DE2625306B1 - Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Pregnan-DerivatenInfo
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Description
(H)
worin Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I
besitzt, in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Quecksilbersalzes einer niederen Carbonsäure
mit Ameisen- oder Essigsäure in einem dipolaren aprotischen oder basischen Lösungsmittel oder mit
Methanol oder Äthanol in einem protischen, insbesondere mit Wasser mischbaren, Lösungsmittel
in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt.
Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teilformel I
(D
worin Ri einen Methyl- oder Äthylrest und R2 den
Methyl-, Äthyl-, Formyl- oder Acetylrest bedeutet, durch Umsetzung von Nitratestern der allgemeinen
Teilformel II
Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Nitratester der allgemeinen
Teilformel II können aus den entsprechenden 170- Hydroxy-
17<x-äthinyl-steroiden durch Reaktion mit Aeetylnitrat
hergestellt werden (DT-AS 16 43 034; Tetrahedron 25 [1969] 761).
Das Ausgangsmaterial kann in üblicher Weise substituiert sein. Als Substituenten seien beispielsweise
genannt: verälherte und veresterte Hydroxygruppen in ,ο 1-, 3-, 6-, oder U-Stellung, Ketogruppen in der 3- oder
11-Stellung, Fluoratome in der 6- oder 9-Position; Methylgruppen in der 1-, 2-, 4- oder 6-Stellung oder
Methylengruppen in der 1λ,2λ-, 5/J.1O0- oder 6α,7α- und
6,7J3-Stellung. Ferner können Ausgangsprodukte der Teilformel Il einen aromatischen Α-Ring oder aber
Doppelbindungen beispielsweise in der 1-, 3-, 4-, 5(6)-, 5(10)-, 6- oder 9(11)-Stellung besitzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine Methode zum Aufbau von Pregnan-Seitenketten bei Steroiden.
•>o Derartige Methoden sind an sich bekannt (J. Amer.
Chem. Soc. 89 [1967] 5505 sowie J. Org. Chem. 33 [1968]
3294). Für eine technische Herstellung von Pregnan-Derivaten sind diese Methoden aber nicht
brauchbar, teils, weil zum Aufbau der Pregnan-Seitenkette zu viele Reaktionsschritte benötigt werden, teils
deshalb, weil einzelne Reaktionsschritte für ein technisches Verfahren zu aufwendig sind.
Es ist auch bereits ein Verfahren zur Herstellung von 17«-Acyloxy- bzw. ^oc-Alkoxy^O-keto-pregnan-Derivaten
aus 17<x-Äthinylgonan-17j3-sulfitestern unterVerwendung
von Quecksilbersaizen aus den DT-OS 20 23 122,21 40 291 und 22 30 286 bekannt.
Es hat sich jedoch gezeigt, daß dieses Verfahren zwar
im Labormaßstab gut anwendbar ist, im technischen Maßstab jedoch im Hinblick auf die Ausbeuten zu
wünschen übrig läßt.
So werden beispielsweise, ausgehend vom Nitratester des 17«-Äthinyl-4-androsten-3-ons, 75 — 80% des gewünschten
17-Formyloxy-4-pregnen-3,20-dions erhalten.
Geht man jedoch vom entsprechenden Sulfitester aus, so werden nur 55-60% von dem gewünschten
Endprodukt erhalten. (Die vorgeschalteten Veresterungsstufen liefern bei beiden Verfahren vergleichbare
Ausbeuten.)
Da das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise Rahmen der Steroid-Totalsynthese angewendet
wird, sind bevorzugte Ausgangssubstanzen für dieses Verfahren solche Nitratester der allgemeinen Teilformel
II, die sich ihrerseits durch Totalsynthese herstellen lassen. Dies sind insbesondere die Nilratester
der allgemeinen Formel III
ONO2
ONO,
= CH
(H)
worin Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 besitzt,
in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Quecksilbersalzes einer niederen Carbonsäure mit Ameisenoder
Essigsäure in einem dipolaren aprotischen oder basischen Lösungsmittel oder mit Methanol oder
Äthanol in einem protischen, insbesondere mit Wasser mischbaren, Lösungsmittel in Gegenwart einer Mineralsäure.
= CH
(III)
worin Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 Wasserstoff
oder eine Methylgruppe von Q 2^C2 sowie Cf, .Z=^Cy
CC-Einfach- oder CC-Doppelbindungen darsteilen.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 170-Nitratester der allgemeinen
Teilformel II in Gegenwart einer katalytischen Menge
eines Quecksilbersalzes mit einem Reagenz der allgemeinen Formel R2OH, worin R2 den Formyl-,
Acetyl-, Methyl- oder Äthylrest darstellt, in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt.
Falls R2 den Formyl- oder den Acetylrest darstellt,
werden hierzu dipolare aprotische oder basische Lösungsmittel verwendet.
Als dipolare aprotische Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Sulfolan. Als basische Lösungsmittel seien beispielsweise
genannt Pyridin, Toluidin, N-Methylpyrrolidon und Triäthylamin.
Falls R2 den Methyl- oder den Ätuylrest darstellt, werden proiische Lösungsmittel verwendet, insbesondere
solche, die sich mit Wasser mischen, in Gegenwart einer Mineralsäure.
Als geeignete Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Tetrahydrofuran, Dioxan und Aceton. Als
Mineralsäuren kommen insbesondere in Frage Schwefelsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure.
Als Quecksilbersalze können alle gut dissoziierenden Quecksilber^)- und Quecksilber(ll)-Salze verwendet
werden, wie z. B. Quecksilber(I)- und Quecksilber(II)-acetat, Quecksilber(I)- und Quecksilber(II)-nitrat,
Quecksilbersulfat, Quecksilber^)- und Quecksi)ber(II)-trifluoracetat
oder Quecksilberformiat.
Das Quecksilbersalz braucht nur in geringer Menge zugegeben zu werden, wobei jedoch größere Mengen
den Verlauf der erfindungsgemäßen Reaktion nicht beeinflussen.
Selbstverständlich kann man dem Reaktionsgemisch noch zusätzlich inerte Lösungsmittel als Verdünnungsmittel
zusetzen. Geeignet sind beispielsweise polare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktion
läßt sich aber auch ohne weiteres bei tieferer oder erhöhter Temperatur in einem Bereich von -10 bis
80° C durchführen.
Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens war deswegen nicht zu erwarten, weil nicht vorauszusehen
war, daß die in Rede stehenden Nitratester bei der erfindungsgemäßen Reaktion in hohen Ausbeuten das
gewünschte 20-Keto-17a-formiat liefern würden. Bei der bekannten Sulfitesterreaktion entsteht nämlich in
erheblichem Maße auch das unerwünschte 20-Keto-17β·
formiat.
Da man mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens aus 17-Oxoandrostanen und -östranen mittels einer
technisch leicht durchführbaren Synthese Pregnan-Derivate herstellen kann, ist dieses Verfahren
insbesondere ein wertvoller Beitrag zur Totalsynthese von Pregnan-Verbindungen, beispielsweise von gestageti
wirksamen lya-Hydroxy-progesteron-Derivaten, wie 17<x-Hydroxyprogesteron-capronat oder
6-Chlor-17(X-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion, oder
von antiphlogistisch wirksamen Corticoiden, wie Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon oder Dexamethason.
150 g 17«-Äthinyl-17/?-nitrooxy-4-östren-3-on in
1,751 konzentrierter Ameisensäure werden unter Eiskühlung und Rühren mit 250 ml Hexamethylphosnhorsäuretriamid
versetzt. Nach Zusatz von 17,5 g Quecksilber(Il)-acetat läßt man das Gemisch unter
Temperaturkontrolle bei Raumtemperatur rühren. Tritt nach 1/7-1 Stunde eine stärkere Erwärmung der
Lösung auf, wird vorübergehend mit Wasser gekühlt. Nach 5 Stunden rührt man die Lösung in Eis/Wasser ein.
Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Essigester aufgenommen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 11-15% Aceton/Hexan
werden 124,8 g ^-Forrnyloxy-l^nor-4-pregnen-3,20-dion
erhalten.
Schmelzpunkt 204 - 206= C (Zersetzung),
[α] ?= +35° (Chloroform).
Schmelzpunkt 204 - 206= C (Zersetzung),
[α] ?= +35° (Chloroform).
30,0 g 17«-Athinyl-17/?-nitrooxy-4-östren-3-on in
350 ml konzentrierter Ameisensäure werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid
und 3,5 g Quecksilber(l)-acetat versetzt. Nach 12 Stunden gibt man die Lösung in Eis/Wasser und
arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel
mit 11 — 13% Aceton/Hexan werden 21,5 g i7-Formyloxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion
erhalten.
Schmelzpunkt 202 - 204° C (Zersetzung),
[α] ϊ = +32,7° (Chloroform).
[α] ϊ = +32,7° (Chloroform).
3,0 g 17«-Äthinyl-17j3-nitrooxy-4-östren-3-on werden
in 15 ml Triäthylamin gelöst und unter Eiskühlung mit 30 ml konzentrierter Ameisensäure versetzt. Man gibt
600 mg Quecksilber(ll)-trifluoracetat zu und läßt das Gemisch bei Raumtemperatur rühren. Nach 4 Stunden
wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert.
Die Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rohproduktes mit Aktivkohle in
Aceton werden 2,3 g 17-Forrnyloxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion erhalten.
Schmelzpunkt 201 -203° C (Zersetzung),
[λ] ? = +34° (Chloroform).
Schmelzpunkt 201 -203° C (Zersetzung),
[λ] ? = +34° (Chloroform).
200 g 17«-Äthinyl-17j9-nitrjboxy-4-androsten-3-on in
2,31 konzentrierter Ameisensäure werden unter Eiskühlung
und Rühren mit 330 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid versetzt. Nach Zugabe von 23,0 g Quecksilber(ll)-acetat
läßt man das Gemisch unter Temperaturkontrolle, wie im Beispiel 1 beschrieben, reagieren.
Nach 8 Stunden gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser und arbeitet wie im Beispiel 1 auf. Nach
Chromatographieren des Rohprodukts an Kieselgel mit 10-14% Aceton/Hexan werden 152 g 17-Formyloxy-4-pregnen-3,20-dion
erhalten.
Schmelzpunkt 220 - 220° C (Zersetzung),
[οι] »= +87,1° (Chloroform).
Schmelzpunkt 220 - 220° C (Zersetzung),
[οι] »= +87,1° (Chloroform).
Zu einer Suspension von 20 g 17Ä-Äthinyl-17j3-hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on
in 150 ml Acetanhydrid werden bei -20° C langsam 15 ml konzentrierte Salpetersäure eingetropft. Nach Zugabe der Salpetersäure
läßt man das Gemisch weitere 30 min rühren, gießt die Lösung in meihanolhaliiges Eis/Wasser, saugt
das ausgefallene Produkt ab und löst in Essigester. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 16-20% Ace-
ton/Hexan werden 17,6 g 17«-Äthinyl-l8-inethyl-17/3-nitrooxy-4-östren-3-on
als öl erhalten.
3,0 g 17<x-Äthinyl-18-methyl-17j?-nitrooxy-4-östren-3-on
werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, in 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 30 ml Ameisensäure
mit 400 mg QuecksilberiUJ-acetat ungesetzt.
Nach 5 Stunden wird die Lösung mit Essigester verdünn!, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und
Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit 14 —18% Aceton/Hexan
Chromatographien. Es werden 1,8 g
17-Formyloxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion
erhalten.
erhalten.
Schmelzpunkt 194-195° C (Zersetzung),
[α] ■; = +31,8° (Chloroform).
[α] ■; = +31,8° (Chloroform).
1,0 g 17a-Äthinyl-17J3-nitrooxy-4-androsten-3-on in
5 ml Bexamethylphospborsäureiriamid werden unter Eiskühlung mit 10 ml Eisessig versetzt. Nach Zugabe
von 400 mg QuecksilberillVacetat wird bei Raumtemperatur
gerührt. Nach 8 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und wie im
Beispiel 3 aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohprodukts an Kieselgel mit 9-12% Aceton/Hexan
werden 460 mg 17-Acetoxy-4-pregnen-3,20-dion erhalten.
Schmelzpunkt 243 - 245° C,
[a]5 = +71° (Chloroform).
[a]5 = +71° (Chloroform).
Eine Suspension von 600 mg gelbem Quecksilberoxid in 10 ml Wasser und 0,4 ml konzentrierter Schwefelsäure
wird 20 min auf 6O0C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man unter Rühren
eine Lösung von 2,5 g 17«-Äthinyl-17j3-nitrooxy-4-androsten-3-on
in 90 ml Tetrahydrofuran und 35 ml Methanol zu. Nach 5 Stunden wird die Lösung filtriert. Das Filtrat wird mit Essigester verdünnt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Chromatographieren des Rohprodukts an Kieselgel mit
4-6% Aceton/Hexan werden 1,4 g 17-Methoxy-4-pregnen-3,20-dion
erhalten.
Schmelzpunkt 196-1970C,
[α] ? = +158,6° (Chloroform).
Schmelzpunkt 196-1970C,
[α] ? = +158,6° (Chloroform).
Analog Beispiel 7 wird eine Suspension von 3CO mg gelbem Quecksilberoxid in 5 ml Wpsser und 0,2 ml
konzentrierter Schwefelsäure mit einer Lösung von 1,0 g 17&-Äthinyl-17/?-nitrooxy-4-östren-3-on in 15 ml
Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol versetzt. Nach 4 Stunden arbeitet man auf. Nach Chromatographieren
an Kieselgel mit 9 — 11% Aceton/Hexan werden 470 mg 17-Methoxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion erhalten.
Schmelzpunkt 151 -152° C,
[α] >ί = +106° (Chloroform).
[α] >ί = +106° (Chloroform).
Zu einer Suspension von 10,0 g 17«-Äthinyl-17j3-hydroxy-l,4-androstadien-3-on
in 80 ml Acetanhydrid werden bei -20° C 8 ml konzentrierte Salpetersäure langsam getropft. Nach 30 min gibt man die Lösung in
methanolhaltiges Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt saugt man ab und arbeitet, wie oben beschrieben, auf. Es
werden 7,6 g rohes 17a-Äthinyl-170-nitrooxy-l,4-androstadien-3-on
als öl erhalten.
7,5 g l7a-Äthinyl-17/J-nitrooxy-l,4-androstadien-3-on
werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, in 70 ml Ameisensäure und 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid
mit 800 mg Quecksilber(II)-acetat umgesetzt. Nach 4 Stunden gibt man die Lösung in Eis/Wasser und
arbeitet das ausgefallene Produkt auf. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit
13-15% Aceton/Hexan werden 5,5 g 17-Formyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
isoliert.
Schmelzpunkt 201 -205° C.
Schmelzpunkt 201 -205° C.
Beispiel 10
Zu einer Suspension von 5,0 g 17a-Äthinyl-17^-hydroxy-l,4,6-androstatrien-3-on
in 45 ml Acetanhydrid werden, wie oben beschrieben, bei -20° C 3,8 ml
konzentrierte Salpetersäure langsam getropft. Nach 15 Minuten gibt man die Lösung in methanolhaltiges
Eis/Wasser und arbeitet das ausgefallene Produkt auf. Es werden 3,7 g rohes 17a-Äthinyl-17/3-nitrooxy-1,4,6-androstatrien-3-on
isoliert.
3,6 g 17«-Äthinyl-170-nitrooxy-1,4,6-androstatrien-3-on
werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, in einem Gemisch aus 40 ml Ameisensäure und 8 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid
mit 420 mg Quecksilber(II)-acetat umgesetzt. Nach 3 Stunden gibt man die Lösung in
Eis/Wasser und arbeitet das ausgefallene Produkt auf. Nach Chromatographieren des Rohprodukts an Kieselgel
mit 15-18% Aceton/Hexan werden 2,3 g 17-Formyloxy-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion erhalten.
Schmelzpunkt 247 -248° C,
[«] S = -20,9° (Chloroform).
Schmelzpunkt 247 -248° C,
[«] S = -20,9° (Chloroform).
Beispiel 11
5,0 g 17«-Äthinyl-17j3-hydroxy-4,6-androstadien-3-on
werden mit konzentrierter Salpetersäure in Acetanhydrid umgesetzt. Es werden 3,4 g rohes
17<x-Äthinyl-17j3-nitrooxy-4,6-androstadien-3-on als öliges
Produkt erhalten.
3,3 g 17»-Äthinyl-17]3-nitrooxy-4,6-androstadien-3-on
werden analog Beispiel 10 in einem Gemisch aus konzentrierter Ameisensäure und Hexamethylphosphorsäuretriamid
mit Quecksilber(il)-acetat umgesetzt. Nach 4,5 Stunden gibt man die Lösung in Eis/Wasser.
Das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit 14-18% Aceton/Hexan Chromatographien.
Es werden 2,1 g 17-Formyloxy-4,6-pregnadien-3,20-dion erhalten.
Schmelzpunkt 227 -229° C,
[α] 5 = +200C.
Schmelzpunkt 227 -229° C,
[α] 5 = +200C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teilformel ICH,(Dworin Ri einen Methyl- oder Äthylrest und R2 den Methyl-, Äthyl-, Formyl- oder Acetylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Nitratester der allgemeinen Teilformel II
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2625306A Expired DE2625306C2 (de) | 1976-06-02 | 1976-06-02 | Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten |
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DD (1) | DD131028A5 (de) |
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NL (1) | NL7705644A (de) |
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