DE1618613A1

DE1618613A1 - Verfahren zur Herstellung von Stereoidoxazolinen

Info

Publication number: DE1618613A1
Application number: DE19671618613
Authority: DE
Inventors: Giangiacomo Nathansohn; Emilio Testa; Giorgio Winters
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1966-01-11
Filing date: 1967-01-07
Publication date: 1971-01-14
Also published as: GB1119081A; AT269384B; DK113639B; FR1509314A; NO127669B; BR6685838D0; BR6685836D0; IL27028A; FR6765M; CH468994A; DE1568972A1; DK113640B; BE692434A; SE330885B; ES335489A1; NL139967B; DE1618613B2; CH468370A; BR6685837D0; ES335490A1

Description

Verfaliren zur Herstellung von Steroidoxazolinen

Gegenstand der Erfindung- ist ein Verfaliren zur Herstellung von Steroidoxazolinen der allgemeinen Formel

HO

G-H'

,0

in der EWasserstoff, die Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe, K¹ Wasserstoff, eine niedere Alfcylgruppe oder den Plienylrest und X Fluor oder Brom darstellt.

Die erfindungs gemäß tie rs teilbaren Verbindungen besitzen, wie im Granulom-Test bei Hatten festgestellt wurde, sehr hohe entzündungswidrige Wirksamkeit. In dieser Hinsicht sind sie bekannten therapeutisch ange-

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wandten ent ziindungs widrigen Steroicivtrbindunpen vergleichbarer Struktur überlegen. Si«: besitzen auch hormonähnliche, nämlich, glucocorticoide und minera Lcor t ieoide «iir-Kung.

Das erfindungsgemäße Verfahren f.eiit von ¹ > ^» 9( 1 ¹ )-urien-3 , 20-dion- £.17 A,, 1bX-d J-oxazolinen der allgemeinen Formel XI aus, das in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Perchlorsäure mit N-Bromacetainid zu yX—Brom-1.Iß-hyaroxy-aerivaten ?I*,-r oben angegebenen allgemeinen ü'orrael I umgesetzt werden, in der X Brom ist. Diese Verbindungen werden in einem organischen Lösungsmittel gelöst und bei einer Tempera°

tur von 0-5° 0 mi t einer wässrigen Lösung von ^ hydroxyd behandelt, wobei heftig gerührt wird. Das erhaltene ¹Jb, 1 1 ."i-Epoxyd ^IXI) wird dann in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 0-5 C mit Fluorwasserstoffsäure zu einem yjL-Fluor-1 lü-hydroxy-üerivat umgesetzt (allgemeine formel I, in der X Fluor ist).

CH₂K

C-R«

O'

II

III

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Fregna-1 ,4,y(i 1)-trien-3,2O-dion-Ql70t, 1oCUd] -oxazoline können auf verschiedenen, dem Steroid-Chemiker bekannten Wegen

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hergestellt werden. Zur kiliiuterung der Möglichkeiten hei tier KersteJlung uer Auslauf,sverbindungen sind in den nachfolgenden Beispielen auch diesbezügliche Hinweise entii;:Iten . Fachleute sind jedoch in der La₁^e, auch alternative Verfahrensweisen ausfindig zu machen» iteiin £>t«»i uitiverbiiiduiii'Pii gewünscht worden, uie in 21-Ste ii.un(; eine sauer&toiTunktion enthalten, werden aus-'te Lrgebnisse bei Anwendung der folgenden s.-i ι ui'en erhalten-

T\-i're_f'n«ai-3lJ,.1 1ü-aiol-2ü-on- D 7** . 1o*-dU-oxazolin-3-ac\iat
5Ä.-«-re.-n-*'( 1 1 J-en-J-oi-20-on- Γΐ7'λ, 1ö 1-dJ-oxazolin jrn-V( 1 1 )-en-;j, 21-diol-20-on-Li 7^, 1 0<3(-d^-oxazolisi

gii-Q( 1 1 )-en-21-ol -3 , 2o-dion- [J 7λ, 1 bQL-dJ-oxazolin-21-acyl a t-

- ri-ef;n-9i 1 1 )-eii-2 , 4-dibrom-2 1 -öl-3 , 20-di on- [i70., 1od-djoxazoliii - 21-acylat

- Pregiia-T , 4 , i^ 1 1 )-trien-2 1 -ol-3 , 20-dion-.["l7a , H)4-dJJ-oxazolin-21-acyIat.

Selbstverständlich werden, wenn Endprodukte erwünscht sind, die in 21-Stellung keine Sauerstoffunktion enthalten, die Stufen, mit denen die 21-ständige Acyloxygruppe bzw. die-21-ständige Hydroxylgruppe eingeführt wird, weggelassen,

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Fregna-1 ,-4-dien-90-fluor-11fl,21--diol-3y2O-dion-ri7<^:l, 16^-d]-2'-methyloxazolin

Zu einer Lösung von 2,h g Pregna-1,4,9(11)-trien-21- £ΐ7^ι i6dL-dJ-2^l-methyloxazolin-21-acetat

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in 24 ml Tetrahydrofuran werden unter Hünren bei 15° C 12,8 ml 0,46 n-Perchlorsäure gegeben. Dann werden dem Gemisch 1,1 g N-Bromacetarnid zugefügt, wobei man unter Lichtausscftluß arbeitet. Anschließend wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Verringerung der Temperatur auf 10 C wird eine gesattigte Lösung von Natriumbisulfit zur Entfärbung des Keaktionsgemisches zugesetzt, das darauf in 120 ml Eiswasser gegossen wird. Ks scheidet sich ein Produkt ab, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet wird. Man erhält 2,81 g rohes SOL-Brom-pregna-1 , 4-dien-11ß , 21-diol-3 ,20-dion- £i 7a, 1 b<K-dJ-2 · -methyloxazolin-21-acetat. Ausbeute 93 <fi>; F = 175-I76⁰ C.

2,75 g 9du-Brom-pregna-1 ,4-dien-1 1ß,2l-diol-3, 20-dion- D 74-1 16dL-d[J~2 ' -methyloxazolin-21-acetat werden unter Stickstoff in I37 ml einer Mischung aus Methanol und Chloroform im Verhältnis 3»2 gelöst. Die Lösung wird in ein Eisbad gegeben und innerhalb von 10 Minuten mit 5,5 nil 1 η NaOH und dann innerhalb der nächsten 4o Minuten mit weiteren 5,5 ml 1 η NaOH versetzt. Zwei Stunden lang wird stark gerührt und die Temperatur zwischen 0-5 C gehalten. Dann wird der pH-Wert mit Eisessig auf 7-8 eingestellt. Das Lösungsmittel wird im' Vakuum abgedampft, bis ein Volumen von 20 ml erreicht ist, das in 130 ml Eiswasser gegossen wird. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,6 g (öO ^); F= 221-222° C. Es besteht aus Pregna-1 , 4-uien-9ß , 1 1/J-epoxy-21-ol-3 , 20-dion-

1 g dieses Produkte wird in 9,4 ml einer Mischung gelöst, die durch Vermischen von 4,67 ml Fluorwasserstoffsäure mit 8,5 ml Tetrahydrofuran bei 0 C erhalten wurde. Diese Lösung wird 20 Stunden bei der gleichen

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Temperatur gerührt, dann werden unter starkem Rühren und Kühlen 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachfolgend wird die Lösung durch Zugabe von 24 g Natriumbicarbonat und anschließende Zugabe von 1 g Natriumsulfat neutralisiert. Die anorganische Substanz wird gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampi't und das Produkt aus Aceton kristallisiert. Ausbeute 0,65 g = 61 ja Pregna-1,4-dlen-9fc-fluor-I Iß , 21 -diol-3, 20-dion- £l 7<t, 16cL-dJ -2«- methyloxazolin; F= 241-244° C,fclj = +54,8 (c = 0,5,' CHCl₃) für das 21-Acetat j F = 252-255° Cj/. Für den freien Alkohol wurde eine optische Drehung von CAl_n = +83»5 (c =0,5; CHCIo) festgestellt.

Herstellung der Ausgangsverbindung, Pregna-1 , 4, <?( 11 )-trien-21 -ol-3, 20-dion- £i 7<λ, 16 fl-dJ-2« -methyloxazolin-21-acetat

, 1 1ß-diol-20-on-Ei7<i',

methyloxazolin-3-acetat werden.bei 60° C in 151,5 Dimethylformamid und 44 ml Collidin gelöst. Die Mischung wird auf 10° C gekühlt, dann werden langsam unter Rühren 14,6O ml MethansulfonsäureChlorid und 15j6 n»l Dimethylformamid zugegeben, die 5 Gewichts^ S0„ enthalten. Unter starkem Rühren läßt man die Temperatur auf etwa 35° C ansteigen. Anschließend wird die Temperatur auf 15° C verringert und in das Gemisch werden 22 ml Wasser getropft, das nachfolgend in 1500 ml Eiswasser gegossen wird, das 30 g Natriumacetat enthält. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sie wiegt 20,64 g (Auebeute 9k /*>) J F β 153-157° C, Das erhaltene Produkt, 5c^rPregn-9( 1 1 )-en-3ß-ol-20-on-Ci7<fc, i64i-d]]-2·-methyloxazolin-3-acetat, (20,5 e) wird in 4θΟ ml Methanol gelöst. Darauf wird unter Stickstoff eine Lösung von 11 g KOH in 110 ml

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Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann wird es auf Raumtemperatur gekühlt und sein pH-Wert mit 10 ¹P iger Essigsäure auf 7-8 eingestellt» Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Niederschlag abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Auebeut» 14,2 g (80 <x>) 5JL-Pr egn-9 ("I 1)-en-3ß-ol-20-on- £i7<t, i6dL-d^-2'-methyloxazolinj F = 212-214° C.

¹O,53 g dieser Verbindung werden in 79 ml Wasserfreiem Tetrahydrofuran und 79 ml Methanol gelöst. Darauf werden 16 g feingepulvertes Caiciumoxyd und 0,52 g 2L,<31 ·-Azo-bis-isobutyronitril zugegeben. Nach etwa einer halben Stunde wird unter Verwendung einiger Tropfen einer Lösung von 10,53 S J°d in 52 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 32 ml Methanol die Umsetzung bei 25 C eingeleitet. Anschließend wird auf 5-10° C gekühlt. Dabei läßt man unter starkem Rühren die restliche Jodlösung absorbieren. Nach 2 Stunden ist kein freies Jod mehr vorhanden und die Lösung noch klar. Das Lösungsmittel wird bei 25 C im Vakuum abgedampft und der Rückstand mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Lösung wird mit 2 ^igem wässrigem Natriumthiosulfat und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird bei Raumtemperatur abgedampft und die erhaltene rohe Verbindung dann in 58 ml Aceton _t gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren zu einer Mischung aus 96 ml Triäthylamin, 96 ml Aceton und 58,2 ml Eisessig gegeben. Nach einer Stunde wird das Aceton im Vakuum abgedampft und das Produkt unter Verwendung von 800 ml Wasser ausgefällt. Das rohe Produkt wird aus Äthanol kristallisiert und wiegt 9,O4 g. Ausbeute 74 <£ 5<k-Pregn-9(i1)-en-3ß,2l-diol-20-on-L17<*, J 2<-methyloxazolin-21~acetatj F = 258-261° C.

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1 g dieser Verbindung, suspendiert in 50 ml stabilisiertem Aceton, wird bei Raumtemperatur mit etwa

Ch r· m

0,7 ml iJ-ii-jiäure oxydiert. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und dus Aceton im Vakuum abgedampft. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute 0,9 g 19O >)| F= 205-210° C. Ks beisteht aus 5<\_-Pregn — 9( 1 1 )- cn-

-2 '-methyloxazolin-21-acetat.

ti g dieser Verbindung werden in 120 ml wasserfreiem Uioxan (',elöst und bei 15 C mit wenigen Tropfen einer Lösung von 6,1 g Brom in bO ml Wasserfreiem Dioxan behandelt. Die umsetzung wird mit 8 ml einer Lösung eingeleitet, die 'Ji Gew.jb wasserfreie Bromwasserstoffsaure in tisessift enthalt. Nach Beendigung der Zugabe wird dit» Lösung 20 Minuten bei 20 C stehen gelassen, dann wild sie in 1500 ml biswasser gegossen, die ko g Kaliumacetat enthalten. Nach 30 Minuten wird das Reaktion sf;emisch filtriert, gewaschen und bei kO C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,3 B des rohen 2,4-Dibromderivats, die in 133 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter SticKstoff gelöst werden.

3,25 g wasserfreies Lithiumbromid und 6,53 S wasserfreies 'Litiiiuncarboma werden zu dieser Lösung gegeben, die 5 Stunden unter Hlihren auf 130° C erhitzt wird. Dann wird gekühlt und in 1000 ml Biswasser gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird unter Verwendung von 6 ml Eesigsäureanhydrid in" 20 ml Ρ·< ridin 15 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert. Das Reaktionsgemisch wird in 150 ml Biswasser gegossen, das 15 ml konzentrierte Salzsäure enthält, und das Produkt wird

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gesammelt, yewfit.ciieii und getrocknet. Dann uird es in üensol yeiöt,t; und die Lösung über· eine bäule aus Kieselerde ^ereinipt , wobei man als JaI ut i ons lösungsmittel Benzol verwendet, das 1 Gewichts--. Atitanol enthalt. Aus der erhaltenen Lösung werden" 4 (·, Pre; na-1 , 4 , 9( 1 1 ) -trien-21-0-1-3, 2ü-dion- [_1 ?-3L, 16d-dJ-2' -metJiyloxa/oJ iii-21-acetat gewonnen', Ausbouto 50 ;<.} F = 1|/7-1^8° G.

Beispiel 2

Pregna-1 , 4-aien-i>oC-i'luor-1 1&,21-dio 1-3 , 20-dion-C 17^-, \ba.-d}- 2 ' -piien\ loxazoiin

Zu einer Lösung: von 1,17 E Pre,'.,na- 1, 4 , y ( 1 I -trien-21-ol— 'J , 2.0—dioii—L1 7<λ-ι 1 ö^-fi_l—2 ' -fjiienyioxazolin —21 -ace tat in 10,2 ml Tetrahydrofuran werden 5,45 ml 0,46 η Perchlorsäure und nachfolgend im Dunkeln 0,^67 g N-i3romacetamid gegeben. Nach vicrstiiric i-^em Rühren bei 15 C wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute I, 48 g rohes pre^na-1 , 4-dien-Vöt-brom-1 1 ß , 21-diol-3 , 20- dion- £)7 4, 1üCV,-d3-2 · -phenyioxazolin-21 -acetat. F = 108-175⁰ c.

Das rone Bromhydrin wird in 50 ma Methanol gelöst und bei 0 G innerhalb von 10 Minuten unter btickstoff mit 2,8 ml η ί,ΑΟΗ versetzt. Nachfolgend werden innerhalb von 40 Minuten nochmals 2,b ml zugegeben. Nach zweistündigem Kühren bei 0 C wird das Keaktionsgemisch durch die Zugabe von Essigsäure neutralisiert. Das Methanol wird abdestilliert und Liswasser zugegeben. Das unlösliche Produkt (1 g) besteht aus Pregna-1,4-dien-9ß, 1 1ß-epoxy-2l-ol-3 , 20-dion- [[I 7«*-, i6^-dl-2 ' -phenyloxazolini F = 146-147° C; l\j|° -50,3° (c = 0,5, CHCl ).

Das obige Epoxyd (580 mg) wird zu 4,7 ml einer Lösung von 2,3¹^ S Fluorwasserstoffsäure in 4,23 ml Tetrahydrofuran gegeben, aie auf 0° C gekühlt ist.

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Nachdem man die Temperatur eine Stunde auf O C gehalten hat, laßt man sie auf 20 C ansteigen und rührt das Gemisch 5 stunden lang. Nach der Zugabe von 10 ml Tetrahydrofuran wird das Gemisch gekühlt und allmählich mit 12 g Natriumbicarbonat und 0,41 g Natriumsulfat versetzt. Das Gemisch wird filtriert, der Niederschlag auf dem filter mit 50 ml heißem ,vthylacetat gewaschen, und die vereinigten .Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Der Kückstand wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert, Ausbeute 500 mg; F= 181-183° C}

U^-j20 _ _₁₂ 9° (c = 0,5; CHCl.,;; B^ = 481; J^max = D * * \ * - JI cm

240-242.

Herstellung der Ausgangsverbindung, Pregna-1,4,9(11)-trien-21 -ol-3 , 20-dion-/j 7<λ, 1 6 sUd"j -2 ' -phenyloxazolin-21-acetat

-3ß, 1 1ß-diol-20-on-["i?3L,

phen.i loxazolin-3-benzoat .

Zu 51 g 5<JL-Pregnan-3ß-ol-1 1 , 20-dion-O7&, 1o phen·, loxazolin-3-benzoat, die in einer Mischung von 124o ml Methanol und 200 ml Chloroform gelöst sind, wird bei 6o C eine Lösung von 29,7 S Semicarbazidhydrochlorid in 178 ml Wasser und 20 ml Pyridin gegeben. Die Lösung wird 5 Stunden unter Hückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, bis ein Volumen von 300 ml erreicht ist. Das nach der Zugabe von 1 1 Eiswasser ausgeschiedene Produkt wird gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 20-Semicarbazoh. schmilat bei 220-225° C und wiegt 57 g. 11,05 g des obigen Produkts werden in 2θ6 ml Äthanol gelöst und mit 32 ml einer 10 ^feigen Natriumbicarbonatlösung in Wasser unter Stick-

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. Q09J83/2U6 bad original

Stoff bei 6O-7O C behandelt. Dann werden ia kleinen Mengen 2,09 S Natriumborhyurid zugegeben und das Uemisch wird nach Beendigung der Zugabe eine iialbe ötunde unter itückiluß erhitzt. Darauf wurden nochmals 2,O9 g zugesetzt, und die Lösung wird yo Minuten unter kiiekfluß erhitzt. Anscliließend wird die .temperatur auf 10 C gesenkt, die Lösung mit 10 ^iger tssic.s.iure neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zu der so erhaltenen Suspension werden 200 ml hfaeser gegeben. Der ausgefällte Niederschlag besteht aus dem 11ß-Hydroxy-2ü-semicarbazon-aerivat, von dem 11,05 g gesammelt werden. F = 275-285 C. 11 g dieses Produkts werden in 100 ml Methanol gelöst und eine stunde mit 10 ^feiger balzsaure unter Kückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Nach dem Kühlen wird mit 10 tigern Natriumhydroxyd neutralisiert. Das ausfallende 5^rv"l^Jrenan~3¹'ⁱ» 11ß-diol-20-on- £,17^1 i6<t-dJ-2 ' -pnenyloxazolin-3-benzoat wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 28,53 Si *' = 2O3-2O5°C i = + 2ö,3 ^c = 0,5i CHCl₃).

2) 5^-Pregn-9(i 1 )-en-3ß-ol-20-on- fi7l, i6cL-dJ phenyloxazolin-3-benzoat

Eine Lösung von 43 g 5^-Pregnan-3ß,11ß-diol-20-oni6^»-4J-2^l-phenyloxazolin-3-benzoat in 290 ml Dimethylformamid und 96,7 ml Collidin wird auf 10° C gekühlt. Dann werden langsam unter starkem Rühren 25 ml Methansulfonsäurechlorid und 32 ml Dimethylformamid zugegeben, die 6 Gewichts^ SO₂ enthalten. Die Temperatur läßt man 10 Minuten auf 32-3^° C ansteigen, dann wird sie wieder gesenkt, und es werden langsam k5 ml Wasser zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren in 32ΟΟ ml Wasser gegossen, wobei man die Temperatur auf

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οΟ C halt. Nach eiern Kühlen wird der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser ,"ewascnen. Man erhalt 36 g vom ü-nmclzpunkt 115-120° C.

3) 5öl-Pregn-y(i 1 )-en-3ß-ol-20-on- [i?*, 16CUdJ-2·- pheny1 oxazoJ in.

i5 f; 5<l.-Pref.n-w( 1 1 )-en-JU-ol-^O-on-D 7<ϊ , 1 üOL-d]-2 ' -phenyl (uazulin-3-bciuoat werden bei der aipdt'teinperatur in ei nor Mis ellung aus 7üO ml Methanol, 100 ml Wasser und 20 g Kaliumhydroxyd gelöst. Nach 6u Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und die Lösung mit verdünnter Lssigsaure neutralisiert» Der erhaltene Niederschlag (2Ö g) schmilzt bei 150-153° C.

k) ^Ol-Piegn-yO 1 j-en-3ü,2J-diol-20-on-2 · -pheiiyloxazolin-i; 1-acetat

17. 2k g 54.-pregn-y(1 1 )-en-3ß-ol-20-on-[j 7<*-, i6{t-dJ-2>pnonyloxazolih weraen in 700 ml Chloroform yelöst und mit 3^ t 5 ml einer Zk ^bigen Bromwasser stoff saurelösung in Essigsaure behandelt. Zu diesem Gemisch werden 6,3ö g Brom gegeben, die in 70 ml Chloroform gelöst sind. Die Zugabe erfolgt innerhalb von ko Minuten unter Rühren bei 20° C. Nach beendeter Zugabe läßt man das Gemisch 10 Minuten stehen, dann wird es mit einer kalten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, bis ein" neutraler pH-Wert erreicht ist, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wiegt 20,96 g. Das Produkt wird in 509 ml Aceton gelöst und unter starkem Rühren zur Siedetemperatur erhitzt, wobei man eine Lösung von 36,19 g Kaliumacetat in 36,19 ml Wasser zusammen mit einer sehr kleinen Menge Jod zugibt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das zuTor zugefügte

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Aceton, wird im Vakuum entfernt ,und es werden 500 ml Wasser zugegeben. Da· auakristallisierte Produkt wird abfiltriert. Es besteht aus dem 21-01-21-acetat-derivat (16,33 g). F - 132-134° CfDtJ₁,= -1/Λ (c = 0,5» CHCl₃);

e]^ c 261 bei JL «. 246-250 am (in Methanol). Ic·! male t

Die gleiche Verbindung kann über das 21-Jodderivat und nachfolgende Umsetzung dieses Derivats mit Eisessig erhalten werden»

5) 54_-Pr^>egn-9( 1 %}-en-2t-ol-3 r 20-dion- fr 7d, 16&-dJ-2f-phenyloxazolin-2t-acetat

Zu einer Lösung von 9,4 g 5ct-Pregn-9(i i)-en-3ß, 21 -diol-20-on-Ci7(JL·, 16«t-d]-2 «-phenyloxazolin-21-acetat in 300 ml Aceton wurden tropfenweise unter starkem Rühren etwa 6 ml 8 η Chromsäure gegeben. Die erhaltene Suspension wird ait Eiswasser verdünnt und das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Durch Filtrieren erhält man 8,4 g des 3-Oxo-Derivats vom Schmelzpunkt 115-120° C.

6) Pregna-1₁4-9(ti)-trien-21 -ol-3,20-dion-D 7<1, 16cLdJ-2·-phenyloxazolin-21-acetat

Eine 25 £ige Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure und anschließend (innerhalb von 2 Stunden) 6,28 g Brom gelöst in 60 ml Dioxan werden unter Kühren bei Raumtemperatur BU einer Lösung von 9,35 g 5C^Pregn-9(11)-en-2I-0I-3,20-dion- D7^» i6et-d3-2' -phenyloxazolin-21 -acetat in Dbxan gegeben. Nach einer halben Stunde wird das Gemisch in eine Lösung von 50 g Kaliumacetat in 2000 ml Elswasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt, gewaschen und getrocknet. Dann wird er in I30 ml Dimethylformamid gelöst,und nach dem Erhitzen auf 130° C werden unter Rühren und unter Stickstoff 3,13 g Lithiumbromid und 6,28 g Lithiumcarbonat zugegeben. Nach 3 Stunden

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wird daa Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, dann wird das Lösungsmittel bis zur Trocken· abgedampft. Der Bückstand wird chromatographisch über 1OO g Kieselerde gereinigt, wobei man als Elutionslösungsmittel Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 95t5 verwendet. Der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird durch Kristallisation aus Ligroin weiter gereinigt. Er wiegt 5 S und schmilzt bei 191-194 C.

D 3

(in Methanol).

Beispiel 3

Pregna-1 , 4-dien-9ft-fluor-11ß, 21-diol-3,20-dion-D74-i 2'-butyloxazolin

Eine Lösung von 4,74 g Prejna-1 ,4-9(1 1 )-trien-21-ol-3,20-dion-£i7<t, i6<t-d]-2'-butyloxazolin-21-acetat in 44 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 15° G mit 23 ml 0,46 η Perchlorsäure umgesetzt. Die Mischung wird unter LichtauaSchluß gehalten und bei 10-15° C mit 1197 S N-Bromacetamid versetzt* Nach einer Stunde wird daa Überschüssig· N-Bromaοetamid durch den Zusatz von Natriumbisulfit zerstört, da· organisch· Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Niederschlag «it kaltem Wasser gewaschen. Pas erhalten· Produkt wiegt 5,7 g und schmilzt bei 155-158° 0.

2j,5 g des erhaltenen 9<k-Brom-pregna-1 ,4-dien-iiß, diol-3, 2Q-dion-L"i7dl, 16CL-dJ -2 * -butyloxazolin-21 -acetate werden in 12Ο ml aus Methanol-Chloroform ()t2) gelöst und bei 0° C innerhalb 4θ Minuten mit 9,30 ml 1 η Natrium hydroxyd behandelt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter äußerer Kühlung gerührt, darin mit Essigsäure neutralisiort und da· organische Lösungsmittel im Vakuum

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abgedampft und durch Wasser ersetzt. Anschließend wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltene Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum. eingedampft. Der Klick st and wird aus Aceton-Hexan kristallisiert. Man erhält 1,85 g, die bei 135-138° C schmelzen|£<tJ_D « +16,5° (c . 0,51 CHCl₃).

0,75 S des erhaltenen Pregna-1,4-dien-9ß,11ß-epoxy 21-ol-3120-dion-E174»16<λ-α3-2·-butyloxazolins werden zu 6 ml Tetrahydrofuran gegeben, die 3*27 g Fluorwasserstoff enthalten. Das Gemisch wird eine Stunde bei 0 C gerührt und nachfolgend 5 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird es in 15 ml Tetrahydrofuran gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Di· gebildeten anorganischen Salz· werden abfiltriert, und die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch über 5 β Kieselerde gereinigt, wobei man als Elutionelösungamittel Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 1i1 verwendet. Man erhält 0,6k g produkt vom Schmelzpunkt 120-125° C| C«,jf = +0,7° (o . 0,5l

Herstellung der Ausgangsverbindung, gregna-1,4,9(11)-trien-21-ol-3_t20-dion- [i7<t, i6^.-dj -2'-butyloxazolln-21-acetat

butyloxazolin

113 β 5oL,-Pr*gnan-3ß-ol--11,20-20-dion-Li7<*', butyloxazolin^-'valeriat werden in Methanol gelöst und zur Siedetemperatur erhitzt. Darauf werden 540 ml Wasser, 62,2 ml Pyridin und 88 g Semicarbazidhydrochlorid zugegeben. Das Gemisch, wird 5 Stundest unter Rückfluß erhitzt und nach der Abdampfung das Methanols in 3500 ml Wasser gegossen« Xs bildet «ich «in Niederschlag

009883/2146 sad orjgjm_AL " ¹⁵ "

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au β dem 2#,-Semicarbazidderivat, der 117 g wiegt und bei -229.232° C schmilzt, t*^« + i*3,2 (c - 0,5t GHCl₃). 60 g dieser Verbindung werden in 1200 ml Äthanol gelöst und auf 6o-7O° C erhitzt. Zu dieaer Lösung wird eine Lösung von 18,8 g Kaliunbicarbonat in 18,8 ml Wasser unter Stickstoff zugegeben. Anschließend fügt nan sorgfältig Ik,k g Natriumborhydrid zu dem siedenden aemisch. Nachdem die Mischung 90 Minuten zum Sieden erhitzt wurde, wird sie gekühlt und mit 10 >iger Essigsäure neutralleiert. Anschließend wird das Äthanol abdestllliert, Wasser zugefügt und mit Chloroform extrahiert. Das Produkt ist in Chloroform kaum löslich, so daß es zuletzt auskristalllsiert. Ss wiegt 58 g und schmilzt bei 235-238° C. Es besteht aus dem 1lü-Hydroxyderivat.

Eine Lösung von 2 g der obigen Verbindung in 220 ml Methanol und 220 ml 10 >lg*r Salzsäure wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wird dasMethanol abdestilliert, die erhaltene Lösung gekühlt und mit 10 ^tigern Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Man erhält 21 g

oxazolin vom Schmelzpunkt 120-125° C.

2) 54-.pregnan-3ß,11ß-diol-20-on- 07*. i6C-dJ-2·- butyloxazolin-5-acetat

Eine Mischung aus 28,2 g 5t,-Pregnan-3ß, 1 iß-diol-20-Όη- £.17*, 1ö<t-d]-2«-butyloxazolin, 100 ml Pyridin und 28,2 ml £s8igaäureanhydrld wird auf einem Vaeserbad *+5 Minuten erhitzt. Dann wird das Qemisch in Biswasscr gegossen, das 100 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Es entsteht ein Niederschlag, der wiederholt mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Die wässrige Lösung wird über Kieselerde chromatographisch gereinigt, wobei man als EIutionslösungsmittel 5 ή* Aceton enthaltendes Benzol ver—

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009883/214 6. _BAD original

wendet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man weiteres Produkt. Gesamtausbeute 22 gj F = 143-145° Cj M„ » + 60,6 (c = 0,5 $>\ CHCl₃).

3) 5(t-Pregn-9(ii)-en-3ß-ol-20-on-D7<t, i60t-dJ-2·- butyloxazolin-3-acetat

17134 g 5l-Pregnan-3ß,11ß-diol-20-on- £i7C<, i6Q-dJ-2«- butyloxazolin-3-acetat werden in 93,2 ml Dimethylformamid und 30,9 ml Collidin gelöst. Zu dieser Lösung wer fc den bei 10° C 10,45 ml Methaneulfonsäurechlorid und dann 8,4 ml Dimethylformamid gegeben, die 6 Gewichts% SO₂ enthalten. Anschließend läßt man die Temperatur auf 35° C ansteigen, rührt IO Minuten lang, kühlt und gießt in 1000 ml Biswasser, die 10 g Natriumacetat ent halten. Darauf wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltene Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel entfernt. Das so erhaltene ölige Produkt wiegt 17,79 β und besteht au* 5<JI-Pregn-9(11 )-en-3ß-ol-20-on- Ci7*-, i6ÜL-dJ-2 »-butyloxazolin-3-acetat.

4) 5<L-Pregtt-9( 11 )-en-3ß-ol-20-on- Γ17Α, i6ft.-dJ-2«- P butyloxazolin

17t79 E 5<UPregn-9(ii)-en-3ß-ol-20-onbutyloxazolin-3-acetat werden in 300 ml Methanol gelöst und zum RUckfluß erhitzt. Dann wird eine Lösung von 4,86 g KOH in 80 ml Wasser zugegeben. Man erhitzt die Mischung 10 Minuten zum Sieden, dann wird das organische Lösungsmittel abdestilliert und die erhalten· Lösung nit Essigsäure neutralisiert. Nach der Extraktion ■it Chloroform und den Abdampfen des Lösungsmittels wird der Bücket and in Ethanol aufgenommen und durch Verdünnen mit Wasser ausgefällt. Ausbeute 14 g; F«9O-93° Cf

" ^{+ 48}·^{6 (c}"" °'⁵ *' ^CHC1 ₃)·

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009883/2U6 ^{BAD 0RIG}'^NAL

5) 51rPregn-9(i 1 )-en-3ß,21-diol-20-on-2^f-butyloxazolin-21-acetat

Zu einer Lösung von 9,74 g -5Jb-P*"egn-9(i1 )-en-3ß-ol-20-on-D 7<t, 16*1^0-2'-butyloxazolin in 290 ml Chloroform werden 19,5 ml einer 24 ^igen Bromwaeserstoffsäurelösung in Essigsäure und 4,15 g Brom in 39 ml Chloroform gegeben. Anschließend wird das Gemisch mit Natriumbicarbonat neutralisiert und die Chloroformschicht int Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem 21-Bromderivat und wird in 48 ml Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wird zu einer siedenden Lösung aus 79,5 ml Triäthylamin, 79,5 ml Aceton und 48 ml Eisessig gegeben. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt'. Dann werden 200 ml Wasser zugesetzt. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert und aus Isopropyläther kristallisiert. Es wiegt 7,79 S und besteht aus dem 21-Acetat. F « 176-179° C,£dJ_D = + 10,7 (c - 0,5 $1 CHCl₃).

6)

2^l-butyloxazolin-21-acetat

Eine Lösung von 30 g 50ü-Pregn-9(i 1 )-en-3ß, 21-diol-2O-on-[i7<t,i6<t-§-2«-butyloxazolin-21-acetat in I300 ml Aceton wird bei Raumtemperatur mit 20 ml einer 8 η Chrofcsäurelösung in Schwefelsäure oxydiert. Das Gemisch wird dann mit 15ΟΟ ml Eiswasser verdünnt und nahezu das gesamte organische Lösungsmittel abgedampft. Dann wird mit Chloroform extrahiert und das Chloroform nachfolgend entfernt. Das erhaltene Produkt wird in Diäthylätiter aufgenommen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 16,65 β ^dee 3-Oxoderivates vom Schmelzpunkt 170-174⁰ C. UQ_n « + 27,2 (c = 0,5 %i CHCl₃).

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009883/2146 bad original .

7) Pregnä-l,4,9(ii)-trien-21-ol-3,20-dlon- [17α,loflUdJ-2'-butyloxazolin-21-acetat

Bine Lösung von 8,36 g 5«.-Pregn-9( 11 )-en-21-ol-3 , 20-dion-Cl7^, i6<t-dJ-2·-butyloxazolin-21 -acetat in 110 ml Dioxan, die 8,36 ml einer 24 ^igen Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure enthalten, wird innerhalb 60 Minuten mit 5*68 g Brom in 57 ml Essigsäure umgesetzt. Man läßt die Mischung 45 Minuten stehen, gießt sie dann in 1000 ml Wasser, die 35 S Kaliumacetat enthalten und filtriert, worauf man 10,7 g 2,4-Dibromderivat erhält. Diese Verbindung wird in 42 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer Suspension von 3,¹5 g Lithiumbromid und 6,36 g Lithiumoarbonat in 87 ml Dimethylformamid gegeben. Dann wird 4 Stunden unter Stickstoff gerührt und auf I30⁰ C erhitzt, anschließend gekühlt und in Eiswasser gegossen. Die Extraktion mit Chloroform ergibt die gewünschte Verbindung, die aus Aceton-Hexan umkristallisiart wird. Sie wiegt 8 g und schmilzt bei 127-131° C. L<k * - 37,9 (c = O,5 i>\ CHCl₃).

Beispiel 4

pregna-1 ,4-dien-9<L-fluor -11ß-ol-3, 20-dion- D?^, i61-dj-2'-methyloxazolin

Zu einer Lösung von 6 g Pregnä-1,4,9(11)-trien-3»20-dion-[i7<t,i6^<i-d]3-2·-methyloxazolin in 70 »1 Tetrahydrofuran werden bei 10-15° C 37,5 »1 0,46 η Perchlorsäure gegeben. Das Reaktionsgefäß wird unter Lichtaueschluß gehalten, dann gibt man 3»21 g N-Bromacetamid zu. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 10-15° C gerührt, darauf mit einer gesättigten Natriumbisulfitlösung entfärbt und das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Siswasser aufgenommen und das erhaltene 9<jL-J$rom-1 Iß-hydroxy-derivat abfiltriert. Ausbeute 7,5 gj F = 175-I78⁰ 0.

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Da· Produkt wird in 4θΟ ml Methanol und 165 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung werden langsam bei 0° C unter Stickstoff 20 ml 1 η NaOH gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden bei 0-4° C gerührt. Nach der Neutralisation mit Essigsäure wird das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Dann wird Eiswasser zugesetzt, so daß sich 5 g (Ausbeute 78 ^b) kristalline 9ß-11ß-Expoxyverbindung ausscheiden. F = 266-20?° C,t*J_D β + 47,6 (CHCl₃). '

16 g des erhaltenen 9ß,1iß-Expoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-t,17^_t i6dL-d3-2¹-methyloxazolins werden bei 0° C zu 15,7 ml einer Lösung gegeben, die duroh Einleiten von 7,8 g Fluorwasserstoff säur· in i't ml wasserfreies Tetrahydrofuran erhalten wurde. Das Gemisch wird anschließend eine halbe Stunde bei 0° C und nachfolgend 5 Stunden bei Kaumtemperatur gerührt. Dann wird es in ein Gefäß gegossen, das ko ml Tetrahydrofuran enthält, und mit kO g Natriumbicarbonat und 1,5 β Natriumsulfat bei 5° C neutralisiert. Das anorganische Material wird abfiltriert, mit heißem Athylacetat gewaschen und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man 1,13 g (Ausbeute 67 >) Pregna-1 ,4-dien-9*4-f luor-11ß-ol-3»20-dion-[i7*.. 16<-dj-2' -methy 1-oxazolini.F » 296-298° CiCC₀ - ♦ 96»6 (CHCl₃).

Hera teilung der Aus gangeverbindung, Pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-[17 C,161-dJ -2-nethyloxazolin .

1) Zu einer Lösung von 50 g 5«L-Pregn-9( 11 )-en-3ßol-20-on- £i7*,i6<UdQ-2«-eethyloxasBOlin in 15ΟΟ ml Aceton wird tropfenweise soviel 8 η Chros/mäurelöeung gegeben, daß die 3ß-Hydroxygruppe oxydiert wird. Die Zugabe erfolgt bei Raumtemperatür unter starke« Rühren. Durch

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BAD

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Verdampfen ues organischen Lösungsmittels und Ztigabe von Wasser wurden 4h g der 3-Ketoverbindung gewonnen. Ausbeute bÖ ^; F = 205-^07° G; L>J = + 74,7 (GHC1_J.

2) 10 g des so hergestellten 5%^vv - n-«i( 1 1 j -βη-3 , 2o-dion- [17<3L, K.A-dl-2 · -inetxiyi oxfizolins wurden in einci' Mischung aus 1öü tnl Dioxan und 10 ml 25 ,«iger uomwasser tj toi/fsaur elüsun," in Kssi₍;saure gelöst und 45 Minuten mit einer Lösung von b,ö g Brom in 8ü ml JDioxan bei Raumtemperatur bohanuelt. is ach ej ner halben Stunde wurde das Gemisch in eine Lösung von 5O S KaJiumacetat in 2UO0 ml Liswasser gagrossen. M?)ii erhielt 14 fj 2,4-Dibi omderivat, cias na ei ι i/o Ip, end in IbO ml Dimethylformamid jfielööt ivui^de. Zu der erhaltenen Lösunf; wurden 4,5 g Lithiumbromid und b,5 S Lithiumcarbonat gegeben, das Gemisch 4 btunuen aui 135 V ertiitzt und dann in liswasser gegossen. l»ie erhaltene Lösung wurde rnenrere Meile mit /ithylacetat exti'aiiiert . Durch Verdampfen des Lösun;smittels erhielt man y,H g des entsprecnenden 1 ι ^ ι 9(^^)Pregnatiiens. Es kann über Kieselerde unter Verwendung von Benzol-^thylacetat als Llutionsmittel gereinigt werden. Ausbeute 6,1 g (6θ ρ)\ F = 250-253° C (aus Methanol) 5^311 = -10,6° (GIlCl,,); &\'^r = 4,22 bei

Beispiel 5

pregna-1 , 4-üien-9<t-fluor-1 1 f;, 21 -diol-3 , 20-diOnoxazolin

Zu einer Suspension von 3 g Prepna-1,4,9(11)-trien-21-ol-3,20-dion-Li7<i-, 1ü<t-dJ-oxazoiin-21-acetat in 50 ml Ie trahydro furan wurden langsam unter itühren 16,7 ml 0,46 η Perchlorsäure gegeben. Nach der Zugabe von 1,3 g K-Bromacetamid wurde das Gemisch 2 Stunden im Dunkeln

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gerührt, mit Natriumsulfat entfärbt, mit 50 ml Wasser verdünnt und dann aus ihm das oi'ganische Lösungsmittel abdestilliert. Der Feststoff wird gesammelt und getrocknet. Er besteht aus Pregna-1 , 4-dien-9<H,-brom-1 Iß , 21 -diol-3,20-dion-21-acetat vom schmelzpunkt 157-101 G; Ausbeute 3,5 g-

Zu einer Lösung von 3 »4 g des obigen 9&-Brom-11ßhydroxy-derivats in 100 ml Methanol und 30 ml Dichlormethan werden innerhalb von 30 Minuten bei 0 C unter Kühren 16,1-ml η NaOH gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei 0° C wird Essigsäure bis zur Neutralität zugegeben, dann werden 50 ml Wasser zugesetzt,und das organische Lösungsmittel wird im Vakuum bis zu einem Volumen von etwa 20 ml abgedampft. Der·Rückstand wird in 150 ral'Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,5 S Pregna-1 ,4-dieii-9ß, 1 1ß-epoxy-21-ol-3,20-dion-[17A, I6<k-dj-oxazolin vom Schmelzpunkt 205-208° C; £v] = 71,6. Ein g dieses Produktes wird wie im vorstehenden Beispiel mit Fluorwasserstoff in Tetrahydrofuran behandelt. Ausbeute 0,6 g Pregna-1, 4-dien-9a.-f luor-11ß , 21-diol-3» 2o-dion-Li7CL» löcL-dJ-oxazolin vom Schmelzpunkt 254-257° C}C4J_D = + 146,8 (c = 0,5> GH^ftH).

Herstellung der Ausgangsverbindung

Eine Suspension von 100 g 5oü-Pregnan-3ß-ol<-t 1,20-dion-D?*-, i6«UdJ-oxazolin-3-fonniat vom Schmelzpunkt 177-179° C, L⁴Qn ^{= +} 98,2° (c s 0,5,· CHCl₃) und 10 g wasserfreiem Pyridinhydrochlorid in 3200 ml Äthylenglykol wird langsam innerhalb von 5 Stunden im Vakuum mit solcher Geschwindigkeit destilliert, daß die Dämpfe eine Temperatur von etwa 85-90° C haben und ein Volumen von 400 ml erreicht wird. Dieser Rückstand wird gekühlt, mit wäas-

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rigem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit 3200 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute 98 g 50L-l⁾regnan-3ß-ol-1 1 , 2ü-<lion-Ci7<3L, 1ö<3L-dJ]-oxazolin-20-äthylenketal vom Schmelzpunkt 23O-233⁰ C (aus Athylacetat)$ LÄ3 _D = 100,6° (c = 0,5f

Zu einer auf 60 C erhitzten Mischung aus 95 g des obigen Produkts und 2b00 ml Äthanol wird eine Lösung von 42,5 g kaliumbicarbonat in 425 ml Wasser gegeben, wobei man rührt. Das Gemisch wird auf etwa ö5 C erhitzt, dann werden alxmählich 3ti g Natriumborhydrid zugefügt; das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf 10 C gekühlt und darauf mit Essjgäure neutralisiert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels werden 2000 ml Eiswasser zum .Rückstand gegeben. Aueoeute H7,4 g 5i-Pregnan-3ß , 1 iß-diol-20-on- Jj7$-, Ib 1-d J-oxazolin-20-äthylenketal vom schmelzpunkt 255-257° C (aus Äthanol); ^D = + 96,1° ^c = 0,7} CH OH) .

Zu einer auf 95 C erhitzten Lösung von 80 g des obigen Ketals in 800 ml Essigsäure werden 6ko ml Wasser gegeben. Dann erhitzt man noch 3O Minuten. Anschließend werden 80Ö0 ml Eiswasser zugefügt. Der Niederschlag (65 g) besteht aus 5i-pregnan-3ß, 1 1ß-diol-20-on- C17<*-» i6<t~dJ-oxazolin vom Schmelzpunkt 249-252° Cf L*^_D = + 135i5° , (c = 0,7 J CH₃OH)*.

Das 3ß-Acetat der obigen Verbindung wird durch Behandlung mit fcssigsäureanhydrid bei Raumtemperatur erhalten. Aus 78 g werden 80 g vom Schmelzpunkt 210-212° C (aue Methanol) gewonnen! LA3 _D = + 105,2° (c = 1; CHCl₃).

Eine Lösung von 7,5 g des 3ß-Acetata in 45 ml Di-. methylformamid und 15 ml Collidin wird auf 10° C gekühlt und mit 4,7 ml Methansulfonsäurechlorid sowie nachfol-

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f* end mit 1|i> ml Uj methyl 1 ormamid beJiandelt, c'i« 6 '-p SO„ («ntiialien. Dabei wird lic· It if, f.iTuhrt . Man laßt die Temperatur aui 35 C iuisud'.en, kühlt dann und lüpt 11 Diileiiwoi s<- 5i5 "ii «asser zu. Das Reakt ionsgeiiiisch wird anschliuUend in fiüü ml tisvasser gössen, die 1t) ρ Nu I riun,!C(»tat enthalten. Der Aiederschlap besteht aus/TB-u i-2u-on-H/^» U'A-dJ- xazolin-M-acetat; Ausbeute (iw g vom Mciiiiu'lzjmnkt i4ü-1^l° C (-vtHanoi); ΟΟ- = 02,1° ic = U, 5; CHCl.. ) .

Das obif>e Acetat v^ird dnaoyliert, wenn man es mit ivaliumiiyci-oÄvd in Methanol-i«asser zum bioden erhitzt. aus 4,5 g eriialt man 3195 g vom bchmelzpunkt iyo-197 C i.inaiiolli W = 73,7° ic = U, 5 ί CJiGl ^ I .

/u einer Lösung: von 1 ;>, 7 (; l're(;n-4( I 1 ) -βη-3ΐ·5-ο1-2υ-υη-^ 1 7d, 1o<i-dJ -oxazolin in I2ü ml ietrahydroiuran und 120 ml Mctnanol werden 24 g Calciumoxyd und ü,ö g Λ, ^.'-Azii-bii.-isobutyiMiiitril sowie niica folgend tropfen — j"" weise eine Lösung von 15»7 G Jod in 00 ml Tetrahydro-

furan und 50 ml Methanol gegeben. Ans chi ie Ii end lügt

;_;. man 800 BtI Dichlormethan zu und filtriert. Das Filtrat

wird mit wässrigem Ivatrxumbisull it , dann mit 'nasser gewaschen und im Vakuu· zur Trcoekene eingedampit. Der ™

ivückstiind wird in fau ml Aceton gelöst und unter Rühren zu einer aiii etwa 50 C erhitzten Mis caung aus i4o ml Triätiiyiamin, lUo ml Aceton und 80 ml Essigsäure gegeben. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Aceton im Vakuum abdestilliert * Dann gibt man 1000 ml liswasser zu. Man erhält I5 g 54_-Preg_n-9 ( 11 ) -en-3ß , 21-diol-ZO-on-Ci?^, 16 <i-dj[-oxazolin-21-acetat vom acmnelzpunkt 196-198° Cj£<tJ_D = + 37,9° (c = 0,5; GHCl₃).

Eine Lösung von 11,75 g des obigen Produkts in höQ ml Aceton wird bei 20° C mit 11 ml wässriger 8 η

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Ö Ö 9 8 8 3 / 7 1 h 6- ^BAQ ORIGINAL

- 2k -

Chromsäure oxydiert. Durch. Verdünnen, mit liasser erhalt man 10 g 5&-Pregn-9( 1 1) -en-21 -ol-3 , 2ü-c!ion- Ll7<A-, 1 υλ-d]-oxazolin-2 I -acetat vom üctimelzpunkt 228-230 C (Äthylacetat) ; L*-J_D = + 53,9 (c = 0,5? CHCl₃).

Zu einer Lösung von b,5 g dos obigen Produkts in 14O ml Dioxan weiden unter Kühren 1,7 ml einer 25 ',eigen HBr-Lösung in Essigsaure gegeben und nachfolgend innerhalb einer stunde bei 25 C 0,7/ ff brom in 7ü ml Dioxan. Das (ieraisch wird in 1700 ml Kiswasse-r gegossen, die 35 S Kaliumacetat enthalten. Der i- e.ststoi f wird gesammelt, gewaschen, getrocknet und in 150 nil Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird 5 !stunden mit 'J ,i> g Lithiumbromid und /,2 g Lithiumcarbonat aui 135 C erhitzt, dann in 1200 ml basser gegossen. Nach der Einstellung des pH-Wertes auf 7-8 mit HCl wird das Gemisch mit Athylacetat extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels bis zu einem Volumen von etwa 50 ml erhalt man einen Niederschlag, der gesammelt und getrocknet wird. Ausbeute 5 g Pregna-1,4,y(11)-Lrien-21-ol-3,20-diOn-1.17^, 1ö(l-d]-oxazolin-21-ace tat vom schmelzpunkt 253-255° (Aceton); Vk]_n = 0° (c = 0,5; ChCl,^; E₁^_n= 300,6; -^ max ~

BAD ORIGINAL

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Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von Steroid-oxazolinen der allgemeinen Formel

CH₂R

HO

C-R¹

in der R Wasserstoff, die Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe, R¹ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder den Phenylrest und X Fluor oder Brom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid-oxazolin der allgemeinen Formel

CH₂R

■N

C-R ·

in Gegenwart von Perchlorsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel mit N-Broaacetaorid behandelt, gegebenenfalls das erhaltene 9 o^-Brom-llB-hydroxysteroid bei 0 - 5° C ext

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ι η -Ό

Natriumhydroxid ±ri Wasser· umsetzt iinci das trhaLtine ¹JIi, 1 1ii-h,poxysteroid bei 0-5 t-i i¹¹ einem iiu rtt-u or .ii nischen Lösi'iigsniit cei i.iit r Luorwassf·.' .5 l ι f h-turtliaiicielt; .

Lepetit

iiecht sanwalt

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