MX2010013247A

MX2010013247A - Derivados de acido carboxilico selenazol y selenofeno.

Info

Publication number: MX2010013247A
Application number: MX2010013247A
Authority: MX
Inventors: Regina Graul
Original assignee: Ironwood Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-06-02
Filing date: 2009-06-02
Publication date: 2011-02-23
Also published as: WO2009148564A1; US20120149743A9; JP2011522043A; US20110275683A1; EP2297167A1; CA2726755A1; CN102099362A

Abstract

Se describen derivados de selenofeno y heterociclos de selenazol. Los compuestos son de utilidad como inhibidores de D-aminoácido oxidasa (DAO) y en el tratamiento de enfermedades y trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos.

Description

DERIVADOS DE ACIDO CARBOXILICQ SELENAZOL Y SELENO Campo de la Invención La presente invención por lo general se r ocíelos bicíclicos, y más específicamente estos que son útiles como inhibidores del D-a sa (DAO) y en el tratamiento de enferme ornos psiquiátricos y neurodegenerativos .

Antecedentes de la Invención Los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) - expresados en las sinapsis excitatorias en ma nervioso central (SNC) . Estos receptores m o intervalo de procesos cerebrales, que ine icidad sináptica asociada con ciertas forma ción de la memoria y el aprendizaje. Los recep glutamato necesitan el enlace de dos agonis ición del DAO genera niveles incrementados de D-ón cognitiva mejorada. Además de la D-serina, én degrada otros aminoácidos y, por en idores de DAO también pueden modular otros subst que proveen actividad terapéutica independient ación del receptor de NMDA.

Un conjunto limitado de compuestos han sido sugeri idores de DAO, con inclusión de ciertos ocíclicos-2-carboxílicos, que podrían ser útil ar la memoria, el aprendizaje y la cognición ntes que padecen de trastornos neurodege icación de solicitud estadounidense No. 2003 én se demostró que la indometacina es un inhibidor et al. 1994 Drug Metabol . Drug Interact. 11:153-60 La solicitud de patente PCT WO 03/039540 revela ácidos carboxílicos de pirrol, Sumario de la Invención En la presente se revela un grupo de heteroci enen selenio bicíclicos que tienen activid adores de DAO y son útiles en el tratami -medades y trastornos psiquiátricos y neurodegener En un primer aspecto, la presente des >rciona compuestos de la fórmula: (IA) sales farmacéuticamente aceptables, donde (i) hidrogenó; (ii) alquil Ci-C6-carbonilo opci sustituido con uno o dos grupos amino; (iii) -í S(0)nNH2# -S(0)nNH(R6) o -S (O) nN (R6) 2 , en donde ca - nitro, alquil Ci-Cg-tio, hidroxialquilo aminoalquilo (Ci~C6) , haloalquilo (Ci-C6) / haloalc C6) o mono- o dialquil {Ci-C6) -amino; -COR o -R5o/ donde R es hidroxi, hidroxiamino, alcoxi Ci-C6, alqui carboniloxi, ariloxi, arilalcoxi (Ci-C6) o - donde Rx y R2 son, de modo independien hidrógeno, (ii) alquilo Ci-C6, (iii) alqueni (iv) alquinilo C2-C6 o (v) fenilo opció sustituido con uno o varios grupos que uno, de modo independiente, halógeno, amino, nitro, ciano, alquilo Ci-C6/ alqueni alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, alquil C haloalquilo (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) , ha (Ci-C6)-tio, cicloalquilo C3-C7, heterocicl C5-C7, mono- o dialquil (Ci-C6) -amino o carbo cualquiera de los cuales puede estar opció sustituido con uno o varios grupos que son cada modo independiente, halógeno, hidroxi, nitro, al C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo haloalcoxi (Ci-C2) ; hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, ciano alquilo Ci-C6/ alquenilo C2-C6/ alquinilo C2-C6, Ci-Cg, trifluorometilo o trifluorometoxi ; s -SR5, -S(0)pR5, -S(0)pNH2/ -S(0)pNHR5, -S(0)pN(R5) alquilo Ci-Ci0, alquenilo C2-Ci0/ alquinilo C2-Ci0 Ci-C6/ alquil (Ci-C6)-tio, haloalquilo (Ci-C6) , ha (Ci-C6) / haloalquil (Ci-C6)-tio o mono- o dialq C6)-amino, cicloalquilo C3-C7, arilo, hete arilalquilo (Ci-C6) / heteroarilalquilo (Ci aminoalquilo (Ci-Cg) ; R5 es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo donde R5 está opcionalmente sustituido con f p es 1 ó 2; y Ris es, de modo independiente, hidrógeno, h hidroxi, amino, hidroxiamino, nitro, ciano, S(0)tR5i, -S(0)tNH2, -S(0)tNHR51, -S (O) tN (R51) 2 , -alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, al C4/ alquil (Ci-C4)-tio, haloalquilo (Ci~C4) , ha (Ci-C4) , haloalquil (Ci-C4)-tio o mono- o dialq C4) amino, donde cada R5i es, de modo independiente, alquil alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4; y cada t es, de modo independiente, 1 ó 2 ; y re que el compuesto no sea ácido 4H-selenofeno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxílico; sales farmacéuticamente aceptables, donde (i) hidrógeno; (ii) alquil Ci-C6-carbonilo opció sustituido con uno o dos grupos amino; (iii) -S S(0)nNH2, -S(0)nNH(R6) o -S (0) nN (R6 ) 2 , en donde cad de modo independiente, alquilo Ci-C6, alquenilo alquinilo C2-C6, en donde cada R6 está opció sustituido con fenilo y n es 1 ó 2; (iv) alqu opcionalmente sustituido con uno o varios gr son, de modo independiente, halógeno o hidro arilalquilo (Ci-C2) ; o (vi) heteroarilalquilo (Ci donde los grupos arilo y heteroarilo en (v) y (v opcionalmente sustituidos con uno o varios gr son, de modo independiente, halógeno, hidroxi, nitro, alquil Ci-C6-tio, hidroxialquilo aminoalquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , haloal C6) o mono- o dialquil (Ci-C6) -amino ; alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, alquil Ci haloalquilo (Ci-Cg) , haloalcoxi (Ci-C6) , ha (Ci-Cg)-tio, cicloalquilo C3-C7/ heterocicl C5-C7, mono- o dialquil (Ci-C6) -amino o carbo s donde cada anillo dentro de R50 está opcio iS -SR5, -S(0)pR5/ -S(0)pNH2, -S(0)pNHR5, -S(0 alquilo Ci-Ci0, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-Ci0/ Ci-C6, alquil (Ci-C6)-tio, haloalquilo (Ci-C6) , ha (Ci-C6) , haloalquil (Ci-C6) -tio o mono- o dialq C6)-amino, cicloalquilo C3-C7, arilo, hete arilalquilo (Ci-C6) / heteroarilalquilo (Ci heterocicloalquilo C5-C7, donde cada grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo está opcionalmente sustituido c varios grupos que son, de modo indepe halógeno, hidroxi , hidroxiamino, amino, ciano, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6/ alqui C6, alcoxi Ci-C6, alquil Ci-C6-tio, hidroxi haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C!-C3) , ha (Ci-C3)-tio, mono- o dialquil (Ci-C6)-a aminoalquilo (Ci-C6) ; donde cada R5i es, de modo independiente, alq C4 , alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C cada t es, de modo independiente, 1 ó 2; re que el compuesto no sea ácido 4H-selenofeno [3, 2-b]pirrol-5-carboxíli 4H-selenofeno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxilato de y 4H-selenofeno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxilato de En un segundo aspecto, la presente desc rciona compuestos de la fórmula: (IB) S sales farmacéuticamente aceptables, donde con uno o varios grupos que son, independiente, halógeno o hidroxi arilalquilo (Ci-C2); o (vi) heteroaril (Ci-C2) , en donde los grupos a heteroarilo en (v) y (vi) están opcion sustituidos con uno o varios grupos q de modo independiente, halógeno, amino, nitro, alquil Ci-C6-tio, hidroxi (Ci~C6) , aminoalquilo (Ci-C6) / haloalqui C6) , haloalcoxi (Ci-C6) o mono- o dialq C6 ) -amino ; -COR o -R50, donde es hidroxi, hidroxiamino , alcoxi C^-Cs , Ci-C6-carboni loxi , ariloxi, arilalcoxi o -NR1R2, en donde Ri y R2 son, independiente, (i) hidrógeno, (ii) alq amino o carboxi / cualquiera de los cuales puede estar opcio sustituido con uno o varios grupos que son cada modo independiente, halógeno, hidroxi , nitro, al C6/ alquenilo C2-C6/ alquinilo C2-C6, haloalquilo haloalcoxi (C ~C ) haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , haloalquil ( o mono- o dialquil (Ci-C4) amino, donde R5 es alquilo Ci-C4/ alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4; p es 1 ó 2.

En otra modalidad de la fórmula IB, la presente de orciona compuestos de la fórmula: (IB) sales farmacéuticamente aceptables, donde -N(RN)- O -S-, donde ¾ es (i) hidrógeno; (ii) alquil Cj-Ce-carbonilo opci sustituido con uno o dos grupos amino; (iii) - S(0)nNH2, -S(0)nH(R6) o -S (O) nN (¾) 2/ en donde es, de modo independiente, alquilo Ci-C6, alque aminoalquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , h (Ci-C6) o mono- o dialquil (Ci-C6) -amino; -COR o -R5o/ donde R es hidroxi, hidroxiamino, alcoxi Ci-C6/ alqui carboniloxi, ariloxi, arilalcoxi (Cx-Ce) o - donde Ri y R2 son, de modo independiente, (i) h (ii) alquilo Ci-C6, (iii) alquenilo C2-C6/ (iv) C2-C6 o (v) fenilo opcionalmente sustituido c varios grupos que son cada uno, de modo indep halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alqui alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, a C6-tio, haloalquilo (Ci-C6) , haloalcoxi haloalquil (Cx-CgJ-tio, cicloalquilo heterocicloalquilo C5-C7, mono- o dialquil (Ci- o carboxi; y R50 es sustituido con uno o varios grupos que son cada modo independiente, halógeno, hidroxi, nitro, alq C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo haloalcoxi (Ci-C2) ; hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, nitro, Ci-C6, alquenilo C-C6, alquinilo C2-C6, alcox trifluoromet ilo o trifluorometoxi ; s hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, hidro nitro, ciano, -SR5, -S(0)pR5, -S(0)pNH2, -S(0) S(0)pN(R5)2/ alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4, alqui C4, alcoxi Ci-C4/ alquil (Ci-C4)-tio, haloalquilo haloalcoxi (Ci-C4) , haloalquil (d-C4)-tio o dialquil (Ci-C4) amino, donde R5 es alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2 stituido con uno o dos grupos amino; (iii) -S ( 0)nNH2/ -S(0)nNH(R6) o -S (0) nN (R6) 2 , en donde cad modo independiente, alquilo C!-C6, alquenilo quiñilo C2-C6/ en donde cada" R6 está opció stituido con fenilo y n es 1 ó 2; (iv) alqui cionalmente sustituido con uno o varios grupos modo independiente, halógeno o hidroxi; (v) ari i-C2) ; o (vi) heteroarilalquilo (Ci-C2) , en d upos arilo y heteroarilo en (v) y (vi) cionalmente sustituidos con uno o varios grupos modo independiente, halógeno, hidroxi, amino, quil Ci-C6-tio, hidroxialquilo (Ci-C6) , aminoalqu , haloalquilo (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) o alquil (Ci-C6) -amino; s -COR o -R5o/ donde R es hidroxi, hidroxiamino, alcoxi Ci-C6/ alqu (Ci-C6)-tio, cicloalquilo C3-C7/ heterocicl C5-C7/ mono- o dialquil {CJ-CQ) -amino o carbo R50 es cualquiera de los cuales puede estar opcio sustituido con uno o varios grupos que son cada modo independiente, halógeno, hidroxi, nitro, al C6/ alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo (Ci-C6) , haloalquil (Ci-C6) -tio o mono- o dialq C6)-amino, cicloalquilo C3-C7, arilo, hete arilalquilo (Ci-C6) , heteroarilalquilo (Ci heterocicloalquilo C5-C7/ donde cada grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo está opcionalmente sustituido c varios grupos que son, de modo indepe halógeno, hidroxi, hidroxiamino, amino, ciano, alquilo Cx-Ce, alquenilo C2-C6, alqui C6, alcoxi Cx-Ce, alquil Ci-C6-tio, hidroxi haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ha (Ci-C3)-tio, mono- o dialquil (Ci-C6)- aminoalquilo (Ci-C6) ; R5 es alquilo Ci-C6/ alquenilo C2-C6 o alquinilo donde cada R5 está opcionalmente sustitu fenilo y alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4; y cada t es, de modo independiente, 1 ó 2; re que (a) el compuesto no sea (i) ácido 6H-selenofeno [2 , 3 -b] pi carboxí1 ico ; y ( i i ) 6H-selenofeno [2 , 3-b] pirrol-5- carboxilato de etilo; y (b) R40 no es fenilo no sustituido cuand lo.

En otra modalidad de la fórmula IC, la ipción proporciona compuestos de la fórmula: v) alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido co ríos grupos que son, de modo independiente, hidroxi; (v) arilalquilo (Ci-C2) ; o teroarilalquilo (Ci-C2) , en donde los grupos teroarilo en (v) y (vi) están opció stituidos con uno o varios grupos que son, dependiente , halógeno, hidroxi, amino, nitro, C6-tio, hidroxialqui lo (Ci-C6) / aminoalquilo loalquilo (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci~C6) o m alquil ( Ci-C6 ) -amino ; s -COR o -R50/ donde R es hidroxi, hidroxiamino , alcoxi Ci-C6/ al C6-carboniloxi , ariloxi, arilalcoxi (Ci- i 2 , en donde Ri y R2 son, d independiente, (i) hidrógeno, (ii) alq C6 , (iii) alquenilo C -C6, (iv) alquinilo R-50 £S donde cada anillo dentro de 50 está opcio sustituido con uno o varios grupos que son cada modo independiente, halógeno, hidroxi, nitro, al C6/ alquenilo C2-C6/ alquinilo C2-C6/ haloalquilo haloalcoxi (Ci-C2) ; hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, nitro, arilalquilo (Ci-C6) / heteroarilalquilo (Ci heterocicloalquilo C5-C7, donde cada grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo está opcionalmente sustituido c varios grupos que son, de modo indepe halógeno, hidroxi , hidroxiamino, amino, ciano, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6/ alqui C6, alcoxi Ci-C6, alquil Ci-C6-tio, hidroxi haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ha (Ci-C3)-tio/ mono- o dialquil {0?-06) - aminoalquilo (0?-06) ; R5 es alquilo Ci-C6/ alquenilo C2-C6 o alquinilo donde cada R5 está opcionalmente sustit fenilo y p es 1 ó 2 ; y Ris es, de modo independiente, hidrógeno, re que (a) el compuesto no sea (i) ácido 6H-selenofeno [2 , 3 -b] pi carboxílico; y ( i i ) 6H-selenofeno [2 , 3-b] pirrol-5- carboxilato de etilo; (b) R no es fenilo no sustituido cuand o.

En un cuarto aspecto, la presente des rciona compuestos de la fórmula: (ID) s sales farmacéuticamente aceptables, donde con uno o varios grupos que son, c independiente, halógeno o hidroxi arilalquilo (Ci-C2) o (vi) heteroaril (Ci-C2) , en donde los grupos arilo y hete en (v) y (vi) están opcionalmente sust con uno o varios grupos que son, independiente, halógeno, hidroxi, amino, alquil Ci-C6-tio, hidroxialqui lo aminoalquilo (Ci-C6) , haloalquilo haloalcoxi (Ci-C6) o mono- o dialquil amino ; S -COR o -R50 donde R es hidroxi, hidroxiamino , alcoxi Ci-C6, al C6-carboniloxi , ariloxi, arilalcoxi (Ci- NRiR2/ en donde Ri y R2 son, d independiente, (i) hidrógeno, (ii) alq amino o carboxi; cualquiera de los cuales puede estar opcio sustituido con uno o varios grupos que son cada modo independiente, halógeno, hidroxi , nitro, al C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo haloalcoxi (Ci-C2) ; alquil (C1-C4) amino, en donde R5 es alquilo C1~CAf alquenilo C2-C4 o alquinilo C2 p es 1 ó 2.

En otra modalidad de la fórmula ID, la ipción proporciona compuestos de la fórmula: (ID) sales farmacéuticamente aceptables, donde -N(RN)- o -S-, donde RN es (i) hidrógeno; (ii) alquil Ci-C6-C opcionalmente sustituido con uno o dos amino; (iii) -S(0)„R6, -S(0)nNH2, -S(0)nNH( S(0)nN(R6)2, en donde cada R6 es, independiente, alquilo Ci-C6, alquenilo hidroxialquilo (Ci-C6) / aminoalquilo (Ci-C6) , h (Ci-C6) , haloalcoxi (QL-C6) o mono- o dialquil ((¾.-( -COR o -R50/ donde R es hidroxi, hidroxiamino, alcoxi Ci-Cg , alqu carboniloxi, ariloxi, arilalcoxi (Ci-C6) o — NRiR2 , Ri y R2 son, de modo independiente, (i) hidróg alquilo (¼-(¼, (iii) alquenilo C2-C6 / (iv) alquini (v) fenilo opcionalmente sustituido con uno o var que son cada uno, de modo independiente, halógeno, amino, nitro, ciano, alquilo Ci-C6, alqueni alquinilo C2-C6 , alcoxi Ci-C6, alquil Ci-C6-tio, h (Ci-Qs) , haloalcoxi (<¾-(¼) , haloalquil ( cicloalquilo C3-C7 / heterocicloalquilo C5-C7 , dialquil (Ci-C6) -amino o carboxi; y R50 es O de modo independiente, halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo haloalquilo (Ci-C2) o haloalcoxi (Ci-C2) ; hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo alcoxi Ci-C6, trifluorometilo o trif luorometox s hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, hidro tro, ciano, -SR5, -S(0)pR5, -S(0)pNH2, -S(0)P 0)pN(R5)2, alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4, a C4, alcoxi C1-C4, alquil (Ci-C4)-tio, haloalqu ), haloalcoxi (Cx-C4) , haloalquil (Ci-C4)-tio dialquil ( Ci-C ) amino , en donde R5 es alquilo Ci-C , alquenilo C2-C4 o alquinil y p es 1 ó 2. sales farmacéuticamente aceptables, donde -N(RN)- o -S-; (i) hidrógeno; (ii) alquil Ci-C6-carbonilo opcionalmente sustit uno o dos grupos amino; (iii) -S(0)„R6 -S(0)nNH2/ -S(0)nNH(R6) o -S(0)nN donde cada R6 es, de modo independiente, al C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6/ en do R6 está opcionalmente sustituido con fenilo ó 2; hidroxialquilo (Ci-C6 ) , aminoalquilo (Ci-C6) , ha (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) o mono- o dialquil amino ; -COR o -R50/ donde es hidroxi, hidroxiamino, alcoxi Ci-C6 / alqui carboniloxi, ariloxi, arilalcoxi (C^-Ce) o - donde Ri y R2 son, de modo independiente, (i) h (ii) alquilo Ci-C6 , (iii) alquenilo C2-C6 / (iv) C2-C6 o (v) fenilo opcionalmente sustituido c varios grupos que son cada uno, de modo indep halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alqui alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C!-C6 , a C6-tio, haloalquilo (¾-¾) , haloalcoxi haloalcjuil (Ci-C6)-tio, cicloalquilo heterocicloalquilo C5-C7 , mono- o dialquil (Ci- o carboxi y cualquiera de los cuales puede estar opció sustituido con uno o varios grupos que son cada modo independiente, halógeno, hidroxi, nitro, al C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo haloalcoxi (Ci-C2) ; hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, ciano alquilo Ci-C6/ alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ci-C6, trifluorometilo o trifluorometoxi ; 4 y R30 son cada uno, de modo independiente, Ri Ri7a es cicloalquilo C3-C7/ arilo, hete arilalquilo (Ci-C6) ; heteroarilalquilo ( heterocicloalquilo C5-C7, en donde cad cicloalquilo, heterocicloalquilo, ar heteroarilo está opcionalmente sustituido c S(0)pR5, -S(0)pNH2/ -S(0)pNHR5/ -S (O) pN (Rs) 2 , - alquilo C1-C10, alquenilo C2-Ci0, alquinilo alcoxi Ci-C6/ alquil (Ci-C6)-tio, haloalquilo haloalcoxi (Ci-C6) , haloalquil (Ci-C6) -tio o dialquil (Ci-C6) -amino, en donde cada R5 es, independiente, alquilo Ci-C6, alquenilo alquinilo C2-C6/ en donde cada R5 está opció sustituido con fenilo y p es 1 ó 2, re que no más de uno de R3, R4 y R30 sea i7; cuando el compuesto no esté conforme a la fórm y RN es metilo, entonces R40 no sea fe sustituido ; cuando el compuesto no esté conforme a la fórn y tanto Z es NH y RN es -C(0)OEt, entonces R3 tienilo o fenilo; y (XC) (XD) sales farmacéuticamente aceptables, donde (RN) - o -S-; (i) hidrógeno; (ii) alquil Ci-C6-carbonilo opcionalmente sustit uno o dos grupos amino; (Üi) -S(0) R -S(0) NH -S(0) NH R ) o -S 0) N (vi) he teroari lalqui lo (Ci-C2) , donde los grupos arilo y heteroarilo en (vi) están opc ionalment e sustituidos o varios grupos que son, de independiente, halógeno, hidroxi , nitro, alquil Ci-C6-tio, hidroxialqui C6) , aminoalquilo (Ci-C6) , haloalquil C6) , haloalcoxi (Ci-C6) o mono- o d ( Ci-Cg ) -amino ; s -COR o -R5o/ donde R es hidroxi, hidroxi amino , alcoxi Ci-C6/ Ci-C6-carboni loxi , ariloxi, arilalcoxi o -NRiR2 , en donde Ri y R2 son, d independiente, (i) hidrógeno, (ii) Ci-C6, (iii) alquenilo C2~C6, (iv) al C2-C6 o (v) fenilo opc i ona lment e sus donde cada anillo dentro de R50 está opcio sustituido con uno o varios grupos que son cada modo independiente, halógeno, hidroxi , nitro, al C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo haloalcoxi (Ci-C2) ; hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, nitro, Ci-C6, al uenilo C2-C6, al uinilo C2-C6, alcox heteroarilo está opcionalmente sustituido c varios grupos que son, de modo indepe halógeno, hidroxi, hidroxiamino, amino, ciano, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alqui C6/ alcoxi Cx-Ce, alquil Ci-C6-tio, hidroxi haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ha (d-C3)-tio, mono- o dialquil (Ci-C6) - aminoalquilo (Ci-C6) ; y R18 es, de modo independiente, hidrógeno, h hidroxi, amino, hidroxiamino, nitro, ciano, S(0)pR5, -S(0)pNH2, -S(0)pNHR5, -S (0) PN (R5) 2 , C1-C10/ alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-Ci0, al C6, alquil (Ci-C6) -tio, haloalquilo haloalcoxi (Ci-C6) , haloalquil (Ci-C6) -tio o dialquil (Ci-C6) -amino , en donde cada R5 es, independiente, alquilo Ci-C6/ alquenilo tienilo o fenilo; y ) el compuesto no sea (i) ácido 6H-selenofeno [2 , 3-b] pirrol-5-carboxílic (ii) 6H-selenofeno [2 , 3-b] pirrol-5-carboxilato de (iii) ácido 4H-selenofeno [3 , 2-b] irrol-5-carboxí1 (iv) 4H-selenofeno [3 , 2-b] irrol-5-carboxilato de y (v) 4H-selenofeno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxilato de e En un sexto aspecto, la presente invención siciones farmacéuticas que comprenden una éuticamente efectiva de un compuesto o sal de cualquiera de los aspectos desde el primero o de la presente invención y un excipiente, dil dor farmacéuticamente aceptable.

En un séptimo aspecto, la presente invención pro prevenir y/o tratar un trastorno neurol En un octavo aspecto, la presente invención os para prevenir y/o tratar un trastorno neuro iátrico que comprenden administrar a un pacient ita una cantidad terapéuticamente efectiva esto de acuerdo con cualquiera de los aspectos ro hasta el quinto de la presente invención, sición de acuerdo con el sexto aspecto de la ción .

La presente invención provee, además, interm sintetizar los compuestos de la presente inven también rutas sintéticas para preparar los compue Ciertos compuestos de la presente invención in idad de la D-aspartato oxidasa (DDO) , una en D-Asp, D-Glu, D-Asn# D-Gln, D-Asp-dimetil-ést -D-Asp. Los métodos para evaluar la actividad in D0 de los compuestos se describen en la public o está opcionalmente sustituido en el endientemente con uno o dos de halógeno, xiamino, nitro, ciano, alquilo Ci-C2, alcoxi lquilo ( C1-C2 ) ; tales compuestos son denominados En otra modalidad de la fórmula (IA) , R3 es hi o, cloro, bromo, hidroxiamino, nitro, ciano, alq alcoxi Ci-C6, alquil Ci-C6-tio, haloalquilo lcoxi (C1-C3) o haloalquil (Ci-C3)-tio; tales co enominados fórmula IA-2.

En otra modalidad de la fórmula (IA) , R3 es hi eno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo Ci-C6, alco lquilo (Ci-C6) / haloalcoxi (Ci-C6) , haloalquil (C C7 cicloalquilo; tales compuestos son denominados En otra modalidad de la fórmula (IA-3) , R3 es En otra modalidad de la fórmula (IA-7) , R3 e compuestos son denominados fórmula IA-9.

En otra modalidad de la fórmula (IA-3), R3 es al ales compuestos son denominados fórmula IA-10.

En otra modalidad de la fórmula (IA-10) , R3 es ; tales compuestos son denominados fórmula IA-11.

En otra modalidad de la fórmula (IA-11) , R3 es compuestos son denominados fórmula IA-12.

En otra modalidad de la fórmula (IA-11) , R3 e compuestos son denominados f rmula IA-13.

En otra modalidad de la fórmula (IA-3) , R3 es hal 2 ) ; tales compuestos son denominados fórmula IA-1 En otra modalidad de la fórmula (IA-14) , uorometilo; tales compuestos son denominados fór En otra modalidad de la fórmula (IA-3) , R3 es na En otra modalidad de la fórmula (IA-3) , R3 e compuestos son denominados fórmula IA-20.

En otra modalidad de la fórmula (IA-3) , alquilo C3-C7; tales compuestos son denominados .

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas - IA-21) , R30 es hidrógeno, halógeno, hidro , nitro, ciano, alquilo Ci-C / alcoxi Ci-C4, alqu haloalquilo (C!-C4) , haloalcoxi (Ci-C4) o haloal o; tales compuestos son denominados fórmula LA-2 En otra modalidad de cualquiera de las fórmula - IA-21), R30 es hidrógeno, halógeno, hidroxi , alcoxi Ci-C3 o mono- o dialquil (Ci-C3) -amin estos son denominados fórmula IA-23.

En una modalidad de la fórmula (IA-22) , R30 es hi compuestos son denominados fórmula IA-24. compuestos son denominados fórmula IA-29.

En una modalidad de la fórmula (IA-22) , R30 es ha ) tales compuestos son denominados fórmula IA-3 En una modalidad de la fórmula (IA-22) , R30 es ha )-tio; tales compuestos son denominados fórmula En una modalidad de la fórmula (IA-31) , uoromet ltio; tales compuestos son denominados .

En una modalidad de la fórmula (IA-22) , R30 e compuestos son denominados fórmula IA-33.

En una modalidad de la fórmula (IA-22) , R30 e compuestos son denominados fórmula IA-34.

En una modalidad de la fórmula (IA-22) , R30 e compuestos son denominados fórmula IA-35.

En otra modalidad de la fórmula (IA) , R3 y R30 independiente, hidrógeno, fluoro, cloro, cicloalquilo C3-C7, bencilo, fenilo, en don alquilo C3-C7, bencilo y fenilo está opció tuido en el anillo independientemente con uno o eno, hidroxi, hidroxiamino, nitro, ciano, alquil i Ci-Cg o haloalquilo (Ci-C2) ; tales compues inados fórmula IA-37.

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas - IA-37) , R40 es -COR; tales compuestos son den la IA-38.

En una modalidad de la fórmula (IA-38) , R es xiamino, alcoxi Ci-C6, alquil Ci-C6-carboniloxi , lcoxi (Ci-C6) o -NRiR2, en donde Ri y R2 son, endiente, (i) hidrógeno, (ii) alquilo Cx-Ce nilo C2-C6, (iv) alquinilo C2-C6 o (v) nalmente sustituido con uno o dos grupos que de modo independiente, halógeno, hidroxi, amino En una modalidad de la fórmula (IA-40) , R es compuestos son denominados fórmula IA-41.

En una modalidad de la fórmula IA-41) , el comp e sus sales farmacéuticamente aceptables; tal enominadas fórmula IA-42.

En una modalidad de la fórmula (IA-42) , la sal de calcio, d-serina (monosodio) , metilamonio , tris, amonio, benetamina, be a, clemizol, deanol, diciclohexilamina, dietan lamina, dietilaminoetanol , epolamina, etan ndiamina, etilpropilamonio, hidrabamina, imida a, magnesio, meglumina, morfolinetanol , pip ina, sodio, trolamina o zinc; tales sal inadas fórmula IA-43.

En otra modalidad de la fórmula (IA-42) , la sa de d-serina (monosodio) , tris, benetamina, be )xiamino tales compuestos son denominados fórmula En una modalidad de cualquiera de las fórmulas - IA-37) , R40 es R50; tales compuestos son den ia IA-47.

En una modalidad de la fórmula (IA-47) , cionado de uiera de los cuales puede estar opcionalmente su no o dos grupos que son cada uno, de modo indepe eno, hidroxi, nitro, alquilo Ci-C6, alquenil nilo C2-C6/ haloalquilo (Ci-C2) o haloalcoxi compuestos son denominados fórmula IA-48.

En una modalidad de la fórmula (IA-47) , cionado de uiera de los cuales puede estar endientemente sustituido con un halógeno compuestos son denominados fórmula IA-50.

En una modalidad de la fórmula (IA-47) cionado de compuestos son denominados fórmula IA-51.

En una modalidad de la fórmula (IA- R50a es hidrógeno o halógeno; tales compues inados fórmula IA-53.

En una modalidad de la fórmula (IA-53), geno; tales compuestos son denominados fórmula I En una modalidad de la fórmula (IA-53) , R50a es h compuestos son denominados fórmula IA-55.

En una modalidad de la fórmula (IA-55) , R50a es compuestos son denominados fórmula IA-56.

En una modalidad de la fórmula (IA-55) , R50a e compuestos son denominados fórmula IA-57.

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas - IA-57) , X es hidrógeno, ciano, fluoro, compuestos son denominados fórmula IA-61.

En una modalidad de la fórmula (IA-58) , X e compuestos son denominados fórmula IA-62.

En una modalidad de la fórmula (IA-58) , X es compuestos son denominados fórmula IA-63.

En una modalidad de la fórmula (IA-58) , X e compuestos son denominados fórmula IA-64.

En una modalidad de la fórmula (IA-58) , uorometilo; tales compuestos son denominados fór En una modalidad de la fórmula (IA-58) , X es al ales compuestos son denominados fórmula IA-66.

En una modalidad de la fórmula (IA-66) , X es al ales compuestos son denominados fórmula IA-67.

En una modalidad de la fórmula (IA-67) , X es compuestos son denominados fórmula IA-68. lamina, dietilaminoetanol, epolamina, etan ndiamina, etilpropilamonio, hidrabamina, imida a, magnesio, meglumina, morfolinetanol , pip ina, sodio, trolamina, litio o zinc; tales s iñadas fórmula IA-71.

En una modalidad de la fórmula (IA-70) , la sal de d-serina (monosodio) , tris, benetamina, be a, clemizol, deanol , diciclohexilamina, dietan lamina, dietilaminoetanol, epolamina, etan ndiamina, etilpropilamonio, hidrabamina, imida a, meglumina, morfolinetanol , piperazina, pir mina; tales sales son denominadas fórmula IA-72.

En una modalidad de la fórmula (IA-70) , la sal de calcio, potasio, tetrametilamonio, amonio, m o sodio; tales sales son denominadas fórmula IA- En una modalidad de la fórmula (IA-70) , la sa geno; tales compuestos son denominados fórmula IB En otra modalidad del segundo aspecto, la des rciona compuestos de la fórmula (IB), en donde Z compuestos son denominados fórmula IB-4.

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas - IB-4) , R40 es -COR-; tales compuestos son den ia IB-5.

En una modalidad de la fórmula (IB-5) , R es xiamino, alcoxi Ci-C6, alquil Ci-C6-carboniloxi , lcoxi (Ci-Cg) o -NRiR2, en donde R2 y R2 son, endiente, (i) hidrógeno, (ii) alquilo Ci-C6 nilo C2-C6, (iv) alquinilo C2-C6 o (v) nalmente sustituido con uno o dos grupos que de modo independiente, halógeno, hidroxi, amino , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6/ alquinilo C2-C6 , alquil Ci-C6-tio, haloalquilo (Ci-C6) , haloalc En una modalidad de fórmula (IB-8) , el compuest s sales farmacéuticamente aceptables; tales s iñadas fórmula IB-9.

En una modalidad de fórmula (IB-9) , la sal es un o, d-serina (monosodio) , potasio, tetrameti amonio, benetamina, benzatina, colina, e l, diciclohexilamina , dietanolamina, diet laminoetanol , epolamina, etanolamina, etilen ropilamonio, hidrabamina, imidazol, 1-lisina, m mina, morfolinetanol , piperazina, piridina, mina, litio o zinc; tales sales son denominadas .

En otra modalidad de la fórmula (IB-9) , la sa de d-serina (monosodio) , tris, benetamina, be a, clemizol, deanol, diciclohexilamina, dietan lamina, dietilaminoetanol , epolamina, etan En otra modalidad de la fórmula (IB-7) , xiamino; tales compuestos son denominados fórmul En una modalidad de cualquiera de las fórmulas - IB-4) , R40 es R50; tales compuestos son den la IB-15.

En una modalidad de la fórmula (IB-15) , cionado de uiera de los cuales puede estar opcionalmente SU no o dos grupos que son cada uno, de modo indepe eno, hidroxi , nitro, alquilo Cx-Cg, alquenil nilo C2-C6, haloalquilo (Ci-C2) o haloalcoxi compuestos son denominados fórmula IB-16. roxi ; tales compuestos son denominados fórmul En una modalidad de la fórmula (IB-15) cionado de O uiera de los cuales pueden estar opcio tuidos, de modo independiente, con un hal xi ; tales compuestos son denominados fórmula IB-l En una modalidad de la fórmula (IB-15) , en donde cionado de tuidos, de modo independiente, con un halóge XÍ ; tales compuestos son denominados fórmula IB-2 En una modalidad de la fórmula (IB-17) , R50 es R50a es hidrógeno o halógeno; tales compues inados fórmula IB-21.

En una modalidad de la fórmula (IB-21) , geno; tales compuestos son denominados fórmula IB En una modalidad de la fórmula (IB-21), R50a es h compuestos son denominados fórmula IB-23.

En una modalidad de la fórmula (IB-23), R50a es compuestos son denominados fórmula IB-24.

En una modalidad de la fórmula (IB-23) , R50a e compuestos son denominados fórmula IB-25. lo Ci-C3; tales compuestos son denominados fórmul En una modalidad de la fórmula (IB-26) , X es hi compuestos son denominados fórmula IB-29.

En una modalidad de la fórmula (IB-26) , X e compuestos son denominados fórmula IB-30.

En una modalidad de la fórmula (IB-26) , X es compuestos son denominados fórmula IB-31.

En una modalidad de la fórmula (IB-26) , X e compuestos son denominados fórmula IB-32.

En una modalidad de la fórmula (IB-26) , uorometilo; tales compuestos son denominados fór En una modalidad de la fórmula (IB-26) , X es al ales compuestos son denominados fórmula IB-34.

En una modalidad de la fórmula (IB-34) , X es compuestos son denominados fórmula IB-35. >, alcoxi C1-C3 o mono- o dialquil (C1-C3) -amin estos son denominados fórmula IB-38.

En una modalidad de la fórmula (IB-37) , R30 es hi compuestos son denominados fórmula IB-39.

En una modalidad de la fórmula (IB-37) , R30 es h compuestos son denominados fórmula IB-40.

En una modalidad de la fórmula (IB-37) , R30 es compuestos son denominados fórmula IB-41.

En una modalidad de la fórmula (IB-37) , R30 e compuestos son denominados fórmula IB-42.

En una modalidad de la fórmula (IB-37) , R30 es al ales compuestos son denominados fórmula IB-43.

En una modalidad de la fórmula (IB-43) , R30 es compuestos son denominados fórmula IB- 4.

En una modalidad de la fórmula (IB-37) , R30 es ha 2) ; tales compuestos son denominados fórmula IB-4 En una modalidad de la fórmula (IB-37) , R30 e compuestos son denominados fórmula IB-50.

En otra modalidad de cualquiera de las fórmula - IB-50) , el compuesto es una de su céuticamente aceptables; tales sales son den la IB-51.

En una modalidad de la fórmula (IB-51) , la sal de calcio, d-serina (monosodio) , metilamonio, tris, amonio, benetamina, be a, clemizol, deanol, diciclohexilamina, dietan lamina, dietilaminoetanol , epolamina, etan ndiamina, etilpropilamonio, hidrabamina, imida a, magnesio, meglumina, morfolinetanol , ip ina, sodio, trolamina, litio o zinc; tales s inadas fórmula IB-52.

En una modalidad de la fórmula (IB-51) , la sa En otra modalidad de la fórmula (IB-51) , la sa de potasio, sodio o litio salt; tales sa iñadas fórmula IB-55.

En una modalidad del tercer aspecto, la des rciona compuestos de la fórmula (IC) , en don geno, halógeno, hidroxi, hidroxiamino, amino, , alquilo C1-C10 alquenilo 2-Cio, alquinilo i C!-Ce, alquil Ci-C6-tio, haloalquilo (Ci-C6) , ha ?) , haloalquil (Ci-C6)-tio, cicloalquilo C3-C7/ o, en donde cada cicloalquilo C3-C7/ bencilo opcionalmente sustituido en el anillo independie uno o dos de halógeno, hidroxi, hidroxiamino, , alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C6 o haloalquilo (Ci-C2 estos son denominados fórmula IC-1.

En otra modalidad de compuestos de la fórmula (I geno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquil droxi; tales compuestos son denominados fórmula I En otra modalidad de compuestos de la fórmula (I drógeno; tales compuestos son denominados fórmula En otra modalidad de compuestos de la fórmula (I año; tales compuestos son denominados fórmula IC- En otra modalidad de compuestos de la fórmula (I lógeno; tales compuestos son denominados fórmula En otra modalidad de compuestos de la fórmula (I uoro; tales compuestos son denominados fórmula IC En otra modalidad de compuestos de la fórmula (I oro; tales compuestos son denominados fórmula IC- En otra modalidad de compuestos de la fórmula (I quilo Ci-C6; tales compuestos son denominados fór En otra modalidad de compuestos de la fórmula (I quilo Ci-C2; tales compuestos son denominados fór ifluorometilo tales compuestos son denominados .

En otra modalidad de compuestos de la fórmula (I aloalcoxi ( Ci-C2 ) ; tales compuestos son den la IC-16 .

En otra modalidad de compuestos de la fórmula (I rifluorometoxi ; tales compuestos son denominados .

En otra modalidad de compuestos de la fórmula (I aloalquil ( Ci-C2 ) -tio; tales compuestos son den la IC-18 .

En otra modalidad de compuestos de la fórmula ( I trifluorometiltio ; tales compuestos son den la IC- 19 .

En otra modalidad de compuestos de la fórmula ( tro; tales compuestos son denominados fórmula IC las (IC) y (IC-1 - IC-21) , R30 es hidrógeno, h XÍ, amino, nitro, alcoxi C1-C3 o mono- o dialquil ; tales compuestos son denominados fórmula IC-23.

En una modalidad de compuestos de la fórmula (IC drógeno; tales compuestos son denominados fórmula En otra modalidad de compuestos de la fórmula S halógeno; tales compuestos son denominados fóri En otra modalidad de compuestos de la fórmula S metilo; tales compuestos son denominados fórmul En otra modalidad de compuestos de la fórmula S etilo; tales compuestos son denominados fórmula En otra modalidad de compuestos de la fórmula S alcoxi Ci-C2; tales compuestos son denominados .

En otra modalidad de compuestos de la fórmula En otra modalidad de compuestos de la fórmula s nitro; tales compuestos son denominados fórmula En otra modalidad de compuestos de la fórmula s amino; tales compuestos son denominados fórmula En otra modalidad de compuestos de la fórmula s ciano; tales compuestos son denominados fórmula En una modalidad de fórmula (IC) , R30 y R4 son, endiente, hidrógeno fluoro, cloro, bromo, hidro , ciano, alquilo C3-C4, alcoxi C1-C4, alquil C lquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) y haloalquil tales compuestos son denominados fórmula IC-36.

En otra modalidad de la fórmula (IC) , R30 es hi eno, hidroxi, amino, nitro, alcoxi C1-C3 o uil (C1-C3) -amino ,* y R4 es hidrógeno, halógeno, xiamino, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C10, las (IC) y (IC-1 - IC-37) , R40 es -COR; tales co enominados fórmula IC-38.

En una modalidad de la fórmula (IC-38) , R es xiamino, alcoxi Ci-C6/ alquil Ci-C6-carboniloxi , lcoxi (Ci-C6) o -NRiR2/ en donde Rx y R2 son, endiente, (i) hidrógeno, (ii) alquilo Ci-C6 nilo C2-C6, (iv) alquinilo C2-C6 o (v) nalmente sustituido con uno o dos grupos que de modo independiente, halógeno, hidroxi, amino , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6/ alquinilo C2-C6 , alquil d-C6-tio, haloalquilo (Ci~C6) , haloalc haloalquil (Ci-C6)-tio, cicloalquilo ocicloalquilo C5-C7, mono- o dialquil (Ci-C6)- xi ; tales compuestos son denominados fórmula IC-3 En una modalidad de fórmula (IC-38) , R es xiamino, alcoxi Ci-C2 o -NR]R2 donde Ri y R2 son, metilamonio, tris, amonio, benetamina, be a, clemizol, deanol, diciclohexilamina, dietan lamina, dietilaminoetanol , epolamina, etan ndiamina, etilpropilamonio, hidrabamina, imida a, magnesio, meglumina, morfolinetanol , pip ina, sodio, trolamina, litio o zinc; tales s iñadas fórmula IC-43.

En otra modalidad de la fórmula (IC-42) , la sa de d-serina (monosodio) , tris, benetamina, be a, clemizol, deanol, diciclohexilamina, dietan lamina, dietilaminoetanol , epolamina, etan ndiamina, etilpropilamonio, hidrabamina, imida a, meglumina, morfolinetanol , piperazina, pir mina; tales compuestos son denominados fórmula I En otra modalidad de la fórmula (IC-42) , la sa de calcio, potasio, tetrametilamonio, amonio, m En una modalidad fórmula (IC-48) :cionado de iera de los cuales puede estar opcionalmente su o o dos grupos que son cada uno, de modo indepe eno, hidroxi, nitro, alquilo Ci-C6/ alquenil nilo C2-C6/ haloalquilo (Ci-C2) o haloalcoxi compuestos son denominados fórmula IC-49.

En otra modalidad de la fórmula (IC-48) , cionado de uiera de los cuales puede estar opc endientemente sustituido con un halógeno o compuestos son denominados fórmula IC-51.

En otra modalidad de la fórmula (IC-48) , eionado de s compuestos son denominados fórmula IC-52.

En otra modalidad de la fórmula (IC-48) , eionado de En una modalidad de la fórmula (IC-54) , geno; tales compuestos son denominados fórmula IC En una modalidad de la fórmula (IC-54), R50a es h compuestos son denominados fórmula IC-56.

En una modalidad de la fórmula (IC-56) , R50a es compuestos son denominados fórmula IC-57.

En una modalidad de la fórmula (IC-56) , R50a e compuestos son denominados fórmula IC-58.

En una modalidad de compuestos de cualquiera las (IC) y (IC-1 - IC-58) , X es hidrógeno, o, cloro, trifluorometilo o alquilo Ci-C6 estos son denominados fórmula IC-59.

En otra modalidad de compuestos de cualquiera las (IC) y (IC-1 - IC-58) , X es ciano, fluoro uorometilo o alquilo Ci-C6; tales compues inados fórmula IC-60. compuestos son denominados fórmula IC-64.

En otra modalidad de la fórmula (IC-59) , X e compuestos son denominados fórmula IC-65.

En otra modalidad de la fórmula (IC-59) , uorometilo; tales compuestos son denominados fór En otra modalidad de la fórmula (IC-59) , X es al ales compuestos son denominados fórmula IC-67.

En otra modalidad de la fórmula (IC-67), X es compuestos son denominados fórmula IC-68.

En otra modalidad de la fórmula (IC-67) , X e compuestos son denominados fórmula IC-69.

En una modalidad de compuestos de cualquiera las (IC) y (IC-1 - IC-69) , el compuesto es un farmacéuticamente aceptables; tales sal inadas fórmula IC-70.

En una modalidad de fórmula (IC-70) , la sal es serina (monosodio) , tris, benetamina, benzatina, zol, deanol, diciclohexilamina, dietan lamina, dietilaminoetanol , epolamina, etan ndiamina, etilpropilamonio, hidrabamina, imida a, meglumina, morfolinetanol , piperazina, pir mina; tales sales son denominadas fórmula IC-72.

En una modalidad de fórmula (IC-70) , la sal es lcio, potasio, tetrametilamonio, amonio, magnesi io; tales sales son denominadas fórmula IC-73.

En una modalidad de fórmula (IC-70) , la sal es otasio, sodio o litio; tales sales son den la IC-74.

En una modalidad del cuarto aspecto, la des rciona compuestos de la fórmula (ID) , en donde -; tales compuestos son denominados fórmula ID-1. la ID-5.

En una modalidad de la fórmula (ID-5) , R es xiamino, alcoxi . Ci-C6 , alquil Cx-Ce-carboniloxi , lcoxi (Ci-C6) o -NRiR2/ en donde Ri y R2 son, endiente, (i) hidrógeno, (ii) alquilo Ci-C6 nilo C2-C6, (iv) alquinilo C2-C6 o (v) nalmente sustituido con uno o dos grupos que de modo independiente, halógeno, hidroxi, amino , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , alquil Ci-C6-tio, haloalquilo (Ci-C6) , haloalc haloalquil (Ci-C6)-tio, cicloalquilo ocicloalquilo C5-C7, mono- o dialquil (Ci-C6) - xi; tales compuestos son denominados fórmula ID-6 En una modalidad de fórmula (ID-5) , R es xiamino, alcoxi Cx-C2 o -NRiR2 donde Ri y R2 son, endiente, hidrógeno o alquilo Ci-C2; tales compue I, diciclohexilamina, dietanolamina, diet laminoetanol , epolamina, etanolamina, etilen ropilamonio, hidrabamina, imidazol, 1-lisina, m mina, morfolinetanol , piperazina, piridina, mina, litio o zinc; tales sales son denominadas .

En una modalidad de fórmula (ID-9) , la sal es un iña (monosodio) , tris, benetamina, benzatina, zol, deanol , diciclohexilamina, dietan lamina, dietilaminoetanol , epolamina, etan ndiamina, etilpropilamonio, hidrabamina, imida a, meglumina, morfolinetanol , piperazina, pir mina; tales sales son denominadas fórmula ID-11.

En una modalidad de fórmula (ID-9) , la sal es un o, potasio, tetrametilamonio , amonio, magnesio, ; tales sales son denominadas fórmula ID-12. cionado de uiera de los cuales puede estar opcionalmente su no o dos grupos que son cada uno, de modo indepe eno, hidroxi, nitro, alquilo Ci-C6, alquenil nilo C2-C6, haloalquilo (Ci-C2) o haloalcoxi compuestos son denominados fórmula ID-16.

En una modalidad de fórmula (ID-15) , R cionado de uiera de los cuales puede estar opci uiera de los cuales puede estar endientemente sustituido con un halógeno compuestos son denominados fórmula ID-18.

En una modalidad de fórmula (ID-15) , :cionado de s compuestos son denominados fórmula ID-19.

En otra modalidad de la fórmula (ID-15) , cionado de En una modalidad de fórmula (ID-21) , R50a es hi compuestos son denominados fórmula ID-22.

En una modalidad de fórmula (ID-21) , R50a es h compuestos son denominados fórmula ID-23.

En una modalidad de fórmula (ID-23), R50a es compuestos son denominados fórmula ID-24.

En una modalidad de fórmula (ID-23) , R50a es clor estos son denominados fórmula ID-25.

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas - ID-25) , X es hidrógeno, ciano, fluoro, uorometilo o alquilo Ci-C6; tales compues inados fórmula ID-26.

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas - ID-25) , X es ciano, fluoro, cloro, trifluoro lo Ci-C6; tales compuestos son denominados fórmul En una modalidad de cualquiera de las fórmulas estos son denominados fórmula ID-32.

En una modalidad de fórmula (ID-26) , uorometilo; tales compuestos son denominados fór En una modalidad de fórmula (ID-26) , X es alqui compuestos son denominados fórmula ID-34.

En una modalidad de fórmula (ID-34) , X es metil estos son denominados fórmula ID-35.

En una modalidad de fórmula (ID-34) , X es etil estos son denominados fórmula ID-36.

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas - ID-36) , R30 es hidrógeno, halógeno, hidro , nitro, ciano, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, alqu haloalquilo (Ci-C4) , haloalcoxi (Ci-C4) y haloalq io; tales compuestos son denominados fórmula 10-3 En una modalidad de fórmula (ID-37) , R30 es hi En una modalidad de fórmula (ID-42) , R30 es metox estos son denominados fórmula ID-43.

En una modalidad de fórmula (ID-37) , R30 es ha ) ; tales compuestos son denominados fórmula ID-44 En una modalidad de fórmula (ID-37) , R30 es ha )-tio; tales compuestos son denominados fórmula En una modalidad de fórmula (ID-45) , uorometiltio; tales compuestos son denominados En una modalidad de fórmula (ID-37) , R3o es nitr estos son denominados fórmula ID-47.

En una modalidad de fórmula (ID-37) , R30 es amin estos son denominados fórmula ID-48.

En una modalidad de fórmula (ID-37) , R30 es cian estos son denominados fórmula ID-49.

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas mina, morfolinetanol , piperazina, piridina, mina, litio o zinc; tales sales son denominadas .

En una modalidad de fórmula (ID-50) , la sal es serina (monosodio) , tris, benetamina, benzatina, zol, deanol , diciclohexilamina , dietan lamina, dietilaminoetanol , epolamina, etan ndiamina, etilpropilamonio, hidrabamina, imida a, meglumina, morfolinetanol , piperazina, pir mina; tales sales son denominadas fórmula ID-52.

En una modalidad de fórmula (ID-50) , la sal es lcio, potasio, tetrametilamonio, amonio, magnesi io; tales sales son denominadas fórmula ID-53.

En una modalidad de fórmula (ID-50) , la sal es otasio, sodio o litio; tales sales son den la ID-54. geno, halógeno, hidroxi, hidroxiamino, amino, , alquilo C1-C10, alquenilo C2-Ci0, alquinilo i Ci-Ce, alquil Ci-C6-tio, haloalquilo (Ci-C6) , ha s ) i haloalquil (Ci-C6)-tio, cicloalquilo C3-C7, o, en donde cicloalquilo C3-C7/ bencilo y fenilo está opcio tuido en el anillo independientemente con uno eno, hidroxi, hidroxiamino, nitro, ciano, alqui i Ci-C6 o haloalquilo (Ci-C2) ; y R4, cuando está p Ídrógeno, halógeno, hidroxi, hidroxiamino, amino , alquilo C1-C10, alquenilo C2-Ci0/ alquinilo i Ci-C6/ alquil Ci-C6-tio, haloalquilo (Cx-C6) , ha S ) , haloalquil (Ci~C6)-tio, cicloalquilo C3-C7/ o, donde cicloalquilo C3-C7, bencilo y fenilo está opcio tuido en el anillo independientemente con uno rciona los compuestos de la fórmula (XD) .

En una modalidad de las fórmulas (XA) y (XC) , ya uando está presente , es hidrógeno, halógeno, , ciano, alquilo Ci-C6/ alcoxi Ci-C6, haloalquilo lcoxi (Ci-C6) , haloalquil (Ci-C6)-tio o alquilo; tales compuestos son denominados fórmu (XC-1) , respectivamente.

En una modalidad de las fórmulas (XA) y (XC) , ya uando está presente, es hidroxi; tales compue inados fórmulas (XA-2) y (XC-2) , respectivamente.

En otra modalidad de las fórmulas (XA) y (XC) , y cuando está presente, es hidrógeno; tales compue inados fórmulas (XA-3) y (XC-3) , respectivamente.

En otra modalidad de las fórmulas (XA) y (XC) , y cuando está presente, es ciano; tales compue inados fórmulas (XA-4) y (XC-4) , respectivamente.

En otra modalidad de las fórmulas (XA) y (XC) , cuando está presente, es alquilo Ci-C6; tales co enominados fórmulas (XA-8) y (XC-8) , respect ivam En una modalidad de las fórmulas (XA-8) y (XC-8) R4, cuando está presente, es alquilo C!-C2 estos son denominados fórmulas (XA-9) y ctivamente .

En una modalidad de las fórmulas (XA-9) y (XC-9) R4, cuando está presente, es metilo; tales compue inados fórmulas (XA-10) y (XC-10) , respectivamen En otra modalidad de las fórmulas (XA-9) y (X 3 o R4/ cuando está presente, es etilo; tales co enominados fórmulas (XA-11) y (XC-11) , respectiv En otra modalidad de las fórmulas (XA) y (XC) , t cuando está presente, es haloalquilo (Ci-C2) estos son denominados fórmulas (XA-12) y En una modalidad de las fórmulas (XA-14) y (XC 3 o R4/ cuando está presente, es trifluorometox iestos son denominados fórmulas (XA-15) y ctivamente .

En otra modalidad de las fórmulas (XA) y (XC) , cuando está presente, es haloalquil (Ci-C2)-ti estos son denominados fórmulas (XA-16) y ctivamente .

En una modalidad de las fórmulas (XA-16) y (XC 3 o R4, cuando está presente, es trifluorometilti estos son denominados fórmulas (XA-17) y ctivamente .

En otra modalidad de las fórmulas (XA) y (XC) , , cuando está presente, es nitro; tales compue inados fórmulas (XA-18) y (XC-18) , respectivamen En otra modalidad de las fórmulas (XA) y (XC) , ativamente.

En otra modalidad de las fórmulas (XB-20) y (XD drógeno; tales compuestos son denominados fórmu (XD-22) , respectivamente.

En otra modalidad de las fórmulas (XB) y (XD) , compuestos son denominados fórmulas (XB-23) y ctivamente .

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (XA-1) - (XA-19) , (XB-20) - (XB-23), (XC-1) - ( 0) - (XD-23) , R40 es -COR; tales compues inados fórmulas (XA-24) - (XD-24) , respectivament En una modalidad de cualquiera de las fórmulas ( 4) , R es hidroxi, hidroxiamino, alcoxi Ci-C2 Ri y R2 son, de modo independiente, hidrógeno o ; tales compuestos son denominados fórmulas ( 5) , respectivamente. sodio) , potasio, tetrameti1amonio, tris, amina, benzatina, colina, clemizol, zlohexilamina, dietanolamina , diet laminoetanol , epolamina, etanolamina, etilen ropilamonio, hidrabamina, imidazol, 1-lisina, m mina, morfolinetanol , piperazina, piridina, mina o zinc; tales compuestos son denominados 8) - (XD-28) , respectivamente.

En otra modalidad de cualquiera de las fórmulas XD-24) , R es hidroxiamino; tales compues inados fórmulas (XA-29) - (XD-29) , respectivamen En otra modalidad de cualquiera de las fórmula (XA-1) - (XA-19) , (XB-20) - (XB-23) , (XC-1) - ( 0) - (XD-23) , R40 es R50; tales compuestos son den las (XA-30) - (XD-30) , respectivamente.

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas ( En otra modalidad de cualquiera de las fórmulas -31) , R50 está seleccionado de compuestos son denominados fórmulas (XA-32) ctivamente .

En una modalidad de cualquiera de las fórmula 1) , R50 es R5oa es hidrógeno o halógeno; tales compues inados fórmulas (XA-33) - (XD-33) , respectivament En una modalidad de cualquiera de las fórmulas -35) , R5oa es cloro; tales compuestos son den las (XA-37) - (XD-37) , respectivamente.

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (XA-1) - (XA-19) , (XA-24) - (XA-37), (XB-20) -) - (XC-19) , (XC-24) - (XC-37) y (XD-20) - (XD-3 geno, ciano, fluoro, cloro, trifluorometilo o al ales compuestos son denominados fórmulas (XA-38) respectivamente , En una modalidad de cualquiera de las fórmulas { 8) , X es hidrógeno; tales compuestos son den las (XA-39) - (XD-39) , respectivamente.

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas ( 8) , X es ciano; tales compuestos son den las (XA-40) - (XD-40) , respectivamente.

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas ( 8) , X es fluoro; tales compuestos son den ias (XA-44) - (XD-44) , respectivamente.

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas ( 4) , X es metilo; tales compuestos son den ias (XA-45) - (XD-45) , respectivamente.

En otra modalidad de cualquiera de las fórmulas D-44) , en donde X es etilo; tales compues inados fórmulas (XA-46) - (XD-46), respectivament En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (XA-1) - (XA-19) , (XA-24) - (XA-46) , (XB-20) - ) - (XC-19), (XC-24) - (XC-46) y (XD-20) - (XD idrógeno, halógeno, hidroxiamino, amino, nitro, lo Cx-C6, alcoxi Ci-C6, alquil Ci-C6-tio, haloalq haloalcoxi (0?-03) y haloalquil (Ci-C3)-tio estos son denominados fórmulas (XA-47) ctivamente .

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas D-47) , R30 es etilo; tales compuestos son den las (XA-51) - (XD-51) , respectivamente .

En otra modalidad de cualquiera de las fórmulas XD-47) , R30 es alcoxi 0?-02; tales compues inados fórmulas (XA-52) - (XD-52) , respectivamen En una modalidad de cualquiera de las fórmulas ( 2), R3o es metoxi; tales compuestos son den las (XA-53) - (XD-53) , respectivamente.

En otra modalidad de cualquiera de las fórmulas D-47) , R30 es haloalcoxi (C!-C2) ; tales compue inados fórmulas (XA-54) - (XD-54) , respectivamen En otra modalidad de cualquiera de las fórmulas -47) , R30 es haloalquil (Ci-C2) -tío; tales compue inados fórmulas (XA-55) - (XD-55) , respectivamen En una modalidad de cualquiera de las fórmulas 5) , R30 es trifluorometiltio; tales compues las (XA-59) - (XD-59) , respectivamente.

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (XA-1) - (XA-19), (XA-24) - (XA-59), (XB-20) -) - (XC-19), (XC-24) - (XC-59) y (XD-20) - (XD esto es una de sus sales farmacéuticamente ace compuestos son denominados fórmulas (XA-60) -ctivamente .

En una modalidad de cualquiera de las fórmulas ( 0) , el compuesto es una sal de calcio, sodio) , potasio, tetrametilamonio, tris, amina, benzatina, colina, clemizol, lohexilamina, dietanolamina, diet laminoetanol , epolamina, etanolamina, etilen ropilamonio, hidrabamina, imidazol, 1-lisina, m mina, morfolinetanol , piperazina, piridina, mina, litio o zinc; tales compuestos son den ctivamente .

En otra modalidad de cualquiera de las fórmulas O-60) , el compuesto es una sal de calcio, metilamonio, amonio, magnesio, litio o sodio iestos son denominados fórmulas (XA-63) - ctivamente .

En otra modalidad de cualquiera de las fórmulas -60) , el compuesto es una sal de potasio, sodio compuestos son denominados fórmulas (XA-64) - ctivamente .

En una modalidad del sexto aspecto, la ipción proporciona composiciones que también co o varios agentes, de utilidad en la prevención miento de un trastorno neurológico o psiquiátric siciones se denominan composición 6-1.

En otra% modalidad del sexto aspecto, la inan composición 6-3.

En otra modalidad del sexto aspecto, la ipción proporciona composiciones de acuerdo sición 6-3 donde los D-aminoácidos o su deriva serina, D-serina o un análogo de D-serina siciones se denominan composición 6-4.

En otra modalidad del sexto aspecto, la ipción proporciona composiciones de acuerdo sición 6-4, en donde el D-aminoácido o su deriva a; tales composiciones se denominan composición 6 En otra modalidad del sexto aspecto, la ipción proporciona composiciones de acuerdo sición 6-4, en donde el D-aminoácido o su deriva go de D-serina; tales composiciones se d sición 6-6.

En otra modalidad del sexto aspecto, la En otra modalidad del sexto aspecto, la ipción proporciona composiciones de acuerdo sición 6-8, en donde el antipsicótico iazina; tales composiciones se denominan compos En otra modalidad del sexto aspecto, la ipción proporciona composiciones de acuerdo sición 6-9, en donde la fenotiazina es clorpr composiciones se denominan composición 6-10.

En otra modalidad del sexto aspecto, la ipción proporciona composiciones de acuerdo sición 6-8, en donde el antipsicótico ofenona; tales composiciones se denominan compos En otra modalidad del sexto aspecto, la ipción proporciona composiciones de acuerdo sición 6-13, en donde el antipsicótico atípi cionado de clozapina, olanzapina, zipr ridona y quetiapina; tales composiciones se d sición 6-14.

En otra modalidad del sexto aspecto, la ipción proporciona composiciones de acuer uiera de las composiciones 6-1 - 6-14, en donde de uno o varios agentes es un anticolinérgic siciones se denominan composición 6-15.

En otra modalidad del sexto aspecto, la ipción proporciona composiciones de acuerdo sición 6-15, en donde el anticolinérgico es t ezilo; tales composiciones se denominan compos En otra modalidad del sexto aspecto, la ipción proporciona composiciones de acuer S agentes están contenidos dentro de una segun nidad de dosis; tales composiciones se d sición 6-18.

En otra modalidad del sexto aspecto, la ripción proporciona composiciones de acuer uiera de las composiciones 6-1 - 6-18, en sición está contenida dentro de un env ucciones para usar la composición; tales compo nominan composición 6-19. ompuestos de la presente invención pueden exis rmaco . Los profármacos de los compuestos de cu os aspectos de la presente invención también s rar usando metodologías sintéticas conocidas nas versadas en el arte.

Los kits del séptimo aspecto de la presente i en agentes para prevenir y/o tratar tr ucciones para el uso del kit, y en ciertas mod os mismos, instrucciones para usar los compone para tratar o prevenir trastornos neurológi iátricos .

Los kits de la presente invención son p céuticos envasados. El producto farmacéutico ende un compuesto de la presente invención, por una composición del compuesto y un portador, ex luyente farmacéuticamente aceptable, y opcionalm s agentes adicionales útiles en la prevención miento de un trastorno neurológico y psiqu én, en ciertas modalidades, como una composi e y un portador, excipiente o diluyente. ctos farmacéuticos envasados incluyen instrucci can cómo usar el producto para tratar uno ornos neurológicos o psiquiátricos. ción provee métodos donde el trastorno neurol iátrico es demencia; los métodos se designan "m En otra modalidad del octavo aspecto, la ción provee métodos para el método 8-3, d cia es demencia senil; los métodos se designan En otra modalidad del octavo aspecto, la ción provee métodos para el método 8-3, d cia es demencia asociada con enfermedad de Al étodos se designan "método 8-5" .

En otra modalidad del octavo aspecto, la ción provee métodos donde el trastorno neuro iátrico es un trastorno bipolar; los métodos se do 8-6" .

En otra modalidad del octavo aspecto, la donde el compuesto, sal o composición se admini ral los métodos se designan "método 8-9".

En otra modalidad del octavo aspecto, la ción provee métodos para cualquiera de los métod donde el compuesto, sal o composición se provee lación de liberación sostenida; los métodos se do 8-10" .

En otra modalidad del octavo aspecto, la ción provee métodos para cualquiera de los métod que además comprenden administrar uno o más s en la prevención y/o el tratamiento de un t lógico y psiquiátrico; los métodos se designan En otra modalidad del octavo aspecto, la ción provee métodos para el método 8-11, d istración se realiza en forma simultánea; los mé nan "método 8-14" .

En una modalidad del noveno aspecto, la ación provee composiciones, que además comprende gentes útiles en la prevención y/o el tratamien orno neurológico y psiquiátrico; las composic nan "composición 9-1" .

En otra modalidad del noveno aspecto, la ción provee composiciones, que además comprend gentes útiles en la prevención y/o el tratamien orno neurológico y psiquiátrico, donde el com el mismo y el uno o más agentes están contenido a misma forma de dosis unitaria; las composic nan "composición 9-2".

En otra modalidad del noveno aspecto, la ción provee composiciones, que además comprend gentes útiles en la prevención y/o el tratamien tuyente con el resto principal (por ejemplo, unido a través del átomo de azufre) . Por eje tuyente wRi6-alquilo (Ci-C6) " implica un grupo "Ri sto principal por medio de un grupo alquilo, tal íe en la presente; en consecuencia, en enlace principal y el grupo Ri6-alquilo (Ci-C6) es a un 1 grupo alquilo. En otro ejemplo, el sustituye l (Ci-Cel-tio, implica un grupo Ri6-alquilo (Ci- se observó previamente unido al resto principal átomo de azufre; en consecuencia, en enlace principal y el grupo R16-alquil (Cx-C6) -tío es de azufre que, a su vez, está unido al carbó alquilo.

La expresión "opcionalmente sustituido" tal com a presente, implica que el resto mencionado sustituyente en cualquier átomo sustituible, e o con una estructura principal) y en consecuen tener hasta 5 grupos opcionalmente sustituidos.

El término "alquenilo" tal como se usa en la p ea un hidrocarburo de cadena lineal o ramifi ene de 2 a 10 carbonos, a menos que se defina a y que contiene al menos un enlace doble de no. Los ejemplos representativos de alquenilo i sin limitación, etenilo, 2-propenilo, 2-nilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-he il-l-heptenilo y 3-decenilo.

El término "alcoxi" tal como se usa en la p ca un grupo alquilo, tal como se define en la p al resto molecular principal a través de un no. Los ejemplos representativos de alcoxi i sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi , 2-i , ter-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. nte, unido al resto molecular principal a trav alquilo, tal como se define en la presen íos representativos de alcoxialquilo incluyen, ación, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metox imetilo .

El término "alcoxicarbonilo" tal como se us nte, implica un grupo alcoxi, tal como se defi nte, unido al resto molecular principal a trav carbonilo, tal como se define en la prese íos representativos de alcoxicarbonilo incluy limitación, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo icarbonilo .

El término "alcoxicarbonilalquilo" tal como se U nte, implica un grupo alcoxicarbonilo, tal e en la presente, unido al resto molecular pri s de un grupo alquilo, tal como se define io, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-but lo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-meti imetilpentilo, 2 , 3-dimetilpentilo, n-heptilo, n ilo y n-decilo.

El término "alquilamino" tal como se usa en la p ca un grupo alquilo, tal como se define en la p al resto molecular principal a través de un Los ejemplos representativos de grupos alq yen, pero sin limitación, metilamino, propilamin amino - El término alquilcarbonilo" tal como se us nte, implica un grupo alquilo, tal como se defi nte, unido al resto molecular principal a trav carbonilo, tal como se define en la prese íos representativos de alquilcarbonilo incluy limitación, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-di El término "alquilcarboniloxi" tal como se us nte, implica un grupo alquilcarbonilo, tal e en la presente, unido al resto molecular pri s de un átomo de oxígeno. Los ejemplos represe alquilcarboniloxi incluyen, pero sin lim loxi, etilcarboniloxi y ter-butilcarboniloxi .

El término "alcoxisulfonilo" tal como se us nte, implica un grupo alcoxi, tal como se defi nte, unido al resto molecular principal a trav sulfonilo, tal como se define en la prese íos representativos de alcoxisulfonilo incluy limitación, metoxisulfonilo, etoxisulfon xisulfonilo .

El término "alquiltio" tal como se usa en la p ca un grupo alquilo, tal como se define en la p al resto molecular principal a través de un El término "alquinilo" tal como se usa en la p ea un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ra ontiene de 2 a 10 átomos de carbono, a menos a de otra manera y que contiene al menos un e de carbono-carbono. Los ejemplos representat nilo incluyen, pero sin limitación, acetilen nilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-bu El término "amidino" tal como se usa en la ca un grupo -C(NH)NH2.

El término uamino" tal como se usa en la p ca un grupo -NH2.

El término "aminoalquilo" tal como se usa nte, implica al menos un grupo amino, tal como s a presente, está unido al resto molecular pri s de un grupo alquilo, tal como se define nte. Los ejemplos representativos de hidrox o fusionado con un grupo cicloalquenilo o u o fusionado con otro grupo fenilo. Los sentativos del anillo arilo bicíclico incluyen, ación, 2 , 3-dihidro-lH-indenilo, lH-indenilo, ihidronaftalenilo y 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalen o arilo tricíclico consiste en el anillo arilo b nado con un grupo cicloalquilo o el anill lico fusionado con un grupo cicloalquilo o e bicíclico fusionado con otro grupo fenilo. Los sentativos de anillo arilo tricíclico incluyen, ación, antracenilo, azulenilo, 9 , 10-dihidroantr enilo y 4b , 8a , 9 , 10-tetrahidrofenantrenilo .

El término "arilalcoxi" tal como se usa en la p ca un grupo arilo, tal como se define en la p al resto molecular principal a través de u i, tal como se define en la presente. Los ca un grupo arilo, tal como se define en la p al resto molecular principal a través de u lo, tal como se define en la presente. Los sentativos de arilalquilo incluyen, pero sin lim lo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y 2-naft-2-ileti El término "alquilarilo" , tal como se usa nte, implica un residuo de arilo que tiene uno s alquilo unidos. Los ejemplos son tolilo y mesit Los términos ^carbamoílo" y "carboxamido" tal n la presente implican un grupo -C(0)NH2.

El término "carbonilo" tal como se usa en la p ca un grupo -C(0)-.

El término "carboxi" tal como se usa en la p ca un grupo -C02H.

El término "carboxialcoxi" tal como se usa nte, implica un grupo carboxi, tal como se defi íos representativos de carboxialquilo incluyen, ación, carboximetilo, 2-carboxietilo y 3-carboxip El término "ciano" tal como se usa en la p ca un grupo -CN.

El término "cianoalquilo" tal como se usa nte, implica un grupo ciano, tal como se defin nte, unido al resto molecular principal a trav alquilo, tal como se define en la presen íos representativos de cianoalquilo incluyen, ación, cianometilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo El término "cicloalquilo" tal como se usa nte, implica un sistema de anillos monoc licos o tricíclicos que tiene sólo átomos de ca anillos. Los sistemas de anillos monocíclico lificados por un grupo hidrocarbonado cíclico contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los eje 1? [2,2,1] heptano, biciclo [2,2,2 1? [3 , 2 , 2] nonano, biciclo [3,3,1] nonano 1o [4 , 2 , 1] nonano . Los sistemas de anillos tri ejemplificados por un sistema de anillos bicíc dos átomos de carbono no adyacentes del lico están ligados por un enlace o un puente a ntre uno y tres átomos de carbono. Los sentativos de sistemas de anillos tricíclicos i sin limitación, triciclo [3 , 3 , 1 , O3, 7] non cio [3 , 3 , 1 , l3'7] decano (adamantano) .

El término "dialquilamino" tal como se usa nte, implica dos grupos alquilo, cada uno sele endientemente y tal como se define en la present esto molecular principal a través de un á geno. Los ejemplos representativos de grupos alq yen, pero sin limitación, dimet alcoxi, tal como se define en la presente. Los sentativos de haloalcoxi incluyen, pero sin lim metoxi, 2-fluoroetoxi , trifluorometox fluoroetoxi .

El término "haloalquilo" tal como se usa en la p ca al menos un halógeno, tal como se defin nte, unido al resto molecular principal a trav alquilo, tal como se define en la presen íos representativos de haloalquilo incluyen, ación, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluor fluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo .

El término "haloalquiltio" tal como se usa nte, implica un grupo haloalquilo, tal como se d resente, unido al resto molecular principal a t omo de azufre.

El término "heterocicloalquilo" tal como se us anillo de 6 ó 7 miembros contiene cero, un es dobles y uno, dos o tres heteroátomos selec grupo que consiste en 0, N y S. El het íclico está conectado con el resto molecular pri s de cualquier átomo de carbono o cualquier geno contenido dentro del heterociclo monocíel íos representativos del heterociclo mon yen, pero sin limitación, azetidinilo, az dinilo, diazepanilo, 1 , 3-dioxanilo, 1,3-diox itiolanilo, 1 , 3-ditianilo, imidaz zolidinilo, isotiazolinilo, isotiazol zolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiaz azolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piper idinilo, piranilo, pirazolinilo , pirazol linilo, pirrolidinilo, tetrahidrof hidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazol molecular principal a través de cualquier á no o cualquier átomo de nitrógeno contenido de ocíelo bicíclico. Los ejemplos represéntat ocíelo bicíclico incluyen, pero sin limitació dioxolilo, 1 , 3-benzoditiolilo, 2,3-dihi dioxinilo, 2 , 3-dihidro-l-benzofuranilo, 2,3-di tienilo, 2 , 3-dihidro-lH-indolilo y hidroquinolinilo . El heterociclo tricíclico ocíelo bicíclico fusionado con un fenilo ocíelo bicíclico fusionado con un cicloalquil ocíelo bicíclico fusionado con un cicloalqueni ocíelo bicíclico fusionado con un het íclico o a heterociclo bicíclico fusionado oarilo monocíclico. El heterociclo tricícli tado con el resto molecular principal a tr uier átomo de carbono o cualquier átomo de n S y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitr almente un átomo de oxígeno o de azufre. El añi >ros consiste en tres enlaces dobles y uno, dos, o átomos de nitrógeno. El heteroarilo de 5 ó 6 conectado con el resto molecular principal a t uier átomo de carbono o cualquier átomo de n nido dentro del heteroarilo. Los sentativos de heteroarilo monocíclico incluyen, ación, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isoti azolilo, oxazolilo, piridinilo, pirid idinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetr azolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazolilo y tri heteroarilo bicíclico consiste en un het íclico fusionado con un fenilo o un het íclico fusionado con un cicloalquilo o un het íclico fusionado con un cicloalquenilo o un het >linilo, tetrahidroquinolinilo y tienopiridinilo .

El término "heteroarilalquilo" tal como se us nte, implica un heteroarilo, tal como se defin nte, unido al resto molecular principal a trav alquilo, tal como se define en la presen íos representativos de heteroarilalquilo incluy limitación, fur-3-ilmetilo, lH-imidazol-2-ilmeti zol-4-ilmetilo, 1- (piridin-4-il ) etilo, pi ilo, 6-cloropiridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmet luorometil) piridin-3-il) metilo, (6- (ciano) pi tilo, (2- (ciano) piridin-4-il) metilo, (5- (ciano) metilo, (2- (cloro) piridin-4-il ) metilo, piri ilo, 2- (pirimidin-2-il) propilo, tien-2-i inilmetilo, pirimidiniletilo y tien-3-ilmetilo .

El término "hidroxi" o "hidroxilo" tal como se u nte, implica un grupo -OH. nte, implica un grupo -N(H)OH.

El término "mercapto" tal como se usa en la p ca un grupo -SH.

El término "nitro" tal como se usa en la p ca un grupo -N02.

El término woxo" tal como se usa en la presente upo =0.

Los términos "tiofenilo" y "tienilo" tal como s esente mean un grupo de la fórmula El término "acilo" tal como se usa en la ca un grupo de 1 a 20 átomos de carbono guración cíclica lineal, ramificada, s urada y aromática, y sus combinaciones, uni ctura principal a través de una funcionalidad ca o varios carbonos en el residuo acilo pued ea un grupo acilo, tal como se define en la al resto principal a través de un grupo -N(H)-.

Ciertos compuestos descritos en esta solicitud c rupo tetrazolilo. El resto de tetrazolilo e ibrio tautoméricos entre los tautómeros de lH-t y 2H-tetrazol-5-ilo . Se ha de entender que mero de lH-tetrazolilo como 2H-tetrazolilo ros están comprendidos por tales nombres, al i lustraciones y descripciones.

Además, ciertos compuestos descritos en la n existir como una mezcla de tautómeros, es d ibrio tautomérico. Si bien típicamente predo mero, y es aislable, todos los tautómeros tambi endidos por los nombres, estructuras y ipciones en la presente. Por ejemplo, ofeno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxilato de sodio puede El término "profármaco" , tal como se usa en la p fiere a un derivado de un compuesto activo (fárm ere una transformación bajo las condiciones de dentro del cuerpo, para liberar el fármaco act rmacos son frecuentemente, mas no necesar ivos a nivel farmacológico hasta que se conviert có activo. Los profármacos se obtienen típica carar un grupo funcional en el fármaco que se necesario para la actividad con un progrupo ( delante) para formar una profracción que se some formación, tal como separación, bajo las con ificadas de uso para liberar el grupo funciona el fármaco activo. La separación de la pro ocurrir de manera espontánea, tal como medi ión de hidrólisis, o puede ser catalizada o indu agente, tal como por una enzima, por luz, por S funcionales en los fármacos activos para rmacos son ampliamente conocidos en el ar ío, un grupo funcional hidroxilo se puede en una profracción de sulfonato, éster o carbon ser hidrolizada in vivo para proveer e xilo. Un grupo funcional amino puede ser enm una profracción de amida, carbamato, imina nilo, fosforilo o sulfenilo, que se puede hidro para proveer el grupo amino. Un grupo carboxilo carar como una profracción de éster (con incl ésteres y tioésteres) , amida o hidrazida, que lizar in vivo para proveer el grupo carboxil íos específicos de progrupos adecuados y sus res acciones serán evidentes para las personas ver te . quiátricos asociados con disfunción de neurotra matérgica, con inclusión de una o más de las si ciones o enfermedades: esquizofrenia o psico sión de esquizofrenia (paranoide, desorg ónica o no diferenciada) , trastorno esquizofre orno esquizoafectivo, trastorno delusional, t tico breve, trastorno psicótico compartido, t tico debido a una condición médica general y t tico de psicosis inducido por sustancias o iclidina, quetamina y otros anestésicos disoc amina y otros psicoestimulantes y cocaína) , ada con trastornos afectivos, psicosis reactiv sis esquizoafectiva, trastornos del "espec zofrenia" tales como trastornos de la pers zotípicos o esquizoides, o enfermedad asoci sis (tal como depresión mayor, trastorno ciones médicas generales o abuso de sust io, trastornos amnésicos o deterioro c ionado con la edad, memoria a corto plazo, pé ia a largo plazo, discapacidad cognitiva pacidad cognitiva asociada con hidro pacidad cognitiva y de memoria asociada con lesi a o trauma (a veces conocida como wtrastorno a o a la condición médica general) ; trastorno dad que incluyen trastorno por estrés agudo, ago orno de ansiedad generalizado, trastorno lsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, t estrés post-traumático, trastorno de ansie ación, fobia social, fobia específica, trast dad inducida por sustancias y ansiedad debi ción médica general; trastornos relaciona ncias y comportamientos adictivos (con inclu lar, depresión estacional y depresión posparto, nstrual (PMS, del inglés Premenstrual Synd omo disfórico premenstrual (PDD, del nstrual Dysphoric Disorder) , trastornos anímico a condición médica general, y trastornos idos por sustancias; trastornos de apre orno pervasivo del desarrollo con inclusión de t tico, trastornos de atención que incluyen tras actividad con déficit de atención (ADHD, del tion-Deficit Hyperactivity Disorder) , trast it de atención (ADD, del inglés Atfcention der) , y trastorno de la conducta; tr ionados con el receptor de NMDA tales como sión, falta de memoria benigna, trastor dizaje en la infancia y lesión de cabeza ornos del movimiento, con inclusión de acin ida por neurolépticos y temblor postural indu ación) , síndrome de Gilíes de la Tourette, ep mos musculares y trastornos asociados con deb ticidad muscular con inclusión de te inesias [con inclusión de temblor (tal como tem nso, temblor postural y temblor de intención) como corea de Sydenham, enfermedad de Huntingto itaria benigna, neuroacantocitosis, corea sint inducida por fármacos y hemibalismo) , miocl sión de mioclono generalizado y mioclono loca inclusión de tics simples, tics complejos máticos) , y distonía (con inclusión de alizada tal como distonía idiopática, distonía fármacos, distonía sintomática, distonía paro nía local tal como blefarospasmo, ndibular, distonía espasmódica, torticolis espa n espinal y lesión de cabeza) , neurodege ida por infección viral, (por ej . , alopatías) ; y lesión neurotóxica posterior al a ral, accidente tromboembólico, accidente hemo mia cerebral, vasoespasmo cerebral, amnes lucemia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal aco. La presente invención provee un méto nir y/o tratar un trastorno neurológico y psiq omprende : administrar a un paciente que lo nece dad efectiva de un compuesto de la presente inve individual o combinada con otro agente úti nción y/o el tratamiento de un trastorno neuro iátrico. Por ejemplo, en ciertas modalidades nte invención, el trastorno neurológico y psiq selecciona entre: esquizofrenia, trastorno sión (con inclusión de unipolar depresión, d medad de Parkinson, enfermedad de Hun ticidad, mioclono, espasmo muscular, tinn pacidad y pérdida del oído.

En una modalidad, la presente invención provee u prevenir y/o tratar un trastorno cogniti ende: administrar a un paciente que lo nece dad efectiva de un compuesto de la presente inve individual o combinada con otro agente úti miento de un trastorno cognitivo. Por ende, el t tivo puede incluir, por ejemplo, demencia, ornos amnésicos y deterioro cognitivo relacionad La revisión del texto de la cuarta edic ostic and Statistical Manual of Mental Disorde ) (2000, American Psychiatric Association, a provee una herramienta de diagnóstico que ornos cognitivos con inclusión de demencia, ares que son descritos en otras fuentes de diagnó En otra modalidad, la presente invención pr o para prevenir y/o tratar enfermedad de Alzhei inglés Alzheimer 1 s Disease) con inclusión pacidad cognitiva asociada con AD que co istrar a un paciente que lo necesita una iva de un compuesto de la presente invención idual o combinada con otro agente útil en la pr l tratamiento de AD. Los métodos para diagnos conocidos en el arte. Por ejemplo, se pueden rios adoptados por el National Institute of Neur ommunicative Disorders and Stroke-Alzheimer 1 s D lzheimer's Disease and Related Disorders Ass DS-ADRDA) para diagnosticar AD (McKhann et a logy 34:939-944) . La función cognitiva del pac evaluar mediante la subescala de escala cogn an a: trastorno de ansiedad generalizado, t Ívo compulsivo y ataque de pánico. La revisión d cuarta edición del Diagnostic and Statistical M l Disorders (DS -IV-TR) (2000, American Psy iation, Washington DC) provee una herrami óstico que incluye trastornos de ansiedad como t siedad generalizado, trastorno obsesivo comp e de pánico. Tal como se usa en la presente, el tornos de ansiedad" incluye el tratamiento de ornos mentales tales como los que se describen . La persona versada en el arte reconocerá que claturas, nosologías y sistemas de clasi nativos para los trastornos mentales, y qu mas evolucionan con el progreso médico y científ el término "trastornos de ansiedad" está des ir trastornos similares que son descritos e renciada y trastorno psicótico inducido por sus visión del texto de la cuarta edición del Diagno stical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) can Psychiatric Association, Washington DC) pr mienta de diagnóstico que incluye esqui oide, desorganizada, catatónica o no diferen orno psicótico inducido por sustancias. Tal com presente, el término "esquizofrenia o psicosis" atamiento de aquellos trastornos mentales tales itos en DSM-IV-TR. La persona versada en ocerá que existen nomenclaturas, nosologías y asificación alternativos para los trastornos men estos sistemas evolucionan con el progreso ífico. Por ende, el término "esquizofrenia o p destinado a incluir trastornos similares itos en otras fuentes de diagnóstico. cias y comportamientos adictivos incluyen, ma an a: demencia persistente, trastorno stente, trastorno psicótico o trastorno de ido por abuso de sustancias; y tolerancia, depen nencia de sustancias de abuso. La revisión del arta edición del Diagnostic and Statistical l Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psy iation, Washington DC) provee una herrami óstico que incluye demencia persistente, t ico persistente, trastorno psicótico o trast dad inducido por abuso de sustancias; y tol dencia o abstinencia de sustancias de abuso. Tal n la presente, el término "trastornos relacion o de sustancias y comportamientos adictivos" in miento de aquellos trastornos mentales tales itos en DSM-IV-TR. La persona versada en ados con la excesiva ingesta de alime icaciones asociadas con los mismos, que co istrar a un paciente que lo necesita una iva de un compuesto de la presente invención idual o combinada con uno o más otros agentes ú evención y/o el tratamiento de obesidad o trast alimentación asociados con la excesiva ing ntos y complicaciones asociadas con los mis dad está incluida en la décima edición national Classification of Diseases and Relate ems (ICD-IO) (1992 Organización Mundial de la una condición médica general. La revisión del uarta edición del Diagnostic and Statistical M l Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psy iation, Washington DC) provee una herrami óstico que incluye la obesidad en presencia de el término "obesidad o trastornos de la alim ados con la excesiva ingesta de alimento nado a incluir trastornos similares que son desc fuentes de diagnóstico. e inflamación Los compuestos de la presente invención son útil nción y/o el tratamiento de enfermedades y con s cuales predomina el dolor y/o la inflamac sión de condiciones de dolor agudo y cróni ciones incluyen, por ejemplo, artritis reu artritis; dolor post-quirúrgico; dolor lético, particularmente después de trauma; al; síndromes de dolor miofascial; dolor de cab sión de migraña, dolor de cabeza por tensión ca, dolor de cabeza en racimo, dolor temporoman del seno maxilar; dolor de oído; dolor por epis sma, neuropatías periféricas, tic doloroso, dolo eo, daño de raíz del nervio, y aracnoiditis ; con icazón con inclusión de pruritis, picazón d iálisis, y dermatitis por contacto; dolor (a én bronco-constricción e inflamación) debid ición (por ej . , por ingestión, inhalación o r) de las membranas mucosas a capsaicina e ir ionados tal como gas lacrimógeno o gas p ciones de dolor neuropático tal como ne tica, neuropatía inducida por quimioterapia, n ejemplo, con inclusión de neuralgia post-her lgia trigeminal) , ciática, dolor de espalda, ra no específico, dolor por esclerosis m mialgia, neuropatía relacionada con VIH, ionado con alcoholismo crónico, hipotiroidismo, iciencias de vitamina, dolor relacionado con co riz; síndrome del colon irritable; enfermedad in matoria; incontinencia urinaria con inclus reflexia detrusora de vejiga e hipersensibil a.; enfermedades respiratorias con inclus medad pulmonar obstructiva crónica (COPD, del ic Obstructive Pulmonary Disease) , bronquitis SÍS quística y asma; enfermedades autoinm ornos de inmunodeficienc a .

La presente invención provee un método para prev r un trastorno asociado con dolor y/o inflama ende: administrar a un paciente que lo neces dad efectiva de un compuesto de la presente inve individual o combinada con otro agente úti nción y/o el tratamiento de un trastorno asoc y/o inflamación. Por ejemplo, en ciertas modali resente invención, el trastorno asociado con d idual o combinada con otro agente útil en la pr el tratamiento de dolor neuropático. Los sínd neuropático incluyen, mas no se limitan a: ne tica, neuropatía inducida por quimioterapia, n ejemplo, con inclusión de neuralgia post-h r que aparece después de Shingles) y n minal) , ciática, dolor de espalda, dolor de ci ífico, dolor por esclerosis múltiple, fibro patía relacionada con VIH, dolor relacion olismo crónico, hipotiroidismo, uremia, o defi tamina, dolor relacionado con compresión de los ecir, síndrome del túnel carpiano) y dolor gene a físico, dolor por amputación/miembro fa ente cerebrovascular, lesión del cordón espinal, ciones inflamatorias crónicas y tóxicas. Los dolor neuropático son increíblemente heterogén mentada a estímulos nocivos (hiperalgesia térmic ica) , sensación de dolor continuo una vez ret ilación (hiperpatía) , ausencia o déficit riales selectivas (hipoalgesia) y dolor simpaté ome de dolor ardiente continuo, alodinia e hi ej . , después de una lesión nerviosa traumática) . ia de combinación Los compuestos de la presente invención se pue mbinación con uno o más otros agentes en el trat nción, control, alivio, o reducción del riesgo medades o condiciones para las cuales los compu resente invención o los otros agentes puede dad, donde la combinación de los agentes junto a o más efectiva que la utilización de cualquie orma individual. El (los) otro(s) agente (s) se istrar mediante una vía o en una cantidad co ponen. También se contempla que cuando se nación con uno o más otros ingredientes acti estos de la presente invención y los otros ingr os se pueden usar en dosis inferiores en compa o cada uno se usa en forma individual. Por consi composiciones farmacéuticas de la presente i n incluir las que contienen uno o más otros ingr os, además de un compuesto de la presente invenc naciones anteriores de un compuesto de la ción se efectúan no solamente con un otro c o sino también con dos o más otros compuestos act La terapia de combinación se puede alea istrar dos o más agentes, cada uno de los c la y administra por separado, o al administrar d es en una única formulación. También están comp combinaciones dentro de la terapia de combinae inutos o dentro de 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 ó sí o dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, entre sí o dentro de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 sí. En algunos casos, incluso intervalos más la les. Si bien en muchos casos es deseable que l agentes usados en una terapia de combinació ntes dentro del cuerpo del paciente al mismo no necesariamente debe tener lugar.

La terapia de combinación también puede inclui dministraciones de uno o más de los agentes usad nación. Por ejemplo, si el agente X y el agen en una combinación, se podría administrarlos ncial en cualquier combinación una o más veces, orden: X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, etc.

La relación en peso del compuesto de la ción con respecto a los ingredientes activos adi ingredientes activos generalmente también o o del intervalo mencionado pero, en cada caso, e una dosis efectiva de cada ingrediente activo.

En las combinaciones, el compuesto de la ción y otros agentes activos se pueden adminis ado o en conjunto. Asimismo, la administració nto puede ser anterior a, concurrente con, o pos ministración del(los) otro(s) agente (s) .

Por consiguiente, los compuestos de la ción se pueden usar en forma individual o combi agentes que son conocidos por ser beneficioso aciones relevantes u otros agentes que afec tores o las enzimas que incrementan la efic idad o, la conveniencia o bien reducen los erales indeseados o la toxicidad de los compuest nte invención. El compuesto de la presente inv loserina y D-serina o mezclas D/L de los mis go de D-serina (por ej . , una sal de D-serina, serina, D-serina alquilada, o un precursor de D-s Los compuestos de la presente invención se ar en combinación con uno o más agentes útile nción y/o el tratamiento de un trastorno neuro iátrico seleccionado entre: agonistas o antagon A (por ej . , agonistas parciales de 5-??1?) , anta HT-2, antagonista de 5HT6 (por ej . , SB271046 552 (S-8510, GSK) , SR 57667 (Sanofi Aventis) , fi Aventis) , antagonistas del receptor adenos onistas de alfa2/serotonina-2/seratonina-3 , anta fa-adrenoreceptor, ampaquinas (por ej . , CX516 (A x Pharmaceuticals) ) , anticuerpos anti-am olinérgicos , antidepresivos, agente anti-s xidantes, ansiolítico, anti-depresivos a emol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, nax lida, pramipexol, bromhidrato de alentemol, mes criptina, mesilato de fenoldopam, clorhidr olida y mesilato de pergolida, inhibidores orción de dopamina, serotonina dual e inhibidor orción de norepinefrina, inhibidores de gamma-se idores de HMG-CoA reductasa (estatinas tal astatina, rosuvastatina, simvastatina, y fluvas ticos, imidazopiridinas , inhibidores de la acti portador de glicina GlyTl (por ej . , ALX 5407, science) , antagonistas del receptor muscarín es melatonérgicos , agonistas y antagonis onina, tranquilizantes menores, inhibidores d idores de monoamina oxidasa (MAOIs, del inglés se Inhibitors) , antagonistas del recep quinina-1, antagonistas del receptor de itors) , antagonistas del receptor de ser idores de antagonismo /reabsorción de seroton onistas de TNF-alfa (por ej . , CPI-1189, Registro 9-38-7) . Los agentes específicos incluyen: adi rbital, alonimid, alprazolam, amitri rbital, amoxapina, aprepitant, bentazepam, benzo na, biperidén (opcionalmente como su sal clorh to) , brotizolam, bupropión, buspriona, butab bital, capuride, carbocloral, doral, hidrato de iazepóxido, clomipramina, clonazepam, clop zepato, cloretato, ciprazepam, desipramina, de pam, dicloralfenazona, di fenhidramina, div ina, duloxetina, estazolam, etclorvinol, et am, flesinoxan, flunitrazepam, fluoxetina, flu xamina, fosazepam, galantamina (vendida como yne ER Reminyl Nivalin Janssen Pharmaceutica) , g fenilcarbamato de fisostigmina Axonyx) , p tazina, propofol, protriptilina, cuazepam, que zepam, rivastigmina (venida como Exelon de No" amida, secobarbital , selegilina, sertralina, sup epam, tetrabenazina, tracazolato, tranilcip dona, trepipam, triazolam, tricetamida, tr idrato de trihexifenidilo (benzhexol) , trim pramina, uldazepam, venlafaxina, viloxazina, oferol, zaleplón, zolazepam y zolpidem.

Los compuestos de la presente invención se ar en combinación con un anticolinérgico t na o clorhidrato de donepecilo (Aricept®, Ei ) .

Los compuestos de la presente invención se ar en combinación con un agente anti-sicótico ( gente neuroléptico) . Los agentes anti-sicóticos ) , y otros agentes tales como loxapina, moli ridazina. Los agentes anti-sicóticos atípicos lprida, aripiprazol (Abilify®) , bifeprunox, e aril®) , melperona, olanzapina (Zyprexa® yax®) cuando se combinan con Fluoxetina (P eridona (Invega®) , quetiapina (Seroquel®) , ris erdal®) , sertindol (Serlect®) , sulpirida, zip on®), y zotepina. El agente anti-psicótico, CI n combinación con el compuesto de la presente i estar en la forma de una sal farmacéut able, por ejemplo, clorhidrato de elorpr ato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, cetofenazina , clorhidrato de flufenazina, ena enazina, decanoato de flufenazina, clorhid uoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decan eridol, succinato de loxapina y clorhid ounidense 20030166554 (véase, por ejemplo, los 157) , que se incorporan en la presente por ref inhibidores de DDO adecuados pueden etilcisteína-cetimina (AECK, tialisina cetimin 4-tiazina-5 , 6-dihidro-3-carboxílico, S-amin ína cetimina, ácido 2H-1 , 4-Tiazina-3-carboxíli ro-) ; aminoetilcisteína - (tialisina) ; cis teína; cistationina; y S-adenosilmetionina .

Los compuestos de la presente invención se ar en combinación con un compuesto útil miento de dolor, por ejemplo un NSAID t ofeno, un agente antinociceptivo tal como antago un inhibidor de C0X2 tal como ARCOXIA o un bl anal de sodio. istración Los compuestos, las sales y las composicione ables no tóxicos, apropiados para cada istración. Además del tratamiento de animales d nte como ratones, ratas, vacas, ovejas, perros , etc., los compuestos de la invención son e uso en humanos .

El término "composición" tal como se usa en la destinado a abarcar un producto que c dientes específicos en cantidades o prop terminadas, así como también cualquier ado, en forma directa o indirecta, de la combin ingredientes específicos en las cantidades espe término en relación con las composiciones farma destinado a abarcar un producto que comprende u dientes activos, y un portador opcional que c dientes inertes, así como también cualquier ado, en forma directa o indirecta, de la comb ye el compuesto activo en una cantidad suficie icir el efecto deseado ante el proceso o condició medades. Por con iguiente, las compo céuticas de la presente invención comprenden c sición hecha al mezclar un compuesto de la ción y un portador farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas destinadas para eden preparar de acuerdo con cualquier método l arte para la elaboración de las compo céuticas y las composiciones pueden contener u es seleccionados entre el grupo conformado por orante, agentes saborizantes , agentes color es conservantes para proveer preparaciones agrad ar y bien presentadas a nivel farmacéutico.

Las tabletas contienen el ingrediente activo e excipientes farmacéuticamente aceptables no tóx o inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fo o o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda diente activo se mezcla con agua o un medio ole ío aceite de cacahuete, parafina líquida o a . Las suspensiones acuosas, suspensiones oleosas ánulos dispersables , emulsiones aceite en nsiones oleaginosas o acuosas inyectables esté n preparar mediante métodos estándares conocid Los agentes, solos o en combinación, se pueden cualquier portador o medio farmacéuticamente ac nde, se pueden combinar con materiales que no reacción adversa, alérgica o de alguna otra eada cuando se administran a un paciente. Los po dios usados pueden incluir solventes, dispe timientos, agentes promotores de la absorción, bases farmacéuticamente aceptables no tóxi sión de bases inorgánicas y bases orgánic íos de las sales derivadas de bases inorgánicas nio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, sio, sales mangánicas, manganosa, potasio, sodi ilares. En algunas modalidades, la sal puede ser onio, calcio, magnesio, potasio, o sodio. Los las sales derivadas de bases inorgánicas nio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, sio, sales mangánicas, manganosa, potasio, sodi ilares. En algunas modalidades, la sal puede ser nonio, calcio, magnesio, potasio, o sodio. Los as sales derivadas de bases no tóxicas 0 céuticamente aceptables incluyen sales de rias, secundarias y terciarias, benetamina, ciletilenediamina, dietilamina, 2-dietilaminoet zol, y morfolinetanol . En una modalidad se prese tris. En otra modalidad se presentan las s O, d-serina (monosodio) , potasio, tetrameti amonio, benetamina, benzatina, colina, e 1 , diciclohexilamina , dietanolamina , diet laminetanol , epolamina, etanolamina, etilen ropilamonio, hidrabamina, imidazol, 1-lisina, m mina, morfolinetanol , piperazina, piridina, mina, y zinc.

Los agentes se pueden administrar por vía oral, una tableta o un comprimido que contiene una terminada del ingrediente activo, pella, gel, e, bolo, electuario, mezcla, cápsula; polvo; g solución o suspensión en un líquido acuoso o un cuoso; como emulsión líquida aceite en agua o da agua en aceite, mediante una formulación li istrar mediante tecnología de suministro de e itorio rectal o vía parenteral.

Una tableta se puede elaborar mediante comp o, opcionalmente con uno o más ingredientes acc tabletas comprimidas pueden prepararse al comp áquina adecuada el ingrediente activo en forma tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezc glutinante, lubricante, diluyente inerte, ag cación, activo de superficie o de dispersi tas moldeadas se pueden elaborar al moldear na adecuada una mezcla del compuesto en polvo hu un diluyente líquido inerte. Las tabletas opcio n ser revestidas o ranuradas y se pueden fórmul roveer liberación sostenida, retardada o contro diente activo en las mismas. Las compo céuticas pueden incluir un "portador Las composiciones de la presente invención n incluir opcionalmente otros ingredientes terap es anti-apelmazantes , conservantes, agentes edul antes, saborizantes , desecantes, plastifi ras y similares. Cualquiera del ingrediente ser compatible con el compuesto para aseg ilidad de la formulación.

La composición puede contener otros aditivos ario, con inclusión de por, ejemplo, lactosa, osa, galactosa, trehalosa, sucrosa, maltosa, r tol, melezitosa, estaquiosa, lactitol, pal on, xilitol, manitol, mioinositol, y simil tos de los mismos, y aminoácidos, por ejemplo, na y betaína, y péptidos y proteínas, por en.

Los ejemplos de excipientes para uso como los po gelatina, goma guar, hidroximetil c xipropil celulosa, hidroxipropil metil celulos osa, celulosa microcristalina (por ej . , AVICEL™ L-PH-101™, -103™, y 105™ vendida por FMC. Corp s Hook, PA USA) , gomas naturales y sintéticas ta a, otros alginatos, otros almidones, óx tileno, alcohol polivinílico, polivinil pirr on de papa, tragacanto en polvo, almid inizado (por ej . , STARCH 1500® y STARCH 15 dos por Colorcon) , alginato de sodio, o mezcla s ; NOS : hidróxido de aluminio y magnesio, ó nio, carbonato de calcio (por ej . , gránulos o róxido de calcio, sulfato de calcio (por ej . , gr ) , dextratos, dextrosa, fosfato de calcio d to de calcio dibásico anhidro, fructosa (gr ificada, cloruro de sodio, sorbitol, lecitina on, sucrosa, talco, triacetina, fosfato de sico, goma xantano, o mezclas de los mismos; EGRANTES: agar-agar, ácido algínico, carbó o, arcillas, croscarmelosa sódica, crospovidon gelan) , lactosa monohidratada , hidroxipropil tuida baja, celulosa microcristalina, otras celulosas, otros almidones, polacrilina de on de papa o tapioca, povidona, almidó inizado, emulsión de simeticona, glycolato de alr , o mezclas de los mismos; ES TENSIOACTIVOS : Tween 80 o copolím xietileno-polioxipropileno, polioxietileno sorb as de los mismos; CANTES: un aerosol coagulado de sílice s ssa Co. Plano TX USA), un dióxido de sílice pi Baltimore, MD USA) , talco, lubricante de ácido se vegetal, estearato de zinc, o mezclas de los m "ES ANTI-APELMAZANTES : silicato de calcio, sili SÍo, dióxido de silicio, dióxido de silicio c , o mezclas de los mismos; ES ANTIMICROBIANOS : cloruro de benzalconio, cí tonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, eno, cloruro de cetilpiridinio, cresol, cloro dehidroacético, etilparabeno, metilparabeno, ol feniletílico, acetato fenilmercúrico, mercúrico, sorbato de potasio, propilparabeno, odio, dehidroacetato de sodio, propionato de orbato, ácido sórbico, timersol, timo, o mezcla s ; ES DE REVESTIMIENTO: cera de candelila, úba, ftalato acetato de celulosa, etilc nio, amarillo FD&C #6/amarillo atardecer FCF nio, carmín FD&C laca de aluminio y azul FD& as de los mismos; y XIDANTES: hidroxianisol butilado, ascorbato d isulfato de sodio, ácido málico, ácido cítric bico, hidroxitolueno butilado, vitamina C, o, o mezclas de los mismos.

La formulación también puede incluir otros excip orías de los mismos que incluyen, mas no se lii tidina, Pluronic®, Poloxámeros (tales como L ámero 188) , ácido ascórbico, glutationa, reforza permeabilidad (por ej . , lípidos, colato de arnitina, salicilatos, sales biliares mixtas, mi graso, quelantes, ácido graso, agentes tensio ridos de cadena media) , inhibidores de prote inhibidor de tripsina de soja, ácidos org ificadores (como dibutil sebacato, plastificado timientos , polivinilacetato ftalato) ; lubrica (como gliceril behenato) ; cápsulas de gelatin solución especial de sorbitol) ; esfera timiento (como esferas de azúcar) ,* agen onización (como gliceril behenato y cristalina) ; agentes de suspensión/gelificació genina, goma gelan, manitol, celulosa microcri ona, glicolato de almidón de sodio, goma X orantes (como aspartamo, aspartamo y lactosa, d osa, miel, maltodextrina, maltosa, manitol, tol cristalino, solución especial de sorbitol, s es de granulado húmedo (como carbonato de sa anhidra, lactosa monohidratada, maltod ol, celulosa microcristalina, povidona, a eló, carboximetilcelulosa de sodio, saborizante y propil parabenos, mono amonio glicirr izante de naranja natural y artificial, céutico, poloxámero 188, Polidextrosa, polisor orbato 80, polividona, almidón de maíz pregelat on pregelatinizado, óxido de hierro rojo, a, éter carboximetílico de sodio, cloruro de to de sodio, fosfato de sodio, saborizante de f de hierro negro sintético, óxido de hier tico, dióxido de titanio, y cera blanca.

Las formas de dosis orales sólidas se puede nalmente con sistemas de revestimiento (por ej . , evestimiento en película Opadry(MR) , por ejemp y(MR) (OY-LS-20921) , blanco Opadry(MR) (YS-2-7063) y(MR) (YS-i-7040) , y tinta negra (S-l-8106) .

En el tratamiento de las condiciones que requ ición de la actividad del D-aminoácido oxidasa, imadamente 0,1 hasta 50 mg/kg por día. Dentro valo, la dosis puede ser de 0,05 hasta 0,5, d 5 o desde 5 hasta 50 mg/kg por día. Las ta formas de presentación provistas en unidades d n contener en forma convencional una cant esto descrita en la presente que es efectiva a o un múltiplo de la misma, por ejemplo, unid enen desde 5 mg hasta 500 mg, usualmente desde a O mg hasta 200 mg. Para la administración o siciones se proveen preferentemente en la f tas que contiene desde 1,0 hasta 1000 miligr diente activo, particularmente 1,0; 5,0; 10; 15; 5; 100; 150; 200; 250; 300; 400; 500; 600; 7 y 1000 miligramos del ingrediente activo para e mático de la. dosis al paciente a ser trat estos se pueden administrar en un régimen de 1 a o de administración, la tasa de excreci nación de los fármacos, la severidad de la c cular, y el huésped que se somete a la terapia.

Una unidad de dosis (por ejemplo, una unidad puede incluir de, por ejemplo, 1 a 30 yg, 1 a yg, 1 a 100 yg, 1 a 200 yg, 1 a 300 yg, 1 a 400 g, 1 a 600 yg, 1 a 700 yg, 1 a 800 yg, 1 a 900 yg, 10 a 30 yg, 10 a 40 yg, 10 a 50 yg, 10 a 10 \ig, 10 a 300 yg, 10 a 400 yg, 10 a 500 yg, 10 a 700 yg, 10 a 800 yg, 10 a 900 µg, 10 a 1000 y g, 100 a 300 yg, 100 a 400 yg, 100 a 500 yg, 1 00 a 700 yg, 100 a 800 yg, 100 a 900 yg, 100 a 1250 yg, 100 a 1500 yg, 100 a 1750 yg, 100 a 2250 yg, 100 a 2500 yg, 100 a 2750 yg, 100 a 300 yg, 200 a 400 yg, 200 a 500 yg, 200 a 600 y g, 200 a 800 yg, 200 a 900 yg, 200 a 1000 yg, 20 , 500 a 700 µg, 500 a 800 g, 500 a 900 µg, 50 00 a 1250 µg/ 500 a 1500 g, 500 a 1750 µg, 50 00 a 2250 µg , 500 a 2500 g, 500 a 2750 µg/ 50 00 a 700 yg, 600 a 800 yg7 600 a 900 g, 600 a 1250 µg/ 600 a 1500 g, 600 a 1750 µ , 600 a 2250 µg/ 600 a 2500 µg/ 600 a 2750 µg, 600 a 800 µg/ 700 a 900 µ9, 700 a 1000 µ9, 700 a 1250 0 µg/ 700 a 1750 µg/ 700 a 2000 µg/ 700 a 2250 µ µg/ 700 a 2750 g, 700 a 3000 µg/ 800 a 900 µ µ9, 800 a 1250 µg, 800 a 1500 µg/ 800 a 1750 µ µ9, 800 a 2250 g/ 800 a 2500 µg, 800 a 2750 µ \ig, 900 a 1000 µg, 900 a 1250 µg, 900 a 1500 µ µg/ 900 a 2000 µg/ 900 a 2250 µg, 900 a 2500 \i µg/ 900 a 3000 µg/ 1000 a 1250 µg/ 1000 a 1500 0 µ9, 1000 a 2000 µg, 1000 a 2250 µg/ 1000 a a 2750 µg/ 1000 a 3000 µg/ 2 a 500 µg/ 50 a 500 µg, 3000 pg, 3250 g, 3500 g, 3750 yg, 4000 500 g, 4750 \ig, 5000 g, 1 a 30 mg, 1 a 40 mg, a 300 mg, 1 a 500 mg, 2 a 500 mg, 3 a 100 mg, a 100 mg (por ejemplo, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 1 6 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg , 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 7 5 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 50 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg) de un compuesto presente. En ciertas modalidades, la unidad de osis diaria son equivalentes. En varias modalid d de dosis se administra con la comida en c to del día, sin los alimentos en cualquier mom con la comida después de un ayuno por la noche ( el desayuno) , a la hora de acostarse despué gerio bajo en grasas. En varias modalidades, l n separar físicamente como dos capas dist das en una tableta comprimida o en el núcl rta de una tableta revestida prensada. Los onales que son compatibles con sustancias áci también básicas, tienen la flexibilidad de colo uier capa. En ciertas composiciones multicapa grediente activo puede tener un revestimiento e iertas modalidades, al menos un ingrediente a presentar en una forma de liberación contro as modalidades donde se usa una combinación de sustancias activas, se pueden presentar como s amente aislados de una tableta multicapa comprim opcionalmente estar revestida con película.

Las combinaciones terapéuticas descritas en la ueden formular como una tableta o una cáps ende una pluralidad de perlas, gránulos o pella tidos se llenan en cápsulas de gelatina du imen para formar tabletas.

Las combinaciones terapéuticas descritas en la pueden formular como una cápsula que c tabletas o minitabletas de todos los ingr os . Las microtabletas de los agentes individ n preparar usando procedimientos farma amente conocidos para la formación de tablet esión directa, granulado seco, o granulado húm tabletas individuales se pueden llenar en cáp ina dura. Una forma de dosis final puede compre s microtabletas de cada individual componen tabletas pueden tener un revestimiento de pelic timiento entérico.

Las combinaciones terapéuticas descritas en la eden formular como una cápsula que comprende u ueden formular donde los ingredientes act ibuyen en la fase interna y externa de las tabl intento por dividir los componentes quím patibles de la combinación propuesta, nentes interactivos se convierten en gránulos o procedimientos farmacéuticos ampliamente cono rte previo. Los gránulos o perlas preparado na) luego se mezclan con la fase externa que c ingredientes activos restantes y al menos un ex céuticamente aceptable. Entonces, la mezc ende la fase interna y externa se comprime en ta oldea en tabletas. Los gránulos o las perlas pu s o gránulos de liberación controlada o de li iata, y además pueden revestirse usando un ico en un sistema acuoso o no acuoso, usando m iales que son conocidos en el arte. n combinar con materiales que no producen una sa, alérgica o de algún modo indeseada cu istran a un paciente. Los portadores o medio n incluir solventes, dispersantes, revesti es promotores de la absorción, agentes de li olada, y uno o más excipientes inertes (que ones, polioles, agentes de granulado, cristalina, diluyentes, lubricantes, aglut es de desintegración, y similares), etc. Si s osis de las tabletas de las composiciones reve n revestir mediante técnicas acuosas o no dares .

Los agentes pueden ser un ácido o una base libr farmacológicamente aceptable de los mismos. Los n estar disueltos o dispersos inmediatamente ant istración o con anterioridad. En algunas circuns nica con la sangre del receptor destin nsiones estériles acuosas y no acuosas que ir agentes de suspensión/ solubilizantes , antes, estabilizadores y conservantes. Los céuticos se pueden esterilizar mediante estéri iltro u otros medios adecuados.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas de acu resente invención generalmente incluyen una os) compuesto (s) activo (s) con un diluyente o ex céuticamente aceptable, tal como una solució il, para arrojar un intervalo de concent es, según el uso destinado. Las técnicas de pre o general son ampliamente conocidas en el arte, jemplifican en Remington's Pharmaceutical Scienc Mack Publishing Company, 1995. in envase, y el envase puede incluir opció ucciones para la administración o dosificación. incluir componentes adicionales tales como je medios para administrar los agentes así como entes u otros medios para la formulación. Por e pueden comprender: a) una composición farmacéu ende un compuesto descrito en la presente y un p ulo o diluyente farmacéuticamente aceptable; íente o envase. Los kits pueden comprender opcio ucciones que describen un método para u siciones farmacéuticas en uno o más de los itos en la presente (por ej . , prevenir o trat de las enfermedades y los trastornos descrito nte) . El kit puede comprender opcionalmente una sición farmacéutica que comprende uno o más onales descritos en la presente para uso en co jemplo, una caja de papel o cartulina, una b 0 de vidrio o de plástico, una bolsa re-sella ío, para sostener un "repuesto" de tabletas a en un recipiente diferente) , o un blister c iduales que se desprenden del paquete de acuerd ma de reacción terapéutico. Es factible que má íente se pueda usar junto con un envase individ cializar una forma de dosis única. Por ej em tas pueden estar contenidas en una botella qu está contenida dentro de una caja.

Un ejemplo de un kit es el denominado "blíst es blister son ampliamente conocidos en la indu ado y se utilizan para el envasado de formas rias farmacéuticas (tabletas, cápsulas, y sim nvases blister por lo general constan de una l terial relativamente rígido cubierto con una ca ron los recesos. Como resultado, las tabletas o llan en forma individual o colectiva, como se d recesos entre la capa plástica y la ho rencia, la resistencia de la hoja es tal tas o cápsulas se pueden retirar del blister al on manual sobre los recesos, por lo cual se f ura en la hoja en el lugar del receso. 'La t la puede luego extraerse a través de la abertura.

Puede ser deseable proveer un accesorio para ayu ía por escrito que contiene informaci ucciones para el médico, farmacéutico o suj ión a cuándo ha de tomarse la medicación. Un a" puede ser una única tableta o cápsula tas o cápsulas que han de tomarse en un determin o el kit contiene composiciones separadas, u a de una o más composiciones del kit puede co ío del auxiliar de memoria es una en micro-chip tería acoplada con un lector cristalino, datoria audible, que por ejemplo, muestra la e tomó la última dosis y/o recuerda a la person tomarse la próxima dosis. sis de los compuestos Los compuestos de la invención se pueden nte el uso de procedimientos y reacciones idos. Los métodos representativos para sintet estos de la invención se presentan a continua nde que la naturaleza de los sustituyentes ne el compuesto deseado con frecuencia determina e síntesis preferido. La persona versada en ocerá que ciertas condiciones de reacción pr n necesitar el uso de grupos protectores para iones colaterales indeseadas. Los métodos adecua nuación en los Esquemas de reacción 1 - 7.

Los presentes compuestos que tienen un núcleo b omprende un anillo de pirrol fusionado a un a ofeno o selenazol, por lo general se pueden pre do con la metodología ilustrada en el Esq ión 1 ma de reacción 1. olvente de alto punto de ebullición tales como xi ol para dar los productos bicíclicos deseados 12, 42. Por ejemplo, las condiciones descritas en We ips, Heterocyclic Commun. 1999, 5, 305 - 310; Sha J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 1563 - 1566; y K hara, Curr. Org. Sint. 2007, 4, 15-29, se pueden preparación de los compuestos descritos en la pre Los compuestos 12, 22, 32 y 42 donde X es hal n formar a partir del compuesto correspondiente 42, respectivamente, en donde X es hidróge enación del anillo pirrol en la posición 3 con u alogenación apropiado tales como cloro, bromo, fluoropiridinio, N-bromosuccinimida, N-clorosucc osuccinimida, PC15, PPh3Br2 o PPh3Cl2.

Los compuestos 12, 22, 32 y 42 donde X es ciano r a partir del compuesto correspondiente 12, 22, lquilo, alquenilo, alquinilo, CF3 El compuesto 10 del Esquema de reacción 1 s rar tal como se ilustra en el Esquema de reacc r de selenofeno 100, el compuesto de 2-formilsel =H) , se puede preparar directamente por reacció (a) , con reactivos de formilación tales como imetilformamida . De modo alternativo, el seleno ede hacer reaccionar con una base fuerte tales -litio, s-butil-litio, t-butil-litio o fenil-li r un intermediario de 2-litioselenofeno que alizar por adición de N, -dimetilformamida para mpuesto 10 (X=H) . En otro ejemplo, el selenofen convertir en aldehido 10 (X=H) por halogenac ío, bromación) en la posición 2 con un ag enación apropiado, tales como cloro, br succinimida, N-clorosuccinimida , N-yodosucc ilsilano) para obtener el aldehido 10 (X=H) . ío, Ashfield y Barnard, Org . Process Res. Dev. 2 El compuesto 10 donde X es alquilo, alquenilo, a ifluorometilo, entre otros, se puede preparar mismo selenofeno de partida, 100. La etapa tna de reacción 2 ilustra la conversión de seleno 2-carboxi-derivado . Esta conversión se puede de acuerdo con una cantidad de métodos, que i sin limitación, la formación del 2-litio-deriv se trató previamente para la etapa (a) , se alización del intermediario de litio con dió no. Si se desea, el intermediario de 2-litio rtir en el correspondiente reactivo de Grig on de, por ejemplo, MgCl2 anhidro o MgBr2 ante ión con dióxido de carbono. De modo alterna iclos por los expertos en la técnica en el inter Por ejemplo, se pueden utilizar los métodos desc atente U. S. N.° 3.988.358 para la preparac esto 102 por reacción con monóxido de carbono.

En la etapa (c) del Esquema de reacción mediario 102 se convierte en el compuesto ofeno 20. Esta conversión se puede lograr por intermediario 102 con un agente tales como cí lo o cloruro de tionilo para dar el derivado de cido de 102; el derivado de cloruro de ácido reaccionar con un reactivo de organocuprato de i ± para dar el producto 20, en donde X es nilo, alquinilo o trifluorometilo, entre ot ivo de organocuprato de la forma X2CuLi se pued neral por reacción de 2 equivalentes de un comp olitio (XLi) con un compuesto de Cu(I), tales co preparar el compuesto regioisomérico de formil- ofeno, 20, tal como se ilustra en general en el eacción 3. El compuesto 200 se puede haloge ío, bromar) en la etapa (d) para obt mediario de dihalo 204 (Y = halógeno) , usando u alogenación tal como se describió con anterior (e) hace reaccionar el intermediario 204 alente de una base fuerte no nucleofílica , tales -litio, s-butil-litio o t-butil-litio, para f ado de 2-litio de 204 por medio de un interc -halógeno. La neutralización del derivado de 2-con un compuesto prótico tales como metanol, da el intermediario de 3-halo 205 (Y = ha mente, el compuesto de formil-selenofeno 20 preparar en la etapa (f) por reacción del inte on monóxido de carbono en presencia de un catali ioridad, con dióxido de carbono, es decir, tal ibió con anterioridad. De modo alternativo, el c e puede hacer reaccionar con monóxido de carbo izador de paladio en presencia de un alcohol o a se describió previamente, para preparar el c Finalmente, el compuesto 20 se puede formar a pa esto 206 en la etapa (h) de acuerdo con itos para la etapa (c) del Esquema de reacción 2.

Esquema de reacción 4. lquilo, alquenilo, alquinilo, CF3 itos en Hua et al., Org. Lefct. 2006, 8, 5251-525 ., Tetrahedron Lett . 2003, 44, 6911-6913; y Sara Tetrahedron Lett. 2004, 45, 681-683, para la e squema de reacción 4.

El selenazol 302 se puede preparar por reacc mediario 301 con un compuesto de cloroaceta la C1CH2C(0)R', en donde R' es CH2C1 (ver, Sh supra) . El compuesto 30, en donde X = H, se pued tir de 302 por reacción de 302 con ácido sulfúr r el derivado de 4-hidroximetilo del compues do de oxidación del derivado de 4-hidroximetil compuesto 30 (X=H) , por ejemplo, por oxidación tilsulfóxido y cloruro de oxalilo, seguido de u como trietilamina) o con Mn02.

De modo alternativo, el compuesto 30 (X=H) r por reacción del compuesto 301 con un comp dato de sodio en ácido carboxílico 306, tal a en la etapa (1) del Esquema de reacción 4. Fin mpuesto 305 se puede convertir en el compuesto (m) de acuerdo con métodos descritos previame apa (c) del Esquema de reacción 2. ma de reacción 5. , alquilo, alquenilo, alquinilo, CF3 El compuesto intermediario de selenazol 40 s rar de acuerdo con los métodos mostrados en el esto 402 se puede convertir en el compuesto 40 apa (q) , de acuerdo con métodos descritos para el Esquema de reacción 3.

De modo alternativo, el compuesto 40 (X=H) rar a partir del compuesto 301 por reacción propionaldehído en una reacción análoga a la la etapa (j) del Esquema de reacción 4 para esto de 5-metilselenazol 404. A continuación, (u) , el compuesto 40 (X=H) se puede preparar compuesto 404 por oxidación del grupo 5-metilo scribió en la etapa (n) del Esquema de reacción 4 El compuesto 40 donde X es alquilo, alquenilo, al uorometilo, entre otros, se puede preparar a pa esto 404 por oxidación del grupo metilo en el de carboxílico 405 en la etapa (s) tal como se descri (1) del Esquema de reacción 4,* seguido de conve Los diversos t ienoselenazoles descritos nte, tales como el compuesto 604, se pueden cuerdo con los métodos ilustrados en el Esq ión 6. A partir del compuesto 600, en don eno, la sustitución aromática nucleofíli o para un selenocianato (etapa (aa) ) por selenocianato de potasio en N, -dimet ilf dar el compuesto 601. La reducción del gru 1 compuesto 601 en la amina en la etapa (ab como resultado la ciclación intramolecular a a reacción del grupo amino recién introducido ocianato para formar el anillo selenazol f compuesto intermediario 602. El grupo am mediario 602 se puede convertir en una vari s de acuerdo con métodos familiares para un a técnica. Por ejemplo, tal como se indic ma de reacción 7. 703 704 Análogamente, se pueden preparar tienosel isoméricos, tales como el compuesto 704, de los métodos ilustrados en el Esquema de reacci ir del compuesto 700, en donde Y es halóg itución aromática nucleofílica del haluro ocianato en la etapa (ae) por reacci ocianato de potasio en N, -dimet ilformamid el compuesto 701. La reducción del grupo nitr esto 701 en la amina en la etapa (af) puede mediario de diazonio con i soamilnitrito seg miento con una sal de haluro de cobre Cu ío, CuBr2 o CUCI2, para dar el compuesto Y es halógeno. El compuesto 703 se puede c medio de técnicas de acoplamiento cataliza io conocidas por los expertos en la técni er el producto 704 en la etapa (ah) .

Los expertos en la técnica reconocerán ríales de partida y las condiciones de reac en variar, la secuencia de las reacciones S rar y se pueden emplear etapas adiciónal cir los compuestos comprendidos por la in como se demuestra por medio de los si los . En algunos casos, la protección de ionalidades reactivas puede ser necesaria par as de las transformaciones anteriores. En La invención se ilustra luego por medio entes ejemplos que no se construyen como limi a invención en el alcance o el espíritu dimientos específicos descritos en ellos. ío 1 ración de sales de 4Jf-selenofeno [3 , 2-b] p xilato ío la 1 2 El selenofeno 1 (5 g, 38 mmol) se diso rometano (4 mL) y se añadió N, N-dimet ilf g, 38 mmol, 3 mL) seguido de P0C13 (5,8 , 3,5 mL) . La reacción se calentó en un tubo 65 °C durante 1,5 h, tras lo cual se enfri ío Ib El selenofen-2-carbaldehído (2) (2,70 g, 16,9 mm acetato de metilo (3) (7,76 g, 67,5 mmol) se dis 0 mL de metanol y se enfriaron hasta -10 °C. ión se añadieron 14,6 mL (67,5 mmol) de una sol e metóxido de sodio en metanol, gota a gota, a t mbudo de adición (aproximadamente una gota dos) . Una vez completa la adición, la reacción tar lentamente hasta temperatura ambiente y jo (120 eC) . Cuando se juzgó que la reacció eta por TLC (90 minutos) , se enfrió hasta tem nte y el 50% del tolueno se eliminó al vacío. E tante se filtró y se secó dando como resultado mmol 40% de rendimiento) de 4H-selenofeno [3 , 2-b boxilato de metilo (5) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) = 5,6 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 5,2 Hz , 1H) , 7,18 (s, 1H) ppm; MS [M +H]+229.

El 4H-selenofeno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxilato de ((1,39 g, 6,09 mmol) se disolvió en THF (10 mL) L) . Se añadió hidróxido de potasio (0,68 g, 12, reacción se dividió en tres y se sometió a micr eC durante 600 segundos. Las reacciones comp eron y se neutralizaron con HC1 3 N (4 mL) . E nó lentamente al vacío y el sólido resultante se filtración para dar ácido 4H-selenofeno [3 , 2-b] p g, 0,44 mmol) se disolvió en THF (2 mL) . ión se añadió hidróxido de potasio 1 N (0,44 a temperatura ambiente. La reacción se agitó d os y el solvente se eliminó al vacío. Se recuper 4 mmol, 90%) de 4H-selenofeno [3 , 2-b] pirrol-5-car tasio (7). XH RMN (400 MHz , d-DMSO) d 7,55 (d, H) , 7,12 (d, J = 5,6 Hz , 1H) , 6,5 (s, 1H) ppm. ío Id 6 8 El ácido 4H-selenofeno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxíl g, 0,23 mmol) se disolvió en THF (2 mL) . ión se añadió hidróxido de potasio 1 N (0,23 a temperatura ambiente. La reacción se agitó d os se enfrió durante 1 h a -30 eC el sol acción anteriores. uesto Estructura Nombre L ° ácido 3-cicloprop 8 selenofeno [3 , 2-b] 5-carboxílic ácido 3-butil- 9 selenofeno [3 , 2-b] H3CH2CH2CH2C 5-carboxílic ácido 3-metilti 10 selenofeno [3 , 2-b] H3CS 5-carboxílic ácido 3-metoxi 11 selenofeno [3 , 2-b] 5-carboxílic ácido 3- ( trimet il 12 4H-selenofeno [ uesto Estructura Nombre ° 6H-selenofeno [3 2 b] irrol-5-carbo de sodio; 4H-selenofeno [3 3 b] pirrol-5-carbo H de potasio 6H-selenofeno [ 4 b] irrol-5-carbo de potasio ácido 4H-pirrolo 5 d] [1 , 3] selenazo carboxílico ; ácido 6-fluoro pirrolo [2 , 3 uesto Estructura Nombre L ° ácido 6-bromo- pirrólo [2 , 3 28 N" ""N OH d] [1 , 3] selenazo H carboxílico; 5- (lH-tetrazol-5- 29 pirrólo [3,2 d] [1,3] selenaz 4H-pirrolo [2 , 30 d] selenazol- H carboxilato de m ácido 2-metoxi 31 pirrolo [2 , 3-d] sel 5-carboxílic 4H-pirrolo [2 , uesto Estructura Nombre T. ° 6H-pirrolo [2 , 35 d] [1 , 3] selenazo carboxilato de s 4H-pirrolo [2 , 36 d] [1 , 3] selenazo H carboxilato de po 6H-pirrolo[2, 37 d] [1 , 3] selenazo carboxilato de po ácido 4-fluoro 38 selenofeno [2 , 3-jb] 5-carboxílic ácido 4-cloro- 39 selenofeno [2 , 3-jb] uesto Estructura Nombre í . ° ácido 6H-seleno 42 jb] pirrol-3 , 5 dicarboxílic ácido 2-cloro- 43 seleno [2 , 3-jb] pir carboxílico ; Br ácido 3 - romo- 44 seleno [2,3 -b] pir Se H carboxílico ; ácido 3-ciano- 45 fX c02H seleno [2,3 -Jb] pir carboxílico ácido 3-cloro- 46 seleno [2,3 -Jb] pir uesto Estructura Nombre . ° 4H-selenofeno [ 9 b] irrol-5-carbo de litio; 6H-selenofeno [ 0 b] irrol-5-carbo de litio; 4H-selenofeno [ 1 b] irrol-5-carbo de sodio; 6H-selenofeno [ 2 b] irrol-5-carbo de sodio 4H-selenofeno [ 3 b irrol-5-carbo uesto Estructura Nombre . ° ácido 2-bromo- 2 pirrólo [3 , 2-d] sel 5-carboxílic ácido 2-isopropi 3 pirrólo [3 , 2-d] sel 5-carboxílic 4H-pirrolo [3 , 4 d] [1,3] selenazo carboxilato de l 6H-pirrolo [3 , 5 á] [1 , 3] selenazo Se N 0 carboxilato de 1 6H-pirrolo [3 , 6 d] [1,3] selenazo uesto Estructura Nombre . ° 6H-pirrolo[3, 9 d] [1,3] selenazo carboxilato de po OS RELACIONADOS CON LA D-AMINOÁCIDO OXIDASA La actividad de los compuestos de la presente i el DAO, se puede determinar a partir ologías analizadas en los siguientes ejemplos, ío 3 ición de DAO en riñon porcino Se usa D-aminoácido oxidasa (catálogo # A-5222 d erina (catálogo # S-4250 de Sigma) de riñon porc ar la actividad inhibidora de DAO de los compu ación. La descomposición de la D-serina por r una solución de reserva de D-aminoácido oxi 400x. La solución de ensayo (99 µ?) se transfie ades de una placa de microtitulación Microflu a una solución del inhibidor en DMSO (1 \ih) . La ática de ensayo se (20µ1) se agrega a cada cavi mina la tasa de reacción (peróxido de h ado) al medir la oxidación de Amplex trofotometría, usando un lector de placas (lon de excitación de 544 nm, longitud de onda de M) después de un tiempo de reacción de 15 minu oles se llevan a cabo usando DMSO en ausen idor. Un inhibidor de DAO conocido, ácido xílico, se usa como control en este ensayo, ío 4 ición de DAO en humano Se preparan extractos de D-aminoácido oxidasa e ificaciones . La células HEK293 se siembran a as por matraz T150 el día anterior a la transfec de huDAO (Catálogo#TC118941 , Origene, Rockville, fecta a 37,5 ug por matraz y a una relación ipofectamina . La mezcla de ADN/Lipofectamina s as células durante 48 hrs antes de la cosecha as. Se obtienen resultados similares con huDAO e rma transitoria vs la huDAO expresada en forma xtractos se cosechan de la siguiente manera. El cultivo es extraído de los matraces y reempla ión salina tamponada de Hank (20 mL) . La cé n en el tampón de Hank y luego se transfieren a o. Las muestras se centrifugan durante 10 m rpm. El sobrenadante se decanta y el sedi pende en 50 mM de Tris-HCL pH 8,7, 1 µ? de FAD y 20% de glicerol (1 mL) . Las muestras l ra. Los extractos luego se diluyen en serie y se ensayo de enzima D-aminoácido oxidasa para de ctividad basada en la concentración protei vas se preparan de conformidad, típicamente, Í6n de veinte veces en ensayos futuros .

El D-aminoácido oxidasa (HEK293 células transfec estable con clon de huDAO) y D-serina (catál de Sigma) en humano se usan para evaluar la a idora de DAO de los compuestos de evaluac mposición de D-serina por el DAO produce h idasa, que se puede medir usando, por ejemplo, e o de peróxido dehidrógeno de Amplex® Red (Catál , Molecular Probes, Inc.; Eugene, OR) . Se pre ión de ensayo al mezclar: agua destilada (7, n de fosfato de sodio (1 mL, 0,25M, pH 7,4), sol iña (1,0 mL, 100 mM en agua), peroxidasa d ado) al medir la oxidación de Amplex trofotometría, usando un lector de placas (lon de excitación de 544 nm, longitud de onda de M) después de un tiempo de reacción de 15 minu oles se llevan a cabo usando DMSO (vehículo so ol negativo) en ausencia del inhibidor. Un inhi onocido, ácido indol-2- carboxílico, se usa como te ensayo, ío 5 o 1 en célula completa de PAO - Toxicidad Se usan D-aminoácido oxidasa (huDAO) y logo # S-4250 de Sigma) en humano para eva idad inhibidora de DAO de los compuestos de eva nera una línea celular estable de hDAO al co-tra n de huDAO (Catálogo #TC118941/ Origene, Rockvi con pcDNA3.1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) a una ?? 70 mM de D-serina en medio HEK (DMEM/10% de F células de huDAO (2 x 105/ml) . Las células se te 18-24 horas a 37 °C/5% de C02. El día 2 del en a 20 ]ih de reactivo AlamarBlue™ a cada cavida es devuelta a la incubadora por otras 24 horas ensayo, la cantidad de toxicidad celular (indu cido de hidrógeno producido por huDAO intracel mina al medir la conversión del reactivo Alama lectora de placa fluorescente (longitud de ación 545 nm, longitud de onda de emisión, 590 i lo 6 o 2 en célula completa de PAO - Amplex Red El D-aminoácido oxidasa (huDAO) y D-serina (ca 0 de Sigma) en humano se usan para evaluar la a idora de DAO de los compuestos de evaluación. acles, de fondo claro, para cultivo tisular (C : 2 pL de inhibidor (lOOx en 100% DIVISO, o vehícu e solución de detección (30 mM de D-serina, 2 X Red, 0,05 U/mL de HRP en solución salina balan /20mM de HEPES 7,4), y ipo yL de células de hu l) . La actividad de huDAO intracelular es propor sa de peróxido de hidrógeno producido por las c etermina al medir la conversión de Amplex Re r de placa fluorescente (longitud de onda de ex m, longitud de onda de emisión, 590 nM) a 37 ° ra cinética de 60 minutos, ío 7 ción de D-aminoácidos en suero y orina Se obtienen las muestras de suero y iatamente se congelan en un congelador a -80 °C a sis. Los niveles en suero y orina de los D-ami iltraciones absolutas de los aminoácidos son dete nte análisis por computadora (Máxima 820, Waters a pico con estándares internos y externos . Los -aminoácido (por ej . , D-serina) se pueden deter ncia y ausencia del compuesto de evaluación, ío 8 ción de D-aminoácidos en cerebro y plasma Se obtienen las muestras de cerebro y p iatamente se congelan en un congelador a -80 °C a sis. Los aminoácidos se extraen del plasma u dimiento de precipitación de proteínas mientras ros se homogenizan bajo condiciones ácidas. Los -aminoácidos (serina, alanina, leucina y prol minan mediante derivación en precolumna con rea y (Fluoro-dinitrofenil-L-alanina amida) (Berna mann B.L. (2006) J Chromatog ncia y ausencia del compuesto de evaluación. lo 9 toxicidad inducida por D-serina La D-serina y la D-propargilglicina han sido a a nefrotoxicidad e inducen una o más entre: glu aciduria, proteinuria y poliuria. Los compues en la actividad del DAO también pueden cont cción de metabolitos tóxicos de oxidación ácidos (por ej . , D-serina) tal como peró geno y amoníaco. El peróxido de hidrógeno ales de oxígeno producidos en forma concomitant ar nefrotoxicidad. Los compuestos descritos nte se pueden evaluar en cuanto a su habili ar la nef otoxicidad asociada con la administr iña o D-propargilglicina en ratas, tal como se illiams y Lock 2005 Toxicology: 207:35-48 y Ma igando radioactivo es [3H] MDL105 , 519 (ácido (E -2-carboxietenil) -4 , 6-di-cloro-l [3H] -indol-2-XÍIÍCO) , un antagonista del sitio de la ido. La cantidad de radioactividad desplegada estos se evalúa mediante conteo por centelleo. E specífico es representado en presencia de 1 na . Las afinidades se calculan a partir de los de inhibición del enlace [3H] MDL105 , 519 especí compuestos de evaluación. Se usa ácido xílico como control positivo. El ensayo se e cialmente disponible a MDS Pharma Services (catá 0) . ío 11 os animales de psicosis Los animales se alojan en un ambiente a tem olada con libre acceso a alimento y agua. Se per . Se observa el comportamiento de evaluación e e los siguientes modelos, ío 12 rtamiento estereotípico e hiperactividad induc cos psicotomiméticos Cada animal se coloca individualmente en ja ación de plástico y se permite que se habitú durante hasta 30 minutos antes de la evaluació a habituación, se administra a los animales un tomimético (tal como K-801, PCP, etc.) y 1 en a colocar inmediatamente en la caja de ev observar su comportamiento . El compor eotipado y la actividad motriz general son puntu de un observador y/o mediante una cá /monitor de actividad durante hasta 90 minutos p inyección (Hashimoto et al., 2005 Brain Res 1033 o para el comportamiento estereotipado e hipera aliza de la siguiente manera: se dosifica a los os compuestos de evaluación 1 hora antes de la i mica de fármaco psicotomimético y se devuelve s iniciales. Treinta minutos antes de la evalua rtamiento, los animales se colocan en las j ación para aclimatar. Después de la habituac les se inyectan por vía subcutánea con un tomimético, y se colocan nuevamente en sus res s de evaluación. El comportamiento es registrad vador y/o seguidor de vídeo durante hasta 90 s de la inyección. Después de la evaluac rtamiento, se devuelven los animales a sus ales . Se permite a los animales un período d cológico de una semana y se vuelve a eva rtamiento en forma contraequilibrada . Al fi barbital y la toma de la muestra se realiza en -orbital mediante una punta de pipeta estéril o on cardiaca con aguja estéril, ío 13 os de psicotomiméticos y antipsicóticos en la c lo de inhibición prepulso) La reactividad de sobresalto se mide mediante cá salto. Cada cámara consta de un cilindro de 8, tro de vidrio plastificado (plexiglás) no res parente que descansa sobre una plataforma de 12, entro de una caja ventilada. Un altavoz encia dentro de la cámara produce tanto u ntal continuo de 65 decibeles (dB) como un inte ulos de dB acústicos. Las vibraciones del cil glás causadas por la respuesta de sobresalto de o del animal se transducen en señales análogas uede realizarse de la siguiente manera: se s animales con los compuestos de evalú cos ant ipsicót icos (i.p. o s.c.) . Inmedi és de esta inyección, se da a los anima ción sistémica (i.p. o s.c.) del vehículo o tomimético y 10 minutos después se idualmente en las cámaras de sobresalto. Se ivel de ruido ambiental de 65 dB durante un climatación de 10 minutos y luego la se ación de PPI (consta de una presentación de obresalto (pulso de 120 dB) , pruebas de pulso de 60-90 dB inmediatamente antes de un 20 dB) y ninguna prueba de estímulo) se i inúa durante 15 minutos. Al final de la se uación, los animales regresan a sus jaulas de e realizarse una sesión de evaluación de med io 14 o de nado forzado para evaluación de depresión Los compuestos descritos en la presente se ar en cuanto a su habilidad para aliviar la d iáa en un modelo de nado forzado en roedor íos de los protocolos se encuentran en Porsolt Arch Int Pharmacodyn Ther. 229:327-336 y Porsol Eur J Pharmacol* 57:201-210.

En este modelo, el animal se coloca en un cil glás que contiene agua del cual no existe un mo escape. El animal alterna entre nado vig ilidad. Los períodos de inmovilidad represe o de desesperación en los animales. Los icados con anti-depresivos conocidos muest nso en la duración de la inmovilidad. Los per ilidad son medidos por un observador con un cron les son suspendidos por sus colas, alejados os y del piso. Como en el modelo de nado forz les tratados con anti-depresivos conocidos mué so en la duración de la inmovilidad. Los per ilidad son medidos por un observador con un cronc ío 16 os animales para evaluar la memoria y la h tiva En los pacientes humanos, existe un nú aciones que se pueden usar para medir la h tiva. Las evaluaciones útiles incluyen el min stado mental (MMSE, por sus siglas en inglés Min Examination) , la escala de evaluación de la en zheimer (ADAS, del inglés Alzheimer ' s Disease As ) , la evaluación de afasia Boston (BNT, del n Naming Test) , y la evaluación Token (TK, de la habilidad cognitiva en un modelo animal. Ex a variedad de las evaluaciones que se pueden u ar los posibles compuestos.

Una evaluación útil comprende la evaluación ía de trabajo/atención en los ratones. En res o de un compuesto sobre la memoria de trabajo uede caracterizar en los ratones viejos (es imadamente 25 meses de edad) y en los ratones ecir de aproximadamente 3 meses de edad) . La me jo de los ratones pueden primero estar comprome s farmacológicos (es decir, discapacidad indu olamina) .

La memoria de trabajo es el almacenamiento tempo mación (Bontempi efc al. 2001 J Pharm and Ex 97) , y se ha demostrado que es el tipo pri ía interrumpida en la enfermedad de Alzheimer, a idad de alternar requiere que el animal mación específica, que varía entre ensayo y empi et al. 2003 Neuropsychopharmacology Apr 2, Esta evaluación es también sensible a los paráme n, tales como intervalos de retraso y mentado de ensayos, así como también trat cológicos que afectan los procesos de la ani y Gold, 2001 Journal of Neuroscience 21: zar esta evaluación, primero se deja que los ren brevemente el laberinto en T para familiariz arato. Al día siguiente, se coloca un ratón en icio que está conectada a la vía principal del l . Se mide tiempo transcurrido entre la apertu de inicio y la elección de un brazo (lat ión) . El ratón es confinado en el brazo elegido pso de tiempo determinado (por ej . , 30 segundos) o animal útil para evaluar el efecto de un c la habilidad cognitiva. En esta evaluación, los trenan y evalúan en un laberinto radial de och dos (Levin E. y Caldwell, DP (2006) eurojbiol L y 86(1) 117-122) con una caja de inicio central l centro de una sala con varias imágenes ados alrededor de la sala para servir como indi íales. Cada brazo tiene una taza con pellas de a ada en un extremo alejado. Los animales pri nto se habitúan al aparato con todos los brazos án en contacto con cebos durante un par de per ración libre diaria sucesivos. El período de exp cuando todos los brazos son visitados y todas la imento son consumidas (Bontempi et al 2001 {supr a) ) . Los animales luego se entrenan de acuerdo de DNMTP. Una sesión consta de múltiples eval en forma simultánea para comenzar con la da de elección. Una puerta revela el prime ado durante la fase de estudio y la otra es ente no visitado. Una vez que el animal rea ión y luego vuelve a la caja de inicio, se mo par de puertas (segunda corrida de elecci da corrida de elección consiste en el segun do en la fase de estudio y un brazo nuevo ad te las corridas de elección, el animal es r ente cuando ingresa en el brazo que no había v amente durante la fase de estudio. Esta es la iación con el lugar; donde la regla es no vol previamente visitado. Una vez que se entrena a cuerdo con la regla de DNMTP, se pueden in dos de demora variables entre las fases de estu ación. Se permite que los ratones se ada có y los días de línea de base. Los efectos cos que afianzan la cognición se evalúan común odelo disociación demorada respecto de la ley, What's Wrong With My Mouse? Behavioral Fe ransgenic and Knockout Mice, Wiley-Liss, Nue . El modelo de DNMTP es similar a los modelos o idos por esquema de reacción que incluyen eval ociación demorada y disociación demorada con re sición en cámaras automatizadas, generalmente u (Bontempi et al., 2001 {supra) ; Crawley, 2000 ( Además de los ensayos de la memoria de trabajo d anterioridad, otro modelo animal útil para ev onamiento cognitivo es el ensayo de reconocim o nuevo ( OR del inglés, Novel Object Reco ceur & Delacoer 1988, Behavioral Brain Res. 31, esumen, este ensayo evalúa la habilidad de los roedores retuvieron el recuerdo del objeto do por la exploración del objeto nuevo) .

Se cree que las evaluaciones de la memoria de como las descritas con anterioridad r ificación y uso de información nueva sobre cad afectan predominantemente los procesos de a ras que las tareas de las memoria de referencia eren la misma información para usarse a través os .

La tarea del laberinto en agua de Morris (D'Ho (2001) Brain Res Rev 36 (1) 60-90) es una ación espacial en la cual un animal usa indi les para nadar hasta una plataforma oculta. Los motivados a encontrar la ruta más rápida y la plataforma a fin de escapar del agua. La ev amente consiste en pre-entrenar hasta una pl 1 aprendizaje y la memoria se define como ren l en la plataforma visible pero como ren íente en la plataforma oculta.

Otras evaluaciones, tales como las tareas de sido usadas ampliamente en la evaluación estos para la mejora cognitiva (Crawley, 2000; S 1992 Psychopharmacology 107:461). Por ejemplo, de evasión pasiva, se coloca un animal en una dera que contiene una cámara oscura e ilumi a es la preferencia natural del roedor) . El a na para asociar un choque de estrés en sus patas edades de la cámara oscura preferida naturalm siguiente, el animal se coloca en la cámara ilut tencia a ingresar en la cámara oscura evalúa la la asociación aversiva (Crawley, 2000) . Las ciales de estas ' evaluaciones son que los compone aluación a menudo se usa para complementar otros rendizaje y memoria (Yamaguchi et al. 2001 Jpn armacology 87:240) .

Las evaluaciones de la habilidad cognitiva al se usan junto con evaluaciones diseñad rtar razones que imposibilitarían que el animal s complejas. Por ejemplo, los efectos generales on motriz (hiperactividad o sedación) se pueden ar la actividad locomotriz, con inclusi eotipado (Crawley, 2000 (supra) ) . El equilibr inación motriz se pueden evaluar mediante ensay la evaluación en vara giratoria. Esta ev ere que un ratón camine continuamente hacia un orio para evitar caerse (Crawley, 2000 (supra) ) .

Las divulgaciones de todos los artículos y ref onados en esta solicitud, con inclusión de las p ndicaciones . Para destacar particularmente y rei bjeto de la presente invención en forma punt entes reivindicaciones completan esta iptiva .

Se hace constar que con relación a esta fecha, o conocido por la solicitante para llevar a la tada invención, es el que resulta claro de la ripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antec ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula: na sal del mismo farmacéuticamente ac terizado porque (i) hidrógeno; (ii) alquilcarbonilo de Ci-C6 opcio ituido por uno o dos grupos amino; (iii) -S(0)nR6, -S(0)nNH2/ -S(0)nNH( están opcionalmente substituidos con uno o má son independientemente halógeno, hidroxi, amino, ltio de Ci-C6, hidroxi (Ci-C6) alquilo, amino (Ci-C6) Ci-C6) alquilo, halo (Ci-C6) alcoxi , o mono o quilamino; -COR o -R50/ en donde R es hidroxi, hidroxiamino, alcoxi de lcaboniloxi de Ci-C6, ariloxi, aril (Ci-C6) alcoxi , , en donde i y R2 son independientemente (i) hi alquilo de Ci-C6, (iii) alquenilo de C2-C6, (iv) a -C6, o (v) fenilo opcionalmente substituido con u s que son cada uno independientemente halógeno, , nitro, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo d nilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6/ alquiltio d Ci-C6) alquilo, halo (d-C6) alcoxi , cicloalquilo d ocicloalquilo de C5-C7, mono o di (Ci-C6) alquil uiera de los cuales puede estar sub nalmente con uno o más grupos que son independie jeno, hidroxi, nitro, alquilo de C;L~C6/ alque , alquinilo de C2-C6/ halo (Ci-C2) alquilo, o coxi , hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, ciano lo de Ci-Cs, alquenilo de C2-C6, alquinilo d i de Ci-C6, trifluorometilo, o trifluorometoxi ; Ri7 o Ris ; s Ri8; SR5, S(0)pR5, -S(0)pNH2, -S(0)pNHR5, -S(0)pN(R5) de Ci-Cio, alquenilo de C2-Ci0/ alquinilo d i de Ci-C 6 / alquiltio de Ci-C6, halo (Ci-C6) (Ci-C6) alcoxi , halo (Ci-C6) alquiltio, o mono o quilamino, cicloalquilo de C3-C7, arilo, hete (Ci-C6) alquilo, heteroaril (Ci-Cg) alquilo, onde R5 está opcionalmente substituido por fenilo 1 ó 2; y Ríe es independientemente hidrógeno, halógeno, 0, hidroxiamino, nitro, ciano, -SR51, S(0)tR5i, -S ( tNHRsi, -S (O) tN (R51) 2r -Si(R5i)3, alquilo de Ci-C4, 2~C4, alquinilo de C2-C4, alcoxi de C1-C4, alquilti halo (C1-C4) alquilo, halo (C1-C4) alcoxi, quiltio, o mono o di (C1-C4) alquilamino, en donde cada R51 es independientemente alquilo enilo de C2-C4, o alquinilo de C2-C4; y cada t es independientemente 1 ó 2; y pre que el compuesto no sea (a) ácido 4H-selenofeno [3, 2-b] pirrol-5-carb (b) 4H-seleñofeno [ 3 , 2-b] pi rol-5-carboxi io; y (c) 4H-selenofeno [3, 2-b] pirrol-5-carboxi terizado porque -N (RN) - o -S- , en donde RN es (i) hidrógeno; (ii) alquilcarbonilo de Ci-C6 opció ituido por uno o dos grupos amino; (Üi) -S(0)nR6, -S(0)nNH2/ -S(0)nNH( nN(R6)2/ en donde cada Re es independiente al , alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6/ en do tá opcionalmente substituido con fenilo, y n es 1 (iv) alquilo de Ci-C6 opcionalmente substituid grupos que son independientemente halógeno o hidroxi (v) aril (Ci-C2) alquilo; o (vi) heteroaril (Ci-C2) alquilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo e están opcionalmente substituidos con uno o má son independientemente halógeno, hidroxi , amino s que son cada uno independientemente halógeno, , nitro, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo d n lo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, alquiltio d< (Ci-C6) alquilo, halo (Ci-C6) alcoxi , halo (Ci-C6) al alquilo de C3-C7/ heterocicloalquilo de C5-C7, -C6) alquilamino, o carboxi; y uiera de los cuales puede estar su , ciano, -SR5, S(0)pR5/ -S(0)pNH2/ -S (O) pHR5/ (£5)2 -Si(R5i)3/ alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4/ -C4, alcoxi de C1-C4, alquiltio de (Ci-C4) , halo(C!-C4 Ci-C4) alcoxi, halo (Ci-C4) alquiltío, o mono o uilamino, en donde alquilo de Ci-C4/ alquenilo de C2-C4/ o alquinilo de C2 1 ó 2. 4. Un compuesto de la fórmula: RN na sal del mismo farmacéuticamente ac terizado porque (i) hidrógeno; (ii) alquilcarbonilo de Ci-C6 opcio en donde los grupos arilo y heteroarilo en (v opcionalmente substituidos con uno o más grupos endientemente halógeno, hidroxi, amino, nitro, alquilt idroxi (GL-CS) alquilo, amino (Ci-C6) alquilo, halo (Ci-C6 Ci-C6) alcoxi, o mono o di (Ci-C6) alquilamino; -COR o -R50, en donde R es hidroxi, hidroxiamino, alcoxi de lcaboniloxi de Ci-C6, ariloxi, aril (Ci-C6) alcoxi , , en donde Ri y R2 son independientemente (i) hi alquilo de Ci-C6/ (iii) alquenilo de C -C6, (iv) a -C6/ o (v) fenilo opcionalmente substituido con u s que son cada uno independientemente halógeno, , nitro, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo d nilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6/ alquiltio d (Ci-C6) alquilo, halo (Ci-C6) alcoxi , halo (Ci-C6) al alquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de C5-C7, uiera de los cuales puede estar sub nalmente con uno o más grupos que son c endientemente halógeno, hidroxi, nitro, alquilo nilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6/ halo (Ci-C2) al Ci-C2) alcoxi , hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, ciano lo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo d i de Ci-C6, trifluorometilo, o trifluorometoxi ; Ris o Ri7; s R18; s -SR5, S(0)pR5, -S(0)pNH2, -S(0)pNHR5, -S(0)pN(R5) lo de C1-C10, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo d i de Ci-C6/ alquiltio de C;L-C6, halo(Ci-C6) (Ci-C6) alcoxi , halo (Ci-C6) alquiltio, o . mono o quilamino, cicloalquilo de C3-C7, arilo, hete (Ci-C6) alquilo, heteroaril (Ci-C6) alquilo, nde R5 está opcionalmente substituido por fenilo, 1 ó 2; y R18 es independientemente hidrógeno, halógeno, , hidroxiamino, nitro, ciano, -SR51, S{0)tR51, -tNHR51 , -S(0)tN(R5i)2, -Si(R5i)3, alquilo de nilo de C2-C4/ alquinilo de C2-C4, alcoxi d ltio de (Ci-C4) , halo (C1-C4) alquilo, halo(Ci-C4 C1-C4) alquiltio , o mono o di (C1-C4) alquilamino, en cada R5i es independientemente alquilo d nilo de C2-C4/ o alquinilo de C2-C4; y cada t es independientemente 1 ó 2 ; re que (a) el compuesto no sea (i) ácido 6H-selenofeno [3 , 2 -b] pirrol-5-carb (ii) 6H-selenofeno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxil na sal del mismo farmacéuticamente ac terizado porque -N(RN)- o -S-, en donde (i) hidrógeno; (ii) alquilcarbonilo de Ci-C6 opcio ituido por uno o dos grupos amino; (iii) -S(0)nR6, -S(0)nNH2/ -S(0)nNH( nN(R6)2/ en donde cada R6 es independiente al , alquenilo de C2-C6/ o alquinilo de C2-C6/ en do tá opcionalmente substituido con fenilo, y n es 1 (iv) alquilo de Cx-C6 opcionalmente substit o más grupos que son independientemente hal xi ; (v) aril (Cx-C2) alquilo; o (vi) heteroaril (Ci-C2) alquilo, en donde los grupos arilo y heteroarilo e alquilo de Ci-C6, (iii) alquenilo de C2-C6, (iv) a -C6/ o (v) fenilo opcionalmente substituido con u S que son cada uno independientemente halógeno, , nitro, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo d nilo de C2-C6/ alcoxi de Ci-C6, alquiltio d< Ci-C6) alquilo, halo (Ci-C6) alcoxi , halo (C!-C6) al alquilo de C3-C7/ heterocicloalquilo de C5-C7/ alqui lamino, o carboxi o s hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, hidro , ciano, -SR5, S(0)pR5 -S(0)pNH2/ -S(0)PNHR5, {R5)2/ -S(R5i)3, alquilo de C1-C4, alquenilo d nilo de C2-C4, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4) alquilo, halo (C1-C4) alcoxi , halo (C1-C4) alqui 0 di (C1-C4) alquilamino, en donde alquilo de Ci-C4/ alquenilo de C2-C4/ alquinilo de 1 ó 2. 7. Un compuesto de conformidad con la reivin a reivindicación 6, caracterizado porque Z es -N( drógeno . 8. Un compuesto de conformidad con la reivin a reivindicación 6, caracterizado porque Z es -S- . 9. Un compuesto de conformidad con cualquier ndicaciones 1 a 8, caracterizado porque R40 es -CO xi . lenofeno [3 , 2 -b] irrol-5-carboxilato de litio; lenofeno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxilato de sodio; lenofeno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxilato de sodio; lenofeno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxilato de potasio; o lenofeno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxilato de potasio. 13. Una composición farmacéutica, carac e comprende una cantidad terapéuticamente efecti esto o una sal de conformidad con cualquiera ndicaciones 1-12 y un excipiente, diluyente o céuticamente aceptable. 1 . Una composición de conformidad ndicación 13, caracterizada porque además compren gentes útiles en la prevención y/o el tratamien orno neurológico o psiquiátrico. 15. Un compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1-12, caracterizado porque se