DE1593505B2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
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Description
Bei der technischen Herstellung von 20-Ketosteroiden aus natürlich vorkommenden Rohstoffen mit ungesättigter
17-Seitenketfe, z. B. der Ergostefinseitenkette, erhält man als wichtige Vorprodukte die entsprechenden
20-Carboxy- oder 20-Formylsteroide, die bekanntermaßen
ebenfalls nicht direkt zu den letztlich gewünschten 20-Ketosteroiden abgebaut werden können.
Nach den bekannten Arbeitsmethoden wird z. B. die 20-Carboxygruppe gegen ein Halogenatom, z. B.
Chlor, ausgetauscht und dieses als Halogenwasserstoff unter Ausbildung einer I7(20)-Doppelbindung abgespalten;
die Einführung der 20-Ketogruppe erfolgt dann über das entsprechende 17,20-Epoxyd in an sich
bekannter Weise.
Auch für die Abspaltung einer 20-Formylgruppe unter Ausbildung der letztlich gewünschten 20-Ketogruppe
ist es nach den bekannten Methoden erforderlich, das 20-Formylzwischenprodukt zunächst in sein
20-Enolacetat oder 20-Enamin zu überführen, das dann
mittels Ozonisierung und Ozonidspaltung zum 20-Ketosteroid abgebaut wird.
Diese kurz skizzierten, zwar auch technisch anwendbaren Methoden sind aber im Hinblick auf die notwendigen
Zwischenreaktionen aufwendig und damit zwangläufig mit erheblichem Ausbeuteverlust an letztlich
gewünschter 20-Ketoverbindung verbunden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Einstufenverfahren zur Herstellung von 20-Ketosteroiden, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein in einem inerten Lösungsmittel gelöstes 20-Formylsteroid in dem die
20-Formylgruppe α- oder /J-konfiguriert sein kann,
in Gegenwart basischer Katalysatoren mit Sauerstoff oxydiert.
Der glatte Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens, wonach das letztlich gewünschte Verfahrensprodukt
in einer Ausbeute von mindetens 70% erhalten wird, war insbesondere deshalb nicht vorhersehbar,
weil man auf Grund der Arbeiten von E. J. Bailey (J. Chen. Soc. [London], 1962, 1578)
weiß, daß z. B. Pregnenolon bei bereits kurzer Einwirkung von Sauerstoff in Gegenwart von Kaliumtert.-butylat
in 17-Hydroperoxypregnenolon umgewandelt und dieses bei längerer Einwirkungsdauer
— insbesondere bei erhöhter Temperatur — zur entsprechenden 17-Ketoverbindung abgebaut wird (J. B.
Siddall, Chem. a. Ind., 1966, 25).
Als inerte Lösungsmittel kommen solche in Frage, die gegen die erfindungsgemäß anzuwendenden Reaktionsbedingungen
beständig sind. Beispielsweise genannt seien insbesondere verzweigtkettige Alkohole,
ίο wie tert.-Butanol, Tetrahydrofuran, Benzol u. ä.
Brauchbar — wenn auch weniger gut geeignet — sind beispielsweise Dimethylformamid oder Hexametapol.
Als basische Katalysatoren seien beispielsweise
genannt Alkalialkohole verzweigter Alkohole, wie Kalium-tert.-butylat, oder Alkalihydroxyde, wie Ka-Iiumhydroxyd.
Ebenfalls brauchbar — wenn auch weniger gut geeignet — sind organische Basen, wie
beispielsweise Chinuclidin oder Triäthylamin u. ä.
Als Oxydationsmittel wird Sauerstoff entweder in Form von Luftsauerstoff oder vorzugsweise als chemisch
reiner Sauerstoff verwandt, den man zweckmäßigerweise bei niederer, vorzugsweise etwa Raumtemperatur,
in das Reaktionsgemisch unter Rühren einleitet. Grundsätzlich ist es jedoch auch möglich, die
Reaktionstemperatur höher zu wählen. Die Reaktionstemperatur soll dann aber nicht über etwa 5O0C betragen,
damit ein dann möglicherweise eintretender Abbau der Seitenkette bis zum I7-Keton vermieden
wird.
Man vereinigt die Lösungen von 236 mg 3/?-Hydroxy-bisnorcholenaldehyd
und 236 mg Kalium-tert.-butylat in je 15 ecm tert.-Butanol und rührt das Gemisch
20 Minuten in einer Sauerstoffatmosphäre. Nach Aufarbeitung mit verdünnter Schwefelsäure und Äther
wird der Rückstand mit Pyridin und Acetanhydrid acetyliert und das Pregnenolacetat durch Chromatographie
mit Petroläther/l % Äther an 30 g Al2O3
(Akt.-St. III) gereinigt. Man erhält 196 mg Pregnenolonacetat (77% der Theorie), das nach Umkristallisation
aus Methanol bei 143 bis 144,5° C schmilzt.
132 mg 3 /?-Hydroxy-A5-bisnorcholenaldehyd werden
in 9 ecm tert.-Butanol mit 135 mg gepulvertem Kaliumhydroxid 30 Minuten unter Sauerstoffatmosphäre
gerührt. Man arbeitet mit verdünnter Schwefelsäure und Äther auf und reinigt das rohe Pregnenolon
durch Chromatographie mit Petroläther/Benzol 1: 1 an 15 g Kieselgel. Die so erhaltenen 98 mg Pregnenolon
(78% der Theorie) werden aus Methanol kristallisiert; F. 178 bis 182° C.
Man vereinigt die Lösungen von 190 mg 3 /?-Acetoxybisnorcholenaldehyd
und 220 mg Kalium-tert.-butylat in je 12 ecm tert.-Butanol und rührt 25 Minuten in
einer Sauerstoffatmosphäre. Nach Aufarbeitung mit
verdünnter Schwefelsäure und Äther erhält man je nach dem Feuchtigkeitsgehalt des tert.-Butanols zusammengesetzte
Gemische von Pregnenolonacetat und Pregnenolon. Durch Acetylierung mit Acetanhydrid
und Pyridin und Reinigung des isolierten Produktes
durch Chromatographie mit Petroläther/l % Äther an 20 g AI2O3 erhält man 130 mg Pregnenolonacetat
(71% der Theorie), das nach Umkristallisation aus Methanol bei 141 bis 143° C schmilzt.
150 mg des Gemisches aus etwa 75.% 20-Iso- und 20 n-3 /5-Acetoxy-A5-bisnorcholenaldehyd, wie es aus
der Epimerisierung des Aldehyds mit Kalium-tert.-butylat
in tert.-Butanol unter Stickstoff erhalten wird, werden in 10 ecm tert.-Butanol gelöst, mit der Lösung
von 150 mg Kalium-tert.-butylat in 10 ecm tert.-Butanol
vermischt und 10 Minuten in einer Sauerstoffatmosphäre gerührt. Nach Aufarbeitung mit verdünnter
Schwefelsäure und Äther erhält man ein Gemisch aus Pregnenolonacetat und Pregnenolon, dessen Zusammensetzung
je nach Feuchtigkeitsgehalt des tert.-Butanols schwankt. Durch Acetylierung mit Acetanhydrid
und Pyridin und anschließende Chromatographie mit Petroläther/2% Äther an 14 g Al2O3
erhält man 110 mg Pregnenolonacetat (76% der Theorie), das nach Umkristallisation aus Methanol
bei 143 bis 144° C schmilzt.
Die Lösungen von 100 mg 3-K.eto-bisnorchoIenaldehyd
und 40 mg Kalium-tert.-butylat in je 7,5 ecm tert.-Butanol werden zusammengefügt und 18 Minuten in
einer Sauerstoffatmosphäre gerührt. Nach Aufarbeitung mit verdünnter Schwefelsäure und Äther reinigt
man das Rohprodukt durch Cromatographie mit Petroläther/10% Äther an 10 g Al2O3 und erhält
71 mg Progesteron (74% der Theorie), das nach Umkristallisation aus Äther/Petroläther bei 127 bis
129° C schmilzt.
100 mg 3-Keto-A4-bisnorcholenaldehyd werden in
15 ecm tert.-Butanol mit 40 mg Kaliumhydroxid 15 Minuten gerührt. Nach Aufarbeitung mit verdünnter
Schwefelsäure und Äther wird analog Beispiel 5 chromatographiert. Man erhält 65 mg Progesteron
(68% der Theorie), das nach Umkristallisation aus Äther/Petroläther bei 127 bis 129° C schmilzt.
79 mg eines Gemisches aus gleichen Teilen 20-Isi- und 20-n-3/?-Acetoxy-5a-bisnorcholanaldehyd werden
in 5 ecm tert.-Butanol gelöst. Man gibt die Lösung von 80 mg Kalium-tert.-butylat in 5 ecm tert.-Butanol zu
und rührt 25 Minuten in einer Sauerstoffatmosphäre. Nach Aufarbeitung mit verdünnter Schwefelsäure und
Äther acetyliert man das Gemisch aus Pregnanolonacetat und Pregnanolon mit Acetanhydrid und Pyridin
und chromatographiert das rohe Acetat mit Petroläther/2% Äther an 8 g Al2O3. Man erhält 63 mg
3/J-Acetoxy-5 a-pregnanon-(20) (83 % der Theorie), das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 1460C
schmilzt.
Die Lösung von 5 a-A7-Bisnorcholenaldehyd
([α]ζ)22-13,5°, c = 1,53) und 250 mg Kalium-tert.-butylat
in je 11 ecm tert.-Butanol werden vereinigt und
20 Minuten unter Sauerstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend analog Beispiel 1 aufgear-
beitet, acetyliert und das erhaltene Acetat an 20 g Al2O3 mit Petroläther, das 1 bis 5 % Ätyhläther enthält,
chromatographiert. Man erhält so 105 mg 5α-Δ7-Pregnenolonacetat,
das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 162 bis 165° C schmilzt;
[<ϊ]ο 19+34,8ο (c = 1,03).
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 20-Ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein in einem inerten Lösungsmittel gelöstes 20-FormyIsteroid, in dem die 20-Formylgruppe
α- oder /S-konfiguriert sein kann, in Gegenwart basischer Katalysatoren mit Sauerstoff oxydiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel tert.-Butanol
verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als basischen Katalysator
Kalium-tert.-butylat oder Kaliumhydroxyd verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation unterhalb
etwa 500C durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation bei etwa
Raumtemperatur durchführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19511593505 DE1593505A1 (de) | 1951-01-28 | 1951-01-28 | Verfahren zur Herstellung von 20-Ketostteroiden |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19511593505 DE1593505A1 (de) | 1951-01-28 | 1951-01-28 | Verfahren zur Herstellung von 20-Ketostteroiden |
| DESC038982 | 1966-05-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1593505A1 DE1593505A1 (de) | 1970-08-13 |
| DE1593505B2 true DE1593505B2 (de) | 1974-05-22 |
| DE1593505C3 DE1593505C3 (de) | 1975-01-30 |
Family
ID=25753383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19511593505 Granted DE1593505A1 (de) | 1951-01-28 | 1951-01-28 | Verfahren zur Herstellung von 20-Ketostteroiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1593505A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112390841A (zh) * | 2020-05-25 | 2021-02-23 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种黄体酮的纯化方法 |
-
1951
- 1951-01-28 DE DE19511593505 patent/DE1593505A1/de active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112390841A (zh) * | 2020-05-25 | 2021-02-23 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种黄体酮的纯化方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1593505A1 (de) | 1970-08-13 |
| DE1593505C3 (de) | 1975-01-30 |
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