RU2007115886A - Синтез n-(4-фторбензил)-n-(1-метилпиперидин-4-ил)-n`-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, а также его тартрата и кристаллических форм - Google Patents

Синтез n-(4-фторбензил)-n-(1-метилпиперидин-4-ил)-n`-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, а также его тартрата и кристаллических форм Download PDF

Info

Publication number
RU2007115886A
RU2007115886A RU2007115886/04A RU2007115886A RU2007115886A RU 2007115886 A RU2007115886 A RU 2007115886A RU 2007115886/04 A RU2007115886/04 A RU 2007115886/04A RU 2007115886 A RU2007115886 A RU 2007115886A RU 2007115886 A RU2007115886 A RU 2007115886A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
approximately
crystalline form
methylpropyloxy
methylpiperidin
fluorobenzyl
Prior art date
Application number
RU2007115886/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2417986C2 (ru
Inventor
Миккель ТЮГЕСЕН (DK)
Миккель ТЮГЕСЕН
Натали ШЛИНГЕР (DK)
Натали ШЛИНГЕР
Бо-Рагнар ТОЛЬФ (SE)
Бо-Рагнар ТОЛЬФ
Карл-магнус А. АНДЕРССОН (SE)
Карл-Магнус А. АНДЕРССОН
Фритц БЛАТТЕР (CH)
Фритц Блаттер
Йорг БЕРГХАУЗЕН (DE)
Йорг БЕРГХАУЗЕН
Original Assignee
Акадиа Фармасьютикалз Инк. (Us)
Акадиа Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35539440&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2007115886(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Акадиа Фармасьютикалз Инк. (Us), Акадиа Фармасьютикалз Инк. filed Critical Акадиа Фармасьютикалз Инк. (Us)
Publication of RU2007115886A publication Critical patent/RU2007115886A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2417986C2 publication Critical patent/RU2417986C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Claims (62)

1. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000001
включающий взаимодействие (4-фторбензил)-(1-метилпиперидин-4-ил)амина формулы (II)
Figure 00000002
с 4-(2-метилпропилокси)фенилметилизоцианатом формулы (III)
Figure 00000003
2. Способ по п.1, в котором на эквивалент 4-(2-метилпропилокси)фенилметилизоцианата применяется от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,1 эквивалента (4-фторбензил)-(1-метилпиперидин-4-ил)амина.
3. Гемитартрат N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы (IV)
Figure 00000004
4. Способ получения гемитартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, включающий осуществление реакции по п.1; добавление винной кислоты после завершения реакции и выделение образовавшегося гемитартрата.
5. Способ по п.4, в котором выделение включает получение гемитартрата из суспензии, полученной после добавления винной кислоты.
6. Способ по п.4, в котором выделение включает осаждение гемитартрата при охлаждении, удалении растворителя, добавлении жидкости, не являющейся растворителем, или комбинации этих способов.
7. Кристаллическая форма гемитартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие величинам d в ангстремах приблизительно 18,6, приблизительно 16,7, приблизительно 10,2, приблизительно 6,2, приблизительно 6,1, приблизительно 4,63, приблизительно 4,49, приблизительно 4,44 и приблизительно 3,96.
8. Кристаллическая форма по п.7, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие величинам d в ангстремах приблизительно 18,6, приблизительно 16,7, приблизительно 10,2, приблизительно 8,2, приблизительно 7,7, приблизительно 7,4, приблизительно 6,5, приблизительно 6,2, приблизительно 6,1, приблизительно 5,86, приблизительно 5,14, приблизительно 5,03, приблизительно 4,78, приблизительно 4,69, приблизительно 4,63, приблизительно 4,49, приблизительно 4,44, приблизительно 4,35, приблизительно 4,10, приблизительно 3,96 и приблизительно 3,66.
9. Способ получения кристаллической формы по п.7, включающий
растворение соединения формулы (IV) в этаноле или смеси этанола и изопропанола
Figure 00000004
охлаждение раствора до температуры ниже приблизительно 20°C и
выделение любого образовавшегося при этом твердого вещества.
10. Способ по п.9, в котором температура в ходе стадии растворения составляет от приблизительно 55 до приблизительно 90°C.
11. Способ по п.9, в котором скорость охлаждения на стадии охлаждения составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 3°C/мин.
12. Кристаллическая форма тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, полученная способом, включающим
растворение соединения формулы (IV) в этаноле или смеси этанола и изопропанола при температуре от приблизительно 55 до приблизительно 90°C
Figure 00000004
охлаждение полученного раствора до температуры ниже приблизительно 20°C со скоростью от приблизительно 0,1 до приблизительно 3°C/мин и
выделение любого образовавшегося при этом твердого вещества.
13. Кристаллическая форма тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие величинам d в ангстремах приблизительно 17,4, приблизительно 10,2, приблизительно 5,91, приблизительно 4,50, приблизительно 4,37 и приблизительно 3,87.
14. Кристаллическая форма по п.13, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие величинам d в ангстремах приблизительно 17,4, приблизительно 10,2, приблизительно 8,8, приблизительно 6,4, приблизительно 5,91, приблизительно 5,46, приблизительно 4,99, приблизительно 4,90, приблизительно 4,62, приблизительно 4,50, приблизительно 4,37, приблизительно 4,20, приблизительно 3,87, приблизительно 3,73, приблизительно 3,58, приблизительно 3,42 и приблизительно 2,90.
15. Кристаллическая форма тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие величинам d в ангстремах приблизительно 12,0, приблизительно 10,7, приблизительно 5,86, приблизительно 4,84, приблизительно 4,70, приблизительно 4,57 и приблизительно 3,77.
16. Кристаллическая форма по п.15, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие величинам d в ангстремах приблизительно 12,0, приблизительно 10,7, приблизительно 7,4, приблизительно 6,9, приблизительно 6,6, приблизительно 6,2, приблизительно 5,86, приблизительно 5,53, приблизительно 5,28, приблизительно 5,16, приблизительно 4,84, приблизительно 4,70, приблизительно 4,57, приблизительно 4,38, приблизительно 4,09, приблизительно 3,94, приблизительно 3,77, приблизительно 3,71, приблизительно 3,49, приблизительно 3,46, приблизительно 3,25, приблизительно 3,08 и приблизительно 2,93.
17. Способ получения кристаллической формы по п.15, включающий
суспендирование твердой формы соединения формулы (IV) в апротонном растворителе
Figure 00000004
перемешивание полученной суспензии при добавлении затравки кристаллов кристаллической формы по п.15 и выделение кристаллической формы по п.15 из суспензии.
18. Способ по п.17, в котором температура растворителя на стадии суспендирования составляет от приблизительно 30 до приблизительно 100°C.
19. Способ по п.17, в котором апротонный растворитель выбран из группы, включающей один или несколько растворителей из числа следующих: алифатические или циклические простые эфиры, сложные эфиры карбоновых кислот, лактоны, алканы и алифатические C3-C8 кетоны.
20. Способ по п.17, в котором внесение затравочных кристаллов выполняют при температуре от приблизительно 40 до приблизительно 80°C.
21. Способ по п.17, дополнительно включающий охлаждение суспензии со скоростью от приблизительно 0,1 до приблизительно 1°C/мин.
22. Способ по п.21, в котором суспензию охлаждают приблизительно до комнатной температуры.
23. Способ получения кристаллической формы по п.15, включающий
суспендирование кристаллической формы тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида или смесей кристаллических форм тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида в полярном и апротонном растворителе при температурах от приблизительно 30 до приблизительно 70°C;
перемешивание полученной суспензии при добавлении затравочных кристаллов кристаллической формы по п.15 и
выделение твердого кристаллического вещества из суспензии.
24. Способ получения кристаллической формы по п.15, включающий растворение тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида в растворителе при температурах от приблизительно 0 до приблизительно 70°C; перемешивание полученного раствора при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 70°C при добавлении затравочных кристаллов кристаллической формы по п.15; охлаждение полученной суспензии со скоростью от приблизительно 5 до приблизительно 15°C/ч до температуры от приблизительно -20°C до приблизительно комнатной температуры и выделение твердого кристаллического вещества из суспензии.
25. Способ по п.24, в котором растворителем является тетрагидрофуран.
26. Способ по п.24, в котором растворитель выбран из группы, состоящей из ацетона, дихлорметана, 1,4-диоксана, этанола, изопропанола и ацетонитрила.
27. Кристаллическая форма тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, полученная способом, включающим
суспендирование кристаллической формы тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида или смесей кристаллических форм тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида в полярном и апротонном растворителе при температурах от приблизительно 30 до приблизительно 70°C;
перемешивание суспензии при добавлении затравки кристаллов кристаллической формы по п.15 и
выделение твердого кристаллического вещества из суспензии.
28. Кристаллическая форма тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, полученная способом, включающим растворение тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида в тетрагидрофуране или ацетоне при температурах от приблизительно 0 до приблизительно 70°C; перемешивание полученного раствора при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 70°C при добавлении затравочных кристаллов кристаллической формы по п.15; охлаждение полученной суспензии со скоростью от приблизительно 5 до приблизительно 15°C/час до температуры от приблизительно -20°C до приблизительно комнатной температуры и выделение твердого кристаллического вещества из суспензии.
29. Кристаллическая форма тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, содержащая от приблизительно 0% до приблизительно 6,6% изопропанола или этанола, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие значениям d в ангстремах приблизительно 17,2, приблизительно 16,0, приблизительно 6,1, приблизительно 4,64, приблизительно 4,54 и приблизительно 4,37.
30. Кристаллическая форма по п.29, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие значениям d в ангстремах приблизительно 17,2, приблизительно 16,0, приблизительно 10,7, приблизительно 9,8, приблизительно 6,6, приблизительно 6,1, приблизительно 6,00, приблизительно 5,73, приблизительно 5,33, приблизительно 5,17, приблизительно 4,91, приблизительно 4,64, приблизительно 4,54, приблизительно 4,37, приблизительно 4,10, приблизительно 3,91, приблизительно 3,84, приблизительно 3,67, приблизительно 3,55, приблизительно 3,42, приблизительно 3,32, приблизительно 3,13 и приблизительно 3,06.
31. Кристаллическая форма тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, содержащая приблизительно 5% трет-бутилметилового эфира, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие значениям d в ангстремах приблизительно 17,3, приблизительно 16,2, приблизительно 10,6, приблизительно 9,8, приблизительно 8,1, приблизительно 7,5, приблизительно 6,6, приблизительно 6,0, приблизительно 5,28, приблизительно 5,09, приблизительно 4,90, приблизительно 4,72, приблизительно 4,51, приблизительно 4,39, приблизительно 4,26, приблизительно 4,04, приблизительно 3,86, приблизительно 3,70, приблизительно 3,54, приблизительно 3,48 и приблизительно 3,02.
32. Кристаллическая форма тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, содержащая приблизительно 3% тетрагидрофурана, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие значениям d в ангстремах приблизительно 19,0, приблизительно 16,0, приблизительно 13,0, приблизительно 7,8, приблизительно 6,4, приблизительно 6,2, приблизительно 5,74, приблизительно 5,29, приблизительно 5,04, приблизительно 4,83, приблизительно 4,62, приблизительно 4,50, приблизительно 4,34, приблизительно 4,24, приблизительно 4,05, приблизительно 3,89, приблизительно 3,76, приблизительно 3,58 и приблизительно 3,27.
33. Способ по п.1, дополнительно включающий выделение соединения формулы (I) после указанной реакции.
34. Способ по п.33, в котором выделение включает
добавление солеобразующей кислоты после указанной реакции; выделение полученной соли с помощью удаления растворителя, осаждения или обоих способов, т.е. удаления растворителя и осаждения; добавление выделенной соли к двухфазной системе, включающей фазу органического растворителя и водную щелочную фазу, и
получение соединения формулы (I) из фазы органического растворителя.
35. Способ по п.34, в котором солеобразующая кислота выбрана из группы, состоящей из одной или нескольких кислот из числа следующих: минеральные кислоты, моно- или дикарбоновые кислоты и сульфоновые кислоты.
36. Способ по п.34, в котором pH водной фазы выше, чем приблизительно 8,5.
37. Способ по п.1, в котором реакцию проводят в присутствии инертного органического растворителя.
38. Способ по п.37, в котором инертный органический растворитель выбран из группы, состоящей из одного или нескольких растворителей из числа следующих: алифатические простые эфиры, сложные эфиры алифатических карбоновых кислот, спирты, лактоны, галогенированные углеводороды и алифатические C3-C8 кетоны.
39. Способ по п.1, в котором реакцию проводят при температуре от приблизительно -30°C до приблизительно 60°C.
40. Способ по п.34, дополнительно включающий добавление водного раствора гидроксида щелочного металла.
41. Кристаллическая форма N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, полученная способом, включающим
растворение гемитартрата соединения формулы (I) в воде
Figure 00000001
добавление к водному раствору соли органического апротонного растворителя в количестве, достаточном для растворения соединения формулы (I); доведение pH водного раствора соли до значения не менее приблизительно 8,5 путем добавления основания; экстрагирование водного раствора органическим растворителем и сбор всех органических фаз; удаление части органического апротонного растворителя; охлаждение оставшегося раствора в органическом апротонном растворителе до температуры ниже 15°C и выделение любого образовавшегося при этом осадка.
42. Кристаллическая форма N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, которая имеет температуру плавления приблизительно 124°C, определенную с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) при скорости нагревания 10°C/мин.
43. Кристаллическая форма N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие значениям d в ангстремах приблизительно 13,0, приблизительно 10,9, приблизительно 6,5, приблизительно 4,7, приблизительно 4,3, приблизительно 4,22 и приблизительно 4,00.
44. Кристаллическая форма по п.43, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие значениям d в ангстремах приблизительно 13,0, приблизительно 10,9, приблизительно 6,8, приблизительно 6,5, приблизительно 6,2, приблизительно 5,2, приблизительно 4,7, приблизительно 4,5, приблизительно 4,3, приблизительно 4,22, приблизительно 4,00, приблизительно 3,53, приблизительно 3,40, приблизительно 3,28, приблизительно 3,24, приблизительно 3,19, приблизительно 3,08, приблизительно 2,91 и приблизительно 2,72.
45. Способ получения кристаллической формы по п.43, включающий
растворение соли соединения формулы (I) в воде
Figure 00000001
добавление к водному раствору соли органического апротонного растворителя в количестве, достаточном для растворения соединения формулы (I);
доведение pH водного раствора соли до значения, превышающего приблизительно 8,5, путем добавления основания; удаление части органического апротонного растворителя; охлаждение оставшегося раствора в органическом апротонном растворителе до температуры ниже 15°C и выделение любого образовавшегося при этом осадка.
46. Способ по п.45, в котором соль соединения формулы (I) представляет собой гемитартрат.
47. Способ по п.45, дополнительно включающий экстрагирование водного раствора органическим растворителем и сбор всех органических фаз перед удалением части органического растворителя.
48. Способ по п.45, в котором органический растворитель выбран из группы, состоящей из одного или нескольких растворителей из числа следующих: углеводороды, галогенированные углеводороды, сложные эфиры алифатических карбоновых кислот, спирты, лактоны, простые эфиры и алифатические C4-C8 кетоны.
49. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IV), а также фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель
Figure 00000004
50. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по п.7, а также фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
51. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по п.13, а также фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
52. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по п.15, а также фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
53. Способ доставки соединения формулы (I) реципиенту
Figure 00000001
включающий введение субъекту соединения по п.3.
54. Способ ингибирования активности моноаминового рецептора, включающий введение субъекту соединения по п.3.
55. Способ лечения нейропсихиатрических заболеваний, включающий введение субъекту соединения по п.3.
56. Способ по п.55, в котором нейропсихиатрическое заболевание выбрано из группы, состоящей из психоза, шизофрении, шизоаффективных расстройств, мании, психотической депрессии, аффективных расстройств, деменции, тревожного состояния, расстройств сна, расстройств аппетита, биполярного расстройства, психоза, вызванного гипертензией, мигрени, спазма сосудов и ишемии, двигательных тиков, тремора, психомоторной заторможенности, брадикинезии и невропатической боли.
57. Способ лечения нейродегенеративных заболеваний, включающий введение субъекту соединения по п.3.
58. Способ по п.57, где нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, спиноцеребеллярной атрофии, синдрома Туретта, атаксии Фридрайха, болезни Мачадо-Джозефа, деменции с тельцами Леви, дистонии, прогрессирующего супрануклеарного паралича и лобно-височной деменции.
59. Способ лечения дискинезии, связанной с допаминергической терапией, включающий введение субъекту соединения по п.3.
60. Способ лечения дистонии, миоклонуса или тремора, связанных с допаминергической терапией, включающий введение субъекту соединения по п.3.
61. Способ лечения тромботического состояния, включающий введение субъекту соединения по п.3.
62. Способ по п.61, в котором тромботическое состояние выбрано из группы, состоящей из инфаркта миокарда, тромботического или ишемического удара, идиопатической и тромботической тромбоцитопенической пурпуры, заболеваний периферических сосудов и болезни Рейно.
RU2007115886/04A 2004-09-27 2005-09-26 Синтез n-(4-фторбензил)-n-(1-метилпиперидин-4-ил)-n'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, а также его тартрата и кристаллических форм RU2417986C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61401404P 2004-09-27 2004-09-27
US60/614,014 2004-09-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007115886A true RU2007115886A (ru) 2008-11-10
RU2417986C2 RU2417986C2 (ru) 2011-05-10

Family

ID=35539440

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007115921/04A RU2387643C2 (ru) 2004-09-27 2005-09-26 Соли n-(4-фторбензил)-n-(1-метилпиперидин-4-ил)-n`-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида и их приготовление
RU2007115886/04A RU2417986C2 (ru) 2004-09-27 2005-09-26 Синтез n-(4-фторбензил)-n-(1-метилпиперидин-4-ил)-n'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, а также его тартрата и кристаллических форм

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007115921/04A RU2387643C2 (ru) 2004-09-27 2005-09-26 Соли n-(4-фторбензил)-n-(1-метилпиперидин-4-ил)-n`-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида и их приготовление

Country Status (18)

Country Link
US (6) US7868176B2 (ru)
EP (3) EP2289879B1 (ru)
JP (2) JP4996467B2 (ru)
KR (2) KR20070083800A (ru)
CN (3) CN102153505B (ru)
AU (2) AU2005289635A1 (ru)
BR (1) BRPI0516063A (ru)
CA (2) CA2580136C (ru)
DK (1) DK1794126T3 (ru)
ES (2) ES2412207T3 (ru)
HK (1) HK1102397A1 (ru)
MX (2) MX2007003433A (ru)
NZ (1) NZ553702A (ru)
PL (2) PL1794126T3 (ru)
RU (2) RU2387643C2 (ru)
SG (2) SG157378A1 (ru)
WO (2) WO2006036874A1 (ru)
ZA (3) ZA200702345B (ru)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02008770A (es) * 2000-03-06 2004-09-10 Acadia Pharm Inc Compuestos azaciclicos para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la serotonina.
MXPA04006280A (es) * 2001-12-28 2004-09-27 Acadia Pharm Inc Compuestos espiroazaciclicos como moduladores de receptor de monoamina.
CA2490397A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) * 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
WO2004064738A2 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2a/2c receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
AU2005289635A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Salts of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl) carbamide and their preparation
US7790899B2 (en) * 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
WO2007124136A1 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Use of 4-amino-piperidines for treating sleep disorders
JP2009537538A (ja) * 2006-05-15 2009-10-29 アカドイア プハルマセウチカルス インコーポレーテッド ピマバンセリン医薬製剤
US20090053329A1 (en) 2007-03-19 2009-02-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
US20080280886A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas
WO2008144665A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of pimavanserin in the treatment of parkinson and symptoms thereof
WO2009039461A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
DK2200610T3 (en) * 2007-09-21 2018-04-23 Acadia Pharm Inc ADMINISTRATION OF PIMAVANSERIN WITH OTHER AGENTS
NZ599747A (en) * 2008-06-30 2013-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
AR091507A1 (es) * 2012-06-21 2015-02-11 Intra Cellular Therapies Inc SALES DE (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-HEXAHIDRO-5-METIL-3-(FENILAMINO)-2-((4-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)FENIL)METIL)-CICLOPENT[4,5]IMIDAZO[1,2-a]PIRAZOLO[4,3-e]PIRIMIDIN-4(2H)-ONA
WO2014085362A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for the treatment of parkinson's disease psychosis using pimavanserin
IL267331B1 (en) * 2013-06-21 2024-08-01 Intra Cellular Therapies Inc A process for preparing a mono-phosphate salt crystal of (6aR, 9aS), 5-6a, 7, 8, 9, 9a, hexahydro-5-methyl-3-(phenylamino)-2-(4-(6-fluoropyridine-2 -yl)phenyl)methyl)-cyclopent[4,5]imidazo[1,2,4]-pyrazolo[3,4-E]pyrimidine-4(H2)-one
JP2015117192A (ja) * 2013-12-17 2015-06-25 東和薬品株式会社 シロドシンγ型結晶及びその製造方法
CN104961671B (zh) * 2014-09-05 2018-01-02 苏州晶云药物科技有限公司 N‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑(2‑甲基丙氧基)‑苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶型及其制备方法
US10343993B2 (en) 2015-03-02 2019-07-09 Pliva Hrvatska D.O.O. Processes and intermediates for the preparation of Pimavanserin
CN104961672B (zh) * 2015-05-20 2017-10-20 沈阳药科大学 一种n‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法
CN104844502B (zh) * 2015-06-05 2018-07-31 齐鲁师范学院 一种匹莫范色林的制备方法
PT3325444T (pt) 2015-07-20 2021-09-22 Acadia Pharm Inc Métodos para preparar n-(4-fluorobenzil)-n-(1-metilpiperidina-4-il)-n'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida e o seu sal de tartarato e forma polimórfica c
CZ2015601A3 (cs) 2015-09-02 2017-03-15 Zentiva, K.S. Způsob výroby 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)močoviny a jejích deuterovaných analog neobsahujících dimerické nečistoty
CN105111135A (zh) * 2015-09-09 2015-12-02 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 取代的尿素衍生物制备方法
CZ2015688A3 (cs) 2015-10-02 2017-04-12 Zentiva, K.S. Způsob výroby 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)močoviny a jeho deuterovaných analogů
CN105153016B (zh) * 2015-10-12 2017-10-03 北京诺康达医药科技有限公司 一种匹莫范色林的制备方法
CN106588753B (zh) * 2015-10-19 2021-07-09 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种制备匹马色林的方法
CN106699637A (zh) * 2015-11-17 2017-05-24 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种匹马色林单酒石酸盐晶型及其制备方法
CN105924381B (zh) * 2015-12-18 2019-04-16 重庆两江药物研发中心有限公司 一种哌马色林晶型c的制备方法
CN105481757A (zh) * 2015-12-25 2016-04-13 北京康立生医药技术开发有限公司 一种哌马色林的制备方法
CN105523993A (zh) * 2015-12-28 2016-04-27 重庆两江药物研发中心有限公司 N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐晶型c及制备应用
CN107021917B (zh) * 2016-02-02 2020-08-04 江苏恩华药业股份有限公司 哌马色林半酒石酸盐的新晶型及其制备方法
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
WO2017172757A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. 5-ht2a serotonin receptor inverse agonists or antagonists for use in reducing amyloid-beta peptides and accumulation of amyloid plaques
CN105820110B (zh) * 2016-05-09 2018-07-24 杭州科巢生物科技有限公司 匹莫范色林合成方法
CN109563036A (zh) * 2016-05-19 2019-04-02 上海诚妙医药科技有限公司 匹莫范色林酒石酸盐的新晶型及其制备方法和用途
CN105859608B (zh) * 2016-05-27 2018-12-28 成都百裕制药股份有限公司 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型b的方法
HU231097B1 (hu) * 2016-07-08 2020-08-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható pimavanserin sók
US10870627B2 (en) * 2016-09-23 2020-12-22 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
US20180208556A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Sci Pharmtech, Inc. Method for Preparing Pimavanserin
CN106916098A (zh) * 2017-03-07 2017-07-04 江苏艾立康药业股份有限公司 一种哌马色林单酒石酸盐半水合物及制备方法
EP3615028A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
CN110996947A (zh) 2017-05-25 2020-04-10 格莱泰施有限责任公司 N-甲基-d-天冬氨酸型谷氨酸受体拮抗剂反应性神经精神性疾病的联合治疗
CN107216271B (zh) * 2017-06-02 2018-11-13 沈阳药科大学 酒石酸匹莫范色林杂质及其制备方法
JP7305560B2 (ja) 2017-06-12 2023-07-10 グリテック， エルエルシー Ｎｍｄａアンタゴニスト及びｄ２／５ｈｔ２ａ又は選択的５ｈｔ２ａアンタゴニストによるうつ病の治療
CA3071644A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds, salts thereof and methods for treatment of diseases: antagonists of serotonin receptors
US11440884B2 (en) 2017-08-21 2022-09-13 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds, salts thereof and methods for treatment of diseases
US20210077479A1 (en) 2017-08-30 2021-03-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
JP2018035199A (ja) * 2017-12-07 2018-03-08 東和薬品株式会社 シロドシンγ型結晶及びその製造方法
WO2019120250A1 (zh) * 2017-12-22 2019-06-27 广东东阳光药业有限公司 一种哌马色林半酒石酸盐的新晶型及其制备方法
IT201800003736A1 (it) 2018-03-19 2019-09-19 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A Processo per la produzione di Pimavanserin
IT201800009690A1 (it) 2018-10-23 2020-04-23 Lundbeck Pharmaceuticals Italy Spa Processo per la produzione di pimavanserina
US20220016101A1 (en) 2018-10-30 2022-01-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods of treating depression, anxiety and sexual dysfunction using the compound pimavanserin
CN111320568B (zh) * 2018-12-15 2021-12-07 浙江京新药业股份有限公司 一种匹莫范色林的新晶型及其制备方法
EP3741744B1 (en) * 2019-05-22 2022-01-05 Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. A pharmaceutical intermediate for preparing pimavanserin
US20220288048A1 (en) 2019-07-22 2022-09-15 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating schizophrenia or for treating psychosis secondary to neurodegenerative disorders or depressive disorder
WO2021030607A1 (en) 2019-08-15 2021-02-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating neurodegenerative diseases
WO2021092286A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Chemocentryx, Inc. Amorphous form of a complement component c5a receptor
MX2022005403A (es) * 2019-11-08 2022-05-24 Chemocentryx Inc Forma cristalina de base libre de un receptor del componente c5a de complemento.
CA3155950A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Chemocentryx, Inc. Salt forms of a complement component c5a receptor
CN113214231B (zh) * 2020-01-21 2022-04-08 瀚远医药有限公司 5ht2a受体拮抗剂及其医疗应用
WO2022094230A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds for treating psychosis or depression
CN112920108A (zh) * 2021-01-29 2021-06-08 北京诺康达医药科技股份有限公司 酒石酸匹莫范色林晶型a的制备方法
CN114874103B (zh) * 2022-05-11 2024-09-06 合肥立方制药股份有限公司 一种匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794333A (fr) 1972-01-20 1973-07-19 Wyeth John & Brother Ltd Composes heterocycliques azotes therapeutiques
GB1507462A (en) 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
US3983234A (en) 1974-07-04 1976-09-28 Sandoz Ltd. Treatment of dyskinesias
GB1586468A (en) 1976-10-29 1981-03-18 Anphar Sa Piperidine derivatives
CA1140119A (en) 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4255432A (en) * 1979-09-06 1981-03-10 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
US4332804A (en) * 1981-03-23 1982-06-01 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-[2-(3-Indolyl)ethyl]-1oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones
US4353901A (en) * 1981-10-19 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl and hydroxyalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones
US4353900A (en) * 1981-10-19 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(Arylalkyl or aroylalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro(5.5)undecan-3-ones
GB8527052D0 (en) * 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
GB8621892D0 (en) 1986-09-11 1986-10-15 Lundbeck & Co As H Organic compound
FR2642069B1 (fr) 1989-01-20 1991-04-12 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5214055A (en) 1990-05-18 1993-05-25 Adir Et Compagnie Aminopiperidine 4-oxo-4H-chromen-2-yl compounds
US5216165A (en) * 1990-10-03 1993-06-01 American Home Products Corporation N-substituted aminoquinolines as analgesic agents
IT1252227B (it) 1991-12-17 1995-06-05 Ciba Geigy Spa Composti tetrametilpiperidinici atti all'impiego come stabilizzanti per materiali organici
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
CA2123728A1 (en) 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
JPH09501404A (ja) 1993-05-26 1997-02-10 スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク 新規化合物
US5707798A (en) 1993-07-13 1998-01-13 Novo Nordisk A/S Identification of ligands by selective amplification of cells transfected with receptors
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5795894A (en) 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
BR9610277A (pt) 1995-08-31 1999-07-06 Schering Corp Derivados de piperazino como antagonistas de neurowuinina
US6291469B1 (en) 1995-09-29 2001-09-18 Eli Lilly And Company Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
CA2249601A1 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Thorsten E. Fisher Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU2733997A (en) 1996-04-17 1997-11-07 Du Pont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives as factor xa inhibitors
US5869488A (en) 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5877173A (en) * 1996-08-28 1999-03-02 Washington University Preventing neuronal degeneration in Alzheimer's disease
JP3483893B2 (ja) 1996-09-10 2004-01-06 ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 修飾アミノ酸、これらの化合物を含む薬物及びそれらの調製方法
DE19643331A1 (de) 1996-10-21 1998-04-23 Thomae Gmbh Dr K 1-(4-Piperidinyl)-piperidinylene, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6057338A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6369077B1 (en) 1997-05-08 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
CA2291734A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
US20020163987A1 (en) * 1997-12-12 2002-11-07 British Nuclear Fuels Plc Monitoring a sample containing a neutron source
CA2325559A1 (en) 1998-04-14 1999-10-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6140509A (en) 1998-06-26 2000-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6358698B1 (en) 1998-10-07 2002-03-19 Acadia Pharmacueticals Inc. Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor
JP2002527477A (ja) 1998-10-16 2002-08-27 サントリー株式会社 神経細胞保護作用物質としてのアミノフェノキシ酢酸誘導体
US6150393A (en) 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
EP1178800A4 (en) 1999-03-24 2002-07-31 Univ California TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES WITH ASPARTYL PROTEASE INHIBITORS
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
EP1183229B1 (en) 1999-05-17 2005-10-26 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US20050148018A1 (en) 1999-10-07 2005-07-07 David Weiner Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
MXPA02008770A (es) 2000-03-06 2004-09-10 Acadia Pharm Inc Compuestos azaciclicos para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la serotonina.
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0108099D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Hoffmann La Roche Aminopiperidine derivatives
EP1402871B1 (en) * 2001-06-05 2009-02-18 Toyo Boseki Kabushiki Kaisha Antithrombotic compositions and medical instruments containing the same
MXPA04006280A (es) 2001-12-28 2004-09-27 Acadia Pharm Inc Compuestos espiroazaciclicos como moduladores de receptor de monoamina.
KR20040075353A (ko) 2002-01-17 2004-08-27 제너럴 일렉트릭 캄파니 양이온성 개시제로서 약하게 배위된 이미다졸리딘음이온을 포함하는 오늄 염
EP1509505A2 (en) 2002-01-23 2005-03-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. SMALL MOLECULE MODULATORS OF THE 5−HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
UY27668A1 (es) 2002-02-20 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Composición de ziprasidona y controles sintéticos
GB0208279D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2490397A1 (en) 2002-06-24 2003-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) * 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
AU2003249983A1 (en) 2002-07-18 2004-02-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders
WO2004039322A2 (en) 2002-10-29 2004-05-13 Miicro, Inc. Novel combination therapy for schizophrenia focused on improved cognition: 5-ht-2a/d2 blockade with adjunctive blockade of prefrontal da reuptake
WO2004064738A2 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2a/2c receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
EP1994932A1 (en) 2003-01-23 2008-11-26 Arcadia Pharmaceuticals Inc. Use of N-desmethylclozapine to treat human psychosis
ATE340782T1 (de) 2003-02-17 2006-10-15 Hoffmann La Roche Piperidinbenzolsulfonamidderivate
US7628762B2 (en) 2003-03-19 2009-12-08 Suros Surgical Systems, Inc. Adapter assembly for stereotactic biopsy
US7550454B2 (en) * 2003-12-22 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
US7820695B2 (en) * 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
AU2005289635A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Salts of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl) carbamide and their preparation
US7790899B2 (en) * 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070083799A (ko) 2007-08-24
US20060205781A1 (en) 2006-09-14
AU2005289444B2 (en) 2012-06-14
CN101031548A (zh) 2007-09-05
JP2008514627A (ja) 2008-05-08
ZA201000714B (en) 2010-10-27
ES2412207T3 (es) 2013-07-10
US7923564B2 (en) 2011-04-12
JP2008514642A (ja) 2008-05-08
WO2006037043A1 (en) 2006-04-06
MX2007003403A (es) 2007-05-07
EP1794126B1 (en) 2013-03-20
NZ553702A (en) 2010-10-29
CA2580129A1 (en) 2006-04-06
US20060106063A1 (en) 2006-05-18
PL2289879T3 (pl) 2015-05-29
AU2005289635A2 (en) 2006-04-06
WO2006036874A1 (en) 2006-04-06
US20060111399A1 (en) 2006-05-25
US7732615B2 (en) 2010-06-08
US20110184179A1 (en) 2011-07-28
DK1794126T3 (da) 2013-06-24
PL1794126T3 (pl) 2013-08-30
EP1794126A1 (en) 2007-06-13
US20060205780A1 (en) 2006-09-14
CN102153505A (zh) 2011-08-17
BRPI0516063A (pt) 2008-08-19
EP1794125A1 (en) 2007-06-13
RU2417986C2 (ru) 2011-05-10
ZA200702345B (en) 2010-04-28
US8236960B2 (en) 2012-08-07
KR20070083800A (ko) 2007-08-24
CN101035759B (zh) 2011-06-15
RU2007115921A (ru) 2008-11-10
AU2005289444A1 (en) 2006-04-06
AU2005289444A2 (en) 2006-04-06
EP2289879B1 (en) 2014-11-12
MX2007003433A (es) 2007-08-06
JP4996467B2 (ja) 2012-08-08
SG157378A1 (en) 2009-12-29
US20100305329A1 (en) 2010-12-02
ZA200702349B (en) 2008-10-29
AU2005289635A1 (en) 2006-04-06
CN102153505B (zh) 2014-10-22
CN101035759A (zh) 2007-09-12
CN101031548B (zh) 2011-04-06
EP2289879A1 (en) 2011-03-02
JP5154227B2 (ja) 2013-02-27
RU2387643C2 (ru) 2010-04-27
HK1102397A1 (ru) 2007-11-16
US7868176B2 (en) 2011-01-11
ES2530258T3 (es) 2015-02-27
KR101260036B1 (ko) 2013-05-06
SG161221A1 (en) 2010-05-27
CA2580136A1 (en) 2006-04-06
CA2580136C (en) 2015-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2007115886A (ru) Синтез n-(4-фторбензил)-n-(1-метилпиперидин-4-ил)-n`-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, а также его тартрата и кристаллических форм
US7790899B2 (en) Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
KR102040382B1 (ko) Ask1 억제제의 제조 방법
EP2980090A1 (en) Method for producing (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one
MX2011003930A (es) Procedimiento de obtencion de los compuestos opticamente activos (s)-(-)-2-(n-propilamino)-5-metoxitetralina y (s)-(-)-2-(n-propilamino)-5-hidroxitetralina.
EP3902779B1 (en) Process for the preparation exo-tert-butyl n-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)carbamate
JP2019517585A (ja) スボレキサントの中間体及びその共結晶のキラル分割
US11091436B2 (en) Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters
US6218542B1 (en) Synthesis of cisapride
CA3161387A1 (en) Process for the preparation of purine derivatives exhibiting cdk inhibitory activity
JP2005075754A (ja) トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの光学分割方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner