ES2530258T3 - Síntesis de una forma cristalina de sal tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida - Google Patents

Síntesis de una forma cristalina de sal tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida Download PDF

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Abstract

Un método para la preparación de una forma cristalina de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1- metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida de fórmula IV **Fórmula** que (a) exhibe una señal endotérmica a 177ºC como se mide por calorimetría de barrido diferencial con una entalpía de fusión de aproximadamente 129 J/g; o (b) exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 12,0, aproximadamente 10,7, aproximadamente 5,86, aproximadamente 4,84, aproximadamente 4,70, aproximadamente 4,57, y aproximadamente 3,77, en donde el método comprende; suspender una forma sólida de un compuesto de fórmula IV en un disolvente aprótico, en donde el disolvente aprótico es metil-etil-cetona, agitar la suspensión mientras se añaden cristales de siembra de la forma cristalina que tiene la señal por calorimetría de barrido diferencial o el patrón de difracción en polvo de rayos X arriba especificados, y aislar la forma cristalina de la suspensión.

Description

DESCRIPCIÓN
Síntesis de una forma cristalina de sal tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N’-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la Invención 5
La presente invención se refiere a los campos de la medicina y la química. Más particularmente, la presente invención se refiere a métodos para la preparación de una forma cristalina de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida, una forma cristalina obtenible por los métodos, y composiciones farmacéuticas.
WO 01/66521 describe N-azacicloalquil-N-aralquil-carbamidas y amidas de ácidos carboxílicos, que constituyen una 10 nueva clase de compuestos eficaces para inhibir una actividad de receptores de monoamidas, que incluyen el receptor de serotonina de la subclase 5-HT2A, WO 01/66521. Ejemplos de condiciones de enfermedad para las cuales pueden utilizarse tales compuestos incluyen, pero sin carácter limitante, enfermedades neuropsiquiátricas tales como esquizofrenia y psicosis idiopáticas afines, depresión, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastornos afectivos tales como depresiones mayores, trastorno bipolar, depresión con características 15 psicóticas y Síndrome de Tourette. Otros tratamientos beneficiosos pueden ser psicosis inducidas por fármacos y efectos secundarios de la enfermedad de Parkinson así como psicosis secundarias a trastornos neurodegenerativos tales como las enfermedades de Alzheimer o de Huntington, hipertensión, migraña, vasoespasmo, isquemia y la predicción del tratamiento primario y secundario de diversas condiciones trombóticas que incluyen infarto de miocardio, derrame trombótico o isquémico, púrpura trombocitopénica idiopática y trombótica, y enfermedad 20 vascular periférica. WO 2004/064738 se refiere a agonistas de los receptores 2A/2C de serotonina selectivos como principios terapéuticos para enfermedades neurodegenerativas. La presente invención se refiere a los métodos y formas cristalinas definidos en las reivindicaciones.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se describe también en esta memoria un método para la preparación de un compuesto de fórmula I: 25
que incluye hacer reaccionar (4-fluorobencil)-(1-metilpiperidin-4-il)-amina de fórmula II
con 4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)-isocianato de fórmula III:
30
(III)
Por ejemplo, se utilizan aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1 equivalentes de la (4-fluorobencil)-(1-metilpiperidin-4-il)-amina por equivalente del 4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil-isocianato. Se incluye adicionalmente el aislamiento del compuesto de Fórmula I después de la reacción. El aislamiento incluye añadir un ácido formador de
sal después de la reacción, aislar la sal formada por eliminación del disolvente, precipitación, o tanto eliminación del disolvente como precipitación, adición de la sal aislada a un sistema bifásico que comprende una fase de disolvente orgánico y una fase acuosa alcalina, y obtener el compuesto de fórmula I, a partir de la fase de disolvente orgánico. El ácido formador de sal se selecciona del grupo constituido por uno o más de los siguientes: ácidos minerales, ácidos mono- o dicarboxílicos, y ácidos sulfónicos. El pH de la fase acuosa es mayor que aproximadamente 8,5. 5 Este pH se obtiene por adición de un hidróxido de metal alcalino acuoso. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico inerte. El disolvente se selecciona del grupo constituido por uno o más de los siguientes: éteres alifáticos, ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos, alcoholes, lactonas, hidrocarburos halogenados, y cetonas C3-C8 alifáticas. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 60ºC. 10
Se da a conocer también en esta memoria una forma cristalina de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida que exhibe un punto de fusión de aproximadamente 124ºC, determinado por Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) a una tasa de calentamiento de 10ºC/minuto.
Se da a conocer también en esta memoria una forma cristalina de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida que exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que 15 tienen valores d en angstroms de aproximadamente 13,0, aproximadamente 10,9, aproximadamente 6,5, aproxima-damente 4,7, aproximadamente 4,3, aproximadamente 4,22, y aproximadamente 4,00. En una realización, la forma cristalina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angs-troms de aproximadamente 13,0, aproximadamente 10,9, aproximadamente 6,8, aproximadamente 6,5, aproxima-damente 6,2, aproximadamente 5,2, aproximadamente 4,7, aproximadamente 4,5, aproximadamente 4,3, 20 aproximadamente 4,22, aproximadamente 4,00, aproximadamente 3,53, aproximadamente 3,40, aproximadamente 3,28, aproximadamente 3,24, aproximadamente 3,19, aproximadamente 3,08, aproximadamente 2,91, y aproxima-damente 2,72.
Se da a conocer también en esta memoria un método para la preparación de la forma cristalina anterior que incluye disolver una sal de un compuesto de Fórmula I en agua: 25
añadir una cantidad de un disolvente orgánico aprótico a la solución acuosa de la sal, suficiente para disolver el compuesto de fórmula I;
ajustar el pH de la solución acuosa de la sal a un valor de al menos aproximadamente 8,5 por adición de una base; 30
eliminar una parte del disolvente orgánico aprótico;
enfriar la solución orgánica aprótica restante a menos de 15ºC; y
aislar cualquier precipitado formado.
La sal del compuesto de Fórmula I es una sal hemitartrato. Se incluye adicionalmente extraer la solución acuosa con el disolvente orgánico y recoger todas las fases orgánicas antes de eliminar una parte del disolvente orgánico. El 35 disolvente orgánico se selecciona del grupo constituido por uno o más de los siguientes: hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos, alcoholes, lactonas, éteres, y cetonas C4-C8 alifáticas.
Se da a conocer también en esta memoria una forma cristalina de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida producida por el proceso que incluye disolver una sal hemitartrato de un 40 compuesto de Fórmula I en agua:
añadir una cantidad del disolvente orgánico aprótico a la solución acuosa de sal suficiente para disolver el compuesto de fórmula I, ajustar el pH de la solución acuosa de la sal a un valor de al menos aproximadamente 8,5 por adición de una base, extraer la solución acuosa con el disolvente orgánico y recoger todas las fases orgánicas, 5 eliminar una parte del disolvente orgánico aprótico, enfriar la solución orgánica aprótica remanente a menos de 15ºC, y aislar cualquier precipitado formado.
Se da a conocer también en esta memoria el hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida de fórmula IV,
10
Se da a conocer también en esta memoria un método para la preparación de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida, que comprende realizar la reacción para la síntesis del compuesto de Fórmula I como se ha descrito arriba, añadir ácido tartárico después de la reacción, y aislar la sal hemitartrato formada. El aislamiento incluye obtener la sal hemitartrato a partir de una suspensión formada después de adición de ácido tartárico. El aislamiento incluye precipitar la sal hemitartrato por enfriamiento, eliminación del 15 disolvente, adición de una sustancia no-disolvente, o una combinación de estos métodos.
Se da a conocer también en esta memoria una forma cristalina de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida que exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 18,6, aproximadamente 16,7, aproximadamente 10,2, aproximadamente 6,2, aproximadamente 6,1, aproximadamente 4,63, aproximadamente 20 4,49, aproximadamente 4,44, y aproximadamente 3,96. El patrón de difracción en polvo de rayos X incluye picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 18,6, aproximadamente 16,7, aproximadamente 10,2, aproximadamente 8,2, aproximadamente 7,7, aproximadamente 7,4, aproximadamente 6,5, aproximadamente 6,2, aproximadamente 6,1, aproximadamente 5,86, aproximadamente 5,14, aproximadamente 5,03, aproximadamente 4,78, aproximadamente 4,69, aproximadamente 4,63, aproximadamente 4,49, aproximadamente 4,44, 25 aproximadamente 4,35, aproximadamente 4,10, aproximadamente 3,96, y aproximadamente 3,66.
La forma cristalina anterior se prepara por disolución del compuesto de fórmula IV en etanol o una mezcla de etanol e isopropanol:
enfriar la solución a una temperatura menor que aproximadamente 20ºC, y aislar cualquier sólido precipitado 30 resultante. La temperatura durante el paso de disolución es aproximadamente 55 a aproximadamente 90ºC. La tasa de enfriamiento durante el paso de enfriamiento es aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3ºC/minuto.
Se da a conocer también en esta memoria una forma cristalina de tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida producida por un método que incluye disolver el compuesto de fórmula IV en etanol o una mezcla de etanol e isopropanol a una temperatura de aproximadamente 55 a aproximadamente 90ºC:
5
enfriar la solución a una temperatura menor que aproximadamente 20ºC a una tasa de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3ºC/minuto, y aislar cualquier sólido precipitado resultante.
Se da a conocer también en esta memoria una forma cristalina de tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida que exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 17,4, aproximadamente 10,2, aproximadamente 10 5,91, aproximadamente 4,50, aproximadamente 4,37, y aproximadamente 3,87. El patrón de difracción en polvo de rayos X comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 17,4, aproximada-mente 10,2, aproximadamente 8,8, aproximadamente 6,4, aproximadamente 5,91, aproximadamente 5,46, aproximadamente 4,99, aproximadamente 4,90, aproximadamente 4,62, aproximadamente 4,50, aproximada-mente 4,37, aproximadamente 4,20, aproximadamente 3,87, aproximadamente 3,73, aproximadamente 3,58, 15 aproximadamente 3,42, y aproximadamente 2,90.
Se da a conocer también en esta memoria una forma cristalina de tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida que exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 12,0, aproximadamente 10,7, aproximadamente 5,86, aproximadamente 4,84, aproximadamente 4,70, aproximadamente 4,57, y aproximadamente 3,77, a la 20 que se hace referencia en lo sucesivo como Forma C. El patrón de difracción en polvo de rayos X comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 12,0, aproximadamente 10,7, aproximadamen-te 7,4, aproximadamente 6,9, aproximadamente 6,6, aproximadamente 6,2, aproximadamente 5,86, aproxima-damente 5,53, aproximadamente 5,28, aproximadamente 5,16, aproximadamente 4,84, aproximadamente 4,70, aproximadamente 4,57, aproximadamente 4,38, aproximadamente 4,09, aproximadamente 3,94, aproxi-25 madamente 3,77, aproximadamente 3,71, aproximadamente 3,49, aproximadamente 3,46, aproximadamente 3,25, aproximadamente 3,08, y aproximadamente 2,93.
Una realización dada a conocer en esta memoria incluye un método para la preparación de la forma cristalina arriba descrita que incluye suspender una forma sólida de un compuesto de fórmula IV en un disolvente aprótico, que es metil-etil-cetona: 30
y agitar la suspensión mientras se añaden cristales de siembra de la forma cristalina C, descrita en esta memoria. En una realización, la temperatura del disolvente durante el paso de suspensión es de aproximadamente 30 a aproximadamente 100ºC. En una realización, la siembra se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40 a aproximadamente 80ºC. Una realización incluye adicionalmente enfriar la suspensión a una tasa de 35 aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1ºC/minuto. En una realización, la suspensión se enfría a aproximadamente la temperatura ambiente.
Otra realización descrita en esta memoria incluye un método para la preparación de la forma cristalina arriba descrita que incluye suspender una forma cristalina de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida o mezclas de formas cristalinas de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-40 metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida en un disolvente polar y aprótico que es metil-etil-cetona a temperaturas de aproximadamente 30 a aproximadamente 70ºC, agitar la suspensión mientras se añaden cristales de siembra de la forma cristalina C, descrita en esta memoria, y aislar el sólido cristalino de la suspensión.
Se da a conocer también en esta memoria un método para la preparación de la forma cristalina arriba descrita que incluye disolver una sal tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)-carbamida en un disolvente a temperaturas de aproximadamente 0 a aproximadamente 70ºC, agitar la solución resultante a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 70ºC mientras se añaden cristales de siembra de la forma cristalina C, enfriar la suspensión obtenida a una tasa de enfriamiento de aproximadamente 5 a 5 aproximadamente 15ºC por hora a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, y aislar el sólido cristalino de la suspensión. En una realización, el disolvente es tetrahidrofurano. En otras realizaciones, el disolvente se selecciona del grupo constituido por uno o más de acetona, etanol, isopropanol, diclorometano, 1,4-dioxano, y acetonitrilo.
Otra realización descrita en esta memoria incluye una forma cristalina de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-10 metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida producida por un proceso que incluye suspender una forma cristalina de tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida o mezclas de formas cristalinas de tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida en un disolvente polar y aprótico que es metil-etil-cetona a temperaturas de aproximadamente 30 a aproximadamente 70ºC, agitar la suspensión mientras se añaden cristales de siembra de la 15 forma cristalina C, y aislar el sólido cristalino de la suspensión.
Se da a conocer también en esta memoria una forma cristalina de tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida producida por un proceso que incluye disolver una sal tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida en tetrahidrofurano o acetona a temperaturas de aproximadamente 0 a aproximadamente 70ºC, agitar la solución resultante a una temperatura de 20 aproximadamente 50 a aproximadamente 70ºC mientras se añaden cristales de siembra de la forma cristalina C, enfriar la suspensión obtenida a una tasa de enfriamiento de aproximadamente 5 a aproximadamente 15ºC por hora hasta una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, y aislar el sólido cristalino de la suspensión.
Se da a conocer también en esta memoria una forma cristalina de tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-25 metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida que incluye desde aproximadamente 0% a aproxima-damente 6,6% de isopropanol o etanol que exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente de aproximadamente 17,2, aproximadamente 16,0, aproximadamente 6,1, aproximadamente 4,64, aproximadamente 4,54, y aproximadamente 4,37, El pa-trón de difracción en polvo de rayos X comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproxima-30 damente 17,2, aproximadamente 16,0, aproximadamente 10,7, aproximadamente 9,8, aproximadamente 6,6, aproximadamente 6,1, aproximadamente 6,00, aproximadamente 5,73, aproximadamente 5,33, aproximada-mente 5,17, aproximadamente 4,91, aproximadamente 4,64, aproximadamente 4,54, aproximadamente 4,37, aproximadamente 4,10, aproximadamente 3,91, aproximadamente 3,84, aproximadamente 3,67, aproximada-mente 3,55, aproximadamente 3,42, aproximadamente 3,32, aproximadamente 3,13, y aproximadamente 35 3,06.
Se da a conocer también en esta memoria una forma cristalina de tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida que comprende aproximadamente 5% de terc-butil-metil-éter que exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente17.3, aproximadamente 16.2, aproximadamente 10.6, aproximadamente 9.8, 40 aproximadamente 8.1, aproximadamente 7.5, aproximadamente 6.6, aproximadamente 6.0, aproximadamente 5.28, aproximadamente 5.09, aproximadamente 4.90, aproximadamente 4.72, aproximadamente 4.51, aproximadamente 4.39, aproximadamente 4.26, aproximadamente 4.04, aproximadamente 3.86, aproximadamente 3.70, aproximadamente 3.54, aproximadamente 3.48, y aproximadamente 3.02. 45
Se da a conocer también en esta memoria una forma cristalina de tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida que comprende aproximadamente 3% de tetrahidrofurano y que exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproxima-damente19.0, aproximadamente 16.0, aproximadamente 13.0, aproximadamente 7.8, aproximadamente 6.4, aproximadamente 6.2, aproximadamente 5.74, aproximadamente 5.29, aproximadamente 5.04, aproximada-50 mente 4.83, aproximadamente 4.62, aproximadamente 4.50, aproximadamente 4.34, aproximadamente 4.24, aproximadamente 4.05, aproximadamente 3.89, aproximadamente 3.76, aproximadamente 3.58, y aproxima-damente 3.27.
Se da a conocer también en esta memoria una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula IV y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable: 55
Se dan a conocer también en esta memoria composiciones farmacéuticas que incluyen cualquiera de las formas cristalinas arriba descrita y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se da a conocer también en esta memoria un método de suministro del compuesto de Fórmula I a un hospedador, que comprende administrar a un individuo un compuesto de fórmula IV: 5
Se da a conocer también en esta memoria un método de inhibición de la actividad de un receptor monoamínico, que administrar a un individuo un compuesto de fórmula IV:
Se da a conocer también en esta memoria un método para el tratamiento de enfermedades neuropsiquiátricas, que 10 comprende administrar a un individuo un compuesto de fórmula IV:
La enfermedad neuropsiquiátrica se selecciona del grupo constituido por psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, manía, depresión psicótica, trastornos afectivos, demencia, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastorno bipolar, psicosis secundaria a hipertensión, migraña, vasoespasmo, e isquemia, tics 15 motores, temblor, ralentización psicomotora, bradicinesia, y dolor neuropático.
Se da a conocer también en esta memoria un método para tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, que comprende administrar a un individuo el compuesto de fórmula IV. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo constituido por enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, Atrofia Espinocerebelar, Síndrome de Tourette, Ataxia de Friedrich, Enfermedad de 20 Machado-Joseph, Demencia de Cuerpos de Lewy, Distonía, Parálisis Supranuclear Progresiva y Demencia Frontotemporal.
Se da a conocer también en esta memoria un método para tratamiento de la discinesia asociada con terapia dopaminérgica, que comprende administrar a un individuo el compuesto de fórmula IV.
Se da a conocer también en esta memoria un método para tratamiento de distonía, mioclono, o temblor asociado 25 con terapia dopaminérgica, que comprende administrar a un individuo el compuesto de fórmula IV.
Se da a conocer también en esta memoria un método para tratamiento de una condición trombótica, que comprende administrar a un individuo el compuesto de fórmula IV. En algunas realizaciones, la condición trombótica se selecciona del grupo constituido por infarto de miocardio, derrame trombótico o isquémico, púrpura trombocitopénica idiopática y trombótica, enfermedad vascular periférica, y enfermedad de Raynaud.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS 5
La Figura 1 es un patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma cristalina Y del compuesto base libre de fórmula I.
La Figura 2 es un patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma cristalina A del compuesto de fórmula IV.
La Figura 3 es un patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma cristalina B del compuesto de fórmula IV.
La Figura 4 es un patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma cristalina C del compuesto de fórmula IV. 10
La Figura 5 es un patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma cristalina D del compuesto de fórmula IV.
La Figura 6 es un patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma cristalina E del compuesto de fórmula IV.
La Figura 7 es un patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma cristalina F del compuesto de fórmula IV.
Una N-azacicloalquil-N-aralquil-carbamida útil es N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N’-(4-(2-metilpropiloxi)-15 fenilmetil)carbamida de fórmula I:
Síntesis de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida
Se da a conocer un método de síntesis del compuesto de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II ((4-fluorobencil)-1-metilpiperidin-4-il)amina) 20
con el compuesto de fórmula III (4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil-isocianato)
Por ejemplo, se utilizan aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1 equivalentes de (4-fluorobencil)-(1-metilpiperidin-4-il)amina por equivalente de 4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil-isocianato. El compuesto resultante de Fór-25 mula I se aísla de la mezcla de reacción. Después de la reacción, se añade un ácido formador de sal. La sal formada puede aislarse por eliminación del disolvente, precipitación, o a la vez por inhibición del disolvente y precipitación, seguido por liberación del compuesto de Fórmula I en condiciones acuosas alcalinas por disolución en un disolvente orgánico en un sistema bifásico, y espaciamiento del compuesto de Fórmula I de la solución orgánica. Preferible-mente, se utilizan en la reacción 1,0 equivalentes de (4-fluorobencil)-(1-metilpiperidin-4-il)amina por equivalente de 30 4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil-isocianato. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de ácidos de Lewis como catalizadores tales como sales metálicas o más preferiblemente alcoxilatos metálicos. Algunos ejemplos son MgCl2, FeCl2, FeCl3, FeBr2, Fe(SO4)2, NiCl2, BCl3, AlCl3, BBr3, TiCl4, TiBr4, ZrCl4, BCl3, Al(O-C1-C4-Alquil)3, y Ti(O-C1-C4-Alquil)3. La cantidad de catalizador puede ser desde aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 5% en peso y con preferencia aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3% en peso con relación al compuesto de fórmu-35 la II.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico inerte tal como éteres alifáticos (v.g. dietil-éter, metil-propil-éter, dibutil-éter, etilen-glicol-dimetil-éter, tetrahidrofurano o dioxano), ésteres de ácidos
carboxílicos alifáticos o alcoholes (v.g., C2-C4 alquil-ésteres de ácido acético), lactonas (v.g., valerolactona), hidrocarburos halogenados (v.g. di- o triclorometano, tetracloroetano), o C3-C8 cetonas alifáticas (v.g., acetona, metil-propil-cetona, dietil-cetona, o metil-iso- o terc-butil-cetona).
La temperatura de reacción está comprendida preferiblemente en el intervalo de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 60ºC, y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 30ºC. 5 El tiempo de reacción puede controlarse por monitorización del consumo del compuesto de fórmula II o fórmula III sea por analítica de procesos en línea, o por recuperación y análisis de muestras fuera de la línea.
El aislamiento del compuesto de Fórmula I puede realizarse por cualquier método adecuado que incluye eliminación del disolvente por destilación del residuo de reacción a presión reducida y temperaturas inferiores, tales como hasta aproximadamente 100ºC, con preferencia hasta aproximadamente 80ºC. El aislamiento puede realizarse también 10 por eliminación parcial del disolvente para aumentar la concentración, filtración de impurezas, precipitación del compuesto sólido de Fórmula I sea por concentración adicional o adición de una sustancia no disolvente tal como un hidrocarburo alifático (v.g. pentano, hexano, heptano, octano, ciclohexano, metilciclohexano, o agua), filtración del sólido, y secado. El compuesto aislado de Fórmula I puede purificarse por métodos conocidos tales como destilación o métodos cromatográficos. 15
Se encontró que la eliminación de las impurezas tales como productos secundarios formados antes del aislamiento es una ruta conveniente para producir el compuesto de Fórmula I con pureza elevada. Se encontró además que la purificación puede mejorarse eficazmente por formación de sales de la carbamida, que pueden precipitarse como compuestos cristalinos y recristalizarse a partir de disolventes para eliminar las impurezas. La carbamida libre de Fórmula I se libera luego por disolución de la sal en agua, adición de una base, y extracción de la carbamida con un 20 disolvente orgánico. Las soluciones orgánicas pueden lavarse con agua y cloruro de sodio acuoso antes de eliminación del disolvente por destilación, opcionalmente a presión reducida. Las impurezas pueden eliminarse en este método por precipitación o disolución en agua seguida por uso de un sistema bifásico. Cuando se desea la precipitación de la sal para aislamiento fácil por filtración o centrifugación, puede llevarse a cabo la eliminación parcial del disolvente orgánico y adición de disolvente fresco. Disolventes adecuados con solubilidad baja de la sal 25 son disolventes orgánicos apróticos tales como hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres, cetonas, ésteres de ácidos carboxílicos y lactonas, acetonitrilo, y alcoholes que tienen al menos 3 átomos de carbono.
Los ácidos formadores de sal pueden seleccionarse a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácidos minerales (HCl, HBr, HI, H2SO4), ácidos mono- o dicarboxílicos (ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico), o ácidos sulfónicos (ácido metilsulfónico). 30 Los ácidos pueden añadirse como soluciones acuosas en cantidades suficientes para formar un precipitado sólido o cristalino. La cantidad puede comprender desde aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 equivalentes con relación al compuesto de fórmula I, dependiendo principalmente de la funcionalidad del ácido y el exceso deseado para formación completa y rápida de la sal.
Las sales pueden disolverse en agua y puede añadirse un disolvente orgánico inmiscible con el agua al compuesto 35 de Fórmula I a fin de disolver el compuesto de Fórmula I liberado cuando se añade la base. Bases adecuadas incluyen, pero sin carácter limitante, hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como LiOH, NaOH o KOH. En una realización, el pH de la fase acuosa es mayor que aproximadamente 8,5. La reacción puede terminarse en un periodo de tiempo comprendido entre varios minutos y 1 hora. La reacción se para preferiblemente al cabo de 5 a 30 minutos. Se separa luego la fase orgánica, se lava opcionalmente con agua y salmuera y/o se filtra. El producto 40 deseado puede obtenerse por eliminación del disolvente y secado, o por precipitación con una sustancia no disolvente, filtración, y secado del residuo sólido. El compuesto de Fórmula I se obtiene con pureza y rendimientos elevados.
Los materiales de partida para la reacción arriba descrita pueden obtenerse por métodos conocidos y análogos. Específicamente, el compuesto de fórmula II se puede obtener por la reacción de N-metilpiperidina-4-ona con 4-45 fluorobencilamina en presencia de un hidruro metálico, por ejemplo conforme al esquema
NaBH(acetoxi)3
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar por reacción de 4-hidroxibenzaldehído con un halogenuro de isobutilo (v.g., bromuro de isobutilo) para formar 4-isobutoxibenzaldehído, que se puede convertir con hidroxilamina en la forma aldoxima: 50
Esta oxima se puede hidrogenar catalíticamente con un catalizador de paladio a la 4-isobutoxibencilamina correspondiente, a partir de la cual se puede obtener el isocianato de fórmula III por reacción con fosgeno.
Forma cristalina de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida (forma Y).
Utilizando el método arriba descrito, el compuesto de Fórmula I se obtiene generalmente como un sólido 5 sustancialmente amorfo, que puede mezclarse con pequeñas cantidades de una forma cristalina. Sorprendentemente, se encontró que se puede obtener una forma cristalina pura a partir de la forma de sal, tal como la sal hemitartrato, cuando se libera la base en ciertas condiciones. Esta cristalización puede utilizarse incluso para purificar la base por re-cristalización de sales o por re-cristalización de la base propiamente dicha.
De acuerdo con ello, se proporciona una forma cristalina de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-10 metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida que exhibe un punto de fusión característico de aproximadamente 124ºC (temperatura pico), determinado por Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) a una tasa de calentamiento de 10ºC/minuto, designada más adelante en esta memoria como forma Y. La entalpía de fusión de la forma Y es aproximadamente 99 J/g.
El patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma Y se representa en la Figura 1. Específicamente, el patrón de 15 difracción en polvo de rayos X exhibe los picos característicos siguientes expresados en valores d (Å): 13.0 (vs), 10.9 (vs), 6.8 (vw), 6.5 (s), 6.2 (w), 5.2 (w), 4.7 (m), 4.5 (w), 4.3 (s), 4.22 (vs), 4.00 (m), 3.53 (vw), 3.40 (vw), 3.28 (w), 3.24 (w), 3.19 (w), 3.08 (w), 2.91 (w), y 2.72 (w). Las abreviaturas entre paréntesis se utilizan en esta memoria como sigue: (vs) = intensidad muy fuerte, (s) = intensidad fuerte, (m) = intensidad media, (w) = intensidad débil, y (vw) = intensidad muy débil. En diversas realizaciones, la forma Y está presente en una forma sólida del 20 compuesto de Fórmula I en cantidades de al menos aproximadamente 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 98%, siendo el resto otras formas cristalinas (con inclusión de hidratos y solvatos) y/o formas amorfas.
La forma Y es una forma termodinámicamente muy estable del compuesto de fórmula I. La difracción en polvo de rayos X y la DSC indican el carácter cristalino de la forma Y, y el análisis de la composición elemental cumple con el compuesto de fórmula I. La forma cristalina Y de la Fórmula I se obtiene como un polvo blanco. 25
El compuesto de Fórmula I es soluble en diversos disolventes orgánicos y exhibe una solubilidad baja en agua. En contraste, las sales del compuesto de Fórmula I son muy solubles en agua. Estas propiedades pueden utilizarse para la preparación de la forma Y del compuesto de fórmula I. Por ejemplo, un proceso para producir la forma Y incluye:
a) disolver en agua bajo agitación una forma de sal de la fórmula I, preferiblemente la sal hemitartrato; 30
b) añadir una cantidad suficiente de un disolvente orgánico aprótico para disolución del compuesto formado de fórmula I;
c) ajustar el pH de la solución acuosa de sal a un valor de al menos 8,5 por adición de una base;
d) opcionalmente, extraer la fase acuosa con el disolvente orgánico y recoger todas las fases orgánicas;
(e) eliminar una parte del disolvente y refrigerar la solución orgánica remanente a menos de 15ºC; 35
(f) mantener a esta temperatura mientras se agita opcionalmente; y
g) filtrar el precipitado, lavar el residuo sólido, y secar el mismo.
Las aguas madres pueden concentrarse de nuevo y enfriarse para aumentar el rendimiento. Los ácidos formadores de sal pueden seleccionarse de ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácidos minerales (v.g., HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4), ácidos mono- o dicarboxílicos (v.g. ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido 40 tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico), ácidos sulfónicos (v.g. ácido metilsulfónico), ácido cítrico, ácido glucurónico, ácido málico, ácido pamoico, o ácido etano-1,2-disulfónico.
Disolventes adecuados son hidrocarburos tales como tolueno, hidrocarburos halogenados tales como di- o triclorometano, tetracloroetano, ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos (C2-C4 alquil-ésteres de ácido acético) (acetato de etilo), lactonas (valerolactona), éteres (dietiléter, metil-propil-éter, terc-butil-metil-éter, dibutil-éter, dimetil-45 éter), cetonas C4-C8 alifáticas (metil-propil-cetona, dietil-cetona o metil-iso- o terc-butil-cetona). El valor del pH en el
paso c) puede ajustarse ventajosamente a 9,5 como mínimo. Bases adecuadas incluyen, pero sin carácter limitante, hidróxidos acuosos de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como LiOH, NaOH, KOH o Ca(OH)2.
La eliminación de una parte del disolvente sirve principalmente para concentrar la solución orgánica de tal modo que la misma contenga aproximadamente 5 a aproximadamente 30% en peso del compuesto de fórmula I. La temperatura de enfriamiento está comprendida preferiblemente en el intervalo de aproximadamente -10 a 5 aproximadamente 10ºC y de modo muy preferible aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC. El tiempo de almacenamiento a esta temperatura, opcionalmente bajo agitación, es con preferencia aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. La eliminación del disolvente residual puede llevarse a cabo de una manera convencional a vacío, en un flujo de gas inerte, o ambas cosas.
Formación de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)-fenilmetil)carbamida 10
El compuesto de Fórmula I tiene una solubilidad baja en agua. De acuerdo con ello, se proporcionan formas del compuesto que son solubles en agua y tienen por tanto biodisponibilidad incrementada y características de procesamiento mejoradas para la preparación y formulación de composiciones de fármaco. Se encontró que un hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida es particularmente adecuado. De acuerdo con ello, se proporciona hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-15 metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida conforme a la fórmula IV:
El compuesto de fórmula IV se puede preparar como parte integrada del proceso para síntesis del compuesto de Fórmula I como se ha descrito arriba utilizando ácido tartárico como el ácido formador de sal. Alternativamente, la sal tartrato puede formarse por reacción del compuesto aislado de Fórmula I con ácido tartárico. 20
Se forma N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida hemitartrato conforme al método siguiente:
a) hacer reaccionar aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1 equivalentes de (4-fluorobencil)-(1-metilpiperidin-4-il)amina de fórmula II
25
con 1 equivalente de (4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)isocianato de fórmula III
b) añadir ácido tartárico, y
c) aislar el hemitartrato del compuesto de Fórmula I a partir de la suspensión obtenida.
El hemitartrato puede obtenerse también por precipitación mediante enfriamiento, eliminación del disolvente, adición 30 de una sustancia no disolvente, o una combinación de estos métodos. En una realización, se añaden uno o más disolventes en la etapa b) que tienen una solubilidad baja del hemitartrato, tales como acetato de isopropilo, una cetona (tal como acetona o 2-butanona), y/o tetrahidrofurano. La temperatura en el paso b) es con preferencia de aproximadamente 15 a aproximadamente 30ºC. El hemitartrato precipita y forma una suspensión, que puede agitarse durante hasta 3 días antes de filtrar el sólido de la mezcla de reacción, preferiblemente a la temperatura 35 ambiente. El residuo sólido puede lavarse, y secarse luego a temperaturas hasta 50ºC, si se desea, a vacío.
El hemitartrato de fórmula IV se obtiene con rendimiento y pureza altos. Las aguas madres pueden utilizarse para aislar más hemitartrato de fórmula IV de la manera usual. El hemitartrato puede purificarse ulteriormente por conversión en la base libre de Fórmula I y aislamiento de una solución de la base, la cual se utiliza luego para reprecipitar el hemitartrato por adición de ácido tartárico. 40
Formas cristalinas de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)-fenilmetil)-carbamida, (formas A-C)
Se encontró, sorprendentemente, que el compuesto de fórmula (IV) puede obtenerse en varias formas cristalinas. Una forma cristalina sólida de este tipo producida por el método arriba descrito se denomina en lo sucesivo en esta memoria forma cristalina A. La forma cristalina A contiene generalmente algo de agua como se demuestra cuando 5 se somete a calentamiento en el análisis termogravimétrico acoplado a espectroscopía infrarroja FT, o por titulación Karl Fischer. El contenido de agua puede variar hasta una cantidad de aproximadamente 2 a 3% en peso, lo cual correspondería en general a un semi-hidrato. No obstante, el agua está unida sólo débilmente, por lo que la pérdida de peso comienza inmediatamente pasada la temperatura ambiente y es completa a aproximadamente 150ºC. El agua puede eliminarse también fácilmente por tratamiento con nitrógeno seco durante un tiempo más largo 10 (aproximadamente hasta 20 horas) y la forma A puede existir también en estado anhidro. La DSC indica que el punto de fusión de la forma deshidratada A es aproximadamente 133-135ºC (temperatura pico), con una entalpía de fusión de aproximadamente 70 J/g. La forma A exhibe una absorción considerable de agua cuando se expone a la humedad, especialmente por encima de una humedad relativa de 75%. El agua se desprende cuando la humedad relativa se reduce a 50% y menos. Este comportamiento es típico de un sólido delicuescente. El compuesto de 15 fórmula IV como forma cristalina A es muy soluble en metanol, agua, o disolventes orgánicos mezclados con agua. El compuesto de fórmula IV exhibe una solubilidad baja en otros disolventes orgánicos. La forma cristalina A puede contener cantidades menores de forma cristalina C (descrita más adelante), cuando se fabrica conforme al proceso anterior.
El patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma A se representa en la Figura 2. Específicamente, el patrón de 20 difracción en polvo de rayos X exhibe los picos característicos siguientes expresados en valores d (Å): 18.6 (s), 16.7 (vs), 10.2 (s), 8.2 (m), 7.7 (w), 7.4 (w), 6.5 (w), 6.2 (m), 6.1 (vs), 5.86 (w), 5.14 (m), 5.03 (m), 4.78 (m), 4.69 (m), 4.63 (s), 4.49 (s), 4.44 (vs), 4.35 (m), 4.10 (m), 3.96 (s), y 3.66 (m). En diversas realizaciones, la forma A, está presente de una forma sólida del compuesto de fórmula IV en cantidades de al menos aproximadamente 50%, 70%, 80%, 90%, 95% o 98%, siendo el resto otras formas cristalinas (con inclusión de hidratos y solvatos) y/o formas 25 amorfas.
La forma cristalina A se puede preparar de manera controlada por cristalización en etanol, mezclado opcionalmente con isopropanol. De acuerdo con ello, un proceso para la preparación de forma cristalina A incluye:
a) disolver el compuesto de fórmula IV en etanol o en una mezcla de etanol e isopropanol a temperatura elevada; 30
b) enfriar lentamente la solución a una temperatura inferior a 20ºC; y
c) filtrar el sólido precipitado y secarlo.
Las mezclas de etanol e isopropanol pueden contener hasta aproximadamente 15 y más preferiblemente hasta 10% en volumen de isopropanol. El etanol es el disolvente preferido. Se prefiere también utilizar etanol seco, opcionalmente en mezcla con isopropanol seco. La temperatura elevada es de aproximadamente 55 hasta 35 aproximadamente 90ºC y con preferencia desde aproximadamente 55 a aproximadamente 65ºC. La mezcla se agita a temperaturas elevadas hasta que el compuesto de fórmula IV se ha disuelto por completo. El enfriamiento lento puede significar una tasa de enfriamiento de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3ºC/minuto, con preferencia aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2ºC/minuto, y de modo particular aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1ºC/minuto. La cristalización se iniciaba a una temperatura inferior a aproximadamente 50ºC y se 40 observó que puede formarse una pasta espesa cuando se agita a dicha temperatura durante aproximadamente 1 hora. El calentamiento de nuevo a la temperatura más alta seguido por enfriamiento nuevamente, da por regla general como resultado una suspensión, que puede agitarse a aproximadamente 40 hasta aproximadamente 50ºC y también cuando se enfría lentamente hasta una temperatura inferior a aproximadamente 20ºC, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 15ºC. La tasa de enfriamiento después de la agitación puede ser 45 aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3ºC/minuto y con preferencia aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1ºC/minuto. El sólido cristalino resultante se filtra luego y se seca por aspiración de aire seco a través de la torta del filtro a temperaturas de aproximadamente 25 a menos de aproximadamente 40ºC, con preferencia a aproximadamente 30ºC. El secado puede completarse manteniendo el sólido presecado durante cierto tiempo a vacío y a la temperatura ambiente o temperatura elevada. 50
El compuesto de fórmula IV se puede transformar en una forma completamente amorfa por disolución del compuesto en un disolvente tal como por ejemplo agua y liofilización de la solución. La forma amorfa puede utilizarse luego para fabricar otras formas polimórficas o pseudo-polimórficas.
Otra forma cristalina del compuesto de fórmula IV se prepara utilizando procesos de equilibración de fases de una manera reproducible utilizando acetato de etilo, acetona, metil-etil-cetona, o acetonitrilo como disolvente. Este sólido 55 cristalino se denomina más adelante en esta memoria forma cristalina B. La forma cristalina B puede contener algo de agua, como se muestra cuando se somete a calentamiento en análisis termogravimétrico acoplado a espectroscopía infrarroja FT, o por titulación Karl Fischer. El contenido de agua puede oscilar hasta una cantidad de
aproximadamente 3,4% en peso. Esta cantidad indica generalmente un monohidrato estable en las condiciones del ambiente (el contenido teórico podría ser 3,5%). No obstante, el agua está unida sólo débilmente dado que se observa una pérdida de peso a la temperatura ambiente y humedad relativa baja de aproximadamente menos de 20%, y la forma B puede existir también en estado anhidro. El punto de fusión de la forma deshidratada B es aproximadamente 135ºC, con una entalpía de fusión de aproximadamente 71 J/g. La forma D exhibe una absorción 5 considerable de agua cuando se expone a humedad elevada, generalmente por encima de 80% de humedad relativa. No obstante, la higroscopicidad es menos pronunciada que la observada en la forma A, y no se encuentra delicuescencia alguna a una humedad relativa alta de aproximadamente 90%.
El patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma B se representa en la Figura 3. Específicamente, el patrón de difracción en polvo de rayos X exhibe los picos característicos siguientes expresados en valores d (Å): 7.4 (vs), 10.2 10 (s), 8.8 (w), 6.4 (w), 5.91 (vs), 5.46 (w), 4.99 (m), 4.90 (m), 4.62 (m), 4.50 (vs), 4.37 (vs), 4.20 (w), 3.87 (vs), 3.73 (w), 3.58 (m), 3.42 (w), y 2.90 (w). En diversas realizaciones, la forma B está presente en una forma sólida del com-puesto de fórmula IV en cantidades de al menos aproximadamente 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 98%, siendo el resto otras formas cristalinas (con inclusión de hidratos y solvatos) y/o formas amorfas.
La forma cristalina B se puede preparar de manera controlada por diversos procesos. Por ejemplo, la misma se 15 precipita a partir de soluciones en disolventes polares tales como agua o cloruro de metileno utilizando sustancias no disolventes tales como metil-etil-cetona, heptano, tolueno, acetonitrilo o acetato de etilo a temperaturas de 0-40ºC, y equilibración de fases sustancialmente a la temperatura ambiente. Otro método es la equilibración de suspensiones de otras formas cristalinas tales como las formas cristalinas A o C o mezclas de las mismas en disolventes tales como acetonitrilo, acetato de etilo, etanol/metil-etil-cetona, etanol/acetona, acetato de etilo saturado con agua, 20 acetonitrilo o acetato de etilo que contiene aproximadamente 1% en volumen de agua a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y aproximadamente 40ºC, opcionalmente con ciclos de temperatura. La equilibración de las suspensiones con el material amorfo del compuesto de Fórmula I a temperaturas de 0 a aproximadamente 45ºC, opcionalmente bajo la aplicación de ciclos de temperatura, es un método adicional para la preparación de la forma B. disolventes adecuados son heptano, acetato de etilo, acetonitrilo, metil-etil-cetona, 25 acetato de etilo o terc-butil-metil-éter saturado con agua, o acetato de etileno/etanol que contiene 1% en volumen de agua.
Se observó que la forma cristalina A procedente de la producción de hemitartrato puede contener cierta proporción de otra forma polimorfa y la investigación ulterior reveló que este polimorfo no es un hidrato ni un solvato. A este sólido cristalino se hace referencia en esta memoria en lo sucesivo como forma cristalina C. La forma cristalina C se 30 puede preparar por equilibración de la suspensión de las formas cristalinas A o B, preferiblemente con adición de cristales de siembra de la forma C. La forma cristalina C es más estable termodinámica y químicamente que las formas A o B. La forma cristalina C absorbe mucho menos agua que la forma A. La absorción de agua a una humedad relativa aproximada de 95% es sólo aproximadamente 1% y no se observa delicuescencia o higroscopicidad alguna. La exposición a la humedad no da como resultado un cambio en la forma cristalina. La 35 forma cristalina C es estable a 75% de humedad relativa en envase abierto y no absorbe agua hasta aproximadamente 60ºC. El análisis termogravimétrico da como resultado una pérdida de peso de aproximadamente 0,9% por debajo de 150ºC, lo que puede atribuirse a agua absorbida. La investigación con DSC a una tasa de calentamiento de 20ºC muestra una señal endotérmica a 177ºC con una entalpía de fusión de aproximadamente 129 J/g. La señal es atribuida a la temperatura de fusión (pico), donde la primera descomposición de la sustancia se 40 observa por encima de 170ºC. La solubilidad de la forma cristalina C en agua es muy alta. La forma cristalina C es muy adecuada como compuesto activo en la fabricación y formulación de fármacos.
El patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma C se representa en la Figura 4. Específicamente, el patrón de difracción en polvo de rayos X exhibe los picos característicos siguientes expresados en valores d (Å): 12.0 (w), 10.7 (vs), 7.4 (vw), 6.9 (vw), 6.6 (vw), 6.2 (w), 5.86 (m), 5.53 (w), 5.28 (m), 5.16 (m), 4.84 (vs), 4.70 (m), 4.57 45 (s), 4.38 (m), 4.09 (w), 3.94 (w), 3.77 (s), 3,71 (m), 3.49 (w), 3.46 (w), 3.25 (w), 3.08 (w), y 2.93 (w). En diversas realizaciones, la forma C está presente en una forma sólida del compuesto de fórmula IV en cantidades de al menos aproximadamente 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 98%, siendo el resto otras formas cristalinas (con inclusión de hi-dratos y solvatos) y/o formas amorfas.
En una realización, se proporciona un proceso para la preparación de forma C cristalina pura en gran escala para 50 producción industrial del compuesto farmacéuticamente activo. Se encontró que la cristalización a partir de soluciones calentadas y enfriadas posteriormente no da fácilmente como resultado la forma C. Se encontró además que la forma C puede fabricarse de manera controlada, cuando las formas cristalinas A o B están equilibradas en suspensión en presencia de un disolvente polar y aprótico y se añaden cristales de siembra de la forma C. En una alternativa a la utilización de cristales de siembra, puede utilizarse un material de partida que contiene algo de forma 55 cristalina C después de la preparación del compuesto de fórmula IV. El sólido en la suspensión puede tener cristales con un tamaño de partícula en el intervalo de 1 a aproximadamente 200 y preferiblemente 2 a 100 μm, que pueden filtrarse, lavarse y secarse en condiciones moderadas: v.g., por ejemplo a 60ºC a vacío. El tamaño de partícula obtenido puede ser dependiente de la escala de fabricación, del disolvente o la mezcla de disolventes utilizada, de la tasa de enfriamiento, y del número de cristales de siembra añadidos. 60
Un método para la preparación de la forma cristalina C comprende formar una suspensión de un compuesto sólido de fórmula IV en un disolvente aprótico que es metil-etil-cetona a una temperatura eleva y agitar la suspensión, añadiendo opcionalmente cristales de siembra de la forma C hasta conversión sustancialmente completa en la forma C pura.
La temperatura del proceso puede ser de 20 a 100ºC y preferiblemente 40 a 80ºC. La siembra con cristales de la 5 forma C se realiza preferiblemente cuando la forma sólida está disuelta en parte y se forma una solución saturada en la que está suspendida la forma sólida. La siembra se lleva a cabo preferiblemente en un intervalo de temperatura de 40 a 80ºC y más preferiblemente de 55 a 65ºC. El tiempo de agitación de la suspensión puede ser de 30 minutos a varios días, y muy preferiblemente desde 30 minutos a 6 horas. La suspensión se enfría lentamente antes de aislamiento del sólido por filtración o centrifugación, y la tasa de enfriamiento puede ser de 0,1 a 1ºC/minuto. El 10 enfriamiento puede realizarse a una temperatura final próxima a la temperatura ambiente o inferior.
Una realización es un proceso para la preparación de la forma cristalina C de tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)-fenilmetil)carbamida de fórmula IV, que comprende:
a) suspender la forma amorfa o las formas cristalinas A, B, D, E o F o mezclas de las mismas bajo agitación en un disolvente polar y aprótico que es metil-etil-cetona a temperaturas de 30 a 70ºC; 15
b) agitar continuamente a temperaturas de 30 a 70ºC y añadir cristales de siembra de la forma cristalina C, cuando la forma cristalina C no está presente en el material de partida;
c) continuar la agitación a temperaturas de 30 a 70ºC hasta que se completa la formación de la forma cristalina C;
d) enfriar a la temperatura final del proceso; 20
e) aislar el sólido cristalino de la suspensión; y
f) opcionalmente, lavar y secar por último el sólido cristalino.
La forma cristalina A se puede utilizar como material de partida, pero el proceso puede llevarse a cabo también con las formas B, D, E, y F, o con una forma amorfa. El material de partida puede secarse ventajosamente antes de su utilización. El secado a 40ºC a vacío es generalmente suficiente para eliminar los disolventes residuales indeseables 25 (v.g., alcoholes, agua, o mezclas de los mismos) que son perjudiciales para la formación de la forma C. Las cantidades de las formas cristalinas A o B en la suspensión, cuando se utilizan como materiales de partida, no son críticas, y la cantidad se selecciona de tal modo que la suspensión puede ajustarse a las temperaturas aplicadas. La temperatura en el paso a) se encuentra con preferencia aproximadamente a la temperatura ambiente.
La temperatura en los pasos b) y c) puede variar desde 10 a 60ºC. Puede ser ventajoso aplicar ciclos de 30 temperatura entre temperaturas superiores e inferiores. La cantidad de cristales de siembra añadida puede ser desde 0,01 a 10 y preferiblemente 0,1 a 5% en peso, referido a la cantidad de formas cristalinas A y/o B. La adición de cristales de siembra se prefiere en general a fin de acelerar la transformación de las formas cristalinas.
La agitación en el paso c) puede continuarse desde horas hasta días, por ejemplo, 0,5 horas hasta 3 días y preferiblemente 2 horas hasta aproximadamente 2 días. El tiempo de transformación/conversión depende sus-35 tancialmente de la escala, la temperatura, el disolvente utilizado, la intensidad de agitación, y la cantidad de cristales de siembra añadida a la suspensión. El tiempo de conversión puede controlarse por monitorización de la ratio entre la forma que desaparece y la forma producida C, sea por analítica en línea del proceso, o por recuperación y análisis de muestras fuera de la línea.
El aislamiento del sólido cristalino puede llevarse a cabo por centrifugación o filtración. El producto puede lavarse 40 por ejemplo con un disolvente y secarse luego sobre gas inerte seco que puede aspirarse a través de la torta de filtración opcionalmente a vacío o aplicando vacío durante un tiempo suficiente para eliminar los disolventes. Ulteriormente, puede aplicarse secado, sea a vacío y/o a temperaturas moderadas hasta aproximadamente 80ºC. Puede observarse que la forma C exhibe propiedades excelentes en términos de filtración y secado, obteniéndose un material sólido que está esencialmente exento de disolvente residual; es decir, con menos de 1000 ppm, 45 preferiblemente menos de 200 ppm.
Sorprendentemente, se encontró que la forma cristalina C se puede preparar también por cristalización a partir de una solución del compuesto de fórmula IV en un disolvente seleccionado y siembra con la forma cristalina C a temperatura elevada. De acuerdo con ello, se proporciona un método de preparación de la forma cristalina C, que comprende: 50
a) disolver la forma amorfa o las formas cristalinas A, B, D, E o F o mezclas de las mismas bajo agitación en un disolvente adecuado a temperaturas de 0 a 70ºC;
b) continuar la agitación y adición de cristales de siembra de la forma cristalina C a la solución a temperatura elevada; con preferencia a aproximadamente 50 a 70ºC y muy preferiblemente a 55 hasta 65ºC; 55
c) continuar la agitación de la suspensión en formación a la misma temperatura durante un tiempo suficiente para convertir el compuesto de fórmula IV en forma cristalina C;
d) enfriar la suspensión obtenida a una tasa de enfriamiento de 5 a 15ºC por hora hasta -20ºC a la temperatura ambiente y preferiblemente a 0 hasta 25ºC;
e) aislar el sólido cristalino de la suspensión; y 5
f) opcionalmente, lavar y secar luego el sólido cristalino.
La cantidad del compuesto de fórmula IV en el paso a) se selecciona de tal modo que se obtienen soluciones concentradas. La concentración que puede alcanzarse depende del disolvente o mezcla de disolventes utilizada, y de la solubilidad del material de partida. Como disolventes se prefieren tetrahidrofurano, y mezclas que contienen tetrahidrofurano dado que, como valor típico, pueden disolverse a la temperatura de reflujo aproximadamente 200 10 mg/ml de forma A. Sin embargo, puede utilizarse cualquier disolvente adecuado para disolver el material de partida. Ejemplos no limitantes incluyen tetrahidrofurano, acetona, etanol, isopropanol, diclorometano, 1,4-dioxano, y acetonitrilo. La temperatura en el paso a) es preferiblemente de 40 a 70ºC. La cantidad de cristales de siembra añadidos en el paso b) puede ser de 0,1 a 15% en peso, y preferiblemente de 2 a 10% en peso, referida a la cantidad de compuesto disuelto de fórmula IV. El tiempo de agitación en el paso c) depende de la escala y puede 15 variar desde aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 24 horas, más preferiblemente desde 25 minutos a 12 horas, y muy preferiblemente desde 30 minutos a 6 horas. La tasa de enfriamiento en el paso d) es preferiblemente de 8 a 12ºC por hora. La agitación puede continuarse después del enfriamiento en el intervalo de temperatura de enfriamiento durante hasta 24, preferiblemente 18 horas y más preferiblemente 14 horas.
La forma cristalina C puede obtenerse con alta pureza polimórfica. El material obtenido por los procesos arriba 20 descritos puede contener material de partida residual, por ejemplo en cantidades de hasta 20 o hasta 10% en peso con relación a la forma cristalina C. Estas mezclas son también muy adecuadas para formulaciones de fármacos.
Solvatos de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)-fenilmetil)carbamida, (formas D-F)
El compuesto de fórmula IV puede formar diversos solvatos con ciertos disolventes. Estas formas pseudo-25 polimórficas pueden utilizarse en formulaciones de fármaco o para la producción de otras formas polimórficas. Estos solvatos pueden existir sea como formas solvatadas; es decir, que contienen una cantidad significativa del disolvente respectivo, o en una forma no solvatada correspondiente; es decir, en una forma exenta de disolvente, en la que la estructura cristalina se retiene esencialmente.
Un solvato de este tipo se forma por equilibración en suspensión de la forma cristalina A o una forma amorfa del 30 compuesto de fórmula IV en isopropanol. Después de secado bajo nitrógeno durante aproximadamente 30 minutos, el solvato formado contiene aproximadamente 6,0 a 6,6% en peso de isopropanol. El valor teórico del hemi-isopropanolato es 5,6% de contenido de isopropanol y se llega a la conclusión de que se ha formado el hemi-solvato. El hemi-solvato con isopropanol es estable cuando se expone a 53% de humedad relativa en envase abierto. A dicha forma se hace referencia en esta memoria como forma cristalina D. 35
El patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma D se representa en la Figura 5. Específicamente, el patrón de difracción en polvo de rayos X exhibe los picos característicos siguientes expresados en valores d (Å): 17.2 (s), 16.0 (m), 10.7 (vw), 9.8 (w), 6.6 (m), 6.1 (s), 6.00 (m), 5.73 (w), 5.33 (w), 5.17 (m), 4.91 (m), 4.64 (s), 4.54 (vs), 4.37 (vs), 4.10 (m), 3.91 (m), 3.84 (m), 3.67, (w), 3.55 (m), 3.42 (m), 3.32 (w), 3.13 (w), y 3.06 (m). La forma D está presente en una forma sólida del compuesto de fórmula IV en cantidades de al menos aproximadamente 50%, 70%, 40 80%, 90%, 95%, o 98%, siendo el resto otras formas cristalinas (con inclusión de hidratos y solvatos) y/o formas amorfas.
Se encontró ulteriormente que un solvato de t-butil-metil-éter (TBME) puede formarse, cuando la forma amorfa del compuesto de fórmula IV se somete a equilibración de fase en TBME a la temperatura ambiente. El contenido de TBME es aproximadamente 5% en peso con relación al compuesto de fórmula IV, medido por termogravimetría a 45 10ºC de tasa de calentamiento. A dicha forma se hace referencia en esta memoria como forma cristalina E.
El patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma E se representa en la Figura 6. Específicamente, el patrón de difracción en polvo de rayos X exhibe los picos característicos siguientes expresados en valores d (Å): 17,3 (vs), 16,2 (m), 10,6 (m), 9,8(m), 8,1 (w), 7,5 (w), 6,6 (m), 6,0 (vs), 5,28 (m), 5,09 (s), 4,90 (m), 4,72 (vs), 4,51 (m), 4,39 (s), 4,26 (s), 4,04 (m), 3,86 (w), 3,70 (w), 3,54 (m), 3,48 (m), 3,02 (w). La forma E se presenta en una forma sólida del 50 compuesto de fórmula IV en cantidades de al menos aproximadamente 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 98%, siendo el resto otras formas cristalinas (con inclusión de hidratos y solvatos) y/o formas amorfas.
Se encontró también que la cristalización del compuesto de fórmula IV a partir de una solución en tetrahidrofurano (THF) da como resultado un solvato no estequiométrico de THF, que contiene de 0 a aproximadamente 3% de THF con relación al compuesto de fórmula IV, como se mide por termogravimetría a una tasa de calentamiento de 10ºC. 55 La diversión de disolvente comienza por encima de la temperatura ambiente y se completa hacia 130ºC. A dicha forma se hace referencia en esta memoria como forma cristalina F. El patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma F se representa en la Figura 7. Específicamente, el patrón de difracción en polvo de rayos X exhibe los picos
característicos siguientes expresados en valores d (Å): 19,0 (w), 16,0 (m), 13,0 (m), 7,8 (w), 6,4 (m), 6,2 (m), 5,74 (w), 5,29 (w), 5,04 (m), 4,83 (m), 4,62 (m), 4,50 (m), 4,34 (m), 4,24 (vs), 4,05 (m), 3,89 (m), 3,76 (m), 3,58 (w), y 3,27 (m). La forma F se presenta en una forma sólida del compuesto de fórmula IV en cantidades de al menos aproximadamente 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 98%, siendo el resto otras formas cristalinas (con inclusión de hidratos y solvatos) y/o formas amorfas. 5
Estabilidad y Formulaciones Farmacéuticas
Como se ha mencionado arriba, el compuesto de fórmula IV es especialmente adecuado como compuesto activo o pro-fármaco en formulaciones farmacéuticas para inhibir la actividad de un receptor monoamínico, preferiblemente un receptor de serotonina de la subclase 5-HT2A. El compuesto de fórmula IV tiene una solubilidad muy satisfactoria en sistemas acuosos y la base libre se libera a los valores de pH fisiológicos, proporcionando una biodisponibilidad 10 alta. El compuesto de fórmula IV posee también alta estabilidad al almacenamiento.
Se encontró que la forma cristalina C es la forma más estable de todas las formas cristalinas encontradas. Se encontró también que las formas cristalinas A y B son estables a las temperaturas del ambiente, estables en presencia de forma C y capaces de coexistir con la forma cristalina C. Las formas cristalinas A, B y especialmente C son adecuadas para diversos tipos y un amplio intervalo de formulaciones, incluso en presencia de componentes 15 húmedos. Estas nuevas formas cristalinas A, B y especialmente C presentan ciertas ventajas para fabricación, manipulación satisfactoria debida al tamaño y morfología conveniente de los cristales, estabilidad muy satisfactoria en condiciones de producción de diversos tipos de formulación, estabilidad al almacenamiento, solubilidad alta, y biodisponibilidad alta. Las formas cristalinas D, E y F pueden utilizarse también para formulaciones farmacéuticas.
La forma C es químicamente muy estable y puede formularse fácilmente en tabletas o cualquier otra forma de 20 dosificación farmacéuticamente aceptable. A pesar de su alta estabilidad térmica, la misma exhibe todavía propiedades favorables de solubilidad dado que su solubilidad acuosa es mayor que aproximadamente 50 a 100 mg/ml. Las formas A, B, D, E, y F exhiben alta solubilidad en agua, mayor que 200 mg/ml. La solubilidad de todas las formas dependerá del pH en ambientes acuosos.
Las formas A y B exhiben estabilidad suficiente a las presiones parciales de agua del ambiente (es decir, a 25 humedades relativas entre el 20% y 75%). Adicionalmente, las formas A y B son muy adecuadas para procesamiento farmacéutico en ambientes acuosos; por ejemplo, para granulación con agua o con mezclas disolvente-agua.
De acuerdo con ello, algunas realizaciones incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma C del compuesto de fórmula IV y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 30
La cantidad de compuesto de fórmula IV requerida depende sustancialmente del tipo de formulación y las dosis deseadas durante los derivados de tiempo de administración. La cantidad en una formulación oral puede ser de 0,1 a 500 mg, preferiblemente de 0,5 a 300 mg, y más preferiblemente de 1 a 100 mg. Las formulaciones orales pueden ser formulaciones sólidas tales como cápsulas, tabletas, píldoras y trociscos, o formulaciones líquidas tales como suspensiones acuosas, elixires y jarabes. Las formulaciones sólidas y líquidas abarcan también la incorporación del 35 compuesto de fórmula IV en alimentos sólidos o líquidos. Los líquidos abarcan también soluciones del compuesto de fórmula IV para aplicaciones parenterales tales como infusión o inyección.
Las formas cristalinas arriba descritas pueden utilizarse directamente como polvo (v.g. partículas micronizadas), gránulos, suspensiones o soluciones, o pueden combinarse junto con otros ingredientes farmacéuticamente aceptables en la mezcla de los componentes y dividir finamente las mismas opcionalmente, seguido por llenado de 40 cápsulas, compuestas por ejemplo a partir de gelatina dura o blanda, composición de tabletas, píldoras o trociscos, o suspensión o disolución de las mismas en portadores para suspensiones, elixires y jarabes. Los recubrimientos pueden aplicarse después de compresión para formar píldoras.
Ingredientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos para los diversos tipos de formulaciones y pueden ser por ejemplo aglomerantes tales como polímeros naturales o sintéticos, excipientes, lubricantes, surfactantes, 45 agentes edulcorantes y saborizantes, materiales de recubrimiento, conservantes, tintes, espesantes, adyuvantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes y portadores para los diversos tipos de formulación.
Ejemplos de aglomerantes son goma tragacanto, goma arábiga, almidón, gelatina, y polímeros biológicos degradables tales como homo- o co-poliésteres de ácidos dicarboxílicos, alquilenglicoles, polialquilen-glicoles y/o ácidos hidroxil-carboxílicos alifáticos; homo- o co-poliamidas de ácidos dicarboxílicos, alquileno-diaminas, y/o ácidos 50 amino-carboxílicos alifáticos; copolímeros poliéster-poliamida correspondientes, polianhídridos, poliortoésteres, polifosfazenos y policarbonatos. Los polímeros biológicos degradables pueden ser lineales, ramificados o reticulados. Ejemplos específicos son ácido poli-glicólico, ácido poli-láctico, y poli-d,l-lactida/glicolida. Otros ejemplos para polímeros son polímeros solubles en agua tales como polioxaalquilenos (v.g., polioxaetileno, polioxapropileno y polímeros mixtos de los mismos), poli-acrilamidas y poli-acrilamidas hidroxialquiladas, ácido poli-maleico y ésteres o 55 amidas del mismo, ácido poli-acrílico y ésteres o aminas del mismo, poli(alcohol vinílico) y ésteres o éteres del mismo, poli-vinilimidazol, poli-vinilpirrolidona, y polímeros naturales como quitosano.
Ejemplos para excipientes son fosfatos tales como fosfato dicálcico.
Ejemplos para lubricantes son aceites naturales o sintéticos, grasas, ceras, o sales de ácidos grasos como estearato de magnesio.
Los surfactantes pueden ser aniónicos, catiónicos, anfóteros, o neutros. Ejemplos de surfactantes son lecitina, fosfolípidos, sulfatos de octilo, sulfato de decilo, sulfato de dodecilo, sulfato de tetradecilo, sulfato de hexadecilo, y 5 sulfato de octadecilo, oleato de Na o caprato de Na, ácidos 1-acilaminoetano-2-sulfónicos, tales como ácido 1-octanoilaminoetano-2-sulfónico, ácido 1-decanoilaminoetano-2-sulfónico, ácido 1-dodecanoilaminoetano-2-sulfónico, ácido 1-tetradecanoilaminoetano-2-sulfónico, ácido 1-hexadecanoilaminoetano-2-sulfónico, y ácido 1-octadecanoilaminoetano-2-sulfónico, y ácido taurocólico y ácido taurodesoxicólico, ácidos biliares y sus sales, tales como ácido cólico, ácido desoxicólico y glicocolatos de sodio, caprato de sodio o laurato de sodio, oleato de sodio, 10 lauril-sulfato de sodio, cetil-sulfato de sodio, aceite de ricino sulfatado y dioctilsulfosuccinato de sodio, cocoamidopropilbetaína y laurilbetaína, alcoholes grasos, colesteroles, mono- o di-estearato de glicerol, mono- o dioleato de glicerol y mono- o dipalmitato de glicerol, y estearato de polioxietileno.
Ejemplos de agentes edulcorantes son sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo.
Ejemplos de agentes saborizantes son menta común, aceite de gaulteria o sabores de frutos como sabor de cereza 15 o de naranja.
Ejemplos de materiales de recubrimiento son gelatina, cera, goma laca, azúcar común o polímeros biológicos degradables.
Ejemplos de conservantes son metil- o propilparabenes, ácido sórbico, clorobutanol, fenol y timerosal.
Ejemplos de adyuvantes son perfumes. 20
Ejemplos de espesantes son polímeros sintéticos, ácidos grasos y sales de ácidos grasos y ésteres y alcoholes grasos.
Ejemplos de antioxidantes son vitaminas, tales como Vitamina A, Vitamina C, Vitamina D o Vitamina E, y extractos vegetales o aceites de pescado.
Ejemplos de portadores líquidos son agua, alcoholes tales como etanol, glicerol, propilenglicol, polietilen-glicoles 25 líquidos, triacetina y aceites. Ejemplos de portadores sólidos son talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y análogos.
La formulación farmacéutica conforme a la invención puede contener también agentes isotónicos, tales como azúcares, tampones o cloruro de sodio.
El compuesto de fórmula IV conforme a la invención puede formularse también como tableta efervescente o polvo, 30 que se desintegra en un ambiente acuoso para proporcionar una solución bebible.
Un jarabe o elixir puede contener el compuesto de fórmula IV, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, un conservante como metilparabén, un tinte, y un agente saborizante.
Pueden prepararse también formulaciones de liberación lenta a partir del compuesto de fórmula IV conforme a la invención a fin de alcanzar una liberación controlada del agente activo en contacto con los fluidos corporales en el 35 tracto gastrointestinal, y proporcionar un nivel sustancial constante y eficaz del agenté activo en el plasma sanguíneo. El compuesto de fórmula IV puede estar incrustado para este propósito en una matriz de polímero de un polímero biológico degradable, un polímero soluble en agua o una mezcla de ambos, y opcionalmente surfactantes adecuados. La incrustación puede significar en este contexto la incorporación de micro-partículas en una matriz de polímeros. Las formulaciones de liberación controlada se obtienen también por encapsulación de micro-partículas 40 dispersadas o micro-gotitas emulsionadas por tecnologías conocidas de recubrimiento en dispersión o emulsión.
El compuesto de fórmula IV de esta invención es útil también para administración de una combinación de agentes terapéuticos y eficaces a un animal. Una terapia de combinación de este tipo puede llevarse a cabo utilizando al menos un agente terapéutico ulterior que puede dispersarse o disolverse adicionalmente en una formulación. El compuesto de fórmula IV de esta invención y sus formulaciones respectivamente pueden administrarse también en 45 combinación con otros agentes terapéuticos que son eficaces para tratar una condición dada a fin de proporcionar una terapia de combinación.
La forma cristalina y las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria son sumamente adecuadas para el tratamiento eficaz de enfermedades neuropsiquiátricas que incluyen psicosis, trastornos afectivos, demencia, dolor neuropático e hipertensión. 50
Una realización adicional es la Forma C para uso en la inhibición de una actividad de un receptor monoamínico, preferiblemente un receptor de serotonina de la subclase 5-HT2A.
Una realización es la Forma C para uso en un método para el tratamiento de enfermedades neuropsiquiátricas que incluyen las enfermedades neuropsiquiátricas seleccionadas del grupo constituido por psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, manía, depresión psicótica, trastornos afectivos, demencia, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastorno bipolar, psicosis secundarias a hipertensión, migraña, vasoespasmo, e isquemia, tics motores, temblor, ralentización psicomotora, bradicinesia, y dolor neuropático. 5
Otra realización es Forma C para uso en un método para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, con inclusión de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, Atrofia Espinocerebelar, síndrome de Tourette, Ataxia de Friedrich, enfermedad de Machado-Joseph, demencia de cuerpos de Lewis, distonía, parálisis supranuclear progresiva, y demencia frontotemporal.
Otro método es Forma C para uso en un método de tratamiento de la discinesia asociado con terapia 10 dopaminérgica.
Otro método es Forma C para uso en un método para el tratamiento de distonía, mioclono, o temblor asociado con terapia dopaminérgica.
Otro método es Forma C para uso en un método para el tratamiento de una condición trombótica que incluye infarto de miocardio, derrame trombótico o isquémico, púrpura trombocitopénica idiopática y trombótica, enfermedad 15 vascular periférica, y enfermedad de Raynaud.
Otra realización es la Forma C para uso en un método para tratamiento de la adicción, con inclusión de adicción al alcohol, adicción a opioides, y adicción a nicotina.
Otra realización es la Forma C para uso en un método de tratamiento de una disminución de la líbido o los problemas eyaculatorios. 20
EJEMPLOS
Procedimientos Experimentales
Difracción en polvo de rayos X (PXRD): La PXRD se realizó en un difractómetro en polvo de rayos X Philips 1710 utilizando radiación CuKα. Los espaciamientos d se calcularon a partir de los valores 2θ utilizando la longitud de onda de 1,54060 Å. Generalmente, los valores 2θ estaban dentro de un error de ± 0,1-0,2º. El error experimental en 25 los valores de espaciamiento d era por tanto dependiente de la localización del pico.
Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC): Perkin Elmer DSC 7 en cubeta de muestras de oro sellada herméticamente bajo nitrógeno para caracterización de la Forma A y sellada a una humedad relativa aproximada de 50% para caracterización de la Forma B. Tasa de calentamiento 10 K/min. Todos los puntos de fusión se obtuvieron a partir de las temperaturas pico de las medidas DSC, en lugar de las temperaturas iniciales. 30
Espectroscopía FT-Raman: Bruker RFS100. Excitación Nd:YAG a 1064 nm, potencia del láser 100 mW, detector de Ge, 64 barridos, intervalo 25-3500 cm-1, resolución 2 cm-1.
TG-FTIR: Las medidas termogravimétricas se llevaron a cabo con una Termo-Microbalanza Netzsch TG 209 acoplada a un Espectrómetro Bruker FTIR Vector 22 (cubetas de muestra con abertura pequeña, atmósfera de nitrógeno, tasa de calentamiento 10 K/min). 35
HPLC: Las medidas HPLC se llevaron a cabo con una Columna Symmetry C18 HP LC1090M, 3,0-150 mm.
Ejemplo de Referencia 1: Preparación de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)-fenilmetil)carbamida
a) Preparación de
40
Se añadió triacetoxi-borohidruro (6,5 kg) durante 1,5 h a una solución de N-metilpiperid-4-ona (3,17 kg) y 4-fluorobencilamina (3,50 kg) en metanol (30 L) manteniendo la temperatura por debajo de 27ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a 22ºC. La amina residual se comprobó por cromatografía en gel (4-fluorobencilamina: < 5%). Se añadió la solución de hidróxido de sodio al 30% (12,1 kg) en agua (13,6 kg) en 75 45 minutos (min) manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Se destiló el metanol hasta un volumen residual de 26 litros. Se añadió acetato de etilo (26 L), se agitó la solución durante 15 minutos, se decantaron las fases durante
15 min y se desechó la fase acuosa inferior. Se destiló el acetato de etilo a presión reducida desde la fase orgánica a 73-127ºC. En esta etapa, el residuo se mezcló con un segundo lote bruto preparado con arreglo a este método. Los productos combinados se destilaron luego a 139-140ºC/20 milibar para proporcionar 11,2 kg de producto > 82%.
b) Preparación de
5
Se añadieron 4-hidroxibenzaldehído (4,0 kg) y etanol (20 L) a una solución de bromuro de isobutilo (9,0 kg) en etanol (15 L). Se añadió carbonato de potasio (13,6 kg) y la suspensión se mantuvo a reflujo (74-78ºC) durante 5 días. El 4-hidroxibenzaldehído residual se comprobó por HPLC (<10%). La suspensión se enfrió a 20ºC y se utilizó en el paso siguiente.
c) Preparación de 10
Se añadió hidroxilamina (50% en agua, 8,7 kg) al producto del paso b) anterior (174 L, 176 kg) y etanol (54 L). La suspensión se mantuvo a reflujo (77ºC) durante 3 horas. El residuo que no había reaccionado se comprobó por HPLC (< 5%). La suspensión se enfrió a 30ºC, se filtró y se lavó el filtro con etanol (54 L). La solución se concentró por destilación a presión reducida a 30ºC hasta un volumen residual de 67 litros. La solución se enfrió a 25ºC y se 15 añadió agua (110 L). La suspensión se concentró por destilación a presión reducida a 30ºC hasta un volumen residual de 102 litros. Se añadió éter de petróleo (fracción 60-90, 96 L) y la mezcla se calentó a reflujo (70ºC). La solución se enfrió a 40ºC y la cristalización se inició por siembra. La suspensión se enfrió a 5ºC y se agitó durante 4 horas. El producto se centrifugó y la torta se lavó con éter de petróleo (fracción 60-90, 32 L). La torta húmeda se secó a aproximadamente 40ºC para proporcionar 16 kg de producto (63%). 20
d) Preparación de
El producto del paso c) anterior (15,7 kg) se disolvió en etanol (123 L). Se añadieron ácido acético (8,2 kg) y paladio sobre carbón vegetal al 5% húmedo (1,1 kg). La oxima se hidrogenó a 22ºC y 1,5 bar durante 4 horas. El consumo de oxima se comprobó por HPLC. El catalizador se filtró y el disolvente se destiló a presión reducida a 36ºC hasta un 25 volumen final de 31 L. Se añadió acetato de etilo (63 L) y la mezcla se calentó a reflujo (75ºC) hasta disolución. La solución se enfrió a 45ºC y se inició la cristalización por siembra. La suspensión se enfrió a 6-10ºC y se agitó durante 2,5 horas. El producto se centrifugó y la torta se lavó con dos porciones de acetato de etilo (2 x 0,8 L). La torta húmeda se secó a una temperatura de aproximadamente 40ºC para proporcionar 8 kg (41%).
e) Preparación de 30
Se añadió hidróxido de sodio acuoso (30%, 5,0 kg) a una suspensión del producto del paso d) anterior (7,9 kg) en heptano (41 L). La solución se calentó a 47ºC, se agitó durante 15 min y se decantó durante 15 min. Se comprobó el pH (pH > 12) y se separó la fase acuosa. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida a 47-65ºC. Se
añadió heptano (15 L) y se separó luego por destilación a presión reducida a 58-65ºC. Se añadió heptano (7 L), se filtró la solución, y el filtro se lavó con heptano (7 L). Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida a 28-60ºC. Se añadieron tetrahidrofurano (THF, 107 L) y trietilamina (TEA, 6,8 kg) y la temperatura se fijó a 22ºC. En otro reactor, se introdujo fosgeno (5,0 kg) en tetrahidrofurano (88 L) enfriado previamente a -3ºC. La solución de THF y TEA se añadió a la solución de fosgeno en 3 horas y 50 min, manteniendo la temperatura a -3ºC. El rector se lavó 5 con tetrahidrofurano (22 L). La mezcla se agitó durante 45 min a 20ºC y luego durante 90 min a reflujo (65ºC). El disolvente se destiló a presión reducida a 25-30ºC hasta un volumen residual de 149 L. Se controló la ausencia de fosgeno. En esta etapa, estaba presente todavía fosgeno y la suspensión se desgasificó por borboteo de nitrógeno a su través. Después de esta operación, el nivel de fosgeno sobre la solución era inferior a 0,075 ppm. La suspensión se filtró y se lavó con tetrahidrofurano (30 L). Se destiló el disolvente a presión reducida a 20-25ºC hasta un volumen 10 residual de 40 L. Se añadió tetrahidrofurano (51 L) y se destiló el disolvente a presión reducida a 20-25ºC hasta un volumen residual de 40 L. El volumen final se ajustó a aproximadamente 52 litros por adición de tetrahidrofurano (11 L). La solución se analizó y se utilizó en el paso siguiente.
f) Preparación del compuesto del título de fórmula I
15
El producto del paso anterior e) (51 L) se añadió en 1 hora a una solución del producto del paso a) (7,3 kg) en tetrahidrofurano (132 L) a 17ºC. Se lavó la tubería con tetrahidrofurano (12 L) y la mezcla se agitó durante 15 horas. El producto residual del primer paso se comprobó por HPLC. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida a 20-38ºC hasta un volumen residual de 165 L. Se añadió carbón vegetal (Norit SX1-G, 0,7 kg), se agitó la mezcla durante 15 min y se filtró. La tubería se lavó con tetrahidrofurano (7 L) y el disolvente se separó por 20 destilación a presión reducida a 20-25ºC hasta un volumen residual de 30 L. Se añadió acetato de isopropilo (96 L) para obtener una solución del compuesto del título de fórmula I, que contiene una pequeña cantidad de impurezas (principalmente productos secundarios de las reacciones previas). La eliminación del disolvente a partir de una muestra produjo un sólido sustancialmente amorfo.
La solución con el producto bruto se utilizó para la preparación directa del hemitartrato y simultáneamente para la 25 purificación de la base libre por la vía del hemitartrato por cristalización a partir de disolventes adecuados.
Ejemplo de Referencia 2: Preparación de la forma cristalina Y pura del compuesto de fórmula I
Se disolvieron en 130 ml de agua 15,78 g de la sal tartrato preparada conforme al Ejemplo 10 descrito más adelante. Se añadieron 500 ml de TBME y se ajustó el pH a 9,8 por adición de solución 2 N de NaOH. Después de precipitación de un sólido blanco, la fase acuosa se extrajo 5 veces con 500 ml de TBME. Las fases orgánicas se 30 concentraron hasta que quedaba un volumen de aproximadamente 400 ml. La solución se guardó a 6ºC. El precipitado se filtró, se lavó con TBME y se secó finalmente a vacío durante 5 horas. Rendimiento: 8,24 g de un polvo blanco. Las aguas madres se concentraron hasta la cuarta parte de su volumen y se guardaron a 6ºC. El precipitado se filtró y se secó a vacío durante 18 horas. Rendimiento: 1,6 g de un polvo blanco.
La PXRD reveló una muestra cristalina. El patrón de difracción en polvo de rayos X se muestra en la Figura 1 y los 35 picos característicos en 2 theta con los valores correspondientes de los espaciamientos d en Å se dan en la Tabla 1. La espectroscopía Raman indicaba también una muestra cristalina. No se encontró pico Raman alguno de ácido tartárico. La TG-FTIR reveló una pérdida de masa de aproximadamente 0,4% entre 60ºC y 150ºC, que se cree estaba causada por la liberación de TBME. Por encima de aproximadamente 190ºC, la muestra comenzaba a descomponerse. La DSC (-50ºC a 210ºC, 10ºC/min) reveló una endotermia de fusión a 124ºC. 40
Tabla 1: Distancias d para la forma cristalina Y (base libre).
Ángulo [°2]
Espaciamientos d [Å] Intensidad (cualitativa)
6,8
13,0 vs
8,1
10,9 vs
13,0
6,8 vw
13,7
6,5 s
14,4
6,2 w
17,0
5,2 w
19,1
4,7 m
19,7
4,5 w
20,8
4,3 s
21,0
4,22 vs
22,2
4,00 m
25,2
3,53 vw
26,2
3,40 vw
27,1
3,28 w
27,5
3,24 w
27,9
3,19 w
29,0
3,08 w
30,7
2,91 w
33,0
2,72 W
Se determinó la solubilidad aproximada de la base libre a la temperatura ambiente para 11 disolventes enumerados en la Tabla 2.
Tabla 2: Solubilidad aproximada de la base libre cristalina de Fórmula I en diversos disolventes
Disolvente
Solubilidad (mg/ml)
acetona
100
etanol
260
acetato de etilo
< 30
isopropanol
100
tetrahidrofurano
> 250
acetonitrilo
< 50
diclorometano
> 500
1,4-dioxano
140
metanol
170
tolueno
< 70
agua
< 4
5
Ejemplo de Referencia 3: Preparación del hemitartrato de fórmula IV a partir de la solución obtenida en el Ejemplo 1(f)
a) Formación de la sal del producto bruta
A la solución del compuesto de Fórmula I en acetato de isopropilo (96 L) conforme al Ejemplo 1(f) se añadió a 23ºC una solución previamente preparada de ácido tartárico (1,7 kg) en agua (1,7 L) y tetrahidrofurano (23 L). La 10 suspensión residual se agitó durante 2,5 días a 22ºC. El producto tartrato bruto se centrifugó y la torta se lavó con 4 porciones de acetato de isopropilo (4 x 23 L). Se ahorró un total de 107 kg de aguas madres para uso posterior en la obtención de la sal tartrato. La torta húmeda se secó a aproximadamente 40ºC para proporcionar 8,3 kg (50%) de producto.
15
b) Purificación
El producto tartrato bruto del paso a) anterior (8,1 kg) se disolvió en agua desmineralizada (41 L) a 22ºC. Se añadieron acetato de isopropilo (40 L), hidróxido de sodio acuoso al 30% (4,3 kg) y cloruro de sodio (2 kg). Se comprobó el pH (> 12) y la solución se agitó durante 15 min. La solución se decantó durante 15 min y se separó la fase acuosa. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de isopropilo (12 L). Se añadieron agua 5 desmineralizada (20 L) y cloruro de sodio (2,0 kg) a las fases orgánicas combinadas, se agitó la solución durante 15 min, se decantó durante 15 min y se desechó la fase acuosa. Se añadió carbón vegetal (0,4 kg) y la mezcla se agitó durante 20 min y se filtró. Después de un lavado de la tubería con acetato de isopropilo (12 L), se eliminó el disolvente a presión reducida a 20-25ºC. Se añadió heptano (49 L) y la suspensión se agitó durante 15 min a 40ºC. A continuación, se eliminaron 8 L de disolvente por destilación a presión reducida a 38-41ºC. Se enfrió la lechada a 10 20ºC y se agitó durante 1 hora. El producto se centrifugó y la torta se lavó con heptano (5 L). El compuesto húmedo de Fórmula I (5,5 kg) se disolvió en etanol (28 L) a 45ºC. Se añadió una solución de ácido tartárico (0,72 kg) en etanol (11 L) a 45ºC y se lavó la tubería con etanol (9 L). La solución se enfrió a 43ºC, se sembró con la sal tartrato del compuesto de fórmula I, se enfrió luego la lechada a 35ºC en 30 min, se agitó a esta temperatura durante 1 hora y se enfrió a -5ºC. Después de 14 h a esta temperatura, se centrifugó el producto y se lavó con dos porciones de 15 etanol (2 x 6 L). Se guardó un total de 42 kg de aguas madres para uso posterior en la obtención de la sal tartrato. La torta húmeda se secó a aproximadamente 45ºC durante 76 h para proporcionar 4 kg.
c) Aislamiento adicional a partir de las aguas madres
Se obtuvo producto adicional a partir de las aguas madres guardadas como sigue: Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida a 24-26ºC a partir de una solución de las aguas madres de tartrato brutas (107 kg) del 20 paso a) y las aguas madres del tartrato de Fórmula I (42 kg) del paso b) a un volumen residual de 27 L. Se añadió agua desmineralizada (25 L) y la mezcla se concentró a un volumen residual de 32 L por destilación a presión reducida a 24-26ºC. Se añadieron acetato de isopropilo (30 L) e hidróxido de sodio acuoso al 30% (2,7 kg). Se comprobó el pH (> 12) y la solución se agitó durante 15 min. La solución se decantó durante 15 min y se separó la fase acuosa. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de isopropilo (6 L). Se añadieron agua 25 desmineralizada (9 L) y cloruro de sodio (0,9 kg) a las fases orgánicas combinadas, se agitó la solución durante 15 min, se decantó durante 15 min y se desechó la fase acuosa. Se añadió carbón vegetal (0,3 kg), y la mezcla se agitó durante 20 min y se filtró. Después de lavado de la tubería con acetato de isopropilo (8 L), el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida a 20-25ºC hasta un volumen residual de 12 L, pero no a sequedad. Se añadió heptano (25 L) a 30ºC, se enfrió la lechada a 20ºC y se agitó durante 1,5 h. El producto se centrifugó y la torta se 30 lavó con heptano (2 x 5 L). La torta húmeda (4,3 kg) se disolvió en etanol (23 L) a 45ºC. Se añadió una solución de ácido tartárico (0,58 kg) en etanol (7,5 L) a 45ºC y la tubería se lavó con etanol (6 L). La solución se agitó durante 20 min (cristalización del producto) y la lechada se enfrió a 35ºC en 30 min, se agitó a esta temperatura durante 1 hora y se enfrió a -5ºC. Después de 14 h a esta temperatura, el producto se centrifugó y se lavó con dos porciones de etanol (2 x 4 L). La torta húmeda se secó a aproximadamente 45ºC durante 80 horas, proporcionando 3,3 kg de 35 producto.
La PXRD de ambos productos revelaba una muestra cristalina y la línea base alta indicaba la presencia de partes amorfas y posiblemente de pequeñas cantidades de forma cristalina C. La PXRD revela que el producto sólido contiene forma A sustancialmente cristalina de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)-fenilmetil)carbamida de fórmula IV. La forma cristalina A contiene algo de agua como se demostró 40 cuando se sometió a calentamiento en análisis termogravimétrico (TG-FTIR, pérdida de 2,2% atribuida a agua y una pequeña cantidad de disolvente). La cantidad indica que la forma cristalina A era un semi-hidrato (valor teórico de contenido de agua 1,8%). No obstante, el agua estaba sólo débilmente combinada, dado que la pérdida de peso comienza inmediatamente por encima de la temperatura ambiente y era completa a aproximadamente 150ºC. El agua puede eliminarse también fácilmente por tratamiento con nitrógeno seco durante un tiempo más largo 45 (aproximadamente hasta 20 horas). El punto de fusión de la forma deshidratada A era aproximadamente 133-135ºC, con una entalpía de fusión de aproximadamente 70 J/g (temperatura pico, medida por DSC). La Forma A muestra una absorción de agua considerable cuando se expone a humedad superior a 75% de humedad relativa. El agua se desprendía cuando la humedad relativa se redujo a 50% y menos. Este comportamiento era típico de un sólido delicuescente. 50
La solubilidad aproximada se midió por preparación de soluciones saturadas en diversos disolventes y determinación gravimétrica de la sustancia disuelta después de eliminación del disolvente. Los resultados se dan en la Tabla 3.
Tabla 3: Solubilidad aproximada de la forma cristalina A del compuesto de fórmula IV
Disolvente
Solubilidad (mg/ml)
1,4-dioxano
2
2-propanol
1
acetona
2
acetona/agua (1:1)
> 200
acetonitrilo
2
diclorometano
> 30
dimetilsulfóxido
>200
etanol
> 10
acetato de etilo
< 1
2-propanol/agua (9:1)
< 1
metanol
> 100
metil-etil-cetona
< 1
terc-butil-metil-éter
< 1
tetrahidrofurano
> 5
tolueno
< 1
agua
> 300
Ejemplo de Referencia 4: Preparación del hemitartrato de fórmula IV a partir de la base libre bruta de fórmula I
El producto bruto del Ejemplo 1(f) (5,5 kg) se disolvió a 45ºC en etanol (28 L). Se añadió una solución de ácido (+)-L-tartárico (0,72 kg) en etanol a 45ºC y se lavó la tubería con 9 L de etanol. La solución se enfrió a 43ºC y se sembró 5 con el hemitartrato de fórmula IV. Se enfrió luego la lechada a 35ºC durante 30 min, se agitó a esta temperatura durante 1 hora y se enfrió bajo agitación a -5ºC. Después de 14 horas de agitación a esta temperatura, el producto se centrifugó y se lavó con dos porciones de etanol (2 x 6 L). Se secó la torta húmeda a 45ºC durante 76 horas proporcionando 4,0 kg de producto (83%, basado en ácido tartárico). La PXRD del producto reveló que se había formado el polimorfo A. 10
Ejemplo de Referencia 5: Preparación del hemitartrato de fórmula IV a partir de la base libre bruta de fórmula I
El producto bruto conforme al Ejemplo 1(f) (4,3 kg) se disolvió a 45ºC en etanol (23 L). Se añadió una solución de ácido (+)-L-tartárico (0,58 kg) en etanol a 45ºC y se lavó la tubería con 6 L de etanol. La solución se agitó durante 20 min (formación de precipitado sólido) y la lechada se enfrió a 35ºC durante 30 min. La lechada se agitó a esta temperatura durante 1 hora y se enfrió luego a -5ºC. Después de 14 horas de agitación a esta temperatura, el 15 producto se centrifugó y se lavó con dos porciones de etanol (2 x 4 L). La torta húmeda se secó a 45ºC durante 80 horas proporcionando 3,3 kg de producto (85%, basado en ácido tartárico). La PXRD del producto reveló que se había formado el polimorfo A.
Ejemplo de Referencia 6: Preparación de la forma amorfa del compuesto de fórmula IV por liofilización de la solución acuosa 20
Se disolvieron 2,02 g de base libre bruta de fórmula I a la temperatura ambiente en 8,0 ml de agua (Fluka No. 95306) a 23 ± 2ºC. La solución obtenida se filtró a través de una unidad de filtración Millipore de 0,22 μm, y la solución filtrada se transfirió a un matraz de vidrio redondo de 100 ml. La solución clara se congeló en un lecho de hielo seco (CO2 sólido) a -78ºC, y subsiguientemente el matraz de vidrio con la solución congelada se conectó a un liofilizador. Tipo de liofilizador: CHRIST, BETA 2-8 LD-2. La presión inicial era aproximadamente 0,10 milibar, la 25 temperatura de la trampa fría era -82ºC, y la presión final era 0,007 milibar. Después de aproximadamente 15 horas, la liofilización era completa y se desconectó el matraz. El polvo sólido blanco obtenido se caracterizó por calorimetría de barrido diferencial y difracción en polvo de rayos X. La PXRD para el producto obtenido muestra el estado amorfo completo, y análogamente la medida por DSC revela un compuesto completamente amorfo con una temperatura de transición vítrea próxima a 54ºC y un ΔCp de aproximadamente 0,5 J/g/ºC. 30
Ejemplo de Referencia 7: Preparación de la forma cristalina A pura por recristalización
Se suspendieron 142,5 g del producto del Ejemplo 5 en etanol absoluto (750 ml). La suspensión blanca se calentó bajo agitación durante 30 min a 70ºC. A partir de 60ºC, la solución era de color amarillento claro. La solución se enfrió lentamente y el producto comenzó a cristalizar a aproximadamente 48ºC. El enfriamiento desde 48ºC a 15ºC se realizó a lo largo de 4 horas. La suspensión se agitó durante 1,5 horas a 15ºC. Después de ello, se formó una 5 suspensión espesa. El precipitado se filtró a vacío, se lavó dos veces con 70 ml de etanol absoluto y se secó luego a vacío a 40ºC. El peso seco era 135,2 g (rendimiento 95%).
Este producto se suspendió de nuevo bajo agitación en 850 ml de etanol absoluto y se calentó durante 30 min a 75ºC. La disolución era completa y la solución era sustancialmente incolora desde 58 a 60ºC. La solución se filtró a 75ºC, se lavó la tubería con 50 ml de etanol absoluto, y se dejó enfriar luego la solución bajo agitación. La 10 cristalización se inició a 48ºC. El producto cristalizó a aproximadamente 42-44ºC y se formó un precipitado voluminoso. La suspensión se dejó enfriar durante una noche a la temperatura ambiente. La suspensión se filtró a 20-22ºC y se lavó dos veces con 50 ml de etanol absoluto. El producto blanco y sólido se secó a lo largo de 48 horas a vacío a 42ºC. El peso seco era 123,6 g (92% de rendimiento).
El patrón de difracción en polvo de rayos X se muestra en la Figura 2 y los picos característicos en 2 theta con los 15 valores de espaciamientos d correspondientes en Ǻ se dan en la Tabla 4.
Tabla 4: Distancias d para la forma cristalina A del compuesto de fórmula IV
Ángulo [°2]
Espaciamientos d [Å] Intensidad (cualitativa)
4,7
18,6 s
5,3
16,7 vs
8,7
10,2 s
10,8
8,2 m
11,5
7,7 w
12,0
7,4 w
13,6
6,5 w
14,3
6,2 m
14,6
6,1 vs
15,1
5,86 w
17,2
5,14 m
17,6
5,03 m
18,6
4,78 m
18,9
4,69 m
19,1
4,63 s
19,8
4,49 s
20,0
4,44 vs
20,4
4,35 m
21,6
4,10 m
22,4
3,96 s
24,3
3,66 m
25,7
3,47 w
26,6
3,35 w
29,3
3,05 w
Ejemplo de Referencia 8: Preparación de la forma cristalina A pura por recristalización
Se disolvieron 105,0 g del compuesto de fórmula IV como se obtuvo en el Ejemplo 5 bajo agitación a 65ºC en 560 ml de etanol absoluto y se enfriaron luego bajo agitación a 48ºC a una tasa de enfriamiento de 1ºC/min. La cristalización se inició después de unos cuantos minutos a esta temperatura y la suspensión se volvió una pasta espesa en el transcurso de 1 hora. La suspensión se calentó de nuevo a 60ºC y se enfrió luego a 48ºC a una tasa de 5 1ºC/min. La suspensión obtenida se agitó y se enfrió a 15ºC a una tasa de enfriamiento de 3ºC/h. El precipitado cristalino se filtró y el frasco se lavó con 50 ml de etanol absoluto enfriado a 5ºC. El residuo cristalino se secó luego al aire a 30ºC durante 18 h y después de ello a vacío y a la temperatura ambiente durante 40 horas para dar 98,1 g de producto cristalino. La PXRD indicó que el producto era el polimorfo A. La TG-FTIR exhibe una pérdida de peso de aproximadamente 2,5%, que era atribuible a agua y una pequeña cantidad de etanol. 10
Ejemplo de Referencia 9: Preparación de la forma cristalina A pura por recristalización
Se disolvieron 21,0 g de compuesto de fórmula IV como se obtuvo en el Ejemplo 3(b) bajo agitación a 65ºC en 112 ml de etanol absoluto y se enfriaron luego bajo agitación a 48ºC a una tasa de enfriamiento de 1ºC/min. La cristalización comenzó después de unos cuantos minutos a esta temperatura y la solución se volvió una pasta espesa en el transcurso de 1 hora. La suspensión se calentó de nuevo a 60ºC y se enfrió luego a 48ºC a una tasa de 15 1ºC/min. La suspensión obtenida se agitó y se enfrió a 15ºC a una tasa de enfriamiento de 3ºC/h. El precipitado cristalino se filtró y el frasco se lavó con 10 ml de isopropanol absoluto enfriado a 5ºC. El residuo cristalino se secó primeramente bajo nitrógeno a 25ºC durante 18 horas y después de ello a vacío y a la temperatura ambiente durante 20 horas para dar 19,9 g de producto cristalino. La PXRD indicó que el producto era el polimorfo A con semejanzas a la forma D. La TG-FTIR exhibía una pérdida de peso de aproximadamente 7,7%, que se atribuyó a isopropanol y 20 agua. El producto se secó de nuevo a 30ºC en el aire durante 20 h, obteniéndose un producto con una pérdida de peso de aproximadamente 5% de isopropanol y agua.
Ejemplo de Referencia 10: Preparación de la forma cristalina A pura por recristalización
Se disolvieron 150,0 g de compuesto de fórmula IV como el obtenido en el Ejemplo 3(b) bajo agitación a 65ºC en 112 ml de etanol absoluto y se enfriaron luego bajo agitación a 48ºC con una tasa de enfriamiento de 1ºC/min. La 25 cristalización se inició después de unos cuantos minutos a esta temperatura y la solución se volvió una pasta espesa en el transcurso de 1 hora. La suspensión se calentó de nuevo a 60ºC y se enfrió luego a 48ºC a una tasa de 1ºC/min. La suspensión obtenida se agitó y se enfrió a 15ºC a una tasa de enfriamiento de 3ºC/h. El precipitado cristalino se filtró y el frasco se lavó con 10 ml de etanol absoluto enfriado a 5ºC. El residuo cristalino se secó primeramente a vacío y 40ºC durante 50 horas para proporcionar 146 g de un producto cristalino que, de acuerdo 30 con la PXRD, era polimorfo A puro.
Ejemplo de Referencia 11: Preparación de la forma cristalina A pura por equilibración en suspensión
Se suspendieron 20 mg del compuesto de fórmula IV del Ejemplo 3(b) en un disolvente y se agitaron durante 4 días a una temperatura variable con ciclos de 18 a 40ºC. El producto se identificó como la forma cristalina A por PXRD o espectroscopía Raman cuando se utilizaron los disolventes siguientes: etanol, isopropanol, heptano, metil-etil-éter, 35 terc-butil-metil-éter (TBME, etanol y TBME, etanol/heptano, y TBME saturado con agua.
Ejemplo de Referencia 12: Preparación de la forma cristalina A pura por equilibración en suspensión a partir de la forma amorfa
Se suspendieron 64 mg de compuesto amorfo del Ejemplo 6 en 1,0 ml de tetrahidrofurano y se agitaron a 5ºC durante 18 horas. El sólido se filtró y se secó bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 2 horas. La forma 40 cristalina A se identificó por PXRD o espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 13: Preparación de la forma cristalina A pura por equilibración en suspensión a partir de la forma amorfa
Se suspendieron 20 mg de compuesto amorfo del Ejemplo 6 en 500 μL de etanol/acetona (1:1) y se agitó luego durante 3 días con ciclos desde la temperatura ambiente a 40ºC. La forma cristalina A se identificó por 45 espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 14: Preparación de la forma cristalina A pura por equilibración en suspensión a partir de la forma amorfa
Se suspendieron 20 mg de compuesto amorfo del Ejemplo 6 en 500 μL de tetrahidrofurano y se agitó luego durante 3 días con ciclos desde la temperatura ambiente a 40ºC. Se identificó la forma cristalina A por espectroscopía 50 Raman.
Ejemplo de Referencia 15: Preparación de la forma cristalina B pura por precipitación con metil-etil-cetona antidisolvente
Se añadieron 600 μL de una solución acuosa que contenía aproximadamente 160 mg del compuesto de fórmula IV del Ejemplo 3(b) a 10 ml de metil-etil-cetona (MEK) a 5ºC. La suspensión se agitó durante 3 días. Se añadieron 5 ml de MEK y se continuó agitando durante 5 horas. Se filtró el sólido y se secó al aire a la temperatura ambiente 5 durante 12 horas. La forma cristalina B se identificó por XPRD o espectroscopía Raman. La TG-FTIR indicaba una pérdida de peso de aproximadamente 2,5%, que era atribuible a agua. El patrón de difracción en polvo de rayos X se muestra en la Figura 3 y los picos característicos en 2 theta con los valores de espaciamiento d correspondientes en Ǻ se dan en la Tabla 5.
Tabla 5: Distancias d para la forma cristalina B del compuesto de fórmula IV 10
Ángulo [°2]
Espaciamientos d [Å] Intensidad (cualitativa)
5,1
17,4 vs
8,7
10,2 s
10,0
8,8 w
13,7
6,4 w
15,0
5,91 vs
16,2
5,46 w
17,8
4,99 m
18,1
4,90 m
19,2
4,62 m
19,7
4,50 vs
20,3
4,37 vs
21,1
4,20 w
23,0
3,87 vs
23,8
3,73 w
24,8
3,58 m
26,1
3,42 w
30,8
2,90 w
Ejemplo de Referencia 16: Preparación de la forma cristalina B por precipitación con el antidisolvente heptano
Se añadieron 2,0 ml de una solución que contenía 135 mg del compuesto de fórmula IV conforme al Ejemplo 3(b) en cloruro de metileno a la temperatura ambiente a 3,0 ml de heptano. La suspensión formada se agitó durante 24 horas, se filtró luego y se secó al aire a la temperatura ambiente durante 8 h. La forma cristalina B se identificó por 15 PXRD o espectroscopía Raman. La medida DSC reveló un punto de fusión de aproximadamente 131ºC con una entalpía de fusión de aproximadamente 63 J/g,
Ejemplo de Referencia 17: Preparación de la forma cristalina B por precipitación con el antidisolvente tolueno
Se añadieron 2,0 ml de una solución que contenía 135 mg del compuesto de fórmula IV del Ejemplo 3(b) en cloruro de metileno a la temperatura ambiente a 3,0 ml de tolueno. La suspensión formada se agitó durante 24 h, se filtró 20 luego y se secó al aire a la temperatura ambiente durante 14 h. La forma cristalina B se identificó por PXRD o espectroscopía Raman. La medida DSC reveló un punto de fusión próximo a 129ºC con una entalpía de fusión de aproximadamente 71 J/g,
Ejemplo de Referencia 18: Preparación de la forma cristalina B por precipitación con el antidisolvente acetonitrilo
Se añadieron 2,0 ml de una solución que contenía 135 mg del compuesto de fórmula IV del Ejemplo 3(b) en cloruro 25 de metileno a la temperatura ambiente a 3,0 ml de acetonitrilo. La suspensión formada se agitó durante 24 h, se filtró luego y se secó al aire a la temperatura ambiente durante 18 h. La forma cristalina B se identificó por espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 19: Preparación de la forma cristalina B por precipitación con el antidisolvente acetato de etilo
Se añadieron 1,5 ml de una solución que contenía 210 mg del compuesto de fórmula IV conforme al Ejemplo 3(b) en metanol a la temperatura ambiente a 10 ml de acetato de etilo. No precipitó producto alguno hasta que se evaporó aproximadamente el 50% de la mezcla disolvente acetato de etilo/metanol a la temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó a 15ºC durante 18 h, se filtró luego y se secó al aire a la temperatura ambiente durante 12 h. La 5 forma cristalina B se identificó por espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 20: Preparación de la forma cristalina B por equilibración en suspensión con el polimorfo A en acetonitrilo
Se suspendieron 20 mg del compuesto de fórmula IV del Ejemplo 3(b) en acetonitrilo y se agitó durante 4 días con ciclos de temperatura de 18 a 40ºC, se filtró luego y se secó al aire a la temperatura ambiente durante 18 h. La 10 forma cristalina B se identificó por espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 21: Preparación de la forma cristalina B por equilibración en suspensión con el polimorfo A en acetato de etilo
Se suspendieron 20 mg del compuesto de fórmula IV del Ejemplo 3(b) en 6 ml de acetato de etilo y se agitó durante 4 días con ciclos de temperatura de 18 a 40ºC, se filtró luego y se secó al aire a la temperatura ambiente durante 18 15 h. La forma cristalina B se identificó por espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 22: Preparación de la forma cristalina B por equilibración en suspensión con el polimorfo A en etanol/MEK
Se suspendieron 20 mg del compuesto de fórmula IV del Ejemplo 3(b) en 5 ml de etanol/MEK (1:1) y se agitó durante 4 días con ciclos de temperatura de 18 a 40ºC, se filtró luego y se secó al aire a la temperatura ambiente 20 durante 18 h. La forma cristalina B se identificó por espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 23: Preparación de la forma cristalina B por equilibración en suspensión con el polimorfo A en acetato de etilo saturado con agua
Se suspendieron 20 mg del material del Ejemplo 6 en 500 μL de acetato de etilo saturado con agua y se agitó durante 3 días con ciclos de temperatura desde la temperatura ambiente a 40ºC, se filtró luego y se secó al aire a la 25 temperatura ambiente durante 8 h. La forma cristalina B se identificó por espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 24: Preparación de la forma cristalina B por equilibración en suspensión con el polimorfo A en acetonitrilo que contiene 1% de agua
Se suspendieron 20 mg del material del Ejemplo 6 en 500 μL de acetonitrilo que contenía 1% de agua y se agitó durante 3 días con ciclos de temperatura desde la temperatura ambiente a 40ºC, se filtró luego y se secó al aire a la 30 temperatura ambiente durante 16 h. La forma cristalina B se identificó por espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 25: Preparación de la forma cristalina B por equilibración en suspensión con el polimorfo A en acetato de etilo/agua
Se suspendió 1,0 g del material del Ejemplo 6 en 10 ml de acetato de etilo y 100 μL de agua y se agitó durante 100 h a la temperatura ambiente, se filtró luego y se secó al aire a la temperatura ambiente durante 18 h. Se obtuvieron 35 750 mg de forma cristalina B, que se identificó por espectroscopía Raman y difracción en polvo de rayos X.
Ejemplo de Referencia 26: Preparación de la forma cristalina B por equilibración en suspensión con el polimorfo A en etanol/MEK
Se suspendieron 20 mg del compuesto de fórmula I del Ejemplo 3(b) en 7 ml de etanol/MEK (1:1) y se agitó durante 4 días con ciclos de temperatura de 18 a 40ºC; se filtró luego y se secó al aire a la temperatura ambiente durante 18 40 h. La forma cristalina B se identificó por espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 27: Preparación de la forma cristalina B por equilibración en suspensión con la forma amorfa en heptano
Se suspendieron 60 mg del material del Ejemplo 6 en 1,0 ml de heptano y se agitó a 40ºC durante 18 h. El sólido se filtró y se secó al aire a 40ºC durante 1 hora. La forma cristalina B se identificó por espectroscopía Raman. 45
Ejemplo de Referencia 28: Preparación de la forma cristalina B por equilibración en suspensión con la forma amorfa en acetato de etilo
Se suspendieron 62 mg del material del Ejemplo 6 en 1,0 ml de acetato de etilo y se agitó a 40ºC durante 18 h. Se filtró el sólido y se secó al aire a 40ºC durante 1 h. La forma cristalina B se identificó por espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 29: Preparación de la forma cristalina B por equilibración en suspensión con la forma amorfa en acetonitrilo
Se suspendieron 62 mg del material del Ejemplo 6 en 1,0 ml de acetonitrilo y se agitó a 5ºC durante 18 h. El sólido se filtró y se secó en nitrógeno a 22ºC durante 2 h. La forma cristalina B se identificó por espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 30: Preparación de la forma cristalina B por equilibración en suspensión con la forma amorfa 5 en MEK
Se suspendieron 149 mg del material del Ejemplo 6 en 3,0 ml de MEK y se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. Se filtró el sólido y se secó en nitrógeno a 22ºC durante 30 minutos. La forma cristalina B se identificó por espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 31: Preparación de la forma cristalina B por equilibración en suspensión con la forma amorfa 10 en acetato de etilo saturado con agua
Se suspendieron 20 mg del material del Ejemplo 6 en 500 μL de acetato de etilo saturado con agua, se agitó durante 3 días con ciclos de temperatura desde la temperatura ambiente a 40ºC, se filtró luego y se secó al aire a la temperatura ambiente durante 6 h. La forma cristalina B se identificó por espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 32: Preparación de la forma cristalina B por equilibración en suspensión con la forma amorfa 15 en una mezcla de disolventes que contenía agua
Se suspendieron 70 mg del material del Ejemplo 6 en 2,0 ml de acetato de etilo/etanol que contenía 1% de agua, se agitó durante 1 día con ciclos de temperatura desde 5ºC a la temperatura ambiente. Se continuó luego la agitación a 10ºC durante 5 días. Se filtró el sólido y se secó al aire a la temperatura ambiente durante 15 minutos. La forma cristalina B se identificó por espectroscopía Raman. 20
Ejemplo de Referencia 33: Preparación de la forma cristalina C por equilibración en suspensión del polimorfo A en acetona
Se suspendieron 20 mg del compuesto de fórmula IV del Ejemplo 3(b) en 1 ml de acetona, se añadieron 2 mg de cristales de siembra de la forma C, y la suspensión se agitó durante 4 días con ciclos de temperatura desde 18 a 40ºC, se filtró luego y se secó al aire a la temperatura ambiente durante 1 hora. La forma cristalina C se identificó por 25 espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 34: Preparación de la forma cristalina C por equilibración en suspensión del polimorfo A en tetrahidrofurano (THF)
Se suspendieron 20 mg del compuesto de fórmula IV del Ejemplo 3(b) en 500 μL de THF, se añadieron 2 mg de cristales de siembra de la forma C, y se agitó la suspensión durante 3 días con ciclos de temperatura desde 18 a 30 40ºC, se filtró, y se secó al aire a la temperatura ambiente durante 3 horas. La forma cristalina C se identificó por espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 35: Preparación de la forma cristalina C por equilibración en suspensión del polimorfo A en tetrahidrofurano (THF)
Se suspendieron 255 mg del compuesto de fórmula I del Ejemplo 3(b) en 5,0 ml de THF, se añadieron 25 mg de la 35 forma C como cristales de siembra, y la suspensión se agitó durante 40 horas a una temperatura de 40ºC, se filtró, y se secó bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 15 min. La forma cristalina C se identificó por PXRD y espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 36: Preparación de la forma cristalina C por equilibración en suspensión del polimorfo A en tetrahidrofurano (THF) 40
Se suspendió 1,0 g del compuesto de fórmula I del Ejemplo 3(b) en 6,0 ml de THF, se añadieron 50 mg de la forma C como cristales de siembra, y la suspensión obtenida se agitó durante 50 h a la temperatura ambiente, se filtró, y se secó al aire a la temperatura ambiente durante 45 min. La forma cristalina C se identificó por PXRD y espectroscopía Raman. La TG-FTIR acusó una pérdida de peso menor que 0,9% por debajo de 150ºC, que se atribuyó a agua. Experimentos de absorción dinámica por vertido demuestran que el polimorfo C no absorbe agua, 45 forma un hidrato y exhibe higroscopicidad. Los experimentos DSC revelaron un punto de fusión próximo a 177ºC con una entalpía de fusión de aproximadamente 129 J/g.
El patrón de difracción en polvo de rayos X se muestra en la Figura 4 y los picos característicos en 2 theta con los valores de espaciamientos d correspondientes en Ǻ se dan en la Tabla 6.
Tabla 6: Distancias d para la forma cristalina C del compuesto de fórmula IV
Ángulo [°2]
Espaciamientos d [Å] Intensidad (cualitativa)
7,3
12,0 w
8,2
10,7 vs
11,9
7,4 vw
12,8
6,9 vw
13,5
6,6 vw
14,3
6,2 w
15,1
5,86 m
16,0
5,53 w
16,8
5,28 m
17,2
5,16 m
18,3
4,84 vs
18,9
4,70 m
19,4
4,57 s
20,3
4,38 m
21,7
4,09 w
22,5
3,94 w
23,6
3,77 s
24,0
3,71 m
25,5
3,49 w
25,7
3,46 w
26,1
3,41 w
27,5
3,25 vw
29,0
3,08 w
30,5
2,93 w
Ejemplo de Referencia 37: Preparación de material de siembra del polimorfo C
Se suspendieron 25 g del compuesto de fórmula IV del Ejemplo 3(b) en 100 ml de THF y la suspensión se agitó durante 3 días a 30ºC. Se filtró el sólido y se secó a presión reducida a 40ºC durante 2 horas. Se obtuvo un rendimiento de 23,3 g de polimorfo C puro como se confirmó por PXRD y espectroscopía Raman. El material se 5 utilizó como cristales de siembra en experimentos posteriores.
Ejemplo 38: Preparación del polimorfo C
Se suspendieron 6,0 g del material cristalino del Ejemplo 9 en 30 ml de MEK y se agitó a 50ºC. Se añadieron 100 mg de cristales de siembra del Ejemplo 37 después de 2 horas y se continuó agitando durante 80 horas a la temperatura ambiente. El sólido cristalino se filtró y se secó durante 18 horas a 45ºC. Se obtuvo un rendimiento de 4,7 g de 10 polimorfo C que contenía una pequeña cantidad de polimorfo A, como se confirmó por PXRD. La TG-FTIR indica la inexistencia de pérdida de peso por debajo de 170ºC.
Ejemplo de Referencia 39: Preparación del polimorfo C
Se suspendieron 6,0 g del material cristalino del Ejemplo 9 en 30 ml de THF y se agitó a 50ºC. Se añadieron 100 mg de cristales de siembra del Ejemplo 37 después de 2 horas y se continuó agitando durante 80 horas a la temperatura 15 ambiente. El sólido cristalino se filtró y se secó durante 18 horas a 45ºC. Se obtuvo un rendimiento de 4,7 g de polimorfo C que contenía una pequeña cantidad de polimorfo A, como se confirmó por PXRD. La TG-FTIR indica una pérdida de peso de aproximadamente 0,5% por debajo de 170ºC, que se atribuyó a THF.
Ejemplo de Referencia 40: Preparación del polimorfo C
Se suspendieron 6,0 g del material cristalino del Ejemplo 8 en 40 ml de THF y se agitó a 50ºC. Se añadieron 150 mg de cristales de siembra del Ejemplo 37 después de 2 horas y se continuó agitando durante 104 horas a 40ºC. Se añadió una segunda porción de 200 mg de cristales de siembra del Ejemplo 37 después de 30 horas. Se filtró el sólido cristalino y se secó durante 18 horas a 45ºC. Se obtuvo un rendimiento de 5,0 g de polimorfo C que contenía 5 una pequeña cantidad de polimorfo A como se confirmó por PXRD. La TG-FTIR indica una pérdida de peso de aproximadamente 0,5 a 0,8% por debajo de 170ºC, que se atribuyó a THF.
Ejemplo 41: Preparación del polimorfo C
Se suspendieron 6,0 g del material cristalino del Ejemplo 8 en 40 ml de MEK y se agitó a 50ºC. Se añadieron 150 mg de cristales de siembra del Ejemplo 37 después de 2 horas y se continuó agitando durante 104 horas a 40ºC. Se 10 añadió una segunda porción de 200 mg de cristales de siembra del Ejemplo 37 después de 30 horas. El sólido cristalino se filtró y se secó durante 18 horas a 45ºC. Se obtuvo un rendimiento de 5,4 g de polimorfo C que contenía una pequeña cantidad de polimorfo A como se confirmó por PXRD. La TG-FTIR indica la inexistencia de pérdida de peso por debajo de 170ºC.
Ejemplo de Referencia 42: Preparación de polimorfo C puro 15
Se suspendieron 7,0 g del material cristalino del Ejemplo 8 en 50 ml de acetona y se agitó a 50ºC. Se añadieron 200 mg de cristales de siembra del Ejemplo 37 después de 2 horas. Se formó una pasta espesa y se añadieron 10 ml de acetona. Se continuó agitando durante 29 horas a 50ºC. La suspensión se enfrió luego a 10ºC y se agitó a esta temperatura durante 14 horas. El sólido cristalino se filtró y se secó al aire durante 4,5 horas a 45ºC, obteniéndose 6,3 g de polimorfo C puro como se confirmó por PXRD. 20
Ejemplo 42: Preparación de polimorfo C puro
Se suspendieron 7,0 g del material cristalino del Ejemplo 8 en 50 ml de MEK y se agitó a 60ºC. Se añadieron 200 mg de cristales de siembra del Ejemplo 37 después de 2 horas y se continuó agitando durante 29 h a 60ºC. La suspensión se enfrió luego a 10ºC y se agitó a esta temperatura durante 14 h. El sólido cristalino se filtró y se secó al aire durante 4,5 horas a 45ºC. Se obtuvo un rendimiento de 6,0 g de polimorfo C puro como se confirmó por PXRD. 25
Ejemplo 43: Preparación de polimorfo C puro
Se suspendieron 50,0 g del material cristalino del Ejemplo 10 en 310 ml de MEK y se agitó (600 rpm) a 50ºC. Se añadieron 1,5 g de cristales de siembra del Ejemplo 37 (suspensión en 10 ml de MEK) después de 2 horas. Se continuó agitando durante 52 horas a 50ºC. La suspensión se enfrió luego a 15ºC y se agitó a esta temperatura durante 2 h. El sólido cristalino se filtró y se secó a vacío durante 16 horas a 50ºC. Se obtuvo un rendimiento de 44,2 30 g de polimorfo C puro como se confirmó por PXRD. La TG-FTIR indica la inexistencia de pérdida de peso por debajo de 170ºC (producto exento de disolvente).
Ejemplo 44: Preparación de polimorfo C puro
Se suspendieron 50,0 g del material cristalino del Ejemplo 10 en 360 ml de MEK y se agitó (600 rpm) a 50ºC. Se añadieron 1,5 g de cristales de siembra del Ejemplo 37 (suspensión en 10 ml de MEK) después de 2 horas. Se 35 continuó agitando durante 35,5 horas a 50ºC. La suspensión se enfrió luego a 15ºC y se agitó a esta temperatura durante 2 h. El sólido cristalino se filtró y se secó a vacío durante 16 horas a 50ºC. Se obtuvo un rendimiento de 41,5 g de polimorfo C puro como se confirmó por PXRD. La TG-FTIR indica la inexistencia de pérdida de peso por debajo de 170ºC (producto exento de disolvente).
Ejemplo de Referencia 45: Preparación de polimorfo C puro a partir de una solución en THF 40
Se suspendieron 7,0 g del material cristalino del Ejemplo 10 en 35 ml de THF y se calentó a 65ºC. La forma cristalina A se disolvió completamente, y la solución se enfrió a 60ºC. Se añadieron luego 0,35 g de cristales de siembra del Ejemplo 37 (suspensión en 1,0 ml de THF) y se continuó agitando durante aproximadamente 30 minutos a 60ºC. Después de ello, se enfrió la suspensión a 10ºC a una tasa de enfriamiento de 0,15ºC por minuto, y se continuó agitando a esta temperatura durante 2 h. El sólido cristalino se filtró y se secó a vacío durante 16 horas a 50ºC. Se 45 obtuvo un rendimiento de 4,5 g de polimorfo C puro como se confirmó por PXRD y espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 46: Preparación de la forma C directamente a partir de la solución
Se suspendieron 2,0 g del material cristalino del Ejemplo 10 en 10 ml de THF a la temperatura ambiente. El calentamiento de la suspensión a 65ºC condujo a una solución clara. Esta solución se enfrió a 60ºC y se añadieron 100 mg de cristales de siembra de la forma C del Ejemplo 37 a la solución. A esta temperatura, la suspensión se 50 volvió lentamente más concentrada, y después de agitar esta suspensión durante 1 hora a 60ºC la suspensión se enfrió, a 10ºC a una tasa de 10ºC por hora. Después de 5 horas, se alcanzó una temperatura de 10ºC y se continuó
agitando durante una noche, aproximadamente 14 horas, antes de filtrar y secar el sólido obtenido a 50ºC durante aproximadamente 2 horas a vacío, para obtener la forma cristalina C pura.
Ejemplo 47: Ensayos de estabilidad con el polimorfo C
a) Tratamiento térmico
Los compuestos de los Ejemplos 3(b) (polimorfo A), 25 (polimorfo B), y 36 (polimorfo C) se pudieron en ampollas 5 herméticamente cerradas y se expusieron durante una semana a 100ºC. Los polimorfos A y B formaban un material compacto delicuescente, mientras que el polimorfo C se mantenía sustancialmente inalterado y seguía siendo un polvo cristalino que fluía libremente. Los productos se analizaron por HPLC y la pureza se detectó para indicar la estabilidad química por descomposición. El polimorfo A exhibía una pureza de 25,9%, el polimorfo B 28,3%, y el polimorfo C 99,7%, demostrando la alta estabilidad del polimorfo C. 10
Ejemplo 48: Exposición a la humedad
Los compuestos de los Ejemplos 3(b) (polimorfo A), 25 (polimorfo B), y 36 (polimorfo C) se pudieron en envases abiertos y se expusieron durante 1 semana y 2 semanas a 60ºC y 75% de humedad relativa. En el polimorfo A se detectó un contenido de agua de 2,8% y la pureza por HPLC era 80%. El polimorfo B se transformó en polimorfo C, se detectó un contenido de agua de 1,9%, y la pureza por HPLC era 94,6%. El polimorfo C se mantuvo inalterado y 15 la pureza por HPLC era 99,7%.
Ejemplo de Referencia 49: Preparación de la forma cristalina E utilizando polimorfo A como material de partida
Se añadieron 600 μL de una solución que contenía 160 mg de compuesto de fórmula IV conforme al Ejemplo 3(b) en agua a 5ºC a 10 ml de isopropanol. Precipitó un sólido cristalino y la suspensión se agitó durante 5 horas a 5ºC. El sólido cristalino se filtró y se secó bajo nitrógeno durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se obtuvo un 20 rendimiento de 164 mg de la forma cristalina D como se confirmó por PXRD y espectroscopía Raman. La TG-FTIR indicaba una pérdida de peso de aproximadamente 8% por debajo de 170ºC, que se atribuyó a isopropanol y agua.
Ejemplo de Referencia 50: Preparación de material cristalino utilizando E a partir de la forma amorfa como material de partida
Se añadieron 200 mg del material del Ejemplo 6 en 16,0 ml de isopropanol. La suspensión se agitó durante 18 h a 25 40ºC y durante 14 h a 20ºC. El sólido cristalino se filtró y se secó bajo nitrógeno durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se obtuvo un rendimiento de 178 mg de forma cristalina D como se confirmó por PXRD y espectroscopía Raman. La TG-FTIR indicaba una pérdida de peso de aproximadamente 6,6% por debajo de 170ºC, que se atribuyó a isopropanol. La cantidad de isopropanol indica la existencia de un hemi-solvato de isopropanol (el contenido teórico de isopropanol era 5,6%; el disolvente era difícil de eliminar por secado). 30
El patrón de difracción en polvo de rayos X se muestra en la Figura 5 y los picos característico es 2 theta con los valores de espaciamiento d correspondientes en Ǻ se dan en la Tabla 7.
Tabla 7: Distancias d para la forma cristalina D del compuesto de fórmula IV
Ángulo [°2]
Espaciamientos d [Å] Intensidad (cualitativa)
5,1
17,2 s
5,5
16,0 m
8,3
10,7 vw
9,0
9,8 w
13,4
6,6 m
14,5
6,1 s
14,8
6,00 m
15,5
5,73 w
16,6
5,33 w
17,1
5,17 m
18,1
4,91 m
19,1
4,64 s
19,5
4,54 vs
20,3
4,37 vs
21,7
4,10 m
22,7
3,91 m
23,2
3,84 m
24,2
3,67 w
25,1
3,55 m
26,0
3,42 m
26,9
3,32 w
28,5
3,13 w
29,2
3,06 m
Ejemplo de Referencia 51: Preparación de la forma cristalina E utilizando la forma amorfa como material de partida
Se suspendieron 70 mg del material del Ejemplo 6 en 1,0 ml de terc-butil-metil-éter (TBME). La suspensión se agitó durante 18 h a 40ºC. El sólido cristalino se filtró y se secó al aire durante 1 hora a 40ºC. Se obtuvo un rendimiento de 5 58 mg de la forma cristalina E como se confirmó por PXRD y espectroscopía Raman.
Ejemplo de Referencia 52: Preparación de la forma cristalina E a partir de la forma amorfa como material de partida
Se suspendieron 150 mg del material del Ejemplo 6 en 4,0 ml de TBME. La suspensión se agitó durante 26 h a la temperatura ambiente. El sólido cristalino se filtró y se secó al aire durante 5 min a la temperatura ambiente. Se obtuvo un rendimiento de 121 mg de forma cristalina E como se confirmó por PXRD y espectroscopía Raman. La 10 TG-FTIR (10ºC/min) indica una pérdida de peso de aproximadamente 5,1% que comenzaba por encima de la temperatura ambiente y era completa por debajo de 150ºC, que se atribuyó a TBME. La cantidad de TBME indica la existencia de un solvato de TBME.
El patrón de difracción en polvo de rayos X se muestra en la Figura 6 y los picos característicos en 2 theta con los valores de espaciamiento d correspondientes en Ǻ se dan en la Tabla 8. 15
Tabla 8: Distancias d para la forma cristalina E del compuesto de fórmula IV
Ángulo [°2]
Espaciamientos d [Å] Intensidad (cualitativa)
5,1
17,3 vs
5,5
16,2 m
8,4
10,6 m
9,0
9,8 m
10,9
8,1 w
11,8
7,5 w
13,5
6,6 m
14,7
6,0 vs
16,8
5,28 m
17,4
5,09 s
18,1
4,90 m
18,8
4,72 vs
19,7
4,51 m
20,2
4,39 s
20,8
4,26 s
22,0
4,04 m
23,0
3,86 w
24,0
3,70 w
25,2
3,54 m
25,6
3,48 m
29,6
3,02 w
Ejemplo de Referencia 53: Preparación de la forma cristalina F a partir de la forma amorfa como material de partida
Se disolvieron 250 mg del material del Ejemplo 6 bajo agitación a 65ºC en 5,5 ml de tetrahidrofurano (THF). La solución se enfrió a 20ºC, con lo cual se formó una pasta espesa. Se añadieron 3 ml de THF y se continuó agitando a 40ºC durante 1 h. La suspensión se enfrió luego a 20ºC y se continuó agitando durante 3 h. El sólido cristalino se 5 filtró y se secó al aire durante 30 min a la temperatura ambiente. Se obtuvo un rendimiento de 214 mg de forma cristalina F como se confirmó por PXRD y espectroscopía Raman. La TG-FTIR (10ºC/min) indica una pérdida de peso de aproximadamente 3,0% que comenzaba por encima de la temperatura ambiente y era completa por debajo de 130ºC, que se atribuyó a THF. La cantidad de THF indica la existencia de un solvato de THF no estequiométrico (el contenido teórico para el mono-solvato de THF era 12,5% de THF). 10
El patrón de difracción en polvo de rayos X se muestra en la Figura 7 y los picos característicos en 2 theta con los valores de espaciamiento d correspondientes en Ǻ se dan en la Tabla 8.
Tabla 9: Distancias d para la forma cristalina F del compuesto de fórmula IV
Ángulo [°2]
Espaciamientos d [Å] Intensidad (cualitativa)
4,6
19,0 w
5,5
16,0 m
6,8
13,0 m
11,3
7,8 w
13,7
6,4 m
14,2
6,2 m
14,6
6,1 w
15,4
5,74 w
16,7
5,29 w
17,6
5,04 m
18,3
4,83 m
19,2
4,62 m
19,7
4,50 m
20,5
4,34 m
20,9
4,24 vs
21,9
4,05 m
22,8
3,89 m
23,7
3,76 m
24,9
3,58 w
27,2
3,27 m
Ejemplo 54: Preparación de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)-fenil-metil)-carbamida
a) Preparación de:
Se disolvieron N-metil-4-piperidona (SM, 16,0 kg) y 4-fluorobencilamina (17,7 kg, 1,00 equivalentes) en metanol 5 (110,2 kg, 8,70- v/p SM) a T = 15-19ºC, y se añadió luego paladio al 5%/C (0,59 kg, 3,68% - p/p SM), bajo nitrógeno. Se calentó la masa hasta T = 23-27ºC y se hidrogenó a la misma temperatura y P = ~ 5 bar hasta que cesó la absorción de hidrógeno (~ 11 horas). La SM residual se comprobó por GC (imina < 5%), después de lo cual se clarificó la masa (papeles de filtro 1575 + GF92) y se lavó la tubería con metanol (5,1 kg, 0,40-v/p SM). El disolvente se destiló a presión reducida (P = 265-60 milibar, T = 35-40ºC) y el residuo aceitoso se purificó por destilación 10 fraccionada a vacío a T = 135-140ºC, P = 8-0,5 milibar para proporcionar 22,15 kg (70%) de producto.
b) Preparación de:
Se disolvió 4-hidroxibenzaldehído (SM, 60,0 kg) en dimetilformamida (142,5 kg, 2,50-v/p SM) a T = 15-25ºC, se añadieron luego carbonato de potasio (137,2 kg, 2,02 equiv.) y yoduro de potasio (8,1 kg, 0,10 equiv.) poco a poco a 15 T < 30ºC y la suspensión se calentó hasta T = 78-82ºC. La temperatura del condensador se fijó a 15ºC y se añadió bromuro de isobutilo (134,8 kg, 2,00 equiv.) a la suspensión durante 4-5 horas a T = 78-82ºC. Al final de la adición, la mezcla se agitó ~ 3 horas a T = 78-82ºC y se comprobó la SM residual por HPLC (SM < 5%). La suspensión se enfrió a T = 20-30ºC, se diluyó con etanol 100% (213,1 kg, 4,50-v/p SM), se agitó 15 min a T = 20-30ºC, y se centrifugó finalmente para eliminar el exceso de carbonato y bromuro de potasio. La tubería y la torta se lavaron con 20 etanol 100% (82,4 kg, 1,74-v/p SM), se añadió luego hidroxilamina al 50% en agua (48,8 kg, 1,5 equiv.) al filtrado a temperatura ambiente, se calentó luego la masa hasta T = 73-77ºC y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se tomó una muestra para IPC (Aca-11-aldehído < 5%), después de lo cual se concentró la masa a presión reducida (270-150 milibar, 45-55ºC) hasta ~ 6 vol, se extinguió el residuo con agua (404,5 kg, 6,74-v/p SM) a T = 45-55ºC y el etanol residual se destiló a vacío (270-150 milibar, 45-55ºC, vol residual = ~ 10,4). La masa se diluyó con benceno 25 60-90 (236,9 kg, 5,64-v/p SM) y se calentó a reflujo (T = ~ 60ºC) para alcanzar la disolución completa (~ 15 min, comprobación visual). La solución se enfrió a 8-12ºC (la cristalización tiene lugar a T = ~ 17ºC, con siembra a ~ 12ºC en caso necesario), y luego a 0-5ºC. Después de 2 horas de agitación a T = 0-5ºC, se centrifugó la masa y la torta se lavó con benceno 60-90 (59,4 kg, 1,41-v/p SM) en dos porciones, después de lo cual se secó a presión reducida a T = 40ºC para proporcionar 86,7 kg (91,3%) de producto. 30
c) Preparación de:
El producto del paso b) (SM, 40,0 kg) se disolvió en etanol 100% (229,5 kg, 7,26-v/p SM) a T = 20-25ºC, se añadió luego níquel Raney anhidro (5,8 kg, 14,6%-p/p SM) bajo nitrógeno (lavado del catalizador con etanol 100% hasta KF < 300 ppm) y la suspensión se enfrió a T = -8ºC-12ºC. Se añadió amoníaco gaseoso (45,8 kg, 13 equiv.) a vacío 35 durante ~ 8 horas mediante una cánula, se calentó luego la suspensión hasta T = 48-50ºC (la presión interna se eleva a ~ 2,5 bar). Se hidrogenó la masa a T = 48-50ºC y P = 4 bar hasta que cesó la absorción de hidrógeno (~ 9 horas) y se comprobó la SM residual por HPLC (SM < 0,5%). La suspensión se enfrió a T = 10-15ºC, se eliminó el exceso de amoníaco, se clarificó la masa (papeles de filtro 1575+GF92 + capa de celtroxa sobre el filtro) y la tubería se lavó con etanol 100% (63,4 kg, 2,00 - v/p SM). El disolvente se destiló a presión reducida (P = 870-13 milibar, T = 40 42-50ºC) y el residuo aceitoso de color verde se diluyó con etanol 100% (50,7 kg, 1,60- v/p SM) y acetato de etilo (150,1 kg, 4,17 - v/p SM) y finalmente se enfrió a T = 20-25ºC. Se añadió lentamente ácido acético 100% (19,9 kg, 1,60 equiv.) dejando que la temperatura se elevara durante la adición (+ ~ 14ºC), después de lo cual se calentó la
masa a reflujo (T = ~ 70ºC) hasta alcanzar la disolución completa. La solución se enfrió a 40-42ºC y se sembró, después de lo cual se agitó la suspensión a la temperatura de cristalización (T = ~ 41ºC) durante 30 min, se enfrió a T = 0-5ºC y se agitó 5 horas a esta temperatura. Se centrifugó la masa, se lavó la torta con acetato de etilo frío (2 x 9,4 kg, 2 x 0,26- v/p SM) y finalmente se secó a vacío a T = 50ºC para proporcionar 33,6 kg (67,9%) de la forma aminoacetato. 5
Una solución de la forma aminoacetato (26,4 kg) en agua potable (42,2 kg, 1,60 vol) se basificó con hidróxido de sodio al 30% (35,4 kg, ~ 2,41 equiv.) hasta pH = 14 a T = 10-25ºC, y se extrajo luego el producto en tolueno (91,4 kg, 4,00 vol) a T = 43-47ºC. La masa se decantó a T = 43-47ºC, se corrigió el pH a 14 con NaOH al 30% adicional en caso necesario, y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua potable (35,1 kg, 1,33 vol), y se concentró luego hasta sequedad a vacío (P = 170-20 milibar, indicativa) a T = 48-50ºC proporcionando el producto 10 como un residuo aceitoso.
d) Preparación de:
El producto del paso c se disolvió en tolueno anhidro (68,5 kg, KF < 300 ppm, 3,00 vol), se transfirió la solución a un reactor de fosgenación equipado con lavador y se lavó la tubería con tolueno anhidro (10,3 kg, 0,45 vol). La solución 15 toluénica se enfrió a T = 0-5ºC y se introdujo lentamente cloruro de hidrógeno (gaseoso, 4,0 kg, 1,00 equiv.) en ~ 3 horas con una cánula a T max = 10ºC. Al final de la adición, se calentó la masa a 97-103ºC y se introdujo lentamente fosgeno (16,6 kg, 1,5 equiv.) (~ 3 horas) con una cánula. Al final de la adición, se agitó la mezcla durante 30 minutos adicionales a T = 97-103ºC, se comprobó la reacción por IPC (TLC, material de partida < 1%) y se enfrió la masa hasta T = 80-85ºC. La solución se concentró a vacío (P = 500 milibar, indicativa) a la misma temperatura hasta ~ 2,1 20 vol, se comprobó la masa para confirmar la ausencia de fosgeno residual y la solución de isocianato bruta se enfrió a T = 20-25ºC, se descargó a un tambor y se analizó.
e) Preparación del compuesto del título de fórmula IV:
El producto del paso d (solución toluénica ~ 30%, 1 equiv.) se añadió en ~ 40 min a T = 38-42ºC a una solución del producto del paso a (SM, 21,8 kg) en THF (189,5 kg, 9,80- v/p SM). Al final de la adición, se lavó la tubería con THF 25 (9,7 kg, 0,50- v/p SM), se agitó la masa a T = 38-42ºC hasta que se obtuvo una solución clara (~ 3 horas) y se tomó una muestra para IPC (TLC, Aca-11-fluoramina < 1%) para controlar la completitud de la formación de urea. Se destiló el disolvente a presión reducida (P = 170-70 milibar, T = 22-25ºC) y el residuo sólido se disolvió en etanol 100% (132,5 kg, 7,69- v/p SM) a T = 40-45ºC. Se añadió una solución previamente preparada de ácido L-(+)-tartárico (8,1 kg, 1,10 equiv.) en etanol 100% (96,0 kg, 5,57- v/p SM) a T = 40-45ºC y la tubería se lavó con etanol 30 100% (3,3 kg, 0,19- v/p SM). La solución se enfrió a 35-38ºC y se sembró, se agitó la suspensión a la temperatura de cristalización (T = ~ 37ºC) durante 30 min, se enfrió a T = 0-5ºC en ~ 2 horas y se agitó finalmente a esta temperatura durante 2 horas más. Se centrifugó la masa, se lavó la torta con etanol 100% frío (2 x 18,9 kg, 2 x 0,65- v/p SM) y se calculó el peso seco del producto bruto basándose en LOD (~ 46%).
El producto tartrato bruto (36,7 kg, SM, peso seco calculado basado en la LOD medida) se disolvió a reflujo (T = ~ 35 75ºC en etanol 100% (205,4 kg, 7,08- v/p SM, con inclusión del alcohol contenido en el producto húmedo), y se filtró luego la solución a temperatura de reflujo a través de un cartucho de 0,3 μ absolutos y la tubería se enjuagó con etanol 100% caliente (5,9 kg, 0,21- v/p SM). La solución se enfrió a 48-50ºC y se sembró, se agitó la suspensión a la temperatura de cristalización (T = ~ 49ºC) durante 30 min, se enfrió en ~ 2 horas a T = 20-22ºC y se agitó finalmente a esta temperatura durante 2 horas más. Se centrifugó la masa, se lavó la torta con etanol frío al 100% prefiltrado (2 40 x 18,9 kg, 2 x 0,65-v/p SM) y el producto se secó a vacío a T = 45ºC durante al menos 60 horas.
Una suspensión del compuesto de fórmula IV (SM, 26,5 kg) en metil-etil-cetona prefiltrada y desgasificada (149,3 kg, 7,00 vol) se calentó a T = 58-63ºC y se agitó a esta temperatura durante 8 horas en atmósfera de nitrógeno. Se tomaron muestras para IPC (en polvo de rayos X, DSC, IR) cada 2 horas de agitación. La mezcla se enfrió a T = 12-17ºC en aproximadamente 4,5 horas y se agitó a esta temperatura durante ~ 2 45
horas, se centrifugó luego el producto y la torta se lavó con metil-etil-cetona fría (15ºC), prefiltrada y desgasificada (2 x 10,7 kg, 2 x 0,50 vol). El producto húmedo se secó ~ 15 horas a vacío a T = 45ºC, se descargó y se empaquetó bajo nitrógeno para proporcionar 25,2 kg (51,1%) de la forma C del compuesto del título de fórmula IV.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
  2. 1.- Un método para la preparación de una forma cristalina de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida de fórmula IV
    que 5
    (a) exhibe una señal endotérmica a 177ºC como se mide por calorimetría de barrido diferencial con una entalpía de fusión de aproximadamente 129 J/g; o
    (b) exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 12,0, aproximadamente 10,7, aproximadamente 5,86, aproximadamente 4,84, aproximadamente 4,70, aproximadamente 4,57, y aproximadamente 3,77, 10
    en donde el método comprende;
    suspender una forma sólida de un compuesto de fórmula IV en un disolvente aprótico, en donde el disolvente aprótico es metil-etil-cetona,
    agitar la suspensión mientras se añaden cristales de siembra de la forma cristalina que tiene la señal por calorimetría de barrido diferencial o el patrón de difracción en polvo de rayos X arriba especificados, y 15
    aislar la forma cristalina de la suspensión.
  3. 2.- El método de la reivindicación 1, en donde la temperatura del disolvente durante el paso de suspensión es desde aproximadamente 30 a aproximadamente 100ºC.
  4. 3.- El método de la reivindicación 1, en donde la siembra se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40 a aproximadamente 80ºC. 20
  5. 4.- El método de la reivindicación 1, en donde el método comprende además enfriar la suspensión a una tasa de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1ºC/minuto.
  6. 5.- Un método conforme a la reivindicación 1 para la preparación de una forma cristalina de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida de fórmula IV
    25
    que
    (a) exhibe una señal endotérmica a 177ºC como se mide por calorimetría de barrido diferencial con una entalpía de fusión de aproximadamente 129 J/g; o
    (b) exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 12,0, aproximadamente 10,7, aproximadamente 5,86, aproximadamente 4,84, 30 aproximadamente 4,70, aproximadamente 4,57, y aproximadamente 3,77,
    en donde el método comprende;
    suspender una forma cristalina de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida o mezclas de formas cristalinas de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida en un disolvente polar y aprótico a temperaturas de 35 aproximadamente 30 a aproximadamente 70ºC, en donde el disolvente polar y aprótico es metil-etil-cetona;
    agitar la suspensión mientras se añaden cristales de siembra de la forma cristalina que tiene la señal por calorimetría de barrido diferencial o el patrón de difracción en polvo de rayos X arriba especificados, y
    aislar la forma cristalina de la suspensión.
  7. 6.- Un método para la preparación de una forma cristalina de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-40 metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida de fórmula IV
    que
    (a) exhibe una señal endotérmica a 177ºC como se mide por calorimetría de barrido diferencial con una entalpía de fusión de aproximadamente 129 J/g; o
    (b) exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en 5 angstroms de aproximadamente 12,0, aproximadamente 10,7, aproximadamente 5,86, aproximadamente 4,84, aproximadamente 4,70, aproximadamente 4,57, y aproximadamente 3,77,
    en donde el método comprende;
    formar una suspensión de una forma sólida de un compuesto de fórmula IV en un disolvente aprótico a temperatura elevada y agitar la suspensión, añadiendo opcionalmente cristales de siembra de la forma cristalina que 10 tiene la señal por calorimetría de barrido diferencial o el patrón de difracción en polvo de rayos X arriba especificados, hasta conversión sustancialmente completa en la forma cristalina pura que tiene la señal por calorimetría de barrido diferencial o el patrón de difracción en polvo de rayos X arriba especificados, en donde el disolvente aprótico es metil-etil-cetona.
  8. 7.- El método de la reivindicación 6, en donde la temperatura elevada es de 20 a 100ºC o de 40 a 80ºC. 15
  9. 8.- El método de la reivindicación 6 ó 7, en donde la adición de los cristales de siembra se lleva a cabo cuando el compuesto sólido está parcialmente disuelto, y se forma una solución saturada en la que el sólido está suspendido, y en donde la temperatura está comprendida entre 40 y 80ºC o entre 55 y 65ºC.
  10. 9.- El método de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde la suspensión se enfría antes de aislamiento del sólido por filtración o centrifugación. 20
  11. 10.- El método de la reivindicación 9, en donde el enfriamiento se lleva a cabo a una temperatura final próxima o inferior a la temperatura ambiente.
  12. 11.- Un método para la preparación de una forma cristalina de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida de fórmula IV:
    25
    que
    (a) exhibe una señal endotérmica a 177ºC como se mide por calorimetría de barrido diferencial, con una entalpía de fusión de aproximadamente 129 J/g; o
    (b) exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 12,0, aproximadamente 10,7, aproximadamente 5,86, aproximadamente 4,84, 30 aproximadamente 4,70, aproximadamente 4,57, y aproximadamente 3,77,
    en donde el método comprende;
    hacer reaccionar 4-hidrobenzaldehído con bromuro de isobutilo en presencia de yoduro de potasio y carbonato de potasio para producir 4-isobutoxibenzaldehído;
    hacer reaccionar el 4-isobutoxibenzaldehído con aproximadamente 1,5 equivalentes de hidroxilamina para 35 producir 4-isobutoxibenzoxima;
    hacer reaccionar la 4-isobutoxibenzoxima con hidrógeno en presencia de Ni Raney y aproximadamente 13 equivalentes de amoníaco gaseoso para producir (4-isobutoxifenil)metanamina;
    añadir ácido acético para producir acetato de (4-isobutoxifenil)metanamina;
    tratar el acetato de (4-isobutoxifenil)metanamina con hidróxido de sodio aproximadamente al 30% y someter a extracción con tolueno para producir (4-isobutoxifenil)metanamina;
    hacer reaccionar la (4-isobutoxifenil)metanamina con cloruro de hidrógeno gaseoso y fosgeno en presencia de tolueno para producir 1-isobutoxi-4-(isocianatometil)benceno;
    hacer reaccionar el 1-isobutoxi-4-(isocianatometil)benceno con N-(4-fluorobencil)-1-metilpiperidin-4-amina 5 para producir N-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(4-fluorofenilmetil)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida;
    disolver la N-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(4-fluorofenilmetil)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida en etanol 100% a 40-45ºC, añadir una solución preparada de ácido L-(+)-tartárico en etanol 100%, enfriar a 35-38ºC, sembrar con hemitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(4-fluorofenilmetil)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida, y enfriar a 0-5ºC para producir hemitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(4-fluorofenilmetil)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)-10 fenilmetil)carbamida;
    disolver el hemitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(4-fluorofenilmetil)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)-fenilmetil)-carbamida en etanol 100% a reflujo, filtrar la solución resultante, enfriar a 48-50ºC, sembrar con hemitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(4-fluorofenilmetil)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)-fenilmetil)carbamida, y enfriar a 20-22ºC para producir hemitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(4-fluorofenilmetil)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)-fenilmetil)carbamida 15 cristalino;
    suspender el hemitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(4-fluorofenilmetil)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)-fenilmetil)-carbamida en metil-etil-cetona a 58-63ºC;
    enfriar la suspensión a 12-17ºC, y aislar el sólido cristalino de la suspensión.
  13. 12.- Una forma cristalina de hemitartrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(4-fluorofenilmetil)-N'-(4-(2-20 metilpropiloxi)-fenilmetil)carbamida obtenible por el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la forma cristalina se encuentra en forma cristalina al menos 90% pura, siendo el resto otras formas cristalinas y/o formas amorfas.
  14. 13.- La forma cristalina de la reivindicación 12, en donde la forma cristalina se encuentra en forma cristalina al menos 95% pura, siendo el resto otras formas cristalinas y/o formas amorfas. 25
  15. 14.- La forma cristalina de la reivindicación 12, en donde la forma cristalina se encuentra en forma cristalina al menos 98% pura, siendo el resto otras formas cristalinas y/o formas amorfas.
  16. 15.- Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02008770A (es) * 2000-03-06 2004-09-10 Acadia Pharm Inc Compuestos azaciclicos para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la serotonina.
MXPA04006280A (es) * 2001-12-28 2004-09-27 Acadia Pharm Inc Compuestos espiroazaciclicos como moduladores de receptor de monoamina.
CA2490397A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) * 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
WO2004064738A2 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2a/2c receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
AU2005289635A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Salts of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl) carbamide and their preparation
US7790899B2 (en) * 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
WO2007124136A1 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Use of 4-amino-piperidines for treating sleep disorders
JP2009537538A (ja) * 2006-05-15 2009-10-29 アカドイア プハルマセウチカルス インコーポレーテッド ピマバンセリン医薬製剤
US20090053329A1 (en) 2007-03-19 2009-02-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
US20080280886A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas
WO2008144665A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of pimavanserin in the treatment of parkinson and symptoms thereof
WO2009039461A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
DK2200610T3 (en) * 2007-09-21 2018-04-23 Acadia Pharm Inc ADMINISTRATION OF PIMAVANSERIN WITH OTHER AGENTS
NZ599747A (en) * 2008-06-30 2013-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
AR091507A1 (es) * 2012-06-21 2015-02-11 Intra Cellular Therapies Inc SALES DE (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-HEXAHIDRO-5-METIL-3-(FENILAMINO)-2-((4-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)FENIL)METIL)-CICLOPENT[4,5]IMIDAZO[1,2-a]PIRAZOLO[4,3-e]PIRIMIDIN-4(2H)-ONA
WO2014085362A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for the treatment of parkinson's disease psychosis using pimavanserin
IL267331B1 (en) * 2013-06-21 2024-08-01 Intra Cellular Therapies Inc A process for preparing a mono-phosphate salt crystal of (6aR, 9aS), 5-6a, 7, 8, 9, 9a, hexahydro-5-methyl-3-(phenylamino)-2-(4-(6-fluoropyridine-2 -yl)phenyl)methyl)-cyclopent[4,5]imidazo[1,2,4]-pyrazolo[3,4-E]pyrimidine-4(H2)-one
JP2015117192A (ja) * 2013-12-17 2015-06-25 東和薬品株式会社 シロドシンγ型結晶及びその製造方法
CN104961671B (zh) * 2014-09-05 2018-01-02 苏州晶云药物科技有限公司 N‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑(2‑甲基丙氧基)‑苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶型及其制备方法
US10343993B2 (en) 2015-03-02 2019-07-09 Pliva Hrvatska D.O.O. Processes and intermediates for the preparation of Pimavanserin
CN104961672B (zh) * 2015-05-20 2017-10-20 沈阳药科大学 一种n‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法
CN104844502B (zh) * 2015-06-05 2018-07-31 齐鲁师范学院 一种匹莫范色林的制备方法
PT3325444T (pt) 2015-07-20 2021-09-22 Acadia Pharm Inc Métodos para preparar n-(4-fluorobenzil)-n-(1-metilpiperidina-4-il)-n'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida e o seu sal de tartarato e forma polimórfica c
CZ2015601A3 (cs) 2015-09-02 2017-03-15 Zentiva, K.S. Způsob výroby 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)močoviny a jejích deuterovaných analog neobsahujících dimerické nečistoty
CN105111135A (zh) * 2015-09-09 2015-12-02 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 取代的尿素衍生物制备方法
CZ2015688A3 (cs) 2015-10-02 2017-04-12 Zentiva, K.S. Způsob výroby 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)močoviny a jeho deuterovaných analogů
CN105153016B (zh) * 2015-10-12 2017-10-03 北京诺康达医药科技有限公司 一种匹莫范色林的制备方法
CN106588753B (zh) * 2015-10-19 2021-07-09 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种制备匹马色林的方法
CN106699637A (zh) * 2015-11-17 2017-05-24 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种匹马色林单酒石酸盐晶型及其制备方法
CN105924381B (zh) * 2015-12-18 2019-04-16 重庆两江药物研发中心有限公司 一种哌马色林晶型c的制备方法
CN105481757A (zh) * 2015-12-25 2016-04-13 北京康立生医药技术开发有限公司 一种哌马色林的制备方法
CN105523993A (zh) * 2015-12-28 2016-04-27 重庆两江药物研发中心有限公司 N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐晶型c及制备应用
CN107021917B (zh) * 2016-02-02 2020-08-04 江苏恩华药业股份有限公司 哌马色林半酒石酸盐的新晶型及其制备方法
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
WO2017172757A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. 5-ht2a serotonin receptor inverse agonists or antagonists for use in reducing amyloid-beta peptides and accumulation of amyloid plaques
CN105820110B (zh) * 2016-05-09 2018-07-24 杭州科巢生物科技有限公司 匹莫范色林合成方法
CN109563036A (zh) * 2016-05-19 2019-04-02 上海诚妙医药科技有限公司 匹莫范色林酒石酸盐的新晶型及其制备方法和用途
CN105859608B (zh) * 2016-05-27 2018-12-28 成都百裕制药股份有限公司 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型b的方法
HU231097B1 (hu) * 2016-07-08 2020-08-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható pimavanserin sók
US10870627B2 (en) * 2016-09-23 2020-12-22 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
US20180208556A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Sci Pharmtech, Inc. Method for Preparing Pimavanserin
CN106916098A (zh) * 2017-03-07 2017-07-04 江苏艾立康药业股份有限公司 一种哌马色林单酒石酸盐半水合物及制备方法
EP3615028A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
CN110996947A (zh) 2017-05-25 2020-04-10 格莱泰施有限责任公司 N-甲基-d-天冬氨酸型谷氨酸受体拮抗剂反应性神经精神性疾病的联合治疗
CN107216271B (zh) * 2017-06-02 2018-11-13 沈阳药科大学 酒石酸匹莫范色林杂质及其制备方法
JP7305560B2 (ja) 2017-06-12 2023-07-10 グリテック， エルエルシー Ｎｍｄａアンタゴニスト及びｄ２／５ｈｔ２ａ又は選択的５ｈｔ２ａアンタゴニストによるうつ病の治療
CA3071644A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds, salts thereof and methods for treatment of diseases: antagonists of serotonin receptors
US11440884B2 (en) 2017-08-21 2022-09-13 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds, salts thereof and methods for treatment of diseases
US20210077479A1 (en) 2017-08-30 2021-03-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
JP2018035199A (ja) * 2017-12-07 2018-03-08 東和薬品株式会社 シロドシンγ型結晶及びその製造方法
WO2019120250A1 (zh) * 2017-12-22 2019-06-27 广东东阳光药业有限公司 一种哌马色林半酒石酸盐的新晶型及其制备方法
IT201800003736A1 (it) 2018-03-19 2019-09-19 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A Processo per la produzione di Pimavanserin
IT201800009690A1 (it) 2018-10-23 2020-04-23 Lundbeck Pharmaceuticals Italy Spa Processo per la produzione di pimavanserina
US20220016101A1 (en) 2018-10-30 2022-01-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods of treating depression, anxiety and sexual dysfunction using the compound pimavanserin
CN111320568B (zh) * 2018-12-15 2021-12-07 浙江京新药业股份有限公司 一种匹莫范色林的新晶型及其制备方法
EP3741744B1 (en) * 2019-05-22 2022-01-05 Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. A pharmaceutical intermediate for preparing pimavanserin
US20220288048A1 (en) 2019-07-22 2022-09-15 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating schizophrenia or for treating psychosis secondary to neurodegenerative disorders or depressive disorder
WO2021030607A1 (en) 2019-08-15 2021-02-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating neurodegenerative diseases
WO2021092286A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Chemocentryx, Inc. Amorphous form of a complement component c5a receptor
MX2022005403A (es) * 2019-11-08 2022-05-24 Chemocentryx Inc Forma cristalina de base libre de un receptor del componente c5a de complemento.
CA3155950A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Chemocentryx, Inc. Salt forms of a complement component c5a receptor
CN113214231B (zh) * 2020-01-21 2022-04-08 瀚远医药有限公司 5ht2a受体拮抗剂及其医疗应用
WO2022094230A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds for treating psychosis or depression
CN112920108A (zh) * 2021-01-29 2021-06-08 北京诺康达医药科技股份有限公司 酒石酸匹莫范色林晶型a的制备方法
CN114874103B (zh) * 2022-05-11 2024-09-06 合肥立方制药股份有限公司 一种匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794333A (fr) 1972-01-20 1973-07-19 Wyeth John & Brother Ltd Composes heterocycliques azotes therapeutiques
GB1507462A (en) 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
US3983234A (en) 1974-07-04 1976-09-28 Sandoz Ltd. Treatment of dyskinesias
GB1586468A (en) 1976-10-29 1981-03-18 Anphar Sa Piperidine derivatives
CA1140119A (en) 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4255432A (en) * 1979-09-06 1981-03-10 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
US4332804A (en) * 1981-03-23 1982-06-01 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-[2-(3-Indolyl)ethyl]-1oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones
US4353901A (en) * 1981-10-19 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl and hydroxyalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones
US4353900A (en) * 1981-10-19 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(Arylalkyl or aroylalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro(5.5)undecan-3-ones
GB8527052D0 (en) * 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
GB8621892D0 (en) 1986-09-11 1986-10-15 Lundbeck & Co As H Organic compound
FR2642069B1 (fr) 1989-01-20 1991-04-12 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5214055A (en) 1990-05-18 1993-05-25 Adir Et Compagnie Aminopiperidine 4-oxo-4H-chromen-2-yl compounds
US5216165A (en) * 1990-10-03 1993-06-01 American Home Products Corporation N-substituted aminoquinolines as analgesic agents
IT1252227B (it) 1991-12-17 1995-06-05 Ciba Geigy Spa Composti tetrametilpiperidinici atti all'impiego come stabilizzanti per materiali organici
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
CA2123728A1 (en) 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
JPH09501404A (ja) 1993-05-26 1997-02-10 スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク 新規化合物
US5707798A (en) 1993-07-13 1998-01-13 Novo Nordisk A/S Identification of ligands by selective amplification of cells transfected with receptors
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5795894A (en) 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
BR9610277A (pt) 1995-08-31 1999-07-06 Schering Corp Derivados de piperazino como antagonistas de neurowuinina
US6291469B1 (en) 1995-09-29 2001-09-18 Eli Lilly And Company Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
CA2249601A1 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Thorsten E. Fisher Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU2733997A (en) 1996-04-17 1997-11-07 Du Pont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives as factor xa inhibitors
US5869488A (en) 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5877173A (en) * 1996-08-28 1999-03-02 Washington University Preventing neuronal degeneration in Alzheimer's disease
JP3483893B2 (ja) 1996-09-10 2004-01-06 ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 修飾アミノ酸、これらの化合物を含む薬物及びそれらの調製方法
DE19643331A1 (de) 1996-10-21 1998-04-23 Thomae Gmbh Dr K 1-(4-Piperidinyl)-piperidinylene, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6057338A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6369077B1 (en) 1997-05-08 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
CA2291734A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
US20020163987A1 (en) * 1997-12-12 2002-11-07 British Nuclear Fuels Plc Monitoring a sample containing a neutron source
CA2325559A1 (en) 1998-04-14 1999-10-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6140509A (en) 1998-06-26 2000-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6358698B1 (en) 1998-10-07 2002-03-19 Acadia Pharmacueticals Inc. Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor
JP2002527477A (ja) 1998-10-16 2002-08-27 サントリー株式会社 神経細胞保護作用物質としてのアミノフェノキシ酢酸誘導体
US6150393A (en) 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
EP1178800A4 (en) 1999-03-24 2002-07-31 Univ California TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES WITH ASPARTYL PROTEASE INHIBITORS
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
EP1183229B1 (en) 1999-05-17 2005-10-26 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US20050148018A1 (en) 1999-10-07 2005-07-07 David Weiner Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
MXPA02008770A (es) 2000-03-06 2004-09-10 Acadia Pharm Inc Compuestos azaciclicos para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la serotonina.
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0108099D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Hoffmann La Roche Aminopiperidine derivatives
EP1402871B1 (en) * 2001-06-05 2009-02-18 Toyo Boseki Kabushiki Kaisha Antithrombotic compositions and medical instruments containing the same
MXPA04006280A (es) 2001-12-28 2004-09-27 Acadia Pharm Inc Compuestos espiroazaciclicos como moduladores de receptor de monoamina.
KR20040075353A (ko) 2002-01-17 2004-08-27 제너럴 일렉트릭 캄파니 양이온성 개시제로서 약하게 배위된 이미다졸리딘음이온을 포함하는 오늄 염
EP1509505A2 (en) 2002-01-23 2005-03-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. SMALL MOLECULE MODULATORS OF THE 5&minus;HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
UY27668A1 (es) 2002-02-20 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Composición de ziprasidona y controles sintéticos
GB0208279D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2490397A1 (en) 2002-06-24 2003-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) * 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
AU2003249983A1 (en) 2002-07-18 2004-02-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders
WO2004039322A2 (en) 2002-10-29 2004-05-13 Miicro, Inc. Novel combination therapy for schizophrenia focused on improved cognition: 5-ht-2a/d2 blockade with adjunctive blockade of prefrontal da reuptake
WO2004064738A2 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2a/2c receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
EP1994932A1 (en) 2003-01-23 2008-11-26 Arcadia Pharmaceuticals Inc. Use of N-desmethylclozapine to treat human psychosis
ATE340782T1 (de) 2003-02-17 2006-10-15 Hoffmann La Roche Piperidinbenzolsulfonamidderivate
US7628762B2 (en) 2003-03-19 2009-12-08 Suros Surgical Systems, Inc. Adapter assembly for stereotactic biopsy
US7550454B2 (en) * 2003-12-22 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
US7820695B2 (en) * 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
AU2005289635A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Salts of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl) carbamide and their preparation
US7790899B2 (en) * 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms

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