NO774464L - Fremgangsmaate til fremstilling av 7xi-(alkoksykarbonyl)-6xi-alkyl/halogen-17-hydroksy-3-okso-17alfa-pregn-4-en-21-karboksylsyre gamma-lakton og tilsvarende 21-karboksylsyrer, deres salter og estere. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av 7xi-(alkoksykarbonyl)-6xi-alkyl/halogen-17-hydroksy-3-okso-17alfa-pregn-4-en-21-karboksylsyre gamma-lakton og tilsvarende 21-karboksylsyrer, deres salter og estere.Info
- Publication number
- NO774464L NO774464L NO774464A NO774464A NO774464L NO 774464 L NO774464 L NO 774464L NO 774464 A NO774464 A NO 774464A NO 774464 A NO774464 A NO 774464A NO 774464 L NO774464 L NO 774464L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- hydroxy
- oxo
- parts
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical class [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- -1 sodium tetrahydroborate Chemical compound 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 3
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 125000001240 enamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
7^ - (alkoksykarbonyl) -6 ^ ~alkyl/halogen~17~hydroksy- 3-okso-17oc-pregn-4-en-21-karboksylsyre</>^' -laktoner og tilsvarende 21-karboksylsyrer, deres salter, deres estere samt fremgangsmåter for deres fremstilling.
Foreliggende oppfinnelse angår 7^ -(alkoksykarbonyl)~6^ -alkyl/halogen-17-liydroksy-3-okso-17cx-pregn~4-en-21-karboksyl-syrelaktoner og de tilsvarende 21-karboksylsyrer, deres salter og estere samt fremgangsmåter for deres fremstilling. Mer spesielt angår oppfinnelsen laktoner med følgende formel: og deres tilsvarende 21-karboksylsyrer, deres salter og estere med formelen:
hvor R representerer alkyl med fra 1 til 7 karbonatomerj R<1>representerer halogen eller en rettkjedet alkylgruppe med fra 1 til 7 learbonatomer under den forutsetning av at Ri representerer
bare rettkjedede alkylgrupper i forbindelser med formel II;
og R" representerer hydrogen, alkalimetall, alkalijordmetall/2, ammonium eller alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer|ib,g den bølgede
linje indikerer at substituentene i stillingene 6 og 7 på steroidkjernen kan enten være i a eller (3 konfigurasjon, enten like eller forskjellige. Det tør være innlysende at begrepet "alkalijordmetall/2" utgår fra det faktum at nevnte metaller er divalente, mens andre substituenter representert ved R" er monovalente, og når f.eks. R" representerer Ca/2 i formel II, så kan de angitte salter mer hensiktsmessig angis ved følgende formel:
hvor R, R<1>og de bølgede linjer har den opprinnelige betydning.
Alkylgruppene betegnet med R og R" kan ha fra 1 til
7 karbonatomer, og kan eksemplifiseres ved metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl og deres grenede isomerer.
Det rettkjedede alkylgruppene representert ved R' med fra 1 til 7 karbonatomer kan eksemplifiseres ved metyl, etyl, prppyl, butyl, pentyl, heksyl og heptylL. Blant disse alkylgrupper er spesielt metyl og etyl fordelaktige.
Halogenatomer representert ved R<1>kan være fluor, klor eller brom.
Nevnte alkali og alkalijordmetaller angitt ved R"
er fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, de med atomtall større en h og mindre enn 37 (d.v.s. natrium, magnesium, kalium og kalsium).
Ekvivalent til de angitte forbindelser for det foreliggende formål, er solvater hvor det er tilstede funksjonelt ubetydelige mengder av oppløsningsmiddel.
De foregående forbindelser er brukbare på grunn av at de har verdifulle biologiske egenskaper. De er f.eks. diuretika. De motvirker effektene av desoksycortisteronacetat (DCA) på urinært natrium og kalium.
Foreliggende forbindelsers evne til å reversere nyre- elektrolytterfektene av DCA kan vises ved følgende standardiserte prøver, i alt vesentlig som beskrevet av C. M. Kagawa i kapitel 34 i volum II av "Evaluation of Drug Activities: Phar-macometrics", redigert av D. R. Laurence og A.L. Bacharach: en gruppe (gruppe i) på 8 hann Charles River rotter, som hver veide mellom 150 og 200 g, ble adrenalektomisert og deretter holdt på sukkerbiter og vann ad libitum over natten. Hvert dyr ble deretter underkastet de følgende behandlinger: (a) 0,012 mg DCA oppløst i 0,1 ml maisolje injisert subkutenøst; (b)
2,4 mg av prøveforbindelsen oppløst eller suspendert i 0,5 ml maisolje eller et annet fysiologisk inert oppløsningsmiddel (f.eks. vandig 0,9$ natriumklorid) tilført subkutenøst eller i mavesekkenj (c) 2,5 ml vandig 0,9$ natriumklorid injisert subkutenøst. Urinært natrium og kalium ble målt på vanlig måte i urinprøver som ble oppsamlet i de følgende 4 timer etter behandlingen. Kontrollgrupper fikk man ved hjelp av to andre grupper på 16 og 8 rotter henholdsvis som hver veide 150-200 g, som ble samtidig og identisk behandlet bortsett fra at gruppe II fikk 0,33 mg spironolakton istedenfor prøveforbindelsen
og løsningen av denne ble injisert subkutenøst, mens gruppe III verken fikk prøveforbindelsen eller spironolakton. DCA gjør at natrium ble holdt tilbake, tap av kalium og en tilsvarende reduksjon av den midlere logaritmen av Na x IO/K. Spironolakton tjener som en indeks på prøvens virksomhet, idet en dose på 0,33 mg har vist seg å (Hofmann et al., Arch. intern, pharma-codynamie, 165, 476 (1967)) indusere en 50$'s reversering av effektene av nevnte DCA. Kagawa (Endocrinology, 74, 724 (1964)) rapporterte en standardfeil på - 0,84 for hver gruppe på 4 rotter, og dette ble bestemt ut fra et. stort antall prøver og basert på 60 frihetsgrader for målingen av den midlere loga-ritme av Na x IO/K. Ut fra dette kan man beregne at den minste signifikante forskjell (P<0,05) i den midlere logaritmen Na x IO/K mellom 2 grupper på 8 rotter hver er - 0,168. Dette betyr at når den midlere logaritmen Na x IO/K for gruppe I er lik eller større enn den man finner for gruppe II, og den igjen overstiger verdien for gruppe III med minst 0,168 logaritmiske enheter, så har man en signifikant reversering av nyreelektro-lytteffekten av DCA. En forbindelse som man fant var aktiv i et dosenivå på 2,4 mg ble prøvet omigjen med lavere dose inntil
man fant den midlere effektive dose (MED), d.v.s. den dose i mg som er tilstrekkelig til å en 50$'s hemning av nyreelektro-lytteffekten av den tilførte DCA. Man fant at den subkutenøse MED for 17-hydroksy-7a- (met oksykarbonyl)-6(X-metyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre"Y" lakton i den foregående prøve var 0,20 mg. Denne aktivitet er kun angitt for: å illustrere oppfinnelsen og er følgelig ikke begrensende for oppfinnelsen som sådan.
Det tør være velkjent at observasjoner av denne type i standardiserte prøver for visse biologiske effekter er fun-damentale for utvikling av nye medisiner både for dyr og menne-sker.
Forbindelser med formel I hvor R<1>representerer a-halogen kan fremstilles ved (l) at man enolforestrer en forbindelse (beskrevet i US patent 3» 787» 396) med følgend'#; formel:
hvor R og den bølgede linje har den samme betydning som angitt tidligere (f.eks. ved at man (a) kontakter forbindelsen med 1-propen-2-yl-acetat i nærvær av en katalytisk mengde av en sterk syre såsom 4-metylbenzensulfonsyre eller svovelsyre, (b) oppvarmer forbindelsen i benzenoppløsning med eddiksyreanhydrid i nærvær av en katalytisk mengde av 48$ hydrobromsyre, eller (c) oppvarmer forbindelsen med eddiksyreanhydrid og acetylklorid slik at man får fremstilt det tilsvarende dienolacetat), > (2) reduktivt deacetylerer en forbindelse med formel VI (f.eks. ved at forbindelsen oppvarmes med natriumtetrahydroborat (l-) i en blanding av metanol og 1,1 1 -oksybis/2*-metoksyetan7) » hvorved man får fremstilt den tilsvarende 5-en-3(3-°l (3) 5»6-dihalogenerer en forbindelse med formel VII (f.eks. ved at denne forbindelse kontaktes med klor eller brom i et oppløs-ningsmiddel så som eddiksyre), hvorved man får fremstilt den tilsvarende 5<X > 6|3-dihalogenf orbindelse (4) epimeriserer halogenatomene i en forbindelse med formel VIII (f.eks. ved å la forbindelsen henstå i et oppløsningsmiddel så som kloroform, karbontetraklorid eller diklormetan), hvorved man får fremstilt en tilsvarende 5P»6a-dihalogenforbindelse og (5) oksyderer 3(3-hydroksylgruppen i en forbindelse med formel IX til okso (f,eks. ved at forbindelsen i en benzenoppløsning kontaktes en oppløsning av kromoksyd i vandig eddiksyre), og deretter selektivt Hehydrohalogenerer den resulterende 3-°kso-5,6-dihalogenforbindelsen (f.eks. ved oppvarming in situ med vandig alkaliacetat). Forbindelser med formel I hvor R' representerer fluor kan fremstilles ved at man kontakter en forbindelse med formelen
med perklorylfluorid i et oppløsningsmiddel så som pyridin, vandig 1,4-dioksan eller tetrahydrofuran. Den resulterende 6|3-fluorforbindelsen kan omdannes til 6(X-epimeren på vanlig måte (f,eks. ved å kontakte forbindelsen med hydrogenklorid i kald kloroform inneholdende en mindre mengde etanol). Forbindelsen med formel V kan fremstilles ved en enolforetring av forbindelser med formel IV (f. eks. ved at den i nærvær av eiii katalytisk mengde av en sterk syre så som 4-metylbenzensulfonsyre, perklor-syre eller saltsyre, kontaktes med (a) et trialkoksymetan og en tilsvarende alkanol eller (b) en 2,2-dialkoksypropan).
Forbindelser med formel I hvor R' representerer brom kan fremstilles ved at man kontakter en forbindelse med formel VI ned l-brom-2,5-pyrrolidindion og natriumacetat i en kald blanding av eddiksyre, 2-propanon og vann.
Forbindelser med formel I hvor R' representerer metyl kan fremstilles ved at man (l) underkaster en forbindelse med formel V en Vilsmeier-Haack syntese (f.eks. ved å bruke fosforylklorid og N,N-dimetylformamid), hvorved man får fremstilt den tilsvarende 6-formylforbindelsen
(2) selektivt reduserer formylgruppen i en forbindelse med formel X (f.eks. ved at forbindelsen kontaktes litiumhydrotris(l,1-di-metyletoksy)aluminat) hvorved man får fremstilt den tilsvarende 6-hydroksymetylforbindelsen (3) at man selektivt hydrolyserer en forbindelse med formel XI og dehydrerer produktet (f.eks. ved at man kontakter dienoleteren i vandig aceton med hydrogenklorid), hvorved man får fremstilt den tilsvarende 6-metylenforbindelsen
og (4) stereoselektivt reduserer metylengruppen i en forbindelse med formel XII (f.eks. ved hydrogenering av forbindelsen i tetrahydrofuran idet man bruker palladium-på-trekull som katalysator, eller ved å hydrogenere forbindelsen i en blanding av benzen og etanol idet man bruker klortris(trifenylfosfin)rodium som katalysator. I første tilfelle, får man et éoc-meStyJLprodukt mens man i annen syntese som krever at 7-substituenten er i alfa-konfigurasjon, får fremstilt det tilsvarende 6|3-metylproduktet).
Forbindelser med formel I hvor,R<1>representerer rettkjedet alkyl kan fremstilles ved at man (l) acetylerer 3(3-hydroksylgruppen i en forbindelse med formel VII (f.eks. ved at man kontakter forbindelsen med eddiksyreanhydrid i en pyridin-oppløsning) hvorved man får fremstilt den tilsvarende esteren.
(2) 5& t6a-epoksyderer en forbindelse med forme 1 XIII (f.eks. ved at man kontakter den i kald diklormetan med en peroksysyre så som Tfcenzenkarboperoksosyre, 3~klorbenzenkarboperoksosyre eller 2-karboksybenzenkarboperoksosyre) slik at man får fremstilt det tilsvarende oksiran (3) kontakter en forbindelse med formel XIV i et oppløsnings-middel med en organometallisk reagens som er istand til å frem-bringe en nukleofilisk forskyvning av epoksygruppen ved hjelp av alkyl (f. eks. litiumdialkylkuprat (i--)• i en kald blanding av tetrahydrofuran og 1,l-bis/§-metoksyetan7)»hvorved man får fremstilt den tilsvarende 5oc-hydroksy~6(3-alkylforbindelsen ( k) ved at man hydrolyserer estergruppen i en forbindelse med formel XV (f.eks. ved at man oppvarmer forbindelsen med et alkalikarbonat i vandig metanol) hvorved man får fremstilt den tilsvarende 3(3-ol (5) at man selektivt oksyderer 3|3-hydroksylgruppen i en forbindelse med formel XVI til en oksogruppe (f.eks. ved at man i en kald acetonoppløsning kontakter forbindelsen med en opp-løsning av kromoksyd i vandig svovelsyre), hvorved man får fremstilt det tilsvarende 3-on (6) dehydrerer en forbindelse med formel XVII (f.eks. ved å oppvarme en benzenoppløsning av forbindelsen med aktivert magnesiumsilikat), hvorved man får fremstilt det tilsvarende 4-en-3-on
°g (7) ved at man epimeriserer 6|3-alkylgruppen i en forbindelse med formel XVIII (f.eks. ved å oppvarme en benzenoppløsning av forbindelsen med nøytralt aluminiumoksyd).
Forbindelser med formel I hvor R' representerer en rettkjedet alkylgruppe kan også fremstilles ved at man kontakter en forbindelse med formel II hvor R' representerer rettkjedet alkyl og R" representerer hydrogen, alkalimetall, alkalijordmetall/2 eller ammonium, med fortrinnsvis en sterk syre (f.eks. saltsyre) i et flytende medium, og hvor varigheten av kontakten er omvendt proporsjonal med syrens styrke og oppløseligheten av forbindelsen med formel I eller II i kontaktmediet.
Forbindelser med formel I hvor R' representerer rettkjedet alkyl i alfa-konfigurasjon kan også fremstilles ved at man (l) kontakter 5oc, 6a-epoksy-3|3 ,17|3-dihydroksyandrostan-17-propanol-a,3-diacetat (J. Org. Chem., 26, 3077 (1961)) i et opp-løsningsmedium med en organometallisk reagens som er istand til (a) en nukleofilisk forskyvning av epoksygruppen ved hjelp av alkyl og (b) en forestring (f.eks. alkylmagnesiumbromid i en varm blanding av tetrahydrofuran og 1,l-bis/2-metoksyetan7), hvorved man får fremstilt den tilsvarende 6(3-alkyltetraol
(2) at man selektivt oksyderer den primære hydroksylgruppen i en forbindelse med formel XIX til karboksyl og 3|3~hydroksylgruppen til en oksogruppe (f.eks. ved at man kontakter en 2-propanonopp-løsning av forbindelsen med en oppløsning av kromoksyd i vandig svovelsyre), hvorved man får fremstilt det tilsvarende "Y-lakton. (3) dehydrerer en forbindelse med forme 1 XX (f.eks. ved at man oppvarmer en benzenoppløsning av forbindelsen med aktivert magnesiumsilikat), slik at man får fremstilt det tilsvarende 4-en-3-on (4) epimeriserer 6(3-alkylgruppen i en forbindelse med formel XXI (f.eks. ved oppvarming av en benzenoppløsning av forbindelsen med nøytralt aluminiumoksyd), slik at man får fremstilt den tilsvarende 6a-alkylforbindelsen (5) dehydrogenerer en forbindelse med formel XXII (f.eks. ved at den oppvarmes med 2,3>5>6-tetraklor-2,5-cykloheksadien-l,4- dion i nærvær av en sterk syre så som 4~metylbenzensulfonsyre, idet man bruker dimetylbenzen som oppløsningsmiddel), hvorved man får fremstilt det tilsvarende 4,6-dien-3-on (6) biscyanerer en forbindelse med formel XXIII (f.eks. ved at den oppvarmes med et alkalimetallcyanid i vandig metanol bufret med etylacetat), slik at man via en spontan intramolekylær kondensasjon og tautomerisering, får fremstilt det tilsvarende
enamin
(7) hydrolyserer enamingruppen i en forbindelse med formel
XXIV (f.eks. ved at man oppvarmer forbindelsen med fortynnet mineralsyre) slik at man får fremstilt det tilsvarende (3-diketon og (8) spalter et (3-diketon med formel XXV under forestring og dehydrogeneringsbetingelser (f.eks. ved å oppvarme forbindelsen med et alkalimetallalkoksyd eventuelt dannet in situ fra et alkalimetall og en alkanol), hvoretter man laktoniserer produktet (f.eks. surgjøring med en mineralsyre).
Forbindelser med formel II hvor R<1>representerer en rettkjedet alkylgruppe og R" representerer alkalimetall eller alkalijordmetall/2, kan fremstilles ved å kontakte en forbindelse med formel I hvor R' representerer en rettkjedet alkylgruppe,
eller en forbindelse med formel II hvor R' representerer en rettkjedet alkylgruppe og R" representerer hydrogen, med en passende base i et oppløsningsmiddel (f.eks. hydroksydet av et alkalimetall eller alkalijordmetall, eller hvor utgangsforbindel-sen har formel II, bikarbonatet av et alkalimetall, idet man bruker en vandig alkanol hvor alkoksybestanddelen' er identisk med den som er tilstede i forbindelsen med formel I eller II
som et oppløsningsmiddel).
Forbindelser med formel II hvor R<1>representerer en rettkjedet alkylgruppe og R" representerer hydrogen, kan fremstilles ved at man kort kontakter en forbindelse med formel II hvor R<1>representerer en rettkjedet alkylgruppe og R" alkalimetall eller alkalijordmetall/2 eller ammonium, med en proton-kilde i et flytende medium (f.eks. hydrogenklorid eller en annen syre i vann).
Forbindelser med formel II hvor R<1>representerer rettkjedet alkyl og R" representerer ammonium, kan fremstilles ved at man kontakter en forbindelse med formel II hvor R<*>representerer rettkjedet alkyl og R" representerer hydrogen, med ammoniakk i et oppløsningsmiddel (f.eks. 2-propanol).
Forbindelser med formel II hvor R1 representerer rettkjedet alkyl og R" representerer alkyl kan fremstilles ved hjelp av vanlig forestringsteknikk (f.eks. ved at man kontakter en forbindelse med formel II hvor R<1>representerer rettkjedet alkyl og R" representerer alkalimetall med et alkylhalogenid i nærvær av bikarbonatbuffer idet man bruker et oppløsningsmid-del som N,N-dimetylformamid som kontaktmediet).
De følgende eksempler beskriver detaljert forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse samt fremgangsmåter som er blitt utviklet for deres fremstilling. Det tør være innlysende at man lett kan utføre mange modifikasjoner uten at man derved forlater oppfinnelsens intensjon. I eksemplene er temperaturer angitt i °C og vektdeler er pr. vekt hvis intet annet er angitt. Forholdet mellom vektdeler og volumdeler er det samme som mellom gram og milliliter. Spesifike rotasjon er for kloroformoppløs-ninger ved romtemperatur og refererer seg til D-linjen for natrium.
Eksempel 1
A. En oppløsning av 9 deler 17-hydroksy-7a-/Xl-me tyl e t oksy ) karbonyl-3-okso-l$(X-pr egn-4- en- 21-karboksyl syre-^f-lakton (US patent 3,787,396) og 2 deler 4-metyl-benzensulfon-syremonohydrat i 460 deler l-propen-2-ylacetat ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, hvorved flyktige komponenter ble fjernet ved vakuumdestillasjon og erstattet med like volumer av 1-propen-2-ylacetat. Den resulterende blanding ble helt over i en kraftig rørt blanding av 435 deler metylbenzen og 1000 deler av en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat hvorved man fikk utskilt metylbenzenfasen mens den vandige fase ble ekstrahert med metylbenzen. De to metylbenzenoppløsninger ble slått sammen og deretter vasket med vandig 5$ kaliumbikarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og deretter renset for oppløsnings-middel ved hjelp av vakuumdestillasjon, og man fikk som et residuum 3- (acetyloksy) -17-hydroksy-7oc-/Xl-metyl-etoksy)karbonyl7~ 17a-pregn-3,5-dien-21-karboksylsyre-^- lakton.
B. En oppløsning av 10 deler 3- (acetyloksy-J-17-hydroksy-7oc«/Xl"-inetyletoksy )karbonyl7-17<X-pregna-3i 5-*dien-21-karboksylsyre«Ty-lakton i 320 deler metanol og 70 deler 1,1'-oksybis^-metoksyetan7 under koking med tilbakeløp ble i løpet av en halv time tilsatt en oppløsning av 4 deler natriumtetrahydroborat(1-) i 80 deler metanol. Oppvarming med koking under tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 3 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt 50 deler vann. Flyktige bestanddeler ble fjernet fra blandingen ved vakuumdestillasjon ved 35-40°C, og residuumet ble delt mellom diklormetan og vann. Diklormetanfasen ble utskilt, tørket over vannfritt natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillasjon, noe som ga 3(3 ,17-dihydroksy-7a-/Xl",nietyletoksy) ~karbonyl7-17a-pregn-5-en-21-karboksylsyre-y"-lakton som et residuum.
C. En oppløsning av 50 deler 3|3,17-dihydroksy-7cx-
/Xl-metyletoksy )karbonyl7-17a-pregn-5-en-21-.karboksylsyre-^f' - lakton i 350 deler 1,1 1 -oksybis/2*-metoksyetan7 ved romtemperatur ble langsomt tilsatt en oppløsning av 25 deler brom og 250 deler eddiksyre. Man fikk utfelt krystaller som ble frafiltrert, deretter vasket med eddiksyre og vann og lufttørket. Det fremstilte materialet er 5, 6|3-dibrom-3|3 »17-dihydroksy-7oc-/"(l-metyletoksy )karbonyl7-5a, 17 OC-pregnan-21-karboksyl syr e-Tf~ lakton, som ytterligere kan renses ved omkrystallisering fra metanol. D. En oppløsning av 10 deler 5, o|3-dibrom-3(3 ,17-dihydroksy~7a-/Xl~nietyletoksy)karbonyl7~5oc, 17a-pregnan-21-karboksylsyre-*Y' -lakton i 150 deler kloroform ble hensatt ved romtemperatur i 3 døgn, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet ved vakuumdestillasjon ved 25-30°C. Residuumet ble fraksjonert utkrystallisert fra metanol. Det første utbytte av krystaller var utgangssteroidet, de etterfølgende utbytter var 5>6a-dibrom-3|3 ,17-dihydroksy-7oc/Xl—metyletoksy)-karbonyl7-5P» I8a-pregnan-21-karboksylsyre-<*>Y-lakton. Dette produkt kan ytterligere renses ved utkrystallisering fra metanol.
E. En suspensjon av 4 deler 5, 6a-dibrom- 3(3 ,17-di-hydroksy-70C-/Xl-metyletoksy )karbonyl-5P , 170C~pregnan-21-karboksylsyre-^f rlakton i 40 deler benzen ble under røring ved romtemperatur tilsatt en oppløsning av 1 del kromoksyd i en blanding av 12 deler eddiksyre og 6 deler vann. Røring ved romtemperatur ble fortsatt i 6 timer og benzenfasen hvori det var oppløst 5|3, 6a-dibrom-17-hydroksy-7 a-/Xl-me'tyle't0lcsy )karbonyl7-3-°kso-17ct-pregnan-21-karboksylsyre-"Y-lakton, ble utskilt, vasket med vann og rørt under koking med tilbakeløp i 6 timer sammen med
en oppløsning av 2 deler kaliumacetat i 20 deler vann. Benzenfasen ble så utskilt, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillasjon, noe som ga 6a-brom-17-hydroksy-70C-/Xl-metyletoksy)karbo-nyl7-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y" -lakton som et residuum. Produktet kan ytterligere renses ved utkrystallisering
fra en blanding av diklormetan og 1,1 1 -oksybis/2*-metoksyetan7•
Eksempel 2
A. En suspensjon av 150 deler 17-hydroksy-7P~/Xl-metyletoksy)karbonyl7-3-°kso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton (US patent 3,787,396) i 134 deler 1,1',l"-/metylidyn- tris(oksy27trisetan og 235 deler etanol ble under røring tilsatt 10 deler 4-metylbenzensulfonsyre. Røring ble fortsatt i ca. 15 minutter inntil r.eaks j onsblandingen ble homogen. Deretter ble det tilsatt 40 deler vannfritt natriumacetat og 20 deler pyridin. Den resulterende blanding ble renset for flyktige komponenter ved vakuumdestillasjon og residuumet ble behandlet med etylacetat. Uløselige stoffer ble frafiltrert, mens filtratet ble renset for etylacetat ved vakuumdestillasjon, og dette ga 3-etoksy-17~hydroksy-7(3-/Tl-nietyletoksy)karbonyl/-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-"Y-lakton som et residuum.
B. Perklorylfluorid ble boblet gjennom en rørt opp-løsning av 1 del 3-e"fcoksy-17-hydroksy-7P-/Tl~me'fcyle'*:;olcsy)karbo-nyl/-17oc-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-TY' -lakton i 15 deler pyridin ved -20°C i 3 minutter. Den resulterende blanding ble helt over i 150 deler isvann. Det dannet seg et gummiaktig bunnfall som ble ekstrahert over i diklormetan. Diklormetanekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillasjon, noe som ga et residuum av 6(3-fluor-17-hydroksy-7|3-/Xl-metyl-etoksy) karbonyl/-3-okso-17 cc-pr egn-4-en-21-karboksyl syr e-Y-lak ton. Produktet kan ytterligere renses ved kromatografering på en silisiumdioksydgel idet man bruker benzen og etylacetat som elueringsmiddel. C. Vannfritt hydrogenklorid ble boblet gjennom en oppløsning av 3 deler 6|3-fluor-17~hydroksy~7|3-/Xl~nietyletoksy)-
karbonyl/-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-"^«lakton i 1800 deler kloroform og 7 deler etanol ved 0° i 90 minutter.
Den resulterende blanding ble nøytralisert ved vasking med vandig 5$ natriumkarbonat, så vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillasjon. Residuumet var 6a-fluor-17-hydroksy-7(3-/Il-nietyletoksy)-karbonyl/-3-okso-17 a-pr egn- 4-en-21-karboksyl syr e-^ Sf- lak ton. Produktet kan ytterligere renses ved utkrystallisering fra en blanding av etylacetat og heksan.
Eksempel 3
A. Ved å bruke 9 deler 17-hydroksyda-(metoksykarbonyl)-3-okso-17oc-pregn-4-en-21-karboksylsyre^)Q.akton (US patent 3»787,396) istedenfor nevnte 17-hydroksy-7oc-^Xl-me'tyle'fcolcsy)-karbonyl/-3-okso-17 oc-pr egn-4-en-21-karboksyl syr e-^Y"-lakton som ble brukt i eksempel 2A, så kan man ved samme fremgangsmåte få fremstilt 3- (acetyloksy) -17-hydroksy-7oc- (metoksykarbonyl) -17a-pregna-3,5-<dien-21-karboksylsyre<->"Y<->lakton. Produktet smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 226-231°^
B. En oppløsning av 30 deler natriumacetat og 100 deler eddiksyre i 2000 deler vandig 30$ 2-propanon ble under røring ved 0°C tilsatt kk deler 3-(acetyloksy)-17-hydroksy-7oc-(metoksykarbonyl) -17a-pregna-3» 5-dien-21-karboksylsyre-"Y -lakton hvoretter man tilsatte 20 deler l-brom-2,5-pyrrolidindion. Røring ble fortsatt ved 0° i 1 time, hvoretter man tilsatte
3000 deler vann og det utfelte krystallinske bunnfall ble frafiltrert og tørket i luft. Omkrystallisering av bunnfallet fra en blanding av diklormetan og 1,11-oksybis/2-metoksyetan7 ga 6(3-brom~17-hydroksy-7oc- (metoksykarbonyl) -3-okso-17oc-pregn~4-en-21-karboksylsyre-"Y_ -lakton som et farveløst stoff som smeltet ved l68-170°C (med dekomponering) og som ytterligere erkarakterisert veden spesifik rotasjon på &11°.
Eksempel h
A. Ca. 31 deler fosforylklorid ble langsomt rørt inn i 190 deler N,N-dimetylformamid ved 0°C hvoretter man 5 minutter tilsatte en oppløsning av 29 deler 3-et ok sy-17-hy dr ok sy-7 0C-(metoksykarbonyl) -17a-pregna-3> 5-dien-21-karboksylsyre-^f -lakton (US patent 3,972,871) i 35 deler N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen som opprinnelig var fargeløs, ble derved mørke rød. Røring ble fortsatt i 2 timer ved 0° hvoretter blandingen langsomt ble oppvarmet til romtemperatur under kontinuerlig røring. Blandingen ble helt over i 1500 deler vandig 7$ natriumacetat. Den fremstilte blanding ble rørt i 2 timer og et gult bunnfall ble frafiltrert, lufttørket og omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk 3-etoksy-6-formyl-17-hydroksy-7oc-(metoksykarbonyl)-17aåpregna-3, 5-dien-21-karboksylsyr e-"Y"-lak-tonhemihydrat, sm.p. 226-228°,■og ytterligerekarakterisertved en spesifik rotasjon på -281°. Krystallisasjonsvannet kan fjernes ved å oppvarme produktet i vakuum til ca. 80°.
B. En oppløsning av 22 deler litiumhydrotris(1,1)-dimetyletoksy)aluminat i 36O deler tetrahydrofuran ved 0° ble under røring tilsatt 22 deler 3-etoksy-6-formyl-å.7-hydroksy-7a- (metoksykarbonyl)-17a-pregna-3, 5-dien-21-karboksylsyre-*Y~ lakton-hemihydrat. Steroidet løste seg meget raskt. Røring ble fortsatt i 4,5 time mens reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur. Man tilsatte ca. 200 deler vann og tilstrekkelig eddiksyre til å bringe pH til 8-9. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved vakuumdestillasjon, og residuumet utrørt i etylacetat. Suspensjonen ble så filtrert gjennom diatomer-jord. Filtratet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillasjon, noe som ga 3-etoksy-17-hydroksy-6-(hydroksymetyl)-7a-(metoksykarbonyl)-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-Y-lakton som et farveløst fast skum. C. Ca. 150 deler av en 2,4:1-blanding av 2-propanon og vann ble justert til pH i området fra 1,5-2,0 med 1$ saltsyre, hvoretter man tilsatte 2 deler 3-etoksy-17-hydroksy-6-(hydroksymetyl)-7a-(metoksykarbonyl)-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-"^-lakton, og den resulterende blanding ble rørt i 45 minutter ved romtemperatur. Flyktige komponenter ble så fjernet ved vakuumdestillasjon ved romtemperatur, og det gummi-aktive bunnfall ble utskilt, vasket med vann, lufttørket og kromatografert i en heksanoppløsning på silisiumdioksydgel idet man brukte heksan og blandinger med økende mengder etylacetat som elueringsmiddel. Frå et eluat som bestod av 40$ etylacetat i heksan fikk man ved fordampning av oppløsningsmidlet 17-hydrok-sy-7a-(metoksykarbonyl)-6-metyln-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton som et residuum. Produktet ble ytterligere renset ved vasking med 1,1<»->oksybis/2-metoksyetan7 og luft-tørket, og vil da smelte ved ca. l65-l66°C. Det har en spesifik rotasjon på +216°. D. En oppløsning av 100 deler 17-hydroksy-7cc-Xmet-oksykarbonyl)-6-metylen-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-"Y-lakton i 25 000 deler tetrahydrofuran ble hydrogenert fra atmosfærisk trykk idet man brukte 7 deler for-redusert 5$ palladium-på-trekull som katalysator. Etter ca. 2,5 time indikerte hydrogenabsorbsjonen at man hadde en fullstendig reduksjon, og katalysatoren ble frafiltrert mens filtratet ble renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillasjon. Residuumet som var et hvitt skum ble utkrystallisert :S?ed behandling med l,l'-oksy-bis/2-metoksyetan7. Det krystallinske materialet ble utskilt og omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk 17-hydroksy-7a-(metoksykarbonyl)-6a-metyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karbok sylsyre~y-lakton, sm.p. 191-194,5° og spesifik rotasjon på +11°.
Eksempel 5
En oppløsning av 1 del 17-hydroksy-7a-(metoksykarbonyl )-6-metylen-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton 1 l60 deler av en 4,5s1-blanding av benzen og etanol ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk, idet man brukte 1 del klortris(tri-fenylfosfen)rodium som katalysator. Da reaksjonen var ferdig, d.v.s. etter ca. 6,5 time, ble katalysatoren frafiltrert, og filtratet renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillasjon.
Den gjenværende røde gummi ble kromatografert i en diklormetan-oppløsning på en silisiumdioksydgel idet man brukte diklormetan
og blandinger med økende mengder etylacetat som elueringsmiddel. Fra et eluat som bestod av 11$ etylacetat i diklormetan fikk man etter fordampning av oppløsningsmidlet og en omkrystallisering av residuumet fra metanol 17-hydroksy-7oc- (metoksykarbonyl)-6(3-3-okso-17cx-pregn-4-en-21-karboksylsyre~'Y'-lakton, sm.p. 222-224°. Produktet hadde en spesifik rotasjon på +4°.
Eksempel 6
A. Ved å bruke 9 deler 17-hydroksy-7(3-/Tl-metyletoksy) karbonyl7-3~okso-17cc-pregn-4-en-21-karboksylsyre-"^-lakton istedenfor nevnte 7-epinier som er angitt i eksempel 2 A, fikk
man ved samme fremgangsmåte fremstilt 3-(acetyloksy)-17-hydrok-sy-7(3-/Tl-metyletoksy )karbonyl7-17oc-pregna-3> 5-dien-21-karboksyl syr e-Y- lakton.
B. Ved å bruke 10 deler 3-(acetyloksy)~17-hydroksy-7 P-^Tl-metyletoksy )karbonyl7-17oc-pregna-3» 5-dien-21-karboksylsyre-Y-lakton istedenfor 7<x-epimeren som er beskrevet i eksempel
2 B, fikk man ved samme fremgangsmåte fremstilt 3P»17-dihydrok-sy7(3-^Tl~metyletoksy )karbonyl7-17 cx-pr egn-5-en-21-karboksyl syr e-X-lakton. C. En blanding av 10 deler 3(3,17-dihydroksy-713-/Xl-metyletoksy) karbonyl7-17 ct-pr egn-5-en-21-karboksyl syr e-^C-lakton, 20 deler eddiksyreanhydrid og 100 deler pyridin ble hensatt ved romtemperatur over natten og så helt over i 300 deler isvann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan. Diklormetanekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillasjon. Residuumet som var en hvit gummi, var 3(3-(acetyloksy) -17-hydroksy-7p-/Xl-metyletoksy )karbonyl7-17oc-pregn- 5-en-21-karboksylsyre-Y-lakton. Produktet kan ytterligere renses ved kromatografi på silisiumdioksydgel idet man bruker benzen og blandinger med økende mengder etylacetat som elueringsmiddel. D. En oppløsning av 9 deler 3[3-(acetyloksy)-17-hydrok-sy-7P-/Xl-metyletoksy)karbonyl7-17a-pregn-5-en-21-karboksylsyre-"^-lakton i 335 deler diklormetan ble under røring ved 0° tilsatt en oppløsning av 4 deler 85$ 3-klorbenzenkarboperoksjj'syre i 65 deler diklormetan. Røring ved 0° ble fortsatt i 1 time etter tilsetningen og deretter i 23 timer ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble fortynnet med 2 volumer diklormetan. Den fremstilte blandingen ble deretter vasket med vandig 10$ natrium-sulfitt| vandig 5$ kaliumbikarbonat inntil intet mer karbondi-oksyd var under utvikling, så med vann og så tørket over vannfritt natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillas jon. Residuumet, 3(3-(acetylaoksy)-5»6a-epoksy-17-hydroksy-7|3~/Tl~nietyletoksy )karbonyl7-5<X, 17 a-pregnan-21-karboksyl syr e-"Y- lak ton,- kan ytterligere renses ved omkrystallisering fra metanol.
E. En suspensjon av 39 deler kobber(1+)jodid i 1800 deler vannfri tetrahydrofuran ble ved 0° og under nitrogen og røring tilsatt en oppløsning av 15 deler etyllitium i 225 deler 1,1'-oksybisetan. Røring ved 0° under nitrogen ble fortsatt i 30 minutter hvoretter man tilsatte en oppløsning av 100 deler 3|3- (acetyloksy) - 5, 6 a- epoksy-17 -hy dr ok sy-7 P-/X 1-me tyl e t oksy ) - karbonyl7-5oc, 17oc-pregnan-21-karboksylsyre-"Y-lakton i 450 deler vannfritt tetrahydrofuran. Røring ved 0° under nitrogen ble fortsatt i 8 timer hvoretter reaksjonsblandingen ble helt over i 2000 deler av en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid. Den organiske fasen ble utskilt, den vandige fasen ble så ekstrahert med diklormetan og det samlede ekstrakt ble slått • sammen. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket over'vannfritt natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillasjon. Residuumet var 3(3-(acetyloksy)-6|3-etyl-5> 17-dihydroksy-7 |3-/Xl-metyletyl) karbonyl/-5 OC » 17 a-pregnan-21-karboksyl syr e-"Y-lakton. Produktet kan ytterligere renses ved kromatografi på silisiumdioksydgel idet man bruker heksan og blandinger med økende mengder etylacetat som elueringsmiddel.
F. En oppløsning av 1 del 3$-(acetyloksy)-6|3-etyl- 5,17"dih.ydroksy-7P-/Xl-metyletyl)karbonyl7-5oc, 17a-pregnan-21-karboksylsyre-Ty-lakton i 50 deler metanol ble oppvarmet til koking under tilbakeløp i 3 timer sammen med 10 deler vandig 5$ kaliumbikarbonat. Det organiske oppløsningsmiddel ble fjernet ved vakuumdestillasjon og det vandige residuum ble surgjort med iseddik. Den gjenværende blandingen ble rørt 1 time ved romtemperatur og så ekstrahert med dikibormetan. Diklormetanekstraktet ble deretter vasket med vandig 5$ kaliumbikarbonat og så med vann og så tørket over vannfritt natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillasjon. Produktet 6|3-etyl-3(3 , 5,17-trihydroksy-7P-/Tl-metyletoksy)-karbonyl7-5a, 17a-pregnan-21-karboksylsyre-Y-lakton kan ytterligere renses ved kromatografering på silisiumdioksydgel idet man bruker heksan og blandinger med økende mengde etylacetat som elueringsmiddel.
G. En oppløsning av 45 deler 6)3-etyl-3|3 , 5,17-trihydroksy-7p-/Il-metyletoksy)karbonyl7-5a,17a-<p>regnan-21-karboksylsyre-"Y-lakton i 475 deler 2-propanon ble under røring ved 0° tilsatt 47 deler av en blanding fremstilt ved å oppløse 100 deler kromoksyd og 200 deler vann og deretter tilsette 150 deler svovelsyre og 200 deler vann. Den resulterende blanding ble fortynnet med 1 volumdel vann. Den fremstilte blanding ble renset for aceton ved vakuumdestillasjon. Det utfelte hvite faste stoff ble vasket med vann og lufttørket. Produktet er 6 p-etyl-5,17-dihydroksy-7|3-/Tl-nietyletoksy)karbonyl7-3-okso-5a,17a-pregnan-21-karboksylsyre-'Y -lakton som ytterligere kan renses ved utkrystallisering fra metanol.
H. En oppløsning av 2 deler 6(3-etyl-5,17-dihydroksy-7P-/Xl-metyletoksy)karbonyl7»3-okso-5a,17a-pregnan-21-karboksylsyre-Y" -lakton i 350 deler benzen ble tilsatt 20 deler aktivert magnesiumsilikat. Den resulterende blanding ble oppvarmet til kokepunkt under tilbakeløp og røring i 4 timer og så filtrert. Filtratet ble renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestsuilå-sjon, hvorved man fikk 6|3-etyl-17-hydroksy-7|3-/Xl-me'tyle't'P,ksy)-karbony l7-3-okso-17 a-pr egn-4-en-21-karboksyl syre-Ty"-lak ton som et residuum. Produktet kan ytterligere renses ved utkrystallisering fra metanol.
Eksempel 7
En oppløsning av 1 del 6(3-etyl-17-hydroksy-7Pi?/Xl-metyletoksy)karbonyl7-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre- "Y-lakton i 175 deler benzen ble rørt under koking med tilbakeløp sammen med 10 deler nøytralt aluminiumoksyd i 30 minutter. Blandingen ble så filtrert, og filtratet renset for oppløsningsmid-del ved hjelp av vakuumdestillasjon. Det fremstilte residuum er 6a-etyl-17~hydroksy-7(3-/Tl-metyletoksy)karbonyl7-3-okso-17Ct-pregn-4-en-21~karboksylsyre-~Y* -lakton. Produktet kan ytterligere renses ved utkrystallisering fra metanol eller en blanding av heksan og etylacetat.
Eksempel 8
A. En oppløsning av 8 deler etylmagnesiumbromid i
16 deler 1,1'-oksybis/2*-metoksyetan7 ble langsomt tilsatt under røring en oppløsning av 10 deler 5<x, 6a-epoksy-3(3 ,17(3-dihydroksy-androstan-17-propanol-a,3-diacetat (j. Org. Chem. 26, 3077 (l96l)) i 60 deler tetrahydrofuran.~. Blandingen ble rørt og destillert inntil temperatur på de unnvikende damper nådde 59° 1 hvoretter den gjenværende blandingen ble lukt under tilbakeløp i 18 timer. Den ble så avkjølt og så blandet med 500 deler is. Den fremstilte blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Diklormetan-ekstaktet ble så vasket med 5$ saltsyre og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillas jon. Det fremstilte residuum er 6|3~etyl-3f3 , 5oc, - 17(3-trihydroksyandrostan-17-propanol som kan ytterligere renses ved utkrystallisering fra vandig metanol,
B. En oppløsning av 1 del 6(3-etyl-3|3, 5a, 17(3~tri~ hydroksyandrostan-17-propan i 40 deler aceton ved 0° ble under røring langsomt tilsatt 4 deler av en blandingbfremstilt ved å oppløse 100 deler kromoksyd i 200 deler vann og deretter tilsette 150 deler svovelsyre og 200 deler vann. Den resulterende blanding ble fortynnet med 1 volum vann. Den fremstilte blanding ble deretter renset for oppløsningsmiddel ved vakuymdestilla-sjon. Man fikk utfelt et fast stoff og dette ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket. Det isolerte produkt er 6(3-etyl-5,17-dihydroksy-3-okso-l$a=pregnan«21-karboksylsyre-Y-lakton som ytterligere kan renses ved utkrystallisering fra metanol.
C. En oppløsning av 2 deler 6|3-etyl-5»17-dihydroksy-3-okso-17a-pregnan-21-karbbksylsyre-~Y-lakton i 350 deler benzen ble tilsatt 20 deler aktivert magnesiumsilikat. Den resulterende blanding ble rørt under tilbakeløp i 4 timer og deretter filtrert. Filtratet ble renset for oppløsningsmiddel ved vakuum destillasjon. Det fremstilte residuum er 6(3-etyl-17-hydrok-sy-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-"Y -lakton, som kan ytterligere renses ved utkrystallisering fra vandig aceton. D. En blanding av 10 deler nøytralt aluminiumoksyd og en oppløsning av 1 del 6|3-etyl-17-hydroksy-3-okso-17oc-pregn-4-en-21-karboksylsyre-"Y-lakton ± 175 deler benzen ble kokt under tilbakeløp i JO minutter og så filtrert. Filtratet ble renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestiliasjon. Det fremstilte produkt er 6oc-etyl-17-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-<*>Y-lakton, som kan ytterligere renses ved utkrystallisering fra vandig metanol.
E. En oppløsning av 43 deler 6a-etyl-17-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en~21-karboksylsyre-"Y-lakton, 40 deler 2,3,4,5-6-tetraklor-2,5-cykloheksadien-l,4-dion, 1 del 4-metylbenzen-sulfonsyremonohydrat og 3500 deler av en blanding av dimetylbenzen ble kokt under tilbakeløp i 3,5 time. Blandingen ble deretter kromatografert på silisiumdioksydgel idet man brukte benzen og blandinger med økende mengder av etylacetat som elueringsmiddel. Fra et eluat som bestod av 15$ etylacetat i benzen fikk man etter fordampning og oppløsningsmidlet og omkrystallisering av residuumet fra en blanding av heksan og etylacetat, 6-etyl-17-hydroksy-3-okso-17oc-pr egna-4, 6-dien-21-karboksylsyre-Y"- lakton.
F. En oppløsning bestående av ca. 55 deler 6-etyl-17-hydroksy~3-okso-17a-pregna-4,6-dien-21-karboksylsyre-^-lakton, 50 deler kaliumcyanid, 72 deler etylacetat, 454 deler metanol
og l60 deler vann ble kokt under tilbakeløp i 4,5 time og så hensatt ved romtemperatur over natten. Organiske oppløsnings-midler ble fjernet ved vakuumdestillasjon, og det oljeaktige residuum ble fortynnet med 500 deler vann hvoretter blandingens pH ble justert til 7 ved langsom tilsetning av 20$.saltsyre.
Man fikk utviklet hydrogencyanid og man fikk deretter en utfel-ning. Bunnfallet ble frafiltrert, lufttørket og oppløst i etylacetat. Etylaæetatoppløsningen ble ekstrahert med 20$ saltsyre. Gjenværende etylacetat ble fjernet fra ekstraktet ved gjennombobling av nitrogen. Ekstraktet ble så avkjølt til 0°C og nøytralisert med natriumhydroksyd. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med vann og så lufttørket. Det isolerte produkt er 7&,4-aminometylidyn-5-cyano-6a-etyl-17-hydroksy-3-okso-5(3 ,17oc-pregnan*;21-karboksylsyre-Y-lakton som
y
ytterligere kan renses ved utkrystallisering fra aceton.
G. En oppløsning av 23 deler 7cx, 4-aminometylidyn-5-cyano-6a-etyl-17-hydroksy-3-°kso-5(3»17a~pregnan-21-karboksylsyre-OfnLakton i 350 deler 3$ saltsyre ble oppvarmet på 90-95°C under røring fra tid til annen i 4,5 time, og deretter avkjølt. Uoppløselige faste stoffer ble fjernet ved filtrering, vasket til nøytralitet med vann og lufttørket. Det isolerte produkt er 4a, 7a-karbonyl-5-cyano-6a-etyl-17-hydroksy~3-okso-.5P , 17a-pregnan-21-karboksylsyre-"^f-lakton, som ytterligere kan renses ved omkrystallisering fra 2-propanol.
H. 185 deler natriummetall ble tilsatt 4200 deler 2-propanol i så store mengder at man fikk en rask koking under tilbakeløp. Etter tilsetningen ble koking under tilbakeløp fortsatt i 23 timer via ytre oppvarming, hvoretter man tilsatte 14 200 deler 2-propanol og 210 deler 4a,7a-karbonyl-5-cyano-6a-etyl-17-hydroksy-5P, 170£-pregnan-21-karboksylsyre-Tf-lakton. Den resulterende oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i 22 timer hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Det oljeaktige residuum ble oppløst i 4000 deler vann. Den vandige oppløsningen ble fortynnet med 4000 deler aceton og blandingen ble så surgjort med 10$ saltsyre. Etter 30 minutter ble acetonen fjernet ved vakuumdestillas j on, og residuumet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5$ kaliumbikarbonat og så med vann og tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat og til slutt renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillasjon. Den resulterende olje ble oppløst i en minimal mengde av varm metanol. Man fikk utfelt farveløst 6a-etyl-17-hydroksy-7a-/Xl-metyl-etoksy)karbonyl7-3-°kso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-lakton av metanoloppløsningen ved avkjøling. Produktet ble frafiltrert og lufttørket.
Moderluten ble kromatografert på silisiumdioksydgel idet man brukte benzen og blandinger med økende mengder etylacetat som elueringsmiddel. Fra et eluat som bestod av ca. 15$ etylacetat i benzen fikk man etter fordampning av oppløsnings-midlet og omkrystallisering av residuumet fra metanol, 6a-etyl-17-hydroksy-7p-/Tl-metyletoksy)karbonyl7-3-okso-17a-pregn-4-21-karboksylsyre-Y-lakton.
Eksempel 9
En suspensjon av 2 deler 17-hydroksy-7a-(metoksykarbonyl ) - 6 (3-me tyl-3-okso-17oc-pr egn-4-en-21-karboksyl syr e-"Y-lakton i 40 deler metanol ble tilsatt 5 deler vandig 4$ natriumhydroksyd og den resulterende blanding ble oppvarmet kortvarig til 40°C for å få en oppløsning. Oppløsningen ble hensatt ved romtemperatur under nitrogen over natten og så renset for hovedmengden av oppløsningsmidler ved hjelp av vakuumdestillasjon. Tilstrekkelig etanol ble tilsatt og fradestillert til å fjerne vannet azeotropisk. Et fast residuum ble vasket ved utrøring med etylacetat og lufttørket. Det isolerte produkt er natrium-17-hydroksy-7a- (metoksykarbonyl) -6|3-metyl-3-okso-17ct-pregn-4-en-21-karboksylat.
Eksempel 10
En suspensjon av 3 deler 17-hydroksy-7a-(metoksykarbonyl ) -6p-metyl-3-okso-17oc-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton i 60 deler metanol ble tilsatt 10 deler vandig 4$ kalium» hydroksyd. Den resulterende blanding ble kortvarig oppvarmet til temperaturer under 40°C inntil man fikk en fullstendig opp-løsning. Oppløsningen ble hensatt ved romtemperatur under nitrogen over natten og så renset for hovedmengden av oppløsnings-midler ved vakuumdestillasjon. Tilstrekkelig etanol ble så tilsatt og fradestillert igjen for å fjerne det gjenværende vannet. Residuumet ble utrørt med etylacetat og lufttørket. Det isolerte produkt er kalium-17-hydroksy-70C- (metoksykarbonyl)-6|3-metyl-3-okso-170C-pregn-4-en-21-karboksylat.
Eksempel 11.
En oppløsning av 1 del kalium-17-hydroksy-7cx- (metoksykarbonyl )-6(3-metyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat i 70 deler vann ble tilsatt 20 deler 5$ saltsyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket. Det isolerte produkt er 17-hydroksy-7oc- (metoksykarbonyl)-6|3-metyl-3-okso-17 oc-pr egn-4-en-21-karboksyl syre.
Eksempel• 12
En blanding av 206 deler 17-hydroksy-7oc-(metoksykarbonyl) -6(3-metyl-3-oks o-l 70C-pr egn-4- en-21-karboksyl syre, 19 deler kalsiumhydroksyd og 4000 deler metanol ble rørt ved 40°C under nitrogen i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved vakuumdestillasjon, og residuumet ble utkrystallisert fra etyl acetat. Det isolerte produkt er kalsium-bis/l7-h<y>droks<y->7oc-(metoksykarbonyl) -6|3«metyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksy-lat7.
Eksempel 13
20 deler 2-propanol mettet med ammoniakk ble tilsatt
1 del 17-hydroksy-7a- (metoksykarbonyl )-6|3-metyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 24 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Residuumet ble vasket med etylacetat og lufttørket. Det isolerte produkt er ammonium-17-hydroksy-7a- (metoksykarbonyl)-613-me tyl-3-okso~17a-pr egn-4-en-21-karboksylsyre.
Eksempel 14
En suspensjon av 6 deler 6a-etyl~17-hydroksy-7cc-/Xl~metyletoksy)karbonyl7-3-°kso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton i 120 deler metanol ble tilsatt 13 deler vandig 4$ natriumhydroksyd og blandingen kortvarig oppvarmet for å få en oppløsning. Oppløsningen ble hensatt ved romtemperatur under nitrogen over natten og så renset for hovedmengden av oppløsnings-midler ved vakuumdestillasjon. Tilstrekkelig etanol ble tilsatt og igjen fradestillert for å fjerne det gjenværende vannet. Det"oppnådde residuum er natrium-6a-etyl-17-hydroksy-7oc-/Xl-nietyl-etoksy)karbonyl7-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat, som ytterligere kan renses ved utrøring med etylacetat og lufttørking.
Eksempel 15
Ved å bruke 6 deler 6p-etyl-17-hydroksy-7P-/X1-mety1-etoksy )karbonyl7-3-°kso-17cc-pr egn-4-en-21-karboksyl syr e-"Y -lakton istedenfor 6a-etyl-17-hydroksy-7oc-/Xl-metyletoksy)karbonyl7-3-okso-17oc-pregn-4-en-21-karboksylsyre-"Y -lakton som angitt i eksempel 14, så vil man få ved den fremgangsmåte som der er angitt natrium-6p-etyl-17-hydroksy-7P-/X1-me'tyle'toksy )karbonyl7-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat.
Eksempel 16
Ved å bruke 6 deler 6a-etyl-17-hydroksy-7P"/Xl~metyl~etoksy)karbonyl7-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y -lakton og 18 deler vandig 4$ kaliumhydroksyd istedenfor 6a-etyl--17-hydroksy-7a-/Xl-metyletoksy)karbonyl^-3-okso-17a-pregn-4-en-gl-karboksylsyre-Y-lakton og vandig 4$ natriumhydroksyd henholdsvis, som angitt i eksempel 14, så kan man ved den fremgangsmåte som der er angitt få fremstilt kalium-6a-etyl-17-hydroksy~7(3-/X1-metyletoksy)karbonyl7-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat.
Eksempel 17
Ved å bruke 1 del kalium-6a-etyl-17-hydroksy-7(3-/£l-metyletoksy)karbonyl7-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat istedenfor kalium-17-hydroksy-7ct- (metoksykarbonyl) -6(3-metyl-3- okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat som angitt i eksempel 12,
så kan man ved den der angitte fremgangsmåte få fremstilt 6a~etyl-17-b.ydroksy-7P~/Tl-nietyletoksy )karbonyl7-3-okso-17a-pregn-4- en-21-karboksylsyre.
Eksempel 18
En suspensjon av 49 deler kalium-17-hydroksy-7oc-( metoksykarbonyl) -613-metyl-3-okso-17a-pr egn-4-en-21-karboksylat og 63 deler kaliumbikarbonat i 950 deler N,N-dimetylformamid ble tilsatt 228 deler metyljodid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer i en nitrogenatmosfære og så helt over i ca. 12000 isvann. Man fikk et gummiaktig hvitt bunnfall som ble utskilt ved avhelning av de overliggende væsker, hvoretter bunnfallet ble vasket med vann og oppløst i etylacetat. Etylacetat-oppløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillasjon. Det fremstilte produkt er 17-hydroksy-7Q£- (metoksykarbonyl)-6|3-mety1-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat.
Eksempel 19
Ved å bruke 49 deler kalium-6a-etyl-17-hydroksy-7|3-/X1-metyletoksy)karbonyl7-3-okso-17a-pregn-4-én-21-karboksylat og 228 deler 1-(metyletyl)jodid istedenfor kalium-17-hydroksy-7 a- (metoksykarbonyl) -6 [3-me tyl - 3-oks o-17 a-pr egn-4- en-21-karbok-sylat og metyljodid henholdsvis, som angitt i eksempel 19,
så kan man ved hjelp av den der beskrevne fremgangsmåte få fremstilt 1-(metyletyl) 6a-etyl-17-hydroksy-78-/Xl-metyletyl)karbo-nyl7-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følgende formel
hvor R representerer alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer; R <*> representerer en rettkjedet alkylgruppe med fra 1 til 7 karbonatomer, mens de bølgede linjer betegner at substituentene i stillingene 6 og 7 på steroidkjernen kan enten være i a eller (3 konfigurasjon, og kan være forskjellige eller like, karakterisert ved at man dehydrerer en forbindelse med
følgende formel
hvor R og R <1> er som definert ovenfor, hvorved man får fremstilt 6|3-alkylforbindelsen med formel I, og derpå epimeriserer denne forbindelsen når det er ønskelig å få fremstilt 6a-alkylforbindelsen med formel I,2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følgende formel
hvor R representerer alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer og R <1> representerer rettkjedet alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer, karakterisert ved at man spalter |3-diketonf or-
bindelsen med følgende formel
under forestrende og dehydrogenerende betingelser hvorpå man laktoniserer den fremstilte forbindelse.3. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følgende formel
hvor R representerer alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer og de bølgede linjer betegner at substituenten i stillingene 6 og 7 på steroidkjernen kan enten være i a eller |3 konfigurasjon, karakterisert ved at man stereoselektivt redu-
serer metylengruppen i en forbindelse med følgende formel
ved (a) at man hydrogenerer forbindelsen ved å bruke palladium-på-trekull som katalysator, eller (b) ved at man hydrogenerer
forbindelsen ved .å bruke klortris(trifenylfosfin)rodium som en katalysator.
k. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med
følgende formel
hvor R representerer alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer; R <1> representerer brom eller klor; mens de bølgede linjer indikerer at substituentene i stillingene 6 og 7 på steroidkjernen kan enten være i a eller |3 konfigurasjon, og kan være forskjellige eller likeijj karakterisert ved at man oksyderer 3|3-hydroksylforbindelsen med følgende formel
hvor R og R' er som definert ovenfor, og substituentene i stillingene 5 og 6 på steroidkjernen har forskjellig sterokon-figurasjon, hvoretter man selektivt dehydrohalogenerer den resulterende 3-° kso-forbindelsen.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med
følgende formel
hvor R representerer alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer, og de bølgede linjer betegner at substituentene i stillingene 6 og 7 på steroidkjernen enten kan være i a eller (3 konfigurasjon og forskjellige eller like, karakterisert ved at man kontakter en forbindelse med følgende formel hvor R er som definert ovenfor, med perklorylfluorid i et
oppløsningsmiddel, og når det er ønskelig med 6a-fluorforbindelsen, kontakter den fremstilte 6a-fluorforbindelsen med hydrogenklorid i kloroform.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med
følgende formel
hvor R representerer alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer; og R, representerer .rettkjedet alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer,
mens de bølgede linjer betegner at substituentene i stillingene 6 og 7 på steroidkjernen kan enten være i a eller (3 konfigurasjon, karakterisert ved at man kontakter en
forbindelse med følgende formel
hvor R og R' er som definert ovenfor, og R" representerer hydrogen, et alkalimetall, alkalinjordmetall/2 eller ammonium, med en sterk sjtre i et væskemedium.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følgende formel
hvor R representerer alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer; R, <1> representerer rettkjedet alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer;
R" representerer alkalimetall eller alkalijordmetall/2, mens de bølgede linjer betegner at substiituent ene i stillingene 7 og 6 på steroidkjernen enten kan være i a eller |3 konfigurasjon, karakterisert ved at man kontakter en
forbindelse med følgende formel
eller
hvor R og R <1> er som definert ovenfor, med en passende base i et oppløsningsmiddel.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med
følgende formel
hvor R representerér alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer; R <1> representerer rettkjedet alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer,
R" representerer hydrogen mens de bølgede linjer betegner at substituentene i stillingene 6 og 7 på steroidkjernen enten kan være i a eller (3 konfigurasjon, karakterisert ved at man kontakter en forbindelse med formel II hvor R og R' er som definert ovenfor, og R" er alkalimetall, alkalijordmetall/2 eller ammonium, med en protonkjj&de i et væskemedium.
9, Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følgende formel
hvor R representerer alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer, R <*> representerer rettkjedet alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer,
R" representerer ammonium mens de bølgede linjer betegner at substituentene i stillingene 6 og 7 på steroidkjernen enten kan .
være i a eller (3 konfigurasjon, karakterisert ved at man kontakter en forbindelse med formel II hvor R og R' er som definert ovenfor, og R" er hydrogen, med ammoniakk i et oppløsningsmiddel.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med
følgende formel
hvor R og R" representerer alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer og kan enten være forskjellige eller like, R <*> representerer ' en rettkjedet alkylgruppe med fra 1 til 7 karbonatomer mens de bølgede linjer betegner at substituentene i stillingene 6 og 7 på steroidkjernen enten kan være i a eller |3 konfigurasjon,
karakterisert ved at man forestrer en forbindelse med formel II hvor R og R <1> er som definert ovenfor, og R" er et alkalimetall, ved at forbindelsen kontaktes et alkylhalogenid i nærvær av en buffer i et oppløsningsmiddel.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av 17-hydroksy-7a- (metoksykarbonyl) - 6 (3-me ty 1-3-okso-17 a-pr egn-4-en-21-karboksylsyre-"Y-lakton, karakterisert vee d at man hydrogenerer 17-hydroksy-7oc-(metoksykarbonyl)-6-mety-len-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y" -lakton ved å bruke klortris(trifenylfosfin)rodium som katalysator.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 7 for fremstilling av natrium-17-hydroksy-7oc- (metoksykarbonyl) (3-me ty 1-3-okso-17 a-pregn-4-en-21-karboksylat, karakterisert ved at man kontakter 17-hydroksy-7oc- (metoksykarbonyl)-6|3-metyl-3-okso-17oc-pregn-4-en-21-karboksylsyre-"Y-lakton med natriumhydroksyd i metanol.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 8 for fremstilling av 17-hydroksy-7oc- (metoksykarbonyl) -6(3-metyl-3-okso-17a-pregn-4-21-karboksylsyre, karakterisert vee d at man kontakter kalium-17-hydroksy-7oc- (metoksykarbonyl) -6(3-metyl-3-okso-1.7oc-pregn-4-en-21-karboksylat med saltsyre og bruker vann som oppløsningsmiddel.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av 6|3-brom-17-hydrok-sy-7a-(metoksykarbonyl)-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-^"-lakton, karakterisert ved at man kontakter 3- (acetyloksy)-17-hydroksy-7oc- (metoksykarbonyl) -17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre~Y -lakton med l-brom-2,5-pyrrolidin-dion og natriumacetat i en kald blanding av eddiksyre, 2-propanon og vann.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 10 for fremstilling av metyl-17-hydroksy-7a- (metoksykarbonyl) -6 (3-metyl-3-okso-17 a-pregn-4-en-21-karboksylat, karakterisert ved at man forestrer kalium-17-hydroksy-70C- (metoksykarbonyl)-6(3-metyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat med metyljodid i nærvær av en kaliumbikarbonatbuffer og N,N-dimetylformamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/754,136 US4069219A (en) | 1976-12-27 | 1976-12-27 | 7ξ-(Alkoxycarbonyl)-6ξ-alkyl/halo-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and corresponding 21-carboxylic acids, their salts, and esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO774464L true NO774464L (no) | 1978-06-28 |
Family
ID=25033598
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO774464A NO774464L (no) | 1976-12-27 | 1977-12-27 | Fremgangsmaate til fremstilling av 7xi-(alkoksykarbonyl)-6xi-alkyl/halogen-17-hydroksy-3-okso-17alfa-pregn-4-en-21-karboksylsyre gamma-lakton og tilsvarende 21-karboksylsyrer, deres salter og estere. |
| NO820059A NO820059L (no) | 1976-12-27 | 1982-01-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 7ksi-(alkoksykarbonyl)-6ksi-alkyl/halogen-17-hydroksy-3-okso-17alfa-pregn-4-en-21-karboksylsyrer, deres salter og deres estere |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820059A NO820059L (no) | 1976-12-27 | 1982-01-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 7ksi-(alkoksykarbonyl)-6ksi-alkyl/halogen-17-hydroksy-3-okso-17alfa-pregn-4-en-21-karboksylsyrer, deres salter og deres estere |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4069219A (no) |
| JP (1) | JPS5382767A (no) |
| AU (1) | AU518862B2 (no) |
| BE (1) | BE862365A (no) |
| CA (1) | CA1099702A (no) |
| CH (6) | CH637403A5 (no) |
| DE (1) | DE2758279A1 (no) |
| DK (1) | DK577377A (no) |
| FI (1) | FI773936A (no) |
| FR (1) | FR2375253A1 (no) |
| GB (1) | GB1575986A (no) |
| IE (1) | IE46128B1 (no) |
| IL (1) | IL53692A (no) |
| NL (1) | NL7714428A (no) |
| NO (2) | NO774464L (no) |
| NZ (1) | NZ186119A (no) |
| PT (1) | PT67455B (no) |
| SE (1) | SE7714764L (no) |
| ZA (1) | ZA777684B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3111951A1 (de) * | 1981-03-23 | 1982-09-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 7(alpha)-alkoxycarbonyl-15ss-methylen-4-androstene, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
| JPS5921698A (ja) * | 1982-07-22 | 1984-02-03 | シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト | １７α−プレグネ−４−エン−３−オキソ−２１−カルボン酸エステル、その製法およびこれを含有する抗アンドロゲン作用を有する医薬 |
| DE3330084A1 (de) * | 1983-08-17 | 1985-03-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-alkoxycarbonyl-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone und deren 21-carbonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| ATE365171T1 (de) * | 1995-12-11 | 2007-07-15 | Searle Llc | Verfahren zur herstellung einer epoxyverbindung |
| US7297716B2 (en) * | 2000-10-23 | 2007-11-20 | Shanbrom Technologies, Llc | Enhanced production of blood components, blood cells and plasma without freezing |
| US8389687B2 (en) * | 2000-10-23 | 2013-03-05 | Shanbrom Technologies, Llc | Polyvinylpyrrolidone cryoprecipitate extraction of clotting factors |
| US7411006B2 (en) * | 2000-10-23 | 2008-08-12 | Shanbrom Technologies, Llc | Enhanced production of blood clotting factors and fibrin fabric |
| SI1487859T1 (sl) * | 2002-03-22 | 2008-10-31 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Postopek priprave eplerenona |
| PL376919A1 (pl) * | 2002-11-06 | 2006-01-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Sposoby wytwarzania 7-karboksy-podstawionych steroidów |
| KR100667123B1 (ko) * | 2002-11-07 | 2007-01-12 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | Ｃ-7 치환된 5-안드로스텐의 제조 방법 |
| PT1910403T (pt) | 2005-07-21 | 2016-07-14 | Bayer Pharma AG | Processo para a produção de 3-oxo-pregn-4-eno-21,17- carbolactonas através da oxidação isenta de metais de 17- (3-hidroxipropil)-3,17-diidroxiandrostanos |
| PL1746101T5 (pl) | 2005-07-21 | 2014-11-28 | Bayer Pharma AG | Sposób wytwarzania 3-oksopreg-4-eno-21,17-karbolaktonów drogą bezmetalowego utleniania 17-(3-hydroksypropylo-3,17-dihydroksyandrostanu |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE787940A (fr) * | 1971-08-25 | 1973-02-26 | Searle & Co | Nouveaux medicaments diuretiques et hypotenseurs et procede de leur preparation |
| GB1368006A (en) * | 1972-08-24 | 1974-09-25 | Searle & Co | 4alpha,7alpha-carbonyl-5-cyano-17-hzydroxy-3-oxo-5beta,17alpha- pregnane-21-carboxylic acid ypsilon-lactone |
| US3972871A (en) * | 1975-09-22 | 1976-08-03 | G. D. Searle & Co. | 6β,17-Dihydroxy-7α-(lower alkoxy)carbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and congeners |
-
1976
- 1976-12-27 US US05/754,136 patent/US4069219A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-12-22 NZ NZ186119A patent/NZ186119A/xx unknown
- 1977-12-23 AU AU32012/77A patent/AU518862B2/en not_active Expired
- 1977-12-23 GB GB53717/77A patent/GB1575986A/en not_active Expired
- 1977-12-23 CA CA293,844A patent/CA1099702A/en not_active Expired
- 1977-12-23 DK DK577377A patent/DK577377A/da unknown
- 1977-12-26 FR FR7739218A patent/FR2375253A1/fr active Granted
- 1977-12-26 IL IL53692A patent/IL53692A/xx unknown
- 1977-12-26 PT PT67455A patent/PT67455B/pt unknown
- 1977-12-27 SE SE7714764A patent/SE7714764L/xx unknown
- 1977-12-27 NO NO774464A patent/NO774464L/no unknown
- 1977-12-27 CH CH1607777A patent/CH637403A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-27 NL NL7714428A patent/NL7714428A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-27 BE BE183884A patent/BE862365A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-27 FI FI773936A patent/FI773936A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-12-27 JP JP15852277A patent/JPS5382767A/ja active Pending
- 1977-12-27 DE DE19772758279 patent/DE2758279A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-28 ZA ZA00777684A patent/ZA777684B/xx unknown
- 1977-12-29 IE IE2635/77A patent/IE46128B1/en unknown
-
1982
- 1982-01-11 NO NO820059A patent/NO820059L/no unknown
- 1982-05-18 CH CH310682A patent/CH637404A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-03 CH CH343482A patent/CH637405A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-03 CH CH343582A patent/CH635595A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-03 CH CH343682A patent/CH637408A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 CH CH665682A patent/CH638536A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK577377A (da) | 1978-06-28 |
| GB1575986A (en) | 1980-10-01 |
| CH637404A5 (de) | 1983-07-29 |
| IE46128L (en) | 1978-06-27 |
| FI773936A (fi) | 1978-06-28 |
| NL7714428A (nl) | 1978-06-29 |
| IE46128B1 (en) | 1983-02-23 |
| FR2375253A1 (fr) | 1978-07-21 |
| PT67455A (en) | 1978-01-01 |
| CA1099702A (en) | 1981-04-21 |
| IL53692A (en) | 1982-07-30 |
| FR2375253B1 (no) | 1981-04-30 |
| AU3201277A (en) | 1979-06-28 |
| PT67455B (en) | 1979-05-25 |
| BE862365A (fr) | 1978-06-27 |
| CH637403A5 (de) | 1983-07-29 |
| NZ186119A (en) | 1979-08-31 |
| US4069219A (en) | 1978-01-17 |
| IL53692A0 (en) | 1978-03-10 |
| JPS5382767A (en) | 1978-07-21 |
| SE7714764L (sv) | 1978-06-28 |
| NO820059L (no) | 1978-06-28 |
| CH638536A5 (de) | 1983-09-30 |
| AU518862B2 (en) | 1981-10-22 |
| DE2758279A1 (de) | 1978-06-29 |
| CH637408A5 (de) | 1983-07-29 |
| CH637405A5 (de) | 1983-07-29 |
| ZA777684B (en) | 1979-08-29 |
| CH635595A5 (de) | 1983-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Herr et al. | “Enamine” Derivatives of Steroidal Carbonyl Compounds. I | |
| Johnson et al. | Steroid Total Synthesis—Hydrochrysene Approach. VII. 1 Metal-in-Ammonia Reduction of the Aromatic Nucleus. dl-Epiandrosterone and the Lumi Epimer | |
| NO774464L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 7xi-(alkoksykarbonyl)-6xi-alkyl/halogen-17-hydroksy-3-okso-17alfa-pregn-4-en-21-karboksylsyre gamma-lakton og tilsvarende 21-karboksylsyrer, deres salter og estere. | |
| NO129337B (no) | ||
| NO128152B (no) | ||
| NO143159B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av metylmetakrylat-alkylakrylatkopolymerer. | |
| NO146682B (no) | Tetningsmatel for isolerte roerledninger | |
| US3900467A (en) | Process for the manufacture of ' 13-oxo-7' -acetylthio-17 ' hydroxy 4-androstene-17' yl)-propionic acid' -lactone | |
| NO139524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider | |
| US2777843A (en) | Preparation of 4-pregnen-17alpha-ol-3, 20-dione | |
| Eastham et al. | Characterization of the products from oxidation of cholestenone with osmium tetroxide | |
| US2833792A (en) | 1, 3, 17-trioxygenated androstane derivatives | |
| Lewbart et al. | Glycolic Acid Metabolites of Desoxycorticosterone. Assignment of Configuration at C-201 | |
| US3483226A (en) | 16-oxa and 17 - oxa - d - homoestra - 1,3,5(10)-trien-3-ols and d-nor-seco-diols corresponding,ethers and esters thereof | |
| US3422097A (en) | 6,6-ethylene spirolactones | |
| RU2009146C1 (ru) | Способ получения производных 19-норпрогестерона | |
| US3074977A (en) | Process for the manufacture of 16-methylene corticoids and intermediates obtained therein | |
| NO134990B (no) | ||
| US3002005A (en) | 7-methylprogesterone | |
| US3088951A (en) | 16-methyl derivatives of progesterone | |
| Gupta et al. | Preparation and transformations of steroidal butadiynes | |
| US3684674A (en) | Process for preparing 18-cyano-pregnane compounds | |
| US4104271A (en) | 11β,18-EPOXY-9α-HALO-17,18-DIHYDROXY-3-OXO-17α-PREGN-4-ENE-21-CARBOXYLIC ACID γ-LACTONES AND CONGENERS | |
| TW200525036A (en) | Microbial method for hydrolysis and oxidation of androst-5-ene and pregn-5-ene steroid esters | |
| DE1618508A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von des-A-Steroiden |