NO128152B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO128152B NO128152B NO00162597A NO16259766A NO128152B NO 128152 B NO128152 B NO 128152B NO 00162597 A NO00162597 A NO 00162597A NO 16259766 A NO16259766 A NO 16259766A NO 128152 B NO128152 B NO 128152B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- steroid
- dione
- azide
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 claims description 4
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- -1 oxazoline compound Chemical class 0.000 description 2
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- PFKXNKHKMKLGCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2H-1,3-oxazol-3-yl)acetic acid Chemical compound O1CN(C=C1)CC(=O)O PFKXNKHKMKLGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GINTUCRWMKSHSV-XNKUGNQISA-N 4,5-dihydro-1,3-oxazole;(8s,9s,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CN=CO1.C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 GINTUCRWMKSHSV-XNKUGNQISA-N 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-UHFFFAOYSA-N 5alpha-Pregnan Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(CC)C1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLAKAEFIFWAFGH-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC(=O)OC(C)=O BLAKAEFIFWAFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0027—Azides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/0025—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0035—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a hydroxy group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
- C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Machines (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk
virksomme steroid-£l7a,16a-dJ -oksazoliner av
pregnanrekken.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk virksomme steroid-[17a,l6a-d]-oksazoliner av pregnanrekken med den generelle formel:
hvor R er 0, H (g-OH) eller H (0-OAcyl), hvor acylgruppen er en alifatisk karboksylsyreacylgruppe med 1-8 karbonatomer eller en benzoyl-
gruppe, R' er eller 0, R" er hydrogen, laverealkyl med 1,-7 karbonatomer eller fenyl, og hvor de stiplede linjer i ringene Å og B i steroidkjernen representerer en eventuell ytterligere binding i stillingen h (5) eller1 5 (6).
De ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser har farmako-logiske egenskaper som progestatiske og anti-inflammatoriske. midler og er spesielt velegnéde som utgangsmaterialer til fremstilling av andre pregnan-oksazolinderivater' med virkning mot betennelse og som corticoider, nemlig 113,21-dihydroksy-3,20-diokso- og 21-hydroksy-3,ll,20-trioksopregna-l,4-dien-[17a,l6a-d]-2'-alkyloksazoliner samt 21-estere derav.
Den progestatiske virkning er undersøkt ved Claubergs metode, hvorved de testede forbindelser ble injisert subkutant til østrogen-behandlede, ikke fullt utviklede hunkaniner. Progesteron ble benyttet som kjent forbindelse for sammenligningsformål og denne forbindelse ble tillagt en progestativ aktivitetsverdi på 1.
Det ble valgt to representative forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, og de oppnådde resultater er angitt i nedenstående tabell.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles de ovenfor de-finerte forbindelser ved at et l6g,173-epoksysteroid av pregnanrekken med den generelle formel:
hvor R, R' og de stiplede linjer i ringene A og B i steroidkjernen har den ovenfor angitte betydning, kokes under tilbakeløp med natriumazid i et oppløsningsmiddel i nærvær av en mengde av en syre som kan fri-gjøre hydrazosyre fra dens salter, det oppnådde l6-hydroksy-17a-azid
omsettes med en alifatisk karboksylsyre med 1-7 karbonatomer eller benzoesyreanhydrid eller -klorid, l6a-acyloksy-17a-azidet hydrogeneres i nærvær av platina, palladium eller nikkel som katalysator, og når R er en H(3-0Acyl)-gruppe, hydrolyseres, om ønsket, esteren til det tilsvarende 3-hydroksyderivat på i og for seg kjent måte.
Reaksjonsrekkefølgen kan illustreres ved nedenstående reak-sjonsskj-ema som bare viser ring D.
Ved tilbakeløpskokingen anvendes i praksis en vektdel av l6g,173-epoksydet for hver 2-4 vektdeler natriumazid i ett med vann blandbart oppløsningsmiddel, og den benyttede syre tilsettes i et for-hold på 1 - 3 ekvivalenter eller mer per mol epoksyd. Natriumazidet eller den av syren frigjorte hydrazosyre åpner epoksydringen, og den frie azidgruppe går inn i 17-stilling samtidig med at den av epoksyd-oksygenet og hydrogen dannede hydroksylgruppe plaseres i 16-stillingen. Under åpningen av epoksydringen skjer det overraskende samtidig en isomerisering av hydroksygruppen, således at det dannes en 17a-azido-l6a-hydroksy^konfigurasjon. En slik cis-konfigurasjon er en beting-else for etablering senere av oksazolinringen.
Acyleringen av l6a-hydroksy-17a-azidet skjer på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med et karboksylsyreanhydrid i nærvær av pyridin, og deretter utføres den katalytiske hydrogenering som fører til ringslutning av oksazolinringen. Det har vist seg at ring-slutningens fullførelse (III —> IV i reaksjonsskjemaet) med akseptabel hastighet i noen tilfeller, i andre tilfeller ikke, krever oppvarming i et oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, med en katalytisk mengde svovel syre eller annen syre. Det avhenger av arten av gruppen R" innført ved acyleringen..Således var ved ringslutningen.av 17a-amino-l6ct-valeroyloksy-derivatet (nedenstående eksempel 6b) tendensen til ringslutning så stor at den allerede skjedde under reduksjonen av 17a-azidoforbindelsen til den tilsvarende 17a-amino-forbindelse, mens ringslutningen i andre tilfeller forløper så langsomt at den må full-føres eller fremskyndes ved hjelp av en katalytisk mengde syre.
Til slutt kan man om ønsket borthydrolysere en eventuell acylgruppe i 3-stillingen.
Fremgangsmåten skal i det følgende illustreres nærmere ved følgende eksempler.
Eksempel
Fremstilling av 5a-pregnan-33-ol-ll,20-dion-[17a,l6a-d]-2'-metyloksazolin.
A. Fremstilling- av utgangs forbindelsen l63,173-epoksy-5a,17a»-pregnan-33-ol-il,20-dion.
a) Til en oppløsning av 175 g 5a-pregn-l6-en-33-ol-ll,20-dion 3-acetat i 2 300 ml tetrahydrofuran, ble det i mørke og under omrøring
tilsatt 1340 ml HCIO^0.46 N, fulgt av 115.3 g N-bromacetamid. Etter 4 timer ble overskudd N-bromacetat ødelagt ved tilsetning av natrium-bisulfitt, oppløsningsmidlet ble destillert av og resten fortynnet med vann. Utbytte 230 g av 17a-brom-5a-pregnan~33,l63-diol-ll,20-dion-3-acetat, smeltepunkt 169° - 172°C; etter omkrystallisering fra' benzen var smeltepunktet 195° - 198°C;'[a]D+ 19.9° (c=0'.5, CHClj). Det tilsvarende 3-propionat kan fremstilles på samme måte og har smeltepunktet 173° - 175°C
b) Til en kokende oppløsning av 222 g av det ovenfor angitte derivat i 2000 ml metanol, ble det tilsatt en oppløsning av 73 g KOH
i 111 ml vann og 435 ml metanol. Etter tilbakeløpskoking i 1 time . ble blandingen konsentrert til ca. 1/5 av dens opprinnelige volum og fortynnet med vann. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket. Utbyttet 140 g av l6<g>,173-epoksy-5a,17a-pregnan-33-ol-ll,20-dion, smeltepunkt 175° - 178°C; [a]D- 11.3° (c=0.5, CHCl^) (etter krystallisering fra benzen). Acetatet har smeltepunkt 205° - 207°C.
B. Fremstilling av sluttforbindelsen:
a) 17a-azido-5a-pregnan-33,l6a-diol-ll,20-dion. En blanding av 20 g av det ovenfor angitte epoksyd, 60 g NaN^, 4.2 ml H2S0^, 150 ml
vann og 300 ml etanol, ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Etter kon-sentrasjon til ca. 1/3 av det opprinnelige volum, ble blandingen for-
tynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etter inndampning av det organiske oppløsningsmidlet hie resten (19.7 g) omkrystallisert fra etylacetat, smeltepunkt 233° - 234°C; [a]D+ 48.3° (c=0.5, CH^OH). 33,l6a-diacetatet (fremstilt fra eddiksyreanhydrid-pyridin) har smeltepunkt 167° - l69°C,[a]D- 82.4° (c=0.5, CHClj).
b) En oppløsning av 38 g 17a-azido-5a-pregnan-33,l6a-diol-ll,20-dion-3,l6-diacetat i 2300 ml metanol, ble hydrogenert ved vanlig trykk
i nærvær av 11 g PtC^. Blandingen ble filtrert, oppløsningsmidlet destillert av fra filtratet og resten ble kokt 1 time i benzen med spor av p-toluensulfonsyre, hvilket kvantitativt ga det ønskede 5a_ pregnan-3$-ol-ll,20-dion- [17ct,l6a-d]-2 '-metyloksazolin-3-acetat, smeltepunkt 243° - 248°C, [a]D+ 78.5° (c=0.5, CHC1 ).
Det dannede oksazolin-3-acetat lar seg lett omdanne til den tilsvarende 3_0H-forbindelse ved en kortvarig tilbakeløpskoking med en vann-metanoloppløsning av KOH eller fortynnet saltsyre. Oksazolin-forbindelsen har smeltepunkt på 210° - 212°C, [a]D+ 103.5° (c=0.5, CHC1 ).
Eksempel 2
Fremstilling av 5~ pregnen- 33- ol- 20- on-[ 17a, l6a- d]- 2'- metyloksazolin.
a) Til en oppløsning av 40 g 163 ,173-epoksy-17a-pregn-5-en-33-ol-20-on i 400 ml dimetylformamid, ble det tilsatt 6.8 g 98 % H2S0^i 8 ml vann fulgt av 80 g natriumacid. Etter 2 timer ved 120 - 125 C ble den fremdeles varme blandingen fortynnet med 300 ml av en 3 % opp-løsning av natriumbikarbonat i vann, fulgt av 700 ml varmt vann som ble tilsatt langsomt. Etter plutselig avkjøling ble bunnfallet oppsamlet og tørket. Utbyttet var 40.2 g av et urent produkt som ble brukt som sådan i det påfølgende acetyleringstrinn. En prøve som ble omkrystallisert fra metanol hadde et smeltepunkt på 216° - 217°C,
[o]D- 127.5° (c=l, CHClj).
b) Det dannede 17a-azido-pregn-5_en-33-l6oc-diol-20-on oppløst i 80 ml pyridin ble ved romtemperatur omsatt med 46.5 ml eddiksyreanhydrid. Etter 16 timer ble blandingen heilt opp i fortynnet saltsyre (2 %) og bunnfallet ble oppsamlet. Etter omkrystallisering fra metanol smeltet forbindelsen ved 186° - 188°C, [a]D- 159° (c=l, CHClj). Utbytte 26 g (53 %) 17a-aeido-pregn-5-en-33,l6a-diol-20-dion-3,l6-di-acetat. c) 10 g av det tilveiebragte produkt oppløst i 3000 ml metanol, ble hydrogenert ved bruk av 30 g Raney-nikkel, etter en time ble kata-
lysatoreh fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet destillert av,
og 9.3 g. 17a-acetamido-pregn-5-en-33-l6a-diol-20-on-3-acetat ble dannet. Denne forbindelsen ble ringsluttet til oksazolin ved koking med 100 mg p-toluensulfonsyre i benzen i en time. Oppløsningen ble vasket med fortynnet NaHCO^og deretter inndampet til tørrhet, og det ble således tilveiebragt 8.8 g uren oksazolin med smeltepunkt 164°-168°C. Omkrystallisering fra metanol- ga 7 g (77 %) av forbindelsen med smeltepunkt 174° - 176°C og en videre krystallisering fra metanol' foretatt med en meget liten mengde av stoffet ga et produkt med smeltepunkt 177°C. Dette stoffet var 5-pregnen^3g-ol-20-on- [17a,l6ct-d]-2 '-metyloksazolin-3-acetat.
d) 22 ml vandig 1 % KOH ble tilsatt til en oppløsning av 5 g 5-pregnen-3B-ol-20-on-[17a,l6a-d]-2'-metyloksazolin-3-acetat i 80 ml
metanol og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 15 minutter i nitro-genatmosfære. Blandingens pH ble regulert med eddiksyre, deretter konsentrert til halvparten av dens opprinnelige volum og fortynnet med varmt vann. Etter avkjøling ble det dannet 3.5 g produkt (76 %), smeltepunkt 200° - 205°C. Dette produktet var 5-pregnen-3B-ol-20-on-[17a,l6a-d]-2'-metyloksazolin, [a]D+ 5.5°, (c=0.5, CHCl^).
Eksempel 3
Fremstilling av 4- pregnen- 3, 20- dion-[ 17a, l6a- d]- 2'- metyloksazolin.
Ved å utgå fra 17a-pregn-4-en-3,20-dion-l63,17B-epoksyd og følge fremgangsmåten som angitt i eksempel 2, ble 17a-azido-4-pregnen-l6a-ol-3,20-dion fremstilt, smeltepunkt 225° - 227°C, [a]D+ 1° ,(c=0..5, CHClj). Acetatet smeltet ved'124° - 125°C, [<x]D- 68.4° (c = 0.5, CHClj). Fra l6a-hydroksy-17a-azidoforbindelsen, ble 4-pregnen-3,20-dion-[17a, l6a-d]-2'-metyloksazolin fremstilt ved å følge fremgangsmåten som angitt i eksempel 2, dette produktet ble tilveiebragt i et utbytte på
77 %, smeltepunkt 196° - 198°C, [a]D+ 130.5° (c=0.5, CHClj).
Eksempel 4
Fremstilling av 5a- pr- egnan- 3;ll,' 20- triori- [ 17a, l6a- d]- 2 '- fenyloksazolin. a) 20 g 166,17g-epoksy-5a-pregnan-3,ll»20-trion ble tilsatt til 60 g natriumazid suspendert i dimety.lsulfoksyd og HgSO^(100:1).
Blandingen ble oppvarmet til 90°C i en time, deretter ble den heilt opp i vandig 0.5 % saltsyre; Blandingen ble ekstrahert med kloroform og den tilveiebragte oppløsning ble gjort nøytral med NaHCO^ og konsentrert under redusert trykk. Den tildanirede oljen ble blandet med metanol-tetrahydrofuran (6:4.8). Vandig 10 % K^COjble tilsatt (-95 ml) under en.strøm av nitrogen og med omrøring, temperaturen ble holdt under 20°C. Omrøring ble fortsatt i 30 minutter,, deretter ble opp-løsningen nøytralisert med eddiksyre. Vann, ble tilsatt og.de organiske oppløsningsmidler fjernet under redusert trykk, deretter ble den vandige oppløsningen ekstrahert med kloroform, og produktet ble renset ved hjelp av søyleperklorering gjennom silisiumdioksydgel. Det re-sulterende produkt smeltet etter omkrystallisering fra etanol ved 225° - 228°C. Utbytte 18 g (.80 %) av 17a-azido-5a-pregnan-l6a-ol-3,11,20-trion. b) Denne forbindelsen (10 g) oppløst i 70 ml vannfri pyridin, ble omsatt ved 0°C med 6.5 ml benzoylklorid.. Etter 7 timer ved romtemperatur ble blandingen heilt opp i \ liter vandig 5 % saltsyre. Det ble så foretatt en ekstraksjon med metylenklorid, ekstraktet ble nøytralisert og inndampet til tørrhet og dette ga 17a-azido-5a-pregnan-l6a-ol-3,ll,20-trion-l6-benzoat. Produktet ble omkrystallisert fra etyleter og utbyttet ble 10 g (78 %), smeltepunkt 220° - 222°C, [<o>]D- 95.3 (c=0.5, CHC13). c) En oppløsning av det ovenfor angitte produkt (6 g) i etylacetat, ble omrørt med 1.5 g Raney-Ni under en strøm av hydrogen. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet inndampet under redusert trykk til tørrhet. Resten ble tatt opp i vannfri benzen og 0.1 g p-toluensulfonsyre tilsatt. Etter 1 times tilbakeløpskoking ble blandingen konsentrert under forminsket trykk til et lite volum og heksan ble tilsatt for å fullføre bunnfellingen av produktet. Utbytte 3.2 g (75 %) av 5a-pregnan-3,ll,20-trion-[17a,16a-d) -2'-fenyloksazolin, smeltepunkt 150° - 160°C, [a]D- 14.6° (c=0.5, CHC13).
Eksempel 5
Fremstilling av 5a-pregnan-33-ol-lli20-dion-[17a,l6a-d]-2'-fenyloksazolin^^ enzoat . : a) 37 g 17a-azido-5a-pregnan-3B,l6a-diol-ll,20-dion fremstilt ifølge eksempel 1, ble oppløst i 185 ml pyridin og forsiktig behandlet med 27.5 ml benzoylklorid ved 0°C. Den avkjølte blandingen ble deretter omrørt i 1 time, deretter i ytterligere 1 time ved romtemperatur, og etter dette ble blandingen heilt opp i 2000 ml is-vann inneholdende 130 ml saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket og kokt i dietyl-eter (ca.'200 ml), fra hvilket det ble gjenvunnet etter avkjøling. Det således tilveiebragte dibenzoylderivat veide 52 g, smeltepunkt 223° - 225°C, [a]D - 83.9° (c=0.5, CHClj).
b) 38 g 17a-azido-5a-pregnan-33,l6a-diol-ll)20-dion-3Jl6-di-
benzoat oppløst i 1400 ml etylacetat, ble hydrogenert ved standard
trykk ved bruk av 2.5 g Pt02«Etter 3 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og. filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 500 ml benzen og tilbakeløpskokt i 1
time etter tilsetning av 2 dråper konsentrert svovelsyre. Blandingen ble deretter avkjølt og vasket med natriumbikarbonat og vann, deretter ble den tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Den oljeaktige resten ble krystallisert fra isopropanol og dette ga det ønskede 5ct-pregnan-33-ol-ll,20-dion-[17a,l6a-d]-2'-fenyloksazolin-3-benzoat, vekten var 28 g, smeltepunkt 216° - 217°C, [aJD+20.7°, (c=0.5, CHCljj.
Eksempel 6
Fremstilling av 5a-pregnan~33-ol-ll,20-dion-[17a,l6a-d]-2'-butyloks-
azolin- 3- valerat
a) 50 g av 17a-azido-5a-pregnan-33>l6a-diol-ll,20-dion frem-
stilt som beskrevet i eksempel 1, oppløst i 500 ml CH2C12og 200 ml
pyridin, ble behandlet med 39.6 ml valeroylklorid (oppløst i 250 ml CH2Cl2),.som ble tilsatt dråpevis ved en temperatur på -15° - -18°C.
Etter 1 times omrøring ved -15°C hie blandingen vasket med vandig 10 %
saltsyre, deretter med NaHCO^og H20, deretter ble det tørket over en Na2S0^og endelig ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk.
Resten ble. krystallisert fra metanol og dette ga 44.26 g (61.6 %) 17a-azido-5a-pregnan-3B,16a-diol-11,20-dion-3,16-divalerat, smeltepunkt 110° - 112°C, [a]D- 63.6° (c=0.5, CHC13).
b) 10 g av det sist nevnte produkt oppløst i 450 ml metanol,
ble hydrogenert i 4£ time ved bruk av 1.3 g Pt02som katalysator.
Etter dette ble katalysatoren fjernet og oppløsningsmidlet fordampet
under redusert trykk; resten var 5a-pregnan-3B-ol-ll,20-dion-[17a,16a-d]-2'-butyloksazolin-3-valerat. Etter hydrolyse i en metanoloppløs-
ning av KOH ble det tilsvarende 33-ol-derivat tilveiebragt, som, etter krystallisering fra ligroin, smeltet ved 136° - 137°C, ta]D+_8"0.5°,
(c=0.5, CHClj).
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv steroid-[17a,l6a-d]-oksazolin av pregnanrekken med den generelle formel:hvor R er 0, H (g-OH) eller H (g-OAcyl), hvor acylgruppen er en ali-fatis.k karboksylsyreacylgruppe med 1-8 karbonatomer eller en benzoyl-gruppe, R <1> er H- eller 0, R" er hydrogen, laverealkyl med 1-7 karbonatomer eller fenyl, og hvor de stiplede linjer i ringene A og B i steroidkjernen representerer en eventuell ytterligere binding i stillingen 4 (5) eller 5 (6), karakterisert ved at et 163,17g-epoksysteroid av pregnanrekken med den generelle formel:hvor R, R' og de stiplede linjer i ringene A og B i steroidkjernen har den ovenfor angitte betydning, kokes under tilbakeløp med natriumazid i et oppløsningsmiddel i nærvær av en mengde av en syre som kan fri-gjøre hydrazosyre fra dens salter, det oppnådde l6-hydroksy-17a-azid omsettes med en alifatisk karboksylsyre med 1-7 karbonatomer eller .benzoesyreanhydrid eller -klorid, l6a-acyloksy-17ot-azidet hydrogeneres i nærvær av platina, palladium eller nikkel som katalysator, og når R er en H('g-OAcyl)-gruppe, hydrolyseres, om ønsket, esteren til det tilsvarende 3-hydroksyderivat på i og for seg kjent måte.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB17027/65A GB1077392A (en) | 1965-04-22 | 1965-04-22 | New steroids |
| GB3586565 | 1965-08-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO128152B true NO128152B (no) | 1973-10-08 |
Family
ID=26252388
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO00162506A NO127346B (no) | 1965-04-22 | 1966-04-06 | |
| NO00162597A NO128152B (no) | 1965-04-22 | 1966-04-15 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO00162506A NO127346B (no) | 1965-04-22 | 1966-04-06 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3413286A (no) |
| AT (2) | AT265539B (no) |
| BE (2) | BE679821A (no) |
| BR (2) | BR6678805D0 (no) |
| CH (2) | CH453351A (no) |
| DE (3) | DE1793662C3 (no) |
| DK (2) | DK116870B (no) |
| ES (1) | ES325755A1 (no) |
| FI (2) | FI44905C (no) |
| FR (1) | FR5645M (no) |
| GB (1) | GB1077392A (no) |
| IL (2) | IL25494A (no) |
| NL (3) | NL6605174A (no) |
| NO (2) | NO127346B (no) |
| SE (2) | SE323675B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1119081A (en) * | 1966-01-11 | 1968-07-10 | Lepetit Spa | New steroids |
| IT1141930B (it) * | 1980-04-28 | 1986-10-08 | Lepetit Spa | Esteri idrosolubili di steroido-ossazoli e loro composizioni farmaceutiche |
| IT1134455B (it) * | 1980-11-26 | 1986-08-13 | Lepetit Spa | Procedimento per la preparazione di derivati 16alfa-idrossi-17alfa-aminopregnanici |
| AR045536A1 (es) * | 2003-08-29 | 2005-11-02 | Ranbaxy Lab Ltd | Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv |
| US20070259874A1 (en) * | 2003-11-26 | 2007-11-08 | Palle Venkata P | Phosphodiesterase Inhibitors |
| US20080009535A1 (en) * | 2004-08-30 | 2008-01-10 | Sarala Balachandran | Inhibitors of phosphodiesterase type-IV |
| US7915286B2 (en) | 2005-09-16 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| EP1948167A1 (en) * | 2005-10-19 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors |
| RU2008119323A (ru) | 2005-10-19 | 2009-11-27 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) | Фармацевтические композиции мускаринового рецептора |
| JP2010504323A (ja) * | 2006-09-22 | 2010-02-12 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | Ｉｖ型ホスホジエステラーゼの阻害物質 |
| EP2066661A2 (en) * | 2006-09-22 | 2009-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| CN101177443B (zh) * | 2006-11-09 | 2011-08-03 | 天津药业研究院有限公司 | 新的甾体化合物及其应用 |
| US20080207659A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| US20110130403A1 (en) * | 2007-03-14 | 2011-06-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| SI2124944T1 (sl) * | 2007-03-14 | 2012-05-31 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivati pirazolo b piridina kot inhibitorji fosfodiesteraze |
| EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2874154A (en) * | 1954-10-15 | 1959-02-17 | Syntex Sa | Process for the production of 20-keto-21-iodo steroids |
| US2923721A (en) * | 1955-12-13 | 1960-02-02 | Lab Francais Chimiotherapie | Method of preparing 3-keto delta1, 4 steroids |
| DE1223376B (de) * | 1963-12-14 | 1966-08-25 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Cyan-16alpha-hydroxy-steroiden der Pregnanreihe |
| US3349084A (en) * | 1965-05-17 | 1967-10-24 | Upjohn Co | Steroidal [16, 17-d]-2'-isoxazolines of the pregnane series |
-
0
- NL NL128816D patent/NL128816C/xx active
-
1965
- 1965-04-22 GB GB17027/65A patent/GB1077392A/en not_active Expired
-
1966
- 1966-03-30 US US538555A patent/US3413286A/en not_active Expired - Lifetime
- 1966-03-30 IL IL25494A patent/IL25494A/xx unknown
- 1966-03-30 US US538574A patent/US3436389A/en not_active Expired - Lifetime
- 1966-03-30 IL IL25493A patent/IL25493A/en unknown
- 1966-04-06 NO NO00162506A patent/NO127346B/no unknown
- 1966-04-15 NO NO00162597A patent/NO128152B/no unknown
- 1966-04-16 FI FI660985A patent/FI44905C/fi active
- 1966-04-16 FI FI660986A patent/FI44906C/fi active
- 1966-04-18 NL NL6605174A patent/NL6605174A/xx unknown
- 1966-04-18 BR BR178805/66A patent/BR6678805D0/pt unknown
- 1966-04-20 DE DE1793662A patent/DE1793662C3/de not_active Expired
- 1966-04-20 DE DE19661568950 patent/DE1568950A1/de active Pending
- 1966-04-21 BE BE679821A patent/BE679821A/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-04-21 SE SE5444/66A patent/SE323675B/xx unknown
- 1966-04-21 BE BE679820D patent/BE679820A/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-04-21 SE SE5443/66A patent/SE323674B/xx unknown
- 1966-04-21 NL NL6605375A patent/NL6605375A/xx unknown
- 1966-04-21 ES ES0325755A patent/ES325755A1/es not_active Expired
- 1966-04-21 DK DK204266AA patent/DK116870B/da unknown
- 1966-04-21 DK DK204166AA patent/DK117631B/da unknown
- 1966-04-21 DE DE19661568951 patent/DE1568951A1/de active Pending
- 1966-04-22 CH CH584766A patent/CH453351A/fr unknown
- 1966-04-22 CH CH584666A patent/CH471833A/fr not_active IP Right Cessation
- 1966-04-22 AT AT382266A patent/AT265539B/de active
- 1966-04-22 AT AT382766A patent/AT260440B/de active
- 1966-05-18 BR BR179615/66A patent/BR6679615D0/pt unknown
- 1966-07-20 FR FR70013A patent/FR5645M/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH471833A (fr) | 1969-04-30 |
| IL25493A (en) | 1969-12-31 |
| ES325755A1 (es) | 1967-02-16 |
| AT260440B (de) | 1968-03-11 |
| SE323675B (no) | 1970-05-11 |
| BE679820A (no) | 1966-10-03 |
| NL128816C (no) | |
| DE1793662B2 (de) | 1973-04-19 |
| NL6605375A (no) | 1966-10-24 |
| US3436389A (en) | 1969-04-01 |
| FI44905B (no) | 1971-11-01 |
| BR6679615D0 (pt) | 1973-10-23 |
| DK117631B (da) | 1970-05-19 |
| FI44905C (fi) | 1972-02-10 |
| BE679821A (no) | 1966-10-03 |
| DE1793662C3 (de) | 1973-11-08 |
| SE323674B (no) | 1970-05-11 |
| US3413286A (en) | 1968-11-26 |
| FI44906C (fi) | 1972-02-10 |
| DE1568951A1 (de) | 1970-06-18 |
| CH453351A (fr) | 1968-06-14 |
| GB1077392A (en) | 1967-07-26 |
| BR6678805D0 (pt) | 1973-09-18 |
| IL25494A (en) | 1970-03-22 |
| NO127346B (no) | 1973-06-12 |
| FR5645M (no) | 1967-12-26 |
| FI44906B (no) | 1971-11-01 |
| DK116870B (da) | 1970-02-23 |
| DE1568950A1 (de) | 1970-11-26 |
| NL6605174A (no) | 1966-10-24 |
| AT265539B (de) | 1968-10-10 |
| DE1793662A1 (de) | 1972-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fieser et al. | Selective oxidation with N-bromosuccinimide. I. Cholic acid | |
| US3562260A (en) | 2-carbonyl-estratrienes and method of their preparation | |
| NO128152B (no) | ||
| NO162506B (no) | Anordning for loefte fisk. | |
| ANTONUCCI et al. | STEROIDAL CYCLIC KETALS. III. 1, 2 HYDROCORTISONE AND RELATED CORTICOIDS | |
| Allen et al. | Steroidal Cyclic Ketals. XI. 1 The Conversion of 11-epi-Hydrocortisone into Hydrocortisone | |
| DE2429040C2 (de) | Steroid-Haptene, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| US2805230A (en) | Esters of 17alpha-hydroxy progesterone | |
| NO132558B (no) | ||
| US2874154A (en) | Process for the production of 20-keto-21-iodo steroids | |
| US2768189A (en) | Method of producing alpha-brominated keto steroid compounds | |
| US2656349A (en) | 14,15-oxides of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene and polyhydrochrysene series | |
| US2773079A (en) | Cyclopentanophenanthrene derivatives and method for preparation thereof | |
| US3478062A (en) | Certain tetrahydroindane derivatives | |
| NO128608B (no) | ||
| US2705719A (en) | Preparation of aromatic steroids and intermediates therefor | |
| US2940991A (en) | Method of epimerizing 11-bromo steroids | |
| US3254098A (en) | Process for the production of 19 norandrostanes and 19 nor-pregnanes | |
| US3170936A (en) | Process for the preparation of 6, 17alpha-dimethyl-4, 6-pregnadiene-3, 20-dione | |
| US3755303A (en) | Steroido(16 alpha, 17 alpha-d)-oxazolines and their preparation | |
| US3232930A (en) | 16beta-(optionally substituted)-aminopregn-5-ene-3beta, 17alpha, 20-triols, 21-oxygenated, 6-methyl, 5,6-dihydro, and 9(11)-dehydro compounds corresponding and derivatives thereof | |
| US2915535A (en) | Process and intermediates to produce substituted 4-bromo-21-acetoxy-pregnane-3, 20-dione compounds | |
| US3062845A (en) | Process for the conversion of alpha-acetyl steroids to beta-acetyl steroids and intermediates therein | |
| US2733240A (en) | Process for preparation of ailqpreg- | |
| US3064013A (en) | Steroidal 11-oximes and a process for their production |