DE2151253A1

DE2151253A1 - Derivate von 1,4-disubstituierten Piperazinen und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2151253A1
Application number: DE19712151253
Authority: DE
Inventors: Philippe Jean B
Original assignee: Ferlux SA
Current assignee: Ferlux SA
Priority date: 1970-10-16
Filing date: 1971-10-14
Publication date: 1972-05-10
Also published as: FR2108890A1; CH540915A; NL7114317A; FR2108890B1; BE774034A; LU64092A1; US3810897A

Description

Dipl.-Ing. H. MITSCHERLICH Dipl.-Ing. K. GUNSCHMANN Dr. rer. not. W. KDRBER PATENTANWÄLTE

8 MDNCHEN

Steinsdorfstraße 10 Telefon: (0811) '296684

FEELUX,

Route du Cpndre, 63

CQURITOIT D'AUVERGITE /ffrankrei ch

14. Okt. 1971

K/lTe

Patentanmeldung;

Derivate von 1,4—disubstituierten Piperazinen und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft Derivate von 1,4~disubstituierten Piperarzinen, insbesondere die Carbamate von Piperazinen ^(substituiert)]^¹ (Alkanole) und ihre Säureadditionssalze, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Derivate.

Die Derivate entsprechen der allgemeinen Formel

E -

ΓΛ

- (CH₀V - CH -O- CO I

(D

in der

1) R bedeutet:

a) eine Aryloxyalkylgruppe:

0 -

209820/1137

wobei Ii₁.,

j- und fig identisch oder nicht identisch

sein können, und jedes ein Wasserstoffatorn, ein Halogenatom wie Cl, Br oder F, ein Stickstoffradikal, ein niederes Alkylradikal , ein niederes Alkoxyradikal, ein Acetylradikal, ein Propionyl-, oder Oxoalkylradikal sein kann und n¹ eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist;
b) eine α- oder ß-Haphtyloxyalkylgruppe der Formel

und

9-(CH₂)_n,

wobei n¹ eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist; c) eine Aroylalkylgruppe der Formel:

in der Rr₇ ein Wasserstoff a torn, ein Halogenatom oder ein niederes Alkoxyradikal sein kann, und n" eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 ist;
d) eine Thenoylalkylgruppe der Formel:

CO - (CH₂)_nII

in der nⁿ eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4- ist; e) eine Dimethylaminoäthy!gruppe der Formel:

2098*0/1137

- CH₂

2) η eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist;

j) Ry, "bedeutet:

ein Wasserstoffatom (η ist dann 1 oder 2), ein Alkylradikal, ein Arylradikal (n ist dann in "beiden Fällen 1)

4) E₂ und R, "bedeuten:

(identisch oder nicht-identisch)
ein Wasserstoffatorn,

ein niederes Alkyl-, ein Halogenalkyl-, ein Phenyl-, ein Halogenophenyl-, ein Alkoxyphenyl-, ein Polyalkoxyphenyl-,ein Trifluormethylphenyl-, ein N-Phenyl-, ein Alkylpheny1-, ein Benzyl-, ein Cyclohexyl-, oder ein Naphtylradikal ,

einen Zyklus mit einem Stickstoffatom, wie Pyrrolidin, Piperidin, substituierte oder nicht-substituierte Morpholine ;

eine SuIfonamid-, Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, Naphthalinsulfonyl-, Xylolsulfonylgruppe, unter der Bedingung, dass
(1) wenn E^, Wasserstoff und R das Radikal

CÜ-(CH₂)_n„ -

ist, "bei dem R₇ so ist, wie beim Ausschluss von Wasserstoff definiert und n" 5 oder 4 ist, dass dann

E _ und U₇ nicht Wasserstoff oder identische niedere 2 2

AliLylradikale sind, und
(2) worm H das Radikal

9820/113?

ist, dass dann

R₂ und R- nicht Wasserstoff oder identische niedere Alkylradikale, oder ein Arylradikal sind, das nicht substituiert oder durch eine Alkoxy-, Alkyl- oder Halogeno-alkylgruppe substituiert sein kann.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren, die nicht toxisch und pharmazeutisch anwendbar sind, und u.a. den Vorteil haben, dass sie wasserlöslich sindo

Die Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutischen Präparate, welche ein oder mehrere Derivate und/oder ihre Salze gemäss der Erfindung oder Hauptwirkstoff enthalten. Diese Präparate können auf oralem, rektalem, parenteralem oder lokalem Wege verabreicht werden, als einfache Komprimate oder als Dragees, eingehüllt oder nicht im Hinblick auf eine Zersetzung im Darm w oder retardierende Wirkung, oder in Form von Kapseln, Gelen, Suppositorien, Ampullen, Krems, Lotions, Pomaden, die auf der Grundlage der Verbindungen gemäss den Formeln hergestellt sind.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind insofern pharmakologisch wertvoll, als sie bemerkenswerte neuroleptische, beruhigende und zentrale analgesische Eigenschaften besitzen» Hinzu kommen bei bestimmten Verbindungen entzündungshemmende, Iry-potensive, antihistamine und antipyretisohe Eigenschaften.

Zur Herstellung der erfindungsgeinüssen Derivate geht j.ian von N¹ (alkanol)-Piperazinen, die am N substituiert sind, Γο.Ί sender allgemeiner Formel:

209820/1137 _ßAD

r~\

R-N N- (°Η₂)_η - GH - OH (II)

Die Derivate werden nach den Verfahren der Anmeldungen P.V. Nr. 6918171 und 6 943 647 der Anmelderin hergestellt.

In dem 3?all, in dem R einen Dimethylaminoäthylrest darstellt, η = 1 ist und R_x, ein Wasserstoffatom ist, erhält man die Verbindung (II) nach folgendem Reaktionsschema:

>N - CH₀ - CH₀ -Cl₊HN N- CH₀ - CH₀ - OH X 2 2 ν / d d

CH-, > f

CH₇ 3

J^lJ- (CH₂)₂ - H ^T - (CH₂)₂ - OH

CH, >

Die Reaktion wird in einem Lösung smittel wie Hethylcellosolve, "bei Siedetemperatur und in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Natriumcarbonat, durchgeführt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden erhalten, indem man von Derivaten der allgemeinen Formel (II) nach folgenden Verfahren ausgehb:

a) Worm R₀ und R₇ beide ein Wasserstoffatom bedeuten, werden dio Verbindungen der allgemeinen l'Ormel (I) nach folgender Reaktion erhalten:

209820/1137 bad

(II) R-N Ή - (CH₂)_n - CH - OH

₂)_n

(Aiko) αϊ / \

-2 > R-N N-(CH₀) - CH - 0 - CO - NH₀

R, η und R^. haben die im obigen bezeichnete Bedeutung.

Die Umesterung der iithylcarbamates durch das Hydroxyl-Derivat (II) wird vorzugsweise in wasserfreiem Toluol in Gegenwart von Aluminium-isopropylafc durchgeführt.

b) Venn R₀ (oder R-,) ein Wasserstoffatom darstellt und R-, (oder R₀) einen niederen Alkyl-, Halogenalkyl-, Phenyl-, Halogenophenyl-, Nitrophenyl-, Alkylphenyl-, Naphtyl-, Cyclohexyl-, Öulfonamid-, ßenzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, Naphthalinsulfonyl-, Zylolsulfonyl-rest darsbellen, werden die "Verbindungen der Formel (I) nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:

(II) R - / N- (CH₂)_n - CII - OH + R₂ - If = C = 0 (III)

R - II IJ- (CIi₀) - CH - 0 - CO - I»ti - Ii.,

R. (.oder

R, 11 und R₇, haben die im obigen bezeichnete Bedeutung;.

209Ö20/1137

Die Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Benzol. Toluol, oder Zylol in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Triäthylamin oder Triethylendiamin, bei einer Temperatur durchgeführt, die zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung liegt.

Die Isocyanate der allgemeinen Formel (III) sind als solche bekannt, die erhalten werden können, indem man von den entsprechenden Aziden ausgeht. Diese werden nach Curtius durch Erhitzen in Benzol oder einem anderen inerten Lösungsmittel in Isocyanate überführt und reagieren mit Alkohol, ohne isoliert werden zu müssen.

R₀ - CON-, )■ N₀ + /R₀ - If = C = 0/

d. p ' c. d. —

(oder R₇) (oder R₇)

- CH - OH I

R - K k - (CH₂)_n - CH - 0 - CÜ - HH - R₂

^E1 (oder R₇)

c) Venn R₀ und R₇ (identisch oder nicht) bei Ausnahme eines Wasserstoffatoms ein niederes Alkyl-, ein Phenyl-, Halogenphenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder Haplity] radikal darstellen und zusammen eine cyclische Verbindunj-;, wie Pyrrolidin, Piperidin oder Horpliolin bilden können, x/orden die Carbamate dor allgemeinen Formel (I) nach folfjeijfl£·;,. .'icaktionsEchema erhalten:

2 0 9 8 2 0 I 1 1 .1 7 BAD ORiGiNAL

r~\

(II) B-N H- (CH,.) - CH - OH + Cl - C - IfI

E-N N- (CH₀) -CH-O-C

' ^{2 η} I !Ι

E. 0

E, E^, und η haben die im obigen bezeichnete Bedeutung.

Wenn E_? und E^ ein niederes Alkylradikal bedeuten, arbeitet man im Hinblick auf die Ausbeute in einem polaren Lösungsmittel, wie Dioxan, in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Natriumcarbonat oder Triäthylamin, das sich mit dem im Verlauf der Eeaktion gebildeten Hydrazid verbinden kann.

Wenn E£ und E-, die andere im obigen bezeichnete Bedeutung haben, führt man die Eeaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Überschusses des Hydroxyl-Derivates durch, um die im Verlaufe der Eeaktion gebildete Salzsäure zu binden. In beiden Fällen verläuft die Eeaktion bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Die so hergestellten Carbamate bestehen in freier Form oder können in Form ihrer Salze mit Hilfe von Säuren nach üblichen Methoden isoliert werden.

Die Erfindung wird an Hand mehrerer Beispiele näher erläutert:

209820/1137

Beispiel 1

Dimaleat des N-(ß-Naphthoxy)-2-äthyl-N'-(carbamoylo3^-2- äthyl)-piperazin (Nr. 1)

0-(CH₂)₂-N IT-(CH₂) ₂-O-CO-HB₂, 2

In einem Glasgefäss von 100 ml mit 40 cm langem Auffangaufsatz und Rückflusskühler erhitzt man eine Mischung von 5>3^ g (0,06 Mol) Äthylcarbamat, 12 g (0,04 Mol) N-(ß-Naphthoxy)-2-äthy1-N¹-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin und 30 ml Toluol. Nach Bildung des azeotropen Toluol-Wassergemisches (P.E. = 84° C) "bricht man die Erhitzung ab. Man gibt 1,25 g (0,006 Mol) AIuminiumisopropylat zum Reaktionsgemisch und erhitzt erneut bis zum Rückfluss.

Man fängt die bei 76° C gebende Fraktion, gebildet durch das azeotrope Toluol-A'thanol-G-emisch (Äthanol/ 68 °/o) , auf. Nach einer Erhitzungsdauer von 24 Stunden, nach der die Reaktion als beendigt betrachtet wird, gibt man zum Reaktionsgemisch wasserfreies Aceton und filtriert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen öligen Rückstand.

Man löst den Rückstand warm in 250 ml Aceton und fügt dieser Lösung eine kochende acetonische Lösung von 11 g Maleinsäure. Las Dimaleat fällt unmittelbar aus.

Lurch Umkristallisation in Alkohol (95°) erhält man ein Produkt, das in Wasser leicht löslich ist.

Wenn man nach diesen allgemeinen Bedingungen arbeitet, erhält man die folgenden typischen Verbindungen, deren Zusammensetzung in Tabelle 1 angegeben ist:

209820/1137

- ίο -

/ipy)2-ätliyi7-M'¹ - (carba]iLoyloxy-2-ätliyl)-piperatzirL (Hr. 2)

durch Umesterung von A'thylcarbamat und N-/(ß-Faphtho:xy)-2-äthyl7-N'-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin. Das Dimaleat wird in Alkohol (95°) umkristallisiert.

H/Cp-Propionylphenoxy )-2-ä thy l7-N' - ( carbamoyloxy-2-äthyl)-piperazin

durch Umesterung von A'thylcarbamat und N-/^p--Propionylphenoxy)· 2-äthyl/-lT^l-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin. Das Dimaleat wird zweimal in Alkohol (95°) umkristallisiert (Nr. 3).

209820/1137

T-i (D

OJ KN

O O

O—M

Pl

OJ

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CO

Κι

ω ι -ρ

CQ d

Il

OJ KN Ph Ph

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OJ co	O V
IA	VD.
VD co	KN
VD**	LfN
o-	OJ OJ O-
OO

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O OJ

LT\

OJ

VD

KN LTN

O
LTN

"Γ"

ο*

O OJ

209820/1137

Beispiel 2

Dichlorhydrat von N-/v"-(Eluor-4-benzoyl^-propyl7-H'^l-/_(phenylcarbamoyloxy)-2-äthyl/-piperazin (Nr. 4-)

CO-(CH₂) -if N-(CH₀) _o-0-C0-ra-^ ^) , 2 HCl

y^vy-

Man erhitzt 12 Stunden bei Siedetemperatur 17>64 g (0,06 Mol) Ν-/γ- (Pluor-4-benzoyl)-propyl7-N' - (hydroxy-2-äthyl)-piperazin und 7j 16 S (0,06 Mol) Phenylisocyanat in 70 ml wasserfreiem Benzol in Gegenwart einiger Tropfen Triethylamin. Nach Abtreibung des Benzols erhält man ein öliges Produkt.

Das Produkt νΐΐτά als Dichlorhydrat durch Lösen der Base in einem wasserfreien Aceton-Äther-Gemisch (1:1) unter Durchleiten eines trockenen HCl-Gasstromes durch die Lösung isoliert. Man kristallisiert in Alkohol (95°) um·

Auf diese Weise erhält man folgende Produkte, deren Zusammensetzung in Tabelle II angegeben ist:

a) N-/^Dimethylamino)-2-äthyl/-N^l -,/Iphenylcarbamoyloxy)-2-äthyl/-piperazin

durch Umsetzung von N-^{Diniethylamino)-2-äthyl7-N^l -(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit Phenylisocyanat. Das Trimaleat wird in Alkohol (95°) umkristallisiert (Nr. 5).

b) N-/y-(i'luor-4-benzoyl)-propyl_:7-lT^l-/imethylcarbamoyloxy)-2-äthyl7-piperazin

durch Umsetzung von N-/Y-(J¹luor-4-benzoyl)-propyJ.7-N^l-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit Methylisocyanat. Das Dichlorhydrat wird in absolutem Alkohol umkristallisiert (Nr. 6).

209820/11,1

c) N-/XPlieiioxy-2-ät]iyl}7-lT^l -/athylcartiamoyloxy)-2-ätliyl7-piperazin

durch Umsetzung von N-/ri^ynenoxy-2-ätliyl27-N^t-(]iyaroxy-2-äthyl)-piperazin mit Äthylisocyanat. Das Dimaleat wird in Alkohol (95°) umkristallisiert (Nr. 7).

209820/1117

Il

U Φ

CM

KN.

O O

O I

ο—Pi

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	Pi CU
	-d
	Pi
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	M-1 ω CU
ω
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P: H
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H	CO *\

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4 O

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co

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O τω

KN

O CO

LA

O
ΟΙΟ

H O

CM

LA

OJ O

CU

OJ

!U O <—'

I -

2151

0 9 B ? 0 / 1 1.1 ORIGINAL INSPECTED

2151753

Beispiel

Di chi ο !"hy drat von IT-/Y-(2-Tlienoyl)-propyl7-IT'-/^cyclolie2cylcarbaraoylo::y)-2-ätliy3y-piperazin (Nr. 8)

CO-(CIJ₂) ₇-N H-(CH₂)₂-0-CÜ-NH-( ) , 2 HCl

Han trägt unter Rückfluss während 5 Stunden eine Mischung von 11,28 g (U,U4 Hol) Ή-/1γ-(2-Thenoyl)-propyl?-N'-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin und 15 E (O₅12 Hol) Cycloliexylisocyanat in 50 ml wasserfreies Benzol in Gegenwart von 0,77 G Triäthylendiamin ein.

ITach dem Abkühlen wird die Lösung filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Man erhält ein kristallisiertes Produkt, das mit Hilfe von gasförmiger HCl in das Dichlorhydrat überführt wird. Han kristallisiert in einem Gemisch von Alkoholabsolutem ii.ther um.

Beim Arbeiten unter diesen allgemeinen Bedingungen erhält man folgende typische Verbindungen, die in Tabelle III aufgeführt sind:

^a) W/^p-l^i<luorphenoxy)-2-äthyl7-l^;i^l -/tisopropylcarbamoyloxy)-2-äthyl/-piperazin

durch Umsetzung von K-Zlp-Fluorphenoxy)-2-äth.y.l7-N'-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit Isopropylisocyanat. Das Dichlorhydrat wird in einem Gemisch von absolutem Alkohol-Äther umkristallisiert (Ur. 9).

b) N-Zy-(I)¹IuOr-4-benzoyl)-propyl7-N'-/Xäthylcarbamoyloxy)-äthyl7-piperazin

durch Umsetzung von N-/.Y-(l^|1luor-4-benzoyl)-propy]L7-N'-(hydroxy 2-äthy1)-piperaζin mit Athylisocyanat. Das Dimaleat wird in

209870/113

Alkohol (95°) umkristallisiert (Nr. 10).

c) N-^-(2¹luor-4-'benzoyl)-propyl7-ir'-/tcyclohexylcarbamoyloxy)-2-äthyl7-piperazin

durch Umsetzung von N-/y-(Fluor-4-benzoyl)-propyi7-U'-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit Cyclohexylisocyanat. Das Dichlorhydrat wird in Alkohol (95°) umkristallisiert (Nr. 11).

d) Ν-/γ- (Fluor-4-benzoyl)-propyl7-N' -/lsopropylcarbamoyloxy)-2-äthyI7-piperazin

durch Umsetzung von Ν-/γ- (Fluor—4-benzoyl)-propyl/^-N'-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit Isopropylisocyanat. Das Dimaleat yilrd in Alkohol (95°) umkristallisiert (Fr. 12).

e) H-/Xp-Fluorphenoxy)-2-äthyl-N' -./£butylcarbamoyloxy)-2--ä tEyI7~p ip era ζ in

durch Umsetzung von N-^Cp-£'luorphenoxy)-2-äthyl7-F^l-ihydroxy-2-äthyl)-piperazin mit Butylisocyanat. Das Dimaleat wird in absolutem Alkohol umkristallisiert (Nr. 13)·

f) N-/j[o-Nitrophenoxy)-2-äthyl7-N'-/Xbutylcarbamoyloxy)-2-äthyiJ-piperazin

durch Umsetzung von N-/ro-Nitrophenoxy)-2-äthyl7-N'-(l:ydroxy-2-äthyl)-piperazin mit Butylisocyanat. Das Produkt wird als Dichlorhydrat isoliert (Nr. 14).

ZC,4,6-Trichlorphenoxy)-2-äthyl/-N' -^B-phenyl-ß- (butyl carbamoyloxy)-äthyl7-pip erazin

durch Umsetzung von N-/X2,4,6-Trichlorphenoxy)-2-äthyl7-N'-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)-piperazin mit Butylisocyanat. Das Produkt wird als Dimaleat isoliert (Nr. 15).

209820/1137

h) N-/£o-Nitrophenoxy)-2-äthyl7-N^l -. 2-äthyl7-pip era ζ in

durch Umsetzung von N-^-o-Nitrophenoxy)-2-äthyl/-N'-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit Allylisocyanat. Das Dimaleat wird isoliert (Nr. 16).

i) N-/Co-Nitrophenoxy)-2-äthyi7-N' -VXa-naphthylcarbamoyloxy)-2-äthyl7-piperazin

durch Umsetzung von N-^o-Nitrophenoxy)-2-äthyl7-N^l-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit Naphthylisocyanat. Das Dimaleat wird in absolutem Alkohol umkristallisiert (Nr. 17)·

O)N- (Phenoxy- 2-äthyl) -N' -/(methylcarbamoyloxy) -2-äthyl7-piperazin

durch Umsetzung von N-(±henoxy-2-äthyl)-N'-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit Methylisocyanat. Das Dichlorhydrat wird in a"bsolutem Alkohol umkristallisiert (Nr. 18).

k) N-/(ß-Naphthßxy)-äthyl7-N' -/t^ichlor-J^phenylcartiamoyloxy) -2-äthyl7-piperazl!n

durch Umsetzung von N-(ß-Naphthoxy-2-äthyl)-N'-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit Dichlor-3,4-phenylisocyanat. Das Produkt wird als Dimaleat isoliert (Nr. 19)·

1) N-ZJCp-Propionylphenoxy)-2-äthyi7-N'-/^o-chlorphenylcarbamoyloxy)-2-äthyi7-pip erazin

durch Umsetzung von N-ZCp-I^>ropionylphenoxy)-2-äthyl-N^l-(hydroxy-2-äthylJ-piperazin mit o-Chlorphenylisocyanat. Man bildet das Dimaleat (Nr. 20).

209820/1137

m) N-Z^p-Propionylphenoxy)-2-äthyl/-N' -/Tm-Chlorphenylcarbamoyloxy)-2-äthyl/-piperazxn

durch Umsetzung von N-^p-Propionylphenoxy)-2-S

(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit m-Chlorphenylisocyanat. Das

Produkt wird als Dimaleat isoliert (Hr. 21).

η) Ν/γ-(Fluor-4—benzoyl)-propyl7-N' -/^dichlor-5,4-phenylcarbamoyloxy)-2-äthyi7-piperazin

durch Umsetzung von N-^/y-(Fluor-4-benzoyl)-propy_l7-Ii^l-(hydroxy-3-propyl)-piperazin mit Dichlor-J^l—phenylisocyanat Das Dimaleat wird in absolutem Alkohol umkristallisiert (Nr. 22).

o) N/Xp-i'luorphenoxy)-2-äthyl7-N'-/^hexylcarbamoyloxy)-2-ihiZ-pip era ζ in

durch Umsetzung von IT-/(p-]i¹luorphenoxy)-2-äthyl7-lT^l-(hydroxy 2-äthyl)-piperazin mit Hexylisocyanat. Das Dimaleat wird in absolutem Alkohol umkristallisiert (Nr. 23)·

p) N-ZXp-Fluorphenoxy)-2-6LtLy_-I^-If' -j/Xa-naphthylcarbamoyloxy)-2-ätnyl7-piperazin

durch Umsetzung von N-/(p-i¹luorphenoxy)-2-äthyl/'-K'^l-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit a-Haphthylisocyanat. Das Dichlorhydrat wird in Alkohol (95°) umkristallisiert (Nr. 24).

q) N-^Co-Nitrophenoxy)-2-äthy_l7-N^l-(p-chlorphenylcarbamoyloxy)· 2-äthy£7-piperazin

durch Umsetzung von N-^Xo-Nitrophenoxy)-2-äthyi7-N^l-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit p-Chlorphenylisocyanat. Das Dimaleat wird in absolutem Alkohol umkristallisiert (Nr. 25)·

209820/1137

r) N-(Phenoxy-J-propyl)-N' - (hexylcarbamoylo:xy-2-äthyl}-piperazin

durch Umsetzung von N-(Phenoxy-3-propyl)-IT^l-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit Hexylisocyanat. Das Dimaleat wird in absolutem Alkohol umkristallisiert (Nr. 26).

2098*0/1137

Tabelle III

E-N

- (CH₂)_n - CH - 0 - CO

(oder E,) = H

ro σ co

Aus- Salz Έ¹ El ementaranaIys e

oder ^be£^te

■n i'°

Kalkuliert %

Gefunden %

H Ή

CHH

8 [r~T|_CO-(CH₂)₃- 1 H -\~_J ⁸9 2 HCl 194° 52,50 7,31 8,75 52,09 7,33 8,92

v>-0-(CH₂)₂-

2 HCl 172° 50,60 7,03 7,65 50,68 7,65 9,62

10

-CO-(CH₂)₃- 1 H -C₂H₅ 60 2C₄H₄O₄ 177° 5^,25 6,03 7,03 5^,79 6,07 6,99

-\y -CO-(CH₂) - 1 H -/\ 40 2 HCl 200° 56,1 7,32 8,54 55,70 7,27 8,53

12 I-C ^-CO-(OEL₅) ζ" 1 H

2C₄H₄O₄ 169 55,01 6,22 6,87 55,24 6,32 6,68

1 H -(CH₂)₇-CH 27 2C₄H₄O₄ 167° 54,1 6,35 7,01 54,04 6,36 7,08

Io

tq	Q)
H	-P
CO	3
02	ω

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O LA LA

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21512

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LA K>	LA
LA	O
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ω LA	O LA
	LA O

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O D

O LA

O OJ

Η O

OJ

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K\

O 1

OJ OJ

CO

209820/1137 ORIGINAL INSPECTED

Tabelle III (Fortsetzung)

Kr.	(X	E	η	1	Ξ	E,(oder	Aus-	Salz	F⁰	ElementaranaIys e	N
			ι	E₂)	"beu-			Kalkuliert % Gefunden %	5,88
				*-01*	q/ JQ			C HH IT C H
19	T" ²	1	92 ;		197	55,0 4,86 5,84 54,76 5,07

g 20 CH₃-CH₂-C0-/^> G- 1 H

46 2C₄H₄O₄ 183 55,50 5,50 6,07 55,20 5,40 6,12

-*■ 21 CH,-CH_o-C0-f ^0- 1 H _/ \\ 20 2C₄H₄O₄ 180 55,50 5,50 6,07 55,32 5,48 5,94

22 P (' V CO- (CH₂) ₃- 2 H

30 2C₄H₄O₄ 198 52,76 4,95 5,77 52,50 5,03 5,70

23 F—//Vo-(CH₀) _o- ι η 72 2C₄H₄O₄ 169 55,50 6,69 6,69 53,10 7,01 6,85

(Tabelle III (Fortsetzung)

R-,(oder 3 Aus- Salz
beute

F⁰ Elem^entaranalyse

Kalkuliert ya Gefunden y>

O H W

H N

1 H

32 2 HCl 150 58,80 5,88 8,24 58,42 5,80 7,95

0-(CH₂)₂-

//A-Cl 40 2C.

51,10 4,85 8,22 51,07 5,22 8,20

f\-C- (CE₀),-

H -(CH₂)₅-CE₃ 174 57,80 7,22 6,74 57,66 7,05 6,50

Beispiel 4-

Bimaleat des N-/y-(in.uor-4-benzoyl)-propyl7-N\^(p-nitrophenylcarbamoyloxy)-2-äthyl7-piperazin (ITr. 28)

In einen mit Rührer ausgestatteten Reaktionsgefäss von 250 ml gibt man 11,4· g (0,0595 Mol) Azid der p-Nitrobenzoesäure und 70 ml wasserfreies Benzol. Man hält unter Siedetemperatur 1 Stunde. Man gibt nach und nach 0,7 g Triäthylendiamin und tropfenweise 8,75 g (0,0297 Mol) N-y-(l?luor-4-benzoyl)-propyl-IT-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin in 50 ml wasserfreiem Benzol zu. Man hält unter Siedetemperatur weitere 4- Stunden.

Nach dem Abkühlen wird filtriert, um einen schwachen überschuss von p-Nitrophenylisocyanat abzutrennen. Aus dem i'iltrat fällt des Carbamat in Form eines gelben Pulvers aus. (Ausbeute 8,6 g = 62 %).

Ein Teil der Base kann in das Di&maleat auf übliche Weise umgesetzt werden.

™ Beim Arbeiten auf identische Weise erhält man folgende Derivate (Tabelle IV):

a) N-/(p-Iⁿluorphenoxy)-2-äthyl7-N^l-yXp-nitrophenylcarbamoyloxy)-2-äthyl7-piperazin

durch Umsetzung von N-_vcfCp-i¹luorphenoxy)-2-äthyl/-N^l-(hydrox5'^r-2-äthyl)-piperazin mit dem Azid der p-Nitrobenzoesäure. JJas Dichlorhydrat wird in Alkohol (95°) umkristallisiert (Nr. 29).

209820/1137 ORIGINAL .NSPECTED

b) N-/Y-(Fluor-4-benzoyl)-propyl7-N'-yXdimethoxy-3,4-phenylcarbamoyloxy)-2-äthyl/-pip erazin

durch Umsetzung von N-/y-(Fluor-4-benzoyl)-propy_l7-N'-(hydroxy-2-methyl)-piperazin mit dem Azid der Dimethoxy-3,4-benzoesäure. Das Dichlorhydrat wird in einem Gemisch von Alkohol (95°)-A"ther umkristallisiert (Nr. 30).

c) N-Zy-(FIuOr-^KbCnZOyI)-PrOPyIZ-N¹ -./Xp-fluorphenylcarbamoyloxy)-2-äthyl7-piperazin

durch Umsetzung von N-/y-(Fluor-4—benzoyl)-propyl7-N^l-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit dem Azid der p-Fluorbenzoesäure. Das Dichlorhydrat wird in einem Gemisch von Alkohol (95°)-Äther umkristallisiert (Nr. 31).

cQ N-/y-(Fluor-4—benzoyl)-propyl7-N'-/(Ttrimethoxy-3,4,5-phenylcarbamoyloxy)-2-äthyJL/~pip erazin

durch Umsetzung von N-^y-(Fluor-4-benzoyl)-propyl7-N'-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit dem Azid der Trimethoxy-3>4,5-benzoesäure. Das Dimaleat wird in Alkohol (95°) umkristallisiert (Nr. 32).

e) N-/y- (2-Thenoyl)-propyl7-N' -JXtrimethoxy-3 ·,4,5-phenylcarbamoyloxy)-2-äthyl/-piperazin

durch Umsetzung von Έ-Jj^-^-Ihenoy^-propyiy-N¹ -(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit dem Azid der Trimethoxy-3j4,5-benzoer^;;ure. Das Dimaleat wird in absolutem Alkohol umkristallisiert (Nr. 35).

f) N-/y-(i'luor-4-benzoyl)-propyl7-N'-Z(o-fluorphenylcarbamoyloxy)-2-äthyi7-piperazin

durch Umsetzung von N-^Y-(Fluoi*-4-benzoyl)-propyl7-N^l-(hydroxy-2-fithyl)-piperazin mit dem Azid der o-Fluorbenzoesäure. Das Dimaleat wird in Alkohol (95°) umkristallisiert (Nr. 34).

209820/1137

s) N-/y-(Fluor-4-benzoyl)-propyl7-li'-/Xp-trifluormethylphenylcarbamoyl)-2-äthyl7-piperazin

durch Umsetzung von K-^/y-(J¹luor-4-TDenzoyl)-propyl7-N^l-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit dem Azid der p-Trifluonnethy!"benzoesäure. Das Dimaleat wird in absolutem Alkohol umkristallisiert (Nr. 35).

h) N-/X-Trichlor-2,4-,6-phenoxy)^-äthylZ-N' -/p-nitrophenylcarbamoyloxy)-2-äthyl7-piperazin

durch Umsetzung von N-_/Jtrichlor-2,4,6-phenoxy)-2-äthyl,7-N^l (hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit dem Azid der p-Mtrobenzoesäure. Das Dimaleat wird in Alkohol (95°) umkristallisiert (Nr. 36).

2098?0/1137

T a D e 1 1 e 17

H -

I - (CK₂)_n - CH - O - CO -

(oder H-,) =

η 'Ry. H.,(oder Ausbeu
te

Salz I¹ Elementaranalyse

Kalkuliert % Gefunden

CHNC H

<o —

ο

27 :F-/~^-CC-(CH₂)₃- 1 H

62

156 60,20 5,89 12,20 59,98 5,75 12,51

y-CO-(CH₂),

80

171 54-,O 5,08 8,11 53,66 5,08 8,30

39

1 H r V>-K0₂ 38 2 HCl 234- 4-9,95 5,35 11,10 49,81 5,50 11,40

50

VcO-(CHp),- 1 H

₂)

H,

W 5
V-OCH,

62 2 HCl, 220 54-,01 6,30 7,60 54,40 6,60 7,30 1/2 H₂O

51 S¹/⁷ VcO-(CH₂),- 1 H A/*¹

80 2 HCl 142 54-,77 5,76 8,34 54-,5O 5,70 8,15 Zn

Tabelle IY (Fortsetzung)

Nr.

η E. R., (oder R₂) Aus- Salz
beute

Elementaranalyse

Kalkuliert fo Gefunden °/o

GHNC HN

32 F-// \) -CO-(CH₂)_- 1 H

55 2C₄H₄O₄ 182 55,50 5,71 5,71 55,57 5,91 5,58

IL

(CH₀) _- 1 H

25 2C₄H₄O₄ 163 53,20 5,67 5,81 52,82 5,64 5,76

-CO-(CH₂),- 1 H

65 2C₄H₄O₄ 175 56,10 5,28 6,33 56,23 5,33 6,32

35 ?-V V-CO-(CH₀).- 1 H

70 2C₄H₄O₄ 178 53,80 4,91 5,89 53,77 5,06

36 Cl-

Cl

■ C-(CH₂)

1 H

45 2C₄H₄O₄ 198 46,49 4,14 7,48 46,86 4,13 7,17 l

cn ,co

Beispiel 5

N-Zy- (l^pluor-4-benzoyl)-propyl/-N' -/^p-toluolsulf onylcarbamoyloxy)-2-äthyl7-piperaziii (Nr. ^yf)

F—If \ -CO-(CH₂),-N N-(GH₂)2-0-CO-NH-OO₂- // \\ -CH

Zu einer kalten und gerührten Lösung von 9?86 g (0,05 Mol) p-Toluolsulfonylisocyanat in 60 ml wasserfreiem Benzol gibt man kleine Portionen von 14,7 g (0,05 Mol) N-/y-(i'luor-4-benzoyl)-propyl7-N'-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin. Man hält das ( Eeaktionsgemisch 1 Stunde bei normaler Temperatur. Der Niederschlag wird aufgefangen.

Auf identische Weise erhält man folgende Derivate (Tabelle V):

a) N-/{o-Nitrophenoxy)-2-äthyl7-N' -ZXp-toluolsulfonylcarbamoyloxy)-2-äthyl/-piperazm

durch Umsetzung von N-^o-Nitrophenoxy)-2-äthyI/-N'-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit dem Isocyanat der p-Toluolsulfonyl. Man bildet das Dimaleat (nr. 38)

"b) N-ZY-(iⁿluor-4-benzoyl)-propyl7-N'-/(chlorsulfonylcarb- '

amoyloxy)-2-äthyl/-piperazin

durch Umsetzung von N-_:/Y-(Fluor-4-benzoyl)-propyl7-N^l-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit dem Isocyanat des Chlorsulfonyl (Nr. 39)·

c) Ii-/rp-I^l'luorphenoxy)-2-äthyl7-]Ä^l~y(ß-naphthalinsulfonylcarbamoyloxy)-2-äthyI/-piperazin

durch Umsetzung von N-/Xp-l'luorphenoxy)-2-äthyl7-N'-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit dem Isocyanat des ß-Naphthalinsulfonyl. Das Dimaleat kristallisiert in Isopropanol mit einem Molekül Wasser (Hr. 40).

209820/1137

Tabelle V

E-N N-

d η -CH-O-CO-N^ E₂ (oder E₃) = H
E^, 3

ITr.

η Ry, E-, (oder Aus-

τΛ ^beu"

*2^J te

Salz F Elementaranalyse

Kalkuliert % Gefunden %

CHNC H N

¹^-* -zn
co

1 H Q0_o-(T~\g& 99 58,67 6,10 8,55 58,77 6,02 8,23

</

"■>- (CK₂) ₂-

1 H

48 2C₄H₄O₄ 133 49,75 4,98 7,75 49,76 5,05 7,52 £

Γ-/~Λ-CC-(CHO

■2^3

1 H -SO₂Cl

46,80 5,28 9,64 47,04 5,20 χ 9,80

40

40 , 130 52,70 5,60 5,59 52,79 5,16 5,47

H₂G

ι rs) cn CO

Beispiel 6

Trimaleat von N-/XDimetliylamino)-2-ätliyl/-N^l-vfCdiniethyl carbamoyloxy) -^-äthylZ-piporazin (Nr. 41)

^r Ii - (CH₂)₂ - N /-(CH₂)₂- O - CO - N^ ,3

Man "behandelt unter Rückfluss 24 Stunden lang eine Mischung: von 10.05 g (0,05 Mol) N-/(Dimethylamino)-2-äthy]7--N'-(liydroxy-2-ätliyl)-piperazin, 10,76 g (0,1 Mol) des Chlorids von Dimethylcarbamoyl und 21,2 g (0,2 Mol) wasserfreien Natriumcarbonat in 400 ml Dioxan.

Man lässt die Lösung erkalten und filtriert zur Entfernung der mineralischen GaIze. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft. Das erhaltene Produkt wird als Trimaleat isoliert und zweimal in Alkohol (95°) umkristallisiert.

Venn man unter diesen allgemeinen Bedingungen arbeitet, erhält man folgende typische Derivate (Tabelle VI):

^a) !!-/( Dim ethylamino)-2-äthyl7-Ii' -/(diäthylcarbamoyloxy)-2-äthyl7-piperazin

durch Umsetzung von N-/^Dimetli3^rlai;iino)-2-ätliyiy'-N^l-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit dem Chlorid des Diäthylcarbamoyl. Das Trimaleat wird in Alkohol (95°) umkristallisiert (Nr. 42).

b) N-^y-(2-l¹henoyl)-propyl7-N^l-yXdimethylcarbamoyloxy)-2-ä thyl/-pip era ζ in

durch Umsetzung von N-/y-(2-Thenoyl)-propyl7-N^l-(hydroxy-2- ?jthyl)-piperazin mit dem Chlorid des Dimethylcarbamoyl. Das DichJorhydrat wird in absolutem Alkohol umkristallisiert (Ur.

209820/1137

c) N-2ß-Naphthoxy-2-äthyl)-N' -/(dimethylcarbamoyloxy)-2-ä tliyl7-p ip er a ζ in

durch Umsetzung von N-(ß-Naphthoxy-2-äthyl)-N'-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit dem Chlorid des Dimethylcarbamoyl. Das Dimaleat wird in Alkohol (95°) umkristallisiert (Nr. 44).

d) H-Zy-(l^flluor-4-benzoyl)-propyl7-N'-^/ß-phenyl-ß-(dimethyI-car"bamoyloxy)äthyl7-piperazin

dui-ch Umsetzung von N-^/y-(l^illuor-4-"benzOyI)-/ß-phenyl-ß-hydroxyätliyiy-piperazin mit dem Chlorid des Dimethylcarbamoyl. Das Uimaleat wird in absolutem Alkohol umkristallisiert (Nr. 45).

209820/113

Tabelle VI

E - N Έ - (CH₀) - CH - O - CO -

(CH₂) ₂

l".r.	n	S	JX/-)-	Aus	Salz	I'⁰	Eleiaentaranalyse	Gefunden %	Έ
			^E3	beu			Kalkuliert %	C H	ο, op
			CH,	te			CHN	48,80 6,67
C" ~ 4i ^	1	H	43 3		182	48,40 6,45 9,04



- !,-(CE₂) ₂-

1 H C₂H₅ 20 3C₄H₄O₄ 186 50,0 6,80 8,65 50,15 6,74 8,61

-^CC-^(CH2⁾3"

1 H CH₅ 45 2 HCl 202 47,85 6,33 9,85 47,50 6,^0 9,90

C-(CH₂)₂-

CH 44 2C₄H₄O₄ 182 57,75 6,13 6,97 58,06 6,16 6,84

45 ϊ-

16 2C₄H₄O₄

160 58,80 5,94 6,23 58,98 6,08 5,89

cn ' co

Beispiel 7

Dirnaleat des N-/Xi¹luor-4-benzoyl)-propyl/-N^l -/(dibenzylcarbamoyloxy)-2-äthyl/~piperazin (Nr. 46)

n TT-(C

,· ^χλ

Man behandelt unter Rückfluss während 24 ütunden eine Mischung von 25,35 g (ü,G972 Hol) N-/y-(Fluor-4-benzoyl)-propyl7-N'-(iiydroxy-2-ätliyl)-piperazin, 12,6 g (0,0486 Hol) Chlorid des Dibenzylcarbamoyl und 90 ml Xylol.

Nach dem Erkalten gibt man Wasser zur Lösung, um das Chlorhydrat des Aminoalkohole zu lösen. Man dekantiert und trennt die organische Phase, die über Napi30₄ getrocknet wird. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindei^tem Druck erhält man einen Rückstand, der in das Dimaleat überführt wird.

Auf gleiche Weise stellt man folgende Verbindungen her (Tabelle VII):

^ a) N-/(p-Acetylphenoxy)-2-äthyl7-N'-/Xdibenzylcarbamoyloxy)-P 2-äthyl/-piperazin

durch Umsetzung von N-/Xp-Acetylphenoxy)-2-äthyl/-N'-(hydroxy-2-äthyl)-piperazin mit dem Chlorid des JDibenzylcarbamoyl. Man bildet das Dimaleat (Nr. 4?).

b) N-/JDimethylamine)-2-UtIIyIZ-N¹ -/(diphenylcarbamoyLoxy)-2-äthyl7-piperazin

durch Umsetzung von N-/ζ Dime thy laniino)-2-ä thy 1/-L· '-(hycl roxy-2-ä fchyl)-piperazin mit dem Chlorid dos Diphenyl.cnrbamoyl in Toluol. Das Trimaleaü wird in Alkohol (⁽)[>°) umkT-i i.t,;11.linierfc (Nr. 48).

0 9 8 20/1137 bad original

<·-) W--Zy- Q''luor-4-benzoyl)-propyl/-H' -TTtetramethylencarbamoyl-0X7/j-2-äthyl/-piperazin

durch Umsetzung von N-/y-(in.uor-4-benzoyl)-propyJL7-N'-(hydroxy 2-ätliyl)-piperaziii mit Glilorformy]pyriOlidin in Toluol (hergestellt durch kondensation von Pyrrolidin und Phosgen in Toluol). Das Produkt wird als Mmaleat isoliert (Nr. 49)·

d) Ν-/γ-(FlUOr-^bCnZyOl)-PrOPyIZ-H'-/(N-cyclohexyl-H-(äthylciirbamoyloxy)-2-äthyi/-piperazin

durch Umsetzung von K-/y-(I'¹luor-4-beiizoyl)-propyl/-H^l-(hydroxy ?-äthyl)-piperazin mit dem Chlorid von N-Cyclohex^'1-W-äthylcarbaiiioyl (hergestellt durch kondensation von N-Cyclohexyl-N-äthylaiuin und Phosgen in Toluol). Bas Dichlorhydrat v;ird in einem Gemisch von absolutem Alkohol-Äther umkristallisiert (Nr. 50).

ο) Ν-/γ-(1'¹IuO"¹-^/l-benzoyl)-piOP7/l7-N'-/(diphenylcarbainoyloxy)-2-äthyl/-piperazin

i-urch TImsetZung von N-/.y-(l^illuor-4-benzoyl)-propyl/-H'-(hyäi^<o- ;-;y-2-ätliyl)-pi]ierazin mit dem Chlorid von Diphenylcarbamoyl. Jjas Lima 1 eat wird dreimal in absolutem Alkohol umkristallisiert. (Kr. 5Ί)·

f) N-/(p-i⁽'luorphenoxy)-2-äthyl7-N '-/(tetramethylencarbamoyl- (

oxy)-2-c^:ithyl7-pii)orazin

durch Umsotzung von H-i/Cp-l'¹luoj'phenoxy)-2-;ithyl/-N '-(hydroxy-2-ätliyl)-j)ij)erazin mit ChIorfοnnylpyrrolidin. Las JJimaleat xr\ i'd ils absolutem Alkohol umkri ntal liniert (ITr.

209820/1137 _AOIfMMA,

BAD ORIGINAL

ν- Μ

It U

CU

KN

O
O

S-,

rH CO CQ

d ω

KN

Pi

OJ

U)	KN
LfN	LPi"
CJN . r*	00 O
KN	KN KN
CvT U)	CU
VD	CU VD
LfN	LA
ω 00	KN O
Lf\	uT
9s	LfN LfN
CU	oT U)
OJ LfN	ω LfN

OJ

KN

OJ

OJ OJ	KN LfN
CN-	uT
O	CO CO
U)	LfN
	U) ω
uT LfN	IA LfN
KN LfN	LfN

OJ

LfN

O LfN

U) LTN

KN

ΚΛ D-

OJ

VV

KN

O

co

κλ

U)

OJ 00

LfN LfN

O OJ

LfN

OJ W O ~

OJ

CU O

CU O

209820/1137

Tabelle VII (Fortsetzung)

ITr.	H	E₂	O₂E₅	Aus	Salz P°	Elementaranalyse	Gefunden	%	it	,88
		C.	-ο	beu		Kalkuliert %	C H		7	,10
			te Jq		CHN	57,41 7,	73	6
50 P-	VCO- (CH₂) ₃-	σ	77	2 HCl 165	57,68 7,69 8,08	61,27 5,	77
51 P-	\ CO- (CH₂)₅-		50	2C₄H₄O₄ 146	61,50 5,55 5,82



C
C

H₀ - CH

$0 2C₄H₄O₄ 180 54r,35 6,03 7,04 54,44 6,07 6,81

CH₂ - CH₂

2151753

Beispiel 8

Die neuroleptische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch folgende zwei Tests ermittelt:

1) Messung der Bewegungsfähigkeit (motilite) von Mäusen,

2) Potenzierung der Narkose (Barbitursäure)

1) Zur Messung der Bewegungsfähigkeit dient die Methode nach Dews P.B. (J. Pharmacol. 1953, 8, 46 - 48) und Boissier J.H. und Simon P. (Arch. int. Phanaacodyn. 1965, 158, 212).

Die Mäuse werden isoliert in Käfigen gehalten, durch welche seitlich Lichtbündel kreuzweise auf Photozellen fallen. Messapparate ermöglichen es, die Zahl der Lichstrahlen zu messen, die durch das Tier im Verlauf von 10 Minuten gegangen sind.

Das Versuchspräparat und die Vergleichsprobe (5 mg/kg Chlorpromazin) werden per os 30 Minuten vor dem Test verabreicht.

2098^0/1137

Tabelle VIII

Verbin- Starke Giftigkeit Sedative Wirkung; % dung-Hr. PO Maus (mg/kg)

Dosis PO (mg/kg/	°/o Aktivität
20	25
10 50	55 65
10	55
10	50
25 10	73 50
25	70
5 10	25 70
5	60
10	70
5	85

7 450

9 450

12 450

18 750

27 1200

28 600 50 500

31 400

54 400

43 750

Unter den gleichen Versuchsbedingungen zeigt das Chlorpromazin bei 5 mg/kg PO eine Aktivität von 60 %.

Hiernach zeigen insbesondere die Verbindungen Rr. 18, 27? 30, J4 und 43 bemerkenswerte sedative Wirkungen.

Beispiel 9

2) Messung der Potenzierunp; der ITarkose nach der Methode von Winter CA. (J. Pharmacol. Exp. Ilaer. 24, 7-11, 1948)

Man ermittelt, inwieweit die vorherige Zugabe der Versuchsprobe durch eine Magensonde die Schlafzeit durch Injektion von Mebubarbital (mebubarbital) verlängert.

Tabelle IX Wirkung auf die Potenzierung des Schlafes

Verbindung	Giftigkeit	% Verlangerung	der Schlafzeit
Nr.	PO Maus mg/kg	Dosis PO (mg/kg)	%
12	450	20	50
18	750	20 30	75 140
27	1200	10 20	26 70
28	600	25	40
30	500	10	80
31	400	5	100

Unter den gleichen Bedingungen verlängert das Chlorpromazin bei einer Verabreichung von 4 mg/kg durch den Mund die Schlafzeit um wenigstens 100 %. Die Verbindungen Nr. 18, 27 ₅ 30 und 31 verstärken die Barbitursaurenarkose sehr stark. Die verabreichten Dosen haben im Vergleich zu ihrer allgemeinen Toxizität eine relativ schwache Wirkung.

Nach den Resultaten der Beispiele 8 und 9 kann man schliessen, dass die erfxndungsgemassen Verbindungen Nr. 18, 27 und 30 bemerkenswerte neuroleptische Eigenschaften besitzen.

Beispiel 10 Analgesisehe Wirkung

Der Test von Siegmund, Cadmus (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95t 729) ermöglicht eine augenscheinliche Feststellung der analgesischen Wirkung.

Die intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon bewirkt bei Mäusen Krisen, deren Freguenz durch präventive Zugabe von

209820/1.137

analgesischen Mitteln vermindert werden kann.

Die Substanzen werden per os 30 Minuten vor der Injektion des algogenen Mittels verabreicht. Man kalkuliert den Prozentsatz der günstig beeinflussten Tiere. Eine Maus ist günstig beeinflusst, wenn sie weniger als 5 Streckungen in 5 Minuten zeigt.

Tabelle X

Verbindung-	Giftigkeit	% Schutz	%	50
Wr.	PO Maus mg/kg	Dosis PO mg/kg	80
9	450	30	70
10	400	10	40 60
12	450	10	80
18	750	30 50	50 60
27	1200	30	50 30 50
28	600	10 20	80 50
31	400	5 2 50
43	750	ro vn Vn O

Unter den gleichen "Versuchsbedingungen bewirkte Pyramidon in einer Dosis von 40 mg/kg einen Schutz von 100 %.

Mehrere erfindungsgemässe Derivate (Hr. 10, 12, 27 ₅ 43) bewirken eine bemerkenswerte analgesische Aktivität bei relativ schwachen Dosen gegenüber den Werten von DL 5O·

Beispiel 11

Die Bee timaiung der entzündungshemmenden Wirkung der erfindurjf.;cßeraäcsen Verbindungen erfolgt durch den Odemtest nach

209870/1137 BAD ORIGINAL

Winkler O.A., Eisley EJL. et al. (Proc. Soc. Exp. SLoI.-HT. HI» 544- (1962).

Die Hatte erhält eine Injektion in die Fusswölbung von 0,05 ml einer 1%igen Lösung von Karragheen (carragenine) in physiologischem Serum.

Tabelle XC

Verbindung Giftigkeit % Injektion

ITr. Maus PO Dosis PO ~_f

mg/kg mg/kg ^

28 600 60

Unter den gleichen Bedingungen bewirkt Phenylbutazon bei einer Dosis von 90 mg/kg eine Verhinderung des Ödems von 50 %

Die Verbindung Nr. 28 zeigt eine entzündungshemmende Wirkung, die beachtlich ist.

Beispiel 12

Bestimmung der an tipyretx sehen Wirkung der Verbindung Nr. 4-3 nach der Methode von Smith P.K. und Hambouger W. J. (J. Parmacol. Exp. Ther., ^4, 346, 1935).
W

Man verursacht zunächst experimentell eine Hyperthermie bei der Ratte durch Injektion von Bierhefe. Alle Verbindungen werden per os 16 Stunden nach der Injektion des Entzündungsmittels verabreicht.

Die Verbindung Nr. 43 - DL 50 nahe bei 750 mg/kg besitzt bei einer Dosis von 100 mg/kg eine niedere antipyretische Uirkunc zu der von Pyramidon mit einer Dosis von 125 mg/kg PO.

209820/1137

Beispiel 15

Wirkung auf den Blutdruck

Die neuroleptischen Medikamente haben im allgemeinen hypotensive und adrenolytische Eigenschaften. Man findet die gleichen Wirkungen auf den Blutdruck des Kaninchens für die erfindungsgemässen Verbindungen. Hierzu wendet man die Methode von Gautrelet J. (Elements Techniques de Physiologie, Masson Paris, 1932, 255) an.

Der Blutdruck wird am Blut mit Hilfe einer Hauptschlagader-Kanüle gemessen. Man stellt die eigene Wirkung des Produkts und seine Wechselwirkung gegenüber den pharmakologisehen Gegen- " mitteln fest. Diese und das Versuchsprodukt werden in die Fussader injiziert.

Tabelle XEI

Verbindung Nr.	Giftigkeit Maus PO	% erhöhter Blutdruck im Vergleich zu Acetylcholin	%
	mg/kg	Dosis IV mg/kg	100
8 43	450 750	0,1 0,2

Die Verbindungen Nr. 8 und 43 bewirken einen erhöhten Blutdruck, vergleichbar mit der Wirkung durch Acetylcholin in Dosen von 1 mcg/kg. Um einen gleichen Effekt zu bewirken, muss man jedoch mit stark erhöhten Dosen arbeiten. Andererseits ist festzustellen, dass bestimmte Verbindungen (9, 12, 18, 30) eine interessante adernolytische Wirkung zeigen, die man andererseits im allgemeinen in der Familie der Neuroleptika antrifft.

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Beispiel 14

Antihi s taminwirkung

Zur Feststellung derselben wendet man zwei Tests an, Schutz gegen Luftröhrenkrampf (bronchospasme) durch Histamin am Meerschweinchen und Verhinderung der Histaminwirkung auf den Krummdarm des Meerschweinchens.

1) Schutz gegen Luftröhrenkrampf

Man arbeitet nach der Methode von Halpern B. IT. (Arch. Int. Pharmacodyn, 1942, 68, 339).

Die Verabreichung von Histamin an Meerschweinchen (250 bis 300 g) in Form eines Aerosols ruft einen Luftröhrenkrampf in einer Zeit, beginnend mit 30 bis 90 Sekunden und ein Koma in 3 bis 4 Minuten hervor.

Die Zugabe eines Antihistaminmittels 30 Minuten vor der Zugabe des Aerosols verzögert das Auftreten des Luftröhrenkrampfes (mehr als 5 Minuten).

Tabelle HU

Verbindung	Giftigkeit	°/o der Schutzwirkung	0
TSSt.	PO Maus mg/kg	Dosis PO ο (mg/kg) ^/	80 100
12	450	20 40

31 400 20 40

Unter den gleichen Bedingungen schützt Mepyramin in Dosen von 20 mg/kg per os die Meerschweinchen vollständig (Schutz 100 ^L}o)

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Beispiel 15

2) An tihi s t aminwirkunp;

Man arbeitet nach der Methode von R. Magnus (Arch. Anat. Physiol. Lps., 1904, 1£2, 123 und 34-9)·

Hierbei wird die Gegenwirkung gegen Lähmungserscheinungen durch Einfluss von Histamin auf den Krummdarm des Meerschweinchens festgestellt, der unter Erhaltung der Lebensfähigkeit isoliert in einer Flüssigkeit nach Tyrode bei 37° ^c (belüftet und mit Atropin versehen) gehalten wird.

Die Bewegungen des Darms werden gemessen.

Die Verbindungen 7» 9 und 18 zeigen eine bestimmte antihistamine Wirkung, jedoch sind die zur Erreichung des gleichen Effekts notwendigen Dosen etwa lOOmal höher als bei Anwendung von Mepyramin, immerhin ist die Wirkung beachtenswert.

Die bemerkenswerten Eigenschaften der erfindungsgemässen Derivate und ihrer Salze bilden die Grundlage für wertvolle Therapeutika bei der Behandlung verschiedener Beschwerden des Nervensystems wie psychosomatische Nervenleiden, Beklemmungserscheinungen unter verschiedenen Aspekten, Schlaflosigkeit, j bei der Behandlung von schmerzhaften Krankheitsbildern aus verschiedenen Ursachen, Entzündungen und gleichermasse bei verschiedenen Fällen von erhöhtem Blutdruck.

Beispiel 16

Zusammensetzung eines Komprimates:

Verbindung Nr. 2? 0,025 g

Kieselgur 0,100 c

Zucker 0,040 g

Talkum 0,o15 g

ria^neijiuxrifiteurat 0,005 [^r. Tägliche Loaen: 3 bis- 4

8AD ORIGINAL

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Beispiel 17

Gelkap s ein:

Verbindung Nr. 18 0,010 g

Tägliche Dosen: 1 bis 6 Kapseln Beispiel 18

Suppositorium:

Verbindung Nr. 27 0,050 g

Grundlage qsp 5,000 g

Das Suppositorium wird am Abend vor dem Schlafengehen eingeführt.

Paten fcnnsni'iu·

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Claims

Patentansprüche

Carbamate von Piperazinen (N-substituiert)-N'-(Alkanol) und ihre Säureadditionssalze, gekennzeichnet durch folgende allgemeine Formel

(CH₂)_n

- OH - O - 00 -

in der

1) E "bedeutet:

a) eine Aryloxyalkylgruppe

wobei E^, E,- und Eg identisch oder nicht identisch sein können und jedes ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie Cl, Br, S¹, ein Nitro radikal, ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkoxyrest, ein Acetyl-, Propionyl-, oder Oxyalkylrest sein kann, und

n¹ eine ganze Zahl = 2 oder 3 ist; b) eine α- oder ß-Uaphthyloxyalky!gruppe ist der Formel:

0 -

und

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wobei η¹ eine ganze Zahl = 2 oder 3 ist; c) eine Aroylalkylgruppe der Formel

- (GH₂)_n„

wobei Er₇ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein niederer Alkoxyrest sein kann und n" eine ganze Zahl = 2,3 oder 4 ist; d) eine Thenoylalkylgruppe der Formel:

in der η" eine ganze Zahl = 2, 3 oder 4 ist; e) eine Dimethylaminoäthylgruppe der Formel:

CH

OH, 0

2) η eine ganze Zahl = 1 oder 2 ist;

3) R^ bedeutet:

ein Vasserstoffatom (n ist dann = 1 oder 2), einen Alkyl-, Arylrest,

η ist dann in beiden Fällen = 1;

4) E₀ und E-, bedeuten:

(identisch oder nicht identisch) ein Vasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, HaIogenalkyl-, Phenyl-, Halogenoplienyl-, Alkoxyplienyl-, Polyalkoxyphenyl-, Trifluormethy!phenyl-, Nitro-

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phenyl-, Alkylphenylrest, einen Benzyl-, Cyclohexyl-, Naphthylrest, einen Zyklus mit einem Stickstoffatom wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin (substituiert oder nicht substituiert), eine Gruppe Sulfonamid, Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl, Xylolsulfonyl, unter der Bedingung, dass
(1) wenn R,. Wasserstoff und R der Rest -

0 - (CH₂)_n„ -

ist, "bei dem Rr₇ so ist, wie bei Ausnahme von

Wasserstoff definiert, und n" 3 oder 4 ist, dass dann R₀ und R^ nicht Wasserstoff oder niedere identische Alkylreste sind; und (2) wenn R der Rest

ist, dass dann R₀ und R-, nicht Wasserstoff oder ein Arylrest sind, der nicht substituiert oder substituiert durch eine Alkoxy-, Alkyl- oder ''Halogenoalkylgruppe sein kann.

2. Carbamate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus den Additionssalζen mit Salzsäure oder Maleinsäure bestehen.

Ζ· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, f/;e.^!ri0£js der allgemeinen Formel (I), wobei R₀ und U₇, beide ein Wusserntoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass'

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man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

-H V-

E-N η - (CE₂)_n - CII - OH (II)

mit dem Ithylcarbamat der Formel EHpCOOCpEL· zur Umsetzung bringt.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 gemäss der Formel (I), wobei Ep ein Wasserstoffatom und E₇ (oder Ep) einen niederen Alkyl-, Halogenalkyl-, Phenyl-, Halogenophenyl-, Mtrophenyl-, Alkylphenyl-, Naphthyl-, Cyclohexyl-, Sulfonamid-, Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, Naphthalinsulfonyl-, oder Xylolsulfonylsrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Isocyanat der Formel E^ - ΪΓ = C = 0 (III) in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Mittels zur Umsetzung gebracht wird.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 gemäss der allgemeinen Formel (I) , wobei Ep und E-, identisch oder nicht identisch sind und bei Ausnahme von einem Wasserstoffatom einen niederen Alkyl-, Phenyl-, Hälogenoalkyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder Naphthylrest bedeuten und zusammen einen Zyklus wie Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

zur Umsetzung bringt.

(IV) E

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6. Verfahren nach Anspruch .5, dadurch gekennzeichnet, dass man, wenn E~ ¹¹¹¹O- R-z einen niederen Alleylrest bedeuten, in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Mittels arbeitet.

7· Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man, wenn Bp und E-, wie nach Anspruch 5 "bezeichnet mit Ausnahme einer niederen Alkylgruppe sind, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Überschuss des Hydroxyl-Derivates arbeitet.

8. Medikamente mit neuroleptischer, transquillierender und zentralanalgesischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass . Λ sie als Wirkstoff wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 in einem inerten pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.

Der Patentanwalt

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