CH645390A5 - Verfahren zur herstellung von 2-brom-6beta-fluor-3-keto-delta 1,4-steroiden der pregnanreihe. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-brom-6beta-fluor-3-keto-delta 1,4-steroiden der pregnanreihe. Download PDF

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Description

Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren.
Die Verbindungen der Formel I, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Entzündungs-35 und Rheumatoidarthritis hemmende Wirksamkeit aufweisen, sind in der ZA-PS 75/1398 und den entsprechenden GB-PS 1 504 132,1 504 133 und 1 504 134 beschrieben.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die Verbindungen der Formel I auf einfachere und viel vorteilhaftere Art 40 hergestellt werden können, als nach dem in den vorstehend genannten GB-Patentschriften beschriebenen Verfahren.
Die im erfindungsgemässen Verfahren zum Einsatz gelangenden Ausgangsverbindungen der Formel A sind in den GB-PS 1 504 294 und 1 504 295 beschrieben.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das nach-
45
stehende Reaktionsschema dargestellt werden:
CH OR
I 2
CO
CH OR 1 2 CO
CH_OR
I 2
CO
I
(A)
(!')
(I)
Die in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, gelöste oder suspendierte Ausgangsverbindung der Formel A wird ohne Erwärmung, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, mit einem Überschuss an
65 Brom umgesetzt, wobei das entsprechende 1,2-Dibromderi-vat der Formel I' erhalten wird. Dieses Zwischenprodukt kann als solches isoliert werden, wird jedoch zum erwünschten Endprodukt der Formel I umgewandelt.
3
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Die Umwandlung erfolgt durch Abspaltung von Bromwasserstoff mit Hilfe eines basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, beispielsweise Pyridin, Lutidin, Colli-din, oder einer anorganischen Base, beispielsweise Natriumoder Kaliumacetat oder dergleichen, was im allgemeinen bei Zimmertemperatur ausgeführt wird. Nach Abschluss der Reaktion wird die erwünschte Endverbindung der Formel I isoliert, beispielsweise durch Eingiessen des Reaktionsgemischs in Eiswasser, Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknung bei 40 °C im Vakuum zur Gewichtskonstanz. Alternativ kann die Endverbindung aus dem wässrigen Reaktionsgemisch mittels eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Chloroform, extrahiert werden, und die vereinigten Chloroformextrakte können mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene und zur Gewichtskonstanz verdampft werden.
Die Reinigung des isolierten Endproduktes der Formel I kann durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erfolgen.
Bevorzugte Carbonsäuren, welche die Hydroxylgruppe in der 21-Stellung verestern, sind Essig-, Propion-, Butter-, Iso-butter-, Valerian-, Trimethylessig-, Succin-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Glutar-, Pimelin-, Aminoessig-, Cyclopentylpro-pion-, Benzoe-, Phenylessig-, Nicotin-, Isonicotinsäure.
Bevorzugte Carbonsäuren, welche die Hydroxylgruppe in der 17-Stellung verestern, sind Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Cyclopentylpropion-, Benzoe-, Phenyles-sigsäure.
Die Herstellung der 17-Monoester von 17ot,21-Dihydr-oxy-2-brom-6ß-fluor-3,20-diketo-l,4-pregnadienen der Formel 1, worin R = R' = Wasserstoff bedeutet, mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Säure(n) kann nach literaturbekannten Methoden erfolgen, beispielsweise über die entsprechenden cyclischen 17,21-o-Ester, die bei saurer Hydrolyse die erwünschten 17-Monoester ergeben, wie in den GB-PS 996 079 und 996 080 beschrieben. Die hierbei erhaltenen 17-Monoester mit einer freien Hydroxylgruppe in der 21 -Stellung können nach bekannten Methoden in die entsprechenden 17,21-Diester mit dem Acylrest in der 21-Stellung, der gleich oder verschieden demjenigen in der 17-Stellung ist, umgewandelt werden.
Weitere Erfmdungsgegenstände sind die neuen, in den Patentansprüchen 6-8 definierten 17,21 -Diester der Formel I.
Beispiel 1
2-Brom-6ß, 9a-difluor-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-diacetat (Verbindung der Formel I, worin R = R' = Acetyl, X = OH und (Y= F) bedeuten.
15 g von nach Beispiel 9 der GB-PS 1 504 294 hergestellten 6ß,9a-Difluor-prednisolon-17a, 21 -diacetat wurden in 900 ml peroxidfreiem Dioxan suspendiert. In die erhaltene Suspension wurden innert 30 min unter Rühren bei 20 °C 31,9 g (10 ml) Brom eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei 20 °C während weiteren 48 h gerührt, dann mit 100 ml Pyridin versetzt und über Nacht bei 20 °C weitergerührt.
Die erhaltene, dunkel gefärbte Masse wurde dann unter Rühren langsam in 51 Eiswasser gegossen. Nach 3 h wurde die Ausfällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40 °C zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei 16,2 gder rohen Titelverbindung erhalten wurden.
Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan wurden 14,3 g reines 2-Brom-6ß,9a-difluor-l,4-pregnadien-l 1 ß, 17a,21-triol-3,20-dion-17,21-diacetat der nachstehenden Analysenresultate erhalten:
UV-Spektrum À.Me0H = 246 m^i; e! % = 240 r max ^ 11—
IR-Spektrum (Nujol): 3500 - 1760 - 1730 -1700 -1650 -
1615-1240 cm 1 [a]D = —46° (c = 0,5 Dioxan)
F = 312-315 °C, Molekulargewicht 559,5 Elementaranalyse für C25H29 BrF207 errechnet, Gew.-%: C 53,68, H 5,22, Br 14,29, F 6,8 gefunden, Gew.-%: C 53,65, H 5,13, Br 14,0, F 6,65
Durch NMR wurde die Anwesenheit von 2-Brom-3-ke-to-A1,4 und die epimere ß -Konfiguration des 6-Fluorsubsti-tuenten bestätigt.
§ (Me2SO) 0,87 (3H, s, 18 CH3)
1,55 (3H, d, 19 CH3)
1,97 (3H, s,CH,COO~)
2,06 (3H, s, CH3COO-)
4,77 (2H, s, -C0-CH2-0-C0)
6,47 (lH,d, =C(4)-H)
7,84 (lH,s, = C(1)-H)ppm
Analoge Resultate sind erhältlich, wenn anstelle von Pyri-20 din das nach der Bromierung erhaltene Zwischenprodukt mit einer wässrigen Lösung von Natriumacetat ausgeschüttelt wird.
Beispiel 2
25 2-Brom-6ß,9a-difluor-l,4-pregnadien-l lß,16a,17a,21-te-trol-3,20dion-21 -acetat-16,17-acetonid
In eine Suspension von 10 g gemäss Beispiel 17 der GB-PS 1 504 294 hergestellten 6ß,9a-Difluor-16a-hydroxy-predniso-lonl6,17-acetonid-21-acetat in 500 ml Tetrahydrofuran wur-30 den innert 15 min unter Rühren bei 20 °C 21,25 g Brom eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde während weiteren 36 h bei 20 °C gerührt, dann mit 70 ml Lutidin versetzt, bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und danach unter Rühren langsam in 41 Eiswasser gegossen. Nach 4 h wurde die Aus-35 fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40 °C zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei 9,6 g der rohen Titelverbindung erhalten wurden.
Nach Umkristallisation aus Aceton/Äthyläther wurden 8,3 greines2-Brom-6ß,9a-difluor-l,4-pregnadien-llß, 16a, 40 17a,21 -tetrol-3,20-dion-21 -acetat-16,17-acetonid der nachstehenden Analysenresultate erhalten:
, MeOH
1%
UV-Spektrum A-max = 245 mn; E j cm = 221
45 IR-Spektrum (Nujol): 3500-1760-1730-1670-1640-1610-1235 cm"1.
[a]j-j =-- + 0,2° (c = 1, Dioxan)
F = 148-151 °C
Analoge Resultate sind erhältlich, wenn anstelle von Pyri-50 din das nach der Bromierung erhaltene Zwischenprodukt mit einer wässrigen Lösung von Kaliumacetat ausgeschüttelt wird.
55
. cm
Beispiel 3
2-Brom-6ß-fluor-9a,llß-dichlor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-l 7,21 -diacetat
20 g von gemäss Beispiel 18 der GB-PS 1 504 294 hergestelltem 6ß-Fluor-9a, 11 ß-dichlor-1,4-pregnadien-17a, 21-diol-3,20-dion-17,21-diacetat wurden in 1000 ml peroxid-60 freiem Dioxan suspendiert. In die erhaltene Suspension wurden innert 30 min unter Rühren bei 20 °C 42,5 g (13,3 ml) Brom eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde während weiteren 48 h bei 20 °C gerührt, dann mit 133 ml Pyridin versetzt, über Nacht bei 20 °C gerührt und danach unter Rühren 65 langsam in 6,71 Eiswasser gegossen. Nach 4 h wurde die Ausfällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40 °C zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei 21,6 g der rohen Titelverbindung erhalten wurden.
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4
F = 268-272 °C
Nach Umkristallisation aus wässrigem Aceton wurden Präparat 8
15,8 g reines 2-Brom-6ß-fluor-9a, 11 ß-dichlor-1,4-pregnadien- 2-Brom-6ß-fluor-9a, 11 ß-dichlor- 16a-methyl-1,4-pregna-
17a,21-diol-3,20-dion-17,21-diacetat der nachstehenden Ana- dien-17a,21-diol-3,20-dion lysenresultate erhalten: Nach dem in den Präparaten 6 und 7 beschriebenen Vor-
M ,o/ 5 gehen wurde unter Verwendung des gemäss Beispiel 4 herge-
UV-Spektrum = 244mjx; Ej ^ = 215 stellen 2-Brom-6ß-fluor-9a,l 1 ß-dichlor-16a-methyl-l,4-pre-
IR-Spektrum (Nujol): 1760-1745-1675-1650-1610-1230 cm"1 gnadien-17a^l-diol-3,20-dion-17,21-diacetats als Ausgangs-
* v J ' material die Titelverbindung hergestellt, welche die nachste-
[a]D = +0,2 °C (c= 1 Dioxan) henden Analysenresultate zeigte:
UV-SpektrumA,Me0H = 244 mii; e!% = 182 1 max r 1 cm
IR-Spektrum (Nujol): 3640-3500-3400-1705-1665-1642-Beispiel 4 1605 cm-1
2-Brom-6ß-fluor-9a,llß-dichlor-16a-methyl-l,4-pregna- 15[a]j-j = +21° (c=0,5 Dioxan). dien-ntt^l-dioi-S^O-dion-n^i-dmcetat Nach dem in den vorstehenden Verfahren beschriebenen
ÄSÄ™ Vorgehen sind auch die 16ß-Methylderivate erhältlich. nadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-diacetat wurde nach dem pränarat 9
in Beispiel 3 beschriebenen Vorgehen die Titelverbindung 20 5.Brom-6ß,9a-difluor-l,4-pregnadien-llß, 17a,21-triol-hergestellt; welche die nachstehenden Analysenresultate zeigt: 3 20-dion-17-propionat
TTV Qnplrtn.m iMeOH- 94Am,,-F1% - 196 A)2-Brom-6ß,9a-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 17a,21 -
u v-apeKtrum ^max i44m(i,blcm iyo triol-3,20-dion-17,21-cyclisches-o-propionat:
IR-Spektrum (Nujol): 1735-1605-1570-1235 cm"1 Zu einer sachte auf 40 °C erwärmten Suspension von 5 g
F = 242-246 °C 25 gemäss Präparat 6 hergestelltem 2-Brom-6ß,9 a-difluor-1,4-
pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dionin 100 ml Äthylacetat Beispiel 5 wurden unter Rühren 6 g Methyl-o-propionat und 0,3 g p-
2-Brom-6ß,9a-difluor-16a-methyl-prednisolon-21-pivalat Toluolsulfonsäure-Monohydrat gegeben. Nach wenigen Mi-Ausgehend von gemäss Beispiel 11 der GB-PS 1 504 294 nuten wurde vollständige Lösung erzielt. Das Reaktionsge-hergestelltem 6ß,9a-Difluor-16a-methyl-prednisolon wurde 30 misch wurde unter Stickstoffatmosphäre während etwa 1 h die Titelverbindung nach dem in den vorstehenden Beispielen gerührt. Der Abschluss der erwünschten Umsetzung zu cycli-beschriebenen Vorgehen hergestellt. schem 17a,21-o-Propionat wurde durch Dünnschichtchroma tographie festgestellt.
Präparat 6 Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit etwa
2-Brom-6ß,9a-difluor-l,4-pregnadien-llß, 17a,21- 351 ml Pyridin neutralisiert und im Vakuum zur Trockene ver-triol-3,20-dion dampft.
In eine Lösung von 2 g 2-Brom-6ß,9a-difluor-l,4-pregna-dien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-diacetat in 20 ml Me- B)2-Brom-6ß,9a-difluor-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-
thanol wurde unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei 3,20-dion-17-propionat
0 °C eine 10 gew.%ige wässrige Lösung von Kaliumcarbonat 40 Der gemäss A) erhaltene ölige Rückstand wurde in 30 ml eingetropft. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Essig- Methanol gelöst und die Lösung mit 0,5 ml 3 gew.%iger säure neutralisiert und im Vakuum auf ein kleines Volumen wässriger Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch eingeengt. Die erhaltene rohe Titelverbindung wurde abfil- wurde während 30 min bei Rückflusstemperatur gehalten, triert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40 °C zur warm filtriert und zwecks Kristallisation über Nacht in einem Gewichtskonstanz getrocknet. Durch Umkristallisation aus 45 Kühlschrank gelagert. Das kristalline Produkt wurde abfil-wässrigem Aceton wurde das reine Endprodukt der nächste- triert, mit wenig eisgekühltem Methanol gewaschen und im henden Analysendaten erhalten: Vakuum getrocknet, wobei 3,75 g der Titelverbindung mit den nachstehenden Analysendaten erhalten wurden:
UV-Spektrum H = 246 mu; E1^ = 25 1 50 UV-Spektrum ^^°H= 246 mu; eJ ^ = 231
IR-Spektrum (Nujol): 3420-1720-1665-1640-1600- IR-Spektrum (Nujol): 3410-3320-1680-1660-1630-1620-
1245 cor1 1565-1220 cm"1
F = 225-228 °C; [a]D = -5,0°C (c = 1 Dioxan). M D = -74,8° (c = 1 Dioxan)
55 Präparat 10
Präparat 7 2-Brom-6ß, 9a-difluor-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-
2-Brom-6ß-fluor-9a,l 1 ß-dichlor-1,4-pregnadien-17a, 3 20-dion-17-valerat
21-diol-3,20-dion A)2-Brom-6ß,9a-difluor-l,4-pregnadien-llß,17a,21-
Nach dem in Präparat 6 beschriebenen Vorgehen wurde triol-3,20-dion-17,21-cyclisches-o-valerat unter Verwendung des gemäss Beispiel 3 hergestellten 60 Eine Lösung von 5 mg 2-Brom6ß,9a-difluor-l,4-pregna-
2-Brom-6ß-fluor-9a, 11 ß-dichlor-1,4-pregnadien-17a,21 -diol- dien-1 lß,17a,21-triol-3,20-dion in 20 ml wasserfreiem Di-3,20-dion-17,21-diacetats als Ausgangsmatenal die Titelver- methylformamid wurde mit 6 ml Methyl-o-valerat und 0,2 g bindung hergestellt, welche die nachstehenden Analysenresul- p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde tate zeigte: ^ unter Stickstoffatmosphäre während etwa 3 h bei 120 °C ge-
UV-Spektrum: = 245 mn; E^0 = 235 65 rührt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit
1 cm etwa 1 ml Pyridin neutralisiert und in 100 ml Eiswasser gegos-
IR-Spektrum (Nujol): 3500-1715-1675-1645-1605 cm sen pjg Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen
MD - +35- (c 0,5 Dioxan) und im Vakuum auf Gewichtskonstanz getrocknet.
5
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B)2-Brom-6ß,9a-difluor-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat
Das gemäss A) erhaltene Rohprodukt wurde in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 0,6 ml 3 gew.%iger wässriger Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 40 min auf Rückflusstemperatur gehalten, dann in 100 ml Eiswasser gegossen und über Nacht bei Zimmertemperatur gelagert. Die Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum auf Gewichtskonstanz getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton/ Hexan umkristallisiert, wobei 3 g der reinen Titelverbindung mit den nachstehenden Analysendaten erhalten wurden:
UV-Spektrum a£^H = 246 m^; E = 225
IR-Spektrum (Nujol): 3500-1725-1718-1668-1645-1580 cm"1
[ah = - 73,8° (c = 1 Dioxan).
Präparat 11
Nach dem in den Präparaten 9 und 10 beschriebenen Vorgehen wurden unter entsprechender Variation des Methyl-o-esters und des «Steroid-17a,21-diols» die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
2-Brom-6 ß,9-a-difluor-1,4-pregnadien- llß,17a,21 -triol-3,20-dion-17-butyrat, 2-Brom-6ß,9a-difluor-1,4-pregna-dien-11 ß, 17a, 21-triol-3,20-dion-l 7-benzoat.
Präparat 12
2-Brom-6ß,9a -difluor-1,4-pregnadien-l 1 ß, 17a,21-triol,3,20-dion-21-propionat
1 g gemäss Präparat 6 hergestelltes 2-Brom-6ß, 9a-difluor-1,4-pregnadien-l 1 ß,17a,21-triol-3,20-dion wurde in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 6 ml Propionsäure-anhydrid versetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gelagert und danach in etwa 400 ml Eiswasser gegossen. Das erhaltene Rohprodukt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40 °C zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Durch Umkristallisation des erhaltenen Rohproduktes aus Aceton/Hexan wurde 0,8 g der reinen Titelverbindung mit den nachstehenden Analysendaten erhalten:
Nach dem in Präparat 12 beschriebenen Vorgehen wurde durch Umsetzung mit Propionsäure-anhydrid 2-Brom-6ß,9a-difluor-1,4-pregnadien- llß,17a,21 -triol-3,20-dion-17-propio-nat zu 2-Brom-6ß,9a-difluor-l,4-pregnadien-l 1 ß,17a, 5 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat der nachstehenden Analysendaten umgesetzt:
UV-Spektrum 246 m^E!^" = 207
IXlaX 1 CHI
IR-Spektrum (Nujol): 3500—1735—1675—1650—1610— 1200 cm-'
[a]D =-37,3° (c= 1 Dioxan).
Beispiel 14
15 2-Brom-6ß,9a-difluor-l,4-pregnadien-l 1 ß,17a,21-triol-3,20-dion-l 7-propionat-21-acetat
Nach dem in Präparat 12 beschriebenen Vorgehen wurde durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid 6ß,9a-difluor-l,4-pregnadien-llß,17a, 21-triol-3,20-dion-17-propionatzu 20 2-Brom-6ß,9a-difluor-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat der nachstehenden Analysendaten umgesetzt:
UV-Spektrum X,^PH= 246 my; e}^. = 215
25
30
max ' ' l cm
IR-Spektrum (Nujol):. 3500-1750-1740-1715-1675-1600-1245 cm"1 [a]j-j = -43,6° (c= 1 Dioxan).
Beispiel 15
2-Brom-6ß,9a-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-valerat
Nach dem in Präparat 12 beschriebenen Vorgehen wurde 35 durch Umsetzung mit Valeriansäureanhydrid 2-Brom-6ß,9a-difluor-l,4-pregnadien-l lß,17 a,21-triol-3,20-dion-17-pro-pionat zu 2-Brom-6ß,9a-difluor-l,4-pregnadien-l lßl7a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-valerat der nachstehenden Analysendaten umgesetzt:
UV-Spektrum X
MeOH
,1%
= 199
, MeOH
,1%
= 218
UV-Spektrum X = 246 mit; E, '
v max ^ 1 cm
IR-Spektrum (Nujol): 3640-3470-1720-1680-1665-1640-
1600-1205 cm"1
[aJj-j = +20,9°(c= 1 Dioxan).
Beispiel 13
2 Brom-6ß,9a-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion-17,21-dipropionat
= 246mu;E,'
max n I cm
IR-Spektrum (Nujol): 3470-1755-1730-1720-1670-1645-
1610-1215 cm"1
45 Md = — 35° (c = 1 Dioxan)
Durch Veresterung der gemäss den Präparaten 9,10 und 11 erhaltenen Endprodukte mit einem entsprechenden Anhydrid wurden die entsprechenden Diester bzw. «Hetero-Di-50 ester», d.h. die 17,21-Diester mit gleichen oder verschiedenen Acylresten in der 17- und 21-Stellung hergestellt.
C

Claims (2)

  1. 645 390
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-6ß-fluor-3-keto-A1 ^-Steroiden der Pregnanreihe der Formel
    (I)
    worin X eine Keto- oder ß-Hydroxylgruppe oder Chlor, Y Fluor oder Chlor, Z Wasserstoff, a-Hydroxyl oder a- oder ß-Methyl, R' Wasserstoff oder Acyl mit 2-8 C-Atomen, wobei, wenn Z für a-Hydroxyl und R' für Wasserstoff stehen, die entsprechenden 16a, 17a-Acetonideund 16a-Acylderivatemit organischen Carbonsäuren mit 2-8 C-Atomen umfasst sind, und R einen Acylrest einer Mono- oder Dicarbonsäure mit 2-8 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Ausgangsverbindung der Formel A mit überschüssigem Brom ohne Erwärmung, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, ausführt. s 4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel eine organische tertiäre Base, wie Pyridin, Lutidin, Collidin, oder eine anorganische Base, wie Natrium- oder Kaliumacetat, verwendet.
    10 5. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte 2-Brom-6ß-fluor-3-keto-A 1,4-steroide der Pregnanreihe der Formel I.
    6.2-Brom-6ß, 9a-difluorl,4-pregnadien-llß, 17a, 21-triol-3,20-dion-17,21 -dipropionat.
    15 7.2-Brom-6ß, 9a-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat.
    8.2-Brom-6ß, 9a-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-valerat.
    9. Pharmazeutische Zubereitungen mit entzündungshem-
    20 mender Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktive Komponente mindestens 1 der in den Ansprüchen 6,7 und 8 definierten Verbindungen enthalten.
    ch2or in Lösung oder Suspension in einem Lösungsmittel mit einem Überschuss an Brom umsetzt, das erhaltene 1,2-Dibromderi-vat mit einem basischen Mittel zur Reaktion bringt und die erhaltene Verbindung der Formel I isoliert und reinigt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid verwendet.
    Die vorhegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten der Pregnanreihe, auf die erhaltenen Verbindungen und insbesondere auf nach dem (A) 30 Verfahren erhältliche neue Verbindungen.
CH825780A 1979-11-07 1980-11-06 Verfahren zur herstellung von 2-brom-6beta-fluor-3-keto-delta 1,4-steroiden der pregnanreihe. CH645390A5 (de)

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