KR20070091174A - 유기 화합물 - Google Patents

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KR20070091174A
KR20070091174A KR1020077015024A KR20077015024A KR20070091174A KR 20070091174 A KR20070091174 A KR 20070091174A KR 1020077015024 A KR1020077015024 A KR 1020077015024A KR 20077015024 A KR20077015024 A KR 20077015024A KR 20070091174 A KR20070091174 A KR 20070091174A
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베르너 브라이텐슈타인
다케루 에하라
클라우스 에르하르트
필립 그로셰
유코 히토미
유키 이와키
다카노리 가나자와
가즈히데 고니시
유에르겐 클라우스 마이바움
게이이치 마스야
아츠코 니혼야나기
닐스 오스테르만
마사키 스즈키
아츠시 도야오
후미아키 요코카와
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 3,4-치환된 피페리딘 화합물, 특히 레닌의 활성에 의존하는 질환 (= 장애)의 치료를 위한 온혈동물의 진단적 및 치유적 치료에 사용하기 위한 이들 화합물; 레닌의 활성에 의존하는 질환의 치료용 제약 제제의 제조를 위한 상기 부류의 화합물의 용도; 레닌의 활성에 따른 질환의 치료에서 상기 부류의 화합물의 용도; 3,4-치환된 피페리딘 화합물을 포함하는 제약 제제, 및/또는 3,4-치환된 피페리딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 3,4-치환된 피페리딘 화합물의 제조 방법, 및 이들의 합성을 위한 신규 중간체 및 부분적 단계에 관한 것이다. 3,4-치환된 피페리딘 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 가지며, 식 중 기호는 명세서에 정의된 의미를 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112007047871648-PCT00935
3,4-치환된 피페리딘 화합물, 레닌, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증

Description

유기 화합물 {ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 3,4-치환된 피페리딘 화합물, 특히 레닌의 활성에 의존하는 질환 (= 장애)의 치료를 위한 온혈동물의 진단적 및 치유적 치료에 사용하기 위한 이들 화합물; 레닌의 활성에 의존하는 질환의 치료용 제약 제제의 제조를 위한 상기 부류의 화합물의 용도; 레닌의 활성에 의존하는 질환의 치료에서 상기 부류의 화합물의 용도; 3,4-치환된 피페리딘 화합물을 포함하는 제약 제제, 및/또는 3,4-치환된 피페리딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 3,4-치환된 피페리딘 화합물의 제조 방법, 및 이들의 합성을 위한 신규 중간체 및 부분적 단계에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112007047871648-PCT00001
식 중,
R1은 수소, 치환되지 않았거나 치환된 알킬, 치환되지 않았거나 치환된 알케닐, 치환되지 않았거나 치환된 알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴 또는 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬이고;
R2는 치환되지 않았거나 치환된 알킬, 치환되지 않았거나 치환된 알케닐, 치환되지 않았거나 치환된 알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴, 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬, 또는 아실이고;
W는 하기 화학식 IA, IB 및 IC의 화합물로부터 선택된 잔기이고;
Figure 112007047871648-PCT00002
Figure 112007047871648-PCT00003
Figure 112007047871648-PCT00004
(식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합한 위치를 나타내고,
X1, X2, X3, X4 및 X5는 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 화학식 IB의 X4 및 화학식 IC의 X1은 이러한 의미 중 하나를 갖거나, 또는 S 및 O로부터 추가로 선택될 수 있고, 여기서 탄소 및 질소 고리 원자는 고리 탄소에서는 4개, 고리 질소에서는 3개로 나타나는 결합 수를 채우기 위해, 필요한 수의 수소 또는 치환체 R3 또는 (하기 제시된 제한 내에서 존재하는 경우) R4를 가질 수 있으며, 단, 화학식 IA에서 X1 내지 X5 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상은 탄소이고, 화학식 IB 및 IC에서 X1 내지 X4 중 1개 이상은 탄소, 바람직하게는 X1 내지 X4 중 2개가 탄소이고,
y는 0, 1, 2 또는 3이고,
z는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
X1, X2, X3 및 X4 (수소 대신에 이와 교체됨) 중 어느 하나에만 결합될 수 있는 (필수 잔기) R3은 수소 또는 바람직하게는 치환되지 않았거나 치환된 C1-C7-알킬, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알케닐, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴, 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬, 할로, 히드록시, 에테르화되었거나 또는 에스테르화된 히드록시, 치환되지 않았거나 치환된 머캅토, 치환되지 않았거나 치환된 술피닐 (-S(=O)-), 치환되지 않았거나 치환된 술포닐 (-S(=O)2-), 아미노, 일- 또는 이-치환된 아미노, 카복시, 에스테르화되었거나 또는 아미드화된 카복시, 치환되지 않았거나 치환된 술파모일, 니트로 또는 시아노이며, 단, R3이 수소인 경우, y 및 z는 0 (제로)이고,
R4 (바람직하게는 R3이 결합되지 않은 다른 고리 원자에 결합됨)는 - y 또는 z가 2 이상인 경우에 독립적으로 - 치환되지 않았거나 치환된 C1-C7-알킬, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알케닐, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알키닐, 할로, 히드록시, 에테르화되었거나 또는 에스테르화된 히드록시, 치환되지 않았거나 치환된 머캅토, 치환되지 않았거나 치환된 술포닐 (-S(=O)-), 치환되지 않았거나 치환된 술포닐 (-S(=O)2-), 아미노, 일- 또는 이-치환된 아미노, 카복시, 에스테르화되었거나 또는 아미드화된 카복시, 치환되지 않았거나 치환된 술파모일, 니트로 및 시아노로 이루어진 치환체 군으로부터 선택됨)
T는 메틸렌 (-CH2-) 또는 카보닐 (-C(=O)-)이고;
R11은 수소, 히드록시, 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 시클로알킬, 할로-치환된 시클로알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 또는 시아노이다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
<화학식 I>
Figure 112007047871648-PCT00005
식 중,
R1은 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬이고;
R2는 치환되지 않았거나 치환된 알킬, 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 또는 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴이고;
W는 하기 화학식 IA 및 IC의 화합물로부터 선택된 잔기이고;
<화학식 IA>
Figure 112007047871648-PCT00006
<화학식 IC>
Figure 112007047871648-PCT00007
(식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합한 위치를 나타내고,
X1, X2, X3, X4 및 X5는 탄소 및 질소, 바람직하게는 탄소로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 화학식 IC의 X1은 이러한 의미 중 하나를 갖거나, 또는 S 및 O로부터 추가로 선택되고, 여기서 탄소 및 질소 고리 원자는 고리 탄소에서는 4개, 고리 질소에서는 3개로 나타나는 결합 수를 채우기 위해, 필요한 수의 수소 또는 치환체 R3, 또는 - 하기 제시된 제한 내에서 존재하는 경우에 - R4를 가질 수 있으며, 단, 화학식 IA에서 X1 내지 X5 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상이 탄소이 고, 화학식 IB 및 IC에서 X1 내지 X4 중 1개 이상이 탄소이고, 바람직하게는 X1 내지 X4 중 2개가 탄소이고,
y는 0 또는 1이고,
z는 0 또는 1이고,
X1, X2, X3 및 X4 중 어느 하나에만 결합될 수 있는 R3은 수소이거나, 또는 바람직하게는 치환되지 않았거나 치환된 C1-C7-알킬, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴, 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬, 히드록시, 에테르화된 히드록시 또는 시아노이며,
단, R3이 수소인 경우, y 및 z는 0이고,
R4는 - y 또는 z가 2 이상인 경우에 독립적으로 - 히드록시 또는 에테르화된 히드록시로 이루어진 치환체 군으로부터 선택됨)
T는 메틸렌 (-CH2-) 또는 카보닐 (-C(=O)-)이고;
R11은 수소이다.
본 발명의 화합물은 천연 효소 레닌에 대해 억제 활성을 나타낸다. 따라서, 화학식 I의 화합물은, 특히 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 불안정 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전증, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근증, 불안정 관상동맥 증후군, 이완기능 장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병으로부터 야기된 합병 증, 예컨대 신병증, 혈관병증 및 신경병증, 관상 혈관 질환, 혈관형성술 후 재발협착, 안압 상승, 녹내장, 비정상 혈관 성장 및/또는 고알도스테론증, 및/또는 추가의 인지 손상, 알츠하이머병, 치매, 불안 상태 및 인지 장애로부터 선택된 하나 이상의 장애 또는 질환의 치료 (이 용어에는 예방도 포함됨)를 위해 사용할 수 있다.
하기 열거된 것은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 그의 용도 및 합성, 출발 물질 및 중간체 등을 기술하는 데 사용된 다양한 용어의 정의이다. 이 정의는 본원에 사용된 하나, 하나 이상 또는 모든 일반적 표현 또는 기호로 대체함으로써, 따라서 본 발명의 바람직한 실시양태를 생성하고, 바람직하게는 개별적으로 또는 더 큰 집단의 일부로서 특정 예에서 다르게 한정하지 않는 한, 명세서를 통해 사용되는 용어에 적용된다.
용어 "저급" 또는 "C1-C7-"은 최대 7개까지, 특히 최대 4개까지의 탄소 원자를 갖는 잔기를 의미하고, 상기 잔기는 분지쇄 (1회 이상) 또는 직쇄이며, 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된다. 저급 또는 C1-C7-알킬은, 예를 들면 n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸이거나, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이다.
할로 또는 할로겐은 다르게 나타내지 않는다면, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
치환되지 않았거나 치환된 알킬은 바람직하게는 C1-C20-알킬, 더욱 바람직하 게는 C1-C7-알킬이며, 이는 직쇄 또는 분지쇄 (1회, 또는 바람직하고 가능한 경우 그 이상)이고, 치환되지 않았거나, 또는 하기 기재된 바와 같이 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 잔기에 의해 치환되고, 이들은 각각 치환되지 않았거나, 또는 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 하기 기재된 바와 같은 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴, 특히 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 3-(C1-C7-알킬)-옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸란-오닐, 테트라히드로-피라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐 또는 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환되고, 이들은 각각 치환되지 않았거나, 또는 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴, 하기 기재된 바와 같은 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환되고, 이들은 각각 치환되지 않았거나, 또는 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, C1-C7-알킬티오, 할로-C1- C7-알킬티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, C1-C7-알카노일티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환되고, 여기서 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카복실, C1-C7-알킬-카보닐, C1-C7-알콕시-카보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카보닐, 카바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카보닐, 시아노, C1-C7-알킬렌, C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, C1-C7-알킬렌디옥시, 술포닐 (-S-OH), 술포닐 (-S(=O)-OH), C1-C7-알킬술피닐 (C1-C7-알킬-S(=O)-), 페닐- 또는 나프틸술피닐에 의해 치환되고, 여기서 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐 (-S(O)2OH), C1-C7-알킬술포닐 (C1-C7-알킬-SO2-), 페닐- 또는 나프틸술포닐에 의해 치환되고, 여기 서 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일 및 N-모노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐에 의해 치환된다.
치환되지 않았거나 치환된 알케닐은 바람직하게는 2개 내지 20개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 더욱 바람직하게는 치환되지 않았거나, 또는 치환되지 않았거나 치환된 알킬에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환된 C2-C7-알케닐이다. 그 예는 비닐 또는 알릴이다.
치환되지 않았거나 치환된 알키닐은 바람직하게는 2개 내지 20개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 삼중 결합을 포함하고, 더욱 바람직하게는 치환되지 않았거나, 또는 치환되지 않았거나 치환된 알킬에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환된 C2-C7-알키닐이다. 그 예는 프로프-2-이닐이다.
치환되지 않았거나 치환된 아릴은 바람직하게는 6개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴 잔기, 특히 페닐, 나프틸, 인데닐, 플루오레닐, 아세나프틸레닐, 페닐레닐 또는 페난트릴이고, 이는 치환되지 않았거나, 또는 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 잔기에 의해 치환된다:
화학식 -(C0-C7-알킬렌)-(X)r-(C1-C7-알킬렌)-(Y)s-(C0-C7-알킬렌)-H의 치환체 (식 중, C0-알킬렌은 결합한 알킬렌 대신에 결합이 존재하는 것을 의미하고, r 및 s는, 서로 각각 독립적으로 0 또는 1이고, X 및 Y는 각각, 존재하는 경우에 서로 독립적으로 -O-, -NV-, -S-, -C(=O)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-, -CO-NV-, -NV-SO2-, -SO2-NV, -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-이고, 여기서 V는 수소, 또는 하기 정의된 바와 같은 치환되지 않았거나 치환된 알킬, 특히 C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬 및 할로-C1-C7-알킬, 예를 들면 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 예컨대 3-메톡시프로필 또는 2-메톡시에틸, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시카보닐-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 예컨대 아미노메틸, (N-) 모노- 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-O-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-SO2-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 카복시-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알킬옥시카보닐- C1-C7-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노카보닐-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, N-모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, C1-C7-알킬-카보닐, 할로-C1-C7-알킬카보닐, 히드록시-C1-C7-알킬카보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카보닐, 아미노-C1-C7-알킬카보닐, (N-) 모노- 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬카보닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬카보닐, C1-C7-알콕시-카보닐, 히드록시-C1-C7-알콕시카보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시카보닐, 아미노-C1-C7-알콕시카보닐, (N-) 모노-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카보닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시카보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카보닐, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카바모일 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노술포닐로부터 선택된 알킬임);
C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴, 특히 헤테로시클릴에 대해 하기 정의된 바와 같이, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라졸리디노닐, N-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-피라졸리디노닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 3-C1-C7-알킬-옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸란-오닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 또는 9H-크산테닐, 페닐- 또는 나프틸- 또는 헤테로시클릴-C1-C7-알킬 또는 -C1-C7-알킬옥시로부터 선택된 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 하기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라졸리디노닐, N-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-피라졸리디노닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸란-오닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐-, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 또는 9H-크산테닐, 예컨대 벤질 또는 나프틸메틸로부터 선택됨), 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 벤조일- 또는 나프토일아미노-C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포 닐아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, 할로, 특히 플루오로 또는 클로로, 히드록시, 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알콕시 및/또는 할로에 의해 치환됨), 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 페닐- 또는 나프틸-옥시-C1-C7-알킬옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, 할로-C1-C7-알킬티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카복실, (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카보닐, 할로-C1-C7-알콕시카보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카보닐, (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카보닐, 카바모일, N-모노 또는 N,N-디-(나프틸-, 페닐-, C1-C7-알킬옥시페닐 및/또는 C1-C7-알킬옥시나프틸-)아미노카보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카보닐, 시아노, 치환되지 않았거나, 또는 4개 이하의 C1-C7-알킬 치환체에 의해 치환되고 아릴 잔기의 2개의 인접한 고리 원자에 결합한 C1-C7-알킬렌, 아릴 잔기의 2개의 인접한 고리 원자에 결합한 C2-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, 술페닐, 술피닐, C1-C7-알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐, C1-C7-알킬술포닐, 할로-C1-C7-알킬술포닐, 히드록시-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬술포닐, 아미노-C1-C7-알킬술포닐, (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일 및 N-모노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐.
치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴은 바람직하게는 3개 내지 22개 (더욱 바람직하게는 3개 내지 14개) 고리 원자 및 질소 (=N-, -NH- 또는 치환된 -NH-), 산소, 황 (-S-, S(=O)- 또는 S-(=O)2-)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 바람직하게는 모노- 또는 폴리시클 릭, 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭-, 불포화되었거나, 부분 포화되었거나 또는 포화된 고리계이고, 이는 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 치환체, 바람직하게는 아릴에 대해 상기 언급된 치환체들로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 치환된다. 바람직하게는, (치환되지 않았거나 언급된 바와 같이 치환된) 헤테로시클릴은 하기 잔기 (별표는 화학식 I의 나머지 분자에 결합한 지점을 표시함)로부터 선택된다:
Figure 112007047871648-PCT00008
Figure 112007047871648-PCT00009
Figure 112007047871648-PCT00010
Figure 112007047871648-PCT00011
Figure 112007047871648-PCT00012
Figure 112007047871648-PCT00013
Figure 112007047871648-PCT00014
상기 식에서, NH이 각각의 헤테로시클릴 잔기가 나머지 분자에 연결된 별표가 있는 결합과 존재하는 각 경우에서, H는 상기 결합으로 대체될 수 있고/있거나 H는 치환체, 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 치환체에 의해 대체될 수 있다. 헤테로시클릴로 특히 바람직한 것은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라졸리디노닐 (= 옥소-피라졸리디닐), 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸란-오닐 (= 옥소-테트라히드로푸라닐), 테트라히드로-피라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 또는 티오페닐이고, 이들은 각각 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 치환된 아릴에 대해 상기 언급된 치환체, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시카보닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카바모일-C1-C7-알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카복시, C1-C7-알킬옥시카보닐-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카보닐, 카바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카바모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 치환된다. NH 고리 구성원을 포함하는 헤테로사이클의 경우에서, 치환체가 탄소 또는 산소 원자를 통해 결합하는 한, 바람직하게는 H 대신 질소에서 결합할 수 있다.
치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬은 하나 이상의 이중 (예를 들면, 시클로알케닐에서) 및/또는 삼중 결합 (예를 들면, 시클로알키닐에서)을 포함할 수 있는, 바람직하게는 모노- 또는 폴리시클릭, 더욱 바람직하게는 모노시클릭 C3-C10-시클로알킬이고, 이는 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 예를 들면 1개 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 아릴에 대한 치환체로 상기 언급된 것들로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 치환된다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 바람직하다.
아실은 바람직하게는 치환되지 않았거나 치환된 아릴-카보닐 또는 -술포닐, 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴카보닐 또는 -술포닐, 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬카보닐 또는 -술포닐, 포르밀 또는 치환되지 않았거나 치환된 알킬카보닐 또는 -술포닐이고, 여기서 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴, 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬 및 치환되지 않았거나 치환된 알킬은 바람직하게는 상기 기재된 바와 같다. C1-C7-알카노일이 바람직하다. R2는 바람직하게는 아실 이외의 본원에 제시된 의미 중 하나를 갖는다.
에테르화되었거나 또는 에스테르화된 히드록시는 특히 상기 정의된 바와 같은 아실, 특히 저급 알카노일옥시로 에스테르화된 히드록시이거나, 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 에테르화된 히드록 시이며, 이들은 각각 치환되지 않았거나 치환되었고, 바람직하게는 상응하는 치환되지 않았거나 치환된 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같다. 특히 바람직한 것은 치환되지 않았거나, 또는 특히 C1-C7-알콕시, 페닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸란-오닐, 옥세티디닐, 3-(C1-C7-알킬)-옥세티디닐, 피리딜 또는 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐로부터 선택된 치환체로 치환된 C1-C7-알킬옥시 (이들은 각각 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 페닐옥시 (여기서, 페닐은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 치환됨), 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 치환됨), 할로, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카복시, N-모노- 또는 N,N-디(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노카보닐, 모르폴리노, 모르폴리노-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 피라졸릴, 4-C1-C7-알킬피페리딘-1-일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 예를 들면 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환됨);
치환되지 않았거나, 또는 상기 기재된 바와 같이 치환되지 않았거나 치환된 아릴로 치환된 아릴옥시, 특히 기재된 바와 같이 치환되지 않았거나 치환된 페닐로 치환된 페닐옥시; 또는
치환되지 않았거나, 또는 상기 기재된 바와 같이 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴로 치환된 헤테로시클릴옥시, 바람직하게는 테트라히드로피라닐옥시이다.
치환된 머캅토는 상기 정의된 바와 같은 아실, 특히 저급 알카노일옥시로 티오에스테르화된 머캅토, 또는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 티오에테르화된 머캅토일 수 있고, 이들은 각각 치환되지 않았거나 치환되고, 바람직하게는 상응하는 치환되지 않았거나 치환된 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같다. 치환되지 않았거나, 또는 에테르화된 히드록시 하에 상응하는 잔기에 대해 기재된 바와 같이 치환되지 않았거나 치환된 C1-C7-알킬 또는 아릴로 특히 치환된 C1-C7-알킬티오 또는 치환된 아릴티오가 특히 바람직하다.
치환된 술피닐 또는 술포닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 치환될 수 있으며, 이들은 각각 치환되지 않았거나 치환되고, 바람직하게는 상응하는 치환되지 않았거나 치환된 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같다. 치환되지 않았거나, 또는 에테르화된 히드록시 하에 상응하는 잔기에 대해 기재된 바와 같이 치환되지 않았거나 치환된 C1-C7-알킬 또는 아릴로 특히 치환된 C1-C7-알킬술피닐 (C1-C7-알킬-SO-), -술포닐 (C1-C7-알킬-SO2-), 또는 아릴술피닐 또는 -술포닐이 특히 바람직하다.
모노- 또는 디-치환된 아미노에서, 아미노는 바람직하게는 1개의 아실, 특히 C1-C7-알카노일, 페닐카보닐 (= 벤조일), C1-C7-알킬술포닐 또는 페닐술포닐로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되고, 여기서 페닐은 치환되지 않았거나, 또는 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬기, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기에 의해 치환되고, 이들 잔기는 각각 치환되지 않았거나 치환되고, 바람직하게는 상응하는 치환되지 않았거나 치환된 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같다. C1-C7-알카노일아미노, 모노- 또는 디-(페닐, 나프틸, C1-C7-알콕시-페닐, C1-C7-알콕시나프틸, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알킬)-카보닐아미노 (예를 들면, 4-메톡시벤조일아미노), 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노 또는 모노- 또는 디-(페닐, 나프틸, C1-C7-알콕시-페닐, C1-C7-알콕시나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-나프틸-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시-페닐-C1-C7-알킬)-아미노가 바람직하다.
에스테르화된 카복시는 바람직하게는 알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로시클릴옥시카보닐 또는 시클로알킬옥시카보닐이며, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 치환되지 않았거나 치환되고, 상응하는 잔기 및 이들의 치환체는 바람직하게는 상기 기재된 바와 같다. C1-C7-알콕시카보닐, 페닐-C1-C7-알콕시카보닐, 나프틸-C1-C7-알콕시카보닐, 페녹시카보닐 또는 나프톡시카보닐이 바람직하다.
아미드화된 카복시에서, 아미도 관능기의 카보닐에 결합한 아미노 부분 (D2N-C(=O)-; 여기서 각각의 D는 서로 독립적으로 수소 또는 아미노 치환체임)은 치환되지 않았거나, 또는 치환된 아미노에 대해 기재된 바와 같이 치환되지만, 바람직하게는 아미노 치환체로서 아실은 제외한다. 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노카보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬옥시페닐, C1-C7-알킬옥시나프틸, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카보닐이 바람직하다.
치환된 술파모일에서, 술파모일 관능기의 술포닐에 결합한 아미노 부분 (D2N-S(=O)2-; 여기서 각각의 D는 서로 독립적으로 수소 또는 아미노 치환체임)은 치환되지 않았거나, 또는 치환된 아미노에 대해 기재된 바와 같이 치환되지만, 바람직하게는 아미노 치환체로서 아실은 제외한다. 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬옥시페닐, C1-C7-알킬옥시나프틸, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노술포닐이 바람직하다.
치환되지 않았거나 치환된 C1-C7-알킬, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알케닐, 및 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알키닐 및 이들의 치환체는 상응하는 치환된(되지 않은) 알킬, 치환된(되지 않은) 알키닐 및 치환된(되지 않은) 알키닐 잔기 하에 상기 기재된 바와 같지만, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기에서 탄소 원자는 제시된 수를 갖는다.
R1 에 대한 바람직한 정의
R1로는, 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 디-(페닐)-C1-C7-알킬 또는 C3-C8-시클로프로필이 특히 바람직하다. R1은 더욱 바람직하게는 C3-C8-시클로알킬, 더욱 더 바람직하게는 C3-, C4-, C5- 또는 C6-시클로알킬, 가장 바람직하게는 시클로프로필이다.
R2 에 대한 바람직한 정의
R2로는, R2의 정의 하에 기재된 바와 같이 본원에서 언급된 것들 또는 바람직하게는 임의의 다른 언급된 잔기가 바람직하다.
제1 실시양태에서, R2는 바람직하게는 치환되지 않았거나 치환된 알킬이다.
알킬에 대한 바람직한 예는 분지쇄 또는 직쇄 C1-C7-알킬이며, 이들은 치환되었거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 가장 바람직하게는 메틸이 있다. 알킬 잔기는 바람직하게는 치환된다. 알킬 잔기가 치환된 경우, 이는 바람직하게는 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 더욱 바람직하게는 일-치환된다. 알킬 잔기에 적합한 치환체는 본원에 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 O-C1-C4-알킬, 할로, 히드록시, 치환되지 않았거나 치환된, 바람직하게는 치환된 페닐, 치환되지 않았거나 치환된, 바람직하게는 치환된 나프틸, 치환되지 않았거나 치환된, 바람직하게는 치환된 페닐- 또는 나프틸옥시, 치환되지 않았거나 치환된, 바람직하게는 치환된 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 치환되지 않았거나 치환된, 바람직하게는 치환된 헤테로시클릴, 치환되지 않았거나 치환된, 바람직하게는 치환되지 않은 시클로알킬, 니트로, 아미노, 아미노-C1-C7-알킬, N-모노- 또는 N,N-디-치환된 아미노카보닐, 카복실 및 시아노, 더욱 바람직하게는 치환되지 않았거나 치환된, 바람직하게는 치환된 페닐, 치환되지 않았거나 치환된, 바람직하게는 치환된 나프틸, 치환되지 않았거나 치환된, 바람직하게는 치환된 페닐- 또는 나프틸옥시, 또는 치환되지 않았거나 치환된, 바람직하게는 치환된 헤테로시클릴이다. 헤테로시클릴 잔기는 이와 관련하여 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭이다. 바람직한 것은 방향족 고리계, 또는 특히 비시클릭 잔기가 고려된 경우, 부분 포화된 고리계, 특히 고리 중 하나는 방향족이고, 다른 것은 포화되었거나 또는 부분 포화된 것이고, 가장 바람직한 것은 방향족이다. 헤테로시클릴 잔기는 O, N 또는 S, 더욱 바람직하게는 S 또는 N으로부터 선택된 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개, 가장 바람직하게는 1개의 헤테로원자이다. 특히 바람직한 예로는 바람직하게는 질소 원자를 함유하는 6원 고리, 특히 피리딜이거나, 바람직하게는 N 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 고리계, 특히 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 9-크산테닐 또는 1-벤조티오페닐이 있으며, 여기 서 치환된 것으로 상기 언급된 각각의 잔기, 특히 페닐, 나프틸, 피리딜, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐 또는 1-벤조티오페닐은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카보닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 카복시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카바모일-C1-C7-알킬, 카바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카복실, 카바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카바모일, 더욱 바람직하게는 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 카복시-C1-C7-알콕시, 및, 카바모일-C1-C7-알킬, 특히 메틸, 히드록시-프로필, 히드록실-부틸, 메톡시-프로필, Cl, F, 메톡시, 메톡시-프로필옥시, 카복시-에틸옥시 및, 카바모일-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 치환체에 의해 치 환된다. 헤테로시클릴 잔기는 존재하는 경우에 바람직하게는 N 상에서 치환된다.
제2 실시양태에서, R2는 바람직하게는 치환되지 않았거나 치환된 아릴이다.
아릴의 바람직한 예로는 페닐 또는 나프틸, 더욱 바람직하게는 페닐이 있다. 아릴 잔기가 치환된 경우, 이는 바람직하게는 일- 또는 이-치환된다. 가장 바람직하게는 아릴은 이-치환된다. 적합한 치환체는 본원에 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 C1-C7-알킬, -O-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, -O-할로-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 아미노-C1-C7-알킬, 카복실, 시아노, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노, N-C1-C7-알카노일-N- C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카보닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카바모일-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬카바모일-C1-C7-알킬, N-C1-C7-할로알킬카바모일-C1-C7-알킬, 카바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카바모일 및 N-C1-C7-알콕시 -C1-C7-알킬카바모일, 더욱 바람직하게는 C1-C7-알킬, -O-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 할로, 시아노, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노, N-C1-C7-알카노일-N- C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노, 특히, 메틸, O-메틸, Cl, Br, CN, 메톡시프로필옥시, N(메톡시프로필)-아미노, N(아세틸)-아미노 및 N(메톡시프로필)(아세틸)-아미노이다.
제3 실시양태에서, R2는 바람직하게는 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴이다.
헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭, 더욱 바람직하게는 비시클릭이다. 바람직한 것은 방향족 고리계, 또는 부분 포화된 고리계, 특히 고리 중 하나는 방향족이고, 다른 것은 포화되었거나 또는 부분 포화된 것이고, 가장 바람직한 것은 부분 포화된 것이다. 헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 O, N 또는 S, 더욱 바람직하게는 O 또는 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개, 가장 바람직하게는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 고리계는 바람직하게는 옥소 잔기를 함유한다. 특히 바람직한 예로는 바람직하게는 질소 원자를 함유하는 비시클릭 10원 고리, 특히 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-오닐, 또는 4H-벤조[1,4]티아진-3-오닐, 또는 바람직하게는 N 원자를 함유하는 비시클릭 9원 고리계, 특히 인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤조티오페닐, 이미다조[1,2-a]피리딜 또 는 3H-벤조옥사졸-2-오닐이 있으며, 여기서 각각의 헤테로시클릴은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카보닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 카복시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카바모일-C1-C7-알킬, 카바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카복실, 카바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카바모일, 더욱 바람직하게는 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 카바모일-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬카바모일-C1-C7-알킬, N-C1-C7-할로알킬카바모일-C1-C7-알킬, 특히 메틸, 펜틸, 메톡시-프로필, 메톡시-부틸, 에톡시-에틸, 히드록시-부틸, 메톡시프로필옥시, F, CH3-C(O)-NH-CH2CH2, NH2-CO-CH2CH2CH2, N(CH2CH3)-CO-CH2, N(CH2CF3)-CO-CH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 치환체에 의해 치환된다. 헤테로시클릴 잔기는 존재하는 경우에 바람직하게는 N 상에서 치환된다.
이와 같이, 바람직하게는 R2는 페닐-C1-C7-알킬, 디-(페닐)-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜-C1-C7-알킬, 인돌릴-C1-C7-알킬, 1H-인다졸릴-C1-C7-알킬, 퀴놀릴-C1-C7-알킬, 이소퀴놀릴-C1-C7-알킬, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐-C1-C7-알킬, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐-C1-C7-알킬, 9-크산테닐-C1-C7-알킬, 1-벤조티오페닐-C1-C7-알킬, 피리딜, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 9-크산테닐 또는 1-벤조티오페닐, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-오닐, 4H-벤조[1,4]티아진-3-오닐, 3H-벤조옥사졸-2-오닐이고, 여기서 각각의 페닐, 나프틸, 피리딜, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐 또는 1-벤조티오페닐은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카보닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7- 알콕시, 카바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카복실, 카바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카바모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 치환체에 의해 치환되고, 더욱 바람직하게는 R2는 페닐-C1-C7-알킬, 디-(페닐)-C1-C7-알킬, 페닐, 인돌릴-C1-C7-알킬, 1H-인다졸릴-C1-C7-알킬, 9-크산테닐-C1-C7-알킬, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐 또는 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐이고, 여기서 각각의 페닐, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐 또는 9-크산테닐은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카보닐-C1-C7-알킬, 할로, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개까지의 치환체에 의해 치환된다.
R2의 특히 바람직한 예는
Figure 112007047871648-PCT00015
Figure 112007047871648-PCT00016
Figure 112007047871648-PCT00017
이고;
가장 바람직한 것은
Figure 112007047871648-PCT00018
Figure 112007047871648-PCT00019
이다.
W에 대한 바람직한 정의
화학식 IA의 잔기 W에서, 바람직하게는 X1 및 X2 중 하나는 질소 또는 CH이고, 나머지 하나 및 X3, X4 및 X5는 CH이다.
화학식 IB의 잔기 W에서, 바람직하게는 X4는 CH2, NH, S 또는 O이고, X1, X2 및 (바람직하게는 X4가 CH2 또는 N인 경우) X3 중 하나, 더욱 바람직하게는 X2는 N이고, 나머지는 각각 CH이며, 단, 하나 이상의 고리 질소 (N 또는 X4인 경우에 NH)가 존재한다. 이때 R3은 바람직하게는 수소 대신 X3에 결합된다.
화학식 IC의 잔기 W에서, 바람직하게는 X1은 CH2, NH, S 또는 O이고, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지는 CH이며, 단, 하나 이상의 고리 질소 (N 또는 X1인 경우에 NH)가 존재한다. 이때 R3은 바람직하게는 수소 대신 X2에 결합하거나, 더욱 바람직하게는 X3 또는 X4에 결합한다.
당업자는 치환체 R3 (및, 존재하는 경우, R4)이 오직 4-결합한 탄소 또는 3-결합한 질소 (그러나 염 형성의 경우, 양성자화되어 4-결합한 후 양의 전하를 띨 수 있음)가 되도록, CH, CH2 또는 NH로부터 선택된 고리 배열원 X1 내지 X4에 결합한 수소 대신, 그 위치에서만 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
제1 실시양태에서, W는 바람직하게는 화학식 IA의 잔기이다.
<화학식 IA>
Figure 112007047871648-PCT00020
식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합한 위치를 나타내고, 여기서 X1 및 X2 중 하나는 질소 또는 CH이고, 나머지 하나 및 X3, X4 및 X5는 CH이며, 단, R3은 X1 또는 X2에 결합하거나, 바람직하게는 X3 또는 X4에 결합한다. 바람직하게는 X1, X2, X3, X4 및 X5는 모두 CH이다.
제2 실시양태에서, W는 바람직하게는 화학식 IC의 잔기이다.
<화학식 IC>
Figure 112007047871648-PCT00021
식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합한 위치를 나타내고,
X1은 CH2, NH, S 또는 O이고, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지 하나는 CH이며, 단, 하나 이상의 고리 질소 (N 또는 X1인 경우에 NH)가 존재하고, 바람직하게는 X1은 O이고, X2는 CH 또는 N, 더욱 바람직하게는 N이고, X3은 CH이고, X4는 CH 또는 N, 더욱 바람직하게는 CH이며, 단, X2 및 X4 중 많아야 하나가 N이고, 단, R3은 X2 또는 바람직하게는 X3 또는 X4에 결합한다.
W가 화학식 IC의 잔기인 경우, R3은 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 아릴이고, 더욱 바람직하게는 R3에 대해 하기 기재된 바와 같은 치환되지 않았거나 치환된 페닐이고, 가장 바람직하게는 치환되지 않은 페닐이다.
가장 바람직하게는, W는 화학식 IA의 잔기, 예컨대 페닐이다.
y 및 z에 대한 바람직한 정의
y는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1, 가장 바람직하게는 0이며, z는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0 또는 1이다.
R3 에 대한 바람직한 정의
R3으로는, 페닐, 피리딜, 히드록시페닐, 할로페닐, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬옥시)-페닐, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬옥시)-피리딜, 할로 및 C1-C7-알킬옥시에 의해 치환된 페닐, 할로 및 C1-C7-알킬옥시에 의해 치환된 피리딜, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노피리딜, 할로페닐-C1-C7-알킬옥시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬옥시)-페닐-C1-C7-알킬옥시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬옥시)-피리딜-C1-C7-알킬옥시, 페닐이 할로 및 C1-C7-알킬옥시에 의해 치환된 페닐-C1-C7-알킬옥시, 피리딜이 할로 및 C1-C7-알킬옥시에 의해 치환된 피리딜-C1-C7-알킬옥시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노피리딜-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알킬옥시, 페닐-C1-C7-알킬옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 2H,3;-1,4-벤조디옥시닐-C1-C7-알킬옥시, N-(C1-C7-알킬옥시페닐)-아미노카보닐 또는 C1-C7-알킬옥시벤조일-아미노가 특히 바람직하다. 다른 바람직한 치환체는 카복시페닐, C1-C7-알킬아미노카보닐페닐, 카복시-C1-C7-알킬옥시페닐, C1-C7-알킬아미노카보닐-C1-C7-알킬옥시페닐, 테트라졸-5-일, 2-옥소-3-페닐-테트라히드로피라졸리딘-1-일, 옥세티딘-3-일-C1-C7-알킬옥시, 3-C1-C7-알킬-옥세티딘-3-일-C1-C7-알킬옥시, 2-옥소-테트라히드로푸란-4-일-C1-C7-알킬옥시 또는 C1-C7-알킬옥시페닐아미노카보닐이다. 가장 바람직하게는, 이들 잔기는 X3 또는 X4에 결합된다. 보다 일반적으로, R3은 수소이거나, 더욱 바람직하게는 본원의 R3에 대한 정의에서 제시된 수소 이외의 잔기이다.
제1 실시양태에서, R3은 바람직하게는 치환되었거나 또는 치환되지 않은 아릴이다.
아릴의 바람직한 예로는 페닐 또는 나프틸, 더욱 바람직하게는 페닐이 있다. 한 실시양태에서, R3은 바람직하게는 치환되지 않은 페닐이다. 또다른 실시양태에서, R3은 치환된 페닐이다. 아릴 잔기가 치환된 경우, 바람직하게는 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 더욱 바람직하게는 모노- 또는 디-치환된다. 가장 바람직하게는 아릴은 모노-치환된다. 적합한 치환체는 본원에 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알케닐, 할로-C1-C7-알킬옥시, 페닐이 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알콕시 및/또는 할로에 의해 치환된 페닐-C1-C7-알콕시, 카복시-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알킬옥시-카보닐-C1-C7-알킬옥시, 히드록시-C1-C7-알킬옥시, 아미노-C1-C7-알킬옥시, 카복시-히드록시-C1-C7-알킬옥시, 아미노카보닐-C1-C7-알킬옥시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카보닐-C1-C7-알킬옥시, N-모노- 또는 N,N-디-(히드록실-C1-C7-알킬)-아미노카보닐-C1-C7-알킬옥시, 알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬옥시, 알킬술포닐아미노카보닐-C1-C7-알킬옥시, 할로, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬) 아미노, C1-C7-알카노일아미노, 아미노-C1-C7-알카노일아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카보닐-아미노, 알킬술포닐아미노, 카복시-C1-C7-알킬아미노, C1-C7-알카노일옥시, 아미노-C1-C7-알킬옥시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일, 카복실, 헤테로시클릴, 예컨대, 바람직하게는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로시클릴, 바람직하게는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 특히 피라졸릴, 4-C1-C7-알킬피페리딘-1-일, 2-옥소-3-페닐-테트라히드로피라졸리딘-1-일 또는 테트라졸릴; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-카보닐, 카복시-C1-C7-알킬-아미노카보닐, 알킬술포닐-C1-C7-알카노일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬 시아노; 헤테로시클릴-C1-C7-알킬옥시 (여기서, 헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릴, 바람직하게는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 바람직하게는 포화 또는 방향족 헤테로시클릴, 특히 피페리딜-C1-C7-알콕시, 피롤리디닐-C1-C7-알콕시, 피페라지닐-C1-C7-알콕시, 모르폴리노-C1-C7-알콕시, 티오모르폴리노-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 옥세티딘-3-일-C1-C7-알킬옥시, 3-C1-C7-알킬-옥세티딘-3-일-C1-C7-알킬옥시 또는 2-옥소-테트라히드로푸란-4-일-C1-C7-알킬옥시 또는 테트라졸릴-C1-C7-알콕시이며, 여 기서 헤테로시클릴은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록실, 카복실, 아미노 및/또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노에 의해 치환됨); 헤테로시클릴-C1-C7-알킬 (여기서, 헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릴, 바람직하게는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 바람직하게는 포화 헤테로시클릴, 특히 모르폴리노-C1-C7-알킬 또는 피페라지닐-C1-C7-알킬이며, 여기서 헤테로시클릴은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록실, 카복실, 아미노 및/또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노에 의해 치환됨); 헤테로시클릴-카보닐 (여기서, 헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릴, 바람직하게는 4원, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 바람직하게는 포화 헤테로시클릴, 특히 아제티디닐-카보닐이고, 여기서 헤테로시클릴은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록실, 카복실, 아미노 및/또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노에 의해 치환됨); 헤테로시클릴-카보닐-C1-C7-알킬옥시 (여기서, 헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릴, 바람직하게는 4원, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 바람직하게는 포화 헤테로시클릴, 특히 아제티디닐-카보닐-C1-C7-알킬옥시 또는 피페리디닐-카보닐-C1-C7-알킬옥시이고, 여기서 헤테로시클릴은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록실, 카복실, 아미노 및/또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노에 의해 치환됨); 및 헤테로시클릴-카보닐-C1-C7-알킬 (여기서, 헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릴, 바람직하게는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 바람직하게는 포화 헤테로시클릴, 특히 피페라지닐-카보닐-C1-C7-알킬이고, 여기서 헤테로시클릴은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록실, 카복실, 아미노 및/또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노에 의해 치환됨)이다.
더욱 바람직하게는 치환체는 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알케닐, 할로-C1-C7-알킬옥시, 카복시-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알킬옥시-카보닐-C1-C7-알킬옥시, 히드록시-C1-C7-알킬옥시, 아미노-C1-C7-알킬옥시, 카복시-히드록시-C1-C7-알킬옥시, 아미노카보닐-C1-C7-알킬옥시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카보닐-C1-C7-알킬옥시, N-모노- 또는 N,N-디-(히드록실-C1-C7-알킬)-아미노카보닐-C1-C7-알킬옥시, 알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬옥시, 알킬술포닐아미노카보닐-C1-C7-알킬옥시, 할로, C1-C7-알카노일아미노, 아미노-C1-C7-알카노일아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카보닐-아미노, 알킬술포닐아미노, 카복시-C1-C7-알킬아미노, C1-C7-알카노일옥시, 아미노-C1-C7-알킬 옥시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일, 카복실, 헤테로시클릴, 예컨대 테트라졸릴; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-카보닐, 카복시-C1-C7-알킬-아미노카보닐, 알킬술포닐-C1-C7-알카노일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬 시아노; 헤테로시클릴-C1-C7-알킬옥시, 특히 피페리딜-C1-C7-알콕시, 피롤리디닐-C1-C7-알콕시, 피페라지닐-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 헤테로시클릴-C1-C7-알킬, 특히 모르폴리노-C1-C7-알킬 또는 피페라지닐-C1-C7-알킬, 헤테로시클릴-카보닐, 특히 아제티디닐-카보닐, 헤테로시클릴-카보닐-C1-C7-알킬옥시, 특히 아제티디닐-카보닐-C1-C7-알킬옥시 또는 피페리디닐-카보닐-C1-C7-알킬옥시, 및 헤테로시클릴-카보닐-C1-C7-알킬, 특히 피페라지닐-카보닐-C1-C7-알킬로부터 선택되며, 여기서 헤테로시클릴 잔기는 각 경우에서 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록실, 카복실, 아미노 및/또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노에 의해 치환된다.
더욱 더 바람직한 치환체는 할로, 예컨대 F, 히드록실, 시아노, C1-C7-알킬옥시, 예컨대 메톡시, 헤테로시클릴-C1-C7-알킬옥시, 특히 피페리딜-C1-C7-알콕시, 예컨대 피페리딜-에톡시, C1-C7-알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노, C1-C7-알카노 일옥시, 예컨대 아세틸옥시, 히드록시-C1-C7-알킬옥시, 예컨대 히드록시-에톡시, C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸, N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬옥시, 예컨대 N-디-(메틸)-아미노-프로필옥시, 헤테로시클릴, 예컨대 테트라졸릴, 카복시-C1-C7-알킬옥시, 예컨대 카복시메톡시, 헤테로시클릴-C1-C7-알콕시, 특히 피페라지닐-C1-C7-알콕시, 예컨대 피페라지닐-에톡시, 헤테로시클릴-카보닐-C1-C7-알킬옥시, 특히 아제티디닐-카보닐-C1-C7-알킬옥시 또는 피페리디닐-카보닐-C1-C7-알킬옥시, 예컨대 아제티디닐-카보닐-메톡시 및 피페리디닐-카보닐-메톡시이다.
제2 실시양태에서, R3은 바람직하게는 치환되었거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릴이다.
헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭, 더욱 바람직하게는 비시클릭이다. 바람직한 것은 방향족 고리계, 포화되었거나 또는 부분 포화된 고리계이며, 특히 고리 중 하나는 방향족이고, 나머지 하나는 포화되었거나 또는 부분 포화된 것이고, 가장 바람직한 것은 부분 포화된 것이다. 헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 O, N 또는 S, 더욱 바람직하게는 O 또는 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개, 가장 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 갖는다. 고리계는 바람직하게는 옥소 잔기를 갖는다. 특히 바람직한 예로는 바람직하게는 질소 원자를 함유하는 모노시클릭 4원, 5원 또는 6원 고리, 특히 피리딜, 티오페닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피페리딜, 아제티디닐, 테트라졸릴, 트리 아졸릴, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜 및 피롤릴; 또는 바람직하게는 N 원자를 함유하는 비시클릭 9원 고리계, 특히 인돌릴, 벤조이속사졸릴, 1H-인다졸릴, 2,3-디히드로-이소인돌-1-오닐, 2,3-디히드로-인돌-1-오닐, 1,3-디히드로-벤즈이미다졸-2-오닐, 디히드로벤조푸라닐, 2-옥소-3-페닐-테트라히드로피라졸리딘-1-일, 벤조[1,3]디옥솔릴 또는 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신이 있다. 헤테로시클릴은 각각 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카보닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 카복시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카바모일-C1-C7-알킬, 카바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카복실, 카바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노 및 아미노, 더욱 바람직하게는 C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 카복시-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알콕시, 카복실, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노 및 아미노, 특히 메틸, 아미노, 디메틸아미노, 카복시, 카복시메틸, 아미노메틸, 메톡시 및 카복시메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들면 3개 이하, 바람직하게는 1개의 치환체에 의해 치환된다.
R3이 헤테로시클릴인 경우, R2는 바람직하게는 또한 상기 설명한 바와 같은 헤테로시클릴, 특히
Figure 112007047871648-PCT00022
이다.
제3 실시양태에서, R3은 바람직하게는 수소이다.
이 실시양태에서, R4는 바람직하게는 존재하지 않는다. 이 실시양태에서, R2는 바람직하게는 상기 설명한 바와 같은 헤테로시클릴, 특히
Figure 112007047871648-PCT00023
이다.
제4 실시양태에서, R3은 바람직하게는 히드록실이다.
이 실시양태에서, R4는 바람직하게는 존재하지 않는다. 이 실시양태에서, R2는 바람직하게는 상기 설명한 바와 같은 헤테로시클릴, 특히
Figure 112007047871648-PCT00024
이다.
제5 실시양태에서, R3은 바람직하게는 시아노이다.
이 실시양태에서, R4는 바람직하게는 존재하지 않는다. 이 실시양태에서, R2는 바람직하게는 상기 설명한 바와 같은 헤테로시클릴, 특히
Figure 112007047871648-PCT00025
이다.
제6 실시양태에서, R3은 바람직하게는 치환되지 않았거나 치환된 알킬이다.
알킬에 대한 바람직한 예는 분지쇄 또는 직쇄 C1-C7-알킬이고, 이는 치환되었거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 가장 바람직하게는 에틸이 있다. 한 실시양태에서, 알킬 잔기는 바람직하게는 치환되어 있지 않다. 또다른 실시양태에서, 알킬 잔기는 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같이, 예를 들면 아릴옥시, 예컨대 페닐옥시에 의해 치환된다. 아릴옥시는 1개 내지 3개, 바람직하게는 2개의 본원에 정의된 바와 같은 치환체, 예를 들면 C1-C7-알킬옥시, 예컨대 메톡시에 의해 치환될 수 있다.
이 실시양태에서, R4는 바람직하게는 존재하지 않는다. 이 실시양태에서, R2는 바람직하게는 상기 설명한 바와 같은 헤테로시클릴, 특히
Figure 112007047871648-PCT00026
이다.
제7 실시양태에서, R3은 바람직하게는 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬이다.
시클로알킬에 대한 바람직한 예는 C3-C8-알킬이며, 이는 치환되었거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 더욱 바람직하게는 시클로프로필이 있다. 알킬 잔기는 바람직하게는 치환되어 있지 않다.
이 실시양태에서, R4는 바람직하게는 존재하지 않는다. 이 실시양태에서, R2는 바람직하게는 상기 설명한 바와 같은 헤테로시클릴, 특히
Figure 112007047871648-PCT00027
이다.
제8 실시양태에서, R3은 바람직하게는 에테르화된 히드록실이다.
에테르화된 히드록실은 본원에 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 OH기의 H는 치환되었거나 또는 치환되지 않은 알킬에 의해 대체된다. 알킬에 대한 바람직한 예는 분지쇄 또는 직쇄 C1-C7-알킬이며, 이는 치환되었거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 가장 바람직하게는 메틸이 있다. 한 실시양태에서, 알킬 잔기는 바람직하게는 치환되며, 예컨대 일-치환된다. 적합한 치환체의 예로는 본원에 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 C1-C7-알킬옥시, 예컨대 메톡시; 본원에 정의된 바와 같이 1개 내지 3개, 바람직하게는 2개의 치환체, 예를 들면 C1-C7-알킬옥시, 예컨대 메톡시에 의해 치환될 수 있 는 아릴, 예컨대 페닐; 및 O, N 또는 S, 더욱 바람직하게는 O 또는 N으로부터 선택된 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개, 더욱 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴, 예컨대 모노- 또는 비시클릭, 더욱 바람직하게는 모노시클릭, 바람직하게는 방향족 또는 포화 고리계, 특히 5원 또는 6원 고리, 예컨대 피리딜 또는 테트라히드로푸라닐이며, 이는 본원에 정의된 바와 같은 1개 내지 3개, 바람직하게는 1개의 치환체, 예를 들면 아미노, -모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노에 의해 치환될 수 있다.
이 실시양태에서, R4는 바람직하게는 존재하지 않거나 또는 히드록실이다. 이 실시양태에서, R2는 바람직하게는 상기 설명한 바와 같은 헤테로시클릴, 특히
Figure 112007047871648-PCT00028
,
Figure 112007047871648-PCT00029
이다.
제9 실시양태에서, R3은 바람직하게는 치환되지 않았거나 치환된 알키닐이다.
알키닐에 대한 바람직한 예는 분지쇄 또는 직쇄 C1-C7-알키닐이며, 이는 치환되었거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 예로는 삼중 결합을 함유하는 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 n-펜틸 잔기, 더욱 바람직하게는 에틸, n-부틸 또는 n-펜틸 잔기, 가장 바람직하게는 에틴이 있다. 한 실시양태에서, 알키닐 잔기는 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같이, 예를 들면 아미노, N-모노- 또는 N,N-디- (C1-C7-알킬)아미노, 카복실; O, N 또는 S, 더욱 바람직하게는 O 또는 N으로부터 선택된 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개, 더욱 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴, 예컨대 모노- 또는 비시클릭, 더욱 바람직하게는 모노시클릭, 바람직하게는 방향족 또는 포화 고리계, 특히 5원 또는 6원 고리, 예컨대 피리딜 (이는 1개 내지 3개, 바람직하게는 1개의 본원에 정의된 바와 같은 치환체, 예를 들면 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노에 의해 치환될 수 있음); 또는 치환되지 않았거나, 또는 1개 내지 3개, 바람직하게는 1개의 본원에 정의된 바와 같은 치환체, 예를 들면 카복시 또는 알콕시카보닐, 예컨대 메톡시카보닐에 의해 치환될 수 있는 아릴, 예컨대 페닐에 의해 치환된다.
이 실시양태에서, R4는 바람직하게는 존재하지 않는다. 이 실시양태에서, R2는 바람직하게는 상기 설명한 바와 같은 헤테로시클릴, 특히
Figure 112007047871648-PCT00030
이다.
W-R3에 대한 특히 바람직한 예는
Figure 112007047871648-PCT00031
Figure 112007047871648-PCT00032
Figure 112007047871648-PCT00033
Figure 112007047871648-PCT00034
Figure 112007047871648-PCT00035
Figure 112007047871648-PCT00036
Figure 112007047871648-PCT00037
Figure 112007047871648-PCT00038
이다.
더 바람직한 것은
Figure 112007047871648-PCT00039
Figure 112007047871648-PCT00040
이다.
R4 에 대한 바람직한 정의
R4로는, 히드록시, 할로 또는 C1-C7-알콕시가 특히 바람직하거나, 또는 R4는 존재하지 않는다. 가장 바람직하게는 R4는 존재하지 않는다.
T에 대한 바람직한 정의
T는 바람직하게는 메틸렌 (-CH2-) 또는 카보닐 (-C(=O)-), 더욱 바람직하게는 카보닐이다.
R11 에 대한 바람직한 정의
R11은 수소, 히드록시, 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 시클로알킬, 할 로-치환된 시클로알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬 또는 시아노이나, 바람직하게는 수소이다.
상기 언급된 각각의 치환체에 대한 본 발명의 바람직한 실시양태의 각각의 정의는 임의의 제한 없이 상기 정의된 바와 같은 임의의 1개 이상의 다른 치환체에 대한 본 발명의 바람직한 실시양태의 임의의 정의와 합해질 수 있다.
상기 모든 정의에서, 당업자는 과도한 실험 또는 고려사항 없이 적절한 것 (예를 들면, 약제의 제조에 충분히 안정하고, 예를 들면 30초 초과의 반감기를 갖는 것)으로서 따라서 바람직하게는 본 발명의 특허청구범위에 포함되는 것을 인지하고, 화학적으로 가능한 결합 및 치환 (예를 들면, 이중 또는 삼중 결합의 경우, 아미노 또는 히드록시기 등을 갖는 수소) 뿐만 아니라 호변체 형태가 존재하는 경우, 이 또한 포함된다는 것을 인지할 것이다.
염은 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 이들은, 예를 들면 수용액 중 pH 4 내지 10의 범위에서 적어도 부분적으로 해리 형태로 존재할 수 있거나, 또는 특히 고체 형태로 단리될 수 있는 염 형성기, 예컨대 염기성 또는 산성기가 존재하는 경우에 형성될 수 있다.
이러한 염은, 예를 들면 염기성 질소 원자 (예를 들면, 이미노 또는 아미노)를 갖는 화학식 I의 화합물로부터 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들면 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들면 카복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자산, 예컨대 아스코르브산이다.
음으로 하전된 라디칼, 예컨대 카복시 또는 술포의 존재 하에, 염은 또한 염기와 함께 형성될 수 있는 것, 예를 들면 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염; 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민과의 암모늄 염; 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들면 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 염일 수 있다.
염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들면 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 치료 용도를 위해, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되고 (제약 제제에 포함되어 적용될 수 있음), 따라서 이들이 바람직하다.
예를 들면, 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 확인에서 중간체로 사용될 수 있는 염을 비롯하여 유리 형태 및 이의 염의 형태인 화합물 간의 밀접한 관계에서 보면, 상기 및 하기의 "화합물" 및 "중간체", 특히 화학식 I의 화합물에 대한 임의의 언급은 적합하고 적절하며, 명백하게 다르게 언급되지 않으면, 하나 이상의 그의 염, 또는 유리 화합물과 하나 이상의 그의 염의 혼합물을 또한 나타내며, 이들은 각각 임의의 용매, 대사성 전구체, 예컨대 화학식 I의 화합물의 에스테르 또는 아미드, 또는 임의의 하나 이상의 그의 염도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 상이한 결정 형태를 얻을 수 있으며, 이 또한 포함된다.
복수 형태가 화합물, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등에 대해 사용된 경우, 이는 하나 (바람직함) 또는 그 이상의 단일 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하려는 것이며, 단수 또는 "하나", "한"이 사용된 경우, 이는 복수 또는 바람직하게는 단수를 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 화합물은 치환체의 선택에 따라 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 중심 피페리딘 잔기의 C-3 및 C-4 비대칭 중심에서 바람직한 절대적 배열은 본원에 상세하게 나타낸 바와 같다. 그러나, 임의로 가능한 단리된 또는 순수한 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 기하 이성질체, 및 그의 혼합물, 예를 들면, 라세미체는 본 발명에 포함된다. 본 발명의 매우 바람직한 실시양태는 본 발명의 3,4-트랜스-화합물 (여기서, W- 및 R1R2N-T-는 서로 트랜스 위치에 있음)에 관한 것이다.
본원에 상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 3,4-이치환된 피페리딘 유도체, 온혈동물, 특히 인간에서 질환 (= 증상, 장애), 바람직하게는 (특히 부적합한) 레닌 활성에 의존하는 질환의 (예방적 및/또는 치유적) 치료에서 사용하기 위한 이들 화합물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물 또는 제약 제제의 제조 방법, 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여함으로써 (특히 부적합한) 레닌 활성에 의존하는 증상의 치료 방법을 제공한다.
"부적합한" 레닌 활성은 바람직하게는 온혈동물, 특히 인간에서 레닌이 주어진 상황에서 너무 높은 레닌 활성을 나타내고/내거나 (예를 들면, 하나 이상의 잘못된 조절, 예를 들면 유전자 증폭 또는 염색체 재정렬 또는 미생물, 예컨대 변종 유전자를 발현시키는 바이러스에 의한 감염으로 인한 과발현, 예를 들면, 정상 양에서 경로를 없애는 레닌 활성 생성물의 너무 낮은 활성, 높은 기질 농도에서 생성된, 예를 들면 잘못된 기질 특이성 또는 과활성 레닌을 유도하는 비정상 활성, 레닌의 활성을 상대적으로 너무 높이는 다른 환경, 예컨대 혈압 상승을 유도하는 다른 메커니즘 등), 상기 및 하기 언급된 바와 같은, 예를 들면 제시된 질환에서 이로운 효과를 갖는 레닌 활성 감소에 의한 레닌 의존성 질환 또는 장애를 야기하거나 지지하는 상태와 관련이 있다. 그러한 부적합한 레닌 활성은, 예를 들면 정상보다 높은 활성, 또는 정상 또는 정상보다 낮은 범위에서도 이전, 병행 또는 이후 과정, 예를 들면 신호전달, 다른 과정에서의 조절 작용, 보다 높은 기질 또는 생성물 농도 등으로 인해, 질환 또는 장애의 직접 또는 간접 지지 또는 유지를 야기하는 추가의 활성, 및/또는 임의의 다른 방식으로 질환 또는 장애의 발생 및/또는 존재를 지지하는 활성을 포함한다. 레닌의 부적합한 활성은 장애 또는 질환을 지지하는 병행하는 다른 메커니즘에 의존할 수 있거나 의존하지 않을 수 있고/있거나, 예방 또는 치료 효과는 레닌의 억제에 부가하여 다른 메커니즘을 포함할 수 있거나, 포함하지 않을 수 있다. 따라서 "의존하는"은 "특히 의존하는"으로 (특히, 질환 또는 장애가 레닌에만 매우 배타적으로 의존하는 경우), 바람직하게는 "주로 의존하는", 더욱 바람직하게는 "에만 필수적으로 의존하는"으로 이해되어야 한다. "부적합한"은 레닌이 질환 또는 장애의 원인임을 필수적으로 의미하는 것이 아니라, 레닌 활성의 조절, 특히 억제가 다른 원인으로 인한 질환 또는 장애에서 이로운 작용을 할 수 있는 것을 의미한다.
레닌의 부적합한 활성에 의존하는 질환 또는 장애가 언급된 경우 (하기 단락에서 "용도"의 정의에서와 같이), 및 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하게는 부적합한 레닌 활성에 의존하는 질환 또는 장애의 치료인 진단 또는 치료에서의 사용에 대해 언급된 경우, 이는 바람직하게는 천연 레닌 및/또는 하나 이상의 그의 변경되거나 변이된 형태의 부적합한 활성에 의존하는 임의의 하나 이상의 질환 또는 장애를 나타낸다.
후속적으로 또는 상기 용어 "사용 (용도)" (동사 또는 명사)가 언급된 경우 (화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도, 또는 그의 사용 방법에 관한), 이는 (다르게 지시하지 않거나, 문맥상 다르게 이해되지 않으면) 본 발명의 하기 임의의 하나 이상의 각각의 실시양태 (다르게 기술하지 않으면): (특히 부적합한) 레닌의 활성에 의존하는 질환 또는 장애의 치료에서의 용도, (특히 부적합한) 레닌의 활성에 의존하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 용도; (특히 부적합한) 레닌의 활성에 의존하는 질환 또는 장애의 치료에서 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 사용 방법; (특히 부적합한) 레닌의 활성에 의존하는 질환 또는 장애의 치료를 위한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제; 및 온혈동물, 특히 인간에서 질환 또는 장애, 바람직하게는 (특히 부적합한) 레닌의 활성에 의존하는 질환의 치료에서 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물을, 적합하고 적절한 경우에 다르게 기술되지 않으면 포함한다.
용어 "치료하다", "치료" 또는 "요법"은 상기 질환(들) 또는 장애(들), 특히 상기 또는 하기 언급된 하나 이상의 질환 또는 장애의 예방 (예를 들면, 질환 또는 장애의 발병을 지연시키거나 방지함) 또는 바람직하게는 요법 (예방, 발병 및/또는 진행의 지연, 경감, 치유, 징후-완화, 징후-감소, 환자 증상 개선, 레닌-조절 및/또는 레닌-억제를 포함하나, 이에 한정되지 않음) 치료를 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태
하기 언급된 본 발명의 바람직한 실시양태의 군은 배타적으로 고려되어서는 안되며, 오히려 예를 들어 더욱 상세한 정의를 갖는 일반적 표현 또는 기호를 대체하기 위해, 화합물의 이들 군의 일부는 상기 제시된 정의를 이용하여 상호 교체 또는 교환되거나, 또는 적합한 경우 제외될 수 있다.
본 발명의 매우 바람직한 실시양태는 하기 구조의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112007047871648-PCT00041
식 중, R1, R2, R11, T 및 W는 상기 또는 하기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한, 하기 구조의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
Figure 112007047871648-PCT00042
식 중, R1, R2, R11, T 및 W는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 화합물의 상이한 군은 하기 구조의 화학식 I의 화합물들 또는 각각의 그의 제약상 허용되는 염 중 임의의 하나와 관련이 있다.
Figure 112007047871648-PCT00043
Figure 112007047871648-PCT00044
식 중, R1, R2, R11, T 및 W는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 것은 특히, 상기 제시된 구조 A에서,
R1은 수소이거나, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 디-(페닐)-C1-C7-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 할로-C1-C7-알킬이고;
R2는 페닐-C1-C7-알킬, 디-(페닐)-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜-C1-C7-알킬, 인돌릴-C1-C7-알킬, 1H-인다졸릴-C1-C7-알킬, 퀴놀릴-C1-C7-알킬, 이소퀴놀릴-C1-C7-알킬, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐-C1-C7-알킬, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐-C1-C7-알킬, 9-크산테닐-C1-C7-알킬, 1-벤조티오페닐-C1-C7-알킬, 피리딜, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 9-크산테닐 또는 1-벤조티오페닐이고, 여기서 각각의 페닐, 나프틸, 피리딜, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐 또는 1-벤조티오페닐은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7- 알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카보닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카복실, 카바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카바모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 치환체에 의해 치환되고;
W는 화학식 IA의 잔기, 화학식 IB의 잔기 또는 화학식 IC의 잔기이고;
<화학식 IA>
Figure 112007047871648-PCT00045
(식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합한 위치를 나타내고, X1 및 X2 중 하나는 질소 또는 CH이고, 다른 하나 및 X3, X4 및 X5는 CH이며, 바람직하게는 단, R3은 X1 또는 X2에 결합하거나, 바람직하게는 X3 또는 X4에 결합함)
<화학식 IB>
Figure 112007047871648-PCT00046
(식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합하는 위치를 나타내고, X4는 CH2, NH, S 또는 O이고, X1, X2 및 (바람직하게는 X4가 CH2 또는 N인 경우) X3 중 하나, 더욱 바람직하게는 X2는 N이고, 나머지는 각각 CH이며, 단, 하나 이상의 고리 질소 (N 또는 X4인 경우에 NH)가 존재하고, 이때 R3은 바람직하게는 X3에 결합하고, 바람직하게는 X1은 CH 또는 N이고, X2는 CH 또는 N이고, X3은 CH 또는 N이고, X4는 NH, O 또는 S이며, 단, X1, X2 및 X3 중 하나 이하는 N이고, 바람직하게는 단, R3은 X1 또는 X2에 결합하거나, 바람직하게는 X3 또는 X4에 결합함)
<화학식 IC>
Figure 112007047871648-PCT00047
(식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합하는 위치를 나타내고,
X1은 CH2, NH, S 또는 O이고, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 다른 것은 CH이 며, 단, 하나 이상의 고리 질소 (N 또는 X1인 경우에 NH)가 존재하고, 바람직하게는 X1은 S 또는 O이고, X2는 CH 또는 N이고, X3은 CH 또는 N이고, X4는 CH 또는 N이며, 단, X2, X3 및 X4는 중 많아야 1개가 N이고, 바람직하게는 단, R3은 X2에 결합하거나, 바람직하게는 X3 또는 X4에 결합하고,
각 경우에서, R3이 존재하여 R3이 잔기에 결합하는 경우, R3은 지금까지 언급된 고리 구성원 NH, CH2 또는 CH에서 수소 원자 대신 화학식 IA, IB 또는 IC의 잔기에 결합함)
y는 0 또는 1, 바람직하게는 0이고, z는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고,
R3은 수소이거나, 또는 바람직하게는 C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알킬옥시, 페닐옥시-C1-C7-알킬, 페닐, 피리딜, 페닐-C1-C7-알콕시, 페닐옥시, 페닐옥시-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 테트라히드로피라닐옥시, 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐-C1-C7-알콕시, 페닐아미노카보닐 또는 페닐카보닐아미노이고, 여기서 각각의 페닐 또는 피리딜은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 페닐-C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 예를 들면 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, 여기서 페닐은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알콕시 및/또는 할로, 카복시-C1-C7-알킬옥시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아 미노카보닐-C1-C7-알킬옥시, 할로, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알카노일아미노, 모르폴리노-C1-C7-알콕시, 티오모르폴리노-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 피라졸릴, 4-C1-C7-알킬피페리딘-1-일, 테트라졸릴, 카복실, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-카보닐 및 시아노에 의해 치환되고, 또는 2-옥소-3-페닐-테트라히드로피라졸리딘-1-일, 옥세티딘-3-일-C1-C7-알킬옥시, 3-C1-C7-알킬-옥세티딘-3-일-C1-C7-알킬옥시 또는 2-옥소-테트라히드로푸란-4-일-C1-C7-알킬옥시이며, 단, R3이 수소인 경우, y 및 z는 0 (제로)이고,
R4가 존재하는 경우 (y 또는 z는 0이 아닌 경우), 이는 히드록시, 할로 또는 C1-C7-알콕시이고;
T는 메틸렌 또는 카보닐이고;
R11은 수소인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 용도이다.
특히 바람직한 것은 R1, R2, T, W, R11, X1-X5, y 및 z가 이전 단락에서 정의된 바와 같고, R3이 수소이며, 단, y 및 z가 0인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 용도이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은
R1은 수소이거나, 바람직하게는 C1-C4-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이고;
R2는 페닐-C1-C7-알킬, 디-(페닐)-C1-C7-알킬, 페닐, 인돌릴-C1-C7-알킬, 1H-인다졸릴-C1-C7-알킬, 9-크산테닐-C1-C7-알킬, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐 또는 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐이고, 여기서 각각의 페닐, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐 또는 9-크산테닐은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카보닐-C1-C7-알킬, 할로, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개까지의 치환체에 의해 치환되고;
W는 화학식 IA의 잔기, 또는 화학식 IC의 잔기이고;
<화학식 IA>
Figure 112007047871648-PCT00048
(식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합한 위치를 나타내고, X1 및 X2 중 하나는 질소 또는 CH이고, 다른 하나 및 X3, X4 및 X5는 CH이며, 단, R3은 X1 또는 X2에 결합하거나, 바람직하게는 X3 또는 X4에 결합함)
<화학식 IC>
Figure 112007047871648-PCT00049
(식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합한 위치를 나타내고,
X1은 O이고, X2는 CH 또는 N이고, X3은 CH이고, X4는 CH 또는 N이며, 단, X2 및 X4 중 하나 이하는 N이며, 단, R3은 X2에 결합하거나, 바람직하게는 X3 또는 X4에 결합하고,
각 경우에서, R3이 존재하여 R3이 잔기에 결합한 경우, R3은 지금까지 언급된 고리 구성원 NH 또는 CH에서 수소 원자 대신 화학식 IA 또는 IC의 잔기에 결합함)
y는 0 또는 1, 바람직하게는 0이고, z는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고,
R3은 수소이거나, 바람직하게는 C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알킬옥시, 페닐, 피리딜, 페닐-C1-C7-알콕시, 페닐옥시, 페닐옥시-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 테트라히드로피라닐옥시, 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐-C1-C7-알콕시, 페닐아미노카보닐 또는 페닐카보닐아미노이고, 여기서 각각의 페닐 또는 피리딜은 치환되지 않았거나, 또는 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, 아미노 및 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아 미노로부터 독립적으로 선택된 3개까지의, 예를 들면 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되며, 단, R3이 수소인 경우, y 및 z는 0 (제로)이고,
R4가 존재하는 경우 (y 또는 z는 0이 아님), 이는 히드록시, 할로 또는 C1-C7-알콕시이고;
T는 카보닐이거나, 바람직하게는 메틸렌이고;
R11은 수소인
특히 상기 제시된 구조 A의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태, 특히 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 염은 실시예에서 제공되고, 따라서, -매우 바람직한 실시양태에서- 본 발명은 실시예에 제시된 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 뿐만 아니라 그의 용도에 관한 것이다.
제조 방법
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 다른 화합물에 대해 당업계에 공지된 원리인 방법과 유사하게 제조되어, 신규한 화학식 I의 화합물에 대한 방법은 적어도, 특히 예시적 실시예에서 본원에 기재된 방법과 같거나, 이와 유사한 방법, 또는 그의 변형, 바람직하게는 일반적으로 하기 단계에 의한 방법과 유사한 방법으로서 신규하다.
(a) T가 카보닐이고, 다른 잔기가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같 은 화학식 I의 화합물의 합성을 위해, 화학식 II의 탄산 화합물을 화학식 III의 아민과 반응시키고, 보호기를 제거하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 공정;
Figure 112007047871648-PCT00050
(식 중, W 및 R11은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기, 또는 그의 활성 유도체임)
Figure 112007047871648-PCT00051
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
(b) R3이 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴, 에테르화되었거나 또는 에스테르화된 히드록시, 치환되지 않았거나 치환된 머캅토 또는 치환되지 않았거나 치환된 아미노이고, W가 상기 제시된 화학식 IA의 잔기인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키고, 보호기를 제거하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 공정; 또는
Figure 112007047871648-PCT00052
(식 중, R1, R2, T, R11, X1, X2, X3, X4, z 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기이고, L은 이탈기 또는 히드록시임)
R3-Q
(식 중, R3은 앞서 정의된 바와 같고, Q는 -B(OH)2 또는 이탈기임)
(c) T가 -CH2-인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 VI의 알데히드 화합물을 환원성 아민화의 조건 하에 상기 제시된 바와 같은 화학식 III의 아민 (R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R2는 수소임)과 반응시켜 상응하는 화학식 I의 보호된 화합물을 제공하고, 경우에 따라, 수소 이외에 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R2를 도입하기 위해, 화학식 VII의 화합물과 반응시키고, 보호기를 제거하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 공정; 및
Figure 112007047871648-PCT00053
(식 중, R11 및 W는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기임)
R2*-D
(식 중, R2*은 수소가 아닌 화학식 I의 화합물에서 R2로서 정의되고, D는 이탈기임)
경우에 따라, 상기 언급된 임의의 하나 이상의 공정에 후속적으로 수득가능한 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 상이한 화학식 I의 화합물로 전환, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전환, 및/또는 화학식 I의 화합물의 이성질체의 수득가능한 혼합물을 개별 이성질체로 분리하는 것을 포함하며,
여기서, 임의의 출발 물질 (특히 화학식 II 내지 VII)에서, 언급된 특정 보호기에 부가적으로, 추가의 보호기가 존재할 수 있으며, 상응하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 얻기 위해 적합한 단계에서 임의의 보호기를 제거한다.
바람직한 반응 조건
상기 언급된 반응 뿐만 아니라 변형 및 전환에 대한 바람직한 반응 조건은 하기와 같다 (또는 실시예에서 이용된 방법과 유사하거나 또는 거기에 기재된 바와 같다):
(a) 화학식 II의 산, 또는 그의 반응성 유도체와 화학식 III의 아미노 화합물 사이에서 바람직하게는 통상적 축합 조건 하에 반응이 일어나며, 화학식 II의 산의 가능한 반응성 유도체 중에서 반응성 에스테르 (예컨대, 히드록시벤조트리아졸 (HOBT), 펜타플루오로페닐, 4-니트로페닐 또는 N-히드록시숙신이미드 에스테르), 산 할로겐화물 (예컨대, 산 염화물 또는 브롬화물) 또는 반응성 무수물 (예컨대, 저급 알칸산 또는 대칭 무수물과 혼합된 무수물)이 바람직하다. 반응성 탄산 유도체는 또한 동일계에서 형성될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예를 들면 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 메틸렌 클로라이드, 또는 둘 이상의 상기 용매의 혼합물 중에서 화학식 II 및 III의 화합물을 용해시키고, 적합한 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 또는 N-메틸모르폴린, 및 화학식 II의 산의 반응성 유도체가 동일계에서 형성되는 경우, 화학식 III의 탄산의 바람직한 반응성 유도체를 동일계에서 형성하는 적합한 커플링제, 예를 들면 디시클로헥실카보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸 (DCC/HOBT); 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (BOPCl); O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU); O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤 리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드/히드록시벤조트리아졸 또는 /1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (EDC/HOBT 또는 EDC/HOAt) 또는 HOAt를 단독으로, 또는 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민과 함께 첨가하여 수행된다. 다른 가능한 특정 커플링제의 재검토를 위해, 예를 들면 문헌 [Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463]을 참고한다. 반응 혼합물은 바람직하게는 대략 -20 내지 50℃, 특히 0℃ 내지 30℃의 온도, 예를 들면 실온에서 교반한다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예를 들면 질소 또는 아르곤 하에 수행한다.
보호기, 예를 들면 PG, 예컨대 tert-부톡시카보닐, 벤질 또는 2-(트리메틸실릴)-에톡시카보닐의 후속적 제거는 표준 조건 하에 수행되며, 일반적인 공정 조건 항목 하에 하기 언급된 문헌을 참조한다. 예를 들면, tert-부톡시카보닐은 산, 예를 들면 할로겐화수소산, 예컨대 HCl의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들면 에테르, 예컨대 디옥산, 또는 알코올, 예를 들면 이소프로판올 중에서 통상적 온도, 예를 들면 실온에서 제거되고, 벤질의 제거는, 예를 들면 적합한 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서 승온, 예를 들면 80 내지 110℃에서 에틸클로로포르메이트와 반응시킴으로써 달성될 수 있고, 생성된 에톡시카보닐기의 후속적 제거는 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들면 알코올, 예컨대 에탄올 중에서 승온, 예를 들면 80 내지 120℃에서 가수분해에 의해, 또는 적합한 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드의 존재 하에 3급 질소 염기, 예컨대 2,6-루티딘 중 트리메틸실릴 트리플루오로아세테이 트에 의한 제거에 의해 달성되고, 2-(트리메틸실릴)-에톡시카보닐의 제거는, 예를 들면 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 및/또는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 바람직하게는 승온에서, 예를 들면 환류 조건 하에 테트라-저급 알킬암모늄 플루오라이드, 예컨대 테트라에틸암모늄플루오라이드와 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
(b) 하의 반응이 L이 이탈기인 화학식 IV의 화합물, 및 Q가 -B(OH)2이고, L이 바람직하게는 할로, 예컨대 브로모 또는 요오도, 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시인 화학식 V의 화합물을 사용하여 수행되는 경우, 반응은 바람직하게는 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중에서 물, 염기성 완충 물질, 예를 들면 인산칼륨 또는 탄산칼륨, 및 촉매, 예를 들면 Pd(PPh3)4의 존재 또는 부재 하에 바람직하게는 승온, 예를 들면 60℃ 내지 혼합물의 환류 온도에서 수행된다. (b) 하의 반응이 L이 히드록시인 화학식 IV의 화합물, 및 Q가 이탈기이며, 이탈기는 바람직하게는 할로, 예를 들면 브로모 또는 요오도인 화학식 V의 화합물을 사용하여 수행되는 경우, 커플링 반응은 바람직하게는 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 중에서 바람직하게는 승온, 예를 들면 30 내지 80℃에서 일어난다. 보호기의 제거는 상기 (a) 하 및 하기 일반적인 공정 조건에서 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
반응 (c)에서 환원성 아민화는 바람직하게는 환원성 아민화를 위한 통상적 조건, 예를 들면 적합한 수소화제, 예컨대 수소의 존재 하에 촉매 또는 착수소화 물, 예를 들면 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄, 및 임의로 탄산, 예를 들면 아세트산 중에서 바람직한 온도인 -10℃ 내지 50℃, 예를 들면 0℃ 내지 실온에서 수행된다.
경우에 따라, 수소가 아닌 R2는 바람직하게는 D가 -인 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 후속적으로 도입될 수 있으며, 반응은 바람직하게는 통상적 치환 조건 하에, 예를 들면 아릴 잔기 R2는 커플링되고, Z는 할로, 예를 들면 요오도인 경우에, 구리 (예를 들면, 베누스 (Venus) 구리), 요오드화나트륨 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 적합한 용매의 존재 또는 바람직하게는 부재 하에, 예를 들면 150 내지 250℃의 범위인 승온에서, 또는 (특히 화학식 VIII에서 Z가 브로모인 경우) 강염기, 예컨대 알칼리 금속 알코올레이트, 예를 들면 나트륨 tert-부틸레이트의 존재 하에 적합한 촉매, 예컨대 [Pd(μ-Br)(t-Bu3P)]2의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들면 방향족 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 바람직한 온도인 실온 내지 혼합물의 환류 온도에서, 또는 (예를 들면, 잔기 R2는 치환되지 않았거나 치환된 알킬인 경우) 염기, 예컨대 알칼리 금속 카보네이트, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 유용한 경우, 알칼리 금속 할로겐화물, 예를 들면 요오드화나트륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 디메틸 포름아미드 중에서 바람직하게는 승온, 예를 들면 50℃ 내지 혼합물의 환류 온도에서, 또는 NaN(TMS)2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 바람직한 온도 -20 내지 30℃, 예를 들면 약 0℃에서 일어나거나, 또는 R1이 카보닐 또는 술포닐기를 통해 결합한 경우, 예를 들면 반응 (a)에 대해 상기 기재된 바와 같은 축합 조건 하에 수행된다. 화학식 VII의 화합물로 반응시키는 이전 반응의 존재 또는 부재 하의 보호기의 제거는 모두 반응 (a)에 대한 바람직한 조건 하에, 예를 들면 상기 기재된 바와 같이 수행된다.
이러한 및 다른 적합한 반응 조건은 실시예에서 찾을 수 있다.
임의의 반응 및 전환
상세히 언급되지 않아도 전환을 위한 출발 물질로 후속적으로 포함되는, 이전 절차 중 임의의 하나에 따라 또는 보호기를 새로 도입한 이후에 직접 수득한 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호된 형태는 보호기의 제거가 이후에 필요한 공지된 절차에 따라 상이한 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물에서 R2가 수소인 경우에 이는, 예를 들면 (c) 하의 상응하는 반응에서 상기 제시된 바와 같은 반응 조건 하에 상기 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 R2가 화학식 I의 화합물에 대해 제시된 수소가 아닌 다른 의미를 갖는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, T가 카보닐인 경우, 이 카보닐은 적합한 용매, 예컨대 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 바람직한 온도 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 또는 140 내지 150℃에서 요구되는 특이성의 적합한 착수소화물, 특히 보란 디메틸술파이드 착체로 처리함으로써 상응하는 메틸렌으로 환원될 수 있고, 보호기의 후속적 제거는 상기 반응 (a) 및 하기 "일반적인 공정 조건" 하에서와 같이 달성될 수 있으며, 이로써 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
다른 전환은 실시예에 제시된 전환에 대해 기재된 바와 같이 또는 그와 유사하게 이루어질 수 있다.
하나 이상의 염-형성기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 산성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면 화학량론적 양 또는 약간 과량의 염-형성 물질을 바람직하게는 사용하여, 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들면 2-에틸헥산산의 나트륨염으로 처리하거나, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로 처리하거나, 상응하는 칼슘 화합물로 처리하거나, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 통상적 방식, 예를 들면 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 얻는다. 산성 및 염기성 염-형성기, 예를 들면 유리 카복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 내부 염은, 예를 들면 약염기를 사용하여 염, 예컨대 산 부가염을 등전점으로 중화시키거나, 또는 이온 교환기로 처리함으로써 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 유리 화합물로 통상적 방식으로 전환될 수 있고; 금속 및 암모늄염은, 예를 들면 적합한 산, 및 산 부가염으로 처리함으로써, 예를 들면, 적합한 염기성 물질로 처리함으로써 전환될 수 있다. 두 경우 모두에서, 적합한 이온 교환체가 사용될 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들면 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 그의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은, 예를 들면 분획 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배, 및 유사한 절차에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 중 하나 또는 화학식 I의 화합물 그 자체의 수준에서 수행될 수 있다. 거울상이성질체는, 예를 들면 거울상이성질체-순수한 키랄산과의 염 형성에 의해, 또는 예를 들면, HPLC에 의해 크로마토그래피 기질과 키랄 리간드를 사용한 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체적 염의 형성을 통해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은, 예를 들면 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용한 표준 방법에 따라 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
출발 물질
화학식 I의 화합물에 대한 중간체를 비롯한 출발 물질, 예컨대 화학식 II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물은, 예를 들면 당업계에 공지된 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있고/있거나 이들은 공지되어 있거나, 상업적으로 입수가능하다.
출발 물질 및 중간체 및 그의 합성의 후속적 설명에서, R1, R2, R3, R4, y, z, T, W, X1-X5, 및 PG는 직접 또는 문맥상 다르게 나타내지 않는다면, 각각의 출발 물질 또는 중간체에 대해 상기 또는 실시예에서 제시된 의미를 갖는다. 보호기는, 상세하게 언급되지 않는다면, 관능기, 상응하는 반응 단계 또는 단계들에서 바람직하지 않은 반응을 방지하기 위해 적합한 단계에서 도입 및 제거될 수 있으며, 사용된 보호기, 그의 도입 및 제거 방법은 상기 또는 하기, 예를 들면 "일반적인 공정 조건" 하에 언급된 문헌에 기재된 바와 같다. 당업자는 보호기가 필요한지 아닌지, 어떤 보호기가 유용한지 또는 필요한지를 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
R11이 수소인 화학식 II의 화합물은, 예를 들면 화학식 VIII의 테트라히드로피리딘 화합물을 상응하는 R11이 수소인 화학식 II의 화합물로 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007047871648-PCT00054
식 중, Alk는 알코올, 예를 들면 메틸 또는 에틸의 잔기이다.
환원은 통상적 조건, 예를 들면 (i) 예를 들면 분산액 중 귀금속 촉매, 예컨대 차콜 상 Pd의 존재 하에 수소로, 또는 적합한 용매, 예를 들면 알코올, 예컨대 에탄올, 또는 N-메틸피롤리돈, 또는 그의 둘 이상의 혼합물 중에서 균질성 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2로, 0 내지 50℃ 범위의 바람직한 온도, 예를 들면 실온에서; (ii) 착수소화물, 특히 수소화붕소나트륨, 및 예를 들면 NiCl2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 알코올 중에서, 예를 들면 -30 내지 30℃의 온도에서; 또는 (iii) 환원 금 속, 예컨대 Mg의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면 알코올, 예컨대 메탄올 중에서 -20 내지 40℃의 바람직한 온도에서 수행될 수 있으며, 이로써 화학식 IX의 화합물을 생성하고,
Figure 112007047871648-PCT00055
이를, 경우에 따라 에피머화 하에, 바람직하게는 카복시기 및 W가 R1R2N-T-의 구조에 존재하고, 화학식 A의 W는 상기 제시된 바와 같은, 상응하는 화학식 II의 화합물로 가수분해시키고, 예를 들면 (i) 화학식 MeOAlk (여기서, Me는 바람직하게는 알칼리 금속, 예를 들면 Na이고, Alk은 화학식 VIII 하에 정의된 바와 같음)의 알코올레이트의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들면 상응하는 알코올 AlcOH, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에 에피머화를 달성하고, 이어서, 예를 들면 승온, 30 내지 80℃에서 또는 환류 하에 물로 가수분해하거나, 또는 (ii) 물의 존재 하에 승온, 예를 들면 50℃ 내지 혼합물의 환류 온도에서 금속 수산화물, 예를 들면 수산화칼륨의 첨가에 의해 화학식 II의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 VIII의 테트라히드로피리딘 화합물은, 예를 들면 상기 반응 (b) 하에 기재된 것과 유사한 반응 조건 하에 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007047871648-PCT00056
(식 중, L은 화학식 IV의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고, 다른 잔기는 화학식 VIII의 화합물에 대해 기재된 의미를 가짐)
W-Q
(식 중, W는 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 같고, Q는 -B(OH)2 또는 화학식 V의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 이탈기임)
W가, X1은 산소이고, X2는 N이고, X3 및 X4는 각각 CH이고, R3은 X4에서 수소 대신 결합된 화학식 IC의 고리인 경우는 4-R3-치환된 페닐옥사졸을 제시된 화학식 X의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있는데, 이는 우선 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 저온, 예를 들면 -90 내지 -50℃에서 강염기, 예컨대 부틸리튬의 존재 하에 4-R3-치환된 페닐옥사졸을 반응시킨 후, 염화아연으로 처리하고, 이어서 동일한 용매 중에서 적합한 온도, 예를 들면 -30 내지 30℃에서 화학식 XII의 화합물 및 촉매, 특히 Pd(PPh3)4의 첨가에 의해 상응하는 화학식 VIII의 화합물을 얻는다. 이어서 후자는 우선 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 적합한 온도, 예를 들면 -30 내지 30℃에서 마그네슘과 반응시키고, 이어서 상응하는 알코 올, 예컨대 메탄올 중에서 적합한 온도, 예를 들면 40 내지 80℃에서 나트륨 알코올레이트와 반응시킨 후, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 톨루엔 및/또는 메탄올 중에서, 예를 들면 0 내지 50℃의 온도에서 (트리메틸실릴)디아조메탄과 반응시킴으로써 환원 및 에피머화될 수 있다.
W가, X1은 O이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 N이고, R3은 위치 X3에서 H 대신에 결합된 화학식 IC의 잔기인 화학식 VIII의 화합물은 상기 제시된 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있는데, 이는, 예를 들면 CuI 및 3급 질소 염기, 예컨대 트리에틸아민, 및 촉매, 예를 들면 Pd(PPh3)4의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 적합한 온도, 예를 들면 30 내지 70℃에서 트리메틸실릴-아세틸렌 (Me3-Si-C≡CH)와 반응시킴으로써, 상응하는 화학식 XA의 화합물을 수득한 후, 이를 적합한 용매, 예컨대 메탄올 및/또는 물 중에서 적합한 온도, 예를 들면 0 내지 50℃에서 탈실릴화 하에, 예를 들면 세슘 플루오라이드와 반응시키고, 이어서 질소 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 중에서 적합한 온도, 예를 들면 0 내지 50℃에서 유리 아세틸렌 화합물 (화학식 XA에서 SiMe3기 대신 수소가 존재하는 경우)을 화학식 VA의 카르복스이미도일할로겐화물과 반응시켜 기재된 바와 같은 고리 IC를 갖는 상응하는 화학식 VIII의 화합물을 수득한다.
Figure 112007047871648-PCT00057
R3-C(=NH-OH)-Hal
식 중, Hal은 할로겐, 특히 클로로이다.
W가 R3의 위치에서 니트로 치환체를 갖는 화학식 VIII의 화합물에서, 테트라히드로피리딘 고리의 니트로 및 이중 결합은 환원되어 아미노기 및 피페리딘 고리를 각각 제공할 수 있고, 이어서 아미노는 치환된 아미노로 전환될 수 있으며, 이는, 예를 들면 통상적 조건, 예를 들면 질소 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 중에서 통상적 온도, 예를 들면 0 내지 50℃에서 상보적인 산 클로라이드와 반응시킴으로써 상응하는 화학식 IX의 화합물을 수득한다.
화학식 VI의 알데히드는, 예를 들면 환원에 의해 화학식 II의 산으로부터 얻을 수 있는데, 예를 들면 우선 적합한 착수소화물, 예를 들면 보란 디메틸술피드의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 바람직한 온도인 -20 및 40℃에서, 카복시 관능기를 상응하는 히드록시메틸렌기로 환원시키고, 이어서 이를 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 및/또는 물 중 데스 마틴 (Dess Martin) 페리 오디난의 존재 하에, 또는 예를 들면, 톨루엔 및/또는 에틸 아세테이트 중 2,2,6,6,-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 유리 라디칼의 존재 하에, 브롬화칼륨, 물 및 탄산수소칼륨의 존재 하에, 0 내지 50℃ 범위의 바람직한 온도에서 알데히드기로 산화시킨다.
화학식 IV의 화합물은, 예를 들면 W 대신에 잔기 ID가 존재하는 출발 물질 (예를 들면, 화학식 II 또는 VI에 상응하는 것)을 사용하여, 화학식 I의 화합물과 유사하게 제조될 수 있다.
Figure 112007047871648-PCT00058
식 중, 기호는 화학식 IV의 화합물 하에 제시된 의미를 가지며, L은 고리 탄소에 결합하고, 별표는 나머지 분자의 결합 지점을 나타낸다.
이때, 공정은 화학식 I의 화합물의 합성을 위해 사용된 (a) 또는 (c) 하에 기재된 것과 유사할 수 있으며, 출발 물질은 그때 언급된 것과 유사한 출발 물질, 예를 들면 잔기 W 대신에 화학식 IC 중 하나가 존재하는 화학식 VIII 또는 IX의 화합물과 유사한 것이 사용될 수 있다. 반응 조건은 상기 제시된 다른 출발 물질에 대해 기재된 바와 같을 수 있다.
L은 히드록시이고, 다른 기호는 화학식 IV 하에 제시된 의미를 가지는 화학식 IV의 출발 물질은, 예를 들면 히드록시 L 대신에 보호된 히드록시가 존재하는 전구체로부터 보호기의 제거에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들면 메톡시메틸의 경우, 적합한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서, 예를 들면 0 내지 50℃의 온도에서 산, 예컨대 TFA와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 전구체는 화학식 VIII 및 II의 화합물, 또는 W기 대신에, L 대신 보호된 히드록시를 갖는 화학식 IC의 잔기가 존재하는 화학식 I의 화합물의 유사체와 유사하게, 예를 들면 W 대신에, L 대신 보호된 히드록시를 갖는 화학식 IC의 잔기가 존재하는 화학식 IX의 화합물의 유사체로부터, 각 경우에서 상기 제시된 바와 같이 상응하는 화합물에 대한 것에 유사한 조건 하에 제조될 수 있다.
R2는 (R2의 부분으로서) 메틸렌을 통해 결합하는 화학식 III의 화합물은, 예를 들면 환원성 아민화 조건, 예를 들면 상기 반응 (c)에 대해 기재된 것과 유사한 조건 하에 화학식 XII의 화합물 (예를 들면, 상기 화학식 VI의 알데히드의 합성에 대해 기재된 바와 같은 동류 조건 하에, 예를 들면 상응하는 산 또는 그의 에스테르로부터 히드록시메틸기로 환원시킨 후, -CHO기로 산화시킴으로써 얻을 수 있음)을 화학식 XIII의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R2a-CHO
(식 중, R2a는 화학식 III에 결합한 -CH2-와 함께 화학식 I의 화합물의 상응하는 잔기 R2를 형성하는 잔기임)
R1-NH2
(식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
별법으로, 상기 반응 (b) 하에 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물은 통상적 치환 반응 조건 하에 화학식 XIV의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R2-LG
식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 예를 들면 할로이다.
화학식 XIV의 화합물은 LG를 도입, 예를 들면 할로숙신이미드로 할로겐화시킴으로써 LG 대신 히드록시가 존재하는 전구체로부터 얻을 수 있다.
Q가 -B(OH)2인 화학식 V 또는 XI의 화합물은, 예를 들면 Q 대신 할로, 예를 들면 브로모 또는 클로로가 존재하는 상응하는 전구체로부터 얻을 수 있다. W 대신 화학식 IC의 잔기가 존재하는 화학식 VIII의 출발 물질의 유사체는 상기 기재된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 상기 제시된 바와 같은 조건 하에 W 대신에 화학식 IC의 기가 존재하는 상기 제시된 바와 같은 화학식 XI의 화합물의 유사체와 반응시킴으로써, 예를 들면 적합한 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 및/또는 탄화수소, 예컨대 헥산 중에서 저온, 예를 들면 -100 내지 -50℃에서 알킬 알칼리 금속, 예컨대 부틸리튬과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
다른 출발 물질, 그의 합성 또는 그의 합성을 위한 유사한 방법은 당업계에 공지되어 있고, 상업적으로 입수가능하고/하거나, 이들은 실시예에서 찾을 수 있거나 그로부터 유래될 수 있다.
일반적인 공정 조건
하기는 상기 및 하기에 언급된 모든 과정에 일반적으로 적용될 수 있으나, 상기 또는 하기 언급된 구체적인 반응 조건이 바람직하다:
상기 및 하기에 언급된 임의의 반응에서, 보호기는 제시된 반응에 참가하려는 것이 아닌 관능기를 보호하기 위해 구체적으로 언급된 것이 아님에도 불구하고, 적합하거나 바람직한 경우에 사용될 수 있으며, 적합하거나 바람직한 단계에서 도입 및/또는 제거될 수 있다. 따라서, 보호기의 사용을 포함하는 반응은 보호 및/또는 탈보호의 특별한 언급 없는 반응이 본원에 기재되었더라도 가능한 한 이를 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, 문맥상 다르게 지시되지 않으면, 화학식 I의 특정 바람직한 최종 생성물을 구성하지 않는 용이하게 제거가능한 기만이 "보호기"로 고려된다. 그러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 그 자체, 및 그의 도입 및 제거에 적합한 반응은, 예를 들면 표준 참고 문헌, 예컨대 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Protein" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 예를 들면 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 별법으로 생리학적 조건 (예를 들면, 효소적 절단에 의해) 하에 용이하게 (즉, 원하지 않는 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.
모든 상기 언급된 처리 단계는 그 자체로 공지된, 바람직하게는 상세하게 언급된 반응 조건 하에 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용된 시약에 대해 불활성이며 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 또는, 통상적으로는 존재 하에 반응 및/또는 시약의 성질에 따라 달라지는 촉매, 축합 또는 중화제, 예를 들면 이온 교환기, 예컨대 양이온 교환기, 예를 들면 H+ 형태의 존재 또는 부재하에 저온, 상온 또는 고온, 예를 들면 약 -100℃ 내지 약 190℃의 범위의 온도, 바람직하게는 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들면 -80 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃ 또는 환류 온도에서 대기압 하, 또는 적합한 압력 하 및/또는 불활성 대기, 예를 들면 아르곤 또는 질소 대기 하의 밀폐된 용기에서 수행될 수 있다.
임의의 특정 반응에 적합한 용매들로부터 선택될 수 있는 용매는 상세하게 언급된 것들, 또는 공정의 설명에서 다르게 지시되지 않으면, 예를 들면 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들면 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들면 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들면 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들의 혼합물, 예를 들면 수용액을 포함한다. 그러한 용매 혼합물은 또한 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분배에 의해 후처리에서 사용될 수 있다.
본 발명은 공정의 임의의 단계에서 중간체로 수득가능한 화합물이 출발 물질로 사용되고 나머지 공정 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 유도체 형태, 예를 들면 보호된 형태 또는 염 형태로 사용되는 공정, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 생성되고, 동일계에서 추가로 처리되는 공정의 이들 형태에 관한 것이다. 본 발명의 공정에서, 출발 물질은 바람직하게는, 바람직한 것으로 기재된 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용된다. 실시예에서 언급된 것과 동일하거나 유사한 반응 조건으로 제시된 것이 특히 바람직하다.
제약 용도, 제약 제제 및 방법
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 레닌 활성의 억제제이므로, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 불안정 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전증, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근증, 불안정 관상동맥 증후군, 이완기능 장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병으로부터 야기된 합병증, 예컨대 신병증, 혈관병증 및 신경병증, 관상 혈관 질환, 혈관형성술 후 재발협착, 안압 상승, 녹내장, 비정상 혈관 성장 및/또는 고알도스테론증, 및/또는 추가의 인지 손상, 알츠하이머 질환, 치매, 불안 상태 및 인지 장애 등의 치료에 이용될 수 있다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 본 발명의 약리학적 활성 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에게 레닌 활성을 억제하기 위해, 및 (특히 부적합한) 레닌 활성과 관련된 증상의 치료를 위해 장내, 예컨대 경구 또는 직장, 경피 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 그러한 증상으로는 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 불안정 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전증, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근증, 불안정 관상동맥 증후군, 이완기능 장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병으로부터 야기된 합병증, 예컨대 신병증, 혈관병증 및 신경병증, 관상 혈관 질환, 혈관형성술 후 재발협착, 안압 상승, 녹내장, 비정상 혈관 성장 및/또는 고알도스테론증, 및/또는 추가의 인지 손상, 알츠하 이머병, 치매, 불안 상태 및 인지 장애 등이 있다.
따라서, 본 발명의 약리학적 활성 화합물은 유효량의 화합물을 장내 또는 비경구 적용에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 그의 혼합물을 포함하는 제약 조성물의 제조에 이용될 수 있다. 활성 성분과 함께 하기 성분을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이 바람직하다:
a) 희석제, 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들면 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제용으로도
c) 결합제, 예를 들면 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 녹말 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 경우에 따라
d) 붕해제, 예를 들면 녹말, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨염, 또는 비등 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
주사가능한 조성물은 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다.
상기 조성물은 살균하고/하거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충액을 함유할 수 있다. 또한, 이들은 치료용으로 가치가 있는 다른 물질도 함유할 수 있다. 상 기 조성물은 통상적 혼합, 과립화 또는 코팅 방법 각각에 따라 제조되고, 활성 성분의 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％를 함유한다.
경피 적용에 적합한 제제는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 이로운 담체로는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하기 위한 흡수가능한 약리학적으로 허용되는 용매가 있다. 특징적으로는, 경피 장치는 백킹 부재 (backing member), 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로, 조절되고 미리 결정된 속도에서 연장된 기간에 걸쳐 숙주의 피부로 화합물을 전달하기 위한 속도 조절 장벽, 및 피부에 대한 장치를 확보하게 하는 수단을 포함하는 밴드의 형태이다.
따라서, 본 발명은 레닌 활성에 의해 매개된 증상, 바람직하게는, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 불안정 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전증, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근증, 불안정 관상동맥 증후군, 이완기능 장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병으로부터 야기된 합병증, 예컨대 신병증, 혈관병증 및 신경병증, 관상 혈관 질환, 혈관형성술 후 재발협착, 안압 상승, 녹내장, 비정상 혈관 성장 및/또는 고알도스테론증, 및/또는 추가의 인지 손상, 알츠하이머 질환, 치매, 불안 상태 및 인지 장애의 치료를 위한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물, 뿐만 아니라 그의 사용 방법을 제공한다.
제약 조성물은 본원에 정의된 바와 같은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 예를 들면, 당업계에 보고된 바와 같은 각각의 유효 치료량의 또다른 치료제와 조합하여 함유할 수 있다. 그러한 치료제는 다음을 포함한다:
a) 항당뇨제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 세그레타고그, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들면 글리피지드 (Glipizide), 글리부리드 및 아마릴 (Amaryl); 인슐린분비 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들면 나테글리니드 및 레파글리니드; 퍼록시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 리간드; 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘 (Exendin)-4 및 GLP-1 모방체; 및 DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 LAF237;
b) 저지혈증제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제, 예를 들면 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
c) 항비만제, 예컨대 오를리스타트; 및
d) 항고혈압제, 예를 들면 루프 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 카프토프릴, 에나라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란도라프릴; Na-K-ATP아제 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄렌도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; β-아드레날린 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로파놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 심장수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 신타제 억제제.
다른 특정 항당뇨 화합물은 참고로 본원에 포함되는 문헌 [Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633]의 도 1 내지 7에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에, 이전 또는 이후에, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 동일한 제약 제제 중에서 함께 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인된 치료제의 구조는 표준 일람표인 "머크 인덱스 (Merck Index)"의 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들면, 패턴트 인터내셔널 (Patents International; 예를 들면 IMS 월드 퍼블리케이션스 (World Publications))로부터 얻을 수 있다. 그에 상응하는 내용은 참고로 본원에 포함된 다.
따라서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 치료 유효량의, 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 항당뇨제, 저지혈증제, 항비만제 또는 항고혈압제, 가장 바람직하게는 항당뇨제, 항고혈압제 또는 저지혈증제로부터 선택된 또다른 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 의약으로 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 (특히 부적합한) 레닌 활성에 의해 매개된 증상, 바람직하게는 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 불안정 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전증, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근증, 불안정 관상동맥 증후군, 이완기능 장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병으로부터 야기된 합병증, 예컨대 신병증, 혈관병증 및 신경병증, 관상 혈관 질환, 혈관형성술 후 재발협착, 안압 상승, 녹내장, 비정상 혈관 성장 및/또는 고알도스테론증, 및/또는 추가의 인지 손상, 알츠하이머 질환, 치매, 불안 상태 및 인지 장애 등의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 조합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, (특히 부적합한) 레닌 활성에 의해 매개된 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 및 (특히 부적합한) 레닌 활성에 의해 매개된 증상에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체 물질과 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 (특히 부적합한) 레닌 활성에 의해 매개되는 증상의 치료가 필요한 온혈동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, (특히 부적합한) 레닌 활성에 의해 매개되는 증상의 예방 및/또는 치료 방법을 추가로 제공한다.
약 50 내지 70 kg인 포유동물에 대한 단위 투여량은 활성 성분을 약 1 mg 및 1000 mg, 이롭게는 약 5 내지 600 mg 함유할 수 있다. 활성 화합물의 치료 유효 투여량은 온혈동물 종 (특히 포유동물, 더욱 특히 인간), 체중, 연령 및 개별 증상, 투여 형태 및 포함된 화합물에 따라 달라진다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 예를 들면, 바람직하게는 항당뇨제, 저지혈증제, 항비만제 또는 항고혈압제로부터 선택된 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 1종 이상의 제약 조성물을 동시에 또는 순차적으로 사용하는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 임의의 방법에서 사용하기 위한 치료용 조합물, 예를 들면 키트, 부분 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명은 (i) 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물; 및 (ii) 항당뇨제, 저지혈증제, 항비만제, 항고혈압제, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물을, 성분 (i) 내지 (ii)의 2가지 개별 단위의 형태로 포함하는 부분 키트를 제공한다.
이와 같이, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 바람직하게는 항당뇨제, 저지질혈-제, 항비만제 또는 항고혈압제, 예를 들면, 상기 제시된 바와 같은 1종 이상의 2차 약물 물질을 공동-투여, 예를 들면, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 그를 필요로하는 포유동물에게 투여한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 (특히 부적합한) 레닌 활성의 조절에 반응하는 질환의 치료를 위해 사용한다.
바람직하게는, (특히 부적합한) 레닌 활성과 관련된 증상은 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 불안정 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전증, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근증, 불안정 관상동맥 증후군, 이완기능 장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병으로부터 야기된 합병증, 예컨대 신병증, 혈관병증 및 신경병증, 관상 혈관 질환, 혈관형성술 후 재발협착, 안압 상승, 녹내장, 비정상 혈관 성장 및/또는 고알도스테론증, 및/또는 추가의 인지 손상, 알츠하이머 질환, 치매, 불안 상태 및 인지 장애로부터 선택된다.
최종적으로, 본 발명은 치료 유효량의 항당뇨제, 저지혈증제, 항비만제 또는 항고혈압제와 조합하여 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법 또는 용도를 제공한다.
궁극적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함하는 방법 또는 용도를 제공한다.
상기 언급된 특성은 이로운 포유동물, 예를 들면 마우스, 래트, 래빗, 개, 원숭이 또는 분리된 기관, 조직 및 그의 표본을 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에 의해 증명할 수 있다. 상기 화합물은 용액, 예를 들면 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관내 적용되고, 장내, 비경구, 이롭게는 정맥내, 예를 들면 현탁액으로 또는 수용액 중에서 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 농도 수준은 약 10-3 몰 내지 10-10 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 달라지며, 약 0.001 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 효소-억제 특성을 갖는다. 특히, 이는 천연 효소 레닌의 작용을 억제한다. 레닌은 신장에서 안지오텐시노겐의 절단에 작용하는 혈액으로 통과하고, 데카펩티드 안지오텐신 I을 분비하며, 이어서 안지오텐신 I은 폐, 신장 및 다른 기관에서 절단되어 옥타펩티드 안지오텐신 II를 형성한다. 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로, 및 부신으로부터 나트륨-이온-보유 호르몬인 알도스테론을 유리시킴으로써 간접적으로 혈압을 증가시키며, 안지오텐신 II의 작용 때문일 수 있는 세포외액 부피의 증가를 수반한다. 레닌의 효소 활성 억제제는 안지오텐신 I의 형성 감소를 유도하고, 후속적으로 보다 적은 양의 안지오텐신 II를 생성한다. 활성 펩티드 호르몬의 농도 감소는 레닌 억제제의 저혈압 효과의 직접적 원인이다.
레닌 억제제의 작용은 특히 시험관내 시험에 의해, 다양한 시스템 (인간 혈장, 정제된 인간 레닌과 합성 또는 천연 레닌 기질)에서 측정된 안지오텐신 I의 형 성의 감소를 실험적으로 증명할 수 있다.
특히 하기 시험관내 시험이 이용될 수 있다:
7.5 nM 농도의 재조합 인간 레닌 (중국 햄스터 난소 세포에서 발현시키고, 표준 방법을 이용하여 정제함)을 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 1시간 동안 실온에서 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.05％ CHAPS를 함유하는 pH 7.4의 0.1 M 트리스-HCl 완충액에서 인큐베이션시켰다. 합성 펩티드 기질 Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9를 최종 농도 2 μM에 첨가하고, 마이크로플레이트 분광-형광계로 여기 파장 350 nm 및 방출 파장 500 nm에서 형광 증가를 기록하였다. IC50 값은 시험 화합물 농도의 함수로서 레닌 활성의 억제 백분율로부터 계산하였다 (형광 공명 에너지 수송, FRET, 분석). 이 분석에서, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 1 nM 내지 5 μM 범위의 IC50 값을 나타낼 수 있다.
별법으로, 0.5 nM 농도의 재조합 인간 레닌 (중국 햄스터 난소 세포에서 발현시키고, 표준 방법을 이용하여 정제함)을 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 2시간 동안 37℃에서 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.05％ CHAPS를 함유하는 pH 7.4의 0.1 M 트리스-HCl 완충액에서 인큐베이션시켰다. 합성 펩티드 기질 Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9를 최종 농도 4 μM에 첨가하고, 마이크로플레이트 분광-형광계로 여기 파장 340 nm 및 방출 파장 485 nm에서 형광 증가를 기록하였다. IC50 값을 시험 화합물 농도의 함수로서 레닌 활성의 억제 백분율로부터 계산하였다 (형광 공명 에너지 수송, FRET, 분석). 이 분석에서, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 1 nM 내지 5 μM 범위의 IC50 값을 나타낼 수 있다.
또다른 분석에서, 0.8 nM 농도의 재조합 인간 레닌을 스파이킹한 인간 혈장 (중국 햄스터 난소 세포에서 발현시키고, 표준 방법을 이용하여 정제함)을 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 2시간 동안 37℃에서 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.025％ (w/v) CHAPS를 함유하는 pH 7.4의 0.1 M 트리스/HCl에서 인큐베이션시켰다. 합성 펩티드 기질 Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]를 최종 농도 2.5 μM에 첨가하였다. 과량의 차단 억제제를 첨가함으로써 효소 반응을 정지시켰다. 반응 생성물을 모세관 전기영동에 의해 분리하고, 505 nM 파장에서 분광광도 측정에 의해 정량화하였다. IC50 값을 시험 화합물 농도의 함수로서 레닌 활성의 억제 백분율로부터 계산하였다. 화학식 I의 화합물은, 이 분석에서, 바람직하게는 1 nM 내지 5 μM 범위의 IC50 값을 나타낼 수 있다.
또다른 분석에서, 0.8 nM 농도의 재조합 인간 레닌 (중국 햄스터 난소 세포에서 발현시키고, 표준 방법을 이용하여 정제함)을 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 2시간 동안 37℃에서 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.025％ (w/v) CHAPS를 함유하는 pH 7.4의 0.1 M 트리스/HCl에서 인큐베이션시켰다. 합성 펩티드 기질 Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]를 최종 농도 2.5 μM에 첨가하였다. 과량의 차단 억제제를 첨가함으로써 효소 반응을 정지시켰다. 반응 생성물을 모세관 전기영동에 의해 분리하고, 505 nM 파장에서 분광광도 측정에 의해 정량화하였다. IC50 값은 시험 화합물 농도의 함수로서 레닌 활성의 억제 백분율로부터 계산하였다. 이 분석에서, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 1 nM 내지 5 μM 범위의 IC50 값을 나타낼 수 있다.
염분이 결핍된 동물에서, 레닌 억제제는 혈압 감소를 야기한다. 인간 레닌은 다른 종의 레닌과 상이할 수 있다. 인간 레닌 억제제를 시험하기 위해, 영장류, 예를 들면, 마모셋 (칼리트릭스 자쿠스; Callithrix jacchus)을 이용할 수 있으며, 이는 인간 레닌 및 영장류 레닌은 효소 활성 영역이 실질적으로 일치하기 때문이다. 특히 하기 생체내 시험이 이용될 수 있다:
화합물은 문헌에 기재된 바와 같이 영장류의 생체내에서 시험될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Schnell CR et al. Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516]; 또는 [Schnell CR et al. Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993] 참조).
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
약어
Ac 아세틸
aq. 수성
Boc tert-부톡시카보닐
염수 포화 염화나트륨 용액
셀라이트 규조토에 기재한 여과 보조제에 대한 셀라이트 (Celite) 코포레
이티드의 상표명
conc. 진한
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카복실레이트
DIBAL 수소화디이소부틸알루미늄
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DMT-MM 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라
이드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이
드
ES-MS 전기분무 질량 분광법
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
HMPA 헥사메틸포스포르아미드
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HyFlo 규조토 기재 여과 보조제
IPr 이소프로필
LAH 수소화알루미늄리튬
LDA 리튬 디이소프로필아미드
mCPBA 3-클로로퍼벤조산
Me 메틸
min 분
mL 밀리리터
MOMCl 메톡시메틸 클로라이드
MS 질량 분광법
MsCl 메틸술포닐클로라이드
nBuLi n-부틸리튬
n-Hex n-헥실
NaOMe 나트륨 메톡실레이트
NMP 1-메틸-2-피롤리디논
NMR 핵 자기 공명
Ph 페닐
RT 실온
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸암모늄
테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
Tf2O 트리플루오로메탄술폰산 무수물
THF 테트라히드로푸란
TMS 트리메틸실릴
TMSOTf 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실릴 에스테르
WSCD = EDC
AtRet HPLC 조건-A에 의해 결정된 분 단위의 HPLC 체류 시간
BtRet HPLC 조건-B에 의해 결정된 분 단위의 HPLC 체류 시간
합성
플래쉬 크로마토그래피는 실리카겔 (머크 (Merck); 40 내지 63 μm)을 사용하여 수행된다. 박층 크로마토그래피를 위해, 미리 코팅된 실리카겔 (머크 60 F254; Merck KgaA, Darmstadt, Germany)) 플레이트를 사용하였다. 국제 표준인 테트라메틸실란을 사용하여 바리안 게미니 (Varian Gemini) 400 또는 브루커 (Bruker) DRX 500 또는 브루커 DXR 400 분광계 상에서 1NMR 측정을 수행하였다. 화 학적 이동 (δ)은 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드로 표현하였다. 전기분무 질량 스펙트럼을 피손스 인스트루먼츠 VG 플랫폼 (Fisons Instruments VG Platform) II로 얻었다. 상업적으로 입수가능한 용매 및 화학물질을 합성을 위해 사용하였다.
HPLC 조건-A
칼럼: 콤비스크린 (CombiScreen) ODS-AM, 50 x 4.6 mm.
유속: 2.0 ml/분
이동 상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100, v/v)
구배: 5분 내 5％ B에서 100％ B에 이어 2분 내 100％ B로의 선형 구배
검출: 254 nm에서 UV
HPLC 조건-B
칼럼: 프론토실 (Prontosil) 120-3-C18-H 3.0 μm, 53 x 4.0 mm.
유속: 1.5 ml/분
이동 상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100, v/v)
구배: 10분 내 5％ B에서 100％ B로의 선형 구배
검출: 214 nm에서 UV
HPLC 조건-C
칼럼: 악퀴티 (ACQUITY) UPLCTM BEH C18 1.7 μm, 50 x 2.1 mm.
유속: 0.5 ml/분
이동 상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100, v/v)
구배: 2분 내 5％ B에서 100％ B에 이어 1분 내 100％ B의 선형 구배
검출: 254 nm에서 UV
HPLC 조건-D
칼럼: 악퀴티 UPLCTM BEH C18 1.7 μm, 50 x 2.1 mm.
유속: 0.5 ml/분
이동 상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100, v/v)
구배: 5.5분 내 5％ B에서 100％ B에 이어 1.5분 내 100％ B로의
선형 구배
검출: 254 nm에서 UV
HPLC 조건 A, B, C, 및 D는 실시예에 제시된 TRet 값의 아래첨자 접두어에 의해 확인할 수 있다. 예를 들어, BtRet = ….분에서 B는 HPLC의 경우에서 조건-B를 의미한다.
하기 반응식에서, 잔기, 예컨대 Rz는 바람직하게는 실시예에 상응하는 의미를 갖는다.
Figure 112007047871648-PCT00059
Figure 112007047871648-PCT00060
Figure 112007047871648-PCT00061
중간체 INT1, INT2, INT3, INT4, INT5는 라세미 혼합물로서 수득하거나, 또는 적합한 키랄 아민 (예컨대, 신코니딘, 신코닌, 퀴닌 또는 퀴니딘)을 사용한 INT3의 광학 분할은 상응하는 거울상이성질체적으로 순수한 INT3을 얻게 한다. 또한, 최종 생성물 INT6은 키랄 크로마토그래피와 같은 통상적 기술에 의해 순수한 거울상이성질체로 분리할 수 있다.
실시예 1
Figure 112007047871648-PCT00062
중간체 1.1 (54 mg, 0.108 mmol) 및 HCl의 5-6M 2-프로판올 용액 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다; ES-MS: M = 399; HPLC: BtRet = 5.21분.
중간체 1.1
Figure 112007047871648-PCT00063
중간체 1.2 (50 mg, 131 μmol) 및 TBTU (51 mg, 159 μmol)를 DMA (1 mL)에 용해시키고, DIEA (54 μL, 316 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕하였다. N-메틸페네틸아민 (25 μL, 169 μmol)을 첨가하고, 50분 동안 계속해서 진탕하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기층을 수성 5％ NaHCO3, 수성 0.5 M HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트)하여 중간체 1.1을 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 499; HPLC: BtRet = 7.69분.
중간체 1.2
Figure 112007047871648-PCT00064
THF/EtOH (1:1, 50 mL) 중 중간체 1.3 (540 mg, 1.32 mmol) 및 EtOH 중 약 20％ NaOEt (2.5 mL, 6.47 mmol)의 용액을 60℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. H2O (0.470 mL)을 첨가하고, 60℃에서 15시간 동안 계속해서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 EtOAc에 현탁시켰다. 유기층을 0.5 M HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 중간체 1.2를 담갈색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 382; HPLC: BtRet = 6.49분.
중간체 1.3
Figure 112007047871648-PCT00065
NMP/EtOH (4:1, 50 mL) 중 중간체 1.4 (900 mg, 2.21 mmol) 및 Pd(OAc)2 (75 mg, 0.334 mmol)의 혼합물을 H2 대기 (1 bar) 하에 진탕하였다. 반응 동안 추가로 Pd(OAc)2 (150 mg, 0.668 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 161시간 후, 반응 혼합물을 HyFlo를 통해 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트)하여 중간체 1.3을 황색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 410; HPLC: BtRet = 7.65분.
중간체 1.4
Figure 112007047871648-PCT00066
디옥산 (30 mL) 중 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (2.12 g, 4.46 mmol) (예를 들면 제WO2004/002957호 또는 제US 2003/216441호 참조), 3-비페닐보론산 (0.9 g, 4.54 mmol), K2CO3 (1.11 g, 8.03 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (258 mg, 0.223 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 1.4를 황색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 408; HPLC: BtRet = 7.77분.
실시예 2
Figure 112007047871648-PCT00067
실시예 1의 제조와 유사하게, 실시예 2는 중간체 2.1 (64 mg, 0.11 mmol)을 탈보호하여 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 480; HPLC: AtRet = 2.54분.
중간체 2.1
Figure 112007047871648-PCT00068
디옥산 (7 mL) 중 중간체 2.2 (404 mg, 0.69 mmol), 3-피리딜보론산 (85 mg, 0.69 mmol), K3PO4 (221 mg, 1.04 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (80 mg, 0.07 mmol), H2O (0.2 mL)의 혼합물을 N2 하에 3시간 동안 환류하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 2.1을 백색 무 정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 580: AtRet = 3.82분.
중간체 2.2
Figure 112007047871648-PCT00069
THF (4 mL) 중 중간체 2.3 (454 mg, 1.07 mmol) 및 1-브로모메틸-2,3-디클로로벤젠 (585 mg, 2.44 mmol)의 혼합물에 NaN(TMS)2의 1 M THF 용액 (2.20 mL, 2.20 mmol)을 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반하고 H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 2.2를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 583; HPLC: AtRet = 5.77분.
중간체 2.3
Figure 112007047871648-PCT00070
DMF (11 mL) 중 중간체 2.4 (845 mg, 2.20 mmol), 시클로프로필아민 (0.38 mL, 5.48 mmol), EDC (632 mg, 3.30 mmol) 및 HOAt (299 mg, 2.20 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 2.3을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 423; HPLC: AtRet = 3.98분.
중간체 2.4
Figure 112007047871648-PCT00071
MeOH (18 mL) 중 중간체 2.5 (1.33 g, 3.35 mmol) 및 NiCl2ㆍ6H2O (954 mg, 4.01 mmol)의 용액에 NaBH4 (506 mg, 13.4 mmol)를 -10℃에서 N2 하에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, H2O을 첨가하고, 반응 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시켰다. MeOH (18 mL) 중 생성 잔류물 (1.32 g, 3.31 mmol) 및 NaOMe (0.77 mL, 25 중량％ MeOH 용액, 3.31 mmol)의 용액을 N2 하에 3시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, H2O을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시켜 오일을 얻었으며, 이 오일을 디옥산 (4 mL) 및 8 N KOH (2 mL)에 용해시키고, N2 하에 14시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 1 N KHSO4를 서서히 첨가하여 약산성 pH로 조정하 고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시켜 중간체 2.4를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 384; HPLC: AtRet = 4.05분.
중간체 2.5
Figure 112007047871648-PCT00072
디옥산 (270 mL) 중 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (20.5 g, 52.7 mmol) (예를 들면 제WO 2004/002957호 또는 제US 2003/216441호 참조), 3-브로모페닐보론산 (12.7 g, 63.2 mmol), K3PO4 (13.4 g, 63.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3.0 g, 2.60 mmol)의 혼합물을 N2 하에 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 2.5를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M = 396; HPLC: AtRet = 4.82분.
실시예 3
Figure 112007047871648-PCT00073
실시예 1의 제조와 유사하게, 실시예 3은 중간체 3.1 (212 mg, 0.32 mmol)을 탈보호하여 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 569; HPLC: AtRet = 3.73분.
중간체 3.1
Figure 112007047871648-PCT00074
DMF (2 mL) 중 중간체 3.2 (175 mg, 0.34 mmol), 1-브로모메틸-3,5-디메톡시벤젠 (93 mg, 0.40 mmol) 및 K2CO3 (112 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 N2 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 3.1을 백색 고체로 얻었다; ES-MS: M+H = 669; HPLC: AtRet = 5.79분.
중간체 3.2
Figure 112007047871648-PCT00075
DCM (4 mL) 중 중간체 3.3 (634 mg, 1.13 mmol) 및 TFA (2 mL)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 교반하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 이어서, DCM (4 mL) 중 조 생성물, Et3N (0.47 mL, 3.39 mmol) 및 (Boc)2O (295 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 KHSO4을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 3.2를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 519; HPLC: AtRet = 4.74분.
중간체 3.3
Figure 112007047871648-PCT00076
중간체 2.2의 제조와 유사하게, 중간체 3.3은 중간체 3.4 (2.17 g, 5.36 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 563; HPLC: AtRet = 5.40분.
중간체 3.4
Figure 112007047871648-PCT00077
중간체 2.3의 제조와 유사하게, 중간체 3.4는 중간체 3.5 (2.20 g, 5.97 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 405; HPLC: AtRet = 3.62분.
중간체 3.5
Figure 112007047871648-PCT00078
중간체 2.4의 제조와 유사하게, 중간체 3.5는 중간체 3.6 (2.56 g, 6.78 mmol)을 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 366; HPLC: AtRet = 3.73분.
중간체 3.6
Figure 112007047871648-PCT00079
중간체 2.5의 제조와 유사하게, 중간체 3.6은 4-트리플루오로메탄술포닐옥시 -5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (5.35 g, 13.7 mmol) 및 3-메톡시메톡시페닐보론산 (3.75 g, 20.6 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 378; HPLC: AtRet = 4.37분.
실시예 4
Figure 112007047871648-PCT00080
실시예 1의 제조와 유사하게, 실시예 4는 중간체 4.1 (110 mg, 0.29 mmol)을 탈보호하여 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 523; HPLC: AtRet = 3.32분.
중간체 4.1
Figure 112007047871648-PCT00081
중간체 4.2 (110 mg, 0.29 mmol), EDC (83 mg, 0.44 mmol) 및 HOAt (47 mg, 0.35 mmol)을 DMF (1 mL)에 N2 하에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 중간체 4.5 (90 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시켜 중간체 4.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 623; HPLC: AtRet = 5.37분.
중간체 4.2
Figure 112007047871648-PCT00082
디옥산 (4 mL) 중 중간체 4.3 (1.06 g, 2.68 mmol)의 용액에 8 N KOH (2 mL)를 첨가하였다. 14시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 N KHSO4를 서서히 첨가하여 약산성 pH로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 4.2를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 382; HPLC: AtRet = 4.40분.
중간체 4.3
Figure 112007047871648-PCT00083
MeOH (5.3 mL) 중 중간체 4.4 (209.0 mg, 0.53 mmol)의 용액에 Mg (103.3 mg, 4.24 mmol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 희석하였다. 반응 혼합물 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 및 NaOMe (0.25 mL, 25 중량％ MeOH 용액, 1.16 mmol)을 MeOH에 용해시켰다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시켜 중간체 4.3을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 396; HPLC: AtRet = 5.07분.
중간체 4.4
Figure 112007047871648-PCT00084
중간체 2.5의 제조와 유사하게, 중간체 4.4는 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (14.0 g, 36.0 mmol) 및 3-비페닐보론산 (11.9 g, 43.0 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 394; HPLC: AtRet = 5.12분.
중간체 4.5
Figure 112007047871648-PCT00085
DCM (10 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 중간체 4.6 (500 mg, 2.3 mmol), 시클로프로필아민 (157 mg, 2.75 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (731 mg, 3.45 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃에서 교반하였다. 실온에서 9시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 4.5를 갈색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 260; HPLC: AtRet = 2.38분.
중간체 4.6
Figure 112007047871648-PCT00086
톨루엔 (30 mL) 중 중간체 4.7 (700 mg, 3.18 mmol) 및 MnO2 (7 g, 과량)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. MnO2을 제거하는 여과를 행한 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 4.6을 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 219; HPLC: AtRet = 3.52분
중간체 4.7
Figure 112007047871648-PCT00087
THF (10 mL) 중 LAH (190 mg, 5.0 mmol)의 용액에 THF (5 mL) 중 중간체 4.8 (1.05 g, 3.4 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 추가 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 THF로 희석하고, Na2SO4 10H2O를 첨가하였다. THF상을 셀라이트 패드로 여과한 후 감압 하에 농축시켜 중간체 4.7을 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 221; HPLC: AtRet = 2.73분.
중간체 4.8
Figure 112007047871648-PCT00088
DMF (15 mL) 중 인다졸-3-카복실산 (2 g, 13.7 mmol), 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (5 g, 20.6 mmol)의 혼합물에 NaH (1.12 g, 28 mmol)를 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 50℃에서 12시간 동안 교반한 후, H2O 뿐만 아니라 진한 HCl 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 4.8을 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 307; HPLC: AtRet = 3.65분
표 1에 나열된 하기 실시예는 실시예 1 내지 4의 제조와 유사하게 합성하였 다. 상업적으로 입수가능하지 않기 때문에, 실시예 5 내지 74의 화합물의 제조에 대한 중간체의 합성은 표 1 아래에 기재하였다.
Figure 112007047871648-PCT00089
Figure 112007047871648-PCT00090
Figure 112007047871648-PCT00091
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Figure 112007047871648-PCT00099
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Figure 112007047871648-PCT00109
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Figure 112007047871648-PCT00160
중간체 5.1
Figure 112007047871648-PCT00161
중간체 1.1의 제조와 유사하게, 중간체 5.1은 중간체 1.2 (50.4 mg, 0.132 mmol) 및 (2-클로로-벤질)-시클로프로필-아민 (31.3 mg, 0.172 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 오일; HPLC: BtRet = 8.28분
중간체 6.1
Figure 112007047871648-PCT00162
중간체 1.1의 제조와 유사하게, 중간체 6.1은 중간체 1.2 (51.7 mg, 0.136 mmol) 및 중간체 6.2 (52.8 mg, 0.27 mmol)를 축합하여 합성하였다. 무색 수지; HPLC: BtRet = 8.26분 및 8.42분 (부분입체이성질체); MS (LC/MS): [M+H]+ = 559.5/561.5
중간체 6.2
Figure 112007047871648-PCT00163
중간체 6.2는 메탄올 (25 mL) 및 아세트산 (0.5 mL) 중에서 2-클로로아세토페논 (5.00 g, 32.3 mmol) 및 시클로프로필아민 (2.22 g, 38.8 mmol)을 실온에서 밤새 반응시킨 후, 수소화붕소나트륨 (1.46 g, 38.8 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하여 합성하였다. 통상적 수성 후처리 및 실리카겔 (용리액으로 5:1 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬-정제에 의해 표제 화합물을 얻었다. 무색 액상물; MS (LC/MS): [M]+ = 196.0/198.0
중간체 7.1
Figure 112007047871648-PCT00164
중간체 1.1의 제조와 유사하게, 중간체 7.1은 중간체 1.2 (53.2 mg, 0.139 mmol) 및 시클로프로필-(2,3-디클로로벤질)-아민 (37.2 mg, 0.172 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 수지; HPLC: BtRet = 8.60분
중간체 8.1
Figure 112007047871648-PCT00165
중간체 1.1의 제조와 유사하게, 중간체 8.1은 중간체 1.2 (51.0 mg, 0.134 mmol) 및 시클로프로필-(2,3-디메틸벤질)-아민 (30 mg, 0.171 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 수지; (LC/MS): [M+H]+ = 539.6; HPLC: BtRet = 8.19분
중간체 9.1
Figure 112007047871648-PCT00166
중간체 1.1의 제조와 유사하게, 중간체 9.1은 중간체 1.2 (50.8 mg, 0.133 mmol) 및 중간체 9.2 (33.3 mg, 0.174 mmol)를 축합하여 합성하였다. 무색 수지; MS (LC/MS): [M+H]+ = 555.6; HPLC: BtRet = 7.84분
중간체 9.2
Figure 112007047871648-PCT00167
중간체 9.2는 THF (5.0 mL)에 용해시킨 중간체 9.3 (470 mg, 2.29 mmol)을 보란-디메틸술파이드 착체 (THF 중 2 M 용액 6.87 mL (13.7 mmol))와 함께 환류 온도에서 밤새 환원시켜 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 메탄올 (10 mL) 및 진한 수성 HCl (10 mL)을 첨가하고 4시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물에 수성 4 M NaOH 용액을 첨가하여 중화시키고 농축시키고, 이어서 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로 95:5 메틸렌클로라이드/메탄올)로 정제하여 얻었다. 무색 오일; MS (LC/MS): [M+H]+ = 192.2.
중간체 9.3
Figure 112007047871648-PCT00168
중간체 9.3은 1-히드록시벤조트리아졸 (462 mg, 3.01 mmol) 및 디시클로헥실카보디이미드 (652 mg, 3.16 mmol)의 존재 하에 THF (10.0 mL)에 용해시킨 3-메톡시-2-메틸벤조산 (500 mg, 3.01 mmol) 및 시클로프로필아민 (172 mg, 3.01 mmol)을 1시간 동안 0℃에서 및 1시간 동안 실온에서 축합한 후, 통상적 추출 후처리에 의해 제조하였다. 백색 고체; MS (LC/MS): [M+H]+ = 206.2.
중간체 10.1
Figure 112007047871648-PCT00169
중간체 1.1의 제조와 유사하게, 중간체 10.1은 중간체 1.2 (52.3 mg, 0.137 mmol) 및 중간체 10.2 (33.6 mg, 0.172 mmol)를 축합하여 합성하였다. 무색 수지; MS (LC/MS): [M+H]+ = 559.6/561.7; HPLC: BtRet = 8.48분
중간체 10.2
Figure 112007047871648-PCT00170
중간체 10.2는 시클로부틸아민 (3.04 g, 42.7 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (1.61 g, 42.7 mmol)의 존재 하에 메탄올 (25 mL)에 용해시킨 2-클로로벤즈알데히드 (5.00 g, 35.6 mmol)를 중간체 6.2에 대해 기재된 방법과 유사하게 환원성 아민화시켜 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로 5:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 얻었다. 무색 액체 (LC/MS): [M+H]+ =196.1/198.1
중간체 11.1
Figure 112007047871648-PCT00171
중간체 1.1의 제조와 유사하게, 중간체 11.1은 중간체 1.2 (52.2 mg, 0.137 mmol) 및 2,2-디페닐-에틸아민 (32.8 mg, 0.166 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 수지; MS (LC/MS): [M+H]+ = 561.6; HPLC: BtRet = 7.70분
중간체 12.1
Figure 112007047871648-PCT00172
중간체 1.1의 제조와 유사하게, 중간체 12.1은 중간체 1.2 (51.0 mg, 0.134 mmol) 및 3-메틸-2-페닐-부틸아민 (31.9 mg, 0.195 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 수지; MS (LC/MS): [M+H]+ = 527.6; HPLC: BtRet = 7.84분
중간체 13.1
Figure 112007047871648-PCT00173
중간체 2.2의 제조와 유사하게, 중간체 13.1은 중간체 13.2 (165 mg, 0.32 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 629; HPLC: AtRet = 5.57분.
중간체 13.2
Figure 112007047871648-PCT00174
중간체 2.3의 제조와 유사하게, 중간체 13.2는 중간체 13.3 (940 mg, 1.99 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 511; HPLC: AtRet = 4.30분.
중간체 13.3
Figure 112007047871648-PCT00175
중간체 2.4의 제조와 유사하게, 중간체 13.3은 중간체 13.4 (1.54 g, 3.18 mmol)를 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 472; HPLC: AtRet = 4.37분.
중간체 13.4
Figure 112007047871648-PCT00176
중간체 2.5의 제조와 유사하게, 중간체 13.4는 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (5.84 g, 15 mmol) 및 3-(3,5-디메톡시벤질옥시)페닐보론산 (6.5 g, 22 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M-tBu = 428; HPLC: AtRet = 4.95분.
중간체 14.1
Figure 112007047871648-PCT00177
중간체 2.2의 제조와 유사하게, 중간체 14.1은 중간체 13.2 (161 mg, 0.32 mmol) 및 중간체 14.2 (122 mg, 0.42 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 719; HPLC: AtRet = 5.32분.
중간체 14.2
Figure 112007047871648-PCT00178
DCM (170 mL) 중 중간체 14.3 (11.1 g, 49.0 mmol), PPh3(21.9 g, 83.5 mmol) 및 NBS (13.2 g, 74.2 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 교반하였다. 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 14.2를 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+ = 291; HPLC: AtRet = 4.09분.
중간체 14.3
Figure 112007047871648-PCT00179
THF (110 mL) 중 중간체 14.4 (5 g, 19.7 mmol) 및 LAH (528 mg, 20 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 14.3을 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 227; HPLC: AtRet = 2.85분.
중간체 14.4
Figure 112007047871648-PCT00180
DMF (350 mL) 중 3-메톡시-5-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (23.2 g, 127 mmol 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (40.7 g, 167 mmol) 및 KI (2.23 g, 13.4 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (53.1 g, 384 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 60℃에서 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 보충하고 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 14.4를 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 255, HPLC: AtRet = 3.80분.
중간체 15.1
Figure 112007047871648-PCT00181
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 15.1은 중간체 15.2 (205.3 mg, 0.38 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 540; HPLC: AtRet = 3.70분.
중간체 15.2
Figure 112007047871648-PCT00182
중간체 2.2의 제조와 유사하게, 중간체 15.2는 중간체 2.3 (403.0 mg, 0.95 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+ = 541; HPLC: AtRet = 5.52분.
중간체 16.1
Figure 112007047871648-PCT00183
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 16.1은 중간체 15.2 (498.4 mg, 0.92 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 540; HPLC: AtRet = 3.67분.
중간체 17.1
Figure 112007047871648-PCT00184
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 17.1은 중간체 15.2 (113.0 mg, 0.21 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 555; HPLC: AtRet = 4.97분.
중간체 18.1
Figure 112007047871648-PCT00185
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 18.1은 중간체 15.2 (112.9 mg, 0.21 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 555; HPLC: AtRet = 4.90분.
중간체 19.1
Figure 112007047871648-PCT00186
중간체 2.2의 제조와 유사하게, 중간체 19.1은 중간체 19.2 (185 mg, 0.44 mmol) 및 중간체 19.3 (191 mg, 0.66 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 629; HPLC: AtRet = 5.30분.
중간체 19.2
Figure 112007047871648-PCT00187
중간체 2.2의 제조와 유사하게, 중간체 19.2는 중간체 1.2 (350 mg, 0.52 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 421; HPLC: AtRet = 4.40분.
중간체 20.1
Figure 112007047871648-PCT00188
중간체 2.2의 제조와 유사하게, 중간체 20.1은 중간체 19.2 (138.6 mg, 0.33 mmol) 및 중간체 20.2 (114.5 mg, 0.40 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 629; HPLC: AtRet = 5.17분.
중간체 20.2
Figure 112007047871648-PCT00189
중간체 14.2의 제조와 유사하게, 중간체 20.2는 중간체 20.3 (740 mg, 3.27 mmol)을 브롬화하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 288; HPLC: AtRet = 3.79분
중간체 20.3
Figure 112007047871648-PCT00190
중간체 14.3의 제조와 유사하게, 중간체 20.3은 중간체 20.4 (824 mg, 3.3 mmol)를 환원하여 합성하였다. 백색 분말; HPLC: AtRet = 2.52분; Rf = 0.21 (EtOAc:n-Hex=1:1)
중간체 20.4
Figure 112007047871648-PCT00191
중간체 14.4의 제조와 유사하게, 중간체 20.4는 3-(히드록시메틸)-5-메톡시-벤조산 메틸에스테르 (1.85 g, 9.4 mmol) (예를 들면, 문헌 [Synthesis Communications, 2001, 31, 1921-1926] 참조)를 알킬화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 255; HPLC: AtRet = 3.44분
중간체 21.1
Figure 112007047871648-PCT00192
중간체 2.2의 제조와 유사하게, 중간체 21.1은 중간체 19.2 (203.0 mg, 0.48 mmol) 및 중간체 21.2 (158.5 mg, 0.58 mmol)를 축합하여 합성하였다. 무색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 613; HPLC: AtRet = 5.68분.
중간체 21.2
Figure 112007047871648-PCT00193
중간체 14.2의 제조와 유사하게, 중간체 21.2는 중간체 21.3 (2.1 g, 10.0 mmol)을 브롬화하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 273; HPLC: AtRet = 4.43분
중간체 21.3
Figure 112007047871648-PCT00194
DCM (100 mL) 중 중간체 21.4 (5.18 g, 20.4 mmol), 트리메틸암모늄 클로라이드 (50 mg) 및 Et3N (3.4 mL, 24.4 mmol)의 혼합물에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (4.27 g, 22.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 50분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 보충하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 이어서, THF (100 mL) 중 이 조 생성물의 용액을 LAH (2.27 g, 59.8)로 0℃에서 2시간 동안 처리하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 21.3을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M = 211; HPLC: AtRet = 3.04분.
중간체 21.4
Figure 112007047871648-PCT00195
THF (100 mL) 중 중간체 21.5 (5.75 g, 20.4 mmol) 및 Et3N (3.7 mL, 26.5 mmol)의 혼합물에 클로로포름산 에틸에스테르 (2.5 mL, 26.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하여 무기염을 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. MeOH (50 mL) 중 이 조 생성물의 용액을 NaBH4 (과량)으로 0℃에서 20분 동안 처리하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 21.4를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+Na = 283; HPLC: AtRet = 3.92분.
중간체 21.5
Figure 112007047871648-PCT00196
THF (100 mL) 및 MeOH (30 mL) 중 중간체 21.6 (9.0 g, 31.9 mmol) 및 KOH (1.61 g, 28.7 mmol)의 혼합물을 N2 하에 3.5시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 진한 HCl을 서서히 첨가하여 약산성 pH로 조정하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 21.5를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 269; HPLC: AtRet = 3.15분.
중간체 21.6
Figure 112007047871648-PCT00197
DMF (100 mL) 중 5-히드록시-이소프탈산 디메틸 에스테르 (7.02 g, 33.4 mmol), 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (8.16 g, 33.4 mmol), KI (6.1 g, 36.7 mmol) 및 K2CO3 (5.1 g, 36.7 mmol)의 혼합물을 N2 하에 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 21.6을 백색 고체로 얻었다; ES-MS: M+H = 283; HPLC: AtRet = 3.90분
중간체 22.1
Figure 112007047871648-PCT00198
중간체 1.1의 제조와 유사하게, 중간체 22.1은 중간체 1.2 (330 mg, 0.49 mmol) 및 중간체 22.2 (252 mg, 0.98 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 622; HPLC: AtRet = 5.64분.
중간체 22.2
Figure 112007047871648-PCT00199
DCM (3 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 중간체 22.3 (780 mg, 3.6 mmol), 시클로프로필아민 (410 mg, 7.2 mmol), AcOH (0.5 mL) 및 NaBH(OAc)3 (1.1 g, 5.4 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃에서 교반하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 22.2를 황색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 202; HPLC: AtRet = 2.67분
중간체 22.3
Figure 112007047871648-PCT00200
DMF (15 mL) 중 인돌-3-카복스알데히드 (1.0 g, 6.9 mmol), 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (2.1 g, 9.0 mmol) 및 KI (1.1 g, 7.0 mmol)의 혼합물에 NaH (320 mg, 7.5 mmol)를 N2 하에 0℃에서 교반하였다. 50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 보충하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 22.3을 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 218, HPLC: AtRet = 3.18분.
중간체 23.1
Figure 112007047871648-PCT00201
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 23.1은 중간체 23.2 (193 mg, 0.41 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 629; HPLC: AtRet = 5.57분.
중간체 23.2
Figure 112007047871648-PCT00202
중간체 4.4/4.3의 제조와 유사하게, 중간체 23.2는 중간체 23.3 (830 mg, 1.71 mmol)을 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 472; HPLC: AtRet = 4.47분.
중간체 23.3
Figure 112007047871648-PCT00203
중간체 4.4의 제조와 유사하게, 중간체 23.3은 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (3.89 g, 10 mmol)를 커플링하여 합성하였다.
Figure 112007047871648-PCT00204
중간체 24.1
Figure 112007047871648-PCT00205
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 24.1은 중간체 24.2 (203.1 mg, 0.43 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 630; HPLC: AtRet = 5.50분.
중간체 24.2
Figure 112007047871648-PCT00206
중간체 4.4/4.3의 제조와 유사하게, 중간체 24.2는 중간체 24.3 (1.40 g, 2.89 mmol)을 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 473; HPLC: AtRet = 4.32분.
중간체 24.3
Figure 112007047871648-PCT00207
중간체 4.4의 제조와 유사하게, 중간체 24.3은 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (238 mg, 0.61 mmol) 및 중간체 24.4 (177 mg, 0.61 mmol)를 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 485; HPLC: AtRet = 4.85분.
중간체 24.4
Figure 112007047871648-PCT00208
THF (16 mL) 중 중간체 24.5 (1.04 g, 3.2 mmol) 및 nBuLi의 1.6M 헥산 용액 (2.4 mL, 3.85 mmol)의 혼합물을 N2 하에 -78℃에서 교반하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, (iPrO)3B (0.9 mL, 3.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2 N HCl을 서서히 첨가하여 약산성 pH로 조정한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 24.4를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 290; HPLC: AtRet = 2.75분.
중간체 24.5
Figure 112007047871648-PCT00209
DMF (35 mL) 중 2,6-디브로모피리딘 (2.06 g, 8.7 mmol), 3,5-디메톡시벤질 알코올 (1.39 g, 8.26 mmol) 및 NaH (383 mg, 9.57 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 24.5를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 326; HPLC: AtRet = 4.65분.
중간체 25.1
Figure 112007047871648-PCT00210
중간체 2.2의 제조와 유사하게, 중간체 25.1은 중간체 25.2 (332.5 mg, 0.65 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 721; HPLC: AtRet = 5.30분.
중간체 25.2
Figure 112007047871648-PCT00211
중간체 2.3의 제조와 유사하게, 중간체 25.2는 중간체 24.2 (307.6 mg, 0.65 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 512; HPLC: AtRet = 4.40분.
중간체 26.1
Figure 112007047871648-PCT00212
중간체 3.1의 제조와 유사하게, 중간체 26.1은 중간체 26.2 (262 mg, 0.55 mmol) 및 2,6-디메톡시-4-피리딘메탄올 (111 mg, 0.66 mmol) (예를 들면, 문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry 1974, 11, 251-3] 참조)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 630; HPLC: AtRet = 5.62분.
중간체 26.2
Figure 112007047871648-PCT00213
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 26.2는 중간체 26.3 (3.0 g, 9.33 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 479; HPLC: AtRet = 4.49분.
중간체 26.3
Figure 112007047871648-PCT00214
중간체 4.3/4.4의 제조와 유사하게, 중간체 26.3은 중간체 26.4 (9.64 g, 28.9 mmol)를 수소화, 에피머화 및 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 322; HPLC: AtRet = 3.38분.
중간체 26.4
Figure 112007047871648-PCT00215
중간체 2.5의 제조와 유사하게, 중간체 26.4는 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (14.1 g, 36.3 mmol) 및 3-히드록시페닐보론산 (6.0 g, 43.5 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H-tBu = 278; HPLC: AtRet = 3.76분.
중간체 27.1
Figure 112007047871648-PCT00216
중간체 3.1의 제조와 유사하게, 중간체 27.1은 중간체 26.2 (200 mg, 0.42 mmol) 및 공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry 1974, 11, 251-3] 참조)과 유사하게 제조한 2,6-디에톡시-4-피리딘메탄올 (130 mg, 0.63 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 658; HPLC: AtRet = 5.99분.
중간체 28.1
Figure 112007047871648-PCT00217
중간체 3.1의 제조와 유사하게, 중간체 28.1은 중간체 26.2 (100 mg, 0.21 mmol) 및 2-클로로-6-메톡시-4-피리딘메탄올 (54 mg, 0.31 mmol) (예를 들면, 문헌 [Org. Lett. 2000, 2, 3421-3423] 참조)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+ = 634; HPLC: AtRet = 5.70분.
중간체 29.1
Figure 112007047871648-PCT00218
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 29.1은 중간체 29.2 (180 mg, 0.44 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 569; HPLC: AtRet = 5.57분.
중간체 29.2
Figure 112007047871648-PCT00219
중간체 4.4/4.3의 제조와 유사하게, 중간체 29.2는 중간체 29.3 (1.15 mg, 2.71 mmol)을 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 412; HPLC: AtRet = 4.50분.
중간체 29.3
Figure 112007047871648-PCT00220
중간체 2.5의 제조와 유사하게, 중간체 29.3은 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (1.15 g, 2.89 mmol) 및 중간체 29.4로부터 제조한 보로네이트 (980 mg, 3.16 mmol)를 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M-87 = 336; HPLC: AtRet = 4.43분.
중간체 29.4
Figure 112007047871648-PCT00221
DCM (20 mL) 중 3-메톡시-5-페닐-페놀 (848 mg, 4.23 mmol) (예를 들면, 문헌 [Tetrahedron Lett 1991, 32, 3441-3444] 참조), Tf2O (0.76 mL, 4.65 mmol) 및 DIEA (0.87 mL, 5.08 mmol)의 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 29.4를 무색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 333; HPLC: AtRet = 5.12분.
중간체 30.1
Figure 112007047871648-PCT00222
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 30.1은 중간체 1.2 (104 mg, 0.27 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+ = 539; HPLC: AtRet = 5.07분.
중간체 31.1
Figure 112007047871648-PCT00223
중간체 3.1의 제조와 유사하게, 중간체 31.1은 중간체 26.2 (202 mg, 0.42 mmol) 및 2-메톡시-5-피리딘메탄올 (88.0 mg, 0.50 mmol) (예를 들면, 문헌 [Tetrahedron. 1992, 48, 1457-1464] 참조)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 600; HPLC: AtRet = 4.97분.
중간체 32.1
Figure 112007047871648-PCT00224
중간체 3.1의 제조와 유사하게, 중간체 32.1은 중간체 26.2 (215 mg, 0.45 mmol) 및 2-메톡시-4-피리딘메탄올 (94.0 mg, 0.54 mmol) (예를 들면, 문헌 [J. Org. Chem. 1989, 54, 5580-5585] 참조)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 600; HPLC: AtRet = 4.72분.
중간체 33.1
Figure 112007047871648-PCT00225
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 33.1은 중간체 1.2 (224 mg, 0.59 mmol) 및 중간체 33.2 (198 mg, 0.77 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 636; HPLC: AtRet = 5.24분.
중간체 33.2
Figure 112007047871648-PCT00226
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 33.2는 중간체 33.3 (1.00 g, 4.30 mmol) 및 시클로프로필아민 (370 mg, 6.50 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 273; HPLC: AtRet = 2.77분.
중간체 33.3
Figure 112007047871648-PCT00227
THF (10 mL) 및 DCM (3 mL) 중 인돌-3-카브알데히드 (1.00 g, 7.00 mmol), Et3N (3.10 mL, 20.0 mmol) 및 3-메톡시프로피오닐 클로라이드 (1.00 g, 8.00 mmol)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 33.3을 백색 고체로 얻었다; ES-MS: M+H = 232; HPLC: AtRet = 3.51분.
중간체 34.1
Figure 112007047871648-PCT00228
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 34.1은 중간체 1.2 (144 mg, 0.38 mmol) 및 중간체 34.2 (110 mg, 0.38 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 650; HPLC: AtRet = 5.39분.
중간체 34.2
Figure 112007047871648-PCT00229
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 34.2는 중간체 34.3 (820 mg, 3.34 mmol) 및 시클로프로필아민 (387 mg, 6.80 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 246; HPLC: AtRet = 2.42분.
중간체 34.3
Figure 112007047871648-PCT00230
중간체 33.3의 제조와 유사하게, 중간체 34.3은 인돌-3-카브알데히드 (650 mg, 4.5 mmol) 및 4-메톡시부타노일 클로라이드 (929 mg, 6.80 mmol) (예를 들면, 문헌 [Canadian Journal of Chemistry 1982, 60, 2295-312] 또는 US 제4559337호 참조)를 축합하여 합성하였다.
Figure 112007047871648-PCT00231
중간체 35.1
Figure 112007047871648-PCT00232
중간체 4.2의 제조와 유사하게, 중간체 35.1은 중간체 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) 및 중간체 35.2 (184 mg, 0.67 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 640; HPLC: AtRet = 5.43분.
중간체 35.2
Figure 112007047871648-PCT00233
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 35.2는 중간체 35.3 (640 mg, 2.70 mmol) 및 시클로프로필아민 (308 mg, 5.40 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 277; HPLC: AtRet = 2.57분.
중간체 35.3
Figure 112007047871648-PCT00234
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 35.3은 5-플루오로-인돌-3-카브알데히드 (500 mg, 3.10 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (973 mg, 3.90 mmol)를 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 236; HPLC: AtRet = 3.22분.
중간체 36.1
Figure 112007047871648-PCT00235
중간체 3.1의 제조와 유사하게, 중간체 36.1은 중간체 26.2 (184 mg, 0.38 mmol) 및 2-디메틸아미노-5-피리딘메탄올 (117 mg, 0.76 mmol) (예를 들면, 제WO 2003053912호 참조)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 613; HPLC: AtRet = 3.84분.
중간체 37.1
Figure 112007047871648-PCT00236
EtOH (5 mL) 중 중간체 1.2 (244 mg, 0.64 mmol), 중간체 37.2 (240 mg, 0.96 mmol) 및 DMT-MM (213 mg, 0.77 mmol)의 혼합물을 N2 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 37.1을 황색 분말로 얻었다; ES-MS: M+H = 614; HPLC: AtRet = 4.65분.
중간체 37.2
Figure 112007047871648-PCT00237
EtOH (10 mL) 중 중간체 37.3 (630 mg, 2.25 mmol) 및 염화주석(II) 2-수화물 (1.53 g, 6.8 mmol)의 혼합물을 N2 하에 환류 온도에서 3.5시간 동안 교반하였다. 8 N KOH 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 37.2를 황색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 251; HPLC: AtRet = 1.82분.
중간체 37.3
Figure 112007047871648-PCT00238
중간체 37.3은 6-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (388 mg, 2.00 mmol) 및 공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 제432893호 참조)과 유사하게 제조한 에틸 클로로아세테이트 (234 μL, 2.2 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 281; HPLC: AtRet = 3.23분.
중간체 38.1
Figure 112007047871648-PCT00239
중간체 37.1의 제조와 유사하게, 중간체 38.1은 중간체 1.2 (257 mg, 0.68 mmol) 및 중간체 38.2 (251 mg, 0.95 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 600; HPLC: AtRet = 4.57분.
중간체 38.2
Figure 112007047871648-PCT00240
중간체 37.2의 제조와 유사하게, 중간체 38.2는 중간체 38.3 (266 mg, 1.00 mmol)을 환원시켜 합성하였다. 갈색 오일; ES-MS: M+H = 237; HPLC: AtRet = 1.78분.
중간체 38.3
Figure 112007047871648-PCT00241
중간체 4.7의 제조와 유사하게, 중간체 38.3은 6-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (582 mg, 3.00 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (1.1 g, 4.50 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 갈색 오일; ES-MS: M+H = 267; HPLC: AtRet = 3.18분.
중간체 39.1
Figure 112007047871648-PCT00242
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 39.1은 중간체 38.1 (200 mg, 0.33 mmol) 및 EtI (35.6 μL, 0.45 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 628; HPLC: AtRet = 4.90분.
중간체 40.1
Figure 112007047871648-PCT00243
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 40.1은 중간체 1.2 (136 mg, 0.36 mmol) 및 중간체 40.2 (118 mg, 0.43 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 636; HPLC: AtRet = 5.25분.
중간체 40.2
Figure 112007047871648-PCT00244
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 40.2는 중간체 40.3 (500 mg, 2.16 mmol) 및 시클로프로필아민 (232 μL, 3.24 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 273; HPLC: AtRet = 2.45분.
중간체 40.3
Figure 112007047871648-PCT00245
중간체 37.3의 제조와 유사하게, 중간체 40.3은 인돌-3-카브알데히드 (1.00 g, 6.90 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (920 μL, 8.30 mmol)를 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 232; HPLC: AtRet = 3.09분.
중간체 41.1
Figure 112007047871648-PCT00246
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 41.1은 중간체 41.2 (80 mg, 0.22 mmol)를 축합하여 합성하였다.
Figure 112007047871648-PCT00247
중간체 41.2
Figure 112007047871648-PCT00248
중간체 4.4/4.3의 제조와 유사하게, 중간체 41.2는 중간체 41.3 (150 mg, 0.39 mmol)을 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해하여 합성하였다.
Figure 112007047871648-PCT00249
중간체 41.3
Figure 112007047871648-PCT00250
디클로로메탄 (15 mL) 중 중간체 41.4 (300 mg, 1.13 mmol), 페닐카복스이미도일 클로라이드 (211 mg, 1.36 mmol) 및 NEt3 (0.24 mL, 1.70 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 41.3을 황색 고체로 얻었다; ES-MS: M+H = 385; HPLC: AtRet = 4.67분.
중간체 41.4
Figure 112007047871648-PCT00251
MeOH (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 중간체 41.5 (400 mg, 1.19 mmol) 및 CsF (432 mg, 2.84 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물에 H2O 및 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 41.4를 백색 고체로 얻었다; ES-MS: M+H-tBu = 210; HPLC: AtRet = 4.00분.
중간체 41.5
Figure 112007047871648-PCT00252
DMF (10 mL) 중 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (600 mg, 1.54 mmol), (트리메틸실릴)아세틸렌 (0.66 mL, 4.62 mmol), CuI (30.0 mg, 0.15 mmol), NEt3 (1.08 mL, 7.72 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (54.0 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 N2 하에 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 41.5를 백색 무정형 물질로 얻었다;
Figure 112007047871648-PCT00253
중간체 42.1
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 42.1은 중간체 42.2 (206 mg, 0.29 mmol) 및 4-히드록시벤젠보론산 (60.0 mg, 0.44 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 638; HPLC: AtRet = 4.67분.
중간체 42.2
Figure 112007047871648-PCT00255
중간체 29.4의 제조와 유사하게, 중간체 42.2는 중간체 42.3 (164 mg, 0.29 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 694; HPLC: AtRet = 5.34분.
중간체 42.3
Figure 112007047871648-PCT00256
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 42.3은 중간체 26.3 (508 mg, 1.58 mmol) 및 중간체 22.2 (490 mg, 1.90 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 562; HPLC: AtRet = 4.35분.
중간체 43.1
Figure 112007047871648-PCT00257
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 43.1은 중간체 23.2 (64.5 mg, 0.14 mmol) 및 중간체 22.2 (42.4 mg, 0.16 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 712; HPLC: AtRet = 5.34분.
중간체 44.1
Figure 112007047871648-PCT00258
중간체 1.1의 제조와 유사하게, 중간체 44.1은 중간체 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) 및 중간체 44.2 (184 mg, 0.67 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 640; HPLC: AtRet = 5.47분.
중간체 44.2
Figure 112007047871648-PCT00259
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 44.2는 중간체 44.3 (1.20 g, 5.10 mmol) 및 시클로프로필아민 (581 mg, 10.2 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M-H = 275; HPLC: AtRet = 2.57분.
중간체 44.3
Figure 112007047871648-PCT00260
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 44.3은 6-플루오로-인돌-3-카브알데히드 (1.00 g, 7.40 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (2.30 g, 9.60 mmol)를 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 236; HPLC: AtRet = 3.27분.
중간체 45.1
Figure 112007047871648-PCT00261
DCM (3 mL) 중 중간체 45.2 (207 mg, 0.35 mmol) 및 피리딘 (118mg, 1.5 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (102 mg, 1.00 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 얼음물을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 45.1을 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 635; HPLC: AtRet = 4.54분.
중간체 45.2
Figure 112007047871648-PCT00262
EtOH (5 mL) 중 중간체 45.3 (275 mg, 0.38 mmol)의 용액에 히드라진 히드레이트 (95 mg, 1.90 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 얼음물을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 45.2를 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 593; HPLC: AtRet = 3.90분.
중간체 45.3
Figure 112007047871648-PCT00263
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 45.3은 중간체 1.2 (457 mg, 1.20 mmol) 및 중간체 45.4 (540 mg, 1.50 mmol)를 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 723; HPLC: AtRet = 5.37분.
중간체 45.4
Figure 112007047871648-PCT00264
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 45.4는 중간체 45.5 (0.80 g, 2.50 mmol) 및 시클로프로필아민 (716 mg, 12.5 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 360; HPLC: AtRet = 2.75분.
중간체 45.5
Figure 112007047871648-PCT00265
DMF (5 mL) 중 중간체 45.6 (1.70 g, 6.70 mmol)의 용액에 칼륨 프탈이미드 (1.40 g, 7.40 mmol)를 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 얼음물을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 45.5를 백색 고체로 얻었다; ES-MS: M+H = 319; HPLC: AtRet = 3.32분.
중간체 45.6
Figure 112007047871648-PCT00266
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 45.6은 인돌-3-카브알데히드 (2.00 g, 13.8 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (12.9 g, 69.0 mmol)을 축합하여 합성하였다. 적색 오일; ES-MS: M+ = 252; HPLC: AtRet = 3.22분.
중간체 46.1
Figure 112007047871648-PCT00267
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 46.1은 중간체 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) 및 중간체 46.2 (184 mg, 0.67 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 640; HPLC: AtRet = 5.57분.
중간체 46.2
Figure 112007047871648-PCT00268
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 46.2는 중간체 46.3 (1.50 g, 6.40 mmol) 및 시클로프로필아민 (730 mg, 12.8 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 277; HPLC: AtRet = 2.57분.
중간체 46.3
Figure 112007047871648-PCT00269
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 46.3은 중간체 46.4 (1.20 g, 7.4 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (2.30 g, 9.60 mmol)를 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 236; HPLC: AtRet = 3.17분.
중간체 46.4
Figure 112007047871648-PCT00270
DMF (3 mL) 중 4-플루오로-인돌 (1.00 g, 7.40 mmol)의 용액에 POCl3 (1.0 mL, 11.0 mmol)을 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 얼음물을 첨가하여 켄칭시키고 1 N NaOH 용액으로 중화시켰다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 46.4를 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 164; HPLC: AtRet = 2.57분.
중간체 47.1
Figure 112007047871648-PCT00271
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 47.1은 중간체 29.2 (177 mg, 0.43 mmol) 및 중간체 22.2 (222 mg, 0.86 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 652; HPLC: AtRet = 5.37분.
중간체 48.1
Figure 112007047871648-PCT00272
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 48.1은 중간체 48.2 (105 mg, 0.26 mmol) 및 중간체 22.2 (123 mg, 0.47 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 638; HPLC: AtRet = 5.02분.
중간체 48.2
Figure 112007047871648-PCT00273
중간체 4.2의 제조와 유사하게, 중간체 48.2는 중간체 48.3 (197 mg, 0.48 mmol)을 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H-tBu = 342; HPLC: AtRet = 3.80분.
중간체 48.3
Figure 112007047871648-PCT00274
중간체 3.2의 제조와 유사하게, 중간체 48.3은 중간체 48.4 (203 mg, 0.45 mmol)를 탈보호 및 보호하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M-tBu = 356; HPLC: AtRet = 4.25분.
중간체 48.4
Figure 112007047871648-PCT00275
중간체 4.3의 제조와 유사하게, 중간체 48.4는 중간체 48.5 (412 mg, 0.90 mmol)를 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H-tBu = 400; HPLC: AtRet = 5.07분.
중간체 48.5
Figure 112007047871648-PCT00276
중간체 2.5의 제조와 유사하게, 중간체 48.5는 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (1.62 g, 4.2 mmol) 및 중간체 48.6 (1.69 g, 5.0 mmol)을 축합하여 합성하였다.
Figure 112007047871648-PCT00277
중간체 48.6
Figure 112007047871648-PCT00278
DCM (100 mL) 중 5-페닐레조르시놀 (3.57 g, 19.1 mmol) (예를 들면, 문헌 [Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1978), (3),118] 참조), MOMCl (1.22 mL, 21.1 mmol) 및 DIEA (3.61 mL, 21.1 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 모노-MOM 에테르를 황색 오일로 얻었다. DCM (30 mL) 중 모노-에테르 (1.73 g, 7.5 mmol), Tf2O (1.35 mL, 8.25 mmol) 및 DIEA (1.67 mL, 9.75 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시켜 조 모노-트리플레이트를 황색 오일로 얻었다. 이 조 생성물을 정제하지 않고 사용하였다. DMF (30 mL) 중 이 조, 비스(피나콜라토)디보론 (2.87 g, 11.3 mmol), KOAc (2.94 g, 30 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (866 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 교반하였다. 8시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 H2O을 서서히 첨가하여 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 48.6을 황색 오일로 얻었다. ES-MS: M+H = 341; HPLC: tRet = 4.09분.
중간체 49.1
Figure 112007047871648-PCT00279
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 49.1은 중간체 48.2 (72.0 mg, 0.18 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 555; HPLC: AtRet = 4.77분.
중간체 50.1
Figure 112007047871648-PCT00280
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 50.1은 중간체 1.2 (100 mg, 0.26 mmol) 및 중간체 50.2 (78.0 mg, 0.31 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 613; HPLC: AtRet = 5.57분.
중간체 50.2
Figure 112007047871648-PCT00281
DCM (10 mL) 및 EtOAc (5 mL) 중 중간체 50.3 (500 mg, 2.55 mmol)의 용액에 PDC (1.90 g, 5.10 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축 후, 조 알데히드를 정제하지 않고 사용하였다. 중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 50.2는 조 알데히드를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 250; HPLC: AtRet = 2.43분.
중간체 50.3
Figure 112007047871648-PCT00282
중간체 4.7의 제조와 유사하게, 중간체 50.3은 중간체 50.4 (2.20 g, 7.40 mmol)를 환원하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 211; HPLC: AtRet = 2.90분.
중간체 50.4
Figure 112007047871648-PCT00283
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 50.4는 2-히드록시페닐 아세트산 (2.00 g, 13.0 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 297; HPLC: AtRet = 3.63분.
중간체 51.1
Figure 112007047871648-PCT00284
중간체 3.1의 제조와 유사하게, 중간체 51.1은 중간체 26.2 (100 mg, 0.21 mmol) 및 2-디메틸아미노-4-피리딘메탄올 (38 mg, 0.25 mmol)을 축합하여 합성하였다 (예를 들면, 제WO9722596호 참조). 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 613; HPLC: AtRet = 3.84분.
중간체 52.1
Figure 112007047871648-PCT00285
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 52.1은 중간체 13.3 (188 mg, 0.40 mmol) 및 중간체 22.2 (155 mg, 0.60 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 712; HPLC: AtRet = 5.45분.
중간체 53.1
Figure 112007047871648-PCT00286
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 53.1은 1,3-피페리딘디카복실산, 4-페닐-, 1-(1,1-디메틸에틸) 에스테르 (267 mg, 0.87 mmol) (공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(24), 4431-4435] 참조)으로 제조함) 및 중간체 22.2 (271 mg, 1.05 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 546; HPLC: AtRet = 4.99분.
중간체 54.1
Figure 112007047871648-PCT00287
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 54.1은 중간체 42.2 (230 mg, 0.33 mmol) 및 4-플루오로벤젠보론산 (93 mg, 0.66 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 640; HPLC: AtRet = 5.45분.
중간체 55.1
Figure 112007047871648-PCT00288
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 55.1은 중간체 42.2 (233 mg, 0.34 mmol) 및 3-플루오로벤젠보론산 (94 mg, 0.67 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 640; HPLC: AtRet = 5.47분.
중간체 56.1
Figure 112007047871648-PCT00289
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 56.1은 중간체 42.2 (255 mg, 0.37 mmol) 및 2-플루오로벤젠보론산 (103 mg, 0.74 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 640; HPLC: AtRet = 5.45분.
중간체 57.1
Figure 112007047871648-PCT00290
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 57.1은 중간체 1.2 (224 mg, 0.59 mmol) 및 중간체 57.2 (211 mg, 0.78 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 640; HPLC: AtRet = 5.60분.
중간체 57.2
Figure 112007047871648-PCT00291
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 57.2는 중간체 57.3 (900 mg, 3.80 mmol) 및 시클로프로필아민 (433 mg, 7.60 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M-H = 275; HPLC: AtRet = 2.67분.
중간체 57.3
Figure 112007047871648-PCT00292
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 57.3은 중간체 57.4 (1.2 g, 7.40 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (2.30 g, 9.60 mmol)를 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 236; HPLC: AtRet = 3.37분.
중간체 57.4
Figure 112007047871648-PCT00293
중간체 46.4의 제조와 유사하게, 중간체 57.4는 7-플루오로인돌 (1.00 g, 7.40 mmol)을 포르밀화하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 164; HPLC: AtRet = 2.62분.
중간체 58.1
Figure 112007047871648-PCT00294
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 58.1은 중간체 58.2 (204 mg, 0.29 mmol) 및 4-히드록시벤젠보론산 (60.0 mg, 0.44 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 645; HPLC: AtRet = 4.53분.
중간체 58.2
Figure 112007047871648-PCT00295
중간체 29.4의 제조와 유사하게, 중간체 58.2는 중간체 58.3 (480 mg, 0.84 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 701; HPLC: AtRet = 5.15분.
중간체 58.3
Figure 112007047871648-PCT00296
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 58.3은 중간체 26.3 (521 mg, 1.62 mmol) 및 중간체 58.4 (559 mg, 2.11 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 569; HPLC: AtRet = 4.20분.
중간체 58.4
Figure 112007047871648-PCT00297
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 58.4는 중간체 58.5 (2.50 g, 11.1 mmol) 및 시클로프로필아민 (855 mg, 15.0 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 266; HPLC: AtRet = 2.48분.
중간체 58.5
Figure 112007047871648-PCT00298
중간체 4.6의 제조와 유사하게, 중간체 58.5는 중간체 14.3 (4.20 g, 18.6 mmol)을 산화하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 225; HPLC: AtRet = 3.59분.
중간체 59.1
Figure 112007047871648-PCT00299
THF (2 mL) 중 중간체 59.2의 화합물 (15 mg, 0.03 mmol), p-아니시딘 (5 mg, 0.04 mmol), DMT-MM (13 mg, 0.045 mmol) 및 Et3N (0.006 mL, 0.045 mmol)의 혼합물을 N2 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 59.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 612; HPLC: tRet = 4.75분.
중간체 59.2
Figure 112007047871648-PCT00300
DMSO 중 중간체 59.3 (88 mg, 0.14 mmol), KOAc (57 mg, 0.56 mmol), 팔라듐 아세테이트 (3 mg, 0.01 mmol) 및 dppf (16 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 CO 풍선 하에 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 59.2를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 507; HPLC: AtRet = 4.22분.
중간체 59.3
Figure 112007047871648-PCT00301
중간체 29.4의 제조와 유사하게, 중간체 59.3은 중간체 26.2 (350 mg, 0.73 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 611; HPLC: AtRet = 5.36분.
중간체 60.1
Figure 112007047871648-PCT00302
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 60.1은 중간체 1.2 (100 mg, 0.26 mmol) 및 중간체 60.2 (87 mg, 0.32 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 641; HPLC: AtRet = 5.82분.
중간체 60.2
Figure 112007047871648-PCT00303
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 60.2는 중간체 60.3 (450 mg, 1.90 mmol) 및 시클로프로필아민 (197 μL, 2.85 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M-H = 278; HPLC: AtRet = 2.72분.
중간체 60.3
Figure 112007047871648-PCT00304
DCM (20 mL) 중 중간체 60.4 (500 mg, 2.14 mmol)의 용액에 DIBAL (2.93 mL, 0.95 M, 2.79 mmol)을 N2 하에 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 수성 KHSO4를 첨가하여 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 Et2O로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 60.3을 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 237; HPLC: AtRet = 3.85분.
중간체 60.4
Figure 112007047871648-PCT00305
중간체 60.4는 중간체 60.5 (1.00 g, 5.43 mmol), 공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [Journal of the American Chemical Society 2000, 122, 712-713] 참조)과 유사하게 제조한 이소부티로니트릴 (2.2 mL, 25.0 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 234; HPLC: AtRet = 3.79분.
중간체 60.5
Figure 112007047871648-PCT00306
DMF (40 mL) 중 2-플루오로페놀 (2.00 g, 17.8 mmol), 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (4.34 g, 17.8 mmol) 및 KI (1.50 g, 10.0 mmol)의 혼합물에 NaH (854 mg, 21.3 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 수성 H2O를 첨가하여 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 Et2O로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 60.5를 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 185; HPLC: AtRet = 3.59분.
중간체 61.1
Figure 112007047871648-PCT00307
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 61.1은 중간체 1.2 (100 mg, 0.26 mmol) 및 중간체 61.2 (90 mg, 0.31 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 650; HPLC: AtRet = 5.42분.
중간체 61.2
Figure 112007047871648-PCT00308
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 61.2는 중간체 61.3 (300 mg, 1.22 mmol) 및 시클로프로필아민 (102 μL, 1.47 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M-H = 285; HPLC: AtRet = 2.72분.
중간체 61.3
Figure 112007047871648-PCT00309
중간체 37.3의 제조와 유사하게, 중간체 61.3은 인돌-3-카브알데히드 (1.00 g, 6.90 mmol) 및 이소-프로필 브로모아세테이트 (1.00 mL, 8.30 mmol)를 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 246; HPLC: AtRet = 3.37분.
중간체 62.1
Figure 112007047871648-PCT00310
중간체 3.1의 제조와 유사하게, 중간체 62.1은 중간체 26.2 (150 mg, 0.31 mmol) 및 테트라히드로-피란-4-올 (48 mg, 0.47 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 563; HPLC: AtRet = 4.99분.
중간체 63.1
Figure 112007047871648-PCT00311
중간체 3.1의 제조와 유사하게, 중간체 63.1은 중간체 26.2 (149 mg, 0.31 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (49 μL, 0.62 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 537; HPLC: AtRet = 4.87분.
중간체 64.1
Figure 112007047871648-PCT00312
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 64.1은 중간체 64.2 (190 mg, 0.42 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 612; HPLC: AtRet = 4.84분.
중간체 64.2
중간체 4.2의 제조와 유사하게, 중간체 64.2는 중간체 64.3 (220 mg, 0.50 mmol)을 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 455; HPLC: AtRet = 3.79분.
중간체 64.3
Figure 112007047871648-PCT00314
DCM (3 mL) 중 중간체 64.4 (300 mg, 0.90 mmol), Et3N (251 μL, 1.76 mmol) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드 (230 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 64.3을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 469; HPLC: AtRet = 4.20분.
중간체 64.4
Figure 112007047871648-PCT00315
중간체 4.3의 제조와 유사하게, 중간체 64.4는 중간체 64.5 (4.45 g, 12.3 mmol)의 1,4-환원, 환원 및 에피머화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 335; HPLC: AtRet = 2.77분.
중간체 64.5
Figure 112007047871648-PCT00316
중간체 2.5의 제조와 유사하게, 중간체 64.5는 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (5.0 g, 12.8 mmol) 및 3-니트로페닐보론산 (2.79 g, 16.7 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 363; HPLC: AtRet = 4.22분.
중간체 65.1
Figure 112007047871648-PCT00317
중간체 1.1의 제조와 유사하게, 중간체 65.1은 중간체 1.2 (334 mg, 0.88 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 568; HPLC: AtRet = 4.95분.
중간체 66.1
Figure 112007047871648-PCT00318
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 66.1은 중간체 1.2 (224 mg, 0.59 mmol) 및 중간체 66.2 (226 mg, 0.78 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 654; HPLC: AtRet = 5.34분.
중간체 66.2
Figure 112007047871648-PCT00319
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 66.2는 중간체 66.3 (810 mg, 3.30 mmol) 및 시클로프로필아민 (225 mg, 4.00 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M-H = 291; HPLC: AtRet = 2.59분.
중간체 66.3
Figure 112007047871648-PCT00320
중간체 33.3의 제조와 유사하게, 중간체 66.3은 5-플루오로-인돌-3-카브알데히드 (1.00 g, 6.10 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M-H = 250; HPLC: AtRet = 3.45분.
중간체 67.1
Figure 112007047871648-PCT00321
중간체 3.1의 제조와 유사하게, 중간체 67.1은 중간체 26.2 (169 mg, 0.35 mmol) 및 2-페녹시에탄올 (88 μL, 0.70 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 599; HPLC: AtRet = 5.49분.
중간체 68.1
Figure 112007047871648-PCT00322
중간체 3.1의 제조와 유사하게, 중간체 68.1은 중간체 26.2 (171 mg, 0.36 mmol) 및 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일) 메탄올 (119 mg, 0.72 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 627; HPLC: AtRet = 5.53분.
중간체 69.1
Figure 112007047871648-PCT00323
중간체 1.1의 제조와 유사하게, 중간체 69.1은 중간체 69.2 (71 mg, 0.19 mmol) 및 중간체 46.2 (58 mg, 0.21 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 631; HPLC: AtRet = 5.36분.
중간체 69.2
Figure 112007047871648-PCT00324
THF (1 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 중간체 69.3 (424 mg, 1.1 mmol)의 용액에 수성 NaOH (1.5 mL, 5 N, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 수성 KHSO4를 첨가하여 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 Et2O/EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 69.2를 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 373; HPLC: AtRet = 4.01분.
중간체 69.3
Figure 112007047871648-PCT00325
MeOH (5 mL) 중 중간체 69.4 (592 mg, 1.54 mmol)의 용액에 Mg (280 mg, 11.5 mmol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 수성 KHSO4를 첨가하여 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. MeOH (2.5 mL) 중 잔류물의 용액을 MeOH (1.5 mL) 중 NaOMe (Na 80 mg에서)의 교반 용액에 첨가하였다. 70℃에서 4시간 동안 가열한 후, MeOH (1 mL) 중 NaOMe (Na 90 mg에서)의 용액을 첨가하였다. 70℃에서 2 시간 후, 반응 혼합물에 수성 KHSO4를 첨가하여 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 Et2O로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔/MeOH (4:1, 2 mL) 중 TMSCHN2 (1 mL, n-헥산 중 0.6 mol/L, 0.6 mmol)로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 69.3을 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 387; HPLC: AtRet = 4.41분.
중간체 69.4
Figure 112007047871648-PCT00326
THF (10 mL) 중 4-페닐옥사졸 (345 mg, 2.38 mmol) (문헌 [Tetrahedron Lett. 1972, 2369] 참조)의 교반 용액에 -78℃에서 n-BuLi (1.63 mL, n-헥산 중 1.60 mol/L, 2.61 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, ZnCl2 (7.1 mL, Et2O 중 1.0 mol/L, 7.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 1시간 동안 가온한 후, THF (2 mL + 1 mL 세정) 중 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (925 mg, 2.38 mmol) (예를 들면, 제WO 2004/002957호 또는 제US 2003/216441호 참조)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 팔라듐 촉매, Pd(PPh3)4 (302 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 최종 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물, 수성 KHSO4 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 69.4를 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 385; HPLC: AtRet = 4.54분.
중간체 70.1
Figure 112007047871648-PCT00327
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 70.1은 중간체 70.2 (200 mg, 0.35 mmol) 및 EtI (41.6 μL, 0.53 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 614; HPLC: AtRet = 5.35분.
중간체 70.2
Figure 112007047871648-PCT00328
중간체 37.1의 제조와 유사하게, 중간체 70.2는 중간체 1.2 (237 mg, 0.62 mmol) 및 중간체 70.3 (143 mg, 0.62 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 586; HPLC: AtRet = 4.78분.
중간체 70.3
Figure 112007047871648-PCT00329
중간체 37.2의 제조와 유사하게, 중간체 70.3은 중간체 70.4 (190 mg, 0.75 mmol)를 환원하여 합성하였다. 갈색 오일; ES-MS: M+H = 223; HPLC: AtRet = 2.05분.
중간체 70.4
Figure 112007047871648-PCT00330
THF (10 mL) 중 중간체 38.3 (712 mg, 2.60 mmol) 및 BH3 디메틸술파이드 착체 (493 μL, 5.2 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 70.4를 오렌지색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 253; HPLC: AtRet = 3.79분.
중간체 71.1
Figure 112007047871648-PCT00331
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 71.1은 중간체 41.2 (100 mg, 0.27 mmol)를 축합하여 합성하였다.
Figure 112007047871648-PCT00332
중간체 72.1
Figure 112007047871648-PCT00333
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 72.1은 중간체 72.2 (179 mg, 0.38 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H =712; HPLC: AtRet = 5.43분.
중간체 72.2
Figure 112007047871648-PCT00334
중간체 4.3의 제조와 유사하게, 중간체 72.2는 중간체 72.3 (3.80 g, 7.81 mmol)의 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M-tBu = 416; HPLC: AtRet = 4.32분.
중간체 72.3
Figure 112007047871648-PCT00335
중간체 2.5의 제조와 유사하게, 중간체 72.3은 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (5.59 g, 14.3 mmol) 및 중간체 72.4 (4.97 g, 17.2 mmol)를 축합하여 합성하였다.
Figure 112007047871648-PCT00336
중간체 72.4
Figure 112007047871648-PCT00337
중간체 24.4의 제조와 유사하게, 중간체 72.4는 5-[(2-브로모페녹시)메틸]-1,3-디메톡시벤젠 (5.56 g, 17.2 mmol)을 보론산으로 변형시켜 합성하였다 (예를 들면, 제WO 9806691호 참조).
Figure 112007047871648-PCT00338
중간체 73.1
Figure 112007047871648-PCT00339
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 73.1은 중간체 72.2 (213 mg, 0.45 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 629; HPLC: AtRet = 5.52분.
중간체 74.1
Figure 112007047871648-PCT00340
중간체 45.1의 제조와 유사하게, 중간체 74.1은 중간체 45.2 (166 mg, 0.28 mmol)를 아실화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H =671; HPLC: AtRet = 4.92분.
실시예 75
Figure 112007047871648-PCT00341
중간체 75.1 (144 mg, 0.27 mmol)을 디옥산 중 4 N HCl (2 mL)로 처리하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 농축시켜 실시예 75의 화합물을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 439; HPLC: AtRet = 3.70분. 실시예 75의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 수가지 분석 시스템 중 키랄 칼럼 기술에 의해 분리한 실시예 8의 활성 거울상이성질체와 동일한 억제 활성을 나타내었다.
중간체 75.1
Figure 112007047871648-PCT00342
THF (1.5 mL) 중 중간체 75.2 (165 mg, 0.39 mmol) 및 2,3-디메틸벤질 브로마이드 (117 mg, 0.59 mmol)의 용액에 NaHMDS (THF 중 1.0 M, 0.59 mL, 0.59 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, H2O를 첨가하였다. 혼합물을 Et2O로 추출하고, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시키고 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 75.1을 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 539; HPLC: AtRet = 5.72분.
중간체 75.2
Figure 112007047871648-PCT00343
DMF (2 mL) 중 중간체 75.3 (357 mg, 0.53 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.073 mL, 1.05 mmol)의 용액에 EDC (203 mg, 1.05 mmol) 및 HOAt (93 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 Et2O로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시키고 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 75.2를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 421; HPLC: AtRet = 4.32분.
중간체 75.3
Figure 112007047871648-PCT00344
중간체 1.2 (5.54 g, 14.5 mmol) 및 신코니딘 (4.06 g, 13.8 mmol)을 MeOH (50 mL)에 용해하였다. 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성 잔류물을 Et2O (250 mL)에 용해시키고 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 생성 백색 결정을 여과하여 수집하고, Et2O로 세척하였다. 상기와 동일한 절차로 3 또는 4회 재결정화하여 부분입체이성질체적 순수한 염인 중간체 75.3을 백색 고체 (94％ ee)로 얻었다; ES-MS: M+H = 382; HPLC: AtRet = 4.28분.
거울상이성질체적 과량은 키랄 칼럼 HPLC로 측정하였고, 절대 배열은 X-선 구조 분석으로 확인하였다.
중간체 76.1
Figure 112007047871648-PCT00345
THF (3 mL) 중 중간체 76.2 (168 mg, 0.27 mmol)의 용액에 THF 중 NHMDS의 1 M 용액 (410 μL, 0.41 mmol)을 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, EtI (33 μL, 0.41 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 21시간 동안 교반하였다. H2O를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 76.1을 백색 분말로 얻었다; ES-MS: M+H = 642; HPLC: AtRet = 5.14분.
중간체 76.2
Figure 112007047871648-PCT00346
DMF (1 mL) 중 중간체 76.3 (220 mg, 0.88 mmol) 및 중간체 1.2 (300 mg, 0.80 mmol)의 용액에 EDCI-HCl (184 mg, 0.96 mmol) 및 HOAt (131 mg, 0.96 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 0℃ 및 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시켜 중간체 76.2를 백색 분말로 얻었다; ES-MS: M+H = 614; HPLC: AtRet = 4.85분.
중간체 76.3
Figure 112007047871648-PCT00347
EtOH (5 mL) 중 중간체 76.4 (480 mg, 1.70 mmol)의 용액에 Fe (475 mg, 8.5 mmol) 및 5 N HCl 용액 (3 mL, 15 mmol)을 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 7시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 5 N NaOH 용액으로 중화하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 76.3을 황색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 251; HPLC: AtRet = 2.20분
중간체 76.4
Figure 112007047871648-PCT00348
공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 제432893호 참조)과 유사하게, 중간체 76.4는 6-니트로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (582 mg, 3.00 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 4-메톡시-프로필 에스테르 (1.16 g, 4.50 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 황색 고체; ES-MS: M+H = 281; HPLC: AtRet = 3.47분.
중간체 77.1
Figure 112007047871648-PCT00349
THF 중 중간체 26.2 및 중간체 77.2의 용액에 DEAD 및 PPh3을 실온에서 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 77.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 644; HPLC: AtRet = 4.91분.
중간체 77.2
Figure 112007047871648-PCT00350
THF (40 mL) 중 2-(2-히드록시에톡시)-4-피리딘카복실산 (1.7 g, 8.62 mmol)의 용액에 Et3N (0.99 mL, 10.34 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (1.44 mL, 10.34 mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 생성 침전물을 침전물을 여과 제거하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (20 mL)에 용해시키고, 이어서 NaBH4 (424 mg, 11.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O 및 1 N 수성 HCl으로 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 희석하고 AcOEt로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 77.2를 얻었다; M+H = 184; HPLC: AtRet = 1.72분.
중간체 78.1
중간체 79.1
이들 (키랄 이성질체)은 실시예 47과 동일한 화학 구조를 가졌다.
효소 분석 결과에 따라, 78은 유토머이고, 79는 디스토머일 것이다 (X-선으로 확인하지 않음).
Figure 112007047871648-PCT00351
중간체 80.1
Figure 112007047871648-PCT00352
EtOH (4 mL) 중 중간체 80.2 (140 mg, 0.20 mmol)의 용액에 6 N 수성 NaOH (2 mL)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성 혼합물을 1 N KHSO4 용액으로 산성화시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 80.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 696; HPLC: AtRet = 4.67분.
중간체 80.2
Figure 112007047871648-PCT00353
DMF 중 중간체 42.1 (201 mg, 0.32 mmol) 및 요오도에틸 아세테이트 (0.075 mL, 0.63 mmol)의 용액에 K2CO3 (87 mg, 0.63 mmol)을 첨가하고 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 80.2를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 724; HPLC: AtRet = 4.85분.
중간체 81.1
Figure 112007047871648-PCT00354
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 81.1은 중간체 42.2 (405 mg, 0.58 mmol) 및 4-시아노페닐보론산 (129 mg, 0.88 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 647; HPLC: AtRet = 5.32분.
중간체 82.1
Figure 112007047871648-PCT00355
DCM (3 mL) 중 중간체 75.3 (196 mg, 0.51 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N-2-트리메틸프로판아민 (102 μL, 0.77 mmol)을 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 감압 하에 농축시켜 산 클로라이드를 얻었다. DCM (3 mL) 중 산 클로라이드의 용액에 Et3N (170 mL, 1.2 mmol) 및 중간체 82.2 (169 mg, 0.56 mmol)를 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시키고 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 82.1을 얻었다; ES-MS: M+H = 628; HPLC: AtRet = 5.09분.　
중간체 82.2
Figure 112007047871648-PCT00356
중간체 82.3 (1.08 g, 2.96 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4 N HCl 용액으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 중간체 82.2를 백색 분말로 얻었다; ES-MS: M+H = 265; HPLC: AtRet = 2.05분.
중간체 82.3
Figure 112007047871648-PCT00357
THF (20 mL) 중 중간체 82.4 (1.59 g, 4.72 mmol)의 용액에 NaH (208 mg, 5.19 mmol)을 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 50℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, EtI (411 μL, 5.19 mmol)를 혼합물에 첨가하고 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 82.3을 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 309; HPLC: AtRet = 4.03분
중간체 82.4
Figure 112007047871648-PCT00358
THF (20 mL) 중 중간체 38.2 (1.36 g, 5.74 mmol), Boc2O (2.9 g, 12.6 mmol), 및 Et3N (1.92 mL, 7.8 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 82.4를 무색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 337; HPLC: AtRet = 3.67분.
중간체 83.1
Figure 112007047871648-PCT00359
중간체 82.3의 제조와 유사하게, 중간체 83.1은 중간체 83.2 (303 mg, 0.53 mmol) 및 EtI (63 μL, 0.8 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 596; HPLC: AtRet = 5.60분.
중간체 83.2
Figure 112007047871648-PCT00360
EtOH (5 mL) 중 중간체 83.3 (163 mg, 0.80 mmol), 중간체 1.2 (254 mg, 0.67 mmol) 및 DMT-MM (240 mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 N2 하에 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 83.2를 황색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 568; HPLC: AtRet = 5.09분.
중간체 83.3
Figure 112007047871648-PCT00361
중간체 76.3의 제조와 유사하게, 중간체 83.3은 중간체 83.4 (1.2 g, 5.00 mmol)를 환원하여 합성하였다. 적색 오일; ES-MS: M+H = 205; HPLC: AtRet = 2.23분
중간체 83.4
Figure 112007047871648-PCT00362
공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 제432893호 참조)과 유사하게, 중간체 83.3은 6-니트로인돌 (810 mg, 5.00 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (1.34 g, 5.50 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 235; HPLC: AtRet = 4.14분.
중간체 84.1
Figure 112007047871648-PCT00363
중간체 77.2의 제조와 유사하게, 중간체 84.1은 중간체 26.2 (150 mg, 0.314 mmol) 및 (테트라히드로-푸란-2-일)-메탄올 (48.1 mg, 0.471 mmol)을 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M = 563; HPLC: AtRet = 5.20분.
중간체 85.1
Figure 112007047871648-PCT00364
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 85.1은 중간체 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) 및 중간체 85.2 (136 mg, 0.67 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 567; HPLC: AtRet = 5.70분.
중간체 85.2
Figure 112007047871648-PCT00365
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 85.2는 벤조티오펜-3-카브알데히드 (1.00 g, 6.20 mmol) 및 시클로프로필아민 (530 mg, 9.30 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 204; HPLC: AtRet = 2.32분.
중간체 86.1
Figure 112007047871648-PCT00366
EtOH (1.5 mL) 및 THF (1.5 mL) 중 중간체 86.2 (241 mg, 0.35 mmol)의 용액에 5 N NaOH 수용액 (1.5 mL)을 첨가하였다. 75℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 N KHSO4 용액으로 산성화시켰다. 생성 혼합물을 AcOEt로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 중간체 86.1을 조 생성물로 얻었다; ES-MS: M+H = 666; HPLC: AtRet = 4.74분.
중간체 86.2
Figure 112007047871648-PCT00367
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 86.2는 중간체 42.2 (396 mg, 0.57 mmol) 및 4-메톡시카보닐페닐보론산 (154 mg, 0.86 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 680; HPLC: AtRet = 5.50분.
중간체 87.1
Figure 112007047871648-PCT00368
EtOH (3.0 mL) 및 THF (1.5 mL) 중 중간체 87.2 (370 mg, 0.35 mmol)의 용액에 5 N NaOH 수용액 (1.5 mL)을 첨가하였다. 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 N KHSO4 용액으로 산성화시켰다. 생성 혼합물을 AcOEt로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 중간체 87.1을 조 생성물로 얻었다; ES-MS: M+H = 666; HPLC: AtRet = 4.77분.
중간체 87.2
Figure 112007047871648-PCT00369
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 87.2는 중간체 42.2 (400 mg, 0.58 mmol) 및 3-메톡시카보닐페닐보론산 (156 mg, 0.87 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 680; HPLC: AtRet = 5.52분.
중간체 88.1
Figure 112007047871648-PCT00370
중간체 80.1의 제조와 유사하게, 중간체 88.1은 중간체 88.2 (740 mg, 1.02 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 696; HPLC: AtRet = 4.72분.
중간체 88.2
Figure 112007047871648-PCT00371
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 88.2는 중간체 88.3 및 요오도에틸 아세테이트를 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 724; HPLC: AtRet = 5.42분.
중간체 88.3
Figure 112007047871648-PCT00372
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 88.3은 중간체 42.2 (841 mg, 1.21 mmol) 및 3-히드록시페닐보론산 (251 mg, 1.82 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 638; HPLC: AtRet = 4.90분.
중간체 89.1
Figure 112007047871648-PCT00373
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 89.1은 중간체 42.2 (412 mg, 0.59 mmol) 및 3-시아노페닐보론산 (131 mg, 0.89 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 647; HPLC: AtRet = 5.34분.
중간체 90.1
Figure 112007047871648-PCT00374
DMF (2 mL) 중 중간체 88.1 (256 mg, 0.37 mmol) 및 에틸아민 (0.28 mL, 0.55 mmol, THF 중 2 M)의 용액에 EDCI (85 mg, 0.44 mmol) 및 HOAt (10 mg, 0.074 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 H2O로 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 Et2O로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (N2SO4)시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 중간체 90.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 723; HPLC: AtRet = 4.95분.
중간체 91.1
Figure 112007047871648-PCT00375
톨루엔 (1 mL) 중 중간체 81.1 (142 mg, 0.22 mmol)의 용액에 NaN3 (43 mg, 0.66 mmol) 및 트리에틸암모늄 클로라이드 (90 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 120℃에서 4일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 N KHSO4 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 91.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 690; HPLC: AtRet = 4.65분.
중간체 92.1
Figure 112007047871648-PCT00376
중간체 90.1의 제조와 유사하게, 중간체 92.1은 중간체 87.1 (229 mg, 0.34 mmol) 및 에틸아민 (0.28 mL, 0.56 mmol, THF 중 2 M)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 693; HPLC: AtRet = 4.92분.
중간체 93.1
Figure 112007047871648-PCT00377
중간체 76.1의 제조와 유사하게, 중간체 93.1은 중간체 93.2 (109 mg, 0.16 mmol) 및 EtI (19 μL, 0.24 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 718; HPLC: AtRet = 5.02분.
중간체 93.2
Figure 112007047871648-PCT00378
중간체 83.2의 제조와 유사하게, 중간체 93.2는 중간체 38.2 (71 mg, 0.3 mmol) 및 중간체 13.3 (141 mg, 0.3 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 690; HPLC: AtRet = 4.75분.
중간체 94.1
Figure 112007047871648-PCT00379
중간체 76.1의 제조와 유사하게, 중간체 94.1은 중간체 94.2 (114 mg, 0.16 mmol) 및 EtI (20 μL, 0.25 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 718; HPLC: AtRet = 5.03분.
중간체 94.2
Figure 112007047871648-PCT00380
중간체 83.2의 제조와 유사하게, 중간체 94.2는 중간체 38.2 (71 mg, 0.3 mmol) 및 중간체 23.2 (141 mg, 0.3 mmol)를 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 690; HPLC: AtRet = 4.74분.
중간체 95.1
Figure 112007047871648-PCT00381
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 95.1은 중간체 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) 및 시클로프로필(1-메틸-1H-인돌-3-일-메틸)아민 (136 mg, 0.67 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 564; HPLC: AtRet = 5.50분.
중간체 96.1
Figure 112007047871648-PCT00382
중간체 90.1의 제조와 유사하게, 중간체 96.1은 중간체 86.1 (111 mg, 0.17 mmol) 및 에틸아민 (0.13 mL, 0.26 mmol, THF 중 2 M)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 693; HPLC: AtRet = 4.85분.
중간체 97.1
Figure 112007047871648-PCT00383
중간체 91.1의 제조와 유사하게, 중간체 97.1은 중간체 89.1 (200 mg, 0.31 mmol) 및 NaN3 (60 mg, 0.92 mmol)을 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 690; HPLC: AtRet = 4.82분.
중간체 98.1
Figure 112007047871648-PCT00384
중간체 90.1의 제조와 유사하게, 중간체 98.1은 중간체 80.1 (200 mg, 0.29 mmol) 및 에틸아민 (0.20 mL, 0.4 mmol, THF 중 2 M)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 723; HPLC: AtRet = 4.90분.
중간체 99.1
Figure 112007047871648-PCT00385
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 99.1은 중간체 99.2 (78 mg, 0.21 mmol) 및 중간체 46.2 (64 mg, 0.23 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 631; HPLC: AtRet = 5.52분.
중간체 99.2
Figure 112007047871648-PCT00386
중간체 4.2의 제조와 유사하게, 중간체 99.2는 중간체 99.3 (619 mg, 1.60 mmol)을 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 373; HPLC: AtRet = 3.90분.
중간체 99.3
Figure 112007047871648-PCT00387
중간체 4.3의 제조와 유사하게, 중간체 99.3은 중간체 99.4 (835 mg, 2.17 mmol)를 1,4-환원 및 에피머화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 387; HPLC: AtRet = 4.53분.
중간체 99.4
Figure 112007047871648-PCT00388
중간체 69.4의 제조와 유사하게, 중간체 99.4는 5-페닐옥사졸 (421 mg, 2.90 mmol) (예를 들면, 문헌 [J. Org. Chem. 1990, 55, 929] 참조) 및 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (1.1 g, 2.83 mmol) (예를 들면, 제WO 2004/002957호 또는 제US 2003/216441호 참조)를 크로스 커플링하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 385; HPLC: AtRet = 4.67분.
중간체 100.1
Figure 112007047871648-PCT00389
중간체 77.1의 제조와 유사하게, 중간체 100.1은 중간체 42.1 (220 mg, 0.34 mmol) 및 중간체 100.2 (0.107 mL, 0.68 mmol)를 미쯔노부 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M = 599; HPLC: AtRet = 4.00분.
중간체 100.2
Figure 112007047871648-PCT00390
THF (10 mL) 중 6-(메틸아미노)-3-피리딘카복실산 (1.13 g, 7.42 mmol)의 용액에 LAH (423 mg, 11.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 50℃에서 20시간 동안 교반한 후, Na2SO4ㆍ10H2O를 0℃에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 100.2를 얻었다; ES-MS: M = 139; HPLC: AtRet = 1.69분.
중간체 101.1
Figure 112007047871648-PCT00391
중간체 99.1의 제조와 유사하게, 중간체 101.1은 중간체 1.2 (300 mg, 0.44 mmol) 및 중간체 101.2 (121 mg, 0.44 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 640; HPLC: AtRet = 5.02분.
중간체 101.2
Figure 112007047871648-PCT00392
0℃에서, KI (0.50 g, 3.01 mmol)를 첨가한 후, DMF (70 ml) 중 중간체 101.3 (2.79 g, 13.7 mmol) 및 1-메톡시-3-(p-톨루엔술포닐옥시)프로판 (4.10 g, 16.8 mmol)의 용액을 60％ NaH (0.67 g, 16.8 mmol)로 5분에 걸쳐 처리하고, 10분 동안 교반하고, 60℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하고, H2O (500 ml)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 50 ml) 및 Et2O (3 x 50 ml)로 추출한 후, 합한 유기층을 H2O (80 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 증발시켰다. SiO2 플래쉬 크로마토그래피 (120 g, CH2Cl2/EtOAc 1:1)하여 중간체 101.2 (2.81 g, 74％)를 오렌지색 오일로 얻었다.
중간체 101.3
Figure 112007047871648-PCT00393
실온에서, 중간체 101.4 (41.6 g, 0.16 mol)의 에탄올 용액 (830 ml)을 6 N HCl (78 ml, HCl 47 mol) 및 Fe 분말 (26.4 g, 0.47 mol)로 처리하고, 70℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 케이크를 EtOH로 몇 차례 세척하였다. 합한 여과물을 냉각하고, 실온에서 30분 동안 방치하여 침전물을 생성시켰다. 생성 고체는 여과한 후, EtOH 및 Et2O로 순차적으로 세척하여 수집하였으며, 이와 같이 하여 중간체 101.3 (22.2 g, 70％)을 황색 고체로 얻었다.
중간체 101.4
Figure 112007047871648-PCT00394
0℃에서, THF (600 ml) 중 NaBH4 (15.1 g, 0.40 mol)의 현탁물에 BF3ㆍEt2O (51 ml, 0.40 mol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF (600 ml) 중 중간체 101.5 (78.9 g, 0.27 mol)의 용액을 40분에 걸쳐 적가하였으며, 이 때 내부 온도는 빙수조로 냉각시켜 5℃ 이하로 유지하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 얼음물 (1500 ml)을 서서히 붓고, EtOAc (3 x 500 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (350 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 증발시켰다. SiO2 플래쉬 크로마토그래피 (2000 g, 헥산/EtOAc 1:1)하여 중간체 101.4 (41.6 g, 60％)를 황색 결정으로 얻었다.
중간체 101.5
Figure 112007047871648-PCT00395
실온에서, CH3CN (670 ml) 중 중간체 101.6 (55.8 g, 0.28 mol)의 용액을 K2CO3 (58.3 g, 0.42 mol) 및 메틸 브로모아세테이트 (35 ml, 0.37 mol)로 처리하고, 19시간 동안 교반하고, 추가로 K2CO3 (30.2 g, 0.22 mol) 및 메틸 브로모아세테이트 (35 ml, 0.37 mol)로 처리하였다. 실온에서 9시간 동안 추가 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc (1000 ml)로 희석하고, H2O (500 ml)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 200 ml)로 추출한 후, 합한 유기층을 염수 (250 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. SiO2 플래쉬 크로마토그래피 (2000 g, 헥산/EtOAc 1:1)하여 중간체 101.5 (74.2 g, 100％)를 오렌지색 오일로 얻었다.
중간체 101.6
Figure 112007047871648-PCT00396
실온에서, 4-아미노-2-니트로페놀 (39.7 g, 0.26 mol)의 메탄올 용액 (320 ml)을 AcOH (80 ml) 및 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸-실란 (57 ml, 0.28 mol)으로 처리하고, 75℃에서 3시간 동안 교반하고, 증발시켰다. AcOH의 냄새가 사라질 때까지 PhMe와 몇 차례 공증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc (2000 ml)에 용해시키고, 용액을 K2CO3의 10％ 수용액 (600 ml)으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 600 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (300 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발하여 중간체 101.6 (55.8 g, 97％)을 암적색 결정으로 얻었다.
중간체 102.1
Figure 112007047871648-PCT00397
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 102.1은 중간체 102.2 (310 mg, 0.42 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 714; HPLC: AtRet = 4.37분.
중간체 102.2
Figure 112007047871648-PCT00398
중간체 80.3의 제조와 유사하게, 중간체 102.2는 중간체 102.3 (300 mg, 0.46 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 742; HPLC: AtRet = 5.01분.
중간체 102.3
Figure 112007047871648-PCT00399
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 102.3은 중간체 46.2 (600 mg, 2.26 mmol) 및 중간체 58.2 (600 mg, 1.51 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 656; HPLC: AtRet = 4.55분.
중간체 103.1
Figure 112007047871648-PCT00400
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 103.1은 중간체 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) 및 중간체 103.2 (292 mg, 1.04 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 656; HPLC: AtRet = 5.77분.
중간체 103.2
Figure 112007047871648-PCT00401
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 103.2는 중간체 103.3 (1.00 g, 4.00 mmol) 및 시클로프로필아민 (342 mg, 6.00 mmol)을 축합하여 합성하였으며, 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 103.3
Figure 112007047871648-PCT00402
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 103.3은 5-클로로-1H-인돌-3-카브알데히드 (1.00 g, 5.50 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (1.70 g, 7.20 mmol)를 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 252; HPLC: AtRet = 3.63분.
중간체 104.1
Figure 112007047871648-PCT00403
THF 중 중간체 42.1 (217 mg, 0.34 mmol), 피페라진 에탄올 (74 mg, 0.51 mmol) 및 PPh3 (178 mg, 0.68 mmol)의 용액에 DEAD (0.27 mL, 0.68 mmol, 40％ 톨루엔 용액)를 첨가하였다. 60℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 104.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+ = 764; HPLC: AtRet = 3.52분.
중간체 105.1
Figure 112007047871648-PCT00404
중간체 90.1의 제조와 유사하게, 중간체 105.1은 중간체 80.1 (201 mg, 0.29 mmol) 및 아미노에탄올 (0.035 mL, 0.58 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 739; HPLC: AtRet = 4.28분.
중간체 106.1
Figure 112007047871648-PCT00405
디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 106.2 (200 mg, 0.45 mmol) 및 1-클로로-N,N-2-트리메틸-1-프로페닐아민 (65 μL, 0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 동안 교반한 후, 중간체 82.2 (130.7 mg, 0.49 mmol) 및 피리딘 (98 μL, 1.2 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온에서 H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 0.5 N HCl, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)하여 중간체 106.1을 백색 고체로 얻었다; ES-MS: M+H =688 ; HPLC: AtRet =4.95분.
중간체 106.2
Figure 112007047871648-PCT00406
중간체 4.2의 제조와 유사하게, 중간체 106.2는 중간체 48.3 (197 mg, 0.48 mmol)을 가수분해하여 합성하였다.
중간체 107.1
Figure 112007047871648-PCT00407
중간체 77.1의 제조와 유사하게, 중간체 107.1은 중간체 107.2 (300 mg, 0.52 mmol) 및 2-(디메틸아미노)-4-피리딘메탄올 (118 mg, 0.78 mmol)을 미쯔노부 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+1 = 714; HPLC: AtRet = 3.85분.
중간체 107.2
Figure 112007047871648-PCT00408
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 107.2는 중간체 26.3 (2.92 g, 9.09 mmol) 및 중간체 46.2 (3.0 g, 10.9 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 580; HPLC: AtRet = 4.82분.
중간체 108
Figure 112007047871648-PCT00409
MeOH (2 mL) - THF (1 mL) 중 중간체 108.1 (165 mg, 0.24 mmol)의 용액에 2 N 수성 NaOH (1 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르로 세척하였다. 수성층을 수성 KHSO4로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (2 mL) 중에서 TMSOTf (0.070 mL, 0.39 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.090 mL, 0.77 mmol)으로 0℃에서 2시간 동안 처리하였다. 반응물에 포화 수성 NaHCO3 및 MeOH를 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 RP-HPLC로 정제하여 중간체 108을 연한 보라색 고체로 얻었다.
중간체 108.1
Figure 112007047871648-PCT00410
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 108.1은 중간체 42.2 (178 mg, 0.26 mmol) 및 중간체 108.2 (83 mg, 0.31 mmol)를 크로스 커플링하여 합성하였다. 담황색 오일; ES-MS: M+H = 686; HPLC: AtRet = 5.34분.
중간체 108.2
Figure 112007047871648-PCT00411
DMSO (25 mL) 중 메틸 4-브로모-2-티오펜카복실레이트 (1.8 g, 8.14 mmol) (예를 들면, 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 491] 참조), 비스(피나콜레이트)디보론 (2.3 g, 9.06 mmol), KOAc (2.4 g, 24.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (250 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 교반하였다. 9시간 동안 교반한 후, 반을물에 H2O을 첨가하여 켄칭시키고, 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 중간체 108.2를 백색 고체로 얻었다; ES-MS: M+H = 269; HPLC: AtRet = 4.25분.
중간체 109.1
Figure 112007047871648-PCT00412
MeOH (5 mL) 중 중간체 109.2 (112.4　mg, 0.17mmol) 및 K2CO3 (72.1 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 H2O을 첨가하고, 반응 혼합물을 1,2-디클로로에탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시켜 중간체 109.1을 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 470; HPLC: AtRet = 3.15분.
중간체 109.2
Figure 112007047871648-PCT00413
DMF (5 mL) 및 Et3N (1 mL) 중 중간체 42.2 (204.6 mg, 0.30 mmol), (트리메틸실릴)아세틸렌 (62 μL, 0.44 mmol), TBAI (326.9 mg, 0.89 mmol), PdCl2(PPh3)2 (20.7 mg, 0.03 mmol) 및 CuI (16.8 mg, 0.089 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 3.5시간 동안 교반한 후, 실온에서 H2O을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)하여 중간체 109.2를 백색 고체로 얻었다; ES-MS: M+H = 642; HPLC: AtRet = 6.02분.
중간체 110.1
Figure 112007047871648-PCT00414
EtOH (2.0 mL) 및 H2O (2.0 mL) 중 중간체 110.2 (90 mg, 0.13 mmol)의 용액에 2 N NaOH 수용액 (1.0 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 N KHSO4 용액으로 산성화시켰다. 생성 혼합물을 AcOEt로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 중간체 110.1을 얻었다; ES-MS: M+H = 644; HPLC: AtRet = 4.20분.
중간체 110.2
Figure 112007047871648-PCT00415
THF (5.0 mL) 중 중간체 110.3 (300 mg, 0.76 mmol)의 용액에 Et3N (0.40 mL, 2.27 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.16 mL, 1.65 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, 생성 침전물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 THF-DMF (1 ml)에 용해시키고, 중간체 82.2 (502 mg, 1.9 mmol) 및 피리딘 (0.32 mL, 3.03 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O로 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 110.2를 얻었다; M+H = 716; HPLC: AtRet = 4.99분.
중간체 110.3
Figure 112007047871648-PCT00416
중간체 4.2/4.3의 제조와 유사하게, 중간체 110.3은 중간체 110.4 (9.56 g, 23.4 mmol)를 수소화, 에피머화 및 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M-tBu = 342; HPLC: AtRet = 3.94분.
중간체 110.4
Figure 112007047871648-PCT00417
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 110.4는 중간체 2.5 (10.0 g, 25.3 mmol)를 축합하여 합성하였다; ES-MS: M-tBu = 354; HPLC: AtRet = 4.38분.
중간체 111.1
Figure 112007047871648-PCT00418
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 111.1은 중간체 111.2 (160 mg, 0.42 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 697; HPLC: AtRet = 4.52분.
중간체 111.2
Figure 112007047871648-PCT00419
중간체 42.1의 제조와 유사하게, 중간체 111.2는 중간체 42.2 (300 mg, 0.43 mmol) 및 중간체 111.3 (190 mg, 0.65 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 711; HPLC: AtRet = 5.11분.
중간체 111.3
Figure 112007047871648-PCT00420
DMSO (20.0 mL) 중 (5-브로모-피리딘-2-일옥시)-아세트산 메틸 (1.0 g, 4.08 mmol) 에스테르 (예를 들면, 제WO 2005/016870호 참조)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (1.55 g, 6.12 mmol), PdCl2(dppf) (0.38 g, 0.41 mmol) 및 KOAc (1.23 g, 12.54 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 111.3을 오일로 얻었다. ES-MS: M-82 = 212; HPLC: AtRet = 1.93분, 보론산.
중간체 112.1
Figure 112007047871648-PCT00421
중간체 80.1의 제조와 유사하게, 중간체 112.1은 중간체 112.2 (120 mg, 0.17 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 702; HPLC: AtRet = 4.10분.
중간체 112.2
Figure 112007047871648-PCT00422
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 112.2는 중간체 110.1 (145 mg, 0.23 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 742; HPLC: AtRet = 5.01분.
중간체 113.1
Figure 112007047871648-PCT00423
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 113.1은 중간체 42.2 (300 mg, 0.43 mmol) 및 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드 (170 mg, 0.65 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 715; HPLC: AtRet = 4.71분.
중간체 114.1
Figure 112007047871648-PCT00424
중간체 106.1의 제조와 유사하게, 중간체 114.1은 중간체 13.3 (200 mg, 0.42 mmol) 및 중간체 101.2 (116 mg, 0.42 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 730; HPLC: AtRet = 4.90분.
중간체 115.1
Figure 112007047871648-PCT00425
중간체 109.2의 제조와 유사하게, 중간체 115.1은 중간체 42.2 (222 mg, 0.32 mmol) 및 페닐 아세틸렌 (52.7 μL, 0.48 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 646; HPLC: AtRet = 5.84분.
중간체 116.1
Figure 112007047871648-PCT00426
중간체 109.2의 제조와 유사하게, 중간체 116.1은 중간체 42.2 (221.0 mg, 0.31 mmol) 및 4-펜틴-1-올 (38 μL, 0.42 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 628; HPLC: AtRet = 4.67분.
중간체 117.1
Figure 112007047871648-PCT00427
중간체 109.2의 제조와 유사하게, 중간체 117.1은 중간체 42.2 (200.0 mg, 0.28 mmol) 및 펜트-4-인산 메틸 에스테르 (31.3 mg, 0.28 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 656; HPLC: AtRet = 5.18분.
중간체 118.1
Figure 112007047871648-PCT00428
중간체 42.1의 제조와 유사하게, 중간체 118.1은 중간체 42.2 (400 mg, 0.58 mmol) 및 [4-(E-2-카복시비닐)페닐]보론산 (166 mg, 0.87 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 692; HPLC: AtRet = 4.78분.
중간체 119.1
Figure 112007047871648-PCT00429
중간체 42.1의 제조와 유사하게, 중간체 119.1은 중간체 42.2 (300 mg, 0.43 mmol) 및 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트아미드 (170 mg, 0.65 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 679; HPLC: AtRet = 4.61분.
중간체 120.1
Figure 112007047871648-PCT00430
중간체 82.1의 제조와 유사하게, 중간체 120.1은 중간체 1.2 (222 mg, 0.58 mmol) 및 중간체 120.2 (155 mg, 0.53 mmol)를 축합하여 합성하였다. 황색 분말; ES-MS: M+H = 656; HPLC: AtRet = 5.17분.
중간체 120.2
Figure 112007047871648-PCT00431
중간체 120.2는 공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 제432893호 참조)과 유사하게 하여 제조한 중간체 120.3 (228 mg, 1.0 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 오렌지색 고체; ES-MS: M+H = 293; HPLC: AtRet = 3.70분.
중간체 120.3
Figure 112007047871648-PCT00432
중간체 76.3의 제조와 유사하게, 중간체 120.3은 중간체 120.4 (143 g, 0.5 mmol)를 환원하여 합성하였다. 갈색 고체; ES-MS: M+H = 221; HPLC: AtRet = 2.87분.
중간체 120.4
Figure 112007047871648-PCT00433
DMF (10 mL) 중 중간체 120.5 (4.73 g, 2.4 mmol), 메틸티오글리콜레이트 (237 μL, 2.65 mmol), 및 NaH (115 mg, 2.88 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 120.4를 오렌지색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 283; HPLC: AtRet = 3.84분.
중간체 120.5
Figure 112007047871648-PCT00434
중간체 101.4의 제조와 유사하게, 중간체 120.5는 4-플루오로-3-니트로아닐린 (3.25 g, 40.0 mmol)을 시클로프로판화하여 합성하였다. 오렌지색 오일; ES-MS: M+H = 197; HPLC: AtRet = 3.82분.
중간체 122.1
Figure 112007047871648-PCT00435
중간체 76.2의 제조와 유사하게, 중간체 122.1은 중간체 46.2 (143 mg, 0.52 mmol) 및 중간체 48.2 (187 mg, 0.47 mmol)를 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 656; HPLC: AtRet = 5.09분.
중간체 123.1
Figure 112007047871648-PCT00436
중간체 90.1의 제조와 유사하게, 중간체 123.1은 중간체 80.1 (200 mg, 0.29 mmol) 및 NH4Cl (31 mg, 0.58 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 695; HPLC: AtRet = 4.45분.
중간체 124.1
Figure 112007047871648-PCT00437
중간체 104.1의 제조와 유사하게, 중간체 124.1은 중간체 42.1 (220 mg, 0.34 mmol) 및 N-Boc 아미노에탄올 (0.107 mL, 0.68 mmol)을 미쯔노부 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M = 781; HPLC: AtRet = 5.59분.
중간체 125.1
Figure 112007047871648-PCT00438
중간체 77.1의 제조와 유사하게, 중간체 125.1은 중간체 42.3 (208 mg, 0.33 mmol) 및 2-(디메틸아미노)-4-피리딘메탄올 (99 mg, 0.65 mmol)을 미쯔노부 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M = 772; HPLC: AtRet = 4.12분.
중간체 126.1
Figure 112007047871648-PCT00439
중간체 91.1의 제조와 유사하게, 중간체 126.1은 중간체 126.2 (200 mg, 0.28 mmol) 및 NaN3 (55 mg, 0.85 mmol)을 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+1 = 748; HPLC: CtRet = 2.14분.
중간체 126.2
Figure 112007047871648-PCT00440
DMF (3 mL) 중 중간체 42.1 (250 mg, 0.39 mmol), 4-브로모-부티로니트릴 (0.097 mL, 0.98 mmol) 및 K2CO3 (135 mg, 0.98 mmol)을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 126.2를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+1 = 705; HPLC: AtRet = 5.27분.
중간체 127.1
Figure 112007047871648-PCT00441
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 127.1은 중간체 127.2 (150 mg, 0.22 mmol) 및 중간체 127.3 (80 mg, 0.27 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M-Boc = 662; HPLC: AtRet = 5.69분.
중간체 127.2
Figure 112007047871648-PCT00442
DMSO (3.5 mL) 중 중간체 42.2 (500 mg, 0.72 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (366 mg, 1.44 mmol), PdCl2(dppf) (59 mg, 0.07 mmol) 및 KOAc (283 mg, 2.88 mmol)를 80℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 127.2를 얻었다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 672; HPLC: AtRet = 5.67분.
중간체 127.3
Figure 112007047871648-PCT00443
DCM (15 mL) 중 6-브로모-1H-인다졸 (700 mg, 3.55 mmol)의 용액에 Et3N (1.4 mL, 10.7 mmol), BOC2O (0.93 g, 4.26 mmol) 및 DMAP (615 mg, 5.70 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고 DCM로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 중간체 127.3을 오일로 얻었다; ES-MS: M-BOC = 197: AtRet = 4.52분.
중간체 128.1
Figure 112007047871648-PCT00444
중간체 87.1의 제조와 유사하게, 중간체 128.1은 중간체 128.2 (207 mg, 0.28 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+1 = 724; HPLC: AtRet = 4.89분.
중간체 128.2
Figure 112007047871648-PCT00445
DMF 중 중간체 42.1 (257 mg, 0.40 mmol) 및 4-브로모-부티르산 에틸 에스테르 (0.146 mL, 1.00 mmol)의 용액에 K2CO3 (139 mg, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H2O을 첨가하였다. 생성 혼합물을 Et2O로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 128.2를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+1 = 752; HPLC: AtRet = 5.70분.
중간체 129.1
Figure 112007047871648-PCT00446
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 129.1은 중간체 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) 및 중간체 129.2 (211 mg, 0.78 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 635; HPLC: AtRet = 4.57분.
중간체 129.2
Figure 112007047871648-PCT00447
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 129.2는 중간체 129.3 (700 mg, 3.00 mmol) 및 시클로프로필아민 (260 mg, 4.50 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 272; HPLC: AtRet = 2.02분.
중간체 129.3
Figure 112007047871648-PCT00448
THF (6 mL) 중 중간체 129.4 (1.02 g, 5.20 mmol), Et3N (675 mg, 6.20 mmol), 에틸 클로로포르메이트 (615 mg, 5.70 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 28％ NH3 수용액 (1.5 mL, 26 mmol)을 첨가하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 중간체 129.3을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 231: AtRet = 2.27분.
중간체 129.4
Figure 112007047871648-PCT00449
중간체 129.5 (2.70 g, 11.0 mmol)의 혼합물을 THF/MeOH/H2O (1:1:1, 48 mL) 중 LiOH로 실온에서 4.0시간 동안 가수분해시켰다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. H2O 층을 1 M HCl로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 중간체 129.4를 녹색 고체로 얻었다; ES-MS: M+H = 232: AtRet = 2.60분.
중간체 129.5
Figure 112007047871648-PCT00450
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 129.5는 인돌-3-카브알데히드 (2.00 g, 13.7 mmol) 및 4-클로로부티르산 메틸에스테르 (2.20 g, 16.6 mmol)를 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 246; HPLC: AtRet = 3.12분
중간체 130.1
Figure 112007047871648-PCT00451
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 130.1은 중간체 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) 및 중간체 130.2 (255 mg, 0.78 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 692; HPLC: AtRet = 5.92분.
중간체 130.2
Figure 112007047871648-PCT00452
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 130.2는 중간체 130.3 (4.20 g, 14.6 mmol) 및 시클로프로필아민 (1.20 g, 20.6 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 329; HPLC: AtRet = 2.79분.
중간체 130.3
Figure 112007047871648-PCT00453
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 130.3은 인돌-3-카브알데히드 (2.00 g, 13.7 mmol) 및 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로 피란 (3.6 g, 16.4 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 288; HPLC: AtRet = 3.65분
중간체 131.1
Figure 112007047871648-PCT00454
톨루엔 (10 mL) 중 중간체 127.2 (118.2 mg, 0.18 mmol), 3-클로로-6-메톡시-피리다진 (96.8 mg, 0.64 mmol), 1 N 수성 Na2CO3 (1.34 mL, 1.34 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (51.4 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 115℃에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 실온에서 H2O를 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 (헥산/에틸 아세테이트) 중간체 131.1을 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 654 ; HPLC: AtRet = 4.60분.
중간체 132.1
Figure 112007047871648-PCT00455
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 132.1은 중간체 42.2 (254 mg, 0.37 mmol) 및 3,4-메틸렌디옥시페닐보론산 (67 mg, 0.40 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 666; HPLC: AtRet = 5.40분.
중간체 133.1
Figure 112007047871648-PCT00456
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 133.1은 중간체 117.1을 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 642 ; HPLC: AtRet = 4.57분.
중간체 134.1
Figure 112007047871648-PCT00457
EtOH-포화 NH4Cl(수성) (7 mL) 중 중간체 134.2 (450 mg, 0.68 mmol) 및 Zn 분말 (221 mg, 3.38 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 134.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 637; HPLC: AtRet = 3.67분.
중간체 134.2
Figure 112007047871648-PCT00458
중간체 42.1의 제조와 유사하게, 중간체 134.2는 중간체 42.2 (1.0 g, 1.44 mmol) 및 4-니트로페닐보론산, 피나콜 에스테르 (539 mg, 2.16 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 적색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 667; HPLC: AtRet = 5.45분.
중간체 135.1
Figure 112007047871648-PCT00459
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 135.1은 중간체 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) 및 중간체 135.2 (266 mg, 0.78 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H-THP = 622; HPLC: AtRet = 5.92분.
중간체 135.2
Figure 112007047871648-PCT00460
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 135.2는 중간체 135.3 (4.10 g, 13.6 mmol) 및 시클로프로필아민 (1.20 g, 20.6 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 343; HPLC: AtRet = 2.87분.
중간체 135.3
Figure 112007047871648-PCT00461
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 135.3은 인돌-3-카브알데히드 (2.00 g, 13.7 mmol) 및 2-(4-클로로부톡시)테트라히드로피란 (3.1 g, 16.4 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 302; HPLC: AtRet = 3.79분
중간체 136.1
Figure 112007047871648-PCT00462
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 중간체 99.2 (205 mg, 0.55 mmol) 및 1-클로로-N,N-2-트리메틸-1-프로페닐아민 (109 μL, 0.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 동안 교반한 후, 중간체 82.2 (182 mg, 0.61 mmol) 및 피리딘 (111 μL, 1.38 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 6시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온에서 H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 (헥산/에틸 아세테이트) 중간체 136.1을 연한 황색 고체로 얻었다; ES-MS: M+H = 619; HPLC: tRet = 4.68분.
중간체 137.1
Figure 112007047871648-PCT00463
중간체 42.1의 제조와 유사하게, 중간체 137.1은 중간체 42.2 (200 mg, 0.29 mmol) 및 중간체 137.2 (116 mg, 0.43 mmol)를 커플링하여 오일로 합성하였다; ES-MS: M+H = 767; HPLC: AtRet = 4.02분.
중간체 137.2
Figure 112007047871648-PCT00464
MeOH (10 mL) 중 4-포르밀페닐-보론산 (300 mg, 2.0 mmol) 및 비스-(2-메톡시-에틸)-아민 (270 mg, 2.0 mmol) 및 CH3CO2H의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 1.0 M NaBH3CN 용액 (250 ul, 2.5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 직접 축합하여 중간체 137.2를 백색 고체로 얻었다; ES-MS: M+H = 268; HPLC: AtRet = 1.74분.
중간체 138.1
Figure 112007047871648-PCT00465
EtOH (5 mL) 중 중간체 138.2 (113.1 mg, 0.15 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (36 μL, 074 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 교반하였다. 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켜 중간체 138.1을 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 627; HPLC: AtRet = 3.72분.
중간체 138.2
Figure 112007047871648-PCT00466
중간체 109.2의 제조와 유사하게, 중간체 138.2는 중간체 42.2 (194 mg, 0.28 mmol) 및 2-펜트-4-인일-이소인돌-1,3-디온 (178 mg, 0.83 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 757; HPLC: AtRet = 5.49분.
중간체 139.1
Figure 112007047871648-PCT00467
디옥산 (5 mL) 중 중간체 127.2 (52.7 mg, 0.078 mmol), (6-클로로-피리다진-3-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (94.8 mg, 0.47 mmol), 1 N 수성 Na2CO3 (0.6 mL, 0.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, H2O를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 (헥산/에틸 아세테이트) 중간체 139.1을 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H =698; HPLC: AtRet = 4.22분.
중간체 140.1
Figure 112007047871648-PCT00468
DMF (2 mL) 중 중간체 42.1 (293 mg, 0.46 mmol), 에틸렌 카바메이트 (81 mg, 0.92 mmol) 및 K2CO3 (127 mg, 0.92 mmol)을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 140.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+1 = 682; HPLC: AtRet = 4.74분.
중간체 141.1 (80.2)
Figure 112007047871648-PCT00469
DMF 중 중간체 42.1 (201 mg, 0.32 mmol) 및 요오도에틸 아세테이트 (0.075 mL, 0.63 mmol)의 용액에 K2CO3 (87 mg, 0.63 mmol)을 첨가하고, 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 141.1 (80.2)을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 724; HPLC: AtRet = 4.85분.
중간체 142.1
Figure 112007047871648-PCT00470
중간체 104.1의 제조와 유사하게, 중간체 142.1은 중간체 42.1 (344 mg, 0.54 mmol) 및 디메틸아미노에탄올 (0.108 mL, 1.08 mmol)을 미쯔노부 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M = 709; HPLC: AtRet = 3.79분.
중간체 143
Figure 112007047871648-PCT00471
DMF (5 mL) 중 중간체 42.2 (158.7 mg, 0.23 mmol), ZnCN2 (133.8 mg, 1.14 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (79.3 mg, 0.069 mmol)의 혼합물을 200℃에서 마이크로파 조건 하에 교반하였다. 30분 동안 교반한 후, H2O를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피하여 중간체 143을 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H =471; HPLC: AtRet = 3.07분.
중간체 144.1
Figure 112007047871648-PCT00472
THF (5 mL) 중 중간체 42.2 (181.6 mg, 0.26 mmol), 0.97 M EtMgBr (THF 중 0.85 ml, 0.83 mmol) 및 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2 (13.5 mg, 0.017 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, H2O를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 (헥산/에틸 아세테이트) 중간체 144.1을 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 574; HPLC: AtRet = 5.47분.
중간체 145.1
Figure 112007047871648-PCT00473
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 145.1은 중간체 145.2 (40 mg, 0.05 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 714; HPLC: AtRet = 4.15분.
중간체 145.2
Figure 112007047871648-PCT00474
중간체 80.3의 제조와 유사하게, 중간체 145.2는 중간체 145.3 (53.4 mg, 0.082 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 742; HPLC: AtRet = 4.85분.
중간체 145.3
Figure 112007047871648-PCT00475
EtOH (2.0 mL) 및 H2O (1.0 mL) 중 중간체 145.4 (75 mg, 0.10 mmol)의 용액에 8 N KOH 수용액 (0.03 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 N HCl 용액으로 산성화시켰다. 생성 혼합물을 AcOEt로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 중간체 145.3을 백색 고체로 얻었다; ES-MS: M+H = 656; HPLC: AtRet = 4.24분.
중간체 145.4
Figure 112007047871648-PCT00476
THF (5.0 mL) 중 중간체 110.3 (400 mg, 1.01 mmol)의 용액에 Et3N (0.40 mL, 3.03 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.21 mL, 2.11 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 생성 침전물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물의 일부 (95 mg, 0.18 mmol)를 THF (3 ml)에 용해시키고, 중간체 101.2 (50 mg, 0.18 mmol) 및 MgBr2 (51 mg, 0.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응을 H2O로 켄칭시키고, 생성 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 1 N HCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 145.4를 오일로 얻었다; M+H = 728; HPLC: AtRet = 4.94분.
중간체 146.1
Figure 112007047871648-PCT00477
중간체 42.1의 제조와 유사하게, 중간체 146.1은 중간체 42.2 (210 mg, 0.30 mmol) 및 [4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-보론산 (100 mg, 0.45 mmol)을 커플링하여 오일로 합성하였다; ES-MS: M+H = 721; HPLC: AtRet = 3.87분.
중간체 147
Figure 112007047871648-PCT00478
톨루엔 (0.6 mL) 중 중간체 147.1 (97 mg, 0.15 mmol)의 용액에 DPPA (0.038 mL, 0.18 mmol) 및 DBU (0.026 mL, 0.17 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 6.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 KHSO4, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (2 mL)-H2O (0.2 mL) 중 중합체-지지된 Ph3P로 40℃에서 12시간 동안 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (2 mL) 중 TMSOTf (0.080 mL, 0.44 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.070 mL, 0.60 mmol)으로 0℃에서 30분 동안 처리하였다. 포화 수성 NaHCO3 및 MeOH를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 RP-HPLC로 정제하여 중간체 147을 백색 무정형 고체로 얻었다.
중간체 147.1
Figure 112007047871648-PCT00479
THF (3 mL) 중 중간체 108.2 (214 mg, 0.80 mmol)의 용액에 LiBH4 (20 mg, 0.92 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 LiBH4 (30 mg, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 수성 KHSO4를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 147.1은 중간체 42.1 (259 mg, 0.37 mmol) 및 상기 조 잔류물을 축합하여 합성하였다. 담황색 오일; ES-MS: M+H = 658; HPLC: AtRet = 4.67분.
중간체 148.1
Figure 112007047871648-PCT00480
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 148.1은 중간체 75.3 (300 mg, 0.44 mmol) 및 중간체 101.2 (121 mg, 0.44 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 640; HPLC: AtRet = 5.02분.
중간체 149.1
Figure 112007047871648-PCT00481
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 149.1은 중간체 1.2 (147 mg, 0.39 mmol) 및 중간체 149.2 (120 mg, 0.39 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 676; HPLC: AtRet = 5.42분.
중간체 149.2
Figure 112007047871648-PCT00482
중간체 101.2의 제조와 유사하게, 중간체 149.2는 중간체 149.3 (2.38 g, 9.9 mmol)을 N-알킬화하여 합성하였다. 백색 결정; ES-MS: M+H = 313; HPLC: CtRet = 1.94분.
중간체 149.3
Figure 112007047871648-PCT00483
MeOH (1.4 mL) 중 중간체 149.4 (140 mg, 0.42 mmol) 및 탄산 칼륨 (210 mg, 2.1 mmol)을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고, 재결정화하여 중간체 149.3을 얻었다. 백색 결정; ES-MS: M+H = 241: CtRet = 1.73분.
중간체 149.4
Figure 112007047871648-PCT00484
DMF (25 mL) 중 중간체 149.5 (1.7 g, 4.08 mmol) 및 탄산 칼륨 (843 mg, 6.11 mmol)을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 증발된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고, 재결정화하여 중간체 149.4를 얻었다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 337: CtRet = 1.81분.
중간체 149.5
Figure 112007047871648-PCT00485
THF (15 mL) 중 중간체 149.6 (1.25 g, 4.8 mmol), 탄산 칼륨 (1.66 g, 12 mmol) 및 브로모 디플루오로아세틸 클로라이드 (1.02 g, 5.28 mmol)를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 수성 KHSO4을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 149.5를 얻었다. 황색 결정; ES-MS: M+H = 417: CtRet = 1.82분.
중간체 149.6
Figure 112007047871648-PCT00486
EtOH (60 mL) 중 중간체 149.7 (13 g, 44.8 mmol)의 용액에 NH4Cl (4.8 g, 89.6 mmol), 물 (60 mL) 및 Zn (14.6 g, 224 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 케익을 EtOH 및 EtOAc로 세척하였다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 149.6을 얻었다. 적색 결정; ES-MS: M+H = 261: CtRet = 1.31분.
중간체 149.7
Figure 112007047871648-PCT00487
디클로로메탄 (200 mL) 중 중간체 149.8 (19 g, 82.4 mmol) 및 피리딘 (32.6 g, 412 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (25 g, 247 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 2 M 수성 HCl (83 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 물, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고, 재결정화하여 중간체 149.7을 얻었다. 황색 결정; ES-MS: M+H = 291: CtRet = 1.82분.
중간체 149.8
Figure 112007047871648-PCT00488
EtOAc (50 mL) 중 중간체 149.9 (23 g, 92 mmol)를 EtOAc 중 4 M HCl에 소량의 물과 함께 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 생성 황색 침전물을 여과하여 수집하고, 고체를 EtOAc로 세척하여 중간체 149.8을 얻었다. 황색 분말; ES-MS: M+H -HCl= 195: CtRet = 1.78분.
중간체 149.9
Figure 112007047871648-PCT00489
중간체 101.4의 제조와 유사하게, 중간체 149.9는 중간체 149.10 (29 g, 130 mmol)을 환원하여 합성하였다. 적색 오일; ES-MS: M+H = 239; HPLC: CtRet = 1.83분.
중간체 149.10
Figure 112007047871648-PCT00490
디클로로메탄 (300 mL) 중 중간체 101.6 (29.1 g, 130 mmol)의 용액에 N,N-에틸디이소프로필아민 (67 g, 520 mmol) 및 MOMCl (10.5 g, 130 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 1 M 수성 HCl로 중화시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시켜 중간체 149.10을 얻었다. 적색 오일; ES-MS: M+H = : CtRet = 1.82분.
중간체 150.1
Figure 112007047871648-PCT00491
중간체 82.1의 제조와 유사하게, 중간체 150.1은 중간체 1.2 (147 mg, 0.39 mmol) 및 중간체 150.2 (130 mg, 0.43 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 668; HPLC: AtRet = 5.35분.
중간체 150.2
Figure 112007047871648-PCT00492
THF (5 mL) 중 중간체 101.3 (200 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Boc2O (240 mg, 1.10 mmol) 및 DMAP (134 mg, 1.10 mmol)를 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, H2O을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 150.2를 무색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 305; HPLC: AtRet = 3.77분.
중간체 151.1
Figure 112007047871648-PCT00493
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 151.1은 중간체 1.2 (71 mg, 0.19 mmol) 및 중간체 151.2 (44 mg, 0.17 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 626; HPLC: AtRet = 4.97분.
중간체 151.2
Figure 112007047871648-PCT00494
공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 제432893호 참조)과 유사하게, 중간체 151.3 (252 mg, 0.88 mmol)을 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (210 μL, 0.97 mmol)로 처리하였다. MeOH (5 mL) 중 알킬화된 화합물, K2CO3 (365 mg, 2.64 mmol)의 조 혼합물을 N2 하에 실온에서 7시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 151.2를 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 263; HPLC: AtRet = 2.79분.
중간체 151.3
Figure 112007047871648-PCT00495
DMF (2 mL) 중 중간체 149.6 (182 mg, 0.7 mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸 (136 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 N2 하에 70℃에서 7시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 151.3을 얻었다; ES-MS: M+H = 287; HPLC: AtRet = 3.13분.
중간체 152.1
Figure 112007047871648-PCT00496
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 152.1은 중간체 42.2 (205 mg, 0.30 mmol) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠보론산 (73 mg, 0.33 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+ H = 724; HPLC: AtRet = 5.90분.
중간체 153.1
Figure 112007047871648-PCT00497
THF (2 mL) 중 중간체 153.2 (295 mg, 0.34 mmol) 및 TBAF (890 mg, 3.40 mmol)의 혼합물을 N2 하에 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 153.1을 얻었다; ES-MS: M+H = 746; HPLC: AtRet = 5.10분.
중간체 153.2
Figure 112007047871648-PCT00498
중간체 76.2의 제조와 유사하게, 중간체 153.2는 중간체 153.3 (309 mg, 0.5 mmol) 및 중간체 46.2 (152 mg, 0.55 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 618; HPLC: AtRet = 6.18분.
중간체 153.3
Figure 112007047871648-PCT00499
MeOH (10 mL) 중 중간체 153.4 (1.23 g, 2.0 mmol) 및 MeOH 중 25％ NaOMe (1.65 mL, 3.60 mmol)의 용액을 14시간 동안 환류시켰다. H2O (0.50 mL)를 실온에서 첨가하고, 3시간 동안 지속적으로 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 NH4Cl로 희석하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하여 중간체 153.3을 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 618; HPLC: BtRet = 5.43분.
중간체 153.4
Figure 112007047871648-PCT00500
DMF (10 mL) 중 중간체 153.5 (1.0 g, 2.10 mmol), 1-브로모메틸-3,5-디메톡시벤젠 (580 mg, 2.5 mmol) 및 K2CO3 (440 mg, 3.20 mmol)의 혼합물을 N2 하에 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 153.4를 무색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 632; HPLC: AtRet = 5.85분.
중간체 153.5
Figure 112007047871648-PCT00501
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 153.6은 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (1.90 g, 4.9 mmol) (예를 들면, 제WO 2004/002957호 또는 제US 2003/216441호 참조) 및 중간체 153.7 (1.49 g, 4.07 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 무정형 물질; Rf = 0.28 (EtOAc:n-Hex = 1:2); HPLC: AtRet = 4.93분.
중간체 4.3의 제조와 유사하게, 중간체 153.5는 중간체 153.6 (1.57 g, 3.3 mmol)을 1,4-환원 및 에피머화하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 482; HPLC: AtRet = 4.90분.
중간체 153.7
Figure 112007047871648-PCT00502
DMF (50 mL) 중 중간체 153.8 (4.0 g, 12.5 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (4.77 g, 18.8 mmol), KOAc (4.9 g, 50 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.44 g, 1.25 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 교반하였다. 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 153.7을 황색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H =367; HPLC: AtRet = 4.99분.
중간체 153.8
Figure 112007047871648-PCT00503
DCM (20 mL) 및 THF (2 mL) 중 5-브로모레조르시놀 (740 mg, 3.90 mmol) (예를 들면, 문헌 [European Journal of Organic Chemistry (1998), (2), 359-364] 참조) 및 DIEA (820 μL, 4.7 mmol)의 혼합물에 SEMCl (760 μL, 4.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 153.8을 무색 오일로 얻었다.
Figure 112007047871648-PCT00504
중간체 154.1
Figure 112007047871648-PCT00505
중간체 42.1의 제조와 유사하게, 중간체 154.1은 중간체 42.2 (210 mg, 0.30 mmol) 및 [4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-보론산 (200 mg, 0.9 mmol)을 커플링하여 오일로 합성하였다; ES-MS: M+H = 721; HPLC: AtRet = 3.85분.
중간체 155.1
Figure 112007047871648-PCT00506
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 155.1은 중간체 42.2 (130, 0.19 mmol) 및 중간체 155.2 (150 mg, 0.56 mmol)를 커플링하여 오일로 합성하였다; ES-MS: M+H = 767; HPLC: AtRet = 4.05분.
중간체 155.2
Figure 112007047871648-PCT00507
중간체 137.2의 제조와 유사하게, 중간체 155.2는 3-포르밀페닐-보론산 (300 mg, 2.0 mmol) 및 비스-(2-메톡시-에틸)-아민 (270 mg, 2.0 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 268; HPLC: AtRet = 1.75분.
중간체 156.1
Figure 112007047871648-PCT00508
중간체 109.2의 제조와 유사하게, 중간체 156.1은 중간체 42.2 (201.6 mg, 0.29 mmol) 및 4-에티닐-벤조산 메틸 에스테르 (286.2 mg, 1.78 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 704; HPLC: AtRet = 5.70분.
중간체 157.1
Figure 112007047871648-PCT00509
THF (5 mL) 중 중간체 157.2 (104 mg, 0.12 mmol) 및 TBAF의 1 M 용액의 혼합물을 N2 하에 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 157.1을 얻었다; ES-MS: M+H = 746; HPLC: AtRet = 4.30분.
중간체 157.2
Figure 112007047871648-PCT00510
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 157.2는 중간체 153.3 (463 mg, 0.75 mmol) 및 중간체 101.2 (217 mg, 0.79 mmol)를 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 876; HPLC: AtRet = 5.78분.
중간체 158.1
Figure 112007047871648-PCT00511
중간체 153.4의 제조와 유사하게, 중간체 158.1은 중간체 158.2 (460 mg, 0.8 mmol) 및 1-브로모메틸-3,5-디메톡시벤젠 (222 mg, 0.96 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+ = 630; HPLC: AtRet = 3.20분.
중간체 158.2
Figure 112007047871648-PCT00512
중간체 145.3의 제조와 유사하게, 중간체 158.2는 중간체 158.3 (610 mg, 0.94 mmol)을 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 580; HPLC: AtRet = 3.74분.
중간체 158.3
Figure 112007047871648-PCT00513
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 158.3은 중간체 158.4 (642 mg, 2.0 mmol) 및 중간체 101.2 (580 mg, 2.10 mmol)를 축합하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H = 652; HPLC: AtRet = 4.38분.
중간체 158.4 (키랄, 유리 염)
Figure 112007047871648-PCT00514
Et2O (80 mL) 중 중간체 158.5 (2.18 g, 3.38 mmol)의 현탁액에 1 N HCl 수용액 (74 mL, 7.44 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 중간체 158.4를 백색 고체로 얻었다; ES-MS: M-56(tBu) = 266: AtRet = 3.17분.
중간체 158.5
Figure 112007047871648-PCT00515
아세톤 (600 mL) 중 중간체 26.3 (47.92 g), 및 아세톤 (600 mL) 중 퀴닌 (48.37 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 결정을 여과하고, 아세톤으로부터의 이들의 재-결정화를 2회 반복하여 중간체 158.5 (38.06 g, 39.5％, >98％ ee)를 수득하였다.
중간체 159.1
Figure 112007047871648-PCT00516
중간체 153.4의 제조와 유사하게, 중간체 159.1은 중간체 157.1 (100 mg, 0.13 mmol) 및 MeI (10 μL, 0.16 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+ = 760; HPLC: AtRet = 4.82분.
중간체 160.1
Figure 112007047871648-PCT00517
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 160.1은 중간체 156.1을 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 690; HPLC: AtRet = 4.95분.
중간체 161.1
Figure 112007047871648-PCT00518
중간체 104.1 (라세미)의 제조와 유사하게, 중간체 161.1 (키랄)은 중간체 161.2를 미쯔노부 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+ = 764; HPLC: AtRet = 3.52분.
중간체 161.2
Figure 112007047871648-PCT00519
중간체 42.1 (라세미)의 제조와 유사하게, 중간체 161.2 (키랄)는 중간체 161.3으로부터 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 638; HPLC: AtRet = 4.67분.
중간체 161.3
Figure 112007047871648-PCT00520
중간체 42.2 (라세미)의 제조와 유사하게, 중간체 161.3 (키랄)은 중간체 161.4로부터 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 694; HPLC: AtRet = 5.34분.
중간체 161.4
Figure 112007047871648-PCT00521
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 161.4는 중간체 158.4 (508 mg, 1.58 mmol) 및 중간체 22.2 (490 mg, 1.90 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 562; HPLC: AtRet = 4.35분.
중간체 162.1
Figure 112007047871648-PCT00522
중간체 42.2 (380 mg, 0.55 mmol), 피페리딘 (0.081 mL, 0.82 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0.055 mmol), 디-t-부틸포스피노비페닐 (16 mg, 0.055 mmol) 및 Cs2CO3 (268 mg, 0.82 mmol)을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 162.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M = 629; HPLC: AtRet = 3.57분.
중간체 163.1
Figure 112007047871648-PCT00523
중간체 162.1의 제조와 유사하게, 중간체 163.1은 중간체 42.2 (353 mg, 0.51 mmol) 및 아제티딘 히드로클로라이드 (71 mg, 0.76 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 601; HPLC: AtRet = 3.80분.
중간체 164.1
Figure 112007047871648-PCT00524
DCM (1.2 mL) 및 MeOH (0.4 mL) 중 중간체 164.2 (250 mg, 0.39 mmol), 1-메틸-피페라진 (0.10 mL, 0.92 mmol), AcOH (0.4 mL) 및 NaBH3CN (30 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃에서 교반하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 164.1을 황색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 734; HPLC: AtRet = 3.42분
중간체 164.2
Figure 112007047871648-PCT00525
중간체 42.1의 제조와 유사하게, 중간체 164.2는 중간체 42.2 (1.0 g, 1.44 mmol) 및 4-포르밀페닐보론산 (431 mg, 2.88 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 적색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 650; HPLC: AtRet = 5.15분.
중간체 165.1
Figure 112007047871648-PCT00526
중간체 83.2의 제조와 유사하게, 중간체 165.1은 중간체 134.1 (100 mg, 0.16 mmol) 및 tert-부톡시카보닐아미노-아세트산 (56 mg, 0.32 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 794; HPLC: AtRet = 4.97분.
중간체 166.1
Figure 112007047871648-PCT00527
THF (3 mL) 중 중간체 134.1 (100 mg, 0.16 mmol), 에틸 이소시아나토 (0.02 mL, 0.17 mmol), 및 Et3N (0.05 mL, 0.35 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 166.1을 무색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 708; HPLC: AtRet = 4.64분.
중간체 167.1
Figure 112007047871648-PCT00528
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 167.1은 중간체 1.2 (150 mg, 0.40 mmol) 및 중간체 167.2 (87 mg, 0.44 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 561; HPLC: AtRet = 5.50분.
중간체 167.2
Figure 112007047871648-PCT00529
톨루엔 (3 mL) 중 4-브로모-1-클로로-2-메톡시벤젠 (500 mg, 2.30 mmol), 시클로프로필아민 (387 mg, 6.80 mmol), Pd2(dba)3 (183 mg, 0.20 mmol), NaOtBu (331 mg, 3.50 mmol) 및 라세미 BINAP (373 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온에서 H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 167.2를 얻었다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 198: AtRet = 3.82분.
중간체 168.1
Figure 112007047871648-PCT00530
CH2Cl2 (3 mL) 중 중간체 168.2 (132 mg, 0.19 mmol) 및 Et3N (0.04 mL, 0.29 mmol)의 용액에 MsCl (0.018 mL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3으로 반응을 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 168.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+1 = 759; HPLC: AtRet = 4.77분.
중간체 168.2
Figure 112007047871648-PCT00531
중간체 168.3 및 H2NNH2ㆍH2O (55 mg, 1.10 mmol)의 조 물질을 EtOH (3 mL)에 용해시키고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 생성 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 중간체 168.2를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+1 = 681; HPLC: AtRet = 3.73분.
중간체 168.3
Figure 112007047871648-PCT00532
중간체 104.1 (부생성물로서 트리페닐포스핀 옥시드를 포함함)의 제조와 유사하게, 중간체 168.3은 중간체 42.1 (351 mg, 0.55 mmol) 및 N-(2-히드록시에틸)프탈이미드 (210 mg, 1.10 mmol)를 미쯔노부 반응시켜 합성하였다; ES-MS: M = 811; HPLC: AtRet = 5.52분.
중간체 169.1
Figure 112007047871648-PCT00533
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 169.1은 중간체 1.2 (150 mg, 0.40 mmol) 및 중간체 169.2 (100 mg, 0.39 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 619; HPLC: AtRet = 5.70분.
중간체 169.2
Figure 112007047871648-PCT00534
중간체 167.2의 제조와 유사하게, 중간체 169.2는 중간체 169.3 (500 mg, 1.79 mmol) 및 시클로프로필아민 (305 mg, 5.30 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 256; HPLC: AtRet = 4.07분.
중간체 169.3
Figure 112007047871648-PCT00535
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 169.3은 5-브로모-2-클로로페놀 (1.50 g, 7.20 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시프로필 에스테르 (1.95 g, 8.00 mmol)를 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 280; HPLC: AtRet = 4.59분.
중간체 170.1
Figure 112007047871648-PCT00536
중간체 109.2의 제조와 유사하게, 중간체 170.1은 중간체 42.2 (157.3 mg, 0.23 mmol) 및 (5-에티닐-피리딘-2-일)-디메틸-아민 (78 mg, 0.53 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 690; HPLC: AtRet = 3.90분.
중간체 171.1
Figure 112007047871648-PCT00537
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 171.1은 중간체 171.2 (81.2 mg, 0.11 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 695; HPLC: AtRet = 4.46분.
중간체 171.2
Figure 112007047871648-PCT00538
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 171.2는 중간체 134.1 (100 mg, 0.16 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 723; HPLC: AtRet = 5.19분.
중간체 172.1
Figure 112007047871648-PCT00539
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 172.1은 중간체 1.2 (97 mg, 0.25 mmol) 및 중간체 172.2 (110 mg, 0.28 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 718; HPLC: AtRet = 5.83분.
중간체 172.2
Figure 112007047871648-PCT00540
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 172.2는 중간체 172.3 (300 mg, 1.06 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (336 mg, 1.30 mmol)를 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H-BOC = 255; HPLC: AtRet = 4.57분.
중간체 172.3
Figure 112007047871648-PCT00541
THF (10 mL) 중 중간체 172.4 (900 mg, 4.94 mmol), (BOC)2O (1.30 g, 6.10 mmol), Et3N (763 mg, 7.0 mmol) 및 DMAP (촉매량)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 2회 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 172.3을 얻었다. 황색 고체; ES-MS: M+H-tBuO2 = 196; HPLC: AtRet = 5.59분.
중간체 172.4
Figure 112007047871648-PCT00542
중간체 149.6의 제조와 유사하게, 중간체 172.4는 중간체 172.5 (1.00 g, 4.70 mmol)를 환원시켜 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 183; HPLC: AtRet = 2.40분.
중간체 172.5
Figure 112007047871648-PCT00543
중간체 101.4의 제조와 유사하게, 중간체 172.5는 4-클로로-3-니트로페닐아민 (5.00 g, 29 mmol)을 시클로프로판화하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 213; HPLC: AtRet = 4.07분.
중간체 173.1
Figure 112007047871648-PCT00544
DMF (2 mL) 중 중간체 80.1 (141 mg, 0.20 mmol), EDCI (58 mg, 0.30 mmol) 및 HOAt (28 mg, 0.20 mmol)의 용액에 이소니페코트산 (39 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, H2O를 첨가하였다. 생성 혼합물을 AcOEt로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 173.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M = 807; HPLC: AtRet = 4.42분.
중간체 174.1
Figure 112007047871648-PCT00545
중간체 173.1의 제조와 유사하게, 중간체 174.1은 중간체 80.1 (141 mg, 0.20 mmol) 및 3-아제티딘카복실산 (31 mg, 0.30 mmol)을 축합하여 합성하였다; ES-MS: M+1 = 779; HPLC: AtRet = 4.28분.
중간체 175.1
Figure 112007047871648-PCT00546
톨루엔 (2 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 중간체 127.2 (50 mg, 0.07 mmol) ,1-[(4-브로모페닐)아세틸]-4-메틸-피페라진 (24 mg, 2.88 mmol), Pd(OAc)2 (1.7 mg, 0.007 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (6.0 mg, 0.015 mmol) 및 K3PO4 (31.4 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 12시간 동안 교반한 후, H2O를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 (헥산/에틸 아세테이트) 중간체 175.1을 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H =762; HPLC: AtRet = 3.72분.
중간체 176.1
Figure 112007047871648-PCT00547
중간체 80.1의 제조와 유사하게, 중간체 176.1은 중간체 176.2 (140 mg, 0.19 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 703; HPLC: AtRet = 4.47분.
중간체 176.2
Figure 112007047871648-PCT00548
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 176.2는 중간체 58.1 (164 mg, 0.25 mmol) 및 요오도에틸 아세테이트 (0.06 mL, 0.51 mmol)를 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 732; HPLC: AtRet = 5.17분.
중간체 177.1
Figure 112007047871648-PCT00549
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 177.1은 중간체 42.2 (340, 0.49 mmol) 및 중간체 177.2 (130 mg, 0.54 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 742; HPLC: AtRet = 4.67분.
중간체 177.2
Figure 112007047871648-PCT00550
DMSO (5 mL) 중 4-에톡시카보닐페닐보론산, 피나콜 에스테르 (276 mg, 1.00 mmol)의 용액에 1-메탄술포닐-프로판-2-온 (990 mg, 10.0 mmol) 및 NaH를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 중간체 177.2를 백색 고체로 얻었다; ES-MS: M-48 = 195: AtRet = 2.68분.
중간체 178.1
Figure 112007047871648-PCT00551
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 178.1은 중간체 1.2 (150 mg, 0.40 mmol) 및 중간체 178.2 (98.0 mg, 0.44 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 588; HPLC: AtRet = 4.68분.
중간체 178.2
Figure 112007047871648-PCT00552
중간체 101.4의 제조와 유사하게, 중간체 178.2는 N-(5-아미노-2-클로로페닐)아세트아미드 (2.40 g, 13.0 mmol)를 시클로프로판화하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 225; HPLC: AtRet = 2.88분.
중간체 179.1
Figure 112007047871648-PCT00553
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 179.1은 중간체 1.2 (150 mg, 0.40 mmol) 및 중간체 179.2 (130 mg, 0.48 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 660; HPLC: AtRet = 5.02분.
중간체 179.2
Figure 112007047871648-PCT00554
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 179.2는 중간체 178.2 (250 mg, 1.11 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시프로필 에스테르 (350 mg, 1.45 mmol)를 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 297; HPLC: AtRet = 3.50분.
중간체 180
Figure 112007047871648-PCT00555
DMF (5 mL) 중 중간체 109.1 (136.7 mg, 0.11 mmol) 및 NaN3 (301 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 150℃에서 마이크로파 조건 하에 교반하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, H2O를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 잔류물을 역상 크로마토그래피하여 중간체 180을 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 513; HPLC: AtRet = 2.72분.
중간체 181.1
Figure 112007047871648-PCT00556
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 181.1은 중간체 181.2 (281 mg, 0.38 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 714; HPLC: AtRet = 4.06분.
중간체 181.2
Figure 112007047871648-PCT00557
중간체 175.1의 제조와 유사하게, 중간체 181.2는 중간체 181.3 (100 mg, 0.14 mmol) 및 에틸페녹시아세테이트-4-보론산 피나콜 에스테르 (56 mg, 0.18 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H = 743; HPLC: AtRet = 4.76분.
중간체 181.3
Figure 112007047871648-PCT00558
중간체 29.4의 제조와 유사하게, 중간체 181.3은 중간체 158.2 (455 mg, 0.79 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 712; HPLC: AtRet = 4.77분.
중간체 182.1
Figure 112007047871648-PCT00559
CH2Cl2 (3 mL) 중 중간체 80.1 (169 mg, 0.24 mmol), 메탄술폰아미드 (35 mg, 0.36 mmol), EDCI (70 mg, 0.36 mmol) 및 4-DMAP (9 mg, 0.07 mmol)를 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 유기층을 분리하고 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 182.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+1 = 773; HPLC: AtRet = 4.65분.
중간체 183.1
중간체 162.1의 제조와 유사하게, 중간체 183.1은 중간체 42.2 (241 mg, 0.35 mmol) 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (0.048 mL, 0.52 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 627; HPLC: AtRet = 3.70분.
중간체 184.1　
Figure 112007047871648-PCT00561
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 184.1은 중간체 184.2를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: ES-MS: M+H = 737; HPLC: AtRet = 4.28분.
중간체 184.2
Figure 112007047871648-PCT00562
DMF (5 mL) 중 중간체 86.1 (87.9 mg, 0.13 mmol), WSCDㆍHCl (36 mg, 0.16 mmol), HOAt (21.5 mg, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (55 μL , 0.40 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 H2O을 첨가하고, 반응 혼합물을 1,2-디클로로에탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시켜 중간체 184.2를 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 751; HPLC: AtRet = 4.68분.
중간체 185.1　
Figure 112007047871648-PCT00563
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 185.1은 중간체 185.2를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 684; HPLC: AtRet = 4.25분.
중간체 185.2
Figure 112007047871648-PCT00564
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 185.2는 중간체 181.3 (60.3 mg, 0.084 mmol) 및 4-메톡시카보닐페닐 보론산 (22.6 mg, 0.13 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 698; HPLC: AtRet = 4.93분.
중간체 186.1
Figure 112007047871648-PCT00565
중간체 42.1의 제조와 유사하게, 중간체 186.1은 중간체 42.2 (200 mg, 0.3 mmol) 및 3-(4-브로모페닐)-프로피온산 (82 mg, 0.36 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H = 694; HPLC: AtRet = 4.89분.
중간체 187.1
Figure 112007047871648-PCT00566
THF (2 mL) 중 중간체 187.2 (138 mg, 0.21 mmol), 1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐 에스테르 (76 mg, 0.31 mmol) (문헌 [Tetrahedron 2003, 59, 5507-5514] 참조), Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.021 mmol) 및 TBAF (0.62 mL, 0.62 mmol, THF 중 1.0 M)를 N2 하에 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 187.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 641; HPLC: AtRet = 3.72분.
중간체 187.2
Figure 112007047871648-PCT00567
DMSO (8 mL) 중 중간체 42.2 (1.58 g, 2.28 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.16 g, 4.56 mmol), PdCl2(dppf)2 (0.19 g, 0.228 mmol) 및 KOAc (0.89 g, 9.12 mmol)를 80℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 187.2를 얻었다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 672; HPLC: AtRet = 5.64분.
중간체 188.1
Figure 112007047871648-PCT00568
MeOH (1 mL) 중 중간체 188.2 (90 mg, 0.115 mmol)의 용액에 1 N 수성 NaOH (1 mL)을 첨가하고, 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성 혼합물을 5％ KHSO4 용액으로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 188.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 779; HPLC: AtRet = 3.87분.
중간체 188.2
Figure 112007047871648-PCT00569
DMF (1 mL) 중 중간체 42.1 (200 mg, 0.31 mmol), 중간체 188.3 (229.11 mg, 0.63 mmol) 및 Cs2CO3 (205 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 11시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, RP-HPLC로 정제하여 중간체 188.2를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M = 793; HPLC: AtRet = 3.97분.
중간체 188.3
Figure 112007047871648-PCT00570
DMF (10 mL) 중 메틸 프롤린 히드로클로라이드 (720 mg, 4.3 mmol), 2-브로모클로로에탄 (0.72 mL, 8.6 mmol) 및 Cs2CO3 (1.68 g, 5.16 mmol)의 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 Et2O로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. Na2SO4를 여과한 후, 여과물에 MeOH 중 HCl을 첨가하고, 이어서 농축시켜 중간체 188.3을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M = 192; HPLC: AtRet = 1.03분.
중간체 189.1
Figure 112007047871648-PCT00571
MeOH (2 mL) 중 중간체 189.2 (230 mg, 0.32 mmol)의 용액에 2 N 수성 NaOH (1 mL)를 첨가하고 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성 혼합물을 5％ KHSO4 용액으로 산성화시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 189.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 687; HPLC: AtRet = 3.38분.
중간체 189.2
Figure 112007047871648-PCT00572
중간체 42.2 (280 mg, 0.40 mmol), 피페리딘 (103 mg, 0.60 mmol), Pd2(dba)3 (36.7 mg, 0.04 mmol), 디-t-부틸포스피노비페닐 (24 mg, 0.08 mmol) 및 Cs2CO3 (260 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 11시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 189.2를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M = 715; HPLC: AtRet = 3.79분.
중간체 190.1
Figure 112007047871648-PCT00573
THF (2 mL) 중 중간체 190.2 (110 mg, 0.15 mmol) 및 Et3N (26 μL, 0.18 mmol)의 용액에 클로로포름산 에틸에스테르 (16 μL, 0.17 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하여 무기염을 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. EtOAc (2 mL) 중 이 조 생성물의 용액을 0℃에서 NH4OH (1 mL)로 2시간 동안 처리하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 190.1을 백색 분말로 얻었다; ES-MS: M+H =653; HPLC: AtRet = 4.28분.
중간체 190.2
Figure 112007047871648-PCT00574
THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 중간체 190.3 (330 mg, 0.48 mmol) 및 5 N NaOH (1.5 mL)의 혼합물을 N2 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N HCl을 서서히 첨가하여 약산성 pH로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 190.2를 백색 분말로 얻었다; ES-MS: M+H = 654; HPLC: AtRet = 4.50분.
중간체 190.3
Figure 112007047871648-PCT00575
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 190.3은 중간체 2.1 (300 mg, 0.79 mmol) 및 중간체 190.4 (250 mg, 0.79 mmol)를 농축시켜 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 682; HPLC: AtRet = 5.18분.
중간체 190.4
Figure 112007047871648-PCT00576
공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 제432893호 참조)과 유사하게, 중간체 190.4는 중간체 101.3 (300 mg, 1.47 mmol) 및 에틸 4-브로모부티레이트 (232 μL, 1.62 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 오렌지색 고체; ES-MS: M+H = 319; HPLC: AtRet = 3.07분.
중간체 191.1
Figure 112007047871648-PCT00577
THF (2 mL) 중 중간체 190.2 (110 mg, 0.15 mmol) 및 Et3N (26 μL, 0.18 mmol)의 용액에 클로로포름산 에틸에스테르 (16 μL, 0.17 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하여 무기염을 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. MeOH (2 mL) 중 이 조 생성물의 용액을 0℃에서 NaBH4 (11.0 mg, 0.3 mmol)로 2시간 동안 처리하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 191.1을 백색 분말로 얻었다; ES-MS: M+H = 640; HPLC: AtRet = 4.53분.
중간체 192.1
Figure 112007047871648-PCT00578
중간체 175.1의 제조와 유사하게, 중간체 192.1은 중간체 127.2 (100 mg, 0.15 mmol) 및 중간체 192.2 (80 mg, 0.19 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H = 878; HPLC: AtRet = 5.78분.
중간체 192.2
Figure 112007047871648-PCT00579
중간체 127.3의 제조와 유사하게, 중간체 192.2는 5-브로모-1,2-벤즈이속사졸-3-아민 (500 mg, 2.35 mmol) (예를 들면, 제WO 2002/067939호 참조)을 보호하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M-(Boc) = 313; HPLC: AtRet = 5.03분.
중간체 193.1
Figure 112007047871648-PCT00580
중간체 87.1의 제조와 유사하게, 중간체 193.1은 중간체 193.2 (230 mg, 0.33 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+1 = 673; HPLC: AtRet = 3.40분.
중간체 193.2
Figure 112007047871648-PCT00581
중간체 162.1의 제조와 유사하게, 중간체 193.2는 중간체 42.2 (292 mg, 0.43 mmol) 및 에틸 이소니페코테이트 (99 mg, 0.63 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 701; HPLC: AtRet = 3.75분.
중간체 194.1
Figure 112007047871648-PCT00582
중간체 175.1의 제조와 유사하게, 중간체 194.1은 중간체 181.3 (150 mg, 0.22 mmol) 및 4-브로모페닐아세트산 (94 mg, 0.44 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H = 698; HPLC: AtRet = 4.07분.
중간체 195.1
Figure 112007047871648-PCT00583
THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 중간체 195.2 (110 mg, 0.14 mmol) 및 LiOH (34 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 약산성 pH로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 195.1을 백색 분말로 얻었다; ES-MS: M+H = 744; HPLC: AtRet = 4.09분.
중간체 195.2
Figure 112007047871648-PCT00584
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 195.2는 중간체 181.3 (142 mg, 0.2 mmol) 및 중간체 195.3 (100 mg, 0.3 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 758; HPLC: AtRet = 4.57분.
중간체 195.3
Figure 112007047871648-PCT00585
DMF (10 mL) 중 중간체 195.4 (690 mg, 4.2 mmol), MOMCl (273 μL, 3.6 mmol) 및 DIEA (770 μL, 4.5 mmol)의 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시켜 조 모노-MOM 에테르를 얻었다. 이 조 생성물을 정제하지 않고 사용하였다. 1,4-디옥산 (15 mL) 중 이 조 생성물, 비스(피나콜라토)디보론 (1.14 mg, 4.5 mmol), KOAc (1.18 g, 12 mmol) 및 PdCl2(dppf) (250 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 교반하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 195.3을 황색 오일로 얻었다;
Figure 112007047871648-PCT00586
중간체 195.4
Figure 112007047871648-PCT00587
MeOH (30 mL) 중 5-브로모살리실산 (3.04 g, 14 mmol) 및 진한 H2SO4 (0.7 mL)의 혼합물을 N2 하에 20시간 동안 환류하였다. 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 195.4를 백색 고체로 얻었다; ES-MS: M = 231; HPLC: AtRet = 4.25분.
중간체 196.1
Figure 112007047871648-PCT00588
MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL) 중 중간체 196.2 (170 mg, 0.22 mmol)의 용액에 5 N 수성 NaOH (1.5 mL)를 첨가하였다. 75℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N 수성 KHSO4로 산성화시켰다. 생성 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 196.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 756; HPLC: AtRet = 4.57분.
중간체 196.2
Figure 112007047871648-PCT00589
톨루엔 (3 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중 중간체 187.2 (250 mg, 0.36 mmol), 중간체 196.3 (135 mg, 0.47 mmol), Pd(OAc)2 (8.1 mg, 0.036 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (29 mg, 0.072 mmol) 및 K3PO4 (192 mg, 0.90 mmol)를 N2 하에 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 생성 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 196.2를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 770; HPLC: AtRet = 5.17분.
중간체 196.3
Figure 112007047871648-PCT00590
THF (20 mL) 중 메틸 2,2-디메틸-3-히드록시프로피오네이트 (1.31 g, 9.91 mmol), 4-브로모페놀 (1.72 g, 9.91 mmol) 및 PPh3 (3.12 g, 11.9 mmol)의 용액에 DEAD (4.70 mL, 11.9 mmol, 톨루엔 용액 중 40％)를 첨가하였다. 65℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 196.3을 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 288; HPLC: AtRet = 4.53분.
중간체 197.1
Figure 112007047871648-PCT00591
THF 중 중간체 42.1 (200 mg, 0.31 mmol) 및 1-피페리딘에탄올 (80 mg, 0.62 mmol)의 용액에 DEAD 및 PPh3을 실온에서 첨가하였다. 15시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 197.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 749; HPLC: AtRet = 4.02분.
중간체 198.1
Figure 112007047871648-PCT00592
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 198.1은 중간체 75.3 (84 mg, 0.26 mmol) 및 중간체 149.2 (78 mg, 0.25 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 676; HPLC: AtRet = 5.32분.
중간체 199.1
Figure 112007047871648-PCT00593
중간체 175.1의 제조와 유사하게, 중간체 199.1은 중간체 181.3 (90 mg, 0.13 mmol) 및 3-(4-브로모페닐)-프로피온산 (42 mg, 0.2 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H = 712; HPLC: AtRet = 4.22분.
중간체 200.1
Figure 112007047871648-PCT00594
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 181.3 (154.7 mg, 0.21 mmol), 에틸보론산 (77.8 mg, 1.05 mmol), Pd(OAc)2 (4.7 mg, 0.021 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (17.2 mg, 0.042 mmol) 및 K3PO4 (445.7 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 약 8시간 동안 교반한 후, 실온에서 H2O을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)하여 중간체 200.1을 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H =592 ; HPLC: AtRet = 4.72분.
중간체 201.1
Figure 112007047871648-PCT00595
MeOH (4 mL) 중 중간체 201.2 (260 mg, 0.32 mmol)의 용액에 2 N 수성 NaOH (2 mL)를 첨가하고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 1 N KHSO4 용액으로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. RP-HPLC 정제하여 중간체 201.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 811; HPLC: AtRet = 3.50분.
중간체 201.2
Figure 112007047871648-PCT00596
DMF (6 mL) 중 중간체 181.3 (250 mg, 0.36 mmol), 중간체 201.3 (185 mg, 0.54 mmol), PdCl(dppf)2 디클로로메탄 착체 (1:1) (15 mg, 0.018 mmol) 및 2 M Na2CO3 (0.55 mL, 1.1 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 201.2를 얻었다; ES-MS: M+1 = 825; HPLC: AtRet = 3.65분.
중간체 201.3
Figure 112007047871648-PCT00597
DMF (10 mL) 중 1-브로모-4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠 (674 mg, 2.7 mmol) 및 메틸 프롤리네이트 (500 mg, 3 mmol)의 용액에 K2CO3 (830 mg, 6 mmol) 및 NaI (81 mg, 0.54 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 201.3을 얻었다; ES-MS: M+1 =343; HPLC: AtRet = 2.77분.
중간체 202.1
Figure 112007047871648-PCT00598
THF (2 mL) 중 중간체 202.2 (262 mg, 0.37 mmol)의 용액에 TBAF (0.8 mL, THF 중 1 M 용액)를 실온에서 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 202.1을 얻었다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 600; HPLC: AtRet = 4.20분.
중간체 202.2
Figure 112007047871648-PCT00599
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 202.2는 중간체 4.2 (156 mg, 0.41 mmol) 및 {2-[3-tert-부틸디메틸실라닐옥시]프로폭시}-3-메틸피리딘-4-일메틸}-시클로프로필아민 (143 mg, 0.41 mmol) (예를 들면, 제WO 2005/054244호 참조)을 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 714; HPLC: AtRet = 5.92분.
중간체 203.1
Figure 112007047871648-PCT00600
CH2Cl2 (1 mL) 중 중간체 202.1 (50 mg, 0.083 mmol)의 용액에 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디네이트 (50 mg, 0.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 Na2SO3, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 t-BuOH (0.8 mL)-H2O (0.3 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 2-메틸-2-부텐 (0.05 mL, 0.47 mmol), NaH2PO4 (10 mg, 0.083 mmol), 및 NaClO2 (26 mg, 0.29 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 KHSO4, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 203.1을 얻었다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 614; HPLC: AtRet = 4.34분.
중간체 204.1
Figure 112007047871648-PCT00601
중간체 162.1의 제조와 유사하게, 중간체 204.1은 중간체 181.3 (170 mg, 0.24 mmol) 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (0.033 mL, 0.36 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 645; HPLC: AtRet = 3.20분.
중간체 205.1
Figure 112007047871648-PCT00602
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 205.1은 중간체 205.2 (84 mg, 0.11 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 742; HPLC: AtRet = 4.39분.
중간체 205.2
Figure 112007047871648-PCT00603
중간체 175.1의 제조와 유사하게, 중간체 205.2는 중간체 181.3 (100 mg, 0.15 mmol) 및 2-(4-브로모페녹시)-2-메틸-프로판산 (54 mg, 0.19 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H = 770; HPLC: AtRet = 5.13분.
중간체 205.3 (유토머)
Figure 112007047871648-PCT00604
DMSO (3.5 mL) 중 중간체 181.3 (340 mg, 0.48 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (242 mg, 0.95 mmol), PdCl2(dppf) (39 mg, 0.07 mmol) 및 KOAc (187 mg, 2.80 mmol)를 80℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 205.3을 얻었다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 690; HPLC: AtRet = 4.99분.
중간체 206.1
Figure 112007047871648-PCT00605
중간체 87.1의 제조와 유사하게, 중간체 206.1은 중간체 206.2 (130 mg, 0.16 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+1 = 758; HPLC: AtRet = 3.87분.
중간체 206.2
Figure 112007047871648-PCT00606
DMF (3 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중 중간체 181.3 (203 mg, 0.29 mmol), 에틸 4-(4-브로모페녹시)-3-히드록시부타노에이트 (예를 들면, 미국 특허 출원 공개 2002, 제2002019539호 참조), PdCl2(dppf)2 (24 mg, 0.029 mmol) 및 Na2CO3 (94 mg, 0.89 mmol)을 N2 하에 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 206.2를 얻었다; ES-MS: M+1 = 786; HPLC: AtRet = 4.45분.
중간체 207.1
Figure 112007047871648-PCT00607
중간체 104.1의 제조와 유사하게, 중간체 207.1은 중간체 42.1 (211 mg, 0.33 mmol) 및 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄올 (95 mg, 0.66 mmol)을 미쯔노부 반응시켜 합성하였다; ES-MS: M = 763; HPLC: AtRet = 4.05분.
중간체 208.1
Figure 112007047871648-PCT00608
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 208.1은 중간체 1.2 (150 mg, 0.39 mmol) 및 중간체 208.2 (90.5 mg, 0.374 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 605; HPLC: AtRet = 5.35분.
중간체 208.2
Figure 112007047871648-PCT00609
중간체 167.2의 제조와 유사하게, 중간체 208.2는 중간체 208.3 (500 mg, 1.88 mmol) 및 시클로프로필아민 (322 mg, 5.64 mmol)을 아민화하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 242: AtRet = 3.77분.
중간체 208.3
Figure 112007047871648-PCT00610
중간체 4.8의 제조와 유사하게, 중간체 208.3은 5-브로모-2-클로로페놀 (2.0 g, 9.6 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (1.6 g, 11.6 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 266; HPLC: AtRet = 4.14분.
중간체 209.1
Figure 112007047871648-PCT00611
중간체 195.1의 제조와 유사하게, 중간체 209.1은 중간체 209.2 (111 mg, 0.16 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 684; HPLC: AtRet = 4.12분.
중간체 209.2
Figure 112007047871648-PCT00612
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 209.2는 중간체 181.3 (142 mg, 0.2 mmol) 및 3-에톡시카보닐페닐보론산 (58 mg, 0.3 mmol)을 축합하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 712; HPLC: AtRet = 5.03분.
중간체 210.1
Figure 112007047871648-PCT00613
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 210.1은 중간체 181.3 (142 mg, 0.2 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산 (42 mg, 0.3 mmol)을 축합하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 658; HPLC: AtRet = 4.87분.
중간체 211.1
Figure 112007047871648-PCT00614
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 211.1은 중간체 1.2 (100 mg, 0.26 mmol) 및 중간체 211.2 (64 mg, 0.26 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 610; HPLC: AtRet = 5.74분.
중간체 211.2
Figure 112007047871648-PCT00615
중간체 101.4의 제조와 유사하게, 중간체 211.2는 3-브로모-4-클로로페닐아민 (3.60 g, 17.5 mmol)을 시클로프로판화하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 247; HPLC: AtRet = 4.62분.
중간체 212.1
Figure 112007047871648-PCT00616
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 212.1은 중간체 1.2 (133 mg, 0.35 mmol) 및 중간체 212.2 (100 mg, 0.37 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 632; HPLC: AtRet = 5.20분.
중간체 212.2
Figure 112007047871648-PCT00617
중간체 167.2의 제조와 유사하게, 중간체 212.2는 중간체 211.2 (1.00 g, 4.10 mmol) 및 (3-메톡시프로필)메틸아민 히드로클로라이드 (667 mg, 4.8 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 269; HPLC: AtRet = 2.80분.
중간체 213.1
Figure 112007047871648-PCT00618
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 213.1은 중간체 213.2를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H =655 ; HPLC: AtRet = 4.22분.
중간체 213.2
Figure 112007047871648-PCT00619
중간체 175.1의 제조와 유사하게, 중간체 213.2는 중간체 127.2 (100 mg, 0.15 mmol) 및 4-브로모-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르 (84 mg, 0.38 mmol)의 커플링 조건 하에 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 683; HPLC: AtRet = 4.89분.
중간체 214.1
Figure 112007047871648-PCT00620
중간체 181.3 (170 mg, 0.24 mmol), 4-시아노벤젠보론산 (41 mg, 0.28 mmol), Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.024 mmol) 및 K3PO4 (99 mg, 0.47 mmol)를 N2 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 214.1을 백색 무정형 물질을 얻었다; ES-MS: M+H = 665; HPLC: AtRet = 4.59분.
중간체 215.1
Figure 112007047871648-PCT00621
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 215.1은 중간체 181.3 (129 mg, 0.18 mmol) 및 3-시아노벤젠보론산 (40 mg, 0.27 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 665; HPLC: AtRet = 4.59분.
중간체 216.1
Figure 112007047871648-PCT00622
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 216.1은 중간체 1.2 (159 mg, 0.42 mmol) 및 중간체 216.2 (90 mg, 0.42 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 599; HPLC: AtRet = 5.65분.
중간체 216.2
Figure 112007047871648-PCT00623
중간체 101.4의 제조와 유사하게, 중간체 216.2는 중간체 216.3 (800 mg, 4.1 mmol)을 시클로프로판화하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 236; HPLC: AtRet = 2.98분.
중간체 216.3
Figure 112007047871648-PCT00624
중간체 37.2의 제조와 유사하게, 중간체 216.3은 중간체 216.4 (266 mg, 1.00 mmol)를 환원시켜 합성하였다. 갈색 고체; ES-MS: M+H = 197; HPLC: AtRet = 2.19분.
중간체 216.4
Figure 112007047871648-PCT00625
중간체 14.4의 제조와 유사하게, 중간체 216.4는 5-메틸-2-니트로-페놀 (5.0 g, 32.6 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 적색 고체; ES-MS: M+H = 226; HPLC: AtRet = 4.06분.
중간체 217.1
Figure 112007047871648-PCT00626
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 217.1은 중간체 181.3 (130 mg, 0.18 mmol) 및 3-히드록시벤젠보론산 (38 mg, 0.27 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 656; HPLC: AtRet = 4.27분.
중간체 218.1
Figure 112007047871648-PCT00627
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 218.1은 중간체 181.3 (167 mg, 0.23 mmol) 및 4-히드록시벤젠보론산 (49 mg, 0.36 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 656; HPLC: AtRet = 4.20분.
중간체 219.1 (유토머)
Figure 112007047871648-PCT00628
중간체 175.1의 제조와 유사하게, 중간체 219.1은 중간체 181.3 (300 mg, 0.54 mmol) 및 중간체 192.2 (290 mg, 0.70 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H = 878; HPLC: AtRet = 5.81분.
중간체 220.1
Figure 112007047871648-PCT00629
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 220.1은 중간체 1.2 (150 mg, 0.39 mmol) 및 중간체 220.2 (96 mg, 0.39 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 610; HPLC: AtRet = 5.09분.
중간체 220.2
Figure 112007047871648-PCT00630
중간체 167.2의 제조와 유사하게, 중간체 220.2는 중간체 220.3 (4.20 g, 15.5 mmol) 및 시클로프로필아민 (639 mg, 11.1 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 247; HPLC: AtRet = 3.57분.
중간체 220.3
Figure 112007047871648-PCT00631
DMF (30 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (5.00 g, 25.0 mmol), 3-메톡시프로판-1-올 (3.30 g, 38.0 mmol) 및 K2CO3 (3.50 g, 38 mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온에서 H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 2회 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 220.3을 백색 고체로 얻었다; ES-MS: M+H = 270; HPLC: AtRet = 2.40분.
중간체 221.1
Figure 112007047871648-PCT00632
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 221.1은 중간체 181.3 (142 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산 (34 mg, 0.24 mmol)을 축합하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 658; HPLC: AtRet = 4.82분.
중간체 222.1
Figure 112007047871648-PCT00633
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 222.1은 중간체 181.3 (142 mg, 0.2 mmol) 및 3-플루오로페닐보론산 (34 mg, 0.24 mmol)을 축합하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 658; HPLC: AtRet = 4.84분.
중간체 223.1
Figure 112007047871648-PCT00634
중간체 82.1의 제조와 유사하게, 중간체 223.1은 중간체 185.1 (68 mg, 0.1 mmol) 및 3-아제티딘카복실산 (11 mg, 0.11 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H = 767; HPLC: AtRet = 3.67분.
중간체 224.1
Figure 112007047871648-PCT00635
CH2Cl2 (1 mL) 중 중간체 4.2 (100 mg, 0.0.26 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N-2-트리메틸프로판아민 (133 μL, 1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 그 용액에 중간체 224.2 (70 mg, 0.26 mmol) 및 피리딘 (0.2 mL)을 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. RP-HPLC 정제하여 중간체 224.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 632; HPLC: AtRet = 4.60분.
중간체 224.2
Figure 112007047871648-PCT00636
중간체 2.3의 제조와 유사하게, 중간체 224.2는 중간체 224.3 (550 mg, 2.6 mmol) 및 2-메톡시에틸아민 (233 mg, 3.1 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 282; HPLC: AtRet = 2.95분.
중간체 224.3
Figure 112007047871648-PCT00637
중간체 201.2의 제조와 유사하게, 중간체 224.3은 중간체 224.4 (1.5 g, 6.6 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 211; HPLC: AtRet = 3.05분.
중간체 224.4
Figure 112007047871648-PCT00638
중간체 101.4의 제조와 유사하게, 중간체 224.4는 5-아미노-2-클로로벤조산 메틸 에스테르 (2 g, 10.8 mmol)를 시클로프로판화하여 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 225; HPLC: AtRet = 3.84분.
중간체 225.1
Figure 112007047871648-PCT00639
중간체 175.1의 제조와 유사하게, 중간체 225.1은 중간체 127.2 (150 mg, 0.22 mmol) 및 중간체 225.2 (118 mg, 0.29 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H = 878; HPLC: AtRet = 5.70분.
중간체 225.2
Figure 112007047871648-PCT00640
중간체 127.3의 제조와 유사하게, 중간체 225.2는 3-아미노-6-브로모-1,2-벤즈이속사졸 (1.0 g, 4.69 mmol) (예를 들면, 제WO 2000/027199호 참조)을 보호하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M-(Boc) = 314; HPLC: AtRet = 4.93분.
중간체 226.1
Figure 112007047871648-PCT00641
중간체 2.3의 제조와 유사하게, 중간체 226.1은 중간체 4.2 (100 mg, 0.26 mmol) 및 중간체 226.2 (75 mg, 2.6 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 646; HPLC: AtRet = 4.55분.
중간체 226.2
Figure 112007047871648-PCT00642
중간체 2.3의 제조와 유사하게, 중간체 226.2는 중간체 224.3 (550 mg, 2.6 mmol) 및 3-메톡시프로필아민 (278 mg, 3.1 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 282; HPLC: AtRet = 2.72분.
중간체 227.1
Figure 112007047871648-PCT00643
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 227.1은 중간체 1.2 (420 mg, 1.1 mmol) 및 중간체 172.2 (355 mg, 1.0 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 718; HPLC: AtRet = 5.49분.
중간체 228.1
Figure 112007047871648-PCT00644
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 228.1은 중간체 75.3 (95 mg, 0.30 mmol) 및 중간체 120.2 (80 mg, 0.27 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 656; HPLC: AtRet = 4.89분.
중간체 229.1 (유토머)
Figure 112007047871648-PCT00645
중간체 175.1의 제조와 유사하게, 중간체 229.1은 중간체 205.3 (244 mg, 0.35 mmol) 및 중간체 192.2 (190 mg, 0.46 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M-(Boc) = 796; HPLC: AtRet = 5.14분.
중간체 230.1
Figure 112007047871648-PCT00646
중간체 87.1의 제조와 유사하게, 중간체 230.1은 중간체 230.2 (80 mg, 0.096 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+1 = 758; HPLC: AtRet = 3.87분.
중간체 230.2
Figure 112007047871648-PCT00647
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 230.2는 중간체 187.2 (220 mg, 0.33 mmol) 및 중간체 230.3 (182 mg, 0.49 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 835; HPLC: AtRet = 4.00분.
중간체 230.3
Figure 112007047871648-PCT00648
DMF (8 mL) 중 1-브로모-4-(3-클로로프로폭시)벤젠 (373 mg, 1.49 mmol) (예를 들면, 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12(21), 3077-3079] 참조) 및 에틸 이소니페코테이트 (352 mg, 2.24 mmol)의 용액에 K2CO3 (516 mg, 3.73 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 AcOEt로 희석하였다. 생성 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 230.3을 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M = 369; HPLC: AtRet = 2.88분.
중간체 231.1
Figure 112007047871648-PCT00649
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 231.1은 중간체 187.2 (106 mg, 0.18 mmol) 및 6-브로모인돌 (46 mg, 0.24 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 661; HPLC: AtRet = 4.92분.
중간체 232.1
Figure 112007047871648-PCT00650
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 232.1은 중간체 205.3 (129 mg, 0.19 mmol) 및 6-브로모옥스인돌 (59 mg, 0.28 mmol)을 커플링하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 695; HPLC: AtRet = 3.73분.
중간체 233.1
Figure 112007047871648-PCT00651
중간체 2.3의 제조와 유사하게, 중간체 233.1은 중간체 233.2 (40 mg, 0.15 mmol) 및 중간체 4.2 (62 mg, 0.16 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 633; HPLC: AtRet = 5.35분.
중간체 233.2
Figure 112007047871648-PCT00652
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 233.2는 중간체 233.3 (70 mg, 0.31 mmol) 및 시클로프로필아민 (35 mg, 0.6 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 270; HPLC: AtRet = 2.29분.
중간체 233.3
Figure 112007047871648-PCT00653
중간체 14.4의 제조와 유사하게, 중간체 233.3은 3-클로로-5-히드록시벤즈알데히드 (120 mg, 0.77 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 228; HPLC: AtRet = 3.63분.
중간체 234.1
Figure 112007047871648-PCT00654
중간체 175.1의 제조와 유사하게, 중간체 234.1은 중간체 181.3 (192.6 mg, 0.27 mmol)의 커플링 조건 하에 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 564; HPLC: AtRet = 4.07분.
중간체 235.1
Figure 112007047871648-PCT00655
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 235.1은 중간체 1.2 (210 mg, 0.55 mmol) 및 중간체 235.2 (145 mg, 0.5 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 653; HPLC: AtRet = 5.35분.
중간체 235.2
Figure 112007047871648-PCT00656
중간체 208.2의 제조와 유사하게, 중간체 235.2는 중간체 235.3 (626 mg, 2.00 mmol) 및 시클로프로필아민 (343 mg, 6.00 mmol)을 축합하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 290; HPLC: AtRet = 4.12분.
중간체 235.3
Figure 112007047871648-PCT00657
DMF (80 mL) 중 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)브로모벤젠 (3.00 g, 12.35 mmol), 60％ NaH (1.48 g, 37.05 mmol) 및 3-메톡시-1-프로판올 (1.67 g, 18.5 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 235.3을 얻었다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 292: AtRet = 4.39분.
중간체 236.1
Figure 112007047871648-PCT00658
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 236.1은 중간체 205.3 (158 mg, 0.23 mmol) 및 2-히드록시-5-브로모벤조니트릴 (68 mg, 0.34 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 681; HPLC: AtRet = 3.87분.
중간체 237.1
Figure 112007047871648-PCT00659
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 237.1은 중간체 181.3 (146 mg, 0.21 mmol) 및 4-메톡시벤젠보론산 (47 mg, 0.31 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 670; HPLC: AtRet = 4.55분.
중간체 238.1
Figure 112007047871648-PCT00660
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 238.1은 중간체 205.3 (161 mg, 0.23 mmol) 및 2-플루오로-4-브로모페놀 (67 mg, 0.35 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 674; HPLC: AtRet = 3.98분.
중간체 239.1
Figure 112007047871648-PCT00661
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 239.1은 중간체 205.3 (166 mg, 0.24 mmol) 및 6-브로모인돌 (71 mg, 0.36 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 679; HPLC: AtRet = 4.39분.
중간체 240.1
Figure 112007047871648-PCT00662
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 240.1은 중간체 205.3 (164 mg, 0.24 mmol) 및 2-히드록시-4-브로모벤조니트릴 (71 mg, 0.36 mmol) (예를 들면, 문헌 [Synthesis Communications 2004, 34(5), 751-758] 참조)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 681; HPLC: AtRet = 4.00분.
중간체 242.1
Figure 112007047871648-PCT00663
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 242.1은 중간체 205.3 (165 mg, 0.24 mmol) 및 2-브로모페놀 (42 mg, 0.24 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 656; HPLC: AtRet = 4.07분.
중간체 241.1
Figure 112007047871648-PCT00664
중간체 2.3의 제조와 유사하게, 중간체 241.1은 중간체 241.2 (100 mg, 0.54 mmol) 및 중간체 4.2 (204 mg, 0.54 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 550; HPLC: AtRet = 4.70분.
중간체 241.2
Figure 112007047871648-PCT00665
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 241.2는 인돌-3-카브알데히드 (1 g, 6.9 mmol) 및 시클로프로필아민 (1.2 mg, 20 mmol)을 축합하여 합성하였다. 갈색 고체; ES-MS: M+H = 185; HPLC: AtRet = 1.78분.
중간체 243.1
Figure 112007047871648-PCT00666
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 243.1은 중간체 75.3 (110 mg, 0.35 mmol) 및 중간체 243.2 (100 mg, 0.35 mmol)를 축합하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 653; HPLC: AtRet = 4.02분.
중간체 243.2
Figure 112007047871648-PCT00667
MeOH (20 mL) 중 중간체 243.3 (600 mg, 2.5 mmol), Ac2O (470 μL, 5.0 mmol) 및 NiCl2-6H2O (650 mg, 2.75 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (660 mg, 17.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음을 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 243.2를 갈색 분말로 얻었다; ES-MS: M+H =290; HPLC: AtRet = 1.77분.
중간체 243.3
Figure 112007047871648-PCT00668
중간체 243.3은 중간체 101.3 (610 mg, 3.00 mmol) 및 공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 제432893호 참조)과 유사하게 제조한 클로로아세토니트릴 (210 μL, 3.3 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 244; HPLC: AtRet = 2.45분.
중간체 244.1
Figure 112007047871648-PCT00669
중간체 190.1의 제조와 유사하게, 중간체 244.1은 중간체 244.2 (160 mg, 0.21 mmol)를 아미드화하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 753; HPLC: AtRet = 4.32분.
중간체 244.2
Figure 112007047871648-PCT00670
중간체 195.1의 제조와 유사하게, 중간체 244.2는 중간체 244.3 (560 mg, 0.72 mmol)을 가수분해하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M = 753; HPLC: AtRet = 4.34분.
중간체 244.3
Figure 112007047871648-PCT00671
중간체 175.1의 제조와 유사하게, 중간체 244.3은 중간체 244.4 (300 mg, 1.00 mmol) 및 중간체 244.5 (500 mg, 0.66 mmol)를 축합하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 782; HPLC: AtRet = 5.14분.
중간체 244.4
Figure 112007047871648-PCT00672
DCM (15 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (660 mg, 3.00 mmol) 및 PPTS (75 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 3,4-디히드로피란 (820 μL, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 동안 환류한 후, 반응물에 H2O를 첨가하여 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 DCM 및 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 H2O로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 244.4를 갈색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 305; HPLC: AtRet = 4.64분.
중간체 244.5
Figure 112007047871648-PCT00673
DCM (5 mL) 중 중간체 244.6 (440 mg, 0.70 mmol), Tf2O (170 μL, 1.10 mmol) 및 DIEA (300 μL, 1.80 mmol)의 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 DCM 및 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 H2O로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 셀라이트 및 실리카 패드를 통해 여과하였다. 감압 하에 농축시켜 중간체 244.5를 무색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 754; HPLC: AtRet = 4.65분.
중간체 244.6
Figure 112007047871648-PCT00674
중간체 244.6은 중간체 158.4 (600 mg, 1.90 mmol) 및 중간체 190.4 (600 mg, 1.90 mmol)를 축합한 후, 중간체 145.3 및 4의 제조와 유사하게 가수분해하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 622; HPLC: AtRet = 3.72분.
중간체 245.1
Figure 112007047871648-PCT00675
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 245.1은 중간체 75.3 (130 mg, 0.40 mmol) 및 중간체 245.2 (110 mg, 0.40 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 636; HPLC: AtRet = 5.14분.
중간체 245.2
Figure 112007047871648-PCT00676
공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 제432893호 참조)과 유사하게, 중간체 245.2는 중간체 245.3 (750 mg, 3.40 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (810 μL, 3.74 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 273; HPLC: AtRet = 2.88분.
중간체 245.3
Figure 112007047871648-PCT00677
EtOH (15 mL) 및 수성 NH4Cl (5 mL) 중 중간체 245.4의 용액에 아연 분말 (1.12 g, 17.2 mmol)을 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 80℃에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 중간체 245.3을 오렌지색 분말로 얻었다; ES-MS: M+H = 201; HPLC: AtRet = 2.27분.
중간체 245.4
Figure 112007047871648-PCT00678
톨루엔 (15 mL) 중 중간체 245.5 (880 mg, 3.44 mmol), 메틸 아크릴레이트 (470 mL, 5.20 mmol), Pd(OAc)2 (46 mg, 0.20 mmol), (o-Tol)3P (104 mg, 0.34 mmol) 및 Et3N (1.44 mL, 10.3 mmol)의 혼합물을 70℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 셀라이트 및 실리카 패드를 통해 여과하여 중간체 245.4를 오렌지색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 263; HPLC: AtRet = 3.63분.
중간체 245.5
Figure 112007047871648-PCT00679
중간체 101.4의 제조와 유사하게, 중간체 245.5는 4-브로모-3-니트로아닐린 (3.04 g, 14.0 mmol)을 시클로프로판화하여 합성하였다. 오렌지색 오일; ES-MS: M+H = 258; HPLC: AtRet = 3.82분.
중간체 246.1
Figure 112007047871648-PCT00680
중간체 175.1의 제조와 유사하게, 중간체 246.1은 중간체 181.3 (100 mg, 0.14 mmol) 및 시클로프로필보론산 (60.3 mg, 0.7 mmol)의 커플링 조건 하에 합성하였다. 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 604 ; HPLC: AtRet = 4.45분.
중간체 247.1
Figure 112007047871648-PCT00681
중간체 2.3의 제조와 유사하게, 중간체 247.1은 중간체 1.2 (20 mg, 0.05 mmol) 및 중간체 247.2 (16 mg, 0.05 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 667; HPLC: AtRet = 5.39분.
중간체 247.2
DMF (15 mL) 중 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (1.00 g, 3.9 mmol), 탄산 칼륨 (1.62 g, 11.7 mmol), 시클로프로필아민 (223 mg, 39 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 DMF (30 ml) 중 60％ NaH (312 mg, 7.8 mmol) 및 3-메톡시-1-프로판올 (417 mg, 4.68 mmol)의 현탁액에 0℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 247.2를 얻었다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 304: AtRet = 2.47분.
중간체 248.1
Figure 112007047871648-PCT00683
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 248.1은 중간체 205.3 (205 mg, 0.30 mmol) 및 2-플루오로-4-브로모벤조니트릴 (89 mg, 0.45 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 683; HPLC: AtRet = 4.42분.
중간체 249.1
Figure 112007047871648-PCT00684
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 249.1은 중간체 181.3 (214 mg, 0.30 mmol) 및 4-트리플루오로메틸벤젠보론산 (87 mg, 0.45 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 708; HPLC: AtRet = 4.92분.
중간체 250.1
Figure 112007047871648-PCT00685
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 250.1은 중간체 250.2 (197 mg, 0.26 mmol) 및 4-히드록시벤젠보론산 (55 mg, 0.40 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 692; HPLC: AtRet = 4.32분.
중간체 250.2
Figure 112007047871648-PCT00686
중간체 181.3의 제조와 유사하게, 중간체 250.2는 중간체 250.3 (1.5 g, 2.44 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (824 mg, 2.92 mmol)로 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 748; HPLC: AtRet = 4.85분.
중간체 250.3
Figure 112007047871648-PCT00687
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 250.3은 중간체 149.2 (1.6 g, 5.12 mmol) 및 중간체 158.4 (1.8 g, 5.63 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 616; HPLC: CtRet = 2.04분.
중간체 251.1
Figure 112007047871648-PCT00688
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 251.1은 중간체 181.3 (171 mg, 0.24 mmol) 및 2,5-디플루오로벤젠보론산 (57 mg, 0.36 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 676; HPLC: AtRet = 4.64분.
중간체 252.1
Figure 112007047871648-PCT00689
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 252.1은 중간체 252.2 (265 mg, 0.31 mmol) 및 페닐보론산 (56 mg, 0.50 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 786; HPLC: AtRet = 5.57분.
중간체 252.2
Figure 112007047871648-PCT00690
중간체 181.3의 제조와 유사하게, 중간체 252.2는 중간체 252.3 (360 mg, 0.50 mmol)을 반응시켜 합성하였다; ES-MS: M+H = 859; HPLC: AtRet = 5.50분.
중간체 252.3
Figure 112007047871648-PCT00691
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 252.3은 중간체 252.4 (459 mg, 0.98 mmol) 및 중간체 101.2 (285 mg, 1.03 mmol)를 반응시켜 합성하였다; ES-MS: M+H = 726; HPLC: AtRet = 4.57분.
중간체　252.4
Figure 112007047871648-PCT00692
중간체 4.2의 제조와 유사하게, 중간체 252.4는 중간체 153.5 (340 mg, 0.71 mmol)를 에피머화 및 가수분해하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 468; HPLC: AtRet = 4.39분.
중간체 253.1
Figure 112007047871648-PCT00693
중간체 77.1의 제조와 유사하게, 중간체 253.1은 중간체 253.2 (200 mg, 0.353 mmol) 및 1-피페리딘에탄올 (0.59 mg, 0.46 mmol)을 미쯔노부 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M = 677; HPLC: AtRet = 3.52분.
중간체 253.2
Figure 112007047871648-PCT00694
중간체 2.3의 제조와 유사하게, 중간체 253.2는 중간체 145.5 (250 mg, 1.35 mmol) 및 중간체 1.2 (535 mg, 1.35 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 566; HPLC: AtRet = 4.05분.
중간체 254.1
Figure 112007047871648-PCT00695
중간체 77.1의 제조와 유사하게, 중간체 254.1은 중간체 145.3 (231 mg, 0.353 mmol) 및 1-피페리딘에탄올 (0.59 mg, 0.46 mmol)을 미쯔노부 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M = 767; HPLC: AtRet = 3.38분.
중간체 255.1
Figure 112007047871648-PCT00696
중간체 201.1의 제조와 유사하게, 중간체 255.1은 중간체 255.2 (100 mg, 0.136 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M = 721; HPLC: AtRet = 3.43분.
중간체 255.2
Figure 112007047871648-PCT00697
DMF (1 mL) 중 중간체 255.3 (170 mg, 0.26 mmol) 및 메틸 프롤리네이트 (90 mg, 0.54 mmol)의 용액에 K2CO3 (150 mg, 1.08 mmol) 및 KI (20 mg, 0.12 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 21시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고 RP-HPLC로 정제하여 중간체 TA169.2를 얻었다; ES-MS: M+1 = 735; HPLC: AtRet = 3.57분.
중간체 255.3
Figure 112007047871648-PCT00698
DMF (1 mL) 중 중간체 253.2 (150 mg, 0.27 mmol) 및 3-요오도-1-클로로프로판 (83.6 mg, 0.41 mmol)의 용액에 K2CO3 (44 mg, 0.32 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 255.3을 얻었다; ES-MS: M+1 = 642; HPLC: AtRet = 4.97분.
중간체 256.1
Figure 112007047871648-PCT00699
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 256.1은 중간체 205.3 (210 mg, 0.30 mmol) 및 4-브로모-3-플루오로페놀 (87 mg, 0.46 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 674; HPLC: AtRet = 3.98분.
중간체 257.1
Figure 112007047871648-PCT00700
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 257.1은 중간체 205.3 (147 mg, 0.21 mmol) 및 6-브로모-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (83 mg, 0.32 mmol) (예를 들면, 제WO2005073205호 참조)을 커플링하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 695; HPLC: AtRet = 3.57분.
중간체 258.1
Figure 112007047871648-PCT00701
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 258.1은 중간체 181.3 (219 mg, 0.31 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시벤젠보론산 (95 mg, 0.46 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 724; HPLC: AtRet = 5.00분.
중간체 259.1
Figure 112007047871648-PCT00702
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 259.1은 중간체 181.3 (197 mg, 0.28 mmol) 및 3-플루오로-4-메톡시벤젠보론산 (71 mg, 0.42 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 688; HPLC: AtRet = 4.50분.
중간체 260.1 (= 중간체 158.2)　
Figure 112007047871648-PCT00703
중간체 261.1
Figure 112007047871648-PCT00704
중간체 191.1의 제조와 유사하게, 중간체 261.1은 중간체 244.2 (160 mg, 0.21 mmol)를 환원시켜 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 740; HPLC: AtRet = 4.53분.
중간체 262.1
Figure 112007047871648-PCT00705
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 262.1은 중간체 75.3 (47 mg, 0.15 mmol) 및 중간체 262.2 (40 mg, 0.15 mmol)를 축합하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 638; HPLC: AtRet = 4.53분.
중간체 262.2
Figure 112007047871648-PCT00706
공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 제432893호 참조)과 유사하게, 중간체 262.2는 중간체 262.3 (85 mg, 0.42 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (100 μL, 0.46 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 275; HPLC: AtRet = 2.52분.
중간체 262.3
Figure 112007047871648-PCT00707
MeOH (5 mL) 중 중간체 245.4 (130 mg, 0.50 mmol) 및 NiCl2-6H2O (120 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (113 mg, 3.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 60℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 262.3을 갈색 분말로 얻었다.
Figure 112007047871648-PCT00708
중간체 263.1
Figure 112007047871648-PCT00709
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 263.1은 중간체 181.3 (151 mg, 0.2 mmol) 및 3-클로로페닐보론산 (47 mg, 0.30 mmol)을 축합하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 674; HPLC: AtRet = 4.89분.
중간체 264.1
Figure 112007047871648-PCT00710
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 264.1은 중간체 75.3 (66 mg, 0.17 mmol) 및 중간체 264.2 (51 mg, 0.16 mmol)를 축합하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 689; HPLC: AtRet = 5.68분.
중간체 264.2
Figure 112007047871648-PCT00711
중간체 264.2는 중간체 243.2에 대해 기술한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. 무색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 326; HPLC: AtRet = 2.87분.
중간체 264.3
Figure 112007047871648-PCT00712
공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 제432893호 참조)과 유사하게, 중간체 264.3은 중간체 149.3 (610 mg, 3.00 mmol) 및 클로로아세토니트릴 (210 μL, 3.3 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 백색 고체;
ES-MS: M+H = 244; HPLC: AtRet = 2.45분.
ES-MS: M+H = 280; HPLC: AtRet = 3.52분.
중간체 265.1
Figure 112007047871648-PCT00713
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 265.1은 중간체 75.3 (153 mg, 0.40 mmol) 및 중간체 265.2 (110 mg, 0.40 mmol)를 축합하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 640; HPLC: AtRet = 4.70분.
중간체 265.2
Figure 112007047871648-PCT00714
공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 제432893호 참조)과 유사하게, 중간체 265.2는 중간체 101.3 (204 mg, 1.00 mmol) 및 브로모에틸 에틸 에테르 (124 μL, 1.1 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 277; HPLC: AtRet = 2.45분.
중간체 266.1
Figure 112007047871648-PCT00715
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 266.1은 250.2 (175 mg, 0.27 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산 (57.6 mg, 0.41 mmol)을 스즈끼 (Suzuki) 커플링시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 694; HPLC: AtRet = 5.03분.
중간체 267.1
Figure 112007047871648-PCT00716
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 267.1은 267.2 (200 mg, 0.27 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산 (57.6 mg, 0.41 mmol)을 스즈끼 커플링시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 674; HPLC: AtRet = 4.75분.
중간체 267.2
Figure 112007047871648-PCT00717
중간체 29.4의 제조와 유사하게, 중간체 267.2는 중간체 267.3 (2.0 g, 3.34 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 728; HPLC: AtRet = 4.56분.
중간체 267.3
Figure 112007047871648-PCT00718
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 267.3은 중간체 158.4 (1.76 g, 5.48 mmol) 및 중간체 120.2 (1.68 g, 5.75 mmol)를 축합하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H = 596; HPLC: AtRet = 3.59분.
중간체 268.1
Figure 112007047871648-PCT00719
중간체 175.1의 제조와 유사하게, 중간체 268.1은 중간체 205.3 (200 mg, 0.35 mmol) 및 중간체 127.2 (112 mg, 0.38 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M-(Boc) = 780; HPLC: AtRet = 4.67분.
중간체 269.1
Figure 112007047871648-PCT00720
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 269.1은 중간체 75.3 (252 mg, 0.660 mmol) 및 중간체 269.2 (181 mg, 0.660 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; (LC/MS): [M+H]+ = 638; HPLC: CtRet = 2.42분
중간체 269.2
Figure 112007047871648-PCT00721
공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 제432893호 참조)과 유사하게, 중간체 269.2는 중간체 101.3 (300 mg, 1.47 mmol) 및 1-브로모-펜탄 (333 mg, 2.21 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 275; HPLC: AtRet = 3.38분.
중간체 270.1　
Figure 112007047871648-PCT00722
THF (1 mL) 중 중간체 270.2 (113.9 mg, 0.14 mmol) 및 1 N TBAF (THF 중 0.21 mL, 2.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, MeOH을 첨가하였다. 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 (헥산/에틸 아세테이트) 중간체 270.1을 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H =674; HPLC: AtRet = 4.00분.
중간체 270.2　
Figure 112007047871648-PCT00723
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 270.2는 중간체 270.3 (284.6 mg, 0.33 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산 (22.6 mg, 0.13 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 804; HPLC: AtRet = 5.53분.
중간체 270.3　
Figure 112007047871648-PCT00724
중간체 29.4의 제조와 유사하게, 중간체 270.3은 중간체 270.4 (341 mg, 0.46 mmol)를 술포닐화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 858; HPLC: AtRet = 5.49분.
중간체 270.4　
Figure 112007047871648-PCT00725
중간체 80.2의 제조와 유사하게, 중간체 270.4는 중간체 270.5를 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 726; HPLC: AtRet = 4.57분.
중간체 270.5
Figure 112007047871648-PCT00726
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 270.5는 중간체 252.4 (506.5 mg, 1.08 mmol)를 축합하여 무정형 물질로 합성하였다; ES-MS: M+H =826; HPLC: AtRet = 5.50분.
중간체 271.1
Figure 112007047871648-PCT00727
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 271.1은 중간체 75.3 (95 mg, 0.25 mmol) 및 중간체 271.2 (75 mg, 0.25 mmol)를 축합하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 669; HPLC: AtRet = 4.17분.
중간체 271.2
Figure 112007047871648-PCT00728
중간체 271.2는 중간체 243.2에 대해 기술한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. ES-MS: M+H = 306; HPLC: AtRet = 2.45분.
중간체 271.3
Figure 112007047871648-PCT00729
공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 제432893호 참조)과 유사하게, 중간체 271.3은 중간체 120.3 (330 mg, 1.50 mmol) 및 클로로아세토니트릴 (114 μL, 1.8 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 조 생성물은 정제하지 않고 사용하였다; ES-MS: M+H = 260; HPLC: AtRet = 3.18분.
중간체 272.1
Figure 112007047871648-PCT00730
중간체 82.1의 제조와 유사하게, 중간체 272.1은 중간체 272.2 (72 mg, 0.11 mmol) 및 THF 중 에틸아민의 2 M 용액 (112 μL, 0.22 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H = 669; HPLC: AtRet = 4.39분.
중간체 272.2
Figure 112007047871648-PCT00731
중간체 82.1의 제조와 유사하게, 중간체 272.2는 분자내 축합하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H = 642; HPLC: AtRet = 4.22분.
중간체 272.3
Figure 112007047871648-PCT00732
중간체 195.1의 제조와 유사하게, 중간체 272.3은 중간체 272.4 (350 mg, 0.52 mmol)를 가수분해하여 합성하였다. 황색 분말; ES-MS: M = 660; HPLC: AtRet = 3.84분.
중간체 272.4
Figure 112007047871648-PCT00733
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 272.4는 중간체 75.3 (350 mg, 0.91 mmol) 및 중간체 272.5 (320 mg, 1.00 mmol)를 축합하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 670; HPLC: AtRet = 4.75분.
중간체 272.4
Figure 112007047871648-PCT00734
공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 제432893호 참조)과 유사하게, 중간체 272.4는 중간체 120.3 (330 mg, 1.50 mmol) 및 에틸 클로로아세테이트 (193 μL, 1.8 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 조 생성물은 추가 정제하지 않고 직접 사용하였다.
중간체 273.1
Figure 112007047871648-PCT00735
중간체 82.1의 제조와 유사하게, 중간체 273.1은 중간체 272.2 (80 mg, 0.13 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로메틸아민 (20 μL, 0.25 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H = 667; HPLC: AtRet = 4.64분.
중간체 274.1
Figure 112007047871648-PCT00736
DMF (1 mL) 중 중간체 274.2 (40 mg, 0.059 mmol) 및 요오도메탄 (17 mg, 0.118 mmol)의 용액에 K2CO3 (16 mg, 0.118 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 274.1을 얻었다; ES-MS: M+1 =688; HPLC: AtRet = 4.53분.
중간체 274.2
Figure 112007047871648-PCT00737
중간체 201.2의 제조와 유사하게, 중간체 274.2는 중간체 181.3 (150 mg, 0.22 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로페놀 (81 mg, 0.42 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+1 = 674; HPLC: AtRet = 4.03분.
중간체 275.1 (=274.2)
Figure 112007047871648-PCT00738
중간체 276.1
Figure 112007047871648-PCT00739
중간체 201.2의 제조와 유사하게, 중간체 276.1은 중간체 181.3 (150 mg, 0.22 mmol) 및 중간체 276.2 (72 mg, 0.3 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M = 674; HPLC: AtRet = 3.98분.
중간체 276.2
Figure 112007047871648-PCT00740
tert-부틸-(4-플루오로페녹시)디메틸실란 (700 mg, 3.09 mmol) 및 TMEDA (534 mg, 4.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (THF 중 1.6 M, 4.6 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, THF (7.5 mL) 중 I2 (3.8 g, 15 mmol)를 적가한 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물에 수성 KHSO4를 첨가한 후, Et2O로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 TBAF (THF 중 1.0 M, 5 mmol)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시키고 RP-HPLC 정제로 중간체 276.2를 무색 오일로 얻었다.
Figure 112007047871648-PCT00741
중간체 277.1
Figure 112007047871648-PCT00742
중간체 201.2의 제조와 유사하게, 중간체 277.1은 중간체 181.3 (150 mg, 0.22 mmol) 및 277.2 (72 mg, 0.3 mmol)를 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M = 674; HPLC: AtRet = 3.95분.
중간체 277.2
Figure 112007047871648-PCT00743
Figure 112007047871648-PCT00744
중간체 276.2의 제조와 유사하게, 중간체 277.2는 tert-부틸-(2-플루오로페녹시)디메틸실란 (1.9 g, 8.4 mmol)을 요오드화하여 합성하였다.
Figure 112007047871648-PCT00745
중간체 278.1
Figure 112007047871648-PCT00746
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 278.1은 중간체 181.3 (100 mg, 0.14 mmol) 및 3-메톡시벤젠보론산 (42 mg, 0.28 mmol)을 커플링 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 670; HPLC: AtRet = 4.53분.
중간체 279.1
Figure 112007047871648-PCT00747
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 279.1은 중간체 205.3 (115 mg, 0.17 mmol) 및 5-브로모-옥스인돌 (53 mg, 0.25 mmol)을 커플링시켜 합성하였다; ES-MS: M+H = 695; HPLC: AtRet = 3.63분.
중간체 280.1
Figure 112007047871648-PCT00748
DMF (3 mL) 중 중간체 280.2 (71.6 mg, 0.11 mmol), K2CO3 (110 mg, 0.80 mmol) 및 MeI (15.8 μL, 0.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 수분 동안 교반한 후, 실온에서 H2O을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 (헥산/에틸 아세테이트) 중간체 279.1을 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H =688 ; HPLC: AtRet = 4.55분.
중간체 280.2　
Figure 112007047871648-PCT00749
THF (1 mL) 중 중간체 280.3 (113.9 mg, 0.14 mmol) 및 1 N TBAF (THF 중 0.21 mL, 2.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, MeOH을 첨가하였다. 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 (헥산/에틸 아세테이트) 중간체 280.2를 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H =674; HPLC: AtRet = 4.00분.
중간체 280.3　
Figure 112007047871648-PCT00750
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 280.3은 중간체 252.2 (284.6 mg, 0.33 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산 (22.6 mg, 0.13 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 804; HPLC: AtRet = 5.53분.
중간체 281.1
Figure 112007047871648-PCT00751
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 281.1은 중간체 267.2 (200 mg, 0.27 mmol) 및 3-히드록시페닐보론산 (56.0 mg, 0.41 mmol)을 스즈끼 커플링시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 672; HPLC: AtRet = 4.09분.
중간체 282.1
Figure 112007047871648-PCT00752
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 282.1은 중간체 205.3 (140 mg, 0.20 mmol) 및 중간체 282.2 (69 mg, 0.31 mmol)를 커플링하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 709; HPLC: AtRet = 3.93분.
중간체 282.2
Figure 112007047871648-PCT00753
아세톤 (3 mL) 중 6-브로모옥스인돌 (202 mg, 0.95 mmol) 및 K2CO3 (395 mg, 2.86 mmol)의 용액에 요오도메탄 (0.12 mL, 1.90 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 13시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 282.2를 얻었다; ES-MS: M+H = 227; HPLC: AtRet = 2.88분.
중간체 283.1
Figure 112007047871648-PCT00754
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 283.1은 중간체 250.2 (175 mg, 0.27 mmol) 및 3-히드록시페닐보론산 (56.0 mg, 0.41 mmol)을 스즈끼 커플링시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 692; HPLC: AtRet = 4.37분.
중간체 284.1
Figure 112007047871648-PCT00755
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 284.1은 중간체 250.2 (159 mg, 0.21 mmol) 및 4-메톡시벤젠보론산 (48 mg, 0.32 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 706; HPLC: AtRet = 4.93분.
중간체 285.1
Figure 112007047871648-PCT00756
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 285.1은 중간체 181.3 (198 mg, 0.28 mmol) 및 3-아세트아미도벤젠보론산 (75 mg, 0.42 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 697; HPLC: AtRet = 3.85분.
중간체 286.1
Figure 112007047871648-PCT00757
중간체 2.3의 제조와 유사하게, 중간체 286.1은 중간체 1.2 (57 mg, 0.15 mmol) 및 중간체 286.2 (40 mg, 0.15 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 631; HPLC: AtRet = 5.30분.
중간체 286.2
Figure 112007047871648-PCT00758
DMF 중 중간체 286.3 (100 mg), 3-(p-톨루엔술포닐옥시)프로필메틸 에테르 (150 mg, 0.61 mmol), 60％ NaH (22.4 mg, 0.56 mmol) 및 KI (5 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고, 정제용 TLC로 정제하여 중간체 286.2를 황색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 268; HPLC: AtRet = 2.22분.
중간체 286.3
Figure 112007047871648-PCT00759
THF (10 ml) 중 중간체 286.4 (500 mg, 2.08 mmol)의 용액에 sec-BuLi (시클로헥산 중 1.0 M, 4.16 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. DMF (0.79 ml, 8.32 mmol)를 첨가한 후, 생성 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추축하고, 물 및 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고, 증발시킨 잔류물을 디클로로메탄 (8 ml), MeOH (2 ml) 및 AcOH (2 ml)에 용해시킨 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 1 M 수성 KOH로 중화시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 증발시킨 잔류물을 TBAF (THF 중 1.0 M, 4 mmol)로 처리하였다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 286.3을 무색 결정으로 얻었다; ES-MS: M+H = 310; HPLC: AtRet = 3.29분.
중간체 286.4
Figure 112007047871648-PCT00760
DMF (8 mL) 중 4-플루오로-3-메틸페놀 (2.0 g, 15.9 mmol), TBDMSCl (2.27 g, 15.1 mmol) 및 이미다졸 (1.1 g, 15.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 3회 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 286.4를 얻었다. 무색 오일; HPLC: AtRet = 5.45분, TLC: Rf = 0.6 (헥산).
중간체 287.1
Figure 112007047871648-PCT00761
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 287.1은 중간체 205.3 (150 mg, 0.22 mmol) 및 3-브로모-5-플루오로페놀 (62 mg, 0.32 mmol)을 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 674; HPLC: CtRet = 2.03분.
중간체 288.1
Figure 112007047871648-PCT00762
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 288.1은 중간체 181.3 (178 mg, 0.25 mmol) 및 4-클로로페닐보론산 (59 mg, 0.38 mmol)을 축합하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 674; HPLC: AtRet = 4.90분.
중간체 289.1
Figure 112007047871648-PCT00763
중간체 2.3의 제조와 유사하게, 중간체 289.1은 중간체 289.2 (58 mg, 0.21 mmol) 및 중간체 4.2 (80 mg, 0.21 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 647; HPLC: AtRet = 5.00분.
중간체 289.2
Figure 112007047871648-PCT00764
DMF (10 mL) 중 중간체 289.3 (500 mg, 2.9 mmol), 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (1.4 g, 6 mmol) 및 KI (166 mg, 1 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (830 mg, 6 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시킨 후, H2O로 보충하고 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다.
CH2Cl2/MeOH (4/1, 10 mL) 중 생성 잔류물의 용액에 시클로프로필아민 (660 mg, 11.6 mmol) 및 아세트산 (1.2 mL, 20.3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨 (380 mg, 10 mmol)을 첨가하였다. 19시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물에 H2O를 첨가하고, CH2Cl2로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 289.2를 황색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 284; HPLC: AtRet = 2.05분.
중간체 289.3
Figure 112007047871648-PCT00765
THF (210 mL) 중 중간체 289.4 (900 mg, 3.5 mmol) 및 TMEDA (1.2 mL, 8 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (THF 중 1.6 M, 8 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, DMF (5 mL)를 적가한 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물에 수성 KHSO4를 첨가한 후, Et2O로 희석하고 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 TBAF (THF 중 1.0 M, 8 mmol)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 289.3을 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 171; HPLC: AtRet = 2.27분.
중간체 289.4
Figure 112007047871648-PCT00766
중간체 274.1의 제조와 유사하게, 중간체 289.4는 tert-부틸-(4-플루오로-3-메톡시페녹시)디메틸실란 (1 mg, 4.1 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 257; HPLC: AtRet = 5.03분.
중간체 290.1
Figure 112007047871648-PCT00767
DMF (1 mL) 중 중간체 283.1 (44 mg, 0.064 mmol), K2CO3 (18 mg, 0.128 mmol) 및 MeI (18 mg, 0.128 mmol)를 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. RP-HPLC로 정제하여 중간체 290.1을 얻었다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 706, TLC: Rf = 0.4 (헥산:EtOAc = 1:1).
중간체 291.1
Figure 112007047871648-PCT00768
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 291.1은 중간체 205.3 (205 mg, 0.30 mmol) 및 4-디플루오로메톡시브로모벤젠 (0.061 mL, 0.45 mmol)을 커플링하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 706; HPLC: AtRet = 4.59분.
중간체 292.1
Figure 112007047871648-PCT00769
CH3CN (2 mL) 중 중간체 292.2 (140 mg, 2.0 mmol)의 용액에 H2O 중 0.2％ TFA (1 mL)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 수성 NaHCO3을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시킨 후, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 292.1을 갈색 고체로 얻었다; ES-MS: M+H = 620; HPLC: AtRet = 3.92분.
중간체 292.2
Figure 112007047871648-PCT00770
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 292.2는 중간체 292.3 (140 mg, 0.21 mmol) 및 4-테트라히드로피라닐옥시벤젠보론산 (69 mg, 0.31 mmol)을 커플링하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 704; HPLC: AtRet = 4.97분.
중간체 292.3
Figure 112007047871648-PCT00771
중간체 292.4 및 피리딘의 용액 (0.2 mL)에 트리플루오로메탄술포닐 무수물 (75.5 mg, 0.26 mmol)을 -40℃에서 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후, H2O을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시킨 후, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 292.3을 갈색 무정형 물질로 얻었다: M+H = 676; HPLC: AtRet = 4.45분.
중간체 292.4
Figure 112007047871648-PCT00772
중간체 145.3의 제조와 유사하게, 중간체 292.4는 중간체 292.5의 조 물질을 가수분해하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 544; HPLC: AtRet = 3.57분.
중간체 292.5
Figure 112007047871648-PCT00773
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 292.5는 중간체 158.4 (170 mg, 0.55 mmol) 및 중간체 149.3 (180 mg, 0.55 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H =644; HPLC: AtRet = 4.60분.
중간체 293.1
Figure 112007047871648-PCT00774
중간체 77.1의 제조와 유사하게, 중간체 293.1은 중간체 161.2 (200 mg, 0.353 mmol) 및 1-피페리딘에탄올 (0.59 mg, 0.46 mmol)을 미쯔노부 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 749; HPLC: AtRet = 4.02분.
중간체 294.1
Figure 112007047871648-PCT00775
DMF (1 mL) 중 중간체 294.2 (180 mg, 0.25 mmol), 5-브로모-2-플루오로페놀 (97 mg, 0.51 mmol), Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2 (10.4 mg, 0.013 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 (0.51 mL, 1.02 mmol)의 용액을 1시간 동안 85℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 RP-HPLC로 정제하여 중간체 294.1을 얻었다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 690; HPLC: AtRet = 4.15분.
중간체 294.2
Figure 112007047871648-PCT00776
DMSO (3 mL) 중 중간체 267.2 (600 mg, 0.824 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (418 mg, 1.65 mmol), Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2 (67 mg, 0.082 mmol) 및 AcOK (243 mg, 2.47 mmol)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 물, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 중간체 294.2를 얻었다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 706; HPLC: AtRet = 4.89분.
중간체 295.1
Figure 112007047871648-PCT00777
중간체 294.1의 제조와 유사하게, 중간체 295.1은 중간체 205.3 (160 mg, 0.232 mmol) 및 중간체 295.2 (130 mg, 0.46 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 694; HPLC: AtRet = 4.57분.
중간체 295.2
Figure 112007047871648-PCT00778
CH2Cl2 (3 mL) 중 2,3,6-트리플루오로페놀 (300 mg, 2.03 mmol), 트리플루오로메탄술포닐 무수물 (1.14 g, 4.05 mmol) 및 피리딘 (807 mg, 10.2 mmol)의 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 합한 유기상을 1 M HCl 수용액, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 중간체 295.2를 얻었다. 무색 오일; HPLC: AtRet = 4.07분, TLC: Rf = 0.7 (헥산:EtOAc = 2:1).
중간체 296.1
Figure 112007047871648-PCT00779
중간체 294.1의 제조와 유사하게, 중간체 296.1은 중간체 294.2 (200 mg, 0.28 mmol) 및 중간체 277.2 (135 mg, 0.57 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 690; HPLC: AtRet = 4.07분.
중간체 297.1
Figure 112007047871648-PCT00780
중간체 266.1의 제조와 유사하게, 중간체 297.1은 중간체 297.2 (200 mg, 0.28 mmol) 및 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산 (72 mg, 0.42 mmol)을 스즈끼 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 686; HPLC: AtRet = 4.40분.
중간체 297.2
Figure 112007047871648-PCT00781
디클로로메탄 (4 ml) 중 중간체 297.3 (450 mg, 0.78 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (252 mg, 1.95 mmol) 및 트리플루오로메탄술포닐 무수물 (262 mg, 0.93 mmol)을 -78℃에서 첨가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 감압 하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 297.2를 얻었다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 710: AtRet = 4.37분.
중간체 297.3
Figure 112007047871648-PCT00782
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 297.3은 중간체 158.4 (446 mg, 1.39 mmol) 및 중간체 262.2 (400 mg, 1.46 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 578; HPLC: AtRet = 3.40분.
중간체 298.1
Figure 112007047871648-PCT00783
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 298.1은 중간체 181.3 (197 mg, 0.28 mmol) 및 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (68 mg, 0.41 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 682; HPLC: AtRet = 4.52분.
중간체 299.1
Figure 112007047871648-PCT00784
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 299.1은 중간체 181.3 (206 mg, 0.29 mmol) 및 4-에톡시벤젠보론산 (72 mg, 0.43 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 684; HPLC: AtRet = 4.77분.
중간체 300.1
Figure 112007047871648-PCT00785
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 300.1은 중간체 297.2 (220 mg, 0.31 mmol) 및 3-히드록시페닐보론산 (64 mg, 0.46 mmol)을 스즈끼 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 654; HPLC: AtRet = 3.87분.
중간체 301.1
Figure 112007047871648-PCT00786
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 301.1은 중간체 301.2 (95 mg, 0.13 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로페놀 (38 mg, 0.20 mmol)을 커플링하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 710; HPLC: AtRet = 4.42분.
중간체 301.2
Figure 112007047871648-PCT00787
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 301.2는 중간체 250.2 (141 mg, 0.19 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (96 mg, 0.38 mmol)을 커플링하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 726; HPLC: AtRet = 5.14분.
중간체 302.1
Figure 112007047871648-PCT00788
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 302.1은 중간체 205.3 (206 mg, 0.30 mmol) 및 2,5-디플루오로-4-메톡시벤젠보론산 (100 mg, 0.45 mmol)을 커플링하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 706; HPLC: AtRet = 4.57분.
중간체 303.1 (=250.3)
Figure 112007047871648-PCT00789
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 250.3은 중간체 149.2 (1.6 g, 5.12 mmol) 및 중간체 158.4 (1.8 g, 5.63 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 616; HPLC: CtRet = 2.04분.
중간체 304.1
Figure 112007047871648-PCT00790
AcOH (2 mL) 중 중간체 304.2의 용액을 155℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 중간체 304.1을 고체로 얻었다; ES-MS: M+ = 696: AtRet = 3.38분.
중간체 304.2
Figure 112007047871648-PCT00791
중간체 134.1의 제조와 유사하게, 중간체 304.2는 중간체 304.3 (80 mg, 0.10 mmol)을 환원시켜 합성하였다. 적색 무정형 물질; ES-MS: M+ = 742; HPLC: AtRet = 3.45분.
중간체 304.3
Figure 112007047871648-PCT00792
중간체 175.1의 제조와 유사하게, 중간체 304.3은 중간체 205.3 (80 mg, 0.12 mmol) 및 (4-브로모-2-니트로페닐)-아르밤산 에틸 에스테르 (50 mg, 0.174 mmol) (예를 들면, 문헌 [Zhurnal Analiticheskoi Khimii 1987, 42, 2043-2047] 참조)를 커플링시켜 합성하였다. 무정형 물질; ES-MS: M+H = 772; HPLC: AtRet = 4.74분.
중간체 305.1
Figure 112007047871648-PCT00793
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 305.1은 중간체 181.3 (57 mg, 0.08 mmol) 및 2-플루오로피리딘-4-보론산 (23 mg, 0.16 mmol)을 크로스 커플링하여 합성하였다. 담황색 오일; ES-MS: M+H = 659; HPLC: AtRet = 2.23분.
중간체 306.1
Figure 112007047871648-PCT00794
중간체 217.1 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 피리딘 (500 mg), 및 아세트산 무수물 (100 mg)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, H2O을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시킨 후 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 306.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 698; HPLC: AtRet = 4.32분.
중간체 307.1
Figure 112007047871648-PCT00795
중간체 292.1의 제조와 유사하게, 중간체 307.1은 중간체 307.2 (140 mg, 0.18 mmol)를 가수분해하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 700; HPLC: AtRet = 3.87분.
중간체 307.2
Figure 112007047871648-PCT00796
DMF (2 mL) 중 중간체 217.1 (120 mg, 0.18 mmol)의 용액에 2-(2-브로모에톡시) 테트라히드로피란 (76 mg, 0.36 mmol) 및 K2CO3 (50 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, H2O을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시킨 후, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 307.2를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 784; HPLC: AtRet =4.87분.
중간체 308.1
Figure 112007047871648-PCT00797
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 308.1은 중간체 267.2 (150 mg, 0.21 mmol) 및 3-플루오로-4-메톡시벤젠보론산 (53 mg, 0.32 mmol)을 커플링하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 704; HPLC: AtRet = 4.62분.
중간체 309.1
Figure 112007047871648-PCT00798
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 309.1은 중간체 205.3 (120 mg, 0.17 mmol) 및 3-플루오로-4-브로모아니솔 (54 mg, 0.26 mmol)을 커플링 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 688; HPLC: AtRet = 4.60분.
중간체 310.1
Figure 112007047871648-PCT00799
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 310.1은 중간체 267.2 (150 mg, 0.21 mmol) 및 4-프로폭시벤젠보론산 (57 mg, 0.32 mmol)을 커플링 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 698; HPLC: AtRet = 5.07분
중간체 311.1
Figure 112007047871648-PCT00800
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 311.1은 중간체 205.3 (196 mg, 0.28 mmol) 및 2,6-디플루오로-4-메톡시벤젠보론산 (95 mg, 0.43 mmol)을 커플링시켜 합성하였다; ES-MS: M+H = 706; HPLC: CtRet = 2.27분.
중간체 312.1
Figure 112007047871648-PCT00801
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 312.1은 중간체 181.3 (158 mg, 0.22 mmol) 및 4-아세틸벤젠보론산 (55 mg, 0.34 mmol)을 커플링시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 682; HPLC: AtRet = 4.24분.
중간체 313.1
Figure 112007047871648-PCT00802
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 313.1은 중간체 205.3 (210 mg, 0.30 mmol) 및 5-브로모-2-히드록시아세토페논 (98 mg, 0.46 mmol)을 커플링시켜 합성하였다; ES-MS: M+H = 698; HPLC: CtRet = 2.18분.
중간체 314.1
Figure 112007047871648-PCT00803
중간체 77.1의 제조와 유사하게, 중간체 314.1은 중간체 217.1 (60 mg, 0.09 mmol) 및 1-피페리딘에탄올 (18 mg, 0.14 mmol)을 미쯔노부 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 767; HPLC: AtRet = 3.40분.
중간체 315.1
Figure 112007047871648-PCT00804
중간체 77.1의 제조와 유사하게, 중간체 315.1은 중간체 217.1 (60 mg, 0.09 mmol) 및 2-디메틸아미노에탄올 (13 mg, 0.14 mmol)을 미쯔노부 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 727; HPLC: AtRet = 3.23분.
중간체 316.1
Figure 112007047871648-PCT00805
중간체 77.1의 제조와 유사하게, 중간체 316.1은 중간체 217.1 (60 mg, 0.09 mmol) 및 3-디메틸아미노프로판올 (14 mg, 0.14 mmol)을 미쯔노부 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 741; HPLC: AtRet = 3.29분.
중간체 317.1
Figure 112007047871648-PCT00806
중간체 77.1의 제조와 유사하게, 중간체 317.1은 중간체 218.1 (60 mg, 0.09 mmol) 및 2-디메틸아미노에탄올 (13 mg, 0.14 mmol)을 미쯔노부 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 727; HPLC: AtRet = 3.20분.
중간체 318.1
Figure 112007047871648-PCT00807
중간체 77.1의 제조와 유사하게, 중간체 318.1은 중간체 218.1 (60 mg, 0.09 mmol) 및 3-디메틸아미노프로판올 (14 mg, 0.14 mmol)을 미쯔노부 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 741; HPLC: AtRet = 3.30분.
중간체 319.1
Figure 112007047871648-PCT00808
중간체 77.1의 제조와 유사하게, 중간체 319.1은 중간체 218.1 (30 mg, 0.045 mmol) 및 N-메틸프롤리놀 (9 mg, 0.068 mmol)을 미쯔노부 반응시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 753; HPLC: AtRet = 3.32분.
중간체 320.1
Figure 112007047871648-PCT00809
중간체 292.1의 제조와 유사하게, 중간체 320.1은 중간체 320.2 (80 mg, 0.11 mmol)를 가수분해하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 700; HPLC: AtRet = 3.82분.
중간체 320.2
Figure 112007047871648-PCT00810
DMF (2 mL) 중 중간체 218.1 (120 mg, 0.18 mmol)의 용액에 2-(2-브로모에톡시) 테트라히드로피란 (76 mg, 0.36 mmol) 및 K2CO3 (50 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, H2O을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시킨 후, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 320.2를 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 784; HPLC: AtRet =4.84분.
중간체 321.1
Figure 112007047871648-PCT00811
톨루엔 (1 mL) 중 중간체 215.1 (51 mg, 0.077 mmol)의 용액에 NaN3 (30 mg, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (64 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 120℃에서 63시간 동안 교반한 후, 추가로 NaN3 (40 mg, 0.62 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (70 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 수성 KHSO4 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 321.1을 얻었다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 708; HPLC: AtRet = 3.88분.
중간체 322.1
Figure 112007047871648-PCT00812
중간체 187.3의 제조와 유사하게, 중간체 322.1은 중간체 250.2 (250 mg, 0.34 mmol) 및 5-요오도-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (134 mg, 0.52 mmol) (예를 들면, 제US 2004/058970호 참조)을 커플링시켜 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+1 = 731; HPLC: AtRet = 3.96분.
중간체 323.1
Figure 112007047871648-PCT00813
중간체 214.1의 제조와 유사하게, 중간체 323.1은 중간체 181.3 (173 mg, 0.24 mmol) 및 3-아세틸벤젠보론산 (60 mg, 0.37 mmol)을 커플링시켜 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 682; HPLC: CtRet = 2.16분.
중간체 324.1
Figure 112007047871648-PCT00814
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 324.1은 중간체 205.3 (100 mg, 0.14 mmol) 및 4-브로모-2-히드록시아세토페논 (78 mg, 0.36 mmol)을 커플링시켜 합성하였다; ES-MS: M+H = 698; HPLC: CtRet = 2.18분.
중간체 325.1
Figure 112007047871648-PCT00815
중간체 126.2의 제조와 유사하게, 중간체 325.1은 중간체 250.3 (120 mg, 0.20 mmol) 및 MeI (55 mg, 0.39 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 630; HPLC: AtRet = 4.45분.
중간체 326.1
Figure 112007047871648-PCT00816
DMF (2 mL) 중 중간체 326.2 (74 mg, 0.11 mmol) 및 NaOMe (0.05 mL, MeOH 중 25 중량％)를 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, H2O을 첨가하고, 생성 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 326.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 671; HPLC: AtRet = 3.84분.
중간체 326.2
Figure 112007047871648-PCT00817
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 326.2는 중간체 205.3 (100 mg, 0.36 mmol) 및 2-클로로-4-요오도피리딘 (52 mg, 0.22 mmol)을 커플링시켜 합성하였다; ES-MS: M+H = 675; HPLC: CtRet = 2.11분.
중간체 327.1
Figure 112007047871648-PCT00818
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 327.1은 중간체 205.3 (60 mg, 0.087 mmol) 및 6-브로모-1,4-벤조디옥산 (28 mg, 0.13 mmol)을 커플링시켜 합성하였다; ES-MS: M+H = 698; HPLC: CtRet = 2.18분.
중간체 328.1
Figure 112007047871648-PCT00819
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 328.1은 중간체 75.3 (72 mg, 0.19 mmol) 및 중간체 328.2 (60 mg, 0.19 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 683; HPLC: CtRet = 2.47분.
중간체 328.2
Figure 112007047871648-PCT00820
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 328.2는 중간체 328.3 (340 g, 1.22 mmol) 및 시클로프로필아민 (140 mg, 2.4 mmol)을 축합하여 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 320; HPLC: CtRet = 1.56분.
중간체 328.3
Figure 112007047871648-PCT00821
Et2O (3 mL) 중 중간체 328.4 (550 mg, 1.7 mmol)의 용액에 n-BuLi (1.3 mL, 1.6 M 헥산 용액) 및 DMF (190 mg, 2.6 mmol)를 -78℃에서 N2 대기 하에 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 실온이 되도록 두고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 328.3을 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+H = 279; HPLC: CtRet = 1.97분.
중간체 328.4
Figure 112007047871648-PCT00822
Et2O (3 mL) 중 1,3-디브로모-5-트리플루오로메톡시벤젠 (200 mg, 0.63 mmol)의 용액에 n-BuLi (0.75 mL, 1.6 M 헥산 용액)을 -78℃에서 N2 대기 하에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, (MeO)3B (98 mg, 0.95 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온이 되도록 두고 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 켄칭시키고, 생성 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (3 mL) 및 H2O2 용액 (3 mL)에 용해시켰다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후, Na2S2O3을 첨가하고, 생성 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. DMF (5 mL) 중 생성 잔류물 (600 mg, 2.3 mmol)의 용액에 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시프로필 에스테르 (852 mg, 3.5 mmol), K2CO3 (480 mg, 3.5 mmol) 및 소량의 KI를 첨가하였다. 60℃에서 7시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H2O 및 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 328.4를 무색 오일로 얻었다; ES-MS: M+ = 329; HPLC: CtRet = 2.34분.
중간체 329.1
Figure 112007047871648-PCT00823
중간체 2.3의 제조와 유사하게, 중간체 329.1은 중간체 75.3 (60 mg, 0.16 mmol) 및 중간체 329.2 (30 mg, 0.16 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 551; HPLC: AtRet = 3.27분.
중간체 329.2
Figure 112007047871648-PCT00824
중간체 4.5의 제조와 유사하게, 중간체 329.2는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카브알데히드 (1 g, 6.9 mmol) 및 시클로프로필아민 (1.2 mg, 20 mmol)을 축합하여 합성하였다. 갈색 고체; ES-MS: M+H = 188; HPLC: AtRet = 0.48분.
중간체 330.1
Figure 112007047871648-PCT00825
DMF (1 mL) 중 중간체 330.2 (80 mg, 0.11 mmol)의 용액에 3-히드록시피롤리딘 (27 mg, 0.22 mmol), K2CO3 (61 mg, 0.44 mmol) 및 KI (20 mg, 0.12 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, RP-HPLC로 정제하여 중간체 330.1을 얻었다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+1 =783; HPLC: AtRet = 3.29분.
중간체 330.2
Figure 112007047871648-PCT00826
DMF (1 mL) 중 중간체 217.1 (200 mg, 0.28 mmol)의 용액에 3-요오도-1-클로로프로판 (112 mg, 0.55 mmol) 및 K2CO3 (76 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 330.2를 얻었다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+1 =732; HPLC: AtRet = 4.95분.
중간체 331.1
Figure 112007047871648-PCT00827
중간체 330.1의 제조와 유사하게, 중간체 331.1은 중간체 330.2 (80 mg, 0.11 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 797; HPLC: AtRet = 3.25분.
중간체 332.1
Figure 112007047871648-PCT00828
중간체 330.1의 제조와 유사하게, 중간체 332.1은 중간체 332.2 (80 mg, 0.11 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 783; HPLC: AtRet = 3.25분.
중간체 332.2
Figure 112007047871648-PCT00829
중간체 330.2의 제조와 유사하게, 중간체 332.2는 중간체 218.1 (200 mg, 0.28 mmol)을 알킬화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 732; HPLC: AtRet = 4.93분.
중간체 333.1
Figure 112007047871648-PCT00830
중간체 330.1의 제조와 유사하게, 중간체 333.1은 중간체 332.2 (80 mg, 0.11 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 797; HPLC: AtRet = 3.23분.
중간체 334.1
Figure 112007047871648-PCT00831
중간체 2.1의 제조와 유사하게, 중간체 334.1은 중간체 334.2 (600 mg, 0.86 mmol) 및 4-히드록시페닐보론산 (236 mg, 1.71 mmol)을 커플링하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 645; HPLC: AtRet = 4.05분.
중간체 334.2
Figure 112007047871648-PCT00832
중간체 292.3의 제조와 유사하게, 중간체 334.2는 중간체 334.3 (1.3 g, 2.3 mmol)을 술포닐화하여 합성하였다. 백색 무정형 물질; ES-MS: M+H = 701; HPLC: AtRet = 4.65분.
중간체 334.3
Figure 112007047871648-PCT00833
중간체 4.1의 제조와 유사하게, 중간체 334.3은 중간체 158.4 (2 g, 3.1 mmol) 및 중간체 334.4 (822 mg, 3.1 mmol)를 축합하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 569; HPLC: AtRet = 3.72분.
중간체 334.4
Figure 112007047871648-PCT00834
0℃에서, CH2Cl2 (150 ml) 중 중간체 334.5 (10.3 g, 45.9 mmol) 및 시클로프로필아민 (6.4 ml, 91.8 mmol)의 용액을 NaBH(OAc)3 (14.8 g, 69.8 mmol)로 10분에 걸쳐 처리하고, AcOH (10 ml)로 5분에 걸쳐 처리하고, 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 13시간 동안 교반하고, CH2Cl2 (200 ml) 및 5 N NaOH (100 ml)로 처리하였다. 층을 분리한 후, 수성층을 CH2Cl2 (3 x 60 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 중간체 334.4 (12.7 g, 98％)를 황색 오일로 얻었다.
중간체 334.5
Figure 112007047871648-PCT00835
실온에서, EtOAc (200 ml) 중 중간체 334.6 (12.9 g, 57.0 mmol)의 용액을 85％ 활성화된 MnO2 (18.1 g, 0.18 mol)로 처리하고, 60℃로 가열하고, 환류 하에 4시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 케익을 EtOAc로 몇 차례 세척하였다. 합한 여과물을 증발시키고, 잔류물을 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 (400 g, 헥산/EtOAc 4:5)하여 중간체 334.5 (10.3 g, 80％)를 담황색 오일로 얻었다.
중간체 334.6
Figure 112007047871648-PCT00836
실온에서, 중간체 334.7 (30.6 g, 98.7 mmol)의 메탄올성 용액 (420 ml)을 DL-10-캄포술폰산 (2.1 g, 9.4 mmol)으로 처리하고 14시간 동안 교반하고, Et3N (1.5 ml)으로 처리하고, 증발시켰다. SiO2 플래쉬 크로마토그래피 (700 g, 헥산/EtOAc 2:5)하여 중간체 334.6 (22.0 g, 99％)을 담황색 오일로 얻었다.
중간체 334.7
Figure 112007047871648-PCT00837
0℃에서, DMF (460 ml) 중 중간체 334.8 (31.1 g, 98.7 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (12 ml, 0.15 mol)의 용액을 60％ NaH (5.89 g, 0.15 mol)로 5분에 걸쳐 동안 처리하고, 45분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하고, H2O (1200 ml)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 250 ml) 및 Et2O (2 x 250 ml)로 추출한 후, 합한 유기층을 H2O (2 x 200 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 334.7 (33.8 g, 100％)을 황색 오일로 얻었다.
중간체 334.8
Figure 112007047871648-PCT00838
0℃에서, CH2Cl2 (750 ml) 중 중간체 334.9 (74.5 g, 0.30 mol) 및 Ph3P (124.7 g, 0.48 mol)의 용액을 NBS (79.0 g, 0.44 mol)로 20분에 걸쳐 처리하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (1200 ml)로 희석하고, 0.5 N NaOH (300 ml) 및 염수 (300 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. SiO2 플래쉬 크로마토그래피 (2700 g, 헥산/EtOAc 6:1)하여 중간체 334.8 (31.1 g, 33％)을 무색 오일로 얻었다.
중간체 334.9
Figure 112007047871648-PCT00839
0℃에서, THF (820 ml) 중 중간체 334.10 (82.3 g, 0.29 mol)의 용액을 LiAlH4 (8.90 g, 0.23 mol)로 15분에 걸쳐서 조금씩 처리하고, 동일한 온도에서 40분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Na2SO4ㆍ10 H2O로 처리하고, 여과하고, 증발시켜 중간체 334.9 (74.5 g, 100％)를 담황색 오일로 얻었다.
중간체 334.10
Figure 112007047871648-PCT00840
실온에서, CH2Cl2 (680 ml) 중 메틸 3-히드록시메틸-5-메톡시벤조에이트 (56.4 g, 0.29 mol, 문헌 [Synth. Commn. 2001, 31, 1921])의 용액을 DL-10-캄포술폰산 (6.6 g, 28.4 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (40 ml, 0.43 mol)으로 처리하고, 5.5시간 동안 교반하고, Et3N (40 ml)으로 처리하고, 증발시켰다. SiO2 플래쉬 크로마토그래피 (2000 g, 헥산/EtOAc 2:1)하여 중간체 334.10 (82.3 g, 100％)을 담황색 오일로 얻었다.
중간체 335.1
Figure 112007047871648-PCT00841
EtOH (3 mL) 중 중간체 335.2 (190 mg, 0.24 mmol)의 용액에 8 N 수성 KOH (2 mL)를 첨가하였다. 70℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N 수성 KHSO4로 산성화시켰다. 생성 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 335.1을 백색 무정형 물질로 얻었다; ES-MS: M+H = 736; HPLC: CtRet = 2.13분.
중간체 335.2
Figure 112007047871648-PCT00842
중간체 187.2의 제조와 유사하게, 중간체 335.2는 중간체 301.2 (202 mg, 0.27 mmol) 및 6-브로모-2,2-디메틸-3-벤조디옥신-4-온 (CAS 82944-17-0) (164 mg, 0.54 mmol)을 커플링하여 합성하였다; ES-MS: M+H = 776; HPLC: CtRet = 2.29분.
중간체 336.1
Figure 112007047871648-PCT00843
중간체 145.4의 제조와 유사하게, 중간체 336.1은 중간체 2.1 (160 mg, 0.42 mmol) 및 중간체 336.2 (110 mg, 0.38 mmol)를 축합하여 합성하였다. 백색 분말; ES-MS: M+H = 654; HPLC: AtRet = 5.02분.
중간체 336.2
Figure 112007047871648-PCT00844
공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 제432893호 참조)과 유사하게, 중간체 336.2는 중간체 101.3 (400 mg, 1.96 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 4-메톡시-프로필 에스테르 (560 mg, 2.15 mmol)를 알킬화하여 합성하였다. 오렌지색 고체; ES-MS: M+H = 291; HPLC: AtRet = 2.79분.
실시예 337: 연질 캡슐
활성 성분으로 각각 상기 실시예 중 어느 하나에 언급된 화학식 I의 화합물 중 어느 하나를 0.05 g 포함하는 5000개 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조하였다:
1. 조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜 2 리터
제조 방법: 분말화된 활성 성분을 라우로글리콜 (Lauroglykol; 등록상표) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 가테포세 (Gattefosse) S.A., (Saint Priest, France))에 현탁시키고, 습윤 분말화제로 분쇄하여 입자 크기가 약 1 내지 3 μm로 제조하였다. 이어서 혼합물의 일부인 0.419 g을 캡슐-충전 기계를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐에 도입하였다.
실시예 338: 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제
활성 성분으로 각각 상기 실시예 중 어느 하나에 언급된 화학식 I의 화합물 중 어느 하나를 100 mg 포함하는 정제를 하기 조성으로 하기 표준 절차로 제조하였다:
조성
활성 성분 100 mg
결정질 락토스 240 mg
아비셀 (Avicel) 80 mg
PVPPXL 20 mg
에어로실 (Aerosil) 2 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
-----------------
447 mg
제조: 활성 성분은 담체 물질과 혼합하고, 정제화 기계 (코르쉬 (Korsch) EKO, 스탬프 직경 10 mm)로 압착하였다.
아비셀 (등록상표)은 미세결정질 셀룰로스 (FMC, Philadelphia, USA)이다. PVPPXL 가교된 폴리비닐폴리피롤리돈 (바스프 (BASF, Germany))이다. 에어로실 (등록상표)은 이산화규소 (데구사 (Degussa, Germany))이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007047871648-PCT00845
    식 중,
    R1은 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬이고;
    R2는 치환되지 않았거나 치환된 알킬, 치환되지 않았거나 치환된 알케닐, 치환되지 않았거나 치환된 알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴, 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬, 또는 아실이고;
    W는 하기 화학식 IA, IB 및 IC의 화합물로부터 선택된 잔기이고;
    <화학식 IA>
    Figure 112007047871648-PCT00846
    <화학식 IB>
    Figure 112007047871648-PCT00847
    <화학식 IC>
    Figure 112007047871648-PCT00848
    (식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합한 위치를 나타내고,
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 화학식 IB의 X4 및 화학식 IC의 X1은 이러한 의미 중 하나를 갖거나, 또는 S 및 O로부터 추가로 선택될 수 있고, 여기서 탄소 및 질소 고리 원자는 고리 탄소에서는 4개, 고리 질소에서는 3개로 나타나는 결합 수를 채우기 위해, 필요한 수의 수소 또는 치환체 R3 또는 (하기 제시된 제한 내에서 존재하는 경우) R4를 가질 수 있으며, 단, 화학식 IA에서 X1 내지 X5 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상은 탄소이고, 화학식 IB 및 IC에서 X1 내지 X4 중 1개 이상은 탄소, 바람직하게는 X1 내지 X4 중 2개가 탄소이고,
    y는 0, 1, 2 또는 3이고,
    z는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    X1, X2, X3 및 X4 중 어느 하나에만 결합될 수 있는 R3은 수소 또는 바람직하게는 치환되지 않았거나 치환된 C1-C7-알킬, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알케 닐, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴, 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬, 할로, 히드록시, 에테르화되었거나 또는 에스테르화된 히드록시, 치환되지 않았거나 치환된 머캅토, 치환되지 않았거나 치환된 술피닐, 치환되지 않았거나 치환된 술포닐, 아미노, 일- 또는 이-치환된 아미노, 카복시, 에스테르화되었거나 또는 아미드화된 카복시, 치환되지 않았거나 치환된 술파모일, 니트로 또는 시아노이며,
    단, R3이 수소인 경우, y 및 z는 0이고,
    R4는 - y 또는 z가 2 이상인 경우에 독립적으로 - 치환되지 않았거나 치환된 C1-C7-알킬, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알케닐, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알키닐, 할로, 히드록시, 에테르화되었거나 또는 에스테르화된 히드록시, 치환되지 않았거나 치환된 머캅토, 치환되지 않았거나 치환된 술포닐, 치환되지 않았거나 치환된 술포닐, 아미노, 일- 또는 이-치환된 아미노, 카복시, 에스테르화되었거나 또는 아미드화된 카복시, 치환되지 않았거나 치환된 술파모일, 니트로 및 시아노로 이루어진 치환체 군으로부터 선택됨)
    T는 메틸렌 (-CH2-) 또는 카보닐 (-C(=O)-)이고;
    R11은 수소, 히드록시, 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 시클로알킬, 할로-치환된 시클로알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 또는 시아노이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬이고;
    R2는 치환되지 않았거나 치환된 알킬, 치환되지 않았거나 치환된 알케닐, 치환되지 않았거나 치환된 알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴, 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬, 또는 아실이고;
    W는 제1항에 제시된 화학식 IA, IB 및 IC의 화합물로부터 선택된 잔기이고,
    여기서 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합한 위치를 나타내고,
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 화학식 IB의 X4 및 화학식 IC의 X1은 이러한 의미 중 하나를 갖거나, 또는 S 및 O로부터 추가로 선택될 수 있고, 여기서 탄소 및 질소 고리 원자는 고리 탄소에서는 4개, 고리 질소에서는 3개로 나타나는 결합 수를 채우기 위해, 필요한 수의 수소 또는 치환체 R3 또는 (하기 제시된 제한 내에서 존재하는 경우) R4를 가질 수 있으며, 단, 화학식 IA에서 X1 내지 X5 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상은 탄소이고, 화학식 IB 및 IC에서 X1 내지 X4 중 1개 이상은 탄소, 바람직하게는 X1 내지 X4 중 2개가 탄소이고,
    y는 0, 1, 2 또는 3이고,
    z는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    X1, X2, X3 및 X4 중 어느 하나에만 결합될 수 있는 R3은 수소 또는 바람직하게는 치환되지 않았거나 치환된 C1-C7-알킬, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알케닐, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴, 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬, 할로, 히드록시, 에테르화되었거나 또는 에스테르화된 히드록시, 치환되지 않았거나 치환된 머캅토, 치환되지 않았거나 치환된 술피닐, 치환되지 않았거나 치환된 술포닐, 아미노, 일- 또는 이-치환된 아미노, 카복시, 에스테르화되었거나 또는 아미드화된 카복시, 치환되지 않았거나 치환된 술파모일, 니트로 또는 시아노이며,
    단, R3이 수소인 경우, y 및 z는 0이고,
    R4는 - y 또는 z가 2 이상인 경우에 독립적으로 - 치환되지 않았거나 치환된 C1-C7-알킬, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알케닐, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알키닐, 할로, 히드록시, 에테르화되었거나 또는 에스테르화된 히드록시, 치환되지 않았거나 치환된 머캅토, 치환되지 않았거나 치환된 술포닐, 치환되지 않았거나 치환된 술포닐, 아미노, 일- 또는 이-치환된 아미노, 카복시, 에스테르화되었거나 또는 아미드화된 카복시, 치환되지 않았거나 치환된 술파모일, 니트로 및 시아노로 이루어진 치환체 군으로부터 선택되고;
    T는 메틸렌 (-CH2-) 또는 카보닐 (-C(=O)-)이고;
    R11은 수소, 히드록시, 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 시클로알킬, 할 로-치환된 시클로알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 또는 시아노이며;
    상기 각 경우에서,
    할로 또는 할로겐은 다르게 나타내지 않는다면, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
    치환되지 않았거나 치환된 알킬은 C1-C20-알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C7-알킬이며, 이는 직쇄이거나 또는 분지 (1회, 또는 바람직하고 가능한 경우 그 이상)되고, 치환되지 않았거나, 또는 하기 기재된 바와 같이 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 (이들은 각각 치환되지 않았거나, 또는 치환되지 않았거나 치환된 아릴에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환됨); 하기 기재된 바와 같은 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴, 특히 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 3-(C1-C7-알킬)-옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라논-일, 테트라히드로-피라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 또는 9H-크산테닐 (이들은 각각 치환되지 않았거나, 또는 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환됨); 하기 기재된 바와 같은 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (이들은 각각 치환되지 않았거나, 또는 치환되지 않았거나 치환된 시클로알 킬에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환됨); 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, C1-C7-알킬티오, 할로-C1-C7-알킬티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, C1-C7-알카노일티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카복실, C1-C7-알킬-카보닐, C1-C7-알콕시-카보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카보닐, 카바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카보닐, 시아노, C1-C7-알킬렌, C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, C1-C7-알킬렌디옥시, 술포닐 (-S-OH), 술포닐 (-S(=O)-OH), C1-C7-알킬술피닐 (C1-C7-알킬-S(=O)-), 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐 (-S(O)2OH), C1-C7-알킬술포닐 (C1-C7-알킬-SO2-), 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일 및 N-모노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 잔기에 의해 치환되고;
    치환되지 않았거나 치환된 알케닐은 2개 내지 20개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 더욱 바람직하게는 치환되지 않았거나, 또는 치환되지 않았거나 치환된 알킬에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환된 C2-C7-알케닐이고;
    치환되지 않았거나 치환된 알키닐은 2개 내지 20개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 삼중 결합을 포함하고, 더욱 바람직하게는 치환되지 않았거나, 또는 치환되지 않았거나 치환된 알킬에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환된 C2-C7-알키닐이고;
    치환되지 않았거나 치환된 아릴은 6개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴 잔기, 특히 페 닐, 나프틸, 인데닐, 플루오레닐, 아세나프틸레닐, 페닐레닐 또는 페난트릴이고, 이는 치환되지 않았거나, 또는 바람직하게는
    화학식 -(C0-C7-알킬렌)-(X)r-(C1-C7-알킬렌)-(Y)s-(C0-C7-알킬렌)-H의 치환체 (식 중, C0-알킬렌은 결합한 알킬렌 대신에 결합이 존재하는 것을 의미하고, r 및 s는, 서로 각각 독립적으로 0 또는 1이고, X 및 Y는 각각, 존재하는 경우에 서로 독립적으로 -O-, -NV-, -S-, -C(=O)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-, -CO-NV-, -NV-SO2-, -SO2-NV, -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-이고, 여기서 V는 수소, 또는 하기 정의된 바와 같은 치환되지 않았거나 치환된 알킬, 특히 C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬 및 할로-C1-C7-알킬, 예를 들면 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 예컨대 3-메톡시프로필 또는 2-메톡시에틸, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시카보닐-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 예컨대 아미노메틸, (N-) 모노- 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-O-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-SO2-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 카복시-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알킬옥시카보닐-C1-C7-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노카보닐-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, N-모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, C1-C7-알킬-카보닐, 할로-C1-C7-알킬카보닐, 히드록시-C1-C7-알킬카보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카보닐, 아미노-C1-C7-알킬카보닐, (N-) 모노- 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬카보닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬카보닐, C1-C7-알콕시-카보닐, 히드록시-C1-C7-알콕시카보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시카보닐, 아미노-C1-C7-알콕시카보닐, (N-) 모노-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카보닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시카보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카보닐, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카바모일 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노술포닐로부터 선택된 알킬임),
    C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴, 특히 헤테로시클릴에 대해 하기 정의된 바와 같이, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미 디닐, 피라졸릴, 피라졸리디노닐, N-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-피라졸리디노닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 3-C1-C7-알킬-옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라논-일, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 또는 9H-크산테닐, 페닐- 또는 나프틸- 또는 헤테로시클릴-C1-C7-알킬 또는 -C1-C7-알킬옥시로부터 선택된 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 하기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라졸리디노닐, N-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-피라졸리디노닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸란-오닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐-, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 또는 9H-크산테닐, 예컨대 벤질 또는 나프틸메틸로부터 선택됨), 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1- C7-알킬, 벤조일- 또는 나프토일아미노-C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, 할로, 특히 플루오로 또는 클로로, 히드록시, 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알콕시 및/또는 할로에 의해 치환됨), 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 페닐- 또는 나프틸-옥시-C1-C7-알킬옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, 할로-C1-C7-알킬티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카복실, (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카보닐, 할로-C1-C7-알콕시카보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카보닐, (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카보닐, 카바모일, N-모노 또는 N,N-디-(나프틸-, 페닐-, C1-C7-알킬옥시페닐 및/또는 C1-C7-알킬옥시나프틸-)아미노카보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카보닐, 시아노, 치환되지 않았거나, 또는 4개 이하의 C1-C7-알킬 치환체에 의해 치환되고 아릴 잔기의 2개의 인접한 고리 원자에 결합한 C1-C7-알킬렌, 아릴 잔기의 2개의 인접한 고리 원자에 결합한 C2-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, 술페닐, 술피닐, C1-C7-알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐, C1-C7-알킬술포닐, 할로-C1-C7-알킬술포닐, 히드록시-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬술포닐, 아미노-C1-C7-알킬술포닐, (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일 및 N-모노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 잔기에 의해 치환되며;
    치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴은 바람직하게는 3개 내지 22개, 더욱 바람직하게는 3개 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노- 또는 비- 또는 트리시클릭, 불포화되었거나, 부분 포화되었거나 또는 포화된 고리계이고, 이는 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 치환체, 바람직하게는 아릴에 대해 상기 언급된 치환체들로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 치환되고; 바람직하게는, 치환되지 않았거나 언급된 바와 같이 치환된 헤테로시클릴은 하기 잔기 (별표는 화학식 I의 나머지 분자에 결합한 지점을 표시함)로부터 선택되며;
    Figure 112007047871648-PCT00849
    Figure 112007047871648-PCT00850
    Figure 112007047871648-PCT00851
    Figure 112007047871648-PCT00852
    Figure 112007047871648-PCT00853
    Figure 112007047871648-PCT00854
    Figure 112007047871648-PCT00855
    (상기 식에서, NH가 각각의 헤테로시클릴 잔기가 나머지 분자에 연결된 별표가 있는 결합과 존재하는 각 경우에서, H는 상기 결합으로 대체될 수 있고/있거나 H는 치환체, 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 치환체에 의해 대체될 수 있으며; 헤테로시클릴로 특히 바람직한 것은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라졸리디노닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라논-일 (= 옥소-테트라 히드로푸라닐), 테트라히드로-피라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 또는 티오페닐이고, 이들은 각각 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 치환된 아릴에 대해 상기 언급된 바와 같은 치환체, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시카보닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카바모일-C1-C7-알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카복시, C1-C7-알킬옥시카보닐-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카보닐, 카바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카바모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 치환된다. NH 고리 구성원을 포함하는 헤테로사이클의 경우에서, 치환체가 탄소 또는 산소 원자를 통해 결합하는 한, 바람직하게는 H 대신 질소에서 결합할 수 있 음)
    치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬은 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함할 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭, 더욱 바람직하게는 모노시클릭 C3-C10-시클로알킬이고, 이는 치환되지 않았거나, 또는 1개 이상, 예를 들면 1개 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 아릴에 대한 치환체로 상기 언급된 것들로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 치환되고, 바람직한 것은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고;
    아실은 바람직하게는 치환되지 않았거나 치환된 아릴-카보닐 또는 -술포닐, 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴카보닐 또는 -술포닐, 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬카보닐 또는 -술포닐, 포르밀 또는 치환되지 않았거나 치환된 알킬카보닐 또는 -술포닐이고, 여기서 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴, 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬 및 치환되지 않았거나 치환된 알킬은 상기 기재된 바와 같으며, 바람직한 것은 C1-C7-알카노일이고;
    에테르화되었거나 또는 에스테르화된 히드록시는 상기 정의된 바와 같은 아실, 특히 저급 알카노일옥시로 에스테르화된 히드록시이거나, 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 에테르화된 히드록시이며, 이들은 각각 치환되지 않았거나 치환되었고, 바람직하게는 상응하는 치환되지 않았거나 치환된 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같으며, 특히 바람직한 것은 치환되지 않았거나, 또는 특히 C1-C7-알콕시, 페닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸란-오닐, 옥세티디닐, 3-(C1-C7-알킬)-옥세티디닐, 피리딜 또는 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐로부터 선택된 치환체로 치환된 C1-C7-알킬옥시 (이들은 각각 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 페닐옥시 (여기서, 페닐은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 치환됨), 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 치환됨), 할로, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카복시, N-모노- 또는 N,N-디(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노카보닐, 모르폴리노, 모르폴리노-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 피라졸릴, 4-C1-C7-알킬피페리딘-1-일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 예를 들면 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환됨);
    치환되지 않았거나, 또는 치환되지 않았거나 상기 기재된 바와 같이 치환된 아릴로 치환된 아릴옥시, 특히 치환되지 않았거나 기재된 바와 같이 치환된 페닐로 치환된 페닐옥시; 또는
    치환되지 않았거나, 또는 치환되지 않았거나 상기 기재된 바와 같이 치환된 헤테로시클릴로 치환된 헤테로시클릴옥시, 바람직하게는 테트라히드로피라닐옥시이 고;
    치환된 머캅토는 상기 정의된 바와 같은 아실, 특히 저급 알카노일옥시로 티오에스테르화된 머캅토, 또는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 티오에테르화된 머캅토이고, 이들은 각각 치환되지 않았거나 치환되고, 바람직하게는 상응하는 치환되지 않았거나 치환된 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같으며; 특히 바람직한 것은 치환되지 않았거나, 또는 에테르화된 히드록시 하에 상응하는 잔기에 대해 기재된 바와 같이 치환되지 않았거나 치환된 C1-C7-알킬 또는 아릴로 특히 치환된 C1-C7-알킬티오 또는 치환된 아릴티오이고;
    치환된 술피닐 또는 술포닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 치환될 수 있으며, 이들은 각각 치환되지 않았거나 치환되고, 바람직하게는 상응하는 치환되지 않았거나 치환된 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같고; 특히 바람직한 것은 치환되지 않았거나, 또는 에테르화된 히드록시 하에 상응하는 잔기에 대해 기재된 바와 같이 치환되지 않았거나 치환된 C1-C7-알킬 또는 아릴로 특히 치환된 C1-C7-알킬술피닐 또는 -술포닐, 또는 아릴술피닐 또는 -술포닐이고;
    일- 또는 이-치환된 아미노에서, 아미노는 바람직하게는 1개의 아실, 특히 C1-C7-알카노일, 페닐카보닐, C1-C7-알킬술포닐 또는 페닐술포닐로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되고, 여기서 페닐은 치환되지 않았거나, 또는 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬기, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기에 의해 치환되고, 이들 잔기는 각각 치환되지 않았거나 치환되고, 바람직하게는 상응하는 치환되지 않았거나 치환된 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같고; 바람직한 것은 C1-C7-알카노일아미노, 모노- 또는 디-(페닐, 나프틸, C1-C7-알콕시-페닐, C1-C7-알콕시나프틸, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알킬)-카보닐아미노 (예를 들면, 4-메톡시벤조일아미노), 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노 또는 모노- 또는 디-(페닐, 나프틸, C1-C7-알콕시-페닐, C1-C7-알콕시나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-나프틸-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시-페닐-C1-C7-알킬)-아미노이고;
    에스테르화된 카복시는 알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로시클릴옥시카보닐 또는 시클로알킬옥시카보닐이며, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 치환되지 않았거나 치환되고, 상응하는 잔기 및 이들의 치환체는 바람직하게는 상기 기재된 바와 같으며; 바람직한 것은 C1-C7-알콕시카보닐, 페닐-C1-C7-알콕시카보닐, 나프틸-C1-C7-알콕시카보닐, 페녹시카보닐 또는 나프톡시카보닐이고;
    아미드화된 카복시에서, 아미도 관능기의 카보닐에 결합한 아미노 부분은 치환되지 않았거나, 또는 치환된 아미노에 대해 기재된 바와 같이 치환되지만, 바람직하게는 아미노 치환체로서 아실은 제외하고; 바람직한 것은 모노- 또는 디-(C1- C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노카보닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬옥시페닐, C1-C7-알킬옥시나프틸, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카보닐이고;
    치환된 술파모일에서, 술파모일 관능기의 술포닐에 결합한 아미노 부분은 치환되지 않았거나, 또는 치환된 아미노에 대해 기재된 바와 같이 치환되지만, 바람직하게는 아미노 치환체로서 아실은 제외하고; 바람직한 것은 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬옥시페닐, C1-C7-알킬옥시나프틸, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노술포닐이며;
    치환되지 않았거나 치환된 C1-C7-알킬, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알케닐, 및 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알키닐 및 이들의 치환체는 상응하는 치환된(되지 않은) 알킬, 치환된(되지 않은) 알키닐 및 치환된(되지 않은) 알키닐 잔기 하에 상기 기재된 바와 같지만, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기에서 탄소 원자는 제시된 수를 갖는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 C3-C8-시클로알킬이고;
    R2는 페닐-C1-C7-알킬, 디-(페닐)-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜-C1-C7-알킬, 인돌릴-C1-C7-알킬, 1H-인다졸릴-C1-C7-알킬, 퀴놀릴-C1-C7-알킬, 이소퀴놀릴-C1-C7-알킬, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐-C1-C7-알킬, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐-C1-C7-알킬, 9-크산테닐-C1-C7-알킬, 1-벤조티오페닐-C1-C7-알킬, 피리딜, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 9-크산테닐 또는 1-벤조티오페닐이고, 여기서 각각의 페닐, 나프틸, 피리딜, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐 또는 1-벤조티오페닐은 치환되지 않았거나, C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카보닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카복실, 카바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카바모 일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 치환체로 치환되고;
    W는 화학식 IA의 잔기, 화학식 IB의 잔기 또는 화학식 IC의 잔기이고;
    <화학식 IA>
    Figure 112007047871648-PCT00856
    (식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합한 위치를 나타내고, X1 및 X2 중 어느 하나는 질소 또는 CH이고, 나머지 하나 및 X3, X4 및 X5는 CH이고; 바람직하게는 단, R3은 X1 또는 X2에 결합하거나, 또는 바람직하게는 X3 또는 X4에 결합함)
    <화학식 IB>
    Figure 112007047871648-PCT00857
    (식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합한 위치를 나타내고, X4는 CH2, NH, S 또는 O이고, X1, X2 및 (바람직하게는 X4가 CH2 또는 N인 경우) X3 중 어느 하나, 더욱 바람직하게는 X2는 N이고, 나머지 것들은 각각 CH이고, 단, 하나 이상의 고리 질소 (N 또는 X4인 경우에는 NH)가 존재하고, 이때 R3은 바람직하게는 X3에 결합하고; 바람직하게는, X1은 CH 또는 N이고, X2는 CH 또는 N이고, X3은 CH 또는 N이고, X4는 NH, O 또는 S이며, 단, X1, X2 및 X3 중 많아야 1개가 N이고; 바람직하게는 단, R3은 X1 또는 X2에 결합하거나, 또는 바람직하게는 X3 또는 X4에 결합함)
    <화학식 IC>
    Figure 112007047871648-PCT00858
    (식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합한 위치를 나타내고, X1은 CH2, NH, S 또는 O이고, X2, X3 및 X4 중 어느 하나는 N이고, 나머지 것들은 CH이고, 단, 하나 이상의 고리 질소 (N 또는 X1인 경우에는 NH)가 존재하고; 바람직하게는, X1은 S 또는 O이고, X2는 CH 또는 N이고, X3은 CH 또는 N이며, X4는 CH 또는 N이고, 단, X2, X3 및 X4는 중 많아야 1개가 N이고; 바람직하게는 단, R3은 X2에 결합하거나 또는 바람직하게는 X3 또는 X4에 결합하고;
    각 경우에서, R3이 존재하여 R3이 잔기에 결합하는 경우, R3은 지금까지 언급된 고리 구성원 NH, CH2 또는 CH에서 수소 원자 대신 화학식 IA, IB 또는 IC의 잔기에 결합하고,
    y는 0 또는 1, 바람직하게는 0이고, z는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고;
    R3은 수소 또는 C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알킬옥시, 페닐옥시-C1-C7-알킬, 페닐, 피리딜, 페닐-C1-C7-알콕시, 페닐옥시, 페닐옥시-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 테트라히드로피라닐옥시, 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐-C1-C7-알콕시, 페닐아미노카보닐 또는 페닐카보닐아미노 (여기서, 각각의 페닐 또는 피리딜은 치환되지 않았거나, C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 치환되지 않았거나, C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 치환됨), 카복시-C1-C7-알킬옥시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카보닐-C1-C7-알킬옥시, 할로, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알카노일아미노, 모르폴리노-C1-C7-알콕시, 티오모르폴리노-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 피라졸릴, 4-C1-C7-알킬피페리딘-1-일, 테트라졸릴, 카복실, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-카보닐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 예를 들면 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨)이거나; 또는 2-옥소-3-페닐-테트라히드로피라졸리딘-1-일, 옥세티딘-3-일-C1-C7-알킬옥시, 3-C1-C7-알킬-옥세티딘-3-일-C1-C7-알킬옥시 또는 2-옥소-테트라히드로푸란-4-일-C1-C7-알킬옥시이고; 단, R3이 수소인 경우, y 및 z는 0이고;
    R4는 존재하는 경우에 히드록시, 할로 또는 C1-C7-알콕시임)
    T는 메틸렌 또는 카보닐이고;
    R11은 수소인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 C3-C8-시클로알킬이고;
    R2는 페닐-C1-C7-알킬, 디-(페닐)-C1-C7-알킬, 페닐, 인돌릴-C1-C7-알킬, 1H-인다졸릴-C1-C7-알킬, 9-크산테닐-C1-C7-알킬, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐 또는 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐이고, 여기서 각각의 페닐, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐 또는 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐은 치환되지 않았거나, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카보닐-C1-C7-알킬, 할로, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고;
    W는 화학식 IA의 잔기 또는 화학식 IC의 잔기이고;
    <화학식 IA>
    Figure 112007047871648-PCT00859
    (식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합한 위치를 나타내고, X1 및 X2 중 어느 하나는 질소 또는 CH이고, 나머지 하나 및 X3, X4 및 X5는 CH이고; 단, R3은 X1 또는 X2에 결합하거나, 또는 바람직하게는 X3 또는 X4에 결합함)
    <화학식 IC>
    Figure 112007047871648-PCT00860
    (식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합한 위치를 나타내고,
    X1은 O이고, X2는 CH 또는 N이고, X3은 CH이고, X4는 CH 또는 N이며, 단, X2 및 X4 중 많아야 1개가 N이고, 단, R3은 X2에 결합하거나 또는 바람직하게는 X3 또는 X4에 결합하고;
    각 경우에서, R3이 존재하여 R3이 잔기에 결합하는 경우, R3은 지금까지 언급된 고리 구성원 NH 또는 CH에서 수소 원자 대신 화학식 IA 또는 IC의 잔기에 결 합하고,
    y는 0 또는 1, 바람직하게는 0이고, z는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고;
    R3은 수소 또는 바람직하게는 C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알킬옥시, 페닐, 피리딜, 페닐-C1-C7-알콕시, 페닐옥시, 페닐옥시-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 테트라히드로피라닐옥시, 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐-C1-C7-알콕시, 페닐아미노카보닐 또는 페닐카보닐아미노 (여기서, 각각의 페닐 또는 피리딜은 치환되지 않았거나, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, 아미노 및 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하, 예를 들면 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨)이고; 단, R3이 수소인 경우, y 및 z는 0이고;
    R4는 존재하는 경우 (z=1) 히드록시, 할로 또는 C1-C7-알콕시임)
    T는 카보닐 또는 바람직하게는 메틸렌이고;
    R11은 수소인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 A>
    Figure 112007047871648-PCT00861
    식 중, R1, R2, R11, T 및 W는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 각 경우에서 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112007047871648-PCT00862
  7. 제1항에 있어서, 하기 표에 나타난 바와 같은 화학식
    Figure 112007047871648-PCT00863
    의 화합물 로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 각 경우에서 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112007047871648-PCT00864
    Figure 112007047871648-PCT00865
    Figure 112007047871648-PCT00866
    Figure 112007047871648-PCT00867
    Figure 112007047871648-PCT00868
    Figure 112007047871648-PCT00869
    Figure 112007047871648-PCT00870
    Figure 112007047871648-PCT00871
    Figure 112007047871648-PCT00872
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  8. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007047871648-PCT00928
    식 중,
    R1은 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬이고;
    R2는 치환되지 않았거나 치환된 알킬, 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 또는 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴이고;
    W는 화학식 IA 및 IC의 화합물로부터 선택된 잔기이고;
    <화학식 IA>
    Figure 112007047871648-PCT00929
    <화학식 IC>
    Figure 112007047871648-PCT00930
    (식 중, 별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리 중 4-탄소에 결합한 위치를 나타내고,
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되고, 여기서 화학식 IB의 X4 및 화학식 IC의 X1은 이러한 의미 중 하나를 갖거나, 또는 S 및 O로부터 추가로 선택될 수 있고, 여기서 탄소 및 질소 고리 원자는 고리 탄소에서는 4개, 고리 질소에서는 3개로 나타나는 결합 수를 채우기 위해, 필요한 수의 수소 또는 치환체 R3 또는 (하기 제시된 제한 내에서 존재하는 경우) R4를 가질 수 있으며, 단, 화학식 IA에서 X1 내지 X5 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상은 탄소이고, 화학식 IB 및 IC에서 X1 내지 X4 중 1개 이상은 탄소, 바람직하게는 X1 내지 X4 중 2개가 탄소이고,
    y는 0 또는 1이고,
    z는 0 또는 1이고,
    X1, X2, X3 및 X4 중 어느 하나에만 결합될 수 있는 R3은 수소 또는 바람직하게는 치환되지 않았거나 치환된 C1-C7-알킬, 치환되지 않았거나 치환된 C2-C7-알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴, 치환되지 않았거나 치환된 시클로알킬, 히드록시, 에테르화된 히드록시 또는 시아노이며, 단, R3이 수소인 경우, y 및 z는 0이고,
    R4는 - y 또는 z가 2 이상인 경우에 독립적으로 - 히드록시 또는 에테르화된 히드록시임)
    T는 메틸렌 (-CH2-) 또는 카보닐 (-C(=O)-)이고;
    R11은 수소이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈동물의 진단적 및 치유적 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 레닌의 활성에 의존하는 질환의 치료에서 제8항에 따라 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 레닌의 활성에 의존하는 질환 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  12. 레닌의 활성에 의존하는 질환의 치료를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 물질을 포함하는 제약 제제.
  14. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 레닌의 활성에 의존하는 질환의 치료가 필요한 온혈동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 레닌의 활성에 의존하는 질환의 치료 방법.
  15. (a) T가 카보닐이고, 다른 잔기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 합성을 위해, 화학식 II의 탄산 화합물 또는 그의 활성 유도체를 화학식 III의 아민과 반응시키고, 보호기를 제거하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 공정;
    <화학식 II>
    Figure 112007047871648-PCT00931
    (식 중, W 및 R11은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기임)
    <화학식 III>
    Figure 112007047871648-PCT00932
    (식 중, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    (b) R3이 치환되지 않았거나 치환된 아릴, 치환되지 않았거나 치환된 헤테로시클릴, 에테르화되었거나 또는 에스테르화된 히드록시, 치환되지 않았거나 치환된 머캅토 또는 치환되지 않았거나 치환된 아미노이고, W가 상기 제시된 화학식 IA의 잔기인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키고, 보호기를 제거하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 공정; 또는
    <화학식 IV>
    Figure 112007047871648-PCT00933
    (식 중, R1, R2, T, R11, X1, X2, X3, X4, z 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기이고, L은 이탈기 또는 히드록시임)
    <화학식 V>
    R3-Q
    (식 중, R3은 상기 정의된 바와 같고, Q는 -B(OH)2 또는 이탈기임)
    (c) T가 -CH2-인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 VI의 알데히드 화합물을 환원성 아민화 조건 하에 상기 제시된 바와 같은 화학식 III의 아민 (여기서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R2는 수소임)과 반응시켜 상응하는 보호된 화학식 I의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 수소 이외에 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R2를 도입하기 위해, 화학식 VII의 화합물과 반응시키고, 보호기를 제거하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 공정; 및
    <화학식 VI>
    Figure 112007047871648-PCT00934
    (식 중, R11 및 W는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기임)
    <화학식 VII>
    R2*-D
    (식 중, R2*은 화학식 I의 화합물에서 수소 이외에 R2로 정의된 것이고, D는 이탈기임)
    경우에 따라, 상기 언급된 임의의 하나 이상의 공정에 후속적으로 수득가능한 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 상이한 화학식 I의 화합물로 전환, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전환, 및/또는 화학식 I의 화합물의 이성질체의 수득가능한 혼합물을 개별 이성질체로 분리하는 것을 포함하며,
    여기서, 임의의 출발 물질 (특히 화학식 II 내지 VII의 출발 물질)에서, 언급된 특정 보호기에 더하여, 추가의 보호기가 존재할 수 있고, 임의의 보호기를 상응하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 얻기 위해 적합한 단계에서 제거하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 되는 염의 제조 방법.
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