CN114874103B - 一种匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种匹莫范色林中间体4‑异丁氧基苄胺的连续合成方法，包括：将4‑异丁氧基苯甲醛肟的原料液通入装有还原型固体催化剂的固定床反应器，再通入氢气，并加热进行还原反应，所得反应液经纯化后，即得到目标产物4‑异丁氧基苄胺。本发明所述匹莫范色林中间体4‑异丁氧基苄胺的连续合成方法，采用固定床反应器从而实现连续生产，并能够避免产物长时间与催化剂接触导致产品变质；并且由于可以连续生产，因而生产相同量的产品，反应器体积也可以做到很小，大大降低了高压反应带来的安全问题；反应中使用的催化剂量更少，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法。
背景技术
酒石酸匹莫范色林(Pimavanserin)是抗帕金森精神症状的药物，为5-羟色胺2A受体(5-HT2A)的强力选择性抑制剂，主要用于幻觉和错觉等帕金森精神症状的治疗。4-异丁氧基苄胺作为酒石酸匹莫范色林(匹莫范色林的酒石酸盐，后面简称匹莫范色林)的重要药物中间体，其合成方法研究对于酒石酸匹莫范色林的工业化合成具有重要的意义。
目前为止，现有技术中已报道了多种4-异丁氧基苄胺的路线，例如文献(李颖，牟旭，迭杉杉，代文双.4-异丁氧基苄胺的合成[J].辽宁化工，2020，49(04)：344-345)中公开了如下反应路线：
CN101778821A、CN107848972A、CN109734652A公开了如下反应路线：
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CN106588753A公开了如下反应路线：
CN107200707A公开了如下反应路线：
综观上述合成方法，可知无论是采用Ni系催化剂还是Pd系催化剂，其都应用于釜式反应器，需在较高的反应压力下才具有较高的收率。但这种高压条件下的氢化反应危险性较大，雷尼镍、钯炭等催化剂使用量多且易燃，高温、高压、大体积等均会带来严峻的安全问题，大生产中风险较高。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，采用固定床反应器从而实现连续生产，并能够避免产物长时间与催化剂接触导致产品变质；并且由于可以连续生产，因而生产相同量的产品，反应器体积也可以做到很小，大大降低了高压反应带来的安全问题；反应中使用的催化剂量更少，降低了生产成本。
本发明提出了一种匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，包括：
将4-异丁氧基苯甲醛肟的原料液通入装有还原型固体催化剂的固定床反应器，再通入氢气，并加热进行还原反应，所得反应液经纯化后，即得到目标产物4-异丁氧基苄胺。
优选地，所述还原型固体催化剂为钯系催化剂，所述钯系催化剂优选为以氧化铝为载体，金属钯为活性组分；
优选地，以钯系催化剂重量100％计，金属钯的含量为2-8wt％。
本发明中，通过以氧化铝为载体，金属钯为活性组分的催化剂用于4-异丁氧基苯甲醛肟连续合成的加氢反应催化剂，实验证实该催化剂的活性很好，其转化率和产品选择性均达到了非常理想的水平。
优选地，所述氧化铝的比表面积为50-300m2/g，孔径分布为2-40nm，粒径为5-20目；
本发明中，采用比表面积为50-300m2/g，孔径分布为2-40nm，粒径为5-20目的颗粒状氧化铝作为催化剂的载体，不仅易于制备成形，而且可获得合适的比表面、堆积空隙率和理想的微孔结构，金属元素的负载也极为方便，以此制备的固定床催化剂有效控制了原料液流经催化剂床层的流动状态和停留时间，大大提高了催化剂的活性和产物收率。
优选地，所述氧化铝为吸附有机胺盐的氧化铝，所述有机胺盐优选为十六烷基三甲基溴化铵。
本发明中，通过进一步实验发现，当氧化铝作为载体负载金属钯时，通过预先将氧化铝吸附有一定量的有机胺盐，并以此负载金属钯后煅烧制得固定床催化剂，不仅能进一步增强催化剂的活性，而且反应转化率和选择性都有所提高。这可能是因为有机胺盐会预先吸附到氧化铝的孔道及孔口处，当采用浸渍法将活性组分钯负载到氧化铝上并经干燥，焙烧后得到钯系催化剂时，一方面由于有机胺盐端基铵对活性金属钯具有锚定作用，从而使得金属钯能够均匀稳定地负载在氧化铝上，另一方面，预先吸附在氧化铝的孔道及孔口处的胺盐有机基团可以在煅烧时对氧化铝的孔道进行保护，避免孔道坍塌或堵塞，有利于提高催化剂的比表面积，使催化组分金属Pd的活性得到合适控制的同时，又能够很好地控制和改善催化剂的活性。
优选地，所述钯系催化剂是将活性组分钯采用浸渍法负载到氧化铝的载体上，再经干燥，焙烧后得到；
优选地，所述焙烧温度为250-400℃，时间为2-5h。
优选地，所述原料液是将4-异丁氧基苯甲醛肟与溶剂混合得到；
优选地，所述4-异丁氧基苯甲醛肟的含量为5-15wt％；
优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的至少一种。
优选地，所述原料液的体积空速为1.3-2.7h-1。
优选地，所述氢气的压力为6-7MPa。
优选地，所述加热的温度为60-70℃。
优选地，所述纯化包括：
将反应液浓缩后用乙醇重溶，加入浓盐酸后冷却结晶，抽滤后得4-异丁氧基苄胺盐酸盐，除去氯化氢后，即得到4-异丁氧基苄胺。
优选地，所述连续合成方法具体包括：
在固定床反应器中装入钯系催化剂，反应系统用氮气置换后，再通入氢气，用计量泵连续输入4-异丁氧基苯甲醛肟的原料液，原料液进入固定床反应器中与氢气混合，经预热器加热后进行还原反应，原料液体积空速为1.3-2.7h-1，氢气压力为6-7MPa，固定床反应器温度为60-70℃，所得反应液持续从固定床反应器下端流出，经浓缩，结晶，过滤，干燥后，得到4-异丁氧基苄胺。
本发明提供的一种匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，固定床反应器中催化剂相对固定，反应液从床层中流过，通过调节流速和反应压力，可以实现反应液流出固定床后即得到合格产品，能够实现连续生产，并且能够避免产物长时间与催化剂接触导致产品变质。由于可以连续生产，从而生产相同量的产品，反应器体积可以做到很小，大大降低了高压反应带来的安全问题。反应中使用的催化剂量更少，降低了生产成本。
与现有技术相比，本发明所述方法工艺产品成本低、质量好、收率高、三废少。另外，该方法可避免目标产物与粉未催化剂的分离步骤，省时省力、经济环保、操作简便、易于实现工业化。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明，但是应该明确提出这些实施例用于举例说明，但是不解释为限制本发明的范围。
钯系催化剂5wt％Pd/Al2O3的制备：
将氯化钯加入去离子水中制成氯化钯溶液(Pd含量为0.05g/mL)，将10mL所得氯化钯溶液与10g氧化铝载体(比表面积为200m2/g，孔径分布为16nm，粒径为8目)保持40℃恒温浸渍8h，过滤所得滤饼用去离子水洗涤至中性，于100℃下真空干燥4h，再于350℃下焙烧3h，即得到所述钯系催化剂5wt％Pd/Al2O3。
钯系催化剂5wt％Pd/C的制备：
将氯化钯加入去离子水中制成氯化钯溶液(Pd含量为0.05g/mL)，将10mL所得氯化钯溶液与10g活性炭载体保持40℃恒温浸渍8h，过滤后所得滤饼用去离子水洗涤至中性，于100℃下真空干燥4h，再于350℃下焙烧3h，即得到所述钯系催化剂5wt％Pd/C。
钯系催化剂5wt％Pd/Hβ型分子筛的制备：
将氯化钯加入去离子水中制成氯化钯溶液(Pd含量为0.05g/mL)，将10mL所得氯化钯溶液与10g Hβ型的分子筛载体保持40℃恒温浸渍8h，过滤后所得滤饼用去离子水洗涤至中性，于100℃下真空干燥4h，再于350℃下焙烧3h，即得到所述钯系催化剂5wt％Pd/Hβ型分子筛。
钯系催化剂5wt％Pd/改性Al2O3的制备：
将0.2g十六烷基三甲基溴化铵加入到10mL无水乙醇中制成溶液，所得溶液与10g氧化铝载体(比表面积为200m2/g，孔径分布为16nm，粒径为8目)于30℃浸渍10h，过滤所得滤饼于100℃下干燥2h，得到改性氧化铝载体；
将氯化钯加入去离子水中制成氯化钯溶液(Pd含量为0.05g/mL)，将10mL所得氯化钯溶液与10g所述改性氧化铝载体保持40℃恒温浸渍8h，过滤后所得滤饼用去离子水洗涤至中性，于100℃下真空干燥4h，再于350℃下焙烧3h，得到钯系催化剂5wt％Pd/改性Al2O3。
钯系催化剂5wt％Pd(OH)2/Al2O3的制备：
将0.84g氯化钯溶于1.5mL浓盐酸，再加入25mL去离子水，所得氯化钯溶液中加入10g载体氧化铝(比表面积为200m2/g，孔径分布为16nm，粒径为8目)，并用5％的氢氧化钠溶液中和至pH为9-10，过滤后所得滤饼用去离子水洗涤，干燥得到钯系催化剂5wt％Pd(OH)2/Al2O3。
钯系催化剂5wt％Pd(OH)2/C的制备：
将0.84g氯化钯溶于1.5mL浓盐酸，再加入25mL去离子水，所得氯化钯溶液中加入10g载体活性炭，用5％的氢氧化钠溶液中和至pH为9-10。过滤后所得滤饼用去离子水洗涤，干燥得到钯系催化剂5wt％Pd(OH)2/C。
实施例1-23
将4-异丁氧基苯甲醛肟与甲醇按10g:120mL质量体积比配制成原料液，再将一定量的钯系催化剂装入单管式固定床反应器(内径4.35mm，长度300mm)中，其中4g的钯系催化剂正好将所述反应器填充满；调节泵三通球阀指向清洗液口位置，使甲醇通过柱塞泵流通到整个体系管路，反应系统被甲醇润湿30min，与此同时打开氮气阀门，利用背压阀调节背压为6.8-7.2MPa，反应系统被氮气置换3次；连续通入氢气，利用背压阀调节氢气为一定压力，调节泵三通球阀指向原料液进液口位置，使原料液通过柱塞泵流进反应体系内，控制液体为一定流速，加热固定床反应器为一定温度，4-异丁氧基苯甲醛肟与氢气进行连续加氢还原反应，反应液持续从固定床反应器下端流出，收集流出的反应液，高效液相色谱进行分析4-异丁氧基苯甲醛肟的转化率和4-异丁氧基苄胺的选择性；
若需要对4-异丁氧基苄胺进行纯化，其包括：将收集的反应液减压浓缩后，所得粗品用乙醇(90mL)溶解，再向其中加入浓盐酸(30.0g)，0-10℃下保温析晶2h，抽滤，滤饼用乙醇(10mL)淋洗，烘干，得到4-异丁氧基苄胺盐酸盐，除去氯化氢后，即得到4-异丁氧基苄胺。
实施例1-23具体的反应控制条件见表1，稳定反应30min后，计量单位时间内加氢产物的产出量，并用高效液相色谱分析反应液组成，计算转化率和选择性，结果见表2；实施例23连续进行96.5h试验后，计量单位时间内加氢产物的产出量，并用高效液相色谱分析反应液组成，计算转化率和选择性，结果见表3。
表1：实施例1-23的反应控制条件
表2：实施例1-23的反应结果
注：
通过表1和表2中有关实施例2、3、1、4、5的反应结果，可知原料液液体流速低于0.3mL/min时，原料虽然反应完全，但是由于流速慢，消耗时间较长；液体流速大于0.3mL/min，原料虽然反应完全，但有中间态剩余。故原料液液体流速最优选为0.3mL/min。
通过表1和表2中有关实施例6、7、8、1、9的反应结果，可知反应体系内氢气压力较低时，反应体系内会有原料剩余，但氢气压力不小于7MPa时，反应体系内原料反应完全且无明显杂质。故反应体系内氢气压力最优选为7MPa。
通过表1和表2中有关实施例10、11、1、12、13的反应结果，可知反应温度较低时，反应体系内会有原料剩余；温度高于65℃时，虽然反应体系内原料反应完全，但是杂质随着温度的再次升高而增加。故反应温度最优选为65℃。
通过表1和表2中有关实施例14、15、1、16、17的反应结果，可知催化剂5wt％Pd/Al2O3使用量低于0.2g时，原料及中间态会有少量剩余，故催化剂5wt％Pd/Al2O3使用量最优选为0.2g/g。
通过表1和表2中有关实施例1、18、19、20、21、22的反应结果，可知催化剂5wt％Pd/改性Al2O3催化效果最好，5wt％Pd/Al2O3催化效果其次。故选择最优选使用Pd/Al2O3催化剂或者Pd/改性Al2O3催化剂。
表3：实施例23连续96.5h的反应结果
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，其特征在于，包括：
将4-异丁氧基苯甲醛肟的原料液通入装有还原型固体催化剂的固定床反应器，再通入氢气，并加热进行还原反应，所得反应液经纯化后，即得到目标产物4-异丁氧基苄胺；
所述还原型固体催化剂为钯系催化剂，所述钯系催化剂为以氧化铝为载体，金属钯为活性组分；
以钯系催化剂重量100％计，金属钯的含量为2-8wt％；
所述氧化铝的比表面积为50-300m2/g，孔径分布为5-40nm，粒径为5-20目。
2.根据权利要求1所述匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，其特征在于，所述氧化铝为吸附有机胺盐的氧化铝，所述有机胺盐为十六烷基三甲基溴化铵。
3.根据权利要求1或2所述匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，其特征在于，所述钯系催化剂是将活性组分钯采用浸渍法负载到氧化铝的载体上，再经干燥，焙烧后得到。
4.根据权利要求3所述匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，其特征在于，所述焙烧温度为250-400℃，时间为2-5h。
5.根据权利要求1或2所述匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，其特征在于，所述原料液是将4-异丁氧基苯甲醛肟与溶剂混合得到。
6.根据权利要求5所述匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，其特征在于，所述4-异丁氧基苯甲醛肟的含量为5-15wt％。
7.根据权利要求5所述匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的至少一种。
8.根据权利要求5所述匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，其特征在于，所述原料液的体积空速为1.3-2.7h-1。
9.根据权利要求1或2所述匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，其特征在于，所述氢气的压力为6-7MPa。
10.根据权利要求1或2所述匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，其特征在于，所述加热的温度为60-70℃。
11.根据权利要求1或2所述匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，其特征在于，所述纯化包括：
将反应液浓缩后用乙醇重溶，加入浓盐酸后冷却结晶，抽滤后得4-异丁氧基苄胺盐酸盐，除去氯化氢后，即得到4-异丁氧基苄胺。
12.根据权利要求1或2所述匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，其特征在于，所述连续合成方法具体包括：
在固定床反应器中装入钯系催化剂，反应系统用氮气置换后，再通入氢气，用计量泵连续输入4-异丁氧基苯甲醛肟的原料液，原料液进入固定床反应器中与氢气混合，经预热器加热后进行还原反应，原料液体积空速为1.3-2.7h-1，氢气压力为6-7MPa，固定床反应器温度为60-70℃，所得反应液持续从固定床反应器下端流出，经浓缩，结晶，过滤，干燥后，得到4-异丁氧基苄胺。
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