CN102099362A - 硒吩和硒唑羧酸衍生物 - Google Patents

硒吩和硒唑羧酸衍生物 Download PDF

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Abstract

公开了硒吩和硒唑杂环的衍生物。所述化合物用作D-氨基酸氧化酶(DAO)的抑制剂和用在神经变性和精神病性疾病和紊乱的治疗中。

Description

硒吩和硒唑羧酸衍生物
优先权要求
本申请要求2008年6月2日提交的美国申请序列No.61/058,110的优先权。前述申请的全部内容通过引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开总体上涉及双环杂环，更具体而言，本发明涉及用作D-氨基酸氧化酶(DAO)的抑制剂和用于治疗神经变性和精神病性疾病和紊乱的这种化合物。
背景技术
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-谷氨酸受体在整个中枢神经系统(CNS)的兴奋性突触处表达。这些受体介导大范围的脑部处理，包括和记忆形成与学习的某些形式相关的突触可塑性。NMDA-谷氨酸受体需要结合两种激动剂以影响神经传递。这些药剂中的一种是刺激性氨基酸L-谷氨酸，而第二激动剂被认为是D-丝氨酸。在动物中，D-丝氨酸通过丝氨酸消旋酶从L-丝氨酸合成，并且通过D-氨基酸氧化酶(DAO)降解成其相应的酮酸。丝氨酸消旋酶和DAO一起被认为通过调制D-丝氨酸的CNS浓度而在调节NMDA受体介导的神经传递中发挥重要的作用。认为抑制DAO将导致增加的D-丝氨酸水平和改善的认知功能。除了D-丝氨酸，DAO也降解其他氨基酸，因此，DAO抑制剂还可调节其他DAO底物，从而提供治疗活性，而不依赖于NMDA受体活化。
有限组的化合物被建议作为DAO抑制剂，包括一些杂环-2-羧酸，其可用于在患有神经变性紊乱的患者中改善记忆、学习和认知(美国公开申请No.20030162825)。还显示消炎痛是DAO抑制剂(Chen et al.1994 DrugMetabol.Drug Interact.11：153-60)。
PCT专利申请WO 03/039540公开了吡咯、吲哚、四氢环戊[c]喹啉和六氢环戊[c]喹啉羧酸衍生物，它们据说是用于改善学习和记忆的DAO抑制剂。
PCT专利申请WO 07/39773公开了噻吩并吡咯和呋喃并吡咯羧酸衍生物，它们据说是用于治疗神经变性和精神病性疾病的DAO抑制剂。
因此，本公开满足现有技术对于用于DAO的另外抑制剂的需要。
发明概述
本文中公开含双环硒的杂环的组，其具有作为DAO抑制剂的活性并且用于治疗神经变性和精神病性紊乱与疾病。
在第一方面中，本公开提供下式化合物及其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0000044524550000021
RN是(i)氢；(ii)任选地被一个或两个氨基取代的C1-C6烷基羰基；
(iii)-S(O)nR6、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(R6)或-S(O)nN(R6)2，其中R6各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R6各自任选地被苯基取代，和n是1或2；(iv)任选地被一个或多个独立地是卤素或羟基的基团取代的C1-C6烷基；(v)芳基(C1-C2)烷基；或(vi)杂芳基(C1-C2)烷基，其中(v)和(vi)中的芳基和杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
R40是-COR或-R50，其中
R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；和
R50是
Figure BDA0000044524550000031
其中任一者可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；
X是氢、羟基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3是R17或R18；
R30是R18；
R17是-SR5、-S(O)pR5、-S(O)pNH2、-S(O)pNHR5、-S(O)pN(R5)2、COOH、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、或单-或二(C1-C6)烷基氨基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、或C5-C7杂环烷基，其中
环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基烷基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷硫基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；
R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R5任选地被苯基取代，和
p是1或2；和
R18各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、-SR51、-S(O)tR51、-S(O)tNH2、-S(O)tNHR51、-S(O)tN(R51)2、-Si(R51)3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4)烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷硫基或单-或二(C1-C4)烷基氨基，其中
R51各自独立地是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和
t各自独立地是1或2；和
条件是所述化合物不是：
(a)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
(b)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯；和
(c)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯。
在式IA的另一实施方案中，本公开提供下式化合物及其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0000044524550000051
RN是(i)氢；(ii)任选地被一个或两个氨基取代的C1-C6烷基羰基；
(iii)-S(O)nR6、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(R6)或-S(O)nN(R6)2，其中R6各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R6各自任选地被苯基取代，和n是1或2；(iv)任选地被一个或多个独立地是卤素或羟基的基团取代的C1-C6烷基；(v)芳基(C1-C2)烷基；或(vi)杂芳基(C1-C2)烷基，其中(v)和(vi)中的芳基和杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
R40是-COR或-R50，其中
R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；和
R50是
Figure BDA0000044524550000061
其中R50内的各环任选地被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；
X是氢、羟基、氟、氯、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3是R17或R18；
R30是R18；
R17是-SR5、-S(O)pR5、-S(O)pNH2、-S(O)pNHR5、-S(O)pN(R5)2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基或单-或二(C1-C6)烷基氨基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基或C5-C7杂环烷基，其中
环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基烷基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷硫基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；
R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R5任选地被苯基取代，和
p是1或2；和
R18各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、-SR51、-S(O)tR51、-S(O)tNH2、-S(O)tNHR51、-S(O)tN(R51)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4)烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷硫基或单-或二(C1-C4)烷基氨基，其中
R51各自独立地是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和
t各自独立地是1或2；和
条件是化合物不是
(d)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
(e)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯；和
(f)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯。
在第二方面中，本公开提供下式化合物及其药学上可接受的盐，其中：
Z是-N(RN)-或-S-，其中
RN是(i)氢；(ii)任选地被一个或两个氨基取代的C1-C6烷基羰基；(iii)-S(O)nR6、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(R6)或-S(O)nN(R6)2，其中R6各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R6各自任选地被苯基取代，和n是1或2；(iv)任选地被一个或多个独立地是卤素或羟基的基团取代的C1-C6烷基；(v)芳基(C1-C2)烷基；或(vi)杂芳基(C1-C2)烷基，其中(v)和(vi)中的芳基和杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
R40是-COR或-R50，其中
R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；和
R50是
Figure BDA0000044524550000091
其中任一者可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；
X是氢、羟基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；和
R30是氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)pNH2、-S(O)pNHR5、-S(O)pN(R5)2、-Si(R51)3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4)烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷硫基或单-或二(C1-C4)烷基氨基，其中
R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和
p是1或2。
在式IB的另一实施方案中，本公开提供下式化合物及其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0000044524550000101
Z是-N(RN)-或-S-，其中
RN是(i)氢；(ii)任选地被一个或两个氨基取代的C1-C6烷基羰基；(iii)-S(O)nR6、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(R6)或-S(O)nN(R6)2，其中R6各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R6各自任选地被苯基取代，和n是1或2；(iv)任选地被一个或多个独立地是卤素或羟基的基团取代的C1-C6烷基；(v)芳基(C1-C2)烷基；或(vi)杂芳基(C1-C2)烷基，其中(v)和(vi)中的芳基和杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
R40是-COR或-R50，其中
R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；和
R50是
Figure BDA0000044524550000111
其中R50内的各环任选地被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；
X是氢、羟基、氟、氯、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；和
R30是氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)pNH2、-S(O)pNHR5、-S(O)pN(R5)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4)烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷硫基或单-或二(C1-C4)烷基氨基，其中
R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和
p是1或2。
在第三方面中，本公开提供下列化合物及其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0000044524550000121
RN是(i)氢；(ii)任选地被一个或两个氨基取代的C1-C6烷基羰基；(iii)-S(O)nR6、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(R6)或-S(O)nN(R6)2，其中R6各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R6各自任选地被苯基取代，并且n是1或2；(iv)任选地被一个或多个独立地是卤素或羟基的基团取代的C1-C6烷基；(v)芳基(C1-C2)烷基；或(vi)杂芳基(C1-C2)烷基，其中(v)和(vi)中的芳基和杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
R40是-COR或-R50，其中
R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；和
R50是
Figure BDA0000044524550000131
其中任一者可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；
X是氢、羟基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4是R18或R17；
R30是R18；
R17是-SR5、-S(O)pR5、-S(O)pNH2、-S(O)pNHR5、-S(O)pN(R5)2、COOH、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基或单-或二(C1-C6)烷基氨基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基或C5-C7杂环烷基，其中
环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基烷基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷硫基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；
R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R5各自任选地被苯基取代，和
p是1或2；和
R18各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、-SR51、-S(O)tR51、-S(O)tNH2、-S(O)tNHR51、-S(O)tN(R51)2、-Si(R51)3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4)烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷硫基或单-或二(C1-C4)烷基氨基，其中
R51各自独立地是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和
t各自独立地是1或2；
条件是
(a)所述化合物不是
(i)6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸；和
(ii)6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯；和
(b)当RN是甲基时，R40不是未取代的苯基。
在式IC的另一实施方案中，本公开提供下式化合物及其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0000044524550000151
RN是(i)氢；(ii)任选地被一个或两个氨基取代的C1-C6烷基羰基；(iii)-S(O)nR6、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(R6)或-S(O)nN(R6)2，其中R6各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R6各自任选地被苯基取代，并且n是1或2；(iv)任选地被一个或多个独立地是卤素或羟基的基团取代的C1-C6烷基；(v)芳基(C1-C2)烷基；或(vi)杂芳基(C1-C2)烷基，其中(v)和(vi)中的芳基和杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
R40是-COR或-R50，其中
R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；和
R50是
Figure BDA0000044524550000161
其中R50内的各环任选地被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；
X是氢、羟基、氟、氯、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4是R18或R17；
R30是R18；
R17是-SR5、-S(O)pR5、-S(O)pNH2、-S(O)pNHR5、-S(O)pN(R5)2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基或单-或二(C1-C6)烷基氨基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基或C5-C7杂环烷基，其中
环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基烷基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷硫基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；
R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R5各自任选地被苯基取代，和
p是1或2；和
R18各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、-SR51、-S(O)tR51、-S(O)tNH2、-S(O)tNHR51、-S(O)tN(R51)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4)烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷硫基或单-或二(C1-C4)烷基氨基，其中
R51各自独立地是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和
t各自独立地是1或2；
条件是
(a)所述化合物不是
(i)6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸；和
(ii)6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯；和
(b)当RN是甲基时，R40不是未取代的苯基。
在第四方面中，本公开提供下式化合物及其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0000044524550000171
Z是-N(RN)-或-S-，其中
RN是(i)氢；(ii)任选地被一个或两个氨基取代的C1-C6烷基羰基；(iii)-S(O)nR6、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(R6)或-S(O)nN(R6)2，其中R6各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R6各自任选地被苯基取代，和n是1或2；(iv)任选地被一个或多个独立地是卤素或羟基的基团取代的C1-C6烷基；(v)芳基(C1-C2)烷基；或(vi)杂芳基(C1-C2)烷基，其中(v)和(vi)中的芳基和杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
R40是-COR或-R50，其中
R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；和
R50是
Figure BDA0000044524550000191
其中任一者可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；
X是氢、羟基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；和
R30是氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)pNH2、-S(O)pNHR5、-S(O)pN(R5)2、-Si(R51)3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4)烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷硫基或单-或二(C1-C4)烷基氨基，其中
R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和
p是1或2。
在式ID的另一实施方案中，本公开提供下式化合物及其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0000044524550000201
Z是-N(RN)-或-S-，其中
RN是(i)氢；(ii)任选地被一个或两个氨基取代的C1-C6烷基羰基；(iii)-S(O)nR6、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(R6)或-S(O)nN(R6)2，其中R6各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R6各自任选地被苯基取代，和n是1或2；(iv)任选地被一个或多个独立地是卤素或羟基的基团取代的C1-C6烷基；(v)芳基(C1-C2)烷基；或(vi)杂芳基(C1-C2)烷基，其中(v)和(vi)中的芳基和杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
R40是-COR或-R50，其中
R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；和
R50是
Figure BDA0000044524550000211
其中R50内的各环任选地被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；
X是氢、羟基、氟、氯、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；和
R30是氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)pNH2、-S(O)pNHR5、-S(O)pN(R5)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4)烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷硫基或单-或二(C1-C4)烷基氨基，其中
R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和
p是1或2。
在第五方面中，本公开提供下式化合物中的一种及其药学上可接受的盐，其中：
Z是-N(RN)-或-S-；
RN是(i)氢；
(ii)任选地被一个或两个氨基取代的C1-C6烷基羰基；
(iii)-S(O)nR6、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(R6)或-S(O)nN(R6)2，其中R6各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R6各自任选地被苯基取代，和n是1或2；
(iv)任选地被一个或多个独立地是卤素或羟基的基团取代的C1-C6烷基；
(v)芳基(C1-C2)烷基；或
(vi)杂芳基(C1-C2)烷基，
其中(v)和(vi)中的芳基和杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
R40是-COR或-R50，其中
R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；和
R50是
Figure BDA0000044524550000231
其中任一者可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；
X是氢、羟基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；和
R3、R4和R30各自独立地是R17a或R18，其中
R17a是C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基或C5-C7杂环烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基烷基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷硫基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；和
R18各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)pNH2、-S(O)pNHR5、-S(O)pN(R5)2、-Si(R51)3、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基或单-或二(C1-C6)烷基氨基，其中R5各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R5各自任选地被苯基取代，和p是1或2，
并且条件是
(a)R3、R4和R30不多于1个是R17；
(b)当化合物是根据式(IC)并且RN是甲基时，R40不是取代的苯基；
(c)当化合物是根据式(ID)并且Z是NH和RN是-C(O)OEt时，R30不是噻吩基或苯基；和
(d)所述化合物不是
(i)6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸；
(ii)6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯；
(iii)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
(iv)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯；和
(v)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯。
在另一方面中，本公开提供下式化合物中的一种及其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0000044524550000251
Z是-N(RN)-或-S-；
RN是(i)氢；
(ii)任选地被一个或两个氨基取代的C1-C6烷基羰基；
(iii)-S(O)nR6、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(R6)或-S(O)nN(R6)2，其中R6各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R6各自任选地被苯基取代，和n是1或2；
(iv)任选地被一个或多个独立地是卤素或羟基的基团取代的C1-C6烷基；
(v)芳基(C1-C2)烷基；或
(vi)杂芳基(C1-C2)烷基，
其中(v)和(vi)中的芳基和杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
R40是-COR或-R50，其中
R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；和
R50是
其中R50内的各环任选地被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；
X是氢、羟基、氟、氯、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；和
R3、R4和R30各自独立地是R17或R18，其中
R17是C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基或C5-C7杂环烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基烷基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷硫基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；和
R18各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)pNH2、-S(O)pNHR5、-S(O)pN(R5)2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基或单-或二(C1-C6)烷基氨基，其中R5各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R5各自任选地被苯基取代，和p是1或2，
并且条件是
(e)R3、R4和R30不多于1个是R17；
(f)当化合物是根据式(IC)并且RN是甲基时，R40不是取代的苯基；
(g)当化合物是根据式(ID)并且Z是NH和RN是-C(O)OEt时，R30不是噻吩基或苯基；和
(h)所述化合物不是
(i)6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸；
(ii)6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯；
(iii)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
(iv)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯；和
(v)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯。
在第六方面中，本公开提供药物组合物，包含治疗有效量的根据本公开第一至第五方面中任一项所述的化合物或盐；和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在第七方面中，本公开提供用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的试剂盒，包含一个或多个容器，其中各容器包含：(a)治疗有效量的根据本公开第一至第五方面中任一项所述的化合物和任选的治疗有效量的用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的药剂；或(b)治疗有效量的根据本公开第六方面所述的组合物。
在第八方面中，本公开提供预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的方法，包括向需要的患者施用治疗有效量的根据本公开第一至第五方面中任一项所述的化合物或根据本公开第六方面所述的组合物。
本公开还提供用于合成本公开的化合物的中间体、以及用于制备这种化合物的合成途径。
某些本公开的化合物抑制D-天冬氨酸氧化酶(DDO)的活性，该酶是氧化D-Asp、D-Glu、D-Asn、D-Gln、D-Asp-二甲基-酯和N-甲基-D-Asp的酶。检测化合物的DDO抑制活性的方法在美国专利公开US20030166554中有所描述。
发明详述
在第一方面的一个实施方案中，本公开提供式(IA)的化合物，其中R3是氢、卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、苄基、苯基，其中C3-C7环烷基、苄基和苯基在环上各自任选地被卤素、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、C1-C2烷基、C1-C6烷氧基或卤代(C1-C2)烷基中的一者或两者取代；这种化合物指定为式IA-1。
在式(IA)的另一实施方案中，R3是氢、氟、氯、溴、羟基氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷硫基；这种化合物指定为式IA-2。
在式(IA)的另一实施方案中，R3是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基或C3-C7环烷基；这种化合物指定为式IA-3。
在式(IA-3)的另一实施方案中，R3是羟基；这种化合物指定为式IA-4。
在式(IA-3)的另一实施方案中，R3是氢；这种化合物指定为式IA-5。
在式(IA-3)的另一实施方案中，R3是氰基；这种化合物指定为式IA-6。
在式(IA-3)的另一实施方案中，R3是卤素；这种化合物指定为式IA-7。
在式(IA-7)的另一实施方案中，R3是氟；这种化合物指定为式IA-8。
在式(IA-7)的另一实施方案中，R3是氯；这种化合物指定为式IA-9。
在式(IA-3)的另一实施方案中，R3是C1-C6烷基；这种化合物指定为式IA-10。
在式(IA-10)的另一实施方案中，R3是C1-C2烷基；这种化合物指定为式IA-11。
在式(IA-11)的另一实施方案中，R3是甲基；这种化合物指定为式IA-12。
在式(IA-11)的另一实施方案中，R3是乙基；这种化合物指定为式IA-13。
在式(IA-3)的另一实施方案中，R3是卤代(C1-C2)烷基；这种化合物指定为式IA-14。
在式(IA-14)的另一实施方案中，R3是三氟甲基；这种化合物指定为式IA-15。
在式(IA-3)的另一实施方案中，R3是卤代(C1-C2)烷氧基；这种化合物指定为式IA-16。
在式(IA-16)的另一实施方案中，R3是三氟甲氧基；这种化合物指定为式IA-17。
在式(IA-3)的另一实施方案中，R3是卤代(C1-C2)烷硫基；这种化合物指定为式IA-18。
在式(IA-18)的另一实施方案中，R3是三氟甲硫基；这种化合物指定为式IA-19。
在式(IA-3)的另一实施方案中，R3是硝基；这种化合物指定为式IA-20。
在式(IA-3)的另一实施方案中，R3是C3-C7环烷基；这种化合物指定为式IA-21。
在式(IA)和(IA-1-IA-21)中任一项的实施方案中，R30是氢、卤素、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷硫基；这种化合物指定为式IA-22。
在式(IA)和(IA-1-IA-21)中任一项的另一实施方案中，R30是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C3烷氧基或单-或二(C1-C3)烷基氨基；这种化合物指定为式IA-23。
在式(IA-22)的实施方案中，R30是氢；这种化合物指定为式IA-24。
在式(IA-22)的实施方案中，R30是卤素；这种化合物指定为式IA-25。
在式(IA-22)的实施方案中，R30是甲基；这种化合物指定为式IA-26。
在式(IA-22)的实施方案中，R30是乙基；这种化合物指定为式IA-27。
在式(IA-22)的实施方案中，R30是C1-C2烷氧基；这种化合物指定为式IA-28。
在式(IA-28)的实施方案中，R30是甲氧基；这种化合物指定为式IA-29。
在式(IA-22)的实施方案中，R30是卤代(C1-C2)烷氧基；这种化合物指定为式IA-30。
在式(IA-22)的实施方案中，R30是卤代(C1-C2)烷硫基；这种化合物指定为式IA-31。
在式(IA-31)的实施方案中，R30是三氟甲硫基；这种化合物指定为式IA-32。
在式(IA-22)的实施方案中，R30是硝基；这种化合物指定为式IA-33。
在式(IA-22)的实施方案中，R30是氨基；这种化合物指定为式IA-34。
在式(IA-22)的实施方案中，R30是氰基；这种化合物指定为式IA-35。
在式(IA)的另一实施方案中，R3和R30独立地是氢、氟、氯、溴、羟基氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷硫基；这种化合物指定为式IA-36。
在式(IA)的另一实施方案中，R30是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C3烷氧基或单-或二(C1-C3)烷基氨基；和R3是氢、卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、苄基、苯基，其中C3-C7环烷基、苄基和苯基在环上各自任选地被卤素、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、C1-C2烷基、C1-C6烷氧基或卤代(C1-C2)烷基中的一者或两者取代；这种化合物指定为式IA-37。
在式(IA)和(IA-1-IA-37)中任一项的实施方案中，R40是-COR；这种化合物指定为式IA-38。
在式(IA-38)的实施方案中，R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或两个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；这种化合物指定为式IA-39。
在式(IA-38)的实施方案中，R是羟基、羟基氨基、C1-C2烷氧基或-NR1R2其中R1和R2独立地是氢或C1-C2烷基；这种化合物指定为式IA-40。
在式(IA-40)的实施方案中，R是羟基；这种化合物指定为式IA-41。
在式IA-41)的实施方案中，化合物是其药学上可接受的盐；这些盐指定为式IA-42。
在式(IA-42)的实施方案中，所述盐是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷(tris)盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨(benzathine)盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇(diethylaminoethanol)盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺(hydrabamine)盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇(morpholineethanol)盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐或锌盐；这些盐指定为式IA-43。
在式(IA-42)的另一实施方案中，所述盐是d-丝氨酸(单钠)盐、三羟甲基氨基甲烷盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐或三乙醇胺盐；这些盐指定为式IA-44。
在式(IA-42)的另一实施方案中，所述盐是钙盐、钾盐、四甲基铵盐、铵盐、镁盐或钠盐；这些盐指定为式IA-45。
在式(IA-40)的实施方案中，R是羟基氨基；这种化合物指定为式IA-46。
在式(IA)和(IA-1-IA-37)中任一项的实施方案中，R40是R50；这种化合物指定为式IA-47。
在式(IA-47)的实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000331
其中任一者可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；这种化合物指定为式IA-48。
在式(IA-47)的实施方案中，R50选自
其中任一者可以任选和独立地被卤素或羟基中的一者或两者取代；这种化合物指定为式IA-49。
在式(IA-47)的实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000333
其中任一者可以任选和独立地被卤素或羟基中的一者取代；这种化合物指定为式IA-50。
在式(IA-47)的实施方案中，R50选自
这种化合物指定为式IA-51。
在式(IA-47)的实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000341
其中任一者可以任选独立地被一个卤素和一个羟基取代；这种化合物指定为式IA-52。
在式(IA-49)的实施方案中，R50是
Figure BDA0000044524550000342
其中R50a是氢或卤素；这种化合物指定为式IA-53。
在式(IA-53)的实施方案中，R50a是氢；这种化合物指定为式IA-54。
在式(IA-53)的实施方案中，R50a是卤素；这种化合物指定为式IA-55。
在式(IA-55)的实施方案中，R50a是氟；这种化合物指定为式IA-56。
在式(IA-55)的实施方案中，R50a是氯；这种化合物指定为式IA-57。
在式(IA)和(IA-1-IA-57)中任一项的实施方案中，X是氢、氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C6烷基；这种化合物指定为式IA-58。
在式(IA)和(IA-1-IA-57)中任一项的实施方案中，X是氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C6烷基；这种化合物指定为式IA-59。
在式(IA)和(IA-1-IA-57)中任一项的实施方案中，X是氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C3烷基；这种化合物指定为式IA-60。
在式(IA-58)的实施方案中，X是氢；这种化合物指定为式IA-61。
在式(IA-58)的实施方案中，X是氰基；这种化合物指定为式IA-62。
在式(IA-58)的实施方案中，X是氟；这种化合物指定为式IA-63。
在式(IA-58)的实施方案中，X是氯；这种化合物指定为式IA-64。
在式(IA-58)的实施方案中，X是三氟甲基；这种化合物指定为式IA-65。
在式(IA-58)的实施方案中，X是C1-C6烷基；这种化合物指定为式IA-66。
在式(IA-66)的实施方案中，X是C1-C3烷基；这种化合物指定为式IA-67。
在式(IA-67)的实施方案中，X是甲基；这种化合物指定为式IA-68。
在式(IA-67)的实施方案中，X是乙基；这种化合物指定为式IA-69。
在式(IA)和(IA-1-IA-69)中任一项的实施方案中，化合物是药学上可接受的盐；这种化合物指定为式IA-70。
在式(IA-70)的实施方案中，所述盐是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐或锌盐；这些盐指定为式IA-71。
在式(IA-70)的实施方案中，所述盐是d-丝氨酸(单钠)盐、三羟甲基氨基甲烷盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐或三乙醇胺盐；这些盐指定为式IA-72。
在式(IA-70)的实施方案中，所述盐是钙盐、钾盐、四甲基铵盐、铵盐、镁盐、锂盐或钠盐；这些盐指定为式IA-73。
在式(IA-70)的实施方案中，所述盐是钾盐、钠盐或锂盐；这些盐指定为式IA-74。
在第二方面的实施方案中，本公开提供式(IB)的化合物，其中Z是-N(RN)-；这种化合物指定为式IB-1。
在式(IB)和(IB-1)的一个实施方案中，RN是氢、C1-C2烷基羰基或C1-C6烷基；这种化合物指定为式IB-2。
在式(IB)和(IB-1)的另一实施方案中，RN是氢；这种化合物指定为式IB-3。
在第二方面的另一实施方案中，本公开提供式(IB)的化合物，其中Z是-S-；这种化合物指定为式IB-4。
在式(IB)和(IB-1-IB-4)中任一项的一个实施方案中，R40是-COR-；这种化合物指定为式IB-5。
在式(IB-5)的实施方案中，R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或两个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；这种化合物指定为式IB-6。
在式(IB-5)的实施方案中，R是羟基、羟基氨基、C1-C2烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是氢或C1-C2烷基；这种化合物指定为式IB-7。
在式(IB-7)的另一实施方案中，R是羟基；这种化合物指定为式IB-8。
在式(IB-8)的实施方案中，化合物是其药学上可接受的盐；这些盐指定为式IB-9。
在式(IB-9)的实施方案中，所述盐是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐或锌盐；这些盐指定为式IB-10。
在式(IB-9)的另一实施方案中，所述盐是d-丝氨酸(单钠)盐、三羟甲基氨基甲烷盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐或三乙醇胺盐；这些盐指定为式IB-11。
在式(IB-9)的另一实施方案中，所述盐是钙盐、钾盐、四甲基铵盐、铵盐、镁盐、锂盐或钠盐；这些盐指定为式IB-12。
在式(IB-9)的另一实施方案中，所述盐是钾盐、钠盐或锂盐；这些盐指定为式IB-13。
在式(IB-7)的另一实施方案中，R是羟基氨基；这种化合物指定为式IB-14。
在式(IB)和(IB-1-IB-4)中任一项的一个实施方案中，R40是R50；这种化合物指定为式IB-15。
在式(IB-15)的实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000371
其中任一者可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；这种化合物指定为式IB-16。
在式(IB-15)的实施方案中，R50选自
其中任一者可以任选独立地被卤素或羟基中的一者或两者取代；这种化合物指定为式IB-17。
在式(IB-15)的实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000373
其中任一者可以任选独立地被卤素或羟基中的一者取代；这种化合物指定为式IB-18。
在式(IB-15)的实施方案中，其中R50选自
Figure BDA0000044524550000374
这种化合物指定为式IB-19。
在式(IB-15)的实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000381
其中任一者可以任选独立地被一个卤素和一个羟基取代；这种化合物指定为式IB-20。
在式(IB-17)的实施方案中，R50是
Figure BDA0000044524550000382
其中R50a是氢或卤素；这种化合物指定为式IB-21。
在式(IB-21)的实施方案中，R50a是氢；这种化合物指定为式IB-22。
在式(IB-21)的实施方案中，R50a是卤素；这种化合物指定为式IB-23。
在式(IB-23)的实施方案中，R50a是氟；这种化合物指定为式IB-24。
在式(IB-23)的实施方案中，R50a是氯；这种化合物指定为式IB-25。
在式(IB)和(IB-1-IB-25)中任一项的一个实施方案中，X是氢、氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C6烷基；这种化合物指定为式IB-26。
在式(IB)和(IB-1-IB-25)中任一项的一个实施方案中，X是氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C6烷基；这种化合物指定为式IB-27。
在式(IB)和(IB-1-IB-25)中任一项的一个实施方案中，X是氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C3烷基；这种化合物指定为式IB-28。
在式(IB-26)的实施方案中，X是氢；这种化合物指定为式IB-29。
在式(IB-26)的实施方案中，X是氰基；这种化合物指定为式IB-30。
在式(IB-26)的实施方案中，X是氟；这种化合物指定为式IB-31。
在式(IB-26)的实施方案中，X是氯；这种化合物指定为式IB-32。
在式(IB-26)的实施方案中，X是三氟甲基；这种化合物指定为式IB-33。
在式(IB-26)的实施方案中，X是C1-C6烷基；这种化合物指定为式IB-34。
在式(IB-34)的实施方案中，X是甲基；这种化合物指定为式IB-35。
在式(IB-34)的实施方案中，X是乙基；这种化合物指定为式IB-36。
在式(IB)和(IB-1-IB-36)中任一项的一个实施方案中，R30是氢、卤素、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷硫基；这种化合物指定为式IB-37。
在式(IB)和(IB-1-IB-36)中任一项的一个实施方案中，R30是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C3烷氧基或单-或二(C1-C3)烷基氨基；这种化合物指定为式IB-38。
在式(IB-37)的实施方案中，R30是氢；这种化合物指定为式IB-39。
在式(IB-37)的实施方案中，R30是卤素；这种化合物指定为式IB-40。
在式(IB-37)的实施方案中，R30是甲基；这种化合物指定为式IB-41。
在式(IB-37)的实施方案中，R30是乙基；这种化合物指定为式IB-42。
在式(IB-37)的实施方案中，R30是C1-C2烷氧基；这种化合物指定为式IB-43。
在式(IB-43)的实施方案中，R30是甲氧基；这种化合物指定为式IB-44。
在式(IB-37)的实施方案中，R30是卤代(C1-C2)烷氧基；这种化合物指定为式IB-45。
在式(IB-37)的实施方案中，R30是卤代(C1-C2)烷硫基；这种化合物指定为式IB-46。
在式(IB-46)的实施方案中，R30是三氟甲硫基；这种化合物指定为式IB-47。
在式(IB-37)的实施方案中，R30是硝基；这种化合物指定为式IB-48。
在式(IB-37)的实施方案中，R30是氨基；这种化合物指定为式IB-49。
在式(IB-37)的实施方案中，R30是氰基；这种化合物指定为式IB-50。
在式(IB)和(IB-1-IB-50)中任一项的另一实施方案中，化合物是其药学上可接受的盐；这些盐指定为式IB-51。
在式(IB-51)的实施方案中，所述盐是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐、或锌盐；这些盐指定为式IB-52。
在式(IB-51)的实施方案中，所述盐是d-丝氨酸(单钠)盐、三羟甲基氨基甲烷盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、或三乙醇胺盐；这些盐指定为式IB-53。
在式(IB-51)的实施方案中，所述盐是钙盐、钾盐、四甲基铵盐、铵盐、镁盐、锂盐、或钠盐；这些盐指定为式IB-54。
在式(IB-51)的另一实施方案中，所述盐是钾盐、钠盐或锂盐；这些盐指定为式IB-55。
在第三方面的实施方案中，本公开提供式(IC)的化合物，其中R4是氢、卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、苄基、苯基，其中C3-C7环烷基、苄基和苯基在环上各自任选独立地被卤素、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、C1-C2烷基、C1-C6烷氧基或卤代(C1-C2)烷基中的一者或两者取代；这种化合物指定为式IC-1。
在式(IC)化合物的另一实施方案中，R4是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷硫基或C3-C7环烷基；这种化合物指定为式IC-2。
在式(IC)化合物的另一实施方案中，R4是氢、氟、氯、溴、羟基氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷硫基；这种化合物指定为式IC-3。
在式(IC-2)的实施方案中化合物，R4是羟基；这种化合物指定为式IC-4。
在式(IC-2)化合物的另一实施方案中，R4是氢；这种化合物指定为式IC-5。
在式(IC-2)化合物的另一实施方案中，R4是氰基；这种化合物指定为式IC-6。
在式(IC-2)化合物的另一实施方案中，R4是卤素；这种化合物指定为式IC-7。
在式(IC-7)化合物的另一实施方案中，R4是氟；这种化合物指定为式IC-8。
在式(IC-7)化合物的另一实施方案中，R4是氯；这种化合物指定为式IC-9。
在式(IC-2)化合物的另一实施方案中，R4是C1-C6烷基；这种化合物指定为式IC-10。
在式(IC-10)化合物的另一实施方案中，R4是C1-C2烷基；这种化合物指定为式IC-11。
在式(IC-11)化合物的另一实施方案中，R4是甲基；这种化合物指定为式IC-12。
在式(IC-11)化合物的另一实施方案中，R4是乙基；这种化合物指定为式IC-13。
在式(IC-2)化合物的另一实施方案中，R4是卤代(C1-C2)烷基；这种化合物指定为式IC-14。
在式(IC-14)化合物的另一实施方案中，R4是三氟甲基；这种化合物指定为式IC-15。
在式(IC-2)化合物的另一实施方案中，R4是卤代(C1-C2)烷氧基；这种化合物指定为式IC-16。
在式(IC-16)化合物的另一实施方案中，R4是三氟甲氧基；这种化合物指定为式IC-17。
在另一实施方案中化合物of式(IC-2)，R4是卤代(C1-C2)烷硫基；这种化合物指定为式IC-18。
在式(IC-18)化合物的另一实施方案中，R4是三氟甲硫基；这种化合物指定为式IC-19。
在式(IC-2)化合物的另一实施方案中，R4是硝基；这种化合物指定为式IC-20。
在式(IC-2)化合物的另一实施方案中，R4是C3-C7环烷基；这种化合物指定为式IC-21。
在式(IC)和(IC-1-IC-21)化合物的实施方案中，R30是氢、卤素、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷硫基；这种化合物指定为式IC-22。
在式(IC)和(IC-1-IC-21)中任一项化合物的另一实施方案中，R30是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C3烷氧基或单-或二(C1-C3)烷基氨基；这种化合物指定为式IC-23。
在式(IC-22)化合物的实施方案中，R30是氢；这种化合物指定为式IC-24。
在式(IC-22)化合物的另一实施方案中，R30是卤素；这种化合物指定为式IC-25。
在式(IC-22)化合物的另一实施方案中，R30是甲基；这种化合物指定为式IC-26。
在式(IC-22)化合物的另一实施方案中，R30是乙基；这种化合物指定为式IC-27。
在式(IC-22)化合物的另一实施方案中，R30是C1-C2烷氧基；这种化合物指定为式IC-28。
在式(IC-28)化合物的另一实施方案中，R30是甲氧基；这种化合物指定为式IC-29。
在式(IC-22)化合物的另一实施方案中，R30是卤代(C1-C2)烷氧基；这种化合物指定为式IC-30。
在式(IC-22)化合物放热另一实施方案中，R30是卤代(C1-C2)烷硫基；这种化合物指定为式IC-31。
在式(IC-31)化合物的另一实施方案中，R30是三氟甲硫基；这种化合物指定为式IC-32。
在式(IC-22)化合物的另一实施方案中，R30是硝基；这种化合物指定为式IC-33。
在式(IC-22)化合物的另一实施方案中，R30是氨基；这种化合物指定为式IC-34。
在式(IC-22)化合物的另一实施方案中，R30是氰基；这种化合物指定为式IC-35。
在式(IC)的实施方案中，R30和R4独立地是氢氟、氯、溴、羟基氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷硫基；这种化合物指定为式IC-36。
在式(IC)的另一实施方案中，R30是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C3烷氧基或单-或二(C1-C3)烷基氨基；和R4是氢、卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、苄基、苯基，其中C3-C7环烷基、苄基和苯基在环上各自任选独立地被卤素、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、C1-C2烷基、C1-C6烷氧基或卤代(C1-C2)烷基中的一者或两者取代；这种化合物指定为式IC-37。
在式(IC)和(IC-1-IC-37)中任一项化合物的实施方案中，R40是-COR；这种化合物指定为式IC-38。
在式(IC-38)的实施方案中，R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基、或(v)任选地被一个或两个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；这种化合物指定为式IC-39。
在式(IC-38)的实施方案中，R是羟基、羟基氨基、C1-C2烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是氢或C1-C2烷基；这种化合物指定为式IC-40。
在式(IC-40)的另一实施方案中，R是羟基；这种化合物指定为式IC-41。
在式(IC-41)的另一实施方案中，化合物是其药学上可接受的盐，这些盐指定为式IC-42。
在式(IC-42)的另一实施方案中，所述盐是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐、或锌盐；这些盐指定为式IC-43。
在式(IC-42)的另一实施方案中，所述盐是d-丝氨酸(单钠)盐、三羟甲基氨基甲烷盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、或三乙醇胺盐；这种化合物指定为式IC-44。
在式(IC-42)的另一实施方案中，所述盐是钙盐、钾盐、四甲基铵盐、铵盐、镁盐、锂盐、或钠盐；这些盐指定为式IC-45。
在式(IC-42)的另一实施方案中，所述盐是钾盐、钠盐或锂盐；这些盐指定为式IC-46。
在式(IC-40)的实施方案中，R是羟基氨基；这种化合物指定为式IC-47。
在式(IC)和(IC-1-IC-37)中任一项化合物的另一实施方案中，R40是R50；这种化合物指定为式IC-48。
在式(IC-48)的实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000441
其中任一者可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；这种化合物指定为式IC-49。
在式(IC-48)的另一实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000442
其中任一者可以任选和独立地被卤素或羟基中的一者或两者取代；这种化合物指定为式IC-50。
在式(IC-48)的另一实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000451
其中任一者可以任选和独立地被卤素或羟基中的一者取代；这种化合物指定为式IC-51。
在式(IC-48)的另一实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000452
这种化合物指定为式IC-52。
在式(IC-48)的另一实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000453
其中芳基或杂芳环各自任选独立地被一个卤素和一个羟基取代；这种化合物指定为式IC-53。
在式(IC-50)的另一实施方案中，R50是
其中R50a是氢或卤素；这种化合物指定为式IC-54。
在式(IC-54)的实施方案中，R50a是氢；这种化合物指定为式IC-55。
在式(IC-54)的实施方案中，R50a是卤素；这种化合物指定为式IC-56。
在式(IC-56)的实施方案中，R50a是氟；这种化合物指定为式IC-57。
在式(IC-56)的实施方案中，R50a是氯；这种化合物指定为式IC-58。
在式(IC)和(IC-1-IC-58)中任一项化合物的实施方案中，X是氢、氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C6烷基；这种化合物指定为式IC-59。
在式(IC)和(IC-1-IC-58)中任一项化合物的另一实施方案中，X是氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C6烷基；这种化合物指定为式IC-60。
在式(IC)和(IC-1-IC-58)中任一项化合物的另一实施方案中，X是氰基、氟、氯、溴、三氟甲基或C1-C3烷基；这种化合物指定为式IC-61。
在式(IC-59)的实施方案中，X是氢；这种化合物指定为式IC-62。
在式(IC-59)的另一实施方案中，X是氰基；这种化合物指定为式IC-63。
在式(IC-59)的另一实施方案中，X是氟；这种化合物指定为式IC-64。
在式(IC-59)的另一实施方案中，X是氯；这种化合物指定为式IC-65。
在式(IC-59)的另一实施方案中，X是三氟甲基；这种化合物指定为式IC-66。
在式(IC-59)的另一实施方案中，X是C1-C6烷基；这种化合物指定为式IC-67。
在式(IC-67)的另一实施方案中，X是甲基；这种化合物指定为式IC-68。
在式(IC-67)的另一实施方案中，X是乙基；这种化合物指定为式IC-69。
在式(IC)和(IC-1-IC-69)中任一项化合物的实施方案中，化合物是其药学上可接受的盐；这些盐指定为式IC-70。
在式(IC-70)的实施方案中，所述盐是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐或锌盐；这些盐指定为式IC-71。
在式(IC-70)的实施方案中，所述盐是d-丝氨酸(单钠)盐、三羟甲基氨基甲烷盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、或三乙醇胺盐；这些盐指定为式IC-72。
在式(IC-70)的实施方案中，所述盐是钙盐、钾盐、四甲基铵盐、铵盐、镁盐、锂盐、或钠盐；这些盐指定为式IC-73。
在式(IC-70)的实施方案中，所述盐是钾盐、钠盐、或锂盐；这些盐指定为式IC-74。
在第四方面的实施方案中，本公开提供式(ID)的化合物，其中Z是-N(RN)-；这种化合物指定为式ID-1。
在式(ID-1)的实施方案中，RN是氢、C1-C2烷基羰基或C1-C6烷基；这种化合物指定为式ID-2。
在式(ID-2)的实施方案中，RN是氢；这种化合物指定为式ID-3。
在式(ID)的另一实施方案中，其中Z是-S-；这种化合物指定为式ID-4。
在式(ID)和(ID-1-ID-4)中任一项的实施方案中，R40是-COR；这种化合物指定为式ID-5。
在式(ID-5)的实施方案中，R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、或-NR1R2、其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基、或(v)任选地被一个或两个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；这种化合物指定为式ID-6。
在式(ID-5)的实施方案中，R是羟基、羟基氨基、C1-C2烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是氢或C1-C2烷基；这种化合物指定为式ID-7。
在式(ID-7)的实施方案中，R是羟基；这种化合物指定为式ID-8。
在式(ID-8)的实施方案中，化合物是其药学上可接受的盐；这些盐指定为式ID-9。
在式(ID-9)的实施方案中，所述盐是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐、或锌盐；这些盐指定为式ID-10。
在式(ID-9)的实施方案中，所述盐是d-丝氨酸(单钠)盐、三羟甲基氨基甲烷盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、或三乙醇胺盐；这些盐指定为式ID-11。
在式(ID-9)的实施方案中，所述盐是钙盐、钾盐、四甲基铵盐、铵盐、镁盐、锂盐、或钠盐；这些盐指定为式ID-12。
在式(ID-9)的实施方案中，所述盐是钾盐、钠盐或锂盐；这些盐指定为式ID-13。
在式(ID-7)的实施方案中，R是羟基氨基；这种化合物指定为式ID-14。
在式(ID)和(ID-1-ID-4)中任一项的实施方案中，R40是R50；这种化合物指定为式ID-15。
在式(ID-15)的实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000481
其中任一者可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；这种化合物指定为式ID-16。
在式(ID-15)的实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000482
其中任一者可以任选和独立地在可取代的位置被卤素或羟基中的一者或两者取代；这种化合物指定为式ID-17。
在式(ID-15)的另一实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000491
其中任一者可以任选和独立地被卤素或羟基中的一者取代；这种化合物指定为式ID-18。
在式(ID-15)的实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000492
这种化合物指定为式ID-19。
在式(ID-15)的另一实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000493
其中任一者可以任选和独立地被一个卤素和一个羟基取代；这种化合物指定为式ID-20。
在式(ID-17)的实施方案中，R50是
其中R50a是氢或卤素；这种化合物指定为式ID-21。
在式(ID-21)的实施方案中，R50a是氢；这种化合物指定为式ID-22。
在式(ID-21)的实施方案中，R50a是卤素；这种化合物指定为式ID-23。
在式(ID-23)的实施方案中，R50a是氟；这种化合物指定为式ID-24。
在式(ID-23)的实施方案中，R50a是氯；这种化合物指定为式ID-25。
在式(ID)和(ID-1-ID-25)中任一项的实施方案中，X是氢、氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C6烷基；这种化合物指定为式ID-26。
在式(ID)和(ID-1-ID-25)中任一项的实施方案中，X是氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C6烷基；这种化合物指定为式ID-27。
在式(ID)和(ID-1-ID-25)中任一项的实施方案中，X是氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C3烷基；这种化合物指定为式ID-28。
在式(ID-26)的实施方案中，X是氢；这种化合物指定为式ID-29。
在式(ID-26)的实施方案中，X是氰基；这种化合物指定为式ID-30。
在式(ID-26)的实施方案中，X是氟；这种化合物指定为式ID-31。
在式(ID-26)的实施方案中，X是氯；这种化合物指定为式ID-32。
在式(ID-26)的实施方案中，X是三氟甲基；这种化合物指定为式ID-33。
在式(ID-26)的实施方案中，X是C1-C6烷基；这种化合物指定为式ID-34。
在式(ID-34)的实施方案中，X是甲基；这种化合物指定为式ID-35。
在式(ID-34)的实施方案中，X是乙基；这种化合物指定为式ID-36。
在式(ID)和(ID-1-ID-36)中任一项的实施方案中，R30是氢、卤素、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷硫基；这种化合物指定为式ID-37。
在式(ID-37)的实施方案中，R30是氢；这种化合物指定为式ID-38。
在式(ID-37)的实施方案中，R30是卤素；这种化合物指定为式ID-39。
在的实施方案中式(ID-37)，R30是甲基；这种化合物指定为式ID-40。
在式(ID-37)的实施方案中，R30是乙基；这种化合物指定为式ID-41。
在式(ID-37)的实施方案中，R30是C1-C2烷氧基；这种化合物指定为式ID-42。
在式(ID-42)的实施方案中，R30是甲氧基；这种化合物指定为式ID-43。
在式(ID-37)的实施方案中，R30是卤代(C1-C2)烷氧基；这种化合物指定为式ID-44。
在式(ID-37)的实施方案中，R30是卤代(C1-C2)烷硫基；这种化合物指定为式ID-45。
在式(ID-45)的实施方案中，R30是三氟甲硫基；这种化合物指定为式ID-46。
在式(ID-37)的实施方案中，R30是硝基；这种化合物指定为式ID-47。
在式(ID-37)的实施方案中，R30是氨基；这种化合物指定为式ID-48。
在式(ID-37)的实施方案中，R30是氰基；这种化合物指定为式ID-49。
在式(ID)和(ID-1-ID-49)中任一项的实施方案中，化合物是其药学上可接受的盐；这些盐指定为式ID-50。
在式(ID-50)的实施方案中，所述盐是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐、或锌盐；这些盐指定为式ID-51。
在的式(ID-50)实施方案中，所述盐是d-丝氨酸(单钠)盐、三羟甲基氨基甲烷盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、或三乙醇胺盐；这些盐指定为式ID-52。
在式(ID-50)的实施方案中，所述盐是钙盐、钾盐、四甲基铵盐、铵盐、镁盐、锂盐、或钠盐；这些盐指定为式ID-53。
在式(ID-50)的实施方案中，所述盐是钾盐、钠盐或锂盐；这些盐指定为式ID-54。
在第五方面的实施方案中，本公开提供式(XA)-(XD)的化合物，其中R18各自独立地是氢、氟、氯、溴、羟基氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷硫基。
在式(XA)-(XD)的另一实施方案中，R30是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C3烷氧基、或单-或二(C1-C3)烷基氨基；当存在时，R3是氢、卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、苄基、苯基，其中C3-C7环烷基、苄基和苯基在环上各自任选独立地被卤素、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、C1-C2烷基、C1-C6烷氧基或卤代(C1-C2)烷基中的一者或两者取代；和当存在时，R4是氢、卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、苄基、苯基，其中C3-C7环烷基、苄基和苯基在环上各自任选独立地被卤素、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、C1-C2烷基、C1-C6烷氧基或卤代(C1-C2)烷基中的一者或两者取代。
在第五方面的实施方案中，本公开提供式(XA)的化合物。
在第五方面的实施方案中，本公开提供式(XB)的化合物。
在第五方面的实施方案中，本公开提供式(XC)的化合物。
在第五方面的实施方案中，本公开提供式(XD)的化合物。
在式(XA)和(XC)的实施方案中，当存在时，R3或R4是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基或C3-C7环烷基；这种化合物分别指定为式(XA-1)和(XC-1)。
在式(XA)和(XC)的实施方案中，当存在时，R3或R4是羟基；这种化合物分别指定为式(XA-2)和(XC-2)。
在式(XA)和(XC)的另一实施方案中，当存在时，R3或R4是是氢；这种化合物分别指定为式(XA-3)和(XC-3)。
在式(XA)和(XC)的另一实施方案中，当存在时，R3或R4是氰基；这种化合物分别指定为式(XA-4)和(XC-4)。
在式(XA)和(XC)的另一实施方案中，当存在时，R3或R4是卤素；这种化合物分别指定为式(XA-5)和(XC-5)。
在式(XA-5)和(XC-5)的实施方案中，当存在时，R3或R4是氟；这种化合物分别指定为式(XA-6)和(XC-6)。
在式(XA-5)和(XC-5)的另一实施方案中，当存在时，R3或R4是氯；这种化合物分别指定为式(XA-7)和(XC-7)。
在式(XA)和(XC)的另一实施方案中，当存在时，R3或R4是C1-C6烷基；这种化合物分别指定为式(XA-8)和(XC-8)。
在式(XA-8)和(XC-8)的实施方案中，当存在时，R3或R4是C1-C2烷基；这种化合物分别指定为式(XA-9)和(XC-9)。
在式(XA-9)和(XC-9)的实施方案中，当存在时，R3或R4是甲基；这种化合物分别指定为式(XA-10)和(XC-10)。
在式(XA-9)和(XC-9)的另一实施方案中，当存在时，R3或R4是乙基；这种化合物分别指定为式(XA-11)和(XC-11)。
在式(XA)和(XC)的另一实施方案中，当存在时，R3或R4是卤代(C1-C2)烷基；这种化合物分别指定为式(XA-12)和(XC-12)。
在式(XA-12)和(XC-12)的实施方案中，当存在时，R3或R4是三氟甲基；这种化合物分别指定为式(XA-13)和(XC-13)。
在式(XA)和(XC)的另一实施方案中，当存在时，R3或R4是卤代(C1-C2)烷氧基；这种化合物分别指定为式(XA-14)和(XC-14)。
在式(XA-14)和(XC-14)的实施方案中，当存在时，R3或R4是三氟甲氧基；这种化合物分别指定为式(XA-15)和(XC-15)。
在式(XA)和(XC)的另一实施方案中，当存在时，R3或R4是卤代(C1-C2)烷硫基；这种化合物分别指定为式(XA-16)和(XC-16)。
在式(XA-16)和(XC-16)的实施方案中，当存在时，R3或R4是三氟甲硫基；这种化合物分别指定为式(XA-17)和(XC-17)。
在式(XA)和(XC)的另一实施方案中，当存在时，R3或R4是硝基；这种化合物分别指定为式(XA-18)和(XC-18)。
在式(XA)和(XC)的另一实施方案中，当存在时，R3或R4是C3-C7环烷基；这种化合物分别指定为式(XA-19)和(XC-19)。
在式(XB)和(XD)的实施方案中，Z是-N(RN)-；这种化合物分别指定为式(XB-20)和(XD-20)。
在式(XB-20)和(XD-20)的实施方案中，RN是氢、C1-C2烷基羰基或C1-C6烷基；这种化合物分别指定为式(XB-21)和(XD-21)。
在式(XB-20)和(XD-20)的另一实施方案中，RN是氢；这种化合物分别指定为式(XA-22)-(XD-22)。
在式(XB)和(XD)的另一实施方案中，Z是-S；这种化合物分别指定为式(XB-23)和(XD-23)。
在式(XA)-(XD)、(XA-1)-(XA-19)、(XB-20)-(XB-23)、(XC-1)-(XC-19)和(XD-20)-(XD-23)中任一项的实施方案中，R40是-COR；这种化合物分别指定为式(XA-24)-(XD-24)。
在式(XA-24)-(XD-24)中任一项的实施方案中，R是羟基、羟基氨基、C1-C2烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是氢或C1-C2烷基；这种化合物分别指定为式(XA-25)-(XD-25)。
在式(XA-25)-(XD-25)中任一项的实施方案中，R是羟基；这种化合物分别指定为式(XA-26)-(XD-26)。
在式(XA-26)-(XD-26)中任一项的实施方案中，化合物是其药学上可接受的盐；这种化合物分别指定为式(XA-27)-(XD-27)。
在式(XA-27)-(XD-27)中任一项的实施方案中，化合物是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、或锌盐；这种化合物分别指定为式(XA-28)-(XD-28)。
在式(XA-24)-(XD-24)中任一项的实施方案中，R是羟基氨基；这种化合物分别指定为式(XA-29)-(XD-29)。
在式(XA)-(XD)、(XA-1)-(XA-19)、(XB-20)-(XB-23)、(XC-1)-(XC-19)和(XD-20)-(XD-23)中任一项的另一实施方案中，R40是R50；这种化合物分别指定为式(XA-30)-(XD-30)。
在式(XA-30)-(XD-30)中任一项的实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000541
其中任一者可以任选和独立地在可取代的位置被卤素或羟基中的一者或两者取代；这种化合物分别指定为式(XA-31)-(XD-31)。
在式(XA-31)-(XD-31)中任一项的另一实施方案中，R50选自
Figure BDA0000044524550000551
这种化合物分别指定为式(XA-32)-(XD-32)。
在式(XA-31)-(XD-31)中任一项的实施方案中，R50是
Figure BDA0000044524550000552
其中R50a是氢或卤素；这种化合物分别指定为式(XA-33)-(XD-33)。
在式(XA-33)-(XD-33)中任一项的实施方案中，R50a是氢；这种化合物分别指定为式(XA-34)-(XD-34)。
在式(XA-33)-(XD-33)中任一项的另一实施方案中，R50a是卤素；这种化合物分别指定为式(XA-35)-(XD-35)。
在式(XA-35)-(XD-35)中任一项的实施方案中，R50a是氟；这种化合物分别指定为式(XA-36)-(XD-36)。
在式(XA-35)-(XD-35)中任一项的另一实施方案中，R50a是氯；这种化合物分别指定为式(XA-37)-(XD-37)。
在式(XA)-(XD)、(XA-1)-(XA-19)、(XA-24)-(XA-37)、(XB-20)-(XB-37)、(XC-1)-(XC-19)、(XC-24)-(XC-37)和(XD-20)-(XD-37)中任一项的实施方案中，X是氢、氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C6烷基；这种化合物分别指定为式(XA-38)-(XD-38)。
在式(XA-38)-(XD-38)中任一项的实施方案中，X是氢；这种化合物分别指定为式(XA-39)-(XD-39)。
在式(XA-38)-(XD-38)中任一项的实施方案中，X是氰基；这种化合物分别指定为式(XA-40)-(XD-40)。
在式(XA-38)-(XD-38)中任一项的实施方案中，X是氟；这种化合物分别指定为式(XA-41)-(XD-41)。
在式(XA-38)-(XD-38)中任一项的实施方案中，X是氯；这种化合物分别指定为式(XA-42)-(XD-42)。
在式(XA-38)-(XD-38)中任一项的实施方案中，X是三氟甲基；这种化合物分别指定为式(XA-43)-(XD-43)。
在式(XA-38)-(XD-38)中任一项的实施方案中，X是C1-C6烷基；这种化合物分别指定为式(XA-44)-(XD-44)。
在式(XA-44)-(XD-44)中任一项的实施方案中，X是甲基；这种化合物分别指定为式(XA-45)-(XD-45)。
在式(XA-44)-(XD-44)中任一项的另一实施方案中，其中X是乙基；这种化合物分别指定为式(XA-46)-(XD-46)。
在式(XA)-(XD)、(XA-1)-(XA-19)、(XA-24)-(XA-46)、(XB-20)-(XB-46)、(XC-1)-(XC-19)、(XC-24)-(XC-46)和(XD-20)-(XD-46)中任一项的实施方案中，R30是氢、卤素、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷硫基；这种化合物分别指定为式(XA-47)-(XD-47)。
在式(XA-47)-(XD-47)中任一项的实施方案中，R30是氢；这种化合物分别指定为式(XA-48)-(XD-48)。
在式(XA-47)-(XD-47)中任一项的另一实施方案中，R30是卤素；这种化合物分别指定为式(XA-49)-(XD-49)。
在式(XA-47)-(XD-47)中任一项的另一实施方案中，R30是甲基；这种化合物分别指定为式(XA-50)-(XD-50)。
在式(XA-47)-(XD-47)中任一项的另一实施方案中，R30是乙基；这种化合物分别指定为式(XA-51)-(XD-51)。
在式(XA-47)-(XD-47)中任一项的另一实施方案中，R30是C1-C2烷氧基；这种化合物分别指定为式(XA-52)-(XD-52)。
在式(XA-52)-(XD-52)中任一项的实施方案中，R30是甲氧基；这种化合物分别指定为式(XA-53)-(XD-53)。
在式(XA-47)-(XD-47)中任一项的另一实施方案中，R30是卤代(C1-C2)烷氧基；这种化合物分别指定为式(XA-54)-(XD-54)。
在式(XA-47)-(XD-47)中任一项的另一实施方案中，R30是卤代(C1-C2)烷硫基；这种化合物分别指定为式(XA-55)-(XD-55)。
在式(XA-55)-(XD-55)中任一项的实施方案中，R30是三氟甲硫基；这种化合物分别指定为式(XA-56)-(XD-56)。
在式(XA-47)-(XD-47)中任一项的另一实施方案中，R30是硝基；这种化合物分别指定为式(XA-57)-(XD-57)。
在式(XA-47)-(XD-47)中任一项的另一实施方案中，R30是氨基；这种化合物分别指定为式(XA-58)-(XD-58)。
在式(XA-47)-(XD-47)中任一项的另一实施方案中，R30是氰基；这种化合物分别指定为式(XA-59)-(XD-59)。
在式(XA)-(XD)、(XA-1)-(XA-19)、(XA-24)-(XA-59)、(XB-20)-(XB-59)、(XC-1)-(XC-19)、(XC-24)-(XC-59)和(XD-20)-(XD-59)中任一项的实施方案中，化合物是其药学上可接受的盐；这种化合物分别指定为式(XA-60)-(XD-60)。
在式(XA-60)-(XD-60)中任一项的实施方案中，化合物是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐、或锌盐；这种化合物分别指定为式(XA-61)-(XD-61)。
在式(XA-60)-(XD-60)中任一项的另一实施方案中，化合物是d-丝氨酸(单钠)盐、三羟甲基氨基甲烷盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、或三乙醇胺盐；这种化合物分别指定为式(XA-62)-(XD-62)。
在式(XA-60)-(XD-60)中任一项的另一实施方案中，化合物是钙盐、钾盐、四甲基铵盐、铵盐、镁盐、锂盐、或钠盐；这种化合物分别指定为式(XA-63)-(XD-63)。
在式(XA-60)-(XD-60)中任一项的另一实施方案中，化合物是钾盐、钠盐、或锂盐；这种化合物分别指定为式(XA-64)-(XD-64)。
在第六方面的实施方案中，本公开提供组合物，还包含用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的一种或多种药剂；这种组合物指定为组合物6-1。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-1所述的组合物，其中一种或多种药剂选自D-氨基酸及其衍生物、抗精神病剂和抗胆碱剂；这种组合物指定为组合物6-2。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-2所述的组合物，其中所述一种或多种药剂中至少一种是D-氨基酸或其衍生物；这种组合物指定为组合物6-3。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-3所述的组合物，其中所述D-氨基酸或衍生物是D-环丝氨酸、D-丝氨酸或D-丝氨酸类似物；这种组合物指定为组合物6-4。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-4所述的组合物，其中D-氨基酸或其衍生物是D-丝氨酸；这种组合物指定为组合物6-5。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-4所述的组合物，其中D-氨基酸或其衍生物是D-丝氨酸类似物；这种组合物指定为组合物6-6。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-6所述的组合物，其中D-丝氨酸类似物是D-丝氨酸的酯、烷基化D-丝氨酸或D-丝氨酸前体；这种组合物指定为组合物6-7。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-1-6-7中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种药剂中至少一种是抗精神病剂；这种组合物指定为组合物6-8。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-8所述的组合物，其中所述抗精神病剂是吩噻嗪；这种组合物指定为组合物6-9。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-9所述的组合物，其中吩噻嗪是氯丙嗪；这种组合物指定为组合物6-10。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-8所述的组合物，其中抗精神病剂是丁酰苯；这种组合物指定为组合物6-11。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-11所述的组合物，其中丁酰苯是氟派丁苯(haloperidol)；这种组合物指定为组合物6-12。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-8所述的组合物，其中抗精神病剂是非典型抗精神病剂；这种组合物指定为组合物6-13。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-13所述的组合物，其中非典型抗精神病剂选自氯氮平、奥氮平、齐拉西酮、利培酮和喹硫平；这种组合物指定为组合物6-14。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-1-6-14中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种药剂中至少一种是抗胆碱剂；这种组合物指定为组合物6-15。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-15所述的组合物，其中所述抗胆碱剂是塔克林(tacrine)或多奈哌齐；这种组合物指定为组合物6-16。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-1-6-16中任一项所述的组合物，其中本公开的化合物或其盐和所述一种或多种药剂包含在相同的单位剂型中；这种组合物指定为组合物6-17。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-1-6-16中任一项所述的组合物，其中本公开的化合物或其盐包含在第一单位剂型中并且所述一种或多种药剂包含在第二单位剂型中；这种组合物指定为组合物6-18。
在第六方面的另一实施方案中，本公开提供根据组合物6-1-6-18中任一项所述的组合物，其中组合物包含在具有使用所述组合物的说明书的包装中；这种组合物指定为组合物6-19。
本公开的化合物可以前药形式存在。本公开任一方面的化合物的前药也可以使用本领域技术人员已知的合成方法来制备。
本公开的第七方面的试剂盒提供用于预防和/或治疗神经病性和/或精神病性紊乱的药剂，并且通常包含一个或多个容器，其中各容器包含治疗有效量的本公开的化合物和任选的治疗有效量的用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的药剂；或治疗有效量的本公开的组合物。
在一些实施方案中，试剂盒还包括使用所述试剂盒的说明书，并且在某些实施方案中是使用试剂盒的组分来治疗或预防神经病性和/或精神病性紊乱的说明书。
本公开的试剂盒是包装的药物产物。所述包装的药物产物包含本公开的化合物，例如，化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物，任选地用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的一种或多种另外的药剂，此外在某些实施方案中是药剂和载体、赋形剂或稀释剂的组合物。某些包装的药物产物包括解释如何使用产品来治疗一种或多种神经病性或精神病性紊乱的说明书。
在第八方面的实施方案中，本公开提供方法，其中神经病性或精神病性紊乱是精神分裂症；这些方法指定为方法8-1。
在第八方面的另一实施方案中，本公开提供方法，其中神经病性或精神病性紊乱是阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s disease)；这些方法指定为方法8-2。
在第八方面的另一实施方案中，本公开提供方法，其中神经病性或精神病性紊乱是痴呆；这些方法指定为方法8-3。
在第八方面的另一实施方案中，本公开提供方法8-3的方法，其中所述痴呆是老年性痴呆；这些方法指定为方法8-4。
在第八方面的另一实施方案中，本公开提供方法8-3的方法，其中痴呆是和阿耳茨海默氏病相关的痴呆；这些方法指定为方法8-5。
在第八方面的另一实施方案中，本公开提供方法，其中神经病性或精神病性紊乱是躁郁症；这些方法指定为方法8-6。
在第八方面的另一实施方案中，本公开提供方法，其中神经病性或精神病性紊乱是情绪紊乱；这些方法指定为方法8-7。
在第八方面的另一实施方案中，本公开提供方法，其中神经病性或精神病性紊乱是抑郁症；这些方法指定为方法8-8。
在第八方面的另一实施方案中，本公开提供方法8-1-8-8中任一项所述的方法，其中口服化合物、盐或组合物；这些方法指定为方法8-9。
在第八方面的另一实施方案中，本公开提供方法8-1-8-9中任一项所述的方法，其中提供缓释制剂形式的化合物、盐或组合物；这些方法指定为方法8-10。
在第八方面的另一实施方案中，本公开提供方法8-1-8-10中任一项所述的方法，还包括施用用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的一种或多种药剂；这些方法指定为方法8-11。
在第八方面的另一实施方案中，本公开提供方法8-11所述的方法，其中同时进行施用；这些方法指定为方法8-12。
在第八方面的另一实施方案中，本公开提供方法8-11所述的方法，其中依次进行施用；这些方法指定为方法8-13。
在第八方面的另一实施方案中，本公开提供方法8-1-8-13中任一项所述的方法，其中所述患者已经被医学诊断为神经病性或精神病性紊乱；这些方法指定为方法8-14。
在第九方面的实施方案中，本公开提供组合物，还包含用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的一种或多种药剂；这种组合物指定为组合物9-1。
在第九方面的另一实施方案中，本公开提供组合物，还包含用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的一种或多种药剂，其中化合物或其盐和一种或多种药剂包含在相同的单位剂型中；这种组合物指定为组合物9-2。
在第九方面的另一实施方案中，本公开提供组合物，还包含用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的一种或多种药剂，其中化合物或其盐包含在第一单位剂型中并且一种或多种药剂包含在第二单位剂型中；这种组合物指定为组合物9-3。
定义
如本文所指示的取代基被描述以“从左至右”阅读，除非前面有破折号，这指示取代基键接母体部分的点(例如-S(O)2NH2通过硫原子结合)。例如，取代基“R16-(C1-C6)烷基”是指“R16”基团通过烷基链接母体部分，本文中定义的；因此母体部分和R16-(C1-C6)烷基之间的键是烷基中的碳。在另一例子中，取代基R16-(C1-C6)烷硫基是指前述“R16-(C1-C6)烷基”基因通过硫原子链接母体部分；因此母体部分和R16-(C1-C6)烷硫基之间的键是硫原子，其本身结合烷基中的碳。
本文中使用的术语“任选地取代”是指参照部分在任何可取代的原子处具有取代基，即，取代仅是用另一取代基取代氢原子，并不在可取代的原子处导致违反共价键键合(例如没有碳原子形成5个键)。此外，任何任选地取代的部分上存在的任选地取代的基团的数量受限于该部分中存在的可取代的原子的数量。例如苯基部分恰具有5个可取代的位置(即，使苯基部分结合母体结构的一个位置)，并因此可仅具有至多5个任选地取代的基团。
本文中使用的术语″烯基″是指具有2到10个碳原子、且除非另外定义具有至少1个碳-碳双键的直链或支链烃。烯基的代表性例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文中使用的术语″烷氧基″是指本文中定义的烷基通过氧原子附接母体分子部分。烷氧基的代表性例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基和己基氧基。
本文中使用的术语″烷氧基烷氧基″是指本文中定义的烷氧基通过本文中定义的另一烷氧基附接母体分子部分。烷氧基烷氧基的代表性例子包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本文中使用的术语″烷氧基烷基″是指本文中定义的烷氧基通过本文中定义的烷基附接母体分子部分。烷氧基烷基的代表性例子包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文中使用的术语″烷氧基羰基″是指本文中定义的烷氧基通过本文中定义的羰基附接母体分子部分。烷氧基羰基的代表性例子包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文中使用的术语″烷氧基羰基烷基″是指本文中定义的烷氧基羰基通过本文中定义的烷基附接母体分子部分。烷氧基羰基烷基的代表性例子包括但不限于3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
本文中使用的术语″烷基″是指除非另外定义具有1到10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文中使用的术语″烷基氨基″是指本文中定义的烷基通过-N(H)-基团附接母体分子部分。烷基氨基的代表性例子包括但不限于甲基氨基、丙基氨基和叔丁基氨基。
本文中使用的术语“烷基羰基″是指本文中定义的烷基通过本文中定义的羰基附接母体分子部分。烷基羰基的代表性例子包括但不限于乙酰基、1-酮基丙基、2，2-二甲基-1-酮基丙基、1-酮基丁基和1-酮基戊基。
本文中使用的术语“烷基羰基烷基″是指本文中定义的烷基羰基通过本文中定义的烷基附接母体分子部分。烷基羰基烷基的代表性例子包括但不限于2-酮基丙基、3，3-二甲基-2-酮基丙基、3-酮基丁基和3-酮基戊基。
本文中使用的术语“烷基羰基氧基″是指本文中定义的烷基羰基通过氧原子附接母体分子部分。烷基羰基氧基的代表性例子包括但不限于乙酰基氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本文中使用的术语″烷氧基磺酰基″是指本文中定义的烷氧基通过本文中定义的磺酰基附接母体分子部分。烷氧基磺酰基的代表性例子包括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。
本文中使用的术语″烷硫基″是指本文中定义的烷基通过硫原子附接母体分子部分。烷硫基的代表性例子包括但不限于甲硫基、乙基硫基、叔丁基硫基和己基硫基。
本文中使用的术语″烷硫基烷基″是指本文中定义的烷硫基通过本文中定义的烷基附接母体分子部分。烷硫基烷基的代表性例子包括但不限于甲硫基甲基和2-(乙基硫基)乙基。
本文中使用的术语″炔基″是指具有2到10个碳原子、且除非另外定义具有至少1个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文中使用的术语“脒基”是指-C(NH)NH2基团。
本文中使用的术语″氨基″是指-NH2基团。
本文中使用的术语″氨基烷基″是指本文中定义的至少一个氨基通过本文中定义的烷基附接母体分子部分。羟基烷基的代表性例子包括但不限于氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2，3-二氨基戊基和2-乙基-4-氨基庚基。
本文中使用的术语″芳基″是指苯基、或双环芳环、或三环芳环。芳基可通过芳基内的任何碳原子附接母体分子部分，同时保持合适的化合价。双环芳环包括稠合环烷基的苯基、或稠合环烯基的苯基、或稠合另一苯基的苯基。双环芳环的代表性例子包括但不限于2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、萘基、7，8-二氢萘烯基和5，6，7，8-四氢萘烯基。三环芳环包括稠合环烷基的双环芳环、或稠合环烷基的双环芳环、或稠合另一苯基的双环芳环。三环芳环的代表性例子包括但不限于蒽烯基、azulenyl、9，10-二氢蒽烯基、芴基和4b，8a，9，10-四氢菲烯基。
本文中使用的术语″芳基烷氧基″是指本文中定义的芳基通过本文中定义的烷氧基附接母体分子部分。芳基烷氧基的代表性例子包括但不限于2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊基氧基。
本文中使用的术语″芳氧基″是指本文中定义的芳基通过氧原子附接母体分子部分。芳氧基的代表性例子包括但不限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。
本文中使用的术语″芳基烷基″是指本文中定义的芳基通过本文中定义的烷基附接母体分子部分。芳基烷基的代表性例子包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文中使用的术语“烷基芳基”是指具有附接的一个或多个烷基的芳基残基。例子是甲苯基和2，4，6-三甲苯基。
本文中使用的术语“氨基甲酰基”和“羧酰氨基”是指-C(O)NH2基团。
本文中使用的术语″羰基″是指-C(O)-基团。
本文中使用的术语″羧基″是指-CO2H基团。
本文中使用的术语“羧基烷氧基”是指本文中定义的的羧基通过本文中定义的烷氧基附接母体分子部分。羧基烷氧基的代表性例子包括但不限于羧基甲氧基、2-羧基乙氧基和3-羧基丙基氧基。
本文中使用的术语″羧基烷基″是指本文中定义的羧基通过本文中定义的烷基附接母体分子部分。羧基烷基的代表性例子包括但不限于羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本文中使用的术语″氰基″是指-CN基团。
本文中使用的术语″氰基烷基″是指本文中定义的氰基通过本文中定义的烷基附接母体分子部分。氰基烷基的代表性例子包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文中使用的术语″环烷基″是指环中仅具有碳原子的单环、双环或三环环体系。单环环体系的例子为具有3至8个碳原子的饱和环烃基。单环环体系的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环体系的例子为桥接的单环环体系，其中单环的两个非相邻碳原子通过1至3个另外的碳原子之间的亚烷基桥来连接。双环环体系的代表性例子包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。三环环体系的例子为这样的双环环体系，其中双环的两个非相邻碳原子通过1至3个另外的碳原子之间的键或亚烷基桥来连接。三环-环体系的代表性例子包括但不限于三环[3.3.1.03，7]壬烷和三环[3.3.1.13，7]癸烷(金刚烷)。
本文中使用的术语″二烷基氨基″是指各自独立地选自和本文中定义的两个烷基通过氮原子附接母体分子部分。烷基氨基的代表性例子包括但不限于二甲基氨基、(甲基)乙基氨基、(己基)丙基氨基和(甲基)叔丁基氨基。
本文中使用的术语″甲酰基″是指-C(O)H基团。
本文中使用的术语″卤代″或″卤素″是指氯、溴、碘或氟。R30内优选的卤素是氟、氯和溴。
本文中使用的术语″卤代烷氧基″是指本文中定义的至少一种卤素通过本文中定义的烷氧基附接母体分子部分。卤代烷氧基的代表性例子包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文中使用的术语″卤代烷基″是指本文中定义的至少一种卤素通过本文中定义的烷基附接母体分子部分。卤代烷基的代表性例子包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文中使用的术语″卤代烷硫基″是指本文中定义的卤代烷基通过硫原子附接母体分子部分。
本文中使用的术语″杂环烷基″是指单环杂环、或双环杂环、或三环杂环。单环杂环是含有独立地选自O、N和S中的至少一种杂原子的3、4、5、6或7元环。3或4元环含有选自O、N和S中的一种杂原子。5元环含有0或1个双键并且含有选自O、N和S中的1、2或3种杂原子。6或7元环含有0、1或2个双键并且含有选自O、N和S中的1、2或3种杂原子。单环杂环通过单环杂环内含有的任意碳原子或任意氮原子连接至母体分子部分。单环杂环的代表性例子包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烯基、二氮杂环庚烷基、1，3-二氧己环基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫戊环基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异
Figure BDA0000044524550000661
唑啉基、异
Figure BDA0000044524550000662
唑烷基、吗啉基、
Figure BDA0000044524550000663
二唑啉基、
Figure BDA0000044524550000664
二唑烷基、
Figure BDA0000044524550000665
唑啉基、
Figure BDA0000044524550000666
唑烷基、哌嗪基、呱啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是稠合苯基的单环杂环、或稠合环烷基的单环杂环、或稠合环烯基的单环杂环、或稠合单环杂环的单环杂环、或稠合单环杂芳基的单环杂环。双环杂环通过双环杂环内含有的任意碳原子或任意氮原子连接至母体分子部分。双环杂环的代表性例子包括但不限于1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，3-苯并二硫杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、2，3-二氢-1-苯并噻吩基、2，3-二氢-1H-吲哚基、和1，2，3，4-四氢喹啉基。三环杂环是稠合苯基的双环杂环、或稠合环烷基的双环杂环、或稠合环烯基的双环杂环、或稠合单环杂环的双环杂环、或稠合单环杂芳基的双环杂环。三环杂环通过三环杂环内含有的任意碳原子或任意氮原子连接至母体分子部分。三环杂环的代表性例子包括但不限于2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-咔唑基、5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]呋喃基和5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]噻吩基。
本文中使用的术语″杂芳基″是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是5或6元环。5元环包括两个双键并且包括1、2、3或4个氮原子和任选的一个氧或硫原子。6元环包括三个双键并且包括1、2、3或4个氮原子。5或6元杂芳基通过杂芳基内含有的任意碳原子或任意氮原子连接至母体分子部分。单环杂芳基的代表性例子包括但不限于呋喃基、咪唑基、异
Figure BDA0000044524550000671
唑基、异噻唑基、
Figure BDA0000044524550000672
二唑基、
Figure BDA0000044524550000673
唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、硫基苯基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基包括稠合苯基的单环杂芳基、或稠合环烷基的单环杂芳基、或稠合环烯基的单环杂芳基、或稠合单环杂环的单环杂芳基。双环杂芳基通过双环杂芳基内含有的任意碳原子或任意氮原子连接至母体分子部分。双环杂芳基的代表性例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二唑基、噌啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、四氢喹啉基和噻吩并吡啶基。
本文中使用的术语″杂芳基烷基″是指本文中定义的杂芳基通过本文中定义的烷基附接母体分子部分。杂芳基烷基的代表性例子包括但不限于呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、6-氯吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基和噻吩-3-基甲基。
本文中使用的术语″羟基″或“羟基”是指-OH基团。
本文中使用的术语″羟基烷基″是指本文中定义的至少一个羟基通过本文中定义的烷基附接母体分子部分。羟基烷基的代表性例子包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
本文中使用的术语″羟基氨基”是指-N(H)OH基团。
本文中使用的术语″巯基″是指-SH基团。
本文中使用的术语″硝基″是指-NO2基团。
本文中使用的术语“酮基”是指＝O基团。
本文中使用的术语“硫基苯基”和“噻吩基”是指下式基团
Figure BDA0000044524550000675
本文中使用的术语“酰基”是指1至20个碳原子的直链、支链、环状构型、饱和、不饱和、和芳族及其组合的基团通过羰基官能团附接母体结构。酰基残基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫取代，只要附接至母体的点保持在羰基。例子包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基和苄基氧基羰基。低级-酰基是指含有1至4个碳的基团。
本文中使用的术语“酰基氧基”是指本文中定义的酰基通过氧原子附接母体部分。
本文中使用的术语“酰基氨基”是指本文中定义的酰基通过-N(H)-基团附接母体部分。
该申请中描述的某些化合物含有四唑基。四唑基部分存在于1H-四唑-5-基和2H-四唑-5-基互变异构体之间的互变异构平衡。应理解1H-四唑基和2H-四唑基互变异构体和同分异构体被这些名称、指示和描述所涵盖。
此外，本文中所述的某些化合物可存在为互变异构体的混合物，即处于互变异构平衡。尽管一种互变异构体通常是主要的和可分离的，但是所有互变异构体都被本文中名称、结构和其他描述所涵盖。例如，6H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸钠可以存在为至少两种互变异构形式，它们可由下列结构表示：
Figure BDA0000044524550000681
化合物的这些互变异构形式均旨在被本文中名称和结构所涵盖。
本文中使用的术语“前药”是指在使用条件下(例如在体内)要求转变以释放活性药物的活性化合物(药物)的衍生物。前药在转化为活性药物之前经常但非必须是药理学上无活性的。通常通过用前药基团(下文定义)来遮蔽药物中被认为部分程度上是活性所需的官能团以形成前药部分来获得前药，所述前药部分在规定使用条件下经历如分解等转变，来释放所述官能团并因此释放活性药物。前药部分的分解可自发进行，例如经由水解反应实现，或者可通过另一药剂来催化或诱导，例如通过酶、光、酸或通过改变或暴露于物理或环境参数，例如改变温度。所述药剂对使用条件来说可能是内源性的，例如存在于被施用前药的细胞中的酶或胃部酸性条件，或者可能以外源方式来供应。
适于遮蔽活性药物中的官能团以产生前药的多种前药基团以及所得前药部分是本领域中熟知的。例如，羟基官能团可被遮蔽为磺酸酯、酯或碳酸酯前药部分，这些部分可在活体外水解以提供羟基。氨基官能团可被遮蔽为酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基、磷酰基或亚磺酰基前体部分，这些部分可在活体内水解以提供氨基。羧基可被遮蔽为酯(包括烷基酯和硫基酯)、酰胺或酰肼前药部分，这些部分可在活体内水解以提供羧基。本领域技术人员显而易见合适的前药基团和它们其各自前药部分的其他具体例子。
DAO相关治疗方法
本公开的化合物(例如抑制DAO的化合物)和组合物(例如药物组合物)用于本文中所述的疾病、紊乱和病症的预防、治疗、控制、改善或降低风险的方法中。
神经病性和精神病性紊乱
本公开的化合物在治疗各种与谷氨酸能神经传递功能失调有关的神经病性和精神病性紊乱中具有实用性，包括一或多种下列病症或疾病：精神分裂症或精神病包括精神分裂症(偏执狂的，分裂的，紧张症的或未分化的)，精神分裂症样的病症，情感分裂的病症，妄想病症，短暂性精神病症，共享精神病症，由于常规医学病症和物质-诱发或药物-诱发(苯环立定，氯胺酮及其他分离性麻醉剂，安非他明及其他提神药和可可碱)的精神病症，精神异常性精神病症，与情感障碍有关的精神病，短哲反应性精神病，分裂情感性精神病，“精神分裂症-系列”病症例如精神分裂样的或精神分裂型的人格障碍，或与精神病有关的疾病(例如重性抑郁症，躁狂抑郁(双向)病症，阿尔茨海默氏症和外伤后的应激反应综合症)，包括精神分裂症及其他精神异常的阳性和阴性症状；认知病症包括痴呆(与AIDS、阿尔茨海默氏症、局部缺血、多重梗塞痴呆、外伤、血管问题或中风、HIV疾病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病、皮克氏病、库贾氏病、产期缺氧症、其他常规医学病症或物质滥用有关的痴呆)；论妄，健忘病症或年龄-相关的认知下降；短期记忆，长期记忆损失，中度认知损害，和脑水肿、认知和记忆损害有关的认知损害，所述脑水肿、认知和记忆损害和头部损伤或外伤(有时称为由于常规医学病症引起的失忆症)有关；焦虑病症包括急性应激反应病症，广场恐怖症，广义焦虑病症，强迫性神经失调，惊恐发作，惊恐性阵碍，外伤后的应激反应病症，分离焦虑病症，社交恐怖症，特异性恐怖症，物质-诱发的焦虑病症和由于常规医学病症引起的焦虑；物质-相关病症和上瘾行为(包括物质-引起的谵妄，持续痴呆，持续遗忘病症，精神病症或焦虑病碑；耐受性，依赖性或从物质包括酒精、安非他明、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、烟碱、阿片样物质、苯环利定、镇静剂、安眠药或抗焦虑药的戒断)；肥胖症，神经性贪食症和强制性进食病症；躁郁症，情绪病症包括抑郁病症；抑郁症包括单向抑郁症，季节性抑郁症和产后抑郁症，经前期综合征(PMS)和经前烦操不安症(PDD)，由于常规医学引起的情绪病症，和物质-引起的情绪病症；学习障碍，弥漫性发育障碍包括孤独癖病症，注意力病症包括注意力-缺陷多动病症(ADHD)、注意力-缺陷(ADD)和行为病症；NMDA受体-相关病症，例如孤独症，抑郁症，良性健忘症，儿童期学习障碍和封闭颅脑损伤；运动障碍，包括运动不能症和运动不能的-刚性综合症(包括帕金森氏症，药物诱发的帕金森氏综合征，脑炎后震颤麻痹，进行性核上麻痹，多系统萎缩，皮层退化，震颤麻痹-ALS痴呆综合征和基底神经节钙化)，药物-引起的震颤麻痹(例如神经安定药-引起的震颤麻痹，神经安定药恶性综合征，神经安定药-引起的急性张力障碍，神经安定药-引起的急性静坐不能，神经安定药-引起的迟发性运动障碍和药物-引起的姿势性震颤，Gilles de Ia Tourette′s综合症，癫痫，肌肉痉挛和与肌肉痉挛状态或虚弱有关的病症，包括震颤；运动障碍[包括震颤(例如休息性震颤，姿势震颤和意向震颤)，舞蹈病(例如西登哈姆氏舞蹈病，亨延顿氏舞蹈病，良性遗传性的舞蹈病，神经棘红细胞症，症状性舞蹈病，药物-引起的舞蹈病和偏侧颤搐)，肌阵挛(包括普通肌阵挛和焦点面肌阵挛)，抽搐(包括简单抽搐，综合性抽搐和有症状的抽搐)，和张力障碍(包括普通张力障碍例如特发性张力障碍，药物-引起的张力障碍，症状性张力障碍和突发性张力障碍，和焦点性张力障碍例如睑痉孪，口下颌张力障碍，痉挛性发音困难，痉挛性斜颈，轴向张力障碍，张力障碍性指痉挛和偏瘫者张力障碍]；尿失禁；神经元损害，包括眼睛损伤，视网膜病或眼黄斑变性，耳鸣，听力损伤和丧失，和脑浮肿；呕吐；和睡眠障碍包括失眠和嗜眠病；神经变性疾病和紊乱，例如MLS(小脑共济失调)，运动失调，肌萎缩性脊髓侧索硬化症，唐氏综合征，癫痫持续状态，挫伤(例如脊髓损伤和头损伤)，病毒感染诱导的神经变性(例如AIDS，脑病)；和下列后的神经损伤：脑中风，血栓栓塞性中风，出血性中风，脑缺血，脑血管痉挛，低血糖失忆，组织缺氧，缺氧症，围生期窒息和心搏停止。本公开提供用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的方法，该方法包括：单独或联合用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的另一药剂向需要的患者施用有效量的本公开的化合物。例如，在本公开的某些实施方案中，神经病性和精神病性紊乱选自精神分裂症，躁郁症，抑郁症包括单向抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症，经前期综合征(PMS)和经前烦躁不安症(PDD)，学习障碍，弥漫性发育病症包括孤独病症，注意力病症包括注意力-缺乏/机能亢进病症，孤独症，痉挛病症包括Tourette′s病症，焦虑病症包括恐怖症和外伤后的应激反应病症，与痴呆有关的认知病症，AIDS痴呆，阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，亨廷顿舞蹈病，痉挛状态，肌阵挛，肌肉痉挛，耳鸣和听力摄伤和丧失。
在一个实施方案中，本公开提供用于预防和/或治疗认知病症的方法，包括：单独或联合用于治疗认知病症的另一药剂向需要的患者施用有效量的本公开的化合物。因此，认知病症可包括(例如)痴呆、谵妄、健忘病症和年龄-相关的认知下降。Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，WashingtonDC)的第四版的正文修订本提供了一种诊断工具，包括认知病症，痴呆、谵妄、健忘病症和年龄-相关的认知下降。本文中使用的，术语“认知病症”包括治疗如DSM-IV-TR所述的精神疾病。熟练技术人员将会认识到，对于精神疾病还有替代的命名、疾病分类学和分类系统，而且这些系统将随着医学和科学进展而发展。由此术语“认知病症”旨在包括在其他诊断源中描述的类似病症。
在另一实施方案中，本公开提供用于预防和/或治疗包括认知损害相关的AD的阿耳茨海默氏病(AD)的方法，包括：单独或联合用于预防和/或治疗AD的另一药剂向需要的患者施用有效量的本公开的化合物。诊断AD的方法是本领域已知的。例如，National Institute of Neurological andCommunicative Disorders and Stroke-Alzheimer′s Disease-and the Alzheimer′sDisease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA)标准可用于诊断AD(McKhann et al.1984Neurology 34：939-944)。患者的认知功能可通过Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-cog；Rosen et al.，1984，Am.J.Psychiatry 141：1356-1364)来评价。
在另一实施方案中，本公开提供用于预防和/或治疗焦虑病症的方法，包括：单独或联合用于预防和/或治疗一种或多种焦虑病症的另一药剂向需要的患者施用有效量的本公开的化合物。焦虑病症包括但不限于广义化焦虑病症、强迫性神经失调和惊恐发作。Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)的第四版的正文修订本提供了一种诊断工具，包括焦虑病症，焦虑病症是广泛性焦虑病症、强迫性神经失调和惊恐发作。本文中使用的，术语“焦虑病症”包括治疗如DSM-IV-TR所述的精神疾病。熟练技术人员将会认识到，对于精神疾病还有替代的命名、疾病分类学和分类系统，而且这些系统将随着医学和科学进展而发展。由此术语“焦虑病症”旨在包括在其他诊断源中描述的类似病症。
在另一实施方案中，本公开提供用于预防和/或治疗精神分裂症或精神病的方法，包括：单独或联合用于预防和/或治疗精神分裂症或精神病的另一药剂向需要的患者施用有效量的本公开的化合物。精神分裂症或精神病病变包括偏执狂的，分裂的，紧张症的或未分化的精神分裂症和物质-引起的精神病症。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)的第四版的正文修订本提供了一种诊断工具，包括偏执狂的、分裂的、紧张症的或未分化的精神分裂症和物质-引起的精神病症。本文中使用的，术语“精神分裂症或精神病”包括如DSM-IV-TR所述的精神疾病的治疗。熟练技术人员将会认识到，对于精神疾病还有替代的命名、疾病分类学和分类系统，而且这些系统将随着医学和科学进展而发展。由此术语“精神分裂症或精神病”旨在包括在其他诊断源中描述的类似病症。
在另一实施方案中，本公开提供用于预防和/或治疗物质-相关病症和上瘾行为的方法，包括：单独或联合用于预防和/或治疗一种或多种物质-相关病症和上瘾行为的另一药剂向需要的患者施用有效量的本公开的化合物。物质-相关病症和上瘾行为包括但不限于通过物质滥用引起的持续性痴呆、持续性遗忘病症、精神病症或焦虑病症；以及物质滥用的耐受性、依赖性或戒断。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)的第四版的正文修订本提供了一种诊断工具，包括通过物质滥用引起的持续性痴呆、持续性遗忘病症、精神病症或焦虑病症；和物质滥用的耐受性、依赖性或戒断。本文中使用的，术语“物质-相关病症和上瘾行为”包括如DSM-IV-TR中所述的那些精神疾病的治疗。熟练技术人员将会认识到，对于精神疾病还有替代的命名、疾病分类学和分类系统，而且这些系统将随着医学和科学进展而发展。由此术语“物质-相关病症和上瘾行为”旨在包括在其他诊断源中描述的类似病症。
在另一实施方案中，本公开提供用于治疗与过量食物摄入有关的肥胖症或进食病症和与此有关的并发症的方法，包括：单独或联合用于预防和/或治疗与过量食物摄入有关的肥胖症或进食病症和与此有关的并发症的一种或多种其他药剂向需要的患者施用有效量的本公开的化合物。肥胖症作为常规医学病症包括在International Classification of Diseases and RelatedHealth Problems(ICD-IO)的第十版本(1992 World Health Organization)中。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)的第四版的正文修订本提供一种诊断工具，包括在影响医学病症的心理因素情况下的肥胖症。本文中使用的术语“与过量食物摄入有关的肥胖症或进食病症”包括在ICD-10和DSM-IV-TR中所描述的那些医学病症和疾病的治疗。熟练技术人员将会认识到，对于常规医学病症还有替代的命名、疾病分类学和分类系统，而且这些系统将随着医学和科学进展而发展。由此术语“与过量食物摄入有关的肥胖症或进食病症”旨在包括在其他诊断源中描述的类似病症和紊乱。
疼痛和炎症
本公开的化合物具有预防和/或治疗其中疼痛和/或炎症为主的、包括慢性和急性疼痛病症的疾病和病症的用途。此类病症包括(例如)类风湿性关节炎；骨关节炎；术后疼痛；肌骨骼疼痛，尤其创伤后疼痛；脊柱疼痛；肌筋膜疼痛综合征；包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛发性头痛的头痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；耳痛；外阴切开术痛；灼伤，和尤其与其有关的原发性痛觉过敏；深部和内脏疼痛例如心脏痛、肌肉痛、眼痛、口面部痛例如牙痛、腹痛、妇科疼痛例如痛经、与膀胱炎和分娩痛有关的疼痛；与神经和根损害有关的疼痛，例如与周围神经紊乱有关的疼痛，例如神经陷夹和臂丛撕脱、切断术、周围神经病、三叉神经痛、非典型性面部疼痛、神经根损伤和蛛网膜炎；包括瘙痒、血液透析引起的痒和接触性皮炎的瘙痒病症；粘膜暴露(例如通过摄取、吸入或眼接触)于辣椒碱和相关刺激物例如催泪瓦斯、辣椒或胡椒喷雾剂引起的疼痛(以及支气管收缩和炎症)；神经病性疼痛病症，例如糖尿病性神经病、化疗诱导的神经病和神经痛(例如，包括疱疹后神经痛和三叉神经痛)；坐骨神经痛；背痛；非特异性腰背痛；多发性硬化症疼痛；纤维性肌痛；HIV-相关神经病；与慢性酒精中毒、甲状腺机能减退、尿毒症或维生素缺乏相关的疼痛；与神经压迫相关的疼痛(即腕小管综合征)；和源自物理创伤(截肢/幻肢疼痛)、癌症、毒素或慢性炎症的疼痛；“非疼痛性”神经病；复杂性区域疼痛综合征；与癌有关的疼痛，通常称为癌痛；中枢神经系统疼痛，例如脊髓或脑干损伤引起的疼痛；腰背痛、坐骨神经痛和关节强硬性脊椎炎；痛风；疤痕疼痛；过敏性肠综合征；炎性肠病；包括膀胱逼肌反射亢进和膀胱过敏的尿失禁；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、囊性纤维化和哮喘；自身免疫性疾病；和免疫缺陷疾病。
本公开提供用于预防和/或治疗和疼痛和/或炎症相关的疾病的方法，包括：单独或联合用于预防和/或治疗和疼痛和/或炎症相关的疾病的另一药剂向需要的患者施用有效量的本公开的化合物。例如，本公开的某些实施方案中，和疼痛和/或炎症相关的疾病选自骨骼和关节疼痛(骨关节炎)、重复动作疼痛、牙痛、癌痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维性肌痛)、手术期间疼痛(普通外科手术、妇科手术)和慢性疼痛。
在一个实施方案中，本公开提供用于预防和/或治疗神经性疼痛的方法，包括：单独或联合用于预防和/或治疗神经性疼痛的另一药剂向需要的患者施用有效量的本公开的化合物。神经性疼痛综合症包括但不限于糖尿病性神经病、化疗诱导的神经病和神经痛(例如，包括疱疹后神经痛(带状疱疹后发生的疼痛)和三叉神经痛)；坐骨神经痛；背痛；非特异性腰背痛；多发性硬化症疼痛；纤维性肌痛；HIV-相关神经病；与慢性酒精中毒、甲状腺机能减退、尿毒症或维生素缺乏相关的疼痛；与神经压迫相关的疼痛(即腕小管综合征)；和源自或相关物理创伤(例如截肢/幻肢疼痛)、中风、脊髓损伤、癌症、毒素或慢性炎症的疼痛。神经性疼痛的症状是令人难以置信地多种多样。患有神经性疼痛的患者通常描述有下列感觉，例如灼烧、自发的闪电样、刀刺性或电痛。其他通常经历的疼痛感觉包括：“发麻”/刺痛(感觉异常和感觉迟钝)、来自通常无痛的刺激的疼痛(异常性疼痛)、触觉增敏(感觉过敏)、无害刺激后的疼痛感觉(动态的、静态的或热异常性疼痛)、有害刺激的敏感性增加(热、冷、机械性痛觉过敏)、消除刺激后的持续疼痛感觉(痛觉过敏)、选择性感觉通路的缺乏或不足(痛觉感退)和交感神经痛(持续灼烧痛、异常性疼痛和痛觉过敏(例如在外伤性神经损伤后)的综合症)。
联合治疗
在本公开的化合物或其他药剂可具有功效的疾病或病症的治疗、预防、对照、改善或降低风险中，本公开的化合物可联合使用一种或多种其他药剂，其中药剂联合在一起比单独的药剂更安全或更有效。因此。这些其他药剂可以通常使用的途径和量和本公开的化合物同时或依次来施用。当本公开的化合物和一种或多种其他药剂同时使用时，可以使用单位剂型的药物组合物，其含有这些其他药剂和本公开的化合物。联合疗法还可以包括这样的疗法，其中本公开的化合物和一种或多种其他药剂在不同重叠方案中施用。还涵盖当联合使用一种或多种其他活性成分时，本公开的化合物和其他活性成分可以比各自单独使用时更低的剂量来使用。因此，除了本公开的化合物，本公开的药物组合物可包括含有一种或多种其他活性成分的那些。上述联合不仅包括本公开的化合物和一种其他活性化合物的联合，而且和两种或多种其他活性化合物的联合。
可以通过施用两种或多种药剂，其将所述的两种或多种药剂分别配制并且单独施用，或通过施用在单一制剂中的两种或多种药剂来实现联合疗法。联合疗法还包括其他组合。例如，可以共同配制两种药剂并且与包含第三药剂的单独的制剂结合施用。尽管可以同时施用在联合疗法中的两种或多种药剂，但是不一定需要。例如，在施用第二药物(药剂的组合)前数分钟、数小时、数天或数周可以施用第一药剂(或药物的组合)。因此，可以在数分钟内共同施用或在1、2、3、6、9、12、15、18或24小时内共同施用或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天内共同施用或在2、3、4、5、6、7、8、9或10周内共同施用两种或多种药剂。在一些情况下，甚至可能有更长的间隔。尽管在许多情况中需要联合疗法中使用的两种或多种药剂同时存在于患者体内，但是不一定如此。
联合疗法还可以包括两次或多次施用联合疗法中使用的一种或多种药剂。例如，如果药剂X和药剂Y用于联合疗法，那么可以以任何的组合将它们依次施用一次或多次，例如X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等的次序。
本公开的化合物和另外的活性成分的重量比可以改变并且取决于各成分的有效剂量。通常，使用各成分的有效剂量。因此，例如，当本公开的化合物联合另一药剂时，本公开的化合物和其他药剂的重量比通常在约1000∶1至约1∶1000的范围，优选在约200∶1至约1∶200的范围。本公开的化合物和其他活性成分的联合通常也在上述范围内，但在各情况下，应该使用各活性成分的有效剂量。
在这些联合中，可以单独或结合施用本公开的化合物和其他活性药剂。另外，可以在施用其他药剂之前、同时或随后施用一种成分。
因此，本公开的化合物可以单独或联合其他药剂使用，所述药剂已知有益于主题指示或影响受体或酶的其他药剂，所述受体或酶增加本公开的化合物的效果、安全性、便捷性或者降低不需要的副作用或毒性。本公开的化合物和其他药剂可在合并疗法或固定联合中共同施用。
特定联合治疗剂
本公开的化合物可以在预防和/或治疗神经病性或精神病性疾病中联合使用一种或多种D-氨基酸或其合适的衍生物，例如D-苯丙氨酸、对-氟-D-苯丙氨酸、D-(N-三氟乙酰基-4-氟苯丙氨酸)、D-亮氨酸、D-丙氨酸、D-环丝氨酸和D-丝氨酸或其D/L混合物、D-丝氨酸类似物(例如D-丝氨酸的盐、D-丝氨酸的酯、烷基化D-丝氨酸或D-丝氨酸前体)。
本公开的化合物可以在预防和/或治疗神经病性或精神病性疾病中联合使用一种或多种药剂，所述药剂选自：5-HT1A激动剂或拮抗剂(例如5-HT1A部分激动剂)、5HT-2拮抗剂、5HT6拮抗剂(例如SB271046(GSK)、SB737552(S-8510，GSK)、SR 57667(Sanofi Aventis)、SR 57746(SanofiAventi s)、A2a腺苷受体拮抗剂、α2/5-羟色胺-2/seratonin-3拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、安帕金(例如CX516(AmpalexTM，CortexPharmaceuticals))、抗淀粉样抗体、抗胆碱剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、抗氧化剂、镇定剂、非典型抗抑郁剂、巴比妥类、苯二氮卓类、苯二氮卓类、β-分泌酶抑制剂、胆碱能激动剂、COMT抑制剂例如恩他卡朋、结合雌激素(例如普雷马林，Wyeth)、促肾上腺皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、促肾上腺皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、环吡咯酮、多巴胺受体激动剂及其药学上可接受的盐例如阿仑替莫、溴麦角环肽、非诺多巴、麦角乙脲、那高利特、培高利特、普拉克索、阿仑替莫氢溴酸盐、溴麦角环肽甲磺酸盐、非诺多巴甲磺酸盐、那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐、多巴胺再摄取抑制剂、双5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-Co还原酶抑制剂(他汀类例如阿伐他汀、罗苏伐他汀、斯伐他汀和氟伐他汀)、安眠药、咪唑并吡啶、甘氨酸运转蛋白GIyTl活性抑制剂(例如ALX 5407，Allelix Neuroscience)、M1蕈毒碱受体拮抗剂、褪黑激素能药剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、轻微镇静剂、MOA-B抑制剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、神经激肽-1受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环和仲胺三环)、吡唑并嘧啶类、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)、镇定药、选择性去甲肾上腺素、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、5-羟色胺受体拮抗剂、5-羟色胺-2拮抗/再摄取抑制剂和TNF-α拮抗剂(例如CPI-1189、CAS注册No.183619-38-7)。特定药剂包括：阿地唑仑、双烯丙巴比妥、螺旋萘哌酮、阿普唑仑、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿瑞匹坦、苯他西泮、苯佐他明、甜菜碱、比哌立登(任选地为盐酸盐或乳酸盐)、溴替唑仑、安非他酮、busprione、仲丁巴比妥、布他比妥、异辛酰脲、卡波氯醛、三氯乙醛、三氯乙醛水合物、利眠宁、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯氮卓、氯乙双酯、环丙西泮、地昔帕明、环庚吡奎醇、苯甲二氮、氯醛比林、苯海拉明、双丙戊酸钠、多虑平、度洛西汀、艾司唑仑、乙氯维诺、甲苄咪唑、非诺班、氟
Figure BDA0000044524550000781
克生、氟硝西泮、氟西汀、氟胺安定、氟伏沙明、磷西泮、加兰他敏(销售为Razadyne Razadyne ERReminyl Nivalin Janssen Pharmaceutica)、吉吡隆、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、丙咪嗪、伊沙匹降、异卡波肼、来普立宁(
Figure BDA0000044524550000782
NeoTherapeutics)、左旋多巴(有或没有选择性脑外脱羧酶抑制剂，例如甲基多巴肼或苄丝肼)、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、马普替林、甲氯喹酮、褪黑激素、普罗米那、眠尔通、安眠酮、氟咪胺、咪达唑仑、摩氯苯胺、萘法唑酮、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、去甲羟安定、三聚乙醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、苯乙肼、鲁米那、phenserine(毒扁豆碱的氨基甲酸本酯)、普拉西泮、异丙嗪、普鲁泊福、普罗替林、夸西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利伐斯的明(销售为Exelon Novartis)、洛利米特、司可巴比妥、司立吉林、舍曲林、舒普罗酮、羟基安定、四苯喹嗪、曲卡唑酯、反苯环丙胺、曲拉唑酮、曲匹泮、三唑仑、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、苯海索(benzhexol)盐酸盐、曲美托嗪、三甲丙咪嗪、乌达西泮、文拉法辛、维洛沙嗪、维生素E/生育酚、扎来普隆、唑氟氮草和唑吡坦。
本公开的化合物可联合使用抗胆碱剂，例如塔克林或多奈哌齐盐酸盐(Eisai Co.，Japan)。
本公开的化合物可联合使用抗精神病剂(例如安定剂)。典型的抗精神病剂包括：吩噻嗪，例如乙酰奋乃静、氯丙嗪(Thorazine)、氟非那嗪(Prolixin)、甲氧异丁嗪(Nozinan)、美索达嗪、奋乃静(Trilafon)、普鲁氯嗪(Compazine)、普马嗪、甲硫哒嗪(Mellaril)、三氟啦嗪(Stelazine)、和三氟丙嗪(Vesprin)；硫杂蒽类，例如氯丙硫蒽、三氟噻醇(Depixol and Fluanxol)、氨砜噻吨(Navane)和氯哌噻吨(Clopixol and Acuphase)；丁酰苯，例如阿扎哌隆、苯哌利多、氟哌利多、氟派丁苯(Haldol)和匹莫齐特(Orap)；和其他药剂，例如洛沙平、吗茚酮和甲磺达嗪。非典型抗精神病剂包括氨磺必利、阿立哌唑
Figure BDA0000044524550000791
bifeprunox、氯氮平
Figure BDA0000044524550000792
美哌隆、奥氮平(
Figure BDA0000044524550000793
当联合氟西汀
Figure BDA0000044524550000794
时也是帕潘立酮
Figure BDA0000044524550000796
喹硫平
Figure BDA0000044524550000797
利培酮
Figure BDA0000044524550000798
施立碟
Figure BDA0000044524550000799
止呕灵、齐拉西酮
Figure BDA00000445245500007910
和佐替平。当联合使用本公开的化合物时，所述抗精神病剂可以是药学上可接受的盐的形式，例如，盐酸氯丙嗪、美索达嗪苯磺酸盐、甲硫哒嗪盐酸盐、乙酰奋乃静马来酸盐、氟非那嗪盐酸盐、flurphenazine enathate、氟非那嗪癸酸盐、三氟啦嗪盐酸盐、氨砜噻吨盐酸盐、氟派丁苯癸酸盐、洛沙平琥珀酸盐和吗茚酮盐酸盐。奋乃静、氯丙硫蒽、氯氮平、氟派丁苯、匹莫齐特和利培酮通过以非盐形式来使用。
本公开的化合物可以结合使用物理方法来施用，例如使用光疗法或电刺激。
本公开的化合物可以联合DAO或DDO抑制剂或拮抗剂施用，例如美国申请20030166554中所述(例如参见，第128-157段)，通过引用的方式并入。合适的DDO抑制剂可包括：氨基乙基半胱氨酸-酮亚胺(AECK、thialysineketimine、2H-1，4-噻嗪-5，6-二氢-3-羧酸、S-氨基乙基-L-半胱氨酸酮亚胺、2H-1，4-噻嗪-3-羧酸、5，6-二氢-)；氨基乙基半胱氨酸(thialysine)；半胱胺；泛酰胺乙硫醇；胱硫醚；和S-腺苷甲硫氨酸。
本公开的化合物可联合使用用于治疗疼痛的化合物，例如NSAID如布洛芬、镇痛剂如NR2B拮抗剂、COX2抑制剂如ARCOXIA或钠通道阻断剂。
施用
本公开的化合物、盐和组合物可以通过下列方式施用：口服、胃肠外(例如肌肉、腹膜内、静脉内、脑室内(ICV)、脑池内注射或输注、皮下注射或移植)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部施用途径，并且可以单独或合并配制成合适的剂量单位制剂，所述制剂含有适用于各种施用途径的常规非毒性药学上可接受的载体、助剂和载体。除了治疗温血动物，例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、犬、猫、猴等，本公开的化合物用于人中也是有效的。
本文中使用的术语″组合物″旨在涵盖包含预定量或比例的特定成分的产物，以及直接或间接源自特定量的特定成分的联合的任意产物。涉及药物组合物的该术语旨在涵盖包含一种或多种活性成分和任选的载体(包含惰性成分)的产物，以及直接或间接源自任意两种或多种成分的联合、络合或聚集、或来自一种或多种成分的分解、或来自一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用的任意产物。通常，药物组合物通过均匀和紧密使活性成分与液体载体或细分固体载体或两者相结合，并随后，如果需要，将产物成型为所需制剂而制备。在药物组合物中，活性目标化合物具有足够的含量以针对疾病的过程或症状产生所需作用。因此，本公开的药物组合物涵盖通过混合本公开的化合物和药学上可接受的载体而制备的任何组合物。
旨在用于口服使用的药物组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法而制成且这些组合物可包含一种或多种选自增甜剂、香味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药物雅致的和可口的制剂。
片剂包含与适用于制备片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在较长期间内的持续作用，或者可以是这样的片剂，其在加入水中时分散。用于口服使用的组合物还可展现为硬明胶胶囊剂，其中活性成分混合惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或展现为软明胶胶囊剂，其中活性成分混合水货油基质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。水性混悬液、油性混悬液、分散性粉末或颗粒剂、水包油型乳剂和无菌可注射水性或油质混悬液可通过本领域已知的标准方法来制备。
药剂(单独或联合)可结合任何药学上可接受的载体或介质。因此，它们可结合当施用至患者时不产生副作用、过敏或不需要的反应的材料。使用的载体或介质可包括溶剂、崩解剂、包衣材料、吸收促进剂、控释剂、和一种或多种惰性赋形剂(其包括淀粉、多元醇、造粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等)等。如果需要，本公开的组合物的片剂剂型可以通过标准水性或非水技术来包衣。
所述药剂可以是药学上可接受的盐的形式。这些盐由药学上可接受的非毒性碱来制备，包括无机碱和有机碱。衍生自无机碱的盐的例子包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等。在一些实施方案中，所述盐可以是铵、钙、镁、钾或钠盐。衍生自无机碱的盐的例子包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌、等。在一些实施方案中，所述盐可以是铵、钙、镁、钾或钠盐。衍生自药学上可接受的有机非毒性碱的盐的例子包括下列物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、苯乙苄胺、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基醇、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、吡咯乙醇、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺盐、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、和三乙醇胺、氨丁三醇。其他盐的例子包括三羟甲基氨基甲烷盐、槟榔碱、精氨酸、钡、甜菜碱、铋、氯普鲁卡因、胆碱、克立咪唑、丹醇、咪唑和吗啉乙醇。在一个实施方案中是三羟甲基氨基甲烷盐盐。在另一实施方案中是钙、d-丝氨酸(单钠)、钾、四甲基铵、三羟甲基氨基甲烷盐、铵、苯乙苄胺、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱、克立咪唑、丹醇、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、二乙基氨基乙醇、吡咯乙醇、乙醇胺、乙二胺、乙基丙基铵、哈胺盐、咪唑、l-赖氨酸、镁、葡甲胺、吗啉乙醇、哌嗪、吡啶、钠、三乙醇胺和锌盐。
所述药剂可以可以通过下列途径口服：例如为片剂或扁囊剂(含有预定量的活性成分)、丸粒、凝胶、糊剂、糖浆剂、大丸剂、药糖剂、药浆、胶囊剂、粉末、颗粒剂；作为水性液体或非水液体中的溶液剂或混悬剂；作为水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂；通过脂质体制剂(例如参见EP736299)或以一些其他形式。口服的组合物可包含粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑油、表面活性剂或分散剂、调味剂和湿润剂。口服制剂(例如片剂)可以任选地包衣或刻痕，并且可被配制以提供在其中持续、延迟或控制释放活性成分。所述药剂还可以通过captisol递送技术、直肠栓剂或胃肠外施用。
片剂可以通过压制或模制来制备，任选地和一种或多种助剂一起。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒剂)来制备，任选地混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑油、表面活性剂或分散剂。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制被惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。片剂可以任选地包衣或刻痕，并且可被配制以提供在其中持续、延迟或控制释放活性成分。药物组合物可包含“药学上可接受的惰性载体”，并且这种表述旨在包括一种或多种惰性赋形剂，其包括淀粉、多元醇、造粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要，本公开的组合物的片剂剂型可以通过标准水性或非水技术来包衣，“药学上可接受的载体”还涵盖控释方式。
本公开的组合物还可以任选地包括其他治疗组分、抗结块剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、干燥剂、增塑剂、染料等。任何这类任选的成分必须与化合物相容以确保制剂的稳定性。
该组合物根据需要可以包含其他添加剂，包括(例如)乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、棉子糖、麦芽糖醇、松三糖、水苏糖、拉克替醇、palatinite、淀粉、木糖醇、甘露醇、肌醇等、及其水合物，和氨基酸，例如丙氨酸，甘氨酸和甜菜碱，和肽类和蛋白质，例如清蛋白。
用作药学上可接受的载体和药学上可接受的惰性载体和上述另外成分的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、抗微生物剂和包衣剂，例如：
粘合剂：藻酸、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、一水合柠檬酸、玉米淀粉、明胶、瓜尔胶、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素(例如AVICELTM，例如AVICEL-PH-101TM、-103TM和105TM，由FMC Corporation，Marcus Hook，PA USA销售)、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、其他藻酸盐、其他淀粉、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马铃薯淀粉、粉状黄芪胶、预胶化淀粉(例如STARCH
Figure BDA0000044524550000821
和STARCH 1500
Figure BDA0000044524550000822
由Colorcon销售)、藻酸钠或其混合物；
填充剂：氢氧化铝镁、氧化铝、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、氢氧化钙、硫酸钙(例如颗粒或粉末)、葡聚糖结合剂、葡萄糖、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、果糖(颗粒或粉末)、蜂蜜、乳糖水合物、铁氧化物(例如黄色、黑色、红色，例如氧化铁)、高岭土、乳糖、乳糖和阿司帕坦、乳糖和纤维素、乳糖和微晶纤维素、乳糖脱水物、乳糖一水合物、铝酸镁、碳酸镁、氢氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素、微晶纤维素和瓜尔胶、糖蜜、粉状纤维素、预胶化淀粉、硅酸、硅酸酐、硅化微晶纤维素、氯化钠、山梨醇、大豆磷脂、淀粉、蔗糖、滑石、三醋精、磷酸钙、黄原胶或其混合物；
崩解剂：琼脂、藻酸、碳酸钙、粘土、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、树胶(如胶凝糖)、乳糖一水合物、低取代的羟丙基纤维素、微晶纤维素、其他藻胶、其他纤维素、其他淀粉、波尔阿克立林钾、马铃薯或木薯淀粉、聚维酮、预胶化淀粉、二甲基硅油乳液、羟基乙酸淀粉钠或其混合物；
表面活性剂：Tween 80或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯山梨醇或其混合物；
润滑剂：合成二氧化硅的凝固气溶胶(Degussa Co.Plano TX USA)、气相二氧化硅(CAB-O-SIL，Cabot Co.，Boston，MA USA)、琼脂、硬脂酸钙、月桂酸乙酯、油酸乙酯、甘油、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、轻质矿物油、硬脂酸镁、甘露醇、矿物油、其他二醇、棕榈酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、山梨醇、硬脂酸、微米级硅胶(AEROSIL 200，W.R.Grace Co.，Baltimore，MD USA)、滑石、植物基脂肪酸润滑剂、硬脂酸锌或其混合物；
抗结块剂：硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石或其混合物；
抗微生物剂：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、对羟基苯甲酸丁酯、西吡氯铵、甲酚、三氯叔丁醇、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、苯氧乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、聚山梨醇酯、山梨酸、硫柳汞、thymo或其混合物；
包衣剂：小烛树蜡、棕桐蜡、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、明胶、吉兰糖胶、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、麦芽糖糊精、甲基丙烯酸酯、甲基纤维素、微晶纤维素和角叉菜胶、微晶蜡、药用釉料、聚乙二醇(例如聚乙二醇8000、聚乙二醇3000)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、虫胶、羧甲基纤维素钠、蔗糖、二氧化钛或其混合物；
着色剂：FD&C蓝no.1、D&C黄#10铝色淀、FD&C黄#6/日落黄FCF铝色淀、FD&C洋红铝色淀和FD&C蓝#1或其混合物；和
抗氧化剂：丁羟茴醚、抗坏血酸钠、偏亚硫酸钠、苹果酸、柠檬酸、抗坏血酸、丁羟甲苯、维生素C、没食子酸丙酯或其混合物。
制剂还可以包括其他赋形剂及其类别，包括但不限于L-组氨酸、
Figure BDA0000044524550000841
泊洛沙姆(诸如
Figure BDA0000044524550000842
和伯洛沙姆188)、抗坏血酸、谷胱甘肽、渗透促进剂(例如脂质、胆酸钠、酰基肉碱、水杨酸盐、混合的胆汁酸盐、脂肪酸胶束、螯合剂、脂肪酸、表面活性剂、中链甘油酯)、蛋白酶抑制剂(例如大豆胰蛋白酶抑制剂、有机酸)、pH降低剂和有效提高生物利用度的吸收促进剂(包括但不限于US 6,086,918和US 5,912,014中所述的那些)、霜剂和洗剂(如麦芽糖糊精和角叉菜胶)；用于咀嚼片的材料(如葡萄糖、果糖、乳糖一水合物、乳糖和阿司帕坦、乳糖和纤维素、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素和瓜尔胶、山梨醇结晶)；胃肠外用物质(如甘露醇和聚维酮)；增塑剂(如癸二酸二丁酯、用于包衣的增塑剂、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯)；润滑剂粉末(如山嵛酸甘油酯)；软胶囊(如专用山梨醇溶液)；包衣用球(如糖球)；滚圆剂(如山嵛酸甘油酯和微晶纤维素)；悬浮剂/胶凝剂(如角叉菜胶、胞外多糖胶、甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、黄原胶)；甜味剂(如阿司帕坦、阿司帕坦和乳糖、葡萄糖、果糖、蜂蜜、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、糖蜜、山梨醇结晶、专用山梨醇溶液、蔗糖)；湿法制粒剂(如碳酸钙、无水乳糖、乳糖一水合物、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、淀粉)、焦糖、羧甲基纤维素钠、樱桃乳膏矫味剂和樱桃矫味剂、无水柠檬酸、柠檬酸、特细精糖粉、D&C红No.33、D&C Yellow #10铝色淀、乙二胺四乙酸二钠，15％乙醇、FD&C黄No.6铝色淀、FD&C蓝#1铝色淀、FD&C蓝No.1、FD&C蓝no.2铝色淀、FD&C绿No.3、FD&C红No.40、FD&C黄No.6铝色淀、FD&C黄No.6、FD&C黄No.10、棕榈硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、靛胭脂、卵磷脂、甘露醇(manitol)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、甘草酸一铵、天然和人造橙香料、药用釉料、伯洛沙姆188、聚葡萄糖、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚维酮、预胶化玉米淀粉、预胶化淀粉、红氧化铁、糖精钠、羧甲基纤维素醚钠、氯化钠、柠檬酸钠、磷酸钠、草毒矫味剂、合成黑氧化铁、合成红氧化铁、二氧化钛和白蜡。
可以任选用包衣系统处理固体口服剂型(例如fx薄膜包衣系统，例如蓝(OY-LS-20921)、
Figure BDA0000044524550000853
白(YS-2-7063)、
Figure BDA0000044524550000854
白(YS-1-7040)和黑墨水(S-1-8106)。
在要求抑制D-氨基酸氧化酶活性的病症的治疗中，合适的剂量水平将从口服0.005mg至10g/天之间变化，并且通常可以是约0.01至500mg/kg患者体重/天，其可以以单或多剂量来施用。剂量水平可以是约0.1至约250mg/kg/天、约0.5至约100mg/kg/天。合适的剂量水平可以是约0.01至250mg/kg/天、约0.05至100mg/kg/天、或约0.1至50mg/kg/天。在该范围内，剂量可以是0.05至0.5、0.5至5、或5至50mg/kg/天。以离散单位提供的片剂或其他展现形式可便利地含有一定量的本文中所述的化合物，其在该剂量下或作为多种剂量是有效的，例如含有5mg至500mg、通常约10mgto 200mg的单位。对于口服施用，组合物优选提供为片剂形式，其含有1.0至1000毫克的活性成分，特别是1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分以症候调节给待治疗的患者的剂量。化合物可以以每天1至4次、优选每天1或2次的方案来施用。该给药方案可调节以提供最佳治疗应答。然而，将理解，特定患者的特定剂量水平和给药频率可以改变，并且将取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、通常健康情况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物联合、特定病症的严重性、进行治疗的宿主。
剂量单位(例如口服剂量单位)可包括(例如)1至30μg、1至40μg、1至50μg、1至100μg、1至200μg、1至300μg、1至400μg、1至500μg、1至600μg、1至700μg、1至800μg、1至900μg、1至1000μg、10至30μg、10至40μg、10至50μg、10至100μg、10至200μg、10至300μg、10至400μg、10至500μg、10至600μg、10至700μg、10至800μg、10至900μg、10至1000μg、100至200μg、100至300μg、100至400μg、100至500μg、100至600μg、100至700μg、100至800μg、100至900μg、100至1000μg、100至1250μg、100至1500μg、100至1750μg、100至2000μg、100至2250μg、100至2500μg、100至2750μg、100至3000μg、200至300μg、200至400μg、200至500μg、200至600μg、200至700μg、200至800μg、200至900μg、200至1000μg、200至1250μg、200至1500μg、200至1750μg、200至2000μg、200至2250μg、200至2500μg、200至2750μg、200至3000μg、300至400μg、300至500μg、300至600μg、300至700μg、300至800μg、300至900μg、300至1000μg、300至1250μg、300至1500μg、300至1750μg、300至2000μg、300至2250μg、300至2500μg、300至2750μg、300至3000μg、400至500μg、400至600μg、400至700μg、400至800μg、400至900μg、400至1000μg、400至1250μg、400至1500μg、400至1750μg、400至2000μg、400至2250μg、400至2500μg、400至2750μg、400至3000μg、500至600μg、500至700μg、500至800μg、500至900μg、500至1000μg、500至1250μg、500至1500μg、500至1750μg、500至2000μg、500至2250μg、500至2500μg、500至2750μg、500至3000μg、600至700μg、600至800μg、600至900μg、600至1000μg、600至1250μg、600至1500μg、600至1750μg、600至2000μg、600至2250μg、600至2500μg、600至2750μg、600至3000μg、700至800μg、700至900μg、700至1000μg、700至1250μg、700至1500μg、700至1750μg、700至2000μg、700至2250μg、700至2500μg、700至2750μg、700至3000μg、800至900μg、800至1000μg、800至1250μg、800至1500μg、800至1750μg、800至2000μg、800至2250μg、800至2500μg、800至2750μg、800至3000μg、900至1000μg、900至1250μg、900至1500μg、900至1750μg、900至2000μg、900至2250μg、900至2500μg、900至2750μg、900至3000μg、1000至1250μg、1000至1500μg、1000至1750μg、1000至2000μg、1000至2250μg、1000至2500μg、1000至2750μg、1000至3000μg、2至500μg、50至500μg、3至100μg、5至20μg、5至100μg、50μg、100μg、150μg、200μg、250μg、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、600μg、650μg、700μg、750μg、800μg、850μg、900μg、950μg、1000μg、1050μg、1100μg、1150μg、1200μg、1250μg、1300μg、1350μg、1400μg、1450μg、1500μg、1550μg、1600μg、1650μg、1700μg、1750μg、1800μg、1850μg、1900μg、1950μg、2000μg、2050μg、2100μg、2150μg、2200μg、2250μg、2300μg、2350μg、2400μg、2450μg、2500μg、2550μg、2600μg、2650μg、2700μg、2750μg、2800μg、2850μg、2900μg、2950μg、3000μg、3250μg、3500μg、3750μg、4000μg、4250μg、4500μg、4750μg、5000μg、1至30mg、1至40mg、1至100mg、1至300mg、1至500mg、2至500mg、3至100mg、5至20mg、5至100mg (例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg)的本文中所述的化合物。在某些实施方案中，剂量单位和每日剂量相当。在多种实施方案中，与食物一起在当天的任何时间、不与食物一起在当天的任何时间、在过夜禁食后与食物一起(例如与早餐)、在低脂肪零食后的就寝时间施用剂量单位。在多种实施方案中，将剂量单位每天一次、每天两次、每天三次、每天四次施用。
当将两种或多种活性成分混合在单一剂型中时，可能发生活性药物物质之间的化学相互作用。例如，酸性和碱性活性成分可以彼此发生反应并且酸性活性成分可以有利于对酸敏感物质降解。因此，在某些剂型中，可以将酸性和碱性物质按照物理方式在压制片或压制包衣片芯和壳中分为两种不同或分离的层。与酸性和碱性物质相容的另外药剂具有置于任一层中的灵活性。在某些多层组合物中，可以对至少一种活性成分包肠溶衣。在其某些实施方案中，可以将至少一种活性成分展现为控释形式。在某些实施方案中，如果使用三种或三种以上活性物质的组合，那么可以将它们制成物理上分离的压制多层片的部分，可以任选地将它们包薄膜衣。
可以将本文所述的治疗组合药物配制成包含多个珠、颗粒或丸粒的片剂或胶囊。将包括组合药物的维生素在内的所有活性成分配制成颗粒或珠或丸粒，用保护包衣层、肠溶衣或薄膜衣给它们进一步包衣以避免可能的化学相互作用。使用本领域技术人员众所周知的技术进行颗粒或珠的制粒和包衣。可以将至少一种活性成分展现为控释形式提供。最终将这些包衣的颗粒或珠填充入硬胶囊或压制成片剂。
可以将本文所述的治疗组合药物配制成包含所有活性成分的微片或小片的胶囊。可以使用片剂制备的众所周知的制药方法如直接压制、干法制粒或湿法制粒制备各药剂的微片。可以将各微片填充入硬胶囊。最终的剂型可以包含每种单个成分的一种或多种微片。可以给该微片包薄膜衣或肠溶衣。
可以将本文所述的治疗组合药物配制成包含一种或多种微片和粉末或一种或多种微片和颗粒或珠的胶囊。为了避免药物之间的相互作用，可以将所述组合中的某些活性成分配制成微片并且将其他活性组分作为粉末、颗粒、或珠填充入胶囊。可以给微片包薄膜衣或肠溶衣。可以将至少一种活性成分展现为控释形式。
可以配制本文所述的治疗组合药物，其中使活性成分分布在片剂的内相和外相中。在分开提出的组合药物中的化学上不相容成分的尝试中，使用现有技术中众所周知的制药方法转换颗粒或珠中几乎无相互作用的成分。然后将制备的颗粒或珠(内相)与包含剩余活性成分的外相和至少一种药学上可接受的赋形剂混合。这样包含内相和外相的混合物压制成片剂或模制成片剂。所述的颗粒或珠可以为控释或速释珠或颗粒并且还可以使用在水性或非水系统中的肠溶聚合物应用本领域公知的方法和材料包衣。
可以将本文所述的治疗组合药物配制成包含适当缓冲剂的单位剂型。混合所述组合药物中的所有粉状成分并且向该掺合物中加入适量的一种或多种缓冲剂以将可能的相互作用减少至最低限度。
本文中所述的药剂(单独或联合)可结合任何药学上可接受的载体或介质。因此，它们可结合当施用至患者时不产生副作用、过敏或不需要的反应的材料。使用的载体或介质可包括溶剂、崩解剂、包衣材料、吸收促进剂、控释剂、和一种或多种惰性赋形剂(其包括淀粉、多元醇、造粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等)等。如果需要，本公开的组合物的片剂剂型可以通过标准水性或非水技术来包衣。
所述药剂可以是游离酸或碱或其药理学上可接受的盐。固体可以在施用之前立即或更早时溶解或分散。在一些情况下，制剂包括防腐剂以抑制微生物生长。适于注射的药物形式可以包括无菌水性或有机溶液或分散体，包括(例如)水、乙醇、有机溶剂、油或其他溶剂或分散剂(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇和植物油)。所述制剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和赋予制剂和预定接收者的血液等渗的溶质、以及水性和非水无菌混悬剂(可包括助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂)。药剂可以通过过滤器灭菌法或其他合适的方式来灭菌。
取决于预期用途，依照本公开的合适的药物组合物通常包括一定量的活性化合物和药学上可接受的稀释剂或赋形剂(例如无菌水溶液)以得到最终浓度范围。制备技术通常是本领域熟知的，如Remington′s PharmaceuticalSciences，18th Ed.，Mack Publishing Company，1995中举例示出。
试剂盒
本文中所述的化合物和药物制剂包含在试剂盒中。试剂盒可包括各自包装或分别配制的单剂量或多剂量的两种或多种药剂，或以组合形式包装或配制的单剂量或多剂量的两种或多种药剂。因此，一种或多种药剂可以存在于第一容器中，并且该试剂盒可以任选地包括在第二容器中的一种或多种药剂。将所述的容器或多个容器置于包装内，并且该包装可以任选地包括施用或剂量说明书。试剂盒可以包括另外的元件，诸如注射器或用于施用所述的药剂和稀释剂的其他用具或其他配制用具。因此，试剂盒可包含：a)药物组合物，包含本文中所述的化合物和药学上可接受的载体、载剂或稀释剂；和b)容器或包装。试剂盒可以任选地包含在本文中所述的一种或多种方法(例如预防或治疗本文中所述的一种或多种疾病和紊乱)中使用药物组合物的方法的说明书。试剂盒可以任选地包含第二药物组合物，包含本文中所述用于联合疗法用途的一种或多种另外药剂、药学上可接受的载体、载剂或稀释剂。包含本文中所述的化合物的药物组合物和包含在试剂盒中的第二药物组合物可以任选地合并在相同的药物组合物中。
试剂盒包括用于包含药物组合物的容器或包装并且还可以包括分开的容器，诸如分开的小瓶或分开的箔袋。该容器可以为(例如)纸或卡纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐，可再密封的袋(例如，保持置于不同容器内的片剂的“再填充”)或具有按照治疗方案压紧药包的各剂量的泡罩包。切实可行的是可以在单一包装中使用一个以上容器以便销售单一剂型。例如，片剂可以包含在瓶中，由此使该瓶包含在盒中。
试剂盒的例子是所谓的泡罩包。泡罩包为包装工业中众所周知的并且广泛应用于包装单位药物剂型(片剂、胶囊等)。泡罩包一般由一片相对坚硬的覆盖有优选透明塑料箔的材料组成。在包装过程中，在塑料箔中形成凹陷。这些凹陷具有压紧的各片剂或胶囊的大小和形状或可以具有容纳压紧的多片和/或多粒胶囊的大小和形状。接下来，由此将片剂或胶囊置于凹陷中并且对塑料箔密封相对坚硬材料片，所述的塑料箔位于形成凹陷的相对方向的箔的表面上。结果，片剂或胶囊根据需要各自被密封或共同密封在塑料箔与片之间的凹陷中。优选片的强度使得可以通过在凹陷上手动施压从泡罩包中取出片剂或胶囊，由此凹陷位置上的片内形成开口。然后可以通过所述的开口取出片剂或胶囊。
需要提供在服药时包含临床医师、药剂师或受治疗者考虑的信息和/或说明的书面记忆辅助材料。“每日剂量”可以为指定当天给药的单片或单粒胶囊或几片或几粒胶囊。当试剂盒包含分开的组合物时，试剂盒中的一种或多种组合物的每日剂量可以由一片或一粒胶囊组成，而试剂盒中另一种或多种组合物的每日剂量可以由几片或几粒胶囊组成。试剂盒可以采用为按照其指定应用次序一次一人调配每日剂量设计的配药器的形式。可以给该配药器安装记忆辅助器，以便进一步有利于对方案的依从性。这类记忆辅助器的例子为显示已经调配的每日剂量次数的机械计数器。这类记忆辅助器的另一例子为连接液晶读出器或可听得见的提醒信号的电池供电微芯片存储器，所述的可听得见的提醒信号例如读出服用最后一次每日剂量的日期和/或提醒服用下一次剂量的日期。
化合物的合成
本发明的化合物可通过使用已知的化学反应和方法来制备。合成本发明的化合物的示意性方法如下所示。应理解，期望的目标化合物所要求的取代基的性质通常决定优选的合成方法。本领域技术人员将认识到，某些建议的反应条件可必须使用保护基团以防止不期望的副反应。保护官能团的合适的方法在(例如)下文中有所描述：Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons：New York(1999)，其全文通过引用的方式并入本文中。如果它们在下文中未特定定义，这些方法的所有可变的基团如通常说明中所描述的那样。
制备本公开的化合物的示意性方法列于下列路线1-7中。
具有双环核心(包含稠合硒吩或硒唑环的吡咯环)的本化合物可通常根据路线1中所示的方法来制备。
路线1.
Figure BDA0000044524550000911
在各情况下，甲酰基-硒吩(10，20)或酰基-硒唑(30，40)可以在第一步骤(1)中在存在碱(例如乙醇钠)的条件下和烷基叠氮乙酸酯(例如叠氮乙酸乙酯)反应以分别形成中间体产物11、21、31和41。各中间体可在第二步骤(2)中通过在高沸点溶剂(例如二甲苯或乙醇)中加热而环化，以得到期望双环产物12、22、32和42。例如，Welch and Philips，Heterocyclic Commun.1999，5，305-310；Shafiee et al.，J.Heterocyclic Chem.1979，16，1563-1566；and Koketsu and Ishihara，Curr.Org.Synth.2007，4，15-29中所述的条件可用于制备本文中所述的化合物。
化合物12、22、32和42(其中X是卤素)可分别由相应的化合物12、22、32或42(其中X是氢)使用合适的卤化剂例如(氯气、溴气、N-氟吡啶三氟甲磺酸盐、N-溴琥珀酸亚胺、N-氯琥珀酸亚胺、N-碘琥珀酸亚胺、PCl5、PPh3Br2或PPh3Cl2)在3-位卤化吡咯环来形成。
化合物12、22、32和42(其中X是氰基)可分别由相应的化合物12、22、32或42(其中X是卤素)通过使用氰化物源(例如DMF中的CuCN)处理来形成。
路线2.
Figure BDA0000044524550000921
路线1的化合物10可以如路线2中所示来制备。使用硒吩100起始，2-甲酰基硒吩化合物10(X＝H)可通过在步骤(a)中和甲酰化试剂(例如在N，N-二甲基甲酰胺中的POCl3)反应而直接制备。或者，硒吩100可以和强碱(例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂)反应以形成2-锂硒吩中间体，其可通过加入N，N-二甲基甲酰胺淬火以产生化合物10(X＝H)。在另一例子中，硒吩100可通过使用合适的卤化剂例如(氯气、溴气、N-溴琥珀酸亚胺、N-氯琥珀酸亚胺、N-碘琥珀酸亚胺、PPh3Br2、PPh3Cl2、PPh3和碘)在2-位卤化(例如溴化)转化为醛10(X＝H)，从而产生2-卤素-中间体。2-卤素-中间体可以和一氧化碳、在存在钯催化剂(例如钯(0)催化剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂，例如但不限于乙酸钯、二氯双(三苯基膦)钯)与氢源((例如氢气)或硅烷(例如三乙基硅烷))的情况下反应，以产生醛10(X＝H)。例如参见，Ashfield and Barnard，Org.Process Res.Dev.2007，11，39-43。
化合物10(特别地其中X是烷基、烯基、炔基或三氟甲基)可以从相同相同起始硒吩100开始来制备。路线2的步骤(b)示出将硒吩100转化至其2-羧基-衍生物。这种转化可根据多种方法来完成，包括但不限于形成之前用于步骤(a)所讨论的2-锂-衍生物，接着使用二氧化碳淬火锂-中间体。如果需要，2-锂-中间体可通过在和二氧化碳反应之前加入(例如)无水MgCl2或MgBr2而转化为相应的Grignard试剂。或者，硒吩100可以如上所讨论的卤化成2-卤素-衍生物，接着使2-卤素-衍生物和一氧化碳在存在钯催化剂(如上所述)与醇或水的情况下反应。在其中利用水的情况下，2-羧基硒吩中间体102直接制备，在其中使用醇(例如乙醇)的情况下，相应的烷基2-硒吩羧酸酯形成并且可根据本领域技术人员已知的方法水解为中间体102。例如，美国专利No.3,988,358中所述的方法可用于通过和一氧化碳反应来制备化合物102。
在路线2的步骤(c)中，中间体102转化为酰基-硒吩化合物20。这种转化可通过下列方式得到：使中间体102和试剂(例如草酰氯或亚硫酰氯)反应来完成，以得到102的酰氯衍生物，所述酰氯衍生物可以和X2CuLi形式的有机铜酸盐试剂反应以得到产物20，特别地其中X是烷基、烯基、炔基或三氟甲基。X2CuLi形式的有机铜酸盐试剂通常可以通过使2当量的有机锂化合物(XLi)和Cu(I)化合物(例如CuI)反应来形成。
路线3.
Figure BDA0000044524550000941
使用相同的硒吩化合物100起始，区域异构甲酰基-或酰基-硒吩化合物20可以如路线3中通常所示来制备。化合物200可以在步骤(d)中使用上述卤化剂卤化(例如溴化)以产生二卤素-中间体204(Y＝卤素)。步骤(e)使中间体204和1当量的强、非亲核性碱(例如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂)反应、通过金属-卤素交换来形成204的2-锂-衍生物。204的2-锂-衍生物和质子化合物(例如甲醇、乙醇或水)进行淬火，得到3-卤素中间体205(Y＝卤素)。最后，甲酰基-硒吩化合物20(X＝H)可以通过下列方式在步骤(f)中制备：使中间体205和一氧化碳在存在钯催化剂和上述氢源的情况下反应，或通过第二金属-卤素交换反应，以形成205的3-锂-衍生物，接着使用N，N-二甲基甲酰胺淬火。
化合物20(特别地其中X是烷基、烯基、炔基或三氟甲基)可以通过下列方式形成：通过使用上面也描述的与二氧化碳淬火205的3-锂-衍生物从205产生化合物206，205的3-锂-衍生物通过上述金属-卤素交换形成。或者，如上所述，化合物205可以和一氧化碳和钯催化剂在存在乙醇或水的情况下反应，以制备化合物206。最后，化合物20可以根据路线2的步骤(c)所述的方法在步骤(h)中从化合物206形成。
路线4.
中间体硒唑化合物30可以从腈化合物300起始制备，如路线4中所示。化合物300可以通过和合适的硒化剂(例如但不限于[PhP(Se)(μ-Se)]2(Woolins’试剂)、P2Se5、H2Se、Al2Se3、NaSeH、三(三甲基烷基)单硒代磷酸盐或硒代苯甲酸钾)反应而在路线4的步骤(i)中转化成硒酸酰胺301。例如，Hua et al.，Org.Lett.2006，8，5251-5254；Bethke et al.，Tetrahedron Lett.2003，44，6911-6913；和Saravanan et al.，Tetrahedron Lett.2004，45，681-683中所述的方法可用于路线4的步骤(i)。
硒唑302可通过使中间体301和式ClCH2C(O)R’的氯代乙酸酯化合物反应来制备，其中R’是CH2Cl(参见Shafiee et al.，上述)。化合物30(其中X＝H)可以通过下列方式从302形成：使302和硫酸反应以形成化合物302的4-羟基甲基-衍生物，接着通过(例如)Swern氧化(二甲基亚砜和草酰氯，接着使用碱，例如三乙胺)或使用MnO2将302的4-羟基甲基-衍生物氧化成化合物30(X＝H)。
或者，化合物30(X＝H)可通过使化合物301和式ClCH2C(O)R’的氯代乙酸酯化合物(其中R’是CH3)反应以在路线4的步骤(j)中得到4-甲基化合物304来形成。化合物30(其中X是氢)可以通过使用Ac2O中的CrO3将4-甲基化合物304氧化成醛而直接从化合物304形成，如步骤(n)中所示。
化合物30(特别地其中X是烷基、烯基、炔基或三氟甲基)可以通过使用高锰酸钾或高锰酸钠氧化至羧酸306而从化合物304制备，如路线4的步骤(l)中所示。最后，化合物305根据前面路线2的步骤(c)所述的方法在步骤(m)中转化为化合物30。
路线5.
中间体硒唑化合物40可以根据路线5中所示的方法来制备。在路线5的步骤(o)中，硒酸酰胺化合物301(如前所述制备)可通过在和路线4的步骤(j)所述类似的反应中和氯乙醛反应转化成硒唑401。硒唑401可以使用合适的卤化剂在5-位进行选择性卤化，如涉及路线2的步骤(a)所述，从而得到化合物402(Y＝卤素)。最后，化合物402可以根据路线3的步骤(f)中所述的方法在步骤(q)中转化成化合物40(X＝H)。
或者，化合物40(X＝H)可以通过在和路线4的步骤(j)所述类似的反应中和2-氯丙醛反应、从而得到5-甲基硒唑化合物404而由化合物301制备。然后，在步骤(u)中，化合物40(X＝H)可通过氧化5-甲基化合物由化合物404制备，如路线4的步骤(n)中所述。
化合物40(特别地其中X是烷基、烯基、炔基或三氟甲基)可以通过下列方式从化合物404制备：如路线4的步骤(l)中所述，在步骤(s)中将甲基氧化成羧酸衍生物405，接着在步骤(t)中将羧酸转化成化合物40，如路线2的步骤(c)中所述。
路线6.
本文中所述的各种噻吩并硒唑(例如化合物604)可以根据路线6中所示的方法来制备。使用化合物600(其中Y是卤素)起始，通过和N，N-二甲基甲酰胺中的硒代氰酸钾反应，卤化物亲核性芳族置换硒代氰酸盐(步骤(aa))可以产生化合物601。在步骤(ab)中，通过新引入的氨基和硒代氰酸盐反应以形成中间体化合物602的稠合硒唑环，化合物601中的硝基还原成胺可导致分子内环化。中间体602的氨基根据本领域技术人员熟悉的方法可转化成多种基团。例如，如步骤(ac)中所示，2-氨基可通过下列方式转化成卤素基团：使用亚硝酸异戊酯形成重氮中间体，接着使用卤化铜盐CuY2(例如，CuBr2或CuCl2)处理，以得到化合物603，其中Y是卤素。在步骤(ad)中，化合物603可以通过本领域技术人员已知的钯-催化的偶合技术来转化以产生产物604。
路线7.
Figure BDA0000044524550000972
类似地，区域异构噻吩并硒唑(例如化合物704)可根据路线7中所述的方法来制备。使用化合物700(其中Y是卤素)起始，通过和N，N-二甲基甲酰胺中的硒代氰酸钾反应，卤化物亲核性芳族置换硒代氰酸盐步骤(ae)可以产生化合物701。在步骤(af)中，通过新引入的氨基和硒代氰酸盐反应以形成中间体化合物702的稠合硒唑环，化合物701中的硝基还原成胺可导致分子内环化。中间体702的氨基根据本领域技术人员熟悉的方法可转化成多种基团。例如，如步骤(ag)中所示，氨基可通过下列方式转化成卤素基团：使用亚硝酸异戊酯形成重氮中间体，接着使用卤化铜盐CuY2(例如，CuBr2或CuCl2)处理，以得到化合物703，其中Y是卤素。在步骤(ah)中，化合物703可以通过本领域技术人员已知的钯-催化的偶合技术来转化以产生产物704。
本领域技术人员将认识到，起始材料和反应条件可以改变，反应顺序变化和用于制备本发明所涵盖的化合物的另外的步骤如下面实施例所证实。在一些情况下，某些反应性官能团的保护可是必须的以获得一些上述转变。通常，有机合成领域的技术人员将明白对于这些保护基团的需要以及附接和除去这些基团所必需的条件。
本发明的化合物使用Chemdraw版本10.0(由CambridgeSoft availableat cambridgesoft.com开发)来命名，或者被给予看起来和Chemdraw版本10.0一致的名称。
通过下列实施例来进一步描述本发明，其不应被理解成将本发明的范围或精神限制在它们所述的特定工序中。
实施例1
4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸盐的制备
实施例1a
Figure BDA0000044524550000981
将硒吩1(5g，38mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，并且加入N，N-二甲基甲酰胺(2.78g，38mmol，3mL)，接着加入POCl3(5.83g，38mmol，3.5mL)。将反应在密封管中加热至65℃1.5h，在该时间后将其冷却至室温并且倾倒在混合有1g的乙酸钾的100mL的冰上。然后将混合物加热回流2小时，冷却至室温，使用二乙醚(3X100mL)萃取产物，在100℃下真空蒸馏以得到2.70g的清澈油状硒吩-2-甲醛，1H NMR纯度为99％。1H NMR(400MHz，CCl3)8.64(m，1H)，8.14(dd，1H，J＝1.2，4Hz，1H)，7.50(dd，1H，J＝3.6，4Hz，1H)ppm。
实施例1b
Figure BDA0000044524550000991
将硒吩-2-甲醛(2)(2.70g，16.9mmol)和2-叠氮乙酸甲酯(3)(7.76g，67.5mmol)溶解于100mL的甲醇中，冷却至-10℃。向该溶液中通过分液漏斗滴加(每4秒钟约1滴)14.6mL(67.5mmol)的在甲醇中的25％甲醇钠溶液。在加入完成后，使反应缓慢加热至室温，然后在室温下搅拌2.5小时。TLC(在己烷中50％乙酸乙酯)显示起始材料的消耗，并且将反应物倾倒在冰冷的饱和氯化铵上，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩以得到(Z)-甲基2-叠氮基-3-(硒代苯-2-基)丙烯酸酯(4)(3.99g，92％收率)。将(Z)-甲基2-叠氮基-3-(硒代苯-2-基)丙烯酸酯(4)(3.99g，15.6mmol)溶解于甲苯(15mL)中，加热回流(120℃)。当通过TLC判断反应完全后(90分钟)，冷却至室温，真空除去50％的甲苯。将所得固体过滤和干燥，从而得到(1.39g，6.09mmol 40％产率)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(5)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(d，J＝5.6Hz，1H)，7.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，3.84(s，1H)ppm；MS[M+H]+229。
将4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(5)((1.39g，6.09mmol)溶解于THF(10mL)和水(10mL)中。加入氢氧化钾(0.68g，12.18mmol)，将反应物分成三份，并在100℃下微波600秒钟。将完成的反应物合并和用3N HCl(4mL)淬火。缓慢真空除去THF，通过过滤收集所得固体，从而产生4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(6)(1.10g，84％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(d，J＝5.6Hz，1H)，7.22(d，J＝6.0Hz，1H)，7.0(s，1H)ppm；MS[M+H]+215。
实施例1c
将4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(6)(0.09g，0.44mmol)溶解于THF(2mL)中。在室温下向该溶液中加入1N氢氧化钾(0.44mL，0.4mmol)。将反应搅拌5分钟，真空除去溶剂。回收0.1g(0.4mmol，90％)的4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸钾(7)。1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ7.55(d，J＝5.6Hz，1H)，7.12(d，J＝5.6Hz，1H)，6.5(s，1H)ppm。
实施例1d
Figure BDA0000044524550001002
将4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(6)(0.05g，0.23mmol)溶解于THF(2mL)中。在室温下向该溶液中加入1N氢氧化钠(0.23mL，0.23mmol)。将反应搅拌5分钟，在-30℃下冷却1h，真空除去溶剂。回收0.04g(0.16mmol，68％)的6H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸钠(8)。1H NMR(400MHz，CD3CN)7.72(d，J＝5.6Hz，1H)，7.63(d，J＝5.6Hz，1H)，4.20(m，2H)ppm。
实施例2
根据上述实施例中使用和上述路线中列出的合成工序来实质上制备下列化合物。
Figure BDA0000044524550001011
Figure BDA0000044524550001021
Figure BDA0000044524550001031
Figure BDA0000044524550001051
Figure BDA0000044524550001061
Figure BDA0000044524550001071
Figure BDA0000044524550001081
D-氨基酸氧化酶相关检测
本公开的化合物针对DAO的活性可从下列实施例中所讨论的方法来测定。
实施例3
猪肾DAO的抑制
采用猪肾D-氨基酸氧化酶(目录#A-5222，来自Sigma公司)和D-丝氨酸(目录#S-4250，来自Sigma公司)检测测试化合物的DAO抑制活性。由DAO引起的D-丝氨酸的分解产生过氧化氢酶，其可以采用(例如)
Figure BDA0000044524550001082
Red过氧化氢检测试剂盒(目录#A-22188，分子探针公司；Eugene，OR)进行测量。通过混合以下成分制备工作溶液：蒸馏水(7.93mL)、磷酸钠缓冲液(1mL，0.25M，pH 7.4)、D-丝氨酸溶液(1.0mL，100mM，在水中)、辣根过氧物酶(0.02mL，100U/mL，在缓冲液中)和AmplexRed溶液(0.05mL，在200μL DMSO中含有1mg染料(50μM，在DMSO中))。通过将D-氨基酸氧化酶储液(65U/mL)稀释四百倍来制备工作酶溶液。将工作溶液(99μl)转移到Microfluor微量滴定板的孔中，并且加入抑制剂在DMSO中的溶液(1μL)。将工作酶溶液(20μl)加入到各孔中，并且在15分钟的反应之后，通过采用板读取器(激发波长为544nm，发射波长为590nm)，利用分光光度法测量Amplex Red的氧化情况，从而确定反应(释放的过氧化氢)速率。在不存在抑制剂的情况下使用DMSO进行对照试验。在该检测中使用已知DAO抑制剂吲哚-2-羧酸作为对照。
实施例4
人DAO的抑制
通过捕集用人DAO克隆(huDAO)短暂或稳定传染的HEK293细胞来制备人D-氨基酸氧化酶提取物。通过以下方法产生稳定的huDAO细胞系：在G418选择下，以100∶1的比例将huDAO基因(目录#TC118941，Origene，Rockville，MD)以及pcDNA3.1(Invitrogen，Carlsbad，CA)共转染到HEK293细胞中。根据制造商的规程以如下的细节使用Lipofectamine 2000(Invitrogen，Carlsbad，CA)实施短暂的huDAO转染。在传染前一天，将HEK293细胞以2x107细胞/T150烧瓶的水平进行培育。以37.5ug/个烧瓶的水平和3∶1的DNA/脂质体载体比例对huDAO DNA(目录#TC118941，Origene，Rockville，MD)进行传染。在捕集细胞之前，将DNA/脂质体载体混合物在细胞上孵育48小时。采用短暂以及稳定表达的huDAO获得相似的结果。按照如下方式捕集提取物。从烧瓶中取出培养液，并且用Hank缓冲盐水溶液(20mL)进行置换。将细胞刮到Hank缓冲液中，然后转移到新的管内。将样品以3,000rpm的速率旋转10分钟。倾倒掉上清，并且将沉淀重悬浮在50mM Tris-HCL(pH8.7)、1μM FAD和1mM DTT、20％甘油(1mL)中。然后在冰的存在下将样品均质化20秒钟。将匀浆物以3,000rpm的速率旋转5分钟。取出上清液，并且置于一边。将沉淀重悬浮在50mM Tris-HCL(pH8.7)、1μM FAD、1mM DTT和0.1％辛基-β-D-糖苷、20％甘油(1mL)，并且在冰的存在下均质化20秒钟。将匀浆物以3,000rpm的速率旋转5分钟。收集上清液，并且与以前收集的上清液合并，以用于母贮备液。然后将提取物连续地稀释，并且在D-氨基酸氧化酶测试中进行检测，以根据蛋白浓度确定活性。相应地制备贮备液，以在未来的测试中进行20倍稀释。
采用人D-氨基酸氧化酶(用huDAO克隆稳定传染的HEK293细胞)和D-丝氨酸(目录#S-4250，来自Sigma)检测测试化合物的DAO抑制活性。由DAO引起的D-丝氨酸的分解产生过氧化氢酶，其可以采用(例如)
Figure BDA0000044524550001091
Red过氧化氢检测试剂盒(目录#A-22188，分子探针公司；Eugene，OR)进行测量。通过混合以下成分制备工作溶液：蒸馏水(7.93mL)、磷酸钠缓冲液(1mL，0.25M，pH 7.4)、D-丝氨酸溶液(1.0mL，100mM，在水中)、辣根过氧物酶(0.02mL，100U/mL，在缓冲液中)和AmplexRed溶液(0.05mL，在200μL DMSO中含有1mg染料(50μM，在DMSO中))。通常通过将D-氨基酸氧化酶储液稀释20倍来制备工作酶溶液。将工作溶液(99μl)转移到Microfluor微量滴定板的孔中，并且加入抑制剂在DMSO中的溶液(1μL)。将工作酶溶液(20μl)加入到各孔中，并且在15分钟的反应之后，通过采用板读取器(激发波长为544nm，发射波长为590nm)，利用分光光度法测量Amplex Red的氧化情况，从而确定反应(释放的过氧化氢)速率。在不存在抑制剂的情况下使用DMSO进行对照试验(只有载体，阴性对照)。在该检测中使用已知DAO抑制剂吲哚-2-羧酸作为阳性对照。
实施例5
DAO全细胞检测1-毒性
采用人D-氨基酸氧化酶(huDAO)和D-丝氨酸(目录#S-4250，来自Sigma)检测测试化合物的DAO抑制活性。通过以下方法产生稳定的huDAO细胞系：在G418选择下，以100∶1的比例将huDAO基因(目录#TC118941，Origene，Rockville，MD)以及pcDNA3.1(Invitrogen，Carlsbad，CA)共转染到HEK293细胞中。由DAO产生的D-丝氨酸细胞内分解产生过氧化氢，其对细胞单层诱导产生毒性。通过(例如)AlamarBlueTM试剂(目录#BUF012B，AbD Serotec Ltd.，Kidlington，Oxford，UK)测定这种毒性。在检测的第一天，依次将以下成分添加到透明底黑色的、组织培养物处理的96-孔板(Corning#3904)内：2μL抑制剂(100x在100％DMSO中，或载体)、在HEK培养基(DMEM/10％FBS)中的100μL 70mM D-丝氨酸、100μL huDAO细胞(2x105/ml)。将细胞在37℃/5％CO2的条件下孵育18-24小时。在检测的第2天，将20μL的AlamarBlueTM试剂加入到各孔内，并且将板放回到孵育器内以继续孵育24小时。在检测的第3天，通过在萤光板读取器(激发波长545nm，发射波长590nM)内于37℃下测量AlamarBlue试剂的转化率，从而确定细胞毒性量(由细胞内huDAO产生的过氧化氢诱导)。
实施例6
DAO全细胞检测2-Amplex Red
采用人D-氨基酸氧化酶(huDAO)和D-丝氨酸(目录#S-4250，来自Sigma)检测测试化合物的DAO抑制活性。通过以下方法产生稳定的huDAO细胞系：在G418选择下，以100∶1的比例将huDAO基因(目录#TC118941，Origene，Rockville，MD)以及pcDNA3.1(Invitrogen，Carlsbad，CA)共转染到HEK293细胞中。由DAO产生的D-丝氨酸细胞内分解产生过氧化氢，其采用(例如)Red过氧化氢检测试剂盒(目录#A-22188，分子探针公司；Eugene，OR)进行测量。依次将以下成分添加到透明底黑色的、组织培养物处理的96-孔板(Corning#3904)内：2μL抑制剂(100x在100％DMSO中，或载体)、100μL检测溶液(30mM D-丝氨酸、20uM Amplex Red、在Hanks平衡盐溶液中的0.05U/mL HRP/20mMHEPES 7.4)和100μL huDAO细胞(6x105/ml)。细胞内huDAO活性与由细胞产生过氧化氢的速率成比例，并且通过在萤光板读取器(激发波长544nm，发射波长，590nM)内于37℃下以60分钟的动态读取测量AmplexRed的转化率，从而确定细胞内huDAO活性。
实施例7
血清和尿液中D-氨基酸的检测
获取血清和尿液样品，并且在分析之前立即在-80℃的冷冻机内进行冷冻。通过以下方法确定D-氨基酸(天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、D-丝氨酸、L-丝氨酸)的血清和尿液水平：采用N-叔丁氧基-羰基-L-半胱氨酸和邻苯二甲醛(Hashimoto等，J Chromatogr(1992)52：325-53)进行上柱前衍生化，并且采用甲醇和100mmol/L的乙酸钠(pH 7.2)的梯度流动相，以及反相C-18柱，以进行高压液相色谱分离，其中在激发波长为433nm和发射波长为344nm的条件下进行荧光检测。通过采用内标和外标进行峰的高度计算机分析(Maxima 820，Waters，MA)，从而确定氨基酸的绝对浓度。可以在测试化合物存在和不存在的条件下测定D-氨基酸水平(例如D-丝氨酸)的水平。
实施例8
脑和血浆中D-氨基酸的检测
获取脑和血浆样品，并且分析之前立即在-80℃的冷冻机内进行冷冻。采用蛋白沉淀法从血浆中提取氨基酸，同时在酸性条件下将脑匀质化。通过以下方法测定D-氨基酸(丝氨酸、丙氨酸、亮氨酸和脯氨酸)的水平：用Marfey试剂(氟-二硝基苯基-L-丙氨酸酰胺)(Berna M.J.and Ackermann B.L.(2006)J Chromatogr B；doi：10.1016/j.jchromb.2006.08.029)进行上柱前衍生化，采用15mM乙酸铵以及水、甲醇和乙腈的梯度流动相在反相C-18柱上进行高压液相分离，其中采用质谱以负单离子模式进行检测。通过采用内标计算峰面积比，从而测定氨基酸的绝对浓度。可以在测试化合物存在和不存在的条件下测定D-氨基酸水平(例如D-丝氨酸)的水平。
实施例9
D-丝氨酸诱导的肾毒性
D-丝氨酸和D-炔丙基甘氨酸与肾毒性有关，并且诱导糖尿、氨基酸尿、蛋白尿和多尿仲的一种或多种。抑制DAO活性的化合物也可以控制D-氨基酸氧化(例如D-丝氨酸)的毒性代谢物的产生，例如过氧化氢和氨。过氧化氢和伴随产生的氧自由基可以导致肾毒性。可以按照文献Williams和Lock 2005Toxicology：207：35-48以及Maekawa等.2005 Chem ResToxicol.18：1678-1682所述的方法，对本文所述的化合物的减弱与在大鼠内施用D-丝氨酸或D-炔丙基甘氨酸相关的肾毒性的能力进行评价。
实施例10
NMDA受体亲和性的测量
为了测定本文所报道的化合物亲和性，以获得D-丝氨酸在NMDA受体上的结合位点(也称为″甘氨酸位点″或″马钱子碱-不敏感甘氨酸位点″)，采用由大鼠大脑皮层制得的膜进行放射配体结合检测。放射性配体是[3H]MDL105，519((E)-3-(2)-苯基-2-羧基乙烯基)-4，6-二-氯-1[3H]-吲哚-2-羧酸)，其是一种已知的甘氨酸位点拮抗剂。通过闪烁计数法评价由所述化合物置换的放射性的量。在1mM甘氨酸的存在下引起非特异性结合。由测试化合物的特异性[3H]MDL105，519结合的百分抑制率值计算亲和率。将吲哚-2-羧酸用作阳性对照。被检测物可商购自MDS Pharma Services公司(目录no.232910)。
实施例11
精神病的动物模型
将动物圈养在温控环境下，使其自由获取食物和水。允许动物适应它们的新环境，并且在开始试验之前1周内进行处理(以使其适应研究者)。所有试验均在独立、安静、光照水平、温控和减音的实验室内进行。在试验日，在试验期间取出食物和水，并且在试验之后立即补充，使得没有动物缺乏食物或水超过8小时。在以下模型中的一个或多个中观察行为评价。
实施例12
常规行为和由拟精神病药物诱导的过渡活跃
将各动物独立地置于塑料试验笼内，并且在试验之前允许其适应笼子至多30分钟。在适应之后，给动物施用拟精神病药物(例如MK-801、PCP等)，然后立即放回试验箱内，以进行行为观察。在注射后至多90分钟内，由观察者和/或通过数码相机/活动监测器对动物的常规行为和一般的运动活性进行评分(Hashimoto等，2005 Brain Res 1033：210-5)。在每次开笼之后，使用乙醇将试验笼完全擦拭干净，然后喷水淋洗，并且干燥。这会除去啮齿动物可能在试验笼表面上留下的任何嗅觉提示物。在一些情况下，在试验日之前进行至多3天的没有施用药物的基线运动行为测定，以评价动物的天然运动行为。
因此，常规行为和过度活跃行为的典型研究方案如下进行：在系统注射拟精神病药物之前1小时，给动物施用测试化合物，并且放回到其家笼内。在行为测试之前30分钟，动物置于试验笼内，以适应环境。在适应之后，给动物皮下注射拟精神病药物，并且将它们放回到其各自的试验笼内。在注射之后，由观察者和/或视频追踪器记录行为至多90分钟。在行为测试之后，将动物放回到其家笼内。使动物进行一周的药物摄取期，并且以平衡的方式重新评价其行为。在试验末尾，通过CO2吸入或过度施用戊巴比妥(＞120mg/kg)使动物安乐死。当需要收集脑组织以分析神经传递素和即早基因的水平时，将动物斩首。如果需要进行血液采样，在所有行为观察结束后的研究末尾进行该操作。为了进行血液采样，通过异氟烷或戊巴比妥将动物进行终端麻醉，并且通过灭菌吸头在右眼窝采样，或者采用灭菌针进行心脏穿刺进行采样。
实施例13
拟精神病药物和安定药对认知的效果(预脉冲抑制模型)
通过震惊室测定震惊反应性。各室由置于通风箱内的平台上的透明非限制性树脂玻璃(直径为8.2cm)构成。震惊室内的高频喇叭既产生65分贝的连续背景噪音，又产生听觉分贝刺激范围的声音。通过附连在平台上的转换单元将由动物整体震惊反应导致的树脂玻璃的振动转换为墨模拟信号。PPT测试实验通常包括：随机化地提供震惊测试(120分贝脉冲、预脉冲测试(在120分贝的脉冲之前紧随进行的60-90分贝的预脉冲)和无刺激测试。该实验通常持续15-20分钟。声音刺激对动物的听觉无害。
因此，典型的PPI研究方案可以如下进行：给动物施用测试化合物或安定药(腹腔内注射或皮下注射)。在进行注射之后，立即给动物系统性注射(腹腔内注射或皮下注射)载体或拟精神病药物，并且10分钟之后，将动物独立地置于震惊室内。提供65分贝的背景噪音水平，以进行10分钟的适应期，然后开始PPI测试实验(包括提供震惊测试(120分贝脉冲)、预脉冲测试(在120分贝的脉冲之前紧随进行的60-90分贝的预脉冲)和无刺激测试)，并且持续15分钟。在测试实验末尾，动物放回到其家笼内。在药物治疗测试实验之前，可以进行至多5-7天的无治疗的基线测试实验。在行为测试之后，将动物放回到其家笼内。使动物进行一周的药物摄取期，并且以平衡的方式重新评价其行为。文献Geyer等(2001)Psychopharmacology 157(2-3)117-154综述了PPI模型在精神分裂症的研究中的应用。
实施例14
抑郁症生物强迫游泳模型
可以筛选本文中所述的化合物在减轻啮齿动物强迫游泳模型中诱导的抑郁症方面的能力。这种试验方案的例子可参见文献Porsolt et al.1977Arch Int Pharmacodyn Ther.229：327-336和Porsolt et al.1979 Eur JPharmacol.57：201-210。
在该模型中，将动物置于含有水的树脂玻璃圆筒内，在该圆筒内没有明显的逃生手段。动物的行为在剧烈游泳和静止之间交替改变。静止期表示动物内绝望的状态。施用已知抗抑郁药物的动物显示出静止期的缩短。静止期由观察者用秒表测定。
实施例15
抑郁症的尾悬模型
一个筛选抗抑郁化合物的实验是尾悬试验。其试验方案的例子可参见文献Steru et al.1985 Psychopharmacology 85：367-370。
如同强迫游泳模型那样，该模型将动物置于导致剧烈运动和静止期交替进行的条件下。在该检测中，将动物以其尾巴远离其他物体和地板的方式进行悬挂。如同强迫游泳试验那样，用已知抗抑郁药物治疗的动物显示出静止期的缩短。静止期由观察者用秒表测定。
实施例16
评价记忆和认知能力的动物模型
在人患者中，存在各种用于测定认知能力的测试。可用的测试包括：简易精神状态检查表(MMSE)、阿耳茨海默氏病评价表(ADAS)、波士顿命名测试(BNT)和特征测试(TK)。通常以如下方式分析测试分数：在测试期内，确定相对于测试期开始时的基线分数的增加或降低百分比。这些测试和其他测试可用于评价用于治疗或防止认知损害的药剂的效力。
在分析候选记忆保护剂时，可用的是，在动物模型内测定测试化合物对认知能力的效果。存在许多种可用于评价候选化合物的这种测试。
一种可用的测试包括评价小鼠的工作记忆/注意力。简言之，将化合物对空间工作记忆的效果在成年小鼠(即约25月龄)和幼年小鼠(即约3月龄)内进行表征。将小鼠的工作记忆首先用药理手段损害(即莨菪碱-诱导的损害)。
工作记忆是短暂的记忆存储(Bontempi et al.2001 J Pharm and ExpTherap 299：297)，并且已经表明其是在阿耳茨海默氏病、中风和老化中受损的主要类型的记忆(Glasky et al.1994 Pharm，Biochem and Behavior47：325)。另一种评价工作记忆的可用测试测定小鼠的自发更迭行为。自发更迭被定义为啮齿动物在T迷宫中于一系列顺序奔跑期间更迭自由选择的天生倾向(Dember和Fowler 1958 Psychological Bulletin 55：412)。这是一种依靠工作记忆的有序过程，因为更迭的能力要求动物保持具体的信息，该信息会随测试的不同而不同(Bontempi et al.2003Neuropsychopharmacology，2003年4月2日，1-12)。这种测试还对不同的参数敏感，所述参数例如为推迟间隔和测试次数的增加，以及影响记忆过程的药理治疗(Stefani和Gold，2001 Journal of Neuroscience 21：609)。在进行该测试中，首先允许小鼠简单地探测T迷宫，以熟悉该装置。在次日，将小鼠置于与T迷宫的主干道相连的起动盒内。测定起动盒打开与选择支路之间所用的时间(选择反应时间)。将小鼠限制在所选支路内达预定的一段时间(例如30秒)，然后使其返回到起动盒，以进行试验阶段中的余下按序测试(Bontempi et al，2003)。通过在试验阶段中测试期间的更迭百分比评价各小鼠的工作记忆性能。将百分比定义为在按序测试期间进入T迷宫的不同支路。
位置非匹配延缓(DNMTP)是用于测试化合物对认知能力的效果的另一个可用模型。在该测试中，将小鼠在升高的八臂放射迷宫内训练并测试，其中，中心起动盒置于室的中心，并且各种图画/物体置于室周围，以用作空间提示(Levin E和Caldwell，DP(2006)Neurobiol Learn and Memory86(1)117-122)。各臂具有位于其远端的食物颗粒杯。在测试日之前，使禁食的小鼠适应所有臂打开的装置，并且在有序的每日自由探测期内诱惑小鼠。当小鼠访问所有臂，并且消耗所有食物颗粒时，停止探测期(Bontempiet al 2001(上述)，2003(上述))。然后对小鼠训练DNMTP规则。试验阶段包括由确定的间隔分离的多个测试。测试包括学习阶段(2次强迫运动)和测试阶段(两次选择运动)。在学习阶段中，促使动物在两个不同的开放臂内进行两次有序的强迫运动。强迫运动是指在迷宫的一个臂打开，允许动物异动收集食物颗粒，并且返回到中心起动盒。在第二次强迫运动之后，随即进行测试阶段。将两个门同时打开，以开始选择运动。一个门开放了在学习阶段访问过的第一个臂，而另一个是相邻的未访问过的臂。一旦动物进行了选择，然后返回到起动盒时，打开下一对门(第二次选择运动)。第二选择运动包括在学习阶段访问过的第二个臂，和相邻的新臂。在选择运动中，只在动物进入在学习阶段未访问过的臂时驱赶动物。这就是非匹配定位规则；这个规则是不回到以前访问的臂。一旦给动物训练完DNMTP规则，可以在学习阶段和测试阶段之间引入不同的推迟时间段。在测试化合物之前，使小鼠在连续的几天内适应推迟模式。在连续的几天内进行化合物测试，随后进行没有模式训练的洗脱期，然后进行载体注射，以测定基线性能。在开始各试验阶段之前，剧烈地进行测试化合物或载体注射。通过给药日相对于基线日的性能比较评价工作记忆。通常在位置非匹配延缓任务中评价推定的认知增强药物的效果(Crawley，What’s WrongWith My Mouse？Behavioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice，Wiley-Liss，New York，2000)。DNMTP任务类似于量表诱导的作用物任务，其包括在通常用于大鼠的自动化室内的延缓位置匹配和延缓位置不匹配测试(Bontempi et al.，2001(上述)；Crawley，2000(上述))。
除了上述的工作记忆检测之外，另一个用于评价认知性能的动物模型是新物体认知(NOR)检测(Ennaceur & Delacoer 1988，Behavioral Brain Res.31，47-49)。简言之，该检测通过以下方法评价啮齿动物保留“熟悉”物体的记忆的能力，所述方法为：首先将动物暴露于“熟悉”的物体下，然后在一定时期之后，将啮齿动物同时暴露于“熟悉”物体和“新”物体下。如果啮齿动物认识“熟悉”物体，其将花费更多的时间探测“新”物体。如果“熟悉”物体的记忆丧失，则啮齿动物会同等地探究两种物体。对测试化合物延长啮齿动物能够保留熟悉物体的时间的能力进行评价(通过新物体的探测时间测量)。
据认为，工作记忆试验(例如上述的那些)需要在各测试中认识并且使用新的信息(主要影响注意力过程)，而空间参照物记忆需要在交叉测试中使用相同的信息。
Morris水迷宫任务(D’Hooge and De Deyn(2001)Brain Res Rev 36(1)60-90)是一种空间引导任务，其中动物采用目视提示游到隐蔽的平台。启示动物发现到达平台最远、最直接的路径，以便逃离水中。试验通常包括对可见平台的预训练，以测试动物进行任务的程序分量的能力。对隐蔽平台的位置训练遵循可见平台的获取行为。最后，探针检测测试动物发现预先含有隐蔽平台的位置的能力。对探针检测的成功性能是指与未经训练的信号区相比，动物在经训练的信号区花费明显更多的时间。学习和记忆的不足被定为对可见平台任务的性能正常，但是对隐蔽平台任务的性能受损。
其他试验(例如逃避任务)已经广泛用于认知增强化合物的筛选(Crawley，2000；Sarter et al.1992 Psychopharmacology 107：461)。例如，在被动逃避任务中，将动物置于包括明室和暗室的穿梭箱内(这个人为是啮齿动物的天然趋向性)。将动物训练为将足底电击与天然趋向的暗室的特性相关。次日，将动物置于明室内，并且用进入暗室的倾向性评价对厌恶相关性的记忆(Crawley，2000)。与Morris水迷宫任务相对比的是，这些实验的潜在缺点是，过程分量(获取、储存或恢复记忆的能力)不能与陈述式记忆(回忆具体的信息项)区分开。在第一天进入暗室的倾向性只是逃避任务中的内在控制参数。已知被动逃避任务可能受恐惧影响，因为动物受到足底电击的不利影响，所以该试验通常用于补偿其他的学习和记忆检测(Yamaguchi et al.2001 Jpn Journal of Pharmacology 87：240)。
认知能力试验通常与被设计为排除损害动物进行复杂任务的矫作物的实验结合使用。例如，可以通过测试运动活性(包括反复性重复运动)来测定对运动功能(过度活跃或镇静)的一般效果(Crawley，2000(上述))。可以通过诸如转棒试验等检测方法来评价运动协调和平衡性。这个试验需要小鼠在转动的圆筒上连续地向前走动，以防止掉下(Crawley，2000(上述))。
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Claims (255)

1.一种下式化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0000044524540000011
RN是(i)氢；
(ii)任选地被一个或两个氨基取代的C1-C6烷基羰基；
(iii)-S(O)nR6、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(R6)或-S(O)nN(R6)2，其中R6各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R6各自任选地被苯基取代，和n是1或2；
(iv)任选地被一个或多个独立地是卤素或羟基的基团取代的C1-C6烷基；
(v)芳基(C1-C2)烷基；或
(vi)杂芳基(C1-C2)烷基，
其中(v)和(vi)中的芳基和杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
R40是-COR或-R50，其中
R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；和
R50是
Figure FDA0000044524540000021
其中任一者可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；
X是氢、羟基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3是R17或R18；
R30是R18；
R17是-SR5、-S(O)pR5、-S(O)pNH2、-S(O)pNHR5、-S(O)pN(R5)2、COOH、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、或单-或二(C1-C6)烷基氨基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、或C5-C7杂环烷基，其中
环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基烷基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷硫基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；
R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R5任选地被苯基取代，和
p是1或2；和
R18各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、-SR51、-S(O)tR51、-S(O)tNH2、-S(O)tNHR51、-S(O)tN(R51)2、-Si(R51)3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4)烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷硫基或单-或二(C1-C4)烷基氨基，其中
R51各自独立地是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和
t各自独立地是1或2；和
条件是所述化合物不是：
(a)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
(b)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯；和
(c)4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基或C3-C7环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R3是羟基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中R3是氢。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中R3是氰基。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中R3是卤素。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3是氟。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中R3是氯。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中R3是C1-C6烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R3是C1-C2烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R3是甲基。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中R3是乙基。
13.根据权利要求2所述的化合物，其中R3是卤代(C1-C2)烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3是三氟甲基。
15.根据权利要求2所述的化合物，其中R3是卤代(C1-C2)烷氧基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R3是三氟甲氧基。
17.根据权利要求2所述的化合物，其中R3是卤代(C1-C2)烷硫基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R3是三氟甲硫基。
19.根据权利要求2所述的化合物，其中R3是硝基。
20.根据权利要求2所述的化合物，其中R3是C3-C7环烷基。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R30是氢、卤素、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷硫基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R30是氢。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中R30是卤素。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中R30是甲基。
25.根据权利要求21所述的化合物，其中R30是乙基。
26.根据权利要求21所述的化合物，其中R30是C1-C2烷氧基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R30是甲氧基。
28.根据权利要求21所述的化合物，其中R30是卤代(C1-C2)烷氧基。
29.根据权利要求21所述的化合物，其中R30是卤代(C1-C2)烷硫基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R30是三氟甲硫基。
31.根据权利要求21所述的化合物，其中R30是硝基。
32.根据权利要求21所述的化合物，其中R30是氨基。
33.根据权利要求21所述的化合物，其中R30是氰基。
34.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R30独立地是氢、氟、氯、溴、羟基氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷硫基。
35.根据权利要求1所述的化合物，其中
R30是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C3烷氧基或单-或二(C1-C3)烷基氨基；和
R3是氢、卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、苄基或苯基，其中
C3-C7环烷基、苄基和苯基在所述环上任选地各自独立地被卤素、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、C1-C2烷基、C1-C6烷氧基、或卤代(C1-C2)烷基中的一者或两者取代。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R40是-COR。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中R是羟基、羟基氨基、C1-C2烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是氢或C1-C2烷基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中R是羟基。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述化合物是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐或锌盐。
41.根据权利要求37所述的化合物，其中R是羟基氨基。
42.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R40是R50。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中R50选自
Figure FDA0000044524540000071
其中任一者可以任选和独立地被卤素或羟基中的一者或两者取代。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中R50选自
45.根据权利要求43所述的化合物，其中R50是
Figure FDA0000044524540000073
其中R50a是氢或卤素。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中R50a是氢。
47.根据权利要求45所述的化合物，其中R50a是卤素。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中R50a是氟。
49.根据权利要求47所述的化合物，其中R50a是氯。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物，其中X是氢、氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C6烷基。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中X是氢。
52.根据权利要求50所述的化合物，其中X是氰基。
53.根据权利要求50所述的化合物，其中X是氟。
54.根据权利要求50所述的化合物，其中X是氯。
55.根据权利要求50所述的化合物，其中X是三氟甲基。
56.根据权利要求50所述的化合物，其中X是C1-C6烷基。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中X是甲基。
58.根据权利要求56所述的化合物，其中X是乙基。
59.根据权利要求1所述的化合物，其是
6-氟-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
6-氯-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
6-溴-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
5-(1H-四唑-5-基)-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯；
3-甲基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
3-乙基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
3-丙基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
3-环丙基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
3-丁基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
3-甲硫基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
3-甲氧基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
3-(三甲基烷基)-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
3-氰基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
3-苯基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
3-(3-羟基苯基)-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；
3-乙基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯；
3-丁基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯；
5-(2H-四唑-5-基)-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯；
或其药学上可接受的盐。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐。
61.根据权利要求60所述的化合物，其中所述化合物是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐或锌盐。
62.根据权利要求61所述的化合物的盐，其中所述盐是
4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸锂；
6H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸锂；
4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸钠；
6H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸钠；
4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸钾；或
6H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸钾。
63.下式化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0000044524540000091
Z是-N(RN)-或-S-，其中
RN是(i)氢；
(ii)任选地被一个或两个氨基取代的C1-C6烷基羰基；
(iii)-S(O)nR6、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(R6)或-S(O)nN(R6)2，其中R6各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R6各自任选地被苯基取代，和n是1或2；
(iv)任选地被一个或多个独立地是卤素或羟基的基团取代的C1-C6烷基；
(v)芳基(C1-C2)烷基；或
(vi)杂芳基(C1-C2)烷基，
其中(v)和(vi)中的芳基和杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
R40是-COR或-R50，其中
R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；和
R50是
Figure FDA0000044524540000111
其中任一者可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；
X是氢、羟基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；和
R30是氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)pNH2、-S(O)pNHR5、-S(O)pN(R5)2、-Si(R51)3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4)烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷硫基或单-或二(C1-C4)烷基氨基，其中
R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和
p是1或2。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中Z是-N(RN)-。
65.根据权利要求64所述的化合物，其中RN是氢、C1-C2烷基羰基或C1-C6烷基。
66.根据权利要求65所述的化合物，其中RN是氢。
67.根据权利要求63所述的化合物，其中Z是-S-。
68.根据权利要求63-67中任一项所述的化合物，其中R40是-COR。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中R是羟基、羟基氨基、C1-C2烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是氢或C1-C2烷基。
70.根据权利要求69所述的化合物，其中R是羟基。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中所述化合物是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐或锌盐。
73.根据权利要求69所述的化合物，其中R是羟基氨基。
74.根据权利要求63-67中任一项所述的化合物，其中R40是R50。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中R50选自
Figure FDA0000044524540000121
其中任一者可以独立地被卤素或羟基中的一者或两者取代。
76.根据权利要求75所述的化合物，其中R50选自
77.根据权利要求75所述的化合物，其中R50是
Figure FDA0000044524540000132
其中R50a是氢或卤素。
78.根据权利要求77所述的化合物，其中R50a是氢。
79.根据权利要求77所述的化合物，其中R50a是卤素。
80.根据权利要求79所述的化合物，其中R50a是氟。
81.根据权利要求79所述的化合物，其中R50a是氯。
82.根据权利要求63-81中任一项所述的化合物，其中X是氢、氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C6烷基。
83.根据权利要求82所述的化合物，其中X是氢。
84.根据权利要求82所述的化合物，其中X是氰基。
85.根据权利要求82所述的化合物，其中X是氟。
86.根据权利要求82所述的化合物，其中X是氯。
87.根据权利要求82所述的化合物，其中X是三氟甲基。
88.根据权利要求82所述的化合物，其中X是C1-C6烷基。
89.根据权利要求88所述的化合物，其中X是甲基。
90.根据权利要求88所述的化合物，其中X是乙基。
91.根据权利要求63-90中任一项所述的化合物，其中R30是氢、卤素、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷硫基。
92.根据权利要求91所述的化合物，其中R30是氢。
93.根据权利要求91所述的化合物，其中R30是卤素。
94.根据权利要求91所述的化合物，其中R30是甲基。
95.根据权利要求91所述的化合物，其中R30是乙基。
96.根据权利要求91所述的化合物，其中R30是C1-C2烷氧基。
97.根据权利要求96所述的化合物，其中R30是甲氧基。
98.根据权利要求91所述的化合物，其中R30是卤代(C1-C2)烷氧基。
99.根据权利要求91所述的化合物，其中R30是卤代(C1-C2)烷硫基。
100.根据权利要求99所述的化合物，其中R30是三氟甲硫基。
101.根据权利要求91所述的化合物，其中R30是硝基。
102.根据权利要求91所述的化合物，其中R30是氨基。
103.根据权利要求91所述的化合物，其中R30是氰基。
104.根据权利要求63所述的化合物，其是
4H-吡咯并[2，3-d][1，3]硒唑-5-羧酸；
6-氟-4H-吡咯并[2，3-d][1，3]硒唑-5-羧酸；
6-氯-4H-吡咯并[2，3-d][1，3]硒唑-5-羧酸；
6-溴-4H-吡咯并[2，3-d][1，3]硒唑-5-羧酸；
5-(1H-四唑-5-基)-4H-吡咯并[2，3-d][1，3]硒唑；
4H-吡咯并[2，3-d]硒唑-5-羧酸甲酯；
2-甲氧基-4H-吡咯并[2，3-d]硒唑-5-羧酸；
或其药学上可接受的盐。
105.根据权利要求104所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐。
106.根据权利要求105所述的化合物，其中所述化合物是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐或锌盐。
107.根据权利要求106所述的化合物的盐，其中所述盐是：
4H-吡咯并[2，3-d][1，3]硒唑-5-羧酸锂；
6H-吡咯并[2，3-d][1，3]硒唑-5-羧酸锂；
4H-吡咯并[2，3-d][1，3]硒唑-5-羧酸钠；
6H-吡咯并[2，3-d][1，3]硒唑-5-羧酸钠；
4H-吡咯并[2，3-d][1，3]硒唑-5-羧酸钾；或
6H-吡咯并[2，3-d][1，3]硒唑-5-羧酸钾。
108.下式化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0000044524540000151
RN是(i)氢；
(ii)任选地被一个或两个氨基取代的C1-C6烷基羰基；
(iii)-S(O)nR6、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(R6)或-S(O)nN(R6)2，其中R6各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R6各自任选地被苯基取代，并且n是1或2；
(iv)任选地被一个或多个独立地是卤素或羟基的基团取代的C1-C6烷基；
(v)芳基(C1-C2)烷基；或
(vi)杂芳基(C1-C2)烷基，
其中(v)和(vi)中的芳基和杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
R40是-COR或-R50，其中
R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；和
R50是
Figure FDA0000044524540000171
其中任一者可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；
X是氢、羟基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4是R18或R17；
R30是R18；
R17是-SR5、-S(O)pR5、-S(O)pNH2、-S(O)pNHR5、-S(O)pN(R5)2、COOH、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基或单-或二(C1-C6)烷基氨基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基或C5-C7杂环烷基，其中
环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基烷基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷硫基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；
R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R5各自任选地被苯基取代，和
p是1或2；和
R18各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、-SR51、-S(O)tR51、-S(O)tNH2、-S(O)tNHR51、-S(O)tN(R51)2、-Si(R51)3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4)烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷硫基或单-或二(C1-C4)烷基氨基，其中
R51各自独立地是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和
t各自独立地是1或2；
条件是：
(a)所述化合物不是
(i)6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸；和
(ii)6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯；
以及
(b)当RN是甲基时，R40不是未取代的苯基。
109.根据权利要求108所述的化合物，其中R4是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷硫基或C3-C7环烷基。
110.根据权利要求109所述的化合物，其中R4是羟基。
111.根据权利要求109所述的化合物，其中R4是氢。
112.根据权利要求109所述的化合物，其中R4是氰基。
113.根据权利要求109所述的化合物，其中R4是卤素。
114.根据权利要求113所述的化合物，其中R4是氟。
115.根据权利要求113所述的化合物，其中R4是氯。
116.根据权利要求109所述的化合物，其中R4是C1-C6烷基。
117.根据权利要求116所述的化合物，其中R4是C1-C2烷基。
118.根据权利要求117所述的化合物，其中R4是甲基。
119.根据权利要求117所述的化合物，其中R4是乙基。
120.根据权利要求109所述的化合物，其中R4是卤代(C1-C2)烷基。
121.根据权利要求120所述的化合物，其中R4是三氟甲基。
122.根据权利要求109所述的化合物，其中R4是卤代(C1-C2)烷氧基。
123.根据权利要求122所述的化合物，其中R4是三氟甲氧基。
124.根据权利要求109所述的化合物，其中R4是卤代(C1-C2)烷硫基。
125.根据权利要求124所述的化合物，其中R4是三氟甲硫基。
126.根据权利要求109所述的化合物，其中R4是硝基。
127.根据权利要求109所述的化合物，其中R4是C3-C7环烷基。
128.根据权利要求108-127中任一项所述的化合物，其中R30是氢、卤素、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷硫基。
129.根据权利要求128所述的化合物，其中R30是氢。
130.根据权利要求128所述的化合物，其中R30是卤素。
131.根据权利要求128所述的化合物，其中R30是甲基。
132.根据权利要求128所述的化合物，其中R30是乙基。
133.根据权利要求128所述的化合物，其中R30是C1-C2烷氧基。
134.根据权利要求133所述的化合物，其中R30是甲氧基。
135.根据权利要求128所述的化合物，其中R30是卤代(C1-C2)烷氧基。
136.根据权利要求128所述的化合物，其中R30是卤代(C1-C2)烷硫基。
137.根据权利要求136所述的化合物，其中R30是三氟甲硫基。
138.根据权利要求128所述的化合物，其中R30是硝基。
139.根据权利要求128所述的化合物，其中R30是氨基。
140.根据权利要求128所述的化合物，其中R30是氰基。
141.根据权利要求108所述的化合物，其中R30和R4独立地是氢、氟、氯、溴、羟基氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷硫基。
142.根据权利要求108所述的化合物，其中
R30是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C3烷氧基或单-或二(C1-C3)烷基氨基；和
R4是氢、卤素、羟基、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、苄基、苯基，其中
C3-C7环烷基、苄基和苯基在所述环上任选地各自独立地被卤素、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、C1-C2烷基、C1-C6烷氧基、或卤代(C1-C2)烷基中的一者或两者取代。
143.根据权利要求108-142中任一项所述的化合物，其中R40是-COR。
144.根据权利要求143所述的化合物，其中R是羟基、羟基氨基、C1-C2烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是氢或C1-C2烷基。
145.根据权利要求144所述的化合物，其中R是羟基。
146.根据权利要求145所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐。
147.根据权利要求146所述的化合物，其中所述化合物是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐或锌盐。
148.根据权利要求144所述的化合物，其中R是羟基氨基。
149.根据权利要求108-142中任一项所述的化合物，其中R40是R50。
150.根据权利要求149所述的化合物，其中R50选自
其中任一者可以任选独立地被卤素或羟基中的一者或两者取代。
151.根据权利要求150所述的化合物，其中R50选自
Figure FDA0000044524540000221
152.根据权利要求150所述的化合物，其中R50是
Figure FDA0000044524540000222
其中R50a是氢或卤素。
153.根据权利要求152所述的化合物，其中R50a是氢。
154.根据权利要求152所述的化合物，其中R50a是卤素。
155.根据权利要求154所述的化合物，其中R50a是氟。
156.根据权利要求154所述的化合物，其中R50a是氯。
157.根据权利要求108-156中任一项所述的化合物，其中X是氢、氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C6烷基。
158.根据权利要求157所述的化合物，其中X是氢。
159.根据权利要求157所述的化合物，其中X是氰基。
160.根据权利要求157所述的化合物，其中X是氟。
161.根据权利要求157所述的化合物，其中X是氯。
162.根据权利要求157所述的化合物，其中X是三氟甲基。
163.根据权利要求157所述的化合物，其中X是C1-C6烷基。
164.根据权利要求163所述的化合物，其中X是甲基。
165.根据权利要求163所述的化合物，其中X是乙基。
166.根据权利要求108所述的化合物，其是
4-氟-6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸；
4-氯-6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸；
4-溴-6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸；
5-(1H-四唑-5-基)-6H-硒吩并[2，3-b]吡咯；
6H-硒代[2，3-b]吡咯-3，5-二羧酸；
2-氯-6H-硒代[2，3-b]吡咯-5-羧酸；
3-溴-6H-硒代[2，3-b]吡咯-5-羧酸；
3-氰基-6H-硒代[2，3-b]吡咯-5-羧酸；
3-氯-6H-硒代[2，3-b]吡咯-5-羧酸；
3-甲基-6H-硒代[2，3-b]吡咯-5-羧酸；
N-(2-羟基苯基)-6H-硒代[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
167.根据权利要求166所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐。
168.根据权利要求167所述的化合物，其中所述化合物是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐或锌盐。
169.根据权利要求168所述的化合物，其中所述盐是
4H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸锂；
6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸锂；
4H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸钠；
6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸钠
4H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸钾；或
6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸钾。
170.下式化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0000044524540000241
Z是-N(RN)-或-S-，其中
RN是(i)氢；
(ii)任选地被一个或两个氨基取代的C1-C6烷基羰基；
(iii)-S(O)nR6、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(R6)或-S(O)nN(R6)2，其中R6各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中R6各自任选地被苯基取代，和n是1或2；
(iv)任选地被一个或多个独立地是卤素或羟基的基团取代的C1-C6烷基；
(v)芳基(C1-C2)烷基；或
(vi)杂芳基(C1-C2)烷基，
其中(v)和(vi)中的芳基和杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
R40是-COR或-R50，其中
R是羟基、羟基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是(i)氢、(ii)C1-C6烷基、(iii)C2-C6烯基、(iv)C2-C6炔基或(v)任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地是卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷硫基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基；和
R50是
Figure FDA0000044524540000251
其中任一者可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷氧基；
X是氢、羟基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；和
R30是氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)pNH2、-S(O)pNHR5、-S(O)pN(R5)2、-Si(R51)3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4)烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷硫基或单-或二(C1-C4)烷基氨基，其中
R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和
p是1或2。
171.根据权利要求170所述的化合物，其中Z是-N(RN)-。
172.根据权利要求171所述的化合物，其中RN是氢、C1-C2烷基羰基或C1-C6烷基。
173.根据权利要求172所述的化合物，其中RN是氢。
174.根据权利要求170所述的化合物，其中Z是-S-。
175.根据权利要求170-174中任一项所述的化合物，其中R40是-COR。
176.根据权利要求175所述的化合物，其中R是羟基、羟基氨基、C1-C2烷氧基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是氢或C1-C2烷基。
177.根据权利要求176所述的化合物，其中R是羟基。
178.根据权利要求177所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐。
179.根据权利要求178所述的化合物，其中所述化合物是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐或锌盐。
180.根据权利要求176所述的化合物，其中R是羟基氨基。
181.根据权利要求170-174中任一项所述的化合物，其中R40是R50。
182.根据权利要求181所述的化合物，其中R50选自
Figure FDA0000044524540000271
其中任一者可以任选独立地在可取代的位置被卤素或羟基中的一者或两者取代。
183.根据权利要求182所述的化合物，其中R50选自
Figure FDA0000044524540000272
184.根据权利要求182所述的化合物，其中R50是
Figure FDA0000044524540000273
其中R50a是氢或卤素。
185.根据权利要求184所述的化合物，其中R50a是氢。
186.根据权利要求184所述的化合物，其中R50a是卤素。
187.根据权利要求186所述的化合物，其中R50a是氟。
188.根据权利要求186所述的化合物，其中R50a是氯。
189.根据权利要求170-188中任一项所述的化合物，其中X是氢、氰基、氟、氯、三氟甲基或C1-C6烷基。
190.根据权利要求189所述的化合物，其中X是氢。
191.根据权利要求189所述的化合物，其中X是氰基。
192.根据权利要求189所述的化合物，其中X是氟。
193.根据权利要求189所述的化合物，其中X是氯。
194.根据权利要求189所述的化合物，其中X是三氟甲基。
195.根据权利要求189所述的化合物，其中X是C1-C6烷基。
196.根据权利要求195所述的化合物，其中X是甲基。
197.根据权利要求195所述的化合物，其中X是乙基。
198.根据权利要求170-197中任一项所述的化合物，其中R30是氢、卤素、羟基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷硫基。
199.根据权利要求198所述的化合物，其中R30是氢。
200.根据权利要求198所述的化合物，其中R30是卤素。
201.根据权利要求198所述的化合物，其中R30是甲基。
202.根据权利要求198所述的化合物，其中R30是乙基。
203.根据权利要求198所述的化合物，其中R30是C1-C2烷氧基。
204.根据权利要求203所述的化合物，其中R30是甲氧基。
205.根据权利要求198所述的化合物，其中R30是卤代(C1-C2)烷氧基。
206.根据权利要求198所述的化合物，其中R30是卤代(C1-C2)烷硫基。
207.根据权利要求206所述的化合物，其中R30是三氟甲硫基。
208.根据权利要求198所述的化合物，其中R30是硝基。
209.根据权利要求198所述的化合物，其中R30是氨基。
210.根据权利要求198所述的化合物，其中R30是氰基。
211.根据权利要求170所述的化合物，其是
4H-吡咯并[3，2-d][1，3]硒唑-5-羧酸；
6-氟-4H-吡咯并[3，2-d][1，3]硒唑-5-羧酸；
6-氯-4H-吡咯并[3，2-d][1，3]硒唑-5-羧酸；
6-溴-4H-吡咯并[3，2-d][1，3]硒唑-5-羧酸；
5-(1H-四唑-5-基)-4H-吡咯并[3，2-d][1，3]硒唑；
4H-吡咯并[3，2-d][1，3]硒唑-5-羧酸；
2-甲基-4H-吡咯并[3，2-d][1，3]硒唑-5-羧酸；
2-溴-4H-吡咯并[3，2-d]硒唑-5-羧酸；
2-异丙基-4H-吡咯并[3，2-d]硒唑-5-羧酸；
或其药学上可接受的盐。
212.根据权利要求211所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐。
213.根据权利要求212所述的化合物，其中所述化合物是钙盐、d-丝氨酸(单钠)盐、钾盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐、铵盐、苯乙苄胺盐、N，N’-二苄基乙二氨盐、胆碱盐、克立咪唑盐、丹醇盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二乙基氨基乙醇盐、吡咯乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、乙基丙基铵盐、哈胺盐、咪唑盐、l-赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉乙醇盐、哌嗪盐、吡啶盐、钠盐、三乙醇胺盐、锂盐或锌盐。
214.根据权利要求213所述的化合物的盐，其中所述盐是
4H-吡咯并[3，2-d][1，3]硒唑-5-羧酸锂；
6H-吡咯并[3，2-d][1，3]硒唑-5-羧酸锂；
6H-吡咯并[3，2-d][1，3]硒唑-5-羧酸钠；
4H-吡咯并[3，2-d][1，3]硒唑-5-羧酸钠；
4H-吡咯并[3，2-d][1，3]硒唑-5-羧酸钾；或
6H-吡咯并[3，2-d][1，3]硒唑-5-羧酸钾。
215.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1-214中任一项所述的化合物或盐；和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
216.根据权利要求215所述的组合物，还包含用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的一种或多种药剂。
217.根据权利要求216所述的组合物，其中所述一种或多种药剂选自D-氨基酸或其衍生物、抗精神病剂和抗胆碱剂。
218.根据权利要求217所述的组合物，其中所述一种或多种药剂中至少一种是D-氨基酸或其衍生物。
219.根据权利要求218所述的组合物，其中所述D-氨基酸或衍生物是D-环丝氨酸、D-丝氨酸或D-丝氨酸类似物。
220.根据权利要求219所述的组合物，其中所述D-氨基酸或其衍生物是D-丝氨酸。
221.根据权利要求219所述的组合物，其中所述D-氨基酸或其衍生物是D-丝氨酸类似物。
222.根据权利要求221所述的组合物，其中所述D-丝氨酸类似物是D-丝氨酸的酯、烷基化D-丝氨酸或D-丝氨酸前体。
223.根据权利要求216-222中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种药剂中至少一种是抗精神病剂。
224.根据权利要求223所述的组合物，其中所述抗精神病剂是吩噻嗪。
225.根据权利要求224所述的组合物，其中所述吩噻嗪是氯丙嗪。
226.根据权利要求223所述的组合物，其中所述抗精神病剂是丁酰苯。
227.根据权利要求226所述的组合物，其中所述丁酰苯是氟派丁苯。
228.根据权利要求223所述的组合物，其中所述抗精神病剂是非典型抗精神病剂。
229.根据权利要求228所述的组合物，其中所述非典型抗精神病剂选自氯氮平、奥氮平、齐拉西酮、利培酮和喹硫平。
230.根据权利要求216-229中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种药剂中至少一种是抗胆碱剂。
231.根据权利要求230所述的组合物，其中所述抗胆碱剂是塔克林或多奈哌齐。
232.根据权利要求216-231中任一项所述的组合物，其中所述化合物或其盐和所述一种或多种药剂包含在相同的单位剂型中。
233.根据权利要求216-231中任一项所述的组合物，其中所述化合物或其盐包含在第一单位剂型中并且所述一种或多种药剂包含在第二单位剂型中。
234.根据权利要求215-233中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含在具有使用所述组合物的说明书的包装中。
235.一种用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的试剂盒，包含一个或多个容器，其中各容器包含：
a.治疗有效量的根据权利要求1-214中任一项所述的化合物和任选的治疗有效量的用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的药剂；或
b.治疗有效量的根据权利要求215-231中任一项所述的组合物。
236.根据权利要求235所述的试剂盒，还包括使用所述试剂盒的说明书。
237.一种预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的方法，包括向需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-214中任一项所述的化合物或根据权利要求215-231中任一项所述的组合物。
238.根据权利要求237所述的方法，其中所述神经病性或精神病性紊乱是精神分裂症。
239.根据权利要求237所述的方法，其中所述神经病性或精神病性紊乱是阿耳茨海默氏病。
240.根据权利要求237所述的方法，其中所述神经病性或精神病性紊乱是痴呆。
241.根据权利要求240所述的方法，其中所述痴呆是老年性痴呆。
242.根据权利要求240所述的方法，其中所述痴呆是和阿耳茨海默氏病相关的痴呆。
243.根据权利要求237所述的方法，其中所述神经病性或精神病性紊乱是躁郁症。
244.根据权利要求237所述的方法，其中所述神经病性或精神病性紊乱是情绪紊乱。
245.根据权利要求237所述的方法，其中所述神经病性或精神病性紊乱是抑郁症。
246.根据权利要求237-245中任一项所述的方法，其中口服所述化合物、盐或组合物。
247.根据权利要求237-246中任一项所述的方法，其中提供缓释制剂形式的所述化合物、盐或组合物。
248.根据权利要求237-247中任一项所述的方法，还包括施用用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的一种或多种药剂。
249.根据权利要求248所述的方法，其中同时进行施用。
250.根据权利要求248所述的方法，其中依次进行施用。
251.根据权利要求237-250中任一项所述的方法，其中所述患者已经被医学诊断为神经病性或精神病性紊乱。
252.根据权利要求215所述的组合物，其中所述组合物包含在具有使用所述组合物的说明书的包装中。
253.根据权利要求252所述的组合物，还包括用于预防和/或治疗神经病性或精神病性紊乱的一种或多种药剂。
254.根据权利要求253所述的组合物，其中所述化合物或其盐和所述一种或多种药剂包含在相同的单位剂型中。
255.根据权利要求253所述的组合物，其中所述化合物或其盐包含在第一单位剂型中并且所述一种或多种药剂包含在第二单位剂型中。
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