NO127669B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme 9a, 113-dihalogen-pregna-l,4-dien-/l7a,16a-d/-oksazolin-3,20-dioner.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en'analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk. virksomme 9a, HB-dihalogen-pregna-1,4-dien flja, l6a-d7-oksazolin-3,20-dioner med den generelle formel: hvor R betegner hydrogen, en hydroksygruppe eller en alifatisk karboksylisk acyloksygruppe med 1-8 karbonatomer, R' betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer eller en fenylgruppe og X og Y er halogenatomer.

De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte forbind-elser har en antiinflammatorisk og hormonaktig (glukokortikoid) virkning som er høyere enn de tilsvarende virkninger til kjente 9jli-di-halogenerte steroider, slik som forbindelsen diklorison-21-acetat,

en i. terapien velkjent forbindelse, og også høyere enn virkningen til hydrokortison som også er kjent for å ha disse egenskaper.

Disse egenskaper er vist ved forsøk med rotter. Til belysning av den antiinflammatoriske virkning har man benyttet granulom-pellet-prøven (Meier, Experientia,6, 469, 1959). Por å belyse hormonvirk-ningen har man benyttet den metode som er angitt av Olson, Endocrinol. 35, 40, 1944. Resultater fra begge forsøksserier er vist i nedenstå-ende tabell bg i tabellen er det for sammenlikning vist resultatene av forsøk av samme type med diklorison-21-acetat og hydrokortison.

I begge tilfeller er virkningen av hydrokortison vilkårlig satt til 1.

Forbindelsene med den ovenfor angitte formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at et 3,20-dioksopregna-l,4,9(11)-trien-(17a,l6ct-d)-oksazolin med den generelle formel:

hvor R og R' har den ovenfor angitte betydning, behandles enten med klor i nærvær av pyridin eller med et N-halogenamid av en alifatisk monokarboksylsyre eller et M-halogenimid av en alifatisk dikarboksylsyre sammen med et hydrogenhalogenid i nærvær av litiumklorid i et oppløsningsmiddel.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

Eksempel 1.

9a, llB-diklorpregna-l,4-dien-21-Gl-3,20-dion-07-a,l6a-d?-2 '-butyloksazolin- 21- acetat 1 g av pregna-l,4,9(ll)-trien-21-ol-3,20-dion-/~17ct, l6a-d_7-2'-butyloksazolin-21-acetat oppløses i 40 ml kloroform inneholdende 5 ml pyridin. Gjennom denne oppløsning bobles klor ved -0°C i 30

sekunder. Omrøring fortsettes i 30 minutter, deretter fortynnes blandingen med 100 ml metylenklorid og vaskes med vandig 2% natriumtiosulfat, deretter med fortynnet svovelsyre og vann. Det tilveiebragte produkt renses kromatografisk på silisiumdioksydgel (20 g ved bruk av en blanding benzen:etylacetat (9:1) som eluerende oppløs-ningsmiddel, og det tilveiebringes således 0,6 g 9a, 113-diklor-derivat, som krystalliserer fra aceton-heksan, smeltepunkt 158-l60°C, Z;<_>a7D+ 104,6° (c 0,5, CHClj).

Fremstilling av utgangsforbindelsen.

1) 5a-pregnan-33 ,llg-diol-20-on-/~l7a,l6a-d_7-2 ' -butyl-oksazolin. 115 g av 5c-pregnan-36-ol-ll,20-dion-/ 17a,l6ci-d_7-2'butyloksazolin •3-valerat oppløses i metanol og oppløsningen oppvarmes til kokepunk-tet, 540 ml vann, 62,2 ml pyridin og 88 g semikarbazid hydroklorid ble deretter tilsatt. Blandingen kokes under tilbakeløp i 5 timer, deretter, etter inndampning av metanol, helles den i 3500 ml vann. Det dannes et bunnfall og dette er 21--semikarbazid-derivatet, som veier 117 g og har et smeltepunkt på 229-232°C, /.~a_7D +43,2° (c 0,5, CHC1 ). 60 g av den ovenfor nevnte forbindelse oppløst i 1200 ml etanol oppvarmes ved 60-70°C og til denne oppløsning tilsettes en annen opp-løsning av 18,8 g KHCO^ i 18,8 ml vann under en strøm av nitrogen. Deretter tilsettes langsomt 14,4 g natriumborhydrid til den kokende blandingen. Etter koking i 90 minutter avkjøles blandingen og dens pH-verdi gjøres nøytral med 10$ eddiksyre. Etanol avdestilleres, vann tilsettes og det foretas en ekstraksjon med kloroform. Produktet er nesten ikke oppløselig i kloroform, slik at det til sist utkrystalli-seres, vekt 58 g, smeltepunkt 235-238°C. Det er llB-hydroksy-derivatet. En oppløsning av dette produkt (22 g) i 220 ml metanol og 220 ml 10% saltsyre kokes under tilbakeløp i 90 minutter. Etanol destilleres deretter av og den resulterende oppløsning avkjøles og gjøres alkal-isk med 1055 natriumhydroksyd. 21 g 5a-pregnan-3e,HB-diol-20-on-/<->17a, l6ct-d7-2 ' -butyl-oksazolin oppnås, smeltepunkt 120-125°C. 2) 5a-pregnan-3B,113-diol-20-ori-/<->17a,l6a-d_7-2,-butyl-oksazolin-3-acetat..

En blanding av 28,2 g 5a-pregnan-33,ll$-diol-20-ori-/~17a,l6ct-d_7-2'-butyloksazolin, 100 ml pyridin og 28,2 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes i et vannbad i 45 minutter. Blandingen helles deretter i isvann inneholdende 100 ml konsentrert saltsyre. Det dannes et bunnfall, som gjentatte ganger vaskes med vann og tørkes. Den vandige oppløsning renses kromatografisk ved bruk av silisiumdioksydgel og benzen inneholdende 5% aceton som eluerende oppløsningsmiddel. Ved inndampning av oppløsningsmidlet tilveiebringes en annen.mengde av produktet, totalt utbytte 22 g, smeltepunkt 143-145°C, f~ a_ 7D +60,6 (c 0, 5% CHCl^). 3) 5a-pregn-9(ll)-en-3B-ol-20-on-_/~17a,l6ct-d7-2'-butyl-oksazolin-3-acetat. 17,34 g av 5a-pregnan-36,116-diol-20-on-/~17a,l6a-d7-2'-butyl-oksazolin-3-acetat oppløses i 93,2 ml dimetylformamid og 30,9 ml kollidm. Til denne oppløsning tilsettes 10,45 ml metansulfonsyreklorid ved en temperatur på 10°C, og deretter 8,4 ml dimetylformamid inneholdende S02(6 vektprosent). Temperaturen gis nå anledning til å stige opp til 35°C, blandingen omrøres i 10 minutter og blir deretter avkjølt og helt i 1000 ml isvann inneholdende 10 g natriumacetat. Det foretas en ekstraksjon med CHCl^og den oppnådde oppløsning tørkes over natriumsulfat, den filtreres og oppløsningsmidlet fjernes. Det oljeaktige produkt som således tilveiebringes veier 17,79 g og er 5a-pregn-9(ll)-en-36-ol-20-on-/^<_>17a,l6a-d7-2'-butyloksazolin-3-acetat. 4) 5a-pregn-9(11)^en-3e-ol-20-on-/~17a,l6a-d7-2'-butyl-oksazolin. 17,79 g 5a-pregn-9(ll)-en-3$-ol-20-on-/~17a,l6a-d7-2,-butyloksa-zolin-3-acétat oppløst i 300 ml metanol oppvarmes til tilbakeløps-punktet, deretter tilsettes en oppløsning av 4,86 g KOH i 80 ml vann. Blandingen får koke i 10 minutter, deretter avdestilleres det organiske oppløsningsmiddel og den resulterende oppløsning nøytraliseres med CH^COOH. Ette-r ekstraksjon med kloroform og inndampning av opp-løsningsmidlet tas resten opp i etanol og bunnfelles ved fortynning med vann. Utbytte 14 g, smeltepunkt 90--93°C, /~°<_7D + ^8,6 ( c, 0, 5%, CHC1 ). 5) 5a-pregn-9(ll)-en-3B)21-diol-2-0-on-/<->17ct,l6a-d7-2,-butyloksa-zolin-21-acetat.

Til 9,74 g av 5a-pregn-9Ul)--en-33-ol-20-on-/~17ct,l6a-d7-2'-butyloksazolin oppløst i 290 ml- kloroform, tilsettes 19,5 ml av en oppløsning av 24% bromsyre i eddiksyre og 4,15 g brom i 39 ml CHCl^. Blandingen gjøres deretter nøytral med natriumbikarbonat, og kloroform-laget separeres og inndamp-es til tørrhet i vakuum. Resten er 21-brom-derivat og det oppløses i 48 ml aceton, som tilsettes~til en kokende oppløsning av følgende sammensetning: trietylamin 79 > 5 ml, aceton 79,5 ml, iseddik 48 ml. Etter 1 times tilbakeløpskoking fjernes det organiske oppløsningsmiddel i vakuum og, 200 ml vann tilsettes. Produktet ekstraheres med kloroform og krystalliseres fra isopropyl-eter,

og er 21-acetatet, vekt 7,79 g, smeltepunkt 176-179°C, /~a_7D+10,7

(c 0, 5%, CHC1 ).

6) 5a-pregn-9(11)-en-21-ol-3,20-dion-/~17a,l6a-d7-2'-butyloksa-zolin- 2 1-ace tat .

En oppløsning av 30 g 5ct-pregn-9<ll)-en-3B,21-diol-20-on-/~17a, l6a-d7-2'-butyloksazolin-21-acetat i 1300 ml aceton oksyderes ved romtemperatur ved hjelp av et volum av 20 ml av en oppløsning av 8 N krom (Ill)syre i svovelsyre. Blandingen fortynnes deretter med 1500 ml isvann, og nesten alt oppløsningsmidlet fordampes. En ekstraksjon med kloroform, som fjernes ved et senere trinn, gir et produkt som tas opp i dietyleter. Ved fordampning av oppløsningsmidlet tilveiebringes 16,65 g av 3-okso-derivatet, smeltepunkt 170-174°C, /ct_7D+27,2 (c 0, 5%, CHClj). 7) Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-ol-3,20-dion-/~l7a,l6a-d7-2'-butyl-oksazolin-21-acetat.

En oppløsning av 8,36 g 5a-pregn-9(ll)-en-21-ol-3,20-dion-/_ 17a, l6a-d7-2'-butyloksazolin-21-acetat i 110 ml dioksan, inneholdende 8,36 ml av en oppløsning av 24$ bromsyre i eddiksyre, omsettes i løpet av 60 minutter med 5,68 g brom oppløst i 57 ml eddiksyre. Blandingen får stå i 45 minutter, deretter helles den i 1000 ml vann inneholdende kaliumacetat (35 g) og filtreres, og det oppnås således 10,7 g av 2,4-dibromderivatet. Denne forbindelsen oppløses i 42 ml dimetyl formamid og tilsettes til en suspensjon av 3,15, g litiumbromid og 6,3.6 g litiumkarbonat i 87 ml dimetylf ormamid, omrøres og oppvarmes til 130°C under en strøm av nitrogen i 4 timer, deretter blir den avkjølt og helles .i isvann. En ekstraksjon med kloroform gir den søkte forbindelse som omkrystalliseres. fra aceton-heksan, produktets vekt er 8 g, smeltepunkt 127.-131°C, /~a7D-37,9° ( c 0,5, CHCl^).

Eksempel 2.

f 9a, llfJodik^rpregna-l^-di^^ /~ 17a , l6q- d7- 2 ' - metyloksazolin- 21- acetat. 2 g ay pregna-l,i»,9(ll)-trien-2i-ol-3,20-dion-/_17a ,l6a-d7-2'-metyloksazolin-21-acetat oppløses i 85 ml iseddik. Til denne oppløs-ning tilsettes 7,5 g vannfri litiumklorid og etter avkjøling til 5°C tilsettes 0,685 g N-klor-succinimid og 2 ml tetrahydrofuran inneholdende 0,185 g hydrogenklorid. Etter 2,5 timer ved romtemperatur hellesblandingen i 700 ml vann. Det krystallinske produkt oppsamles på et filter og krystalliseres fra aceton-heksan, og det er 9a,118-diklor-pregna-l,4-dien-21-ol-3,20-diori-/-17a, l6a-d7-2' -metyl-oksazolin-21-acetat. Det tilveiebragte produkt veier 1,7 g (utbytte 75%), smeltepunkt 215-218°C. 1 g av dette produkt oppløses i 50 ml metanol inneholdende 1,3 ml 70% perklorsyre og 20 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i 16

timer ved romtemperatur separeres produktet ved fortynning med vann, det oppsamles deretter på et filter, vaskes og omkrystalliseres fra aceton slik at det danner 0,67 g (utbytte 75%) av den ønskede 9a,llB-diklor-pregna-1,4-dien-21-ol-3,20-dion-/~17a,l6a-d7-2'-metyloksazolin, smeltepunkt 211-2l4°C.

Fremstilling av utgangsforbiridelsen.

4 g pregna-l,4-dien-llB-ol-3,20-dion-/~17a,l6a-d7-2<*->metyloksazolin oppløses i 23 ml dimetylformamid og 7,5 ml kollidin. Deretter dryppes 2,5 ml metansulfonsyreklorid i den omrørte blanding som på forhånd er avkjølt til 10°C.2,5 ml dimetylformamid inneholdende S02

(5 vektprosent) tilsettes dråpevis ved den samme temperatur og opp-

. løsningen oppvarmes deretter til 20°C. Temperaturen bibeholdes ved 30-33°C Etter 10 minutter senkes temperaturen og holdes mellom 10

og 20°C, og 4,5 ml vann tilsettes dråpevis. Blandingen helles deretter i 250 ml isvann inneholdende 5 g natriumacetat. Produktet ekstraheres med metylenklorid, denne oppløsning dehydreres og oppløsningsmid-

let avdestilleres. Resten er pregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion-/~17a, l6ct-d7-2'-metyloksazolin, utbytte 2,77 g , smeltepunkt 249-252°C. Den ovenfor nevnte forbindelse (353g) oppløses i 24,8 ml vannfri tetrahydrofuran og 24,8 ml metanol. Til denne blanding tilsettes 5g kalsiumoksyd og o,l60 g a,a'-azo-bis-isobutyronitril under kraftig omrøring. Ved 25°C tilsettes noen dråper av en oppløsning inneholdende 3j3g jod oppløst i en blanding av 16 ml tetrahydrofuran og 10 ml metanol. Etter ca 1/2 time starter reaksjonen og jod absorberes, og deretter tilsettes den resterende jodoppløsning dråpevis ved 10°C. 15 minutter etter at tilsetningen er ferdig, tilsettes 200 ml metylenklorid, blandingen filtreres og-resten vaskes godt med metylenklorid på filteret. Filtratet vaskes med en meget kald 25% oppløsning av natriumtiosulfat i vann, og deretter med vann. Oppløsningen tørkes og oppløsningsmidlet avdestilleres. Den tilveiébragte faste resten opp-løses i aceton (19 ml), deretter tilsettes denne oppløsning til en varm (50°C) og omrørt blanding fremstilt ved tilsetning etter avkjøl-ing av 18,3 ml iseddik til en blanding av 30 ml aceton i 30 ml trietylamin. Denne oppløsning kokes i 1/2 time, deretter fordampes de organiske oppløsningsmidler under redusert trykk og resten tas opp i 100 ml vann. Det urene produkt krystalliseres fra metanol og gir 2,5 g pregna-l,4,9(ll)-trien-21-ol-3,20-dion-/-17ct, l6ct-d7-2'-metyl-oksazolin-21-acetat.

Eksempel 3.

9a_brom-llg-klor-pregna-l,4-dien-21-ol-3,20-dion-£~17ajl6a-d7-2'- metyloksazolin- 21- acetat.

Til en oppløsning a.v 2 g pregna-1,4,9(ll)-trien-21-ol-3,20-dion-/~17a,l6a-d7-2'-metyloksazolin-21-acetat i 85 ml iseddik, tilsettes 7,5 g vannfritt litiumklorid og, etter avkjøling til 0-5°C, tilsettes 0,720 g N-bromacetamid og 2 ml tetrahydrofuran inneholdende 0,185 mg HC1. Blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur, og deretter helles den i 700 ml isvann. Det bunnfall som oppløses på et filter og krystalliseres fra aceton gir 1,58 g (utbytte 70%) 9a-brom-llg-klor-pregna-l,4-dien-21-ol-3,20-dion-/<->17a, l6a-d7-2'-metyloksazolin-21-acetat, smeltepunkt 185-187°C

Eksempel 4.

9a,ll$-diklor-pre<g>na-l,4-dien-3,20-dion-/~<1>7a,l6ct-d7-2<»->metyloksazolin.

2 g pregna-l,4,9(H)-trien-3,20-dion-/~17a, l6a-d7-2 '-metyl-

oksazolin oppløses i 80 ml kloroform inneholdende 10 ml pyridin.

Gjennom denne oppløsning bobles klor ved.0°C i 1/2 minutt. Reaksjons-

karet rystes deretter i 30 minutter ved romtemperatur, blandingen fortynnes deretter med 200 ml metylenklorid og vaskes med 2% natriumtiosulfat, fortynnet svovelsyre og natriumbikarbonat. Oppløsnings-

midlet fordampes og resten omkrystalliseres fra absolutt alkohol.

En mengde på 1,85 g av diklorderivatet oppnås, smeltepunkt l83-l84°C, (utbytte 77$), Z~a_7D+13,8° (CHCl^.

Eksempel 5.

9a,lie-diklor-pregna-l,4-dien-21-ol-3,20-dion-£~17a,l6a-d7-oksazolin- 21- acetat.'

2 g pregna-1,4 ,9(ll)-trien-21-ol-3,20-dion-_/~17a,l6a-d7-oksa-

:zolin oppløses i 80 ml kloroform inneholdende 10 ml pyridin. Klor bobles gjennom oppløsningen ved 0°C i 20 sekunder og reaksjonskaret rystes i 30 minutter. Blandingen behandles deretter som anvist i det foregående eksempel, og det dannes 1,8 g av 9a, ll<g->diklorderivatet, smeltepunkt 186-188°C

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme

   9 a, 11 6-dihalogen-pregna-l, 4-dien-/ 17 a, 16 a-d7 -ok sazolin-3,20-dioner med den generelle formel:

   hvor R betegner.hydrogen, en hydroksygruppe eller en alifatisk karboksylisk acyloksygruppe med 1-8 karbonatomer, R' betegner hydrogen., en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer eller en fenylgruppe og X og Y halogenatomer, karakterisert ved at et 3,20-diokso--pregna-1,4,9(ll)-trieny"~17a, l6a-d7-oksaxolin med den generelle formel:

   hvor R og R' har den ovenfor angitte betydning, behandles enten med klor i nærvær av pyridin eller med et N-halogenamid av en alifatisk monokarboksylsyre eller et N-halogenimid av en alifatisk dikarboksylsyre sammen med et hydrogenhalogenid i nærvær av litiumklorid i et oppløsningsmiddel.