 1 Η) , 6.93 (d, J=2 . 05 Hz, 1 Η) , 7.01-7.06 (m, 2 Η) , 7.18-7.29 (m, 3 Η) , 7.58 (dd, J=2.07, 0.71 Hz, 1 H) ; LCMS- MS (ESI+) 283.86 (M-
sintetizado entre etil 2-azido-3-(1-fenetil-lH-pirazol-5- il)acrilato e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash 0-30% EtOAc/heptano) para suportar etil Ι-
Α) Etil 2-azido-3-(1-fenetil-
20 N2) .
Β) O composto titular foi 244/278
fenetil-1,4-dihidropirrolo
[3,2-c]pirazole-5-carboxilato
(50.6 mg, 19 %) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl:,) □ ppm 1.40 (t, J=7.13 Hz, 3 Η) , 3.18-3.25 (m, 2 Η) , 4.37 (q, J= 7 . 13 Hz, 2 Η) , 4.45 (dd, J=8.15, 7.03 Hz, 2 Η) , 6.53-6.57 (m, 1 Η) , 7.13-7.18 (m, 2 Η) , 7.19-7.31 (m, 3 Η) , 7.39 (s, 1 Η), 8.49 (s, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 283.86 (M+H). 4.3. Síntese de Ácidos carboxílicos entre Ésteres 4.3.a) Síntese de ácido 1-benzil-l,6-dihidropirrolo[2,3- c]pirazole-5-carboxíIico (21)
preparado entre etil 1-benzil-l,6-dihidro-pirrolo [2,3- c] pirazole-5-carboxilato (118 mg, 0.44 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash, 0-60% MeOH/DCM) e preparativo TLC em sílica com 10% MeOH/DCM para suportar ácido 1-benzil-l,6-dihidropirrolo[2,3-c]pirazole-5-
carboxíIico 21 (40 mg, 38%) como um sólido sem-branco. 1H NMR (4 00 MHz, CD3OD) □ ppm 5.40 (s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 7.18-7.22 (m, 2 Η) , 7.22-7.33 (m, 3 Η) , 7.49 (s, 1 H) ; LCMS- MS (ESI+) 241.79 (M+H); HPLC (UV = 97%), (ELSD = 100%). 4.3.b) Síntese de ácido 1-fenetil-1,6-dihidropirrolo [2,3-
c]pirazole-5-carboxíIico (22)
sintetizado entre etil 1-fenetil-l,6-dihidropirrolo[2,3-
0 composto titular foi
0 composto titular foi 245/278
c]pirazole-5-carboxilato (190 mg, 0.67 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2. O produto em bruto foi purificado através a silicum tampão (10% MeOH/EtOAc) para dar ácido 1- fenetil-1, 6-dihidropirrolo[2, 3-c] pirazole-5-carboxilico 22 5 (94.4 mg, 55.2%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 3.12 (t, J=7 .27 Hz, 2 Η) , 4.41 (t, 3=1.21 Hz, 2 Η) , 6.79 (s, 1 Η) , 7.09-7.12 (m, 2 Η) , 7.13-7.22 (m, 3 Η) , 7.47 (s, 1 H) ; LCMS- MS (ESI+) 255.82 (M+H); HPLC (UV = 97.8%), (ELSD = 100%). 4.3.c) Síntese de ácido 1-Fenetil-l,4-dihidro-pirrolo[3,2- 10 c] pirazole-5-carboxíIico (28)
preparado entre etil 1-fenetil-l, 4-dihidropirrolo[3,2- c]pirazole-5-carboxilato (50 mg, 0.18 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2. O produto em bruto foi purificado 15 através um tampão de silica (EtOAc) para dar ácido 1- fenetil-1,4-dihidropirrolo[3, 2-c] pirazole-5-carboxíIico 2 8 (40.6 mg, 90 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.15 (t, J=7 .05 Hz, 2 Η) , 4.43 (t, J=7.08 Hz, 2 Η) , 6.48 (d, J=O.54 Hz, 1 H), 7.07 - 7.11 (m, 2 Η) , 7.12 - 7.23 (m, 3 Η) , 7.34 20 (s, 1 H) ; LCMS- MS (ESI+) 255.82 (M+H); HPLC (UV = 100%), (ELSD = 100%) . Exemplo 5
Síntese de Análogos Fundidos Tiazole-Pirrolo 5.1. Síntese de Esteres 25 5.1.a) Síntese de etil 4H-Pirrolo[3,2-d]tiazole-5-
carboxilato
0 composto titular foi 246/278
_N .CO2Et NaOEt, EtOH
I \\ . f -/ TT
^g/ N3 O0CtoRT N3 l^s7
Et02CWN m-xylene \
Γ J \ ---EtO2C \ >
N3 U / reflux N^^S
s H
A) Etil 2-Azido-3-tiazol-4-il-
acrilato (400 mg, 67%) foi sintetizado entre tiazole-4-
carbaldeido (300 mg, 2.6 mmol) de acordo com o Procedimento
geral IA e foi purificado por cromatografia de flash (Isco
CombiFlash 0-40% EtOAc/heptano) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □
ppm 1.40 (t, J=7.13 Hz, 3 Η) , 4.38 (q, J=7.14 Hz, 2 Η) , 1.21
(s, 1 Η) , 8.23 (d, J=I . 95 Hz, 1 Η) , 8.81 (d, J=2.00 Hz, 1
H); LCMS-MS (ESI+) 196.84 (M-N2).
Β) O composto titular foi
preparado entre etil 2-azido-3-tiazol-4-il-acrilato (400 mg, 1.78 mmol) de acordo com o Procedimento geral IB e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash 0-30% EtOAc/heptano) para suportar etil 4H-pirrolo[3,2-d]tiazole- 5-carboxilato como um sólido branco (350 mg, 53%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ PPm 1.41 (t, J=7.13 Hz, 3 Η) , 4.40 (q, J=7 . 13 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=I.95, 1 Η) , 8.56 (s, 1 Η) , 9.39 (s, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 196.85 (M+H).
5.1.b) Síntese de etil 4H-pirrolo[2,3-d]tiazole-5-
carboxilato
S CO2Et NaOEt1 EtOH Et°2C
/) + ί η or- OT N„ L>
" N3 O0CtoRT n3
m-xylene r_/^rTS\
/ [Γ N -EtO2C-Π ^
N3 lL„r reflux N N
~N reflLK Μ-
Α) Etil 2-azido-3-tiazol-5-il-
acrilato (246 mg, 41%) foi sintetizado entre tiazole-5- carbaldeido (300 mg, 2.6 mmol) de acordo com o Procedimento 247/278
geral IA e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash 0-40% EtOAc/heptano) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.41 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 4.39 (q, J=7.13 Hz, 2 Η) , 7.19 (s, 1 Η) , 8.08 (s, 1H), 8.88 (s, 1 H) ; LCMS-MS (ESI+) 196.81 (M-N2). 5 Β) 0 composto titular foi
preparado entre etil 2-azido-3-tiazol-5-il-acrilato (240 mg, 1.1 mmol) de acordo com o Procedimento geral IB e foi purificado por cromatografia de flash (Isco CombiFlash 0-30% EtOAc/heptano) para suportar etil 4H-pirrolo[2,3-d]tiazole- 10 5-carboxilato como um sólido branco (191 mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ ppm 1.42 (t, J=7.15 Hz, 3 Η) , 4.41 (q, J=7.14 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=I.95, 1 Η) , 8.76 (s, 1 Η) , 9.86 (s, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 196.82 (M+H). 5.2. Síntese de Ácidos carboxílicos entre Ésteres 15 5.2.a) Síntese de ácido 4H-pirrolo[3,2-d]tiazole-5- carboxílico (41)
EtO2C-
/Tx N LiOHH2Oo /T-IT-rI
<T s> -- HOOC^T >
N^S EtOH, 94 0C N-^-S
H H
0 composto titular foi sintetizado entre etil 4H-pirrolo[3,2-d]tiazole-5-
carboxilato (180 mg, 0.95 mmol) de acordo com o Procedimento 20 geral 2 para dar ácido 4H-pirrolo[3,2-d]tiazole-5- carboxí Iico 41 (83 mg, 54%) como um sólido beige. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 7.14 (s, 1 Η) , 8.68 (s, 1 H) ; LCMS- MS (ESI-) 166.7 (M-H); HPLC (UV = 99.5%), (ELSD = 100%). 5.2.b) Síntese de ácido 4H-pirrolo[2,3-d]tiazole-5-
25 carboxílico (44)
^rS LiOH-H2O
EtO2C \ T /> --- HOOC \ Τ />
N-^N EtOH194 0C H H 248/278
O composto titular foi sintetizado entre etil 4H-pirrolo[2,3-d]tiazole-5-
carboxilato (190 mg, 0.97 minol) de acordo com o Procedimento geral 2 para dar ácido 4H-pirrolo[2,3-d]tiazole-5- 5 carboxilico 44 (170 mg, 86%) (HCl salt) como um sólido beige. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ ppm 7.14 (s, 1 Η) , 8.87 (s, 1 H) ; LCMS- MS (ESI-) 166.8 (M-H) ; HPLC (UV = 100%), (ELSD =
100%) . Exemplo 6:
10 Síntese de Análogos Fundidos Tiofeno-Tiofeno 6.1. Síntese de Ácidos carboxílicos
6.1.a) Síntese de ácido 6-(4-clorobenzil)-tieno[3,2-
b] tiofeno-2-carboxíIico (25;
15
20
25
Rhodanine o
AcOF-----n"
reflux
AcOH/NaOAc Jj^
JT\ Ύ NH
Cl" ^ V
o
A) A um frasco de cintilação de 20 mL montado com uma barra de agitação magnética foi adicionado 3 mL de ácido acético glacial (AcOH). 0 frasco foi rolhado firmemente e aquecido para 80 °C. Para AcOH quente foi adicionado 4-(4-clorobenzil) tiofeno-2-carbaldeído (exemplo 1.1.a); 0.37 g, 1.56 mmol, 1 equiv) e rodanina (0.23 g, 1.7 mmol, 1.1 equiv) com agitação até a solução ser formada. A mistura foi então adicionado acetato de sódio anidro sódio (0.45 g, 5.5 mmol, 3.5 equiv), e o frasco foi rolhado firmemente e aquecido a 110 0C durante aprox. 1 h. 0 frasco da reação foi arrefecido á rt e os conteúdos foram derramados em água. 0 precipitado resultante foi filtrado, 249/278
lavado com água e uma mistura fria de 1:1 água/etanol. 0 sólido foi seco extensivamente in vácuo a 40 0C para dar 5- ( (4- (4-clorobenzil)tiofeno-2-il) metilene) -2-tioxotiazolidin- 4-um (451 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ (ppm) : 7.70 (s, 1 Η) , 7.67 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 Η) , 7.34 - 7.38 (m, 2 Η) , 7.25 - 7.29 (m, 2 Η) , 3.96 (s, 2 H) .
^/TV T /OH
^ Hydrolysis rí^V^T-^ Hf
Cl^^- V^^ 1. 2M aq. NaOH ^ O
° 60 deg. C
2.10% v/vaq. HCI
Β) A um frasco de cintilação de 20 mL montado com uma barra de agitação magnética sob N2 atmosférico foi adicionado 3.5 mL de solução 2 M aquosa de IO NaOH aquecida a 45 °C. 5-((4-(4-clorobenzil)tiofeno-2- il) me tiIeno)-2-tioxotiazolidin-4-um foi adicionado para a solução 2 M de NaOH. Após a dissolução completa, a temperatura do frasco da reação foi aumentada para 60 0C durante um período de 30 minutos. 0 frasco foi
15 subseqüentemente arrefecido durante 5 0C e foi adicionada uma solução fria a 10% de (v/v) HCl até se formar o precipitado (aprox. f 2-3). 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado várias vezes com água, e seco extensivamente sob vácuo a 40 0C para dar ácido 3-(4- 20 (4-clorobenzil)tiofeno-2-il)-2-mercaptoacríIico (379 mg, 95% ganho). Nota: 1H NMR mostrou um número de picos na região aromática. A presença de sinal para um protão vinil e a perda da região rodanina (i.e.; ausência de um protão ligado a uma região rodanina nitrogênio) foram utilizados como 25 indicador do composto desejado. 0 material foi usado na 250/278 °
etapa seguinte sem posterior purificação.
Cyclization
IJ CK™
cr
Chlorine gas in 1,1,2-trichloroethane reflux χ 1 hr.
C) Para a 100-mL três-necked fundo redondo frasco montado com a refluxo condenser, um adição funnel, e a barra magnética foi adicionada 3- (4- (4- 5 clorobenzil) tiofeno-2-il)-2-mercaptoacrilic ácido (0.38 g, 1.3 mmol, 1 equiv) e 8 mL de 1, 1, 2-tricloroetane. Naseparate termo, a solução de clorine (usando approx. 0.1 g de Cl2 gás) foi formed usando 20 mL de 1, 1, 2-tricloroetane na4 0 mL frasco de cintilação. The Cl2 solução foi
10 adicionada para a main reação termo gota-a-gota * durante 45 min a 25 °C. Agitação foi continuação durante 1 h a 25 0C antes heating a reação termo para refluxo (approx. 110-115 0C) durante lh. A reação foi arrefecido parà rt, a contents filtrada, e a collected sólido foi lavada com a small volume 15 de 1,1,2-tricloroetane. 0 produto em bruto foi purificado por preparativo HPLC usando o sistema de purificação Chromeleon (60% durante 100% sobre 7 min metanol/0.1% ácido fórmico-1% acetonitrilo em água, 50 mm Dinamax C-18, 28 mL/min) para dar 6-(4-clorobenzil)-tieno[3,2-b]tiofeno-2- 20 ácido carboxilico 25 (16 mg, 5%). LC/MS m/e 341 (M+Na) . Pureza: 95.8% (HPLC, UV); 100% (ELSD) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7.96 (s, 1 Η) , 7.48 (s, 1 Η) , 7.27 - 7.36 (m, 4 H) , · 4 . 10 (s, 2 H) .
6.l.b) Síntese de ácido 5-cloro-4-(4-clorobenzil)-
25 tieno [2,3-b]tiofeno-2-carboxilico (27) 251/278
O
Cl
OH
0 composto titular foi
preparado entre 4-( 4-clorobenzil)tiofeno-3-carbaldeído de acordo com os procedimentos A-C delineados em cima no Exertplo 6.2.a) para suportar ácido 5-cloro-4-(4-clorobenzil)-tieno[2,3-b]tiofeno-2- carboxilico 27 (12 mg, 10% para a etapa final) . Sob estas condições, um substituinte do cloro foi adicionado à posição 5. LC/MS m/e 343 (M+H) . Pureza: 100% (HPLC, UV); 100% (ELSD) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7.65 (s, 1 Η) , 7.29 - 7.33 (m, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 Η) , 4.17 (s, 2 H) . J. Med. Chem. 1985, 28(12) : 1896-1903 .
6.2.c) Síntese de ácido 6-fenetiltieno[3,2-b]tiofeno-2- carboxílico (60)
sintetizado entre 4-fenetiltiofeno-2-carbaldeído (Exemplo l.l.b)) em três etapadas de acordo com os procedimentos delineados em cima no Exemplo 6.1.a).
il)metiIeno)-2-tioxotiazolidina-4-um (343 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ (ppm): 7.80 (s, 1 Η) , 7.70 (s, 1 Η) , 7.56 (s, 1 H), 7.15 - 7.31 (m, 5 Η) , 2.91 (s, 4 H) .
fenetiltiofeno-2-il)acrílico (0.2675 g (89% ganho). 0 1H
0 composto titular foi
A) (Z)-5-( (4-fenetiltiofeno-2-
B) ácido (Z)-2-mercapto-3-(4- 252/278
NMR mostrou o número de picos na região aromática, presença do protão vinil e perda da região rodanina. 0 material foi usado na etapa seguinte sem posterior purificação.
C) 0 composto titular foi 5 sintetizado entre ácido (Z)-2-mercapto-3-(4-fenetiltiofeno- 2-il) acrílico (0.2675 g, 0.93 mmol) e foi purificado por preparativo HPLC como descrito em cima para dar ácido 6- fenetiltieno [3,2-b] tiofeno-2-carboxílico 60 (52 mg, 20%). LC/MSm/e 289 (M+H). Pureza: 93.4% (HPLC, UV)/ 100% (ELSD) . 1HNMR (400 MHz, 10 CD3OD) δ (ppm): 8.09 (s, 1 Η), 7.30 (d, J=6.39 Hz, 2 Η) , 7.25 (d, j=7.17 Hz, 2 H),. 7.16 - 7.20 (m, 3 Η) , 2.91 (s, 4 H) . Exemplo 7
Síntese de Análogos Fundidos Pirrolo-Tiofeno
7.1. Síntese de ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-2-carboxíIico 15 (53)
JTL· HN°3 .
COOH -AC2O -"<s>-COOH
Sob N2, foi adicionado ácido nítrico fumegante (4.7 mL, 112.0 mmol) lentamente durante 10 min. a anidrido acético (16.6 mL, 175.6 mmol) num banho seco de gelo/acetona a -78 °C. Ácido 5-metil-2-tiofeno
20 carboxílico (5.0 g, 35.2 mmol) foi adicionado em porções de 1 g durante 10 min a uma solução. A reação foi mantida a -20 °C durante 1 h antes de encharcar sobre gelo. 0 sólido amarelo foi filtrado e lavado com água (200 mL) . 0 produto em bruto foi recristalizado entre 95 % EtOH para dar ácido 253/278
10
20
5-metil-4-nitro-2-tiofeno carboxilico como um sólido amarelo pálido (4.6 g, 70 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ (ppm) 8.13 (s, 1H) 2.82 (s, 3H).
OMe u ΜωΟλΝ' >L χ
OMe li O2Nn
ΜθΟλΝ' .N x ν-Λ
•g^ COOH DMF
A uma solução de ácido 5- metil-4-nitro-2-tiofeno carboxilico (4.6 g, 24.6 mmol) em DMF (14.5 mmol) foi adicionado N7 N-dimetilformamida dimetil acetal (3.8 rnL, 28.5 mmol) e pirrolidina (2 gotas). A mistura foi refluxada durante 3 h, concentrada in vácuo e o resíduo transportada em EtOAc (0.2 L) . A fase orgânica foi lavada com água, NaCl aquoso saturado, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo. 0 produto em bruto foi cromatografado sobre gel de sílica (0 a 40% EtOAc/heptano durante 60 min) para dar metil 5-(2-dimetilaminovinil)-4- nitrotiofeno-2-carboxilato como um sólido vermelho escuro (1.0 g, 16 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ (ppm) 8.10 (s, 1H) 7.31 (d, J=I3.1 Hz, 1H) 6.56 (d, J=13.1 Hz, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.07 (s, 6H). LCMS m/e 279 (M+Na).
O2N _/sV^-CO2Me
25
\ Y\ HCO7NH4, Pd/C_ ITy-I1
^■^W^g^COjMe MeOH N
A uma solução de metil 5-(2- dimetiIaminovinil)-4-nitro-tiofeno-2-carboxilato (0.698 g, 2.73 mmol) em MeOH (15.0 mL) foi adicionado formato de amónia (0.332 g, 5.26 mmol) e Pd/C (10 % por peso). A mistura foi refluxada durante 6 h. . Foi adicionado formato de amónia adicional (0.664 g, 10.53 mmol) para a reação e a mistura foi refluxada durante 20 h. Formato de amónia adicional foi adicionado (0.664 g, 10.53 mmol) e Pd/C (30 % por peso) e a mistura de reação 254/278
foi refluxada durante mais 8 h. Foi adicionado Pd/C adicional e mistura foi refluxada mais 16 h. A reação foi arrefecida e filtrada através de um tanpão de Celite®. 0 filtrado foi concentrado in vácuo, transportado em EtOAc (0.2 L) e lavado com água, Nacl 5 aquoso saturado, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado in vácuo. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC para obter metil 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-2-carboxilato como um sólido amarelo (0.078 g, 16 %) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ (ppm) 8.40 (s, 1H) 7.71 (s, 1H) 7.20 (t, J=2.7 Hz, 1H) 6.50 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) .
_/sNr-CO2Me KOH _/sN^CO2H
f\-I MeOH1 reflux
N N
H H
IQ 0 composto titular foi
sintetizado entre metil 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-2-carboxilato (0.078 g, 0.43 mmol) de acordo com o Procedimento geral 2 e foi purificado por cromatografia de colma com gel de silica (gradiente 25 durante 100% EtOAc/heptano durante 30 min) para dar 15 ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-2-carboxílico 53 como um sólido sem- branco em 100 % de pureza (HPLC) (0.030 g, 42 %) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ (ppm) 7.66 (d, J=O. 6 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=2 . 9 Hz, 1 H) 6.39 (dd, J=2.9, 0.6 Hz, 1H). LCMS m/e 166 (M-H). Exemplo 8
20 Inibição da D-Aminoácido Oxidase
8.1. Ensaio Enzimático da D-Aminoácido Oxidase
A actividade da enzima DAAO
foi medida usando o substrato D-serina na sua Michaelis- Menton Kti de 5mM. A taxa de oxidaçãon é medida como um taxa de 25 produção de peróxido de hidrogéneo, que foi detetada usando a enzima peroxidase de rábano-silvestre (Categoria Sigma N0 P-8375). Esta 255/278
reacção ligada usa a enzima substrato Airplex Red (Molecular Probes),
que é convertida num produto de reacção fluorescente, resorufina,
(excitação 530-560nm; emissão ~590nm). Embora a DAAO tenha um f
óptimo mais elevado, todos os reagentes foram preparados num
wbuffer'' de 50mM de fosfato de sódio a f 7.4 e foram
geradas curvas de inibição para este f.
As concentrações finais dos
componentes em 200 Dl de volume total por poço (placa poço
preta de fundo límpido n° 96, Costar) foram:
(a) Peroxidase de rábano-silvestre: 4 Unidades por mL
(b) D-serina: 5 mM
(c) Ensaio Composto: 100 - 0.0064 uM para IC50
(d) Reagente Amplex Red: 50 uM
(e) DMSO: 1.6%
As reações foram iniciadas pela adição da enzima DAAO enquanto a fluorescência foi monitorizada. Foi adicionado H2O2 a 16uM da concentração final para o poço de controlo em cada placa para ensaio para interferência do composto com a enzima ligada. As curvas de inibição foram geradas na presença de concentrações variadas do inibidor e os Valores de IC50 foram calculados para cada
inibidor.
8.2. Resultados do Ensaio de Inibição da DAA
Os valores de IC50 foram
determinados para os coxrpostos 78, 23, 73, 55, 4, 5, 66, 80, 65, 74, 76, 30, 56, 67, 49, 68, 81, 8, 75, 79, 72, 54, 70, 71, 82, 69, 64, 84, e 6 e estão resumidos na Tabela 2 em
baixo. 256/278
Tabela 2: Inibição [IC50] da DAAO Humana e Porcina
Composto N0 Nome do Composto DAAO Humana (DM) 1 Ácido 4H-Tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico (++*) 2 Ácido 3-Metil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico (+++) 3 Ácido 2-Metil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico (+) 4 Ácido 2-Cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico (t) 5 Ácido 2-Bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxiiico M 6 Ácido 2,3-Dibromo-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxilico (+) 7 Ácido 6H-Tieno[2,3-b]pirroio-5-carboxílico (+++) 8 Ácido 3-Bromo-6H-tieno[2,3-b]pirroio-5-carboxílico (++) 9 Ácido 3-Benzil-6H-tieno[2,3-b]pirroio-5-carboxilico M 10 Ácido 3-Fenil-6H-tieno[2,3-b]pirroio-5-carboxilico (+) 11 Ácido 4H-Furo[3,2-b]pirroio-5-carboxíiico H 12a Sal de potássio 4-Metil-1,4-dihidropirrolo[3,2-b]pirrolo-2- carboxilato (+) 13a Sal de potássio 4-Benzil-1,4-dihidropirrolo[3,2-b]pirrolo-2- carboxilato M 14 Ácido 3-(4-Clorobenzil)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxilico M 15 Ácido 3-Fenetil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxilico M 16 Ácido 3-(4-Clorofenetil)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxílico M 17 Ácido 3-Fenetil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilico M 18 2-Fenetil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico W 19 Ácido 2-(4-Clorobenzil)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxílico (+) 20 Ácido 2-(4-Clorobenzil)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico (+) 21 Ácido 1 -Benzil-1,6-dihidropirrolo[2,3-c]pirazole-5-carboxilico (+) 22 Ácido 1-Feneti 1-1,6-dihidropirrolo[2,3-c]pirazole-5-carboxilico M 23 Ácido 2-Cloro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico (+) 24 Ácido 2-Benzil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico (+) 25 Ácido 6-(4-Clorobenzil)-tieno[3)2-b]tiofeno-2-carboxílico (+) 26 Ácido 3-Benzil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilico (+)
Tabela 2, continuação: Humana e Porcina DAAO Inhibition
27 Ácido 5-Cloro-4-(4-clorobenzil)-tieno[2,3-b|tiofeno-2-carboxilico W 28 Ácido 1-Fenetil-1,4-dihidro-pinOlo[3,2-c]pirazole-5-carboxilico (+) 29 Ácido 3-(4-Clorobenzil)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilico M 30 Ácido 3-Bromo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico (+++) 257/278
Continuação da Tabela 31 Ácido 3-Ciclopropil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico +) 32 Ácido 3-ViniI-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxí Iico 33 Ácido 3-Metiltieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico 34 Ácido 2,3-Dimetil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico jDorcina: (+) 35 Ácido Tieno[3,2-b]tiofeno-2-caitoxilico +) 36 Ácido Tieno[2,3-b]tiofeno-2-carboxílico 37 Ácido 3-Metiitieno[2,3-b]tiofeno-2-carboxíiico +) 38 Ácido 4-Metii-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico +) 40- Ácido 3-lsopropil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-cait)OXÍIico 41 Ácido 4H-Pirrolo[3,2-d]tiazole-5-carboxílico 42 Ácido 3-Hidroxímetil-4H-furo[3,2-b]piiTolo-5-carboxilico M 43 Ácido 3-Formil-4H-furo[3,2-bjpirrolo-5-carboxílico (+) 44 Ácido 4H-Pirrolo[2,3-d]tiazole-5-carboxílico (+++) 46 Ácido (Z)-3-(Prop-1 -enii)-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico W 47 Ácido 3-(Trifluorometil)-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico M 48 Ácido 3-estiril-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico M 49 Ácido 3-Bromo-4H-tieno[3,2-b]piiTolo-5-cafboxílico (+++) 50 Ácido 3-Metil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico (+++) 51 Ácido 3-Ciano-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico M 52 Ácido 6-Metil-4H-furo[3,2-b]piiTolo-5-carboxílico M 53 Ácido 4H-Tieno[3,2-b]pirrolo-2-carboxílico W
Tabela 2, continuação: Inibição [IC50] da DAAO Humana e Porcina
54 Ácido 6-Fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrdlo-5-carboxilico +++) 55 Ácido 2-Fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico (+++) 56 Ácido 3-Fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico (H-HH) 57 Ácido 2-Metil-4H-furo[3,2-b]pirroio-5-carboxilico (+) 58 Ácido 3-Etii-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilico M 59 Ácido 2-Fenetii-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilico H 60 Ácido 6-Fenetiltieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico (+) 63 Ácido 1,3-Dimetil-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxiiico (-) 64 ^cido 4-Bromo-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilico M 65 Ácido 2-Bromo-6H-tieno[2,3-b]pirroio-5-carboxílico (+) 66 Ácido 2-Fluoro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxíiico (+++) 67 Ácido 3-Cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxíiico (+++) 68 Ácido 3-Fluoro-6H-tieno[2,3-b]pirroio-5-carboxílico (+++) 69 Ácido 4-Cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilico (***) 70 Ácido 6-Cioro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxíiico (+++) 71 Ácido 6-Bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxiiico M 72 Ácido 6-Bromo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico M 73 Ácido 2-Bromo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxiiico M 74 Ácido 3-Fluoro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxiiico (+++) 75 Ácido 6-Fluoro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxíiico 258/278
Continuação da tabela 76 Ácido 3-Cloro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico 77 Acido 2-Trifluorometil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico -) 78 Ácido 2-Fluoro-4H-furo[3,2-b]pirroio-5-carboxilico 79 Ánidn fi-Cloro-4H-furo[3.2-blpirrolo-5-carboxílico 80 Ácido 2-Cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxílico W 81 Ácido 3-Cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxílico (+++) 82 Ácido 4-Fluoro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxíiico M 84 Ácido 2,4-dibromo-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilico (-)
ICγ,Ο <100 nM = ( + + +); IC50 ^ 1 DM ( + ) ; IC50 > 100 DM = (-)
; + +) ; IC50 £ 100 DM =
Exemplo 9
Medições
Atividades
da
Afinidade do Receptor NMDA e Outras
O composto 1 foi testado para atividades em vitro num painel de receptores e alvos enzimáticos. De particular interesse é a atividade versus um receptor NMDA. Para medir a afinidade do composto com um 10 local de ligação de um receptor NMDA da D-Serina (também conhecido como um "local Glicina" ou um "local glicina insensível à estricnina"), foi efectuado um ensaio radioligando-ligação com membranas preparadas entre o córtex cerebral da ratazana. O ligando radioactivo foi [3H]MDL- 15 105519. A quantidade de radioatividade- libertada pelos compostos foi avaliada por contagem de cintilação. A ligação não específica é contada na presença de ImM de Glicina. As afinidades são calculadas entre os valores de % de inibição de uma ligação [3H]MDL-105519 específica pelo ensaio de 20 compostos. O composto 1 (10 μΜ) inibiu 23% da ligação específica do composto radiomarcado. 259/278
Exemplo 10
Dados do Modelo Chung para os compostos 1 e 11 10.1. Métodos
Foram utilizadas ratazanas 5 macho adulto Sprague-Dawley, pesando 200-230 g na altura da cirurgia. Foram alojadas em grupos de 4 numa sala climatizada no ciclo de 12 h luz/escuridão. Tiveram comida e água disponível ad libitum. Foi permitido aos animais aclimatizarem-se ao ambiente experimental durante três dias 10 deixando-os numa malha de metal levantada durante pelo menos 40 min. 0 limiar de retirada da pata (PWT) base foi examinado usando um série de cabelos graduados de von Frey durante 3 dias consecutivos antes da cirurgia e avaliados no 7° dia após a cirurgia cirurgia e no 11° e durante ° 14° dia 15 antes da administração da droga. A ratazana do modelo Chung foi preparada como descrito por Kim e Chung (1992) . A ratazana foi anestesiada com 5% de isoflurano misturad com oxigênio (2 L por min) seguido por um injecção i.p. de pentobarbitona de sódio a 50 mg/kg. 0 dorso foi depilado e 20 esterilizado com etanol a 75 %. O animal foi colocado na posição de pronação e uma incisão para-medial foi efectuada na pela cobrindo o nível L4-6. O nervo espinal L5 foi cuidadosamente isolado e firmemente ligado com uma sutura de seda 6/0. A ferida foi então fechada em camadas após a 25 hemostase completa. Uma dose única de antibiótico (Amoxipen 15 mg/ratazana, ip) foi dada por rotina para prevenção de infeção após cirurgia. Os animais foram colocados na câmara de recuperação com temperatura controlada até estarem 260/278
totalmente acordados antes de ser levados para a gaiola base. Os animais foram colocados em caixas Perspex individuais na malha de metal içada pelo menos 40 min antes do ensaio. Começando com um filamento da força mais baixa, 5 cada filamento foi aplicado perpendicularmente ao centro da superfície ventral da pata até estar ligeiramente dobrado durante 6 segundos. Se o animal retirasse ou levantasse uma pata após estimulação, então foi usado um cabelo com uma força imediatamente inferior à que foi usada no teste. Se 10 não tiver sido observada nenhuma resposta, então um cabelo com uma força imediatamente superior foi testado. A menor quantidade de força necessária para induzir respostas fiáveis (positiva em 3 de 5 ensaios) foi registada como um valor de PWT. Apenas aqueles animais com alodinia 15 significativa (PWTD.3.5 g) foram selecionados experiências de administração de dorga. As ratazanas no estado de dor neuropática foram divididas aleatoriamente em grupos experimentais: Grupo veículo e grupo 1 tinham 8 ratazanas e o grupo gabapentina tinha 9 ratazanas. 0 ensaio de droga foi 20 transportada 12 vezes durante 14 dias após cirurgia. Um λ'buffer'' de fosfato isotónico de 50 mM (PB), dosado oralmente a 3 mL/kg, foi servido como veículo de controlo. A Gabapentina foi dissolvida em soro fisiológico normal e dada oralmente a 100 mg/kg. 1 foi dissolvido em PB durante 25 lOmg/mL e dado oralmente a 30 mg/kg. O PWT foi avaliado a 1, 3, 6 e 24 h após a administração do veículo ou droga. Os animais foram retornados à sua gaiola base para uma pausa (cerca 30 min) entre dois pontos de tempo de teste vizinhos. 261/278
Foi utilizada análise de variância unidirecional (ANOVA) (software SPSS) para análise estatística para comparar os diferentes grupos nos mesmos pontos de tempo. Foi usado um ensaio Paired Student -t para comparar os diferentes pontos 5 de tempo no mesmo. 0 nível de significância foi definido a P<0.05.
10.2. Resultados para ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-
carboxílico (1)
Em ratazanas inocentes antes 10 da cirurgia, o PWT variava entre 8.6 durante 20 g, com um valor médio à volta de 10-13 g (12.53 ±1.53 g e 12.63 ±
I.49 para os membros esquerdo e direito respectivamente, no grupo veículo no dia antes da cirurgia, 11.71 ± 1.05 g e
II.62 ± 1.07 g para ambos os lados esquerdo e direito, 15 respectivamente no grupo gabapentina e 11.4 ± 1.06 g e 11.30
± 1.09 g para ambos os lados esquerdo e direito, no grupo 1) . Não existia diferença estatística entre os grupos (ANOVA unidirecional) . No 7o dia após cirurgia, o PWT no lado ipsilateral para o nervo ligado foi significativamente mais 20 baixo do que os níveis pré-cirúrgicos (2.26 ± 0.64 g para o grupo grupo de controlo do veículo, 1.62 ± 0.23 g para o grupo gabapentina e 1.76 ± 0.21 g para o grupo 1, P<0.001 para todos os grupos comparados com os valores pré-cirurgia, em ensaio paired Student-t) . No dia 12 de 14, antes da 25 administração, o PWT no lado ipsilatera foi posteriormente diminuído. Os animais também mostraram algum grau de desabituação do membro afectado ou coxeio. No entanto o comportamento geral dos animais não foi marcadamente 262/278
diferente entre as suas contrapartes inocentes. Após cirurgia, o PWT no lado operado foi significativamente mais baixo comparado com o lado. Antes da administração do veiculo no dia da experiência, o PWT foi 1.34 ± 0.30 g no 5 lado ipsilateral versus 8.15 ± 0.19 g no lado contralateral (n=8) . Após tratamento com veiculo, o PWT não foi significativamente alterado em nenhum dos membros num período de 24 horas (P>0.05, comparado com um nível pré- administração) . No lado ipsilateral, o PWT foi 1.09 ± 0.10 10 g, 1.18 ± 0.27 g, 1.30 ± 0.34 g e 1.19 ± 0.20 g às 1, 3, 6 e 24 horas dos pontos de tempo, respetivamente. No lado contralateral, o PWT foi 8.95 ± 0.97 g, 9.05 ± 0.97 g, 9.15 ± 0.97 g e 8.86 ± 1.09 g às 1, 3, 6 e 24 horas de pontos de tempo, respetivamente. A gabapentina, após administração 15 oral, aumentou significativamente o PWT no lado ipsilateral. 0 efeito tornou-se significativo 1 hora após administração (entre 1.48 ± 0.22 g antes da administração para 3.77 ± 0.42 g 1 hora após administração, PC0.001, η = 9). Três horas após administração, o efeito chegou a um pico (6.27 ± 0.76 20 g, P<0.001 comparado para pre-administração nível). Às 6 e 24 horas após gabapentina, o PWT foi 2.38 ± 0.29 g e 2.69 ± 0.60 g, respetivamente (P<0.01 e P>0.05, respetivamente, em ensaio paired Student t, comparado com um nível pré-droga). O PWT às 1, 3 e 24 hora dos pontos de tempo foi 25 significativamente maior que aquele observado no grupo veículo nos mesmos pontos de tempo (P<0.001 em geral e entre P<0.05 para P<0.001 os diferentes pontos de tempo, ANOVA unidirecional) . Em contraste, o PWT no lado contralateral à 263/278
ligação do nervo não foi significativamente alterado sobre a totalidade do período de observação em geral. Os PWTs foram 9.67 ± 0.68 g antes da administração da droga e 10.11 ± 0.93 g, 10.11 ± 0.93 g, 8.29 ± 0.42 g e 9.40 ± 0.71 g às 1, 3, 6 5 e 24 horas após a administração da droga, respetivamente (P>0.05 para todos os pontos de tempo, comparado com o nível de pré-administração, ensaio paired Studenfs t) . O composto 1, a 30 mg/kg, induziu um aumento significativo do PWT no lado ipsilateral de ratazanas do modelo Chung. O efeito foi 10 observado 1 hora após administração e chegou ao pico 6 horas após administração. 0 PWT foi 1.25 ± 0.18 g antes da administração da droga e 2.50 ± 0.33 g uma hora após administração (P<0.01, comparado com nível de controlo de pré-administração, ensaio Student t paired). A partir das 3 15 horas em diante, o PWT aumentou gradualmente para alcançar um nível máximo 6 horas após a administração da droga (4.44 ± 0.27 g e 5.71 ± 0.66 g a 3 e 6 horas, respetivamente, PC0.001 para ambos os pontos de tempo, comparado com um nível de pré-administração, ensaio Student t-paired). 24 20 horas após a administração, o PWT declinou para perto do nível de controlo de pré-administração (1.90 ± 0.38 g, P>0.05). Em todos os pontos de tempo observados entre 1 e as 24 horas, o PWT foi significativamente (P<0.001 e 0.01) maior que aqueles registados nos mesmos pontos de tempo no grupo de controlo do veículo. O PWT no lado contralateral não foi significativamente alterado durante a totalidade do período de observação. 0 PWT observado a 1, 3, 6 e 24 horas após administração foi 8.15 ± 0.45 g, 8.90 ± 0.15 g, 9.70 ±
25 264/278
O. ef 77 g e 8.35 ± 0.50 g, respetivamente (Ρ>0.05, comparado com um nível pré-droga de 8.80 ± 0.13 g).
10.3. Resultados para ácido 4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-
carboxilico (11)
5 Em ratazanas que foram
administradas oralmente com veículo, não existiram mudanças significativas no PWT no valor de base para um período de observação de 24 horas. A gabapentina, como um controle positivo, administrado oralmente a 100 mg/kg, aumentou 10 significativamente o PWT, com efeitos a começarem na primeira hora após administração oral e alcançando o pico 3 horas após administração. 0 efeito da gabapentina declinou gradualmente após as 6 horas em diante. 11, um dose oral de 10 mg/kg, também aumentou significativamente o PWT. 15 Similarmente à gabapentina, o aumento do PWT foi primeiramente observado 1 hora após administração. O efeito chegou ao pico 6 horas após administração. Exemplo 11
Dados da Placa Quente para ácido 4H-Tieno[3,2-b]pirrolo-5- 20 carboxílico (1)
11.1. Métodos
O método, que detecta
actividade analgésica, foi seguido o descrito por Eddy e Leimbach (J. Farmacol. Exp. Ther., 107, 385-393, 1953).
As Ratazanas foram colocadas
numa placa de metal quente mantida a 520C rodeada por um cilindro de Plexiglas (Altura: 26 cm; Diâmetro: 19 cm) (Apelex : Model DS37). A latência para a primeira lambidela
25 265/278
do pé foi medida (máximo: 30 segundos). Foram estudadas 10 ratazanas por grupo. O ensaio foi executado cegamente. 1 foi avaliado em 2 doses (10 e 30 mg/kg), administrado i.p. 30 minutos antes do ensaio, e comparado com o grupo de controlo 5 do veiculo. A morfina (8 mg/kg i.p.), administrada nas mesmas condições experimentais, foi usada como um controlo positivo. A experiência inclui por isso 4 grupos. Os dados foram analisados por comparação dos grupos tratados com o grupo de controlo do veiculo usando ensaios t-Student sem 10 par.
11.2. Resultados
Os resultados para ácido 4H- tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico 1 são resumidos na Tabela 3. Em resumo, ao contrário da morfina a 8 mg/kg i.p., o 15 ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico não aumentou a latência da lambidela da pata tanto a 10 como a 30 mg/kg i.p.
Tabela 3: Efeitos do ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-
carboxilico (1) e da morfina no ensaio da placa quente na 20 ratazana (10 ratazanas por grupo)
Composto 1 (mg/kg) i.p. -2 h LATÊNCIA LAMBIDELA DA PATA (#) média ± s.e.m. P valor % mudança entre controle Veículo 10 30 18.5 ± 2.5 13.2 ± 2.2 NS 16.0 ± 2.3 NS 0.1352 0.4846 -29% -14% MORFINA 8 mg/kg i.p. -30 min 25.4 ± 2.1 * 0.0455 +37%
Ensaio t Student: NS = Não Significativo; * = ρ < 0.05; (#): corte = 30 seconds. 266/278
Exemplo 12
Dados de Torção da Cauda para ácido 4H-Tieno[3,2-b]pirrolo- 5-carboxíIico (1) 12.1 Métodos
5 O método, que detecta
actividade analgésica, foi seguido o descrito por d'Amour e Smith (J. Farmacol. Exp. Ther. 72, 74-79, 1941). A cauda da ratazana foi aquecida através de uma fonte de energia infravermelha radiante (Ugo Basile: tipo 10 7360) (setting 20 IR) . A latência antes do animal retirar a sua cauda foi medida (máximo 30 segundos). Foram estudadas 10 ratazanas por grupo. 0 ensaio foi efectuado cegamente. 1 foi avaliado em doses (10 e 30 mg/kg), administrado i.p. 30 minutos antes do 15 ensaio, e comparado com o grupo de controlo do veiculo. A morfina (8 mg/kg i.p.), administrada sob as mesmas condições experimentais, foi usada como um controle positivo. A experiência inclui por isso 4 grupos. Os dados foram analisados comparando os 20 gupos tratados com os do veiculo de controlo usando ensaios t-Student com par. 12.2 Resultados
Os resultados para o ácido 4H- tieno[3, 2-b]pirrolo-5-carboxílico° 1 são resumidos na Tabela 25 4. Em resumo, ao contrário da morfina a 8 mg/kg i.p., o ácido 4H-tieno[3,2-b] pirrolo-5-carboxíIico não aumentou a latência de torção da cauda tanto a 10 como a 30 mg/kg i.p. 267/278
Tabela 4: Efeitos do ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilico (1) e da morfina no ensaio de torção da cauda na ratazana (10 ratazanas por grupo)
Composto 1 (mg/kg) i.p. -2 h LATENCIA (S) DE TORÇÃO DA CAUDA (#) Média ± s.e.m. P valor % mudança controle entre Veículo 4.2 ±0.9 - - 10 3.5 ±0.3 NS 0.4486 -17% 30 5.5 ±0.9 NS 0.3380 +31% MORFINA 8 i.p. -30 min mg/kg 24.7 ±2.8 *** <0.0001 +488%
Ensaio t-Student: NS = Não 5 Significativo; *** = P < 0.001; (#): corte = 30 segundos. Exemplo 13
Dados do Ensaio Pata Formalina (fase inicial) para ácido 4H- Tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico (1) 13.1 Métodos
]0 0 método, que detecta
actividade analgésica/anti-inflamatória, seguido foi o descrito por Wheeler-Aceto et al (Psichofarmacology, 104, 35-44, 1991) . Foi dada aàs ratazanas uma injecção intraplantar de 5% de formalina (50 μΐ) na pata esquerda 15 posterior. Este tratamento induz um resposta hesitante reconhecível em animais de controlee. 0 número de hesitações foi contado durante 10 minutos, com início imediatamente após a injecção de formalina. 10 ratazanas foram estudadas por grupo. 0 ensaio foi executado cegamente. 1 foi avaliado 20 a 2 doses (10 e 30 mg/kg), administrado i.p. 30 minutos antes da formalina, e comparado com o grupo do veículo de 268/278
controleo. A morfina (8 mg/kg i.p.), administrada sob as mesmas condições experimentais, foi usada como um controlee positivo. A experiência incluiu por isso 4 grupos. Os dados foram analisados comparado os grupos tratados com os gru-pos do
5 veiculo de controle usando ensaios com par Mann-Whitney U. 13.2 Resultados
Os resultados do ácido 4H- tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico 1 são resumidos na Tabela 5. Em resumo, ao contrário da morfina a 8 mg/kg i.p., o 10 ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico tanto a 10 como a 30 mg/kg i.p. não reduziu significativamente o número de hesitações observadas durante os primeiros 10 minutos após administração de formalina.
Tabela 5: Efeitos do ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- 15 carboxilico (1) e da morfina no ensaio da formalina na pata (fase inicial·) na ratazana (10 ratazanas por grupo)
Composto 1 (mg/kg) i.p. 2 h antes formalina NÚMERO DE HESITAÇÕES (0 a10 min após formalina) média± s.e.m. P valor % mudança entre controlee Veículo 25.8 ± 3.1 - - 10 31.1 ± 3.0 NS 0.2263 +21% 30 25.6 ± 3.5 NS 0.9096 -1% M0RFINA8 mg/kg i.p. 30 min antes formalina 4.4 ± 0.9 *** 0.0002 -83%
Ensaio Mann-Whitney U: NS = Não Significativo; *** = ρ < 0.001
Exemplo 14
20 Dados do Ensaio da Formalina na Pata (fase final) para o ácido 4H-Tieno[3,2-b]pirroIo-carboxilico (1) tá
269/278
14.1 Métodos
0 método, que detecta atividade analgésica/anti-inflamatória, foi seguido o por Wheeler- Aceto et al (Psichofarmacology, 104, 35-44, 1991) . Foi dado 5 às ratazanas uma injecção intraplantar de 5% de formalina (50 μΐ) na pata posterior traseira. Este tratamento induziu um resposta hesitante reconhecível em animais de controlee. 0 número de hesitações foi contado durante 15 minutos, começando 20 minutos após a injecção de formalina. 8 10 ratazanas foram estudadas por grupo. 0 ensaio foi efectuado cegamente. 1 foi avaliado a 2 doses (10 e 30 mg/kg), administrado i.p. 30 minutos antes do ensaio (i.e. 10 minutos antes formalina), e comparado com o grupo do veículo de controle. A morfina (8 mg/kg i.p.), administrada sob as 15 mesmas condições experimentais, foi usado como substância de referência. A experiência incluiu assim 4 grupos. Os dados foram analisados comparando os grupos tratados com o veículo de controle usando ensaios Mann-Whitney U com par.
14.2 Resultados
20 Os resultados para o ácido 4H-
tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico 1 são resumidos na tabela 6. Em resumo, a dose de ácido 4H-tieno[3,2-bJpirrolo-5- carboxíIico é dependentemente reduzida a um número de hesitações observadas durante a fase final (20-25 minutos 25 após a formalina) do ensaio da formalina.
Tabela 6: Efeitos do ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxíIico (1) e morfina no ensaio de formalina na pata (fase final) (8 ratazanas por grupo) 270/278
Composto 1 (mg/kg) i.p. 2 h antes formalina NÚMERO DE HESITAÇÕES (20 a 35 min após formalina) Média ± s.e.m. P valor % mudança entre controle Veículo 10 30 119.1 ± 14.2 83.6 ± 11.8 NS 48.9 ± 12.2 0.0657 0.0063 -30% -59% MORFINA 8 mg/kg i.p. 30 min antes formalina 6.3 ± 2.5 0.0008 -95%
Ensaio Mann-Whitney U: NS = Não Significativo; ** = ρ < 0.01; *** = ρ < 0.001
Exemplo 15ex
Dados do Ensaio de Natação 5 Forçada da Ratazana para o ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxilico (1) 15.1 Métodos
O método, que detecta
actividade antidepressiva, seguido foi o descrito por por 10 Porsolt et al (Eur. J. Farmacol., 47, 379-391, 1978). As ratazanas foram forçadas para nadar na situação entre a qual elas não podendo escapar se tornam rapidamente imóveis. Os antidepressivos reduzem a duração da imobilidade. As ratazanas foram individualmente colocadas num cilindro (Altura = 40cm; 15 Diâmetro = 20 cm) contendo 13 cm de água (25°C) durante 15 minutos no primeiro dia da experiência (Sessão 1) e foram
o
então recolocadas na água 24 horas mais tarde para um ensaio de 5 minutos (Sessão 2). A duração da imobilidade durante o ensaio de 5 minutos foi medida. Foram estudadas 6 ratazanas 20 foram por grupo. 0 ensaio foi executado cegamente. O composto 1 foi avaliado a 2 doses (10 e 30mg/kg) , administrado i.p. 3 vezes : 24 horas, 4 horas, e 30 minutos 271/278
IO
antes do ensaio (Sessão 2), e comparado com o grupo do veículo de controle. A imipramina (32mg/kg i.p.), administrado sob as mesmas condições experimentais, foi usada como substância de referência. A experiência inclui por isso 4 grupos. Os dados foram analisados comparando os grupos tratados com o veículo de controle usando ensaios com par t-Student. 15.2 Resultados
Os resultados para o ácido 4H- tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico (1) são resumidos na tabela 7. Em resumo, o ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxíIico a 30 mg/kg reduz a duração de imobilidade em 35% (p = 0.0059) comparado com o veículo.
Tabela 7: Efeitos do ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5- carboxíIico (1) e imipramina no ensaio de desespero
1 (mg/kg) i.p. -24 h, 4h e-2h DURAÇÃO DA IMOBILIDADE (s) média ± s.e.m. P valor % mudança entre controle Veículo 10 30 187.2 ± 7.5 178.5 ± 13.0 NS 122.5 ± 17.0 0.5755 0.0059 -5% -35% IMIPRAMINA 32 mg/kg i.p. -24 h, -4 h e -30 min 79.0 ± 19.5 0.0004 -58%
Ensaio t-student: NS = Não significativo; ** = ρ < 0.01; *** = ρ < 0.001 Exemplo 16
Dados do Ensaio de Estereótipo de 20 de Anfetamina para ácido 4H-tieno[3, 2-b]pirrolo-5-carboxilico (1) · 272/278
16.1 Métodos
0 método, que detecta
actividade antipsicótica, seguido é o descrito por Simon e Chermat (J. Farmacol. (Paris), 3, 235-238, 1972). A 5 anfetamina induz comportamento estereotipado caracterizado por f arejamento e movimentos da cabeça. Os estereótipos são antagonizados por antipsicóticos estabelecidos, atuando principalmente em sistemas dopaminérgicos a nivel estriatal. As ratazanas foram colocadas em invólucros individuais de Plexiglas (20 10 χ 10 χ 10 cm). Foram injectadas com d-anfetamina (3 mg/kg i.p.) e scored para a intensidade dos estereótipos na escala de 4 pontos (0 - 3) . As observações foram efectuadas em intervalos de 10 minutos durante 3 horas. Um score de estereótipo total por animal foi obtido acumulando os scores de estereótipo obtido a cada intervalo. 6 15 ratazanas foram estudadas por grupo. 0 ensaio foi executado cegamente. 1 foi avaliado a 2 doses (10 e 30 mg/kg), administrado i.p. 30 minutos antes da anfetamina, e comparado com o grupo do veiculo de controle. Haloperidol (1 mg/kg i.p.), administrado sob as mesmas condições experimentais, foi usado como substância 20 de referência. A experiência incluiu por isso 4 grupos. Os dados foram analisados comparando os grupos tratados com o veiculo de controle usando ensaios Student-t com par.
16.2 Resultados
Os resultados para o ácido 4H- 25 tieno[3, 2-b]pirrolo-5-carboxíIico (1) são resumidos na tabela 8. Em resumo, o ácido 4H-tieno[3, 2-b]pirrolo-5-carboxíIico a 3Omg/kg reduz significativamente a intensidade dos estereótipos, comparado com o veiculo, num intervalo de 70-120 minutos, intervalo 273/278
de 130 a 180 minutos, e durante um intervalo de 180 minutos, com a maior redução (69%, p<0.0001) a occorrer durante o intervalo dos 130 aos 180 minutos.
Tabela 8: Efeitos do ácido 4H-tieno [ 3,2-b]pirrolo-5-carboxílico 5 (1) e haloperidol no ensaio de esteriótipo de anfetamina na ratazana (6 ratazanas por grupo)_
1 (mg/kg) i.p. -2h INTESIDADE DO ESTEREÓTIPO Score Total 10- 60 min Score Total 70- 120 min Score Total 130 - 180 min Score acumulado sobre 180 min Média ± s.e.m. Valor P % mudada do controle Média ± s.e.m. Valor P % mudada do controle Média ± s.e.m Valor P % mudada do controle Média + s.e.m Valor P % muda da do contr ole Veículo 10 30 13.5±Q8 133±06N5 11.7±Q9NS O.S727 0.1646 -1% -13% 132*08 132±1.3NS 10.3±Q3" IdDO 0.0081 σ/ο -22% 72ώ.5 62±1.8NS 22±Q5~ 0.6G68 <0.0001 -14% -69% 33.8±.17 327 ±27 NS 242±12* 0.71ΕΘ 0.0010 3% -28% Haloperi dol 1 mg/kg i.p - 30 min 1.8±0.5 - 0.0031 -8/% 02±02~ O.OGOI m 02ώ2~ 22±0.7~ OÜD 1
Exemplo 17
Elevação In vivo dos Niveis da D-Serina no Cerebelo
17.1 Métodos
10 Ratos (C57BL/6, 8-9 semanas de
idade) são administrados intraperitonealmente com lOmL/kg a 5Omg/kg de composto suspenso em 45% (w/v) de veiculo hidroxi-β- ciclodextrina. Os animais são sacrificados a 2 ou 6 horas após a administração do composto com um N= 3 por ponto de tempo. No 15 sacrifício, o sangue coagulado é recolhido em tubos contendo potássio EDTA, que são então centrifugados para permitir um isolamento do plasma. 0 cerebelo é dissecado entre cada animal. As amostras de plasma e cerebelo são armazenadas a -800C até as amostras serem (LC/MS/MS) .
17.2 Resultados
20 Os resultados para os compostos 274/278
1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12a, 13a, 16, 17, 29, 30, 32, 35, 36, 41, 44, 49, 50, 52, 54, 55, 56, 64, 66, 67, 68, 70, 71, 74, 75, 76 e 77 são resumidos na tabela 9. Em resumo, o número de compostos, doseados tanto a 10 como a 50 mg/kg i.p., são eficazes 5 a aumentando os níveis da D-serina cerebelar no ponto de tempo das duas horas, conforme comparado para o veículo. IM grupo mais pequeno de compostos é também eficaz mantendo os níveis da D-serina elevados até um ponto de tempo de 6 horas.
Tabela 9: Elevação Em vivo dos Níveis da D-Serina no Cerebelo
Composto N0 Nome do Composto Dose (mg/kg) i.p. Hora (h) Média Nivel D- serina no Cerebeio (nmol/g) Veículo 2 2.3 (-) 1 Acido 4H-Tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxilico0 50 2 6 ++ -M- 2 Ácido 3-Metil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico 50 2 6 + 3 Ácido 2-Metil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxilico 50 2 6 - 4 Ácido 2-Cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxilico 50 2 6 - 5 Ácido 2-Bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico 50 2 6 + -t- 7 Ácido 6H-Tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxiiico 50 2 6 -M- + 8 Ácido 3-Bromo-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilico 50 2 6 + + 9 Ácido 3-Benzil-6H-tieno[2,3-b]pirroio-5-carboxiiico 50 2 6 : 11 Ácido 4H-Furo[3,2-b]pirroio-5-carboxíiico 50 2 6 -M- I I I 12a Potássio- 4-metil-1,4-dihidro-pirrolo[3,2-b]pirrolo-2- carboxilato 50 2 6 + 13a Potássio 4-benzil-1,4-dihidro-pirroio[3,2-b]pirrolo-2- carboxilato 50 2 6 + 16 Ácido 3-[2-(4-Clorofenil)-etil]-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- carboxilico 50 2 6 : 17 Ácido 3-Fenetil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico 50 2 6 : 29 Ácido 3-(4-Clorobenzil)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5- carboxílico 50 2 6 : 30 Ácido 3-Bromo-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico 50 2 6 + + 32 Ácido 3-Vinil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico 50 2 6 + 35 Ácido Tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico 50 2 6 + 275/278
Tabela 9: Continuação, Elevação Em vivo dos níveis da D-
serina no cerebelo
36 Ácido Tieno[2,3-b]tiofeno-2-carboxílico 50 2 6 -w- + 41 Ácido 4H-Pirrolo[3,2-d]tiazole-5-caitoxílico 50 2 6 + + 44 Ácido 4H-Pirrolo[2,3-d]tiazole-5- carboxílico 50 2 6 -W- + 49 Ácido 3-Bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-cait>oxílico 50 2 6 _ 50 Ácido 3-Metil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico 50 2 6 + 52 Ácido 6-Metil-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico 50 2 6 + + 54 Ácido 6-Fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico 10 2 6 -W- + 55 Ácido 2-Fiuoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico 50 2 6 -W- + 56 Ácido 3-Fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxíiico 10 2 6 + + 64 Ácido 4-Bromo-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxílico 50 2 6 + 66 Ácido 2-Fluoro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxílico 50 2 6 -W- + 67 Ácido 3-Cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxilico 50 2 6 + + 68 Ácido 3-Fluoro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxílico 50 2 6 + + 70 Ácido 6-Cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxilico 10 2 6 _ 71 Ácido 6-Bromo-4H-tieno[3,2-b]pirroio-5-carboxilico 50 2 6 + + 74 Ácido 3-Fluoro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxíiico 50 2 6 -W- -M- 75 Ácido 6-Fiuoro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxilico 50 2 6 -W- + 76 Ácido 3-Cioro-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carboxíiico 10 2 6 -
> 10 = (+++); 5 - 9.9 = (++); 2.5 - 4.9 = (+); < 2.5 = (-)
Exemplo 18
5 Dados de Condicionamento de Medo Contextual durante 4H- furo[3,2-b]pirrolo-5-ácido carboxílico (11) e 4H-tieno[3,2- b]pirrolo-5-ácido carboxílico (1) 18.1. Métodos
Foram utilizados ratos jovens
10 adultos C57BL/6 macho. Os ratos foram received com 6-7 276/278
semanas de idade. Após a chegada, foi atribuída aos ratos números de identificação únicos (marcados na cauda) e foram alojados em grupo em gaiolas de policarbonato cages com tampas de filtro. Todos os ratos foram aclimatizados na sala 5 de colônia pelo menos quatro semanas antes dos testes e foram subseqüentemente testados numa idade média de 10-12 semanas de idade. Durante o período de aclimatização, os ratos foram examinados numa base regular, manuseados e pesados para certificação de uma saúde adequada e 10 adequabilidade. Os ratos foram mantidos num ciclo 12 /12 luz/escuro com a luz acesa às 6:00 a.m. As experiências foram sempre conduzidas dura a fase de luz do ciclo. No dia antes do início da experiência, os ratos foram alojados em gaiolas individuais e aí mantidos até ao fim da experiência. 15 Os animais foram atribuídos aleatoriamente ao longo dos grupos de tratamento. Com a excepção dos tempos de teste, os ratos tiveram um acesso had ad Iib a água e comida. Rolipram (0.1 mg/kg) foi dissolvido em 1% DMSO i.p. 20 min antes da formação de volume de dose de 8 ml/kg. Para 20 avaliar o condicionamento contextual, usamos uma tarefa padronizada de condicionamento de medo contextual originalmente desenvolvida para avaliação de memória em ratos CREB mutantes (Bourtchouladze, R. et al. ; Cell 1994, 79, 59-68). Especificamente, no dia de informação, o rato é 25 colocado numa câmara condicionadora durante 2 minutos antes do início do estímulo nãon condicionado (US) , um choque nas patas de 0.75 mA com 2 segundos de duração. 0 US é repetido duas vezes com um intervalo de 1 minuto entre choques. A 277/278
e
formação é efectuada usando um pacote de software automatizado. Após a formação do último ensaio, o rato é deixado na câmara de condicionamento outros 30 segundos e então colocado de novo na sua gaiola base. A memória 5 contextual é testada 24 horas após a formação. O rato
colocado na mesma câmara de formação e o condicionamento é avaliado por 'score' de paralisação do comportamento. A paralisação é definida como uma falta total de movimentos em intervalos de 5 segundos (Kim et al. , 1993; Fillips & 10 LeDoux, 1992; Bourtchouladze et al. , 1994; 1998; Abel et al., 1997; Kogan et al., 1997). 0 tempo total de teste durou 3 minutos. Após cada sujeito experimenta, a aparelhagem experimental é lavada exaustivamente com etanol a 75%, água, secada, e ventilada durante alguns minutos. Para avaliar o 15 efeitos dos compostos na memória contextual, injectámos ratos com o composto ou veiculo 2 horas antes da formação e treiná-mo-los com 2 ensaios de formação. Em paralelo, um grupo separado de ratos foi injetado com o composto referência, Rolipram ou somente o veiculo, 20 minutos antes 20 da formação. Os ratos foram testados no mesmo contexto 24 horas após a formação. 18.2. Resultados
0 composto 11 foi dissolvido no veiculo A e administrado p.o. 2 horas antes da formação a 25 um volume de dose de 10 ml/kg. 10 mg/kg do composto 11- injetado em ratos congelou significativamente mais do que o veiculo injectada em ratos (69.7% +/- 3.0% e 33.3% +/- 5.1% para o composto- e veículo-injetado, respetivamente; 278/278
ρ<0.001; η=1O por dose). Similarmente, Rolipram injetado em ratos congelou significativamente mais do que o seu veiculo correspondente injectado em ratos (44.4% +/-4.4% vs. 27.2% +/- 3.6% para Rolipram e veiculo, respetivamente; p<0.05).
5 Importantemente, não existiu efeito de injecções droga- composto em respostas de congelamento imediato medidas 30 seg após formação.
Acido 4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxíIico (1) foi ativo a 10 mg/kg P.O.
10 Todas as publicações e
documentos de patente citadoso nesta aplicação estão incorporados por referência na sua totalidade para todos os fins e com o mesmo limite de cada publicação individual ou documento de patente foram individualmente assinalados. Por
15 sua citação às várias referências neste documento, os Aplicantes não admitem qualquer referência particular a "arte anterior" à sua invenção.

Claims (23)

1. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", caracterizado por possuir uma estrutura de acordo com a Fórmula (II) : R4 -ou um- de seus sais, Kidratos ou pró drogas onde Q é um membro selecionado de O, S, Ne CR1; X é um membro selecionado de O, S, N , NR3 e CR2a; Y é um membro selecionado de O, S, N , NR3 e CR2b; onde R1 é um membro selecionado de H, F, arilalquil substituído ou insubstituído, heteroari lalquil substituído ou insubstituído, cicloalquil C4-Ci0 substituído ou insubstituído, e heterocicloalquil C4-Ci0; R2a é um membro selecionado de H, F, Cl, Br, CN, C3-C6 substituído ou insubstituído, arilalquil substituído ou insubstituído, heteroari lalquil substituído ou insubstituído, cicloalquil C4- Ci0SubStituido ou insubstituído, heterocicloalquil C4-Ci0 substituído ou insubstituído e alquenil; R2b é um membro selecionado de H, F, C3-C6 substituído ou insubstituído, arilalquil substituído ou insubstituído, heteroari lalquil substituído ou insubstituído, cicloalquil C4-Ci0substituído ou insubstituído, heterocicloalquil C4- Ci0 substituído ou insubstituído e alquenil; R3 é um membro selecionado de H, alquil Ci-C6 substituído ou insubstituído, arilalquil substituído ou insubstituído, heteroarilalquil substituído ou insubstituído, cicloalquil C4-Ci0Substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil C4-Ci0 substituído ou insubstituído; R4 é um membro se 1 ecionado de H, F, Cl, Br, (II) CN, alquil Ci-C6, arilalquil substituído ou insubstituído, heteroarilalquil substituído ou insubstituído, cicloalquil C4-Ci0 substituído ou insubst ituído, e alquenil; e R6 é um membro selecionado de CTX+ e OH, onde X+ é um íon positivo, que é um membro selecionado de íons positivos inorgânicos e íons positivos orgânicos; com a condição que, (a) quando Q é CF é um membro selecionado de X ou Y é S e o outro é CH, J~ então R4 não é~H; (b) quando Q é CHi então pelo menos um de R2a, R2b e R4 não é H.
2. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1, R2a, R2b e R3 possui a fórmula: <formula>formula see original document page 281</formula> Onde Ar é um membro selecionado de aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído e um sistema de anel fundido; e L1 é uma metade ligante, que é um membro selecionado de alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído e heterocicloalquil substituído ou insubstituído; opcionalmente, onde pelo menos um de R1, R2a, R2b eR3 possui a fórmula: <formula>formula see original document page 281</formula> onde η é integrante de 1 a 5; e R16 e R17 são membros independentemente selecionados de H, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituido, cicloalquil substituído ou insubstituído e R17, juntamente com o carbono com o qual estão ligados, são opcionalmente formados para formar um anel de 3 a 7 membros, onde tal anel é um membro selecionado de cicloalquil substituído ou insubstituído e heterocicloalquil substituído ou insubstituído, e é opcionalmente fundido a Ar; opcionalmente, onde Ar possui a fórmula: onde m é integrante de O a 5; e cada R5 é um membro independentemente selecionado de H, halogênio, CN, CF3 hidroxi, alcoxi, acil, CO2R18, OC(O)R18, NR18R19, C(O)NR18R19, NR18C(O)R20, NR18SO2R20, S(O)2R20, S(O)R20, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, heterocicloalquil substituído ou insubstituído, onde dois R5 adjacentes são opcionalmente unidos para formar um anel, onde tal anel é um membro selecionado de cicloalquil substituído ou insubstituído, heterocicloalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído e heteroaril substituído ou insubstituído, onde R18 e R19 são membros independentemente selecionados de H, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído; R20 é um heterocicloalquil substituído ou insubstituído, onde R16 e membro independentemente selecionado de alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído; e dois de R18, R19 and R20, juntamente com os átomos aos quais estão fixados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 7 membros.
3. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir uma estrutura de acordo com a Fórmula (IIa): R4
4. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser um membro selecionado de H, F, Cl, Br, CN e alquil Ci-C4 insubstituído.
5. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é CR1 e onde um membro selecionado de X e Y é S e o outro membro é CR2a, CR2b ou N; ou onde Q é CR1 e onde um membro selecionado de XeYeOeo outro membro é CR2a, CR2b ou N.
6. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R1, R2a, R2b and R4 são membros independentemente selecionados de H e F; e/ou onde o composto possui a fórmula: <formula>formula see original document page 284</formula> onde R4 é um membro selecionado de H, F, Cl, Br, CN e alquil Ci-C4 insubstituído.
7. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir uma fórmula, que é um membro selecionado de: <formula>formula see original document page 284</formula>
8. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", caracterizado por possuir uma estrutura, que é um membro selecionado da Fórmula (III) e Fórmula (IV): <formula>formula see original document page 285</formula> "5 onde X é um membro selecionado de O, S, e NR3; Y é um membro selecionado de CR2 e N; R1 e R2é um membro selecionado de H, F, alquil C3-C6 substituído ou insubstituído, arilalquil substituído ou insubstituído, heteroarilalquil substituído ou insubstituído, cicloalquil C4-C10substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil C4-C10 substituído ou insubstituído e alquenil; R3 é um membro selecionado de H, alquil Ci-C6 substituído ou insubstituído, arilalquil substituído ou insubstituído, heteroarilalquil substituído ou insubstituído, cicloalquil C4-Ci0substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil C4-Ci0 substituído ou insubstituído; R4 é um membro selecionado de H, F, Cl, Br, CN, alquil Ci-C6 substituído ou insubstituído, arilalquil substituído ou insubstituído, heteroarilalquil substituído ou insubstituído, cicloalquil C4-C10substituído ou insubstituído, heterocicloalquil C4-Ci0 substituído ou insubstituído e alquenil; e R6 é um membro selecionado de O X+ e OH, onde X+ é um íon positivo, que é um membro selecionado de íons positivos inorgânicos e íons positivos orgânicos; com a condição que, (a) quando X é S, Y é CH e R1 é F, então R4 não é H; (b) quando na Fórmula (III) , R1 é H e Y é CH, então R4 não é H; e (c) quando na Fórmula (IV) , R1 é H, então pelo menos um de R2 e R4 não é H.
9. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que X é S e Y é N.
10. -INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", compreendendo um composto de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que seu sal f armaceut icamente aceitável, hidrato ou pró droga, e um carregador farmaceuticamente aceitável.
11. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", caracterizado por compreender um composto de acordo com a Fórmula (I) , ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou pró droga, e um carregador farmaceuticamente aceitável: <formula>formula see original document page 286</formula> onde Z é um membro selecionado de 0 e S; A é um membro selecionado de NR7, S e O; Q é um membro selecionado de O, S, N , NR3a e CR1; ZeY são membros independentemente selecionados de O, S, N, NR3 e CR2; com a condição de que quando XeY são CR2, cada R2 é independentemente selecionado, onde R3, R3a e R7 são membros independentemente selecionados de H, OR12, acil, SO2R13, SOR13, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído, e heterocicloalquil substituído ou insubstituído, onde R12 e R13 são membros independentemente selecionados de alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído; R1, R4 e cada R2 são membros independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, CN, CF3, acil, OR14, S(O)2OR14, S(O)pR14, NR14R15, SO2NR14R15, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído, onde R1 e R2, juntamente com os átomos aos quais estão fixados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 5-7 membros, onde ρ é um integrante selecionado de 0 a 2; R14 e R15 são membros independentemente selecionados de H, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído; e R14 e R15, juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão fixados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 7 membros; e R6 é um membro selecionado de 0~X+ e 0H, onde X+ é um íon positivo, que é um membro selecionado de íons positivos inorgânicos e íons positivos orgânicos.
12. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Z é O e A é NH.
13. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", caracterizado por compreender um composto de acordo com a Fórmula (VI) ou Fórmula (VII), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou pró droga, e um carregador farmaceuticamente aceitável: <formula>formula see original document page 288</formula> onde A é um membro selecionado de NH e S; X é um membro selecionado de O, S, e NR3; Y é um membro selecionado de CR2 e N; R3, é um membro independentemente selecionado de H, ORi2, acil, SO2Ri3, SOR13, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído, e heterocicloalquil substituído ou insubstituído, onde R12 e R13 são membros independentemente selecionados de alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído; R1, R2 e R4 são membros independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, CN, CF3, acil, OR14, S(O)2OR14, S(O)pR14, NR14R15, SO2NR14R15, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído, onde R1 e R2, juntamente com os átomos aos quais estão fixados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 5-7 membros, onde ρ é um integrante selecionado de 0 a 2; R14 e R15 são membros independentemente selecionados de H, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído; e R14 e R15, juntamente com os átomos de - nitrogênio aos quais estão fixados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 7 membros; e R6 é um membro selecionado de O-X+ e 0H, onde X+ é um íon positivo, que é um membro selecionado de íons positivos inorgânicos e íons positivos orgânicos.
14. "INIBIDORES HETER0CÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO 0XIDASE", para tratar ou prevenir uma condição, caracterizado pelo fato de que é um membro selecionado de um distúrbio neurológico, dor, ataxia, convulsão, perda de memória, perda de cognição e suas combinações, tal composto sendo um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou pró droga: onde Z é um membro selecionado de 0 e S; A é um membro selecionado de NR7, S e 0; Q é um membro selecionado de O, S, N , NR3a e CR1; ZeY são membros independentemente selecionados de O, S, N, NR3 e CR2; com a condição de que - quando - X e Y são ~ CR2, cada" R2 é independentemente selecionado, onde R3, R3a e R7 são membros independentemente selecionados de H, OR12, acil, SO2R13, SOR13, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído, e heterocicloalquil substituído ou insubstituído, onde R12 e R13 são membros independentemente selecionados de alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído; R1 , R2 e R4 são membros independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, CN, CF3, acil, OR14, S(O)2OR14, S(O)pR14, NR14R15, SO2NR14R15, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído, onde R1 e R2, juntamente com os átomos aos quais estão fixados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 5-7 membros, onde ρ é um integrante selecionado de 0 a 2; R14 e R15 são membros independentemente selecionados de H, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído; e R14 e R15, juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão fixados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 7 membros; e R6 é um membro selecionado de 0~X+ e OH, onde X+ é um íon positivo, que é um membro selecionado de íons positivos inorgânicos e íons positivos orgânicos.
15. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que menos um de R1, R2, e R3 possui a fórmula: <formula>formula see original document page 291</formula> onde Ar é um membro selecionado de aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído e um sistema de anel fundido; e L1 é uma metade ligante, que é um membro selecionado de alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído e heterocicloalquil substituído ou insubstituído; opcionalmente, onde pelo menos um de R1, R2, e R3possui a fórmula: <formula>formula see original document page 291</formula> onde η é integrante de 1 a 5; e R16 e R17 são membros independentemente selecionados de H, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído, e heterocicloalquil substituído ou insubstituído, onde R16 e R17, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão fixados, são"opcionalmente unidos para formar um anel de 3-7 membros que é selecionado de cicloalquil substituído ou insubstituído e heterocicloalquil substituído ou insubstituído, e que é opcionalmente fundido a Ar; opcionalmente, onde Ar possui a fórmula: onde m é integrante de 0 a 5; e cada R5 é um membro independentemente selecionado de H, halogênio, CN, CF3 hidroxi, alcoxi, acil, CO2R18, OC(O)R18, NR18R19, C(O)NR18R19, NR18C(O)R20, NR18SO2R20, S(O)2R20, S(O)R20, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, heterocicloalquil substituído ou insubstituído, onde dois R5 adjacentes são opcionalmente unidos para formar um anel, onde tal anel é um membro selecionado de cicloalquil substituído ou insubstituído, heterocicloalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído e heteroaril substituído ou insubstituído, onde R18 e R19 são membros independentemente selecionados de H, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído; R20 é um membro independentemente selecionado de alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído; e dois de R18, R19 and R20, juntamente com os átomos aos quais estão fixados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 7 membros.
16. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que tal composto possui a fórmula: <formula>formula see original document page 293</formula> onde A é um membro selecionado de NH e S; X é um membro selecionado de O, S, e NR3; e Y é um membro selecionado de CR2 e N; ou onde tal composto possui a fórmula: <formula>formula see original document page 293</formula> onde A é um membro selecionado de NH e S; X é um membro selecionado de CR2 e N; e Y é um membro selecionado de 0, S, e NR3; e em qualquer caso, opcionalmente, onde R1, R2 e R4 são membros independentemente selecionados de H, F, Cl, Br e alquil C1-C4 insubstituído.
17. "INIBIDORES HETEROCICLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que tal composto possui uma fórmula, que é um membro selecionado de: <formula>formula see original document page 294</formula> onde A é um membro selecionado de NR7, e S; R1, R2 e R4 são membros independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, CN, CF3, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído; R3 e R7 são membros independentemente selecionados de H, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído; e R6 é um membro selecionado de O-X+ e OH, onde X+ é um íon positivo, que é um membro selecionado de íons positivos inorgânicos e íons positivos orgânicos.
18. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que A é NH; e/ou onde R1, R2 e R4 são membros independentemente selecionados de H, F, Cl, Br e alquil Ci-C4 insubstituído.
19. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMIN0ÁCID0 OXIDASE", de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que tal distúrbio neurológico é uma doença neurodegenerativa; opcionalmente onde tal doença neurodegenerativa é um membro selecionado de doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica; ou onde tal distúrbio neurológico é uma doença neuropsiquiátrica; opcionalmente onde tal doença neuropsiquiátrica é esquizofrenia; ou onde tal dor é dor neuropática; ou onde tal dor é um membro selecionado de neuropatia diabética, neuralgia pós- herpética, dor induzida por cordão espinhal, dor de câncer neuropático, dor induzida por HIV/AIDS, dor de membro fantasma, neuralgia do trigêmeo, síndrome de dor de complexo regional, enxaqueca crônica, fibromialgia e dor na parte inferior das costas.
20. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pela co-administração com um modulador de neurotransmissão de NMDA; opcionalmente onde tal modulador é um membro selecionado de D-serina ou seu análogo, como sal de D-serina, um éster de D-serina, D- serina alquilada, D-cicloserina ou um precursos da D-serina.
21. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que tal condição é selecionada de perda de memória, perda de cognição, e suas combinações, e onde tal condição é resultado de doença de Alzheimer.
22. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que tal condição é selecionada de perda de memória', perda de cognição, e suas combinações, e onde tal condição é resultado de esquizofrenia.
23. "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS FUNDIDO DA D-AMINOÁCIDO OXIDASE", de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que tal composto é administrado como composição farmacêutica compreendendo, em doses únicas ou divididas, um carregador f armaceuticamente aceitável, e uma dose diária de 1 mg a 7000 mg do tal composto.
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