Procédé de préparation de nouveaux dihydrobenzothiazine-S-dioxydes La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux esters dérivés du 3,4-dihydro- 2H-1,2-benzothiazine-S-dioxyde, de formule générale
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dans laquelle X représente un groupe alcoylène à chaire droite ou ramifiée contenant 1 à 3 atomes de carbone, et T représente un groupe alcoyle inférieur.
Pour préparer les dérivés de formule ci-dessus, on traite le 3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-S-dioxyde avec un composé de formule Q-X-COOT, dans laquelle Q représente un atome d'halogène ou un radical d'acide sulfonique, de préférence en présence d'un agent alcalin.
Le benzothiazine-N-alcanoate d'alcoyle ainsi obtenu peut alors être saponifié en acide par traitement avec du NaOH.
Les esters obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation des composés thérapeutiquement actifs de formule générale
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dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et R repré sente un groupe de formule
EMI0001.0004
dans laquelle R1 et R2, qui sont identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle à chaîne droite ou ramifiée n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone ou un groupe phényle ou R1 et R2 forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un groupe hétérocyclique ou R représente un groupe de formule
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dans laquelle R3 et R4, qui sont identiques ou différents,
représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle ou forment ensemble un groupe alcoylidène contenant 2 ou 3 atomes de carbone.
Comme produit particulièrement intéressant, on peut citer le N-isopropyl-(3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-2- yl)acétamide-S-dioxyde.
Les composés de formule II sont doués d'activité sur le système nerveux central, en particulier d'activité séda tive et hypnotique.
Les composés de formule II sont préparés par sapo nification de l'ester de formule I, suivie de transforma tion de l'acide libre en halogénure, par exemple en chlo rure au moyen de SOC12, puis condensation de l'halo- génure avec un composé de formule H-R, dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus. Le 3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-S-dioxyde, qui est une matière de départ dans le procédé ci-dessus, est un composé nouveau qui peut être obtenu par différentes voies qui sont illustrées par le schéma ci-après et par les exemples qui suivent.
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Comme représenté dans le schéma ci-dessus, on peut partir du chlorhydrate de o-aminophénylacétonitrile (A), en diazotant ce dernier en solution chlorhydrique, puis en traitant le dérivé diazonium avec une solution acé tique de S02 en présence de CU2Cl2 comme catalyseur, pour obtenir le chlorure de o-cyanométhylbenzènesulfo- nyle (B), que l'on transforme en o-cyanométhylbenzène- sulfonamide (C) par action de l'ammoniac.
Par hydro génation catalytique de cet intermédiaire en présence de carbone palladié et en milieu acide, on obtient le 3,4- dihydro-2H-1,2-benzothiazine-S-dioxyde (D) désiré.
Dans une variante, on transforme le chlorure d'o- cyanométhylbenzènesulfonyle (B) par hydrolyse à l'aide de KOH, en o-cyanométhylbenzènesulfonate de potas sium (E) qui, par réduction catalytique en présence de carbone palladié, fournit l'acide 2-(2-aminoéthyl)ben- zènesulfonique (F). On cyclise ce dernier en présence de POCl3 à chaud, avec élimination de H20 et formation du 3,4 - dihydro -2H- 1,2 - benzothiazine - S - dioxyde (D) désiré.
On peut encore obtenir cette matière de départ en partant du chlorhydrate de 2-(2-chloroéthyl)aniline (G). Cette dernière, par diazotation en solution chlorhydrique puis traitement avec une solution acétique de S02 en présence de CU2Cl2 comme catalyseur, fournit le chlo rure de 2-(2-chloroéthyl)benzènesulfonyle (H) qui, par traitement successivement avec de l'ammoniac et de l'hydroxyde de sodium à chaud, se cyclise en donnant le 3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-S-dioxyde (D) désiré.
Les composés intermédiaires B, C, E, F, H sont des composés nouveaux.
La préparation de cette matière de départ est décrite en détail ci-après.
Chlorure d'o-cyanométhylbenzènesulfonyle (B) On suspend 253 g (1,5 mole) de chlorhydrate d'o- aminophénylacétonitrile (préparé par salification du o- aminophénylacétonitrile (Rousseau V. et Lindwall H.G., J. Am. Chem. Soc. 72 (1950) 3047), dans 1 litre de HCl concentré, et on diazote à 5-70 C avec 103,5 g (1,5 mole) de nitrite de sodium dissous dans 225 ml d'eau.
Ensuite on filtre et on verse immédiatement en portions la solu tion glacée du dérivé diazo dans un mélange de 1500 ml d'acide acétique et 180 g environ de S02, en agitant le mélange et en ajoutant en même temps et à plusieurs reprises successives environ 30 g en tout de Cu2Cl2 de manière à amorcer et maintenir vigoureuse la réaction (on obtient un développement vif d'azote et une forte formation d'écume).
On agite encore pendant une heure on dilue avec de l'eau (volume final de la suspension 51 environ), on recueille le solide jaune, on lave avec de l'eau, on essore; on dissout à froid dans 31 de chloro forme, on lave la solution chloroformique jusqu'à neu tralité, on sèche sur Na2S04, en traitant simultanément à froid avec du carbone décolorant, on filtre et on em ploie ladite solution chloroformique pour la préparation du o-cyanométhylbenzènesulfonamide. Lorsqu'on éva pore et on recueille le résidu avec un peu de ligroïne ou d'alcool éthylique à 95 % , on obtient le sulfochlorure, p.f. 109-111O C (benzène-ligroïne).
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Pour: <SEP> C8H6ClNO2S
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> Cl%
<tb> Calculé: <SEP> 44,58 <SEP> 3,<B>1</B>6 <SEP> 6,50 <SEP> 16,44
<tb> Trouvé: <SEP> 44,55 <SEP> 2,85 <SEP> 6,63 <SEP> 16,24 o-cyanométhylbenzènesulfonamide (C) On traite pendant une demi-heure la solution chloro- formique du sulfochlorure (B) obtenu à partir de 253 g (1,5 mole) de chlorhydrate d'o-aminophénylacétonitrile avec un courant modéré d'ammoniac gazeux, en main tenant la température entre 20 et 300 C ; on refroidit dans la glace et on recueille le solide, en lavant avec un peu de chloroforme. On sèche brièvement le solide dans un courant d'air chaud afin d'éliminer le solvant, on suspend dans l'eau pour éliminer le chlorure d'ammo nium et on sèche dans un courant d'air chaud.
On obtient 157 g de produit à p.f. 158-160(l C. Par cristallisation dans éthanol-eau et décoloration avec du carbone, on obtient 141 g de produit à p.f. 161-163o C.
EMI0003.0012
Pour: <SEP> C8H8N2O2S
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> Calculé: <SEP> 48,96 <SEP> 4,10 <SEP> 14,26 <SEP> 16,33
<tb> Trouvé: <SEP> 48,73 <SEP> 4,31 <SEP> 14,31 <SEP> 16,54 o-cyanométhylbenzènesulfonate de potassium (E) On dissout 23,94 g (0,111 mole) de chlorure d'o-cyano- méthylbenzènesulfonyle (B) cristallisé, dans 1250 ml de méthanol, on traite la solution avec 12,45 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 65 ml de méthanol et on laisse reposer à température ambiante.
On sépare d'abord le chlorure de potassium pulvérulent ; aussitôt que des cris taux en forme d'aiguilles commencent à se déposer sur les parois du récipient, on filtre et on laisse reposer à 00 C. On obtient la séparation de 16,5 g de produit<B>,</B> en évaporant à petit volume les eaux mères on obtient un 2e jet qui, séparé et cristallisé dans du méthanol à 85 % v/v donne encore 5 g de produit. On cristallise dans du méthanol-eau et après séchage sous vide sur P205 on obtient un produit qui a un p.f. > 3000 C.
EMI0003.0015
Pour: <SEP> C8H6NO3SK
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> K%
<tb> Calculé: <SEP> 40,84 <SEP> 2,57 <SEP> 5,96 <SEP> 16,62
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 40,44 <SEP> 2,71 <SEP> 5,96 <SEP> 16,24 Acide 2(2-aminoéthyl)benzènesulfonique (F) On traite la solution de 30,1 g (0,128 mole) d'o-cyano- méthylbenzènesulfonate de potassium (E) dans 1800 ml de méthanol avec 100 ml d'acide chlorhydrique concen tré, on refroidit dans de la glace et, après filtration du chlorure de potassium, on la traite avec du carbone décolorant, on la filtre, et on l'hydrogène à température ambiante et à pression atmosphérique sur 5 g de carbone palladié à 10 /o .
Ensuite on filtre, on lave le catalyseur avec de l'eau chaude, on évapore les filtrats et on cristal lise le résidu dans de l'alcool aqueux. On obtient 18 g de produit avec p.f. >3000 C.
EMI0003.0018
Pour: <SEP> C8H11O3NS
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 47,44 <SEP> 5,19 <SEP> 6,96 <SEP> 15,93
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> 47,75 <SEP> 5,51 <SEP> 6,75 <SEP> 15,81 Chlorure de 2(2-chloroéthyl)benzènesul fonyle (H) On diazote à 50 C avec une solution de nitrite de sodium (12,5 g = 0,18 mole) dans 30 ml d'eau, 34,5 g (0,18 mole) de chlorhydrate de 2(2-chloroéthyl)aniline (Bennet G.M. et Hafez M.M. - J. Chem. Soc. 1941, 287) suspendus dans un mélange de 20 ml d'eau, 20 ml d'acide acétique glacial et 40 ml d'acide chlorhydrique concentré. Ensuite on traite la solution glacée avec du carbone déco lorant, on la filtre et on a verse d'un seul coup, sous agitation, dans un mélange de 180 ml d'acide acétique glacial, 54 g de S02, 11 g de CU2C12 et 200 ml de ben zène.
On réchauffe à 25o C pour amorcer la réaction qui se poursuit ensuite exothermiquement, pendant que la température monte à 401, C ; après 30 minutes, on dilue avec 300 ml d'eau, on sépare la phase benzénique et on extrait la phase aqueuse avec du benzène<B>:</B> on lave les extraits réunis avec de l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, encore avec de l'eau, puis on les sèche et on les évapore à pression réduite.
On distille l'huile brune résiduelle (31 g) en recueillant la fraction bouillant à 117-1210 C à 0,4 mm Hg, consti tuée par une huile jaunâtre qui, après refroidissement, se solidifie en grande partie ; on presse le solide sur une assiette poreuse ou sur un papier filtre, on le traite avec un peu d'éther de pétrole et on le recueille<B>:</B> on obtient 11 g de produit solide pratiquement blanc. Cristallisé dans la ligroïne, il fond à 43-45o C.
EMI0004.0000
Pour <SEP> : <SEP> C8H8Cl2O2S
<tb> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> Cl <SEP> %o <SEP> S <SEP> %
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 39,88 <SEP> 3,22 <SEP> 29,67 <SEP> 13,40
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 40,18 <SEP> 3,37 <SEP> 29,36 <SEP> 13,69 3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-S-dioxyde (D) On chauffe au bain-marie une suspension de 0,3 g (1,25 mole) de chlorure de 2(2-chloroéthyl)benzènesulfo- nyle (H) dans 3 ml d'ammoniaque concentrée : la matière qui était suspendue fond tout d'abord et puis se resoli- difie :
après avoir ajouté 2 ml d'hydroxyde de sodium à 5 %p p/v on chauffe encore le mélange pendant une demi-heure, puis on le refroidit et l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique; un solide précipite qui, après cristallisation dans de l'eau, donne 0,19 g de produit à p.f. 156-1570 C.
<I>Ou bien</I> On traite avec 70 ml de POCl3, 7,04 g (0,035 mole) d'acide 2(2-aminoéthyl)benzènesulfonique (F) et on fait bouillir le mélange pendant une heure et demie. Après évaporation sous vide, on traite le résidu avec de la glace et NaOH à 20 % environ p/v ; on traite la solution alca line à chaud avec du carbone décolorant, et on filtre et acidifie avec de l'acide chlorhydrique<B>,</B> on obtient 3,5 g de produit en lamelles avec p.f. 154,5-155,5o C ; cristal lisé dans l'eau il fond à 157-1580 C.
<I>Ou bien</I> On dissout dans 3,65 ml de méthanol,<B>110g</B> (0,56 mole) d'o-cyanométhylbenzènesulfonamide cristallisé (C), on traite la solution à chaud avec du carbone, on filtre et on additionne au filtrat, refroidi avec de la glace, 730 ml d'eau, 73 ml d'acide chlorhydride concentré, 15 g de carbone palladié à 10 % et on l'hydrogène à tempé rature ambiante et à pression atmosphérique : l'absorp tion s'effectue lentement et continue pendant 8 heures environ. On filtre, on concentre à petit volume à pression réduite, on laisse reposer à froid, on recueille et on lave avec de l'eau le produit précipité et on sèche dans un courant d'air chaud. On obtient 82g de produit à p.f. 154-158o C.
EMI0004.0009
Pour <SEP> : <SEP> C8H9NO2S
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 52,43 <SEP> 4,95 <SEP> 7,64 <SEP> 17,50
<tb> Trouvé: <SEP> 52,55 <SEP> 4,89 <SEP> 7,90 <SEP> 17,23 Les exemples ci-après illustrent l'invention. <I>Exemple 1:</I> (3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-2-yl)acétate d'éthyle S-dioxyde A une solution de 1,49 g de sodium dans 100 ml d'al cool absolu on additionne 11,85 g (0,064 mole) de 3,4- dihydro-2H-1,2-benzothiazine-S-dioxyde (D) dissous dans <B>125</B> ml d'alcool absolu. On traite le mélange avec 10,8 g (0,064 mole) de bromoacétate d'éthyle et on le chauffe à reflux pendant 60 minutes.
Ensuite on évapore le sol vant et on traite le résidu avec de l'hydroxyde de sodium à 3 0/0. On extrait à l'éther et on sèche sur Na2S04 an hydre, on évapore le solvant et on distille le résidu on obtient 6 g de produit sous forme d'huile jaune clair très visqueuse à p.é. 215o C à 1 mm Hg.
EMI0004.0016
Pour <SEP> : <SEP> C12H15NO4S
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 53,50 <SEP> 5,61 <SEP> 5,20
<tb> Trouvé: <SEP> 53,77 <SEP> 5,80 <SEP> 5,35 On peut transformer l'ester ainsi obtenu en acide libre, puis en chlorure d'acide en opérant comme suit Acide (3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-2-yl)acétique- S-dioxyde L'ester brut obtenu à partir de 1,8 g de 3,4-dihydro- 2H-1,2-benzothiazine-S-dioxyde est dissous dans 5 ml de méthanol, on ajoute 0,35 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 5 ml de méthanol et on chauffe à reflux pendant 15 minutes.
Ensuite on évapore le solvant et on cristallise le résidu dans 5 ml d'alcool absolu : on obtient 1,8 g de produit blanc à p.f. 211-2130 C constitué du sel de potassium de l'acide (3,4-dihydro-2H-1,2-benzo- thiazin-2-yl)acétique-S-dioxyde duquel on obtient par aci- dification, l'acide libre qui, après cristallisation dans H20; fond à 152-154o C.
EMI0004.0030
Pour: <SEP> C10H10NO4SK <SEP> (sel)
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N'%
<tb> Calculé: <SEP> 42,90 <SEP> 3,60 <SEP> 5,01
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 43,14 <SEP> 3,65 <SEP> 4,95
<tb> Pour: <SEP> C10H11NO4S <SEP> (acide)
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 49,78 <SEP> 4,59 <SEP> 5,80
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 49,43 <SEP> 4,53 <SEP> 5,57 Chlorure de (3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-2-yl) acétyle-S-dioxyde A la suspension de 9,64 g (0,040 mole) d'acide (3,4- dihydro- 2H-1,2-benzothiazin - 2 -yl)acétique- S- dioxyde dans 45 ml de benzène anhydre, on ajoute 3,25 ml (0,04.4 mole) de SOCl2 et on fait bouillir à reflux pendant 2 heures.
On élimine le solvant et l'excès de SOCl2 par éva poration à pression réduite et on cristallise le résidu solide dans du benzène; en décolorant avec du carbone. On obtient 9,9 g de produit blanc cristallin avec p.f. 108-110 C.
EMI0004.0034
Pour: <SEP> C10H10ClNO3S
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> CI <SEP> % <SEP> S%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 46,24 <SEP> 3,88 <SEP> 5,39 <SEP> 13,65 <SEP> 12,34
<tb> Trouvé:
<SEP> 46,42 <SEP> 4,07 <SEP> 5,3<B>1</B> <SEP> 13,85 <SEP> 12,42 <I>Exemple 2:</I> 2-(3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-2-yl)butyrate d'éthyle-S-dioxyde A une solution obtenue à partir de<B>1,15</B> g de sodium métallique (0,05 at-g) dans. 20 ml d'alcool absolu, on ajoute la solution chaude de 9-,16 g (0,05 mole) de 3,4- dihydro-2H-1,2-benzothiazine-S-dioxyde dans 80 ml d'al cool absolu, on agite pendant 10 minutes, on ajoute 8 ml (0,055 mole' environ) d'a-bromobutyrate d'éthyle et on fait bouillir à reflux pendant 4 heures.
On évapore le solvant à pression réduite, on traite le résidu avec du chloroforme et de l'hydroxyde de sodium à 2 % dans de l'eau, on sépare la phase chloro- formique qu'on lave une fois avec de l'hydroxyde de sodium à 2 % puis avec de l'eau jusqu'à neutralité et on sèche enfin sur du CaC12 anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient un résidu huileux dont on obtient par distillation 6,95 g de produit à p.é. 160-1630 C à 0,4 mm Hg qui se présente comme un liquide limpide de couleur jaune clair.
EMI0004.0047
Pour: <SEP> C14HisNO4S
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S <SEP> %
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 56,44 <SEP> 6,44 <SEP> 4,71 <SEP> 10,78
<tb> Trouvé: <SEP> 56,63 <SEP> 6,42 <SEP> 4,79 <SEP> 11,01 Pour la saponification de l'ester, on peut procéder ainsi Acide 2-(3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-2-yl)butyrique S-dioxyde On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 10,4g (0,035 mole) de 2-(3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-2-yl) butyrate d'éthyle-S-dioxyde avec 100 ml de solution aqueuse N de NaOH; on traite avec du carbone décolo rant et on filtre par gravité en faisant tomber goutte à goutte le liquide dans un excès d'acide chlorhydrique.
L'acide désiré précipite, et après avoir laissé reposer pendant une nuit au frais, on recueille par filtration à la trompe; on lave avec de l'eau et on cristallise dans de l'éthanol aqueux. On obtient 7,5 g de produit blanc cristallin à p.f. 119-1200 C.
EMI0005.0001
Pour: <SEP> C12H15NO4S
<tb> H% <SEP> N<B>%</B> <SEP> S%
<tb> Calculé. <SEP> 53,51 <SEP> 5,61 <SEP> 5,20 <SEP> 11,90
<tb> Trouvé: <SEP> 53,76 <SEP> 5,72 <SEP> 5,23 <SEP> 11,95 Les préparations qui suivent illustrent l'utilisation que comprend l'invention.
(3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-2-yl)acétamide-S- dioxyde On dissout dans 50 ml de méthanol saturé d'ammo niac 7,15 g de (3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-2-yl)acé- tate d'éthyle-S-dioxyde et on laisse le mélange à tempé rature ambiante pendant 4 heures, en agitant de temps en temps. On dilue ensuite avec 80 ml de méthanol, on chauffe à reflux pendant quelques minutes, on décolore avec du carbone et on filtre. Par refroidissement, on fait cristalliser 4,7 g de produit blanc avec p.f. 171-1730 C.
On concentre les eaux mères à 30 ml et on obtient encore 0,6 g de produit ayant les propriétés du précédent.
EMI0005.0006
Pour: <SEP> C10H12N2O3S
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 49,98 <SEP> 5,03 <SEP> 11,66
<tb> Trouvé: <SEP> 50,06 <SEP> 5,02 <SEP> 11,63 N-éthyl-(3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-2-yl)acétamide- S-dioxyde On ajoute 0,54 g = 0,78 ml (0,012 mole) de mono- éthylamine à 1,07 g (0,004 mole) de (3,4-dihydro-2H-1,2- benzothiazin-2-yl)acétate d'éthyle-S-dioxyde dissous dans 10 ml d'éthanol.
On laisse reposer dans un récipient fermé à température ambiante pendant 48 heures, en agitant de temps en temps. On chauffe à ébullition pendant peu de temps et on évapore le solvant à pres sion réduite: le résidu huileux se solidifie. On suspend dans de l'éther et on recueille le solide par filtration à la trompe.
On obtient 0,8 g de produit avec p.f. 103,5-105,50 C par cristallisation dans de l'alcool isopropylique, en déco lorant avec du carbone.
EMI0005.0013
Pour: <SEP> C12H16N2O3S
<tb> <I>C%</I> <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> Calculé: <SEP> 53,70 <SEP> 6,01 <SEP> 10,44 <SEP> 11,95
<tb> Trouvé:
<SEP> 53,83 <SEP> 6,0<B>1</B> <SEP> 10,35 <SEP> 12,19 2-(3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-2-yl)butyramide-S- dioxyde On ajoute 2 ml de SOCl2 à 6,46 g (0,024 mole) d'acide 2-(3,4-dihydro - 2H -1,2 - benzothiazin - 2 - yl)butyrique - S dioxyde suspendus dans 35 ml de benzène anhydre, on fait bouillir à reflux pendant une heure et demie, on déco lore avec du carbone, on évapore à plusieurs reprises avec du benzène pour éliminer l'excès de SOCl2 et enfin on dissout le résidu dans 50 ml de benzène anhydre.
On fait couler cette solution lentement, goutte à goutte, sous agitation, dans 50 ml de benzène dans lequel on fait barboter un courant d'ammoniac gazeux ; on continue de faire passer l'ammoniac pendant encore une heure, on laisse reposer pendant quelques heures, on recueille le précipité par filtration à la trompe et on le sèche. On obtient 4,54 g de produit cristallin blanc par cristallisa tion dans de l'éthanol aqueux; p.f. 117-119o C.
EMI0005.0018
Pour: <SEP> C12H16N2O3S
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S /o
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 53,70 <SEP> 6,01 <SEP> 10,44 <SEP> 1<B>1</B>,95
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 53,79 <SEP> 6,10 <SEP> 10,37 <SEP> 12,05 (3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-2-yl)acéthydrazide-S- dioxyde A 7,9 g (0,29 mole) de (3,4-dihydro-2H-1,2-benzo- thiazin-2-yl)acétate d'éthyle-S-dioxyde, dissous dans 40 ml de méthanol, on ajoute 3,2 g (3,5 ml) d'hydrate d'hydrazine à 98 % et on les chauffe à reflux pendant 4 heures. Au terme de la réaction on décolore, on filtre et on met à l'armoire frigorifique, 6,3 g de produit cris tallisent avec p.f. 142-1441, C.
EMI0005.0024
Pour <SEP> : <SEP> C10H13N3O3S
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 47,04 <SEP> 5,13 <SEP> 16;46
<tb> Trouvé: <SEP> 47,22 <SEP> 5,37 <SEP> 16,19 N'-méthyl-N'-phényl-(3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin- 2-yl)-acéthydrazide-S-dioxyde A 5,95 ml (0,045 mole) de N-méthyl-N-phényl-hydra- zine dans 30 ml de benzène anhydre on ajoute lentement, goutte à goutte, à une température ambiante, 5,84 g (0,0225 mole) de chlorure de (3,4-dihydro-2H-1,2-benzo- thiazin-2-yl)acétyle-S-dioxyde, dissous dans 90 ml de ben zène anhydre.
On agite pendant 8 heures à température ambiante, on évapore le solvant à pression réduite, on traite le résidu avec du chloroforme et une solution aqueuse à 2 % de NaOH, on sépare la phase organique, on lave à l'eau, on sèche sur CaC12 anhydre, on décolore avec du carbone et on élimine le solvant ; il reste un résidu huileux qui, traité avec un peu d'éther, se soli difie. On recueille le solide par filtration à la trompe et on cristallise dans de l'éthanol aqueux obtenant ainsi 5,83 g de produit blanc cristallin avec p.f. 121-123o C.
EMI0005.0036
Pour <SEP> : <SEP> C17H19N303S
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> Calculé: <SEP> 59,10 <SEP> 5,54 <SEP> 12,16 <SEP> 9,28
<tb> Trouvé: <SEP> 59,25 <SEP> 5,70 <SEP> 11,93 <SEP> 9,57 Dans le tableau 1 on donne les points de fusion et les données analytiques de produits analogues préparés comme décrit précédemment.
EMI0006.0000
EMI0007.0000
EMI0008.0000
EMI0009.0000
On donne dans le tableau II les résultats pharmaco logiques.
Les substances ont été administrées par voie intra- péritonéale à des souris blanches NMRI. Les doses létales à 50 % (DL50) ont été déterminées 48 heures après l'administration des substances. Pour les doses hypno tiques à 50 %o (DH50), l'hypnose a été considérée comme coïncidant avec la disparition du réflexe de redressement. Pour la détermination de l'activité anticonvulsivante (DAc50), les animaux ont été soumis à un électrochoc, 30 minutes après l'administration des produits.
La dose anticonvulsivante est celle qui protège le 50 ro des animaux.
Toutes les doses sont indiquées en mg/kg du poids du corps.