KR20090024823A - Ｄ-아미노산 옥시다제의 융합된 헤테로사이클 억제제 - Google Patents

Ｄ-아미노산 옥시다제의 융합된 헤테로사이클 억제제 Download PDF

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제임스 엠. 도시
세드 씨. 홉킨스
로버트 제이. 포글레송
미셀 엘.알. 헤퍼난
마이클 엘. 존스
조셉 비. 페팔레스
쿤 케빈 팽
싸이프리안 오. 오그부
스트븐 더블유. 존스
머스타파 소우크리
마크 에이. 바니
케리 엘. 스피어
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세프라코 아이엔시.
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Abstract

본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 뿐만 아니라 효소 D-아미노산 옥시다제의 신규한 억제제를 제공한다. 또한 통증, 조화운동불능 및 경련 뿐만 아니라, 신경정신병적 및 신경변성 질환과 같은 신경학적 장애의 치료 및 예방을 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 Q가 O, S, CR1 및 N으로부터 선택되는 멤버이고,×및 Y는 CR2, O, S, N 및 NR3으로부터 독립적으로 선택되는 멤버인 일반적인 구조를 갖는다.
D-아미노산 옥시다제, 통증, 조화운동불능, 신경학 장애

Description

Ｄ-아미노산 옥시다제의 융합된 헤테로사이클 억제제{Fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase}
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)
에 근거하여 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로서 본 명세서에 도입되는 2006년 6월 30일자로 출원된 미합중국 가특허 출원 제60/806,391호, 2006년 9월 5일자로 출원된 미합중국 가특허 출원 제60/842,465호, 및 2007년 4월 26일자로 출원된 미합중국 가특허 출원 제60/914,293호를 우선권 주장한다.
본 발명은 효소 억제제 및, 포유동물 대상의 신경계에서 D-아미노산 옥시다제 활성, D-세린 수준, D-세린 산화 생성물 및 NMDA 수용체 활성의 조절이 바람직하지 못한 부작용의 감소와 함께 효과적인, 질환 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
효소 D-아미노산 옥시다제 (DAAO)는 D-아미노산을 대사하고, 특히 생리학적 pH에서 in vitro로 D-세린을 대사한다. DAAO는 포유동물 뇌 및 그 주변부에서 발현된다. 신경전달물질로서 D-세린의 역할은 본 명세서에서는 NMDA 수용체로 언급 되는 신경세포에서 발현되는 이온 채널인, 글루타메이트 수용체의 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 선택적 아형의 활성화에 중요하다.
NMDA 수용체는 많은 생리학적 기능들을 매개한다. NMDA 수용체는 이온 채널 활성을 조절하기 위한 전달물질 아미노산의 결합 부위 및/또는 알로스테리 조절성 결합 부위로서 작용하는 다중 단백질 소단위를 포함하는 복합 이온 채널이다. 아교 세포에 의해 분비되는, D-세린은 뇌에서 NMDA 수용체와 유사한 분포를 가지고 이러한 수용체의 알로스테리 "글리신" 부위의 내인성 리간드로서 작용하는데 (Mothet 등, PNAS, 97:4926 (2000)), 이의 점유는 NMDA 수용체 작동을 위해 요구된다. D-세린은 세린 라세메이즈를 통해 뇌에서 합성되고 분비 후에 D-아미노 옥시다제 (DAAO)에 의해 분해된다.
DAAO의 효소 주기를 억제하는, 소 유기 분자는 D-세린의 수준을 조절하여, 뇌에서 NMDA 수용체의 활성에 영향을 미칠 수도 있다. NMDA 수용체 활성은 정신분열증, 정신병, 조화운동불능, 허혈, 신경병증 통증을 포함하는 다양한 형태의 통증, 및 기억 및 인지 결핍과 같은, 다양한 질환 상태에 중요하다.
DAAO 억제제는 또한 과산화수소 및 암모니아와 같은 D-세린 산화의 독성 대사산물의 생산을 조절할 수 있다. 따라서, 이러한 분자들은 신경변성 장애에 있어 세포 손실의 진행에 영향을 미칠 수 있다. 신경변성 질환은 CNS 신경세포 및/또는 말초 신경세포가 기능의 진행성 손실을 겪게 되고, 일반적으로 신경세포 자체 또는 다른 신경세포와의 경계면의 구조의 물리적인 퇴행이 수반된다 (아마도 그에 의해 야기됨). 이러한 상태는 파킨슨 질환, 알프하이머 질환, 헌팅톤 질환 및 신경병증 통증을 포함한다. N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA)-글루타메이트 수용체는 중추 신경계 (CNS) 도처의 흥분성 시냅스에서 발현된다. 이들 수용체는 특정 유형의 기억 형성 및 학습과 관련된, 시냅스 가소성을 포함하는, 다양한 범위의 뇌 과정을 매개한다. NMDA-글루타메이트 수용체는 신경전달을 유도하기 위하여 두 개의 작용제의 결합을 요구한다. 이러한 작용제 중의 하나는 흥분성 아미노산 1-글루타메이트이고, 두 번째 작용제는, 소위 "스트리크닌-무감각 글리신 부위"에서, 현재 D-세린인 것으로 생각된다. 동물에서, D-세린은 세린 라세메이즈에 의해 1-세린으로부터 합성되고 DAAO에 의해 그의 대응하는 케톤산으로 분해된다. 결론적으로, 세린 라세메이즈 및 DAAO는 D-세린의 CNS 농도를 조절하여 NMDA 신경전달을 조정하는데 결정적인 역할을 수행하는 것으로 생각된다.
DAAO의 공지된 억제제는 문헌 [Frisell, 등, J. Biol. Chem., 223:75-83 (1956)] 및 문헌 [Parikh 등, JACS, 80:953 (1958)]에 기술된 바와 같은, 벤조산, 피롤-2-카르복실산, 및 인돌-2-카르복실산을 포함한다. 인돌 유도체 및 구체적으로 특정 인돌-2-카르복실레이트가 신경변성질환 및 신경독성 손상의 치료를 위해 문헌에 기재되어 있다. 유럽 특허 제396124호는 CNS 장애 또는 외상 사례로 인한 신경독성 손상의 치료 또는 관리 또는 신경변성질환의 치료 또는 관리를 위한 인돌-2-카르복실레이트 및 유도체를 기술한다. 저산소증, 무산소증, 및 허혈을 포함하는, 신경독성 손상을 야기할 수 있는 몇몇 외상 사례가 주산기 가사, 심장 정지 또는 뇌졸중과 관련되어 제공된다. 신경퇴행은 경련 및 간질과 같은 CNS 장애와 관련되어 있다. 쿠골라 (Cugola)에 허여된 미국 특허 제5,373,018호; 제5,374,649 호; 제5,686,461호; 제5,962,496호 및 제6,100,289호는 인돌 유도체를 이용하여 신경독성 손상 및 신경변성질환의 치료를 기술한다. 상기 참고 중의 어느 것도 학습, 기억 또는 인지의 향상을 언급하지 않는다.
히프허 (Heefher) 등에 허여된 국제 특허 제03/039540호 및 팡 (Fang 등)에 허여된 미국 특허 출원 제2005/0143443호 및 제2005/0143434호는 인돌-2-카르복실산을 포함하는, DAAO 억제제, 및 신경변성 장애를 치료하기 위한 방법뿐만 아니라 학습, 기억 및 인지를 향상시키는 방법을 개시한다. 특허 출원 제WO/2005/089753호는 벤즈아이속사졸 유사체 및 정신분열증과 같은, 정신 장애를 치료하는 방법을 개시한다. 그러나, 기억 결함, 손상된 학습력, 인지 손실, 및 NMDA 수용체 관련된 다른 증상들에 효과적인 추가적인 약물 분자의 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 그리고 다른 요구들을 해결한다.
본 발명은 신경학적 장애, 통증, 조화운동불능, 및 경련을 포함하는 다양한 질환 및/또는 상태의 예방 및 치료에 유용한 D-아미노산 옥시다제의 신규한 억제제를 제공한다.
제1 태양에서, 본 발명은 화학식 (II)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112009005258025-PCT00001
(II)
상기에서 Q는 O, S, N 및 CR1로부터 선택되는 멤버이다. X는 O, S, N, NR3 및 CR2a로부터 선택되는 멤버이고 Y는O, S, N, NR3 및 CR2b로부터 선택되는 멤버이고, 상기 R1은 H, F, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이다.
화학식 (II)에서, R2a는 H, F, Cl, Br, CN, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬 및 알케닐로부터 선택되는 멤버이다. R2b는 H, F, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬 및 알케닐로부터 선택되는 멤버 이다. R3은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이다. R4는 H, F, Cl, Br, CN, 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬 및 알케닐로부터 선택되는 멤버이다. R6은 O-X+ 및 OH로부터 선택되는 멤버으로, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. 일 실시양태에서, Q는 CF 및 X로부터 선택되는 멤버이거나 Y는 S이고 다른 기가 CH인 경우에, R4는 바람직하게는 H가 아니다. 다른 실시양태에서, Q가 CH이고, Y가 S, O 또는 CH인 경우에, R2a 및 R4의 적어도 하나는 H가 아니다. 다른 실시양태에서, Q가 CH인 경우에, R2a, R2b 및 R4의 적어도 하나가 바람직하게는 H가 아니다.
제2 태양에서, 본 발명은 화학식 (III) 및 화학식 (IV)로부터 선택되는 멤버인, 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
(III)
Figure 112009005258025-PCT00003
(IV)
상기에서 X는 O, S 및 NR3로부터 선택되는 멤버이고 Y는 CR2 및 N으로부터 선택되는 멤버이다. R1 및 R2는 H, F, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬 및 알케닐로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R3은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이다. R4는 H, F, Cl, Br, CN, 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알 킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬 및 알케닐로부터 선택되는 멤버이다. R6은 0-X+ 및 OH로부터 선택되는 멤버인데, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. 일 실시양태에서, X가 S이고, Y가 CH이고 R1이 F인 경우에, R4는 바람직하게는 H가 아니다. 다른 실시양태에서, 화학식 (III)에서, R1이 H이고 Y가 CH인 경우에, R4는 바람직하게는 H가 아니다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)에서, R1은 H이고, R2 및 R4의 적어도 하나는 H가 아니다.
제3 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure 112009005258025-PCT00004
(I)
상기에서 Z는 O 및 S로부터 선택되는 멤버이고, A는 NR7, S 및 O로부터 선택되는 멤버이다. Q는 O, S, N, NR3a 및 CR1로부터 선택되는 멤버이다. ×및 Y가 모 두 CR2일 때, 각각의 R2가 독립적으로 선택된다는 가정 하에,×및 Y는 O, S, N, NR3 및 CR2로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R3, R3a 및 R7은 H, OR12, 아실, SO2R13, SOR13, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, 상기 R12 및 R13은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R1, 각각의 R2 및 R4는 H, F, Cl, Br, CN, CF3, 아실, OR14, S(O)2OR14, S(O)pR14, NR14R15, SO2NR14R15, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R1 및 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위해 선택적으로 결합된다. 정수 p는 0 내지 2로부터 선택된다. R14 및 R15는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되 지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R14 및 R15는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합된다. R6은 O-X+ 및 OH로부터 선택되는 멤버으로, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. 일 실시형태에서, R4가 H이고 A가 NR7인 경우에, R7은 바람직하게는 하기로부터 선택되는 멤버이 아니고:
Figure 112009005258025-PCT00005
상기에서 Ar°는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 다른 실시양태에서, 상기 X는 S이고 Y는 CH이고, R4는 C(O)-2-티오페닐이 아니다.
제4 태양에서, 본 발명은 화학식 (VI) 또는 화학식 (VII)에 따른 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure 112009005258025-PCT00006
(VI)
Figure 112009005258025-PCT00007
(VII)
상기에서 A는 NH 및 S로부터 선택되는 멤버이다. X는 O, S 및 NR3으로부터 선택되는 멤버이다. Y는 CR2 및 N으로부터 선택되는 멤버이다. R3 및 R7은 H, OR12, 아실, SO2R13, SOR13, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, 상기 R12 및 R13은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R1, R2 및 R4는 H, F, Cl, Br, CN, CF3, 아실, OR14, S(O)2ORC, S(O)pR14, NR14R15, SO2NR14R15, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고; R1 및 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성 하기 위하여 선택적으로 결합된다. 정수 p는 0 내지 2로부터 선택된다. R14 및 R15는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R14 및 R15는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합된다. R6은 0-X+ 및 OH로부터 선택되는 멤버으로, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. 일 실시양태에서, 화학식 (VI)에서, X가 S이고 Y가 CH인 경우에, R4는 바람직하게는 C(O)-2-티오페닐이 아니다.
다른 태양에서, 본 발명은 신경학적 장애, 통증, 조화운동불능 및 경련으로부터 선택되는 멤버인 상태를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물 또는 전구약물의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00008
(I)
상기에서 Z는 O 및 S로부터 선택되는 멤버이다. A는 NR7, S 및 O로부터 선택되는 멤버이다. Q는 O, S, N, NR3a 및 CR1로부터 선택되는 멤버이다. ×및 Y가 모두 CR2일 때, 각각의 R2가 독립적으로 선택된다는 가정 하에,×및 Y는 O, S, N, NR3 및 CR2로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R3, R3a 및 R7은 H, OR12, 아실, SO2R13, SOR13, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, 상기 R12 및 R13은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R1, R2 및 R4는 H, F, Cl, Br, CN, CF3, 아실, OR14, S(O)2OR14, S(O)pR14, NR14R15, SO2NR14R15, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R1 및 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위 하여 선택적으로 결합된다. 정수 p는 0 내지 2로부터 선택된다. R14 및 R15는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R14 및 R15는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합된다. R6은 0-X+ 및 OH로부터 선택되는 멤버으로, 상기 X+은 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다.
[실시예]
치환 기들이 왼쪽에서부터 오른쪽으로 기재된 대로, 그들의 통상적인 화학적 화학식으로 표시되는 경우에, 이들은 균등하게 화학적으로 동일한 치환을 포함하고, 이는 구조를 오른쪽에서부터 왼쪽으로 기재하는 것에서 유래할 것으로, 예를 들면, -CH2O-는 또한 -OCH2-를 인용하는 것으로 의도된다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부분으로, 달리 언급되지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄, 또는 환형 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하는데, 이들은 완전히 포화되고, 단일- 또는 고도 불포화될 수 있고 지정된 탄소 원자의 개수를 갖는 (즉, C1-C10은 1개 내지 10개 탄소를 의미함) 이가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 라디칼의 예시에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, t-부틸, 아이소부틸, sec- 부틸, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, 그의 유사체 및 이성질체, 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 등과 같은 기가 포함된다. 포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬기의 예시에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-아이소펜틸, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고위 유사체 및 이성질체가 포함된다. 용어 "알킬"은 또한, 달리 지시되지 않는 한, 알킬기로서 적격화하기 위하여, 헤테로알킬기가 탄소 원자를 통해 이 분자의 나머지 부분에 연결되는 차이를 갖는 "헤테로알킬"과 같은, 하기에 더욱 상세히 정의되는 알킬의 그러한 유도체를 포함하는 것을 의미한다. 탄화수소기로 한정된 알킬기는 "호모알킬"로 불린다.
용어 "알케닐"은 그 자체 또는 다른 치환체의 일부분으로 그의 통상적인 의미로 사용되고, 이에 한정되는 것은 아니지만, 치환되거나 치환되지 않은 비닐 및 치환되거나 치환되지 않은 프로페닐로 예시되는 바와 같은, 알켄으로부터 유도되는 라디칼을 말한다. 전형적으로, 알케닐기는 1개 내지 24개 탄소 원자를 가질 것이고, 바람직하게는 이러한 기는 1개 내지 10개 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알킬렌"은 그 자체 또는 다른 치환체의 일부분으로 이에 한정되는 것은 아니지만, -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 바와 같은, 알칸으로부터 유도되는 이가 라디칼을 의미하고, 추가로 하기에 "헤테로알킬렌"으로 기술되는 그러한 기들을 포함한다. 전형적으로, 알킬기 (또는 알킬렌기)는 1개 내지 24개 탄소 원자를 가질 것 이고, 본 발명에서는 이러한 기들이 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는, 보다 짧은 사슬의 알킬기 또는 알킬렌기이다.
용어 "알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 그들의 통상적인 의미로 사용되고, 각각 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는 알킬기를 말한다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 병용하여, 달리 지시되지 않는 한, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 환형 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하는데, 이는 언급된 개수의 탄소 원자 및 O, N, Si, S, B 및 P로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자로 구성되고 상기 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고 상기 질소 헤테로원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 알킬기가 이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 이에 한정되는 것은 아니지만, 이의 예시에는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3가 포함된다. 2개까지의 헤테로원자가 예를 들면, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 연속될 수 있다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체 또는 다른 치환체의 일부분으로 이에 한정되는 것은 아니지만, -CH2- CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되는 바와 같은, 헤테로알킬로부터 유도되는 이가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌기에 대해서는, 헤테로원자가 또한 사슬 말단의 한쪽 또는 양쪽 모두를 점유할 수 있다 (예를 들면, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노, 등). 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 대해서는, 연결기의 어떠한 배향도 연결기의 화학식이 기재되는 방향에 의해 내포되지 않는다. 예를 들어, 화학식 -CO2R'-은 -C(O)OR' 및 -OC(O)R' 모두를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은, 그들 자체 또는 다른 용어와의 병용하여, 달리 지시되지 않는 한, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 환형 변형을 나타낸다. 또한, 헤테로사이클로알킬에 대해서는, 헤테로원자가 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 점유할 수 있다. "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬" 치환체는 직접적으로 또는 링커를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있는데, 상기 링커는 바람직하게는 알킬렌이다. 사이클로알킬의 예시에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 등이 포함된다. 헤테로사이클로알킬의 예시에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-몰포리닐, 3-몰포리닐, 테트라하이드로퓨란일-2, 테트라하이드로퓨란일-3, 테트라하이드로티에닐-2, 테트라하이드로티에닐-3, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 등이 포함된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그들 자체로 또는 다른 치환체의 일부분으로, 달리 지시되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 이에 한정되는 것은 아니지만, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은, 달리 지시되지 않는 한, 단일 고리 또는 다중 고리 (바람직하게는 1개 내지 3개 고리)일 수 있는 고도 불포화, 방향족, 치환체를 의미하는데, 이들은 함께 융합되거나 공유적으로 연결된다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, S, Si 및 B로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 아릴기 (또는 고리)를 말하는데, 상기 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 사차화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴기 및 헤테로아릴기의 비-제한적인 예시에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤일, 2-피롤일, 3-피롤일, 3-피라졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 피라지닐, 2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 2-페닐-4-옥사졸일, 5-옥사졸일, 3-아이속사졸일, 4-아이속사졸일, 5-아이속사졸일, 2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸일, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸일, 5-인돌일, 1-아이소퀴놀일, 5-아이소퀴놀일, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀일, 및 6-퀴 놀일이 포함된다. 상기에 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템 각각에 대한 치환체는 하기에 기술된 허용가능한 치환체의 군으로부터 선택된다.
간략하게, 다른 용어 (예컨대, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)와 병용하여 사용될 때 용어 "아릴"은 상기에 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리 모두를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 아릴기가 탄소 원자 (예컨대, 메틸렌기)가 예를 들면, 산소 원자 (예컨대, 펜옥시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필, 등)로 치환되어 있는 그러한 알킬기를 포함하는 알킬기 (예컨대, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)에 부착되는 그러한 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
상기 용어 각각 (예컨대 , "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")은 지시된 라디칼의 치환되고 치환되지 않은 형태 모두를 포함하는 것을 의미한다. 각 유형의 라디칼을 위한 바람직한 치환체가 하기에 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알케닐로 언급되는 그러한 기들을 포함함)을 위한 치환체는 일반적으로 "알킬기 치환체"로 언급되고 이들은 이에 한정되는 것은 아니지만: 0 내지 (2m'+1)의 범위의 개수로 상기 m'이 이러한 라디칼의 총 개수인, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, -OR', =O, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"CO(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2로부터 선택되는 하나 이상의 다양한 기들일 수 있다. R', R", R'" 및 R"" 각각은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예컨대, 1-3 할로겐으로 치환된 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기로 언급된다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 때, 예를 들면, R기의 각각은 이러한 기들의 하나 이상이 존재할 때 각각의 R', R", R'" 및 R"" 기들인 것과 같이 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하기 위하여 질소 원자와 병합될 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 이로 한정되는 것은 아니지만, 1-피롤리디닐 및 4-몰포리닐을 포함하는 것을 의미한다. 치환체의 상기 논의로부터, 당해 분야의 숙련자는 용어 "알킬"이 수소기가 아닌 기, 예컨대 할로알킬 (예컨대, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예컨대, -C(O)CH3, -C(O)CF3,-C(O)CH2OCH3, 등)에 결합한 탄소 원자를 포함하는 기를 포함하는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기술된 치환체와 유사하게, 아릴기 및 헤테로아릴기에 대한 치환체는 일반적으로 "아릴기 치환체"로 언급된다. 상기 치환체는 예를 들어: 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐,-SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(0)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 방향족 고리 시스템 상에 0 내지 개방 원자가의 총 개수 범위의 개수로 선택되고; 상기 R', R", R'" 및 R""은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 때, 예를 들어, R기의 각각은 이러한 기들의 하나 이상이 존재할 때 각각의 R', R", R'" 및 R"" 기들인 것과 같이 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에 두 개의 치환체는 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는데, 상기 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고 q는 O 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에 두 개의 치환체는 선택적으로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 치환될 수 있는데, 상기 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -0-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 그렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중의 하나는 선택적 으로 이중 결합으로 치환될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에 두 개의 치환체는 선택적으로 화학식 -(CRR')s-X-(CR"R'")d-의 치환체로 치환될 수 있는데, 상기 s 및 d는 독립적으로 O 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환체 R, R', R" 및 R'"는 바람직하게는 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아실"은 카보닐 잔기, C(O)R을 포함하는 치환체를 나타낸다. R의 예시적인 종류에는 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "융합된 고리 시스템"은 적어도 두 개의 고리를 의미하는데, 각각의 고리는 다른 고리와 공통으로 2개 이상의 원자를 갖는다. "융합된 고리 시스템"은 비 방향족 고리뿐만 아니라 방향족 고리를 포함한다. "융합된 고리 시스템"의 예시는 나프탈렌, 인돌, 퀴놀린, 크로멘 등이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S), 규소 (Si) 및 붕소 (B)을 포함한다.
기호 "R"은 치환기를 나타내는 일반적인 약어이다. 예시적인 치환기는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 기를 포함한다.
문구 "치료학적으로 유효한 양"은 본 명세서에 사용된 바와 같이 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 유익/유해 비율에서, 목적하는 치료학적 효과를 생산하기에 효과적인 화합물, 물질, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에 기술된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환체에 따라, 상대적으로 비독성 산 또는 염기를 이용하여 제조되는 활성 화합물의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 기능성을 포함할 때, 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예시에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 기능성을 포함할 때, 산 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예시에는 아세트산, 프로피온산, 아이소부티르산, 말산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨일설폰산, 구연산, 주석산, 메탄설폰산, 등과 같은 상대적으로 비독성 유기산으로부터 유래된 염 뿐만 아니라, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수 소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것들이 포함된다. 아르기닌 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루큐론산 또는 갈락튜론산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Berge 등, Journal of 약학적 Science, 66: 1-19 (1977)] 참고). 본 발명의 어떤 특정한 화합물은 이 화합물을 염기 또는 산 부가 염으로 전환시키는 산성 기능성 및 염기성 기능성 모두를 포함한다.
잔기가 "O-"로 정의될 때, 화학식은 선택적으로 유기 또는 무기 양이온성 반대이온을 포함한다. 바람직하게는, 화합물의 최종적인 염 형태는 약학적으로 허용가능하다.
바람직하게는 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리하여 생성된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매 내 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 구분되지만, 다르게는 염은 본 발명의 목적을 위하여 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태 이외에, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에 기술된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 손쉽게 겪는 그러한 화합물이다. 예를 들어, 본 발명의 카르복실산 유사체의 전구약물은 다양한 에스테르를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 카르복실산 에스테르를 포함한다. 다른 예시적인 실시형태에서, 전구약물은 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 약물 분자를 요구하는 그러한 질환 및 상태의 치료/예방에 적합하다. 바람직한 실시형태에서, 전구약물은 그 것이 약물 분자의 활성 형태로 전환되는 뇌로 유입된다. 다른 실시예에서, 전구약물은 눈에 전구약물의 국소 적용 후 활성 약물 분자가 눈의 내부에 도달하게 하는데 사용된다. 추가적으로, 전구약물은 ex vivo 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적당한 효소 또는 화학적 제제와 함께 경피 패치 저장소 내에 위치할 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 수화물 형태를 포함하는, 용매화물 형태뿐만 아니라 비용매화물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화물 형태는 비용매화물 형태와 동등하고 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 실시형태는 다중 결정 또는 무정형 형태 ("다형성")으로 존재할 수도 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 의도되는 방법에 사용되고 본 발명의 범위 내인 것으로 의도된다. "화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물"은 언급된 기준의 하나 이상을 충족하는 물질이 예컨대, 염 및 용매화물 모두가 포함되는 물질을 포함하는 포괄적인 의미의 "또는"을 의도한다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 포함하는데; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하학적 이성질체 및 개별적인 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체 및 d 및 l 이성질체는 키랄성 신톤 또는 키랄성 제제를 이용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기술을 이용하여 용해될 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물이 기하학적 비대칭의 올레핀 이중 결합 또는 다른 중심을 포함하고 달리 특정되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이체 형태가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 부자연한 비율을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 화합물은 방사능 동위원소, 예컨대 예를 들어 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사능 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이는, 방사능 여부에 상관없이, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 의미 내에서, DAAO 억제제로서 활성을 갖는 것으로 생각되는 화합물은 약 100 μM 이하, 바람직하게는, 약 10 μM 이하, 더욱 바람직하게는 약 1 μM 이하, 더욱 더 바람직하게는 약 100 nM 이하, 및 가장 바람직하게는 약 25 nM 이하의 농도에서 DAAO (IC50)의 효소적 활성의 50% 억제를 나타내는 그런 것들이다.
용어 "신경학적 장애"는 포유동물의 중추 또는 말초 신경계의 임의의 조건을 말한다. 용어 "신경학적 장애"는 신경변성 질환 (예컨대, 알프하이머 질환, 파킨슨 질환 및 근위축성 측삭 경화증), 신경정신병적 질환 (예컨대, 정신분열증 및 불안, 예컨대 범불안장애)을 포함한다. 예시적인 신경학적 장애는 MLS (소뇌 조화운동불능), 헌팅톤 질환, 다운증후군, 다발경색치매, 간질지속증, 진탄성 손상 (예컨대 척수 손상 및 두부 손상), 바이러스성 감염 유도 신경퇴행, (예컨대 AIDS, 뇌병증), 간질, 양성 건망증, 폐쇄성 두부 손상, 수면 장애, 우울증 (예컨대, 양극성 장애), 치매, 운동 장애, 정신병, 알코올 중독, 외상후 스트레스 장애 등을 포함한 다. "신경학적 장애"는 또한 상기 장애와 관련된 임의의 상태를 포함한다. 예를 들어, 신경변성 장애를 치료하는 방법은 신경변성 장애와 관련된 기억 상실 및/또는 인지 상실을 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 또한 신경변성 장애의 신경원성 기능 특징의 상실을 치료하거나 예방하는 것을 포함할 수 있을 것이다.
"통증"은 불쾌한 감각 및 감정 경험이다. 통증 분류는 기간, 병인 또는 또는 병태생리학, 기작, 강도, 및 증상을 기준으로 이루어진다. 용어 "통증"은 본 명세서에 사용된 바와 같이 자극 또는 신경 반응의 측면에서 기술되는 통증, 예컨대, 몸 통증 (유해 자극에 대한 정상적인 신경 반응) 및 신경병증 통증 (주로 명확한 유해 자극 없이, 손상되거나 변경되는 감각 경로의 비정상적인 반응)을 포함하는, 모든 종류의 통증을 말한다; 일시적으로, 예컨대, 만성 통증 및 급성 통증으로 구분되는 통증; 그의 강도 측면에서, 예컨대, 경증의, 중등의 또는 중증으로 구분되는 통증; 및 질환 상태 또는 증후군의 증상 또는 그 결과인 통증, 예컨대 염증성 통증, 암 통증, AIDS 통증, 관절병증, 편두통, 삼차신경 신경통, 심장 허혈, 및 당뇨병성 말초 신경병증 통증 (예컨대, 본 명세서에 그 전체가 참고로 포함되는, 문헌 [Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson 등, eds., 12th ed. 1991); Williams 등, J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999)] 참고). "통증"은 또한 혼합된 병인 통증, 이중 기작 통증, 이질통, 작열통, 중추성 통증, 고혈압, 통각과민, 감각장애, 및 통각과민을 포함하는 것을 의미한다.
"몸" 통증은, 상기에 기술된 바와 같이, 예컨대, 외상, 화상, 감염, 염증의 손상 또는 질병과 같은 유해 자극, 또는 암과 같은 질환 진행에 대한 정상적인 신 경 반응을 말하고, 피부 통증 (예컨대, 피부, 근육 또는 관절 유래) 및 내장 통증 (예컨대, 장기 유래)을 모두 포함한다.
"신경병증 통증"은 신경계에 대한 손상으로 인한 신경학적 상태의 이질적 그룹이다. "신경병증" 통증은, 상기에 기술된 바와 같이, 명백한 유해 자극 없이 통증이 종종 야기되거나 지속되는 경우에, 말초 및/또는 중추 감각 경로의 손상 또는 기능장애, 및 신경계의 기능장애로부터 야기되는 통증을 말한다. 이는 중추성 신경병증 통증 뿐만 아니라 말초 신경병증과 관련된 통증을 포함한다. 일반적인 유형의 말초 신경병증 통증은 당뇨병 신경병증 (당뇨병성 말초 신경병증 통증, 또는 DN, DPN, 또는 DPNP으로도 불림), 후-헤르페스 신경통 (PHN), 및 삼차신경 신경통 (TGN)을 포함한다. 뇌 또는 척수에 대한 손상을 포함하는, 중추성 신경병증 통증은 이어서 뇌졸중, 척수 손상, 그 결과로 다발성 심근경색을 야기할 수 있다. 신경병증 통증의 정의 내에 포함되는 것으로 의도되는 다른 유형의 통증은 신경병증 암 통증, HIV/ AIDS 유도 통증, 환상지 통증, 및 복합국소동통증후군 유래 통증을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 신경병증 통증의 치료를 위해 유용하다.
신경병증 통증의 일반적인 임상적 특징은 감각 손상, 이질통 (비-유해 자극 생산 통증), 감각과민 및 통각과민 (지연된 지각, 가중, 및 동통성 잔류감각)을 포함한다. 통증은 주로 통각수용 및 신경병증 유형의 조합, 예를 들어, 기계적 척수 통증 및 신경근병증 또는 척수병증이다.
"급성 통증"은 전형적으로 침습성 과정, 외상 및 질환과 관련된 유해한 화학 적, 열적 또는 기계적 자극에 대한 정상적인, 예측된 생리학적 반응이다. 이는 일반적으로 시간-제한적이고, 조직 손상을 위협하고/하거나 야기하는 자극에 대한 적합한 반응으로서 보여질 수 있다.
"급성 통증"은, 상기에 기술된 바와 같이, 단기간 또는 갑작스런 징후로 표시되는 통증을 말한다.
"만성 통증"은 광범위한 범위의 장애, 예를 들어, 외상, 악성종양 및 류마티스성 관절염과 같은 만성 염증성 질환에서 야기된다. 만성 통증은 일반적으로 약 6개월 이상 지속된다. 또한, 만성 통증의 강도는 유해한 자극 또는 내재하는 과정의 강도에 불균형일 수 있다. "만성 통증"은, 상기에 기술된 바와 같이, 만성 장애와 관련된 통증, 또는 내재하는 장애의 해소 또는 손상의 치유 이상으로 지속되고, 종종 예측되는 내재하는 과정보다 더욱 강력한 통증을 말한다. 이는 빈번하게 재발할 수 있다.
"염증성 통증"은 조직 손상 및 그로 인한 염증성 과정에 대한 통증이다. 염증성 통증은 치유를 촉진하는 생리학적 반응을 촉발하는데 적응할 수 있다. 그러나, 염증은 또한 신경계 기능에 영향을 미칠 수도 있다. COX2 효소에 의해 유도되는 PGE2, 브래드키닌, 및 다른 성분들을 포함하는, 염증성 매개체는 통증-전달 신경세포 상에서 수용체에 결합하여 이들의 기능을 변경시켜, 이들의 흥분도를 증가시키고 그로 인해 통증 감각을 증가시킨다. 대부분의 만성 통증은 염증성 성분을 갖는다. "염증성 통증"은, 상기에 기술된 바와 같이, 염증 또는 면역계 장애의 증상 또는 그 결과로서 야기되는 통증을 말한다.
"내장 통증"은, 상기에 기술된 바와 같이, 내부 장기에서 발견되는 통증을 말한다.
"혼합 병인" 통증은, 상기에 기술된 바와 같이, 염증성 및 신경병증 성분 모두를 포함하는 통증을 말한다.
"이중 기작" 통증은, 상기에 기술된 바와 같이, 말초 및 중추 민감화 모두에 의해 증폭되고 유지되는 통증을 말한다.
"작열통"은, 상기에 기술된 바와 같이, 주로 혈관운동 및 땀분비 기능장애 및 후기 영양성 변화와 결합된, 지속적 화상, 이질통, 및 외상성 신경 손상 후 통각과민의 증후군을 말한다.
"중추성" 통증은, 상기에 기술된 바와 같이, 중추 신경계에서 원발성 병변 또는 기능장애에 의해 개시되는 통증을 말한다.
"감각과민"은, 상기에 기술된 바와 같이, 특수 감각을 제외하고, 자극에 대해 증가된 감수성을 말한다.
"통각과민"은, 상기에 기술된 바와 같이, 자극, 특히 반복적인 자극에 대한 증가된 역치 뿐만 아니라, 비정상적 통증성 반응을 특징으로 하는 통증성 증후군을 말한다. 이는 이질통, 감각과민, 통각과민, 또는 감각장애와 함께 야기될 수 있다.
"감각장애"는, 상기에 기술된 바와 같이, 자발적이든 유도된 것이든, 불쾌한 비정상적 감각을 말한다. 특별한 종류의 감각장애는 통각과민 및 이질통을 포함한다.
"통각과민"은, 상기에 기술된 바와 같이, 일반적으로 고통스러운 자극에 대한 증가된 반응을 말한다. 이는 역치 이상 자극 시 증가된 통증을 나타낸다.
"이질통"은, 상기에 기술된 바와 같이, 일반적으로 통증을 유발하지 않는 자극으로 인한 통증을 말한다.
용어 "통증"은 신경계의 기능장애로 야기되는 통증을 포함한다: 유기 통증은 신경병증 통증 및 가능한 공통 병태생리학적 기작의 임상적 특징을 공유하지만, 신경계의 임의의 부분에서 식별가능한 병변에 의해 개시되지 않는 것을 나타낸다.
용어 "당뇨병성 말초 신경병증 통증" (DPNP, 당뇨병 신경병증, DN 또는 당뇨병성 말초 신경병증으로도 불림)은 당뇨병과 관련된 신경병증에 의해 야기되는 만성 통증을 말한다. DPNP의 전형적인 표현은 "화상" 또는 "전격통"으로서 뿐만 아니라 심각한 쑤시는 통증으로 기술될 수 있는 발에서의 통증 또는 저림이다. 덜 일반적으로, 환자는 가려움, 열상과 같은, 또는 치통과 같은 통증을 호소할 수도 있다. 이 통증은 이질통 및 통각과민, 무감각과 같은 증상의 부재를 수반할 수 있다.
"대상포진후 신경통" (PHN)으로도 불리는, 용어 "후-헤르페스 신경통"은 신경 섬유 및 피부에 영향을 미치는 고통스런운 상태이다. 이는 초기에 수두를 야기하는, 베리셀라 조스터 바이러스 (VZV)의 두 번째 발병인, 대상포진의 합병증이다.
용어 "신경병증 암 통증"은 암의 결과로서 말초 신경병증 통증을 말하는데, 직접적으로는 종양에 의한 신경세포의 침윤 또는 압박에 의해, 또는 간접적으로 방사선 요법 및 화학요법 (화학요법-유도 신경병증)에 의해 야기될 수 있다.
용어 "HIV/AIDS 말초 신경병증" 또는 "HIV/AIDS 관련 신경병증"은 refers to HIV/AIDS를 치료하기 위해 사용되는 약물의 부작용 결과인 말초 신경병증 뿐만 아니라, 급성 또는 만성 염증성 말이집탈락 신경병증 (각각, AIDP 및 CIDP)과 같은 HIV/AIDS로 인해 야기되는 말초 신경병증을 말한다.
용어 "환상지 통증"은 예전에 절단된 사지로 인해 나타나는 것과 같은 통증을 말한다. 환상지 통증은 또한 마비를 수반하는 사지에서 야기될 수 있다 (예컨, 척수 손상 수반). "환상지 통증"은 일반적으로 사실상 만성이다.
용어 "삼차신경 신경통" (TN)은 신경세포의 가지들이 분포되어 있는 안면 부위 (입술, 눈, 코, 두피, 이마, 상악골, 및 하악골)에서 강렬한, 찌르는 듯한, 전기-충격과 같은 통증을 야기하는 제5 뇌신경 (삼차신경)의 장애를 말한다. 이는 또한 "자살 질환"으로도 알려져 있다.
이전에는 반사교감신경 이상증 (RSD)으로 알려진, 용어 "복합국소동통증후군 (CRPS)"은 만성 통증 상태이다. CRPS의 주된 증상은 손상의 중증도와 균형이 안잡히는 지속적이고, 강력한 통증으로, 시간의 경과에 따라 나아지기 보다는 악화된다. CRPS는 말초 신경이 아닌 조직 손상에 의해 야기되는 상태를 포함하는 유형 1, 주된 신경 손상에 의해 촉발되는 증후군인 유형 2로 구분되고, 이는 때로 작열통으로 불린다.
용어 "섬유근육통"은 피로 및 다른 증상의 범위와 함께 광범위하거나 특정의 근육, 관절 또는 골 통증을 특징으로 하는 만성 상태를 말한다. 이전에는, 섬유근육통은 섬유조직염, 만성 근육 통증 증후군, 정신성 류마티스 및 긴장성 근육통과 같은 다른 이름으로도 알려져 있다.
용어 "경련"은 CNS 장애를 말하고, 수많은 유형의 발작이 있고, 이들 중 일부는 경련 대신에 미세하거나 경미한 증상을 갖는다고 하더라도, "발작"과 상호교환적으로 사용된다. 모든 유형의 발작은 뇌에서 혼란스럽고 갑작스런 전기적 활성에 의해 야기될 수 있다. 경련은 재빠르고 통제할 수 없는 떨림이다. 경련 동안에, 근육은 수축과 이완을 반복한다.
II. 서론
본 발명은 효소 D-아미노산 옥시다제의 신규한 억제제에 관한 것이다. 이들 화합물은 D-세린 수준, 및/또는 그의 산화 생성물의 조절이 증상을 조절하는데 효과적인, 임의의 질환 및/또는 상태를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 상기 효소의 억제는 D-세린 수준의 증가 및 독성 D-세린 산화 생성물의 형성의 감소를 야기할 수 있다. 따라서, 본 발명은 신경학적 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 학습, 기억 및/또는 인지를 향상시키고, 신경변성 질환 (예컨대, 알프하이머 질환)과 관련된 기억 및/또는 인지의 상실을 치료하거나 예방하고, 신경변성 질환의 신경성 기능 특성의 상실을 예방하기 위한 방법을 제공한다. 또한, 통증, 조화운동불능, 및 경련의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공된다.
III. 조성물
A. 융합된 헤테로사이클
본 발명의 헤테로환형 억제제는 다양한 중심-모이어티를 특징으로 한다. 예시적인 실시형태에서, 중심-모이어티는 두 개의 5-원 고리의 융합된 헤테로환형 고리 시스템을 포함한다. 예시적인 5-원 고리는 헤테로방향족 고리, 예컨대 옥사졸, 아이속사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 이미다졸 및 피라졸, 및 바람직하게는 피롤, 티오펜 및 퓨란을 포함한다.
제1 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112009005258025-PCT00009
(I)
상기에서 Q는 O, S, CR1 및 N, NR3a로부터 선택되는 멤버이다. ×및 Y는 O, S, NR3, CR2 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. ×및 Y가 모두 CR2일 때, 각각의 R2는 독립적으로 선택된다. Z는 O 및 S로부터 선택되는 멤버이다. Z는 바람직하게는 O이다. A는 NR7, S 및 O로부터 선택되는 멤버이다. 바람직한 실시형태에서, A는 NH 및 S로부터 선택된다.
화학식 (I)에서, R3a, R3 및 R7은 H, OR12, 아실, SO2R13, SOR13, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않 은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다.
R12 및 R13은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다.
R1, R2 및 R4는 H, 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br), CN, CF3, 아실, OR14, S(O)2OR14, S(O)pR14, NR14R15, SO2NR14R15, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, 상기 p는 0 내지 2로부터 선택되는 정수이다. R1 및 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합된다. R14 및 R15는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R14 및 R15는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합된다.
일 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R4는 H, F, Cl, Br 및 치환되지 않은 C1-C6 (바람직하게는 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 및 가장 바람직하게는 치환되지 않은 C1-C2 알킬)로부터 선택된다.
R6은 O-X+, OR8, NR9R10, NR8NR9R10, NR8OR9, NR8SO2R11, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. R6 및 R4는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합된다. 바람직한 실시형태에서, R6은 O-X+, OR8로부터 선택된다. R8, R9 및 R10은 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R8은 바람직하게는 H 또는 C1-C4 치환되지 않은 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로피)이다. R11은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치 환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이다. R8, R9, R10 및 R11 중의 적어도 두 개는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합된다.
일 실시양태에서, Q가 C-R1이고, X가 S이고, Y가 CR2이고, R4가 H이고, A가 NH이고 Z가 O인 경우에, (i) R1 및 R2는 모두 바람직하게는 H가 아니고; (ii) R1 및 R2로부터 선택되는 적어도 하나의 멤버가 플루오로가 아닌 한, R1 및 R2는 모두 바람직하게는 할로겐이 아니고; (iii) R1 및 R2로부터 선택되는 한 멤버가 플루오르가 아닌 할로겐일 때, 다른 멤버는 바람직하게는 H 또는 치환되지 않은 C1-C2 알킬이 아니다.
관련된 실시형태에서, Q가 C-R1이고, X가 CR2이고, Y가 S이고, R4가 H이고, A가 NH이고 Z가 O인 경우에, (i) R1 및 R2는 바람직하게는 H가 아니고; (ii) R1 및 R2로부터 선택되는 적어도 하나의 멤버가 플루오로가 아닌 한, R1 및 R2는 모두 바람직하게는 할로겐이 아니고; (iii) R1 및 R2는로부터 선택된 하나의 멤머가 플루오르가 아닌 할로겐일 때, 다른 멤버는 바람직하게는 H 또는 치환되지 않은 C1-C2 알킬이 아니다.
다른 실시양태에서, Q가 C-R1이고, X가 S이고, Y가 CH이고, R4가 H이고, A가 NH이고 Z가 O인 경우에, R1은 바람직하게는 CN 및 C≡CH로부터 선택되는 멤버가 아니다. 또 다른 실시형태에서, Q가 C-R1이고, X가 CH이고, Y가 S이고, R4가 H이고, A가 NH이고 Z가 O인 경우에, R1은 바람직하게는 CN 및 C≡CH로부터 선택되는 멤버가 아니다.
다른 바람직한 화합물은 Q가 C-R1이고, X가 S이고, Y가 CH이고, A가 NH이고, R1이 H이고, Z가 O이고 R4가 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이 아닌 화합물; Q가 C-R1이고, X가 CH이고, Y가 S이고, A가 NH이고, R1이 H이고, Z가 O이고 R4가 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이 아닌 화합물; 뿐만 아니라 Q가 C-R1이고, R4가 H이고, Z가 O이고, A가 NR7이고 R7이 하기로부터 선택되는 멤버인 화합물을 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00010
상기에서 Ar°은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. Q가 C-R1이고, X가 S이고, Y가 CH이고, A가 S이고, R1이 H이고, Z가 O이고, R6이 OH이고, R4가 H 및 치 환되지 않은 C1-C2 알킬로부터 선택되는 멤버가 아닌 그런 화합물, 뿐만 아니라 Q가 C-R1이고, X가 CH이고, Y가 S이고, A가 S이고, R1이 H이고, Z가 O이고, R6이 OH이고, R4가 H 및 치환되지 않은 C1-C2 알킬로부터 선택되는 멤버가 아닌 그런 화합물이 또한 바람직하다.
추가적인 실시양태에서, Q가 C-R1이고, X가 S이고, Y가 CH이고, A가 NH이고, R1이 H이고, Z가 O이고, R6이 OR8이고, 상기 R8이 치환되지 않은 C1-C6 알킬인 경우에, R4는 바람직하게는 치환되지 않은 C1-C2 알킬이 아니다. 다른 실시양태에서, Q가 C-R1이고, X가 S이고, Y가 CH이고, R4가 H이고, A가 NH이고, Z가 O이고, R6이 OR8이고, 상기 R8이 치환되지 않은 C1-C6 알킬인 경우에, R1은 바람직하게는 카르복실산 에스테르가 아니다. 또 다른 실시형태에서, X가 S이고, Y가 CH이고, R4가 H이고, R1이 H이고, Z가 O이고, R6이 OH 및 NR7이고, 상기 R7이 바람직하게는 사이클로헥실메틸이 아니다.
Q가 C-R1이고, X가 S이고, Y가 CR2이고, R4가 H 또는 아실일 때, A가 NR7이고, 상기 R7이 H 및 아실로부터 선택되는 멤버이고, Z가 O일 때, (i) R1 및 R2는 모 두 치환되지 않은 C1-C2 알킬이 아니고, (ii) R1 및 R2로부터 선택되는 하나의 멤버가 치환되지 않은 C1-C2 알킬일 때, 다른 멤버가 H가 아니고; 화학식 I에서, Q가 C-R1이고, X가 O이고, Y가 CR2이고, R4가 H이고, A가 NH이고, Z가 O일 때, (i) R1 및 R2는 모두 H가 아니고, (ii) R1 및 R2는 모두 치환되지 않은 C1-C2 알킬이 아니고, (iii) R1 및 R2로부터 선택되는 하나의 멤버가 치환되지 않은 C1-C2 알킬일 때, 다른 멤버는 H가 아닌 것 또한 일반적으로 바람직하다.
일 예시적인 실시형태에서, Q가 C-R1이고, X가 S이고, Y가 CH이고, Z가 O이고, R6이 OR8인 경우에, R4는 바람직하게는 C(O)-2-티오페닐이 아니다. 다른 실시양태에서, Q가 C-R1이고, X가 O이고, Y가 CH이고, R4가 H이고, A가 NH이고 Z가 O인 경우에, R1은 바람직하게는 Cl, Br, I, CN 및 치환되지 않은 C1-C2 알킬로부터 선택되는 멤버가 아니다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I에서, Q가 C-R1이고, X가 O이고, Y가 CR2이고, R1이 H이고, R4가 H이고, A가 NH이고, Z가 O인 경우에, R2는 바람직하게는 Cl, Br 또는 I가 아니다 .
추가적인 실시형태에서, Q가 C-R1이고, X가 O 또는 S이고, Y가 CH이고, R1이 H이고, R4가 H이고, A가 NR7이고, Z가 O이고 R6이 OH인 경우에, R7는 바람직하게는 메틸이 아니다.
Q가 C-R1이고, X가 CH이고, Y가 S이고, R4가 Cl, Br 또는 I이고, A가 NH이고 Z가 O일 때, R1은 Cl, Br 및 I로부터 선택되는 멤버가 아니고; Q가 C-R1이고, X가 CR2이고, Y가 S이고, A가 NR7이고, 상기 R7이 페닐이고, Z가 O이고, R6이 OR8이고, 상기 R8이 치환되지 않은 C1-C6 알킬이 아닐 때, R4는 페닐, 치환되지 않은 C1-C2 알킬, 및 OH로부터 선택되는 멤버가 아닌 것도 일반적으로 바람직하다.
피롤 유사체
일 실시양태에서, 화학식 (I)에서, A는 NR7이고 바람직하게는 NH이다.
이 실시형태에 따른 일 실시예에서, Q는 N 및 C-R1로부터 선택되고, 각각의×및 Y는 CR2, NR3 및 N으로부터 선택되는 멤버이다. 이 실시예에서 적어도 하나의×및 Y는 바람직하게는 NR3이다. 예시적인 융합된 피롤은 하기 일반적인 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00011
상기에서 R6은 바람직하게는 O-X+ 및 OR8로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. R8은 바람직하게는 H 또는 C1-C4 알킬 (예컨대, Me, Et, Pr, 아이소-Pr, n-Bu, 아이소-Bu)이다. 화학식 (I)에 따른 화합물에 대해 상기에서 본 명세서에 개시된 바람직한 실시형태 각각은 이 단락의 화합물에 선택적으로, 동일하게 적용가능하다.
다른 예시적인 실시형태에서, Q는 C-R1이고 적어도 하나의×및 Y가 S라는 가정 하에서 각각의×및 Y는 S, CR2 및 N로부터 선택되는 멤버이다. 예시적인 융합된 피롤을 하기 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00012
상기에서 R6은 바람직하게는 O-X+ 및 OR8로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. R8은 바람직하게는 H 또는 C1-C4 알킬 (예컨대, Me, Et, Pr, 아이소-Pr, n-Bu, 아이소-Bu)이다. 화학식 (I)에 따른 화합물에 대해 상기에서 본 명세서에 개시된 바람직한 실시형태 각각은 이 단락의 화합물에 선택적으로, 동일하게 적용가능하다.
또 다른 예시적인 실시형태에서, Q는 C-R1이고 적어도 하나의×및 Y가 O가 아니라는 가정 하에 각각의×및 Y는 O, CR2 및 N으로부터 선택되는 멤버이다. 예시적인 융합된 피롤은 하기 일반적인 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00013
상기에서 R6은 바람직하게는 O-X+ 및 OR8로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. R8은 바람직하게는 H 또는 C1-C4 알킬 (예컨대, Me, Et, Pr, 아이소-Pr, n-Bu, 아이소-Bu)이다. 화학식 (I)에 따른 화합물에 대해 상기에서 본 명세서에 개시된 바람직한 실시형태 각각은 이 단락의 화합물에 선택적으로, 동일하게 적용가능하다.
또 다른 예시적인 실시형태에서 화학식 (I)에서 Q는 O 또는 S이다. 예시적인 융합된 피롤은 하기 일반적인 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00014
상기에서 각각의 R2는 독립적으로 선택된다. R6은 바람직하게는 O-X+ 및 OR8로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되 는 멤버인, 양이온이다. R8은 바람직하게는 H 또는 C1-C4 알킬 (예컨대, Me, Et, Pr, 아이소-Pr, n-Bu, 아이소-Bu)이다. 화학식 (I)에 따른 화합물에 대해 상기에서 본 명세서에 개시된 바람직한 실시형태 각각은 이 단락의 화합물에 선택적으로, 동일하게 적용가능하다.
티오펜 유사체
다른 실시양태에서, 화학식 (I)에서, A는 S이다.
이 실시형태에 따른 일 실시예에서, Q는 N 및 C-R1으로부터 선택되고, 적어도 하나의×및 Y가 NR3이라는 가정 하에 각각의×및 Y는 CR2, NR3 및 N으로부터 선택되는 멤버이다. 예시적인 융합된 티오펜은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00015
상기에서 R6은 바람직하게는 O-X+ 및 OR8로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. R8은 바람직하 게는 H 또는 C1-C4 알킬 (예컨대, Me, Et, Pr, 아이소-Pr, n-Bu, 아이소-Bu)이다. 화학식 (I)에 따른 화합물에 대해 상기에서 본 명세서에 개시된 바람직한 실시형태 각각은 이 단락의 화합물에 선택적으로, 동일하게 적용가능하다.
다른 실시예에서, Q는 C-R1이고 적어도 하나의×및 Y가 S라는 가정 하에 각각의×및 Y는 S, CR2 및 N으로부터 선택되는 멤버이다. 예시적인 융합된 티오펜은 하기 일반적인 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00016
상기에서 R6은 바람직하게는 O-X+ 및 OR8로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. R8은 바람직하게는 H 또는 C1-C4 알킬 (예컨대, Me, Et, Pr, 아이소-Pr, n-Bu, 아이소-Bu)이다. 화학식 (I)에 따른 화합물에 대해 상기에서 본 명세서에 개시된 바람직한 실시형태 각각은 이 단락의 화합물에 선택적으로, 동일하게 적용가능하다.
또 다른 실시예에서, Q는 C-R1이고 적어도 하나의×및 Y가 O라는 가정 하에 각각의×및 Y는 O, CR2 및 N으로부터 선택되는 멤버이다. 예시적인 융합된 티오펜은 하기 일반적인 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00017
상기에서 R6은 바람직하게는 O-X+ 및 OR8로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. R8은 바람직하게는 H 또는 C1-C4 알킬 (예컨대, Me, Et, Pr, 아이소-Pr, n-Bu, 아이소-Bu)이다. 화학식 (I)에 따른 화합물에 대해 상기에서 본 명세서에 개시된 바람직한 실시형태 각각은 이 단락의 화합물에 선택적으로, 동일하게 적용가능하다.
또 다른 예시적인 실시형태에서, 화학식 (I)에서 Q는 O 또는 S이다. 예시적인 융합된 티오펜은 하기 일반적인 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00018
상기에서 각각의 R2는 독립적으로 선택되고 R6은 바람직하게는 O-X+ 및 OR8로 부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. R8은 바람직하게는 H 또는 C1-C4 알킬 (예컨대, Me, Et, Pr, 아이소-Pr, n-Bu, 아이소-Bu)이다. 화학식 (I)에 따른 화합물에 대해 상기에서 본 명세서에 개시된 바람직한 실시형태 각각은 이 단락의 화합물에 선택적으로, 동일하게 적용가능하다.
바람직한 실시형태에서, 화학식 (T)에서, A는 NH이고 Z는 O이다. 따라서, 일 태양에서, 본 발명은 화학식 (II)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112009005258025-PCT00019
(II)
다른 실시양태에서, Q는 CR1이고 본 발명의 화합물은 화학식 (IIa)에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00020
(IIa)
상기에서 R1, X, Y, R4 및 R6은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)에 대해 상기에서와 같이 정의된다. 화학식 (I)에 따른 화합물에 대해 상기에서 본 명세서에 개 시된 바람직한 실시형태 각각은 화학식 (II) 및 (Ha)의 화합물에 선택적으로, 동일하게 적용가능하다.
일 실시양태에서, 화학식 (II)에서, Q는 O, S, N 및 CR1로부터 선택되는 멤버이다. X는 O, S, N, NR3 및 CR2a로부터 선택되는 멤버이고 Y는 O, S, N, NR3 및 CR2b로부터 선택되는 멤버이고, 상기 R1은 H, F, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이다. R2a는 H, F, Cl, Br, CN, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬 및 알케닐로부터 선택되는 멤버이다. R2b는 H, F, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬 및 알케닐로부터 선택되는 멤버이다. R3은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알 킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이다. R4는 H, F, Cl, Br, CN, 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬 및 알케닐로부터 선택되는 멤버이다. 바람직한 실시형태에서, R4는 H, F, Cl, Br, CN 및 치환되지 않은 C1-C4 알킬로부터 선택되는 멤버이다. R6은 0-X+ 및 OH로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+은 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. 일 실시양태에서, Q가 CF이고×또는 Y 로부터 선택되는 하나의 멤버가 S이고 다른 멤버가 CH인 경우에, R4는 바람직하게는 H가 아니다. 다른 실시양태에서, Q가 CH이고, Y가 S, O 또는 CH인 경우에, 적어도 하나의 R2a 및 R4는 H가 아니다. 화학식 (I)에 따른 화합물에 대해 상기에서 본 명세서에 개시된 바람직한 실시형태 각각은 이 단락의 화합물에 선택적으로, 동일하게 적용가능하다.
일 실시예에서, R1, R2a, R2b 및 R4는 H 및 F로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다.
다른 실시예에서, Q는 CR1이고×및 Y로부터 선택되는 하나의 멤버는 S이고 다른 멤버는 CR2a, CR2b 또는 N이다. 예시적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00021
상기에서 R4는 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CN 및 치환되지 않은 C1-C4 알킬로부터 선택되는 멤버이다.
추가적인 실시예에서, Q는 CR1이고×및 Y로부터 선택되는 하나의 멤버는 O이고 다른 멤버는 CR2a, CR2b 또는 N이다. 예시적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00022
상기에서 R4는 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CN 및 치환되지 않은 C1-C4 알킬로부터 선택되는 멤버이다.
따라서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112009005258025-PCT00023
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (III) 및 화학식 (IV)로부터 선택되는 멤버인, 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112009005258025-PCT00024
화학식 (III) 및 화학식 (IV)에서, X는 O, S 및 NR3으로부터 선택되는 멤버이다. Y는 CR2 및 N으로부터 선택되는 멤버이다. R3은 H, OR12, 아실, SO2R13, SOR13, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치 환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이고, 상기 R12 및 R13은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다.
화학식 (III) 및 (IV)에서 R1, R2 및 R4는 H, F, Cl, Br, CN, CF3, 아실, OR14, S(O)POR14, S(O)2R14, NR14R15, SO2NR14R15, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, 상기 p는 0 내지 2로부터 선택되는 정수이다. R1 및 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합된다. R14 및 R15는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. R14 및 R15는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합된다.
일 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R4는 H, F, Cl, Br 및 치환되지 않은 C1-C6 (바람직하게는 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 및 가장 바람직하게는 치환되지 않은 C1-C2 알킬)로부터 선택되는 멤버이다.
R6은 O-X+, OR8, NR9R10, NR8NR9R10, NR8OR9, NR8SO2R11, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. R6 및 R4은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위해 선택적으로 결합된다. R8, R9 및 R10은 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R11은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이다. 적어도 두 개의 R8, R9, R10 및 R11은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합 된다.
R8, R9 및 R10은 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고 R11은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이다. 적어도 두 개의 R8, R9, R10 및 R11은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합된다.
예시적인 실시형태에서, X가 S이고, Y가 CR2인 경우에, (i) R1 및 R2는 모두 바람직하게는 H가 아니고, (ii) R1 및 R2로부터 선택되는 적어도 하나의 멤버가 플루오로가 아닌 한, R1 및 R2는 모두 바람직하게는 할로겐이 아니고, (iii) R1 및 R2로부터 선택되는 하나의 멤버가 플루오로가 아닌 할로겐일 때, 다른 멤버는 바람직하게는 H 또는 치환되지 않은 C1-C2 알킬이 아니다.
다른 예시적인 실시형태에서, X가 S이고 Y가 CH인 경우에, R1은 바람직하게는 CN 및 C≡CH로부터 선택되는 멤버가 아니다. 추가적인 실시형태에서, X가 S이 고, Y가 CH인 경우에, R1은 H이고 R6은 OH이고, R4는 바람직하게는 H 및 치환되지 않은 C1-C2 알킬로부터 선택되는 멤버가 아니다.
일반적으로 바람직한 화합물은 화학식 (III)에서, X가 S이고, Y가 CH이고, R6이 OR8이고, 상기 R8이 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R1이 카르복실산 에스테르가 아닌 화합물; 및 화학식 (III)에서, X가 S이고, Y가 CR2이고 (i) R1 및 R2가 모두 치환되지 않은 C1-C2 알킬이 아니고, (ii) R1 및 R2로부터 선택되는 하나의 멤버가 C1-C2 치환되지 않은 알킬일 때, 다른 멤버는 H가 아니고; (iii) R1이 치환되지 않은 C1-C2 알킬일 때, R2는 아실이 아닌 화합물을 포함한다.
추가적인 실시형태에서, 화학식 (III)에서, X가 O이고 Y가 CR2인 경우에, (i) R1 및 R2는 모두 바람직하게는 H가 아니고, (ii) R1 및 R2는 모두 바람직하게는 치환되지 않은 C1-C2 알킬이 아니고, (iii) R1 및 R2로부터 선택되는 하나의 멤버가 치환되지 않은 C1-C2 알킬일 때, 다른 멤버는 바람직하게는 H가 아니다.
화학식 (III)에서, X가 O이고 Y가 CH일 때, R1이 Cl, Br, I, CN, 및 치환되지 않은 C1-C2 알킬로부터 선택되는 멤버가 아닌 그러한 화합물이 일반적으로 바람 직하고; 화학식 (III)에서, X가 O이고, Y가 CR2이고 R1이 H일 때, 바람직한 화합물은 R2가 Cl, Br 또는 I가 아닌 화합물이다.
예시적인 실시형태에서, 화학식 (II) 및 (IV)에서, X는 O, S 및 NR3으로부터 선택되는 멤버이고 Y는 CR2 및 N으로부터 선택되는 멤버이다. R1 및 R2는 H, F, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬 및 알케닐로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R3은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이다. R4는 H, F3 Cl, Br, CN, 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬 및 알케닐로부터 선택되는 멤버이다. R6은 O-X+ 및 OH로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. 일 실시양태에서, X가 S이고, Y가 CH이고 R1이 F인 경우에, R4는 바람직하게는 H가 아닌 다른 것이다. 다른 실시양태에서, 화학식 (III)에서, R1이 H이고 Y가 CH인 경우에, R4는 바람직하게는 H가 아닌 다른 것이다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)에서, R1이 H인 경우에, 적어도 하나의 R2 및 R4는 H가 아닌 다른 것이다.
화학식e (III) 및 (IV)에 따른 예시적인 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00025
상기에서 R6은 바람직하게는 O-X+ 및 OR8로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다. R8은 바람직하게는 H 또는 C1-C4 알킬 (예컨대, Me, Et, Pr, 아이소-Pr, n-Bu, 아이소-Bu)이다. 화학식 (III) 및 (FV)에 따른 화합물에 대해 상기에서 본 명세서에 개시된 바람직한 실시형태 각각은 이 단락의 화합물에 선택적으로, 동일하게 적용가능하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 (I), (II), (Ha), (III) 및 (IV)에서, 적어도 하나의 R1, R2 및 R3이 방향족 고리 또는 방향족 고리를 포함하는 융합된 고리 시스템을 포함하는 그런 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 적어도 하나의 R1, R2 및 R3은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00026
상기에서 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 융합된 고리 시스템으로부터 선택되는 멤버이다. L1은 링커 모이어티로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이다. 특히 바람직한 화합물은 H 및 F와 같은 소 작용기를 나타내고, R2 및 R3으로부터 선택되는 멤버는 방향족 모이어티를 포함하는 그러한 화합물이다.
예시적인 링커 모이어티는 하나 이상의 탄소 원자가 예컨대, 에테르, 티오에테르, 아민, 아마이드, 설폰아마이드 또는 설폰을 형성하는, 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 작용기와 선택적으로 치환되는 C1 내지 C5 치환되거나 치환되지 않은 알킬 쇄를 포함한다.
일 예시적인 실시형태에서, 적어도 하나의 R1, R2 및 R3은 하기로부터 선택되는 멤버인, 화학식을 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00027
상기에서 n은 0 내지 5로부터 선택되는 정수이고, Q1은 O 및 S로부터 선택되는 멤버이다. R16 및 R17은 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R16 및 R17은, 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합되고, 이는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이고, 선택적으로 Ar에 융합된다.
예시적인 실시형태에서, Ar은 페닐 고리이고 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00028
상기에서 m은 0 내지 5로부터 선택되는 정수이다. 각각의 R5는 다양한 치환체로부터 선택될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 각각의 R5는 H, 할로겐, CN, 알 킬로 치환된 할로겐 (예컨대, CF3), 하이드록시, 알콕시 (예컨대, 메톡시 및 에톡시), 아실 (예컨대, 아세틸), CO2R18, OC(O)R18, NR18R19, C(O)NR18R19, NR18C(O)R20, NR18SO2R20, S(O)2R20, S(O)R20, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, 인접한 R5는 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합되고, 상기 고리는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는 멤버이다.
R18 및 R19는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R20은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이다. R18, 및 R19 및 R20으로부터 선택되는 멤버는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합된다.
일 실시양태에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00029
상기에서 n은 0 내지 5의 정수이고; R16 및 R17은 상기와 같이 정의된다.
이 실시형태에 따른 예시적인 구조는 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00030
Figure 112009005258025-PCT00031
상기에서 m, n, Z, R1, R2, R3, R4 및 R6은 상기와 같이 정의된다.
일 실시예에서, R2는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00032
상기에서 n은 0 내지 5의 정수이고; R16 및 R17은 상기와 같이 정의된다.
이 실시예에 따른 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00033
다른 예시적인 실시형태에서, R1은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00034
상기에서 n은 O 내지 5의 정수이고; R16 및 R17은 상기와 같이 정의된다.
예시적인 유사체는 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00035
Figure 112009005258025-PCT00036
상기에서 m,n, Z, R2, R4 및 R6은 상기와 같이 정의된다.
치환된 유사체
본 발명의 특정 화합물은 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br), CN, CF3 또는 저급 알킬기, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 (바람직하게는 치환되지 않은) C1-C4 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸인 치환체 R1, R2 및 R4를 포함한다.
따라서, 본 발명은 화학식 (X)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112009005258025-PCT00037
(X)
상기에서 Q는 CR1, N 및 NR3a로부터 선택되는 멤버이다. ×및 Y로부터 선택되는 하나의 멤버는 O, S 또는 N이고 다른 멤버는 CR2이다. R1, R2 및 R4로부터 선택되는 적어도 하나의 멤버가 H가 아닌 다른 것이라는 가정 하에 R1, R2 및 R4는 H, F, Cl, Br, CN 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R6은 O-X+ 및 OR8로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이고, 상기 R8은 바람직하게는 H 또는 C1-C4 알킬 (예컨대, Me, Et, Pr, 아이소-Pr, n-Bu, 아이소-Bu)이다. 화합물은 바람직하게는 :2-플루오르-4H-티엔[3,2-b]피롤-5-카르복실산; 2-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산; 2-브로모-4H-티에논[3,2-b]피롤-5- 카르복실산; 2-사이아노-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산; 2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산; 3-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산; 3-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산; 3-브로모-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산; 2-클로로-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산; 2-브로모-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산; 2-사이아노-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산; 2-플루오르-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산; 2-클로로-6H-티에 노[2,3-b]피롤-5-카르복실산; 2-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산; 2-사이아노-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산; 2,3-다이클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산; 2,4-다이클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 및 이들 화합물의 에스테르로부터 선택되는 멤버가 아니다.
일 실시예에서, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XI)에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00038
(XI)
상기에서×및 Y로부터 선택되는 하나의 멤버는 O 또는 S이고 다른 멤버는 CR2이다.
다른 실시예에서, 화학식 (XI)에서, R1 및 R2는 H이고 R4는 F, Cl, Br, CN, CH3 및 CF3으로부터 선택되는 멤버이다. 예시적인 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00039
다른 실시예에서, 화학식 (XI)에서, R1 및 R4는 H이고 X는 CR2이고, 상기 R2는 F, Cl, Br 및 CN으로부터 선택되는 멤버이다. 예시적인 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00040
또 다른 실시예에서, 화학식 (XI)에서, R2 및 R4는 H이고 R1은 CF3이다.
플루오르-치환된 유사체
다른 실시양태에서, 본 발명은 플루오르-치환된 유사체를 제공한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XII)에 따른 구조를 갖는 플루오르-치환된 화합물을 제공한다:
Figure 112009005258025-PCT00041
(XII)
상기에서 R1, R2 및 R4로부터 선택되는 적어도 하나의 멤버가 F라는 가정 하에, A, Q, X, Y, R4 및 R6은 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
일 실시양태에서, Q가 CF이고,×및 Y로부터 선택되는 하나의 멤버가 S이고 다른 멤버가 CH인 경우에, R4는 바람직하게는 H가 아닌 다른 것이다. 다른 실시양태에서, A가 NH이고, Q가 CF이고, X가 S이고 Y가 CH인 경우에, R4는 바람직하게는 H가 아닌 다른 것이다. 다른 실시양태에서, A가 NH이고, Q가 CF이고, X가 CH이고 Y가 S인 경우에, R4는 바람직하게는 H가 아닌 다른 것이다. 또 다른 실시형태에서, A가 S이고, Q가 CF이고, Y가 S이고 X가 CH인 경우에, R4는 바람직하게는 H가 아닌 다른 것이다. 추가적인 실시형태에서, A가 S이고, Q가 CF이고, X가 S이고 Y가 CH 인 경우에, R4는 바람직하게는 H가 아닌 다른 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 플루오르-치환된 화합물은 화학식 (XIII)에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00042
(XIII)
상기에서×및 Y로부터 선택되는 하나의 멤버는 O 또는 S이고 다른 멤버는 CR2이다.
화학식 (XIII)에서, R1, R2 및 R4로부터 선택되는 적어도 하나의 멤버가 F라는 가정 하에, R1, R2 및 R4는 H 및 F로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R6은 O-X+ 및 OR8로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이고, 상기 R8은 바람직하게는 H 또는 C1-C4 알킬 (예컨대, Me, Et, Pr, 아이소-Pr, n-Bu, 아이소-Bu)이다. 일 실시양태에서, R1이 F이고, X가 S이고 Y가 CH인 경우에, R4는 바람직하게는 H가 아닌 다른 것이다. 다른 실시양태에서, R1이 F이고, Y가 S이고 X가 CH인 경우에, R4는 바람직하게는 H가 아닌 다 른 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 플루오르-치환된 화합물은 화학식 (XIV)에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00043
(XIV)
상기에서 X는 O 및 S로부터 선택되는 멤버이다. R1, R2 및 R4로부터 선택되는 적어도 하나의 멤버가 F라는 가정 하에 R1, R2 및 R4는 H 및 F로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R6은 0-X+ 및 OR8로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이고, 상기 R8은 바람직하게는 H 또는 C1-C4 알킬 (예컨대, Me, Et, Pr, 아이소-Pro, n-Bu, 아이소-Bu)이다. 이 실시형태에 따른 일 실시예에서, R1이 F이고, X가 S이고 R2가 H인 경우에, R4는 바람직하게는 H가 아닌 다른 것이다.
이 실시형태에 따른 예시적인 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00044
상기에서 R1, R2 및 R4는 H 및 F로부터 선택된다.
추가적인 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (XV)에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00045
(XV)
상기에서 Y는 O 및 S로부터 선택되는 멤버이다. R1, R2 및 R4로부터 선택되는 적어도 하나의 멤버가 F라는 가정 하에 R1, R2 및 R4는 H 및 F로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R6은 0-X+ 및 OR8로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이고, 상기 R8은 바람직하게 는 H 또는 C1-C4 알킬 (예컨대, Me, Et, Pr, 아이소-Pro, n-Bu, 아이소-Bu)이다. 이 실시형태에 따른 일 실시예에서, 모이어티-C(O)R6이 에스테르기이고, A가 S이고, Q가 CF이고, Y가 S이고 X가 CH인 경우에, R4는 H가 아닌 다른 것이다.
이 실시형태에 따른 예시적인 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00046
상기에서 R1, R2 및 R4는 H 및 F로부터 선택된다.
예시적인 실시형태에서, 화학식 (X) 내지 (XV)에서, R1은 F이다. 이 실시형태에 따른 화합물은 예를 들어, 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00047
다른 예시적인 실시형태에서, 화학식 (X) 내지 (XV)에서, R2는 F이다. 이 실시형태에 따른 예시적인 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00048
또 다른 실시형태에서, 화학식 (X) 내지 (XV)에서, R4는 F이다. 이 실시형태에 따른 예시적인 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00049
추가적인 실시형태에서, 화학식 (X) 내지 (XV)에서, 적어도 두 개의 R1, R2 및 R4는 F이다. 이 실시형태에 따른 예시적인 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00050
Figure 112009005258025-PCT00051
다른 실시양태에서, 화학식 (X) 내지 (XV)에서, 각각의 R1, R2 및 R4는 F이다. 이 실시형태에 따른 예시적인 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00052
본 발명자들은 본 발명의 특정 플루오르-치환된 (F-치환된) 화합물은 예측하지 못하게 높은 in vitro 및 in vivo 활성과 관련되는 것을 발견하였다. 본 발명의 일부 화합물은 그들의 개별적인 C1- 또는 Br-치환된 대조물보다 현저히 더 활성이다. 본 발명의 화합물은 실시예 8 및 9에서 평가된다. 이를 뒷받침하는 결과는 표 9에 요약된다.
일 실시양태에서, F-치환된 유사체는 약 1 μM 이하, 바람직하게는 약 100 nM 히아, 및 더욱 바람직하게는 약 50 nM 이하의 IC50 (DAAO 억제)을 갖는다. 특히 바람직한 실시형태에서, F-치환된 유사체는 약 25 nM 이하의 IC50을 갖는다. 다른 실시예에서, F-치환된 유사체는 개별적인 Br- 또는 C1-치환된 유사체의 적어도 하나에 대해 측정된 IC50 이하의 적어도 약 10배까지의 범위인 IC50을 갖는다. 일 실시예에서, IC50은 본 명세서에 기술된 in vitro DAAO 효소 억제 분석을 이용하여 측정된다 (실시예 8).
다른 실시예에서, 본 발명의 F-치환된 화합물은 조직 동물의 소뇌에서 D-세린 수준을 증가시킨다. D-세린 수준은 본 명세서에 기술된 실험 과정에 따라 결정될 수 있다 (예컨대, 실시예 9). 예시적인 실시형태에서, F-치환된 유사체 (50 mg/kg에서)는 쥐의 소뇌에서 담체와 비교할 때 약 1.5배 및 및 2배 사이, 및 바람직하게는 2배 이상 D-세린 수준을 증가시킨다 (i.p. 투여하고 2시간 후 측정됨). 본 발명의 분석된 플루오르-치환된 유사체 몇몇 (50 mg/kg에서)은 D-세린 수준을 적어도 2배 증가시키는 반면, 분석된 개별적인 C1- 또는 Br- 치환된 유사체의 어느 것도 이러한 활성을 갖지 않는다.
적어도 6시간 동안, 증가된 D-세린 수준을 유지할 수 있는 본 발명의 그러한 F-치환된 화합물이 특히 바람직하다. 예를 들어, 투여 후 6시간 후에 측정되더라도 (50 mg/kg에서) D-세린 수준을 약 1.5배 및 2배 사이, 및 바람직하게는 2배 이상 증가시키는 그러한 F-치환된 화합물이 일반적으로 바람직하다.
투여하고 2시간 후에 측정되더라도 10 mg/kg의 낮은 용량에서 약 1.5배 및 2배 사이, 및 바람직하게는 2배 이상 D-세린 수준을 증가시키는 그러한 F-치환된 화합물이 더욱 더 바람직하다. 투여하고 2시간 후에 측정되더라도 D-세린 수준 (10 mg/kg의 낮은 투여량에서)을 약 1.5배 및 약 2배 사이, 및 바람직하게는 2배 이상 증가시키는 그러한 F-치환된 화합물이 가장 바람직하다.
D-세린 수준의 증가가 (예컨대, 적어도 약 20%, 바람직하게는 적어도 약 40%, 더욱 바람직하게는 약 60% 및 가장 바람직하게는 적어도 약 80% 또는 적어도 약 100%) 개별적인 Br- 또는 C1- 치환된 유사체의 적어도 하나에 대해 측정된 증가 와 비교할 때 F-치환된 유사체보다 현저히 높을 때, 그러한 F-치환된 유사체가 일반적으로 바람직하다. 예를 들어, 동일한 검사 조건 하에서, F-치환된 유사체가 2.7배의 D-세린 수준의 증가를 야기하고, 개별적인 C1-치환된 유사체는 1.5배의 증가를 야기할 때, F-치환된 유사체는 C1-치환된 유사체에 대해 측정된 활성보다 80% 이상인 활성을 갖는다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 (예컨대, 청 모델), 통증 모델 뿐만 아니라, 본 명세서에 기술된 바와 같은 (예컨대, 문맥상의 공포 조건화 모델) 인지 모델에서 활성을 나타내는 본 발명의 그러한 화합물이 또한 일반적으로 바람직하다. 이러한 실험은 화합물 1 및 11 (예컨대, 실시예 10 및 18)에 대해 본 명세서에 기술되지만 본 발명의 다른 화합물의 분석을 위해 동일하게 유용하다.
약학적 제품 개발에 적합한, DAAO 억제제로서 유용한 본 발명의 플루오르-치환된 화합물에 대하여, 후보 화합물은 효소 D-아미노산 옥시다제 (DAAO)에 대한 허용가능한 활성을 입증해야만 한다.
일 실시예에서, 화합물 활성은 in vitro DAAO 효소 억제 분석을 이용하여 측정된다. 이러한 분석은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 예시적인 분석 형태가 본 명세서에 기술된다 (예컨대, 실시예 8). 본 발명의 플루오르-치환된 화합물은 이들이 약 25 nM 이하의 IC50을 갖는다면 충분한 가능성이 있는 것으로 평가된다. 이러한 활성 수준은 통증, 예컨대 신경병증 통증 및 본 명세서에 기술된 다른 유형의 통증의 치료를 위해 특히 중요하다.
다른 실시예에서, 화합물 활성은 in vivo에서 D-세린 수준을 측정함으로써 결정된다. 검사 동물 (예컨대, 마우스, 래트, 돼지 등)의 특정 뇌 영역 (예컨대, 소뇌)에서 D-세린 수준의 평가는 in vivo에서 DAAO 억제의 표시자이다. 복강 주사 (i.p.) 후 2시간 및 6시간 후 마우스 소뇌의 D-세린 수준 (LC/MS/MS)을 측정하는, 예시적인 분석 형태가 본 명세서에 기술된다 (예컨대, 실시예 9). D-세린 수준의 증가는 담체와의 비교를 통해 결정하였다. 이 분석의 다양한 변화는 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 기준의 적어도 하나, 바람직하게는 적어도 두 개, 더욱 바람직하게는 적어도 세 개, 및 가장 바람직하게는 네 개 모두가 만족될 때 이 분석에서 충분히 활성인 것으로 평가된다:
1) 50 mg/kg의 투여량에서, 화합물은 담체와 비교할 때 약 2배 이상 높은 D-세린 수준의 증가 (투여하고 2시간 후 측정됨)를 야기해야 한다.
2) 50 mg/kg의 투여량에서, 화합물은 담체와 비교할 때 약 2배 이상 높은 증가된 D-세린 수준 (투여하고 6시간 후 측정됨)을 야기해야 한다.
3) 10 mg/kg의 투여량에서, 화합물은 담체와 비교할 때 약 2배 이상 높은 D-세린 수준의 증가 (투여하고 2시간 후 측정됨)를 야기해야 한다.
4) 10 mg/kg의 투여량에서, 화합물은 담체와 비교할 때 2배 이상 높은 D-세린 수준의 증가 (투여하고 6시간 후 측정됨)를 야기해야 한다.
이러한 in vivo 분석에서 검사 화합물의 활성은 통증, 예컨대 신경병증 통증 및 본 명세서에 기술된 다른 유형의 통증의 치룔에 특히 중요하다.
in vitro (예컨대, DAAO 효소 억제 분석) 및 in vivo (예컨대, 마우스 소뇌 에서 D-세린 수준의 증가)에서 모두 효소 DAAO에 대해 충분한 활성을 입증하는 본 발명의 그러한 플루오르-치환된 화합물이 약학적 개발에 특히 바람직하다.
중수소화 유사체
다른 예시적인 실시형태에서, 화학식 (I) 내지 (VII) 및 (X) 내지 (XV)의 임의의 하나에서 적어도 하나의 R1, R2 및 R4는 중수소이다. 이 실시예에 따른 예시적인 화합물 및 그의 혼합물은 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00053
상기에서 R은 중수소를 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, R6은 OH, 및 OD로부터 선택되는 멤버이다. 화합물은 다른 동위원소, 예컨대 C13으로 선택적으로 표지될 수 있다. 예를 들어, 카르복실산기의 탄소 원자는 C13이다.
B. 합성
화학식 (I) 내지 화학식 (VII)의 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물은 당해 분야의 공지된 방법들로 제조될 수 있다. 당해 분야의 통상적인 지식을 가진 자는 본 발명의 유사체를 수득하기 위하여 어떻게 과정을 변경하는지를 알고 있을 것이다. 적합한 과정은 예컨대, 국제 특허 WO2004/031194 (Murray, P. 등); 문헌 [Yarovenko, V.N., Russian Chemical Bulletin, International Edition (2003), 52(2): 451-456]; 문헌 [Krayushkin M.M 등, Organic Letters (2002), 4(22): 3879-3881]; Eras J. 등, Heterocyclic Chem. (1984), 21: 215-217]에 기술되고, 이들 각각은 그 전체로서 본 명세서에 포함된다. 또한, 화합물은 하기 및 실시예1 내지 7 또는 그의 변형된 버전에 기술된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
예시적인 실시형태에서, 본 발명의 융합된 피롤 유사체는 적당한 5-원 헤테로방향족 알데하이드 및 2-아지도아세테이트의 축합에 이어서 그 결과 에스테르의 결정화 및 사포닌화에 의해 카르복실산 유사체를 제공하는 모식도 1 또는 모식도 2에 따라 제조될 수 있다.
모식도 1
Figure 112009005258025-PCT00054
모식도 2
Figure 112009005258025-PCT00055
모식도 1 및 모식도 2에서, X, Y 및 Q는 화학식 (I)에 대해 상기에서와 같이 정의된다. 모식도 12의 방법에 의해 제조될 수 있는 예시적인 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00056
모식도 13의 방법에 의해 제조될 수 있는 예시적인 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00057
다른 예시적인 실시형태에서, 본 발명의 융합된 티오펜 유사체는 적당한 알데하이드 및 로다닌의 축합에 이어서, 로다닌 고리의 가수분해 및 결정화에 의해 제조될 수 있다. 치환된 알데하이드는 적당한 붕산을 이용한 스즈키 커플링을 통해 할로겐화 (예컨대, Br, I) 전구체로부터 제조될 수 있다.
모식도 3
Figure 112009005258025-PCT00058
B.I. 융합된 피라졸 피롤 유사체의 합성
예시적인 실시형태에서, 본 발명의 융합된 피롤-피라졸 유사체는 하기 모식도 4 또는 모식도 5에서 개요된 과정을 따라 제조된다.
모식도 4
Figure 112009005258025-PCT00059
모식도 5
Figure 112009005258025-PCT00060
일반적으로, 이러한 화합물은 적당한 피라졸 알데하이드 및 2-아지도아세테이트의 축합에 이어서, 결정화에 의해 제조될 수 있다. 그 결과 에스테르를 이어서 사포닌화시켜 카르복실산 유사체를 수득한다.
B.2. 융합된 티오펜 피롤 유사체의 합성
본 발명의 융합된 피롤-티오펜 유사체는 하기 모식도 6 내지 9에 개요된 것들과 같은 과정을 이용하여 제조될 수 있다.
모식도 6
Figure 112009005258025-PCT00061
모식도 7
Figure 112009005258025-PCT00062
모식도 8
Figure 112009005258025-PCT00063
모식도 9
Figure 112009005258025-PCT00064
예시적인 실시형태에서, 목적하는 R-기를 포함하는, 티오펜 유도체는 할로겐화 티오펜 알데하이드 및 적당한 붕산 유사체의 스즈키 커플링에 의해 제조된다. 그 결과 티오펜 중간체 및 2-아지도아세테이트의 축합에 이어서, 에스테르기의 결정화 및 사포닌화는 최종 카르복실산 유사체를 제공한다.
B.3. 융합된 퓨란 피롤 유사체의 합성
다른 예시적인 실시형태에서, 본 발명의 융합된 퓨란 피롤 유사체는 하기 모식도 10 및 11에 개요된 것들과 같은 과정을 이용하여 제조된다.
모식도 10
Figure 112009005258025-PCT00065
모식도 11
Figure 112009005258025-PCT00066
티오펜 유사체에 대응하는 유사체에서, 본 발명의 융합된 퓨란 피롤 유도체는 할로겐화 퓨란 알데하이드 및 적당한 붕산의 스즈키 커플링에 의해 제조될 수 있다. 그 결과 퓨란 중간체 및 2-아지도아세테이트의 축합에 이어서, 에스테르기의 결정화 및 사포닌화는 목적하는 카르복실산 유사체를 제공한다.
B.4. 융합된 피롤 피롤 유사체의 합성
다른 예시적인 실시형태에서, 본 발명의 융합된 피롤-피롤 유사체는 하기 모식도 12에 개요된 합성 방법을 이용하여 제조된다. 상기에 기술된 화합물과 유사하게, 융합된 피롤-피롤 유사체는 적당한 피롤 알데하이드 및 2-아지도아세테이트의 축합에 이어서, 에스테르기의 결정화 및 사포닌화에 의해 재조될 수 있다. 치환된 피롤 알데하이드는 할로겐화 피롤 알데하이드 및 적당한 붕산 유사체의 스즈키 커플링에 의해 제조될 수 있다.
모식도 12
Figure 112009005258025-PCT00067
B.5. 융합된 티아졸 피롤 유사체의 합성
다른 예시적인 실시형태에서, 본 발명의 융합된 티아졸-피롤 유사체는 하기 모식도 13에 개요된 합성 방법을 이용하여 제조된다. 상기에 기술된 화합물과 유사하게, 융합된 티아졸-피롤 유사체는 적당한 티아졸 알데하이드 및 2-아지도아세테이트의 축합에 이어서, 에스테르기의 결정화 및 사포닌화에 의해 제조될 수 있다. 치환된 티아졸 알데하이드는 할로겐화 티아졸 알데하이드 및 적당한 붕산 유사체의 스즈키 커플링에 의해 제조될 수 있다.
모식도 13
Figure 112009005258025-PCT00068
B.6. 융합된 티오펜 티오펜 유사체의 합성
추가적인 실시형태에서, 본 발명의 융합된 티오펜-티오펜 유사체는 하기 모식도 14 및 15에 개요된 것들과 같은 과정을 이용하여 합성된다.
모식도 14
Figure 112009005258025-PCT00069
모식도l5
Figure 112009005258025-PCT00070
B.8. 1.5-다이하이드로피롤로[2.3-c]피롤 유사체의 합성
본 발명의 1,5-다이하이드로피롤로[2,3-c]피롤-2-카르복실산 유사체는 모식도 17에 개요된 과정에 따라 제조될 수 있다.
모식도 17
Figure 112009005258025-PCT00071
일반적으로, 이러한 화합물은 상업적으로 이용가능한 화합물, 예컨대 A 및 B로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, A의, 예컨대 트라이메틸 오르토포메이트 및 트라이플루오로아세트산과의 포밀화는 알데하이드 B를 제공한다. B의 노베나겔 (Knoevenagel) 축합은 C를 제공하는데, 이는 표준 토실화 조건에 의해 보호되어 D와 같은 화합물을 제공한다. D의, 예컨대 N-브로모석시니미드 및 다이벤조일 퍼옥사이드와의 브로민화는 E를 제공하는데, 이는 그 후에 암모니아 또는 메틸 아민 또는 벤질 아민과 같은 아민과 반응시켜 F와 같은 결정화된 생성물을 형성한다. N-토실기의 표준 탈보호 및 사포닌화는 목적하는 카르복실산 유사체를 제공한다. 참고문헌으로 포함되는, 관련 문헌은 문헌 [Sha, Chin-Kang, 등 Hetrocycles 1990, 31, 603-609]을 포함한다.
B.9. 1H-티에노[3,4-b]피롤 1H-퓨로[3,4-b]피롤 유사체의 합성
예시적인 실시형태에서, 본 발명의 1H-티에노[3,4-b]피롤-2-카르복실산 및 1H-퓨로[3,4-b]피롤-2-카르복실산 유사체는 모식도 18에 개요된 과정에 따라 제조된다.
모식도 18
Figure 112009005258025-PCT00072
일반적으로, 이러한 화합물은 적당하게 치환된 퓨란 및 티오펜, 예컨대 A, B, 또는 C로부터 제조될 수 있는데, 이는 하기에 열거된 것들과 같은 표준 문헌 과정을 이용하여 용이하게 합성된다. C의 커티우스 재배열 (Curtius rearrangement)은 D를 제공하는데, 이는 알릴화되고 헥크 조건 (Heck 상태) 하에 적용되어 이환형 화합물 E를 제공한다. 표준 기능성기 조작, 예컨대 아실화, BOC 탈보호, 및 사포닌화는 목적하는 카르복실산 유사체를 제공한다. 참고문헌으로 포함되는, 관련 문헌은 문헌 [Yu, Shuyuan 등, J. Chem. Soc, Perkin Transactions 1 1991, 10, 2600-2601], 문헌 [Wensbo, D. 등, Tetrahedron 1995, 51, 10323-10342]; 문헌 [Wensbo, D.; Gronowitz, S. Tetrahedron 1996, 52, 14975-14988], 및 그에 언급된 문헌들을 포함한다.
B.10. 본 발명의 플루오르-치환된 유사체의 합성
예시적인 실시형태에서, 본 발명의 플루오르-치환된 유사체는 모식도 19 내지 24에 개요된 과정들에 따라 제조될 수 있다.
예시적인 실시형태에서, 본 발명의 플루오르-치환된 유사체는 모식도 19 내지 24에 개요된 과정들에 따라 제조될 수 있다.
예시적인 실시형태에서, 본 발명의 플루오르-치환된 융합된 피롤 유사체는 모식도 1 내지 18에 개요된 과정의 적용에 따라 제조될 수 있다. 플루오르는 예컨대 모식도 1 및 모식도 2의 알데하이드 출발 물질 내에 초기에 도입될 수 있다. 플루오르화 5-원 헤테로방향족 알데하이드는 모식도 19 및 20에 나타난 바와 같은, 대응하는 브로모, 클로로- 또는 아이오도 치환된 알데하이드를 아세탈과 같은 알데하이드를 보호한 후, 브로모-, 클로로-, 또는 아이오도-아세탈을 금속친화 (transmetalation) 조건 하에 적용시키고 (예컨대, 예를 들어, nBuLi 또는 tBuLi 이용) 이어서 플루오르화 (fiuorination) (예를 들어, with N-플루오로벤젠 설폰이미드 (NFSI) 또는 셀렉트플루오르®)에 의해 제조될 수 있다. 표준 조건 하에서 아세탈의 탈보호는 플루오르화 알데하이드를 제공하는데, 이는 모식도 1 및 2에 개요된 바와 같이 본 발명의 융합된 피롤 유사체 로 전환될 수 있다.
모식도 19
Figure 112009005258025-PCT00073
모식도 20
Figure 112009005258025-PCT00074
플루오르화, 5-원 헤테로방향족 알데하이드는 또한 대응하는 브로모- 또는 아이오도-치환된 보호된 메틸 알코올로부터 모식도 21 및 22에 나타난 바와 같이, 아세탈에 대해 사용된 금속전이화, 플루오르화 방법에 따라 제조될 수 있다. 산화 (예컨대, 예를 들어, MnO2 또는 피리디늄 클로로크로메이트 이용)에 이은, 알코올의 표준 탈보호는 플루오르화 5-원 헤테로방향족 알데하이드를 제공하는데, 이는 모식도 1 및 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 융합된 피롤 유사체로 전환될 수 있다.
모식도 21
Figure 112009005258025-PCT00075
모식도 22
Figure 112009005258025-PCT00076
대안으로, 플루오르-치환된 5-원 헤테로방향족 알데하이드는 5-원 헤테로방향족 알데하이드, 보호된 5-원 헤테로방향족 알데하이드, 또는 보호된 5-원 헤테로 방향족 메틸 알코올 (예컨대, 예를 들어, nBuLi 또는 tBuLi, 또는 LDA 이용)의 직접적인 플루오르화에 이어서, 플루오르화 조건 (예를 들어, N-플루오로벤젠설폰이미드 (NFSI) 또는 셀렉트플루오르® 이용) 및 선택적 탈보호는 플루오르화 알데하이드를 제공하고, 이는 모식도 1 및 모식도 2에서와 같이, 본 발명의 융합된 피롤 유사체로 취해질 수 있다. 다르게는, 플루오르화 알데하이드는 5-원 헤테로방향족 전구체를 포함하는 카르복실산의 플루오르탈카르복실화에 의해 수득될 수 있다.
플루오르-치환된 5-원 헤테로방향족 알데하이드는 또한 플루오르의 도입에 따른 헤테로방향족 고리의 합성에 의해 수득될 수 있다. 일 예시가 (4-브로모-4,4-다이플루오르-부티닐-2-옥시)-터트-부틸-다이메틸-실란을 출발 물질로 하는 4-플루오로퓨란-2-카르브알데하이드의 합성에 대해 실시예 2에 기술된다.
플루오르는 또한 상기에 기술된 바와 같은, 대응하는 브로모-, 클로로-, 또는 아이오도-화합물로부터, 또는 플루오로탈카르복실화에 의해, 대응하는 카르복실산으로부터, 모식도 1 및 2의 아지드 중간체 내로 도입될 수 있다 (예컨대 실시예 1에서 5-(2-아지도-3-에톡시-3-옥소프로필레닐-1)퓨란-2-카르복실산으로부터 에틸 2-아지도-3-(5-플루오로퓨란-2-일)프로피오네이트-2의 합성).
또한, 플루오르는 합성 후기에 융합된 피롤 에스테르 또는 산 내로 도입될 수 있다. 모식도 23 및 24에 나타난 바와 같이, 모식도 1 및 2의 융합된 피롤 에스테르 또는 산은 표준 브롬화, 염소화 또는 요오드화 조건 (예를 들어, Br2, KOH, I2, KOH, NBS, NCS)에 적용되고, 이어서 전이금속 조건 (예를 들어, nBuLi 또는 tBuLi)에, 이어서 플루오르화 조건 (예컨대, N-플루오로벤젠설폰이미드 (NFSI) 또는 셀렉트플루오르®)에 적용되어, 플루오르화 융합된 피롤 에스테르 또는 산을 제공한다. 대안으로, 모식도 1 및 2의 융합된 피롤 에스테르 또는 산은 직접적인 탈보호 조건 (예컨대, nBuLi 또는 tBuLi, 또는 LDA)에, 이어서 플루오르화 조건 (예컨대, N-플루오로벤젠설폰이미드 (NFSI) 또는 셀렉트플루오르®)에 적용되어 플루오르화 융합된 피롤 에스테르 또는 산을 제공한다.
모식도 23
Figure 112009005258025-PCT00077
모식도 24
Figure 112009005258025-PCT00078
모식도 1-24에서, X, Y 및 Q는 화학식 (I)에 대한 상기와 같이 정의된다. 시약 및 반응 조건, 예컨대 모식도 1 내지 24에 주어진 것들은 예시적인 것으로 당해 분야의 숙련자에게 공지된 다른 적당한 시약 및 조건으로 대체될 수 있다. 플루오르를 융합된 피롤 유사체 내로 도입하는 합성 경로에 대한 대표적인 실시예는 실시예 1 및 2에서 발견될 수 있다.
C. 약학적 조성물
본 발명의 화합물이 원료 화합물로서 투여되는 것이 가능하지만, 이들이 약학적 조성물로서 제공되는 것이 바람직하다. 추가적인 태양에 따라서, 본 발명은 하나 이상의 약학적 담체 및 선택적으로 하나 이상의 다른 치료학적 성분과 함께, 화학식 (I) 내지 화학식 (VII) 또는 (X) 내지 (XV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분들과 혼화될 수 있다는 의미에서 "허용가능"해야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 부형제 및 희석제를 포함한다.
제형은 흡입에 의한 투여에 적합한 것들 뿐만 아니라, 경구, 비경구 (피하, 진피내, 근육내, 정맥내 및 관절내 포함), 직장 및 국소 (진피, 볼측, 설하 및 안구 포함) 투여에 적합한 것들은 포함한다. 가장 적합한 경로는 수용자의 상태 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 제형은 편리하게 단위 투여량 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 ("활성 성분")과 하나 이상의 보조적인 성분들로 구성되는 담체와의 연합을 유도하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체의 연합을 균일하게 그리고 직접적으로 유도하거나 고형 담체 또는 이들 모두를 미세하게 분리되고, 필요하다면, 생성물을 목적하는 제형의 형체로 만든다. 경구 제형은 당해 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있으며, 이들을 제조하는 일반적인 방법은 임의의 표준 약학 수업 교과서, 예를 들어, 그 전체 기술이 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy., A.R. Gennaro, ed. (1995)]에서 확인된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (VII) 및 (X) 내지 (XV)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 편리하게 단위 투여량 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 단위 투여량 제형은 활성 성분, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효한 용량, 또는 그의 적당한 분획을 포함하는 것들이다. 예방적 또는 치료학적 투여량의 크기는 전형적으로 치료되는 상태의 성질 및 중증도 및 투여 경로에 따라 달라진다. 투여량, 및 어쩌면 투여 빈도, 또한 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 총 일일 투여량 (단일 또는 분리된 용량에서)은 약 1 mg/일 내지 약 7000 mg/일, 바람직하게는 약 1 mg/일 내지 약 100 mg/일, 및 더욱 바람직하게는, 약 10 mg/일 내지 약 100 mg/일, 및 더욱 더 바람직하게는 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 80 mg 또는 약 60 mg의 범위이다. 일부 실시형태에서, 총 일일 투여량은 약 50 mg 내지 약 500 mg/일, 및 바람직하게는, 약 100 mg 내지 약 500 mg/일의 범위일 수 있다. 어린이, 65세 이상의 환자, 및 신장 및 간 기능이 손상된 환자들은 초기에는 낮은 투여량을 받고 이 투여량은 개별적인 반응 및/또는 혈액 수준에 따라 적정되는 것이 추가로 권고된다. 당해 분야의 숙련자에 자명할 것과 같이, 일부 사례에서는 이러한 범위를 벗어나는 투여량을 사용하는 것이 요구될 수 있다. 또한, 전문의 또는 치료 의사는 개별적인 환자의 반응과 관련하여 치료를 어떻게 그리고 언제 중단하고, 조절하거나 종결할지를 알고 있는 것으로 이해된다.
상기에 구체적으로 언급된 성분들에 더하여, 본 발명의 제형은 목적하는 유 형의 제형과 관련하여 당해 분야에 통상적인 다른 제제를 포함할 수도 있는 것을 이해되어야 하는데, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 향미료를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 개별적인 단위, 예컨대 각각 미리 지정된 양의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 사세이 또는 정제로서; 분말 또는 미립자로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 내 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유적형 액체 현탁액 또는 유중수적형 액체 현탁액으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 거환, 연질약 또는 된연고로서 제공될 수도 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조적인 성분들을 이용하여, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 미립자 내로, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 함께, 활성 성분을 적당한 기계로 압축시켜 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말화된 화합물의 혼합물을 적당한 기계로 성형하여 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되고 본 명세서의 활성 성분의 지속적이고, 지연되거나 조절된 방출을 제공하기 위하여 제형화될 수 있다. 경구 및 비경구 지속 방출 약물 전달 시스템은 당해 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있고, 경구 또는 비경구로 투여되는 약물의 지속된 방출을 당성하기 위한 일반적인 방법은 예를 들어, 문헌 [in Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, pages 1660-1675 (1995)]에서 확인된다.
비경구 투여를 위한 제형은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형을 의도되는 수용자의 혈액과 등장을 만들어주는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함한다. 비경구 투여를 위한 제형은 또한 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함하는데, 이는 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있다. 제형은 다중-투여 용기의 단위 투여량, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알으로 제공될 수 있고, 사용 전에 즉시, 멸균 액체 담체, 예를 들어 식염수, 인산염-완충 식염수 (PBS) 등의 첨가만을 요구하는 냉동-건조 (동결건조)된 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 이전에 신중하게 기술된 멸균 분말, 미립자 및 정제로부터 제조될 수 있다. 직장 투여를 위한 제형은 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 일반적인 담체와 함께 좌약으로 제공될 수 있다. 구강 내, 예를 들어 볼측으로 또는 설하로, 국소 투여를 위한 제형은 향미 기재, 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트라카칸스 내 활성 성분을 포함하는 로젠지 (lozenges), 및 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 내 활성 성분을 포함하는 파스틸지 (pastilles)를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구 (정맥내 포함) 투여를 위해 바람직한 경로에 따라, 광범위하게 다양한 형태로 취해질 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물 제조에서, 임의의 통상적인 약학적 매질, 예컨대, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미료, 보존제, 및 착색제가 현탁액, 엘릭시르 및 용액을 포함하는, 경구 액체 제제의 경우에 사용될 수 있다. 담체, 예컨대 전분, 당, 미경정질 셀룰로스, 희석제, 미립화제, 윤화제, 결합제 및 붕해제가 분말, 캡슐 및 캐플릿 (caplets)과 같은 경구 고형 제제의 경우에 사용될 수 있으며, 액체 제제보다 고형 경구 제제에 바람직하다. 바람직한 고형 경구 제제는 그들의 용이한 투여로 인해 정제 또는 캡슐이다. 요구되는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 경구 및 비경구 지속된 방출 투여 형태가 또한 사용될 수 있다.
예시적인 제형은 당해 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있고, 이들을 제조하기 위한 일반적인 방법은 임의의 표준 약학 수업 교제, 예를 들어, 문헌 [Remington, THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st Ed., Lippincott]에서 확인된다.
예시적인 실시형태에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기 화학식을 갖는 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure 112009005258025-PCT00079
상기에서 R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 멤버이다. R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 멤버이다. R3은 H, C1-C6 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 멤버이다. R4는 OH 및 O-X+로 구성된 군으로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 유기 양이온 및 무기 양이온으로 구성된 군으로부터 선택되는 멤버인 양이온이고, R4는 하기 화학식을 갖는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 멤버이다:
Figure 112009005258025-PCT00080
상기에서 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 멤버이고, n은 1 to 4의 정수이다.
IV. 방법
A. 치료 또는 예방 방법
추가적인 태양에서, 본 발명은 신경학적 장애, 통증, 조화운동불능 및 경련으로부터 선택되는 멤버인 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 (I) 내지 (VIII) 또는 화학식 (X) 내지 (XV)의 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 치료학적으로 유효 한 양을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00081
(I)
상기에서 Q, X, Y, Z, R4 및 R6은 are defined as above for 화학식 (I)에 대해 상기에서와 같이 정의된다. 예시적인 실시형태에서, Z는 O 및 S로부터 선택되는 멤버이다. A는 NR7, S 및 O로부터 선택되는 멤버이다. Q는 O, S, N, NR3a 및 CR1로부터 선택되는 멤버이다. ×및 Y가 모두 CR2일 때, 각각의 R2가 독립적으로 선택된다는 가정 하에,×및 Y는 O, S, N, NR3 및 CR2로부터 선택되는 멤버이다. R3, R3a 및 R7은 H, OR12, 아실, SO2R13, SOR13, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, 상기 R12 및 R13은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R1, R2 및 R4는 H, F, Cl, Br, CN, CF3, 아실, OR14, S(O)2OR14, S(O)pR14, NR14R15, SO2NR14R15, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, 상기 R1 및 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합되고, 상기 p는 0 내지 2로부터 선택되는 정수이다. 바람직한 실시형태에서, R1, R2 및 R4는 H, F, Cl, Br 및 치환되지 않은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R14 및 R15는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R14 및 R15는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합된다. R6은 0-X+로 부터 선택되는 멤버 및 OH로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온이다.
다른 예시적인 실시형태에서, 대상은 H4-수용체 매개 질환, 단핵구 화학주성인자 단백질-1 (MCP-I) 수용체 매개 질환, 제2형 당뇨병, 인슐린 내성, 증후군 X, 고인슐린형증, 고글루카곤형증, 심장 허혈, 비만, 관절경화증, 당뇨병 신경병증, 당뇨병 신병증, 당뇨병 망막병증, 백내장, 고콜레스테로혈증, 고중성지방혈증, 고 지질혈증, 고혈당증, 고혈압, 조직 허혈 및 심근 허혈로부터 선택되는 멤버인, 상태의 치료를 필요로 하지 않는 것이 바람직하다.
다른 실시양태에서, 대상은 글리코겐 포스포릴라제의 억제를 필요로 하지 않는 것이 바람직하다.
본 명세서에 에시된 모든 화합물은 본 발명의 방법에 유용하다. 화학식 (I)의 바람직한 화합물은 Z가 O이고 R6이 0-X+ 및 OR8로부터 선택되는 멤버이고, 상기 R8이 바람직하게는 H 또는 C1-C4 치환되지 않은 알킬인 화합물을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00082
상기에서 A는 NH로부터 선택되는 멤버이고, X는 O, S 및 NR3로부터 선택되는 멤버이다. Y는 CR2 및 N으로부터 선택되는 멤버이다. R6은 바람직하게는 0-X+ 및 OR8로부터 선택되는 멤버이고, 상기 R8은 바람직하게는 H 또는 C1-C4 치환되지 않은 알킬이다.
다른 예시적인 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00083
상기에서 A는 NH 및 S로부터 선택되는 멤버이다. Y는 O, S 및 NR3으로부터 선택되는 멤버이고 X는 CR2 및 N으로부터 선택되는 멤버이다. R6은 바람직하게는 O-X+ 및 OR8로부터 선택되는 멤버이고, 상기 R8은 바람직하게는 H 또는 C1-C4 치환되지 않은 알킬이다.
일 예시적인 실시형태에서, R6은 O- 및 OH로부터 선택되는 멤버이고, A는 S 및 NH로부터 선택되는 멤버이고 R1은 H, CN 및 할로겐 (예컨대, F, Cl 또는 Br)으로부터 선택되는 멤버이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 치환체 R1, R2 및 R4가 각각 H 및 F로부터 독립적으로 선택된 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 화합물은 화학식 (I)에서, R6이 O-X+ 및 OH로부터 선택되는 멤버이고, A가 NH이고, 하기의 선택들 중의 하나가 이루어지는 화합물을 포함한다:
a) Q는 C-R1이고, 상기 R1은 H 및 F로부터 선택되는 멤버이다.
b) Y는 C-R2이고, 상기 R2는 H 및 F로부터 선택되는 멤버이다.
c) R4는 H 및 F로부터 선택되는 멤버이다.
화학식 (I)의 다른 바람직한 화합물은 X가 S 및 O로부터 선택되는 멤버이고 Y가 N 및 CR2로부터 선택되는 멤버인 화합물을 포함한다. 일 예시적인 실시형태에서, R2는 H 및 메틸로부터 선택되는 멤버이다.
또한, 화학식 (I)의 바람직한 화합물은 Y가 S 및 O로부터 선택되는 멤버이고 X가 CR2인 화합물을 포함한다. 일 예시적인 실시형태에서, R2는 H 및 메틸로부터 선택되는 멤버이다.
따라서, 본 발명의 방법에 유용한 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112009005258025-PCT00084
본 발명의 방법에 유용한 다른 바람직한 화합물은 적어도 하나의 R1, R2 및 R3이 방향족 고리 또는 적어도 하나의 방향족 고리와 함께 융합된 고리 시스템을 포함하는 화합물이다. 예시적인 실시형태에서, 적어도 하나의 R1, R2 및 R3은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00085
상기에서 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 융합된 고리 시스템으로 선택되는 멤버이다. L1은 링커 모이어티로, 이는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이다. 특히 바람직한 화합물은 R1이 작은 기, 예컨대 H 및 F를 나타내고, R2 및 R3으로부터 선택되는 멤버가 방향족 모이어티를 포함하는 화합물이다.
예시적인 링커 모이어티는 C1-C6 치환되거나 치환되지 않은 알킬 쇄를 포함하고 상기 하나 이상의 탄소 원자는 예컨대, 에테르, 티오에테르, 아민, 아마이드, 설폰아마이드 또는 설폰을 형성하는, 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모이어티와 선택적으로 치환된다.
예시적인 실시형태에서, 화학식 (I)에서, 적어도 하나의 R1, R2 및 R3은 하기로부터 선택되는 멤버인, 화학식을 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00086
상기에서 n은 0 내지 5의 정수이고, Q1은 O 및 S로부터 선택되는 멤버이다. R16 및 R17은 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R16 및 R17은, 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합되고, 이는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이고, 선택적으로 Ar에 융합된다.
예시적인 실시형태에서, Ar은 페닐 고리이고 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009005258025-PCT00087
상기에서 m은 0 내지 5의 정수이다. 각각의 R5는 다양한 치환체로부터 선택될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 각각의 R5는 H, 할로겐, CN, 할로겐 치환된 알킬 (예컨대, CF3), 하이드록시, 알콕시 (예컨대, 메톡시 및 에톡시), 아실 (예컨대, 아세틸), 카바메이트, 설폰아마이드, 우레아, CO2R18, OC(O)R18, NR18R19, C(O)NR18R19, NR18C(O)R20, NR18SO2R20, S(O)2R20, S(O)R20, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버 이고, 인접한 R5는 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 연결되고, 상기 고리는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는 멤버이다.
R18 및 R19는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R20은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이다. R18, 및 R19 및 R20으로부터 선택되는 멤버는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합된다.
본 발명에 따른 치료의 대상은 언급된 상태에 대한 치료를 필요로 하는 인간 (환자) 및 다른 포유동물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 DAAO의 억제 및 뇌에서 NMDA 수용체 활성의 영향과 관련하여, 특히 D-세린의 수준을 조절함으로써 독특한 약학적 특성을 갖는다. 따라서, 이러한 화합물은 DAAO, D-세린 및/또는 NMDA 수용체 활성에 의해 조절되는, 상태 및 장애 (특히 CNS-관련 장애)를 치료하는데 효과적이다. 일 실시양태에서, 본 발 명의 화합물은 현재 표준 치료의 투여와 비교하여 감소된 부작용과 관련된다.
따라서, 본 발명은 D-세린의 농도를 증가시키고/시키거나 포유동물에서 DAAO에 의한 D-세린 산화의 독성 생성물의 농도를 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다. 각각의 방법은 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (VI), 또는 화학식 (VII)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 인돌-2-카르복실레이트를 포함하는 공지된 DAAO 억제제보다 더욱 선택적이고, NMDA 수용체의 D-세린 결합 부위에서의 결합과 관련하여 DAAO 억제에 훨씬 높은 선택성을 입증한다. 상기 화합물은 또한 우수한 생체이용륭을 포함하는 유익한 프로파일의 활성을 나타낸다. 따라서, 이들은 DAAO, D-세린 또는 NMDA 수용체 활성에 의해 조절되는 장애를 치료하기 위하여 많은 당해 분야의 공지된 방법에 비하여 이점을 제공한다. 예를 들어, 많은 통상적인 항정신병 치료제와는 달리, DAAO 억제제는 정신분열증의 인지 증상에서 바람직한 감소를 나타낼 수 있다. 통상적인 항정신병제는 종종 지연운동 이상증 (비가역적 불수의 운동 장애), 추체외로 증상, 및 좌불안석증을 포함하는, 바람직하지 못한 부작용을 야기하고, 이들은 본 발명의 화합물의 투여에 의해 감소되거나 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 D-세린 또는 그의 유사체, 예컨대 D-세린의 염, D-세린의 에스테르, 알킬화 D-세린, D-사이클로세린 또는 D-세린의 전구체의 투여를 포함하는 치료와 병용하여 사용될 수 있거나, 항정신병제, 항우울제, 정신흥분제, 및/또는 알프하이머 질환 치료제의 투여를 포함하는 치료와 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항정신병제 (정신분열증 및 다른 정신병 상태의 치료를 위한), 정신흥분제 (주의력 결핍 장애, 우울증, 또는 학습 장애의 치료를 위한), 항우울제, 뇌보약 (예를 들어, 피라세탐, 옥시라세탐 또는 아니라세탐), 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 피소스티그민 관련 화합물, 타크린 또는 도네페질), GABA 유사체 (예컨대, 가바펜틴) 또는 GABA 수용체 조절제, 알프하이머 질환 치료제 (예컨대, 염산네만틴) 및/또는 진통제 (지속적 또는 만성 통증, 예컨대 신경병증 통증의 치료를 위한)의 투여를 포함하는 치료와 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 병용 요법을 위한 방법은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상태 및 장애
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신경학적 장애, 통증 (예컨대, 신경병증 통증), 조화운동불능 및 경련의 치료에 유용하다. 신경학적 장애는 신경변성 질환 (예컨대, 알츠하이머 질환) 및 신경정신병적 장애 (예컨대, 정신분열증)을 포함한다.
신경정신병적 장애
신경정신병적 장애는 정신분열증, 자폐증, 및 주의력 결핍 장애를 포함한다. 임상의는 이러한 장애들 중에서 차이를 인식하고, 이들을 분류하기 위한 많은 분류표가 있다. 문헌 [The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised, Fourth Ed., (DSM-IV-R), published by the American Psychiatric Association]은 숙련자가 신뢰하는 표준 진단 시스템을 제공하고, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다. DSM-IV의 규격에 따라, 축 I의 정신 장애는: 아동기에 진단된 장애 (예컨대, 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의력 결핍-행동 과다 장애 (ADHD)) 및 성인기에 진단된 장애를 포함한다. 성인기에 진단된 장애는 (1) 정신분열증 및 정신병 장애; (2) 인지 장애; (3) 기분 장애; (4) 불안 관련 장애; (5) 식이 장애; (6) 물질 관련 장애; (7) 인격 장애; 및 (8) 분류표에 "아직 포함되지 않은 장애"를 포함한다.
ADD 및 ADHD는 어린이에게 가장 유행하고 증가된 운동 활성 및 감소된 주의집중 기간과 관련된 장애이다. 이러한 장애는 보통 정신흥분제, 예컨대 메틸페니데이트 및 덱스트로암페타민 설페이트의 투여에 의해 치료된다.
본 발명의 화합물 (및 이들의 혼합물)은 또한 파탄적 행동 장애, 예컨대 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의력 결핍/과다 활동 장애 (ADHD)를 치료하는데 효과적이며, 이는 DSM-IV-TR™에서 제공되는 바와 같이, 당해 분야에서 그의 허용되는 의미와 일치한다. 이러한 장애는 학습 및 학습 및 사회 정세에서 부적당한 행동을 야기하는 사람의 행동에 영향을 미치는 것으로 정의된다. 소아기 동안에 가장 일반적으로 야기하더라도, 파탄적 행동 장애가 또한 성인기에 야기된다.
정신분열증은 사고 과정의 기능장애, 예컨대 망상, 환청, 및 다른 사람으로 부터 환자의 관심의 광범위한 제거를 특징으로 하는 한 그룹의 신경정신병적 장애를 나타낸다. 전세계 인구의 역 1%가 정신분열증으로 고통받고 있으며, 이러한 장애는 높은 이환률 및 사망률을 동반한다. 일명 정신분열증의 음성 증상은 정동 둔감, 무력증, 운동성 실어증 및 사회적 위축을 포함하는데, 이들은 SANS (Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative 증상 (SANS), Iowa City, Iowa)를 이용하여 측정될 수 있다. 정신분열증의 양성 증상은 망상 및 환청을 포함하는데, 이들은 PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) (Kay 등, 1987, Schizophrenia Bulletin 13:261-276)를 이용하여 측정될 수 있다. 정신분열증의 인지 증상은 양성 및 음성 증후군 척도-인지 아척도 (PANSS-인지 아척도) (Lindenmayer 등, 1994, J. Nerv. Merit. Dis. 182:631-638)에 의해 또는 with 인지 작업, 예컨대 위스콘신 카드 분류 검사 (Wisconsin Card Sorting 검사)를 이용하여 측정될 수 있는 지능 지식을 수득하고, 조직하고 이용하는데 있어서의 장애를 포함한다. 도파민 D2 수용체에 작용하는, 통상적인 항정신병 약물은 정신분열증, 예컨대 망상 및 환청의 양성 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 도파민 D2 및 5HT2 세포토닌 수용체에 작용하는, 통상적인 항정신병 약물 및 비정형 항정신병 약물은 인지 결핍 및 음성 증상, 예컨대 정동 둔감 (i.e., 안면 표정의 부족), 무력증, 및 사회적 위축을 치료하기 위한 이들의 능력에 있어 제한적이다.
본 발명의 화합물로 치료가능한 장애는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 우울증, 양극성 장애, 만성 피로 장애, 계절 정동 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 공 포 불안, 강박반응성 장애 (OCD), 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 사회공포, 외상후 스트레스 장애, 월경전 증후군, 폐경기, 폐경전후기 및 남성 갱년기를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 식이 장애를 치료하는데 효과적이다. 식이 장애는 사람의 식욕 또는 식이 습관 또는 부적당한 체형 가시화의 장애로서 정의된다. 식이 장애는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 신경성 식욕부진; 신경성 거식증, 비만 및 악액질을 포함한다.
이들의 유익한 치료학적 효과에 더하여, 본 발명의 화합물은 통상적인 기분 장애 치료와 관련하여 하나 이상의 유해 효과를 예방하는 추가적인 이익을 제공한다. 이러한 부작용은, 예를 들어, 불면증, 가슴 통증, 체증 증가, 추체외로 증상, 증가된 혈청 프로락틴 수준 및 성기능장애 (감소된 성욕, 사정 기능장애 및 성 불감증 포함)를 포함한다.
학습, 기억 및 인지
일반적으로, 본 발명의 화합물은 인지 결핍이 없는 대상 또는 인지 결핍으로 고통받는 환자에게서 학습 및 기억을 향상시키거나 증강시키는데 사용될 수 있다. 이러한 치료로부터 이득을 볼 수 있는 환자는 치매 또는 학습 및 기억 상실의 증상을 나타내는 환자들을 포함한다. 기억상실 장애를 갖는 개인은 세로운 정보를 학습하는 그들의 능력이 손상되거나 이전에 학습된 정보 또는 과거 사건들을 기억할 수 없다. 기억 결핍은 자발적 회상을 필요로 하는 업무에서 가장 두드러지고 조사 관이 그 사람에게 나중에 기억하도록 자극을 제공할 때 명백해질 수 있다. 기억 장애는 사회적 또는 직업적 기능에서 두드러진 손상을 야기하기에 충분히 심각해야 하고 이전 수준의 기능으로부터 현저한 감소를 나타내야 한다. 기억 결핍은 노화와 관련되거나 질병 또는 다른 원인의 결과일 수 있다. 치매는 새로운 사물을 학습할 수 없거나 이전에 학습된 사물을 망각하는 것을 포함하는 기억 손상을 포함하는, 이전 수준의 기억으로부터 현저한 변화를 나타내는 인지에 있어서 다중 임상적으로 현저한 결핍을 특징으로 한다. 기억은 공식적으로 정보를 마음에 새기고, 보유하고, 회상하고 인식하는 능력을 측정함으로써 검사될 수 있다. 치매의 진단은 또한 하기 인지 장애 중의 적어도 하나를 요구한다: 언어상실증, 행위상실증, 인식불능증 또는 실행성 기능에 있어서의 장애. 언어, 행동 수행, 사물 인식 및 추상 사고 각각에 있어서 이러한 결핍은 직업적 또는 사회적 기능에 손상을 야기하기 위하여 기억 결핍과 충분히 심각하게 관련되어야 하고 이전의 보다 높은 수준의 기능으로부터 감소를 나타내야 한다.
본 발명의 화합물은 신경변성 질환의 특징인, 신경세포 기능의 상실을 예방하는데 유용하다. 본 발명의 화합물을 이용한 치료학적 처치는 기억, 학습 및 인지를 향상시키고/시키거나 증강시킨다. 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MLS (소뇌 조화운동불능), 다운증후군, 다발경색치매, 간질지속증, 진탄성 손상 (예컨대 척수 손상 및 두부 손상), 바이러스 감염 유도성 신경퇴행, (예컨대 AIDS, 알코올성 뇌병증), 간질, 양성 건망증, 및 폐쇄성 두부 손상뿐만 아니라, 신경변성질환, 예컨대 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환 및 근위축성 측삭 경화증 을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 신경변성질환과 관련된 기억 및/또는 인지의 상실을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 상기 화합물은 또한 노화와 관련된 인지 기능장애를 좋아지게 하고 긴장성 정신분열증을 개선한다.
알프하이머 질환은 전형적으로 정신 황폐, 기억 상실에서의 반사, 혼돈, 및 방향감장애를 포함하는 치매의 형태로서 명백해진다 .
본 발명의 문맥 내에서, 치매는 인지 기능의 다중 영역에서의 점진적인 감소와, 결국에는 정상적인 사회적 및/또는 직업적 수행을 유지할 수 없게 되는 증후군으로서 정의된다. 초기 증상은 include 기억 오기 및 특정 인지 기능, 예컨대 언어 (언어상실증), 운동 능력 (행위상실증) 및 지각 (인식불능증)의 경미하지만 점진적인 황폐를 포함한다. 알프하이머 질환의 가장 빠른 징후는 주로 기억 손상으로, 이는 알프하이머 질환에 특이적인, NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease-and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) 기준 (McKhann 등, 1984, Neurology 34:939-944), 및 모든 형태의 치매에 적용가능한, DSM-IV (the American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) 기준 모두에서 치매의 진단에 요구된다. 환자의 인지 기능은 또한 알프하이머 질환 평가 척도-인지 아척도 (ADAS-cog; Rosen 등, 1984, Am. J. Psychiatry 141:1356-1364)에 의해 평가될 수 있다. 알프하이머 질환은 전형적으로 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 예컨대 타크린 하이드로클로라 이드 또는 도네페질로 치료된다. 불행히도, 현재 이용가능한 기억 상실 및 손상된 학습을 위한 소수 형태의 치료는 환자에게 어떠한 현저한 차이를 만들어 내기에 효과적이지 않은 것으로 간주되고, 이러한 치료에 사용하기 위한 표준 뇌보약 약물이 여전히 부족한 실정이다.
기억 및 학습에서의 결핍으로 명백해지는 다른 상태는 양성 건망증 및 폐쇄성 두부 손상을 포함한다. 양성 건망증은 일단 기억에 기록되고, 학습되고, 저장된 정보 (예컨대, 열쇠를 어디에 두었는지 또는 차를 어디에 주차했는지를 기억할 수 없음)를 생각해 내고 회상할 수 없는 경미한 경향을 말한다. 양성 건망증은 전형적으로 40세 이후의 개인에게 영향을 미치고 표준 평가 방법, 예컨대, 웩슬러 기억 척도 (Wechsler's memory scale)에 의해 인식될 수 있다. 폐쇄성 두부 손상은 두부 손상 또는 외상 후의 임상적 상태를 말한다. 인지 및 기억 손상을 특징으로 하는 이러한 상태는 DSM-IV에 따른 "일반적인 의학적 상태로 인한 기억상실 장애"로서 진단될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 대뇌 기능 장애를 치료하는데 효과적이다. 용어 대뇌 기능 장애는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 지적 결핍을 포함하는 대뇌 기능 장애를 포함하고, 노인성 치매, 알츠하이머 유형의 치매, 기억 상실, 기억상실증/기억상실 증후군, 간질, 의식 장애, 혼수, 집중력 저하, 언어 장애, 파킨슨 질환 및 자폐증를 예로 들 수 있다.
통증
본 발명의 화합물은 임의의 종류의 급성 또는 만성 통증을 치료하는데 유용하다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 만성 통증의 치료에 유용하다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 신경병증 통증을 치료하는데 유용하다. 용어 "통증"은 예컨대 수반하는 뇌졸중, 척수 손상을 야기할 수 있는, 뇌 또는 척수에 대한 손상을 포함하는 중추 신경병증 통증, 및 그 결과로서 다발경화증을 포함한다. 이는 또한 당뇨병 신경병증 (DN 또는 DPN), 후-헤르페스 신경통 (PHN), 및 삼차신경 신경통 (TGN)을 포함하는, 말초 신경병증 통증을 포함한다. 이는 또한 신경계의 기능장애, 예컨대 이전에는 반사교감신경 이상증 (RSD)으로 알려진, 복합국소동통증후군 (CRPS), 및 작열통, 및 신경병증 통증 증상, 예컨대 감각 상실, 이질통, 통각과민 및 통각과민을 포함한다. 이는 복합 통각수용 및 신경병증 통증 유형, 예를 들어, 기계적 척수 통증 및 신경근병증 또는 척수병증, 및 만성 통증 상태의 치료, 예컨대 척추 신경 뿌리 압박으로 인한 섬유근육통, 하배부 통증 및 목 통증, 및 반사교감신경 이상증을 추가로 포함한다.
다른 상태 및 장애는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 자폐증, 소아기 학습 장애, 우울증, 불안 및 수면 장애를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 대뇌 뇌졸중, 성혈전색전 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 대뇌 허혈, 대뇌 혈관경련, 저혈당증, 기억상실증, 저산소증, 무산소증, 주산기 가사 및 심장 정지를 수반하는 신경독성 손상의 치료에 유용할 것이다.
전술한 장애와 연관되어 사용될 때 용어 "치료"는 증상 및/또는 이러한 장애와 연관된 작용의 개선, 예방 또는 완화를 의미하고, 이 상태의 가능성 또는 심각 성을 실질적으로 감소시키기 위하여 본 발명의 화합물, 그의 혼합물, 용매화물 (예컨대, 수화물), 전구약물 (예컨대, 기존 카르복실산 억제제의 에틸 또는 메틸 에스테르) 또는 약학적으로 허용가능한 염의 예방적 투여를 포함한다.
B. 질환 모델
동물에서, 학습 및 기억의 여러 확립된 모델이 치료의 유용한 인지 향상 효과 및 가능한 관련된 부작용을 조사하는데 이용가능하다. 비-인간 종에서 인지 변화를 평가하기 위해 사용될 수 있는 검사의 설명이 하기 참고문헌 및 본 명세서에 언급된 참고문헌에 제공된다. 하기 참고문헌 각각은 그 전체로서 본 출원에 참고로 포함된다: Sarter, M., Intern. J. Neuroscience, 1987, 52:765-774; Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology 1998, 20(3), 249-277; Indian Journal of Pharmacology 1997, 2P(4), 208-221. 검사는 모리스 수중 미로 (Morris 물 maze)(Stewart 및 Morris, In "Behavioral Neuroscience. A Practical Approach. Volume I", 1993, R. Saghal, Ed., 107-122; Morris, R. Journal of neuroscience methods 1984, 77(1), 47-60), DNMS (delayed non-match to sample)(Bontempi, B, 등, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 2PP(I), 297-306.; Alvarez, P; Zola-Morgan, S; Squire, L.R. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 7;91 (12), 5637-41.), DA (delayed Alternation)(DNMP [delayed non-matching to position]로도 불림; Roux, S; Hubert, I; Lenegre, A; Milinkevitch, D; Porsolt, RD. Pharmacol Biochem Behav. 1994 49(3), 83-8; Ohta, H; Ni, X.H.; Matsumoto, K; Watanabe, H, Jpn J Pharmacol. 1991, 55(3), 303-9), 사회적 식별 모델 (Engelmann, M; Wotjak, CT; Landgraf R. Physiol Behav. 1995, 58(2), 315-21), 사회적 인지 검사 (지연-유도된 망각으로도 불림; Lemaire, M; Bohme, G.A.; Piot. O; Roques, B.P.; Blanchard, J.C. Psychopharmacology (Berl). 1994,775(4):435-40), 정황 공포 조건화 (Barad, M; Bourtchouladze, R; Winder, DG; Golan, H; Kandel, E. Proc Natl Acad Sci USA. 1998 , P5(25), 15020-5; Bourtchouladze, R.; Frenguelli, B.; Blendy, J.; Cioffi, D.; Schutz, G.; Silva, AJ. Cell, 1994, 79, 59-68), 및 조건화 공포 소멸 (Walker, DL; Ressler, KJ; Lu, K.T., Davis, M., J Neurosci. 2002, 22(6), 2343-51; Davis, M.; Ressler, K.; Rothbaum, B.O.; Richardson, R. Biol. Psychiatry, 2006, 60, 369-375)을 포함한다.
모리스 수중 미로는 학습 및 기억의 가장 잘 입증된 모델 중의 하나로, 다양한 약학적 제제의 인지 증강 효과에 민감하다. 미로에서 수행된 과제는 동물에게서 공간 학습 및 인간에게서 기억 경화에 중요한 뇌 영역인, 뇌에서 해마의 조작에 특히 민감하다. 또한, 모리스 수중 미로 수행의 개선은 인지 증강인자로서 화합물의 임상적 효능의 예측이 된다. 예를 들어, 콜린에스테라제 억제제 또는 선택적 무스카린 콜린성 작용제를 이용한 치료는 치매를 갖는 임상적 집단에서 뿐만 아니라 모리스 미로 동물 모델에서 학습 결핍을 전환시킨다. 또한, 이 동물 전형은 노화가 진행됨에 따른 손상의 증가된 정도 및 기억상실증 환자의 특징인 전-검사 지연 또는 방해하는 기억 흔적의 증가된 취약성에 대해 정확하게 모델이 된다.
정황 공포 조건화는 혐오 비조건화 자극 (US), 예컨대 발 충격과의 일시적 연계로 인해 동물이 새로운 환경 (또는 감정적으로 중립적인 조건화 자극)을 공포로 학습하는 연계 학습의 형태이다. 이후 시기에 동일한 정황 또는 조건화 자극에 노출될 때, 조건화된 동물은 얼어붙은 행동을 포함하는, 다양한 조건화 공포 반응을 보인다. 확고한 학습은 단일 훈련 시험으로 유발될 수 있기 때문에, 정황 공포 조건화는 단기 및 장기 기억의 개별적인 과정을 일시적으로 연구하는데 사용되고 있다. 정황 공포 조건화는 해마 및 편도 기능 모두에 의존적인 것으로 생각된다.
학습의 다른 실시예는 설치류를 포함하는 인간 및 동물 모두에서 나타나는 과정으로, 공포 소멸이라고 불린다. 공포의 소멸은 이전에 혐오 사건과 짝지어진 암시에 대해 이 암시가 혐오 사건의 부재 시에 반복적으로 주어질 때 공포의 측정된 수준에 있어서의 감소를 말한다. 공포의 소멸은 최초의 공포 기억의 말소가 아니라, 대신에 최초의 공포 기억을 방해하거나 억제하는 작용을 하는 새로운 형태의 학습 결과이다 (Bouton, M.D.; Bolles, R.C. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Process. 1979, 5, 368-378; Konorski, J. Inegrative Activity of the Brain: An Interdiscipinary Approach, 1967, Chicago: The University of Chicago Press; Pavlov, LP. Conditioned Reflexes. 1927, Oxford, United Kingdom: Oxford University Press.). 문헌은 또한 N-메틸 D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체에 작용하는 글루타메이트는 결정적으로 학습 및 기억에 관여한다는 것을 제시한다 (Bear, M.F. Proc. Nat. Acad. Sci. 1996, 93, 13453-13459; Castellano, C; Cestari, V.; Ciamei, A. Curr. Drug Targets, 2001, 2, 273-283; Morris, R.G.; Davis, S.; Butcher, S.P. Philos. Trans. R Soc. Lond. B Biol. Sci. 1990. 329, 187-204; Newcomer, J. W.; Krystal, J.H. Hippocampus, 2001, II, 529-542.). 또한 NMDA 수용체가 공포의 소멸과 관련되어 있다는 증거가 있다. 예를 들어, NMDA 길항제, 예컨대 2-아미노-5-포스포펜타노산 (APV)은 공포 소멸을 차단하는 것으로 알려져 있고 (Davis, M.; Ressler, K.; Rothbaum, B.O.; Richardson, R. Biol. Psychiatry, 2006, 60, 369-375; Kehoe, EJ.; Macrae, M.; Hutchinson, CL. Psychobiol. 1996, 24, 127-135; Lee, H.; Kim, J.J. J. Neurosci. 1998, 18, 8444-8454; Szapiro, G.; Vianna, M.R.; McGaugh, J.L.; Medina, J.H.; Izquierdo, I. Hippocampus, 2003, 13, 53-58.), NMDA 작용제 (예컨대, 부분적 작용제 D-사이클로세린)는 공포 소멸을 촉진하는 것으로 알려져 있다 (Davis, M.; Ressler, K.; Rothbaum, B.O.; Richardson, R. Biol. Psychiatry, 2006, 60, 369-375; Ledgerwood, L.; Richardson, R.; Cranney, J. Behav. Neurosci. 2003, 117341-349; Walker, D.L.; Ressler, K. J.; Lu K.- T.; Davis, M. J. Neurosci. 2002, 22, 2343-2351). 공포 소멸 검사에 대한 추가적인 실험 상태는 이 단락에 언급된 참고문헌에서 확인할 수 있고, 참고로 포함된다.
인간 노출 요법에서, 환자는 혐오스러운 예후의 부재 시에 공포의 대상 또는 상황에 오랜 기간 동안에 반복적으로 노출된다. 그 결과, 환자는 주로 노출 요법 동안에 일어났던 학습 (소멸 훈련)으로 인해 보다 약한 공포 및 회피 (소멸 유지)로 이들의 공포의 암시 또는 상황에 직면할 수 있다. 동물에서 소멸을 향상시키는 제제, 예컨대 D-사이클로세린은 또한 노출-기반 신경요법의 효과를 향상시키는 것 이 확인되었다. 소멸을 향상시키는 제제에 의해 향상된 노출 기반 인지-행동 요법 (CBT)의 예시는 공포증 장애에 대한 요법으로서 공포 대상에의 노출 (고소공포증에 대해, 문헌 [Davis, M.; Ressler, K.; Rothbaum, B.O.; Richardson, R. Biol. Psychiatry, 2006, 60, 369-375; Ressler, K.J.; Rothbaum, B.O.; Tannenbaum, L.; Anderson, P.; Graap, K.; Zimand, E.; Hodges, L.; Davis, M. Archives Gen. Psychiatry 2004, 61, 1136-1144] 참고), 공황 장애에 대한 요법으로서 공포 상황에의 노출 (사회적 불안 장애에 대해, 문헌 [Hoffmann, S.G.; Meuret, A.E.; Smits, J.A.; Simon, N.M.; Pollack, M.H.; Eisenmenger, K.; Shiekh, M.; Otto, M.W. Arch. Gen. Psychiatry 2006, 63, 298-304; Hofmann, S.G.; Pollack, M.H.; Otto, M.W. CNS Drug Reviews 2006, 12, 208-217] 참고), 외상후 스트레스 장애에 대한 요법으로서 외상성 기억의 재수집, 약물 중독에 대한 요법으로서 약물 갈망과 연관된 암시에의 노출, 및 흡연 중지에 대한 요법으로서 흡연과 연관된 암시에의 노출을 포함한다. 장애, 예컨대 공포증, 불안, 외상후 스트레스 장애, 및 중독에 대한 정신요법 기반 치료와 연관된 인지, 학습 측면으로 인해, 본 발명의 화합물은 이러한 상태의 치료를 위한 정신요법의 보조약으로 유용하다. 임상적으로, 본 발명의 화합물은 요법 치료적 만남의 횟수를 줄이거나 요법의 치료학적 성과를 향상시키기 위한 보조약으로 유용하다.
인간에서, 학습 및 기억을 향상시키는 방법은 훽슬러 기억 척도 및 약식정신상태 검사 (Minimental 검사)와 같은 검사에 의해 측정될 수 있다. 두부 외상, 코르사코프 질환 또는 뇌졸중으로 고통받는 환자들에 대해 특히, 환자가 손상된 학습 및 기억을 갖는지 여부를 결정하기 위한 표준 임상 검사는 학습 및 기억에 대한 약식정신상태 검사이다 (Folstein 등, J. Psychiatric Res. 12:185, 1975). 검사 결과는 치매성 또는 기억상실증 장애의 초기 단계에서 신속하게 악화시키는 종류의 단기, 작용 기억의 지수로서 제공된다. 대상은 열 쌍의 비연관 단어들 (예컨대, 군대-탁자)을 낭독한다. 대상은 그 후에 각 쌍의 첫 번째 단어가 주어질 때 두 번째 단어를 회상하도록 요구된다. 기억 손상의 측정은 대응하는 대조군에 비하여 회상된 짝지어진 연관 단어들의 감소된 개수이다. 학습 및 기억에의 향상은 (a) 위약 그룹의 일원들과 비교하여 치료된 환자들의 수행 사이의 통게학적으로 현저한 차이; 또는 (b) 질환 모델에 관련된 측정 시 정상쪽으로 수행하는데 있어서의 통계학적으로 현저한 변화를 구성한다. 질환의 동물 모델 또는 임상 사례는 정상 대조군으로부터 당연히 구별가능한 증상을 나타낸다. 따라서, 효과적인 약물요법의 측정은 유의미할 것이지만, 증상의 필수적으로 완벽한 반전은 아니다. 개선은 기억 과제의 수행을 향상시키도록 제공되는 임상적으로 효과적인 "인지 향상" 약물에 의한 기억 병리학의 동물 및 인간 모델 모두에서 촉진될 수 있다. 예를 들어, 알츠하이머 유형의 치매 및 기억 상실로 고통받는 환자에게서 콜린유사제제 대체 요법으로서 작용하는 인지 증강인자는 쌍-연상 과제와 같은 전형에서 단기 작동 기억을 현저히 향상시킨다. 기억 손상에 대한 치료학적 중재를 위한 다른 가능한 적용은 노화 마우스에서 최근 기억의 장기적인 연구에 의해 효과적으로 설계되는 수행에 있어 노화-관련 결핍에 의해 제시된다.
훽슬러 기억 척도는 인지 기능 및 기억 능력의 광범위하게 사용되는 연필과 종이 검사 (penci1-and-paper 검사)이다. 정상 집단에서, 경미한 기억상실증은 이 점수에서 10-15점 감소로, 보다 심각한 기억상실증은 20-30점 감소로 검출될 수 있도록, 표준화 검사는 100의 평균 및 15의 표준 편차를 산출한다. 임상적 면접 동안에, 이에 한정되는 것은 아니지만, 약식정신상태 검사, 훽슬러 기억 척도, 또는 쌍-연상 학습을 포함하는 많은 검사들은 증상 기억 상실을 진단하는데 적용된다. 이러한 검사는 일반적 인지 손상 및 학습/기억 능력의 특정 상실 모두에 보편적인 민감도를 제공한다 (Squire, 1987). 치매 또는 기억상실 장애의 특정 진단과는 별개로, 이러한 임상적 방법은 또한 정상 범위 내에서 사람의 연령이 주어지는 노화 과정의 결과로서 생기는 정신 기능에 있어 객관적인 감퇴를 반영하는 노화-관련 인지 감소를 확인한다 (DSM IV, 1994). 상기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 범위 내에서 학습 및 기억에 있어 "개선"은 짝-연상 검사에서, 예를 들어 위약 그룹의 일원들과 비교하여 치료제로 처리된 환자의 수행 사이에서 또는 동일한 환자에게 주어진 연속된 검사 사이에서 정상 쪽으로 통계학적으로 현저한 차이가 있을때 야기된다.
동물에서, 정신분열증의 많은 확립된 모델이 치료의 유익한 효과를 조사하기 위하여 이용가능하다; 이들 중 대부분은 하기 참고문헌 뿐만 아니라 거기에 언급된 참고문헌에 기술되어 있고, 이는 참고로 포함된다: 문헌 [Saibo Kogaku 2007, 26(\), 22-27; Cartmell, J.; Monn, J.A.; Schoepp, O.O. J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291(1), 161-170; Rowley, M; Bristow, L. J.; Hutson, P.H. J. Med. Chem. 2001 75;44(4), 477-501; Geyer, M. A.; Ellenbroek, B; Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003, .27(7): 1071-9; Geyer, M.A.; Krebs-Thomson, K; Braff, D.L.; Swerdlow, N.R. Psychopharmacology (Berl). 2001 /55(2-3): 117-54; Jentsch, J.D.; Roth, R.H. Neuropsychopharmacology 1999, 20(3):201-25]. 상기 검사는 전펄스 억제 (전펄스 억제, Dulawa, S.C.; Geyer, M.A. Chin J Physiol. 1996, 39(3): 139-46), PCP 상동증 검사 (Meltzer 등, (In "PCP (펜시클리딘): Historical and Current Perspectives", ed. E.F. Domino, NPP Books, Ann Arbor, 1981, 207-242), 암페타민 상동증 검사 (Simon and Chermat, J. Pharmacol. (Paris), 1972, 3, 235-238), PCP 고활성 (Gleason, S.D.; Shannon, H.E. Psychopharmacology (Berl). 1997, /2P(l):79-84) 및 MK-801 고활성 (Corbett, R; Camacho, F; Woods, A.T.; Kerman, 1.1.; Fishkin, R.J.; Brooks, K; Dunn, R.W. Psychopharmacology (Berl). 1995, 720(l):67-74)을 포함한다.
전펄스 억제 검사는 정신분열증을 치료하는데 효과적인 화합물을 동정하는데 사용될 수 있다. 이 검사는 시끄러운 소리에 노출된 동물 또는 인간이 경악 반사를 나타낼 것이고 보다 높은 강도의 검사 소리보다 앞선 일련의 보다 낮은 강도의 소리에 노출된 동물 또는 인간이 더이상 경악 반사의 강도로 나타내지 않을 관찰을 근거로 한다. 이를 전펄스 억제라고 한다. 정신분열증으로 진단된 환자는 전펄스 억제에서 결함을 나타내는데, 즉 보다 낮은 강도의 전펄스는 더이상 상기 강도의 검사 소리로 경악 반사를 억제하지 못한다. 전펄스 억제의 유사한 결함은 약물 치료 (스코폴아민, 케타민, PCP 또는 MK-801)를 통해서 또는 따로 분리해서 생각하면 자녀를 양육함에 의해 동물에서 유도될 수 있다. 동물에서 전펄스 억제의 이러한 결함은 정신분열증 환자에서 효과적인 것으로 알려진 약물에 의해 부분적으로 반전될 수 있다. 동물 전펄스 억제 모델은 정신분열증 환자를 치료하는데 있어 화합물의 효능을 예측하는데 있어 표면적인 가치를 갖는 것으로 생각된다.
동물에서, 통증의 많은 확립된 모델은 치료의 유익한 효과를 조사하는데 이용가능하다; 이들 중 대부분은 문헌 [Methods in Pain Research, CRC Press, 2001, Kruger, L. (Editor)]에서 검토된다. 급성 통증의 검사는 꼬리 때리기 (꼬리 때리기)(d'Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1941, 72, 14-19), 핫 플레이트 (Eddy, N.B.; Leimbach, D. J Pharmacol Exp Ther. 1953, 707(3):385-93), 및 발 회피 (paw withdrawal) 검사를 포함한다. 페닐벤조퀴논 꼬임 검사는 복막내장 또는 내장 통증의 척도이다. 통각 자극으로서 자극제 또는 이물 화학제를 사용하는, 지속적 통증 검사는 포르말린 검사 (Wheeler-Aceto, H; Cowan, A Psychopharmacology (Berl). 1991, 104(1):35-44), 프로인트 항원보강제 (Basile, A.S. 등, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2007, 321Q), 1208-1225; Ackerman, N. R. 등, ; Arthritis & Rheumatism 1979, 22(12), 1365-74), 캡사이신 (Barrett, A.C. 등, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 307(1), 237-245), 및 카라기닌 모델을 포함한다. 이러한 모델은 초기, 급성기에 이어서 제2의 염증기를 갖는다
신경병증 통증 모델은 문헌 [Wang 및 Wang, Advanced Drug Delivery Reviews 2003]에서 검토되고, 척수신경 결찰 (SNL) 모델 (청 모델도로 알려짐; Kim, S.H.; Chung, J.M. Pain 1992 50(3):355-63; Chaplan 등, Journal of Neuroscience Methods 1994, 55(l):55-63; Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW,.), 만성 수축 손상 (CCI) 모델 (베넷 모델로도 알려짐; Bennett, GJ; Xie, Y.K Pain 1988 33(1):87-107.), 점진적 촉각 과민 (PTH) 모델 (Decosterd, I. Pain, 2002, 100(1), 155-162; Anesth. Analg. 2004, 99, 457-463), 할애된 신경 손상 (SNI) 모델 (Decosterd, I. Pain, 2002, 700(1), 155-162; Anesth. Analg. 2004, 99, 457-463), 허리 신경 결찰 모델 (Ringkamp, M; Eschenfelder, S; Grethel, E.J.; Habler, H.J., Meyer, R.A., Janig, W., Raja, S.N. Pain, 1999, 79(2-3), 143-153), 및 스트렙토조토신 또는 화학요법 유도 당뇨병 신경병증 (Courteix, C; Eschalier, A.; Lavarenne, J. Pain, 1993, 53(1), 81-88; Aubel, B. 등, Pain 2004, 110(1-2), 22-32.)을 포함한다.
아편유사제, 예컨대 모르핀은 지속적 통증 검사, 예컨대 포르말린 검사의 초기, 급성기 및 제2, 염증기 모두에서 뿐만 아니라, 급성 통증 모델, 예컨대 꼬리 때리기 및 핫 플레이트 검사에서 강력한 효과를 나타낸다. 아편유사제는 또한 신경병증 통증 모델, 예컨대 척수 신경 결찰 (SNL) 모델에서 효과를 나타낸다. 그러나 신경병증 통증 모델에서 아편 화합물, 예컨대 모르핀의 일반적인 마취 효과는 부상당한 발 및 그 반대쪽 (부상당하지 않은) 발 모두에서 발 회피 역치 (paw withdrawal threshold, PWT)의 증가에 의해 제시된다. 지속적 또는 만성 통증 상태 (예컨대, 신경병증 통증)의 치료를 위해 특히 유용한 화합물, 예컨대 가바펜틴은 지속적 염증성 및 신경병증 통증의 모델, 예컨대 프로말린 (제2기) 및 SNL 모델에서 효과를 나타내는 경향이 있다. 그러나 이러한 유형의 화합물은 부상당한 발 에서만 SNL 모델에서 PWT가 증가하는 경향을 나타낸다. 또한, 이러한 화합물은 급성 검사, 예컨대 꼬리 때리기 검사 및 핫 플레이트 검사에서 효과를 나타내지 못하고, 포르말린 검사의 초기, 급성기에서도 효과를 나타내지 못한다. 급성 통증 검사에서 화합물의 효과 결여는 이러한 화합물의 항통각 작용이 손상을 수반하는 중추 민감 상태와 연관된 특정 기작에 관련되어 있다는 견해를 지지한다. 그 결과, 신경병증 통증 모델(들), 예컨대 SNL (청) 모델, 및 포르말린 검사의 제2기에서 효과적이만, 급성 통증 모델, 예컨대 핫 플레이트 및 꼬리 때리기, 또는 포르말린 검사의 제1기에는 효과적이지 않은 화합물은 이러한 화합물이 급성, 통증 상태보다는 지속적이고 만성적인 상태에서 더 효과적일 것 같음을 제시한다 (표 1 참고). 또한, SNL 모델에서 PWT를 증가시키는 이들의 능력은 동측 (부상당한) 발에 대해 특이적이어야 한다. 관련된 참고문헌은 하기와 같고, 참고로 포함된다. 문헌 [Singh, L. 등, Psychopharmacology, 1996, 127, 1-9. Field, M.J. 등, Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1513-1522. Iyengar, S. 등, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 311, 576-584. Shimoyama, N. 등, Neuroscience Letters, 1997, 222, 65-67. Laughlin, T.M. 등, J. Pharmacology and Experimental therapeutics, 2002, 302, 1168-1175. Hunter, J.C. 등, European J. Pharmacol. 1997, 324, 153-160. Jones, CK. 등, J. Pharmacology and Experimental therapeutics, 2005, 312, 726-732. Malmberg, A.B.; Yaksh, T.L. Anesthesiology, 1993, 79, 270- 281. Bannon, AW 등, Brain Res., 1998, 801, 158-63].
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 지속적 또는 만성 통증 상태 (예컨대, 신경병증 통증)의 치료에 유용하다. 상기에 기술된 바와 같이, 이러한 화합물은 급성 및 신경병증 통증 모델 모두에서 이들의 효과를 평가함으로써 in vivo에서 분석될 수 있다. 바람직한 화합물은 급성 통증 모델이 아닌 신경병증 통증 모델에서 효과를 나타낸다.
다양한 동물 모델에서 모르핀 및 가바펜틴의 분석
동물 모델 모르핀 가바펜틴
급성 통증 핫 플레이트 꼬리 때리기 포르말린(초기) + + + _ _ _
조직 손상/염증성 통증 포르말린(제2기) 카라기난 + + + +
신경 손상/신경병증 통증 척수 신경 결찰(SNL; 청) 만성 수축 손상(CCI; 베넷) + + + +
인간 간질 및 발작/경련, 예컨대 문헌 [Epilepsy Res. 2002 Jun;50(1-2): 105-23]에 기술된 것들을 내재하는 과정들을 반영하는 것으로 생각되는 만성 뇌 기능장애를 갖는 다양한 동물 모델이 있다. 이러한 만성 모델은 일시적 엽 간질 (TLE)의 점적 모델, 간질이 지속된 경련 지속증 후에 발병하는, TLE의 상태-후 모델, 및 간질의 다른 유형의 유전적 모델을 포함한다. 현재, 점적 모델 및 상태-후 모델, 예컨대 필르카르핀 또는 카이네이트 모델은 간질유발 과정 및 간질이 예방되거나 완화될 수 있는 약물 표적에 대한 연구를 위하여 가장 폭넓게 사용되는 모델이다. 또한, 이러한 모델에서 발작은 항간질 약물 효과를 검사하기 위해 사용될 수 있다. 이전에 건강한 (비-간질성) 동물에서 급성 (반응성 또는 유발된) 발작을 갖는 만성 모델의 약리학의 비교, 예컨대 최대 전기충격 발작 검사는 간질의 만성 모델에서 약물 검사가 임상적 효능 및 유해 효과에 대해 보다 예시적인 결과를 제공함을 입증한다.
하기 실시예는 본 발명의 선택된 실시형태를 설명하기 위해 제공되고 그의 범위를 한정하는 것으로는 해석되지 않는다.
실시예
일반적 방법
일반적 방법 1: 융합된 피롤 유사체의 합성
Figure 112009005258025-PCT00088
상기 모식도에서, 고리 A는 임의의 치환되거나 치환되지 않은 5-원, 방향족 고리를 나타낸다. 예시적인 방향족 고리는 티오펜, 퓨란, 티아졸 및 피롤을 포함한다.
A) 알데하이드와 에틸 아지도아세테이트의 축합
무수 EtOH (예컨대, 10.5 mL) 중의 알데하이드 (예컨대, 1.61 g, 8.41 mmol) 및 약 4 내지 약 7 당량의 에틸 아지도아세테이트 (예컨대, 4.34 g, 33.7 mmol)의 용액을 약 0℃ 및 약 -45℃ (전형적으로 약 -10℃ 및 약 -5℃ (예컨대, NaCl/얼음)) 사이의 온도에서 무수 EtOH (예컨대, 50.0 mL) 중의 나트륨 (예컨대, 0.8 g) 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반한 후 상온 (실온으로부터 불림, rt)으로 가온시켰다 (예컨대, 밤새). 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 냉각 용액을 이용하여 냉각시키거나 물 (예컨대, 0.5 L)로 희석하였다. 생성물을 다이에틸에테르 또는 에틸 아세테이트 (EtOAc) (예컨대, 3×0.2 L)로 추출하고 병합된 유기상을 포화 수성 NaCl 용액 (2×0.1 L),으로 세척하고 건조시키고 (예컨대, Na2SO4 상에서) 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 에틸 아지도아크릴레이트를 수득하였다. 다르게는, 용매를 진공 하에서 감소시키고 (예컨대, 약 50 mL로) 그 결과 용액을 다음 반응 단계에 사용하였다.
B) 에틸 아지도아크릴레이트의 결정화
o- 또는 m-자일렌 (예컨대, 150 mL) 중의 상기 에틸 아지도아크릴레이트 용액을 약 15분 (min) 및 14시간 사이의 기간 (전형적으로 약 1시간) 동안에 환류시키기 위하여 가열하였다. 그 후에 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 이 용액을 진공 하에서 농축하고 조 생성물을 정제하여 (예컨대, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피) 융합된 피롤 에틸 에스테르를 수득하였다.
일반적 방법 2: 에틸 및 메틸-에스테르의 사포닌화
Figure 112009005258025-PCT00089
MeOH 또는 EtOH (예컨대, 16.5 mL) 중의 에스테르 (예컨대, 0.33 g, 1.2 mmol)의 용액 또는 현탁액에 수성 염기, NaOH (예컨대, 0.6 mL, 6 mmol), 5M KOH (예컨대, 1.2 mL, 6 mmol) 또는 1M LiOH (예컨대, 6 mL)를 첨가하였다. 이 용액을 약 80℃ 사이의 온도에서 가열하고 약 30분 및 약 20시간 (예컨대, 5시간) 사이의 기간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 산성화시켰다. 일 실시예에서, 혼합물을 물 (예컨대, 200 mL)에 붓고 그 결과 혼합물의 pH를 HCl을 이용하여 약 pH 1-2로 조절하였다. 다른 실시예에서, 과량의 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 5% 시트르산 (예컨대, 15 mL)에 용해시켰다. 또 다른 실시예에서, 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 NH4Cl (예컨대, 15 mL)의 포화 용액에 용해시켰다. 이어서 산성화된 용액을 추출하고 (예컨대, 3×100 mL EtOAc) 병합된 유기층을 세척하고 (예컨대, 식염수 이용), 건조시키고 (예컨대, Na2SO4 상에서), 여과하고 진공하에서 농축하여 카르복실산을 수득하였다.
실시예 1
융합된 티오펜 피롤 유사체의 합성
1.1. 중간체 알데하이드의 합성
1.1.a) 4-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00090
Pd(OAc)2 (144 mg, 0.64 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (TPP) (136 mg, 0.52 mmol)의 용액 혼합물을 바이알 내에서 무게를 측정하고, 아세토나이트릴에 용해시키고 다이에틸 4-클로로벤질 포스페이트 (Org. Lett. 2005, 7, 4875-4878; 3.08 g, 11.6 mmol), 5-포밀티오펜일-3-붕산 (2.0 g, 12.8 mmol), K3PO4 (2.72 g, 12.8 mmol) 및 교반-바를 포함하는 40 mL 웨톤 (Wheaton) 바이알 내로 옮겼다. 질소 가스를 혼합물 내로 거품이 일게 하였다. 이 바이알을 완전히 밀봉하고 90℃로 가열하고 16시간 동안 강력하게 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 다이클로로메탄 (DCM) (3×100 mL)으로 추출하였다. 병합된 추출물을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. Purification by 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash) (0-20% 헵탄/EtOAc)로 정제하여 4-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드를 수득하였다: 835 mg, 28% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.10 (d, 1H), 7.80'(d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.23 (s, 2H).
1.1.b) 4-펜에틸티오펜-2-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00091
N2 대기 하에서, 4-브로모티오펜-2-카르브알데하이드 (1.0 g, 5.2 mmol)를 다이아이소프로필아민 (20 mL)에 녹였다. TPP (549 mg, 2.1 mmol), 비스(벤조나이트릴)팔라듐 클로라이드 ([Pd(PhCN)2]Cl2) (400 mg, 1.0 mmol), 및 요오드화 구리 (199 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 페닐아세틸렌 (1.15 mL, 10.4 mmol)을 첨가하기 전에 이 혼합물로부터 N2를 이용하여 가스를 제거하고 그 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 짙은 갈색 고형물로 농축하고 헵탄 중의 0-15% EtOAc로 크로마토그래피를 하여 4-(페닐에티닐)티오펜-2-카르브알데하이드 (981 mg, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.93 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.38 (m, 3H).
Figure 112009005258025-PCT00092
N2 대기 하에서, 4-(페닐에티닐)티오펜-2-카르브알데하이드 (386 mg, 1.8 mmol)를 EtOAc (6 mL)에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (Pd/C) (44 mg)을 첨가하였다. 플라스크를 비우고 H2 (3×)로 충진하였다. 반응물을 H2의 기구를 이용하여 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 그 여과물을 농축하여 4-펜에틸티오펜-2-카르브알데하이드 (373 mg, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.87 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 2.97 (m, 4H).
1.1.c) 4-[2-(4-클로로페닐)-에틸)-티오펜-3-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00093
트랜스-2-(4-클로로페닐)비닐붕산 (0.42 g, 2.30 mmol), 3-브로모-4-포밀티오펜 (0.40 g, 2.09 mmol), K3PO4 (0.490 g, 2.30 mmol), TPP (22 mg, 0.08 mmol, 4 mol%), Pd(OAc)2 (4.7 mg, 0.02 mmol, 1 mol%) 및 교반-바를 포함하는 40-mL 섬광 바이알에 아세토나이트릴 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이 바이알을 N2로 소독하고, 완전히 밀봉하고 32시간 동안 강력하게 교반하면서 94℃에서 가열하였다 (알루미늄 다중-반응 블록). 반응물을 물로 희석하고 EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 병합된 추출물을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헵탄 중의 0-10% EtOAc를 이용한 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash)로 정제하여 목적하는 4-[2-(4-클로로페닐)-비닐]-티오펜-3-카르브알데하이드 (285 mg, 54%, 순도 > 85%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 6.99 (d, J=16.38Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.50 (d, J=3.20 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=I 6.34, 0.78Hz, 1H), 8.13 (d, J=3.20 Hz, 1H), 10.07 (d, J=0.82Hz, 1H).
Figure 112009005258025-PCT00094
4-(페닐에티닐)티오펜-2-카르브알데하이드를 4-펜에틸티오펜-2-카르브알데하이드 (실시예 1.1. b)로 수소화하는데 사용되는 조건에 따라 4-(4-클로로펜에틸)티오펜-3-카르브알데하이드를 4-[2-(4-클로로페닐)-비닐]-티오펜-3-카르브알데하이드 (260 mg, 1.04 mmol)로부터 합성하였다. 플래시 크로마토그래피 (0-10% EtO Ac/헵탄)로 정제하여 4-(4-클로로펜에틸)티오펜-3-카르브알데하이드 (188 mg, 72%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.86-2.92 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 6.91 (dd, J=3.20, 0.82Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 8.11 (d, J=3.11Hz, 2H), 10.00 (d, J=0.82Hz, 1H).
1.1.d) S-펜에틸티오펜-2-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00095
4-(페닐에티닐)티오펜-2-카르브알데하이드를 to 4-펜에틸티오펜-2-카르브알데하이드 (실시예 1.1. b)로 수소화하기 위하여 사용되는 조건에 따라 S-펜에틸티오펜-2-카르브알데하이드를 5-(페닐에티닐)티오펜-2-카르브알데하이드 (4.0 g, 18.8 mmol)로부터 합성하였다. 5-펜에틸티오펜-2-카르브알데하이드 (3.8 g, 93%)를 다음 단계에서 추가적인 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.83 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.86 (dt, 1H), 3.21 (t, 2H), 3.03 (t, 2H).
1.1.e) 5-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00096
표제 화합물을 4-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드 (실시예 1.1.a)를 합성하기 위한 조건을 이용하여 5-포밀티오펜일-2-붕산 및 다이에틸 4-클로로벤질 포스페이트로부터 합성하였다. 플래시 크로마토그래피 (0-20% 헵탄/EtOAc)로 정제하여 5-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드 (730 mg, 48%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.82 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.17 (s, 2H).
1.1.f) 4-벤질-티오펜-3-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00097
표제 화합물을 5-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드 (실시예 1.1.a)를 합성하기 위한 조건을 이용하여 다이에틸 벤질 포스페이트 (Org. Lett. 2005, 7, 4875-4878) 및 4-포밀티오펜일-3-붕산으로부터 합성하였다. 분취-TLC (10% 헵탄/DCM, 용출 3×)로 정제하여 4-벤질티오펜-3-카르브알데하이드 (204 mg, 46%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.29 (s, 2H), 6.83-6.86 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.29-7.34 (m, 2H), 8.12 (d, J=3.22Hz, 1H), 9.98 (d, J=0.73Hz, 1H).
1.1.g) 4-페닐티오펜-3-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00098
표제 화합물을 5-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드를 합성하기 위한 조건을 이용하여 아이오도벤젠 및 4-포밀티오펜일-3-붕산으로부터 합성하였다. 분취-TLC (10% 헵탄/DCM)로 이중 용출하여 4-페닐티오펜-3-카르브알데하이드 (300 mg, 48% 수율)를 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (d, J=3.26Hz, 1H), 7.39- 7.50 (m, 5H), 8.27 (d, J=3.26Hz, 1H), 9.87 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 185.80, 143.82, 138.91, 134.68, 134.28, 129.30, 128.58, 128.05, 124.76.
1.1.h) 4-(4-클로로벤질)-티오펜-3-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00099
표제 화합물을 5-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드 (실시예 1.1.a)를 합성하기 위한 조건을 이용하여 4-클로로벤질 다이에틸 포스페이트 및 4-포밀티오펜일-3-붕산으로부터 합성하였다. 분취-TLC (50% 헵탄/DCM, 이중 용출)로 정제하여 266 mg의 4-(4-클로로벤질)티오펜-3-카르브알데하이드 (58%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.25 (s, 2H), 6.84-6.88 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 8.12 (d, J=3.17Hz, 1H), 9.96 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz5 CDCl3) δ 185.52, 140.84, 140.28, 140.02, 138.06, 132.10, 130.31, 128.58, 124.75, 34.70; LCMS- MS (ESI+) 236.68 (M+H).
1.1.i) 4-플루오르-티오펜-2-카르복스알데하이드 및 5-플루오르-티오펜-2-카르복스알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00100
자석 교반 바가 설비된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 N2 대기 하에서 4-브로모-티오펜-2-메탄올 (2.0 g, 10 mmol, 1 당량) 및 30 mL의 무수 DCM을 첨가하였다. 반응 플라스크를 0℃로 냉각시키고 터트-부틸-다이페닐실릴 클로라이드 (3.4 g, 3.2 mL, 12.4 mmol, 1.2 당량)에 이어서 이미다졸 (1.06 g, 15.5 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 실온으로 평형화되게 하였다. 반응 혼합물을 연속적으로 75 mL DCM에 용해시키고 물로 세척하였다. 이어서 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 그 결과 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 분석하여 (헵탄 중 0-10% EtOAc 18분 이상-생성물의 보유 시간 (tR): 4-12분) 목적하는 ((4-브로모티오펜-2-일)메톡시)-터트-부틸 다이페닐 실란 (4.3929 g, 98%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 7.66-7.71 (m, 4H), 7.39-7.51 (m, 6H), 7.29 (d, J=I.46Hz, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 4.89 (d, J=0.93Hz, 2H), 1.06 (s, 6H).
Figure 112009005258025-PCT00101
자석 교반 바가 설비된 40-mL 바이알에 N2 대기 하에서 ((4-브로모티오펜-2-일)메톡시)-터트-부틸 다이페닐 실란 (2.9 g, 6.7 mmol, 1 당량) 및 15 mL의 무수 테트라하이드로퓨란 (THF)을 첨가하였다. 반응 바이알을 -78℃로 냉각시키고 n-BuLi (3.2 mL, 2.5 M, 8 mmol, 1.2 당량)를 천천히 한 방울씩 첨가하였다. 교반을 -78℃에서 1시간 동안 계속하였다. N-플루오로벤젠설폰이미드 (NFSI) (2.54 g, 8 mmol, 1.2 당량)를 불활성 대기 하에서 개별적인 용기에서 7 mL의 무수 THF (0.9 mL/mmol 제제)에 용해시키고, 반응 바이알에 10 내지 15분에 걸쳐서 한 방울씩 첨가하였다. 반응 온도를 -78℃에서 4시간 동안 유지하고, 연속적으로 실온에서 밤새 평형화시켰다. 반응물을 약 30 mL의 포화 수성 염화나트륨 용액의 첨가로 냉각시켰다. 그 결과 수성 혼합물을 에테르 (4×20 mL)로 추출하였다. 병합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 그 결과 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄 중 0-10% EtOAc 20분 이상; 생성물의 tR: 5-15분)로 분석하여 혼합물을 수득하고, 이는 터트-부틸(((4-플루오로티오펜-2-일)메톡시)메틸)다이페닐실란 및 터트-부틸(((5-플루오로티오펜-2-일)메톡시)메틸)다이페닐실란을 포함하도록 1H 및 19F NMR로 정성적으로 분석하였다. 2.6 g이 혼합물로서 분리되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN)은 목적하는 생성물을 나타내는 7.68, 7.44, 및 4.78 ppm에서 특징적인 피크를 나타내었다. 19F NMR (376 MHz, CD3CN)은 약 -134 내지 133 ppm에서 다중선을 나타내었다. 이 물질은 추가적인 정제 없이 계속 수행되었다.
Figure 112009005258025-PCT00102
자석 교반 바가 설비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 N2 대기 하에서 터트-부틸(((4-플루오로티오펜-2-일)메톡시)메틸)다이페닐실란 및 터트-부틸(((5-플루오로티오펜-2-일)메톡시)메틸)다이페닐실란 혼합물 (2.6 g, 7 mmol, 1 당량) 및 20 mL의 무수 THF를 첨가하였다. 이어서 THF 중의 테트라 M-부틸 암모늄 플루오라이드 (TBAF) 용액 (14 mL, 1 M, 14 mmol, 2 당량)을 한 부분에 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동일한 부피의 에테르에 녹이고 물, 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 그 결과 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 분석하였다 (20분에 걸친 펜탄 중의 0-40% EtOAc 구배, 생성물의 tR: 10-12분). 분리된 분획들을 통합하고 조심스럽게 증발시켜 혼합물로서 황색 오일 (0.791 g, 85%)을 수득하였고, 이는 목적하는 4-플루오로티오펜-2-메탄올 및 5-플루오로티오펜-2-메탄올을 포함하는 것을 1H 및 19F NMR에 의해 정성적으로 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN)은 목적하는 생성물을 나타내는 6.97, 6.39, 4.71 및 3.37 ppm에서 특징적인 피크를 나타내었다. 19F NMR (376 MHz, CD3CN)은 -130 ppm에서 강한 신호를 나타내었다. 이 물질은 추가적인 정제 없이 계속 수행되었다.
Figure 112009005258025-PCT00103
자석 교반 바가 설비된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 N2 대기 하, 25℃에서 4-플루오르-티오펜-2-메탄올 및 5-플루오르-티오펜-2-메탄올 혼합물 (0.79 g, 6.05 mmol, 1 당량) 및 50 mL의 무수 DCM을 첨가하였다. 산화망간 (IV)(5.26 g, 60.5 mmol, 10 당량)을 한 부분으로 첨가하고, 25℃에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응 물질을 연속적으로 셀라이트®의 짧은 패드를 통해 여과하고, 그 결과 플러그를 완전히 DCM으로 세척하였다. 유기물을 증발시켜 혼합물로서 밝은 갈색 오일 (0.5998 g, 77%)을 수득하였고, 이는 4-플루오르-티오펜-2-카르복스알데하이드 및 5-플루오르-티오펜-2-카르복스알데하이드를 포함하는 것을 1H 및 19F NMR로 정성적으로 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN)은 출발 물질의 하이드록시-메틸 모이어티의 소실 뿐만 아니라 9.75 ppm에서의 알데하이드 및 유사한 방향족 양상에 대한 특징적인 피크를 나타내었다. 19F NMR (376 MHz, CD3CN)은 -119.20 ppm에서 강력한 신호를 나타내었다. 이 물질은 추가적인 정제 없이 계속 수행되었다.
1.1.j) S-펜에틸티오펜-3-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00104
(E)-5-스티릴티오펜-3-카르브알데하이드를 4-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드를 합성하기 위한 조건을 이용하여 5-아이오도-3-티오펜 카르복스알데하이드 및 (E)-스티릴붕산으로부터 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 25% EtOAc)로 분석하여 (E)-5-스티릴티오펜-3-카르브알데하이드 (0.115 g, 20% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.86 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (d, J=16.2Hz, 1H), 6.99 (d,J=16.2Hz, 1H).
Figure 112009005258025-PCT00105
Pd/C (중량으로 25%)를 EtOAc (5.0 mL) 중의 (E)-5-스티릴티오펜-3-카르브알데하이드 (0.300 g, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 비우고 H2로 소독하였다 (x 3). 반응물을 H2 풍선 하에서 실온으로 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고, EtOAc (0.2 L)로 세척하였다. 이 용액을 진공 하에서 농축하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중의 0 내지 25% EtOAc)로 분석하여 0.245 g의 5-펜에틸티오펜-3-메틸알코올을 수득하였다 .
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (m, 2H)5 7.24 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.60 (d, J=0.9S Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.85 (s, 1H).
중크롬산 피리디늄 (PDC) (0.863 g, 2.30 mmol)을 DCM (5.0 mL) 중의 5-펜에틸티오펜-3-메틸알코올 (0.200 g, 0.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 DCM (0.2 L)으로 세척하였다. 이 용액을 진공 하에서 농축하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중의 0 내지 25% EtOAc)로 분석하여 5-펜에틸티오펜-3-카르브알데하이드 (0.045 g)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.86 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (d, J=16.2Hz, 1H), 6.99 (d, J=I 6.2Hz, 1H).
1.1.k) S-플루오로티오펜-3-카르복스알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00106
-78℃로 냉각된 무수 THF (15 mL) 중의 N-메틸 피페라진 (1-NMP) (0.54 g, 5.4 mmol)에 wBuLi (헥산 중 2.5 M, 2.0 mL, 4.9 mmol)를 한 방울씩 첨가하고 이어서 3-티오펜카르복스알데하이드 (0.5 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하고 그 후에 테트라메틸에틸렌다이아민 (TMEDA) (1.04 g, 8.9 mmol) 및 sec-부틸리튬 (sBuLi) (1.4 M 사이클로헥산, 3.8 ml, 5.4 mmol)을 연속적으로 한 방울씩 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, NFSI (1.4 g, 4.5 mmol)를 THF (5 mL) 중의 용액으로서 한 방울씩 첨가하였다. NFSI의 첨가 시, 드라이아이스 수조를 제거하고 반응물을 1시간에 걸쳐 23℃로 가온되게 하였다. 4시간 후, 반응물에 H2O (20 mL)를 첨가하여 냉각시키고 Et2O (3×30 mL)로 추출하고, 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 출발 물질과의 혼합물로서 목적하는 알데하이드 5-플루오로티오펜-3-카르복스알데하이드를 수득하였다. 이 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 계속 수행하였다.
1.2. 중간체 에스테르의 합성
하기 에틸 에스테르를 일반적 방법 1A (중간체 아크릴레이트를 생산하기 위하여)에 이어서 일반적 방법 1B에 따라서 지시된 알데하이드로부터 합성하였다.
1.2.a) Synthesis of 에틸 2-브로모-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트
Figure 112009005258025-PCT00107
표제 화합물을 두 단계로 5-브로모티오펜-2-카르복스알데하이드 (1.61 g, 8.41 mmol)로부터 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중 구배 0 내지 25% EtOAc)로 분석하여 황색 바늘로서 에틸 2-브로모-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (0.330 g, 15%)를 수득하였다.
Rf= 0.29 (25:75 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.03 (s, 1H) 7.05 (s, 1H) 7.03 (s, 1H) 4.37 (q, J=7.1Hz, 2H) 1.39 (t, J=7.1Hz, 3H).
1.2.b) 에틸 2,3-다이브로모-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트의 합성
표제 화합물을 두 단계로 4,5-다이브로모티오펜-2- 카르복스알데하이드 (2.0 g, 7.41 mmol)로부터 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 0-25% EtOAc/헵탄)로 정제하여 황색 고형물로서 에틸 2,3-다이브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.158 g, 6%)를 수득하였다.
Rf= 0.57 (50:50 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.02 (s, 1H) 7.09 (s, 1H) 4.39 (q, J=7.1Hz, 2H) 1.41 (t, J=7Λ Hz, 3H).
1.2.c) 에틸 3-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00108
A) 에틸 2-아지도-3-(4-메틸티오펜-2-일)아크릴레이트 (오렌지빛 적색 오일)를 4-메틸-2-티오펜카르브알데하이드 (1.0 g, 7.9 mmol)로부터 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 2.26 (d, 3H), 1.39 (t, 3H).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-메틸티오펜일-2)아크릴레이트로부터 제조하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하고 에테르/헵탄으로 재결정화하여 오렌지색 고형물로서 에틸 3-메틸-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (94 mg)를 수득하였다.
LCMS m/e 210 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.04 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.38 (q, 2H), 2.35 (d, 3H), 1.40 (t, 3H).
1.2.d) 에틸 2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00109
A) 에틸 2-아지도-3-(5-메틸티오펜-2-일)아크릴레이트 (1.9 g)를 was synthesized from S-메틸-2-티오펜카르브알데하이드 (2.0 g, 15.9 mmol)로부터 합성하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (100% 헵탄)로 정제한 후 오렌지색 고형물로서 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.14 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 2.54 (d, 3H), 1.39 (t, 3H).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(5-메틸티오펜-2-일)아크릴레이트로부터 제조하고 연한 황색 고형물로서 에틸 2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (965 mg)를 수득하기 위하여 분리하였다.
LCMS m/e 210 (M+Η). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.95 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.36 (q, 2H), 2.56 (d, 3H), 1.39 (t, 3H).
1.2.e) 에틸 2-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00110
A) 에틸 2-아지도-3-(5-클로로티오펜-2-일)아크릴레이트 (1.13 g)를 5-클로로-2-티오펜-카르복스알데하이드 (2.0 g, 10.5 mmol)로부터 합성하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (100% 헵탄)로 정제 후 오렌지색 고형물로서 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.06 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.36 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(5- 클로로티오펜-2-일)아크릴레이트로부터 제조하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 황색 고형물로서 에틸 2-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (418 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.10 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.38 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
1.2.f) 에틸 3-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00111
A) 에틸 2-아지도-3-(4-브로모티오펜-3-일)아크릴레이트를 4-브로모-3-티오펜-카르브알데하이드 (2.0 g, 10.5 mmol)로부터 합성하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (100% 헵탄)로 정제 후 오렌지색 오일로서 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.31 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.40 (q, 2H)5 1.42 (t, 3H).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-브로모티오펜-3-일)아크릴레이트로부터 제조하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (971 mg)를 연한 황색 고형물로 수득하였다.
LCMS m/e 275 (M+Η). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.38 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.39 (q, 2H), 1.41 (t, 3H).
1.2.g) 에틸 3-(4-클로로벤질)-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00112
A) 에틸 2-아지도-3-(4-(4-클로로벤질)티오펜-2-일)아크릴레이트를 was synthesized from 4-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드 (835 mg, 3.5 mmol)로부터 합성하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (100% 헵탄)로 정제 후 황색 오일 (657 mg, 54%)로서 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.20 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.30 (t, 3H).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-(4-클로로벤질)티오펜-2-일)아크릴레이트로부터 합성하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 0-20% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-(4-클로로벤질)-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (350 mg, 58%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.56 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.37 (t, 3H).
1.2.h) 에틸 3-펜에틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00113
A) 에틸 2-아지도-3-(4-펜에틸티오펜-2-일)아크릴레이트 (334 mg, 56%)를 4-펜에틸-티오펜-2-카르브알데하이드 (373 mg, 1.7 mmol)로부터 합성하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (100% 헵탄)로 정제한 후 황색 고형물로서 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.29 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.36 (q, 2H), 2.93 (s, 4H), 1.40 (t, 3H).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-펜에틸티오펜-2-일)아크릴레이트로부터 제조하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-펜에틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (188 mg)를 노란-오렌지색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.03 (m, 4H), 1.38 (t, 3H).
1.2.i) 3-[2-(4-클로로페닐)-에틸]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009005258025-PCT00114
A) 에틸 2-아지도-3-{4-[2-(4-클로로페닐)-에틸]-티오펜-3-일}-아크릴레이트 (142 mg, 58%)를 was synthesized from 4-[2-(4-클로로페닐)-에틸]-티오펜-3-카르브알데하이드 (170 mg, 0.68 mmol)로부터 합성하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-5% EtOAc/헵탄)로 정제한 후 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 ppm 1.41 (t, J=7.14Hz, 3H), 2.84-2.96 (m, 4H), 4.38 (q, J=7.14Hz, 2H), 6.83 (d, .M).55Hz, 1H), 6.91 (d, ^3.11Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 8.26 (d, ./=3.20 Hz, 1H); LCMS- MS (ESI+) 333.71 (M-N2).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-{4-[2-(4-클로로페닐)-에틸]-티오펜-3-일}-아크릴레이트로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-5% EtO Ac/헵탄)로 정제하여 담황색 고형물로서 에틸 3-[2-(4-클로로페닐)-에틸]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트(l 12 mg, 87%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, J=I.14Hz, 3H), 2.97-3.01 (m, 4H), 4.39 (q, J^7.08Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.05 (d, J^1.92Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 9.37 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 333.71 (M+H).
1.2.j) 에틸 2-펜에틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00115
A) 에틸 2-아지도-3-(5-펜에틸티오펜-2-일)아크릴레이트를 5-펜에틸티오펜-2-카르브알데하이드 (1.5 g, 6.9 mmol)로부터 합성하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (100% 헵탄)로 정제 후 오렌지색 오일 (832 mg, 37%)로서 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.73 (dt, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.02 (t, 2H),1.39 (t, 3H).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(5-펜에틸티오펜-2-일)아크릴레이트로부터 제조하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 연한 황색 고형물로서 에틸 2-펜에틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (502 mg, 66%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.86 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.07 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.38 (t, 3H).
1.2.k) 에틸 2-(4-클로로벤질)-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00116
A) 에틸 2-아지도-3-(5-(4-클로로벤질)티오펜-2-일)아크릴레이트를 5-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드 (730 mg, 3.1 mmol)로부터 합성하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (100% 헵탄)로 정제 후 황색 오일 (84 mg, 8%)로서 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.30 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.14 (s, 2H), 1.39 (t, 3H).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(5-(4-클로로벤질)티오펜-2-일)아크릴레이트로부터 제조하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 에틸 2-(4-클로로벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (42 mg, 55%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.86 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.38 (t, 3H).
1.2.l) 에틸 3-벤질-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00117
A) 에틸 2-아지도-3-(4-벤질티오펜-3-일)아크릴레이트를 4-벤질-티오펜-3-카르브알데하이드 (200 mg, 0.99 mmol)로부터 합성하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-5% EtO Ac/헵탄) (210 mg, 68%)로 정제 후 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (t, J=I.13Hz5 3H), 4.01 (s, 2H), 4.32 (q, J=7.16Hz, 2H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 8.28 (d, J=3.17Hz, 1H).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-벤질티오펜-3-일)아크릴레이트로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-5% EtOAc/헵탄)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고형물로서 에틸 3-벤질-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (169 mg, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (t, J=7.14Hz, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.34 (q, J=7.14Hz, 2H), 6.52 (t, J=LlO Hz, 1H), 6.90 (d, J=I.92Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 4H), 9.11 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 285.78 (M+H).
1.2.m) 에틸 3-페닐-6H-티에노[2,3-b] 피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00118
A) 에틸 2-아지도-3-(4-페닐티오펜-3-일)아크릴레이트로부터 4-포밀티오펜일-3-붕산 (300 mg, 1.59 mmol)을 합성하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-5% EtOAc/헵탄)로 정제한 후 분리하였다 (270 mg, 60%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J=7.13Hz, 3H), 4.29 (q, J=7.13Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.25 (d, J=3.27Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H) 7.38-7.48 (m, 3H), 8.38 (d,J=3.22Hz, 1H).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-페닐티오펜-3-일)아크릴레이트로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-10% EtOAc/헵탄)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고형물로서 에틸 3-페닐-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (170 mg, 71%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 (t, J=7.13Hz, 3H), 4.35 (q, J=7.13Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.73-7. IS (m, 2H); LCMS- MS (ESI+) 272.0 (M+H).
1.2.n) 에틸 3-(4-클로로벤질)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5- 카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00119
A) 에틸-2-아지도-3-(4-(4-클로로벤질)티오펜-3-일)아크릴레이트 (230 mg, 60%)를 4-(4-클로로벤질)-티오펜-3-카르브알데하이드 (260 mg, 1.1 mmol)로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-5% EtOAc/헵탄)로 정제한 후 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (t, J=7.15Hz, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.32 (q, J=7Λ3Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.89 (d, J=3.12Hz, 1H), 7.08- 7.13 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 8.29 (d, ./=3.12Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.36, 140.46, 137.94, 132.58, 132.20, 130.01, 129.58, 128.69, 125.19, 122.45, 116.63, 62.10, 34.69, 14.16; LCMS- MS (ESI+) 319.75 (M-N2).
B) 표제 화합물을 에틸-2-아지도-3-(4-(4-클로로벤질)티오펜-3-일)아크릴레이트로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-5% EtOAc/헵탄)로 정제하여 담황색 고형물로서 에틸 3-(4-클로로벤질)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (158 mg, 76%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (t, .7=7.14Hz, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.35 (q, J=7.14Hz, 2H), 6.53 (t, J^l.10 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.92Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 9.16 (s, 1H); 13C NMR (IOO MHz, CDCl3) δ 161.47, 137.90, 137.79, 132.08, 131.64, 131.08, 130.06, 128.56, 128.04, 116.59, 106.77, 60.71, 35.25, 14.43; LCMS- MS (ESI+) 319.72 (M+H).
1.2.o) 에틸 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00120
A) 에틸 2-아지도-3-(티오펜-3-일)아크릴레이트를 티오펜-3-카르복스알데하이드 (4.50 g, 40.0 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 25% EtOAc)로 정제한 후 분리하였다. 2.8 g의 정제된 중간체를 다음 단계에서 사용하였다.
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(티오펜-3-일)아크릴레이트로부터 제조하고 DCM으로부터 제결정화에 의해 정제하여 백색 고형물로서 에틸 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (1.0 g, 13%)를 수득하였다.
Rf= 0.51 (50:50 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J==7.15Hz, 3H) 4.39 (q, ./=7.14Hz, 2H) 6.92 (d, ./=5.37Hz, 1H) 7.01 (d, J=5.37Hz, 1H) 7.11 (d, ./=1.90 Hz, 1H) 9.48 (s, 1H).
1.2.p) 에틸 3-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00121
A) 에틸 2-아지도-3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴레이트를 4-브로모티오펜-2-카르복스알데하이드 (2.0 g, 10.47 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 및 EtOAc) (1.8 g)로 정제한 후 짙은 갈색 잔사로서 수득하였다.
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴레이트로부터 제조하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (27.6 mg, 0.102 mmol, 1%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 1.34 (t, ./=7.13Hz, 2H) 3.88 (s, 2H) 4.34 (q, J=7.13Hz, 1H) 7.70 (t, J=I .34 Uz, 1H) 7.86 (dd, ^=3.90, 1.51Hz, 1H).
1.2.q) 2-플루오르-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 에틸 에스테르 및 3-플루오르-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009005258025-PCT00122
A) 중간체 아크릴레이트 (에틸 2-아지도-3-(4-플루오로티오펜-2-일)아크릴레이트 및 에틸 2-아지도-3-(5-플루오로티오펜-2-일)아크릴레이트)를 4-플루오르-티오펜-2-카르복스알데하이드 및 5-플루오르-티오펜-2-카르복스알데하이드 (1.4 g, 10.8 mmol, 1 당량)의 혼합물로부터 수득하였다. 이 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20분에 걸쳐 헵탄 중의 0-15% EtOAc, 생성물의 tR: 3-5분)로 정제하여 연한 오일 (0.37 g, 14%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN)은 6.5 내지 7.8 ppm의 방향족 범위에서 특징적인 피크 및 4.3 ppm 및 1.3 ppm에서 에틸 에스테르 패턴을 나타내었다. 19F NMR (376 MHz, CD3CN)은-127.60 ppm에서 강한 신호를 나타내었다.
B) 에틸 2-아지도-3-(4-플루오로티오펜-2-일)아크릴레이트 및 에틸 2-아지도-3-(5-플루오로티오펜-2-일)아크릴레이트 (0.37 g)의 혼합물을 m-자일렌 (~ 10 mL)에 용해시키고 밀봉된 40-mL 바이알에서 145℃에서 20분간 가열하였다. m-자일렌을 진공 하에서 증발시키고 그 결과 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중의 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 두 개의 생성물을 수득하였다: (a) Rf = 0.25 (10:90 EtOAc/헵탄)를 갖는 0.15 g의 불순물이 섞인 연한 오일로, 이는 아니스알데하이드 및 열로 발색시키면 밝은 보라색으로 염색되고, 이를 크로멜레온 (크로멜레온) 정제 시스템 (물 중의 메탄올/0.1% 포름산-1% 아세토나이트릴 혼합물, 50 mm 다이나맥스 Cτ18, 28 mL/분 (20% 메탄올의 초기 구배 및 7분에 걸쳐 100%로 증가)을 이용한 분취 HPLC를 통해 추가로 정제하여 에틸 2-플루오르-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (48.9 mg, 3%)를 수득함.
생성물의 tR: 4.2-4.4분. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 10.10 (s, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.69 (dd, ./=2.05, 0.46Hz, 1H), 4.29 (q, J=7.06Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.13Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ ppm -122.18 (d, ./=2.26Hz, 1 F).
(b) Rf = 0.30 (10:90 EtO Ac/헵탄)을 갖는 10.5 mg의 불순물이 섞인 연한 오일로, 이는 아니스알데하이드 및 열을 이용하여 발색시키면 밝은 적색으로 염색되고, 이를 상기에 기술된 바와 같이 (7분에 걸쳐 40%-100% 메탄올) 분취 HPLC를 통해 추가로 정제하여 에틸 3-플루오르-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (5.4 mg, 0.3%)를 수득함.
생성물의 tR: 3-3.4분. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 10.30 (s, 1H), 7.06 (t, J=2.05Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.54Hz, 1H), 4.32 (q, J=7.06Hz, 2H), 1.34 (t, J=J ΛO Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ ppm -144.16 (t, ./=2.26Hz, 1 F).
1.2.r) 에틸 2-펜에틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00123
A) 에틸 2-아지도-3-(5-펜에틸티오펜-3-일)아크릴레이트를 EtOH (2.0 mL) 중의 5-펜에틸티오펜-3-카르복스알데하이드 (0.106 g, 0.49 mmol) 및 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (20분에 걸쳐 헵탄 중의 0 내지 10% EtOAc)으로부터 제조하였다.
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(5- 펜에틸티오펜-3-일)아크릴레이트로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중의 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여 황색 고형물로서 에틸-2-펜에틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.013 g, 9%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.09 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 6.98 (d, J=I .95Hz, 1H), 6.66 (d, J= 0.6Hz, 1H), 4.36 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.38 (t, J=I. Hz, 3H).
1.2.s) 에틸 2-플루오르-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00124
A) 에틸 2-아지도-3-(5-플루오로티오펜-3-일)아크릴레이트를 EtOH (8.5 mL) 중의 5-플루오로티오펜-3-카르브알데하이드 (3-티오펜카르복스알데하이드와의 혼합물로서, 0.29 g, ~2.2 mmol)로부터 제조하고 다음 반응 단계에서 정제 없이 사용하였다.
B) 표제 화합물을 was synthesized from the 상기 중간체로부터 합성하고 분취 RP-HPLC (10분에 걸쳐 H2O 중의 10-100% 구배 0.1% 포름산으로부터 CH3CN)로 정제하여 백색 고형물로서 순수한 에틸 2-플루오르-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.030 g, 15%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 6.99 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.31 (q, J=I.3Hz, 2H) 1.36 (t, J=7.3Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ ppm -132.24 (1 F). LCMS m/e 214 (M+H).
1.2.t) 메틸 3-플루오르-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00125
A) 메틸 2-아지도-3-(4-플루오로티오펜-3-일)아크릴레이트를 4-플루오로티오펜-3-카르브알데하이드 (Ozaki 등, 미국 특허 제6,995,144 B2호 (2006); 10 mL의 DCM 중 6.0 mmol)로부터 제조하고 크로마토그래피로 정제하였다 (0.53g, 37%).
B) 표제 화합물을 메틸 2-아지도-3-(4-플루오로티오펜-3-일)아크릴레이트로부터 합성하고 분취 RP-HPLC로 정제하였다. 아세토나이트릴을 진공 하에서 제거하고 수성층을 메틸 터트-부틸 에테르 (MTBE)로 추출하였다. 그 후에 잔사를 DCM에 용해시키고 염화나트륨 용액, 물, 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 황화나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 증발시켜 연한-황색 고형물로서 메틸 3-플루오르-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (170 mg, 36%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.04 (d, J=5.5Hz, 1H), 6.90 (d,J=5.5Hz5 1H).
1.3. 에틸 2-(4-클로로벤질)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5- 카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00126
N2 하 및 0℃에서, 자석 교반 바가 설비된 40-mL 섬광 바이알에 10 mL 다이클로로에탄 (DCE) 중의 알루미늄 클로라이드 (0.7 g 5.28 mmol) 및 에틸 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.61 g, 3.14 mmol, 0.9 당량)의 용액을 첨가하였다. 이어서 4-클로로벤조일 클로라이드 (0.92 g, 5.28 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응물이 실온으로 가온될 만큼 교반을 2시간 동안 지속하였다. 반응물을 냉각시키고 얼음으로 채워진 비이커에 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 병합하고, 무수 황화나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 증발시켰다. 그 결과 잔사를 ISCO 컴패니언 (30분에 걸쳐 0-30% 구배 EtOAc/헵탄)으로 정제하여 에틸 2-(4-클로로벤조일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.34 g)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J=7.13Hz, 3H) 4.43 (q, 7^7.13Hz, 2H) 7.17 (d, J=I.81Hz, 1H) 7.50 (d, J=8.44Hz, 2H) 7.59 (s, 1H) 7.77-7.86 (m, 2H) 10.03 (s, 1H).
Figure 112009005258025-PCT00127
N2 하 및 실온에서, 자석 교반 바가 설비된 40-mL 섬광 바이알에 5 mL의 THF 중의 에틸 2-(4-클로로벤조일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.203 g, 0.61 mmol) 용액을 첨가하였다. AlCl3 (0.22 g, 1.67 mmol, 2.75 당량) 및 NaBH4 (0.116 g, 3.0 mmol, 5 eq.)을 동시에 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 ISCO 컴패니언 (30분에 걸쳐 0-30% EtOAc/헵탄)으로 정제하여 에틸 2-(4-클로로벤질)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.050 g)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (t, J=7.13Hz, 3H) 4.11 (s, 2H) 4.37 (q, 7=7.13Hz, 2H) 6.71 (s, 1H) 7.00 (d, ^=1.76Hz, 1H) 7.18-7.23 (m, 2H) 7.27-7.32 (m, 2H) 9.41 (s, 1H).
1.4. 메틸 6-메틸-4H-티에노 [3,2-6] 피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00128
N2 하에서, 9 mL의 빙초산에 N,N-다이메틸아민 (40% 수성 용액) (437 mg, 9.94 mmol), 포름알데하이드 (37% 수성 용액) (283 mg, 9.90 mmol), 및 메틸 4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (1.8 g, 9.94 mmol)를 첨가하였다. 상기 성분들을 첨가하면서 온도를 0-5℃ 사이로 유지하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 하에서 가열한 후, 12시간 동안 실온에 나두었다. 이 혼합물을 30 g의 얼음 위에 붓고, 10% 수산화나트륨을 조심스럽게 첨가하여 pH를 10으로 조절하였다. 염기를 첨가하는 동안 온도가 10℃를 초과하지 않게 하였다. 침전된 점착성 성분을 밤새 냉장고에 보관하여 고형화하였다. 이 고형물을 회수하고 진공 하에서 건조시켰다. 석유 에테르 (30-60℃)로부터 재결정화하여 메틸 6-[(다이메틸아미노)메틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (1.65 g, 70%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.36 (s, 6H) 3.86 (s, 3H) 3.89 (s, 2H) 6.85 (d, J=5.32Hz, 1H) 7.28 (d, J=5.32Hz, 1H) 9.84 (s, 1H).
Figure 112009005258025-PCT00129
N2 하에서, 메틸 6-[(다이메틸아미노)메틸]-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (0.34 g, 1.45 mmol)에 요오드화메틸 (1.48 mL, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 실온에 놔두고, 이어서 요오드화메틸을 제거하였다. 그 결과 염을 무수 메탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨 (1.23 g, 3.25 mmol)을 소량씩 조심스럽게 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물을 3N 염산을 첨가하여 25 mL 부피로 희석하였다. 이 혼합물을 밤새 냉장고에 보관한 후, 청색 침전물을 끓는 메틸사이클로헥산에 용해시키고, 이 용액을 다르코 (Darco, 활성탄소)로 처리하고 여과하였다. 여과물을 증발시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중의 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 메틸 6-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.12 g, 43%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.53 (s, 3H) 3.91 (s, 3H) 6.92 (d, ./=5.27Hz, 1H) 7.32 (d, 7=5.32Hz, 1H) 8.81 (s, 1H).
1.5. 메틸 6-플루오르-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00130
4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산 (3.0 g, 17.9 mmol)을 무수 MeOH (50.0 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트라이메틸실릴다이아조메탄 (45 mL)의 용액 용액 (헥산 중 2 M, Aldrich)을 조금씩 첨가하고 노란색의 TMSCH2N2가 남았다. 교반을 10분간 지속하고 용매를 N2 기류로 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (5%-40%, 30분, 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 메틸 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트(2.8 g, 86% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 3.90 (s, 3H) 6.95 (dd, 7=5.32, 0.78Hz, 1H) 7.13 (dd, 7=1.88, 0.76Hz, 1H) 7.33 (d, J=5.37Hz, 1H) 9.02 (br. s, 1H).
Figure 112009005258025-PCT00131
메틸 4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (2.8g, 15.45 mmol)를 150 mL 무수 THF에 용해시켰다. NaH (3.0 g, 60% 오일 분산액, 75 mmol)를 첨가하고 반응물을 15분간 교반하였다. SEMCl [(2-트라이메틸실릴)-에톡시메틸 클로라이드] (0.7 mL, 3.95 mmol)을 5분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 교반하면서 25 g의 잘게 부순 얼음 위에 조심스럽게 부었다. 수성액을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공 하에서 증발시켜 녹색 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc, 3%-10%, 3시간, TLC는 열을 이용한 KMnO4로 가시화함)로 정제하여 메틸 4-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (3.85 g, 80% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ ppm -0.08 (s, 6H) 0.84 (t, 7=7.83Hz, 2H) 3.54 (t, 7=7.88Hz, 2H) 3.83 (s, 3H) 5.94 (s, 2H) 7.21-7.25 (m, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.55 (d, 7=5.37Hz, I H).
Figure 112009005258025-PCT00132
메틸 4-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (2.89 g, 9.27 mmol)를 60 mL EtOH에 용해시켰다. LiOH (46 mL)의 2 M 용액을 첨가하고 반응물을 75℃에서 30분간 가열하였다. EtOH를 N2 기류로 제거하였다. 잔사를 300 mL 물에 녹이고 농축 HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시켜 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 EtOAc로 추출하였다. 이 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공 하에서 증발시켜 4-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (2.57 g, 93% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ ppm -0.08 (s, 6H) 0.77-0.91 (m, 2H) 3.55 (t, 2H) 5.96 (s, 2H) 7.23 (d, J=5.37Hz, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.55 (d, J=5.37Hz, 1H).
Figure 112009005258025-PCT00133
4-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (1.9 g, 6.4 mmol)을 무수 THF (250 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 12 mL, 19.2, 3 당량)을 5분에 걸쳐 첨가하고 -78℃에서 60분간 교반하였다. 15 mL 무수 THF 중의 NFSI (3.1 g, 9.6 mmol, 1.5 당량)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하고 반응물을 -78℃에서 5시간 동안 교반한 후 실온으로 밤새 가온되게 하였다. 반응물을 얼음 수조에서 냉각시키고, 6N HCl로 냉각시킨 후, EtOAc로 추출하고 진공 하에서 증발시켜 5.5 g의 검은 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc 중 DCM)로 정제하여 보다 순수한 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 분취-역상 HPLC (RP-HPLC)로 크로마토그래피하여 360 mg의 2-플루오로 이성질체 (2-플루오르-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산)를 수득하고 출발 물질과 6-플루오로 이성질체 (6-플루오르-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산)의 혼합물을 분리하였다. 상기 나중의 혼합물을 TMSCH2N2를 통해 대응하는 메틸 에스테르로 전환시켰다. 에스테르의 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc, 5%-20%)로 정제하여 메틸 6-플루오르-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (16 mg, 0.0485 mmol, 0.8% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ ppm -0.08 (s, 6H) 0.80-0.87 (m, 2H) 3.49-3.57 (m, 2H) 3.87 (s, 3H) 5.88 (s, 2H) 7.29 (dd, J=5.32, 2.20 Hz, 1H) 7.66 (d, ^5.32Hz, 1H).
Figure 112009005258025-PCT00134
메틸 6-플루오르-4-(2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (16 mg, 0.0485 mmol)를 3 mL 무수 DMF에 용해시켰다. TBAF (1M THF, 0.485 mL, 10 당량) 및 에틸렌다이아민 (0.10 mL, 87.45 mg, 1.455 mmol, 30 당량)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 후 밤새 실온으로 냉각시켰다. TLC (헵탄 중 1/1 EtOAc, 아니스알데하이드 및 열로 가시화됨)는 완벽한 반응을 나타내었다. 생성물을 LiCl 용액 및 EtOAc로 분획하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 유기층을 진공 하에서 증발시켜 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 5 g 실리카 겔 카트리지 (헵탄 중 1/1 EtOAc)를 통해 여과하여 백색 고형물로서 메틸 6-플루오르-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (9 mg, 94% 수율)를 수득하였다. 불소의 위치화학 (regiochemistry)을 NMR-NOE 실험을 통해 결정하였다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) B ppm 3.86 (s, 3H) 7.03 (dd, J=5.27, 2.26Hz, 1H) 7.55 (d, J=5.27Hz, 1H) 10.81 (br. s., 1H). 19F NMR (376 MHz, (CDa)2CO) δ ppm -155.88 (dd, J=TlAl, 2.26Hz, 1 F).
1.6. 에틸 4-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00135
다이클로로메탄 (1 mL) 중의 에틸 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.06 g, 0.31 mmol)의 용액에 TBAF (1M THF, 0.46 mL)를 첨가하고 이어서 NBS (0.07 g, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하게 한 후 전체 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 놓았다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% EtOAc)로 4-브로모 및 2,4-다이브로모 생성물의 혼합물을 포함하는 단일의 주요 피크를 수득한다. RP-HPLC (10분에 걸쳐 H2O 중의 10-100% 구배 0.1% 포름산 내지 CH3CN)로 부산물로부터 목적하는 생성물을 분리하여 에틸 4-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.03 g, 35% 수율)를 수득하였다.
1.7. 에틸 4-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00136
다이클로로메탄 (4 mL)에 용해된 에틸 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.12 g, 0.62 mmol)에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA) (0.32 mL, 1.85 mmol)에 이어서 N-부틸 다이카보네이트 (BOC2O) (0.20 g, 0.92 mmol) 및 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘 (DMAP) (0.015 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 병합된 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하게 한 후 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 위에 직접 옮겨 놓았다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정량적 수율로 카바메이트-보호 중간체 6-터트-부톡시카보닐-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
다이클로로메탄 (1 mL) 중의 용액으로서 6-터트-부톡시카보닐-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.09 g, 0.31 mmol)에 TBAF (1M THF, 0.46 mL)에 이어서 N-브로모석시니미드 (NBS)(0.07 g, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하게 한 후 전체 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 직접적으로 놓았다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 6-터트-부톡시카보닐-2-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.04 g, 36% 수율)를 수득하였다.
1.8. 에틸 3-클로로-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00137
에틸 3-브로모-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.730 mmol)를 20 ml 무수 DMF에 용해시켰다. 염화구리 (150 mg, 1.52 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 반응물을 140℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물과 EtOAc로 분획하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트)로 에틸 3-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (112 mg, 74% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, (CDj)2C(O)) δ ppm 1.33 (t, J=7.13Hz, 3H) 4.31 (q, J=I Λ 1Hz, 2H) 7.17 (s, 1H) 7.39 (s, 1H) 1 1.45 (br. s., 1H).
1.9 에틸 4-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00138
표제 화합물을 에틸 4-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트를 합성하기 위한 할로겐화 조건을 이용하여 에틸 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.20 g, 1.02 mmol)로부터 합성하였다. RP-HPLC (10분에 걸쳐 H2O 중의 10-100% 구배 0.1% 포름산 내지 CH3CN)로 목적하는 생성물을 분리하여 에틸 4-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.044 g, 19% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.96 (br s, 1H), 6.98 (d, J = 5.4Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.4Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ (ppm): 161.1, 136.8, 131.3, 124.4, 123.5, 121.5, 116.5, 61.3, 14.6. LCMS m/e 230 (M+H).
1.10. 에스테르로부터 카르복실산의 합성
하기 화합물을 이들의 대응하는 에스테르의 사포닌화, 예를 들어 일반적 방법 2에 따라 합성하였다.
1.1O.a) 3-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (2)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00139
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (94 mg, 1.1 mmol)를 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 100% 순도 (HPLC)로 3-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 2 (57 mg)을 수득하였다.
LCMS m/e 182 (M+Η). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.04 (s, 1H), 6.94, (m, 1H), 2.32 (d, 3H).
1.10.b) 2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (3)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00140
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (250 mg, 1.2 mmol)로부터 제조하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산 3 (117 mg)을 100% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
LCMS m/e 182 (M+Η). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 6.98 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 2.52 (d, 3H).
1.10.c) 2-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (4)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00141
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 2-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (250 mg, 1.1 mmol)로부터 제조하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 4 (164 mg)을 100% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 7.01 (m, 1H), 6.97 (m, 1H).
1.10.d) 2-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (5)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00142
표제 화합물을 에틸 2-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (일반적 방법 2)로부터 제조하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중 25 내지 100% EtOAc)로 정제하여 밝은 녹색 고형물로서 2-브로모-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산 5를 97% 순도 (HPLC) (0.09 g, 30%)로 수득하였다.
R7= 0.06 (50:50 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, (CDs)2SO) δ (ppm) 12.65 (s, 1H) 12.04 (s, 1H) 7.16 (s, 1H) 6.99 (s, 1H). LCMS m/e 246 (M+H).
1.10.e) 2,3-다이브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (6)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00143
표제 화합물을 에틸 2,3-다이브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.158 g, 0.45 mmol) (일반적 방법 2)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc /헵탄)로 정제하여 밝은 갈색 고형물로서 2,3-다이브로모- 4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산 6을 HPLC (0.054 g, 38%)에 의해 97% 순도로 수득하였다.
Rf= 0.07 (1:1 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, (CDs)2SO) 6 (ppm) 12.80 (s, 1H) 12.55 (s, 1H) 7.08 (s, 1H). LCMS m/e 324 (M+H). Note:
1.10.f) 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 (7)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00144
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.140 g, 0.72 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 백색 고형물로서 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 7 (9 mg, 7.5%)을 수득하였다.
Rf= 0.15 (50:50 헵탄/EtOAc) 99% 순도 (HPLC). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.95 (dd, J=5.42Hz 및 J=S.O Hz, 2H) 7.01 (s, 1H). LCMS m/e 168 (M+H).
1.10.g) 3-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 (8)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00145
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.1 mmol)로부터 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 100% 순도 (HPLC)로 3-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 8 (164 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 6.96 (s, 1H), 6.92 (s, 1H).
1.10.h) S-벤질-6H-티에노[2,3-b]피롤-S-카르복실산 (9)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00146
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-벤질-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (167 mg, 0.585 mmol)로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-100% EtO Ac/헵탄)로 정제하여 연한 황색 고형물로서 3-벤질-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 9 (122 mg, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.00 (s, 2H), 6.58 (t, J=LOO Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.14-7.31 (m, 5H); LCMS- MS (ESI+) 257.9 (M+H); HPLC (UV = 100%), (ELSD = 100%).
1.10.i) 3-페닐-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 (10)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00147
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-페닐-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (165 mg, 0.61 mmol)로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-100% EtO Ac/헵탄)로 정제하여 연한 황색 고형물로서 3-페닐-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 10 (120 mg, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.18 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.66Hz, 2H), 7.74-7.78 (m, 2H); LCMS- MS (ESI+) 244.0 (M+H); HPLC (UV = 100%), (ELSD = 100%).
1.10.j) 3-(4-클로로벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (14)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00148
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-(4-클로로벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (170 mg, 0.53 mmol)로부터 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-클로로벤질)-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산 14를 100% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
LC/MS: m/e 292 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.25 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.04 (s, 2H).
1.10.k) 3-펜에틸-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산 (15)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00149
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-펜에틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (188 mg, 0.63 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-펜에틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 15 (118 mg, 69%)를 95.5% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
LCMS m/e 272 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.22 (m, 4H), 7.15 (M, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.02 (m, 4H).
1.10.1) 3-(4-클로로펜에틸)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 (16)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00150
표제 화합물을 일반적 방법2에 따라 에틸 3-(4-클로로펜에틸)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (110 mg, 0.33 mmol)를 합성하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-100% EtO Ac/헵탄)로 정제하여 회색이 도는 흰색의 고형물로서 3-(4-클로로펜에틸)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 16 (66 mg, 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.93-3.03 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H); LCMS-MS (ESI+) 305.72 (M+H); HPLC (UV = 98%), (ELSD = 100%).
1.10.m) 2-펜에틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (18)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00151
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 2-펜에틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (290 mg, 0.97 mmol)로부터 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 및 재결정화 (EtOAc)로 정제하여 2-펜에틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 18 (70 mg)을 100% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
LC/MS: m/e 272 (M+Η). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.21 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.99 (m, 2H).
1.10.n) 2-(4-클로로벤질)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 (19)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00152
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 2-(4-클로로벤질)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.15 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-클로로벤질)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 19 (9 mg)을 95% 순도로 수득하였다.
LC/MS: m/e 290 (M-H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.13 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.23-7.35 (m, 4H).
1.10.o) 2-(4-클로로벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (20)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00153
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 2-(4-클로로벤질)-6H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (42 mg, 0.13 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 및 HPLC로 정제하여 2-(4-클로로벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 20 (12 mg)을 100% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
LC/MS: m/e 290 (M-H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.28 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.15 (s, 2H).
1.10.p) 3-(4-클로로벤질)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 (29)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00154
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-(4-클로로벤질)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (152 mg, 0.475 mmol)로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 연한 황색 고형물로서 3-(4-클로로벤질)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 29 (102 mg, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.00 (s, 2H), 6.62 (t, ./=0.96Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) S 164.59, 140.11, 139.87, 133.12, 132.61, 132.37, 131.53, 129.55, 129.47, 1 17.51, 108.00, 36.19; LCMS- MS (ESI+) 291.72 (M+H); HPLC (UV = 99.2%), (ELSD = 100%).
1.10.q) 3-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (49)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00155
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (27.6 mg, 0.102 mmol)로부터 합성하여 3-브로모-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산 (15.6 mg, 62%)을 99% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 7.22 (s, 1H) 7.49 (s, 1H) 11.33 (br. s., 0.05H). LCMS m/e 246 (M+H).
1.10.r) 6-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (52)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00156
표제 화합물을 일반적 방법 1A에 따라 메틸 6-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.10 g, 0.5 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 고형물로서 6-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 52 (19 mg, 20%)를 94.7% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.48 (s, 3H) 6.93 (d, J=5.27Hz, 1H) 7.34 (d, ./=5.27Hz, 1H). LCMS m/e 180 (M-H).
1.10.s) 6-플루오로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (54)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00157
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 메틸 6-플루오르-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (9 mg, 0.0451 mmol)를 합성하고 5 g 실리카 겔 카트리지 (DCM/EtOAc)를 이용하여 정제하여 6-플루오르-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산 54 (3.3 mg, 41%)을 100% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.92 (dd, J=5.22, 2.25Hz, 1H) 7.35 (d, J=5.27Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm -158.76 (br. s., 1 F).
1.10.t) 2-플루오르-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산 (55)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00158
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 2-플루오르-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.0489 g, 0.23 mmol)로부터 합성하여 담황색 고형물로서 2-플루오르-4H-티에노[3,2-2>]피롤-5-카르복실산 55 (38.6 mg, 91%)를 97.3% 순도로 수득하였다.
LC/MS m/e 183.7 (M-H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.03 (s, 1H), 6.64 (d, J=I .66Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm -123.29 (d, J=I.91Hz, 1 F).
1.10.u) 3-플루오르-4H-티에노 [3,2-b] 피롤-5-카르복실산 (56)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00159
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-플루오르-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.0054 g, 0.023 mmol)로부터 합성하고 크로멜레온 정제 시스템 (7분에 걸쳐 30% 내지 100% 물 중 메탄올/0.1% 포름산-1% 아세토나이트릴, 50 mm 다이나맥스 C-18, 28 mL/분)을 이용한 분취 HPLC로 정제하여 3-플루오르-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 56 (0.8 mg, 17%)을 97% 순도 (HPLC, UV) 및 100% (ELSD)로 수득하였다.
LC/MS m/e 184 (M-H). 생성물의 잔류 시간: 2.5-2.8 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.01 (d, J=2.25Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.46Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm -145.73 (t, J=2.26Hz, 1 F).
1.10.v) 2-펜에틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 (59)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00160
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 2-펜에틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.33 g, 1.2 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중 25 내지 100% EtOAc)로 정제하여 회색이 되는 흰색 고형물로서 2-펜에틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 59 (13 mg, 3%)를 94% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.21 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.97 (m, 1H). LCMS m/e 270 (M-H).
1.10.w) 4-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 (64)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00161
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 4-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.03 g, 0.11 mmol)로부터 합성하고, RP-HPLC (10분에 걸쳐 H2O 중의 10-100% 구배 0.1% 포름산 내지 CH3CN)로 정제하여 회색이 도는 백색 고형물로서 4-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 64 (0.022 g, 78% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.04 (d, ./=5.5Hz, 1H), 6.90 (d, J=5.5Hz, 1H).
1.10.x) 2-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 (65)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00162
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 6-터트-부톡시카보닐-2-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.04 g, 0.11 mmol)로부터 합성하고 RP-HPLC (10분에 걸쳐 H2O 중의 10-100% 구배 0.1% 포름산 내지 CH3CN)로 정제하여 회색이 도는 흰색의 고형물로서 2-브로모-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 65 (0.020 g, 70% 수율)을 수득하였다. 터트-부틸옥시카보닐기를 반응 상태 하에서 제거하는 것을 주목하라.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.07 (s, 1H), 6.96 (s, 1H).
1.10.y) 2-플루오르-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 (66)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00163
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 2-플루오르-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.03 g, 0.14 mmol)로부터 합성하고 RP-HPLC (10분에 걸쳐 H2O 중의 10-100% 구배 0.1% 포름산 내지 CH3CN)로 정제하여 밝은 분홍색 고형물로서 2-플루오르-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 66 (0.019 g, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 6.98 (s, 1H), 6.56 (d, J=2.6Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ ppm -132.58 (1 F). LCMS m/e 186 (M+H).
1.10.z) 3-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (67)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00164
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.4353 mmol)로부터 합성하였다. 3-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-S-카르복실산 67 (35.3 mg, 40% 수율)을 정제 없이 순수하게 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.08 (s, 1H) 7.22 (s, 1H).
1.10.aa) 3-플루오르-6H-티에노[2,3-b] 피롤-5-카르복실산 (68)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00165
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 메틸 3-플루오르-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (53.7 mg, 0.2518 mmol)로부터 합성하고 RP-HPLC로 정제하여 약간의 분홍색 고형물로서 3-플루오르-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 68 (30 mg, 65%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 6.97 (d, J=0.48Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.93, 1H), 4.9 (br s, 2H). 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ ppm: -134.56 (s, IF). 13C NMR (75.4 MHz, CD3OD) δ (ppm): 164.1, 152.5, 149.0, 105.9, 105.8, 98.9, 98.5. LCMS m/e = 186 (M+H).
1.10.bb) 4-클로로-6H-티에노|2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (69)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00166
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 4-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5- 카르복실레이트 (0.04 g, 0.11 mmol)로부터 합성하고 RP-HPLC (10분에 걸쳐 H2O 중의 10-100% 구배 0.1% 포름산 내지 CH3CN)을 정제하였다. 아세토나이트릴을 제거하기 위하여 목적하는 분획을 빈공 하에서 처리하고, 나머지를 MTBE로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨, 물, 및 식염수로 세척하고; 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고 증발시켜 백색 고형물로서 4-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 69 (0.013 g, 37% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.04 (d, J=5.5Hz, 1H), 6.94 (d, J=5.5Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ (ppm): 163.2, 138.1, 131.8, 124.6, 122.7, 116.8, 111.5. LCMS m/e = 202 (M+H).
1.11. 6-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (70)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00167
25℃에서 자석 교반 바가 설비된 20 mL 바이알에 4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산 (0.1 g, 0.599 mmol, 1 당량) 및 2 mL의 무수 DMF를 첨가하였다. N-클로로석시니미드 (NCS) (0.08 g, 0.599 mmol, 1 당량)를 연속적으로 첨가하고 반응 바이알을 55℃에서 12시간 동안 가열하기 전에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응물을 25℃로 냉각시키고 EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 그 결과 혼합물을 이어서 물로 세척하였다 (5 mL×3). 유기상 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 그 결과 잔사를 소량의 메탄올에 용해시키고, 0.45 마이크론 주사기 필터를 통해 여과하고, 추가로 크로멜레온 정제 시스템을 이용한 분취 HPLC를 통해 정제하였다. 28 mL/분으로 50 mm 다이나맥스 HPLC C-18 칼럼 (7분에 걸쳐 40% 메탄올의 초기 구배에서 100%로 증가)을 이용하는 물 중의 0.1% 포름산/1% 아세토나이트릴 혼합물 (수성상) 및 메탄올 (조절제 첨가되지 않음-유기상)로 HPLC로 순도 100% (UV) 및 100% (ELSD)를 갖는 목적하는 6- 클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 70 (5.5 mg, 5%)을 수득하였다.
LC/MS m/e 199.9 (M-H). 생성물의 tR: 2.3-2.7 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.41 (d, ./=5.32Hz, 1H), 6.97 (d, ./=5.27Hz, 1H).
1.12. 6-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (71)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00168
표제 화합물을 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (NCS 이용)의 6-클로로-4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산으로의 염소화를 위한 실시예 1.10에 보고된 할로겐화 방법에 따라 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (0.1 g, 0.599 mmol, 1 당량) 및 N-브로모석시니미드 (NBS) (0.107 g, 0.599 mmol, 1 당량)으로부터 합성하여, 목적하는 6-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 71 (15.5 mg, 10.5%)을 HPLC에 의해 순도 100% (UV) 및 100% (ELSD)로 수득하였다.
LC/MS m/e 243.9 (M-H). 생성물의 tR: 2.5-2.8 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.42 (d, J=5.32Hz, 1H), 7.01 (d, J=532Hz, 1H).
실시예 2: 융합된 퓨란 피롤 유사체의 합성
2.1. 중간체 알데하이드의 합성
2.1.a) 4-펜에틸-퓨란-2-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00169
4-브로모-2-퍼알데하이드 (1.50 g, 8.57 mmol), PdCl2(PhCN)2 (197 mg, 0.514 mmol) 및 CuI (65.0 mg, 0.343 mmol)의 고형 혼합물을 1분간 아르곤 기류 하에서 소독하였다. 다이옥산 (9 mL) 중의 HP(t-부틸)3BF4 (298 mg, 1.03 mmol) 및 다이아이소프로필아민 (1.80 mL, 12.9 mmol)의 용액을 상기 고형 혼합물에 첨가하고 이어서 페닐아세틸렌 (1.13 mL, 10.3 mmol)을 첨가하였다. EtOAc를 이용한 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하기 전에 반응물을 아르곤 대기 하에서 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후에 이 용액을 진공 하에서 농축하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 4-페닐에티닐-퓨란-2-카르브알데하이드 (1.54 g, 92%)를 수득하였다.
R7= 0.35 (1 :9 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.68 (d, J=0.5Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.48-7.55 (m, 2H) 7.35-7.40 (m, 3H) 7.33 (d, J=OJ Hz, 1H).
Figure 112009005258025-PCT00170
MeOH 중의 4-페닐에티닐-퓨란-2-카르브알데하이드 (1.54 g, 7.84 mmol)의 용액에 Pd/C (154 mg, 중량으로 10% Pd)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 진공을 걸어준 후 다시 H2 (x4)로 충진시켰다. 이어서 반응물을 EtOAc를 이용하여 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하기 전에 H2 대기 하에서 14시간 동안 실온으로 교반하였다. 그 후에 반응물을 진공 하에서 농축하여 무색 오일로서 4-펜에틸-퓨란-2-카르브알데하이드 (1.53 g, 97%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.59 (d, ./=0.6Hz, 1H) 7.40 (d, ./=0.8Hz, 1H) 7.28-7.34 (m, 2H) 7.20-7.26 (m, 1H) 7.14-7.20 (m, 2H) 7.05 (d, J=0.6Hz, 1H) 2.87-2.94 (m, 2H) 2.78-2.85 (m, 2H).
2.1.b) 5-벤질-퓨란-2-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00171
표제 화합물을 4-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드를 합성하기 위해 사용되는 동일한 조건을 이용하여 5-포밀퓨란-2-일붕산 (0.80 g, 5.7 mmol) 및 벤질 다이에틸 포스페이트 (1.5 g, 6.3 mmol)로부터 합성하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고형물로서 5-벤질-퓨란-2-카르브알데하이드 (0.37 g, 65%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.56 (s, 1H) 7.29-7.38 (m, 3H) 7.24-7.28 (m, 2H) 7.17 (d, J=3.5Hz, 1H) 6.19 (d, ./=3.6Hz, 1H) 4.07 (s, 2H).
2.1.c) 4-벤질-퓨란-2-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00172
트라이페닐포스핀 및 Pd(OAc)2를 2:1 CH3CN/아이소프로필 알코올에 용해시키는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 4-(4-클로로벤질)티오펜-2- 카르브알데하이드를 합성하기 위하여 사용되는 동일한 조건을 이용하여 5-포밀퓨란-3-붕산 피나콜 에스테르 (878 mg, 3.95 mmol), 및 벤질 다이에틸 포스페이트 (1.25 g, 5.14 mmol)로부터 합성하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 4-벤질-퓨란-2-카르브알데하이드 (300 mg, 41%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9.56 (s, 1H) 7.29-7.38 (m, 3H) 7.24-7.28 (m, 2H) 7.17 (d, J=3.5Hz5 1H) 6.19 (d, J=3.6Hz, 1H) 4.07 (s, 2H).
2.1.d) 4-비닐퓨란-2-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00173
반응이 DMF (20 mL) 중에서 수행되는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 4-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드를 합성하기 위해 사용된 동일한 조건을 이용하여 4-브로모-퓨란-2-카르브알데하이드 (1.1 g, 6.29 mmol) 및 비닐붕산 다이부틸 에스테르 (1.67 mL, 7.54 mmol)로부터 합성하였다. 플래시 크로마토그래피 (헵탄 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 오렌지색 오일로서 4-비닐퓨란-2-카르브알데하이드를 수득하였다; 수율 282 mg (37%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.31 (dd, J=I 0.88, 0.93Hz, 1H), 5.61 (dd, J=17.57, 0.54Hz, 1H), 6.56 (dd, J=17.55, 10.91Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 9.66 (d, J=0.56Hz, 1H).
2.1.e) 4-사이클로프로필퓨란-2-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00174
반응을 톨루엔 (7.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중에서 수행하고, 트라이페닐포스핀을 트라이사이클로헥실포스핀 (48 mg, 0.17 mmol)로 대체하는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 4-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드를 합성하기 위하여 사용되는 동일한 조건을 이용하여 4-브로모-퓨란-2-카르브알데하이드 (300 mg, 1.71 mmol) 및 사이클로프로필붕산 (171 mg, 1.99 mmol)으로부터 합성하였다. 플래시 크로마토그래피 (헵탄 중 0-60% EtOAc)로 정제하여 오렌지색 오일로서 4-사이클로프로필퓨란-2-카르브알데하이드 72 mg (31%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55-0.61 (m, 2H), 0.90-0.97 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 1H), 7.00 (d, J=OJS Hz, 1H), 7.49 (d, ./=0.56Hz, 1H), 9.58 (d, ./=0.46Hz, 1H).
2.1.f) 4-아이소프로필퓨란-2-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00175
100 mL의 CS2 중의 알루미늄 클로라이드 (24 g, 180 mmol)를 포함하는 현탁액에 2-퍼알데하이드 (9.8 mL, 156 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 아이소프로필 클로라이드 (14.3 mL, 156 mmol)를 한 방울씩 첨가하고, 그 결과 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 검은색 혼합물을 강력하게 교반 중에 250 g의 얼음 내로 조심스럽게 부은 후, 에테르 (5×100 mL)로 추출하였다. 병합된 유기층을 물, 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (헵탄 중의 0-5% EtOAc)로 정제하여 오렌지색 오일로서 4-아이소프로필퓨란-2-카르브알데하이드 (NMR 순도 ~ 85%)를 수득하였다: 수율 3.5 g (16%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (d, 7=6.88Hz, 6H), 2.80-2.91 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.47 (q, JH).91Hz, 1H), 9.61 (d, ^0.56Hz, 1H).
2.1.g) (Z)-4-(프로페닐-1)퓨란-2-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00176
반응을 DMF (20 mL) 중에서 수행하는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 4-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드를 합성하기 위한 조건을 이용하여 4-브로모-퓨란-2-카르복스알데하이드 (1.1 g, 6.3 mmol, 1 당량) 및 cis-프로펜 붕산 (0.65 g, 7.5 mmol, 1.2 당량)으로부터 합성하였다. 그 결과 잔사를 ISCO 컴패니언 (30분에 걸쳐 0-25% EtOAc/헵탄, 생성물의 잔류 시간: 23-26분)을 통해 정제하여 (Z)-4-(프로페닐-1)퓨란-2-카르브알데하이드 (0.4130 g, 48% 수율)를 수득하였다.
LC/MS m/e 136.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 9.59 (d, J=0.63Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.23 (dd, J=I 1.40, 1.68Hz, 1H), 5.79-5.89 (m, 1H), 1.87 (dd, J=7.10, 1.78Hz, 3H).
2.1.h) 4-(트라이플루오로메틸)퓨란-2-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00177
카본 테트라클로라이드 (10 mL) 중의 2-메틸-4-트라이플루오로메틸-퓨란 (J. Heterocyclic Chemistry 1970, 7, 269-272) (340 mg, 2.26 mmol), N-브로모석시니미드 (423 mg, 2.38 mmol) 및 아조비스아이소부티로나이트릴 (19 mg, 0.11 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고 면 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 오렌지색 오일로서 2-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메틸)퓨란 (508 mg, 98%)을 수득하였다. 생성물은 추가적인 정제가 필요 없는 정도로 양자 NMR에 의해 충분히 순수하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.46 (d, J=0.44Hz, 2H), 6.56 (d, J=0.46Hz 1H), 7.77 (m, 1H).
Figure 112009005258025-PCT00178
2-브로모메틸-4-트라이플루오로메틸-퓨란 (500 mg, 3.57 mmol), 헥사메틸렌테트라민 (HMTA) (637 mg, 4.54 mmol) 및 물 (2.6 mL)의 혼합물을 그의 꼭대기가 -78℃로 냉각된 드라이아이스 응축기에 부착된 비아그레옥스 (vigreaux) 칼럼이 설치된 50 mL 배-모양의 플라스크 내에 넣었다. 이 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 가열한 후, 농축 HCl (1.7 mL)로 처리하였다. 반응물이 실온으로 냉각되기 전에 추가적인 1시간 동안 환류를 유지하고, 물로 희석하고 DCM (4×50 mL)으로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 물, 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 조심스럽게 농축하여 4-(트라이플루오로메틸)퓨란-2-카르브알데하이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 9.74 (d, J=0.54Hz, 1H).
2.1.i) (E)-4-스티릴퓨란-2-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00179
반응을 DMF (25 mL) 중에서 수행하는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 4-(4-클로로벤질)티오펜-2- 카르브알데하이드를 합성하기 위해 사용되는 조건을 이용하여 4-브로모-퓨란-2-카르복스알데하이드 (1.1 g, 6.3 mmol, 1 당량) 및 트랜스-페닐비닐-붕산 (1.4 g, 9.4 mmol, 1.5 당량)으로부터 합성하였다. 그 결과 잔사를 ISCO 컴패니언 (0-30% EtOAc/헵탄) 및 크로멜레온 정제 시스템을 이용하는 분취 HPLC (28 mL/분으로 50 mm 다이나맥스 HPLC C-18 칼럼 (7분에 걸쳐 40% 메탄올의 초기 구배에서 100%로 증가)을 이용하는 물 (수성상) 및 메탄올 (조절제를 첨가하지 않음-유기상) 중의 0.1% 포름산/1% 아세토나이트릴 혼합물)를 통해 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 생성물의 잔류 시간: 3.4-3.6분. 분리된 (E)-4-스티릴퓨란-2-카르브알데하이드의 양: 89.1 mg (7% 수율).
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 9.62 (d, J=0.56Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, 7=0.63Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.08 (s, 2H).
2.1.j) 4-메틸-2-퍼알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00180
N2 하에서, THF (80 mL) 중의 3-메틸-2-퓨로산 (2.0 g, 15.9 mmol)을 -78℃로 냉각시키고 n-BuLi (헥산 중 1.6 M)(20.8 mL, 33.3 mmol, 2.1 당량)를 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분간 유지한 후, THF (20 mL) 중의 DMF (6.11 mL, 79.4 mmol, 5 당량)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 염화나트륨으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물 및 에테르로 분획하였다. 이 에테르층을 물로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 5-포밀-3-메틸-2-퓨로산 (0.9 g, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 (s, 3H) 7.29 (s, 1H) 9.67 (s, 1H).
Figure 112009005258025-PCT00181
N2 하에서, 5-포밀-3-메틸-2-퓨로산 (0.83 g, 0.54 mmol)을 구리 (0.17 g, 0.27 mmol, 0.5 당량) 및 퀴놀린 (1.5 mL)의 존재 하에서 증류 장치 내에서 250-260℃로 가열하였다. 45분 후, 이 시스템을 냉각시키고 증류액을 4-메틸-2-퍼알데하이드 (0.32 g, 54%)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.04-2.18 (m, 3H) 7.09 (s, 1H) 7.46 (d, 7=0.78Hz, 1H) 9.45-9.71 (m, 1H).
2.1.k) 4-플루오로퓨란-2-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00182
건조 THF (190 mL) 중의 터트-부틸-다이메틸-프로피닐-2-옥시-실란 (11.6 g, 6.78 mmol)의 용액에 nBuLi (46.6 mL, 헥산 중 1.6 M 용액)를 N2 하, 0℃에서 30분에 걸쳐 한 방울씩 (부가 깔대기 이용) 첨가하였다. -78℃로 냉각시키기 전에 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, CF2Br2 (18.8 mL, 20.3 mmol)를 30분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. -78℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 냉각시키고 에테르로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 진공 증류 (0.35-0.7 Torr)하여 황색 액체로서 (4-브로모-4,4-다이플루오르-부티닐-2-옥시)-터트-부틸-다이메틸-실란 (15.4 g, 76% 수율)을 수득하였다 (55-70℃):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 50.15 (s, 6H), 0.93 (s, 6H), 4.46 (t, J= 4.08Hz, 2H); 19F NMR (376.19 MHz, CDCl3) 5-33.01 (W = 4.1Hz, 2F)
Figure 112009005258025-PCT00183
THF/H2O (38.6 mL, 4/1, v/v) 중의 (4-브로모-4,4-다이플루오르-부티닐-2-옥시)-터트-부틸-다이메틸-실란 (9.0 g, 30.1 mmol) 및 HCHO (물 중 37 wt% 용액, 3.36 mL, 45.1 mmol)의 용액에 인듐 분말 (4.14 g, 36.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 22시간 동안 격렬하게 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트®을 통해 여과하고, 그 여과물 케익을 NH4Cl 용액 및 EtOAc로 연속적으로 세척하였다. 층들을 분리한 후, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 헵탄 중의 0-100% EtOAc로 용출하면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)-2,2-다이플루오로펜틴-3-1-올 (3.3 g, 44%, 밝은 연한색 오일) 및 유리 프로파길 알코올 4,4-다이플루오로펜틴-2-1,5-디올 (0.85 g 21%, 투명한 연한색 오일)을 수득하였다. 실릴화 알코올 5-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)-2,2-다이플루오로펜틴-3-1-올:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14 (s, 6H), 0.92 (s. 6H), 3.88 (t, J = 12.23, Hz, 2H) 4.41 (t, J = 4.47, 2H); 19F NMR (376.19 MHz, CDCl3) δ -96.15 (tt, J = 12.21, 4.29, IF).
Figure 112009005258025-PCT00184
AgNO3 (31 mg, 0.184 mmol)를 THF (18 mL) 중의 5-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)-2,2-다이플루오로펜틴-3-1-올 (0.46 g, 1.84 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 이어서 그 결과 혼합물을 2.5시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고 NH4Cl 용액으로 희석하였다. 층들을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 물, 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜 밝은색 오일의 터트-부틸((4,4-다이플루오르-4,5-다이하이드로퓨란일-2)메톡시)다이메틸실란을 수득하고 이를 추가적인 정제 없이 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0.93 (s, 6H), 4.24 (tt, J = 3.69, 0.63Hz, 2H), 4.44 (td, J = 17.29, 0.46, Hz, 2H), 5.29 (t, J = 1.32, 1H); 19F NMR (376.19 MHz, CDCl3) δ -83.15 (tt, J = 17.28, 3.67, IF).
Figure 112009005258025-PCT00185
터트-부틸((4,4-다이플루오르-4,5-다이하이드로퓨란일-2)메톡시)다이메틸실란을 DCM으로 희석하고 실리카 겔 (5 g SiO2/1g 화합물)로 처리하였다. 이 플라스크를 균일한 혼합물이 되도록 주변을 흔들어 주고, DCM을 대기 중으로 건조시키고 플라스크를 밤새 실온에 방치하였다. 실리카 겔을 프릿화 깔대기에 옮기고 더 이상의 생성물이 TLC로 검출되지 않을 때까지 DCM으로 용출하였다. 여과물을 농축하여 오렌지색 오일의 터트-부틸((4-플루오로퓨란-2-일)메톡시)다이메틸실란을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.09 (s, 6H), 0.91 (s, 6H), 4.55 (br s, 2H), 6.20 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 5.03, 0.63Hz, 1H); 19F NMR (376.19 MHz, CDCl3) δ -170.53 (dd, J= 4.95, 1.32, IF).
Figure 112009005258025-PCT00186
THF (1 M, 2.5 mL, 2.54 mmol) 중의 TBAF 용액을 THF (10 mL) 중의 터트-부틸-(4-플루오르-퓨란-2-일메톡시)-다이메틸-실란 (0.39 g, 1.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 NH4Cl 용액으로 희석하고 EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 병합된 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 0-50% EtOAc/헵탄 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일로 (4-플루오로퓨란-2-일-메탄올) (190 mg, 97%)을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.54 (s, 2H), 6.27 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 5.08, 0.83Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 57.36 (d, J=X 3Hz), 100.39 (d, J=19.8Hz), 125.69 (d, J=29Λ Hz), 152.8 (d, J=7.5Hz), 153.26 (d, ./=249.6Hz); 19F NMR (376.19 MHz, CDCl3) δ -170.17 (ddd, J = 5.11, 1.49, 1.32Hz, IF).
Figure 112009005258025-PCT00187
활성화 MnO2 (1.68 g, 16.4 mmol, 85% 순도)를 DCM (15 mL) 중의 (4-플루오로퓨란-2-일)메탄올 (0.19 g, 1.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 불균질의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 추가적으로 500 mg의 MnO2를 첨가하였다. 반응을 추가적인 시간 동안 지속한 후, 산화물을 셀라이트® 상에서 여과하여 제거하고 케익을 DCM으로 세척하였다. 용매를 약 5 mL의 잔여 부피로 5℃에서 조심스럽게 제거하였다. DCM 중의 4-플루오로퓨란-2-카르브알데하이드의 오렌지색 용액을 추가적인 정제 없이 사용하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (dd, J= 1.46, 0.98, 1H); 7.63 (dd, J = 5.27, 0.49, 1H), 9.59 (m, 1H); 19F NMR (376.19 MHz, CDCl3) δ -166.04 (d, J = 5.28Hz, 1 F).
2.2. 에스테르의 합성
하기 에틸 에스테르를 일반적 방법 1A (중간체 아크릴레이트를 생산하기 위한)에 이어서 일반적 방법 1B에 따라 지시된 알데하이드로부터 합성하였다.
2.2.a) 에틸 4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트의 합성
표제 화합물을 2-퍼알데하이드 (1.44 g, 15.0 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (25분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여 분홍색 고형물로서 에틸 4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (0.330 g, 12%)를 수득하였다.
Rf= 0.42 (50:50 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.63 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) 6.81 (s, 1H) 6.47 (s, 1H) 4.36 (q, J=I Λ Hz, 2H) 1.38 (t, J=7.1Hz, 3H).
2.2.b) 에틸 3-펜에틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00188
A) 에틸 2-아지도-3-(4-펜에틸-퓨란-2-일)-아크릴레이트를 4-펜에틸-퓨란-2-카르브알데하이드 (1.53 g, 7.64 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후에 무색 오일 (0.718 g, 30%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28-7.34 (m, 2H) 7.17-7.25 (m, 4H) 6.99 (s, 1H) 6.81 (s, 1H) 4.35 (q, J=I.1Hz, 2H) 2.86-2.94 (m, 2H) 2.73-2.80 (m, 2H) 1.38 (t, J=I.1Hz, 3H).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-펜에틸-퓨란-2-일)-아크릴레이트로부터 제조하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 에틸 3-펜에틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (613 mg, 94%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (br s., 1H) 7.28-7.39 (m, 4H) 7.23-7.26 (m, 2H) 6.67 (d, J=\ .8Hz, 1H) 4.30 (q, J=IA Hz, 2H) 2.90-2.99 (m, 4H) 1.36 (t, J=7.2Hz, 3H).
2.2.c) 에틸 2-벤질-4H-퓨로 [3,2-6] 피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00189
A) 에틸 2-아지도-3-(5-벤질-퓨란-2-일)-아크릴레이트를 5-벤질-퓨란-2-카르브알데하이드 (295 mg, 1.58 mmol)로부터 제조하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일 (35.0 mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30-7.36 (m, 3H) 7.24 (d, J=0.6Hz, 2H) 7.09 (dd, J=3.4, 0.4Hz, 1H) 6.21-6.24 (m, 1H) 6.05-6.08 (m, 1H) 4.35 (q, J=7.1Hz, 2H) 4.05 (s, 2H) 1.35-1.39 (m, 3H).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(5-벤질-퓨란-2-일)-아크릴레이트로부터 제조하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고형물로서 에틸 2-벤질-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (17 mg, 53%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (br. s., 1H) 7.31-7.37 (m, 2H) 7.23-7.31 (m, 3H) 6.74 (dd, J= 1.6, 0.6Hz, 1H) 6.10 (d, J=0.6Hz5 1H) 4.34 (q, J=7.1Hz, 2H) 4.07 (s, 2H) 1.37 (t, ^7.1Hz, 3H).
2.2.d) 에틸 3-벤질-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00190
A) 에틸 2-아지도-3-(4-벤질-퓨란-2-일)-아크릴레이트를 4-벤질-퓨란-2-카르브알데하이드 (0.300 g, 1.61 mmol)로부터 합성하고 정제하여 연한 노란색 오일 (135 mg, 28%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 7.42 (d, J=0.6Hz, 1H) 7.30 (d, J=7.1Hz, 2H) 7.19-7.28 (m, 3H) 7.00 (s, 1H) 6.75 (s, 1H) 4.29 (q, J=7.1Hz, 2H) 3.79 (s, 2H) 1.32 (t, J=7.1Hz, 3H).
B) 표제 화합물을 was prepared from 에틸 2-아지도-3-(4-벤질-퓨란-2-일)-아크릴레이트로부터 제조하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고형물로서 에틸 3-벤질-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (52 mg, 43%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 9.57 (br. s., 1H) 7.40 (s, 1H) 7.28-7.35 (m, 4H) 7.19-7.27 (m, 1H) 6.68 (d, J=l.S Hz, 1H) 4.26 (q, J=7Λ Hz, 2H) 3.92 (s, 2H) 1.27-1.34 (m, 3H).
2.2.e) 에틸 3-비닐-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00191
A) 에틸 2-아지도-3-(4-비닐퓨란-2-일)아크릴레이트 (398 mg, 52%)를 4-비닐퓨란-2-카르브알데하이드 (0.4 g, 3.28 mmol)로부터 합성하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-5% EtO Ac/헵탄)로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (t, J=7.13Hz, 3H), 4.36 (q, J=7.13Hz, 2H), 5.23 (dd, ^=10.88, 1.22Hz, 1H), 5.58 (dd, J=17.52, 1.17Hz, 1H), 6.55 (dd, J=17.57, 10.88Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.46 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 205.86 (M-N2).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-비닐퓨란- 2-일)아크릴레이트로부터 합성하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 백색 고형물로서 에틸 3-비닐-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (215 mg, 62%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.13Hz, 3H), 4.38 (q, J=7.13Hz, 2H), 5.35 (d, J=10.93, Hz, 1H), 5.52 (d, J=I 7.57Hz, 1H), 6.63 (dd, J=M.51, 10.88Hz, 1H), 6.80 (d, J-1.66Hz, 1H), 7.53 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 205.85 (M+H).
2.2.f) 에틸 3-사이클로프로필-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00192
A) 에틸 2-아지도-3-(4-사이클로프로필퓨란-2-일)아크릴레이트 (148 mg, 56%)를 4-사이클로프로필퓨란-2-카르브알데하이드 (145 mg, 1.06 mmol)로부터 합성하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-20% EtOAc/헵탄)로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.56-0.61 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H), 1.38 (t, J=I .15Hz, 3H), 1.66-1.75 (m, 1H), 4.34 (q, J=7.16Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.30 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 219.84 (M-N2).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-사이클로프로필퓨란-2-일)아크릴레이트로부터 합성하였고 0-15% EtO Ac/헵탄으로 용출하면서 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash)로 정제하여 백색 고형물로서 에틸 3-사이클로프로필-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (114 mg, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.66-0.71 (m, 2H), 0.88-0.94 (m, 2H), 1.38 (t, ^7.13Hz, 3H), 1.72- 1.80 (m, 1H), 4.36 (q, ./=7.13Hz, 2H), 6.75 (d, J=I.66Hz, 1H), 7.31 (d, ^=0.88Hz, 1H); LCMS- MS (ESI+) 219.82 (M+H).
2.2. g) 에틸 3-브로모-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00193
A) 에틸 2-아지도-3-(4-브로모퓨란-2-일)아크릴레이트를 4-브로모-2-퍼알데하이드 (2.0 g, 11.4 mmol)로부터 합성하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (100% 헵탄)로 정제하여 오렌지색 오일을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.47 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-브로모퓨란-2-일)아크릴레이트로부터 합성하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 밝은 갈색 고형물로서 에틸 3-브로모-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (400 mg)를 수득하였다.
LCMS m/e 259 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
2.2.h) 에틸 3-아이소프로필-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00194
A) 에틸 2-아지도-3-(4-아이소프로필퓨란-2-일)-아크릴레이트 (1.36 g, 63%)를 4-아이소프로필퓨란-2-카르브알데하이드 (1.2 g, 8.69 mmol)으로부터 합성하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-1% EtOAc/헵탄)로 정제하였다 (NMR 순도: ~80%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22-1.25 (m, 6H), 1.35-1.41 (m, 3H), 2.82 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 2H), 6.82 (d, J=0.44Hz, 1H), 7.04 (d, J=0.34Hz, 1H), 7.26 (t, J=0.90 Hz, 1H); LCMS- MS (ESI+) 221.83 (M-N2).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-아이소프로필퓨란-2-일)-아크릴레이트 (1.3 g, 5.22 mmol)로부터 합성하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-5% EtOAc/헵탄) 및 역상 세미-분취 HPLC (MeOH:H2O)로 정제하여 에틸 3-아이소프로필-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트(436 mg, 출발 물질의 순도를 기준으로 47%)의 순수한 분획을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (d, ./=6.88Hz, 6H), 1.39 (t, J=7.15Hz, 3H), 2.92-3.01 (m, 1H), 4.36 (q, J=7.06Hz, 2H), 6.76 (d, J=I.66Hz, 1H), 7.28 (d, J=I.12Hz, 1H), 8.79 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 221.83 (M+H).
2.2.i) 에틸 3-(터트-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00195
A) 에틸 2-아지도-3-(4-하이드록실메틸-퓨란-2-일)-아크릴레이트를 was synthesized from 4-벤조일옥시메틸-2-퍼알데하이드 (J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9740-9749)(10.0 g, 43.4 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 5.0 g의 불그스름한 고형물을 수득하였다.
B) 에틸 2-아지도-3-(4-하이드록실메틸-퓨란-2-일)-아크릴레이트를 일반적 방법 1B에 따라 에틸 3-하이드록시메틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트로 전환시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 밝은 불그스름한 고형물 (0.50 g, 2 단계에서 30%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (t, J=7.13Hz, 3H) 2.11 (t, J=6.15Hz, 1H) 4.35 (q, J=7.22Hz, 2H) 4.69 (d, ./=5.86Hz, 2H) 6.38 (s, 1H) 6.77 (dd, J=I .66, 0.88Hz, 1H) 8.80 (br. s., 1H).
Figure 112009005258025-PCT00196
CH2Cl2 (50 mL) 중의 에틸 3-하이드록시메틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (1.75g, 8.37 mmol)의 용액에 이미다졸 (0.85g, 12.55 mmol) 및 Et3N (1.16mL, 8.37 mmol)을 첨가한 후 0℃로 냉각시켰다. t-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (1.64g, 10.88 mmol)를 천천히 첨가하고 그 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후 50 mL H2O 내로 부었다. 생성물을 CH2Cl2 (3×50 mL)로 추출하고 병합된 유기층을 포화 aq NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 고형물로서 에틸 3-(터트-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트를 수득하였다. 이 고형물은 다음 단계에 사용하기에 충분히 투명하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.12 (s, 6H) 0.93 (s, 6H) 1.38 (t, J=7.13Hz, 3H) 4.35 (q, J=7.13Hz, 2H) 4.72 (d, J=0.56Hz, 2H) 6.33 (d, J=0.46Hz, 1H) 6.77 (dd, J=I.59, 0.85Hz, 1H) 8.63 (br. s., 1H).
2.2 j) (Z)-에틸 3-(프로페닐-1)-4.H-퓨로[3,2-b]피롤-5- 카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00197
A) 에틸 2-아지도-3-(4-((Z)-프로페닐-1)퓨란-2-일)아크릴레이트 (663 mg, 87%)를 (Z)-4-(프로페닐-1)퓨란-2-카르브알데하이드 (0.4130 g, 3.7 mmol, 1 eq.)로부터 합성하고 ISCO 컴패니언 (19분에 걸쳐 0-20% EtOAc/헵탄, tR: 3-6분)으로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 7.63 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.20 (dd, J=I 1.37, 1.61Hz, 1H), 5.71-5.82 (m, 1H), 4.31 (q, J=7.13Hz, 2H), 1.86 (dd, J=7.13, 1.76Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.13Hz, 3H).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-((Z)-프로페닐-1)퓨란-2-일)아크릴레이트 (0.6633 g)로부터 합성하고 ISCO 컴패니언 (30분에 걸쳐 0-30% EtOAc/헵탄, 잔류 시간: 26-29분)으로 정제하여 (Z)-에틸 3-(프로페닐-1)-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (145 mg, 25%)를 수득하였다.
LC/MS m/e 219.8 (M+Η). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.72 (d, J= 1.71Hz, 1H), 6.30-6.37 (m, 1H), 5.82-5.94 (m, 1H), 4.24-4.34 (m, 2H), 1.88 (dd, J=7.05, 1.78Hz, 3H), 1.30-1.36 (m, 3H).
2.2.k) 에틸 3-(트라이플루오로메틸)-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00198
A) 에틸 2-아지도-3-(4-(트라이플루오로메틸)퓨란-2-일)아크릴레이트 (43 mg, 10%)를 4-트라이플루오로메틸-퓨란-2-카르브알데하이드 (373 mg, 2.27 mmol)로부터 합성하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-40% EtOAc/헵탄)로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.15Hz, 3H), 4.38 (q, J=I.13Hz, 2H), 6.80 (d, J=0.34Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.78 (dd, J=1.44, 0.85Hz, 1H); LCMS- MS (ESI+) 247.82 (M-N2).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-(트라이플루오로메틸)퓨란-2-일)아크릴레이트 (45 mg, 0.16 mmol)로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 백색 고형물로서 에틸 3-(트라이플루오로메틸)-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (30 mg, 76%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.13Hz, 3H), 4.39 (q, J=7.13Hz, 2H), 6.85 (d, J=I.71Hz, 1H), 7.84 (q, J=I.56, 1H), 9.08 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 247.8 (M+H).
2.2.l) (E)-에틸 3-스티릴-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00199
A) (E)-에틸 2-아지도-3-(4-스티릴퓨란-2-일)아크릴레이트 (36.1 mg, 26%)를 (E)-4-스티릴퓨란-2-카르브알데하이드 (0.0891 g, 0.5 mmol)로부터 합성하고 ISCO 컴패니언 (35분에 걸쳐 0-50%, EtOAc/헵탄, 잔류 시간: 3-8분)으로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 7.71 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.32 (q, 7=7.13Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.10 Hz, 3H).
B) 표제 화합물을 was prepared from (E)-에틸 2-아지도-3-(4-스티릴퓨란-2-일)아크릴레이트 (36.1 mg)로부터 제조하고 크로멜레온 정제 시스템 (물 중의 60-100% 메탄올/0.1% 포름산-1% 아세토나이트릴, 7분에 걸쳐 28 mL/분으로 50 mm 다이나맥스 C-18 칼럼, tR 3.5-3.8분)을 이용한 분취 HPLC로 정제하여 (E)-에틸 3-스티릴-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (18.1 mg, 55% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 10.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.40 (t, ./=7.61Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.09-7.22 (m, 2H), 6.78 (d, J= 1.71Hz, 1H), 4.33 (q, ./=7.13Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.13Hz, 3H).
2.2.m) 에틸 3-메틸-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00200
A) 에틸 2-아지도-3-(4-메틸-2-퓨릴)아크릴레이트 (0.25 g, 42%)를 4-메틸-2-퍼알데하이드 (0.3 g, 2.7mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 0 내지 30% EtOAc/헵탄)로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.33 (t, J=7.13Hz, 3H) 2.02 (d, 7=0.78Hz, 3H) 4.28 (q, 7=7.13Hz, 2H) 6.69 (s, 1H) 6.93 (s, 1H) 7.31 (s, 1H).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-메틸-2- 퓨릴)아크릴레이트로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-메틸-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (0.17 g, 78%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppra 1.36 (t, J=7.13Hz, 3H) 2.15 (d, J^ 1.32Hz, 3H) 4.31 (q, J=7.13Hz, 2H) 6.65 (s, 1H) 7.24-7.44 (m, 1H). LCMS m/e 194 (M+H).
2.2.n) 에틸 2-(트라이플루오로메틸)-4H-퓨로 [3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00201
A) 에틸 2-아지도-3-(5-(트라이플루오로메틸)퓨란-2-일)아크릴레이트를 5-(트라이플루오로메틸)퓨란-2-카르브알데하이드 (1.00 g, 6.09 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여 노란색 오일 (0.512 g, 30%)을 수득하였다.
Rf= 0.63 (50:50 헵탄/EtOAc); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm) -64.63 (s, 3 F); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.14 (m, 1H) 6.88 (m, 1H) 4.37 (q, J=7.1Hz, 2H) 1.40 (t, J=7.1Hz, 3H).
B) 표제 화합물을 was synthesized from 에틸 2-아지도-3-(5-(트라이플루오로메틸)퓨란-2-일)아크릴레이트 (0.512 g)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 노란색 오일로서 에틸 2-(트라이플루오로메틸)-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.250 g, 55)를 수득하였다.
Rf= 0.50 (50:50 헵탄/EtOAc); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm) -64.68 (s, 3 F); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.88 (m, 1H) 6.84 (m, 1H) 4.38 (q, J^7.1Hz3 2H) 1.40 (t, J=7.1Hz, 3H).
2.2.0) 에틸 3-플루오르-4H-[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00202
A) 에틸 2-아지도-3-(4-플루오르-퓨란-2-일)-아크릴레이트를 4-플루오로퓨란-2-카르브알데하이드 (~160 mg, 1.4 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 180 mg (91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (t, J=I.13Hz, 3H), 4.36 (q, J=I.13Hz, 2H), 6.72 (d, J=I .46Hz, 1H) 7.03 (s, 1H), 7.41 (dd, ./=5.08, 0.78Hz, 1H); 19F NMR (376.19 MHz, CDCl3) δ -167.30 (dt, J = 5.03, 1.61Hz, 1 F). LCMS- MS (ESI+) 198.1 (M-N2).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(4-플루오르- 퓨란-2-일)-아크릴레이트 (190 mg, 0.84 mmol)로부터 합성하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 백색 고형물로서 에틸 3-플루오르-4H-[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 108 mg (65%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, 7=7.15Hz, 3H), 4.39 (q, 7=7.13Hz, 2H), 6.74 (t, 7=1.95, 1H), 7.52 (d, 7=4.44Hz, 1H), 9.30 (s, 1H); 19F NMR (376.19 MHz, CDCl3) δ -179.37-179.42 (m, 1 F); LCMS- MS (ESI+) 198.0 (M+H).
2.2.p) 에틸 2-플루오르-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00203
A) 5-(2-아지도-3-에톡시-3-옥소프로페닐-1)퓨란-2-카르복실산을 5-포밀-2-퓨란카르복실산 (2.0 g, 14.28 mmol)으로부터 제조하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 노란색 고형물 (2.40 g, 67%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 (t, ./=7.13Hz, 3H) 4.36 (q, 7=7.11Hz, 2H) 6.82 (s, 1H) 7.22 (d, 7=3.71Hz, 1H) 7.27 (d, 7=3.7 I Hz, 1H).
5-(2-아지도-3-에톡시-3-옥소프로페닐-1)퓨란-2-카르복실산 (0.50 g, 2.03 mmol)에 NaHCO3 (0.34 g, 4.06 mmol) 및 셀렉트플루오르® (1.08 g, 3.05 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 이어서 물 (4.0 mL), 헥산 (5.0 mL) 및 EtOAc (2.0 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 5분간 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (20분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 불그스름한 오일로서 순수한 에틸 2-아지도-3-(5-플루오로퓨란-2-일)-2-프로페노에이트 (0.20 g, 45%)를 수득하였다
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 (t, 7=7.15Hz, 3H) 4.32 (q, 7=7.16Hz, 2H) 5.74 (dd, J=6.83, 3.66Hz, 1H) 6.63 (s, 1H) 7.05 (t, ^=3.56Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm -115.12 (dd, J=6.60, 3.30 Hz).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(5-플루오로퓨란-2-일)-2-프로페노에이트 (0.20 g, 0.88 mmol)로부터 제조하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 백색 고형물로서 순수한 에틸 2-플루오르-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (0.13 g, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 (t, ^7.13Hz, 3H) 4.30 (q, J=I Λ 1Hz, 2H) 5.86 (d, ./=6.30 Hz, 1H) 6.72 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm -108.54 (d, J=6.60 Hz). LCMS m/e 198 (M+H).
2.3. 에틸 2-클로로-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00204
N2 대기 하에서, 설퓨릴 클로라이드 (0.15 mL, 1.85 mmol)를 교반 중인 에테르 (7.5 mL) 중의 에틸 4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.67 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 DCM에 녹이고 H2O (1 x) 및 식염수 (1 x)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. HPLC로 정제하여 160 mg의 에틸 2-클로로-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.98 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
2.4. 에틸 3-포밀-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00205
CH2Cl2 (100 mL) 중의 에틸 3-하이드록시메틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (1.1 g, 5.26 mmol)의 용액에 MnO2 (4.6g, 52.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후 셀라이트®을 통해 여과하고 CH2Cl2 (3×5OmL)로 추출하였다. 유기 용액 진공 하에서 농축하고 및 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 밝은 노란색 고형물로서 에틸 3-포밀-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (1.0 g, 92%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, J=7Λ3Hz, 3H) 4.40 (q, J=7.13Hz, 2H) 6.83 (dd, J=I .54, 1.00 Hz, 1H) 7.23 (d, J=0.88Hz, 1H) 8.98 (br. s., 1H) 9.67 (s, 1H).
2.5. 메틸 2-메틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00206
N2 하에서, 9 mL의 빙초산에 N,N-다이메틸아민 (40% 수성 용액) (437 mg, 9.94 mmol), 포름알데하이드 (37% 수성 용액) (283 mg, 9.90 mmol), 및 메틸 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (1.64 g, 9.94 mmol)를 첨가하였다. 상기 성분들을 첨가하는 동안 온도를 0 및 5℃ 사이로 유지하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 하에서 가열한 후, 12시간 동안 실온에 그대로 놔두었다. 이 혼합물을 30 g의 얼음 위로 붓고, 10% 수산화나트륨을 조심스럽게 첨가하여 이의 pH를 10으로 맞추었다. 염기를 첨가하는 동안에 온도가 10℃를 초과하지 않게 하였다. 침전된 점성의 성분을 밤새 냉장고에 보관하면서 고형화하였다. 이 고형물을 회수하고 진공 하에서 건조시켰다. 이를 석유 에테르 (30-60℃)로부터 재결정화하여 메틸 2- [(다이메틸아미노)메틸]-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.80 g, 36%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.36 (s, 6H) 3.71 (s, 2H) 3.81 (s, 3H) 6.33 (s, 1H) 6.69 (s, 1H).
Figure 112009005258025-PCT00207
N2 하에서, 메틸 2-[(다이메틸아미노)메틸]-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (0.58 g, 2.61 mmol)에 요오드화메틸 (3 mL, 4.82 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 그대로 놔둔 후, 및 요오드화메틸을 제거하였다. 그 결과 염을 무수 메탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨 (2.21 g, 5.84 mmol)을 소량씩 조심스럽게 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물을 3N 염산을 첨가하여 25 mL의 부피로 희석하였다. 이 혼합물을 밤새 냉장고에 보관한 후, 청색 침전물을 끓는 메틸사이클로헥산에 용해시키고, 이 용액을 다르코로 처리하고 여과하였다. 이 여과물을 증발시키고 실리카 겔 (30분에 걸쳐 0 내지 40% EtO Ac/헵탄) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-메틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.25g, 53%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.42 (s, 3H) 3.87 (s, 3H) 6.09 (d, J=0.46Hz, 1H) 6.74 (s, 1H) 8.56 (s, 1H).
2.6. 에틸 3-에틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00208
40-mL 섬광 바이알에서 EtOAc (8 mL) 중의 에틸 3-비닐-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (105 mg, 0.51 mmol)의 용액을 10% Pd/C (~15 mg) 및 H2 풍선으로 처리하였다. 6시간 동안 실온에서 수소화하기 전에 이 시스템을 모두 비우고 H2로 채우는 것을 3회 반복하였다. 촉매를 셀라이트® 상에서 여과하여 제거하고 그 여과물을 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (0-10% EtO Ac/헵탄)로 정제하여 에틸 3-에틸-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (96 mg, 91%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (t, J=7.54Hz, 3H), 1.36-1.42 (m, 3H), 2.57-2.64 (m, 2H), 4.33-4.40 (m, 2H), 6.76 (d, J=I.66Hz, 1H), 7.31 (t, J= 1.12Hz, 1H); LCMS- MS (ESI+) 207.83 (M+H).
2.7. 메틸 6-브로모-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00209
DCM (10 mL) 중의 메틸 4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (1.0 g, 6.05 mmol)의 냉각된 용액 (얼음-물 수조)에 TBAF (THF 중 1.0 M, 9.0 mL, 9.0 mmol) 및 NBS (1.5 g, 7.9 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 검은색 용액을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 CH2Cl2로 희석하고 물 (100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 여과 후, 여과물을 증발로 농축하고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-5% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고형물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.84 (broad, 1H, NH), 7.54 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.83Hz, 1H), 3.92 (s, 3H) ppm; m+/z 244 (100%), 246 (100%).
2.8. 4-터트-부톡시카보닐-2-브로모-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112009005258025-PCT00210
CH2Cl2 (10 ml) 중의 메틸 4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (1.0 g, 6.06 mmol)의 용액에 트라이에틸 아민 (1.85 g, 18.2 mmol) 및 DMAP (148 mgl.22 mol)를 첨가하였다. 이어서 BOC2O (2.0 g, 9.1 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 혼합물을 밤새 교반하였다. TLC 분석 (10% EtOAc/헥산)으로 판단하여 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 물 및 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 농축하고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 백색 고형물로서 4-터트-부톡시카보닐-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산 메틸 에스테르 (987 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.45 (d, J = 1.47Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
Figure 112009005258025-PCT00211
DCM (1 mL) 중의 4-터트-부톡시카보닐-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.38 mmol)의 용액에 THF (1.0 M, 0.57 ml, 0.57 mmol) 중의 TBAF의 용액을 첨가하고 이어서 NBS (87 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 ml)으로 희석하고, 10 mL의 물로 세척한 후 10 mL의 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 고형물을 여과로 제거하였다. 이 여과물을 증발로 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (헥산 중 0-20% EtOA)로 정제하여 85 mg의 4-터트-부톡시카보닐-2-브로모-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 메틸 에스테르 (65%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.81 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.59 (s, 9H).
2.9. 메틸 6-아이오도-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00212
DMF (100 mL) 중의 메틸 4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (5.00 g, 30.3 mmol) 및 KOH (3.40 g, 60.6 mmol)의 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. DMF (40 mL) 중의 요오드 (7.31 g, 28.8 mmol)를 30분에 걸쳐 부가 깔대기를 통해 충전시켰다. 그 결과 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가적인 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 내로 붓고, HCl (2N)을 이용하여 pH 6-7로 조절하고, EtOAc로 추출하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 황갈색 고형물로서 메틸 6-아이오도-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (3.85 g, 44% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.98 (br, s, 1H); 7.55 (d, J = 2Hz, 1H); 6.52 (d, J = 2Hz, 1H); 3.91 (s, 3H). MS (m/z 291).
2.10. 메틸 6-플루오르-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00213
-20℃로 냉각된 THF ( 15 mL) 중의 수소화 나트륨 (95%, 0.130 g, 5.16 mmol)의 현탁액에 THF (15 mL) 중의 메틸 6-아이오도-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5- 카르복실레이트 (1.00 g, 3.44 mmol)의 용액을 첨가하였다. 클로로트라이메틸실란 (0.46 mL, 3.61 mmol)을 20분 후에 첨가하였다. 그 결과 혼합물을 천천히 1시간에 걸쳐 0℃로 가온한 후, -78℃로 다시 냉각시켰다. t-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M, 4.45 mL, 7.57 mmol)을 첨가하였다. 40분 후, THF (5 mL) 중의 NFSI (1.09 g, 3.44 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 결과 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 메탄올/물로 냉각시키고, 실온으로 가온하였다. 이 혼합물을 식염수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조 생성물의 GCMS는 메틸 6-플루오르-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트:메틸 6-아이오도-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트의 50:50을 나타내었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, (CDs^C(O)) δ ppm 3.83 (s, 3H) 6.60 (s, J=2Λ1, 1H) 7.75 (d, J=2.20 Hz, 1H) 10.32 (br. s., 1H).
2.11. 에틸 3-클로로-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00214
표제 화합물을 에틸 S-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-S-카르복실레이트를 합성하기 위한 조건을 이용하여 에틸 3-브로모-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.774 mmol)로부터 합성하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄/EtOAc)로 에틸 3-클로로-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (70 mg, 42% 수율)를 수득하였다.
2.12. 에스테르로부터 카르복실산의 합성
2.12.a) 4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (11)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00215
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.33 g, 1.84 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 밝은 분홍색 고형물로서 4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산 11 (0.200 g, 72%)을 수득하였다.
Rf= 0.07 (1 : 1 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ (ppm) 12.34 (s, 1H) 11.48 (s, 1H) 7.75 (s, 1H) 6.68 (s, 1H) 6.57 (s, 1H).
2.12.b) 3-펜에틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (17)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00216
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-펜에틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (265 mg, 0.935 mmol)로부터 제조하여 황갈색 고형물로서 3-펜에틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 17 (117 mg, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm 12.34 (br s., 1H) 11.68 (s, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.25-7.32 (m, 4H) 7.15-7.22 (m, 1H) 6.63 (d, J=\J Hz, 1H) 2.91-2.99 (m, 2H) 2.73-2.81 (m, 2H).
2.12.c) 2-클로로-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산 (23)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00217
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 2-클로로-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (186 mg, 0.87mmol)를 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 23 (50 mg, 31%)을 수득하였다.
LCMS m/e 184 (M-H). 순도 by HPLC: 97.5%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 6.70 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
2.12.d) 2-벤질-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (24)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00218
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 2-벤질-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (17 mg, 63 μmol)로부터 제조하여 황갈색 고형물로서 2-벤질-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산 24 (13 mg, 87%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm 12.17 (br. s., 1H) 11.36 (s, 1H) 7.19-7.36 (m, 5H) 6.59 (dd, J= 1.7, 0.6Hz, 1H) 6.29 (d, ./=0.8Hz, 1H) 4.04 (s, 2H).
2.12.e) 3-벤질-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (26)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00219
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-벤질-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (52 mg, 0.19 mmol)로부터 제조하여 황갈색 고형물로서 3-벤질-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 26 (41 mg, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, (CDB)2SO) δ ppm 12.32 (br. s., 1H) 11.60 (s, 1H) 7.57 (s, 1H) 7.33-7.38 (m, 2H) 7.25-7.31 (m, 2H) 7.15-7.21 (m, 1H) 6.63 (d, 7=1.5Hz, 1H) 3.84 (s, 2H). HPLC 99%. LCMS 242 (M+H).
2.12.f) 3-브로모-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (30)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00220
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-브로모-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.39 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 30 (46 mg)를 99.6% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
LCMS m/e 229 (M- H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.65 (s, 1H), 6.74 (s, 1H).
2.12.g) 3-사이클로프로필-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (31)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00221
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-사이클로프로필-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (1 10 mg, 0.50 mmol)로부터 합성하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-60% EtOAc/헵탄)로 정제하여 3-사이클로프로필-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산 31 (34 mg, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.67-0.72 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.34 (d, ./=0.83Hz, 1H); LCMS- MS (ESI-) 189.8 (M-H); HPLC (UV = 95.9%), (ELSD = 100%).
2.12.h) 3-비닐-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (32)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00222
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-비닐-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.49 mmol)로부터 합성하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-40% EtOAc/헵탄)로 정제하여 3-비닐-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 32 (36 mg, 42%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 5.29 (dd, ^l 1.03, 0.73Hz, 1H), 5.81-5.88 (m, 1H), 6.59-6.68 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H); LCMS- MS (ESI-) 175.8 (M-H); HPLC (UV = 99.2%), (ELSD = 100%).
2.12.i) 3-아이소프로필-4H-퓨로[3,2-o]피롤-5-카르복실산 (40)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00223
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-아이소프로필-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (120 mg, 0.54 mmol)로부터 합성하고 실리카 플러그를 통해 정제하여 3-비닐-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 40 (76 mg, 72%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (d, J=6.88Hz, 6H), 2.91-3.00 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.33 (d, ^0.98Hz, 1H); LCMS- MS (ESI-) 191.8 (M-H); HPLC (UV = 100%), (ELSD = 100%).
2.12.j) 3-하이드록시메틸-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산 (42)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00224
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-(터트-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실레이트 (0.30 g, 0.93 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 CH2Cl2 중 25 내지 100% MeOH)로 정제하여 백색 고형물로서 3-하이드록시메틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 42 (20 mg, 12%)를 99% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, (CD3}_SO) δ ppm 4.41 (s, 2H) 6.33 (d, 7=0.46Hz, 1H) 6.43 (s, 1H) 8.46 (s, 1H) 10.95 (br. s., 1H). LCMS m/e 180 (M-H).
2.12.k) 3-포밀-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (43)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00225
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-포밀-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.14 g, 0.67 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 CH2Cl2 중 25 내지 100% MeOH)로 정제하여 밝은 녹색 고형물로서 3-포밀-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산 43 (30 mg, 25%)을 99% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.62 (s, 1H) 7.42 (s, 1H) 9.45 (s, 1H). LCMS m/e 178 (M-H).
2.12.l) (Z)-3-(프로페닐-1)-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (46)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00226
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 (Z)-에틸 3-(프로페닐-1)-4H- 퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.1445 g, 68 mmol)로부터 합성하고 크로멜레온 정제 시스템 (7분에 걸쳐 물 중 50-100% 메탄올/0.1% 포름산-1% 아세토나이트릴, 50 mm 다이나맥스 C-18, 28 mL/분)을 이용한 분취 HPLC로 정제하여 (Z)-3-(프로페닐-1)-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 46 (40.4 mg, 32% 수율)을 수득하였다.
LC/MS m/e 189.8 (M-H). 순도 by HPLC: 99.1% (UV); 100% (ELSD). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.64 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.32-6.38 (m, 1H), 5.81-5.91 (m, 1H), 1.91 (dd, ./=7.03, 1.76Hz, 3H).
2.12.m) 3-(트라이플루오로메틸)-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (47)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00227
표제 화합물을 일반적 방법 2A에 따라 에틸 3-(트라이플루오로메틸)-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (108 mg, 0.44 mmol)로부터 합성하고 기본적인 불순물 제거를 위하여 실리카 플러그를 통해 정제하여 3-(트라이플루오로메틸)-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 47 (89 mg, 93%)을 수득하였다. \
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.80 (s, 1H), 8.08 (q, ./==1.58Hz, 1H); 13C NMR (IOO MHz, CDCl3) δ 97.53 (dd, y=l 80.7, 1.3Hz), 108.78 (qd, ./=39.2, 11.7Hz), 123.79 (q, J=265.4Hz), 124.73 (m), 127.92 (d, J=5.8Hz), 148.96 (dq, ./=208.7, 5.8Hz), 150.32 (d, ./=8.0 Hz), 164.57 (s); LCMS- MS (ESI-) 217.8 (M-H); HPLC (UV = 99.3%), (ELSD = 100%).
2.12.n) (E)-3-스티릴-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (48)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00228
표제 화합물을 일반적 방법 2A에 따라 (E)-에틸 3-스티릴-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.0181 g, 0.071 mmol)로부터 합성하고 분취 HPLC (크로멜레온 정제 시스템, 7분에 걸쳐 40-100%, 물 중 메탄올/0.1% 포름산-1% 아세토나이트릴, 50 mm 다이나맥스 C-18, 28 mL/분, 생성물의 잔류 시간: 3.9-4.0분)로 정제하여 (E)-3-스티릴-4H- 퓨로[3,2-/3]피롤-5-카르복실산 48 (4.9 mg, 30%)을 수득하였다.
LC/MS m/e 251.9 (M-H). 순도 by HPLC: 97.9% (UV); 100% (ELSD). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.40 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J=16.40 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J=16.40 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H).
2.12.o) 3-메틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (50)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00229
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-메틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.17 g, 0.88 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 고형물로서 3-메틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 50 (90 mg, 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.15 (d, J=I .27Hz, 3H) 6.65 (s, 1H) 7.34 (d, J=I .27Hz, 1H). LCMS m/e 164 (M-H). 99.5% pure by HPLC.
2.12.p) 2-메틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (57)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00230
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 메틸 2-메틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.15 g, 0.84 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 고형물로서 2-메틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 57 (35 mg, 25%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.37 (d, J=0.S3Hz, 3H) 6.12 (s, 1H) 6.61 (d, J^0.56Hz, 1H). LCMS m/e 164 (M-H). 99% pure by HPLC.
2.12.q) 3-에틸-4H-퓨로[3,2-6]피롤-S-카르복실산 (58)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00231
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-에틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (95 mg, 0.46 mmol)로부터 합성하고 실리카 플러그로 정제하여 3-에틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 58 (74 mg, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (t, J=7.52Hz, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.35 (t, J=I Λ5 Uz, 1H); LCMS- MS (ESI-) 177.8 (M-H); HPLC (UV = 100%), (ELSD = 100%).
2.12.r) 6-브로모-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산 (72)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00232
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 메틸 6-브로모-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (40 mg, 0.16 mmol)로부터 합성하고 역상 HPLC로 정제하여 15 mg의 6-브로모-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 72를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.64 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.2Hz, 1H).
2.12.S) 2-브로모-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (73)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00233
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 4-터트-부톡시카보닐-2-브로모-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산 메틸 에스테르 (78 mg, 0.226 mmol)로부터 합성하고 역상 HPLC로 정제하여 2-브로모-4H- 퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산 73 (14 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz5 CD3OD) δ (ppm) 6.69 (s, 1H), 6.55 (s, 1H).
2.12.t) 3-플루오르-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (74)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00234
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-플루오르-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (40 mg, 0.203 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 백색 고형물로서 3-플루오르-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산 74 (23 mg, 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.68 (t, J=2.25, 1H), 7.67 (d, J=4.30 Hz, 1H); 19F NMR (376.19 MHz, CD3OD) δ -182.87 (dd, J=4.29, 2.30 Hz, 1 F); LCMS- MS (ESI+) 170.1 (M+H); HPLC (UV = 100%).
2.12.u) 6-플루오르-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산 (75)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00235
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 메틸 6-플루오르-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (5 mg, 0.0295 mmol)로부터 합성하였다. 정제할 필요 없이, 4.2 mg (84% 수율)의 6-플루오르-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 75를 수득하였다.
19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm-168.28 (d, J=1.53Hz, 1 F). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.50 (t, J=2.16Hz, 1H) 7.62 (d, J=2.20 Hz, 1H).
2.12.v) 3-클로로-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (76)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00236
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 3-클로로-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (30 mg, 0.1404 mmol)로부터 합성하였다. 정제할 필요 없이, 13 mg (50% 수율)의 3-클로로-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 76을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.72 (s, 1H) 7.66 (s, 1H).
2.12.w) 2-프라이플루오로메틸-4H-퓨로(3r2-A]피롤-5-카르복실산 (77)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00237
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 2-트라이플루오로메틸-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.05 g, 0.20 mmol)로부터 합성하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (역상 구배, 7분에 걸쳐 H2O 중 20 내지 100% MeOH w/ 0.1% 포름산)로 정제하여 회색이 도는 흰색의 고형물로서 2-트라이플루오로메틸-4H- 퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산 77 (0.07 g, 16%)을 >99% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
Rf= 0.08 (50:50 헵탄/EtOAc); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm) -66.13 (s, 3 F) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.05 (m, JH).8Hz, 1H) 6.75 (s, 1H). LCMS m/e 218 (M-H).
2.12.x) 2-플루오르-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (78)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00238
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 2-플루오르-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.040 g, 0.203 mmol)로부터 합성하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (20분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 회색이 도는 흰색의 고형물로서 순수한 2-플루오르-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 78 (0.02Og, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 5.85 (dd, ./=6.30, 0.63Hz, 1H) 6.71 (s, 1H), 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm -108.82 (d, ./=5.94Hz). LCMS m/e 168 (M-H). 100.0% pure by HPLC.
2.13. 3-사이아노-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (51)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00239
DMF (6.0 mL) 중의 3-포밀-4H-플루오로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (0.20 g, 0.2 M, 1.12 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.16 g, 2.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL)로 분획하였다. 수성상을 EtOAc (3×20 mL)로 추출하였다. 병합된 유기상을 H2O 및 포화 aq NaCl로 세척하고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 CH2Cl2 중 0 내지 40% MeOH)로 정제하여 갈색 고형물로서 3-사이아노-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 51 (4 mg, 2.1%)을 92.1% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.65 (d, J=0.68Hz, 1H) 7.33 (d, J=0.6S Hz, 1H). LCMS m/e 175 (M-H).
2.14. 6-클로로-4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (79)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00240
무수 DMF (40.0 mL) 중의 4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (5.00 g, 33.09 mmol)의 교반된 용액을 질소 하에서 0℃로 냉각시켰다. 내부 반응 온도를 관찰하면서 고형의 N-클로로석시니미드 (4.86 g, 36.39 mmol, 1.10 당량)를 10분에 걸쳐 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 가온하고, 이어서 4시간 동안 55℃로 가온하였다. 반응의 진행을 TLC (8:2 헵탄/EtOAc, Rf = 0.6) 및 LCMS m/e 184 (M-I)로 추적하였다. 4시간 후, 반응을 더이상 진행하지 않고 검정색 반응 혼합물을 물 (600 mL) 내로 부은 후 EtOAc (4×500 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 넓은 셀라이트®/실리카 겔 패드를 통해 여과하여 고형 물질을 제거하고, 다량의 EtOAc로 수세하여 짙은 갈색의, 투명한 용액을 수득하였고, 이는 TLC에 의해 매우 복잡한 혼합물로 확인되었다. 셀라이트 521 (50 g)를 상기 용액에 첨가하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 건조된 물질을 카트리지 내에 장착하고 실리카-겔 칼럼 (120 g, ISCO 전부하 플래시 SG) 상에서 5% EtOAc/헵탄을 이용하여 수세한 후, 5%-20% EtOAc/헵탄 구배를 이용하여 크로마토그래피를 수행하여 5.20 g의 세 성분 동시-용출 혼합물을 수득하였고, 이는 4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산 출발 물질, 총 분리된 물질의 약 10%로 목적하는 6-클로로-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산, 및 주요 성분으로서 상당한 양의 2-클로로-4H-퓨로[3,2-6]피롤-5-카르복실산으로 구성되어 있다. 이 물질을 95/5% MeCN/H2O 0.05% TFA : 5/95% MeCN/H2O 0.05% TFA 용출 시스템을 이용하는 역상으로 분리하여, (2 L 총 부피)로 추출하고 임의의 미량의 TPA 제거를 용이하게 하기 위하여 풍부한 양의 물 (3 L 총 부피)로 세척한 후에 49.7 mg의 목적하는 6-클로로 유도체를 88% 순도로 분리하였다. 실온에서 진공 하에 건조시킨 후, 수득된 불그스름한 갈색 물질을 추가로 10% MeOH/DCM을 이용하는 정상, 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 HPLC로 92% 순도를 수득하였다. 이 물질을 0.5 mL MeOH에 용해시키고, 1.0 mL의 EtOAc를 첨가한 후, 이 용액을 헵탄으로 분말 조제하여 갈색, 점성의 불순물을 침전시키고 이를 여과하여 투명한, 밝은 노란색 여과물을 수득하였다. 용매를 다시 실온에서 진공 하에 제거하여 10.3 mg (0.056 mmol, 1.68% 수율)의 연한 불그스름한-오랜지색 고형물을 수득하였고 이는 HPLC에서 98.3% 순도를 갖는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.53 (d, J=2.15Hz, 1H) 7.64 (d, J=2.34Hz, 1H). LCMS m/e 184 (M-I).
실시예 3: 융합된 피롤 피롤 유사체의 합성
3.1. 중간체 알데하이드의 합성
3.1.a) 1-벤질-1H-피롤-2-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00241
DMF (320 mL) 중의 메틸-2-피롤 카르복실레이트 (8.00 g, 63.9 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 NaH (중량으로 60% 5.10 g, 128 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 벤질브로마이드 (11.4 mL, 95.9 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하였다. 포화 aq NH4Cl (0.5 L)으로 냉각하기 전에 교바을 2시간 동안 지속하였다. 이 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고 병합된 유기층을 H2O (3×) 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 노란색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (25분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 메틸 1-벤질-1H-피롤-2-카르복실레이트 (7.75 g, 56%)를 수득하였다.
Rf= 0.48 (25:75 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.28-7.34 (m, 2H) 7.23-7.27 (m, 1H) 7.09-7.13 (m, 2H) 7.01 (dd, ./=4.0, 1.8Hz, 1H) 6.88-6.91 (m, 1H) 6.19 (dd, 7=4.0, 2.6Hz, 1H) 5.57 (s, 2H).
Figure 112009005258025-PCT00242
-78℃에서 DCM (70 mL) 중의 메틸 1-벤질-1H-피롤-2-카르복실레이트 (3.00 g, 13.9 mmol)의 용액에 헵탄 (35.0 mL, 34.8 mmol) 중의 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAI-H)의 1M 용액을 첨가하였다. 45분 후 반응물을 포화 aq NH4Cl (20 mL) 및 로첼 (Rochell) 염 (100 g)으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 병합된 유기층을 H2O, 포화 aq NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 연한 노란색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (20분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 (1-벤질-1H-피롤-2-일)-메탄올 (2.30 g, 88%)을 수득하였다.
Rf = 0.47 (1:1 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.27-7.35 (m, 4H) 7.08-7.10 (m, 1H) 7.06-7.08 (m, 1H) 6.73 (dd, J=2.7, 1.8Hz, 1H) 6.19 (dd, J=3.5, 1.8Hz, 1H) 6.12-6.16 (m, 1H) 5.21-5.23 (s, 2H) 4.53 (d, J=5.1Hz, 2H).
Figure 112009005258025-PCT00243
DCM (33 mL) 중의 (1-벤질-1H-피롤-2-일)-메탄올 (3.08 g, 16.4 mmol) 및 분말화 4A 분자체 (3.0 g)의 혼합물에 테트라프로필암모늄 페루테네이트 (TPAP) (289 mg, 0.822 mmol)와 함께 NMO (2.89 g, 24.7 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물은 검정색으로 변하고 발열하였다. 20분 후, 조 혼합물을 실리카 겔 (EtOAc) 플러그를 통해 여과하여 적색 용액을 수득하였다. 이 용액을 진공 하에서 농축하고 그 결과 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (35분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 35% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 1-벤질-1H-피롤-2-카르복스알데하이드 (2.09 g, 69%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.58 (s, 1H) 7.24-7.35 (m, 3H) 7.16 (dd, J=7.7, 1.1Hz, 2H) 6.98 (d, J=3.5Hz, 2H) 6.26-6.31 (m, 1H) 5.58 (s, 2H).
3.2. 에스테르의 합성
달리 지시되지 않는 한, 하기 에틸 에스테르를 일반적 방법 1A (중간체 아크릴레이트를 수득하기 위한)에 이어서 일반적 방법 1B에 따라 지시된 알데하이드로부터 합성하였다.
3.2.a) 에틸 4-메틸-1,4-다이하이드로피롤로[3,2-6]피롤-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00244
표제 화합물을 N-메틸-2-피롤카르복스알데하이드 (3.00 g, 27.4 mmol)로부터 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (45분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 백색 고형물로서 에틸 4-메틸-1,4-다이하이드로피롤[3,2-b]피롤-2-카르복실레이트 (0.870 g, 16%)를 수득하였다.
Rf= 0.34 (25:75 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.46 (s, 1H) 6.80 (d, J=2.6Hz, 1H) 6.75 (s, 1H) 5.94 (dd, J=2.9, 0.8Hz, 1H) 4.35 (q, ^7.1Hz, 2H) 3.69 (s, 3H) 1.38 (t, J=7.1Hz, 3H).
3.2.b) 에틸 4-벤질-1,4-다이하이드로피롤로[3,2-b]피롤-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00245
표제 화합물을 1-벤질-1H-피롤-2-카르브알데하이드 (2.09 g, 11.2 mmol)로부터 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (55분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 갈색 고형물 (0.393 g, 13%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.46 (s, 1H) 7.28-7.36 (m, 3H) 7.16-7.21 (m, 2H) 6.91 (d, J=3.0 Hz, 1H) 6.58 (dd, J=1.5, 0.7Hz, 1H) 6.00 (dd, J=3.0, 0.7Hz, 1H) 5.13 (s, 2H) 4.31 (q, J=7.1Hz, 2H) 1.35 (t, J=7.1Hz, 3H).
3.3. 에스테르로부터 카르복실산의 합성
3.3.a) 4-메틸-1,4-다이하이드로피롤로[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (12)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00246
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 4-메틸-1,4-다이하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-카르복실레이트 (0.35 g, 1.8 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (11분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고형물로서 4-메틸-1,4-다이하이드로피롤로[3,2-b]피롤-2-카르복실산 12 (0.26 g, 88%)를 HPLC에 의해 95% 순도로 수득하였다.
Rf= 0.08 (50:50 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ (ppm) 11.92 (s, 1H) 10.82 (s, 1H) 6.91 (d, J=2.6Hz, 1H) 6.59 (dd, J=1.7, 0.8Hz, 1H) 5.78 (dd, J=2.9, 0.8Hz, 1H) 3.62 (s, 3H). LCMS m/e 165 (M+H).
3.3.b) 4-메틸-1,4-다이하이드로피롤로[3,2-6]피롤-2-카르복실레이트 칼륨염(12a)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00247
H2O (0.4 mL) 중의 K2CO3 (0.110 g, 0.798 mmol) 및 MeOH (2 mL)의 현탁액에 MeOH (2 mL) 중의 4-메틸-1,4-다이하이드로피롤로[3,2-6]피롤-2-카르복실산 12 (262 mg, 1.60 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 20분간 교반한 후 진공 하에서 농축하여 회색 고형물로서 칼륨-4-메틸-1,4-다이하이드로-피롤로[3,2-6]피롤-2-카르복실레이트 12a (294 mg, 91%)를 HPLC에 의해 95% 순도로 수득하였다. \
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ (ppm) 9.80 (s, 1H) 6.58 (d, J=2.8Hz, 1H) 6.10 (s, 1H) 5.70 (dd, 7=2.8, 0.8Hz, 1H) 3.55-3.57 (m, 3H).
3.3.c) 4-벤질-1,4-다이하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (13)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00248
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 4-벤질-1,4-다이하이드로피롤로[3,2-b]피롤-2-카르복실레이트 (158 mg, 0.589 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 회색이 도는 백색 고형물로서 4-벤질-1,4-다이하이드로-피롤로[3,2-b]피롤-2-카르복실산 13 (82 mg, 58%)을 HPLC에 의해 97% 순도로 수득하였다.
Rf= 0.06 (1:1 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ (ppm) 11.91 (s, 1H) 10.86 (s, 1H) 7.29-7.36 (m, 2H) 7.22-7.28 (m, 3H) 7.11 (d, J=2.6Hz, 1H) 6.44 (dd, J=I .7, 0.8Hz, 1H) 5.84 (dd, J=3.0, 0.7Hz, 1H) 5.13 (s, 2H).
3.3.d) 4-벤질-1,4-다이하이드로-피롤로[3,2-6]피롤-2-카르복실레이트 칼륨염 (13a)
Figure 112009005258025-PCT00249
H2O (0.2 mL) 중의 K2CO3 (24 mg, 0.17 mmol) 및 MeOH (1 mL)의 현탁액에 MeOH (2 mL) 중의 4-벤질-1,4-다이하이드로피롤로[3,2-b]피롤-2-카르복실산 13 (82 mg, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 35분간 교반한 후 진공 하에서 농축하여 회색 고형물로서 칼륨 4-벤질-1,4-다이하이드로- 피롤로[3,2-6]피롤-2-카르복실레이트 13a (93 mg, 98%)를 HPLC에 의해 95% 순도로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ (ppm) 9.61 (s, 1H) 7.27-7.33 (m, 2H) 7.19-7.26 (m, 3H) 6.74 (d, J=2.6Hz, 1H) 5.90 (s, 1H) 5.73 (dd, J=2.9, 0.8Hz, 1H) 5.04 (s, 2H).
실시예 4: 융합된 피라졸 피롤 유사체의 합성
4.1. 중간체 알데하이드의 합성
4.1.a) 1-벤질-1H-피라졸-4-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00250
THF (5 mL) 중의 NaH (53 mg, 1.33 mmol, 광물유 중 60% 분산액)의 교반된 현탁액에, 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (155 mg, 1.11 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 45분간 실온에서 교반한 후 벤질 브로마이드 (순수)로 처리하였다. 2시간 후, 반응물을 NH4Cl의 포화 용액으로 냉각시키고 EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 병합된 유기층을 물, 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash) 0-60% EtOAc/헵탄로 정제하여 에틸 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (256 mg, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (t, J=7.06Hz, 3H), 4.28 (q, J-7.08Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.95 (s, 1H); LCMS- MS (ESB-) 230.80 (M+H).
Figure 112009005258025-PCT00251
0℃에서 THF (8 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH) (68 mg, 1.79 mmol)의 교반된 현탁액에 에틸 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 1.1 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 30분간 실온으로 가온하고 투명한 용액이 수득될 때까지 1N HCl로 냉각시켰다. EtOAc (3×50 mL)로 추출하고 병합된 유기층을 물, 및 식염수로 세척하고, 건조 및 용매의 증발 후 조 (1-벤질-1H-피라졸-4-일)메탄올을 수득하였다. 조 1H NMR은 추가적인 정제 없이 그대로 사용하기 충분히 투명하였다: 조 수율 192 mg (94%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.58 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.29- 7.38 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 188.90 (M+H).
Figure 112009005258025-PCT00252
DCM (8 mL) 중의 (1-벤질-1H-피라졸-4-일)메탄올 (190 mg, 1.0 mmol)을 실온에서 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane)(670 mg, 1.58 mmol)으로 처리하였다. 1.5시간 후, 반응물을 소디움 티오설페이트의 포화 용액 및 10% NaHCO3 (1:1)의 혼합물로 실온에서 냉각시키고, DCM (3×30 mL)으로 추출하기 전에 30분간 교반하였다. 병합된 추출물을 NaHCO3, 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash) 0-40% EtOAc/헵탄로 정제하여 1-벤질-1H-피라졸-4-카르브알데하이드 (86 mg, 46%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.35 (s, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.36-7 '.43 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 186.90 (M+H).
4.1.b) 1-펜에틸-1H-피라졸-4-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00253
THF (10 mL) 중의 NaH (125 mg, 3.12 mmol, 광물유 중 60% 분산액)의 교반된 현탁액에 1H-피라졸-4-카르브알데하이드 (250 mg, 2.60 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 45분간 실온에서 교반하고; 펜에틸 브로마이드 (0.42 mL, 3.12 mmol)를 첨가하기 전에 요오드화나트륨 (10 mg)을 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, NH4C1의 포화 용액으로 냉각시키고 EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 병합된 유기층을 물, 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash) 0-40% EtOAc/헵탄으로 정제하여 1-펜에틸-1H-피라졸-4-카르브알데하이드를 수득하였다: 수율 410 mg (79%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.20 (t, ^7.03Hz, 2H), 4.39 (t, J^7.05Hz, 2H), 7.06 (dd, J^7.91, 1.46Hz, 2H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.79 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 200.87 (M+H). Cottineau, B. 등, J. Bioorg. Med. Lett. 2002, 12, 2105.
4.1.c) 2-펜에틸-2H-피라졸-3-카르브알데하이드의 합성
Figure 112009005258025-PCT00254
나트륨 (1.01 g, 44.07 mmol)을 무수 EtOH (25 mL)에 용해시켜 제조된 용액에, 1H-피라졸 (2.5 g, 36.72 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 부드럽게 환류하면서 가열한 후, 약 50℃로 냉각시키고 촉매량의 NaI (25 mg)로 처리하고 이어서 펜에틸 브로마이드 (6.0 mL, 44.07 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 다시 환류시키고 몇분 후, 백색 고형물을 용액으로부터 침전시켰다. 16시간 동안 환류한 후, 용매를 증발시켜 제거하고 잔사를 물 (30 mL)에 용해시키고 EtOAc (4×50 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFIash) 0-20% EtO Ac/헵탄으로 정제하여 1-펜에틸-1H-피라졸 (1.56 g, 25%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.18 (t, J=7.28Hz, 2H), 4.34-4.39 (m, 2H), 6.18 (t, J=2.06Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.17 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.55 (d, J=I .74Hz, 1H); LCMS- MS (ESI+) 172.86 (M+H).
Figure 112009005258025-PCT00255
-78℃에서 THF (30 mL) 중의 1-펜에틸-1H-피라졸 (1.10 g, 6.39 mmol)의 교반된, 전-냉각된 용액에, 초기 온도가 -70℃ 이하로 유지되는 속도로 n-BuLi (4.8 mL, 7.66 mmol; 헥산 중 1.6M)을 한 방울씩 첨가하였다. 첨가에 이어서, 이 혼합물을 1.5시간 동안 -78℃에서 교반하였고, 이 시간 동안 음이온을 노란색 고형물로서 침전시켰다. 이어서 DMF (1.25 mL, 15.97 mmol)를 순수하게 한 방울씩 첨가하고, 반응이 더이상 추가로 진행되지 않음이 TLC로 나타날 때까지 90분간 -78℃에서 반응물을 교반하였다. 이를 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 냉각시키고, 실온으로 가온되게 하고 EtOAc (4×50 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 물, 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFIash) 0-10% EtOAc/헵탄으로 정제하여 2-펜에틸-2H-피라졸-3-카르브알데하이드 (540 mg, 43%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.09-3.15 (m, 2H), 4.74-4.80 (m, 2H), 6.88 (d, ./=2.10 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.58 (d, J=2.0\ Hz, 1H), 9.77 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 200.88 (M+H).
4.2. 에스테르의 합성
달리 지시되지 않는 한, 하기 에틸 에스테르를 일반적 방법 1A (중간체 아크릴레이트를 수득하기 위한)에 이어서 일반적 방법 1B에 따라 지시된 알데하이드로부터 합성하였다.
4.2.a) 에틸 1-벤질-1,6-다이하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00256
A) 에틸 2-아지도-3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)아크릴레이트 (248 mg, 78%)를 1-벤질-1H-피라졸-4-카르브알데하이드 (200 mg, 1.07 mmol)로부터 합성하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-40% EtOAc/헵탄)로 정제하였다;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (t, ./=7.14Hz, 3H), 4.33 (q, J=7.14Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.25 (dd, J=7.87, 1.65Hz, 2H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.94 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 269.86 (M-N2)
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)아크릴레이트로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 담황색 고형물로서 에틸 1-벤질-1,6-다이하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트 (137 mg, 62%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (t, ^7.14Hz, 3H), 4.29 (q, J=7.14Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.85 (d, J=1.65Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.60 (d, J=0.64Hz, 1H), 7.72 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 269.84 (M+H).
4.2.b) 에틸 1-펜에틸-1,6-다이하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00257
A) 에틸 2-아지도-3-(1-펜에틸-1H-피라졸-4-일)아크릴레이트 (462 mg, 74%)를 1-펜에틸-1H-피라졸-4-카르브알데하이드 (400 mg, 2.0 mmol)로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFIash 0-40% EtOAc/헵탄)로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (t, 7=7.15Hz, 3H), 3.19 (t, ./=7.27Hz, 2H), 4.30-4.39 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.80 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 283.88 (M-N2).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(1-펜에틸-1H-피라졸-4-일)아크릴레이트로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFIash 0-30% EtO Ac/헵탄)로 정제하여 백색 고형물로서 에틸 1-펜에틸-1,6-다이하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트 (198 mg, 48%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (t, J=7.13Hz, 3H), 3.17 (t, J=6.78Hz, 2H), 4.28 (q, J=7.13Hz, 2H), 4.45 (t, J=6.78Hz, 2H), 6.80 (d, J=I.56Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.71 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 283.84 (M+H).
4.2.c) 에틸 1-펜에틸-1,4-다이하이드로피롤로[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00258
A) 에틸 2-아지도-3-(1-펜에틸-1H-피라졸-5-일)아크릴레이트 (306 mg, 38%)를 2-펜에틸-2H-피라졸-3-카르브알데하이드 (530 mg, 2.65 mmol)로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFIash 0-20% EtOAc/헵탄)로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, ./=7.15Hz, 2H), 3.11 (t, J=I.17Hz, 2H), 4.35 (q, J=7.13Hz, 2H), 4.41 (t, J=7.15Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.93 (d, J=2.05Hz, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.58 (dd, J=2.07, 0.71Hz, 1H); LCMS- MS (ESI+) 283.86 (M-N2).
B) 표제 화합물을 에틸 2-아지도-3-(1-펜에틸-1H-피라졸-5-일)아크릴레이트로부터 합성하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFIash 0-30% EtO Ac/헵탄)로 정제하여 백색 고형물로서 에틸 1-펜에틸-1,4-다이하이드로피롤로[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트 (50.6 mg, 19%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, ^=7.13Hz, 3H), 3.18-3.25 (m, 2H), 4.37 (q, ./=7.13Hz, 2H), 4.45 (dd, J=8.15, 7.03Hz, 2H), 6.53-6.57 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.19-7.31 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 8.49 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 283.86 (M+H).
4.3. 에스테르로부터 카르복실산의 합성
4.3.a) 1-벤질-1,6-다이하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-S-카르복실산 (21)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00259
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 1-벤질-1,6-다이하이드로-피롤로[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트 (118 mg, 0.44 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-60% MeOH/DCM) 및 10% MeOH/DCM을 이용한 실리카 상에서 분취 TLC로 정제하여 회색이 도는 백색 고형물로서 1-벤질-1,6-다이하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-S-카르복실산 21 (40 mg, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 5.40 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 3H), 7.49 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 241.79 (M+H); HPLC (UV = 97%), (ELSD = 100%).
4.3.b) 1-펜에틸-1,6-다이하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-S-카르복실산 (22)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00260
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 1-펜에틸-1,6-다이하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트 (190 mg, 0.67 mmol)를 합성하였다. 조 생성물을 실리카 플러그 (10% MeOH/EtOAc)를 통해 정제하여 1-펜에틸-1,6-다이하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 22 (94.4 mg, 55.2%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.12 (t, ^=7.27Hz, 2H), 4.41 (t, ^=7.27Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.47 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 255.82 (M+H); HPLC (UV = 97.8%), (ELSD = 100%).
4.3.c) 1-펜에틸-1,4-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피라졸-5-카르복실산 (28)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00261
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 1-펜에틸-1,4-다이하이드로피롤로[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.18 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 실리카 플러그 (EtOAc)로 정제하여 1-펜에틸-1,4-다이하이드로피롤로[3,2-c]피라졸-S-카르복실산 28 (40.6 mg, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.15 (t, 7=7.05Hz, 2H), 4.43 (t, 7=7.08Hz, 2H), 6.48 (d, J=0.54Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H)5 7.12-7.23 (m, 3H), 7.34 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 255.82 (M+H); HPLC (UV = 100%), (ELSD = 100%).
실시예 5: 융합된 티아졸 피롤 유사체의 합성
5.1. 에스테르의 합성
5.1.a) 에틸 4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00262
A) 에틸 2-아지도-3-티아졸-4-일-아크릴레이트 (400 mg, 67%)를 일반적 방법 1A에 따라 티아졸-4-카르브알데하이드 (300 mg, 2.6 mmol)로부터 합성하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash 0-40% EtOAc/헵탄)로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.13Hz, 3H), 4.38 (q, J=7.14Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 8.23 (d, 7=1.95Hz, 1H), 8.81 (d, 7=2.00 Hz, 1H); LCMS- MS (ESI+) 196.84 (M-N2).
B) 표제 화합물을 일반적 방법 1B에 따라 에틸 2-아지도-3-티아졸-4-일-아크릴레이트 (400 mg, 1.78 mmol)로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash 0-30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 백색 고형물로서 에틸 4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카르복실레이트 (350 mg, 53%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, J=7.13Hz, 3H), 4.40 (q, J=7.13Hz, 2H), 7.33 (d, J=I.95, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 196.85 (M+H).
5.1.b) 에틸 4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009005258025-PCT00263
A) 에틸 2-아지도-3-티아졸-5-일-아크릴레이트 (246 mg, 41%)를 일반적 방법 1A에 따라 티아졸-5-카르브알데하이드 (300 mg, 2.6 mmol)로부터 합성하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash 0-40% EtOAc/헵탄)로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, J=7.13Hz, 3H), 4.39 (q, 7=7.13Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 196.81 (M-N2).
B) 표제 화합물을 일반적 1B에 따라 에틸 2-아지도-3-티아졸-5-일-아크릴레이트 (240 mg, 1.1 mmol)로부터 제조하고 플래시 크로마토그래피 (Isco CombiFlash 0-30% EtO Ac/헵탄)로 정제하여 백색 고형물로서 에틸 4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카르복실레이트 (191 mg, 91%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J=7.15Hz, 3H), 4.41 (q, J=7.14Hz, 2H), 7.16 (d, J=I.95, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.86 (s, 1H); LCMS- MS (ESI+) 196.82 (M+H).
5.2. 에스테르로부터 카르복실산의 합성
5.2.a) 4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카르복실산 (41)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00264
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카르복실레이트 (180 mg, 0.95 mmol)로부터 합성하여 베이지색 고형물로서 4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카르복실산 41 (83 mg, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.14 (s, 1H), 8.68 (s, 1H); LCMS- MS (ESI-) 166.7 (M- H); HPLC (UV = 99.5%), (ELSD = 100%).
5.2.b) 4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카르복실산 (44)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00265
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 에틸 4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카르복실레이트 (190 mg, 0.97 mmol)로부터 합성하여 베이지색 고형물로서 4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카르복실산 44 (170 mg, 86%) (HCl 염)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.14 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); LCMS- MS (ESI-) 166.8 (M-H); HPLC (UV = 100%), (ELSD = 100%).
실시예 6: 융합된 티오펜 티오펜 유사체의 합성
6.1. 카르복실산의 합성
6.1.a) 6-(4-클로로벤질)-티에노 [3,2-6] 티오펜-2-카르복실산 (25)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00266
A) 자석 교반 바가 설비된 20-mL 섬광 바이알에 3 mL의 빙초산 (AcOH)을 첨가하였다. 이 바이알을 단단히 밀봉하고 80℃로 가열하였다. 뜨거운 AcOH에 용액이 형성될 때까지 교반하면서 4-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르브알데하이드 (실시예 1.1.a); 0.37 g, 1.56 mmol, 1 당량) 및 로다닌 (0.23 g, 1.7 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 이어서 이 혼합물에 무수 아세트산나트륨 (0.45 g, 5.5 mmol, 3.5 당량)을 첨가하고, 바이알을 단단히 밀봉하고 110℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 반응 바이알을 실온으로 냉각시키고 그 내용물을 물 내에 부었다. 그 결과 침전물을 여과하고, 물 및 1:1 물/에탄올의 냉각 혼합물로 세척하였다. 이 고형물을 진공 하, 40℃에서 완전히 건조시켜 5-((4-(4-클로로벤질)티오펜-2-일)메틸렌)-2-티옥소티아졸리딘-4-원 (451 mg, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ (ppm): 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 3.96 (s, 2H).
Figure 112009005258025-PCT00267
B) 자석 교반기가 설비된 20-mL 섬광 바이알에 N2 대기 하에서 45℃로 가열된 3.5 mL의 2M aq. NaOH 용액을 첨가하였다. 5-((4-(4-클로로벤질)티오펜-2-일)메틸렌)-2-티옥소티아졸리딘-4-원을 2M NaOH 용액에 첨가하였다. 완전히 용해시킨 후, 반응 바이알의 온도를 30분의 기간에 걸쳐 60℃로 증가시켰다. 이 바이알을 연속적으로 5℃로 냉각시키고 냉각된 10% (v/v) aq. HCl 용액을 침전물이 형성될 때까지 (대략 pH 2-3) 첨가하였다. 그 결과 침전물을 여과로 회수하고 수차례 물로 세척하고, 40℃, 진공 하에서 완전히 건조시켜 3-(4-(4-클로로벤질)티오펜-2-일)-2-머캅토아크릴산 (379 mg, 95% 수율)을 수득하였다. 주의: 1H NMR은 방향족 영역에서 많은 피크를 나타내었다. 비닐 양자에 대한 신호의 존재 및 로다닌 모이어티의 손실 (즉; 로다닌 모이어티 내 질소에 부착된 양자의 부재)이 목적하는 화합물의 지시자로 사용되었다. 이 물질을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009005258025-PCT00268
C) 환류 응축기, 부가 깔대기, 및 자석 교반 바가 장착된 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에 3-(4-(4-클로로벤질)티오펜-2-일)-2-머캅토아크릴산 (0.38 g, 1.3 mmol, 1 당량) 및 8 mL의 1,1,2-트라이클로로에탄을 첨가하였다. 개별적인 용기 내에, 염소 (대략 0.1 g의 Cl2 가스 이용)의 용액을 40 mL 섬광 바이알 내에 20 mL의 1,1,2-트라이클로로에탄을 이용하여 형성하였다. Cl2 용액을 25℃에서 45분에 걸쳐 주된 반응 용기에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 용기를 환류시키기 위해 1시간 동안 가열 (대략 110-115℃)하기 전에 25℃에서 1시간 동안 교반을 지속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 내용물을 여과하고, 회수된 고형물을 소량의 1,1,2-트라이클로로에탄으로 세척하였다. 조 생성물을 크로멜레온 정제 시스템 (7분에 걸쳐 물 중 60% 내지 100% 메탄올/0.1% 포름산-1% 아세토나이트릴, 50 mm 다이나맥스 C-18, 28 mL/분)을 이용한 분취 HPLC로 정제하여 6-(4-클로로벤질)-티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복실산 25 (16 mg, 5%)을 수득하였다.
LC/MS m/e 341 (M+Na). 순도: 95.8% (HPLC, UV); 100% (ELSD). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.96 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H), 4.10 (s, 2H).
6.1.b) 5-클로로-4-(4-클로로벤질)-티에노[2,3-b]티오펜-2-카르복실산 (27)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00269
표제 화합물을 실시예 6.2.a)에 개요된 과정 A-C에 따라 4-(4-클로로벤질)티오펜-3-카르브알데하이드로부터 제조하여 5-클로로-4-(4-클로로벤질)-티에노[2,3-b]티오펜-2-카르복실산 27 (12 mg, 최종 단계에서 10%)을 수득하였다. 이 상태에서, 염소 치환체를 5-위치에 부가하였다.
LC/MS m/e 343 (M+H). 순도: 100% (HPLC, UV); 100% (ELSD). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.65 (s, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 4.17 (s, 2H). J. Med. Chem. 1985, 25(12): 1896-1903.
6.2.c) 6-펜에틸티에노[3,2-6]티오펜-2-카르복실산 (60)의 합성
표제 화합물을 실시예 6.1.a)에 개요된 과정에 따라 3단계로 4-펜에틸티오펜-2- 카르브알데하이드 (실시예 1.1.b))로부터 합성하였다.
Figure 112009005258025-PCT00270
A) (Z)-5-((4-펜에틸티오펜-2-일)메틸렌)-2-티옥소티아졸리딘-4-원 (343 mg, 82%).
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.15-7.31 (m, 5H), 2.91 (s, 4H).
Figure 112009005258025-PCT00271
B) (Z)-2-머캅토-3-(4-펜에틸티오펜-2-일)아크릴산 (0.2675 g (89% 수율). 1H NMR은 방향족 고리, 비닐 양자의 존재 및 로다닌 모이어티의 손실에서 수많은 피크를 나타내었다. 이 물질은 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
Figure 112009005258025-PCT00272
C) 표제 화합물을 (Z)-2-머캅토-3-(4-펜에틸티오펜-2-일)아크릴산 (0.2675 g, 0.93 mmol)으로부터 합성하고 상기에 기술된 바와 같이 분취 HPLC로 정제하여 6-펜에틸티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복실산 60 (52 mg, 20%)을 수득하였다.
LC/MS m/e 289 (M+H). 순도: 93.4% (HPLC, UV); 100% (ELSD). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.09 (s, 1H), 7.30 (d, J=6.36Hz, 2H), 7.25 (d, J=IM Hz5 2H), 7.16-7.20 (m, 3H), 2.91 (s, 4H).
실시예 7: 융합된 피롤 티오펜 유사체의 합성
7.1. 4H-티에노[3,2-6]피롤-2-카르복실산 (53)의 합성
Figure 112009005258025-PCT00273
N2 하에서, 훈증 질산 (4.7 mL, 112.0 mmol)을 드라이아이스/아세톤 수조에서 -78℃로 냉각된 무수 아세트산 (16.6 mL, 175.6 mmol)에 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 5-메틸-2-티오펜 카르복실산 (5.0 g, 35.2 mmol)을 이 용액에 10분에 걸쳐 1 g의 일부분으로 첨가하였다. 반응물을 얼음으로 냉각시키기 전에 -20℃에서 1시간 동안 유지하였다. 노란색 고형물을 여과하여 회수하고 물 (200 mL)로 세척하였다. 조 생성물을 95% EtOH로 재결정화하여 연한 노란색 고형물로서 5-메틸-4-니트로-2-티오펜 카르복실산 (4.6 g, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.13 (s, 1H) 2.82 (s, 3H).
Figure 112009005258025-PCT00274
DMF (14.5 mmol) 중의 5-메틸-4-니트로-2-티오펜 카르복실산 (4.6 g, 24.6 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈 (3.8 mL, 28.5 mmol) 및 피롤리딘 (2방울)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 진공 하에서 농축하고 잔사를 EtOAc (0.2 L)에 녹였다. 유기상을 물, 포화 aq NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (60분에 걸쳐 0 내지 40% EtOAc/헵탄)로 정제하여 짙은 적색 고형물로서 메틸 5-(2-다이메틸아미노비닐)-4-니트로티오펜-2-카르복실레이트 (1.0 g, 16%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.10 (s, 1H) 7.31 (d, J=13.1Hz, 1H) 6.56 (d, J=13.1Hz, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.07 (s, 6H). LCMS m/e 279 (M+Na).
Figure 112009005258025-PCT00275
MeOH (15.0 mL) 중의 메틸 5-(2-다이메틸아미노비닐)-4-니트로-티오펜-2-카르복실레이트 (0.698 g, 2.73 mmol)의 용액에 암모늄 포름산염 (0.332 g, 5.26 mmol) 및 Pd/C (중량으로 10%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 추가적인 암모늄 포름산염 (0.664 g, 10.53 mmol)을 상기 반응물에 첨가하고 그 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 추가적인 암모늄 포름산염 (0.664 g, 10.53 mmol) 및 Pd/C (중량으로 30%)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가적인 8시간 동안 환류하였다. 추가적인 Pd/C를 첨가하고 이 혼합물을 추가적인 16시간 동안 환류하였다. 반응물을 냉각시키고 셀라이트® 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하고, EtOAc (0.2 L)에 녹이고 물, 포화 aq NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 노란색 고형물로서 메틸 4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실레이트 (0.078 g, 16%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.40 (s, 1H) 7.71 (s, 1H) 7.20 (t, ./=2.7Hz, 1H) 6.50 (m, 1H), 3.90 (s, 3H).
Figure 112009005258025-PCT00276
표제 화합물을 일반적 방법 2에 따라 메틸 4H-티에노[3,2-6]피롤-2-카르복실레이트 (0.078 g, 0.43 mmol)로부터 합성하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 구배 25 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고형물로서 4H-티에노[3,2-6]피롤-2-카르복실산 53 (0.030 g, 42%)을 100% 순도 (HPLC)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.66 (d, J=0.6Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.6Hz, 1H) 6.39 (dd, ./=2.9, 0.6Hz, 1H). LCMS m/e 166 (M-H).
실시예 8: D-아미노산 옥시다제 억제
8.1. D-아미노산 옥시다제 효소 분석
DAAO 효소 활성을 그의 미하엘리스-멘튼 (Michaelis-Menton) 5mM의 Kn에서 기질 D-세린을 이용하여 측정하였다. 산화 속도는 과산화수소의 생산 속도로 측정되는데, 이는 효소 홍당무 과산화효소 (Sigma cat. No. P-8375)를 이용하여 검출하였다. 이러한 결합 반응은 효소 기질 암플렉스 레드 (Amplex Red) (Molecular Probes)를 이용하는데, 이는 형광 반응 생성물, 레소루핀 (여기 530-560 nm; 방출 ~590 nm)으로 전환된다. DAAO가 보다 높은 pH 최적을 갖는다고 하더라도, 모든 시약은 pH 7.4에서 5O mM 인산염나트륨 완충액 내에서 제조되고 억제 곡선은 이 pH에서 작성되었다.
웰 당 200 μl 총 부피에서 최종 농도의 성분들은 다음과 같다 (검정색 투명-바닥 96-웰 플레이트, Costar):
(a) 홍당무 과산화효소: mL당 4 단위
(b) D-세린: 5 mM
(c) 검사 화합물: IC50에 대해 100-0.0064 uM
(d) 암플렉스 레드 시약: 50 uM
(e) DMSO: 1.6%
반응은 형광을 관찰하면서 DAAO 효소를 첨가하여 개시하였다. H2O2를 결합된 효소와의 화합물 간섭을 검사하기 위한 각각의 플레이트 상에서 대조군 웰에 16 uM 최종 농도로 첨가하였다. 억제 곡선은 농도를 달리하는 상기 억제제의 존재 하에서 작성하였고 IC50 값은 각각의 억제제에 대해 계산하였다.
8.2. DAAO 억제 분석의 결과
IC50 값을 화합물 78, 23, 73, 55, 4, 5, 66, 80, 65, 74, 76, 30, 56; 67, 49, 68, 81, 8, 75, 79, 72, 54, 70, 71, 82, 69, 64, 84, 및 6에 대해 결정하였고 이를 하기 표 2에 요약하였다.
Figure 112009005258025-PCT00277
표 2 (계속됨): 인간 및 돼지 DAAO 억제 [IC50]
Figure 112009005258025-PCT00278
표 2 (계속됨): 인간 및 돼지 DAAO 억제 [IC50]
Figure 112009005258025-PCT00279
IC50 < 100 nM = (+++); IC50 < 1 μM = (++); IC50 < 100 μM = (+); IC50 > 100 μM = (-)
실시예 9: NMDA 수용체 친화력 및 다른 활성의 측정
화합물 1은 수용체 및 효소 표적의 명부 선별에서 in vitro 활성에 대해 검사되었다. 특히 NMDA 수용체에 대한 활성이 중요하다. NMDA 수용체에 대한 D-세린의 결합 부위 ("글리신 부위" 또는 "스트리크닌-무감각 글리신 부위"로도 알려짐)에 대한 화합물의 친화력을 측정하기 위하여, 방사리간드-결합 분석을 래트 대뇌 피지로부터 제조된 막을 이용하여 수행되었다. 방사능 리간드는 [3H]MD1- 105519이었다. 화합물에 의해 나타나는 방사능의 양은 섬광 계수기로 평가되었다. 비-특이적 결합은 1 mM 글리신의 존재 하에서 설명되었다. 친화력은 검사 화합물에 의해 결합하는 특이적 [3H]MD1-105519의 % 억제 값으로부터 계산되었다. 화합물 1 (10 μM)은 방사능 표지된 화합물의 특정 결합을 23% 억제하였다.
실시예 10: 화합물 1 및 11에 대한 청 모델 결과
10.1. 방법
수술 당시 200-230 g의 몸무게를 갖는 성장한 웅성 스프라그-다우리 래트를 사용하였다. 이들을 냉난방이 조절된 방에서 12시간 명/암 주기로 4그룹으로 나누어 사육하였다. 음식 및 물은 자유롭게 이용가능하였다. 이 동물을 적어도 40분간 들어올려진 금속 망 위에 방치하여 3일간 실험 환경에 적응되도록 하였다. 기저 발 회피 역치 (PWT)를 수술 전 연속된 3일간 일련의 등급별로 구분된 본 프레이 모발 (von Frey hairs)을 이용하여 조사하였고 수술 후 7일째 및 11일째부터 약물 투여하기 전 14일째까지 재-평가하였다. 래트 청 모델을 문헌 [Kim 및 Chung (1992)]에 기술된 바와 같이 준비하였다. 이 래트를 산소 (분당 2 L)와 혼합한 5% 이소플루란에 이어서 50 mg/kg의 소디움 펩토바르비톤을 i.p. 주사하여 마취하였다. 등을 면도하고 75% 에탄올로 멸균하였다. 동물을 엎드린 자세로 위치하게 하고 출산부-외측 절개 (para-medial incision)를 L4-6 수준을 포함하는 피부 상에 만들었다. L5 척수 신경을 조심스럽게 분리하고 6/0 실크 봉합사로 단단히 결찰하였다. 그 후에 완벽히 지혈한 후 상처를 층층이 봉합하였다. 수술 후 감염을 예방하기 위하여 항생제 (아목시펜 15 mg/rat, ip)의 단일 투여가 통상적으로 주어졌다. 이 동물을 사육실로 돌아가기 전에 완전히 회복될 때까지 온도 조절된 회복 챔버 내에서 보관하였다. 동물을 검사 전에 적어도 40분간 들어올려진 금속 망 상의 개별적인 방풍 유리 박스에 놓아두었다. 가장 낮은 수준의 힘을 갖는 필라멘트를 시작하여, 각각의 필라멘트를 6초간 약간 휘어질 때까지 발의 배면 중심에 수직으로 가하였다. 이 동물이 자극이 가해질 때 발을 회피하거나 들어올리면, 즉시 검사된 것보다 낮은 수준의 힘을 갖는 모발을 사용하였다. 만약 아무런 반응이 관찰되지 않는다면, 즉시 검사된 것보다 높은 수준의 힘을 갖는 모발을 사용하였다. 신뢰할만한 반응을 유도하는데 요구되는 가장 낮은 수준의 힘 (5개 시험 중 3개에서 양성)을 PWT의 값으로 기록하였다. 현저한 이질통 (PWT≤ 3.5 g)을 갖는 그런 동물들만이 약물 투여 실험을 위해 선발되었다. 신경병증 통증 상태에 있는 래트를 무작위적으로 실험 그룹으로 나누었다: 담체 그룹 및 8마리 래트의 1 그룹 및 9마리 래트의 가바펜틴 그룹. 약물 검사는 수술 후 12 내지 14일간 수행하였다. 3 mL/kg으로 경구 투여된 등장성 50 mM 인산염 완충액 (PB)을 담체 대조군으로 사용하였다. 가바펜틴을 일반 식염수에 용해시켜 100 mg/kg으로 경구로 투여하였다. 1을 10mg/mL으로 PB에 용해시키고 30 mg/kg으로 경구 투여하였다. PWT를 약물 및 담체 투여 후 1, 3, 6 및 24시간 째에 평가하였다. 동물은 인접한 두 검사 시점 사이의 휴식시간 (약 30분) 동안에 그들의 사육실로 돌려보냈다. 분산 일측 분석 (one-way analysis of variance, ANOVA)(SPSS 소프트웨어)을 동일한 시점에서 다른 그룹을 비교하기 위한 통계학적 분석을 위해 사용하였다. 대응 스튜던트-t 검사(Paired Student-t test)를 동일한 그룹 내에서 서로 다른 시점을 비교하기 위해 사용하였다. 유의한 수준을 P<0.05로 지정하였다.
10.2. 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (1)에 대한 결과
수술 전 천연 래트에서, PWT는 약 10-13 g의 평균 값을 갖는 8.6 내지 20 g의 범위였다 (수술 전에 담체 그룹에서 각각 왼쪽 발 및 오른쪽 발에 대해 12.53±1.53 g 및 12.63±1.49, 가바펜틴 그룹에서 각각 왼쪽 발 및 오른쪽 발에 대해 11.71±1.05 g 및 1 1.62±1.07 g 및 1 그룹에서 각각 왼쪽 발 및 오른쪽 발에 대해 11.4±1.06 g 및 11.30±1.09 g). 이들 그룹간에 통계학적 차이는 보이지 않았다 (일측 ANOVA). 수술하고 7일째, 결찰된 신경에 동측인 부위에서 PWT는 전-수술 수준의 PWT보다 현저히 낮았다 (담체 대조군 그룹에 대해 2.26±0.64 g, 가바펜틴 그룹에 대해 1.62±0.23 g 및 1 그룹에 대해 1.76±0.21 g, 전-수술 값과 비교하여 모든 그룹에 대해 P<0.001, 대응 스트던츠-t 검사). 투여하기 전, 12 내지 14일째, 동측성 측면 상의 PWT가 추가로 감소하였다. 동물은 또한 어느 정도 영향을 받은 발의 불용 또는 절뚝거림을 보였다. 그러나 동물의 일반적인 행동은 그들의 천성의 대응 행동과 눈에 띄게 다르지 않았다. 수술 후, 수술한 측면에서 PWT는 몸의 반대쪽 (대측성) 측면과 비교하여 현저히 낮았다. 실험 첫째날에 담체를 투여하기 전에, PWT는 동측성 측면에서는 1.34±0.30 g인 반면 대측성 측면에서는 8.15±0.19 g이었다 (n=8). 담체 처리 후, PWT는 24시간의 기간 동안에 뒷다리 어느쪽에서도 현저한 변화를 나타내지 않았다 (P>0.05, 전-투여 수준과 비교됨). 동측성 측면 상에서, PWT는 1, 3, 6, 및 24시간 시점에서 각각 1.09±0.10 g, 1.18±0.27 g, 1.30±0.34 g 및 1.19±0.20 g이었다. 대측성 측면 상에서, PWT는 1, 3, 6, 및 24시간 시점에서 각각 8.95±0.97 g, 9.05±0.97 g, 9.15±0.97 g 및 8.86±1.09 g이었다. 경구 투여 후, 가바펜틴은 동측성 측면 상의 PWT를 현저히 증가시켰다. 이러한 효과는 투여 1시간 후에 현저해졌다 (투여 전에 1.48±0.22 g로부터 투여 1시간 후3.77±0.42 g, P<0.001, n = 9). 투여하고 3시간 후, 이 효과는 최고치에 도달하였다 (6.27±0.76 g, P<0.001 전-투여 수준과 비교됨). 가바펜틴 투여 6시간 및 24시간 후, PWT는 각각 2.38±0.29 g 및 2.69±0.60 g이었다 (각각 P<0.01 및 P>0.05, 대응 스튜던츠 t-검사, 전-약물 수준과 비교됨). 1, 3 및 24시간 시점에서 PWT는 동일한 시점에서 담체 그룹에서 관찰된 것보다 현저히 놓았다 (일반적으로 P<0.001 서로 다른 시점에서 P<0.05 내지 PO.001, 일측 ANOVA). 반대로, 신경 결찰과 대측성 측면 상의 PWT는 일반적으로 전체 관찰 기간 동안에 현저한 변화를 보이지 않았다. PWT는 약물 투여 전에는 9.67±0.68 g이었고 약물 투여하고 1, 3, 6 및 24시간 후에는 각각 10.11±0.93 g, 10.11±0.93 g, 8.29±0.42 g 및 9.40±0.71 g이었다 (모든 시점에 대해 P>0.05, 전-투여 수준과 비교됨, 대응 스튜던츠 t-검사). 30 mg/kg에서 화합물 1은 청 모델 래트의 동측성 측면에서 PWT의 현저한 증가를 유발하였다. 이 효과는 투여하고 1시간 후에 관찰되었고 투여하고 6시간 후에 최고치에 도달하였다. PWT는 약물 투여 전에는 1.25±0.18 g이었고 약물 투여하고 1시간 후에는 2.50±0.33 g이었다 (P>O.01, 전-투여 대조군 수준과 비교됨, 대응 스튜던츠 t-검사). 3시간 이후부터, PWT는 점차적으로 증가하여 약물 투여하고 6시간 후에 최대 수준에 도달하였다 (3시간 및 6시간 째에 각각 4.44±0.27 g 및 5.71±0.66 g, 두 시점 모두에 대해 P<0.001, 전-투여 수준과 비교됨, 대응 스튜던츠 t- 검사). 투여하고 24시간 째에, PWT는 전-투여 대조군 수준 가까이로 감소하였다 (1.90±0.38 g, P>0.05). 1시간 내지 24시간 사이에 관찰된 모든 시점에서, PWT는 담체 대조군 그룹에서 동일한 시점에서 기록된 것들보다 현저히 높았다 (P<0.001 및 0.01). 대측성 측면 상에서 PWT는 전체 관찰 기간에 걸쳐 현저한 변화를 보이지 않았다. 투여하고 1, 3, 6 및 24시간 후에 관찰된 PWT는 각각 8.15±0.45 g, 8.90±0.15 g, 9.70±0.77 g 및 8.35±0.50 g이었다 (P>0.05, 8.80±0.13 g의 전-약물 수준과 비교됨).
10.3. 4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (11)에 대한 결과
담체가 경구로 투여된 래트에서는, 24시간 관찰 기간 동안에 기저수준으로부터 PWT에 있어 현저한 변화를 나타내지 않았다. 양성 대조군으로서, 100 mg/kg 농도로 경구 투여된 가바펜틴은 경구 투여하고 1시간 째부터 개시되어 투여하고 3시간 째에 최고치에 도달하는 효과를 나타내면서, PWT를 현저히 증가시켰다. 가바펜틴의 효과는 6시간 이후부터 점차적으로 감소하였다. 10 mg/kg의 경구 투여에서, 11은 또한 PWT를 현저히 증가시켰다. 가바펜틴과 유사하게, PWT에서의 증가는 투여하고 1시간 째에 처음 관찰되었다. 이러한 효과는 투여하고 6시간 째에 최고치에 도달하였다.
실시예 11: 핫-플레이트
4H-티에노[3,2-6)피롤-5-카르복실산 (1)에 대한 결과
11.1. 방법
진통 활성을 검출하는 방법은 에디 및 레임바흐에 의해 기술된 바를 따른다 (Eddy 및 Leimbach, J. Pharmacol. Exp. Ther, 107, 385-393, 1953). 래트를 플렉시글래스 실린더로 둘러싸인 52℃로 유지되는 핫 금속 플레이트 위에 놓았다 (높이: 26 cm; 직경: 19 cm)(아펠렉스: 모델 DS37). 제1 발-때리기에 대한 잠복기를 측정하였다 (최대: 30초). 한 그룹 당 10마리 래트를 연구하였다. 검사는 눈을 가리고 수행하였다. 1을 2회 투여량 (10 및 30 mg/kg)으로 평가하고, 검사하기 30분 전에 i.p.로 투여하고, 담체 대조군 그룹과 비교하였다. 동일한 실험 조건 하에서 투여된 모르핀 (8 mg/kg i.p.)을 양성 대조군으로 사용하였다. 따라서 실험은 4 그룹을 포함한다. 비대응 스튜던츠 t-검사를 이용하여 처리된 그룹과 담체 대조군을 비교함으로써 결과를 분석하였다.
11.2. 결과
4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산 1에 대한 결과를 표 3에 요약하였다. 간략히 설명하면, 8 mg/kg i.p.로의 모르핀과는 달리, 4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산은 10 또는 30 mg/kg i.p 모두에서 발-때리기 잠복기를 증가시키지 않았다.
래트에서 핫 플레이트 검사 시 4H-티에노(3,2-6)피롤-5-카르복실산 (1) 및 모르핀의 효과 (그룹 당 10마리 래트)
화합물 1 (mg/kg) i.p. -2 h 발-때리기 잠복기 (#) (s)
평균±s.e.m p 값 대조군으로부터 %변화
담체 10 30 18.5±2.5 13.2±2.2 NS 16.0±2.3 NS - 0.1352 0.4846 - -29% -14%
모르핀 8 mg/kg i.p. -30분 25.4±2.1 * 0.0455 +37%
스튜던츠 t-검사 NS = 유의미하지 않음; * = p < 0.05; (#): 컷-오프 = 30초.
실시예 12: 꼬리 때리기
4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (1)에 대한 결과
12.1 방법
진통 활성을 검출하는 방법은 디아모르 및 스미스에 의해 기술된 바를 따른다 (d'Amour 및 Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79, 1941). 래트의 꼬리를 적외선 방사 에너지원을 이용하여 가열하였다 (Ugo Basile: 타입 7360)(20 IR 고정). 동물이 그의 꼬리를 회피하기 전까지의 잠복기를 측정하였다 (최대: 30초). 한 그룹 당 10마리 래트를 연구하였다. 검사는 눈을 가리고 수행하였다. 1을 2회 투여량 (10 및 30 mg/kg)으로 평가하고, 검사하기 30분 전에 i.p.로 투여하고, 담체 대조군 그룹과 비교하였다. 동일한 실험 조건 하에서 투여된 모르핀 (8 mg/kg i.p.)을 양성 대조군으로 사용하였다. 따라서 실험은 4 그룹을 포함한다. 비대응 스튜던츠 t-검사를 이용하여 처리된 그룹과 담체 대조군을 비교함으로써 결과를 분석하였다.
12.2 결과
4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 1에 대한 결과를 표 4에 요약하였다. 간략히 설명하면, 8 mg/kg i.p.로의 모르핀과는 달리, 4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산은 10 또는 30 mg/kg i.p 모두에서 꼬리-뛰기기 잠복기를 증가시키지 않았다.
래트에서 꼬리-뛰기기 검사 시 4H-티에노(3,2-6)피롤-5-카르복실산 (1) 및 모르핀의 효과 (그룹 당 10마리 래트)
화합물 1 (mg/kg) i.p. -2h 꼬리-때리기 잠복기 (#) (s)
평균±s.e.m p 값 대조군으로부터 %변화
담체 10 30 4.2±0.9 3.5±0.3 NS 5.5±0.9 NS - 0.4486 0.3380 - -17% +31%
모르핀 8 mg/kg i.p. -30분 24.7±2.8 *** <0.0001 +488%
스튜던츠 t-검사 NS = 유의미하지 않음; *** = p < 0.001; (#): 컷-오프 = 30초.
실시예 13: 포르말린 발 검사 (초기)
4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (1)에 대한 결과
13.1 방법
진통/항-염증성 활성을 검출하는 방법은 윌러-아세토 등에 의해 기술된 바에 따라 수행하였다 (Wheeler-Aceto 등, Psychopharmacology, 104, 35-44, 1991). 래트의 뒤쪽 왼발에 5% 포르말린 (50 μl)을 발바닥내 주사로 투여하였다. 이 처치는 대조군 동물에서 식별할 수 있을 정도의 움찔하는 반응을 유도한다. 포르말린의 주사 후 바로 시작하여, 10분 동안 움찔하는 횟수를 세었다. 그룹 당 10마리 래트를 검사하였다. 이 검사는 눈을 가리고 수행되었다. 1은 2회 투여 (10 및 30 mg/kg)에서 평가되었고, 포르말린 투여 30분 전에 i.p.로 투여되었으며, 담체 대조군 그룹과 비교하였다. 동일한 실험 조건 하에서 투여된, 모르핀 (8 mg/kg i.p.)을 양성 대조군으로 사용하였다. 따라서 이 실험은 4 그룹을 포함하였다. 결과를 비대응 만-휘트니 U 검사 (unpaired Mann-Whitney U test)를 이용하여 처리된 그룹과 담체 대조군을 비교하여 분석하였다.
13.2 결과
4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산 1에 대한 결과를 표 5에 요약하였다. 간략히 설명하면, 8 mg/kg i.p.로의 모르핀과는 달리, 4H-티에노 [3,2-6] 피롤-5-카르복실산은 10 또는 30 mg/kg i.p. 어느 쪽에서도 포르말린 투여하고 첫 10분 동안에 관찰된 움찔하는 횟수를 현저히 감소시키지 않았다.
화합물1 (mg/kg) i.p. 포르말린 전 2시간 래트에서의 포르말린 발 검사 (초기)에서 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (1) 및 모르핀의 효과 (그룹 당 10마리 래트)
평균±s.e.m p 값 대조군으로부터 %변화
담체 10 30 25.6±3.1 31.1±3.0 NS 25.6±3.5 NS - 0.2263 0.9096 - +21% -1%
모르핀 8 mg/kg i.p. 포르말린 전 30분 4.4±0.9 *** 0.0002 -83%
만-휘트니 U 검사 NS = 유의미하지 않음; *** = p < 0.001
실시예 14: 포르말린 발 검사 (후시)
4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산 (1)에 대한 결과
14.1 방법
진통/항-염증성 활성을 검출하는 방법은 윌러-아세토 등에 의해 기술된 바에 따라 수행하였다 (Wheeler-Aceto 등, Psychopharmacology, 104, 35-44, 1991). 래트의 뒤쪽 왼발에 5% 포르말린 (50 μl)을 발바닥내 주사로 투여하였다. 이 처치는 대조군 동물에서 식별할 수 있을 정도의 움찔하는 반응을 유도한다. 포르말린 주사하고 20분 후에 시작하여, 15분 동안 움찔하는 횟수를 세었다. 이 검사는 눈을 가리고 수행되었다. 1은 2회 투여 (10 및 30 mg/kg)에서 평가되었고, 검사 개시 30분 전 (즉, 포르말린 10분 전)에 i.p.로 투여되었으며, 담체 대조군 그룹과 비교하였다. 동일한 실험 조건 하에서 투여된, 모르핀 (8 mg/kg i.p.)을 대조 성분으로 사용하였다. 따라서 이 실험은 4 그룹을 포함하였다. 결과를 비대응 만-휘트니 U 검사를 이용하여 처리된 그룹과 담체 대조군을 비교하여 분석하였다.
14.2 결과
4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산 1에 대한 결과를 표 6에 요약하였다. 간략히 설명하면, 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산은 포르말린 검사의 후기 (포르말린 후 20-25분) 동안 관찰된 움찔거리는 횟수를 용량 의존적으로 감소시켰다.
래트에서의 포르말린 발 검사 (후기)에서 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (1) 및 모르핀의 효과 (그룹 당 10마리 래트)
움찔하는 횟수 (포르말린 후 20 내지 35분)
화합물 1 (mg/kg) i.p. 포르말린 전 2h 평균±s.e.m p 값 대조군으로부터 %변화
담체 10 30 119.1±14.2 83.6±11.8 NS 48.9±12.2 NS - 0.0657 0.063 - -30% -59%
모르핀 8 mg/kg i.p. 포르말린 전 30분 6.3±2.5 *** 0.0008 -95%
만-휘트니 U 검사 NS = 유의미하지 않음; ** = p < 0.01 ; *** = p < 0.001
실시예 15: 래트 강요 수영 검사
4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (1)에 대한 결과
15.1 방법
항우울 활성을 검출하는 방법은 포르솔트 등에 의해 기술된 바에 따라 수행하였다 (Porsolt 등, Eur. J. Pharmacol, 47, 379-391, 1978). 래트를 그들이 신속하게 도망칠 수 없고 점점 움직일 수 없게 되는 상황에서 수영하도록 강요하였다. 항우울제는 이러한 부동 기간을 감소시킨다. 래트를 개별적으로 실험 첫째 날 (기간 1)에는 13 cm 물 (25℃)의 물을 포함하는 실린더 (높이 = 40 cm; 직경 = 20 cm)에 15분간 담근 후 5분 검사 (기간 2)를 위해 24시간 후에 다시 물에 집어넣었다. 5분 검사 동안에 부동 기간을 측정하였다. 그룹 당 6마리 래트를 검사하였다. 이 검사는 눈을 가리고 수행되었다. 화합물 1은 2회 투여 (10 및 30 mg/kg)에서 평가되었고, i.p.로 3회: 검사 전 (기간 2) 24시간, 4시간 및 30분에 투여되었으며, 담체 대조군 그룹과 비교하였다. 동일한 실험 조건 하에서 투여된 이미프라민 (32 mg/kg i.p.)을 대조 성분으로 사용하였다. 따라서 이 실험은 4 그룹을 포함하였다. 결과를 비대응 스튜던츠 t-검사를 이용하여 처리된 그룹과 담체 대조군을 비교하여 분석하였다.
15.2 결과
4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산 (1)에 대한 결과를 표 7에 요약하였다. 간략히 설명하면, 30 mg/kg에서 4H-티에노[3,2-6]피롤-5-카르복실산은 담체와 비교하여 부동 기간을 35% 감소시켰다.
래트에서의 행동 절망 검사에서 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (1) 및 이미프라민의 효과 (그룹 당 6마리 래트)
부동 기간 (s)
1 (mg/kg) i.p. -24h, -4h 및 -2h 평균±s.e.m p 값 대조군으로부터 %변화
담체 10 30 187.2±7.5 178.5±13.0 NS 122.5±17.0 NS - 0.5755 0.0059 - -5% -35%
모르핀 8 mg/kg i.p. -24h, -4h 및 -30분 79.0±19.5 *** 0.0004 -58%
스튜던츠 t-검사: NS = 유의미하지 않음; ** = p < 0.01 ; *** = p < 0.001
실시예 16: 암페타민 상동증 검사
4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (1)에 대한 결과
16.1 방법
항정신병 활성을 검출하는 방법은 시몬 및 셔맷에 의해 기술된 바에 따라 수행하였다 (Simon 및 Chermat, J. Pharmacol. (Paris), 3, 235-238, 1972). 암페타민은 냄새 맡기 및 머리 운동을 특징으로 하는 상동 행동을 유발한다. 상동증은 선조 수준에서 주로 도파민 체계에 작용하는 확립된 항정신병제에 의해 중화된다. 래트를 개별적인 플렉시글라스 울타리 (20×10×10 cm) 내에 놓아두었다. 이들에게 d-암페타민 (3 mg/kg i.p.)을 주사하고 4 지점 척도 (0-3) 상에서 상동증의 강도에 대해 점수를 매겼다. 3시간 동안 10분 간격으로 관찰을 수행하였다. 동물 당 전체 상동증 점수는 각 간격에서 수득된 상동증 점수를 축적하여 수득하였다. 그룹 당 6마리 래트를 검사하였다. 이 검사는 눈을 가리고 수행되었다. 1은 2회 투여 (10 및 30 mg/kg)에서 평가되었고, 암페타민 30분 전에 i.p.로 투여되었으며, 담체 대조군 그룹과 비교하였다. 동일한 실험 조건 하에서 투여된 할로페리돌 (1 mg/kg i.p.)을 대조 성분으로 사용하였다. 따라서 이 실험은 4 그룹을 포함하였다. 결과를 비대응 스튜던츠 t-검사를 이용하여 처리된 그룹과 담체 대조군을 비교하여 분석하였다.
16.2 결과
4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (1)에 대한 결과를 표 8에 요약하였다. 간략히 설명하면, 30 mg/kg에서 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산은 70-120분 간격에서, 130 내지 180분 간격에서, 그리고 180분 간격에 걸쳐, 130 내지 180분 간격 동안에 야기되는 최대의 감소 (69%, p < 0.0001)를 보이면서, 대조군과 비교하여, 상동증 감소를 현저히 감소시켰다.
Figure 112009005258025-PCT00280
실시예 17: 소뇌에서 D-세린 수준의 in vivo 증가
17.1 방법
마우스 (C57BL/6, 8-9주령) 45% (w/v) 하이드록시-β-사이클로덱스트린 담체에 현탁된 50 mg/kg의 화합물을 10 mL/kg 농도로 복강 내에 투여하였다. 동물을 시점 당 N=3으로 화합물 투여 후 2시간 또는 6시간째에 희생시켰다. 희생 시, 동맥 혈액을 칼륨 EDTA를 포함하는 튜브 내에 수집하고, 그 후에 이를 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 소뇌를 각 동물로부터 적출하였다. 혈장 및 소뇌 시료를 분석 (LC/MS/MS)에 사용하기 전까지 -80℃에 보관하였다.
17.2 결과
화합물 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12a, 13a, 16, 17, 29, 30, 32, 35, 36, 41, 44, 49, 50, 52, 54, 55, 56, 64, 66, 67, 68, 70, 71, 74, 75, 76 및 77에 대한 결과를 표 9에 요약하였다. 간략히 설명하면, 10 또는 50 mg/kg i.p.로 투여된 많은 화합물이 담체와 비교하여 2시간 시점에서 소뇌 D-세린 수준을 증가시키는데 효과적이었다. 보다 작은 아집단의 화합물 또한 6시간 시점 내내 증가된 D-세린 수준을 유지하는데 효과적이었다.
Figure 112009005258025-PCT00281
Figure 112009005258025-PCT00282
> 10 = (+++); 5-9.9 = (++); 2.5-4.9 = (+); < 2.5 = (-)
실시예 18: 정황 공포 조건화
4H-퓨로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (11) 및 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (1)에 대한 결과
18.1. 방법
성년 초반의 C57BL/6 웅성 마우스를 사용하였다. 6-7주령의 마우스를 제공받았다. 도착 시, 마우스에 독특한 식별 번호를 부여하였고 (꼬리에 표시) 이들을 필터 상부를 갖는 폴리카보네이트 우리에서 사육하였다. 모든 마우스를 검사하기 전에 적어도 4주간 격리실에 적응시키고 그 후에 평균 10-12주령에서 검사에 임하게 하였다. 적응 기간 동안에, 마우스는 일반적인 기준에 근거하여 조사되고, 취급되며, 적절한 건강 및 적경성을 평가하기 위해 무게를 측정하였다. 마우스를 오전 6시에 불을 밝히고 12/12 명암 주기로 유지하였다. 실험은 항상 이 주기의 광 시기 동안에 수행되었다. 실험의 개시 전날에, 마우스를 개별적인 우리 안에서 단독으로 사육하고 실험이 끝날 때까지 유지하였다. 동물을 무작위적으로 처리 그룹으로 배정하였다. 검사 시간을 제외하고는, 마우스를 음식과 물을 자유롭게 섭취하게 하였다. 롤리프람 (0.1 mg/kg)을 8 ml/kg의 용량 부피로 훈련하기 20분 전에 1% DMSO i.p.에 용해시켰다. 정황 조건화를 평가하기 위하여, 본 발명자들은 CREB 돌연변이 마우스에서 기억의 평가를 위해 독창적으로 개발된 표준환 정황 공포 조건화 과제를 사용한다 (Bourtchouladze, R. 등; Cell 1994, 79, 59-68). 구체적으로, 훈련 개시날에, 마우스를 비조건화 자극 (US), 2초의 기간 동안 0.75 mA 발 충격의 개시 전에 2분간 조건화 챔버 내에 놓아둔다. US는 충격 사이에 1분의 실험간 간격으로 2회 반복한다. 훈련은 자동화된 소프트웨어 팩키지를 이용하여 수행된다. 마지막 훈련 실험 후에, 마우스를 추가적인 30초 동안 조건화 챔버 내에 남겨둔 후 그의 서식 우리로 되돌려 놓는다. 정황 기억은 훈련 24시간 후에 검사된다. 이 마우스를 동일한 훈련 챔버 내에 놓아두고 조건화를 고정 행동에 점수를 매겨 평가한다. 고정 (Freezing)은 5초의 간격 내에 운동의 완전한 결여로 정의된다 (Kim 등, 1993; Phillips & LeDoux, 1992; Bourtchouladze 등, 1994; 1998; Abel 등, 1997; Kogan 등, 1997). 전체 검사 시간은 3분간 지속된다. 각각의 실험 과제 후에, 실험 장치를 75% 에탄올, 물을 이용하여 완전히 세척하고, 건조시키고, 수분간 통풍시킨다. 정황 기억에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위하여, 본 발명자들은 훈련 2시간 전에 마우수에 화합물 또는 담체를 주사하고 2 훈련 실험으로 이들을 훈련시켰다. 동시에, 훈련 20분 전에, 개별적인 그룹의 마우스에 대조 화합물, 롤리프람 또는 담체 단독을 주사하였다. 마우스를 훈련 24시간 후에 동일한 상황 하에서 검사하였다.
18.2. 결과
화합물 11을 담체 A에 용해시키고 10 ml/kg의 용량 부피로 훈련 2시간 전에 p.o.로 투여하였다. 10 mg/kg의 11-주사된 마우스는 담체 투여된 마우스보다 현저히 고정되었다 (화합물- 및 담체-주사된 군에 대해, 각각 69.7% +/- 3.0% 및 33.3% +/- 5.1%; p<0.001; 용량 당 n=10). 유사하게, 롤리프람 주사된 마우스는 그들의 대응하는 담체-주사된 마우스보다 현저히 고정되었다 (롤리프람 및 담체에 대해, 각각 44.4% +/-4.4% vs. 27.2% +/- 3.6%; p<0.05). 중요하게도, 훈련 후 30초간 측정된 즉각적 고정 반응에 대한 약물-화합물 주사는 아무런 효과를 나타내지 않았다.
4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (1)은 10 mg/kg P.O에서 활성이었다.
본 출원에 인용됨 모든 간행물 및 특허 문헌은 각각의 개별적인 간행물 또는 특허 문헌이 그렇게 개별적으로 언급되는 바와 같은 동일한 정도로 모든 목적을 위하여 그 전체로서 참고로 포함된다. 이 문헌 내 다양한 참고문헌의 그들의 인용에 의해, 출원인은 임의의 특정 참고문헌이 그들의 발명에 "선행 기술"임을 인정하는 것은 아니다.

Claims (39)

  1. 화학식 (II)에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 전구약물:
    Figure 112009005258025-PCT00283
    (II)
    상기에서 Q는 O, S, N 및 CR1으로부터 선택되는 멤버이고;
    X는 O, S, N, NR3 및 CR2a로부터 선택되는 멤버이고;
    Y는 O, S, N, NR3 및 CR2b로부터 선택되는 멤버이고;
    상기에서 R1은 H, F, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이고;
    R2a는 H, F, Cl, Br5 CN, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬 및 알케닐로부터 선택되는 멤버이고;
    R2b는 H, F, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬 및 알케닐로부터 선택되는 멤버이고;
    R3은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이고;
    R4는 H, F, Cl, Br, CN, 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬 및 알케닐로부터 선택되는 멤버이고;
    R6은 O-X+ 및 OH로부터 선택되는 멤버이고, 상기에서 X+는 양이온이고, 이는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버으로,
    (a) Q가 CF이고 하나의 멤버이 X로부터 선택되거나 Y가 S이고 다른 기가 CH일 때, R4는 H가 아니고;
    (b) Q가 CH일 때, 하나 이상의 R2a, R2b 및 R4가 H가 아니라는 단서를 가짐.
  2. 제1항에 따른 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 하나 이상의 R1, R2a, R2b 및 R3이 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009005258025-PCT00284
    상기에서 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 융합된 고리 시스템으로부터 선택되는 멤버이고;
    L1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버인, 링커 모이어티임.
  4. 제3항에 있어서, 하나 이상의 R1, R2a, R2b 및 R3이 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009005258025-PCT00285
    상기에서 n은 1 내지 5의 정수이고; R16 및 R17은 H, 치환되거나 치환되지 않 은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    상기에서 R16 및 R17은, 그들이 부착되는 탄소와 함께, 3- 내지 7-원 고리를 형성하기 위해 선택적으로 결합되고, 여기서 상기 고리는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이고, 선택적으로 Ar에 융합됨.
  5. 제3항에 있어서, Ar은 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009005258025-PCT00286
    상기에서 m은 0 내지 5의 정수이고; 각각의 R5는 H, 할로겐, CN, CF3 하이드록시, 알콕시, 아실, CO2R18, OC(O)R18, NR18R19, C(O)NR18R19, NR18C(O)R20, NR18SO2R20, S(O)2R20, S(O)R20, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이 고, 상기에서 두 개의 인접한 R5는 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합되고, 상기 고리는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는 멤버이고,
    상기에서 R18 및 R19는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고;
    R20은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이고;
    R18, R19 및 R20의 두 개가, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 결합됨.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (IIa)에 따른 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112009005258025-PCT00287
  7. 제1항에 있어서, R4가 H, F, Cl, Br, CN 및 치환되지 않은 C1-C4 알킬.로부터 선택되는 멤버인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Q가 CR1이고×및 Y로부터 선택되는 하나의 멤버이 S이고 다른 멤버이 CR2a, CR2b 또는 N인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1, R2a, R2b 및 R4가 H 및 F로부터 독립적으로 선택되는 멤버인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009005258025-PCT00288
    상기에서 R4는 H, F, Cl, Br, CN 및 치환되지 않은 C1-C4 알킬로부터 선택되는 멤버임.
  11. 제1항에 있어서, Q가 CR1이고×및 Y로부터 선택되는 하나의 멤버이 O이고 다른 멤버이 CR2a, CR2b 또는 N인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1, R2a, R2b 및 R4는 H 및 F로부터 독립적으로 선택되는 멤버인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009005258025-PCT00289
    R4는 H, F, Cl, Br, CN 및 치환되지 않은 C1-C4 알킬로부터 선택되는 멤버임.
  14. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 멤버인, 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009005258025-PCT00290
  15. 화학식 (III) 및 화학식 (IV)로부터 선택되는 멤버인, 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112009005258025-PCT00291
    (III)
    Figure 112009005258025-PCT00292
    (IV)
    상기에서 X는 O, S 및 NR3으로부터 선택되는 멤버이고;
    Y는 CR2 및 N으로부터 선택되는 멤버이고;
    R1 및 R2는 H, F, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬 및 알케닐로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고;
    R3은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이고;
    R4는 H, F, Cl, Br, CN, 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C10 헤테로사이클로알킬 및 알케닐로부터 선택되는 멤버이고;
    R6은 O-X+ 및 OH로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온으로,
    (a) X가 S이고, Y가 CH이고 R1이 F일 때, R4는 H가 아니고;
    (b) 화학식 (III)에서, R1이 H이고 Y가 CH일 때, R4가 H가 아니고;
    (c) 화학식 (IV)에서, R1이 H일 때, 하나 이상의 R2 및 R4가 H가 아니라는 단서를 가짐.
  16. 제15항에 따른 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, X가 S이고 Y가 N인 화합물.
  18. 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure 112009005258025-PCT00293
    (I)
    상기에서 Z는 O 및 S로부터 선택되는 멤버이고;
    A는 NR7, S 및 O로부터 선택되는 멤버이고;
    Q는 O, S, N, NR3a 및 CR1로부터 선택되는 멤버이고;
    X 및 Y는 O, S, N, NR3 및 CR2로부터 독립적으로 선택되는 멤버으로;
    X 및 Y가 모두 CR2일 때, 각각의 R2는 독립적으로 선택되는 단서를 가지고,
    상기 R3, R3a 및 R7은 H, OR12, 아실, SO2R13, SOR13, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    상기 R12 및 R13은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고;
    R1, R4 및 각각의 R2는 H, F, Cl, Br, CN, CF3, 아실, OR14, S(O)2OR14, S(O)PR14, NR14R15, SO2NR14R15, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    상기 R1 및 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위해 선택적으로 결합되고,
    상기 p는 O 내지 2로부터 선택되는 정수이고;
    R14 및 R15는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고;
    R14 및 R15는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합되고;
    R6은 O-X+ 및 OH로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온임.
  19. 제18항에 있어서, 상기 Z가 O이고 A가 NH인 화합물.
  20. 화학식 (VI) 또는 화학식 (VII)에 따른 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure 112009005258025-PCT00294
    (VI)
    Figure 112009005258025-PCT00295
    (VII)
    상기에서 A는 NH 및 S로부터 선택되는 멤버이고;
    X는 O, S 및 NR3로부터 선택되는 멤버이고;
    Y는 CR2 및 N로부터 선택되는 멤버이고;
    R3은 H, OR12, 아실, SO2R13, SOR13, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이고,
    상기 R12 및 R13은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고;
    R1, R2 및 R4는 H, F, Cl, Br, CN, CF3, 아실, OR14, S(O)2OR14, S(O)pR14, NR14R15, SO2NR14R15, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고;
    R1 및 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위해 선택적으로 결합되고,
    상기 p는 0 내지 2로부터 선택되는 정수이고;
    R14 및 R15는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고;
    R14 및 R15는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합되고;
    R6은 O-X+ 및 OH로부터 선택되고,
    상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온임.
  21. 신경학적 장애, 통증, 조화운동불능 및 경련으로부터 선택되는 멤버의 상테를 치료하거나 예방하기 위한 방법으로, 상기 방법은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물 또는 전구약물의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112009005258025-PCT00296
    (I)
    상기에서 Z는 O 및 S로부터 선택되는 멤버이고;
    A는 NR7, S 및 O로부터 선택되는 멤버이고;
    Q는 O, S, N, NR3a 및 CR1로부터 선택되는 멤버이고;
    X 및 Y는 O, S, N, NR3 및 CR2로부터 독립적으로 선택되는 멤버으로;
    X 및 Y가 모두 CR2일 때, 각각의 R2는 독립적으로 선택되는 가정을 갖고,
    상기 R3, R3a 및 R7은 H, OR12, 아실, SO2R13, SOR13, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    상기 R12 및 R13은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고;
    R1, R2 및 R4는 H, F, Cl, Br, CN, CF3, 아실, OR14, S(O)2OR14, S(O)pR14, NR14R15, SO2NR14R15, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    상기 R1 및 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합되고,
    상기 p는 0 내지 2로부터 선택되는 정수이고;
    R14 및 R15는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고;
    R14 및 R15는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합되고;
    R6은 O-X+ 및 OH로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온임.
  22. 제21항에 있어서, 하나 이상의 R1, R2 및 R3이 하기 화학식을 갖는 방법:
    Figure 112009005258025-PCT00297
    상기에서 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 융합된 고리 시스템으로부터 선택되는 멤버이고;
    L1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 0 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 1 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버인, 링커 모이어티임.
  23. 제22항에 있어서, 하나 이상의 R1, R2 및 R3은 하기 화학식을 갖는 방법:
    Figure 112009005258025-PCT00298
    상기에서 n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
    R16 및 R17은 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    상기 R16 및 R17은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되 고, Ar에 선택적으로 융합되는 3- 내지 7-원 고리를 형성하기 위해 선택적으로 결합됨.
  24. 제22항에 있어서, Ar이 하기 화학식을 갖는 방법:
    Figure 112009005258025-PCT00299
    상기에서 m은 0 내지 5 사이의 정수이고;
    각각의 R5는 H, 할로겐, CN, CF3 하이드록시, 알콕시, 아실, CO2R18, OC(O)R18, NR18R19, C(O)NR18R19, NR18C(O)R20, NR18SO2R20, S(O)2R20, S(O)R20, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    상기 두 개의 인접한 R5는 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합되고,
    상기 고리는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는 멤버이고,
    상기 R18 및 R19는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고;
    R20은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 멤버이고;
    R18, R19 및 R20의 두 개는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 고리를 형성하기 위하여 선택적으로 결합됨.
  25. 제21항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는 방법:
    Figure 112009005258025-PCT00300
    상기에서 A는 NH 및 S로부터 선택되는 멤버이고;
    X는 O, S 및 NR3으로부터 선택되는 멤버이고;
    Y는 N 및 CR2로부터 선택되는 멤버임.
  26. 제25항에 있어서, R1, R2 및 R4가 H, F, Cl, Br 및 치환되지 않은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버인 방법.
  27. 제21항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는 방법:
    Figure 112009005258025-PCT00301
    상기에서 A는 NH 및 S로부터 선택되는 멤버이고;
    X는 N 및 CR2로부터 선택되는 멤버이고;
    Y는 O, S 및 NR3으로부터 선택되는 멤버임.
  28. 제27항에 있어서, R1, R2 및 R4가 H, F, Cl, Br 및 치환되지 않은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버인 방법.
  29. 제21항에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택되는 멤버인, 화학식을 갖는 방법:
    Figure 112009005258025-PCT00302
    상기에서 A는 S 및 NR7로부터 선택되는 멤버이고;
    R1, R2 및 R4는 H, F, Cl, Br, CN, CF3, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고;
    R3 및 R7은 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고;
    R6은 0-X+ 및 OH로부터 선택되는 멤버이고, 상기 X+는 무기 양이온 및 유기 양이온으로부터 선택되는 멤버인, 양이온임.
  30. 제29항에 있어서, A가 NH인 방법.
  31. 제29항에 있어서, R1, R2 및 R4가 H, F, Cl, Br 및 치환되지 않은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버인 방법.
  32. 제21항에 있어서, 상기 신경학적 장애가 신경변성질환인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 신경변성질환이 알프하이머 질환, 파킨슨 질환 및 근위축성 측삭 경화증으로부터 선택되는 멤버인 방법.
  34. 제21항에 있어서, 상기 신경학적 장애가 신경정신병적 질환인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 신경정신병적 질환이 정신분열증인 방법.
  36. 제21항에 있어서, 상기 통증이 신경병증 통증인 방법.
  37. 제21항에 있어서, 상기 통증이 당뇨병 신경병증, 후-헤르페스 신경통, 척수 손상 유도 통증, 신경병증 암 통증, HIV/AIDS 유도 통증, 환상지 통증, 삼차신경 신경통, 복합국소동통증후군, 만성 편두통, 섬유근육통 및 하배부 통증으로부터 선택되는 멤버인 방법.
  38. 제21항에 있어서, 상기 대상에게 NMDA 신경전달의 조절제를 동시-투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 조절제가 D-세린, 그의 사이클로세린 유사체로부터 선택되는 멤버인 방법.
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