MX2007008078A - Compuestos organicos. - Google Patents

Compuestos organicos.

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MX2007008078A
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Takeru Ehara
Takanori Kanazawa
Keiichi Masuya
Fumiaki Yokokawa
Kazuhide Konishi
Claus Ehrhardt
Werner Breitenstein
Nils Ostermann
Juergen Klaus Maibaum
Philipp Grosche
Yuko Hitomi
Yuki Iwaki
Atsuko Nihonyanagi
Masaki Suzuki
Atsushi Toyao
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Novartis Ag
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Abstract

Se describen compuestos de piperidina 3,4-sustituida, estos compuestos son para utilizarse en el diagnostico y el tratamiento terapeutico de un animal de sangre caliente, en especial para el tratamiento de un animal de sangre caliente, en especial para el tratamiento de una enfermedad (=trastorno) que dependa de la actividad de la renina; el uso de un compuesto de esa clase para la preparacion de una formulacion farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; el uso de un compuesto de esa clase en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; formulaciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de piperidina 3,4-sustituido, y/o un metodo de tratamiento que comprende administrar un compuesto de piperidina 3,-sustituida, un metodo para la fabricacion de un compuesto de piperidina 3,4-sustituida, e intermediarios novedosos y pasos parciales para su sintesis. Los compuestos de piperidina 3,4-sustituida tienen la formula I: (ver formula (I)) en donde los simbolos tienen los significados definidos en la especificacion.

Description

COM PUESTOS ORGÁNICOS Descripción de la Invención La invención se refiere a compuestos de piperidina 3,4-sustituida , a estos compuestos para utilizarse en el diagnóstico y el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial^para el tratamiento de una enfermedad (= trastorno) que uso de un compuesto de formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; al uso de un compuesto de esa clase en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; a formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de piperidina 3,4-sustituida, y/o a un método de tratamiento que comprende administrar un compuesto de piperidina 3,4-sustituida , a un método para la fabricación de un compuesto de piperidina 3,4-sustituida, y a intermediarios y pasos parciales novedosos para su síntesis.
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I : ( " ) en donde: R1 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido; R2 es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; W es una fracción seleccionada a partir de aquéllas de las fórmulas IA, IB, y IC: en donde el asterisco (*) denota la posición en donde se enlaza la fracción W con el átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la fórmula I, y en donde: X1. X2, X3, X4, y X5 se seleccionan independientemente a partir de carbono y nitrógeno, en donde X4 en la fórmula IB, y en la fórmula IC pueden tener uno de estos significados, o se pueden seleccionar adicionalmente a partir de S y O, en donde los átomos de carbono y nitrógeno del anillo pueden llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3 ó (si está presente dentro de las limitaciones dadas más adelante) R4 para completar el número de enlaces que surjan desde un carbono del anillo hasta cuatro, desde un nitrógeno del anillo hasta tres; con la condición de que, en la fórmula IA, cuando menos 2, y de preferencia cuando menos 3 de X^ a X5 son carbono, y en las fórmulas IB y IC cuando menos uno de XT a X4 es carbono, de preferencia dos de XT a X4 son carbono; y es 0, 1, 2, ó 3; z es 0, 1, 2, 3, ó 4; (la fracción obligatoria) R3, que solamente se puede enlazar a cualquiera de Xi, X2, X , y X4 (en lugar de un hidrógeno y reemplazándolo) es hidrógeno, o de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, halógeno, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, mercapto insustituido o sustituido, sulfinilo insustituido o sustituido (-S( = O)-), sulfonilo insustituido o sustituido (-S( = O)2-), amino, amino mono- o di-sustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoílo insustituido o sustituido, nitro o ciano, con la condición de que si R3 es hidrógeno, y y z son 0 (cero); R4 (que de preferencia está enlazado a un átomo del anillo diferente de aquél con el que se enlaza R3) - si y ó z es 2 o más, independientemente - se selecciona a partir de un grupo de sustituyentes que consisten en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, halógeno, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, mercapto insustituido o sustituido, sulfonilo insustituido o sustituido (-S( = O)-), sulfonilo insustituido o sustituido (-S( = O)2-), amino, amino mono- o di-sustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoílo insustituido o sustituido, nitro, y ciano; T es metileno (-CH2-) o carbonilo (-C( = O)-); y R11 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, o ciano, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. Se prefiere un compuesto de la fórmula I: (I) en donde: R1 es cicloalquilo insustituido o sustituido; R2 es alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, o heterociclilo insustituido o sustituido, W es una fracción seleccionada a partir de aquéllos de las fórmulas IA y IC: en donde el asterisco (*) denota la posición en donde se enlaza la fracción W al átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la fórmula I, y en donde: Xi. X2, X3, X4, y X5 se seleccionan independiente-mente a partir de carbono y nitrógeno, de preferencia carbono, en donde X1 en la fórmula IC puede tener uno de estos significados, o además se puede seleccionar a partir de S y O, en donde los átomos de carbono y nitrógeno del anillo pueden llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3, o - si está presente, dentro de las limitaciones que se dan más adelante - R4, para completar el número de enlaces que surgen de un átomo de carbono del anillo hasta cuatro, de un átomo de nitrógeno del anillo hasta tres; con la condición de que, en la fórmula IA, cuando menos 2, de preferencia cuando menos 3 de X1 a X5 son carbono, y en las fórmulas IB y IC, cuando menos uno de Xi a X4 es carbono, de preferencia de X^ a X son carbono; y es 0 ó 1 ; z es 0 ó 1 ; R3, que solamente se puede enlazar a cualquiera de Xi, X2, X3> y X , es hidrógeno, o de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado, o ciano, con la condición de que, si R3 es hidrógeno, y y z son 0; R4 - si y ó z es 2 o más, independientemente - se selecciona a partir del grupo de sustituyentes que consisten en hidroxi, o hidroxi eterificado; T es metileno (-CH2-) o carbonilo (-C( = O)-); y R11 es hidrógeno, o una sal del mismo.
Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad inhibidora sobre la enzima natural renina. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I se pueden emplear para el tratamiento (incluyendo también este término la profilaxis) de uno o más trastornos o enfermedades seleccionadas a partir de, entre otras, hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía después de infarto , síndrome de coronaria inestable, disfunción diastólica , enfermedad crónica del riñon , fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía , vasculopatía , y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada , glaucoma , crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/u otro deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia , estados de ansiedad , y trastornos cognoscitivos.
Más adelante se enlistan las definiciones de los diferentes términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención , así como su uso y síntesis, los materiales de inicio , y los intermediarios, y similares. Estas definiciones , ya sea mediante el reemplazo de una, más de una , o todas las expresiones generales o símbolos utilizados en la presente descripción, y que por lo tanto producen las modalidades preferidas de la invención , se aplican de preferencia a los términos como se utilizan a través de toda la especificación, a menos que sean de otra manera limitados en casos específicos, ya sea individualmente o bien como parte de un grupo más grande.
El término "inferior" o "de 1 a 7 átomos de carbono" define una fracción con hasta e incluyendo máximo 7, en especial hasta en incluyendo máximo 4 átomos de carbono, siendo esta fracción de cadena ramificada (una o más veces) o recta, y estando enlazada por medio de un átomo de carbono terminal o no terminal. Alquilo inferior o de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, es pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal, o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial como metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario. Halo o halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo, si no se indica de otra manera.
Alquilo insustituido o sustituido es de preferencia alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, que es de cadena recta o ramificada (una o, si se desea y es posible, más veces), el cual está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo hasta tres fracciones seleccionadas a partir de arilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuran-onilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4- benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H.3H-1 ,4-benzodioxinilo, o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para heterociclilo insustituido o sustituido, ciclo-alquilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para cicloalquilo insustituido o sustituido, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometoxi, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxi, fenil- o naftil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-oxi, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, mono-o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, alquenileno de 1 a 7 átomos de carbono, o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 7 átomos de carbono, sulfonilo (-S-OH), sulfonilo (-S( = O)-OH), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-S( = O)-), fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo (-S(O)2OH), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-SO2-), fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo.
Alquenilo insustituido o sustituido de preferencia tiene de 2 a 20 átomos de carbono, e incluye uno o más dobles enlaces, y es más preferiblemente alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para alquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos son vinilo o alilo.
Alquinilo insustituido o sustituido de preferencia tiene de 2 a 20 átomos de carbono, e incluye uno o más triples enlaces, y es más preferiblemente alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para alquilo insustituido o sustituido. Un ejemplo es prop-2-inilo.
Arilo insustituido o sustituido es de preferencia una fracción de arilo mono- o poli-cíclica, en especial mono-cíclica, bi-cíclica, o tri-cíclica con 6 a 22 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo, acenaftilenilo, fenilenilo, o fenantrilo, y está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones, de preferencia independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado; r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente unos de otros, es -O-, -NV-, -S-, -C( = O)-, -C( = S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-)-mono- o (N,N-)-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil )-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N H-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N H-SO2-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono , alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono , mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d ¡-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-)-mono- o (N , N-)-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, aminoalcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-)-mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-ami no-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N , N-d i-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, o N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; a partir de alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heterociclilo , en especial como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuran-onilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazin-ilo, 2H-1.4- benzoxazin-3(4H)-onilo, benzo-[1 ,2,5]-oxa-diazolilo o 9H-xantenilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o -alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono en donde heterociclilo es como se define más adelante, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirazolidinonilo, triazolilo, - tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidrofuran-onilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1.4- benzoxazin-3(4H)-onil-, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo o 9H-xantenilo; tal como bencilo o naftil-metilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, d ¡-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil- amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, en especial flúor o cloro, hidroxi, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono en donde fenilo está insustituido o sustituido por alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxi, fenil- o naftiloxi, fenil- o naftil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxi, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, benzoil- o naftoil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxi, (N,N-)-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxi-carbonilo, fenil- o naftil- alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N.N-)-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(naftil-, fenil-, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo y/o alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-)-amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di- (naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, alquenileno de 2 a 7 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 7 átomos de carbono que están enlazados a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-sulfinilo en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, (N,N-)-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo.
Heterociclilo insustituido o sustituido es de preferencia un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, de preferencia mono- o bicíclico, insaturado, parcialmente saturado o saturado, de preferencia con 3 a 22 (más preferiblemente con 3 a 14) átomos del anillo, y con uno o más, de preferencia uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno ( = N-, -NH-, o -NH- sustituido), oxígeno, azufre (-S-, S( = O)-, ó S-( = O)2-) que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes de preferencia seleccionados independientemente a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo. De preferencia, heterociclilo (que está insustituido o sustituido como justamente se mencionó) se selecciona a partir de las siguientes fracciones (el asterisco marca el punto de enlace con el resto de la molécula de la fórmula I): Ct cr o* ? sv Ct -s*o Cr so, Or H H* ct> fi ct H* H * OQ n .00 H Cx H * COH Cc H e H co H- .c H * co H co H 6> °l - -° o ° ? o- ?a° oa- o? "»* opc H ox H-* oxH ax H OX* GQ* OX- f?°? ax en donde, en cada caso en que esté presente un NH, conectando el enlace con el asterisco a la fracción de heterociclilo respectiva con el resto de la molécula, el H puede ser reemplazado con este enlace, y/o el H puede ser reemplazado por un sustituyente, de preferencia como se define en lo anterior. Como heterociclilo se prefiere en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo (= oxo- pirazolidinilo), triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuran- onilo (= oxo-tetrahidrofuranilo), tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-onilo, 2H.3H-1 ,4-benzodioxinilo, benzo- [1 ,2,5]-oxa-diazolilo o tiofenilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes como se mencionan anteriormente para arilo sustituido, de preferencia independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, y N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo. En el caso de los heterociclos que incluyen un miembro de anillo de NH, los sustituyentes, siempre que estén enlazados por medio de un átomo de carbono o de oxígeno, de preferencia pueden estar enlazados en el nitrógeno en lugar de un H. Cicloalquilo insustituido o sustituido de preferencia es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono mono- o poli-cíclico, más preferiblemente mono-cíclico, el cual puede incluir uno o más dobles enlaces (por ejemplo, en ciclo-alquinilo), y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo por uno a tres sustituyentes de preferencia seleccionados independientemente a partir de los mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo. Se prefiere ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicioheptilo. Acilo de preferencia es aril-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, hetero-ciclil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, ciclo-alquil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, formilo, o alquil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, en donde arilo insustituido o sustituido, hetero-ciclilo insustituido o sustituido, ciclo-alquilo insustituido o sustituido, y alquilo insustituido o sustituido, de preferencia son como se describen en lo anterior. Se prefiere alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono. R2 tiene de preferencia uno de los significados dados en la presente diferentes de acilo. Hidroxi eterificado o esterificado es en especial hidroxi que está esterificado con acilo como se define anteriormente, en especial en alcanoiloxi inferior; o de preferencia eterificado con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hetero-ciclilo, o ciclo-alquilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido, y de preferencia es como se describe anteriormente para las fracciones insustituidas o sustituidas correspondientes. Se prefiere en especial: alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o en especial sustituido, especialmente con un sustituyente seleccionado a partir de alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; fenilo, tetrazolilo, tetrahidrofuran-onilo, oxetidinilo, 3-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, ó 2H.3H-1.4-benzodioxinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, por ejemplo uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi en donde el fenilo está insustituido o sustituido por alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono en donde el fenilo está insustituido o sustituido por alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halógeno, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carboxi, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, morfolino, morfolino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, pirazolilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperidin-1-ilo, y ciano; ariloxi insustituido o sustituido con arilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, en especial feniloxi con fenilo que está insustituido o sustituido como justamente se describió; o hetero-cicliloxi insustituido o sustituido con hetero-ciclilo insustituido o sustituido como se describió anteriormente, de preferencia tetrahidro-piraniloxi. Mercapto sustituido puede ser mercapto que está tioesterificado con acilo como se define anteriormente, en especial con alcanoiloxi inferior; o de preferencia tio-eterificado con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hetero-ciclilo, o ciclo-alquilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido y es de preferencia como se describe anteriormente para las fracciones insustituidas o sustituidas correspondientes. Se prefiere en especial tio-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o especial-mente sustituido, o tio-arilo insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o arilo insustituido o sustituido como justamente se describió para las fracciones correspondientes bajo hidroxi eterificado. Sulfinilo o sulfonilo sustituido puede estar sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hetero-ciclilo, o ciclo-alquilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido, y de preferencia es como se describe anteriormente para las fracciones insustituidas o sustituidas correspondientes. Se prefiere en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-SO-) o -sulfonilo (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-SO2-) insustituido o en especial sustituido, o ari l-su If ini lo o -sulfonilo insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o arilo insustituido o sustituido como justamente se describió para las fracciones correspondientes bajo hidroxi eterificado. En amino mono- o di-sustituido, amino está de preferencia sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de un acilo, en especial alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilcarbonilo (= benzoílo), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo o fenil-sulfonilo en donde el fenilo está insustituido o sustituido por uno a tres grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y una o dos fracciones seleccionadas a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hetero-ciclilo, y ciclo-alquilo, cada una de las cuales está insustituida o sustituida y es de preferencia como se describe anteriormente para las fracciones insustituidas o sustituidas correspondientes. Se prefiere alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, mono- o di-(fenilo, naftilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbonil-amino (por ejemplo, 4-metoxibenzoilamino), mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, o mono- o di-(fenilo, naftilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino. Carboxi esterificado es de preferencia alquiloxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, hetero-cicliloxi-carbonilo, o ciclo-alquiloxi-carbonilo, en donde alquilo, arilo, hetero-ciclilo, y ciclo-alquilo están insustituidos o sustituidos, y las fracciones correspondientes y sus sustituyentes son de preferencia como se describen anteriormente. Se prefiere alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, o naftoxi-carbonilo. En carboxi amidado, la parte de amino enlazada con el carbonilo en la función de amido (D2N-C( = O)-, en donde cada D es independientemente del otro, hidrógeno o un sustituyente de amino) está insustituida o sustituida como se describe para amino sustituido, pero de preferencia sin acilo como el sustituyente de amino. Se prefiere mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo o mono- o di-(alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo. En sulfamoílo sustituido, la parte de amino enlazada con el sulfonilo en la función de sulfamoílo (D2N-S( = O)2-), en donde cada D es, independientemente del otro, hidrógeno o un sustituyente de amino) está insustituida o sustituida como se describe para amino sustituido, pero de preferencia sin acilo como el sustituyente de amino. Se prefiere mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo , o mono- o di-(alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo , alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo. Alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, y alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido , y sus sustituyentes, son como se definen anteriormente bajo las fracciones correspondientes de alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, y alquinilo insustituido o sustituido, pero con el número dado de átomos de carbono en las fracciones de alquilo, alquenilo , o alquinilo. Definiciones preferidas para R1 Como R1 , se prefiere en especial hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(fenil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o ciclopropilo de 3 a 8 átomos de carbono. R1 es más preferiblemente cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, todavía de una manera más preferible cicloalquilo de 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, y de una manera muy preferible ciclopropilo.
Definiciones preferidas para R2 Como R2, se prefieren estas o de preferencia cualquiera otras fracciones mencionadas en la presente que caigan bajo la definición de R2.
En una primera modalidad, R2 es de preferencia alquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para alquilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo normal, butilo normal, butilo secundario, o butilo terciario, más preferiblemente metilo, etilo, ó isopropilo, y de una manera muy preferible metilo. La fracción de alquilo de preferencia está sustituida. Cuando la fracción de alquilo está sustituido, de preferencia está mono-, di-, ó tri-sustituida, más preferiblemente está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, naftilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- ó naftil-oxi insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- ó naftil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonilo N-mono- ó N,N-di-sustituido, carboxi, y ciano, más preferiblemente fenilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, naftilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- ó naftil-oxi insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, ó heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido. La fracción de heterociclilo en relación con esto, de preferencia es mono- ó bi-cíclica. Se prefieren los sistemas de anillo aromático, o en particular, si se contempla una fracción bicíclica, los sistemas de anillo parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado o parcialmente saturado, y más preferiblemente son aromáticos. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2, ó 3, más preferiblemente 1 ó 2, y de una manera muy preferible 1 heteroátomo seleccionado a partir de O, N, ó S, más preferiblemente S ó N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos de seis miembros que contienen de preferencia un átomo de nitrógeno, en particular piridilo; o los sistemas de anillo bicíclico que contienen de preferencia un átomo de N ó S , en particular indolilo , 1 H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 .4-benzoxazin-3(4H )-onilo, 9-xantenilo, ó 1 -benzotiofenilo, en donde cada fracción mencionada anteriormente como sustituida , en particular fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, 1 H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2 ,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 .4-benzoxazin-3(4H )-onilo, ó 1 -benzotiofenilo, está insustituida o sustituida por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, carbamoílo, y N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, y carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en particular metilo, hidroxi-propilo, hidroxi-butilo, metoxi-propilo, Cl, F, metoxi, metoxi-propilo, carboxi-etiloxi, y carbamoil-propilo. La fracción de heterociclilo de preferencia está sustituida sobre el N, si está presente.
En una segunda modalidad, R2 es de preferencia arilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos de arilo incluyen fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono- ó di-sustituida. De una manera más preferible, arilo está di-sustituido. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, ciano, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo? de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N- alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono , alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoílo, y N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo , más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, ciano, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, en particular metilo, O-metilo , Cl , Br, CN , metoxi-propiloxi , N-(metoxi-propil )-amino , N-(acetil )-amino, y N-(metoxi-propil)(acetil )-amino . En una tercera modalidad , R2 es de preferencia heterociclilo i nsustituido o sustitu ido .
La fracción de heterociclilo de preferencia es mono- ó bi-cíclica, más preferiblemente bi-cíclica. Se prefieren los sistemas de anillo aromático, o los sistemas de anillo parcialmente saturado, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado o parcialmente saturado , y se prefieren más parcialmente saturados. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1 , 2 , ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 , y de una manera muy preferible dos heteroátomos seleccionados a partir de O, N , ó S , y de una manera muy preferible O ó N . El sistema de anillo contiene de preferencia una fracción oxo. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos de 10 miembros bicíclicos que contengan de preferencia un átomo de nitrógeno, en particular, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4- benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 3,4-dihidro-1 H-quinoli n-2-onilo , ó 4H-benzo[1 ,4]-tiazin-3-onilo; ó sistemas de anillo de 9 miembros bicíclico, que contengan de preferencia un átomo de N , en particular indolilo, 1 H-indazolilo, benzotiofenilo, imidazo[1 ,2-a]-piridilo, ó 3H-benzo-oxazol-2-onilo, en donde cada heterociclilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, carbamoílo, y N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en particular metilo, pentilo, metoxi-propilo, metoxi-butilo, etoxi-etilo, hidroxi-butilo, metoxi-propiloxi, F, CH3-C(O)-NH-CH2CH2, NH2-CO-CH2CH2CH2, N(CH2CH3)-CO-CH2, N(CH2CF3)-CO-CH2. La fracción de heterociclilo de preferencia está sustituida sobre el N si está presente.
Por consiguiente, de preferencia R2 es fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(fenil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, piridil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, indolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-indazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, quinolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, isoquinolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-onil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 9-xantenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1-benzotiofenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridilo, indolilo, 1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 9-xantenilo, ó 1-benzo-tiofenilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, 4H-benzo-[1 ,4]- tiazin-3-onilo, 3H-benzoxazol-2-onilo, en donde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, 1 H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, ó 1-benzotiofenilo, está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, carbamoílo, y N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo; más preferiblemente R2 es fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(fenil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, indolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-indazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 9-xantenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, ó 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, en donde cada fenilo, indolilo, 1H-indazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1.4-benzoxazin-3-(4H)-onilo, ó 9-xantenilo, está insustituido o sustituido por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, y alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono.
Los ejemplos particularmente preferidos para R2 son : 25 s más preferidos s .
Definiciones preferidas para W En una fracción W de la Fórmula IA, de preferencia uno de X^ y X2 es nitrógeno o CH, mientras que el otro y X3, X , y X5 son CH. En una fracción W de la Fórmula IB, de preferencia X4 es CH2, NH, S, u O, y uno de X,, X2, y (de preferencia si X4 es CH2 ó N) X3, más preferiblemente X2, es N, mientras que los otros son cada uno CH, con la condición de que cuando menos esté presente un átomo de nitrógeno del anillo (N ó en el caso de X , NH). Entonces R3 de preferencia se enlaza a X3 en lugar de a un hidrógeno. En una fracción W, si en la Fórmula IC, de preferencia Xi es CH2, N H , S u O, y uno de X2, X3, y X4 es N , mientras que los otros son CH , con la condición de que esté presente cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo (N o en el caso de Xi , N H ). R3 entonces de preferencia se enlaza a X2, o más preferiblemente a X3 ó a X4, en lugar de a un hidrógeno. La persona experta entenderá que un sustituyente R3 (y donde esté presente, R4) puede estar presente solamente en la posición de, y en lugar de, un hidrógeno enlazado a un miembro del anillo Xi a X seleccionado a partir de CH , CH2, ó N H , de tal manera que solamente es de carbono enlazado en la posición 4 o nitrógeno enlazado en la posición 3 (que, en el caso de la formación de sal, sin embargo, se puede protonar para llegar a ser enlazado en la posición 4, y luego positivamente cargado). En una primera modalidad , W es de preferencia una fracción de la Fórmula IA: en donde el asterisco (*) denota la posición en donde la fracción W está enlazada al átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la Fórmula I , y en donde uno de X1 y X2 es nitrógeno o CH , mientras que el otro y X3, X4, y X5 son CH ; con la condición de que R3 está enlazado a Xi ó X2, o de preferencia a X3 ó X4. De una manera preferible, todos los X^ X2, X3, X4, y X5 son CH. En una segunda modalidad, W es de preferencia una fracción de la Fórmula IC: en donde el asterisco (*) denota la posición en donde la fracción W está enlazada con el átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la Fórmula I, y en donde: X^ es CH2, NH, S, u O, y uno de X2, X3 y X4 es N, mientras que los otros son CH, con la condición de que esté presente cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo (N o en el caso de XL NH), de preferencia X, es O, X2 es CH ó N, más preferiblemente N, X3 es CH, y X es CH ó N, más preferiblemente CH, con la condición de que no más de uno de X2 y X sea N; y con la condición de que R3 se enlace a X2, o de preferencia a X3 ó X4. Cuando W es una fracción de la Fórmula (IC), R3 es de preferencia arilo como se define en la presente, más preferiblemente fenilo insustituido o sustituido como se describe más adelante para R3, y de una manera muy preferible, fenilo insustituido. De una forma más preferible, W es una fracción de la Fórmula (IA), tal como fenilo. Definiciones preferidas para y y z y es 0, 1, 2, ó 3, de preferencia 0 ó 1, más preferiblemente 0, y z es 1 , 2, 3, ó 4, de preferencia 0 ó 1. Definiciones preferidas para R3 Como R3, se prefieren en especial fenilo, piridilo, hidroxifenilo, halo-fenilo, mono- ó di-(alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono)-fenilo, mono- ó di-(alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono)-piridilo, fenilo sustituido por halógeno y alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, piridilo sustituido por halógeno y alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-piridilo, halo-fenil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, mono- ó di-(alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono)-fenil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, mono-ó di-(alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono)-piridil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono con fenilo sustituido por halógeno y alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, pi rid i l-alqui loxi de 1 a 7 átomos de carbono con piridilo sustituido por halógeno y alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-piridil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenilalquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, tetrahidro-piraniloxi, 2H,3,1 ,4-benzodioxinil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-(alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenil)-amino-carbonilo, ó alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-benzoil-amino. Otros sustituyentes preferidos son carboxi-fenilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-fenilo, carboxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, tetrazol -5- i lo, 2-oxo-3-fenil-tetrahidro-pirazolidin-1-ilo, oxetidin-3-i l-al qui loxi de 1 a 7 átomos de carbono, 3-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-oxetidin-3-il-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, 2-oxo-tetrahidrofuran-4-il-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, ó alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenil-amino-carbonilo. De una manera más preferible, estas fracciones se enlazan a X3 ó a X . De una forma más general, R3 es hidrógeno, o más preferiblemente una fracción diferente de hidrógeno dada en las definiciones para R3 en la presente. En una primera modalidad, R3 es de preferencia arilo sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos de arilo incluyen fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. En una modalidad, R3 es de preferencia fenilo insustituido. En otra modalidad, R3 es fenilo sustituido. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, ó tri-sustituida, más preferiblemente mono- ó di-sustituida. De una forma más preferida, arilo está mono-sustituido. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el fenilo está insustituido o sustituido por alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, carboxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-hidroxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquil-sulfonil-amino-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquil-sulfonil-amino-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, amino, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, amino-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilamino, alquil-sulfonil-amino, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, heterociclilo, tal como heterociclilo monocíclico, que contiene de preferencia cuando menos un átomo de nitrógeno, de preferencia heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en particular pirazolilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperidin-1-ilo, 2-oxo-3-fenil-tetrahidro-pirazolidin-1-ilo, ó tetrazolilo; N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-carbonilo, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquil-sulfonil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano; heterociclil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde la fracción de heterociclilo de preferencia es heterociclilo monocíclico, que contiene de preferencia cuando menos un átomo de nitrógeno, de preferencia heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, preferiblemente heterociclilo saturado o aromático, en particular piperidil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidinil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, piperazinil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, oxetidin-3-il-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, 3-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-oxetidin-3-il-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, ó 2-oxo-tetrahidrofuran-4-il-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, o tetrazolil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, amino, y/o N-mono- ó N,N- di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde la fracción de heterociclilo de preferencia es heterociclilo monocíclico, que contiene preferiblemente cuando menos un átomo de nitrógeno, de preferencia heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, de una manera preferible heterociclilo saturado, en particular morfolinoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono o piperazinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, amino, y/o N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; heterociclil-carbonilo, en donde la fracción de heterociclilo de preferencia es heterociclilo monocíclico, conteniendo de preferencia cuando menos un átomo de nitrógeno, preferiblemente heterociclilo monocíclico de 4, 5, ó 6 miembros, de una manera preferible heterociclilo saturado, en particular azetidinil-carbonilo, en donde el heterociclilo está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, amino, y/o N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; heterociclil-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde la fracción de heterociclilo de preferencia es heterociclilo monocíclico, que contiene preferiblemente cuando menos un átomo de nitrógeno, de preferencia heterociclilo monocíclico de 4, 5, ó 6 miembros, de una manera preferible heterociclilo saturado, en particular azetidinil-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono o piperidinil-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, amino, y/o N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; y heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde la fracción de heterociclilo de preferencia es heterociclilo monocíclico, que contiene preferiblemente cuando menos un átomo de nitrógeno, de preferencia heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, de una manera preferible heterociclilo saturado, en particular piperazinil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, amino, y/o N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino. De una manera más preferible, el sustituyente se selecciona a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-hidroxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquil-sulfonil-amino-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquil-sulfonil-amino-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, amino-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-amino, alquil-sulfonil-amino, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, heterociclilo, tal como tetrazolilo; N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-carbonilo, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquil-sulfonil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano; heterociclil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, en particular piperidil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidinil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, piperazinil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en particular morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ó piperazinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-carbonilo, en particular azetidinil-carbonilo, heterociclil-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, en particular azetidinil-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono ó piperidinil-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, y heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en particular piperazinil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde la fracción de heterociclilo en cada caso está insustituida o sustituida por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, amino, y/o N-mono- ó N,N-di-(-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino. Los sustituyentes todavía más preferidos son halógeno, tal como F, hidroxi, ciano, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono tal como metoxi, heterociclil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, en particular piperidil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono tal como piperidil-etoxi, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino tal como acetil-amino, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono tal como acetiloxi, hidroxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono tal como hidroxi-etoxi, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono tal como acetilo, N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono tal como N-di-(metil)-amino-propiloxi, heterociclilo tal como tetrazolilo, carboxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono tal como carboxi-metoxi, heterociclil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en particular piperazinil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono tal como piperazinil-etoxi, heterociclil-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, en particular azetidinil-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono ó piperidinil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como azetidinil-carbonil-metoxi y piperidinil-carbonil-metoxi. En una segunda modalidad, R3 es de preferencia heterociclilo sustituido o insustituido. La fracción de heterociclilo de preferencia es mono- ó bi-cíclica, más preferiblemente bi-cíclica. Se prefieren los sistemas de anillo aromático, los sistemas de anillo saturado o parcialmente saturado, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado o parcialmente saturado, más preferiblemente están parcialmente saturados. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2, ó 3, más preferiblemente 1 ó 2, y de una manera muy preferible un heteroátomo seleccionado a partir de O, N, ó S, más preferiblemente O ó N. El sistema de anillo contiene de preferencia una fracción oxo. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos de 4, 5, ó 6 miembros monocíclicos que contengan de preferencia un átomo de nitrógeno, en particular piridilo, tiofenilo, pirazolilo, piridazinilo, piperidilo, azetidinilo, tetrazolilo, triazolilo, 1,2,3,6-tetrahidro-piridilo, y pirrolilo; o los sistemas de anillo de 9 miembros bicíclicos que contengan de preferencia un átomo de N, en particular indolilo, benzoisoxazolilo, 1 H-indazolilo, 2,3-dihidro-isoindol-1-onilo, 2,3-dihidro-indol-1-onilo, 1,3-dihidro-bencimidazol-2-onilo, dihidro-benzofuranilo, 2-oxo-3-fenil-tetrahidro-pirazolidin-1-ilo, benzo[1 ,3]-dioxolilo, ó es 2,3-dihidrobenzo-[1 ,4]-dioxina. Cada heterociclilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta 3, de preferencia un sustituyente independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, carbamoílo, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, y amino, más preferiblemente en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino , y amino , en particular metilo, amino, dimetilamino, carboxi , carboximetilo, aminometilo, metoxi , y carboxi-metoxi . Cuando R3 es heterociclilo, R2 de preferencia es también En una tercera modalidad , R3 es de preferencia hidrógeno .
En esta modalidad, R4 de preferencia está ausente. En esta modalidad , R2 es de preferencia heterociclilo como se explicó anteriormente, en particular, En una cuarta modalidad, R3 es de preferencia hidroxi. En esta modalidad , R4 de preferencia está ausente. En esta modalidad , R2 es de preferencia heterociclilo como se explica anteriormente, en particular, En una quinta modalidad, R3 es de preferencia ciano. En esta modalidad, R4 de preferencia está ausente. En esta modalidad, R2 es de preferencia heterociclilo como se explica anteriormente, en particular, En una sexta modalidad, R3 es de preferencia alquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para alquilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o ramificada que puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo normal, butilo normal, butilo secundario, o butilo terciario, más preferiblemente metilo, etilo, ó isopropilo, y de una manera muy preferible etilo. En una modalidad, la fracción de alquilo de preferencia está insustituida. En otra modalidad, la fracción de alquilo de preferencia está sustituida como se define en la presente, por ejemplo por ariloxi, tal como feniloxi. Ariloxi puede estar sustituido por 1 a 3, de preferencia 2 sustituyentes como se definen en la presente, por ejemplo alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxi. En esta modalidad, R4 de preferencia está ausente. En esta modalidad, R2 es de preferencia heterociclilo como se explica anteriormente, en particular, En una séptima modalidad, R3 es de preferencia cicloalquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para cicloalquilo son alquilo de 3 a 8 átomos de carbono que puede estar sustituido o insustituido.
Los ejemplos preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, o ciciohexilo, más preferiblemente ciclopropilo. La fracción de alquilo de preferencia está insustituida. En esta modalidad, R4 de preferencia está ausente. En esta modalidad, R2 es de preferencia heterociclilo como se explica anteriormente, en particular, En una octava modalidad, R3 es de preferencia hidroxi eterificado.
Hidroxi eterificado es como se define en la presente, de preferencia el grupo H ó el grupo OH ha sido reemplazado por un alqui lo sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos para alquilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, que puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo normal , butilo normal , butilo secundario, o butilo terciario, más preferiblemente metilo, etilo, ó isopropilo, y de una manera muy preferi ble metilo. En una modalidad , la fracción de alquilo de preferencia está sustituida , tal como mono-sustituida . Los ejemplos de los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxi ; arilo, tal como fenilo, que puede estar sustituido por 1 a 3, de preferencia 2 sustituyentes como se definen en la presente, por ejemplo alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxi ; y heterociclilo, tal como mono- ó bi-cíclico, más preferiblemente mono-cíclico, de preferencia los sistemas de anillo aromático o saturado, que tienen de preferencia 1 , 2 , ó 3, más preferiblemente 1 heteroátomo seleccionado a partir de O, N , ó S, más preferiblemente O ó N , en particular un anillo de 5 ó 6 miembros tal como piridilo ó tetrahidrofuranilo, que puede estar sustituido por 1 a 3, de preferencia 1 sustituyente como se define en la presente, por ejemplo amino, -mono-, ó N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino. En esta modalidad , R4 de preferencia está ausente, o es hidroxi. En esta modalidad, R2 es de preferencia heterociclilo como se explica anteriormente, en particular, En una novena modalidad, R3 de preferencia es alquinilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para alquinilo son alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen las fracciones de etilo, propilo normal, butilo normal, o pentilo normal que contengan un triple enlace, más preferiblemente las fracciones de etilo, butilo normal, o pentilo normal, y de una manera muy preferible etino. En una modalidad, la fracción de alquinilo de preferencia está sustituida como se define en la presente, por ejemplo por amino, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxi, heterociclilo tal como mono- ó bi-cíclico, más preferiblemente mono-cíclico, de preferencia los sistemas de anillo aromático o saturado, que tengan de preferencia 1, 2, ó 3, más preferiblemente un heteroátomo seleccionado a partir de O, N, ó S, de una manera más preferible O ó N, en particular anillos de 5 ó 6 miembros, tales como piridilo, que pueden estar sustituidos por 1 a 3, de preferencia un sustituyente como se define en la presente , por ejemplo amino , N-mono- ó N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-ami no; o arilo, tal como fenilo, que puede estar insustituido o sustituido por 1 a 3, de preferencia un sustituyente como se define en la presente, por ejemplo carboxi o alcoxicarbonilo, tal como metoxi-carbonilo . En esta modalidad , R4 de preferencia está ausente. En esta modalidad , R2 es de preferencia heterociclilo, como se explicó anteriormente, en particular, Los ejemplos particularmente preferidos para W-R3 son : Son más preferidos Definiciones preferidas para R4 Como R4, se prefieren en especial hidroxi, halógeno, o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, o R está ausente. De una manera más preferible, R4 está ausente. Definiciones preferidas para T T es de preferencia metileno (-CH2-) o carbonilo (-C( = O)-), más preferiblemente carbonilo. Definiciones preferidas para R11 R11 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o ciano, pero de preferencia hidrógeno. Las definiciones respectivas de las modalidades preferidas de la invención para cada sustituyente, como se mencionan anteriormente, se pueden combinar con cualquier definición de modalidades preferidas de la invención para cualquiera o más sustituyentes adicionales, como se definen en lo anterior, sin limitación. En todas las definiciones anteriores, la persona que tenga experiencia en la técnica, sin una indebida experimentación o consideraciones, será capaz de reconocer cuáles son pertinentes (por ejemplo, aquéllas que sean suficientemente estables para la fabricación de los productos farmacéuticos, por ejemplo que tengan una vida media de más de 30 segundos), y por lo tanto, son de preferencia abarcadas por las presentes reivindicaciones, y que solamente se abarcan los enlaces y las sustituciones qu ímicamente factibles (por ejemplo, en el caso de los dobles o triples enlaces, los grupos amino ó hidroxi que llevan hidrógeno, y similares), así como las formas tautoméricas cuando estén presentes. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I . Se pueden formar donde estén presentes grupos formadores de sales, tales como grupos básicos o ácidos, que pueden existir en una forma d isociada cuando menos parcialmente, por ejemplo en un intervalo de pH de 4 a 1 0 en soluciones acuosas, o se pueden aislar especialmente en forma sólida. Estas sales se forman , por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la Fórmula I con un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo , imino o amino), en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son , por ejemplo, los ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico , o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílico, fosfónico , sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético , ácido propiónico, ácido láctico , ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ami noácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico , ácido maleico, ácido hidroximaleico , ácido metil-maleico, ácido benzoico, ácido metan- ó etan-sulfónico , ácido etan-1 ,2-disulfónico , ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico , ácido 1 , 5-naftalen-disulfónico, ácido N-cicIohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-eti l-, ó N-propil-sulfámico , u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxi o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio , potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina ó tri-(2-hidroxi-etil )-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina ó N , N'-di-met ¡I-pipera zina . Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la Fórmula I también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación , también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, comprendidos en preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstos son los preferidos. En vista de la estrecha relación entre los compuestos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos, cualquier referencia a "compuestos" e "intermediarios" anteriormente en la presente y más adelante en la presente, en especial a los compuestos de la Fórmula I , se debe entender para referirse también a una o más sales de los mismos, o a una mezcla de un compuesto libre y una o más sales del mismo, cada uno de los cuales pretende incluir también cualquier solvato , precursor metabólico tal como éster o amida del compuesto de la Fórmula I , o sal de cualquiera o más de éstos, según sea apropiado y conveniente, y si no se menciona de una manera expl ícita de otra manera. Se pueden obtener diferentes formas de cristal , y entonces también se incluyen. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos, y si milares, esto pretende significar uno (preferido) o más compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos, o similares, individuales, y en donde se utilice el singular o el artículo indefinido ("un", "uno"), éste pretende incluir el plural o de preferencia el singular. Los compuestos de la presente invención poseen dos o más centros asimétricos, dependiendo de la elección de los sustituyentes. La configuración absoluta preferida en los centros asimétricos C-3 y C-4 en la fracción de piperidina central , es como se indica de una manera específica en la presente descripción. Sin embargo, la presente invención abarca cualquiera diaestereoisómeros aislados o puros, enantiómeros, e isómeros geométricos posibles, y mezclas de los mismos, por ejemplo racematos. Una modalidad muy preferida de la invención se refiere a los compuestos 3,4-trans de la presente invención (en donde W- y R2R2N-T- están en la posición trans uno en relación con el otro). Como se describe en la presente, en lo anterior, la presente invención proporciona derivados de piperidina 3,4-disustituida de la Fórmula I , estos compuestos para utilizarse en el tratamiento (profiláctico y/o terapéutico) de una enfermedad ( = condición , trastorno) en un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, de preferencia de una enfermedad dependiente de la actividad (especialmente inapropiada) de renina , una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I , métodos para preparar este compuesto o preparación farmacéutica , y métodos para el tratamiento de las condiciones dependientes de una actividad (especialmente inapropiada) de la renina , mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I , o una composición farmacéutica del mismo. Una actividad "inapropiada" de la renina , de preferencia se refiere a un estado de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, en donde la renina muestra una actividad de renina que es demasiado alta en la situación dada (por ejemplo, debido a uno o más de mala regulación , sobre-expresión , por ejemplo debido a amplificación genética o a reconfiguración de cromosomas, o a infección por microorganismos, tales como virus que expresen un gen aberrante, actividad anormal , por ejemplo que conduzca a una especificidad de sustrato errónea , o una renina hiperactiva, por ejemplo producida en cantidades normales, una actividad demasiado baja de un producto con actividad de renina que remueve sendas, una alta concentración de sustrato, otras circunstancias que provoquen que la actividad de renina sea relativamente demasiado alta , tales como otros mecanismos que conduzcan a aumento de la presión sangu ínea, y/o similares), y/o que conduzca a, o soporte, una enfermedad o trastorno dependiente de renina como se menciona anteriormente y más adelante, por ejemplo por una actividad de renina cuya reducción tenga efectos benéficos en la enfermedad dada. Esta actividad de renina inapropiada, por ejemplo, puede comprender una actividad más alta que la normal , o además una actividad en el intervalo normal o inclusive debajo del normal que, sin embargo, debido a procesos precedentes, paralelos, y/o subsecuentes, por ejemplo señalización , efecto amortiguador sobre otros procesos, más alta concentración de sustrato o de producto, y similares, conduzca a un soporte o mantenimiento directo o indirecto de la enfermedad o del trastorno , y/o una actividad que soporte el brote y/o la presencia de una enfermedad o trastorno d e cualqu ier otra manera . La actividad i napropi ad a de la renina puede o no depender de otros mecanismos paralelos que soporten el trastorno o la enfermedad , y/o el efecto profiláctico o terapéutico puede o no incluir otros mecanismos en adición a la inhibición de la renina . Por consiguiente, "dependiente" se tiene que leer como "dependiente de, entre otras cosas" (especialmente en los casos en donde una enfermedad o trastorno sea en realidad exclusivamente dependiente sólo de la renina) de preferencia como "dependiente principalmente" , y de una manera más preferible, como "dependiente esencialmente sólo de". " I napropiada" no significa necesariamente que la renina sea la causa de una enfermedad o de un trastorno, sino que la modulación , en especial la inhibición , de la actividad de la renina , puede ser de un efecto benéfico en una enfermedad o trastorno, inclusive cuando se deba a otras causas. Cuando se menciona una enfermedad o trastorno dependiente de la actividad inapropiada de una renina (tal como en la definición de "uso" en el siguiente párrafo, y también en especial cuando se menciona un compuesto de la Fórmula I para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico que de preferencia sea el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de una actividad inapropiada de la renina, esto se refiere de preferencia a cualquiera o más enfermedades o trastornos que dependan de una actividad inapropiada de la renina natural y/o de una o más formas alteradas o mutadas de la misma.
Cuando subsecuentemente o en lo anterior se menciona el término "uso" (como verbo o como nombre) (en relación con el uso de un compuesto de la Fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un método de uso del mismo), esto (si no se indica de una manera diferente, o para leerse de una manera diferente en el contexto) incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención , respectivamente (si no se informa de otra manera): el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (en especial inapropiada) de la renina , el uso para la fabricación de una composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (especialmente inapropiada) de la renina; un método de uso de uno o más compuestos de la Fórmula I en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (especialmente inapropiada) de la renina; una preparación farmacéutica que comprenda uno o más compuestos de la Fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (especialmente inapropiada) de la renina; y uno o más compuestos de la Fórmula I para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, de preferencia una enfermedad que dependa de una actividad (especialmente i napropiada) de la renina; según sea apropiado y conveniente, si no se informa de otra manera .
Los términos "tratar", "tratamiento" o "terapia", se refieren al tratamiento profiláctico (por ejemplo, que demore o prevenga el establecimiento de una enfermedad o trastorno) o de preferencia terapéutico (incluyendo, pero no limitándose a, preventivo, demora del establecimiento y/o progreso, paliativo, curador, aliviador del síntoma , reductor del síntoma, aminorador de la condición del paciente, modulador de renina, y/o inhibidor de renina ) de dicha enfermedad o trastorno, en especial de una o más enfermedades o trastornos mencionados anteriormente o más adelante. Modalidades Preferidas de Acuerdo con la Invención Los grupos de modalidades preferidas de la invención mencionados más adelante no deben considerarse como exclusivos, sino que más bien , por ejemplo, con el objeto de reemplazar las expresiones generales o símbolos con definiciones específicas, las partes de estos grupos de compuestos se pueden intercambiar empleando las definiciones dadas anteriormente, o se pueden omitir, según sea apropiado. Una modalidad altamente preferida de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I con la siguiente configuración : en donde R1 , R2 , R1 1 , T, y W son como se defi nen para un compuesto de la Fórmula I anteriormente en la presente o más adelante en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se prefiere un compuesto de la Fórmula I con la siguiente configuración: en donde R1 , R2, R1 1 , T, y W son como se definen para un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un grupo diferente de compuestos preferidos se refiere a cualquiera de un compuesto de la Fórmula I con la siguiente configuración : o de la Fórmula I con la siguiente configuración : en donde R1 , R2, R1 1 , T, y W son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, respectivamente. Se prefiere un compuesto de la Fórmula I (especialmente en la configuración A dada anteriormente), en donde: R1 es hidrógeno o de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(fenil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ó halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(fenil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, pi rid i l-alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono, i ndolil-alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-indazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, quinolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, isoquinolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 9-xantenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1-benzotiofenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridilo, indolilo, 1 H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 9-xantenilo, ó 1 -benzotiofenilo, en donde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, 1 H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, ó 1-benzotiofenilo, está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, carbamoílo, y N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo; W es una fracción de la Fórmula IA: en donde el asterisco (*) denota la posición en donde la fracción W está enlazada con el átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la Fórmula I, y en donde uno de X1 y X2 es nitrógeno ó CH, mientras que el otro y X3, X4 y X5 son CH; de preferencia con la condición de que R3 se enlace con X ó X2, o de preferencia con X3 ó X4; o una fracción de la Fórmula IB, en donde el asterisco (*) denota la posición en donde la fracción W se enlaza con el átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la Fórmula I, y en donde X4 es CH2, NH, S, u O, y uno de XL X2, y (de preferencia si X4 es CH2 ó N) X3, más preferiblemente X2, es N, mientras que los otros son cada uno CH, con la condición de que esté presente cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo (N, o en el caso de X4, NH), y que R3 se enlace entonces de preferencia a X3; de una manera preferible, X es CH ó N, X2 es CH ó N, X3 es CH ó N, X4 es NH, O, ó S, con la condición de que no más de uno de X^, X2, y X3 sea N; y de preferencia con la condición de que R3 se enlace a X, ó X2, o de preferencia a X3 ó X4; o una fracción de la Fórmula IC: en donde el asterisco (*) denota la posición en donde la fracción W se enlaza con el átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la Fórmula I, y en donde: X, es CH2, NH, S, u O, y uno de X2, X3, y X4 es N, mientras que los otros son CH, con la condición de que esté presente cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo (N, o en el caso de X,, NH); de preferencia, X, es S u O, X2 es CH ó N, X3 es CH ó N, y X4 es CH ó N, con la condición de que no más de uno de X2, X3, y X sea N; y de preferencia con la condición de que R3 se enlace a X2, o de preferencia a X3 ó X ; en donde, en cada caso cuando R3 se enlace a una fracción de la Fórmula IA, IB, ó IC, en lugar de un átomo de hidrógeno en un miembro del anillo NH, está presente CH2 ó CH mencionados hasta ahora, en donde R3 se enlaza con una fracción R3; y es 0 ó 1, de preferencia 0, y z es 0, 1, ó 2, de preferencia 0 ó 1; R3 es hidrógeno, o de preferencia alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, piridilo, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi, feniloxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tetrahidro-piraniloxi, 2H.3H-1 ,4-benzodioxinil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-amino-carbonilo, o fenil-carbonil-amino, en donde cada fenilo o piridilo está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, por ejemplo uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el fenilo está insustituido o sustituido por alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, carboxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, amino, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, morfolino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, pirazolilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperidin-1-ilo, tetrazolilo, carboxi, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-carbonilo, y ciano; o es 2-oxo-3-fenil-tetrahidropirazolidin-1-ilo, oxetidin-3-il-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, 3-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-oxetidin-3-il-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, ó 2-oxo-tetrahidrofuran-4-il-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono; con la condición de que, si R3 es hidrógeno, y y z son 0 (cero); R4, si está presente (que es el caso si y ó z es diferente de cero), es hidroxi , halógeno, o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono ; T es metileno o carbonilo, y R1 1 es hidrógeno , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el uso del mismo . Se prefiere en especial un compuesto de la Fórmula I en donde R1 , R2 , T, W, R1 1 , X-. -X5, y y z son como se definen en el párrafo anterior, y R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ; o el uso del mismo , con la condición de que y y z sean cero. De una manera más preferible, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I (en especial en las configuraciones A dadas anteriormente), en donde: R1 es hid rógeno o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R2 es fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(fenil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, indolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-indazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 9-xantenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 ,2 ,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, o 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, en donde cada fenilo, indolilo, 1 H-indazolilo , 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, ó 9-xantenilo, está i n sustituido o su stituido por hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, y alqui loxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; W es una fracción de la Fórmula IA: en donde el asterisco (*) denota la posición en donde la fracción W se enlaza al átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la Fórmula I , y en donde uno de Xi y X2 es nitrógeno ó CH , mientras que el otro y X3, X4, y X5 son CH ; con la condición de que R3 se enlace a Xn ó X2, o de preferencia a X3 ó X4; o una fracción de la Fórmula I C: en donde el asterisco (*) denota la posición en donde la fracción W se enlaza al átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la Fórmula I, y en donde: XT es O, X2 es CH ó N, X3 es CH, y X4 es CH o N, con la condición de que no más de uno de X2 y X sea N; y con la condición de que R3 se enlace a X2, o de preferencia a X3 ó X4; en donde, en cada caso en donde R3 se enlaza a una fracción de la Fórmula IA ó IC, en lugar de un átomo de hidrógeno en un miembro del anillo, está presente NH ó CH mencionados hasta ahora, en donde R3 se enlaza a una fracción R3; y es 0 ó 1, de preferencia 0, y z es 0, 1, ó 2, de preferencia 0 ó 1; R3 es hidrógeno o de preferencia alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, piridilo, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi, feniloxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tetrahidropiraniloxi, 2H.3H-1 ,4-benzodioxinil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-amino-carbonilo, ó fenil-carbonil-amino, en donde cada fenilo o piridilo está insustituido o sustituido por hasta 3, por ejemplo 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, amino, y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, con la condición de que, si R3 es hidrógeno, entonces y y z son 0 (cero); R4, si está presente (y ó z son diferente de 0) es hidroxi, halógeno, o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; T es carbonilo, o de preferencia metileno, y R11 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el uso del mismo. Las modalidades particulares de la invención, en especial de los compuestos de la Fórmula I y/o las sales de los mismos, se proporcionan en los Ejemplos - y la invención, por lo tanto, en una modalidad muy preferida, se refiere a un compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo, seleccionado a partir de los compuestos dados en los Ejemplos, así como al uso de los mismos. Proceso de Fabricación Se prepara un compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo, de una manera análoga a los métodos que, para otros compuestos, en principio son conocidos en la técnica, de tal manera que, para los compuestos novedosos de la Fórmula I el proceso es novedoso cuando menos en lo que se refiere al proceso análogo, en especial como se describe o en analogía a los métodos descritos en la presente en los ejemplos ilustrativos, o modificaciones de los mismos, de preferencia en general mediante: (a) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde T es carbonilo y las otras fracciones son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, hacer reaccionar un compuesto de ácido carbónico de la Fórmula II: en donde W y R11 son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y PG es un grupo protector, o un derivado activo del mismo, con una amina de la Fórmula lll: R1 R2' -N. (III) H en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y remover los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula I, ó (b) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, hidroxi eterificado o esterificado, mercapto insustituido o sustituido, o amino insustituido o sustituido, y W es una fracción de la Fórmula IA dada anteriormente, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula IV: en donde R1 , R2, T, R1 1 , X^ X2, X3, X4, z y R4 son como se definen para un compuesto de la Fórmula I , PG es un grupo protector, y L es un grupo saliente o hidroxi, con un compuesto de la Fórmula V: R3-Q (V) en donde R3 es como justamente se definió, y Q es -B(OH)2 o un grupo saliente, y remover los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula I , o (c) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I , en donde T es -CH2-, hacer reaccionar un compuesto de aldehido de la Fórmula VI : en donde R1 1 y W son como se definen para un compuesto de la Fórmula I , y PG es un grupo protector, bajo las condiciones de aminación reductiva con una amina de la Fórmula l l l como se da anteriormente, en donde R1 es como se define para un compuesto de la Fórmula I , y R2 es hidrógeno, para dar el compuesto protegido correspondiente de la Fórmula I , si se desea introducir R2 como se define anteriormente para un compuesto de la Fórmula I que sea diferente de hidrógeno, mediante la reacción con un compuesto de la Fórmula Vi l : R2*-D (Vil) en donde R2* se define como R2 en un compuesto de la Fórmula I que sea diferente de hidrógeno, y D es un grupo saliente, y remover los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula I , y si se desea, subsecuentemente a cualquiera o más de los procesos mencionados en lo anterior, convertir un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula I o una forma protegida del mismo, en un compuesto diferente de la Fórmula I , convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la Fórmula I en una sal del mismo , y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la Fórmula I en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de inicio (en especial de las Fórmulas I I a Vi l), en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualquiera grupos protectores se remueven en una etapa apropiada con el objeto de obtener el compuesto correspondiente de la Fórmula I , o una sal del mismo. Condiciones de Reacción Preferidas Las condiciones de reacción preferidas para las reacciones mencionadas anteriormente, así como para las transformaciones y conversiones, son como sigue (o análogas a los métodos empleados en los Ejemplos, o como se describe en los mismos): la reacción de (a) entre un ácido de la Fórmula I I , o un derivado reactivo del mismo, y un compuesto de amino de la Fórmula l l l , de preferencia tiene lugar bajo las condiciones de condensación acostumbradas, en donde, entre los posi bles derivados reactivos de un ácido de la Fórmula I I , se prefieren los esteres reactivos (tales como el hidroxibenzotriazol (HOBT), pentafluorofenilo, 4-nitrofenilo, ó N-hidroxi-succinimida-éster), haluros de ácido (tales como el cloruro o el bromuro de ácido), o anhídridos reactivos (tales como anh ídridos mixtos con ácidos alcanoicos inferiores o anhídridos simétricos). También se pueden formar derivados de ácido carbónico reactivos in situ. La reacción se lleva a cabo mediante la disolución de los compuestos de las Fórmulas I I y l l l en un solvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, N ,N-d i meti l-f orma mi da, N , N-d i met i I -acetamida , N-metil-2-pi rrolidona , cloruro de metileno , o una mezcla de dos o más de estos solventes, y mediante la adición de una base adecuada, por ejemplo trietil-amina, di-isopropil-etil-amina (DI EA), o N-metil- morfolina, y, si se forma el derivado reactivo del ácido de la Fórmula II in situ, un agente de acoplamiento adecuado que forme un derivado reactivo preferido del ácido carbónico de la Fórmula lll in situ, por ejemplo diciclohexil-carbodi-imida/1-hidroxi-benzotriazol (DCC/HOBT); cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOPCI); tetrafluoroborato de O-(1 ,2-dihidro-2-oxo-1 -piridil)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TPTU); tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TBTU); hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tripirrolidino-fosfonio (PyBOP); clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida/hidroxi-benzotriazol ó /1-hidroxi-7-azabenzo-triazol (EDC/HOBT ó EDC/HOAt) ó HOAt solo, o con (1 -cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina. Para una revisión de algunos otros posibles agentes de acoplamiento, ver, por ejemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. La mezcla de reacción de preferencia se agita a una temperatura de entre aproximadamente -20°C y 50°C, en especial entre 0°C y 30°C, por ejemplo a temperatura ambiente. La reacción de preferencia se lleva a cabo bajo un gas inerte, por ejemplo nitrógeno o argón. La remoción subsecuente de un grupo protector, por ejemplo PG, tal como terbutoxi-carbonilo, bencilo, o 2-(trimetil-silil)-etoxi-carbonilo, tiene lugar bajo condiciones convencionales, ver también la literatura mencionada más adelante bajo las Condiciones Generales del Proceso. Por ejemplo, el terbutoxi-carbonilo se remueve en la presencia de un ácido, por ejemplo un ácido haloh ídrico , tal como HCl , en un solvente apropiado, por ejemplo un éter, tal como dioxano, o en un alcohol , por ejemplo isopropanol , a las temperaturas acostumbradas, por ejemplo a temperatura ambiente; la remoción del bencilo se puede lograr, por ejemplo, mediante su reacción con cloroformato de etilo en un solvente apropiado, por ejemplo tolueno, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 80°C a 1 1 0°C, y la remoción subsecuente del grupo etoxi-carbonilo resultante mediante hidrólisis en la presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo en un alcohol , tal como etanol , a temperaturas elevadas, por ejemplo de 80°C a 120°C, o med iante remoción por medio de trifluoroacetato de trimetil-sililo en una base de nitrógeno terciario, tal como 2,6-lutidina, en la presencia de un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno; y se puede lograr la remoción del 2-trimetil-silil-etoxi-carbonilo, por ejemplo, mediante su reacción con un tetra-fluoruro de alquilo inferior-amonio , tal como tetra-fluoruro de etil-amonio, en un solvente o mezcla de solventes apropiados, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, y/o un nitrilo, tal como acetonitrilo , de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo bajo condiciones de reflujo. Cuando la reacción de (b) tiene l ugar con un compuesto de la Fórmula IV, en donde L es un grupo saliente, y con un compuesto de la Fórmula V, en donde Q es -B(OH)2, L de preferencia es halógeno, tal como bromo o yodo, o trifluorometil-sulfoniloxi, y la reacción de preferencia tiene lugar en un solvente apropiado, tal como dioxano, en la presencia o en ausencia de agua, una sustancia amortiguadora básica, por ejemplo fosfato de potasio o carbonato de potasio, y un catalizador, por ejemplo Pd(PPh3), a temperaturas de preferencia elevadas, por ejemplo entre 60°C y la temperatura de reflujo de la mezcla. Cuando la reacción de (b) tiene lugar con un compuesto de la Fórmula IV, en donde L es hidroxi, y con un compuesto de la Fórmula V en donde Q es un grupo saliente, el grupo saliente de preferencia es halógeno, por ejemplo bromo o yodo, y la reacción de acoplamiento de preferencia tiene lugar en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo N.N-dimetil-formamida, a temperaturas de preferencia elevadas, por ejemplo de 30°C a 80°C. La remoción de los grupos protectores puede tener lugar como se describe anteriormente en (a) y más adelante en las condiciones generales del proceso. La aminación reductiva de la reacción (c) de preferencia tiene lugar bajo las condiciones acostumbradas para la aminación reductiva, por ejemplo en la presencia de un agente de hidrogenación apropiado, tal como hidrógeno, en la presencia de un catalizador o de un hidruro complejo, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o ciano-borohidruro de sodio, en un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno ó 1 ,2-dicloroetano, y opcionalmente ácido carbónico, por ejemplo ácido acético, a temperaturas preferidas de entre -10°C y 50°C, por ejemplo desde 0°C hasta la temperatura ambiente. Cuando se desee, R2 como diferente de hidrógeno, se puede introducir subsecuentemente mediante su reacción con un compuesto de la Fórmula Vi l , en donde de preferencia D es -, la reacción de preferencia tiene lugar bajo las condiciones de sustitución acostumbradas, por ejemplo en el caso en donde se vaya a acoplar una fracción de arilo R2, y Z es halógeno , por ejemplo yodo, en la presencia de cobre (por ejemplo, cobre Venus), yoduro de sodio, y una base, tal como carbonato de potasio, en la presencia o de preferencia en ausencia de un solvente apropiado, por ejemplo a temperaturas elevadas en el intervalo, por ejemplo, de 150°C a 250°C, o (en especial si Z en la Fórmula VI I I es bromo) en la presencia de una base fuerte, tal como un alcoholato de metal alcalino, por ejemplo terbutilato de sodio , en la presencia de un catalizador apropiado , tal como [Pd(µ-Br)(t-Bu3P)]2, y de un solvente apropiado, por ejemplo un solvente aromático, tal como tolueno, a temperaturas preferidas de entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla, o (por ejemplo, en donde la fracción R2 es alquilo insustituido o sustituido) en la presencia de una base, tal como un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio, si es útil en la presencia de un haluro de metal alcalino, por ejemplo yoduro de sodio, en un solvente apropiado, tal como dimetilformamida , a temperaturas de preferencia elevadas, por ejemplo entre 50°C y la temperatura de reflujo de la mezcla, o en la presencia de NaN(TMS )2, en un solvente apropiado tal como tetrahidro-furano , a temperaturas preferidas de -20°C a 30°C , por ejemplo a aproximadamente 0°C, o, en donde R1 se vaya a enlazar por medio de un grupo carbonilo o sulfonilo, bajo condiciones de condensación , por ejemplo como se describen anteriormente para la reacción (a). La remoción de los grupos protectores, tanto con como sin la reacción precedente con un compuesto de la Fórmula Vil , tiene lugar, por ejemplo , como se describe en lo anterior, bajo las condiciones preferidas para la reacción (a). Estas y otras condiciones de reacción apropiadas se pueden encontrar en los ejemplos. Reacciones y Conversiones Opcionales Los compuestos de la Fórmula I , o las formas protegidas de los mismos directamente obtenidas de acuerdo con cualquiera de los procedimientos anteriores, o después de introducir nuevos grupos protectores, los cuales se incluyan subsecuentemente como materiales de inicio para las conversiones también , inclusive cuando no se mencionen de una manera específica, se pueden convertir en compuestos diferentes de la Fórmula I de acuerdo con los procedimientos conocidos, cuando esto se requiera después de remover los grupos protectores.
Cuando R2 es hidrógeno en un compuesto de la Fórmula I , éste se puede convertir en el compuesto correspondiente, en donde R2 tiene un significado diferente de hidrógeno dado para los compuestos de la Fórmula I , mediante su reacción con un compuesto de la Fórmula Vi l como se describe anteriormente, por ejemplo bajo las condiciones de reacción dadas anteriormente en la reacción correspondiente de (c). En un compuesto de la Fórmula I , en donde R es carbonilo, este carbonilo se puede reducir hasta un metileno correspondiente mediante su tratamiento con un hidruro complejo apropiado de la especificidad requerida, en especial un complejo de borano-sulfuro de dimetilo , en un solvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas de entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción , o de 140°C a 1 50°C; la remoción subsecuente del grupo protector se puede lograr como anteriormente para la reacción (a) y más adelante bajo las "condiciones generales del proceso", produciendo un compuesto correspondiente de la Fórmula I . Se puede hacer otra conversión en analogía a, o como se describe para , las conversiones dadas en los Ejemplos. Las sales de los compuestos de la Fórmula I que tienen cuando menos un grupo formador de sal , se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo , se pueden formar sales de los compuestos de la Fórmula I que tengan grupos de ácido, por ejemplo mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de los ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes, o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la Fórmula I se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Se pueden formar sales internas de los compuestos de la Fórmula I que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxi libre y un grupo amino libre, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante su tratamiento con intercambiadores de iones. Una sal de un compuesto de la Fórmula I se puede convertir de la manera acostumbrada en el compuesto libre; las sales de metales y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido , por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado . En ambos casos, se pueden utilizar intercambiadores de ¡ones adecuados. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma , por medio de métodos de separación apropiados. Las mezclas diaestereoméricas, por ejemplo, se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía , distribución con solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de uno de los compuestos de inicio, o en un compuesto de la Fórmula I mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante formación de sales con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante H PLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución , (re-)cristalización , y similares. Materiales de inicio Los materiales de inicio , incluyendo los intermediarios, para los compuestos de la Fórmula I , tales como los compuestos de las Fórmulas I I , l l l , IV, V, VI , y Vi l , se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos, o con métodos análogos a los descritos en los Ejemplos, y/o son conocidos o están comercialmente disponibles. En la siguiente descripción de los materiales de inicio y de los intermediarios y su síntesis, R1 , R2 , R4, y, z, T, W, X1 -X5, y PG tienen los significados dados anteriormente o en los Ejemplos para los materiales de inicio o intermediarios respectivos, si no se indica de otra manera directamente o por el contexto. Los grupos protectores, si no se mencionan de una manera específica , se pueden introducir y remover en los pasos apropiados, con el objeto de prevenir los grupos funcionales, cuya reacción no se desee en el paso o pasos de reacción correspondientes, empleando grupos protectores, y los métodos para su introducción y su remoción son como se describen anteriormente o más adelante, por ejemplo en las referencias mencionadas bajo "Condiciones Generales del Proceso". La persona experta en este campo podrá decidir fácilmente si y cuáles grupos protectores son útiles o requeridos.
Un compuesto de la Fórmula I I , en donde R1 1 es hidrógeno, por ejemplo, se puede preparar mediante la reducción de un compuesto de tetrahidro-piridina de la Fórmula VI I I : en donde Alk es la fracción de un alcohol , por ejemplo de metilo ó etilo, hasta el compuesto correspondiente de la Fórmula I I , en donde R1 1 es hidrógeno. La reducción puede tener lugar bajo las condiciones acostumbradas, por ejemplo: (i) con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal noble, por ejemplo en dispersión , tal como Pd sobre carbón , o con un catalizador homogéneo , tal como Pd(OAc)2, en un solvente apropiado, por ejemplo un alcohol , tal como etanol ó N-metilpirrolidona , o mezclas de dos o más de los mismos, a temperaturas preferidas en el intervalo de 0°C a 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente; (ii) en la presencia de un hidruro complejo, en especial borohidruro de sodio , y, por ejemplo, NiCI2, en un solvente apropiado, tal como un alcohol , por ejemplo a temperaturas de -30°C a 30°C; o (iii) en la presencia de un metal reductor, tal como Mg , en un solvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como metanol , a temperaturas preferidas de -20°C a 40°C, dando como resultado un compuesto de la Fórmula IX: que entonces, si se desea, bajo epimerización , de preferencia se puede hidrolizar hasta el compuesto correspondiente de la Fórmula I I , en donde el grupo carboxi y W están presentes en la configuración de R1 R2N-T-, y W en la Fórmula A dada anteriormente, se puede convertir hasta el compuesto correspondiente de la Fórmula I I , por ejemplo: (i ) en la presencia de un alcoholato de la Fórmula MeOAIk, en donde Me es de preferencia un metal alcalino, por ejemplo Na , y Alk es como se define bajo la Fórmula VI I I , en la presencia de un solvente apropiado , por ejemplo el alcohol correspondiente AlcOH , por ejemplo metanol ó etanol , para lograr la epimerización , seguida por hidrólisis con agua , por ejemplo a temperaturas elevadas de 30°C a 80°C o bajo reflujo, ó (ii ) mediante la adición de un hidróxido de metal , por ejemplo hidróxido de potasio, en la presencia de agua a temperaturas elevadas, por ejemplo de 50°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla . Por ejemplo, se puede preparar un compuesto de tetrahidropiridina de la Fórmula VI I I mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula X: en donde L es como se describe anteriormente para un compuesto de la Fórmula IV, y las otras fracciones tienen los significados descritos para un compuesto de la Fórmula VI I I , con un compuesto de la Fórmula XI : -W-Q (XI) en donde W es como se describe para un compuesto de la Fórmula I , y Q es -B(OH)2, o un grupo saliente como se define para un compuesto de la Fórmula V, bajo condiciones de reacción análogas a las descritas bajo la reacción (b) anterior. Cuando W es un anillo de la Fórmula IC, en donde Xi es oxígeno, X2 es N , y cada uno de X3 y X4 es CH , y R3 se enlaza en X4 en lugar de hacerlo en el hidrógeno , se puede preparar mediante la reacción de fenil-oxazol sustituido por 4-R3 con un compuesto de la Fórmula X dado, mediante primero hacer reaccionar el feniloxazol sustituido por 4-R3 en la presencia de una base fuerte, tal como butil-litio, seguido por tratamiento con óxido de zinc, ambos en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, a bajas temperaturas, por ejemplo de -90°C a -50°C, seguido por la adición del compuesto de la Fórmula XI I y un catalizador, en especial Pd(PPH3)4 en el mismo solvente y a temperaturas apropiadas, por ejemplo de -30°C a 30°C, obteniendo de esta manera el compuesto correspondiente de la Fórmula VI I I . Este último se puede entonces reducir y epimerizar mediante su reacción primero con magnesio en un solvente apropiado, tal como metanol , y a temperaturas apropiadas, por ejemplo de -30°C a 30°C, y luego su reacción con alcoholato de sodio en el alcohol correspondiente, tal como metanol, a temperaturas apropiadas, por ejemplo de 40°C a 80°C, y luego con (trimetil-silil )-diazometano en un solvente o mezcla de solventes apropiados , por ejemplo tolueno y/o metanol , por ejemplo a temperaturas de 0°C a 50°C. Se puede preparar un compuesto de la Fórmula VI I I , en donde W es una fracción de la Fórmula IC, en donde X es O, X2 es CH , X3 es CH , y X4 es N , y R3 se enlaza en la posición X3 en lugar de H , a partir de un compuesto de la Fórmula X dada anteriormente, mediante la reacción con trimetilsilil-acetileno (Me3-Si-C=CH) en la presencia , por ejemplo , de Cu l y una base de nitrógeno terciario, tal como trietil-amina, y un catalizador, por ejemplo Pd(PPh3)4, en un solvente apropiado, tal como dimetilformamida , y a temperaturas apropiadas, por ejemplo de 30°C a 70°C, para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula XA: el cual entonces se hace reaccionar bajo desili lación, por ejemplo con fluoruro de cesio en un solvente apropiado, tal como metanol y/o agua , a una temperatura apropiada, por ejemplo de 0°C a 50°C, seguido por la reacción del compuesto de acetileno libre (en donde, en la Fórmula XA, en lugar del grupo SiMe3, está presente un hidrógeno), con un haluro de carboxi-imidoílo de la Fórmula VA: R3-C( = NH-OH)-Hal (VA) en donde Hal es halógeno, en especial cloro, en la presencia de una base de nitrógeno, por ejemplo trietil-amina, en un solvente apropiado, por ejemplo cloruro de metileno, y a temperaturas apropiadas, por ejemplo de 0°C a 50°C; por lo tanto, se obtiene el compuesto correspondiente de la Fórmula VIII con el anillo IC como se describe. En un compuesto de la Fórmula VIII, en donde W lleva un sustituyente de nitro en una posición de R3, el nitro y el doble enlace del anillo de tetrahidro-piridina se pueden reducir para dar un grupo amino y un anillo de piperidina, respectivamente, y luego se puede convertir el amino en amino sustituido, por ejemplo mediante su reacción con un cloruro de ácido complementario bajo condiciones acostumbradas, por ejemplo en la presencia de una base de nitrógeno, tal como trietil-amina, en un solvente apropiado, por ejemplo cloruro de metileno, y a temperaturas acostumbradas, por ejemplo de 0°C a 50°C, produciendo de esta manera un compuesto correspondiente de la Fórmula IX. Los aldehidos de la Fórmula VI, por ejemplo, se pueden obtener a partir de los ácidos de la Fórmula II mediante reducción , por ejemplo reduciendo primero la función de carboxi en la presencia de un hidruro complejo apropiado, por ejemplo borano-sulfuro de dimetilo, en un solvente apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas de entre -20°C y 40°C, hasta el grupo hidroxi-metileno correspondiente, el cual entonces se oxida hasta el grupo aldeh ido, por ejemplo en la presencia de peryodinano de Dess Martin , por ejemplo en cloruro de metileno y/o agua , o de un radical libre de 2 ,2 ,6,6-tetrametil- 1 -piperidi niloxi , por ejemplo en tolueno y/o acetato de etilo, en la presencia de bromuro de potasio, agua, y carbonato ácido de potasio , a temperaturas preferidas en el intervalo de 0°C a 50°C.
Un compuesto de la Fórmula IV, por ejemplo, se puede preparar de una manera análoga a un compuesto de la Fórmula I , pero utilizando materiales de inicio (por ejemplo , correspondientes a aquéllos de la Fórmula I I ó VI) en donde, en lugar de W, esté presente la fracción : en donde los símbolos tienen los significados dados bajo un compuesto de la Fórmula IV, L se enlaza con un átomo de carbono del anillo , y el asterisco denota el punto de enlace con el resto de la molécula . Entonces los procesos pueden ser análogos a los descritos en (a) ó (c) utilizados para la síntesis de los compuestos de la Fórmula I , y los materiales de inicio pueden ser análogos a los mencionados all í como materiales de inicio, por ejemplo, se pueden utilizar los análogos de los compuestos de la Fórmula VI I I ó IX, en donde, en lugar de la fracción W, está presente una de la Fórmula IC. Las condiciones de reacción pueden ser como se describen para los otros materiales de i nicio dados anteriormente en la presente. Los materiales de inicio de la Fórmula IV, en donde L es hidroxi y los otros símbolos tienen los significados dados en la Fórmula IV, por ejemplo, se pueden preparar a parti r de los precursores en donde, en lugar del hidroxi L , está presente un hidroxi protegido, mediante la remoción del grupo protector, por ejemplo en el caso de metoxi-metilo, mediante su reacción con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un solvente apropiado , por ejemplo diclorometano , por ejemplo a temperaturas de entre 0°C y 50°C. Estos precursores se pueden preparar en analog ía a un análogo de un compuesto de la Fórmula VI I I y I I ó I , en donde, en lugar del grupo W, está presente la fracción de la Fórmula I C con hidroxi protegido en lugar de L, por ejemplo a partir de los análogos de los compuestos de la Fórmula IX, en donde, en lugar de W, está presente la fracción de la Fórmula I C con hidroxi protegido en lugar de L, en cada caso bajo condiciones análogas a aquéllas para los compuestos correspondientes, como se da en lo anterior. Los compuestos de la Fórmula l l l , en donde R2 se enlaza por medio de metileno (como parte de R2), por ejemplo, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula XI I : R2a-C HO (XII) (que se puede obtener, por ejemplo, a partir de los ácidos correspondientes o sus esteres, mediante reducción hasta un grupo hidroxi-metilo, y luego oxidación hasta el grupo -CHO, por ejemplo bajo condiciones comparables a las descritas para la síntesis de aldehidos de la Fórmula VI anterior), en donde R2a es una fracción que, junto con -CH2-, mediante la cual se enlaza en la Fórmula l l l , forma una fracción R2 correspondiente en un compuesto de la Fórmula I , bajo condiciones de aminación reductiva, por ejemplo análogas a las descritas para la reacción (c) anterior, con una amina de la Fórmula XI I I : R1 -NH2 (XIII) en donde R 1 es como se define para un compuesto de la Fórmula I . De una manera alternativa , los compuestos de la Fórmula l l l , como se describen bajo la reacción (b) anterior, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula XIV: R2-LG (XIV) en donde R2 es como se define para los compuestos de la Fórmula I , y LG es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, bajo condiciones de reacción de sustitución acostumbradas, con un compuesto de la Fórmula XI I I , como se describe anteriormente. Los compuestos de la Fórmula XIV se pueden obtener a partir de precursores en donde, en lugar de LG , está presente el hidroxi , mediante la introducción de LG , por ejemplo mediante halogenación con halo-succinimidas. Los compuestos de la Fórmula V u XI , en donde Q es -B(OH)2, por ejemplo, se pueden obtener a partir de los precursores correspondientes, en donde, en lugar de Q , está presente halógeno, por ejemplo bromo o cloro. Se pueden preparar análogos de los materiales de inicio de la Fórmula VI I I , en donde, en lugar de W, está presente la fracción de la Fórmula I C, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula X como se describe anteriormente, con un análogo de un compuesto de la Fórmula XI dada en lo anterior, en donde, en lugar de W, está presente el grupo de la Fórmula IC, bajo las condiciones dadas anteriormente, por ejemplo mediante su reacción con un alquil-metal alcalino, tal como butil-litio, en un solvente apropiado , por ejemplo tetrahidrofurano y/o hidrocarburos, tales como hexano, a bajas temperaturas, por ejemplo de -100°C a -50°C. Otros materiales de inicio, su síntesis, o métodos análogos para su síntesis, son conocidos en la técnica , están comercialmente disponibles, y/o se pueden encontrar en , o derivar de, los Ejemplos. Cond iciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o más adelante. En cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se pueden utilizar grupos protectores cuando sea apropiado o se desee, inclusive cuando esto no se mencione de una manera específica, para proteger a los grupos funcionales que no se pretenda que tomen parte en una reacción dada, y se pueden introducir y/o remover en las etapas apropiadas o deseadas. Por consiguiente, se incluyen como posibles las reacciones que comprendan el uso de grupos protectores, siempre que se describan reacciones sin mencionar específicamente la protección y/o desprotección en esta especificación . Dentro del alcance de esta descripción , solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la Fórmula I , se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo requiera de otra manera . La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y las reacciones apropiadas para su introducción y remoción , se describen , por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J . F . W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York, 1 973, en T. W. Greene y P. G . M . Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999, en "The Peptides", Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores, es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Todos los pasos de proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia aquéllas mencionadas de una manera específica, en ausencia, o por costumbre en la presente de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma de H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal , o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -1 00°C a aproximadamente 1 90°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 1 50°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión , y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquéllos solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular incl uyen los mencionados de una manera específica , o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, ó éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos l íquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol , etanol , o 1 - ó 2-propanol , nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetilformamida ó dimetil-acetamida , bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina ó N-metil-pirrolid in-2-ona , anh ídridos de ácido carboxílico, tales como anh ídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anh ídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciciohexano , hexano, o isopentano, o mezclas de los mismos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o en la división . La invención se refiere también a las formas del proceso en donde se utiliza un compuesto que se pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso como material de inicio , y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de inicio bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal , o se prod uce un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente invención , de preferencia se utilizan los materiales de inicio que den como resultado los compuestos de la Fórmula I descritos como preferidos. Se da una preferencia especial a las condiciones de reacción que sean idénticas o análogas a las mencionadas en los Ejemplos. Uso Farmacéutico. Preparaciones Farmacéuticas v Métodos Como se describe anteriormente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la actividad de renina, y por lo tanto, se pueden emplear para el tratamiento de hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía después de infarto, síndrome de coronaria inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o deterioro cognoscitivo adicional, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad, y trastornos cognoscitivos, y similares. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, con el fin de inhibir la actividad de la renina, y para el tratamiento de condiciones asociadas con una actividad (especialmente inapropiada) de la renina. Estas condiciones incluyen hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía después de infarto, síndrome de coronaria inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o deterioro cognoscitivo adicional, enfermedad de Alzheimer, demencia, estado de ansiedad, y trastornos cognoscitivos, y similares. Por consiguiente, los compuestos farmacológicamente activos de la invención se pueden emplear en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de los mismos, en conjunto o en mezcla con excipientes o portadores adecuados ya sea para aplicación enteral o parenteral. Se prefieren las tabletas y las cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea d ) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica , o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables de preferencia son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución , sales para regular la presión osmótica, y/o amortiguadores del pH . En adición , también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla , granulación , o recubrimiento, respectivamente , y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento , de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un veh ículo. Los portadores convenientes incluyen solventes farmacológica-mente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped . De una manera característica , los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado , y medios para asegurar el dispositivo a la piel . De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente para el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad de la renina, de preferencia hipertensión , ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia card íaca congestiva , hi pertrofia card íaca, fibrosis card íaca , cardiomiopatía después de infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica , enfermedad crónica del riñon , fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía , enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada , glaucoma , crecimiento vascular anormal , y/o hiperaldosteronismo y/o deterioros cognoscitivos adicionales, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, así como los métodos para su uso . Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I como se define en la presente, ya sea solo o en una combinación con otro agente terapéutico , por ejemplo cada uno en una dosis terapéuticamente efectiva como se reporta en la técnica. Estos agentes terapéuticos incluyen: a) agentes antidiabéticos, tales como insulina, derivados de insulina, y miméticos; secretagogos de insulina, tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo Glipizida, gliburida, y Amarilo; ligandos del receptor de sulfonil-urea insulinotrópicos, tales como meglitinidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida; ligandos del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR); inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; GSK3 inhibidores de GSK3 (quinasa-3 de sintasa de glicógeno), tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, y NN-57-05445; ligandos RXR, tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de la fosforilasa A de glicógeno, tales como BAY R3401; biguanidas, tales como met-formina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido-1 tipo glucagon), análogos de GLP-1, tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; e inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa IV), tales como LAF-237; b) agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de la reductasa de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA), por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, y rivastatina; inhibidores de sintasa de escualeno; ligandos FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico, y aspirina; c) agentes contra la obesidad, tales como orlistato; y d) agentes anti-hipertensivos, por ejemplo diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida, y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril, y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato, y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, y valsarían, en particular valsartan; bloqueadores del receptor adrenérgico-ß, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propanolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina, y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina, y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de la sintasa de aldosterona. Otros compuestos anti-diabéticos específicos son descritos por Patel Mona en Expert Opin Invest Drugs, 2003, 12(4), 623-633, en las Figuras 1 a 7, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea, antes, durante, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado por la misma o por la misma vía de administración o por una diferente, o juntos en la misma formulación farmacéutica . La estructura de los agentes terapéuticos identificados por números de código , nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck I ndex", o de las bases de datos, por ejemplo Patents I nternational (por ejemplo, I MS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención , solo o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad , o agentes antihipertensivos, más preferiblemente a partir de anti-diabéticos, agentes anti-hipertensivos, o agentes hipolipidémicos, como se describen anteriormente. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas como se describen en lo anterior, para utilizarse como un medicamento .
La presente invención se refiere además al uso de composiciones farmacéuticas o combinaciones como se describen anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones mediadas por una actividad (especialmente inapropiada) de la renina, de preferencia hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía después de infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, y/o hiperaldosteronismo y/o deterioros cognoscitivos adicionales, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad, y trastornos cognoscitivos, y similares. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un compuesto de la Fórmula I para utilizarse como un medicamento, al uso de un compuesto de la Fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de condiciones mediadas por una actividad (especialmente inapropiada) de la renina, y a una composición farmacéutica para utilizarse en condiciones mediadas por una actividad (especialmente inapropiada) de la renina, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o material de vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La presente invención proporciona además un método para la prevención y/o el tratamiento de condiciones mediadas por una actividad (especialmente inapropiada) de la renina, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que necesite dicho tratamiento. Una dosificación unitaria para un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, puede contener entre aproximadamente 1 miligramo y 1,000 miligramos, convenientemente entre aproximadamente 5 y 600 miligramos del ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto activo depende de la especie de animal de sangre caliente (en especial un mamífero, más especialmente un ser humano), del peso corporal, de la edad, y de la condición individual, de la forma de administración, y del compuesto involucrado. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona una combinación terapéutica, por ejemplo un estuche, un estuche de partes, por ejemplo para utilizarse en cualquier método definido en la presente, el cual comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse de una manera concomitante o en secuencia con cuando menos una composición farmacéutica que comprenda cuando menos otro agente terapéutico , de preferencia seleccionado a partir de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad , o agentes anti-hipertensivos. El estuche terapéutico puede comprender instrucciones para su administración . De una manera similar, la presente invención proporciona un estuche de partes que comprende: (i ) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la invención; y (ii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado a partir de un antidiabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad , un agente anti-hipertensivo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii ). De la misma manera, la presente invención proporciona un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración , por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia , de una cantidad terapéutica-mente efectiva de un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco de preferencia un anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad , o un agente anti-hipertensivo, por ejemplo como se indica anteriormente. De preferencia , se administra un compuesto de la invención a un mam ífero que lo necesite. De una manera preferible, se utiliza un compuesto de la invención para el tratamiento de una enfermedad que responda a la modulación de la actividad (especialmente inapropiada) de la renina . Preferiblemente, la condición asociada con la actividad (especialmente inapropiada) de la renina se selecciona a partir de hipertensión , ateroesclerosis, síndrome coronario inestable , insuficiencia card íaca congestiva , hipertrofia card íaca, fibrosis card íaca , cardiomiopatía después de infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica , enfermedad crónica del riñon , fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada , glaucoma, crecimiento vascular anormal , y/o hiperaldosteronismo, y/o deterioros cognoscitivos adicionales, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad , y trastornos cognoscitivos. Finalmente, la presente invención proporciona un método o uso, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula I en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad , o u n agente anti-hi pertensivo .
Por último, la presente invención proporciona un método o uso, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula I en la forma de una composición farmacéutica como se describe en la presente. Las propiedades anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo, empleando convenientemente mam íferos, por ejemplo ratones, ratas, conejos, perros, monos, u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Estos compuestos se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo de preferencia soluciones acuosas, e in vivo, ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo como una suspensión o en una solución acuosa . El nivel de concentración in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10~3 molar y 10~1 0 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede estar en el intervalo, dependiendo de la vía de administración , de entre aproximadamente 0.001 y 500 miligramos/kilogramo , de preferencia de entre aproximadamente 0.1 y 1 00 miligramos/ kilogramo. Como se describió anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibidoras de enzimas. En particular, la inhiben la acción de la enzima renina natural . La renina pasa desde los riñones hacia la sangre, en donde efectúa la disociación del angiotensinógeno, liberando el decapéptido angiotensina I , que luego se disocia en los pulmones, los riñones, y otros órganos, para formar el octapéptico angiotensina I I . El octapéptido aumenta la presión sanguínea tanto directamente mediante vasoconstricción arterial , como indirectamente mediante la liberación desde las glándulas adrenales de la hormona de retención de iones de sodio, aldosterona, acompañado esto por un aumento en el volumen de fluido extracelular, cuyo aumento se puede atribuir a la acción de la angiotensina I I . Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina conducen a una reducción en la formación de angiotensina I , y en consecuencia, se produce una cantidad más pequeña de angiotensina I I . La concentración reducida de esta hormona peptídica activa es una causa di recta del efecto hipotensivo de los inhibidores de renina. La acción de los inhibidores de renina se puede demostrar, entre otras cosas, experimentalmente, por medio de pruebas in vitro, midiéndose la reducción en la formación de la angiotensina I en diferentes sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto con sustrato de renina sintético o natural ). Se pueden emplear, entre otras cosas, las siguientes pruebas in vitro: Se incuba la renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino, y purificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 7.5 nM , con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente, en amortiguador de Tris-HCl 0.1 M , pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M , EDTA 0.5 mM , y CHAPS al 0.05 por ciento. Se agrega el sustrato de péptido sintético Arg-Glu(EDANS)-l le-His-Pro-Phe-His-leu-Val-lle_His_Thr-Lys( DABCYL)-Arg9 hasta una concentración final de 2 µM , y se registra el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 350 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 500 nanómetros, en un espectro-fluorímetro de microplaca . Los valores Cl50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (Transferencia de Energ ía con Resonancia de Fluorescencia , FRET, ensayo). Los compuestos de la Fórmula I , en este ensayo, de preferencia pueden mostrar valores Cl50 en el intervalo de 1 nM a 5 µM . De una manera alternativa , la renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino y purificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 0.5 nM , se i ncuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C, en amortiguador de TrisHCl 0.1 M , pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M , EDTA 0.5 mM , y CHAPS al 0.05 por ciento . Se agrega el sustrato de péptido sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-leu-Val- Me_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 hasta una concentración final de 4 µM , y se registra el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 340 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 485 nanómetros, en un espectro-fluorímetro de microplaca . Los valores Cl50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (Transferencia de Energía con Resonancia de Fluorescencia, FRET, ensayo). Los compuestos de la Fórmula I, en este ensayo, de preferencia pueden mostrar valores Cl50 en el intervalo de 1 nM a 5 µM. En otro ensayo, se incuba plasma humano salpicado con renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino, y purificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 0.8 nM, con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C, en Tris/HCl 0.1 M, pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM, y CHAPS al 0.025 por ciento (peso/ volumen). Se agrega el sustrato de péptido sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] hasta una concentración final de 2.5 µM. La reacción enzimática se detiene mediante la adición de un exceso de un inhibidor de bloqueo. El producto de la reacción se separa mediante electroforesis capilar, y se cuantifica mediante medición espectrofotométrica a una longitud de onda de 505 nanómetros. Los valores Cl50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la Fórmula I, en este ensayo, de preferencia pueden mostrar valores Cl50 en el intervalo de 1 nM a 5 µM. En otro ensayo, se incuba la renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino, y purificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 0.8 nM, con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C, en Tris/HCl 0.1 M, pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.5 M, EDTA 0.05 mM, y CHAPS al 0.025 por ciento (peso/volumen). Se agrega el sustrato de péptido sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] hasta una concentración final de 2.5 µM. La reacción enzimática se detiene mediante la adición de un exceso de un inhibidor de bloqueo. El producto de la reacción se separa mediante electroforesis capilar, y se cuantifica mediante medición espectrofotométrica a una longitud de onda de 505 nanómetros. Los valores Cl50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la Fórmula I, en este ensayo, de preferencia muestran valores Cl50 en el intervalo de 1 nM a 5 µM. En los animales deficientes en sal, los inhibidores de renina provocan una reducción en la presión sanguínea. La renina humana puede diferir de la renina de otras especies. Con el objeto de probar los inhibidores de la renina humana, se pueden utilizar primates, por ejemplo titíes (Callithrix jacchus), debido a que la renina humana y la renina de primate son sustancialmente homologas en la región enzimáticamente activa. Entre otras, se pueden utilizar las siguientes pruebas in vivo. Los compuestos se pueden probar in vivo en primates, como se describe en la literatura (ver, por ejemplo, Schnell CR. y colaboradores, Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets, Am. J. Physiol. 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993:1509-1516; ó Schnell CR. y colaboradores, Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Memorias del quinto simposio de FELASA: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance: Abreviaturas Ac Acetilo. ac. Acuoso. Boc Terbutoxi-carbonilo. Salmuera Solución saturada de cloruro de sodio. Celite Marca comercial registrada de Celite Corp., para auxiliar de filtro basado en sílice. conc. Concentrado. DCM Diclorometano. DEAD Azodicarboxilato de dietilo. DIBAL Hidruro de di-isobutil-aluminio. dppf 1 ,1-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno. DIEA N,N-di-isopropil-etilamina. DMF N,N-dimetil-formamida. DMSO Sulfóxido de dimetilo.
DMT-MM Cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)- 4-metil-morfolinio. EDC Clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3- etil-carbodi-imida. EM-EP Espectrometría de masas por electro pulverización. Et Etilo. EtOAc Acetato de etilo. h Hora(s). HMPA Hexametil-fosforamida. HOAt 1-h id roxi-7-aza benzotriazol. CLAP Cromatografía de líquidos a alta presión. HyFlo Auxiliar de filtración basado en tierra diatomácea. iPr Isopropilo. LAH Hidruro de litio y aluminio. LDA Di-isopropil-amida de litio. mCPBA Ácido 3-cloroperbenzoico. Me Metilo. min Minuto(s). ml Mililitro(s). MOMCl Cloruro de metoxi-metilo. EM Espectrometría de masas. MsCI Cloruro de metil-sulfonilo. nBuLi n-butil-litio. 1 6 n-Hex Hexilo normal. NaOMe Metoxilato de sodio. NMP 1-metil-2-pirrolidinona. RMN Resonancia magnética nuclear. Ph Fenilo. TA Temperatura ambiente. TBTU Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)- N,N,N',N' -tetra meti I-amonio. TFA Ácido trifluoroacético. T Tff2OO Anhídrido trifluoro-metansulfónico. THF Tetrahidrofurano. TEM Trimetil-sililo. TEMOTf Trimetil-silil-éster del ácido trifluorometansulfónico. W WbSüCüD = EDC. AÍRet Tiempo de retención en CLAP en minutos, determinado mediante la condición-A de CLAP. lÍRet Tiempo de retención en CLAP en minutos, determinado mediante la condición-B de CLAP. Síntesis Se lleva a cabo la cromatografía por evaporación instantánea utilizando gel de sílice (Merck; 40-63 mieras). Para la cromatografía de capa delgada, se utilizan placas de gel de sílice previamente recubiertas (Merck 60 F254; Merck KgaA, Darmstadt, Alemania). Las mediciones de 1H-RMN se llevan a cabo en un espectrómetro Varian Gemini 400 ó en un Bruker DRX 500 ó en un Bruker DXR 400, utilizando tetrametil-silano como el estándar interno. Los cambios químicos (d) se expresan en partes por millón bajando por el campo desde tetrametil-silano. Los espectros de masas por electropulverización se obtienen con un Fisons Instruments VG Platform II. Se utilizan solventes y productos químicos comercialmente disponibles para las síntesis.
Condición-A de CLAP Columna: CombiScreen ODS-AM, 50 x 4.6 milímetros. Velocidad de flujo: 2.0 mililitros/minuto. Fase móvil: A) ácido trifluoroacético/agua (0.1/100, volumen/volumen), B) ácido trifluoro- acético/-acetonitrilo (0.1/100, volumen/- volumen). Gradiente: Gradiente lineal desde el 5 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 5 minutos, y luego el 100 por ciento de B en 2 minutos. Detección: Ultravioleta a 254 nanómetros. Condición-B de CLAP Columna: Prontosil 120-3-C18-H 3.0 µm, 53 x 4.0 milímetros. Velocidad de flujo: 1.5 mililitros/minuto. Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético/agua (0.1/100, volumen/volumen), B) ácido trifluoro- acético/acetonitrilo (0.1/100, volumen/volumen). Gradiente: Gradiente lineal desde el 5 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 5 minutos, y luego el 100 por ciento de B en 2 minutos. Detección: Ultravioleta a 214 nanómetros.
Condición-C de CLAP Columna: ACQUITY UPLCMRBEH C18 1.7 µm, 50 x 2.1 milímetros. Velocidad de flujo: 0.5 mililitros/minuto. Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético/agua (0.1/100, volumen/volumen), B) ácido trifluoro- acético/acetonitrilo (0.1/100, volumen/volumen).
Gradiente: Gradiente lineal desde el 5 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 2 minutos, y luego el 100 por ciento de B en 1 minuto. Detección: Ultravioleta a 254 nanómetros.
Condición-D de CLAP Columna: ACQUITY UPLCMRBEH C18 1.7 µm, 50 x 2.1 milímetros. Velocidad de flujo: 0.5 mililitros/minuto.
Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético/agua (0.1/100, volumen/volumen), B) ácido trifluoro- acético/acetonitrilo (0.1/100, volumen/volumen).
Gradiente: Gradiente lineal desde el 5 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 5.5 minutos, y luego el 100 por ciento de B en 1.5 minutos. Detección: Ultravioleta a 254 nanómetros. Las condiciones A, B, C, y D de la CLAP se pueden identificar por los prefijos en subíndice de los valores TRet dados en los Ejemplos. Por ejemplo, B en BtRet =-•• Min, significa la condición-B en el caso de la CLAP. En los siguientes esquemas de reacción, las fracciones tales como Rz tienen de preferencia los significados correspondientes a los Ejemplos. Esquema de Reacción General-1 Esquema de Reacción General-2 Esquema de Reacción General-3 WTß Los Intermediarios INT1, INT2, INT3, INT4, INT5 se obtienen como una mezcla racémica, o la resolución óptica del INT3 utilizando una amina quiral apropiada (tal como cinconidina, cinconina, quinina o quinidina) proporciona el INT3 enantiomérico puro correspondiente. Y el producto final INT6 se puede separar en los enantiómeros puros mediante técnicas comunes como cromatografía quiral. Ejemplo 1 Una mezcla del Intermediario 1.1 (54 miligramos, 0.108 milimoles) y una solución de 2-propanol 5-6M en HCl (2 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se liofiliza a partir de dioxano, para dar un sólido blanco; EM-EP: M = 399; CLAP: BtReí = 5.21 min. Intermediario 1.1 El Intermediario 1.2 (50 miligramos, 131 micro-moles) y TBTU (51 miligramos, 159 micromoles) se disuelven en DMA (1 mililitro), se agrega DIEA (54 microlitros, 316 micromoles), y la mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agrega N-metil-fenetil-amina (25 microlitros, 169 micromoles), y se continúa la agitación durante 50 minutos. Se agrega EtOAc, y la capa orgánica se lava con NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, HCl 0.5 M acuoso y salmuera, se seca sobre Na2SO4, y se evapora al vacío. La cromatografía por evaporación del residuo (SiO2, hexano/ acetato de etilo) proporciona el Intermediario 1.1 como un aceite; EM-EP: M + H = 499; CLAP: BtRßt = 7.69 min.
Intermediario 1.2 Una solución del Intermediario 1.3 (540 miligramos, 1.32 milimoles) y NaOEt a aproximadamente el 20 por ciento en EtOH (2.5 mililitros, 6.47 milimoles) en THF/EtOH (1:1, 50 mililitros), se agita a 60°C durante 3.5 horas. Se agrega H2O (0.470 mililitros), y se continúa la agitación a 60°C durante 15 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se suspende en EtOAc. La capa orgánica se lava con HCl 0.5 M y salmuera, se seca sobre Na2SO4, y el solvente se remueve al vacío para dar el Intermediario 1.2 como un aceite color café claro; EM-EP: M + H = 382; CLAP: BÍRet = 6.49 min.
Intermediario 1.3 Una mezcla del Intermediario 1.4 (900 miligramos, 2.21 milimoles) y Pd(OAc)2 (75 miligramos, 0.334 milimoles) en NMP/EtOH (4:1, 50 mililitros), se agita bajo una atmósfera de H2 (1 bar). Se agrega en porciones más Pd(OAc)2 (150 miligramos, 0.668 milimoles) durante la reacción. Después de 161 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de HyFlo, y el solvente se remueve al vacío. La cromatografía por evaporación instantánea del residuo (SiO2, hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermediario 1.3 como un aceite amarillo; EM-EP: M + H = 410; CLAP: BtReí = 7.65 min. Intermediario 1.4 Una mezcla de 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-trifluoro-metan-sulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico (2.12 gramos, 4.46 milimoles) (ver, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 2004/002957, o la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2003/216441), ácido 3-bifenil-borónico (0.9 gramos, 4.54 milimoles), K2CO3 (1.11 gramos, 8.03 milimoles), y Pd(PPh3)4 (258 miligramos, 0.223 milimoles) en dioxano (30 mililitros), se agita bajo N2 a 80°C durante 15 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se seca (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 1.4 como un aceite amarillo; EM-EP: M + H = 408; CLAP: BÍRet = 7.77 min. Ejemplo 2 El Ejemplo 2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 2.1 (64 miligramos, 0.11 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. Sólido blanco; EM-EP: M + H = 480; CLAP: BtRet = 2.54 min. Intermediario 2.1 Una mezcla del Intermediario 2.2 (404 miligramos, 0.69 milimoles), ácido 3-piridil-borónico (85 miligramos, 0.69 milimoles), K3PO4 (221 miligramos, 1.04 milimoles), y Pd(PPh3)4 (80 miligramos, 0.07 milimoles), H2O (0.2 mili-litros) en dioxano (7 mililitros), se pone a reflujo bajo N2 durante 3 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 2.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 580; CLAP: AtReí = 3.82 min. Intermediario 2.2 A una mezcla del Intermediario 2.3 (454 miligramos, 1.07 milimoles) y 1-bromo-metil-2,3-dicloro-benceno (585 miligramos, 2.44 milimoles) en tetrahidrofurano (4 mili-litros), se le agrega una solución en tetrahidrofurano 1 M de NaN(TEM)2 (2.20 mililitros, 2.20 milimoles) bajo N2 a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, y de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 2.2, como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 583; CLAP: ARTÍ = 5.77 min. Intermediario 2.3 Una mezcla del Intermediario 2.4 (845 miligramos, 2.20 milimoles), ciclopropil-amina (0.38 mililitros, 5.48 mili-moles), EDC (632 miligramos, 3.30 milimoles), y HOAt (299 miligramos, 2.20 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (11 mililitros), se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 2.3 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 423; CLAP: AtRßí = 3.98 min.
Intermediario 2.4 A una solución del Intermediario 2.5 (1.33 gramos, 3.35 milimoles) y NiCI2»6H2O (954 miligramos, 4.01 milimoles) en MeOH (18 mililitros), se le agrega NaBH4 (506 miligramos, 13.4 milimoles) a -10°C bajo N2. Después de agitar durante 2 horas, se agrega H2O, y la mezcla de reacción se extrae con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan (MgSO4). Concentración bajo presión reducida. Una solución del residuo resultante (1.32 gramos, 3.31 milimoles) y NaOMe (0.77 mililitros, solución en MeOH al 25 por ciento en peso, 3.31 milimoles), en MeOH (18 mililitros), se pone a reflujo bajo N2 durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega H2O, y la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida produce un aceite, el cual entonces se disuelve en dioxano (4 mililitros) y KOH 8 N (2 mililitros), y se pone a reflujo bajo N2 durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se ajusta a un pH ligeramente ácido mediante la adición lenta de KHS04 1 N, y la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 2.4 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 384; CLAP: AtRe( = 4.05 min.
Intermediario 2.5 Una mezcla de 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-t rifl uo ro-me ta n -sulf o niloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1, 3-d i carboxílico (20.5 gramos, 52.7 milimoles) (ver, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 2004/002957, o la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2003/216441), ácido 3-bromo-fenil-borónico (12.7 gramos, 63.2 milimoles), K3PO4 (13.4 gramos, 63.2 milimoles), y Pd(PPh3)4 (3.0 gramos, 2.60 milimoles) en dioxano (270 mili-litros), se agita bajo N2 a 50°C durante 4 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 2.5 como un material blanco amorfo; EM-EP: M = 396; CLAP: AtRe, = 4.82 min. Ejemplo 3 El Ejemplo 3 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 3.1 (212 miligramos, 0.32 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. Sólido blanco; EM-EP: M + H = 569; CLAP: AtRef = 3.73 min. Intermediario 3.1 Una mezcla del Intermediario 3.2 (175 miligramos, 0.34 milimoles), 1 -bromo-metil-3,5-dimetoxi-benceno (93 mili-gramos, 0.40 milimoles) y K2CO3 (112 miligramos, 0.81 mili-moles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se agita bajo N2 a 60°C durante 3 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía en columna por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 3.1 como un sólido blanco; EM-EP: M + H = 669; CLAP: AtRef = 5.79 min. Intermediario 3.2 Una mezcla del Intermediario 3.3 (634 miligramos, 1.13 milimoles) y TFA (2 mililitros) en diclorometano (4 mili-litros), se agita bajo N2 a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para dar el producto crudo. Después, una mezcla del producto crudo, Et3N (0.47 mililitros, 3.39 milimoles), y (Boc)2O (295 miligramos, 1.35 milimoles) en diclorometano (4 mililitros), se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de agregar KHSO acuoso, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, dan el Intermediario 3.2 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 519; CLAP: AtReí = 4.74 min. Intermediario 3.3 El Intermediario 3.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 3.4 (2.17 gramos, 5.36 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 563; CLAP: AtReí = 5.40 min. Intermediario 3.4 El Intermediario 3.4 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 3.5 (2.20 gramos, 5.97 mili-moles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 405; CLAP: AtRe/ = 3.62 min. Intermediario 3.5 El Intermediario 3.5 se sintetiza mediante 1 ,4-reducción, epimerización e hidrólisis del Intermediario 3.6 (2.56 gramos, 6.78 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 366; CLAP: AtRe( = 3.73 min. Intermediario 3.6 El Intermediario 3.6 se sintetiza mediante la condensación de 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-trifluoro-metan-sulfoniloxi-5,6-dihi ro-2H-piridin-1 ,3-di-carboxílico (5.35 gramos, 13.7 milimoles) y ácido 3-metoxi-metoxi-fenil-borónico (3.75 gramos, 20.6 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.5. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 378; CLAP: AtRe( = 4.37 min. Ejemplo 4 El Ejemplo 4 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 4.1 (110 miligramos, 0.29 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. Sólido blanco; EM-EP: M + H = 523; CLAP: AtRe, = 3.32 min. Intermediario 4.1 El Intermediario 4.2 (110 miligramos, 0.29 mili-moles), EDC (83 miligramos, 0.44 milimoles) y HOAt (47 mili-gramos, 0.35 milimoles), se disuelven en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro) bajo N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agrega el Intermediario 4.5 (90 miligramos, 0.35 milimoles), y se agita a 50°C durante 14 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 4.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 623; CLAP: AtR?. = 5.37 min. Intermediario 4.2 A una solución del Intermediario 4.3 (1.06 gramos, 2.68 milimoles) en dioxano (4 mililitros), se agrega KOH 8 N (2 mililitros). Después de poner a reflujo durante 14 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se ajusta a un pH ligeramente ácido mediante la adición lenta de KHSO4 1 N, y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 4.2 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 382; CLAP: AtRef = 4.40 min. Intermediario 4.3 A una solución del Intermediario 4.4 (209.0 miligramos, 0.53 milimoles) en MeOH (5.3 mililitros), se le agrega Mg (103.3 miligramos, 4.24 milimoles) a 0°C bajo N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se diluye con EtOAc. La mezcla de reacción se lava con NH CI acuoso saturado y salmuera, y se seca (MgSO4). Sigue la concentración bajo presión reducida. El residuo y NaOMe (0.25 mililitros, solución en MeOH al 25 por ciento en peso, 1.16 milimoles), se disuelven en MeOH. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 4.3 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 396; CLAP: AtReí = 5.07 min. Intermediario 4.4 El Intermediario 4.4 se sintetiza mediante la condensación de 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-trifluoro-metan-sulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1, 3-d i-ca rbox ílico (14.0 gramos, 36.0 milimoles) y ácido 3-bifenil-borónico (11.9 gramos, 43.0 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.5. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 394; CLAP: AtR?, = 5.12 min.
I ntermed iario 4.5 Una mezcla del Intermediario 4.6 (500 miligramos, 2.3 milimoles), ciclo-propil-amina ( 1 57 miligramos, 2.75 mili-moles) y NaBH(OAc)3 (731 miligramos, 3.45 milimoles) en diclorometano ( 1 0 mililitros) y MeOH (5 mililitros), se agita bajo N2 a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 9 horas, la mezcla de reacción se apaga con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera , y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida , y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 4.5 como un aceite color café; EM-EP: M + H = 260 ; CLAP: AtReí = 2.38 min . Intermediario 4.6 Una mezcla del I ntermediario 4.7 (700 miligramos, 3.1 8 milimoles) y MnO2 (7 gramos, exceso) en tolueno (30 mililitros), se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 1 2 horas. Después de la filtración y de remover el M nO2, el filtrado se concentra bajo presión reducida y se pasa por cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para dar el I ntermediario 4.6 como u n aceite incoloro ; EM-E P : M + H = 21 9; CLAP : AtRe, = 3.52 mi n . Intermed iario 4.7 A una solución de LAH ( 1 90 miligramos, 5.0 mili-moles) en tetrahidrofurano ( 10 mililitros), se le agrega una solución del I ntermediario 4.8 ( 1 .05 gramos, 3.4 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros) bajo N2 a 0°C, y luego la mezcla se agita a 0°C durante 2 horas. Después de agitar durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente, la mezcla se enfría a 0°C y se diluye con tetrahidrofurano, y se agrega Na2SO4 • 1 0H2O. La fase de tetrahidrofurano se concentra bajo presión reducida después de la filtración a través de un coj ín de Celite, para dar el Intermediario 4.7 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 221 ; CLAP: AtRß( = 2.73 min. Intermediario 4.8 A una mezcla de ácido indazol-3-carboxílico (2 gramos, 1 3.7 milimoles), y 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (5 gramos, 20.6 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (1 5 mililitros), se le agrega NaH (1 .12 gramos, 28 milimoles) bajo N2 a 0°C. Después de agitar a 50°C durante 12 horas, se agrega H2O a la mezcla de reacción, así como HCl acuoso concentrado, y la mezcla se extrae con EtOAc.
Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, dan el Intermediario 4.8 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 307; CLAP: AtR?, = 3.65 min. Los siguientes Ejemplos enlistados en la Tabla 1 se sintetizan de una manera análoga a la preparación de los Ejemplos 1 a 4. Siempre que no estén comercialmente disponibles, la síntesis de los intermediarios para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 5 a 74 se describe después de la Tabla 1 . 25 25 Intermediario 5.1 El Intermediario 5.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (50.4 miligramos, 0.132 milimoles) y (2-cloro-bencil)-ciclopropil-amina (31.3 mili-gramos, 0.172 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro; CLAP: BtRet = 8.28 minutos. Intermediario 6.1 El Intermediario 6.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (51.7 miligramos, 0.136 milimoles) y el Intermediario 6.2 (52.8 miligramos, 0.27 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Resina incolora; CLAP: RtRet = 8.26 minutos y 8.42 minutos (diaesterómeros); EM (LC/EM): [M + H]+ = 559.5/561.5. Intermediario 6.2 El Intermediario 6.2 se sintetiza mediante la reacción de 2-cloroacetofenona (5.00 gramos, 32.3 milimoles) y ciclopropilamina (2.22 gramos, 38.8 milimoles) en metanol (25 mililitros) y ácido acético (0.5 mililitros) a temperatura ambiente durante la noche, seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (1.46 gramos, 38.8 milimoles) a 0°C y agitación subsecuente de la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Generalmente el procesamiento acuoso y la purificación por evaporación instantánea sobre gel de sílice (5:1 hexano/acetato de etilo como eluyente) da el compuesto del título. Liquido incoloro. EM (LC/EM): [M]+ = 196.0/198.0. Intermediario 7.1 El Intermediario 7.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (53.2 miligramos, 0.139 milimoles) y ciclopropil-(2,3-dicloro-bencil)-amina (37.2 miligramos, 0.172 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Resina incolora; CLAP: BtRet = 8.60 minutos. Intermediario 8.1 El Intermediario 8.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (51.0 miligramos, 0.134 milimoles) y ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)-amina (30 mili-gramos, 0.171 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Resina incolora; (LC/EM): [M + H]+ = 539.6; CLAP: BtRet = 8.19 minutos. Intermediario 9.1 El Intermediario 9.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (50.8 miligramos, 0.133 milimoles) y el Intermediario 9.2 (33.3 miligramos, 0.174 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Resina incolora; EM (LC/EM): [M + H]+ = 555.6; CLAP: BtRßt = 7.84 minutos. Intermediario 9.2 El Intermediario 9.2 se sintetiza mediante la reacción del Intermediario 9.3 (470 miligramos, 2.29 milimoles), disuelto en tetrahidrofurano (5.0 mililitros), con complejo de borano - sulfuro de dimetilo (6.87 mililitros (13.7 milimoles) de una solución 2M en tetrahidrofurano) a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, seguido por la adición de metanol (10 mililitros) y HCl acuoso concentrado (10 mililitros) y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de NaOH 4M, se concentró y de manera subsecuente se extrajo con cloruro de metileno. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (95:5 cloruro de metileno/metanol como eluyente). Aceite incoloro. EM (LC/EM): [M + H]+ = 192.2. Intermediario 9.3 El Intermediario 9.3 se prepara mediante la condensación del ácido 3-metoxi-2-metil-benzoico (500 miligramos, 3.01 milimoles) en ciclopropilamina (172 miligramos, 3.01 milimoles), se disuelve en tetrahidrofurano (10.0 mililitros), en la presencia de 1 -hidroxibenzotriazol (462 miligramos, 3.01 milimoles) y diciclo-hexilcarbodi-imida (652 miligramos, 3.16 milimoles) durante 1 hora a 0°C y 1 hora a temperatura ambiente, seguido en general por el procesamiento extractivo. Sólido blanco; EM (LC/EM): [M + H]+ = 206.2. Intermediario 10.1 El Intermediario 10.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (52.3 miligramos, 0.137 milimoles) y el Intermediario 10.2 (33.6 miligramos, 0.172 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Resina incolora; EM (LC/EM): [M + H]+ = 559.6/561.7; CLAP: BtRet = 8.48 minutos. Intermediario 10.2 El Intermediario 10.2 se prepara mediante la aminación reductiva de 2-cloro-benzaldehído (5.00 gramos, 35.6 milimoles), se disuelve en metanol (25 mililitros), en la presencia de ciclo-butil-amina (3.04 gramos, 42.7 milimoles) y borohidruro de sodio (16.1 gramos, 42.7 milimoles), de manera similar al método descrito para el Intermediario 6.2. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (5:1 hexano/acetato de etilo como eluyente). Líquido incoloro. (LC/EM): [M + H]+ = 196.1/198.1. Intermediario 11.1 El Intermediario 11.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (52.2 miligramos, 0.137 milimoles) y 2,2-difenil-etilamina (32.8 miligramos, 0.166 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Resina incolora; EM (LC/EM): [M + H]+ = 561.6; CLAP: BtRe = 7.70 minutos. Intermediario 12.1 El Intermediario 12.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (51.0 miligramos, 0.134 milimoles) y 3-metil-2-fenil-butil-amina (31.9 miligramos, 0.195 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Resina incolora; EM (LC/EM): [M + H]+ = 527.6; CLAP: BtRe, = 7.84 minutos. Intermediario 13.1 El Intermediario 13.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 13.2 (165 miligramos, 0.32 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 629; CLAP: AtRe. = 5.57 minutos. Intermediario 13.2 El Intermediario 13.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 13.3 (940 miligramos, 1.99 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 511; CLAP: AtRe = 4.30 minutos. Intermediario 13.3 .
El Intermediario 13.3 se sintetiza mediante la 1 ,4-reducción, epimerización e hidrólisis del Intermediario 13.4 (1.54 gramos, 3.18 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.4. Material amorfo incoloro; EM-EP: M + H = 472; CLAP: AtRet = 4.37 minutos.
Intermediario 13.4 El Intermediario 13.4 se sintetiza mediante la condensación "•o de 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-trifluoro-metan- sulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico (5.84 gramos, 15 milimoles), y ácido 3-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-fenil-borónico (6.5 gramos, 22 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.5. Aceite incoloro; EM-EP: M-lBu 15 = 428; CLAP: AtRet = 4.95 minutos. Intermediario 14.1 25 El Intermediario 14.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 13.2 (161 miligramos, 0.32 milimoles) y el Intermediario 14.2 (122 miligramos, 0.42 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 719; CLAP AtRet = 5.32 minutos. Intermediario 14.2 Una mezcla del Intermediario 14.3 (11.1 gramos, 49.0 milimoles), PPh3 (21.9 gramos, 83.5 milimoles), y NBS (13.2 gramos, 74.2 milimoles) en diclorometano (170 mililitros) se agita bajo N2 a temperatura ambiente. Después de agitar durante 14 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 14.2 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 291; CLAP: AtRet = 4.09 minutos.
Intermediario 14.3 Una mezcla del Intermediario 14.4 (5 gramos, 19.7 milimoles) y LAH (528 miligramos, 20 milimoles) en tetrahidrofurano ( 1 1 0 mililitros) se agitó bajo N2 a 0°C durante 3 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera , y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el I ntermediario 14.3 como un aceite incoloro; EM-E P: M + H = 227 ; CLAP: AtRet = 2.85 minutos.
Intermediario 14.4 A una mezcla de metil-éster del ácido 3-metoxi-5-hidroxi-benzoico (23.2 gramos, 127 milimoles), 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (40.7 gramos, 167 milimoles), y Kl (2.23 gramos, 1 3.4 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (350 mililitros), se le agrega K2CO3 (53.1 gramos, 384 milimoles) bajo N2. Después de agitar a 60°C durante 1 7 horas, la mezcla de reacción se complementa con H2O y se extrae con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el I ntermediario 14.4 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 255, CLAP: AtRet = 3.80 minutos.
Intermediario 15.1 El Intermediario 15.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 15.2 (205.3 miligramos, 0.38 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 540; CLAP: AtRet = 3.70 minutos. Intermediario 15.2 El Intermediario 15.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 2.3 (403.0 miligramos, 0.95 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M+ = 541; CLAP: AtRet = 5.52 minutos. Intermediario 16.1 El Intermediario 16.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 15.2 (498.4 miligramos, 0.92 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 540; CLAP: AtRet = 3.67 minutos.
Intermediario 17.1 El Intermediario 17.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 15.2 (113.0 miligramos, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 555; CLAP: AtRet = 4.97 minutos.
Intermediario 18.1 El Intermediario 18.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 15.2 (112.9 miligramos, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 555; CLAP: AtRet = 4.90 minutos. Intermediario 19.1 El Intermediario 19.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 19.2 (185 miligramos, 0.44 milimoles), y el Intermediario 19.3 (191 miligramos, 0.66 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 629; CLAP: AtRet = 5.30 minutos.
Intermediario 19.2 El Intermediario 19.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (350 miligramos, 0.52 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 421; CLAP: AtRet = 4.40 minutos.
Intermediario 20.1 El Intermediario 2 ediante la condensación del Intermediario 19.2 (138.6 miligramos, 0.33 milimoles), y el Intermediario 20.2 (114.5 miligramos, 0.40 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 6.29; CLAP: AtRet = 5.17 minutos. Intermediario 20.2 El Intermediario 20.2 se sintetiza mediante la brominación del Intermediario 20.3 (740 miligramos, 3.27 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 14.2. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 288; CLAP: AtRet = 3.79 minutos. Intermediario 20.3 El Intermediario 20.3 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 20.4 (824 miligramos, 3.3 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 14.3. Polvo blanco; CLAP: AtRet = 2.52 minutos; Rf = 0.21 (EtOAc:n-Hex = 1:1). Intermediario 20.4 El Intermediario 20.4 se sintetiza mediante la alquilación del metil-éster del ácido 3-(hidroximetil)-5-metoxi-benzoico (1.85 gramos, 9.4 milimoles) (ver, por ejemplo, Synthetic Communications, 2001, 31, 1921-1926), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 14.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 255; CLAP: AtRe, = 3.44 minutos. Intermediario 21.1 El Intermediario 21.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 19.2 (203.0 miligramos, 0.48 milimoles), y el Intermediario 21.2 (158.5 miligramos, 0.58 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.2. Material amorfo incoloro; EM-EP: M + H = 613; CLAP: AtRet = 5.68 minutos. Intermediario 21.2 El Intermediario 21.2 se sintetiza mediante la brominación del Intermediario 21.3 (2.1 gramos, 10.0 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 14.2. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 273; CLAP: AtRet = 4.43 minutos. Intermediario 21.3 A una mezcla del Intermediario 21.4 (5.18 gramos, 20.4 milimoles), cloruro de trimetil-amonio (50 miligramos), y Et3N (3.4 mililitros, 24.4 milimoles) en diclorometano (100 mililitros), se le agrega cloruro de p-toluen-sulfonilo (4.27 gramos, 22.4 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 50 minutos, la mezcla de reacción se completa con H2O, y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida da el producto crudo. Después, una solución de este producto crudo en tetrahidrofurano ( 100 mililitros) se trata con LAH (2.27 gramos, 59.8 milimoles) a 0°C durante 2 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 21 .3 como un material blanco amorfo; EM-EP: M = 21 1 ; CLAP : AtRet = 3.04 minutos . Intermediario 21.4 A una mezcla del I ntermediario 21 .5 (5.75 gramos, 20.4 milimoles) y Et3N (3.7 mililitros, 26.5 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros), se le agrega etil-éster del ácido clorofórmico (2.5 mililitros, 26.5 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla de reacción se filtra para remover la sal inorgánica, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Una solución de este producto crudo en MeOH (50 mililitros) se trata con NaBH4 (exceso) a 0°C durante 20 minutos. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el I ntermediario 21 .4 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + Na = 283; CLAP: AtRe, = 3.92 minutos. I ntermed i ario 21 .5 Una mezcla del Intermediario 21 .6 (9.0 gramos, 31 .9 milimoles) y KOH (1 .61 gramos, 29.7 milimoles) en tetrahidrofurano ( 100 mililitros) y MeOH (30 mililitros) se pone a reflujo bajo N2 durante 3.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se ajusta a un pH débilmente ácido mediante la adición lenta de HCl concentrado , y la mezcla se extrae con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 21 .5 como un Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 269; CLAP : AtRet = 3.1 5 minutos. Intermediario 21.6 Una mezcla de dimetil-éster del ácido 5-hidroxi-isoftálico (7.02 gramos, 33.4 milimoles), 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (8.16 gramos, 33.4 milimoles, Kl (6.1 gramos, 36.7 milimoles), y K2CO3 (5.1 gramos, 36.7 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (100 mililitros) se agita bajo N2 a 70°C durante 5 horas. Después de agregar H2O, se extrae la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 21.6 como un sólido blanco; EM-EP: M + H; CLAP: AtRet = 3.90 minutos.
Intermediario 22.1 El Intermediario 22.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (330 miligramos, 0.49 milimoles), y el Intermediario 22.2 (252 miligramos, 0.98 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 622; CLAP: AtRet = 5.64 minutos.
Intermediario 22.2 Una mezcla del Intermediario 22.3 (780 miligramos, 3.6 milimoles), ciclopropil-amina (410 miligramos, 7.2 milimoles), AcOH (0.5 mililitros), y NaBH(OAc)3 (1.1 gramos, 5.4 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros) y MeOH (1 mililitro) se agita bajo N2 a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se apaga con NaHCO3 acuoso saturado y se extrae con N.N-dimetil-formamida. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 22.2 como un aceite amarillo; EM-EP: M + H = 202; CLAP: AtRet = 2.67 minutos. Intermediario 22.3 A una mezcla de indol-3-carboxaldehído (1.0 gramos, 6.9 milimoles), 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (2.1 gramos, 9.0 milimoles, y Kl (1.1 gramos, 7.0 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros), se le agrega NaH (320 miligramos, 7.5 milimoles) bajo N2 a 0°C. Después de agitar a 50°C durante 4 horas, la mezcla de reacción se completa con H2O y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 22.3 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 218, CLAP: AtRet = 3.18 minutos. Intermediario 23.1 El Intermediario 2 .1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 23.2 (193 miligramos, 0.41 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 629; CLAP: AtRet = 5.57 minutos. Intermediario 23.2 El Intermediario 23.2 se sintetiza mediante la 1,4 reducción, epimerización e hidrólisis del Intermediario 23.3 (830 miligramos, 1.71 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.4/4.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 472; CLAP: AtRet = 4.47 minutos. Intermediario 23.3 El Intermediario 23.3 diante el acoplamiento del 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-trifluoro-metan-sulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1, 3-d ica rbox ílico (3.89 gramos, 10 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.4. Aceite incoloro; Rf = 0.30 (AcOEt:n-Hex = 1:4); 1H RMN (CDCI3) p 1.52 (s, 9H), 2.53 (brs, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.61- 3.64 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 4.27 (brs, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.12 (t, 1H), 6.18 (d, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.22 (brs, 1H), 7.37 (d, 2H).
Intermediario 24.1 El Intermediario 24.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 24.2 (203.1 miligramos, 0.43 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 630; CLAP: AtRe = 5.50 minutos. Intermediario 24.2 El Intermediario 24.2 se sintetiza mediante la 1,4 reducción, epimerización e hidrólisis del Intermediario 24.3 (1.40 gramos, 2.89 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.4/4.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 473; CLAP: AtRet = 4.32 minutos. Intermediario 24.3 El Intermediario 24.3 se sintetiza mediante la condensación del 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-trifluoro-metan- sulfo nil oxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1 ,3-d ¡carboxílico (238 miligramos, 0.61 milimoles), y el Intermediario 24.4 (177 miligramos, 0.61 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.4. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 485; CLAP: AtRet = 4.85 minutos.
Intermediario 24.4 Una mezcla del Intermediario 24.5 (1.04 gramos, 3.2 milimoles), y solución de hexano 1.6M de nBuLi (2.4 mililitros, 3.85 milimoles) en tetrahidrofurano (16 mililitros) se agita bajo N2 a -78°C. Después de agitar a -78°C durante 1 hora, se agrega (¡PrO)3B (0.9 mililitros, 3.85 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se ajusta a un pH débilmente ácido mediante la adición lenta de HCl 2N, y después se extrae la mezcla con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 24.4 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 290; CLAP: AtRe = 2.75 minutos.
Intermediario 24.5 Una mezcla de 2,6-dibromo-piridina (2.06 gramos, 8.7 milimoles), alcohol de 3,5-dimetoxi-bencilo (1.39 gramos, 8.26 milimoles) y NaH (383 miligramos, 9.57 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (35 mililitros) se agita bajo N2 a 0°C durante 2.5 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 24.5 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 326; CLAP: AtRet = 4.65 minutos. Intermediario 25.1 El Intermediario 25.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 25.2 (332.5 miligramos, 0.65 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 2.2. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 721; CLAP: AtRet = 5.30 minutos. Intermediario 25.2 El Intermediario 25.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 24.2 (307.6 miligramos, 0.65 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 2.3. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 512; CLAP: AtRet = 4.40 minutos. Intermediario 26.1 El Intermediario 26.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.2 (262 miligramos, 0.55 milimoles), y 2,6-dimetoxi-4-piridin-metanol (111 miligramos, 0.66 milimoles) (ver, por ejemplo, Journal of Heterocyclic Chemistry 1974, 11, 251-3), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 3.1.
Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 630; CLAP: AtRe» = 5.62 minutos. Intermediario 26.2 El Intermediario 26.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.3 (3.0 gramos, 9.33 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 479; CLAP: AtRet = 4.49 minutos. Intermediario 26.3 El Intermediario 26.3 se sintetiza mediante hidrogenación, epimerización e hidrólisis del Intermediario 26.4 (9.64 gramos, 28.9 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.3/4.4. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 322; CLAP: AtRet = 3.38 minutos. Intermediario 26.4 El Intermediario 26.4 se sintetiza mediante la condensación del 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 4-trifluoro-metan-sulfonilo?¡-5,6-dihidro-2H-piridin-1 ,3-dicarboxílico (14.1 gramos, 36.3 milimoles), y el ácido 3-hidroxi-fenil-borónico (6.0 gramos, 43.5 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 2.5. Aceite incoloro; EM-EP; M+H-'Bu = 278; CLAP: AtRet = 3.76 minutos. Intermediario 27.1 El Intermediario 27.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.2 (200 miligramos, 0.42 milimoles), y 2,6-dietoxi-4-piridin-metanol (130 miligramos, 0.63 milimoles), echo de una manera análoga al método conocido (ver, por ejemplo, Journal of Heterocyclic Chemestry 1974, 11 , 251 -3), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 3.1 . Material blanco amorfo; EM-EP; M+H = 658; CLAP: AtRet = 5.99 minutos. I nte rmed iario 28.1 El Intermediario 28.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.2 (100 miligramos, 0.21 milimoles). y 2-cloro-6-metoxi-4-piridin-metanol (54 miligramos, 0.31 milimoles) (ver, por ejemplo, Org. Lett. 2000, 2, 3421-3423), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 3.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M+ = 634; CLAP: AtRet = 5.70 minutos. Intermediario 29.1 El Intermediario 29.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 29.2 (180 miligramos, 0.44 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 569; CLAP: AtRet = 5.57 minutos. Intermediario 29.2 El Intermediario 29.2 se sintetiza mediante la 1 ,4-reducción, epimerización e hidrólisis del Intermediario 29.3 (1.15 miligramos, 2.71 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.4/4.3. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 412; CLAP: AtRet = 4.50 minutos. Intermediario 29.3 El Intermediario 25.1 se sintetiza mediante la condensación del 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-trifluoro-metan-sulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1, 3-d i carboxílico (1.15 gramos, 2.89 milimoles), y boronato (980 miligramos, 3.16 milimoles) producido a partir del Intermediario 29.4, de una manera análoga de la preparación del Intermediario 2.5. Aceite incoloro; EM-EP; M-87 = 336; CLAP: AtRet = 4.43 minutos. Intermediario 29.4 Una mezcla de 3-metoxi-5-fenil-fenol (848 miligramos, 4.23 milimoles) (ver, por ejemplo, Tetrahedron Lett 1991, 32, 3441-3444), Tf2O (0.76 mililitros, 4.65 milimoles) y DIEA (0.87 mililitros, 5.08 milimoles) en diclorometano (20 mililitros) se agita a 0°C durante 3.5 horas. Después de agregar solución de NaHCO3 saturada, la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 29.4 como un material incoloro amorfo; EM-EP: M + H = 333; CLAP: AtRet = 5.12 minutos. Intermediario 30.1 ? El Intermediario 30.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (104 miligramos, 0.27 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M+ = 539; CLAP: AtRet = 5.07 minutos. Intermediario 31.1 El Intermediario 31.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.2 (202 miligramos, 0.42 milimoles) y 2- metoxi-5-piridin-metanol (88.0 miligramos, 0.50 milimoles) (ver, por ejemplo, Tetrahedron. 1992, 48, 1457-1464), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 3.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 600; CLAP: AtRet = 4.97 minutos. Intermediario 32.1 El Intermediario 32.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.2 (215 miligramos, 0.45 milimoles), y 2-metoxi-4-piridin-metanol (94.0 miligramos, 0.54 milimoles) (ver, por ejemplo, J. Org. Chem. 1989, 54, 5580-5585), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 3.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 600; CLAP: AtRet = 4.72 minutos. Intermediario 33.1 El Intermediario 33.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (224 miligramos, 0.59 milimoles), y el Intermediario 33.2 (198 miligramos, 0.77 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 636; CLAP: AtRet = 5.24 minutos. Intermediario 33.2 El Intermediario 33.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.3 (1.00 gramos, 4.30 milimoles), y ciclopropil-amina (370 miligramos, 6.50 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.5. Aceite incoloro; EM-EP; M + H = 273; CLAP: AtRet = 2.77 minutos. Intermediario 33.3 Una mezcla de indol-3-carbaldehído (1.00 gramos, 7.00 milimoles), Et3N (3.10 mililitros, 20.0 milimoles), y cloruro de 3-metoxipropionilo (1.00 gramos, 8.00 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) y diclorometano (3 mililitros) se agita a 0°C durante 2 horas. Después de agregar solución NaHCO3 saturada, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 33.3 como un sólido blanco; EM-EP: M + H = 232; CLAP: AtRet = 3.51 minutos. Intermediario 34.1 El Intermediario 34.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (144 miligramos, 0.38 milimoles), y el Intermediario 34.2 (110 miligramos, 0.38 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 650; CLAP: AtRet = 5.39 minutos. Intermediario 34.2 El Intermediario 34.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 34.3 (820 miligramos, 3.34 milimoles), y ciclopropil-amina (387 miligramos, 6.80 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.5. Aceite incoloro; EM-EP; M + H = 246; CLAP: AtRet = 2.42 minutos. Intermediario 34.3 El Intermediario 34.3 se sintetiza mediante la condensación de indol-3-carbaldehido (650 miligramos, 4.5 milimoles), y cloruro de 4-metoxi-butanoilo (929 miligramos, 6.80 milimoles) (ver, por ejemplo, Canadian Journal of Chemestry 1982, 60, 2295-312, o Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4559337), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 33.3. Aceite incoloro; Rf = 0.30 (EtOAc:n-Hex = 1:1), 1H RMN (CDCI3), p: 2.10-2.18 (2H, m), 3.13 (2H, t), 3.36 (3H, s), 3.53 (2H, t), 7.39-7.47 (2H, m), 8.12 (1H, t), 8.28 (1H, d), 8.44 (1H, d), 10.13 (1H, s). Intermediario 35.1 El Intermediario 35.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (200 miligramos, 0.52 milimoles), y el Intermediario 35.2 (184 miligramos, 0.67 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.2. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 640; CLAP: AtRet = 5.43 minutos. Intermediario 35.2 El Intermediario 35.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 35.3 (640 miligramos, 2.70 milimoles) y ciclopropil-amina (308 miligramos, 5.40 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.5. Aceite incoloro; EM-EP; M + H = 277; CLAP: AtRet = 2.57 minutos. Intermediario 35.3 El Intermediario 35.3 se sintetiza mediante la condensación de 5-fluoro-indol-3-carbaldehído (500 miligramos, 3.10 milimoles), y 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (973 miligramos, 3.90 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.8. Aceite amarillo; EM-EP; M + H = 236; CLAP: AtRet = 3.22 minutos. Intermediario 36.1 El Intermediario 36.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.2 (184 miligramos, 0.38 milimoles) y 2-dimetil-amino-5-piridin-metanol (117 miligramos, 0.76 milimoles) (ver, por ejemplo, la Solicitud Internacional Número WO 2003053912), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 3.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 613; CLAP: AtRet = 3.84 minutos.
Intermediario 37.1 Una mezcla del Intermediario 1.2 (244 miligramos, 0.64 milimoles), el Intermediario 37.2 (240 miligramos, 0.96 milimoles) y DMT-MM (213 miligramos, 0.77 milimoles) en EtOH (5 mililitros) se agitó bajo N2 a 60°C durante 2 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 37.1 como un polvo amarillo; EM-EP: M + H = 614; CLAP: AtRet = 4.65 minutos.
Intermediario 37.2 Una mezcla del Intermediario 37.3 (630 miligramos, 2.25 milimoles), y 2-hidrato de cloruro de estaño(ll) (1.53 gramos, 6.8 milimoles) en EtOH (10 mililitros) se agitó bajo N2 a reflujo durante 3.5 horas. Después de agregar solución de KOH 8N, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 37.2 como un aceite amarillo; EM-EP: M + H = 251; CLAP: AtRet = 1 82 minutos. Intermediario 37.3 El Intermediario 37.3 se sintetiza mediante la alquilación de 6-nitro-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona (388 miligramos, 2.00 milimoles) y cloro-acetato de etilo (234 microlitros, 2.2 milimoles), echo de una manera análoga al método conocido (ver, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemestry 1998, 33, 957-967, o la Patente Europea Número EP 432893). Aceite amarillo; EM-EP; M + H = 281; CLAP: AtRet = 3.23 minutos.
Intermediario 38.1 El Intermediario 38.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (257 miligramos, 0.68 milimoles), y el Intermediario 38.2 (251 miligramos, 0.95 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 37.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 600; CLAP: AtRet = 4.57 minutos.
Intermediario 38.2 El Intermediario 38.2 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 38.3 (266 miligramos, 1.00 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 37.2. Aceite color café; EM-EP; M + H = 237; CLAP: AtRet = 1-78 minutos. Intermediario 38.3 El Intermediario 38.3 se sintetiza mediante la alquilacíón de 6-nitro-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona (582 miligramos, 3.00 milimoles), y 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (1.1 miligramos, 4.50 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.7. Aceite color café; EM-EP; M + H = 267; CLAP: AtRet = 3.18 minutos. Intermediario 39.1 El Intermediario 39.1 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 38.1 (200 miligramos, 0.33 milimoles), y Etl (35.6 microlitros, 0.45 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.8. Polvo blanco; EM-EP; M + H = 628; CLAP: AtRet = 4.90 minutos. Intermediario 40.1 El Intermediario 40.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (136 miligramos, 0.36 milimoles), y el Intermediario 40.2 (118 miligramos, 0.43 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 636; CLAP: AtRet = 5.25 minutos. Intermediario 40.2 El Intermediario 40.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 40.3 (500 miligramos, 2.16 milimoles), y ciclopropil-amina (232 microlitros, 3.24 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.5. Aceite incoloro; EM-EP; M + H = 273; CLAP: AtRet = 2.45 minutos. Intermediario 40.3 El Intermediario 40.3 se sintetiza mediante la condensación de indol-3-carbaldehído (1.00 gramos, 6.90 milimoles), y bromoacetato de etilo (920 microlitros, 8.30 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 37.3. Aceite incoloro; EM-EP; M + H = 232; CLAP: AtRet = 3.09 minutos. Intermediario 41.1 El Intermediario 41.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 41.2 (80 miligramos, 0.22 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.1. Aceite incoloro; Rf = 0.54 (EtOAc:n-Hex = 2:3), 1H RMN (CDCI3), p: 0.65-0.92 (4H, m), 1.50 (9H, s), 1.93-2.01 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.60-2.67 (1H, m), 2.80-3.07 (2H, m), 3.60-3.69 (1H, m), 3.80 (1H, dt), 4.17-4.51 (3H, m), 4.53-4.89 (1H, m), 6.34 (1H, s), 6.47 (1H, d), 6.65 (1H, t), 6.36 (1H,s), 7.42-7.47 (3H,m), 7.74- 7.80 (2H,m). Intermediario 41.2 El Intermediario 41.2 se sintetiza mediante la 1 ,4-reducción, epimerización e hidrólisis del Intermediario 41.3 (150 miligramos, 0.39 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.4/4.3. Material blanco amorfo; Rf = 0.13 (EtOAc:n-Hex = 2:3), 1H RMN (CDCI3), D: 1.49 (9H, s), 1.74 (1H, dq), 2.08 (1H, dq), 2.87-3.20 (2H, m), 3.48 (1H, dt), 4.09-4.20 (2H, m), 4.25-4.45 (1H, drs), 6.38 (1H, s), 7.39-7.45 (3H, m), 7.72-7.30 (2H, m). Intermediario 41.3 Una mezcla del Intermediario 41.4 (300 miligramos, 1.13 milimoles), cloruro de fenilcarboximidoilo (211 miligramos, 1.36 milimoles), y NEt3 (0.24 mililitros, 1.70 milimoles) en diclorometano (15 mililitros) se agitan bajo N2 a temperatura ambiente durante 10 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4), se concentran bajo presión reducida y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para dar el Intermediario 41.3 como un sólido amarillo; EM-EP: M + H = 385; CLAP: AtRet = 4.67 minutos. Intermediario 41.4 Una mezcla del Intermediario 41.5 (400 miligramos, 1.19 milimoles), y CsF (432 miligramos, 2.84 milimoles) en MeOH (10 mililitros) se agitan bajo N2 a temperatura ambiente durante 10 horas. Después de evaporar el residuo se agregan H2O y diclorometano. La mezcla se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4), se concentran bajo presión reducida y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para dar el Intermediario 41.4 como un sólido blanco; EM-EP: M + H-'Bu = 210; CLAP: AtRet = 4.00 minutos. Intermediario 41.5 Una mezcla de 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-trifluoro-me tan. sulfo niloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1, 3-d i carboxílico (600 miligramos, 1.54 milimoles), (trimetil-silil)-acetileno (0.66 mililitros, 4.62 milimoles), Cul (30.0 miligramos, 0.15 milimoles), NEt3 (1.08 mililitros, 7.72 milimoles) y Pd(PPh3)4 (54.0 miligramos, 0.08 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros) se agitan bajo N2 a 60°C durante 2.5 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4), se concentran bajo presión reducida y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para dar el Intermediario 41.5 como un material blanco amorfo; Rf = 0.65 (EtOAc:n-Hex = 1:4), 1H RMN (CDCI3), D: 0.22 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.96-2.01 (2H, m), 3.02 (2H, t), 3.34 (3H, s), 3.78 (2H, brs). Intermediario 42.1 El Intermediario 42.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (206 miligramos, 0.29 milimoles), y el ácido 4-hidroxi-bencen-borónico (60.0 miligramos, 0.44 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 638; CLAP: AtRet = 4.67 minutos. Intermediario 42.2 El Intermediario 42.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 42.3 (164 miligramos, 0.29 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 29.4. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 694; CLAP: AtRet = 5.34 minutos. Intermediario 42.3 El Intermediario 42.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.3 (508 miligramos, 1.58 milimoles), y el Intermediario 22.2 (490 miligramos, 1.90 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 562; CLAP: AtRet = 4.35 minutos. Intermediario 43.1 El Intermediario 43.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 23.2 (64.5 miligramos, 0.14 milimoles), y el Intermediario 22.2 (42.4 miligramos, 0.16 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 712; CLAP: AtRet = 5.34 minutos. Intermediario 44.1 El Intermediario 44.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (200 miligramos, 0.52 milimoles), y el Intermediario 44.2 (184 miligramos, 0.67 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; EM-EP; M + H = 640; CLAP: AtRet = 5.47 minutos.
Intermediario 44.2 El Intermediario 44.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 44.3 (1.20 gramos, 5.10 milimoles), y ciclopropil-amina (581 miligramos, 10.2 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.5. Aceite amarillo; EM-EP; M-H = 275; CLAP: AtRet = 2.57 minutos.
Intermediario 44.3 El Intermediario 44.3 se sintetiza mediante la condensación de 6-fluoro-indol-3-carbaldehído (1.00 gramos, 7.40 milimoles), y 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (2.30 gramos, 9.60 milimoles), de una manera análoga de la preparación del Intermediario 4.8. Aceite amarillo; EM-EP; M + H = 236; CLAP: AtRet = 3.27 minutos.
I ntermed iario 45.1 A una solución del I ntermediario 45.2 (207 miligramos, 0.35 milimoles), y piridina (1 18 miligramos, 1 .5 milimoles) en diclorometano (3 mililitros) se le agrega anhídrido acético ( 102 miligramos, 1 .00 milimoles) bajo N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de agua helada . La mezcla resultante se extrae con diclorometano, y los extractos orgánicos se lavan con salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO ), se filtra , y se concentra al vacío. Después de la concentración , el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 45.1 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 635; CLAP: AtRet = 4.54 minutos. Intermediario 45.2 A una solución del Intermediario 45.3 (275 miligramos, 0.38 milimoles) en EtOH (5 mililitros) se le agregó hidrato de hidrazina (95 miligramos, 1.90 milimoles) bajo N2. Después de agitar a 60°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de agua helada. La mezcla resultante se extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra al vacío. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 45.2 como aceite incoloro; EM-EP; M + H =593; CLAP: AtRet = 3.90 minutos.
Intermediario 45.3 El Intermediario 45.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (457 miligramos, 1.20 milimoles), y el Intermediario 45.4 (540 miligramos, 1.50 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 723; CLAP: At et = 5.37 minutos.
Intermediario 45.4 El Intermediario 45.4 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 45.5 (0.80 gramos, 2.50 milimoles), y ciclopropil-amina (716 miligramos, 12.5 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 360; CLAP: AtRet = 2.75 minutos. Intermediario 45.5 A una solución del Intermediario 45.6 (1.70 gramos, 6.70 milimoles) en N,N-dimetil-formam¡da (5 mililitros) se le agregó ftalimida de potasio (1.40 gramos, 7.40 milimoles) bajo N2 a 0°C. Después de agitar a 60°C durante 16 horas, la mezcla de reacción se apaga con agua helada. La mezcla resultante se extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra al vacío. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 45.5 como un sólido blanco; EM-EP: M + H = 319; CLAP: AtRet = 3.32 minutos. Intermediario 45.6 El Intermediario 45.6 se sintetiza mediante la condensación de indol-3-carbaldehído (2.00 gramos, 13.8 milimoles), y 1,2-dibromoetano (12.9 gramos, 69.0 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.8. Aceite rojo; EM-EP: M + H = 252; CLAP: AtRet = 3.22 minutos.
Intermediario 46.1 El Intermediario 46.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (200 miligramos, 0.52 milimoles), y el Intermediario 46.2 (184 miligramos, 0.67 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 640; CLAP: AtRet = 5.57 minutos.
Intermediario 46.2 El Intermediario 46.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 46.3 (1.50 gramos, 6.40 milimoles), y ciclopropilamina (730 miligramos, 12.8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 277; CLAP: AtRet = 2.57 minutos.
Intermediario 46.3 El Intermediario 46.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 46.4 (1.20 gramos, 7.4 milimoles), y 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (2.30 gramos, 9.60 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.8. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 236; CLAP: AtRet = 3.17 minutos.
Intermediario 46.4 A una solución de 4-fluoro-indol (1.00 gramos, 7.40 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros) se le agregó PCI3 (1.0 mililitros, 11.0 milimoles) bajo N2 a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se apaga con agua helada, y se neutraliza mediante solución de NaOH 1N. La mezcla resultante se extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra al vacío. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 46.4 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 164; CLAP: AtRe = 2.57 minutos. Intermediario 47.1 El Intermediario 47.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 29.2 (177 miligramos, 0.43 milimoles), y el Intermediario 22.2 (222 miligramos, 0.86 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 652; CLAP: AtRet = 5.37 minutos. Intermediario 48.1 El Intermediario 48.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 48.2 (105 miligramos, 0.26 milimoles), y el Intermediario 22.2 (123 miligramos, 0.47 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 638; CLAP: AtRet = 5.02 minutos. Intermediario 48.2 El Intermediario 48.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 48.3 (197 miligramos, 0.48 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H-'Bu = 342; CLAP: AtRet = 3.80 minutos. Intermediario 48.3 El Intermediario 48.3 se sintetiza mediante la desprotección y protección del Intermediario 48.4 (203 miligramos, 0.45 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 3.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H-'Bu = 356; CLAP: AtRet = 4.25 minutos.
Intermediario 48.4 El Intermediario 48.4 se sintetiza mediante la 1 ,4-reducción, epimerización e hidrólisis del Intermediario 48.5 (412 miligramos, 0.90 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H-'Bu = 400; CLAP: AtRet = 5.07 minutos. Intermediario 48.5 El Intermediario 48.5 se sintetiza mediante la condensación del 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-trifluoro-metan-sulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1 , 3-d i carbox ílico (1.62 gramos, 4.2 milimoles), y el Intermediario 48.6 (1.69 gramos, 5.0 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.5. Aceite incoloro; 1H RMN (CDCI3) p: 1.51 (s, 9H), 2.55 (br s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 4.26 (br s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H). Rf = 0.16 (EtOAc:n-Hex = 1:5). Intermediario 48.6 Una mezcla de 5-fenil-resorcinol (3.57 gramos, 19.1 milimoles) (ver, por ejemplo, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1978), (3), 118), MOMCl (1.22 mililitros, 21.1 milimoles), y DIEA (3.61 mililitros, 21.1 milimoles) en diclorometano (100 mililitros) se agita a 0°C durante 30 minutos. Después de agregar solución de NaHCO3 saturada, la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da éter de mono-MOM como un aceite amarillo. Una mezcla del mono-éter (1.73 gramos, 7.5 milimoles), Tf2O (1.35 mililitros, 8.25 milimoles), y DIEA (1.67 mililitros, 9.75 milimoles) en diclorometano (30 mililitros) se agita a 0°C durante 30 minutos. Después de agregar solución de NaHCO3 saturada, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida da el mono-triflato crudo como un aceite amarillo. El producto crudo se utiliza sin mayor purificación. La mezcla de este producto crudo, bis-(pinacolato)-diboro (2.87 gramos, 11.3 milimoles), KOAc (2.94 gramos, 30 milimoles), y Pd(PPh3)4 (866 miligramos, 0.75 milimoles), en N,N-dimetil-formamida (30 mililitros) se agita bajo N2 a 110°C. Después de agitar durante 8 horas, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición lenta de H2O, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 48.6 como un aceite amarillo; EM-EP: M + H = 341; CLAP: tRe = 4.09 minutos.
Intermediario 49.1 El Intermediario 49.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 48.2 (72.0 miligramos, 0.18 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 555; CLAP: AtRe, = 4.77 minutos.
Intermediario 50.1 El Intermediario 50.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (100 miligramos, 0.26 milimoles), y el Intermediario 50.2 (78.0 miligramos, 0.31 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 613; CLAP: AtRet = 5.57 minutos. Intermediario 50.2 A una solución del Intermediario 50.3 (500 miligramos, 2.55 milimoles) en diclorometano (10 mililitros) y EtOAc (5 mililitros) se le agregó PDC (1.90 gramos, 5.10 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se filtra a través de cojín de gel de sílice. La mezcla resultante se extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra al vacío. Después de la concentración, el aldehido crudo se utiliza sin mayor purificación. El Intermediario 50.2 se sintetiza mediante la condensación del aldehido crudo de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 250; CLAP: AtRe = 2.43 minutos. Intermediario 50.3 El Intermediario 50.3 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 50.4 (2.20 gramos, 7.40 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.7. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 211; CLAP: AtRet = 2.90 minutos. Intermediario 50.4 El Intermediario 50.4 se sintetiza mediante la alquilación del ácido 2-hidroxi-fenil-acético (2.00 gramos, 13.0 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.8. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 297; CLAP: AtRet = 3.63 minutos. Intermediario 51.1 El Intermediario 51.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.2 (100 miligramos, 0.21 milimoles), y 2-dimetil-amino-4-piridinmetanol (38 miligramos, 0.25 milimoles) (ver, por ejemplo, la Solicitud Internacional Número WO9722596), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 3.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 613; CLAP: AtRet = 3.84 minutos. Intermediario 52.1 El Intermediario 52.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 13.3 (188 miligramos, 0.40 milimoles), y el Intermediario 22.2 (155 miligramos, 0.60 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 712; CLAP: AtRe = 5.45 minutos.
Intermediario 53.1 El Intermediario 53.1 se sintetiza mediante la condensación, 4-fenil-1-(1 ,1-dimetil-etil)-éster del ácido 1 ,3-piperidin-dicarboxílico (267 miligramos, 0.87 milimoles), la cual se hace mediante el método conocido (ver, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemestry Letters (2003), 13(24), 4431-4435), y el Intermediario 22.2 (271 miligramos, 1.50 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 546; CLAP: AtRet = 4. 99 minutos. Intermediario 54.1 El Intermediario 54.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (230 miligramos, 0.33 milimoles), y el ácido 4-fluoro-bencen-borónico (93 miligramos, 0.66 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 640; CLAP: AtRet = 5.45 minutos. Intermediario 55.1 El Intermediario 55.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (233 miligramos, 0.34 milimoles), y el ácido 3-fluoro-bencen-borónico (94 miligramos, 0.67 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 640; CLAP: AtRet = 5.47 minutos. Intermediario 56.1 El Intermediario 56.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (255 miligramos, 0.37 milimoles), y el ácido 2-fluoro-bencen-borónico (103 miligramos, 0.74 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 640; CLAP: AtRet = 5.45 minutos. Intermediario 57.1 El Intermediario 57.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (244 miligramos, 0.59 milimoles), y el Intermediario 57.2 (211 miligramos, 0.78 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 640; CLAP: AtRet = 5.60 minutos. Intermediario 57.2 El Intermediario 57.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 57.3 (900 miligramos, 3.80 milimoles), y ciclopropil-amina (433 miligramos, 7.60 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Aceite amarillo; EM-EP: M-H = 275; CLAP: AtRet = 2.67 minutos.
Intermediario 57.3 El Intermediario 57.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 57.4 (1.2 gramos, 7.40 milimoles), y 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (2.30 gramos, 9.60 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.8. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 236; CLAP: AtRet = 3.37 minutos. Intermediario 57.4 El Intermediario 57.4 se sintetiza mediante la formilación de 7-fluoro-indol (1.00 gramos, 7.40 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 46.4. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 164; CLAP: AtRet = 2.62 minutos.
Intermediario 58.1 El Intermediario 58.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 58.2 (204 miligramos, 0.29 milimoles), y el ácido 4-hidroxi-bencen-borónico (60.0 miligramos, 0.44 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 645; CLAP: AtRet = 4.53 minutos. Intermediario 58.2 El Intermediario 58.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 58.3 (480 miligramos, 0.84 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 29.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 701; CLAP: AtRet = 5.15 minutos. Intermediario 58.3 El Intermediario 58.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.3 (521 miligramos, 1.62 milimoles), y el Intermediario 58.4 (559 miligramos, 2.11 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 569; CLAP: AtRet = 4.20 minutos. Intermediario 58.4 El Intermediario 58.4 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 58.5 (2.5 gramos, 11.1 milimoles), y ciclopropilamina (855 miligramos, 15.0 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 266; CLAP: AtRet = 2.48 minutos. Intermediario 58.5 El Intermediario 58.5 se sintetiza mediante la oxidación del Intermediario 14.3 (4.20 gramos, 18.6 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.6. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 225; CLAP: AtRet = 3.59 minutos. Intermediario 59.1 Una mezcla del compuesto del Intermediario 59.2 (15 miligramos, 0.03 milimoles), p-ansidina (5 miligramos, 0.04 milimoles), DMT-MM (13 miligramos, 0.045 milimoles), y Et3N (0.006 miligramos, 0.045 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) se agita bajo N2 a 70°C durante 1 hora. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO4), se concentran bajo presión reducida y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 59.1 como material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 612; CLAP: tRet = 4.75 minutos. Intermediario 59.2 Una mezcla del Intermediario 59.3 (88 miligramos, 0.14 milimoles), KOAc (57 miligramos, 0.56 milimoles), acetato de paladio (3 miligramos, 0.01 milimoles), y dppf (16 miligramos, 0.03 milimoles) en sulfóxido de dimetilo se agita bajo un globo de CO a 65°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con salmuera, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 59.2 como material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 507; CLAP: AtRet = 4.22 minutos. Intermediario 59.3 El Intermediario 59.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.2 (350 miligramos, 0.73 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 29.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 611; CLAP: AtRet = 5.36 minutos. Intermediario 60.1 El Intermediario 60.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (100 miligramos, 0.26 milimoles), y el Intermediario 60.2 (87 miligramos, 0.32 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 641; CLAP: AtRet = 5.82 minutos.
Intermediario 60.2 El Intermediario 60.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 60.3 (450 miligramos, 1.90 milimoles), y ciclopropil-amina (196 microlitros, 2.85 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Aceite amarillo; EM-EP: M-H = 278; CLAP: AtRet = 2.72 minutos. Intermediario 60.3 A una solución del Intermediario 60.4 (500 miligramos, 2.14 milimoles) en diclorometano (20 mililitros) se le agrega DIBAL (2.93 mililitros, 0.95 M, 2.79 milimoles) bajo N2 a -78°C. Después de agitar a -78°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de KHSO4 acuoso. La mezcla resultante se extrae con Et2O, y los extractor orgánicos se lavan con salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra al vacío. Después de la concentración, el residuo se purifica por medio de cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 60.3 como aceite incoloro; EM-EP: M + H = 237; CLAP: AtRe, = 3.85 minutos. Intermediario 60.4 El Intermediario 60.4 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 60.5 (1.00 gramos, 5.43 milimoles), isobutironitrilo (2.2 mililitros, 25.0 milimoles), echo de una manera análoga al método conocido (ver, por ejemplo, Journal of the American Chemestry Society 2000, 122, 712-713). Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 234; CLAP: AtRet = 3.79 minutos. Intermediario 60.5 A una mezcla de 2-fluorofenol (2.00 gramos, 17.8 milimoles), 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (4.34 gramos, 17.8 milimoles), y Kl (1.50 gramos, 10.0 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (40 mililitros) se le agrega NaH (854 miligramos, 21.3 milimoles). Después de agitar a 90°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de H2O acuoso. La mezcla resultante se extrae con Et2O, y los extractos orgánicos se lavan con salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra al vacío. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación, instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 60.5 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 185; CLAP: AtRet = 3.59 minutos. Intermediario 61.1 El Intermediario 61.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (100 miligramos, 0.26 milimoles), y el Intermediario 61.2 (90 miligramos, 0.31 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 650; CLAP: AtRet = 5.42 minutos. Intermediario 61.2 El Intermediario 61.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 61.3 (300 miligramos, 1.22 milimoles), y ciclopropil-amina (102 microlitros, 1.47 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Aceite amarillo; EM-EP: M-H = 285; CLAP: AtRet = 2.72 minutos. Intermediario 61.3 El Intermediario 61.3 se sintetiza mediante la condensación de indol-3-carbaldehído (1.00 gramos, 6.90 milimoles), y bromoacetato de isopropilo (1.00 mililitros, 8.30 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 37.3.
Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 246; CLAP: AtRet = 3.37 minutos.
Intermediario 62.1 El Intermediario 62.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.2 (150 miligramos, 0.31 milimoles), y tetrahidro-piran-4-ol (48 miligramos, 0.47 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 3.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 563; CLAP: AtRet = 4.99 minutos.
Intermediario 63.1 El Intermediario 63.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.2 (149 miligramos, 0.31 milimoles), y 2-metoxi-etanol (49 microlitros, 0.62 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 3.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 537; CLAP: AtRet = 4.87 minutos. Intermediario 64.1 El Intermediario 64.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 64.2 (190 miligramos, 0.42 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 612; CLAP: AtRet = 4.84 minutos. Intermediario 64.2 El Intermediario 64.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 64.3 (220 miligramos, 0.50 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 4550; CLAP: AtRet = 3.79 minutos. Intermediario 64.3 Una mezcla del Intermediario 64.4 (300 miligramos, 0.90 milimoles), Et3N (251 microlitros, 1.76 milimoles), y cloruro de 4-metoxi-benzoilo (230 miligramos, 1.35 milimoles) en diclorometano (3 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de agregar solución de NaHCO3 saturada, la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 64.3 como material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 469; CLAP: AtRe =4.20 minutos. Intermediario 64.4 El Intermediario 64.1 se sintetiza mediante la 1 ,4-reducción, reducción y epimerización del Intermediario 64.5 (4.45 gramos, 12.3 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 335; CLAP: AtRet = 2.77 minutos. Intermediario 64.5 El Intermediario 64.5 se sintetiza mediante la condensación del 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-trifluoro-metan-sulfoniloxi-5,6-dihidro-2-piridin-1,3-dicarboxílico (5.0 gramos, 12.8 milimoles), y ácido 3-nitro-fenil-borónico (2.79 gramos, 16.7 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.5. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 363; CLAP: AtRet = 4.22 minutos. Intermediario 65.1 El Intermediario 65.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (334 miligramos, 0.88 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 568; CLAP: AtRet = 4.95 minutos. Intermediario 66.1 El Intermediario 66.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (224 miligramos, 0.59 milimoles), y el Intermediario 66.2 (226 miligramos, 0.78 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 654; CLAP: AtRet = 5.34 minutos.
Intermediario 66.2 El Intermediario 66.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 66.3 (810 miligramos, 3.30 milimoles) y ciclopropil-amina (225 miligramos, 4.00 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Sólido blanco; EM-EP: M-H = 291; CLAP: AtRet = 2.59 minutos.
Intermediario 66.3 El Intermediario 66.3 se sintetiza mediante la condensación de 5-fluoro-indol-3-carbaldehído (1.00 gramos, 6.10 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 33.3. Sólido blanco; EM-EP: M-H = 250; CLAP: AtRet = 3.45 minutos.
Intermediario 67.1 El Intermediario 67.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.2 (169 miligramos, 0.35 milimoles), y 2-fenoxi-etanol (88 microlitros, 0.70 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 3.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 599; CLAP: ?tR«t = 5.49 minutos.
Intermediario 68.1 El Intermediario 68.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.2 (171 miligramos, 0.36 milimoles), y (2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-2-il)-metanol (119 miligramos, 0.72 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 3.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 627; CLAP: AtRet = 5.53 minutos.
Intermediario 69.1 El Intermediario 6 .1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 69.2 (71 miligramos, 0.19 milimoles), y el Intermediario 46.2 (58 miligramos, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 631; CLAP: AtRet = 5.36 minutos. Intermediario 69.2 A una solución del Intermediario 69.3 (424 miligramos, 1.1 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro) y MeOH (2 mililitros) se le agrega NaOH acuoso (1.5 mililitros, 5N, 7.5 milimoles). Después de agitar a 70°C durante 1.5 horas, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de KHSO acuoso. La mezcla resultante se extrae con Et2O/EtOAc, y los extractor orgánicos se lavan con salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 69.2 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 373; CLAP: AtRet = 4.01 minutos.
Intermediario 69.3 A una solución del Intermediario 69.4 (592 miligramos, 1.54 milimoles) en MeOH (5 mililitros) se le agrega Mg (280 miligramos, 11.5 milimoles) a 0°C bajo N2. Después de agitar desde 0°C hasta la temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de KHS04 acuoso. La mezcla resultante se extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con agua y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. Una solución del residuo en MeOH (2.5 mililitros) se agrega a una solución agitada de NaOMe (desde 80 miligramos de Na) en MeOH (1.5 mililitros). Después de calentar a 70°C durante 4 horas, se agrega una solución de NaOMe (a partir de 90 miligramos de Na) en MeOH (1 mililitro). Después de 2 horas a 70°C, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de KHSO4 acuoso. La mezcla resultante se extrae con Et2O, y los extractos orgánicos se lavan con agua y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se trata con TEMCHN2 (1 mililitro, 0.6 moles/litro en hexano normal, 0.6 milimoles) en tolueno/MeOH (4:1, 2 mililitros) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 69.3 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 387; CLAP: AtRet = 4.41 minutos.
Intermediario 69.4 A una solución agitada de 4-fenil-oxazol (345 miligramos, 2.38 milimoles) (ver Tetrahedron Lett. 1972, 2369) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a -78°C se le agrega n-BuLi (1.63 mililitros, 1.60 moles/litro en hexano normal, 2.61 milimoles). Después de 30 minutos se agrega ZnCI2 (7.1 mililitros, 1.0 moles/litro en Et2O, 7.1 moles). La mezcla de reacción se calienta hasta 0°C durante 1 hora, después de cuyo periodo se agrega mediante una cánula 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-trifl uoro -metan. sulfo niloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1, 3-d i carboxílico (925 miligramos, 2.38 milimoles) (ver, por ejemplo, la Solicitud Internacional Número WO 2004/002957 ó la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2003/216441) en tetrahidro-furano (2 mililitros + 1 mililitro de enjuague). Se agrega el catalizador de paladio, Pd(PPh3) (302 miligramos, 0.26 milimoles) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción final se diluye con EtOAc y se lava con agua, KHSO4 acuoso, y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 69.4 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 385; CLAP: AtRet = 4.54 minutos. Intermediario 70.1 El Intermediario 70.1 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 70.2 (200 miligramos, 0.35 milimoles), y Etl (41.6 microlitros, 0.53 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.8. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 614; CLAP: AtRet = 5.35 minutos.
Intermediario 70.2 El Intermediario 70.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (237 miligramos, 0.62 milimoles), y el Intermediario 70.3 (143 miligramos, 0.62 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 37.1. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 586; CLAP: AtRet = 4.78 minutos.
Intermediario 70.3 El Intermediario 70.3 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 70.4 (190 miligramos, 0.75 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 37.2. Aceite color café; EM-EP: M + H = 223; CLAP: AtRet = 2.05 minutos.
Intermediario 70.4 Una mezcla del Intermediario 38.3 (712 miligramos, 2.60 milimoles), y complejo de dimetilsulfida de BH3 (493 microlitros, 5.2 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) se agitó a reflujo durante 2 horas. Después de agregar solución de NaHCO3 saturada, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 70.4 como aceite color naranja; EM-EP: M + H = 253; CLAP: AtRet = 3.79 minutos.
Intermediario 71.1 El Intermediario 71.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 41.2 (100 miligramos, 0.27 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Aceite incoloro; Rf = 0.36 (EtOAc:n-Hex = 1:1), 1H REM (CDCI3), p: 0.65-0.99 (4H, m), 1.50 (9H, s), 1.45-1.63 (1H, m), 1.69-1.98 (3H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.40-2.49 (1H, m), 2.78-2.97 (2H, m), 3.03-3.17 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.52-3.69 (2H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 4.17-4.41 (3H, m), 4.53-4.99 (1H, m), 6.06 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.98-7.51 (7H, m), 7.59-7.68 (2H, m). Intermediario 72.1 El Intermediario 72.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 72.2 (179 miligramos, 0.38 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 712; CLAP: AtRet = 5.43 minutos. Intermediario 72.2 El Intermediario 72.2 se sintetiza mediante la 1 ,4-reducción, epimerización e hidrólisis del Intermediario 72.3 (3.80 gramos, 7.81 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.3. Aceite incoloro; EM-EP: M-lBu = 416; CLAP: AtRet = 4.32 minutos. Intermediario 72.3 El Intermediario 72.3 se sintetiza mediante la condensación del 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-trifluoro-metan-sulfoniloxi-5,6-dihi ro-2H-piridin-1 ,3-dicarboxílico (5.59 gramos, 14.3 milimoles), y el Intermediario 72.4 (4.97 gramos, 17.2 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.5. Aceite incoloro; Rf = 0.18 (EtOAc:n-Hex = 1:4), 1H REM (CDCI3), p: 1.49 (9H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.50-3.62 (2H, m), 3.78 (6H, s), 4.20-4.30 (2H, m), 5.00 (2H, s), 6.37-6.38 (1H, m), 6.50 (2H, bs), 6.89-7.00 (3H, m), 7.20-7.24 (1H, m).
Intermediario 72.4 El Intermediario 72.4 se sintetiza mediante la transformación hasta ácido borónico a partir de 5-[(2-bromofenoxi)-metil]-1 ,3-dunetixubenceno (5.56 gramos, 17.2 milimoles) (ver, por ejemplo, la Solicitud Internacional Número WO 9806691), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 24.4. Sólido color naranja; Rf = 0.10 (sólo EtOAc), H REM (CDCI3), n: 3.79 (6H, s), 5.00 (2H, s), 6.40-6.45 (1H, m), 6.55-6.62 (2H, m), 6.95-7.10 (3H, m), 7.28-7.32 (1H, m).
Intermediario 73.1 El Intermediario 73.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 72.2 (213 miligramos, 0.45 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 629; CLAP: AtRet = 5.52 minutos.
Intermediario 74.1 El Intermediario 74.1 se sintetiza mediante la acilación del Intermediario 45.2 (166 miligramos, 0.28 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 45.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 671; CLAP: AtRet = 4.92 minutos. Ejemplo 75 El Intermediario 75.1 (144 miligramos, 0.27 milimoles) se trata con HCl 4N en dioxano (2 mililitros). Después de agitar durante 5 horas, la mezcla resultante se concentra para dar el Ejemplo 75 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 439; CLAP: AtRet = 3.70 minutos. El Ejemplo 75 muestra la misma actividad inhibidora para un enantiómero activo del Ejemplo 8, el cual se separa mediante la técnica de columna quiral en los distintos sistemas de ensayo descritos anteriormente.
Intermediario 75.1 A una solución del Intermediario 75.2 (165 miligramos, 0.39 milimoles), y bromuro de 2,3-dimetil-bencilo (117 miligramos, 0.59 milimoles) en tetrahidrofurano (1.5 mililitros) se le agrega NaHMDS (1.0M en tetrahidrofurano, 0.59 mililitros, 0.59 milimoles) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agrega H2O. La mezcla se extrae con Et2O, se lava con salmuera y se seca sobre MgSO4. La capa orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 75.1 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 539; CLAP: AtRet = 5.72 minutos. Intermediario 75.2 A una solución del Intermediario 75.3 (357 miligramos, 0.53 milimoles) y ciclopropil-amina (0.073 mililitros, 1.05 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros) se le agregan EDC (203 miligramos, 1.05 milimoles) y HOAt (93 miligramos, 0.69 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla resultante se diluye con Et2O, se lava con H2O, y salmuera, y se seca sobre MgSO4. La capa orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 75.2 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H =421; CLAP: AtRet = 4.32 minutos. Intermediario 75.3 Se disuelve el Intermediario 1.2 (5.54 gramos, 14.5 milimoles) y cinconidina (4.06 gramos, 13.8 milimoles) en MeOH (50 mililitros). Después de agitar a 50°C durante 1.5 horas, la mezcla resultante se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en Et2O (250 mililitros) y se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 horas. Los cristales blancos resultantes se recolectan mediante filtración, se lavan con Et2O. 3 ó 4 recristalizaciones con el mismo procedimiento anterior, da el Intermediario 75.3 como la sal diaestereomérica pura como sólido blanco (94 por ciento ee); EM-EP: M + H = 382; CLAP: AtRet = 4.28 minutos.
El exceso enantiomérico se determina mediante columna CLAP quiral , y una configuración absoluta se conforma mediante análisis estructural de rayos X. Intermediario 76.1 A una solución del I ntermediario 76.2 ( 168 miligramos, 0.27 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros) se le agrega solución de N HMDS 1 M en tetrahidrofurano (410 microlitros , 0.41 milimoles) bajo N2 a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 0.5 horas, se agrega Etl (33 microlitros, 0.41 milimoles) y se agita a 60°C durante 21 horas. Se agrega H2O a la mezcla de reacción y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan sobre Na2SO4. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 76.1 como un polvo blanco; EM-EP: M + H = 642; CLAP: AtRet = 5.14 minutos. Intermediario 76.2 A una solución del Intermediario 76.3 (220 miligramos, 0.88 milimoles), y el Intermediario 1.2 (300 miligramos, 0.80 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), EDCI-HCI (184 miligramos, 0.96 milimoles) y se le agrega HOAt (131 miligramos, 0.96 milimoles) bajo N2. Después de agitar a 0°C y a temperatura ambiente durante 6 horas, la mezcla de reacción se apaga con H2O y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 76.2 como un polvo blanco; EM-EP: M + H = 614; CLAP: AtRet = 4.85 minutos. Intermediario 76.3 A una solución del Inte xrm?ed?iariom 7-6.4 (480 miligramos, 1.70 milimoles) en EtOH (5 miligramos), se le agregan Fe (475 miligramos, 8.5 milimoles) y solución de HCl 5N (3 mililitros, 15 milimoles) a temperatura ambiente bajo N2. Después de poner a reflujo durante 7 horas, la mezcla de reacción se neutraliza mediante solución de NaOH 5N, se filtra a través de cojín de Celite. La mezcla se extrae con EtOAc. Las fases combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO4. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 76.3 como un aceite amarillo; EM-EP: M + H = 251; CLAP: AtRet = 2.20 minutos.
Intermediario 76.4 El Intermediario 76.4 se sintetiza mediante la alquilación de 6-nitro-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona (582 miligramos, 3.00 milimoles), y 4-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (1.16 gramos, 4.50 milimoles), de una manera análoga a un método conocido (ver, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemestry 1998, 33, 957-967, o la Patente Europea Número EP 432893). Sólido amarillo; EM-EP: M + H = 281; CLAP: AtRet = 3.47 minutos. Intermediario 77.1 A una solución del Intermediario 26.2 y el Intermediario 77.2 en tetrahidrofurano se le agrega DEAD y PPh3 a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla resultante se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 77.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 644; CLAP: AtRet = 4.91 minutos. Intermediario 77.2 A una solución de ácido 2-(2-h¡droxi-etoxi)-4-piridin-carboxílico (1.7 gramos, 8.62 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros) se le agregan Et2N (0.99 mililitros, 10.34 milimoles) y cloroformato de etilo (1.44 mililitros, 10.34 milimoles). Después de agitar durante 0.5 horas, el precipitado resultante se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en EtOH (20 mililitros) y luego se le agrega NaBH (424 miligramos, 11.2 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se apaga con H2O y HCl 1N acuoso. La mezcla resultante se diluye y se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca (Na2SO ), y se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el Intermediario 77.2; M + H = 184; CLAP: AtRßt = 1-72 minutos. Intermediario 78.1 Intermediario 79.1 Estos (isómeros quirales) tienen la misma estructura química que la del Ejemplo 47. El 78 sería un eutómero, y el 79 sería un distómero, de acuerdo con el resultado del ensayo enzimático (no confirmado por medio de rayos-X).
Intermediario 80.1 A una solución del Intermediario 80.2 (140 miligramos, 0.20 milimoles) en EtOH (4 mililitros) se le agrega NaOH 6N acuoso (2 mililitros) y se agita durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se acidifica con solución de KHSO4 1N y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO , y se concentra. La cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 80.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 696; CLAP: AtRet = 4.67 minutos.
Intermediario 80.2 A una solución del Intermediario 42.1 (201 miligramos, 0.32 milimoles), y acetato de yodo-etilo (0.075 mililitros, 0.63 milimoles) en N,N-dimetil-formamida se le agregó K2CO3 (87 miligramos, 0.63 milimoles) y se agita a 75°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt y se lava con H2O y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se concentra y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 80.2 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 724; CLAP: AtRet = 4.85 minutos. Intermediario 81.1 El Intermediario 81.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (405 miligramos, 0.58 milimoles) y ácido 4-ciano-fenil-borónico (129 miligramos, 0.88 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 647; CLAP: AtRet = 5.32 minutos. Intermediario 82.1 A una solución del Intermediario 75.3 (196 miligramos, 0.51 milimoles) en diclorometano (3 mililitros), se le agrega 1-cloro-N,N-2-trimetil-propan-amina (102 microlitros, 0.77 milimoles) bajo N2 a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se concentra bajo presión reducida para dar el cloruro del ácido. A una solución de cloruro de ácido en diclorometano (3 mililitros) se le agrega Et3N (170 mililitros, 1.2 milimoles) y el Intermediario 82.2 (169 miligramos, 0.56 milimoles) bajo N2 a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche se agrega una solución de NaHCO3 saturada. La mezcla se extrae con diclorometano y se seca sobre Na2SO . La capa orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 82.1; EM-EP: M + H = 628; CLAP: AtRet = 5.09 minutos. Intermediario 82.2 El Intermediario 82.3 (1.08 gramos, 2.96 milimoles) se trata con solución de HCl 4N en 1,4-dioxano (10 mililitros) a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para dar el Intermediario 82.2.
Polvo blanco; EM-EP: M + H = 265; CLAP: AtRet = 2.05 minutos.
Intermediario 82.3 A una solución del Intermediario 82.4 (1.59 gramos, 4.72 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) se le agrega NaH (208 miligramos, 5.19 milimoles) bajo N2 a 0°C. Después de agitar a 50°C durante 0.5 horas, se le agrega Etl (411 microlitros, 5.19 milimoles) a la mezcla y se agita a 50°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se apaga con H2O y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan sobre Na2SO . La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 82.3 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 309; CLAP: AtRet = 4.03 minutos.
Intermediario 82.4 Una mezcla del Intermediario 38.2 (1.36 gramos, 5.74 milimoles), Boc2O (2.9 gramos, 12.6 milimoles), y Et3N (1.92 mililitros, 7.8 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 82.4 como un material incoloro amorfo; EM-EP: M + H = 337; ]CLAP: AtRet = 3.67 minutos.
Intermediario 83.1 El Intermediario 83.1 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 83.2 (303 miligramos, 0.53 milimoles), y Etl (63 microlitros, 0.8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 82.3. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 596; CLAP: AtRet = 5.60 minutos. Intermediario 83.2 Una mezcla del Intermediario 83.3 (163 miligramos, 0.80 milimoles), el Intermediario 1.2 (254 miligramos, 0.67 milimoles), y DMT-MM (240 miligramos, 0.87 milimoles) en EtOH (5 mililitros) se agita bajo N2 a 60°C durante 5 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 83.2 como un aceite amarillo; EM-EP: M + H = 568; CLAP: AÍRßt = 5.09 minutos. Intermediario 83.3 El Intermediario 83.3 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 83.4 (1.2 gramos, 5.00 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 76.3. Aceite rojo; EM-EP: M + H = 205; CLAP: AtRßt = 2.23 minutos. Intermediario 83.4 El Intermediario 83.3 se sintetiza mediante la alquilación de 6-nitroindol (810 miligramos, 5.00 milimoles), y 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (1.34 gramos, 5.50 milimoles), de una manera análoga al método conocido (ver, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemestry 1998, 33, 957-967, o la Patente Europea Número EP 432893). Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 235; CLAP: AtRet = 4.14 minutos. Intermediario 84.1 El Intermediario 84.1 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 26.2 (250 miligramos, 0.314 milimoles), y (tetrahidro-furan-2-il)-metanol (48.1 miligramos, 0.471 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 77.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M = 563; CLAP: AtRet = 5.20 minutos. Intermediario 85.1 El Intermediario 83.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (200 miligramos, 0.52 milimoles), y el Intermediario 85.2 (136 miligramos, 0.67 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 567; CLAP: AtRet = 5.70 minutos. Intermediario 85.2 El Intermediario 83.1 se sintetiza mediante la condensación de benzotiofen-3-carbaldehído (1.0 gramos, 6.20 milimoles), y ciclopropil-amina (530 miligramos, 9.30 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 204; CLAP: AtRet = 2.32 minutos. Intermediario 86.1 A una solución del Intermediario 86.2 (241 miligramos, 0.35 milimoles) en EtOH (1.5 mililitros), y tetrahidrofurano (1.5 mililitros) se le agrega solución acuosa de NaOH 5N (1.5 mililitros). Después de agitar a 75°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se acidifica con solución de KHSO4 1N. La mezcla resultante se extrae con AcOEt y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO y se concentra para dar el Intermediario 86.1 como un producto crudo; EM-EP: M + H = 666; CLAP: AtRet = 4.74 minutos. Intermediario 86.2 El Intermediario 86.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (396 miligramos, 0.57 milimoles), y ácido 4-metoxi-carbonil-fenil-borónico (154 miligramos, 0.86 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 680; CLAP: AtRet = 5.50 minutos. Intermediario 87.1 A una solución del Intermediario 87.2 (370 miligramos, 0.35 milimoles) en EtOH (3.0 mililitros) y tetrahidrofurano (1.5 mililitros) se le agrega solución acuosa de NaOH 5N (1.5 mililitros). Después de agitar a 80°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se acidifica con solución de KHSO 1N. La mezcla resultante se extrae con AcOEt, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra para dar el Intermediario 87.1 como un producto crudo; EM-EP: M + H = 666; CLAP: AtRet = 4.77 minutos.
Intermediario 87.2 El Intermediario 87.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (400 miligramos, 0.58 milimoles), y ácido 3-metoxi-carbonil-fenil-borónico (156 miligramos, 0.87 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 680; CLAP: AtRet = 5.52 minutos.
Intermediario 88.1 El Intermediario 88 1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 88 2 (740 miligramos, 1 02 mihmoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80 1 Material blanco amorfo, EM-EP M + H = 696, CLAP AtRet = 4 72 minutos Intermediario 88.2 El Intermediario 88 2 se sintetiza mediante la reacción del Intermediario 88 3 y acetato de yodo-etilo, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80 2 Material blanco amorfo, EM-EP M + H = 724, CLAP AtRet = 5 42 minutos Intermediario 88.3 El Intermediario 88.3 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (841 miligramos, 1.21 milimoles), y ácido 3-hidroxi-fenil-borónico (251 miligramos, 1.82 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 638; CLAP: AtRet = 4.90 minutos. Intermediario 89.1 El Intermediario 89.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (412 miligramos, 0.59 milimoles), y ácido 3-ciano-fenil-borónico (131 miligramos, 0.89 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 647; CLAP: AtRet = 5.34 minutos.
Intermediario 90.1 A una solución del Intermediario 88.1 (256 miligramos, 0.37 milimoles) y etilamina (0.28 mililitros, 0.55 milimoles, 2M en tetrahidrofurano) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros) se le agrega EDCI (85 miligramos, 0.44 milimoles) y HOAt (10 miligramos, 0.074 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se apaga con H2O. La mezcla resultante se extrae con Et2O y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO ), y se concentra. La cromatografía en columna de gel de sílice da el Intermediario 90.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 723; CLAP: AtRet = 4.95 minutos. Intermediario 91.1 A una solución del Intermediario 81.1 (142 miligramos, 0.22 milimoles) en tolueno (1 mililitro) se le agregan NaN3 (43 miligramos, 0.66 milimoles) y cloruro de trietilamonio (90 miligramos, 0.66 milimoles). Después de agitar a 120°C durante 4 días, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agrega una solución de KHSO 1N. La mezcla resultante se extrae con AcOEt, se seca (Na2SO4), y se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el Intermediario 91.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 690; CLAP: AtRet = 4.65 minutos.
Intermediario 92.1 El Intermediario 92.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 87.1 (229 miligramos, 0.34 milimoles), y etilamina (0.28 mililitros, 0.56 milimoles, 2M en tetrahidrofurano), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 90.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 693; CLAP: AtRet = 4.92 minutos.
Intermediario 93.1 El Intermediario 93.1 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 93.2 (109 miligramos, 0.16 milimoles), y Etl (19 microlitros, 0.24 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 76.1. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 718; CLAP: AtRet = 5.02 minutos. Intermediario 93.2 El Intermediario 93.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 38.2 (71 miligramos, 0.3 milimoles), y el Intermediario 13.3 (141 miligramos, 0.3 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 83.2. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 690; CLAP: AtRet = 4.75 minutos. Intermediario 94.1 El Intermediario 94.1 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 94.2 (114 miligramos, 0.16 milimoles), y Etl (20 microlitros, 0.25 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 76.1. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 718; CLAP: AtRet = 5.03 minutos. Intermediario 94.2 El Intermediario 94.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 38.2 (71 miligramos, 0.3 milimoles), y el Intermediario 23.2 (141 miligramos, 0.3 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 83.2. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 690; CLAP: AtRßt = 4.74 minutos. Intermediario 95.1 El Intermediario 95.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (200 miligramos, 0.52 milimoles), y ciclopropil-(1 -metil-1 H-indol-3-il-metil)-amina (136 miligramos, 0.67 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 564; CLAP: AtRet = 5.50 minutos. Intermediario 96.1 El Intermediario 96.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 86.1 (111 miligramos, 0.17 milimoles), y etilamina (0.13 mililitros, 0.26 milimoles, 2M en tetrahidrofurano), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 90.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 693; CLAP: AtRßt = 4.85 minutos. Intermediario 97.1 El Intermediario 97.1 se sintetiza mediante la reacción del Intermediario 89.1 (200 miligramos, 0.31 milimoles), y NaN3 (60 miligramos, 0.92 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 91.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 690; CLAP: AtRet = 4.82 minutos. Intermediario 98.1 El Intermediario nte la condensación del Intermediario 80.1 (200 miligramos, 0.29 milimoles), y etilamina (0.20 mililitros, 0.4 milimoles, 2M en tetrahidrofurano), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 90.1.
Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 723; CLAP: AtRe = 4.90 minutos. Intermediario 99.1 El Intermediario 99.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 99.2 (78 miligramos, 0.21 milimoles) y el Intermediario 46.2 (64 miligramos, 0.23 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 631; CLAP: AtRet = 5.52 min.
Intermediario 99.2 .
El Intermediario 99.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 99.3 (619 miligramos, 1.60 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 373; CLAP: AtRe, = 3.90 min.
Intermediario 99.3 El Intermediario 99.3 se sintetiza mediante 1 ,4-reducción y epimerización del Intermediario 99.4 (835 miligramos, 2.17 milimoles), de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 4.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 387; CLAP: AtRet = 4.53 min. Intermediario 99.4 El Intermediario 99.4 se sintetiza mediante el acoplamiento cruzado de 5-fenil-oxazol (421 miligramos, 2.90 milimoles) (ver, por ejemplo, J. Org. Chem. 1990, 55, 929) y 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 4-trifluoro-metan-sulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1 ,3-dicarboxílico (1 .1 gramos, 2.83 milimoles) (ver, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 2004/002957 ó la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica N úmero 2003/216441 ), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 69.4. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 385; CLAP: AtRet = 4.67 min. Intermediario 100.1 El Intermediario 100.1 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 42.1 (220 miligramos, 0.34 milimoles) y el Intermediario 100.2 (0.107 mililitros, 0.68 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 77.1. Material blanco amorfo: EM-EP: M = 599; CLAP: AtRet = 4.00 min. Intermediario 100.2 A una solución del ácido 6-(metil-amino)-3-piridin-carboxílico (1.13 gramos, 7.42 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) se le agrega LAH (423 miligramos, 11.1 milimoles) a 0°C. Después de agitar a 50°C durante 20 horas, se agrega Na2SO «10H2O a 0°C. La mezcla resultante se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 100.2; EM-EP: M = 139; CLAP: AtRet = 1-69 min.
Intermediario 101.1 El Intermediario 101.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (300 miligramos, 0.44 milimoles) y el Intermediario 101.2 (121 miligramos, 0.44 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 99.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 640; CLAP: AtRet = 5.02 min. Intermediario 101.2 A 0°C, después de agregar Kl (0.50 gramos, 3.01 milimoles), una solución del Intermediario 101.3 (2.79 gramos, 13.7 milimoles) y 1 -metoxi-3-(p-toluen-sulfoniloxi)-propano (4.10 gramos, 16.8 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (70 mililitros), se trata con NaH al 60 por ciento (0.67 gramos, 16.8 milimoles) durante 5 minutos, se agita durante 10 minutos, se calienta a 60°C, se agita durante 3 horas, y se trata con H2O (500 mililitros). Después de la extracción de la mezcla con EtOAc (50 mililitros, 3 veces) y Et2O (50 mililitros, 3 veces), la capa orgánica combinada se lava con H2O (80 mililitros), se seca (Na2SO ), y se evapora. La cromatografía por evaporación instantánea con SiO2 (120 gramos, CH2CI2/EtOAc, 1:1) da el Intermediario 101.2 (2.81 gramos, 74 por ciento) como un aceite color naranja. Intermediario 101.3 A temperatura ambiente, una solución etanólica (830 mililitros) del Intermediario 101.4 (41.6 gramos, 0.16 moles) se trata con HCl 6N (78 mililitros, 0.47 moles de HCl) y Fe en polvo (26.4 gramos, 0.47 moles), se calienta a 70°C, se agita durante 5 horas, se filtra mediante un cojín de Celite, y la torta se lava con EtOH por varias veces. El filtrado combinado se enfría, y se deja reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos para generar los precipitados. El sólido resultante se recolecta mediante filtración, seguida por lavado con EtOH y Et2O sucesivamente, para dar el Intermediario 101.3 (22.2 gramos, 70 por ciento) como un sólido amarillo. Intermediario 101.4 A 0°C, una suspensión de NaBH (15.1 gramos, 0.40 moles) en tetrahidrofurano (600 mililitros) se trata por goteo con BF3*Et2O (51 mililitros, 0.40 moles) durante 1 5 minutos, y se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. A esta mezcla , se le agrega por goteo una solución del I ntermediario 101 .5 (78.9 gramos, 0.27 moles) en tetrahidrofurano (600 mililitros) durante 40 minutos, manteniendo la temperatura interna debajo de 5°C, enfriando con un baño de agua helada. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se vierte lentamente en agua helada (1 ,500 mililitros), y se extrae con EtOAc (500 mililitros, 3 veces). La capa orgánica combinada se lava con salmuera (350 mililitros), se seca (Na2SO4), y se evapora. La cromatografía por evaporación instantánea con SiO2 (2,000 gramos, hexano/EtOAc, 1 : 1 ) da el I ntermediario 101 .4 (41 .6 gramos, 60 por ciento) como un cristalino amarillo. Intermediario 101.5 A temperatura ambiente, una solución del Intermediario 101 .6 (55.8 gramos, 0.28 moles) en CH3CN (670 mililitros) se trata con K2CO3 (58.3 gramos, 0.42 moles) y bromoacetato de metilo (35 mililitros, 0.37 moles), se agita durante 19 horas, y se trata adicionalmente con K2CO3 (30.2 gramos, 0.22 moles) y bromoacetato de metilo (35 mililitros, 0.37 moles). Después de agitar adicionalmente durante 9 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se diluye con EtOAc (1 ,000 mililitros), y se lava con H2O (500 mililitros). Después de que se extrae la capa acuosa con EtOAc (200 mililitros, 3 veces), la capa orgánica combinada se lava con salmuera (250 mililitros), se seca (Na2SO4), y se evapora. La cromatografía por evaporación instantánea con SiO2 (2,000 gramos, hexano/EtOAc, 1 : 1 ) da el Intermediario 101 .5 (74.2 gramos, 100 por ciento) como un aceite color naranja . Intermediario 101.6 A temperatura ambiente, una solución metanólica (320 mililitros) de 4-amino-2-nitrofenol (39.7 gramos, 0.26 moles) se trata con AcOH (80 mililitros) y [( 1 -etoxi-ciclopropil )-oxi]-trimetil-silano (57 mililitros, 0.28 moles), se agita a 75°C durante 3 horas, y se evapora . Después de la co-evaporación con PhMe por varias veces, hasta que desaparezca el olor del AcOH , el residuo se disuelve en EtOAc (200 mililitros), y la solución se lava con una solución acuosa al 1 0 por ciento de K2CO3 (600 mililitros). Después de que se extrae la capa acuosa con EtOAc (600 mililitros, 3 veces), la capa orgánica combinada se lava con salmuera (300 mililitros), se seca (Na2SO4), y se evapora, para obtener el I ntermediario 101 .6 (55.8 gramos, 97 por ciento) como un cristalino rojo oscuro. Intermediario 102.1 El Intermediario 102.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 102.2 (310 miligramos, 0.42 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 714; CLAP: AtRet = 4.37 min. Intermediario 102.2 El Intermediario 102.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 102.3 (300 miligramos, 0.46 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 742; CLAP: AtRet = 5.01 min.
Intermediario 102.3 El Intermediario 102.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 46.2 (600 miligramos, 2.26 milimoles) y el Intermediario 58.2 (600 miligramos, 1.51 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 656; CLAP: AtRet = 4.55 min. Intermediario 103.1 El Intermediario 103.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (200 miligramos, 0.52 milimoles) y el Intermediario 103.2 (292 miligramos, 1.04 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 656; CLAP: AÍ et = 5.77 min. Intermediario 103.2 El Intermediario 103.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 103.3 (1.00 gramos, 4.00 milimoles) y ciclopropil-amina (342 miligramos, 6.00 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5, el cual se utiliza directamente para el siguiente paso sin mayor purificación. Intermediario 103.3 El Intermediario 103.3 se sintetiza mediante la condensación de 5-cloro-1 H-indol-3-carbaldehído (1.00 gramos, 5.50 milimoles) y 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (1.70 gramos, 7.20 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.8. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 252; CLAP: AtRßt = 3.63 min.
Intermediario 104.1 A una solución del Intermediario 42.1 (217 miligramos, 0.34 milimoles), piperazin-etanol (74 miligramos, 0.51 milimoles) y PPh3 (178 miligramos, 0.68 milimoles) en tetrahidrofurano, se le agrega DEAD (0.27 mililitros, 0.68 milimoles, solución en tolueno al 40 por ciento). Después de agitar a 60°C durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, para dar el Intermediario 104.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 764; CLAP: AtRet = 3.52 min. Intermediario 105.1 El I ntermediario 105.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 80.1 (201 miligramos, 0.29 milimoles), y amino-etanol (0.035 mililitros, 0.58 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 90.1 . Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 739; CLAP: AtRßt = 4.28 min. Intermediario 106.1 Una mezcla del Intermediario 106.2 (200 miligramos, 0.45 milimoles) y 1 -cloro-N , N-2-trimetil-1 -propenil-amina (65 microlitros, 0.5 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros) se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora , se agrega una mezcla del Intermediario 82.2 (130.7 miligramos, 0.49 milimoles) y piridina (98 microlitros, 1 .2 milimoles) a la mezcla de reacción , y se agita durante 1 .5 horas a temperatura ambiente. Después de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con HCl 0.5 N , salmuera, y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporcionan el Intermediario 106.1 como un sólido blanco; EM-EP: M + H = 688; CLAP: AtRßt = 4.95 min. Intermediario 106.2 El Intermediario 106.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 48.3 (197 miligramos, 0.48 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.2. Intermediario 107.1 El Intermediario 107.1 se sintetiza mediante reacción de Mitsunobu del Intermediario 107.2 (300 miligramos, 0.52 milimoles) y 2-(dimetil-amino)-4-piridin-metanol (118 miligramos, 0.78 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 77.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + 1 = 714; CLAP: AtRßt = 3.85 min. Intermediario 107.2 El Intermediario 107.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 26.3 (2.92 gramos, 9.09 milimoles) y el Intermediario 46.2 (3.0 gramos, 10.9 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 580; CLAP: AtRßt = 4.82 min. Intermediario 108 A una solución del Intermediario 108.1 (165 miligramos, 0.24 milimoles) en MeOH (2 mililitros) - tetrahidrofurano (1 mililitro), se le agrega NaOH acuoso 2N (1 mililitro). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, la mezcla de reacción se lava con éter. La capa acuosa se acidifica con KHSO4 acuoso , y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se trata con TEMOTf (0.070 mililitros, 0.39 milimoles) y 2,6-luridina (0.090 mililitros, 0.77 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros) a 0°C durante 2 horas. La reacción se apaga mediante la ad ición de NaHCO3 acuoso saturado y MeOH . La mezcla se purifica mediante RP-CLAP, para dar el 108 como un sólido color púrpura pálido. I ntermed iari o 1 08.1 El I ntermediario 108.1 se sintetiza mediante el acoplamiento cruzado del Intermediario 42.2 (178 miligramos, 0.26 milimoles) y el Intermediario 108.2 (83 miligramos, 0.31 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1 . Aceite amarillo pálido; EM-EP: M + H = 686; CLAP: AtRßt = 5.34 min. Intermediario 108.2 Una mezcla del 4-bromo-2-tiofen-carboxilato de metilo (1.8 gramos, 8.14 milimoles) (ver, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 491), bis-(pinacolato)-diboro (2.3 gramos, 9.06 milimoles), KOAc (2.4 gramos, 24.5 milimoles), y Pd(dppf)CI2 (250 miligramos, 0.31 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (25 mililitros), se agita bajo N2 a 90°C. Después de agitar durante 9 horas, la reacción se apaga mediante la adición de H2O, y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O y salmuera, y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía en columna de gel de sílice dan el Intermediario 108.2. Sólido blanco; EM-EP: M + H = 269; CLAP: AtRßt = 4.25 min. Intermediario 109.1 Una mezcla del Intermediario 109.2 (112.4 miligramos, 0.17 milimoles) y K2CO3 (72.1 miligramos, 0.52 milimoles) en MeOH (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas y de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con 1 ,2-dicloro-etano. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida proporciona el Intermediario 109.1 como un material amorfo; EM-EP: M + H = 470; CLAP: AtRet = 3.15 min. Intermediario 109.2 Una mezcla del Intermediario 42.2 (204.6 miligramos, 0.30 milimoles), (trimetil-silil)-acetileno (62 microlitros, 0.44 milimoles), TBAI (326.9 miligramos, 0.89 milimoles), PdCI2(PPh3)2 (20.7 miligramos, 0.03 milimoles), y Cul (16.8 miligramos, 0.089 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros) y Et3N (1 mililitro), se agita a 80°C. Después de agitar durante 3.5 horas y de agrega H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo), proporcionan el Intermediario 109.2 como un sólido blanco; EM-EP: M + H = 642; CLAP: AtRet = 6.02 min. Intermediario 110.1 A una solución del Intermediario 110.2 (90 miligramos, 0.13 milimoles) en EtOH (2.0 mililitros) y H2O (2.0 mililitros), se le agrega una solución acuosa de NaOH 2N (1.0 mililitros, 0.5 milimoles). Después de agitar a 60°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se acidifica con una solución de KHSO4 1N. La mezcla resultante se extrae con AcOEt y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, y se concentra, para dar el Intermediario 110.1; EM-EP: M + H = 644; CLAP: AtRet = 4.20 min. Intermediario 110.2 A una solución del Intermediario 110.3 (300 miligramos, 0.76 milimoles) en tetrahidrofurano (5.0 mililitros), se le agregan Et3N (0.40 mililitros, 2.27 milimoles), y cloroformato de etilo (0.16 mililitros, 1.65 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 0.5 horas a la misma temperatura, el precipitado resultante se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano-N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), y se agregan el Intermediario 82.2 (502 miligramos, 1.9 milimoles) y piridina (0.32 mililitros, 3.03 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1.5 horas, la reacción se apaga con H2O. La mezcla resultante se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca (MgSO4), y se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el Intermediario 110.2; M + H = 716; CLAP: AtRßt = 4.99 min. Intermediario 110.3 El Intermediario 110.3 se sintetiza mediante hidrogenación, epimerización, e hidrólisis del Intermediario 110.4 (9.56 gramos, 23.4 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.2/4.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M-'Bu = 342; CLAP: AtRet = 3.94 min. Intermediario 110.4 El Intermediario 110.4 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 2.5 (10.0 gramos, 25.3 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1; EM-EP: M-'Bu = 354; CLAP: AtRet = 4.38 min. Intermediario 111.1 El Intermediario 111.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 111.2 (160 miligramos, 0.42 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 697; CLAP: AtRet = 4.52 min. Intermediario 111.2 El Intermediario 111.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (300 miligramos, 0.43 milimoles) y el Intermediario 111.3 (190 miligramos, 0.65 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 711; CLAP: AtRet = 5.11 min. Intermediario 111.3 A una solución del metil-éster del ácido (5-bromo-piridin-2-iloxi)-acético (1.0 gramos, 4.08 milimoles) (ver, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 2005/016870) en sulfóxido de dimetilo (20.0 mililitros), se le agrega bis-(pinacolato)-diboro (1.55 gramos, 6.12 milimoles), PdCI2(dppf) (0.38 gramos, 0.41 milimoles), y KOAc (1.23 gramos, 12.54 milimoles). Después de agitar a 80°C durante 2 horas bajo N2, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para proporcionar el Intermediario 111.3 como un aceite. EM-EP: M-82 = 212; CLAP: AtRet = 1.93 min. como un ácido borónico. Intermediario 112.1 El Intermediario 112.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 112.2 (120 miligramos, 0.17 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 702; CLAP: AtRet = 4.10 min. Intermediario 112.2 El Intermediario 112.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 110.1 (145 miligramos, 0.23 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 742; CLAP: AtRet = 5.01 min. Intermediario 113.1 El Intermediario 113.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (300 miligramos, 0.43 milimoles) y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]- metansulfonamida (170 miligramos, 0.65 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 715; CLAP: AtRet = 4.71 min. Intermediario 114.1 El Intermediario 114.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 13.3 (200 miligramos,, 0.42 milimoles) y el Intermediario 101.2 (116 miligramos, 0.42 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 106.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 730; CLAP: AtRet = 4.90 min. Intermediario 115.1 El Intermediario 115.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (222 miligramos, 0.32 milimoles) y fenilacetileno (52.7 microlitros, 0.48 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 109.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 646; CLAP: AtRe, = 5.84 min. Intermediario 116.1 El Intermediario 116.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (221.0 miligramos, 0.31 milimoles) y 4-pentil- 1 -ol (38 microlitros, 0.42 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 109.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 628; CLAP: AtRß, = 4.67 min. Intermediario 117.1 El Intermediario 117.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (200.0 miligramos, 0.28 milimoles) y metiléster del ácido pent-4-inoico (31 .3 miligramos, 0.28 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 109.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 656; CLAP : AtRet = 5.1 8 min . Intermediario 118.1 El Intermediario 1 18.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del I ntermediario 42.2 (400 miligramos, 0.58 milimoles) y ácido [4-(E-2-carboxivinil)-fenil]-borónico (166 miligramos, 0.87 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.1 . Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 692; CLAP : AtRet = 4.78 min . Intermediario 119.1 El Intermediario 119.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (300 miligramos, 0.43 milimoles) y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida (170 miligramos, 0.65 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 679; CLAP: AtRßt = 4.61 min. Intermediario 120.1 E l Intermediario la condensación del Intermediario 1.2 (222 miligramos, 0.58 milimoles) y el Intermediario 120.2 (155 miligramos, 0.53 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 82.1. Polvo amarillo; EM-EP: M + H = 656; CLAP: AtRßt = 5.17 min. Intermediario 120.2 El Intermediario 120.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 120.3 (228 miligramos, 1.0 milimoles), hecho de una manera análoga al método conocido (ver, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967, o la Patente Europea Número EP 432893). Sólido color naranja; EM-EP: M + H = 293; CLAP: AtRßt = 3.70 min. Intermediario 120.3 El Intermediario 120.3 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 120.4 (143 gramos, 0.5 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 76.3. Sólido color café; EM-EP: M + H = 221; CLAP: AtRß, = 2.87 min. Intermediario 120.4 Una mezcla del Intermediario 120.5 (4.73 gramos, 2.4 milimoles), glicolato de tiometilo (237 microlitros, 2.65 milimoles), y NaH (115 miligramos, 2.88 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se agita bajo N2 a 0°C durante 1 hora. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 120.4 como un aceite color naranja; EM-EP: M + H = 283; CLAP: AtRßt = 3.84 min. Intermediario 120.5 El Intermediario 120.5 se sintetiza mediante la ciclopropanación de 4-fluoro-3-nitroanilina (3.25 gramos, 40.0 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 101.4. Aceite color naranja; EM-EP: M + H = 197; CLAP: AtRßt = 3.82 min. Intermediario 122.1 El Intermediario 122.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 46.2 (143 miligramos, 0.52 milimoles) y el Intermediario 48.2 (187 miligramos, 0.47 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 76.2. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 656; CLAP: AtRe = 5.09 min.
Intermediario 123.1 El Intermediario 123.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 80.1 (200 miligramos, 0.29 milimoles) y NH4CI (31 miligramos, 0.58 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 90.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 695; CLAP: AtRet = 4.45 min. Intermediario 124.1 El Intermediario 124.1 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 42.1 (220 miligramos, 0.34 milimoles) y N-Boc-amino-etanol (0.107 mililitros, 0.68 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 104.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 781; CLAP: AtRßt = 5.59 min.
Intermediario 125.1 El Intermediario 125.1 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 42.3 (208 miligramos, 0.33 milimoles) y 2-(dimetil-amino)-4-piridin-metanol (99 miligramos, 0.65 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 77.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 772; CLAP: AtRet = 4.12 min. Intermediario 126.1 El Intermediario 126.1 se sintetiza mediante la reacción del Intermediario 126.2 (200 miligramos, 0.28 milimoles) y NaN3 (55 miligramos, 0.85 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 91.1. Material blanco amorfo; EM- EP: M + H = 748; CLAP: AtRßt = 2.14 min. Intermediario 126.2 El Intermediario 42.1 (250 miligramos, 0.39 milimoles), 4-bromo-butironitrilo (0.097 mililitros, 0.98 milimoles), y K2CO3 (135 miligramos, 0.98 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros), se agita a 90°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con Et2O, y se lava con H2O y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 126.2 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 705; CLAP: AtRet = 5.27 min. Intermediario 127.1 El Intermediario 127.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 127.2 (150 miligramos, 0.22 milimoles) y el Intermediario 127.3 (80 miligramos, 0.27 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 662; CLAP: AtRet = 5.69 min.
Intermediario 127.2 El Intermediario 42.2 (500 miligramos, 0.72 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (366 miligramos, 1.44 milimoles), PdCI2(dppf) (59 miligramos, 0.07 milimoles), y KOAc (283 miligramos, 2.88 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (3.5 mililitros), se agitan a 80°C durante 3 horas bajo N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 127.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 672; CLAP: AtRet = 5.67 min.
Intermediario 127.3 A una solución de 6-bromo-1 H-indazol (700 miligramos, 3.55 milimoles) en diclorometano (15 mililitros), se le agregan Et3N (1.4 mililitros, 10.7 milimoles), BOC2O (0.93 gramos, 4.26 milimoles), y DMAP (615 miligramos, 5.70 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 horas, la mezcla de reacción se apaga con H2O, y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (MgSO4), para dar el 127.3 como un aceite; EM-EP: M-BOC = 197; AtRe = 4.52 min. Intermediario 128.1 El Intermediario 128.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 128.2 (207 miligramos, 0.28 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 87.1. Material blanco amorfo: EM-EP: M + 1 = 724; CLAP: AtRet = 4.89 min.
Intermediario 128.2 A una solución del Intermediario 42.1 (257 miligramos, 0.40 milimoles) y etil-éster del ácido 4-bromo-butírico (0.146 mililitros, 1.00 milimoles) en N,N-dimetil-formamida, se le agrega K2CO3 (139 miligramos, 1.00 milimoles). Después de agitar a 60°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se agrega H2O. La mezcla resultante se diluye con Et2O, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 128.2 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 752; CLAP: AtRet = 5.70 min. Intermediario 129.1 El Intermediario 129.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (200 miligramos, 0.52 milimoles) y el Intermediario 129.2 (211 miligramos, 0.78 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 635; CLAP: AtRet = 4.57 min. Intermediario 129.2 El Intermediario 129.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 129.3 (700 miligramos, 3.00 milimoles) y ciclopropil-amina (260 miligramos, 4.50 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 272; CLAP: AtRet = 2.02 min. Intermediario 129.3 Una mezcla del Intermediario 129.4 (1.02 gramos, 5.20 milimoles), Et3N (675 miligramos, 6.20 milimoles), cloroformato de etilo (615 miligramos, 5.70 milimoles) en tetrahidrofurano (6 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción, se le agrega una solución acuosa de NH3 al 28 por ciento (1.5 mililitros, 26 milimoles). Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (MgSO4), para dar el Intermediario 129.3 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 231; AtRßt = 2.27 min. Intermediario 129.4 Una mezcla del Intermediario 129.5 (2.70 gramos, 11.0 milimoles), se hidroliza con LiOH en THF/MeOH/H2O (1:1:1, 48 mililitros) a temperatura ambiente durante 4.0 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La capa de H2O se acidifica mediante HCl 1M. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H2O y se seca (MgSO4), para dar el Intermediario 129.4 como un sólido verde; EM-EP: M + H = 232; CLAP: AtRet = 2.60 min. Intermediario 129.5 El Intermediario 129.5 se sintetiza mediante la condensación de indol-3-carbaldehído (2.00 gramos, 13.7 milimoles) y metil-éster del ácido 4-cloro-butírico (2.20 gramos, 16.6 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.8. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 246; CLAP: AtRe, = 3.12 min. Intermediario 130.1 El Intermediario 130.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (200 miligramos, 0.52 milimoles) y el Intermediario 130.2 (255 miligramos, 0.78 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 692; CLAP: AtRet = 5.92 min. Intermediario 130.2 El Intermediario 130.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 130.3 (4.20 gramos, 14.6 milimoles) y ciclopropil-amina (1.20 gramos, 20.6 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 329; CLAP: AtRet = 2.79 min. Intermediario 130.3 El Intermediario 130.3 se sintetiza mediante la condensación de indol-3-carbaldehído (2.00 gramos, 13.7 milimoles) y 2-(3-bromo-propoxi)-tetrahidropirano (3.6 gramos, 16.4 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.8. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 288; CLAP: AtRet = 3.65 min. Intermediario 131.1 Una mezcla del Intermediario 127.2 (118.2 miligramos, 0.18 milimoles), 3-cloro-6-metoxi-piridazina (96.8 miligramos, 0.64 milimoles), Na2CO3 acuoso 1N (1.34 mililitros, 1.34 milimoles), y Pd(PPh3)4 (51.4 miligramos, 0.12 milimoles) en tolueno (10 mililitros), se agita a 115°C. Después de agitar durante la noche, y de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo), proporcionan el Intermediario 131.1 como un material amorfo; EM-EP: M + H = 654; CLAP: AtRßt = 4.60 min. Intermediario 132.1 El Intermediario 132.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (254 miligramos, 0.37 milimoles) y ácido 3,4-metilendioxi-fenil-borónico (67 miligramos, 0.40 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 666; CLAP: AtRet = 5.40 min.
Intermediario 133.1 El Intermediario 133.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 117.1, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 642; CLAP: AtRßt = 4.57 min. Intermediario 134.1 Una mezcla del Intermediario 134.2 (450 miligramos, 0.68 milimoles) y polvo de Zn (221 miligramos, 3.38 milimoles) en EtOH-NH4CI (acuoso) saturado (7 mililitros), se agita a 70°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca (MgSO4), y se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el Intermediario 134.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 637; CLAP: AtRet = 3.67 min. Intermediario 134.2 El Intermediario 134.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (1.0 gramos, 1.44 milimoles) y pinacol-éster del ácido 4-nitro-fenil-borónico (539 miligramos, 2.16 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.1. Material rojo amorfo; EM-EP: M + H = 667; CLAP: AtRet = 5.45 min. Intermediario 135.1 El Intermediario 135.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (200 miligramos, 0.52 milimoles) y el Intermediario 135.2 (266 miligramos, 0.78 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H-THP = 622; CLAP: AtRet = 5.92 min. Intermediario 135.2 El Intermediario 135.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 135.3 (4.10 gramos, 13.6 milimoles) y ciclopropil-amina (1.20 gramos, 20.6 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 343; CLAP: AtRet = 2.87 min. Intermediario 135.3 El Intermediario 135.3 se sintetiza mediante la condensación de indol-3-carbaldehído (2.00 gramos, 13.7 milimoles) y 2-(4-clorobutoxi)-tetrahidropirano (3.1 gramos, 16.4 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.8. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 302; CLAP: AtRßt = 3.79 min. Intermediario 136.1 Una mezcla del Intermediario 99.2 (205 miligramos, 0.55 milimoles), y 1-cloro-N,N-2-trimetil-1-propenil-amina (109 microlitros, 0.83 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, se agrega a la mezcla de reacción una mezcla del Intermediario 82.2 (182 miligramos, 0.61 milimoles) y piridina (111 microlitros, 1.38 milimoles), y se agita durante 6 horas a 60°C. Después de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida, y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo), proporcionan el Intermediario 136.1 como un sólido amarillo pálido; EM-EP: M + H = 619; CLAP: AtRßt = 4.68 min. Intermediario 137.1 El Intermediario 137.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (200 miligramos, 0.29 milimoles) y el Intermediario 137.2 (116 miligramos, 0.43 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.1, como un aceite; EM-EP: M + H = 767; CLAP: AtRßt = 4.02 min. Intermediario 137.2 Una mezcla del ácido 4-formil-fenil-borónico (300 miligramos, 2.0 milimoles) y bis-(2-metoxi-etil)-amina (270 miligramos, 2.0 milimoles) y CH3CO2H en MeOH (10 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Luego se agrega una solución de NaBH3CN (250 microlitros, 2.5 milimoles) a la mezcla de reacción, y se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se condensa directamente para dar el Intermediario 137.2 como un sólido blanco; EM-EP: M + H = 268; CLAP: AtRet = 1.74 min. Intermediario 138.1 Una mezcla del Intermediario 138.2 (113.1 miligramos, 0.15 milimoles) y monohidrato de hidrazina (36 microlitros, 0.74 milimoles) en EtOH (5 mililitros) se agita a reflujo. Después de agitar durante 2 horas, la concentración bajo presión reducida proporciona el Intermediario 138.1 como un material amorfo; EM-EP: M + H = 627; CLAP: AtRßt = 3.72 min.
Intermediario 138.2 El Intermediario 138.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (194 miligramos, 0.28 milimoles) y 2-pent-4-inil-isoindol-1 ,3-diona (178 miligramos, 0.83 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 109.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 757; CLAP: AtRet = 5.49 min.
Intermediario 139.1 Una mezcla del Intermediario 127.2 (52.7 miligramos, 0.078 milimoles), metil-éster del ácido (6-cloro-piridazin-3-iloxi)-acético (94.8 miligramos, 0.47 milimoles), Na2CO3 acuoso 1N (0.6 mililitros), 0.6 milimoles), y Pd(PPh3)4 (18 miligramos, 0.016 milimoles) en dioxano (5 mililitros) se agita a 100°C. Después de agitar durante la noche, y de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporcionan el Intermediario 139.1 como un material amorfo; EM-EP: M + H = 698; CLAP: AtRet = 4.22 min.
Intermediario 140.1 El Intermediario 42.1 (293 miligramos, 0.46 milimoles), carbamato de etileno (81 miligramos, 0.92 milimoles), y K2CO3 (127 miligramos, 0.92 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se agita a 90°C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt, y se lava con H2O y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 140.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + 1 = 682; CLAP: AtRet = 4.74 min. Intermediario 141.1 (80.2) A una solución del Intermediario 42.1 (201 miligramos, 0.32 milimoles), y acetato de yodo-etilo (0.075 mililitros, 0.63 milimoles) en N,N-dimetil-formamida, se le agrega K2CO3 (87 miligramos, 0.63 milimoles), y se agita a 75°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt, y se lava con H2O y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se concentra, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para dar el Intermediario 141.1 (80.2) como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 724; CLAP: AtRet = 4.85 min.
Intermediario 12.1 El Intermediario 142.1 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 42.1 (344 miligramos, 0.54 milimoles) y dimetil-amino-etanol (0.108 mililitros, 1.08 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 104.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M = 709; CLAP: AtRe, = 3.79 min.
Intermdediario 143 Una mezcla del Intermediario 42.2 (158.7 miligramos, 0.23 milimoles), ZnCN2 (133.8 miligramos, 1.14 milimoles), y Pd(PPh3)4 (79.3 miligramos, 0.069 milimoles), en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se agita a 200°C bajo condición de microondas. Después de agitar durante 30 minutos, y de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida, y la cromatografía en fase inversa del residuo, proporciona el 143 como un material amorfo; EM-EP: M + H = 471; CLAP: AtRet = 3.07 min. Intermediario 144.1 Una mezcla del Intermediario 42.2 (181.6 miligramos, 0.26 milimoles), EtMgBr 0.97 M (0.85 mililitros en tetrahidrofurano, 0.83 milimoles), y PdCI2(dppf)»CH2CI2 (13.5 miligramos, 0.017 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se agita a 80°C. Después de agitar durante 2.5 horas y de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida, y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporcionan el Intermediario 144.1 como un material amorfo; EM-EP: M + H = 574; CLAP: AtRet = 5.47 min.
Intermediario 145.1 El Intermediario 145.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 145.2 (40 miligramos, 0.05 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 714; CLAP: AtRet = 4.15 min.
Intermediario 145.2 El Intermediario 145.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 145.3 (53.4 miligramos, 0.082 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.3 Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 742; CLAP: AtRet = 4.85 min. Intermediario 145.3 A una solución del Intermediario 145.4 (75 miligramos, 0.10 milimoles) en EtOH (2.0 mililitros) y H2O (1.0 mililitros), se le agrega una solución acuosa de KOH 8N (0.03 mililitros, 0.26 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 horas, la mezcla de reacción se acidifica con una solución de HCl 1N. La mezcla resultante se extrae con AcOEt, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, y se concentra, para dar el Intermediario 145.3 como un sólido blanco; EM-EP: M + H = 656; CLAP: AtRßt = 4.74 min.
Intermediario 145.4 A una solución del Intermediario 110.3 (400 miligramos, 10.1 milimoles) en tetrahidrofurano (5.0 mililitros), se le agregan Et3N (0.40 mililitros, 3.03 milimoles) y cloroformato de etilo (0.21 mililitros, 2.11 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 0.5 horas a la misma temperatura, el precipitado resultante se filtra, y el filtrado se concentra. Parte del residuo (95 miligramos, 0.18 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (3 mililitros), y se agregan el Intermediario 101.2 (50 miligramos, 0.18 milimoles) y MgBr2 (51 miligramos, 0.2 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 horas, la reacción se apaga con H2O, y la mezcla resultante se extrae con AcOEt, se lava con una solución de HCl 1N y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para proporcionar el Intermediario 145.4 como un aceite; M + H = 728; CLAP: AtRet = 4.94 min.
Intermediario 146.1 El Intermediario 146.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (210 miligramos, 0.30 milimoles) y ácido [4-(4-morfolinil-metil)-fenil]-borónico (100 miligramos, 0.45 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.1, como un aceite; EM-EP: M + H = 721; CLAP: At et = 3.87 min. 147 A una solución del Intermediario 147.1 (97 miligramos, 0.15 milimoles) en tolueno (0.6 mililitros), se le agregan DPPA (0.038 mililitros, 0.18 milimoles) y DBU (0.026 mililitros, 0.17 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 6.5 horas, la mezcla se diluye con EtOAc, y se lava con KHSO4 acuoso, H2O, y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se trata con Ph3P soportado por polímero en tetrahidrofurano (2 mililitros)-H2O (0.2 mililitros) a 40°C durante 12 horas. La mezcla se filtra a través de Celite, y el filtrado se seca (Na2SO4), se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se trata con TEMOTf (0.080 mililitros, 0.44 milimoles) y 2,6-lutidina (0.070 mililitros, 0.60 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros) a 0°C durante 30 minutos. La reacción se apaga mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado y MeOH. La mezcla se purifica mediante RP-CLAP para dar el 147 como un sólido blanco amorfo. Intermediario 147.1 A una solución del Intermediario 108.2 (214 miligramos, 0.80 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros) se le agrega LiBH4 (20 miligramos, 0.92 milimoles) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agrega LiBH4 adicional (30 miligramos, 1.38 milimoles). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 3 horas, la reacción se apaga mediante la adición de KHSO acuoso, y la mezcla se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con agua y salmuera, y se secan (Na2SO4), se filtran, y se concentran al vacío.
El Intermediario 147.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 42.1 (259 miligramos, 0.37 milimoles) y el residuo crudo anterior, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Aceite amarillo pálido; EM-EP: M + H = 658; CLAP: AtRßt = 4.67 min.
Intermediario 148.1 El Intermediario 148.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 75.3 (300 miligramos, 0.44 milimoles) y el Intermediario 101.2 (121 miligramos, 0.44 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 640; CLAP: AtRet = 5.02 min.
Intermediario 149.1 El Intermediario 149.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (147 miligramos, 0.39 milimoles) y el Intermediario 149.2 (120 miligramos, 0.39 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 676; CLAP: AtRet = 5.42 min. Intermediario 149.2 El Intermediario 149.2 se sintetiza mediante la N-alquilación del Intermediario 149.3 (2.38 gramos, 9.9 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 101.2. Cristal blanco; EM-EP: M + H = 313; CLAP: ctRßt = 1-94 min. Intermediario 149.3 El Intermediario 149.4 (140 miligramos, 0.42 milimoles) y carbonato de potasio (210 miligramos, 2.1 milimoles) en MeOH (1.4 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la recristalización dan el Intermediario 149.3. Cristal blanco; EM-EP: M + H = 241; ctRßt = 1-73 min. Intermediario 149.4 El Intermediario 149.5 (1.7 gramos, 4.08 milimoles) y carbonato de potasio (843 miligramos, 6.11 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (25 mililitros), se agita a 70°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo evaporado se diluye con EtOAc, se lava con H2O, y se seca (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la recristalización dan el Intermediario 149.4. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 337; ctRßt = 1 81 min. Intermediario 149.5 El Intermediario 149.6 (1.25 gramos, 4.8 milimoles), carbonato de potasio (1.66 gramos, 12 milimoles), y bromo-cloruro de difluoroacetilo (1.0 gramos, 5.28 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros), se agita a 0°C durante 30 minutos. Después de agregar KHSO4 acuoso, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHCO3 acuoso saturado y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 149.5. Cristal blanco; EM-EP: M + H = 417; ctRßt = 1-82 min. Intermediario 149.6 A una solución del Intermediario 149.7 (13 gramos, 44.8 milimoles) en EtOH (60 mililitros), se le agregan NH4CI (4.8 gramos, 89.6 milimoles), agua (60 mililitros), y Zn (14.6 gramos, 224 milimoles). La mezcla resultante se agita a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtra mediante un cojín de Celite, y la torta de Celite se lava con EtOH y EtOAc. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, dan el Intermediario 149.6. Cristal rojo; EM-EP: M + H = 261; ctRet = 1.31 min. Intermediario 149.7 A una solución del Intermediario 149.8 (19 gramos, 82.4 milimoles) y piridina (32.6 gramos, 412 milimoles) en diclorometano (200 mililitros), se le agrega anhídrido trifluoroacético (26 gramos, 247 milimoles) a 0°C, y se agita durante 30 minutos. Después de agregar HCl acuoso 2M (83 mililitros), la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, NaHCO3 acuoso saturado, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la recristalización dan el Intermediario 149.7. Cristal amarillo; EM-EP: M + H = 291; ctRßt = 1-82 min. Intermediario 149.8 El Intermediario 149.9 (23 gramos, 92 milimoles) en EtOAc (50 mililitros) se agrega a HCl 4M en EtOAc con una pequeña cantidad de agua a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 15 minutos. El precipitado amarillo resultante se recolecta mediante filtración, y el sólido se lava con EtOAc, para dar el Intermediario 149.8. Polvo amarillo; EM-EP: M + H = 195; ctRet = 1.78 min. Intermediario 149.9 El Intermediario 149.9 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 149.10 (29 gramos, 130 milimoles), de una manera análoga a la preparación del 101.4. Aceite rojo; EM-EP: M + H = 239; ctRßt = 1-83 min. Intermediario 149.10 A una solución del Intermediario 101.6 (29.1 gramos, 130 milimoles) en diclorometano (300 mililitros), se le agregan N,N-etildi-isopropil-amina (67 gramos, 520 milimoles) y MOMCl (10.5 gramos, 130 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante la noche. Después de neutralizarse mediante HCl acuoso 1M, la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHCO3 acuoso saturado y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 149.10; aceite rojo; EM-EP: M + H = : ctRet = 1 82 min. Intermediario 150.1 El Intermediario 150.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (147 miligramos, 0.39 milimoles) y el Intermediario 150.2 (130 miligramos, 0.43 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 82.1. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 668; AtRe = 5.35 min. Intermediario 150.2 O V. O „ ,o Y jsNH A una solución del Intermediario 101.3 (200 miligramos, 1.0 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregan Boc2O (240 miligramos, 1.10 milimoles) y DMAP (134 miligramos, 1.10 milimoles) bajo N2 a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se agrega H2O, y la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, dan el Intermediario 150.2 como un material incoloro amorfo; EM-EP: M + H = 305; AtRet = 3.77 min. Intermediario 151.1 El Intermediario 151.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (71 miligramos, 0.19 milimoles) y el Intermediario 151.2 (44 miligramos, 0.17 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 626; AtRet = 4.97 min. Intermediario 151.2 El Intermediario 151.3 (252 gramos, 0.88 milimoles) se trata con 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (210 microlitros, 0.97 milimoles), de una manera análoga al método conocido (ver, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967, ó la Patente Europea Número EP 432893). Una mezcla cruda del compuesto alquilado, K2CO3 (365 miligramos, 2.64 milimoles) en MeOH (5 mililitros) se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 7 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, dan el Intermediario 151.2 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 263;CLAP: AtRet = 2.79 min.
Intermediario 151.3 Una mezcla del Intermediario 1496 (182 miligramos, 07 milimoles) y 1 ,1 '-carbonildi-imidazol (136 miligramos, 084 mihmoles) en N,N-d?met?l-formam?da (2 mililitros) se agita bajo N2 a 70°C durante 7 horas Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO ) La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 151 3, EM-EP M + H = 287, CLAP AtRet = 3 13 min Intermediario 152.1 El Intermediario 152 1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42 2 (205 miligramos, 0 30 mihmoles) y ácido 4-cloro-3-(tr?fluoro-met?l)-bencen-borón?co (73 miligramos, 0 33 mihmoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 724; CLAP: AtRet = 5.90 min. Intermediario 153.1 Una mezcla del Intermediario 153.2 (295 miligramos, 0.34 milimoles) y TBAF (890 miligramos, 3.40 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) se agita bajo N2 a 50°C durante 10 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, se secan (Na2SO4), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para dar el Intermediario 153.1; EM-EP: M + H = 746; CLAP: AtRet = 5.10 min. Intermediario 153.2 El Intermediario 153.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 153.3 (309 miligramos, 0.5 milimoles) y el Intermediario 46.2 (152 miligramos, 0.55 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 76.2. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 618; CLAP: AtRet = 6.18 min.
Intermediario 153.3 Una solución del Intermediario 153.4 (1.23 gramos, 2.0 milimoles) y NaOMe al 25 por ciento en MeOH (1.65 mililitros, 3.60 milimoles) en MeOH (10 mililitros) se pone a reflujo durante 14 horas. Se agrega H2O (0.50 mililitros) a temperatura ambiente, y se continúa el reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y NH4CI acuoso. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, y el solvente se remueve al vacío, para dar el Intermediario 153.3 como un material amorfo; EM-EP: M + H = 618; CLAP: BtRe? = 5.43 min.
Intermediario 153.4 Una mezcla del Intermediario 153.5 (1.0 gramos, 2.10 milimoles), 1 -bromo-metil-3,5-dimetoxi-benceno (580 miligramos, 2.5 milimoles) y K2CO3 (440 miligramos, 3.20 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros) se agita bajo N2 a 50°C durante 6 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, dan el Intermediario 153.4 como un material incoloro amorfo; EM-EP: M + H = 632; CLAP: AtRßt = 5.85 min. Intermediario 153.5 El Intermediario 153.6 se sintetiza mediante la condensación del 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 4-trifluoro-metan-sulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico (1.90 gramos, 4.9 milimoles) (ver, por ejemplo la Publicación Internacional Número WO 2004/002957 ó la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2003/216441) y el Intermediario 153.7 (1.49 gramos, 4.07 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material amarillo amorfo; Rf = 0.28 (EtOAc:n-Hex = 1:2); CLAP: AtRßt = 4.93 min. El Intermediario 153.5 se sintetiza mediante 1 ,4-reducción y epimerización del Intermediario 153.6 (1.57 gramos, 3.3 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.3. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 482; CLAP: AtRet = 4.90 min.
Intermediario 153.7 M Una mezcla del Intermediario 153.8 (4.0 gramos, 12.5 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (4.77 gramos, 18.8 milimoles), KOAc (4.9 gramos, 50 milimoles), y Pd(PPh3)4 (1.44 gramos, 1.25 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (50 mililitros), se agita bajo N2 a 80°C. Después de agitar durante 20 horas, la mezcla de reacción se apaga con H2O, y la mezcla se extrae con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 153.7 como un aceite amarillo; EM-EP: M + H = 367; CLAP: AtRet = 4.99 min.
Intermediario 153.8 A una mezcla de 5-bromo-resorcinol (740 mili-gramos, 3.90 milimoles) (ver, por ejemplo, European Journal of Organic Chemistry (1998), (2), 359-364) y DIEA (820 microlitros, 4.7 milimoles) en diclorometano (20 mililitros), y tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agrega SEMCI (760 microlitros, 4.3 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se apaga con H2O, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 153.8 como un aceite incoloro; Rf = 0.34 (EtOAc:n-Hex = 1:4); 1H RMN (CDCI3), d: 0.01 (9H, s), 0.94-0.98 (2H, m), 3.71-3.76 (2H, m), 4.99 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.47-6.48 (1H, m), 6.65-6.66 (1H, m), 6.79-6.80 (1H, m).
Intermediario 154.1 El Intermediario 154.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (210 miligramos, 0.30 milimoles) y ácido [4-(4-morfolinil-met?l)-fenil]-borónico (200 miligramos, 0.9 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.1, como un aceite; EM-EP: M + H = 721; CLAP: AÍRet = 3.85 min. Intermediario 155.1 El Intermediario 155.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (130 miligramos, 0.19 milimoles) y el Intermediario 155.2 (150 miligramos, 0.56 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1, como un aceite; EM-EP: M + H = 767; CLAP: AtRet = 4.05 min.
Intermediario 155.2 El Intermediario 155.2 se sintetiza mediante la condensación de ácido 3-formil-fenil-borónico (300 miligramos, 2.0 milimoles) y bis-(2-metoxi-etil)-amina (270 miligramos, 2.0 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 137.2, como un sólido blanco; EM-EP: M + H = 268; CLAP: AtRet = 1.75 min.
Intermediario 156.1 El Intermediario 156.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (201.6 miligramos, 0.29 milimoles) y metiléster del ácido 4-etinil-benzoico (286.2 miligramos, 1.78 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 109.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 704; CLAP: AÍRet = 5.70 min.
Intermediario 157.1 Una mezcla del Intermediario 157.2 (104 miligramos, 0.12 milimoles) y una solución 1M de TABF en tetrahidrofurano (5 mililitros), se agitan bajo N2 a 50°C durante 5 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, se secan (Na2SO4), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice para dar el Intermediario 157.1; EM-EP: M + H = 746; CLAP: AtRet = 4.30 min.
Intermediario 157.2 El Intermediario 157.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 153.3 (463 miligramos, 0.75 milimoles) y el Intermediario 101.2 (217 miligramos, 0.79 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 876; CLAP: AÍ et = 5.78 min. Intermediario 158.1 El Intermediario 158.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 158.2 (460 miligramos, 0.8 milimoles) y 1 -bromo-metil-3,5-dimetoxi-benceno (222 miligramos, 0.96 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 153.4. Polvo blanco; EM-EP: M+ = 630; CLAP: AtRet = 3.20 min. Intermediario 158.2 El Intermediario 158.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 158.3 (610 miligramos, 0.94 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 580; CLAP: AtRßt = 3.74 min. Intermediario 158.3 El Intermediario 158.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 158.4 (642 miligramos, 2.0 milimoles) y el Intermediario 101.2 (580 miligramos, 2.10 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material amorfo; EM-EP: M + H = 652; CLAP: AÍRet = 4.38 min. Intermediario 158.4 (quiral, libre de sal) A una suspensión del Intermediario 158.5 (2.18 gramos, 3.38 milimoles) en Et2O (80 mililitros), se le agrega una solución acuosa de HCl 1N (74 mililitros, 7.44 milimoles) a 0°C. Las fases orgánicas se lavan con H2O y se secan (MgSO ), para dar el Intermediario 158.4 como un sólido blanco; EM-EP: M-d?^Bu) = 266; AtRet = 3.17 min. Intermediario 158.5 Una mezcla del Intermediario 26.3 (47.92 gramos) en acetona (600 mililitros) y quinina (48.37 gramos) en acetona (600 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los cristales resultantes se filtraron, y se repitió su recristalización a partir de acetona dos veces para dar el Intermediario 158.5 (38.06 gramos, 39.5 por ciento), >98 por ciento ee). Intermediario 159.1 El Intermediario 159.1 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 157.1 (100 miligramos, 0.13 milimoles) y Mel (10 microlitros, 0.16 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 153.4. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 760; CLAP: AtR?t = 4.82 min. Intermediario 160.1 El Intermediario 160.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 156.1, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 690; CLAP: AtRet = 4.95 min. Intermediario 161.1 El Intermediario 161.1 (quiral) se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 161.2 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 104.1 (racémico); material blanco amorfo; EM-EP: M+ = 764; CLAP: AtRet = 3.52 min.
Intermediario 161.2 El Intermediario 161.2 (quiral) se sintetiza a partir del Intermediario 161.3, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.1 (racémico). Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 638; CLAP: AtRet = 4.67 min. Intermediario 161.3 El Intermediario 161.3 (quiral) se sintetiza a partir del Intermediario 161.4, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.2 (racémico). Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 694; CLAP: AtRet = 5.34 min. Intermediario 161.4 El Intermediario 161.4 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 158.4 (508 miligramos, 1.58 milimoles) y el Intermediario 22.2 (490 miligramos, 1.90 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 562; CLAP: AtRet = 4.35 min. Intermediario 162.1 El Intermediario 42.2 (380 gramos, 0.55 milimoles), piperidina (0.081 mililitros, 0.82 milimoles), Pd2(dba)3 (50 miligramos, 0.055 milimoles), d-terbutil-fosfino-bifenilo (16 miligramos, 0.055 milimoles), y Cs2CO3 (268 miligramos, 0.82 milimoles), se agitan a 80°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 162.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M = 629; CLAP: AtRet = 3.57 min. Intermediario 163.1 El Intermediario 163.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (353 miligramos, 0.51 milimoles) y clorhidrato de azetidina (71 miligramos, 0.76 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 162.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 601; CLAP: AtRet = 3.80 min. Intermediario 164.1 Una mezcla del Intermediario 164.2 (250 miligramos, 0.39 milimoles), 1-metil-piperazina (0.10 mililitros, 0.92 milimoles), AcOH (0.4 mililitros), y NaBH3CN (30 miligramos, 0.45 milimoles) en diclorometano (1.2 mililitros) y MeOH (0.4 mililitros), se agita bajo N2 a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se apaga con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida, y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, dan el Intermediario 164.1 como un aceite amarillo; EM-EP: M + H = 734; CLAP: AtRet = 3.42 min.
Intermediario 164.2 El Intermediario 164.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (1.0 gramos, 1.44 milimoles) y ácido 4-formil-fenil-borónico (431 miligramos, 2.88 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.1; material rojo amorfo; EM-EP: M + H = 650; CLAP: AtRßt = 5.15 min. Intermediario 165.1 El Intermediario 165.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 134.1 (100 miligramos, 0.16 milimoles) y ácido terbutoxi-carbonil-amino-acético (56 miligramos, 0.32 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 83.2. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 794; CLAP: AtRet = 4.97 min. Intermediario 166.1 Una mezcla del Intermediario 134.1 (100 miligramos, 0.16 milimoles), isocianato de etilo (0.02 mililitros, 0.17 milimoles), y Et3N (0.05 mililitros, 0.35 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros), se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida, y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, dan el Intermediario 166.1 como un material incoloro amorfo; EM-EP: M + H = 708; CLAP: AtRet = 4.64 min. Intermediario 167.1 El Intermediario 167.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (150 miligramos, 0.40 milimoles) y el Intermediario 167.2 (87 miligramos, 0.44 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 561; CLAP: AtRßt = 5.50 min. Intermediario 167.2 Una mezcla de 4-bromo-1-cloro-2-metoxi-benceno (500 miligramos, 2.30 milimoles) ciclopropil-amina (387 miligramos, 6.80 milimoles), Pd2(dba)3 (183 miligramos, 0.20 milimoles), NaOtBu (331 miligramos, 3.50 milimoles), y BINAP racémico (373 miligramos, 0.60 milimoles) en tolueno (3 mililitros), se calienta bajo N2 a 90°C durante 6 horas. Después de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 167.2; aceite amarillo; EM-EP: M + H = 198; AtRet = 3.82 min. Intermediario 168.1 A una solución del Intermediario 168.2 (132 miligramos, 0.19 milimoles) y Et3N (0.04 mililitros, 0.29 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros), se le agrega MsCI (0.018 mililitros, 0.23 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 horas, la reacción se apaga con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se separa y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 168.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + 1 = 759; CLAP: AtRet = 4.77 min.
Intermediario 168.2 Un material crudo del Intermediario 168.3 y H2NNH2»H2O (55 miligramos, 1.10 milimoles) se disuelven en EtOH (3 mililitros), y se agitan a 50°C durante 2 horas. Después de agregar H2O, la mezcla resultante se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2SO4), y se concentra. La cromatografía en columna de gel de sílice da el Intermediario 168.2 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + 1 = 681; CLAP: AtRßt = 3.73 min.
Intermediario 168.3 El Intermediario 168.3 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 42.1 (351 miligramos, 0.55 milimoles) y N-(2-hidroxi-etil)-ftalimida (210 miligramos, 1.10 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 104.1 (incluyendo óxido de trifenil-fosfina como un subproducto); EM-EP: M = 811; CLAP: AtRßt = 5.52 min. Intermediario 169.1 El Intermediario 169.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (150 miligramos, 0.40 milimoles) y el Intermediario 169.2 (100 miligramos, 0.39 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 619; CLAP: AtRet = 5.70 min. Intermediario 169.2 El Intermediario 169.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 169.3 (500 miligramos, 1.79 milimoles) y ciclopropil-amina (305 miligramos, 5.30 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 167.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 256; CLAP: AtRßt = 4.07 min.
Intermediario 169.3 El Intermediario 169.3 se sintetiza mediante la condensación de 5-bromo-2-cloro-fenol (1.50 gramos, 7.20 milimoles) y 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (1.95 gramos, 8.00 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.8. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 280; CLAP: AtRßt = 4.59 min.
Intermediario 170.1 El Intermediario 170.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (157.3 miligramos, 0.23 milimoles) y (5-etinil-piridin-2-il)-dimetil-amina (78 miligramos, 0.53 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 109.2.
Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 690; CLAP: AtRß, = 3.90 min. Intermediario 171.1 El Intermediario 171.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 171.2 (81.2 miligramos, 0.11 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 695; CLAP: AtRet = 4.46 min. Intermediario 171.2 El Intermediario 171.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 134.1 (100 miligramos, 0.16 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 723; CLAP: AtRßt = 5.19 min. Intermediario 172.1 El Intermediario 172.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (97 miligramos, 0.25 milimoles) y el Intermediario 172.2 (110 miligramos, 0.28 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 718; CLAP: AtRet = 5.83 min.
Intermediario 172.2 El Intermediario 172.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 172.3 (300 miligramos, 1.06 milimoles) y 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (336 miligramos, 1.30 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.8. Aceite amarillo; EM-EP: M + H-BOC = 255; CLAP: AtRßt = 4.57 min. Intermediario 172.3 Una mezcla del Intermediario 172.4 (900 miligramos, 4.94 milimoles), (BOC)2O (1.30 gramos, 6.10 milimoles), Et3N (763 miligramos, 7.0 milimoles), y DMAP (cantidad catalítica) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con H2O, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 172.3. Sólido amarillo; EM-EP: M + H-tBuO2 = 196; CLAP: AtRet = 5.59 min.
Intermediario 172.4 Y Cl 'JXm El Intermediario 172.4 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 172.5 (1.00 gramos, 4.70 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 149.6. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 183; CLAP: AtRßt = 2.40 min. Intermediario 172.5 El Intermediario 1 .5 se sintetiza mediante la ciclopropanación de 4-cloro-3-nitro-fenil-amina (5.00 gramos, 29 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 101.4. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 213; CLAP: AtRet = 4.07 min. Intermediario 173.1 A una solución del Intermediario 80.1 (141 miligramos, 0.20 milimoles), EDCI (58 miligramos, 0.30 milimoles) y HOAt (28 miligramos, 0.20 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se le agrega ácido isonipecótico (39 miligramos, 0.30 mílimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agrega H2O. La mezcla resultante se extrae con AcOEt, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el Intermediario 173.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 807; CLAP: AtRet = 4.42 min. Intermediario 174.1 El Intermediario 174.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 80.1 (141 miligramos, 0.20 milimoles) y ácido 3-azetidín-carboxílico (31 miligramos, 0.30 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 173.1; EM-EP: M + 1 = 779; CLAP: AtRet = 4.28 min. Intermediario 175.1 Una mezcla del Intermediario 127.2 (50 miligramos, 0.07 milimoles), 1-[(4-bromo-fenil)-acetil]-4-metil-piperazina (24 miligramos, 2.88 milimoles), Pd(OAc)2 (1.7 miligramos, 0.007 milimoles), 2-(diciclohexil-fosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1 '-bife nilo (6.0 miligramos, 0.015 milimoles) y K3PO4 (31.4 miligramos, 0.15 milimoles) en tolueno (2 mililitros) y H2O (0.2 mililitros), se agita a 100°C. Después de agitar durante 2 horas, y de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporcionan el Intermediario 175.1 como un material amorfo; EM-EP: M + H = 762; CLAP: AtR?t = 3.72 min. Intermediario 176.1 El Intermediario 176.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 176.2 (140 miligramos, 0.19 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 703; CLAP: AtRßt = 4.47 min. Intermediario 176.2 El Intermediario 176.2 se sintetiza mediante la reacción del Intermediario 58.1 (164 miligramos, 0.25 milimoles) y acetato de yodoetilo (0.06 mililitros, 0.51 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 732; CLAP: AtRet = 5.17 min. Intermediario 177.1 El Intermediario 177.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (340 miligramos, 0.49 milimoles) y el Intermediario 177.2 (130 miligramos, 0.54 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1, como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 742; CLAP: AtR?t = 4.67 min. Intermediario 177.2 A una solución de pinacol-éster del ácido 4-etoxi-carbonil-fenil-borónico (276 miligramos, 1.00 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mililitros), se le agregan 1-metan-sulfonil-propan-2-ona (990 miligramos, 10.0 milimoles) y NaH. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se apaga con H2O, y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (MgSO ), para dar el Intermediario 177.2 como un sólido blanco; EM-EP: M-48 = 195; AtRßt = 2.68 min.
Intermediario 178.1 El Intermediario 178.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (150 miligramos, 0.40 milimoles) y el Intermediario 178.2 (98.0 miligramos, 0.44 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 588; CLAP: AtRet = 4.68 min.
Intermediario 178.2 El Intermediario 178.2 se sintetiza mediante la ciclopropanación de N-(5-amino-2-cloro-fenil)-acetamida (2.40 gramos, 13.0 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 101.4. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 225; CLAP: AtRßt = 2.88 min.
Intermediario 179.1 El Intermediario 179.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (150 miligramos, 0.40 milimoles) y el Intermediario 179.2 (130 miligramos, 0.48 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 660; CLAP: AtRet = 5.02 min.
Intermediario 179.2 El Intermediario 179.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 178.2 (250 miligramos, 1.11 milimoles) y 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (350 miligramos, 1.45 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.8. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 297; CLAP: AtRet = 3.50 min. 180 Una mezcla del Intermediario 109.1 (136.7 miligramos, 0.11 milimoles) y NaN3 (301 miligramos, 2.2 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se agita a 150°C bajo condiciones de microondas. Después de agitar durante 1.5 horas y de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía en fase inversa del residuo, proporcionan el 180 como un material amorfo; EM-EP: M + H = 513; CLAP: AtRe, = 2.72 min. Intermediario 181.1 El Intermediario 181.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 181.2 (281 miligramos, 0.38 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 714; CLAP: AtRet = 4.06 min. Intermediario 181.2 El Intermediario 181.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (100 miligramos, 0.14 milimoles) y pinacol-éster del ácido etil-fenoxi-acetato-4-borónico (56 miligramos, 0.18 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 175.1. Material amorfo; EM-EP: M + H = 743; CLAP: AtRßt = 4.76 min. Intermediario 181.3 El Intermediario 181.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 158.2 (455 miligramos, 0.79 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 29.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 712; CLAP: AtRet = 4.77 min. Intermediario 182.1 El Intermediario 80.1 (169 miligramos, 0.24 milimoles), metan-sulfonamida (35 miligramos, 0.36 milimoles), EDCI (70 miligramos, 0.36 milimoles), y 4-DMAP (9 miligramos, 0.07 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros), se agitan a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de agregar H2O, la capa orgánica se separa y se concentra. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice da el Intermediario 182.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + 1 = 773; CLAP: AtR?t = 4.65 min. Intermediario 183.1 El Intermediario 183.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (241 miligramos, 0.35 milimoles) y 1,2,3,6-tetrahidro-piridina (0.048 mililitros, 0.52 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 162.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 627; CLAP: AtRet = 3.70 min. Intermediario 184.1 El Intermediario 184.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 184.2, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 737; CLAP: AtRßt = 4.28 min. Intermediario 184.2 Una mezcla del Intermediario 86.1 (87.9 miligramos, 0.13 milimoles), WSCD?CI (36 miligramos, 0.16 milimoles), HOAt (21.5 miligramos, 0.16 milimoles), trietil-amina (55 microlitros, 0.40 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (5 mililitros), se agita a 80°C. Después de agitar durante 3 horas y de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con 1,2-dicloro-etano. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida proporciona el Intermediario 184.2 como un material amorfo; EM-EP: M + H = 751; CLAP: AtRßt = 4.68 min. Intermediario 185.1 El Intermediario 185 1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 1852, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 802 Material blanco amorfo, EM-EP M + H = 684, CLAP AÍRet = 425 mm Intermediario 185.2 El Intermediario 1852 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181 3 (603 miligramos, 0 084 milimoles) y ácido 4-metox?-carbon?l-fen?l-borón?co (22 6 miligramos, 0 13 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2 1 Material blanco amorfo, EM-EP M + H = 698, CLAP AtRet = 4 93 min Intermediario 186.1 El Intermediario 186.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (200 miligramos, 0.3 milimoles) y ácido 3-(4-bromo-fenil)-propiónico (82 miligramos, 0.36 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.1. Material amorfo; EM-EP: M + H = 694; CLAP: AtRßt = 4.89 min.
Intermediario 187.1 El Intermediario 187.2 (138 miligramos, 0.21 milimoles), 1 ,2,3,6-tetrahidro-1 -metil-4-piridil-éster (76 miligramos, 0.31 milimoles) (ver, por ejemplo, Tetrahedron 2003, 59, 5507-5514), Pd(PPh3)4 (24 miligramos, 0.021 milimoles), y TBAF (0.62 mililitros, 0.62 milimoles, 1.0 M en tetrahidrofurano), en tetrahidrofurano (2 mililitros), se agitan bajo N2 a 75°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt, y se lava con H2O y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO ), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 187.1 como un material blanco amorfo; EM-EP- M + H = 641; CLAP: AtRet = 3.72 min.
Intermediario 187.2 El Intermediario 42.2 (1.58 gramos, 2.28 milimoles), bis(pinacolato)-diboro (1.16 gramos, 4.56 milimoles), PdCI2(dppf)2 (0.19 gramos, 0.228 milimoles), y KOAc (0.89 gramos, 9.12 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (8 mililitros), se agitan a 80°C durante 3 horas bajo N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 187.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 672; CLAP: AtRet = 5.64 min. Intermediario 188.1 A una solución del Intermediario 188.2 (90 miligramos, 0.115 milimoles) en MeOH (1 mililitro), se le agrega NaOH acuoso 1N (1 mililitro), y se agita durante 1.5 horas a 60°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se acidifica con una solución de KHSO4 al 5 por ciento, y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO , y se concentra. La cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 188.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 779; CLAP: AtRet = 3.87 min. Intermediario 188.2 Una mezcla del Intermediario 42.1 (200 miligramos, 0.31 milimoles), el Intermediario 188.3 (229.11 miligramos, 0.63 milimoles), y Cs2CO3 (205 miligramos, 0.63 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante 11 horas, la mezcla de reacción se diluye con CH2CI2, y se lava con H2O y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se concentra, y se purifica mediante RP-CLAP, para dar el Intermediario 188.2 como un material blanco amorfo; EM-EP: M = 793; CLAP: AtRßt = 3.97 min. Intermediario 188.3 HCl N. Cl Una mezcla de clorhidrato de metil-prolina (720 miligramos, 4.3 milimoles), 2-bromo-cloro-etano (0.72 mililitros, 8.6 milimoles), y Cs2CO3 (1.68 gramos, 5.16 milimoles) en N,N-dímetil-formamida (10 mililitros), se agita a 60°C. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se diluye con Et2O a temperatura ambiente, y se lava con H2O y salmuera, y se seca sobre Na2SO . El Na2SO4 se filtra, luego al filtrado se le agrega HCl en MeOH, y luego se concentra para dar el Intermediario 188.3 como un material blanco amorfo; EM-EP: M = 192; CLAP: AtRel = 1 03 min. Intermediario 189.1 A una solución del Intermediario 189.2 (230 miligramos, 0.32 milimoles) en MeOH (2 mililitros), se le agrega NaOH acuoso 2N (1 mililitro), y se agita durante 1.5 horas a 50°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se acidifica con una solución de KHSO4 al 5 por ciento, y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, y se concentra. La cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 189.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 687; CLAP: AtRet = 3.38 min.
Intermediario 189.2 Una mezcla del Intermediario 42.2 (280 miligramos, 0.40 milimoles), piperidina (103 miligramos, 0.60 milimoles), Pd2(dba)3 (36.7 miligramos, 0.04 milimoles), Di-terbutil-fosfino-bifenilo (24 miligramos, 0.08 milimoles), y Cs2CO3 (260 miligramos, 0.8 milimoles), se agita a 80°C durante 11 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 189.2 como un material blanco amorfo; EM-EP: M = 715; CLAP: AtRet = 3.79 min.
Intermediario 190.1 A una solución del Intermediario 190.2 (110 miligramos, 0.15 milimoles) y Et3N (26 microlitros, 0.18 milimoles)en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agrega etil-éster del ácido cloro-fórmico (16 microlitros, 0.17 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 0.5 horas, la mezcla de reacción se filtra para remover la sal inorgánica, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Un sólido de este producto crudo en EtOAc (2 mililitros) se trató con NH OH (1 mililitros) a 0°C durante 2 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 190.1 como un polvo blanco; EM-EP: M + H = 653; CLAP: AtRß = 4.28 min. Intermediario 190.2 Una mezcla del Intermediario 1903 (330 miligramos, 048 milimoles) y NaOH 5N (1 5 mililitros) en tetrahidrofurano (1 mililitro) y MeOH (1 mililitro), se agita bajo N2 durante 2 5 horas La mezcla de reacción se ajusta hasta un pH ligeramente ácido mediante la adición lenta de HCl 1N, y la mezcla se extrae con EtOAc Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO4) La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, dan el Intermediario 1902 como un polvo blanco, EM-EP M + H = 654, CLAP AtR?t = 450 min Intermediario 190.3 El Intermediario 1903 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 2 1 (300 miligramos, 0 79 mihmoles) y el Intermediario 1904 (250 miligramos, 0 79 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1454 Polvo blanco, EM-EP M + H = 682, CLAP AtRet = 5 18 min Intermediario 190.4 El Intermediario 190.4 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 101.3 (300 miligramos, 1.47 milimoles) y 4-bromo-butirato de etilo (232 microlitros, 1.62 milimoles), de una manera análoga a un método conocido (ver, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967, ó la Patente Europea Número EP 432893). Sólido color naranja; EM-EP: M + H = 319; CLAP: AtRßt = 3.07 min. Intermediario 191.1 A una solución del Intermediario 190.2 (110 miligramos, 0.15 milimoles) y Et3N (26 microlitros, 0.18 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agrega etil-éster del ácido cloro-fórmico (16 microlitros, 0.17 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se filtra para remover la sal inorgánica, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Una solución de este producto crudo en MeOH (2 mililitros) se trata con NaBH4 (11.0 miligramos, 0.3 milimoles) a 0°C durante 2 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 191.1 como un polvo blanco; EM-EP: M + H = 640; CLAP: AtRet = 4.53 min. Intermediario 192.1 El Intermediario 192.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 127.2 (100 miligramos, 0.15 milimoles y el Intermediario 192.2 (80 miligramos, 0.19 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 175.1. Material amorfo; EM-EP: M + H = 878; CLAP: AtRet = 5.78 min. Intermediario 192.2 El Intermediario 192.2 se sintetiza mediante la protección de 5-bromo-1 ,2-bencisoxazol-3-amina (500 miligramos, 2.35 milimoles) (ver, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 2002/067939), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 127.3. Material amorfo; EM-EP: M-(Boc) = 313; CLAP: AtRet = 5.03 min. Intermediario 193.1 El Intermediario 193.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 193.2 (230 miligramos, 0.33 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 87.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 673; CLAP: AtRet = 3.40 min. Intermediario 193.2 El Intermediario 193.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 42.2 (292 miligramos, 0.43 milimoles) e isonipecotato de etilo (99 miligramos, 0.63 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 162.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 701; CLAP: AtRßt = 3.75 min. Intermediario 194.1 El Intermediario 194.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (150 miligramos, 0.22 milimoles) y ácido 4-bromo-fenil-acético (94 miligramos, 0.44 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 175.1. Material amorfo; EM-EP: M + H = 698; CLAP: AtRet = 4.07 min. Intermediario 195.1 Una mezcla del Intermediario 195.2 (110 miligramos, 0.14 milimoles) y LiOH (34 miligramos, 1.4 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro) y MeOH (1 mililitro), se agita bajo N2 durante 2 horas. La mezcla de reacción se ajusta hasta un pH ligeramente ácido mediante la adición de una solución saturada de NH4CI, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 195.1 como un polvo blanco; EM-EP: M + H = 744; CLAP: AtRe = 4.09 min. Intermediario 195.2 El Intermediario 195.2 se sintetiza mediante la condensación del 181.3 (142 miligramos, 0.2 milimoles) y el Intermediario 195.3 (100 miligramos, 0.3 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 758; CLAP: AtRet = 4.57 min. Intermediario 195.3 Una mezcla del Intermediario 195.4 (690 miligramos, 4.2 milimoles), MOMCl (273 microlitros, 3.6 milimoles), y DIEA (770 microlitros, 4.5 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se agita a 0°C durante 12 horas. Después de agregar una solución saturada de NaHCO3, la mezcla de reacción se extrae con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida da el éter de mono-MOM crudo. Este producto crudo se utiliza sin purificación. Una mezcla de este crudo, bis-(ponacolato)-diboro (1.14 miligramos, 4.5 milimoles), KOAc (1.18 gramos, 12 milimoles), y PdCI2(dppf) (250 miligramos, 0.3 milimoles) en 1,4-dioxano (15 mililitros) se agita bajo N2 a 80°C. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de reacción se apaga con H2O, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 195.3 como un aceite amarillo; Rf = 0.43 (EtOAc:n-Hex = 1:2); 1H RMN (CDCI3), d: 1.34 (12H, s), 3.51 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.29 (3H, s), 7.18 (1H, d), 7.86-7.88 (1H, m), 8.21 (1H, d). Intermediario 195.4 Una mezcla de ácido 5-bromo-salicílico (3.04 gramos, 14 milimoles) y H2SO4 concentrado (0.7 mililitros) en MeOH (30 mililitros) se pone a reflujo bajo N2 durante 20 horas. La mezcla se extrae con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 195.4 como un sólido blanco; EM-EP: M = 231; CLAP: AtRßt = 4.25 min.
Intermediario 196.1 A una solución del Intermediario 196.2 (170 miligramos, 0.22 milimoles) en MeOH (2 mililitros) y tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agrega NaOH acuoso 5N (1.5 mililitros). Después de agitar a 75°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se acidifica con KHSO4 acuoso 1N. La mezcla resultante se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca (Na2SO ), y se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el Intermediario 196.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 756; CLAP: AtRe, = 4.57 min.
Intermediario 196.2 El Intermediario 187.2 (250 miligramos, 0.36 milimoles), el Intermediario 196.3 (135 miligramos, 0.47 milimoles), Pd(OAc)2 (8.1 miligramos, 0.036 milimoles), 2-(diciclo-hexil-fosfino)-2',6'-dimetoxi-1 ,1 '-bifenilo (29 miligramos, 0.072 milimoles), y K3PO4 (192 miligramos, 0.90 milimoles) en tolueno (3 mililitros) y H2O (0.3 mililitros), se agitan bajo N2 a 100°C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt. La mezcla resultante se lava con H2O y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO ), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 196.2 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 770; CLAP: AtRet = 5.17 min. Intermediario 196.3 A una solución de 2,2-dimetil-3-hidroxi-propionato de metilo (1.31 gramos, 9.91 milimoles), 4-bromo-fenol (1.72 gramos, 9.91 milimoles), y PPh3 (3.12 gramos, 11.9 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se le agrega DEAD (4.70 mililitros, 11.9 milimoles, solución al 40 por ciento en tolueno). Después de agitar a 65°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 193.3 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 288; CLAP: AtRet = 4.53 min. Intermediario 197.1 A una solución d l Intermediario 42.1 (200 miligramos, 0.31 milimoles) y 1 -piperidin-etanol (80 miligramos, 0.62 milimoles) en tetrahidrofurano, se le agregan DEAD y PPh3 a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 horas, la mezcla resultante se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 197.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 749; CLAP: AtRet = 4.02 min. Intermediario 198.1 El Intermediario 198.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 75.3 (84 miligramos, 0.26 milimoles) y el Intermediario 149.2 (78 miligramos, 0.25 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 676; CLAP: AtRet = 5.32 min. Intermediario 199.1 El Intermediario 199.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (90 miligramos, 0.13 milimoles) y ácido 3-(4-bromo-fenil)-propiónico (42 miligramos, 0.2 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 175.1. Material amorfo; EM-EP: M + H = 712; CLAP: AtRet = 4.22 min. Intermediario 200.1 Una mezcla del Intermediario 181.3 (154.7 miligramos, 0.21 milimoles), ácido etil-borónico (77.8 miligramos, 1.05 milimoles), Pd(OAc)2 (4.7 miligramos, 0.021 milimoles), 2-(diciclo-hexil-fosfino)-2',6'-dimetoxi-1 ,1 '-bifenilo (17.2 miligramos, 0.042 milimoles) y K3PO4 (445.7 miligramos, 2.1 milimoles) en dioxano (10 mililitros) y H2O (1 mililitros) en dioxano (10 mililitros) y H2O (1 mililitro), se agita a 100°C. Después de agitar durante aproximadamente 8 horas y de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporcionan el Intermediario 200.1 como un material amorfo; EM-EP: M + H = 592; CLAP: AtRet = 4.72 min. Intermediario 201.1 A una solución del Intermediario 201.2 (260 miligramos, 0.32 milimoles) en MeOH (4 mililitros), se le agrega NaOH acuoso 2N (2 mililitros), y se agita durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se acidifica con una solución de KHSO4 1N, y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, y se concentra. La purificación mediante RP-CLAP da el Intermediario 201.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 811; CLAP: AtRet = 3.50 min. Intermediario 201.2 Una mezcla del Intermediario 181.3 (250 miligramos, 0.36 milimoles), el Intermediario 201.3 (185 miligramos, 0.54 milimoles), complejo de PdCI(dppf)2-diclorometano (1:1) (15 miligramos, 0.018 milimoles), y Na2CO3 2M (0.55 mililitros, 1.1 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (6 mililitros), se agita bajo N2 a 80°C durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO ), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 201.2; EM-EP: M + 1 = 825; CLAP: AtRe. = 3.65 min. Intermediario 201.3 A una solución de 1 -bromo-4-(3-cloro-propox?)-benceno (674 miligramos, 2 7 milimoles) y prohnato de metilo (500 miligramos, 3 mihmoles) en N,N-d?met?l-formam?da (10 mililitros), se le agregan K2CO3 (830 miligramos, 6 milimoles) y Nal (81 miligramos, 0 54 mihmoles), y luego la mezcla se agita durante 14 horas a 80°C Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava con salmuera La capa orgánica se seca (Na2SO4), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 201 3, EM-EP M + 1 = 343, CLAP AtRet = 2 77 min Intermediario 202.1 A una solución del Intermediario 202 2 (262 miligramos, 0 37 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) se le agrega TBAF (08 mililitros, solución 1M en tetrahidrofurano) a temperatura ambiente Después de agitar durante 40 minutos, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con H2O y salmuera, se seca (Na2SO ), se filtra, y se concentra al vacio El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 202 1 Aceite incoloro, EM-EP M + H = 600, CLAP AtRßt = 4.20 min. Intermediario 202.2 El Intermediario 202.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 4.2 (156 miligramos, 0.41 milimoles) y {2-[3-terbutil-dimetil-silaniloxi]-propoxi}-3-metil-piridin-4-ilmetil}-ciclopropil-amina (143 miligramos, 0.41 milimoles) (ver, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 2005/054244), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 714; CLAP: AtRßt = 5.92 min. Intermediario 203.1 A una solución del Intermediario 202.1 (50 miligramos, 0.083 milimoles) en CH2CI2 (1 mililitro) se le agrega peryodinato de Dess-Martin (50 miligramos, 0.12 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 40 minutos, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con Na2SO3 acuoso, H2O, y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO ), se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en t-BuOH (0.8 mililitros)-H2O (0.3 mililitros). A esta solución se le agregan 2-metil-2-buteno (0.05 mililitros, 0.47 milimoles), NaH2PO4 (10 miligramos, 0.083 milimoles), y NaCIO2 (26 miligramos, 0.29 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con KHSO4 acuoso, H2O, y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 203.1. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 614; CLAP: AtRet = 4.34 min. Intermediario 204.1 El Intermediario 204.1 sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (170 miligramos, 0.24 milimoles) y 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridina (0.033 mililitros, 0.36 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 162.1.
Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 645; CLAP: AtRßt = 3.20 min. Intermediario 205.1 El Intermediario 205.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 205.2 (84 miligramos, 0.11 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 742; CLAP: AtRet = 4.39 min. Intermediario 205.2 El Intermediario 205.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (100 miligramos, 0.15 milimoles) y ácido 2-(4-bromo-fenoxi)-2-metil-propanoico (54 miligramos, 0.19 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 175.1. Material amorfo; EM-EP: M + H = 770; CLAP: AÍRet = 5.13 min. Intermediario 205.3 (eut.) El Intermediario 181.3 (340 miligramos, 0.48 milimoles), bi-(pinacolato)-diboro (242 miligramos, 0.95 milimoles), PdCI2(dppf) (39 miligramos, 0.07 milimoles), y KOAc (187 miligramos, 2.80 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (3.5 mililitros), se agitan a 80°C durante 3 horas bajo N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 205.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 690; CLAP: AtRet = 4.99 min. Intermediario 206.1 El Intermediario 206.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 206.2 (130 miligramos, 0.16 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 87.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + 1 = 758; CLAP: AtRßt = 3.87 min.
Intermediario 206.2 El Intermediario 181.3 (203 miligramos, 0.29 milimoles), 4-(4-bromo-fenoxi)-3-hidroxi-butanoato de etilo (ver, por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica de 2002, 2002019539), PdCI2(dppf)2 (24 miligramos, 0.029 milimoles), y Na2CO3 (94 miligramos, 0.89 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros) y H2O (0.3 mililitros), se agitan bajo N2 a 80°C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 206.2; EM-EP: M + 1 = 786; CLAP: AtRe. = 4.45 min.
Intermediario 207.1 El Intermediario 207.1 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 42.1 (211 miligramos, 0.33 milimoles) y 2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etanol (95 miligramos, 0.66 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 104.1; EM-EP: M = 763; CLAP: AtRßt = 4.05 min.
Intermediario 208.1 El Intermediario 208.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (150 miligramos, 0.39 milimoles) y el Intermediario 208.2 (90.5 miligramos, 0.374 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 605; CLAP: AtRet = 5.35 min.
Intermediario 208.2 El Intermediario 208.2 se sintetiza mediante la amilación del Intermediario 208.3 (500 miligramos, 1.88 milimoles) y ciclopropilamina (322 miligramos, 5.64 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 167.2: aceite amarillo; EM-EP: M + H = 242; CLAP: AtRet = 3.77 min. Intermediario 208.3 El Intermediario 208.3 se sintetiza mediante la condensación de 5-bromo-2-cloro-fenol (2.0 gramos, 9.6 milimoles) y 1 -bromo-2-metoxi-etano (1.6 gramos, 11.6 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.8. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 266; CLAP: AtRTt = 4.14 min. Intermediario 209.1 El Intermediario 209.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 209.2 (111 miligramos, 0.16 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 195.1. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 684; CLAP: AtRßt = 4.12 min. Intermediario 209.2 El Intermediario 209.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 181.3 (142 miligramos, 0.2 milimoles) y ácido 3-etoxi-carbonil-fenil-borónico (58 miligramos, 0.3 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1; EM-EP: M + H = 712; CLAP: AtRet = 5.03 min. Intermediario 210.1 El Intermediario 210.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 181.3 (142 miligramos, 0.2 milimoles) y ácido 2-fluoro-fenil-borónico (42 miligramos, 0.3 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1; EM-EP: M + H = 658; CLAP: AtRßt = 4.87 min. Intermediario 211.1 El Intermediario 211.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (100 miligramos, 0.26 milimoles) y el Intermediario 211.2 (64 miligramos, 0.26 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 610; CLAP: AtRet = 5.74 min.
Intermediario 211.2 El Intermediario 211.2 se sintetiza mediante la ciclopropanación de 3-bromo-4-cloro-fenil-amina (3.60 gramos, 17.5 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 101.4. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 247; CLAP: AtRßt = 4.62 min. Intermediario 212.1 El Intermediario 212.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (133 miligramos, 0.35 milimoles) y el Intermediario 212.2 (100 miligramos, 0.37 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 632; CLAP: AtRet = 5.20 min.
Intermediario 212.2 El Intermediario 212.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 211.2 (1.00 gramos, 4.10 milimoles) y clorhidrato de (3-metoxi-propil)-metil-amina (667 miligramos, 4.8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 167.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 269; CLAP: AtRet = 2.80 min.
Intermediario 213.1 El Intermediario 213.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 213.2, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 655; CLAP: AÍRet = 4.22 min.
Intermediario 213.2 El Intermediario 213.2 se sintetiza bajo condiciones de acoplamiento del Intermediario 127.2 (100 miligramos, 0.15 milimoles) y etil-éster del ácido 4-bromo-1 H-pirrol-2-carboxílico (84 miligramos, 0.38 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 175.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 683; CLAP: AtRet = 4.89 min.
Intermediario 214.1 El Intermediario 181.3 (170 miligramos, 0.24 milimoles), ácido 4-ciano-bencen-borónico (41 miligramos, 0.28 milimoles), Pd(PPh3)4 (22 miligramos, 0.024 milimoles) y K3PO4 (99 miligramos, 0.47 milimoles), se agitan bajo N2 a 90°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO ), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 214.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 665; CLAP: AtRet = 4.59 min. Intermediario 215.1 El Intermediario 215.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (129 miligramos, 0.18 milimoles) y ácido 3-ciano-bencen-borónico (40 miligramos, 0.27 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 665; CLAP: AtRet = 4.59 min. Intermediario 216.1 El Intermediario 216.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (159 miligramos, 0.42 milimoles) y el Intermediario 216.2 (90 miligramos, 0.42 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 599; CLAP: AtRet = 5.65 min. Intermediario 216.2 El Intermediario se sintetiza mediante la ciclopropanación del Intermediario 216.3 (800 miligramos, 4.1 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 101.4. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 236; CLAP: AtRßt = 2.98 min. Intermediario 216.3 El Intermediario 216.3 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 216.4 (266 miligramos, 1.00 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 37.2. Sólido color café; EM-EP: M + H = 197; CLAP: AtRe. = 2.19 min. Intermediario 216.4 El Intermediario 216.4 se sintetiza mediante la alquilación de 5-metil-2-nitro-fenol (5.0 gramos, 32.6 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 14.4. Sólido rojo; EM-EP: M + H = 226; CLAP: AtRe, = 4.06 min. Intermediario 217.1 El Intermediario 217.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (130 miligramos, 0.18 milimoles) y ácido 3-hidroxi-bencen-borónico (38 miligramos, 0.27 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 656; CLAP: AtRet = 4.27 min. Intermediario 218.1 El Intermediario 218.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (167 miligramos, 0.23 milimoles) y ácido 4-hidroxi-bencen-borónico (49 miligramos, 0.36 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 656; CLAP: AtRet = 4.20 min. Intermediario 219.1 (eut.) El Intermediario 219.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (300 miligramos, 0.54 milimoles) y el Intermediario 192.2 (290 miligramos, 0.70 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 175.1. Material amorfo; EM-EP: M + H = 878; CLAP: AtRßt = 5.81 min. Intermediario 220.1 El Intermediario 220.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (150 miligramos, 0.39 milimoles) y el Intermediario 220.2 (96 miligramos, 0.39 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 610; CLAP: AtRet = 5.09 min. Intermediario 220.2 El Intermediario 220.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 220.3 (4.20 gramos, 15.5 milimoles) y ciclopropil-amina (639 miligramos, 11.1 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 167.2.
Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 247; CLAP: AtRßt = 3.57 min. Intermediario 220.3 Una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-benzonitrilo (5.00 gramos, 25.0 milimoles), 3-metoxi-propan-1 -ol (3.30 gramos, 38.0 milimoles), y K2CO3 (3.50 gramos, 38 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (30 mililitros) se calienta a 80°C durante 24 horas. Después de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con H2O, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 220.3. Sólido blanco; EM-EP: M + H = 270; CLAP: AtRet = 2.40 min. Intermediario 221.1 El Intermediario 221.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 181.3 (142 miligramos, 0.2 milimoles) y ácido 4-fluoro-fenil-borónico (34 miligramos, 0.24 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1; EM-EP: M + H = 658; CLAP: AtRßt = 4.82 min. Intermediario 222.1 El Intermediario 222.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 181.3 (142 miligramos, 0.2 milimoles) y ácido 3-fluoro-fenil-borónico (34 miligramos, 0.24 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1; EM-EP: M + H = 658; CLAP: AtRßt = 4.84 min. Intermediario 223.1 El Intermediario 223 1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 185 1 (68 miligramos, 0 1 mihmoles) y ácido 3-azet?d?n-carboxíl?co (11 miligramos, 0 11 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 82 1 Material amorfo, EM-EP M + H = 767, CLAP AtRet = 367 min Intermediario 224.1 A una solución del Intermediario 42 (100 miligramos, 026 milimoles) en CH2CI2 (1 mililitro), se le agrega 1 -cloro-N,N-2-tpmetil-propan-amina (133 microlitros, 1 mihmol) a 0°C Después de agitar a 0°C durante 1 hora, a la solución se le agregan el Intermediario 2242 (70 miligramos, 026 milimoles) y pipdina (02 mililitros), y luego se agita durante 3 horas a temperatura ambiente La mezcla resultante se diluye con H2O, y se extrae con EtOAc La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, y se concentra La purificación mediante RP-CLAP da el Intermediario 224 1 como un material blanco amorfo, EM-EP M + H = 632, CLAP AtRßt = 460 mm Intermediario 224.2 El Intermediario 224.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 224.3 (550 miligramos, 2.6 milimoles) y 2-metoxi-etil-amina (233 miligramos, 3.1 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Sólido blanco; EM-EP: M + H = 282; CLAP: AtRet = 2.95 min. Intermediario 224.3 El Intermediario 224.3 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 224.4 (1.5 gramos, 6.6 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 201.2. Sólido blanco; EM-EP: M + H = 211; CLAP: AtRßt = 3.05 min. Intermediario 224.4 El Intermediario 224.4 se sintetiza mediante la ciclopropanación de metil-éster del ácido 5-amino-2-cioro-benzoico (2 gramos, 10.8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 101.4. Sólido blanco; EM-EP: M + H = 225; CLAP: AtRet = 3.84 min. Intermediario 225.1 El Intermediario 225.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 127.2 (150 miligramos, 0.22 milimoles) y el Intermediario 225.2 (118 miligramos, 0.24 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 175.1. Material amorfo; EM-EP: M + H = 878; CLAP: AtRet = 5.70 min. Intermediario 225.2 El Intermediario 2252 se sintetiza mediante la protección de 3-amino-6-bromo-1 ,2-bencisoxazol (1.0 gramos, 4.69 milimoles) (ver, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 2000/027199), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 127.3. Material amorfo; EM-EP: M + H = 314; CLAP: AtRet = 4.93 min. Intermediario 226.1 El Intermediario 226.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 4.2 (100 miligramos, 0.26 milimoles) y el Intermediario 226.2 (75 miligramos, 2.6 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Sólido blanco; EM-EP: M + H = 646; CLAP: AtRet = 4.55 min. Intermediario 226.2 El Intermediario 226.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 224.3 (550 miligramos, 2.6 milimoles) y 3-metoxi-propil-amina (278 miligramos, 3.1 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Sólido blanco; EM-EP: M + H = 282; CLAP: AtRßt = 2.72 min.
Intermediario 227.1 El Intermediario 227.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (420 miligramos, 1.1 milimoles) y el Intermediario 172.2 (355 miligramos, 1.0 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 718; CLAP: AtRet = 5.49 min.
Intermediario 228.1 El Intermediario 228.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 75.3 (95 miligramos, 0.30 milimoles) y el Intermediario 120.2 (80 miligramos, 0.27 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 656; CLAP: AtRßt = 4.89 min.
Intermediario 229.1 (eut.) El Intermediario 229.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (244 miligramos, 0.35 milimoles) y el Intermediario 192.2 (190 miligramos, 0.46 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 175.1. Material amorfo; EM-EP: M-(Boc) = 796; CLAP: AtRet = 5.14 min. Intermediario 230.1 El Intermediario 230.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 230.2 (80 miligramos, 0.096 milimoles), de una manera análoga a ia preparación del Intermediario 87.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + 1 = 758; CLAP: AtRet = 3.87 min. Intermediario 230.2 El Intermediario 230.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 187.2 (220 miligramos, 0.33 milimoles) y el Intermediario 230.3 (182 miligramos, 0.49 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 835; CLAP: AtR?t = 4.00 min. Intermediario 230.3 A una solución de 1 -bromo-4-(3-cloro-propoxi)-benceno (373 miligramos, 1.49 milimoles) (ver, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12(21), 3077-3079) e isonipecotato de etilo (352 miligramos, 2.24 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (8 mililitros), se le agrega K2CO3 (516 miligramos, 3.73 milimoles). Después de agitar a 100°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con AcOEt. La mezcla resultante se lava con H2O y salmuera, se seca (Na2SO ), y se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el Intermediario 230.3 como un aceite incoloro; EM-EP: M = 369; CLAP: AtRet = 2.88 min. Intermediario 231.1 El Intermediario 231.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 187.2 (106 miligramos, 0.18 milimoles) y 6-bromo-indol (46 miligramos, 0.24 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 661; CLAP: AtRet = 4.92 min. Intermediario 232.1 El Intermediario 232.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (129 miligramos, 0.19 milimoles) y 6- bromo-oxindol (59 miligramos, 0.28 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2; EM-EP: M + H = 695; CLAP: AtRet = 3.73 min. Intermediario 233.1 El Intermediario 233.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 233.2 (40 miligramos, 0.15 milimoles) y el Intermediario 4.2 (62 miligramos, 0.16 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 633; CLAP: AtRet = 5.35 min. Intermediario 233.2 El Intermediario 233.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 233.3 (70 miligramos, 0.31 milimoles) y ciclopropil-amina (35 miligramos, 0.6 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 270; CLAP: AtRßt = 2.29 min. Intermediario 233.3 El Intermediario 233.3 se sintetiza mediante la alquilación de 3-cloro-5-hidroxi-benzaldehído (120 mili-gramos, 0.77 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 14.4. Sólido blanco; EM-EP: M + H = 228; CLAP: AtRßt = 3.63 min. Intermediario 234.1 El bajo condiciones de acoplamiento del Intermediario 181.3 (192.6 miligramos, 0.27 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 175.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 564; CLAP: AÍRet = 4.07 min. Intermediario 235.1 El Intermediario 235.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (210 miligramos, 0.55 milimoles) y el Intermediario 235.2 (145 miligramos, 0.5 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 653; CLAP: AtRet = 5.35 min. Intermediario 235.2 El Intermediario 235.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 235.3 (626 miligramos, 2.00 milimoles) y ciclopropil-amina (343 miligramos, 6.00 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 208.2. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 290; CLAP: AtRßt = 4.12 min. Intermediario 235.3 Una mezcla de 3-fluoro-4-(trifluoro-metil)-bromo-benceno (3.00 gramos, 12.35 milimoles), NaH al 60 por ciento (1.48 gramos, 37.05 milimoles), y 3-metoxi-1-propanol (1.67 gramos, 18.5 milimoles) en N,N-d¡metil-formamida (80 mililitros), se agita a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 30 minutos. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 235.3: Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 292; CLAP: AtRet = 4.39 min. Intermediario 236.1 El Intermediario 236.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (158 miligramos, 0.23 milimoles) y 2-hidroxi-5-bromo-benzonitrilo (68 miligramos, 0.34 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 681; CLAP: AtRßt = 3.87 min. Intermediario 237.1 El Intermediario 237.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (146 miligramos, 0.21 milimoles) y ácido 4-metoxi-bencen-borónico (47 miligramos, 0.31 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 670; CLAP: AtRßt = 4.55 min. Intermediario 238.1 El Intermediario 238.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (161 miligramos, 0.23 milimoles) y 2-fluoro-4-bromo-fenol (67 miligramos, 0.35 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 674; CLAP: AtRßt = 3.98 min. Intermediario 239.1 El Intermediario 139.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (166 miligramos, 0.24 milimoles) y 6- bromo-indol (71 miligramos, 0.36 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 679; CLAP: AtRßt = 4.39 min. Intermediario 240.1 El Intermediario 240.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (164 miligramos, 0.24 milimoles) y 2-hidroxi-4-bromo-benzonitrilo (71 miligramos, 0.36 milimoles) (ver, por ejemplo, Synthetic Comunications 2004, 34(5), 751-758), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 681; CLAP: AtRet = 4.00 min. Intermediario 242.1 El Intermediario 242.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (165 miligramos, 0.24 milimoles) y 2- bromo-fenol (42 miligramos, 0.24 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 656; CLAP: AtRßt = 4.07 min. Intermediario 241.1 El Intermediario 241.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 241.2 (100 miligramos, 0.54 milimoles) y el Intermediario 4.2 (204 miligramos, 0.54 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 550; CLAP: AtRet = 4.70 min.
Intermediario 241.2 El Intermediario 241.2 se sintetiza mediante la condensación de indol-3-carbaldehído (1 gramo, 6.9 milimoles) y ciclopropil-amina (1.2 miligramos, 20 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Sólido color café; EM-EP: M + H = 185; CLAP: AtRet = 1.78 min.
Intermediario 243.1 El Intermediario 243.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 75.3 (110 miligramos, 0.35 milimoles) y el Intermediario 243.2 (100 miligramos, 0.35 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4; EM-EP: M + H = 653; CLAP: AtRßt = 4.02 min. Intermediario 243.2 Una mezcla del Intermediario 243.3 (600 miligramos, 2.5 milimoles), Ac2O (470 microlitros, 5.0 milimoles), y NiCI2-6H2O (650 miligramos, 2.75 milimoles) en MeOH (20 mililitros) se enfría a 0°C, y se agrega en porciones NaBH4 (660 miligramos, 17.5 milimoles). Después de agitar a 0°C durante 1 hora, se agrega entonces hielo. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO4. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 243.2 como un polvo color café; EM-EP: M + H = 290; CLAP: AtRßt = 1.77 min. Intermediario 243.3 El Intermediario 243.3 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 101.3 (610 miligramos, 3.00 milimoles) y cloro-acetonitrilo (210 microlitros, 3.3 milimoles) hecho de una manera análoga al método conocido (ver, por ejemplo, Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967, ó la Patente Europea Número EP 432893). Sólido blanco; EM-EP: M + H = 244; CLAP: AtRet = 2.45 min. Intermediario 244.1 El Intermediario 244.1 se sintetiza mediante la amidación del Intermediario 244.2 (160 miligramos, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 190.1. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 753; CLAP: AtR?t = 4.32 min. Intermediario 244.2 El Intermediario 244.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 244.3 (560 miligramos, 0.72 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 195.1. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 753; CLAP: AtRet = 4.34 min.
Intermediario 244.3 El Intermediario 244.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 244.4 (300 miligramos, 1.00 milimoles) y el Intermediario 244.5 (500 miligramos, 0.66 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 175.1; EM-EP: M + H = 782; CLAP: AtRet = 5.14 min.
Intermediario 244.4 A una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenol (660 miligramos, 3.00 milimoles) y PPTS (75 miligramos, 0.3 milimoles) en diclorometano (15 mililitros), se le agrega 3,4-dihidro-pirano (820 microlitros, 9.0 milimoles). Después de ponerse a reflujo durante 2.5 horas, la reacción se apaga mediante la adición de H2O. La mezcla resultante se extrae con diclorometano y EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con H2O. La capa orgánica se seca (Na2SO4), y se filtra a través de un cojín de Celite. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para dar el Intermediario 244.4 como un aceite color café; EM-EP: M + H = 305; CLAP: AtRet = 4.64 min.
Intermediario 244.5 Una mezcla del Intermediario 244.6 (440 miligramos, 0.70 milimoles), Tf2O (170 microlitros, 1.10 milimoles) y DIEA (300 microlitros, 1.80 milimoles) en diclorometano (5 mililitros), se agita a -78°C durante 0.5 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con diclorometano y EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, y se filtra a través de un cojín de Celite y sílice. La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 244.5 como un material incoloro amorfo; EM-EP: M + H = 754; CLAP: AÍRet = 4.65 min. Intermediario 244.6 Intermediar o 244.6 se - sintetiza mediante la condensación del Intermediario 158.4 (600 miligramos, 1.90 milimoles) y el Intermediario 190.4 (600 miligramos, 1.90 milimoles), seguido por la hidrólisis de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.3 y 4. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 622; CLAP: AtRßt = 3.72 min. Intermediario 245.1 El Intermediario 245.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 75.3 (130 miligramos, 0.40 milimoles) y el Intermediario 245.2 (110 miligramos, 0.40 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 636; CLAP: AtRet = 5.14 min. Intermediario 245.2 El Intermediario 245.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 245.3 (750 miligramos, 3.40 milimoles) y 3- metoxí-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (810 microlitros, 3.74 milimoles), de una manera análoga al método conocido (ver, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967, ó la Patente Europea Número EP 432893). Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 273; CLAP: AtRet = 2.88 min. Intermediario 245.3 A una solución del Intermediario 245.4 en EtOH (15 mililitros) y NH CI acuoso (5 mililitros), se le agrega polvo de zinc (1.12 gramos, 17.2 milimoles) a temperatura ambiente bajo N2. Después de agitar a 80°C durante 6 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite. La mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan sobre Na2SO . La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 245.3 como un polvo color naranja; EM-EP: M + H = 201; CLAP: AtRßt = 2.27 min. Intermediario 245.4 Una mezcla del Intermediario 245.5 (880 miligramos, 3.44 milimoles), acrílato de metilo (470 mililitros, 5.20 milimoles), Pd(OAc)2 (46 miligramos, 0.20 milimoles), (o-Tol)3P (104 miligramos, 0.34 milimoles), y Et3N (1.44 mililitros, 10.3 milimoles) en tolueno (15 mililitros), se agita a 70°C bajo N2 durante 3 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan sobre Na2SO4. La capa orgánica se filtra a través de un cojin de Celite y sílice, para dar el Intermediario 245.4 como un aceite color naranja; EM-EP: M + H = 263; CLAP: AtRet = 3.63 min. Intermediario 245.5 El Intermediario 145.5 se sintetiza mediante ia ciclopropanación de 4-bromo-3-nitroanilina (3.04 gramos, 14.0 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 101.4. Aceite color naranja; EM-EP: M + H = 258; CLAP: AÍRet = 3.82 min. Intermediario 246.1 El Intermediario 146.1 se sintetiza bajo condiciones de acoplamiento del Intermediario 181.3 (100 miligramos, 0.14 milimoles) y ácido ciclo-propil-borónico (60.3 miligramos, 0.7 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 175.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 604; CLAP: AtRet = 4.45 min. Intermediario 247.1 El Intermediario 247.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (20 miligramos, 0.05 milimoles) y el Intermediario 247.2 (16 miligramos, 0.05 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 667; CLAP: AtRet = 5.39 min. Intermediario 247.2 Una mezcla de bromuro de 3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-bencilo (1.00 gramos, 3.9 milimoles), carbonato de potasio (1.62 gramos, 11.7 milimoles), ciclopropil-amina (223 miligramos, 39 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros) se agita a 60°C durante 1 hora. La mezcla se filtra, y el filtrado se agrega a una suspensión de NaH al 60 por ciento (312 miligramos, 7.8 milimoles) y 3-metoxi-1 -propanol (417 miligramos, 4.68 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (30 mililitros) a 0°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a 60°C. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 247.2. Aceite amarillo; EM-EP: M + H = 304; CLAP: AtR?t = 2.47 min. Intermediario 248.1 El Intermediario 248.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (205 miligramos, 0.30 milimoles) y 2-fluoro-4-bromo-benzonitrilo (89 miligramos, 0.45 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 683; CLAP: AtRet = 4.42 min. Intermediario 249.1 El Intermediario 249.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (214 miligramos, 0.30 milimoles) y ácido 4-trifluoro-metil-bencen-borónico (87 miligramos, 0.45 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 708; CLAP: AtRet = 4.92 min. Intermediario 250.1 El Intermediario 250.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 250.2 (197 miligramos, 0.26 milimoles) y ácido 4-hidroxi-bencen-borónico (55 miligramos, 0.40 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 692; CLAP: AtRet = 4.32 min.
Intermediario 250.2 El Intermediario 250.2 se sintetiza mediante el Intermediario 250. ,3 (1.5 gramos, 2.44 milimoles) y anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (824 miligramos, 2.98 milimoles), de una manera análoga a la preparación del 181.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 748; CLAP: AtRet = 4.85 min.
Intermediario 250.3 El Intermediario 250.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 149.2 (1.6 gramos, 5.12 milimoles) y el Intermediario 158.4 (1.8 gramos, 5.63 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4 Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 616; CLAP: AtRßt = 2.04 min.
Intermediario 251.1 El Intermediario 251.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (171 miligramos, 0.24 milimoles) y ácido 2,5-difluoro-bencen-borónico (57 miligramos, 0.36 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1.
Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 676; CLAP: AtRßt = 4.64 min. Intermediario 252.1 El Intermediario 252.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 252.2 (265 miligramos, 0.31 milimoles) y ácido fenil-borónico (56 miligramos, 0.50 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 786; CLAP: AtRßt = 5.57 min.
Intermediario 252.2 El Intermediario 252.2 se sintetiza mediante la reacción del Intermediario 252.3 (360 miligramos, 0.50 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 181.3; EM-EP: M + H = 859; CLAP: AtRet = 5.50 min. Intermediario 252.3 El Intermediario 252.3 se sintetiza mediante la reacción del Intermediario 252.4 (459 miligramos, 0.98 milimoles) y el Intermediario 101.2 (285 miligramos, 1.03 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4; EM-EP: M + H = 726; CLAP: AtRßt = 4.57 min.
Intermediario 252.4 El Intermediario 252.4 se sintetiza mediante la epimerización y la hidrólisis del Intermediario 153.5 (340 miligramos, 0.71 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.2. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 468; CLAP: AtRßt = 4.39 min.
Intermediario 253.1 El Intermediario 253.1 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 253.2 (200 miligramos, 0.353 milimoles) y 1 -piperidin-etanol (0.59 miligramos, 0.46 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 77.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M = 677; CLAP: AtRet = 3.52 min.
Intermediario 253.2 El Intermediario 253.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 145.5 (250 miligramos, 1.35 milimoles) y el Intermediario 1.2 (535 miligramos, 1.35 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 566; CLAP: AtRet = 4.05 min.
Intermediario 254.1 El Intermediario 254.1 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 145.3 (231 miligramos, 0.353 milimoles) y 1 -piperidin-etanol (0.59 miligramos, 0.46 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 77.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M = 767; CLAP: AtRel = 3.38 min.
Intermediario 255.1 El Intermediario 255.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 255.2 (100 miligramos, 0.136 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 201.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M = 721; CLAP: AtRet = 3.43 min. Intermediario 255.2 A una solución del Intermediario 255.3 (170 miligramos, 0.26 milimoles) y prolinato de metilo (90 miligramos, 0.54 milimoles) en N,N-dimetil-formam¡da (1 mililitro), se le agregan K2CO3 (150 miligramos, 1.08 milimoles) y Kl (20 miligramos, 0.12 milimoles), y luego la mezcla se agita durante 21 horas a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO ), se concentra, y se purifica mediante RP-CLAP, para dar el Intermediario TA169.2; EM-EP: M + 1 = 735; CLAP: AtRe? = 3.57 min. Intermediario 255.3 A una solución del Intermediario 253.2 (150 miligramos, 0.27 milimoles) y 3-yodo-1 -cloro-propano (83.6 miligramos, 0.41 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se le agrega K2CO3 (44 miligramos, 0.32 milimoles), y luego la mezcla se agita durante 13 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 255.3; EM-EP: M + 1 = 642; CLAP: AtRßt = 4.97 min.
Intermediario 256.1 El Intermediario 256.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (210 miligramos, 0.30 milimoles) y 4-bromo-3-fluoro-fenol (87 miligramos, 0.46 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 674; CLAP: AtRßt = 3.98 min. Intermediario 257.1 El Intermediario 257.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (147 miligramos, 0.21 milimoles) y 6-bromo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (83 miligramos, 0.32 milimoles) (ver, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO2005073205), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2; EM-EP: M + H = 695; CLAP: AtRßt = 3.57 min.
Intermediario 258.1 El Intermediario 258.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (219 miligramos, 0.31 milimoles) y ácido 4-trifluoro-metoxi-bencen-borónico (95 miligramos, 0.46 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 724; CLAP: AtRet = 5.00 min.
Intermediario 258.1 El Intermediario 259.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (197 miligramos, 0.28 milimoles) y ácido 3-fluoro-4-metoxi-bencen-borónico (71 miligramos, 0.42 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 688; CLAP: AtRßt = 4.50 min.
Intermediario 260.1 (= Intermediario 158.2) Intermediario 261.1 El Intermediario 261.1 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 244.2 (160 miligramos, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 191.1. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 740; CLAP: AtRßt = 4.53 min.
Intermediario 262.1 El Intermediario 262.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 75.3 (47 miligramos, 0.15 milimoles) y el Intermediario 262.2 (40 miligramos, 0.15 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4; EM-EP: M + H = 638; CLAP: AtRßt = 4.53 min.
Intermediario 262.2 El Intermediario 262 2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 262 3 (85 miligramos, 042 mihmoles) y 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfón?co (100 microlitros, 046 milimoles), de una manera análoga al método conocido (ver, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967, o la Patente Europea Número EP 432893) Aceite amarillo, EM-EP M + H = 275, CLAP AtRet = 2 52 mm Intermediario 262.3 Una mezcla del Intermediario 2454 (130 miligramos, 050 mihmoles) y N?CI2-6H2O (120 miligramos, 050 milimoles) en MeOH (5 mililitros) se enfría a 0°C, y se agrega en porciones NaBH4 (113 miligramos, 3,0 milimoles) La solución resultante se agita a 0°C durante 2 horas, y luego a 60°C durante 21 horas La mezcla de reacción se diluye con H2O, y se extrae con EtOAc Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, y se secan sobre Na2SO La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 262 3 como un polvo color café, Rf = 02 (EtOAc n- Hex = 1:1); 1H RMN (CDCI3), d: 0.48-0.52 (2H, m), 0.71-0.75 (2H, m), 2.37-2.42 (1H, m), 2.60 (1H, t), 2.86 (2H, t), 4.15 (1H, s), 6.18 (1H, d), 6.38-6.41 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.31 (1H, s). Intermediario 263.1 El Intermediario 263.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 181.3 (151 miligramos, 0.2 milimoles) y ácido 3-cloro-fenil-borónico (47 miligramos, 0.30 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1; EM-EP: M + H = 674; CLAP: AtR?t = 4.89 min. Intermediario 264.1 El Intermediario 264.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 75.3 (66 miligramos, 0.17 milimoles) y el Intermediario 264.2 (51 miligramos, 0.16 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4; EM-EP: M + H = 689; CLAP: AtRßt = 5.68 min. Intermediario 264.2 El Intermediario 264.2 se prepara mediante la misma metodología descrita para el Intermediario 243.2. Material incoloro amorfo; EM-EP: M + H = 326; CLAP: AtRßt = 2.87 min. Intermediario 264.3 El Intermediario 264.3 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 149.3 (610 miligramos, 3.00 milimoles) y cloro-acetonitrilo (210 microlitros, 3.3 milimoles), de una manera análoga al método conocido (ver, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967, ó la Patente Europea Número EP 432893). Sólido blanco; EM-EP: M + H = 244; CLAP: AtRßt = 2.45 min. EM-EP: M + H = 280; CLAP: AtRet = 3.52 min.
Intermediario 265.1 El Intermediario 265.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 75.3 (153 miligramos, 0.40 milimoles) y el Intermediario 255.2 (110 miligramos, 0.40 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4; EM-EP: M + H = 640; CLAP: AtRßt = 4.70 min.
Intermediario 265.2 El Intermediario 265.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 101.3 (204 miligramos, 1.00 milimoles) y bromoetil-etil-éter (124 microlitros, 1.1 milimoles), de una manera análoga a un método conocido (ver, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967, ó la Patente Europea Número EP 432893). Sólido blanco; EM-EP: M + H = 277; CLAP: AtRet = 2.45 min.
Intermediario 266.1 El Intermediario 266.1 se sintetiza mediante el acoplamiento de Suzuki del 250.2 (175 miligramos, 0.27 milimoles) y ácido 2-fluoro-fenil-borónico (57.6 miligramos, 0.41 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 694; CLAP: AtRe, = 5.03 min.
Intermediario 267.1 El Intermediario 267.1 se sintetiza mediante el acoplamiento de Suzuki del 267.2 (200 miligramos, 0.27 milimoles) y ácido 2-fluoro-fenil-borónico (57.6 miligramos, 0.41 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 674; CLAP: AtRet = 4.75 min.
Intermediario 267.2 El Intermediario 267.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 267.3 (2.0 gramos, 3.34 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 29.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 728; CLAP: AtRet = 4.56 min.
Intermediario 267.3 El Intermediario 267.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 158.4 (1.76 gramos, 5.48 milimoles) y el Intermediario 120.2 (1.68 gramos, 5.75 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material amorfo; EM-EP: M + H = 596; CLAP: AtRet = 3.59 min.
Intermediario 268.1 El Intermediario 268.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (200 miligramos, 0.35 milimoles) y el Intermediario 127.2 (112 miligramos, 0.38 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 175.1. Material amorfo; EM-EP: M-(Boc) = 780; CLAP: AtRet = 4.67 min. Intermediario 269.1 El Intermediario 269.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 75.3 (252 miligramos, 0.660 milimoles) y el Intermediario 269.2 (181 miligramos, 0.660 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2-1. Material blanco amorfo; (LC/EM): [M + H]+ = 638; CLAP: ctRet = 2.42 min.
Intermediario 269.2 El Intermediario 269.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 101.3 (300 miligramos, 1.47 milimoles) y 1-bromo-pentano (333 miligramos, 2.21 milimoles), de una manera análoga al método conocido (ver, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967, ó la Patente Europea Número EP 432893). Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 275; CLAP: AtRet = 3.38 min. Intermediario 270.1 Una mezcla del Intermediario 270.2 (113.9 miligramos, 0.14 milimoles) y TBAF 1N (0.21 mililitros en tetrahidrofurano, 2.1 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro), se agita a 80°C. Después de agitar durante la noche, y de agregar MeOH, la concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporcionan el Intermediario 270 1 como un material amorfo; EM-EP: M + H = 674; CLAP: AtRet = 4.00 min. Intermediario 270.2 El Intermediario 270.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 270.3 (284.6 miligramos, 0.33 milimoles) y ácido 2-fluoro-fenil-borónico (22.6 miligramos, 0.13 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 804; CLAP: AtRet = 5.53 min.
Intermediario 270.3 El Intermediario 270.3 se sintetiza mediante la sulfonilación del Intermediario 270.4 (341 miligramos, 0.46 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 29.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 858; CLAP: AtRet = 5.49 min.
Intermediario 270.4 El Intermediario 270.4 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 270.5, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 80.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 726; CLAP: AtRet = 4.57 min.
Intermediario 270.5 El Intermediario 270.5 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 252.4 (506.5 miligramos, 1.08 milimoles), de una manera análoga a la preparación del 145.4, como un material amorfo; EM-EP: M + H = 826; CLAP: AtRet = 5.50 min.
Intermediario 271.1 El Intermediario 271.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 75.3 (95 miligramos, 0.25 milimoles) y el Intermediario 271.2 (75 miligramos, 0.25 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4; EM-EP: M + H = 669; CLAP: AtRßt = 4.17 min. Intermediario 271.2 El Intermediario 271.2 se prepara mediante la misma metodología descrita para el Intermediario 243.2; EM-EP: M + H = 306; CLAP: AtRßt = 2.45 min. Intermediario 271.3 El Intermediario 271.3 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 120.3 (330 miligramos, 1.50 milimoles) y cloro-acetonitrilo (114 microlitros, 1.8 milimoles), de una manera análoga al método conocido (ver, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967, ó la Patente Europea Número EP 432893). El producto crudo se utiliza sin purificación; EM-EP: M + H = 260; CLAP: AtRß = 3.18 min. Intermediario 272.1 El Intermediario 272.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 272.2 (72 miligramos, 0.11 milimoles), y una solución 2M de etil-amina en tetrahidrofurano (112 microlitros, 0.22 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 82.1. Material amorfo; EM-EP: M + H = 669; CLAP: AtRet = 4.39 min. Intermediario 272.2 El Intermediario 272.2 se sintetiza mediante la condensación intramolecular, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 82.1. Material amorfo; EM-EP: M + H = 642; CLAP: AtRßt = 4.22 min. Intermediario 272.3 El Intermediario 272.3 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 272.4 (350 miligramos, 0.52 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 195.1. Polvo amarillo; EM-EP: M + H = 660; CLAP: AtRß = 3.84 min. Intermediario 272.4 El Intermediario 272.4 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 75.3 (350 miligramos, 0.91 milimoles) y el Intermediario 272.5 (320 miligramos, 1.00 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4; EM-EP: M + H = 670; CLAP: AtRßt = 4.75 min. Intermediario 272.4 El Intermediario 272.4 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 120.3 (330 miligramos, 1.50 milimoles) y cloro-acetato de etilo (193 microlitros, 1.8 milimoles), de una manera análoga al método conocido (ver, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967, ó la Patente Europea Número EP 432893). El producto crudo se utiliza sin mayor purificación. Intermediario 273.1 El Intermediario 273.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 272.2 (80 miligramos, 0.13 milimoles) y 2,22,-tpfluoro-metil-amina (20 microlitros, 0.25 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 82.1. Material amorfo; EM-EP: M + H = 667; CLAP: AtRet = 4.64 min. Intermediario 274.1 A una solución del Intermediario 274.2 (40 miligramos, 0.059 milimoles) y yodo-metano (17 miligramos, 0.118 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se le agrega K2CO3 (16 miligramos, 0.118 milimoles), y luego la mezcla se agita durante 19 horas a 50°C. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO ), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 274.1; EM-EP: M + 1 = 688; CLAP: AÍRet = 4.53 min.
Intermediario 274.2 El Intermediario 274.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (150 miligramos, 0.22 milimoles) y 5-bromo-2-fluoro-fenol (81 miligramos, 0.42 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 201.2. Material amorfo; EM-EP: M + 1 = 674; CLAP: AtRßt = 4.03 min.
Intermediario 275.1 (= 274.2) Intermediario 276.1 El Intermediario 276.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (150 miligramos, 0.22 milimoles) y el Intermediario 276.2 (72 miligramos, 0.3 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 201.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M = 674; CLAP: AtRßt = 3.98 min.
Intermediario 276.2 A una solución de terbutil-(4-fluoro-fenoxi)-dimetil-silano (700 miligramos, 0.309 milimoles) y TMEDA (534 miligramos, 4.6 milimoles), se le agrega n-butil-litio (1.6 M en tetrahidrofurano, 4.6 milimoles) a -78°C. Después de agitar durante 2 horas a -78°C, se agrega por goteo l2 (3.8 gramos, 15 milimoles) en tetrahidrofurano (7.5 mililitros), y luego la mezcla se calienta a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla resultante se agrega a KHSO acuoso, luego se diluye con Et2O, y se lava con H2O y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO ), y se concentra bajo presión reducida. El residuo se trata con TBAF (1.0M en tetrahidrofurano, 5 milimoles), y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La concentración bajo presión reducida y la purificación mediante RP-CLAP, dan el Intermediario 276.2 como un aceite incoloro; 1H RMN (CDCI3), d: 6.74-6.76 (1H, m), 7.05 (1H, dd), 7.16 (1H, dd), 9.65 (1H, s); CLAP: AtRßt = 3.02 min.
Intermediario 277.1 El Intermediario 211 A se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (150 miligramos, 0.22 milimoles) y el 277.2 (72 miligramos, 0.3 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 201.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M = 674; CLAP: AtRßt = 3.95 min.
Intermediario 277.2 El Intermediario 277.2 se sintetiza mediante yodación de terbutil-(2-fluoro-fenoxi)-dimetil-silano (1.9 gramos, 8.4 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 276.2. Aceite incoloro; 1H RMN (CDCI3), d: 6.83 (1H, dt), 6.98 (1H,dt), 7.22-7.25 (1H, m), 10.18 (1H, s); CLAP: AtRet 3.00 min.
Intermediario 278.1 El Intermediario 278.1 se sintetiza mediante la reacción de acoplamiento del Intermediario 181.3 (100 miligramos, 0.14 milimoles) y ácido 3-metoxi-bencen-borónico (42 miligramos, 0.28 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 670; CLAP: AÍRet = 4.53 min.
Intermediario 279.1 El Intermediario 279.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (115 miligramos, 0.17 milimoles) y 5-bromo-oxindol (53 miligramos, 0.25 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2; EM-EP: M + H = 695; CLAP: AtRe = 3.63 min.
Intermediario 280.1 Una mezcla del Intermediario 280.2 (71.6 mili-gramos, 0.11 milimoles), K2CO3 (110 miligramos, 0.80 mili-moles), y Mel (15.8 microlitros, 0.25 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros), se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante unos cuantos minutos y de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo), proporcionan el Intermediario 279.1 como un material amorfo; EM-EP: M + H = 688; CLAP: AtRef = 4.55 min. Intermediario 280.2 Una mezcla del Intermediario 280.3 (113.9 mili-gramos, 0.14 milimoles) y TBAF 1 N (0.21 mililitros en tetra-hidrofurano, 2.1 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro), se agita a 80°C. Después de agitar durante la noche, se agrega MeOH. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo), proporcionan el Intermediario 280.2 como un material amorfo; EM-EP: M + H = 674; CLAP: AtRe. = 4.00 min. Intermediario 280.3 El intermediario 280.3 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 252.2 (284.6 miligramos, 0.13 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 804; CLAP: AtReí = 5.53 min. Intermediario 281.1 El intermediario 281.1 se sintetiza mediante el acoplamiento de Suzuki del Intermediario 267.2 (200 mili-gramos, 0.27 milimoles) y ácido 3-hidroxi-fenil-borónico (56.0 miligramos, 0.41 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 672; CLAP: AtRef = 4.09 min. Intermediario 282.1 El Intermediario 282.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (140 miligramos, 0.20 milimoles) y el Intermediario 282.2 (69 miligramos, 0.31 mili-moles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2; EM-EP: M + H = 709; CLAP: AtRef = 3.93 min. Intermediario 282.2 A una solución de 6-bromo-oxindol (202 miligramos, 0.95 milimoles) y K2CO3 (395 miligramos, 2.86 milimoles) en acetona (3 mililitros), se le agrega yodo-metano (0.12 mili-litros, 1.90 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 13 horas, la mezcla de reacción se diluye con CH2CI2, y se lava con H2O. La capa orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 282.2; EM-EP: M + H = 227; CLAP: AtRßí = 2.88 min. Intermediario 283.1 El Intermediario 283.1 se sintetiza mediante el acoplamiento de Suzuki del Intermediario 250.2 (175 mili-gramos, 0.27 milimoles) y ácido 3-hidroxi-fenil-borónico (56.0 miligramos, 0.41 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 692; CLAP: AtRef = 4.37 min. Intermediario 284.1 El Intermediario 284.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 250.2 (259 miligramos, 0.21 milimoles) y ácido 4-metoxi-bencen-borónico (48 miligramos, 0.32 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 706; CLAP: AtRßí = 4.93 min Intermediario 285.1 El Intermediario 285.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (198 miligramos, 0.28 milimoles) y ácido 3-acetamido-bencen-borónico (75 mili-gramos, 0.42 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 697; CLAP: AtRef = 3.85 min. Intermediario 286.1 El Intermediario 286.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1.2 (57 miligramos, 0.15 mili-moles) y el Intermediario 286.2 (40 miligramos, 0.15 mili-moles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3.
Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 631; CLAP: AtRef = 5.30 min. Intermediario 286.2 Una mezcla del Intermediario 286.3 (100 mili-gramos), 3-(p-toluen-sulfoniloxi)-propil-metil-éter (150 mili-gramos, 0.61 milimoles), NaH al 60 por ciento (22.4 mili-gramos, 0.56 milimoles), y Kl (5 miligramos, 0.05 milimoles) en N,N-dimetil-formamida, se agita a 0°C durante 20 minutos. La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la purificación con cromatografía de capa delgada de preparación, da el Intermediario 286.2 como un aceite amarillo; EM-EP: M + H = 268; CLAP: AtRef = 2.22 min. Intermediario 286.3 A una solución del Intermediario 286.4 (500 mili-gramos, 2.08 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agrega sec-BuLi (1.0 M en ciciohexano, 4.16 milimoles) a -78°C. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas. Después de agregar N,N-dimetil-formamida (0.79 mililitros, 8.32 milimoles), la mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte en NH4Claq saturado, y se extrae con EtOAc, se lava con agua y salmuera, y se seca (MgSO ). Concentración bajo presión reducida, y el residuo evaporado se disuelve en dicloro-metano (8 mililitros), MeOH (2 mililitros), y AcOH (2 mililitros), y luego se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Después de neutralizarse con KOH acuoso 1 M, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, y se secan (MgSO4). El residuo evaporado se trata con TBAF (1.0 M en tetrahidro-furano, 4 milimoles). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 286.3 como cristales incoloros; EM-EP: M + H = 310; CLAP: AtRe. = 3.29 min. Intermediario 286.4 Una mezcla de 4-fluoro-3-metil-fenol (2.0 gramos, 15.9 milimoles), TBDEMCI (2.27 gramos, 15.1 milimoles), e imidazol (1.1 gramos, 15.9 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (8 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrae con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavan tres veces con H2O, salmuera, y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 286.4. Aceite incoloro; CLAP: AtRef = 5.45 min, TLC: Rf = 0.6 (hexano). Intermediario 288.1 El Intermediario 288.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 181.3 (178 miligramos, 0.25 milimoles) y ácido 4-cloro-fenil-borónico (59 miligramos, 0.38 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1; EM-EP: M + H = 674; CLAP: AtRef = 4.90 min.
Intermediario 287.1 El Intermediario 287.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 205.3 (150 miligramos, 0.22 milimoles) y 3-bromo-5-fluoro-fenol (62 miligramos, 0.32 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 674; CLAP: AtRef = 2.03 min. Intermediario 289.1 El Intermediario 289.1 se sintetiza mediante ia condensación del Intermediario 289.2 (58 miligramos, 0.21 milimoles) y el Intermediario 4.2 (80 miligramos, 0.21 mili-moles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 647; CLAP: AtRe( = 5.00 min.
Intermediario 289.2 A una mezcla del Intermediario 289.3 (500 mili-gramos, 2.9 milimoles), 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (1.4 gramos, 6 milimoles) y Kl (166 mili-gramos, 1 milimol) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se le agrega K2CO3 (830 miligramos, 6 milimoles). Después de agitar a 80°C durante 4 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, luego se complementa con H2O, y se extrae con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y salmuera, se secan (Na2SO ), y se concentran bajo presión reducida. A una solución del residuo resultante en CH2CI2 / MeOH (4/1, 10 mililitros), se le agregan ciclo-propil-amina (660 miligramos, 11.6 milimoles) y ácido acético (1.2 mili-litros, 20.3 milimoles). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se agrega borohidruro de sodio (380 miligramos, 10 milimoles). Después de agitar durante 19 horas, la mezcla resultante se agrega a H2O, se extrae con CH2CI2, y se lava con H2O y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 289.2 como un aceite amarillo; EM-EP: M + H = 284; CLAP: AtReí = 2.05 min.
Intermediario 289.3 A una solución del Intermediario 289.4 (900 mili-gramos, 3.5 milimoles) y TMEDA (1.2 mililitros, 8 milimoles) en tetrahidrofurano (210 mililitros), se le agrega n-butil-litio (1.6 M en tetrahidrofurano, 8 milimoles) a -78°C. Después de agitar durante 2 horas a -78°C, se agrega por goteo N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), y luego la mezcla se calienta a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2.5 horas, la mezcla resultante se agrega a KHSO4 acuoso, luego se diluye con Et2O, y se lava con H2O y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO ), y se concentra bajo presión reducida. El residuo se trata con TBAF (1.0 M en tetrahidro-furano, 8 milimoles), y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 289.3 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 171; CLAP: AtReí = 2.27 min.
Intermediario 289.4 El Intermediario 289.4 se sintetiza mediante la alquilación de terbutil-(4-fluoro-3-metoxi-fenoxi)-dimetil-silano (1 miligramo, 4.1 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 274.1, como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 257; CLAP: AtRef = 5.03 min.
Intermediario 290.1 El Intermediario 283.1 (44 miligramos, 0.064 mili-moles), K2CO3 (18 miligramos, 0.128 milimoles), y Mel (18 miligramos, 0.128 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La purificación mediante RP-CLAP da el Intermediario 290.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 706; TLC: Rf = 0.4 (hexano:EtOAc = 1.1).
Intermediario 291.1 El Intermediario 291.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (205 miligramos, 0.30 milimoles) y 4-difluoro-metoxi-bromo-benceno (0.061 mili-litros, 0.45 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2; EM-EP: M + H = 706; CLAP: AtRef = 4.59 min.
Intermediario 292.1 A una solución del Intermediario 292.2 (140 mili-gramos, 2.0 milimoles) en CH3CN (2 mililitros), se le agrega TFA al 0.2 por ciento en H2O (1 mililitro). Después de agitar durante 3 horas, se agrega NaHCO3 acuoso, y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2SO4), y luego se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de gel se sílice da el Intermediario 292.1 como un sólido color café; EM-EP: M + H = 620; CLAP: AtReí = 3.92 min. Intermediario 292.2 El Intermediario 292.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 292.3 (140 miligramos, 0.21 milimoles) y ácido 4-tetrahidro-piraniloxi-bencen-borónico (69 miligramos, 0.31 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1; EM-EP: M + H = 704; CLAP: AtReí = 4.97 min.
Intermediario 292.3 A una solución del Intermediario 292.4 y piridina, se le agrega anhídrido de trifluoro-metan-sulfonilo (75.5 mili-gramos, 0.26 milimoles) a -40°C, y luego la mezcla se calienta a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, se agrega H2O, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2SO ), y luego se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el Intermediario 292.3 como un material color café amorfo; M + H = 676; CLAP: AtReí = 4.45 min.
Intermediario 292.4 El Intermediario 292.4 se sintetiza mediante la hidrólisis del material crudo del Intermediario 292.5, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 544; CLAP: AtRe. = 3.57 min.
Intermediario 292.5 El Intermediario 292.5 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 158.4 (170 miligramos, 0.55 milimoles) y el Intermediario 149.3 (180 miligramos, 0.55 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material amorfo; EM-EP: M + H = 644; CLAP: AtRef = 4.60 min. Intermediario 293.1 El Intermediario 293.1 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 161.2 (200 mili-gramos, 0.353 milimoles) y 1 -piperidin-etanol (0.59 mili-gramos, 0.46 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 77.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 749; CLAP: AtRef = 4.02 min.
Intermediario 294.1 Una solución del Intermediario 294.2 (180 mili-gramos, 0.25 milimoles), 5-bromo-2-fluoro-fenol (97 mili-gramos, 0.51 milimoles), Pd(dppf)2CI2-CH2CI2 (10.4 mili-gramos, 0.013 milimoles), y Na2CO3 acuoso 2 M (0.51 mili-litros, 1.02 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se agita a 85°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la purificación mediante RP-CLAP, dan el Intermediario 294.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 690; CLAP: AtRef = 4.15 min. Intermediario 294.2 Una solución del Intermediario 267.2 (600 mili-gramos, 0.824 milimoles), bis-(pinacolato-diboro (418 mili-gramos, 1.65 milimoles), Pd(ddpf)2CI2-CH2CI2 (67 miligramos, 0.082 milimoles), y AcOK (243 miligramos, 2.47 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (3 mililitros), se agita a 80°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía en columna de gel de sílice dan el Intermediario 294.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 706; CLAP: AtRef = 4.89 min. Intermediario 295.1 El Intermediario 295.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 205.3 (160 miligramos, 0.232 milimoles) y el Intermediario 295.2 (130 miligramos, 0.46 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 294.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 694; CLAP: AtRef = 4.57 min. Intermediario 295.2 Una solución de 2,3,6-trifluoro-fenol (300 mili-gramos, 2.03 milimoles), anhídrido de trifluoro-metan-sulfonilo (1 .14 gramos, 4.05 milimoles), y piridina (807 mili-gramos, 10.2 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros), se agita a -10°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrae con CH2CI2, y las fases orgánicas combinadas se lavan con HCl acuoso 1 M , salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía en columna de gel de sílice, dan el Intermediario 295.2. Aceite incoloro; CLAP: AtRef = 4.07 min, TLC: Rf = 0.7 (hexano:EtOAc = 2: 1 ).
Intermediario 296.1 El Intermediario 296.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 294.2 (200 miligramos, 0.28 milimoles) y el Intermediario 277.2 (135 miligramos, 0.57 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 294.1 . Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 690; CLAP: AtRef = 4.07 min. I nte rmed ia ri o 297.1 El Intermediario 297.1 se sintetiza mediante el acoplamiento de Suzuki del Intermediario 297.2 (200 mili-gramos, 0.28 milimoles) y ácido 3-fluoro-4-metoxi-fenil-borónico (72 miligramos, 0.42 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 266.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 686; CLAP: AtRef = 4.40 min.
Intermediario 297.2 A una solución del Intermediario 297.3 (450 mili-gramos, 0.78 milimoles) en dicloro-metano (4 mililitros), se le agregan N,N-di-isopropil-etil-amina (252 miligramos, 1.95 milimoles) y anhídrido de trifluoro-metan-sulfonilo (262 mili-gramos, 0.93 milimoles) a -78°C, y luego se agita durante 1 hora. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se extrae con diclorometano.
Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 297.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 710; CLAP: AtRef = 4.37 min.
Intermediario 297.3 El Intermediario 297.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 158.4 (446 miligramos, 1.39 milimoles) y el Intermediario 262.2 (400 miligramos, 1.46 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 578; CLAP: AtRef = 3.40 min.
Intermediario 298.1 El Intermediario 298.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (197 miligramos, 0.28 milimoles) y ácido 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il-borónico (68 miligramos, 0.41 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 682; CLAP: AtRe, = 4.52 min.
Intermediario 299.1 El Intermediario 299.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (206 miligramos, 0.29 milimoles) y ácido 4-etoxi-bencen-borónico (72 miligramos, 0.43 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 684; CLAP: AtReí = 4.77 min.
Intermediario 300.1 El Intermediario 300.1 se sintetiza mediante el acoplamiento de Suzuki del Intermediario 297.2 (220 mili-gramos, 0.31 milimoles) y ácido 3-hidroxi-fenil-borónico (64 miligramos, 0.46 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 654; CLAP: AtRet = 3.87 min.
Intermediario 301.1 El Intermediario 301.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 301.2 (95 miligramos, 0.13 milimoles) y 5-bromo-2-fluoro-fenol (38 miligramos, 0.20 mili-moles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2; EM-EP: M + H = 710; CLAP: AtRef = 4.42 min.
Intermediario 301.2 El Intermediario 301.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 250.2 (141 miligramos, 0.19 milimoles) y bis-(pinacolato)-diboro (96 miligramos, 0.38 mili-moles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2; EM-EP: M + H = 726; CLAP: AtRef = 5.14 min.
Intermediario 302.1 El Intermediario 302.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (206 miligramos, 0.30 milimoles) y ácido 2,5-difluoro-4-metoxi-bencen-borónico (100 miligramos, 0.45 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2; EM-EP: M + H = 706; CLAP: AtRef = 4.57 min.
Intermediario 303.1 (= 250.3) El Intermediario 250.3 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 149.2 (1.6 gramos, 5.12 mili-moles) y el Intermediario 158.4 (1.8 gramos, 5.63 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 616; CLAP: ctRe. = 2.04 min.
Intermediario 304.1 Una solución del Intermediario 304.2 en AcOH (2 mililitros), se agita a 155°C durante 5 horas, luego la reacción se apaga con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, y se secan (MgSO4), para dar el Intermediario 304.1 como un sólido; EM-EP: M+ = 696; CLAP: AtReí = 3.38 min.
Intermediario 304.2 El Intermediario 304.2 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 304.3 (80 miligramos, 0.10 mili-moles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 134.1. Material amorfo; EM-EP: M+ = 742; CLAP: AtReí = 3.45 min.
Intermediario 304.3 El Intermediario 304.3 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (80 miligramos, 0.12 milimoles) y etil-éster del ácido (4-bromo-2-nitro-fenil)-carbámico (50 miligramos, 0.174 milimoles) (ver, por ejemplo, Zhurnal Analiticheskoi Khimii 1987, 42, 2043-2047), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 175.1. Material amorfo; EM-EP: M + H = 772; CLAP: AtReí = 4.74 min. Intermediario 305.1 El Intermediario 305.1 se sintetiza mediante el acoplamiento cruzado del Intermediario 181.3 (57 miligramos, 0.08 milimoles) y ácido 2-fluoro-piridin-4-borónico (23 mili-gramos, 0.16 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1.
Aceite amarillo pálido; EM-EP: M + H = 659; CLAP: AtReí = 2.23 min. Intermediario 306.1 A una solución del Intermediario 217.1 (100 mili-gramos, 0.15 milimoles), se le agregan piridina (500 mili-gramos) y anhídrido acético (100 miligramos) a 0°C. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, se agrega H2O, y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H2O y salmuera, se seca (Na2SO ), y luego se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el Intermediario 306.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 698; CLAP: AtRe. = 4.32 min. Intermediario 307.1 El Intermediario 307.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 307.2 (140 miligramos, 0.18 mili-moles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 292.1; EM-EP: M + H = 700; CLAP: AtRef = 3.87 min. Intermediario 307.2 A una solución del Intermediario 217.1 (120 mili-gramos, 0.18 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mili-litros), se le agregan 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano (76 miligramos, 0.36 milimoles) y K2CO3 (50 miligramos, 0.36 milimoles). Después de agitar durante 16 horas a 50°C, se agrega H2O, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H2O y salmuera, se seca (Na2SO4), y luego se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el Intermediario 307.2 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 784; CLAP: AtRef = 4.87 min. Intermediario 308.1 El Intermediario 308.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 267.2 (150 miligramos, 0.21 milimoles) y ácido 3-fluoro-4-metoxi-bencen-borónico (53 miligramos, 0.32 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1; EM-EP: M + H = 704; CLAP: AtRef = 4.62 min. Intermediario 309.1 El Intermediario 309.1 se sintetiza mediante la reacción de acoplamiento del Intermediario 205.3 (120 mili-gramos, 0.17 milimoles) y 3-fluoro-4-bromo-anisol (54 mili-gramos, 0.26 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 688; CLAP: AtRßí = 4.60 min. Intermediario 310.1 El Intermediario 310.1 se sintetiza mediante la reacción de acoplamiento del Intermediario 267.2 (150 mili-gramos, 0.21 milimoles) y ácido 4-propoxi-bencen-borónico (57 miligramos, 0.32 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 698; CLAP: AtReí = 5.07 min. Intermediario 311.1 El Intermediario 311.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (196 miligramos, 0.28 milimoles) y ácido 2,6-difluoro-4-metoxi-bencen-borónico (95 miligramos, 0.43 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2; EM-EP: M + H = 706; CLAP: ctRßf = 2.27 min. Intermediario 312.1 El Intermediario 312.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (158 miligramos, 0.22 milimoles) y ácido 4-acetil-bencen-borónico (55 miligramos, 0.34 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 682; CLAP: AtRßt = 4.24 min.
Intermediario 313.1 El Intermediario 313.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (210 miligramos, 0.30 milimoles) y 5-bromo-2-hidroxi-acetofenona (98 miligramos, 0.46 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2; EM-EP: M + H = 698; CLAP: ctRßf = 2.18 min.
Intermediario 314.1 El Intermediario 314.1 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 217.1 (60 mili-gramos, 0.09 milimoles) y 1-piperidin-etanol (18 miligramos, 0.14 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 77.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 767; CLAP: AtRßf = 3.40 min.
Intermediario 315.1 El Intermediario 315.1 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 217.1 (60 mili-gramos, 0.09 milimoles) y 2-dimetil-amino-etanol (13 mili-gramos, 0.14 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 77.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 727; CLAP: AtRef = 3.23 min.
Intermediario 316.1 El Intermediario 316.1 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 217.1 (60 mili-gramos, 0.09 milimoles) y 3-dimetil-amino-propanol (14 mili-gramos, 0.14 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 77.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 741; CLAP: AtRef = 3.29 min.
Intermediario 317.1 El Intermediario 317.1 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 218.1 (60 mili-gramos, 0.09 milimoles) y 2-dimetil-amino-etanol (13 mili-gramos, 0.14 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 77.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 727; CLAP: AtRef = 3.20 min.
Intermediario 318.1 El Intermediario 317.1 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 218.1 (60 mili-gramos, 0.09 milimoles) y 3-dimetil-amino-propanol (14 mili-gramos, 0.14 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 77.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 741; CLAP: AtReí = 3.30 min.
Intermediario 319.1 El Intermediario 319.1 se sintetiza mediante la reacción de Mitsunobu del Intermediario 218.1 (30 mili-gramos, 0.045 milimoles) y N-metil-prolinol (9 miligramos, 0.068 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 77.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 753; CLAP: AtRef = 3.32 min.
Intermediario 320.1 El Intermediario 320.1 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 320.2 (80 miligramos, 0.11 mili-moles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 292.1; EM-EP: M + H = 700; CLAP: AtRef = 3.82 min.
Intermediario 320.2 A una solución del Intermediario 218.1 (120 mili-gramos, 0.18 milimoles) en N,N-d¡metil-formamida (2 mili-litros), se le agregan 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano (76 miligramos, 0.36 milimoles) y K2CO3 (50 miligramos, 0.36 milimoles). Después de agitar durante 16 horas a 50°C, se agrega H2O, y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H2O y salmuera, se seca (Na2SO ), y luego se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el Intermediario 320.2 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 784; CLAP: AtReí = 4.84 min. Intermediario 321.1 A una solución del Intermediario 215.1 (51 mili-gramos, 0.077 milímoles) en tolueno (1 mililitro), se le agregan NaN3 (30 miligramos, 0.46 milimoles) y clorhidrato de trietil-amina (64 miligramos, 0.47 milimoles). Después de agitar a 120°C durante 63 horas, se agregan NaN3 adicional (40 miligramos, 0.62 milimoles) y clorhidrato de trietil-amina (70 miligramos, 0.51 milimoles). La mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 12 horas, y se diluye con EtOAc. La mezcla se lava con KHSO acuoso y salmuera, se seca (Na2SO ), se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 321.1. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 708; CLAP: AtRßf = 3.88 min.
Intermediario 322.1 El Intermediario 322.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 250.2 (250 miligramos, 0.34 milimoles) y 5-yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (134 mili-gramos, 0.52 milimoles) (ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2004/058970), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.3. Sólido blanco; EM-EP: M + H = 731; CLAP: AtRßf = 3.96 min.
Intermediario 323.1 El Intermediario 323.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 181.3 (173 miligramos, 0.24 milimoles) y ácido 3-acetil-bencen-borónico (60 miligramos, 0.37 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 682; CLAP: ctRef = 2.16 min.
Intermediario 324.1 El Intermediario 324.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (100 miligramos, 0.14 milimoles) y 4-bromo-2-hidroxi-acetofenona (78 miligramos, 0.36 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2; EM-EP: M + H = 698; CLAP: ctRßf = 2.18 min.
Intermediario 325.1 El Intermediario 325.1 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 250.3 (120 miligramos, 0.20 milimoles) y Mel (55 miligramos, 0.39 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 126.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 630; CLAP: AtRef = 4.45 min. Intermediario 326.1 El Intermediario 326.2 (74 miligramos, 0.11 mili-moles) y NaOMe (0.05 mililitros, al 25 por ciento en peso en MeOH) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se agitan a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega H2O, y la solución resultante se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2SO ), y se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el Intermediario 326.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 671; CLAP: AtRe. = 3.84 min. Intermediario 326.2 El Intermediario 326.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (100 miligramos, 0.36 milimoles) y 2-cloro-4-yodo-piridina (52 miligramos, 0.22 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2; EM-EP: M + H = 675; CLAP: ctRet = 2.11 min.
Intermediario 327.1 El Intermediario 327.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 205.3 (60 miligramos, 0.087 milimoles) y 6-bromo-1 ,4-benzodioxano (28 miligramos, 0.13 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2; EM-EP: M + H = 698; CLAP: ctReí = 2.18 min.
Intermediario 328.1 El Intermediario 328.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 75.3 (72 miligramos, 0.19 milimoles) y el Intermediario 328.2 (60 miligramos, 0.19 mili-moles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 683; CLAP: ctRef = 2.47 min.
Intermediario 328.2 El Intermediario 328.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 328.3 (340 gramos, 1.22 mili-moles) y ciclopropil-amina (140 miligramos, 2.4 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Aceite incoloro; EM-EP: M + H = 320; CLAP: ctR?, = 1 56 min.
Intermediario 328.3 A una solución del Intermediario 228.4 (550 mili-gramos, 1.7 milimoles) en Et2O (3 mililitros), se le agregan n-BuLi (1.3 mililitros, solución en hexano 1.6 M), y N,N-dimetil-formamida (190 miligramos, 2.6 milimoles) a -78°C bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a -78°C durante 1 hora, la reacción se apaga con NH4CI acuoso saturado. La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente, y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con H2O y salmuera, se seca (Na2SO ), y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 328.3 como un aceite incoloro; EM-EP: M + H = 279; CLAP: ctReí = 1-97 min. Intermediario 328.4 A una solución de 1 ,3-dibromo-5-trifluoro-metoxi-benceno (200 miligramos, 0.63 milimoles) en Et2O (3 mili-litros), se le agrega n-BuLi (0.75 mililitros, solución en hexano 1.6 M) a -78°C bajo una atmósfera de N2. Después de agitar durante 10 minutos, se agrega (MeO)3B (98 miligramos, 0.95 milimoles) a -78°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 4 horas. La reacción se apaga con HCl 1 N, y la mezcla resultante se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con H2O, se seca (Na2SO4), y se concentra. El residuo se disuelve en EtOH (3 mililitros) y una solución de H2O2 (3 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 horas, se agrega Na2S2O3, y la mezcla resultante se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con H2O, se seca (Na2SO4), y se concentra. A una solución del residuo resultante (600 miligramos, 2.3 milimoles) en N,N-dimetil-formam¡da (5 mililitros), se le agregan 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (852 miligramos, 3.5 milimoles), K2CO3 (480 miligramos, 3.5 milimoles), y una pequeña porción de Kl. Después de agitar a 60°C durante 7 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con H2O y AcOEt. La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO ), y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 328.4 como un aceite incoloro; EM-EP: M+ = 329; CLAP: ctRßí = 2.34 min. Intermediario 329.1 El Intermediario 329.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 75.3 (60 miligramos, 0.16 milimoles) y el Intermediario 329.2 (30 miligramos, 0.16 mili-moles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 551; CLAP: AtRe( = 3.27 min. Intermediario 329.2 El Intermediario 329.2 se sintetiza mediante la condensación de imidazo-[1 ,2-a]-piridin-3-carbaldehído (1 gramo, 6.9 milimoles) y ciclopropil-amina (1.2 miligramos, 20 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.5. Sólido color café; EM-EP: M + H = 188; CLAP: AtRef = 0.48 min. Intermediario 330.1 A una solución del Intermediario 330.2 (80 mili-gramos, 09.11 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mili-litro), se le agregan 3-hidroxi-pirrolidina (27 miligramos, 0.22 milimoles), K2CO3 (61 miligramos, 0.44 milimoles), y Kl (20 miligramos, 0.12 milimoles), y luego la mezcla se agita durante 3 horas a 80°C.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO ), se concentra, y se purifica mediante RP-CLAP, para dar el Intermediario 330.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + 1 = 783; CLAP: AtRßf = 3.29 min. Intermediario 330.2 A una solución del Intermediario 217.1 (200 mili-gramos, 0.28 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (1 mili-litro), se le agregan 3-yodo-1 -cloro-propano (112 miligramos, 0.55 milimoles) y K2CO3 (76 miligramos, 0.55 milimoles), y luego ia mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO ), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 330.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + 1 = 732; CLAP: AtRßí = 4.95 min. Intermediario 331.1 El Intermediario 331.1 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 330.2 (80 miligramos, 0.11 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 330.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 797; CLAP: AtRßf = 3.25 min. Intermediario 332.1 El Intermediario 332.1 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 332.2 (80 miligramos, 0.11 mili-moles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 330.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 783; CLAP: AtRef = 3.25 min.
Intermediario 332.2 El Intermediario 332.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 218.1 (200 miligramos, 0.28 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 330.2. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 732; CLAP: AtRef = 4.93 min.
Intermediario 333.1 El Intermediario 333.1 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 332.2 (80 miligramos, 0.11 mili-moles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 330.1. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 797; CLAP: AtRßf = 3.23 min.
Intermediario 334.1 El Intermediario 334.1 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 334.2 (600 miligramos, 0.86 milimoles) y ácido 4-hidroxi-fenil-borónico (236 miligramos, 1.71 milímoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 2.1. Material blanco amorfo, EM-EP: M + H = 645; CLAP: AtRßf = 4.05 min.
Intermediario 334.2 El Intermediario 334.2 se sintetiza mediante la sulfonilación del Intermediario 334.3 (1.3 gramos, 2.3 mili-moles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 292.3. Material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 701; CLAP: AtRef = 4.65 min.
Intermediario 334.3 El Intermediario 334.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 158.4 (2 gramos, 3.1 mili-moles) y el Intermediario 334.4 (822 miligramos, 3.1 mili-moles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 4.1; EM-EP: M + H = 569; CLAP: AtReí = 3.72 min.
Intermediario 334.4 A 0°C, una solución del Intermediario 334.5 (10.3 gramos, 45.9 m mii ?l?i mmuo IlCeSsJ) y y ciiucil?oµp ir uo µpii Xl--<a? XmXX Ii InI eaJ ^ (s6..t4 M mI Ii Il Ii Il Iit IIr uoss> ,, 9911..08 m m 1i 1l1i pmiuoilteíss) en C H2CI2 (150 mililitros), se trata con NaBH(OAc)3 (14.8 gramos, 69.8 mmiilliimmoolleess)) durante 10 minutos, se trata con AcOH (10 mililitros) durante 5 minutos, se agita durante 30 minutos, se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 13 horas, y se trata con CH2CI2 (200 mililitros) y NaOH 5 N (100 mililitros). Después de que se separan las capas, la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (60 mililitros, 3 veces), y la capa orgánica combinada se lava con salmuera (100 mililitros), se seca (Na2SO4), y se evapora, para obte ;iner el Intermediario 334.4 (12.7 gramos, 98 por ciento) como un aceite amarillo. Intermediario 334.5 A temperatura ambiente, una solución del Intermediario 334.6 (12.9 gramos, 57.0 milimoles) en EtOAc (200 mililitros), se trata con MnO2 activado al 85 por ciento (18.1 gramos, 0.18 moles), se calienta a 60°C, se agita durante 4 horas bajo reflujo, se filtra mediante un cojín de Celite, y la torta se lava con EtOAc varias veces. El filtrado combinado se evapora, y el residuo se aplica a una cromatografía por evaporación instantánea de SiO2 (400 gramos, hexano/EtOAc, 4:5), para dar el Intermediario 334.5 (10.3 gramos, 80 por ciento) como un aceite amarillo claro. Intermediario 334.6 A temperatura ambiente, una solución metanólica (420 mililitros) del Intermediario 334.7 (30.6 gramos, 98.7 milimoles), se trata con ácido DL-10-canfor-sulfónico (2.1 gramos, 9.4 milimoles), se agita durante 14 horas, se trata con Et3N (1.5 mililitros), y se evapora. Una cromatografía por evaporación instantánea de SiO2 (700 gramos, hexano/EtOAc, 2:5) da el Intermediario 334.6 (22.0 gramos, 99 por ciento) como un aceite amarillo claro. Intermediario 334.7 A 0°C, una solución del Intermediario 334.8 (31.1 gramos, 98.7 milimoles) y 2-metoxi-etanol (12 mililitros, 0.15 moles) en N,N-dimetil-formamida (460 mililitros), se trata con NaH al 60 por ciento (5.89 gramos, 0.15 moles) durante 5 minutos, se agita durante 45 minutos, se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 3 horas, y se trata con H2O (1,200 mililitros). Después de la extracción de la mezcla con EtOAc (250 mililitros, 2 veces) y Et2O (250 mili-litros, 2 veces), la capa orgánica combinada se lava con H2O (200 mililitros, 2 veces), se seca (Na2SO4), y se evapora, para obtener el Intermediario 334.7 (33.8 gramos, 100 por ciento), como un aceite amarillo. Intermediario 334.8 A 0°C, una solución del Intermediario 334.9 (74.5 gramos, 0.30 moles) y Ph3P (124.7 gramos, 0.48 moles) en CH2CI2 (750 mililitros), se trata con NBS (79.0 gramos, 0.44 moles) durante 20 minutos, se agita durante 2 horas a la misma temperatura, y se calienta a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con CH2CI2 (1,200 mililitros), se lava con NaOH 0.5 N (300 mililitros) y salmuera (300 mililitros), se seca (Na2SO4), y se evapora. Una cromatografía por evaporación instantánea con SiO2 (2,700 gramos, hexano/EtOAc, 6:1) da el Intermediario 334.8 (31.1 gramos, 33 por ciento) como un aceite incoloro. Intermediario 334.9 A 0°C, una solución del Intermediario 334.10 (82.3 gramos, 0.29 moles) en tetrahidrofurano (820 mililitros), se trata en porciones con LiAIH (8.90 gramos, 0.23 moles) duraníe 5 minutos, se agita a la misma temperatura durante 40 minutos, y se calienta a temperatura ambiente. Después de agitar durante 6 horas, la mezcla de reacción se trata con Na2SO4 • 10H2O, se filtra, y se evapora, para obtener el Intermediario 334.9 (74.5 gramos, 100 por ciento) como un aceite amarillo claro. Intermediario 334.10 A temperatura ambiente, una solución de 3-hidroxi-metil-5-metoxi-benzoato de metilo (56.4 gramos, 0.29 moles, Synth. Commn. 2001, 31, 1921) en CH2CI2 (680 mililitros), se trata con ácido DL-10-canfor-sulfónico (6.6 gramos, 28.4 mili-moles) y 3,4-dihidro-2H-pirano (40 mililitros, 0.43 moles), se agita durante 5.5 horas, se trata con Et3N (40 mililitros), y se evapora. Una cromatografía por evaporación instantánea en SiO2 (2,000 gramos, hexano/EtOAc, 2:1) da el Intermediario 334.10 (82.3 gramos, 100 por ciento) como un aceite amarillo claro. Intermediario 335.1 A una solución del Intermediario 335.2 (190 miligramos, 0.24 milimoles) en EtOH (3 mililitros), se le agrega KOH acuoso 8 N (2 mililitros). Después de agitar a 70°C, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se acidifica con KHSO4 acuoso 1 N. La mezcla resultante se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2SO ), y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 335.1 como un material blanco amorfo; EM-EP: M + H = 736; CLAP: ctRßí = 2.13 min.
Intermediario 335.2 El Intermediario 335.2 se sintetiza mediante el acoplamiento del Intermediario 301.2 (202 miligramos, 0.27 milimoles) y 6-bromo-2,2-dimetil-3-benzodioxin-4-ona (CAS 82944-17-0) (164 miligramos, 0.54 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 187.2; EM-EP: M + H = 776; CLAP: ctRßf = 2.29 min.
Intermediario 336.1 El Intermediario 336.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 2.1 (160 miligramos, 0.42 milimoles) y el Intermediario 336.2 (110 miligramos, 0.38 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 145.4. Polvo blanco; EM-EP: M + H = 654; CLAP: AtRef = 5.02 min.
Intermediario 336.2 El Intermediario 336.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 101.3 (400 miligramos, 1.96 milimoles) y 4-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (560 miligramos, 2.15 milimoles), de una manera análoga un método conocido (ver, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967, o Patente Europea Número EP 432893). Sólido color naranja; EM-EP: M + H = 291; CLAP: AtRe, = 2.79 min.
Ejemplo 337: Cápsulas Blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprendiendo como ingrediente activo, 0.05 gramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula I mencionados en cualquiera de los Ejemplos anteriores, como sigue: 1. Composición Ingrediente activo 250 gramos Lauroglicol 2 litros Proceso de preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Luroglykol® (laurato de propilen-glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia), y se muele en un pulverizador húmedo, para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Luego se introducen porciones de 0.419 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina llenadora de cápsulas. Eiemplo 338: Tabletas que comprenden los compuestos de la fórmula I. Se preparan tabletas, comprendiendo como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula I de cualquiera de los Ejemplos anteriores, con. la siguiente composición, siguiendo procedimientos convencionales: Composición Ingrediente Activo 100 mg Lactosa cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnesio 5 mg 447 mg Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales de vehículo, y se comprime por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, diámetro del troquel de 10 milímetros). Avicel® es celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia, E.U.A.). PVPPXL es polivinil-polipirrolidona, reticulada (BASF, Alemania).
Aerosil® es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I en donde: R1 es cicloalquilo insustituido o sustituido; R2 es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; W es una fracción seleccionada a partir de aquéllas de las fórmulas IA, IB, y IC: en donde el asterisco (*) denota la posición en donde se enlaza la fracción W con el átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la fórmula I, y en donde: X1, X2, X3, X , y 5 se seleccionan independientemente a partir de carbono y nitrógeno, en donde X en la fórmula IB, y en la fórmula IC pueden tener uno de estos significados, o se pueden seleccionar adicionalmente a partir de S y O, en donde los átomos de carbono y nitrógeno del anillo pueden llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3 ó - si está presente dentro de las limitaciones dadas más adelante - R para completar el número de enlaces que surjan desde un carbono del anillo hasta cuatro, desde un nitrógeno del anillo hasta tres; con la condición de que, en la fórmula IA, cuando menos 2, y de preferencia cuando menos 3 de X^ a X5 son carbono, y en las fórmulas IB y IC cuando menos uno de X^ a X es carbono, de preferencia dos de X^ a X son carbono; y es 0, 1, 2, ó 3; z es 0, 1 , 2, 3, ó 4; R3, que solamente se puede enlazar a cualquiera de X-,, X2, X , y X es hidrógeno, o de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, halógeno, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, mercapto insustituido o sustituido, sulfinilo insustituido o sustituido, sulfonilo insustituido o sustituido, amino, amino mono-o di-sustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoílo insustituido o sustituido, nitro o ciano, con la condición de que si R3 es hidrógeno, y y z son 0; R4 - si y ó z es 2 o más, independientemente - se selecciona a partir de un grupo de sustituyentes que consisten en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, halógeno, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, mercapto insustituido o sustituido, sulfonilo insustituido o sustiluido, amino, amino mono- o di-suslituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoílo insustituido o sustituido, nitro, y ciano; T es metileno (-CH2-) o carbonilo (-C( = O)-); y R11 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, o ciano, o una sal del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 es cicloalquilo insustituido o sustituido; R2 es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; W es una fracción seleccionada a partir de aquéllas de las fórmulas IA, IB, y IC mostradas en la reivindicación 1, en donde el asterisco (*) denota la posición en donde se enlaza la fracción W con el átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la fórmula I, y en donde: Xi, X2, X3, X , y Xs se seleccionan independiente-mente a partir de carbono y nitrógeno, en donde X en la fórmula IB, y X en la fórmula IC pueden tener uno de estos significados, o se pueden seleccionar adicionalmente a partir de S y O, en donde los átomos de carbono y nitrógeno del anillo pueden llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3 ó - si está presente dentro de las limitaciones dadas más adelante - R para completar el número de enlaces que surjan desde un carbono del anillo hasta cuatro, desde un nitrógeno del anillo hasta tres; con la condición de que, en la fórmula IA, cuando menos 2, y de preferencia cuando menos 3 de X1 a X5 son carbono, y en las fórmulas IB y IC cuando menos uno de X^ a X4 es carbono, de preferencia dos de X^ a X son carbono; y es 0, 1, 2, ó 3; z es 0, 1 , 2, 3, ó 4; R3, que solamente se puede enlazar a cualquiera de X1( X2, X , y X es hidrógeno, o de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, halógeno, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, mercapto insustituido o sustituido, sulfinilo insustituido o sustituido, sulfonilo insustituido o sustituido, amino, amino mono-o di-sustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoílo insustituido o sustituido, nitro y ciano, T es metileno (-CH2-) o carbonilo (-C( = O)-); y R11 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, o ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, en cada caso de las presentaciones anteriores en esta reivindicación, halo o halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo, si no se indica de otra manera; alquilo insustituido o sustituido es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, que es de cadena recta o ramificada una o, si se desea y es posible, más veces, el cual está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo hasta tres fracciones seleccionadas a partir de arilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuran-onilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H.3H-1 ,4-benzodioxinilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo, o 9H-xantenilo, cada uno de los cuales está insustiluido o sustituido como se describe más adelante para heterociclilo insustituido o sustituido, ciclo-alquilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para cicloalquilo insustituido o sustituido, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometoxi, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxi, fenil- o naftil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-oxi, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-tioalq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil-o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, mono- o d i-(alq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, alquenileno de 1 a 7 átomos de carbono, o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 7 átomos de carbono, sulfonilo (-S-OH), sulfonilo (-S( = O)-OH), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-S( = O)-), fenil- o n aftil-s u If i n i lo , en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo (-S(O)2OH), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-SO2-), fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; alquenilo insustituido o sustituido tiene de 2 a 20 átomos de carbono, e ¡ncluye uno o más dobles enlaces, y es más preferiblemente alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para alquilo insustituido o sustituido; alquinilo insustituido o sustituido tiene de 2 a 20 átomos de carbono, e incluye uno o más triples enlaces, y es más preferiblemente alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para alquilo insustituido o sustituido; arilo insustituido o sustituido es una fracción de arilo mono-o poli-cíclica, en especial mono-cíclica, bi-cíclica, o tri-cíclica con 6 a 22 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo, acenaftilenilo, fenilenilo, o fenantrilo, y está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones, de preferencia independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado; r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente unos de otros, es -O-, -NV-, -S-, -C( = O)-, -C( = S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2- NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-meto?i-etilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-)-mono- o (N,N-)-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O- CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d i-(alq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d i-(alq ui lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d i - ( n a f t i I - o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-)-mono- o (N,N-)-d i-(alq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, aminoalcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-)-mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; a partir de alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heterociclilo, en especial como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuran-onilo, indolilo, indazolílo, 1 H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazin-ilo, 2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-onilo, benzo-[1 ,2,5]-oxa-diazolilo o 9H-xantenilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o -alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono en donde heterociclilo es como se define más adelante, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naft i I-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidrofuran-onilo, indolilo, indazolilo, 1H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil-, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo o 9H-xantenilo; tal como bencilo o naftil-metilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, d ¡-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, d i- ( n aft i I- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, en especial flúor o cloro, hidroxi, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono en donde fenilo está insustituido o sustituido por alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxi, fenil- o naftiloxi, fenil- o naftil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxi, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, d i - ( n a f t i I - o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, benzoil- o naftoil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxi, (N,N-)-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-)-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(naftil-, fenil-, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo y/o alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-)-amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustiluido por hasta cuatro sustiíuyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, alquenileno de 2 a 7 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 7 átomos de carbono que están enlazados a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-sulfi nilo en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, (N,N-)-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; heterociclilo insustituido o sustituido es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, de preferencia mono-, bi-, o tri-cíclico, insaturado, parcialmente saturado o saturado, de preferencia con 3 a 22, más preferiblemente con 3 a 14 átomos del anillo, y con uno o más, de preferencia uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes de preferencia seleccionados independiente-mente a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo; de preferencia, heterociclilo, que está insustiluido o sustituido como justamente se mencionó, se selecciona a partir de las siguientes fracciones, en donde el asterisco marca el punto de enlace con el resto de la molécula de la fórmula I: ( o.* ß tL* 1. so so O? s Q so- Ots*6, rv rv rv ( j, ¿rt - 6 ¿x> cV>- •00 XJ - "* O--O. . t o- so D CO j sx .co - pe* oo* o A 9" ¿r °i™ ? en donde, en cada caso en que esté presente un NH, conectando el enlace con el asterisco a la fracción de heterociclilo respectiva con el resto de la molécula, el H puede ser reemplazado con este enlace, y/o el H puede ser reemplazado por un sustituyente, de preferencia como se define en lo anterior; como heterociclilo se prefiere en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidro-furanonilo (= oxo-tetrahidrofuranilo), tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzo-tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-onilo, 2H,3H-1 ,4-benzodioxinilo, benzo-[1 ,2,5]-oxa-diazolilo o tiofenilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes como se mencionan anteriormente para arilo sustituido, de preferencia independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, y N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo En el caso de los heterociclos que incluyen un miembro de anillo de NH, los sustituyentes, siempre que estén enlazados por medio de un átomo de carbono o de oxígeno, de preferencia pueden estar enlazados en el nitrógeno en lugar de un H, cicloalquilo insustituido o sustituido es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono mono- o poli-cíclico, más preferiblemente mono-cíclico, el cual puede incluir uno o más dobles y/o triples enlaces, y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo por uno a tres sustituyentes de preferencia seleccionados independientemente a partir de los mencionados anteriormente como sustituyentes para aplo, se prefiere ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, acilo es apl-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, hetero-ciclil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, ciclo-alquil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, formilo, o alquil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, en donde aplo insustituido o sustituido, hetero-ciclilo insustituido o sustituido, ciclo-alquilo insustituido o sustituido, y alquilo insustituido o sustituido, de preferencia son como se describen en lo anterior, se prefiere alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi eterificado o estepficado es hidroxi que está estepficado con acilo como se define anteriormente, en especial en alcanoiloxi inferior, o de preferencia eterificado con alquilo, alquenilo, alqumilo, aplo, hetero-cic lo, o ciclo-alquilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido, y de preferencia es como se describe anteriormente para las fracciones insustituidas o sustituidas correspondientes, se prefiere en especial alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o en especial sustituido, especialmente con un sustituyente seleccionado a partir de alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, tetrazohlo, tetrahidrofuran-onilo, oxetidinilo, 3-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxet?d?n?lo, pipdilo, ó 2H.3H-1.4-benzodioxinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, por ejemplo uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi en donde el fenilo está insustituido o sustituido por alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono en donde el fenilo está insustituido o sustiluido por alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halógeno, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carboxi, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, morfolino, morfolino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, pirazolilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperidin-1 -ilo, y ciano; ariloxi insustituido o sustituido con arilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, en especial feniloxi con fenilo que está insustituido o sustituido como justamente se describió; o hetero-cicliloxi insustituido o sustituido con hetero-ciclilo insustituido o sustituido como se describió anteriormente, de preferencia tetrahidro -piraniloxi; mercapto sustituido puede ser mercapto que está tioesterificado con acilo como se define anteriormente, en especial con alcanoiloxi inferior; o de preferencia tio-eterificado con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hetero-ciclilo, o ciclo-alquilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido y es de preferencia como se describe anteriormente para las fracciones insustituidas o sustituidas correspondientes; se prefiere en especial tio-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o especial-mente sustituido, o tio-arilo insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o arilo insustituido o sustituido como justamente se describió para las fracciones correspondientes bajo hidroxi eterificado; sulfinilo o sulfonilo sustituido puede estar sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hetero-ciclilo, o ciclo-alquilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido, y de preferencia es como se describe anteriormente para las fracciones insustituidas o sustituidas correspondientes; se prefiere en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo o -sulfonilo insustituido o en especial sustituido, o aril-su Ifin ilo o -sulfonilo insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o arilo insustituido o sustituido como justamente se describió para las fracciones correspondientes bajo hidroxi eterificado; en amino mono- o di-sustituido, amino está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de un acilo, en especial alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo o fenil-sulfonilo en donde el fenilo está insustituido o sustituido por uno a tres grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y una o dos fracciones seleccionadas a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hetero-ciclilo, y ciclo-alquilo, cada una de las cuales está insustituida o sustituida y es de preferencia como se describe anteriormente para las fracciones insustituidas o sustituidas correspondientes; se prefiere alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, mono- o di-(fen ilo , naftilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbonil-amino (por ejemplo, 4-metoxibenzoilamino), mono- o d i-(alq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, o mono- o di-(fenilo, naftilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; carboxi esterificado es alquiloxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, hetero-cicliloxi-carbonilo, o ciclo-alquiloxi-carbonilo, en donde alquilo, arilo, hetero-ciclilo, y ciclo-alquilo están insustituidos o sustituidos, y las fracciones correspondientes y sus sustituyentes son de preferencia como se describen anteriormente; se prefiere alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, o naftoxi-carbonilo; en carboxi amidado, la parte de amino enlazada con el carbonilo en la función de amido está insustituida o sustituida como se describe para amino sustituido, pero de preferencia sin acilo como el sustituyente de amino; se prefiere mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo o mono- o di-(alq u iloxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; en sulfamoílo sustituido, la parte de amino enlazada con el sulfonilo en la función de sulfamoílo está insustituida o sustituida como se describe para amino sustituido, pero de preferencia sin acilo como el sustituyente de amino; se prefiere mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, o mono- o d i-(a Iq u iloxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, y alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, y sus sustituyentes, son como se definen anteriormente bajo las fracciones correspondientes de alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, y alquinilo insustifuido o sustituido, pero con el número dado de átomos de carbono en las fracciones de alquilo, alquenilo, o alquinilo. 3. Un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R2 es fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(fenil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, pi rid i I-a (quilo de 1 a 7 átomos de carbono, i ndolil-alq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-indazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, quinolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, isoquinolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 9-xantenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 -benzotiofenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridilo, indolilo, 1 H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 9-xantenilo, ó 1 -benzotiofenilo, en donde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, 1 H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-lelrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, ó 1-benzotiofenilo, está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, carbamoílo, y N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo; W es una fracción de la Fórmula IA: en donde el asterisco (*) denota la posición en donde la fracción W está enlazada con el átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la Fórmula I, y en donde uno de Xi y X2 es nitrógeno ó CH, mientras que el otro y X3, X4 y X5 son CH; de preferencia con la condición de que R3 se enlace con X^ ó X2, o de preferencia con X3 ó X4; o una fracción de la Fórmula IB, en donde el asterisco (*) denota la posición en donde la fracción W se enlaza con el átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la Fórmula I, y en donde X es CH2, NH, S, u O, y uno de X,, X2, y (de preferencia si X4 es CH2 ó N) X3, más preferiblemente X2, es N, mientras que los otros son cada uno CH, con la condición de que esté presente cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo (N, o en el caso de X , NH), y que R3 se enlace entonces de preferencia a X3; de una manera preferible, X es CH ó N, X2 es CH ó N, X3 es CH ó N, X4 es NH, O, ó S, con la condición de que no más de uno de X,, X2, y X3 sea N, y de preferencia con la condición de que R3 se enlace a XÍ ó X2, o de preferencia a X3 ó X4, o una fracción de la Fórmula IC en donde el asterisco (*) denota la posición en donde la fracción W se enlaza con el átomo de carbono-4 en el anillo de pipepdina de la Fórmula I, y en donde X1 es CH2, NH, S, u O, y uno de X2, X3, y X es N, mientras que los otros son CH, con la condición de que esté presente cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo (N, o en el caso de X,, NH), de preferencia, X, es S u O, X2 es CH ó N, X3 es CH ó N, y X4 es CH ó N, con la condición de que no más de uno de X2, X3, y X sea N, y de preferencia con la condición de que R3 se enlace a X2, o de preferencia a X3 ó X , en donde, en cada caso cuando R3 se enlace a una fracción de la Fórmula IA, IB, ó IC, en lugar de un átomo de hidrógeno en un miembro del anillo NH, está presente CH2 ó CH mencionados hasta ahora, en donde R3 se enlaza con una fracción R3, y es 0 ó 1, de preferencia 0, y z es 0, 1, ó 2, de preferencia 0 ó 1, R3 es hidrógeno o alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, pipdilo, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi, feniloxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tetrahidro-piraniloxi, 2H,3H-1 ,4-benzodioxinil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-amino-carbonilo, o fenil-carbonil-amino, en donde cada fenilo o piridilo está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, por ejemplo uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el fenilo está insustituido o sustituido por alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, carboxi-alquíloxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, amino, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, morfolino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, pirazolilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperidin-1-ilo, tetrazolilo, carboxi, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-carbonilo, y ciano; o es 2-oxo-3-fenil-tetrahídropirazolidin- 1 -ilo, oxetidin-3-il-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, 3-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-oxetidin-3-il-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, ó 2-oxo-tetrahidrofuran-4-il-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono; con la condición de que, si R3 es hidrógeno, y y z son 0; R4, si está presente, es hidroxi, halógeno, o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; T es metileno o carbonilo, y R11 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R2 es fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(fenil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, indolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-indazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 9-xantenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, o 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, en donde cada fenilo, indolilo, 1 H-indazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, ó 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, está insustituido 0 sustituido por hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, y alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; W es una fracción de la Fórmula IA: en donde el asterisco (*) denota la posición en donde la fracción W se enlaza al átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la Fórmula I, y en donde uno de X y X2 es nitrógeno ó CH, mientras que el otro y X3, X , y X5 son CH; con la condición de que R3 se enlace a XT ó X2, o de preferencia a X3 ó X4; o una fracción de la Fórmula IC: en donde el asterisco (*) denota la posición en donde la fracción W se enlaza al átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la Fórmula I, y en donde: XT es O, X2 es CH ó N, X3 es CH, y X4 es CH o N, con la condición de que no más de uno de X2 y X4 sea N; y con la condición de que R3 se enlace a X2, o de preferencia a X ó X4; en donde, en cada caso en donde R3 se enlaza a una fracción de la Fórmula IA ó IC, en lugar de un átomo de hidrógeno en un miembro del anillo, está presente NH ó CH mencionados hasta ahora, en donde R3 se enlaza a una fracción R3; y es 0 ó 1, de preferencia 0, y z es 0, 1, ó 2, de preferencia 0 ó 1 ; R3 es hidrógeno o de preferencia alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, piridilo, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi, feniloxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, pir idilalcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tetrahidropiraniloxi, 2H.3H-1 ,4-benzodioxinil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-amino-carbonilo, ó fenil-carbonil-amino, en donde cada fenilo o piridilo está insustituido o sustituido por hasta 3, por ejemplo 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, amino, y N-mono- ó N , N-d i-(alq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, con la condición de que, si R3 es hidrógeno, entonces y y z son 0; R4, si está presente (z = 1) es hidroxi, halógeno, o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; T es carbonilo, o de preferencia metileno, y R11 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, con la siguiente configuración: en donde R1, R2, R11, T, y W son como se definen para un compuesto de la Fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. Un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo de compuestos de las siguientes fórmulas: o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 7. Un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de los compuestos de la fórmula: como están representados en la siguiente tabla: 25 25 25 10 15 20 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. Un compuesto de la fórmula I: en donde: R1 es cicloalquilo insustituido o sustituido; R2 es alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, o heterociclilo insustituido o sustituido, W es una fracción seleccionada a partir de aquéllos de las fórmulas IA y IC: en donde el asterisco (*) denota la posición en donde se enlaza la fracción W al átomo de carbono-4 en el anillo de piperidina de la fórmula I, y en donde: X1, X2, X3, X4, y X5 se seleccionan independiente-mente a partir de carbono y nitrógeno, de preferencia carbono, en donde XT en la fórmula IC puede tener uno de estos significados, o además se puede seleccionar a partir de S y O, en donde los átomos de carbono y nitrógeno del anillo pueden llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3, o - si está presente, dentro de las limitaciones que se dan más adelante - R4, para completar el número de enlaces que surgen de un átomo de carbono del anillo hasta cuatro, de un átomo de nitrógeno del anillo hasta tres; con la condición de que, en la fórmula IA, cuando menos 2, de preferencia cuando menos 3 de X, a X5 son carbono, y en las fórmulas IB y IC, cuando menos uno de X^ a X es carbono, de preferencia de a X son carbono; y es 0 ó 1 ; z es 0 ó 1 ; R3, que solamente se puede enlazar a cualquiera de X,, X2, X3, y X4, es hidrógeno, o de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado, o ciano, con la condición de que, si R3 es hidrógeno, y y z son 0; R4 - si y ó z es 2 o más, independientemente - se selecciona a partir del grupo de sustituyentes que consisten en hidroxi, o hidroxi eterificado; T es metileno (-CH2-) o carbonilo (-C( = O)-); y R11 es hidrógeno, o una sal del mismo. 9. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente. 10. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 8 en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina. 11. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina. 12. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina. 13. Una formulación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y cuando menos un material de vehículo farmacéuticamente aceptable. 14. Un método de tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, que necesite dicho tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 15. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, el cual comprende: (a) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde T es carbonilo y las otras fracciones son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, hacer reaccionar un compuesto de ácido carbónico de la Fórmula II: PG en donde W y R11 son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y PG es un grupo protector, o un derivado activo del mismo, con una amina de la Fórmula lll: R1 (lll) R2- -N. H en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y remover los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula I, ó (b) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, hidroxi eterificado o esterificado, mercapto insustituido o sustituido, o amino insustituido o sustituido, y W es una fracción de la Fórmula IA dada anteriormente, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula IV: (IV) en donde R1, R2, T, R11, X^ X2, X3, X4, z y R4 son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, PG es un grupo protector, y L es un grupo saliente o hidroxi, con un compuesto de la Fórmula V: R3-Q (V) en donde R3 es como justamente se definió, y Q es -B(OH)2 o un grupo saliente, y remover los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula I, o (c) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I, en donde T es -CH2-, hacer reaccionar un compuesto de aldehido de la Fórmula VI: en donde R11 y W son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y PG es un grupo protector, bajo las condiciones de aminación reductiva con una amina de la Fórmula lll como se da anteriormente, en donde R1 es como se define para un compuesto de la Fórmula I, y R2 es hidrógeno, para dar el compuesto protegido correspondiente de la Fórmula I, si se desea introducir R2 como se define anteriormente para un compuesto de la Fórmula I que sea diferente de hidrógeno, mediante la reacción con un compuesto de la Fórmula Vil: R2*-D (Vil) en donde R2* se define como R2 en un compuesto de la Fórmula I que sea diferente de hidrógeno, y D es un grupo saliente, y remover los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula I, y si se desea, subsecuentemente a cualquiera o más de los procesos mencionados en lo anterior, convertir un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula I o una forma protegida del mismo, en un compuesto diferente de la Fórmula I, convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la Fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la Fórmula I en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de inicio (en especial de las Fórmulas II a Vil), en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualquiera de los grupos protectores se remueven en una etapa apropiada con el objeto de obtener el compuesto correspondiente de la Fórmula I, o una sal del mismo.
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