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" Thiophène-3.5-disulfamides porteurs de substituants et procédé pour leur préparation ".
Le 2-acétamino-1.3.4-thiodiazol-5-sulfamide a gagné de l'importance comme substance diurétique bien efficace à cause de sa capacité d'inhiber l'enzyme d'anhydrase carbonique. (Comparer
J.Am.Chem.Soc.72 (1950), page 4893). En outre, on a déjà décrit - comme substances diurétiques efficaces le diphényl-méthane-4,4'- disulfamide (brevet allemand 1.003.208 au nom de Farbenkabriken
Bayer A.G. en date du 14 août 1957), les benzène-m-disulfamides @
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(J.Am.Chem.Soc.79 (1957), page 2028), ainsi que les disulfamides de la série hétérocyclique, comme, par exemple, le 1.3.4-thiodia- zol-2.5-disulfamide et le 4-phényl-1.2.4-trioazol-3.5-disulfamide (brevet américain n 2.554.816 au nom de James W.Clapp et al en date du 29 mai 1951).
Eu égard à la présente invention, on peut mention- ner comme connus surtout deux m-disulfamides, c'est-à-àire le thio- phéne-2.4-disulfamide et le thiophène-2.5-disulfamide (comparer Liebigs Ann.Chem.501 (1933), page 174 et Berichte dtsch.Chem.Ges.
19 (1886), page 184), ainsi .que le 2-bromo-thiophène-3.5-disulfami- de (comparer Liebigs Ann.Chem.512 (1934),,page 148). Une efficacité diurétique n'a pas été décrite jusqu'ici.
La présente invention a pour objet des thiophène- 3.5-disulfamides répondant à la formule générale
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@ dans laquelle R est un atome de chlore ou un reste alcoylique con- tenant jusqu'à 6 atomes de carbone, et un procédé de préparation de ces substances et de leurs sels. Ce procédé consiste à synthétiser ces composés d'une manière connue pour des cas analogues. Ces sul- famides constituent des substances inhibant fortement l'anhydrase carbonique et caractérisées par une action diurétique excellente.
Comme substances de départ pour le procédé objet de l'invention,on utilisera le 2-chloro-thiophène-3.5-disulfochlorure et le 2-alcoyl-thiophène-3.5-disulfochlorure. Comme restes alcoyli- ques ont fait leurs preuves les groupes méthylique, éthylique, pro- pylique, butylique, pentylique ou hexylique. Au lieu de restes al- coyliques à chaîne droite, on peut aussi utiliser les restes rami- fiés correspondants.
On peut préparer les substances de départ selon di-
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verses méthodes connues par la littérature. Par exemple, on peut obtenir le 2-chloro-thiophène par réaction de thiophène avec du chlore ou du chlorure de sulfuryle. (Comparer J.Am.Chem.Soc.76, 2564 (1948), J. Am.Chem.Soc. 70 415 (1948)). On peut obtenir des 2-alcoyl-thiophènes à partir de thiophène-2-aldéhyde ou des alcoyl- 2-thiényl-cétones correspondantes par une réduction Wolff-Kishner modifiée (ébullition du composé de carbonyle avec de l'hydrate d'hydrazine/solution d'hydroxyde de potassium dans du triéthylène- glycol). On obtient des rendements supérieurs à 90 % de la théorie.
(Comparer J. Am.Chem.Soc.67, 2064 (1945) et J. Am.Chem.Soc. 68, 2487 (1956)1.
Pour la préparation des thiophène-3.5-disulfochlo- rures, il existe plusieurs modes opératoires convenables qui doi- vent tenir compte de l'importance du substituant R dans la molé- cule de thiophène.
En partant du 2-chloro-thiophène, il est favorable d'opérer comme suit :
On fait réagir du 2-chloro-thiophène avec de l'aci- de chloro-sulfonique en vue d'obtenir de l'acide 2-chloro-thiophè- ne-5-sulfonique et,à partir de ce composé,on prépare le sel alca- lin correspondant par neutralisation au moyen d'une solution de carbonate alcalin. Puis,on chlorure le sel alcalin au moyen de pentachlorure de phosphore et on sulfone le 2-chloro-thiophène- sulfochlorure ainsi obtenu au moyen d'oléum. On obtient d'abord comme produit intermédiaire l'acide 2-chloro-thiophène-5-sulfochlo- rure-3-sulfonique. On neutralise ce composé au moyen de carbonate alcalin et on le chlorure au moyen de pentachlorure de phosphore.
De cette manière,on obtient le 2-chloro-thiophène-3.5-disulfochlo- et rure désiré, avec un bon rendement/à l'état très pur.
En utilisant comme substances de départ des thio- phènes alcoyl-substitués, on procède favorablement comme suit : on fait réagir de l'acide chlorosulfonique avec un
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2-alcoyl-thiophène et on obtient,dans la première phase de réac- tion, comme produit principal,l'acide 2-alcoyl-thiophène-3.5-disul- foniqueque l'on transforme en le sel alcalin correspondant en ajoutant une solution de potasse caustique en excès, en neutrali- sant la solution, en évaporant le solvant et en chlorurant le ré- sidu au moyen de pentachlorure de phosphore. De cette manière, on obtient avec de bons rendements le 2-alcoyl-thiophène-3.5-disulfo- chlorure puisque l'on peut soumettre à d'autres réactions.
Selon le procédé objet de l'invention, on transfor- me, à l'aide d'ammoniac ou de ses dérivés, les substances de dé- part obtenues de la manière décrite ci-après, c'est-à-dire le 2- chloro-thiophène-3.5-disulfochlorure ou les 2-alcoyl-thiophène-
3.5-disulfochlorures, en les thiophène-3.5-disulfamides substitués.
On peut effectuer la réaction de manière à traiter les disulfochlorures au moyen d'un excès d'ammoniac. Il est parti- culièrement favorable d'utiliser de l'ammoniaque liquide et d'in- troduire les disulfochlorures par petites portions et avec agita- tion mécanique vigoureuse dans l'excès de l'ammoniaque liquide.
Comme dérivés de l'ammoniac,entrent en considération des composés qui réagissent avec les atomes de chlore des disulfochlorures d'u- ne manière telle que le chlore se sépare et qu'il se forme des pro- duits intermédiaires que l'on peut facilement transformer en les disulfamides correspondants. Comme tels produits intermédiaires, on peut prendre en considération par exemple les thiophène-disul- fonyl-uréthanes obtenus par réaction de 2-chloro-thiophène-3.5- disulfo-halogénures ou des 2-alcoyl-thiophène-3.5-disulfo-halogénu- res avec des uréthanes alcalins ou les thiophène-3.5-disulfonyl- isocyanates obtenus par réaction avec des isocyanates.
En outre, on mentionneracomme produits intermédiaires,les thiophène-3.5- dicyanamides obtenus par réaction de 2-chloro-thiophène-3.5-halo- génures ou de 2-alcoyl-thiophène-3.5-halogénures avec du cyanamide.
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Les produits obtenus selon le procédé de l'inven- tion sont des médicaments précieux caractérisés par une très bonne tolérance ainsi que par de bonnes propriétés diurétiques,par com- paraison avec des substances connues de structure comparable. Par exemple, le 2-chloro-thiophène-3.5-disulfamide montre une efficaci- té d'inhibition de l'anhydrase carbonique cinq à dix fois supérieu- re à celle du 2-acétamino-1.3.4-thiodiazol-5-sulfamide connu dans l'examen selon F.J.Philpot et J.St.Philpot décrit dans Biochem.
Journ.30 (1936),page 2191. En examinant l'efficacité diurétique chez le rat, on a déterminé un facteur Lipschütz de 3, tandis que les 2-acétamino-1.3.4-thiodiazol-5-sulfamide et 2 bromo-thiophène, 3.5-disulfamide ont des facteurs Lipschütz s'élevant seulement à 1 et à 1,9,respectivement. Dans des essais effectués par la deman- deresse elle-même, on a trouvé pour les composés connus et men- tionnés dans le deuxième alinéa du mémoire descriptif, à savoir le thiophène-2.4-disulfamide et le thiophéne-2.5-disulfamide, un fac- teur Lipschütz de 1.45 et de 2. On détermine le facteur Lipschûtz en laissant 2 fois 6 rats avoir soif pendant 24 heures.
Au premier groupe de 6 rats, on donne, par kilogramme de poids de rat, 1 gram- me d'urée chacun,et au deuxième groupe on donne 25 milligrammes/ kilogramme de la préparation en question. Ensuite, tous les rats reçoivent 5 cm3 de solution de sel marin physiologique par 100 grammes de poids de rat. On détermine la quantité d'urine des ani- maux traités toutes les heures et on fixe la valeur trouvée au bout de 5 heures pour 100 grammes de poids du rat traité.Le fac- teur Lipschütz représente le quotient de la quantité d'urine obte- nue après application d'urée au dénominateur et de la quantité d'urine obtenue après application de la préparation d'essai au nu- mérateur. Plus le facteur Lipschütz est grand, meilleur est l'ef- fet diurétique de la préparation d'essai.
Les produits obtenus selon le procédé de l'invention sont aussi supérieurs aux composés connus à cause de leur toléran-
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ce. Par exemple, la dose léthale 50 (DL 50) de 2-chloro-thiophène- 3.5-disulfamide s'élève à 3 grammes/kilogramme,tandis que la DL 50
2- du/bromo-thiophène-3.5-disulfamide s'élève seulement à 2 grammes/ kilogramme, c'est-à-dire le nouveau composé obtenu selon le procé- dé objet de l'invention est beaucoup plus toléré que la prépara- tion de comparaison déjà mentionnée. On a effectué les examens @ pharmacologiques chez des souris blanches ayant un poids de 20 grammes en moyenne. Les préparations d'examen furent données aux animaux par voie buccale.
On peut appliquer les composés tels quels ou sous forme de leurs sels ou en présence de substances provoquant la for- mation de sel. Pour la formation de sel, on peut utiliser des a- gents alcalins, par exemple des hydroxydes alcalins ou alcalino- terreux, des carbonates ou des bicarbonates alcalins, en outre des bases organiques physiologiquement tolérées.
On peut appliquer les composés tels quels ou sous forme de leurs sels, le cas échéant avec addition de supports usuels, comme l'amidon, la lactose, la tragacanthe, le stéarate de magnésium, etc. On peut donc les utiliser sous forme de comprimés, de dragées, de capsules, de gouttes, de jus et de suppositoires ou d'ampoules. De préférence, on les utilise sous forme de compri- més par voie buccale.
EXEMPLE 1 a) 5-sulfochlorune de 2-chlorothiophène
On ajoute goutte à goutte, à -10 , pendant 20 minu- tes, 150 gr de 2-chlorothiophene (= 1,25 molécule) à de l'acide chlorosulfonique industriellement pur, ensuite on verse le mélange réactionnel rouge-brun obtenu sur de la glace et on épuise, par secouage au moyen d'éther, le sulfochlorure qui s'est séparé sous forme huileuse. On neutralise la phase aqueuse au moyen d'une so- lution de carbonate de potassium à 50 %, et on l'évapore à siccité,
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finalement à une température de 1100 sous pression réduite. On mélange intimement le mélange de sels sec, finement pulvérisé et passé par un tamis avec 416 gr de pentachlorure de phosphore (= 2 molécules) et on chauffe le mélange pendant 30 minutes sur le bain-marie.
On obtient un mélange réactionnel finement liquide, que l'on introduit par de petites portions dans de l'eau. Il faut faire attention à ce que la température ne dépasse pas une gamme de 40 à 50 . On isole le sulfochlorure séparé par extraction avec de l'éther et on sèche les solutions d'éthers combinées au-dessus de sulfate de sodium. Après séchage, on élimine d'abord le sol- vant et ensuite le résidu par distillation sous pression réduite.
Après un petit écoulement préliminaire, la fraction principale distille à 64-66 sous une pression de 0,05 mm de mercure. On ob- tient 190 gr de 5-sulfochlorure de 2-chlorothiopène sous forme d'une huile incolore (70 % de la théorie). b) 3.5-disulfochlorure de 2-chlorothiophène.
On ajoute goutte à goutte, à -10 , pendant 30 minu- tes, 95 gr de 5-sulfochlorure de 2-chlorothiophène (0,44 molécule) à 310 gr d'oléum à 11,3 %. Ensuite, on chauffe le mélange réaction- nel pendant encore 1 heure à une température de 40 et puis on le verse sur de la glace. On neutralise la solution aqueuse au moyen de carbonate de potassium et on l'évapore, on pulvérise finement le résidu et on le.mélange avec 250 gr de pentachlorure de phospho- re. On chauffe le mélange pendant 3 heures sur le bain-marie et on le décompose au moyen d'eau, avec pour résultat que le 3.5-disulfo- chlorure de 2-chlorothiophène désiré se sépare. On essore la sub- stance et on la sèche. Le rendement s'élève à 105 gr (= 75 % de la théorie).
Le 3.5-disulfochlorure de 2-chlorothiophène ainsi obtenu cristallise sous forme de prismes incolores, que l'on peut faire réagir facilement et sans purification ultérieure avec de l'ammoniac. La substance fond à 80-82 (après recristallisation
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dans de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole). c) 3.5-disulfonamide de 2-chlorothiophène.
On introduit 100 gr de 3.5-disulfochlorure de 2- chlorothiophène (0,32 molécule),par petites portions, pendant 15 minutes, dans 500 cm3 d'ammoniaque liquide. Après évaporation de l'ammoniac (finalement sous pression réduite), on reprend le rési- du dans 200 cm3 d'eau et on élimine une petite quantité de matiè- re non dissoute par filtration. On ajuste la solution aqueuse à pH 2 au moyen d'acide chlorhydrique cinq fois normal. Au bout de
2 heures, on essore à 0 le disulfamide séparé sous forme de cris- taux et on le lave au moyen d'eau glaciale. On recristallise les ,
70 gr de 3.5-disulfonamide de 2-chlorothiophène obtenu comme matiè- re première et fondant à 210-215 dans 1 litre d'eau avec addition de charbon.
On obtient 63 gr (= 71 % de la théorie) du composé dé- siré sous forme de petites feuilles incolores. Elles fondent à
219-220 .
Une variante du mode opératoire décrit sous c) se déroule comme suit :
A une solution de 8.9 grammes d'éthyl-uréthane (0.1 ' molécule) dans 100 cm3 d'éther absolu,on ajoute 2. 3 grammes de so- dium pulvérisé (0,1 molécule). Après une agitation de 3 heures à la température ambiante,toute la quantité de sodium s'est dissoute avec évolution d'hydrogène et le sel sodique d'uréthane s'est sé- paré sous forme d'une poudre incolore et amorphe. Après avoir ajou- té une solution de 7,9 grammes de 2-chloro-thiophène-3.5-disulfo- chlorure dans 100 cm3 d'éther absolu,on agite la suspension enco- re pendant 5 heures à la température du local. Puis,on la secoue avec 100 cm3 d'eau et on ajuste la solution aqueuse à pH 2 au moyen d'acide chlorhydrique 5 fois normal.
On reprend le disulfonyl- uréthane,qui s'est séparé sous forme d'une résine,immédiatement dans 20 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium 5 fois normale et on chauffe la solution pendant une heure sur le bain-marie. A l'aci-
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dification,le disulfamide cristallise immédiatement en formant de petites feuilles incolores fondant à 213-215 . Après recristal- lisation dans de l'eau (avec addition de charbon),la substance in- colore fond à 217-219 . Le point de fusion mixte avec le produit obtenu selon c) ne montre pas de dépression.
EXEMPE 2.
3.5-disulfonamide de 2-méthylthiophène. a) On ajoute 36 gr de 2-méthylthiophène, tout en agitant, pendant 15 minutes à environ la , goutte à goutte,dans 140 gr d'acide chlorosulfonique industriellement pur et on agite le mélange encore pendant 30 minutes à 25 . On introduit le mélan- ge réactionnel dans de l'eau glaciale, on ajuste un pH 10 au moyen de solution d'hydroxyde de sodium et on libère le mélange de sub- stances neutres par extraction à l'éther. Puis, on neutralise au moyen d'acide chlorhydrique dilué et on évapore le mélange à sic- cité. Le mélange de sels finement pulvérisé réagit avec 145 gr de pentachlorure de phosphore avec un fort développement de cha- leur. Au bout d'un chauffage de 1 heure sur le bain-marie, la mas- se pâteuse est décomposée au moyen d'eau à 40-50 .
On isole le 3.5-disulfochlorure de 2-méthylthiophène par secouage avec du chlo- roforme. On obtient 40 gr d'une huile que l'on peut traiter ulté- rieurement (40 % de la théorie). b) On introduit 40 gr de 3.5-disulfochlorure de 2- méthylthiophène brut en petites portions dans 500 cm3 d'ammoniaque liquide. Après évaporation de l'ammoniac, on traite le résidu au moyen de 100 cm3 d'eau chaude. Par acidification du filtrat aqueux au moyen d'acide chlorhydrique concentré et refroidissement à en- viron 0 , il se sépare du filtrat aqueux'le 3.5-disulfonamide de 2-méthylthiophène désiré sous forme cristalline. Par recristalli- sation unique dans de 1!eau avec addition de charbon, on obtient des prismes incolores qui fondent à 195-197 . Le rendement s'élève à 24 gr.
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EXEMPLE 3.
3.5-disulfonamide de 2-éthylthiophène a) On ajoute goutte à goutte et en agitant à envi- ron 10 , 112 gr d'éthylthiophène dans 465 gr d'acide chlorosulfo- nique. On chauffe le mélange réactionnel,pendant encore 30 minutes, à 20 et on le traite ultérieurement suivant la prescription donnée dans l'exemple 1. Par réaction du mélange de sels obtenu avec 420 gr de pentachlorure de phosphore, on obtient 133 gr de 3.5-disul- fochlorure de 2-éthylthiophène sous forme d'une huile brunâtre, que l'on peut traiter ultérieurement. b) On introduit 133 gr de 3.5-disulfochlorure de 2-éthylthiophène goutte à goutte dans 1,5 litre d'ammoniaque liqui- de et ensuite on élimine la majeure partie de l'ammoniac par éva- poration. On reprend le sirop résiduaire brun dans 300 cm3 d'eau chaude, on traite la solution avec du charbon et on la filtre.
On ajuste le filtrat à pH 2 au moyen d'acide chlorhydrique concentré.
Après un repos de deux heures à 0 , le 3.5-disulfonamide de 2- éthyle se sépare sous forme de prismes incolores. On l'essore et on le lave bien avec de l'eau. Le rendement s'élève à 75 gr ; substance fond à 204-206 .
EXEMPLE 4.
3.5-disulfonamide de 2-n-butyl-thiophène. a) en ajoutegoutte à goutte, pendant 15 minutes, à + 10 , 42 gr de 2-n-butylthiophène (0,3 molécule) dans 140 gr d'a- cide chlorosulfonique industriellement pur (1,2 molécule) et on agite le mélange encore pendant 30 minutes à 25 . Après avoir versé le mélange réactionnel dans de l'eau glaciale, on ajuste la solu- tion aqueuse à pH 10 au moyen de solution d'hydroxyde de sodium et le on/libère de substances neutres par extraction avec de l'éther.
Après neutralisation au moyen d'acide chlorhydrique dilué, on l'é- vapore à siccité. Le mélange de sels finement pulvérisé réagit avec 145 gr de rentachlorure de phosphore (0,7 molécule) avec un fort développement de chaleur. A la décomposition du mélange réac-
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tionnel au moyen d'eau, il se sépare le 3.5-dis:-lfochlorure de 2-n-butylthiophène sous forme d'une huile brunat@@Re, que l'on isc le par secouage avec du chloroforme.
On peut fairire réagir le pr@ duit brut sans purification ultérieure avec de 17:1'ammoniac afin d'obtenir le 3.5-disulfonamide de 2-n-butylthioph@@hène désiré. b) On ajoute goutte à goutte, en a @agitant, pendant
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10 minutes, 33,8 gr de '.5-disulfochlorure de 2-butylthiophèn (= 0,1 molécule) à 400 cm3 d'ammoniaque liquide. Après évaporati de l'ammoniac, on recristallise le résidu dans unme large quantit d'eau avec addition de charbon. Le 3.5-disulfonamamide de 2-n-but-- thiophène cristallise sous forme de petites aigui@@ill@s incolores à qui fondent/155-157 . Le rendement s'élève à 24,2.2 gr (= 81% de théorie).
EXEMPLE 5
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3.5-disulfonamide de 2-(3'-méthyl-butyl)-thiophe.
Comme indiqué dans l'exemple 4, os fait réagir 35,2 gr de 3.5-disulfochlorure de 2-(3'-méthyl-bu=atyl)-thiophène (= 0,1 molécule) avec 400 cm3 d'ammoniaque liquid de et on recrist lise le produit brut dans beaucoup d'eau, en ajou@@utant du charbor
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Le 3.5-disulfonamide de 2-(3'-méthyl-butyl)-thiapzphéne obtenu soi forme de petites aiguilles incolores fond à 123-1-125 sous press: réduite après avoir été séché au-dessus de chlormure de potassiur Le rendement s'élève à 20 gr (64 % de la thérie). On obtient le
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3.5-disulfochlorure de 2-(3'-méthyl-butyl)-thiotrhhène, utilisé cc me matière première, selon l'exemple 4,à partir de 2- (3'-méthyl butyl)-thiophène sous forme d'huile jaune.
Le redement s'élève 81 %. On peut faire réagir le produit brut sans purification ult rieure avec de l'ammoniac.
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