NO134990B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO134990B NO134990B NO3032/72A NO303272A NO134990B NO 134990 B NO134990 B NO 134990B NO 3032/72 A NO3032/72 A NO 3032/72A NO 303272 A NO303272 A NO 303272A NO 134990 B NO134990 B NO 134990B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxo
- hydroxy
- lactone
- carboxylic acid
- formula
- Prior art date
Links
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- -1 ethoxy, methoxy Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 2
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 3
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)COC(O)=O QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical group O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003429 steroid acids Chemical class 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCO PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N canrenone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3C=C2)C)CC[C@@]11C)C[C@@]11CCC(=O)O1 UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk virksomme 17B-hydroksy-7-alkoksy eller alkyltio-karbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y_laktoner med den generelle formel:
hvor Z er alkyl med 1-7 karbonatomer og hvor den stiplede linje indikerer den eventuelle tilstedeværelse av en A^-umettet bin-
ding., den bølgende linje indikerer en alternativ a- eller 6-konfigurasjon og X er oksygen, under den forutsetning at når 1,2-bindingen er mettet kan X også være svovel.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbin-
delser med formel I ved at
(a) et aktivt acylerende derivat av en forbindelse med formelen:
hvor den prikkede og bølgede linje har den ovenfor angitte betydning, bringes i kontakt med en forbindelse med formelen:
Z - XH
hvor Z og X har den ovenfor angitte betydning; eller (b) 4a,7a-karbonyl-5-cyan-17-hydroksy-3-okso-5B,17a-pregnan-21-karboksylsyre-y-lakton bringes i kontakt med et alkalimetall- . alkoksyd for dannelse av en blanding av de tilsvarende 7a- og 73-forbmdelser med formel I, hvor X er oksygen og 1,2-bindingen er mettet, fulgt av isolering av den ønskede' 7a- eller 76-isomer; eller (c) en forbindelse med formel I hvor X er oksygen og 1,2-bindingen er mettet, dehydrogeneres til tilsvarende forbindelse med formel I hvor X er oksygen og 1,2-bindingen er umettet.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor substituenten i 7-stillingen er et 7a-alkoksykarbonylradikal, idet spesielt foretrukne forbindelser er ytterligere kjenneteg-net ved en mettet 1,2-binding.
Blant alkylradikalene som omfattes av Z er alkyl-radikaler som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundær-butyl, tertiær-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl og heptyl med den empiriske formel:
hvor n representerer et tall lavere enn 8.
Ekvivalente til forbindelsen med formel I er for det foreliggende formål solvater hvor det er tilstede biologisk ubetydelige mengder av oppløsningsmidler.
Forbindelsene med formel "I er verdifulle på grunn av sine biologiske egenskaper. De er f.eks. diuretisk virksomme idet de reverserer effekten av desoksykrotikosteronacetat (DCA) på innholdet av natrium og kalium i urinen. De har også blod-trykksenkende egenskaper.
Nevnte forbindelsers evne til å reversere nyre-elek-trolytt-effektene av DCA fremgår fra resultatene av en standar-disert prøve på denne egenskap som ble utført på rotter, i alt vesentlig slik det er beskrevet av C.M.- Kagawa i kapittel 34 i volum II av "Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics" av D.R. Laurence og A.L. Bacharach. Detaljer vedrørende slike prøver er beskrevet i US-patent 3-422.096. Idet man anvendte samme generelle fremgangsmåte ble det utført ytterligere en 6 punkt bioprøve (2 forbindelser x 3 doser) for å bedømme anti-DCA-virkningen for representative forbindelser med formel I i forhold til et kjent diuretikum, nemlig spironolakton. Detaljer i denne prøve fremgår av følgende: Grupper på 4 hanrotter som hver veide mellom 150 og 200 g ble binyreektomisert og holdt deretter på sukkerbiter og vann ad libitum i ca. 24 timer. Dyrene ble så behandlet sukses-sivt med følgende: 12 yg desoksykortikosteronacetat (DCA) opp-løst i 0,-1 ml maisolje injisert subkutant, en utvalgt dose av prøveforbindelsen tilført oralt og 2,5 ml av en 0,85 % vandig natriumkloridoppløsning injisert subkutant. Natrium og kalium i,
urinen ble deretter målt ved standardteknikk på urinprøver som ble oppsamlet i løpet av 4 timer etter behandlingen. En lignende fremgangsmåte ble utført parallelt på andre grupper som ble behandlet med- to andre doser av prøveforbindelsen foruten på grupper som ble behandlet på tre forskjellige dosenivåer av standarden, nemlig spironolakton.. Dosen av standarden' var vanligvis
.0,3, 0,9 og 2,7 ml/rotte, mens dosene av prøveforbindelsen ble valgt slik at de ga et midlere biologisk utslag som tilsvarte omtrent det tilsvarende fra standarden- Basert på denne 6 punkts bioprøve, idet man anvendte en økning av urin-logaritmen (Na x 10)/K-forhold som indeks for anti-DCA-aktivitet, ble det bestemt
at en rekke representative forbindelser med formel. I er mer virksomme enn spironolakton. Spesielt virksomme i denne bio-prøve var 17 —hydroksy-7a~metoksykarbonyl-3-okso-17c-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-lakton og Ta-etoksykarbonyl-17—hydroksy-3-okso-17ct-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton.
Forbindelsene med formel I hvor X er oksygen og 1,2-bindingen er mettet, kan fremstilles ved å bringe 4a,7a-karbonyl-5-cyano-17—hydroksy-3~okso-5S,17a-pregnan-21-karboksyi-syre-y-lakton i kontakt med et alkalimetall-alkoksyd, hvorved man får en blanding av Ja- og 73-alkoksykarbonylforbindelsene, hvoretter man isolerer den ønskede 7a- eller 73-isomer. Alkali-metallalkoksydet er fortrinnsvis et natrium- eller kalium-alkoksyd og kan hensiktsmessig fremstilles hvis dette er ønskelig, direkte i reaksjonsblandingen fra et alkalimetall og en alkanol, og foretrukne alkanoler for dette formål er metanol og etanol. Etter oppvarming av metallet og alkanolen med 4a,7a-karbonyl-forbindelsen kan de fremstilte 7a- og 73-epimerer skilles ved fraksjonert krystallisasjon og kromatografi på tørr silisiumdioksydgel. Nevnte 4a,7a-karbonylforbindelse som anvendes som utgangsforbindelse i denne reaksjon kan fremstilles ved å oppvarme 17-hydroksy-3_okso-17a-pregna-4,6-dien-21-karboksylsyre-y-lakton med et alkalimetallcyanid slik som kaliumcyanid i et egnet oppløsningsmiddel under svakt basiske betingelser, hvoretter man oppvarmer det resulterende 7a,4-aminometylidyn-5-cyano-17-hydroksy-3-okso-5B,17a-pregna-21-karboksylsyre-y-lakton med en meget fortynnet vandig mineralsyre.
Ovennevnte 4a,7a-karbonyl-utgangsforbindelse kan også brukes for fremstilling av 17-hydroksy-3_okso-17a-pregn-4-en~7a,21-dikarboksylsyre-y-lakton, som er et nytt utgangsmate-riale som anvendes i de følgende beskrevne metoder. Hvis man således bringer 4a,7a-karbonyl-utgangsforbindelsen i kontakt med kaliumhydroksyd i metanol fulgt av en alkalisk hydrolyse og en etterfølgende behandling med mineralsyre, får man fremstilt den ønskede 7a-syre. Reaksjonen med kaliumhydroksyd,i metanol kan hensiktsmessig utføres ved koking under tilbakeløp. Den etter-følgende alkaliske hydrolyse kan lett oppnås ved å anvende kaliumhydroksyd i vandig metanol, mens man hensiktsmessig kan anvende saltsyre som mineralsyren i det siste trinn.
Dehydrogenering av en forbindelse med formel I hvor X er oksygen og 1,2-bindingen er mettet, gir den tilsvarende forbindelse med formel I hvor 1,2-bindingen er umettet. Dehydrogeneringen kan utføres ved å anvende en reagens som hensiktsmessig brukes for å omdanne et 3-keto-A^-steroid til et 3-keto-A<1j4->steroid. En foretrukket reagens i denne forbindelse er 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-bénzokinon, som hensiktsmessig kan oppvarmes med A 4-utgangsforbindelsen i et egnet oppløsnings-middel slik som benzen, xylen eller dioksan. En annen reagens som egner seg for dette formål er selendioksyd som vanligvis kan oppvarmes med A -utgangsforbindelsen i t-butanol.
Alkalisk hydrolyse av en h^- eller A<1>'^-forbindelse med formel I hvor X er oksygen, fulgt av en behandling med mineralsyre, gir den tilsvarende forbindelse med formel
Hydrolysen kan hensiktsmessig utføres ved å oppvarme utgangs-materialet med vandig natriumhydroksyd eller vandig metanolisk kaliumhydroksyd. Saltsyre kan anvendes i det etterfølgende syre-behandlingstrinn. De nye forbindelsene med formel (II) oppnådd på denne måte er nyttige som utgangsmaterialer i nedenfor beskrevne metoder.
En annen fremgangsmåte som gir A.<*-> og A ^ > ^-7-alkoksy-karbonyl-forbindelser med formel I, omfatter at man bringer et aktivt acylerende derivat av en forbindelse med formel II i kontakt med en alkanol. I en utførelse av denne fremgangsmåte anvender man som det aktive acylerende derivat et karbonsyrean-hydrid med følgende generelle formel: ;hvor den stiplede linje indikerer et eventuelt nærvær av en ;A"^-umettet binding, mens den bølgede linje indikerer alternative ol- og Ø-konfigurasjoner. Forbindelser med formel III kan lett syntetiseres ved at man bringer de tilsvarende 7-karboksylsyrer i kontakt med formel II med et alkylklorformiat slik som isobutylklorformiat eller etylklorformiat i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, i nærvær av et tertiært amin, f.eks. 4-metyl-morfolin eller trietylamin.' Skjønt det ofte er foretrukket å isolere anhydridet før dette omsettes med alkanolen, ;så er dette ikke vesentlig. Denne fremgangsmåte er meget gunstig for fremstilling av estere, spesielt de hvor Z inneholder to eller flere karbonatomer. ;I en annen utførelse av denne fremgangsmåte hvor man anvender et aktivt acylerende derivat av en 7~syre med formel II er det aktive acylerende derivat blandet anhydrid, f.eks. et anhydrid av den type som dannes ved at man omsetter eddiksyre-anhydrid med den forannevnte steroidsyre. I en annen utførelse av denne generelle fremgangsmåte er det aktive acylerende derivat et syreklorid. Syrekloridet kan fremstilles ved å omdanne steroidsyren til det tilsvarende kalium-7-karboksylat som deretter omsettes med oksalylklorid. ;En passende modifikasjon av den fremgangsmåte hvor man anvender et aktivt acylerende derivat vil gi tioestrene med formel II. Således kan f.eks. et av de forannevnte aktive acylerende derivater av en forbindelse med formel II hvor X er oksygen, Z er hydrogen og 1,2-bindingen er mettet, f.eks. en A ii-forbindelse med formel III bringes i kontakt med en alkantiol, hvorved man får den ønskede 7-tioester. ;Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I disse eksempler er alle mengder angitt i vektdeler hvis ikke volumdeler spesielt er angitt. Forholdet mellom vektdeler og volumdeler er det samme som mellom gram og ml. Spesifikk rotasjon refererer seg til D-linjen for natrium, og oppløsningsmidlet er kloroform ved romtemperatur hvis intet annet er angitt. ;Eksempel 1 ;En oppløsning bestående av ca. 51 deler 17-hydroksy-3-okso-17a-pregna-4,6-dien-21-karboksylsyre-y-lakton, 50 deler kaliumcyanid, 72 deler etylacetat, 454 deler metanol og 160 deler vann ble oppvarmet til kokepunktet under tilbakeløp og med omrø-ring i 4,5 time, ble så hensatt ved romtemperatur over natten. Organisk oppløsningsmiddel ble så fjernet ved vakuumdestillasjon, den oljeaktige rest ble fortynnet med 500 deler vann og pH justert til 7 ved langsom tilsetning av 20 % saltsyre. Hydrogen-cyanid ble utviklet og man fikk en utfelling. Bunnfallet ble frafiltrert, tørket i luft og utrørt i etylacetat. Etylacetat-oppløsningen ble ekstrahert med 20 % saltsyre og det gjenværende etylacetat fjernet fra ekstraktet ved gjennombobling med nitrogen. Ekstraktet ble deretter avkjølt til 0°C og nøytralisert med natriumhydroksyd. Det resulterende blekt brune bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann, tørket i luft og omkrystallisert fra aceton, hvorved man fikk 7a,4-aminometylidyn-5-cyano-i-17-hydroksy-3-okso-5B,17a-pregnan-21-karboksylsyre-Y_lakton, smp. 278-283°C. ;En oppslemming av ca. 21 deler 7a,4-aminometylidyn-5-cyano-17-hydroksy-3-okso-53,17a-pregnan-21-karboksylsyre-y-lakton i 350 deler 3 % saltsyre ble oppvarmet til 90-95°C med omrøring i 4,5 time og så avkjølt. Uoppløselige faste stoffer ble fjernet ved filtrering, vasket til nøytralitet med vann, tørket i luft og omkrystallisert fra 2-propanol, hvorved man fikk 4a,7a-karbonyl-5-cyano-17-hydroksy-3-okso-5B,17a-pregnan-21-karboksylsyre-y-lakton, smp. 284-289°C. ;185 deler natriummetall ble tilsatt 4200 deler metanol med en slik hastighet at man fikk en rask koking under ;tilbakeløp. Da tilsetningen var fullstendig, ble kokingen under tilbakeløp fortsatt i 3 timer ved hjelp av ytre oppvarming, hvoretter man tilsatt.e 14.200 deler metanol fulgt av 197 deler 4a,7a-karbonyl-5-cyano-17-hydroksy-3-okso-5B, 17a-pregnan-21-karboksylsyre-y-lakton. Den resulterende oppløsning ble. oppvarmet til kokepunktet under tilbakeløp og under omrøring i en nitrogenatmosfære i 22 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernett ved vakuumdestillasjon. Den oljeaktige rest ble oppløst i 4000 deler vann. Den vandige oppløsning ble fortynnet med 4000 deler aceton og så surgjort med 10 % saltsyre. Etter 30 min. ble.acetonen fjernet ved vakuumdestillasjon og resten ble ;ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5% .. kaliumbikarbonat..og .så med vann, deretter tørket .over magnesiumsulfat og natriumsulfat og endelig befridd for oppløsningsmiddel v'ed hjelp av vakuumdestillasjon. Den resulterende olje ble cp/pløst i en minimumsmengde av metanol. Fargeløs 17-hydroksy- ;7a-metoksykarbonyl-3-okso-17ot-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton ble utkrystallisert av metanoloppløsningen og ble isolert ved filtrering og så tørket i luft. Det smelter ved 190-192°C. ;Mode.rluten ble kromatografert på silisiumdioksydgel idet man anvendte, benzen og blandinger av denne med. økende mengde .etylacetat som eluerende oppløsningsmidler. Fra det eluat som besto av 15% etylacetat i benzen fikk man etter en fordampning av oppløsningsmidlet og en omkrystallisasjon av resten fra metanol 17-hydroksy-73-metoksykarbonyl-3-okso-17ot-pregn-4-en-21-karbok-sylsyre-y-lakton som smelter ved 238-240°C. ;Eksempel 2 ;En oppløsning av ca. 1 del 17-hydroksy-7ct-metoksy-karbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton og 12 deler vandig 5 % kaliumhydroksyd i 8 deler metanol ble oppvarmet til kokepunktet under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i 6 timer, hvoretter metanolen ble fjernet ved vakuumdestillasjon og den vandige rest fortynnet med 25 deler aceton. Den resulterende blanding ble surgjort med 3% saltsyre, hensatt ved romtemperatur i 20-min. og så konsentrert til 1/5 volum ved hjelp av vakuumdestillasjon. Uoppløselige faste stoffer ble frafiltrert og oppløst i 50 deler etylacetat. Konsentrasjon av etylacetatopp-løsningen til en halvpart ved hjelp av vakuumdestillasjon resul-'terte' i en utfelling av hydrert 17-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en~7ot,21-dikarboksylsyre-Y-lakton som ble isolert ved filtrering. Ytterligere produkt ble isolert ved å ekstrahere filtratet med vandig 5%' kaliumbikarbonat, surgjøre ekstraktet med 3% saltsyre bg igjen konsentrere dette ved vakuumdestillasjon inntil man fikk en utfelling av produktet som så ble frafiltrert. Krystallisa-sjonsvannet ble fjernet fra det fremstilte hydrat ved oppvarming ' i vakuum ved en temperatur rundt ca. 80°C'hvorved man fikk et vannfritt produkt som smelter ved 266-270°C. ;Eksempel 3 ;En oppløsning av 6 deler 17_hydroksy-3_okso-17.ot-pregn-4-en-7a,21-dikarboksylsyre-Y-laktonmonohydrat i ca. 15 deler trietylamin og 150 deler kloroform på ca. 0°C ble tilsatt ca. 7 deler etylklorformiat. Den resulterende oppløsning ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og så omrørt over natten, hvoretter oppløsningsmidlene ble fjernet ved vakuumdestillasjon. ;Den brune gummiaktige rest ble gjenoppløst i en blanding av ca. ;4 deler trietylamin og ca. 150 deler kloroform. Denne oppløs-ning ble så tilsatt 5 deler etantiol. Den resulterende oppløs-ning ble omrørt ved romtemperatur over natten.' Oppløsningsmidlet ble igjen fjernet ved vakuumdestillasjon og resten oppløst i kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket med ca. 3% saltsyre, og så med vann, tørket over natriumsulfat og renset for kloroform ved vakuumdestillasjon. Resten ble kromatografert på tørr silisiumdioksydgel idet man anvendte 12% etylacetat i benzen som eluerende oppløsningsmiddel. Ved fordampning av oppløsningsmid-let fikk man 7a-etyltiokarbonyl-17-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-lakton som smelter ved 202-204°C. ;Eksempel 4 ;En oppløsning av 14 deler 17-hydroksy-7a-metoksy-karbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-lakton og 11 deler 2,3~dikior-5,6-dicyano-l,4-benzokinon i 1800 deler benzen ble oppvarmet ved kokepunktet under tilbakeløp og under omrøring i en nitrogenatmosfære i 20 timer, hvoretter det hele ble fortynnet med ca. 1000 deler eter og filtrert. Filtratet ble vasket med vandig 2% natriumsulfitt inntil vaskeoppløsningen var farge-løs, hvoretter det ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og magnesiumsulfat og så befridd for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillasjon. Den gjenværende'gule olje ble kromatografert på tørr silisiumdioksydgel -idet man anvendte 12% etylacetat i benzen som utviklende oppløsningsmiddel. ■•' Ved fordampning av oppløsningsmidlet og omkrystallisasjon av resten frå eter fikk man 17-hydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregna-1,4-dien-21-karboksylsyre-y-laktontetartohydrat som smelter ved 217-222°C. ;1/4 mol krystallisasjonsvann kan fjernes ved oppvarming i vakuum omkring 80°C. ;Eksempel 5 ;En oppløsning av 1 del 17-hydroksy-7ct-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregna-1,4-dien-21-karboksylsyre-y-laktontetartohydrat og 12 deler vandig 5% kaliumhydroksyd i 20 deler metanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Metanolen ble så fjernet ved vakuumdestillasjon og den vandige rest fortynnet'med 25 deler aceton, justert til pH 4 med ~ b% saltsyre og så hensatt ved romtemperatur i 20 min. Tilstrekkelig væske ble så fjernet ved vakuumdestillasjon til at man fikk en utfelling. Bunnfallet ble frafiltrert og oppløst i etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble ekstrahert med vandig 5% kaliumbikarbonat. Bikarbonatekstraktet ble surgjort og så konsentrert ved vakuumdestillasjon til et punkt ved begynnende utfelling. Det fargeløse bunnfall som dannet seg ved henstand ble frafiltrert og tørket i luft. Det isolerte produkt var 17-hydroksy-3-okso-17a-pregna-l,4-dien-7a, 21-dikarboksylsyre-y-lakton. ;Eksempel 6. ;l8 deler natriummetall .ble tilsatt 840 deler absolutt etanol ved en slik hastighet at man fikk rask koking under til-bakeløp. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble kokingen under tilbakeløp fortsatt i 3 timer ved hjelp av ytre oppvarming hvoretter man tilsatte 14.000 deler etanol fulgt av ca. 20 deler 4a,7a-karbonyl-5-cyano-17-hydroksy-3-okso-58,17a-pregna-21-karboksylsyre-Y-lakton. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til koking under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i 21 ;timer, deretter avkjølt og fortynnet med 10 volumdeler vann. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Et tilsvarende volum aceton ble tilsatt resten fulgt av tilstrekkelig 3% saltsyre til at man fikk surhet. Den resulterende blanding ble befridd for aceton ved vakuumdestillasjon, og den gjenværende vandige gummi ble ekstrahert med diklormetan. Diklormetan-ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og magnesiumsulfat hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum ved destilla-sjon og det gjenværende gule skum kromatografert på tørr silisiumdioksydgel, idet man anvendte 10% etylacetat i benzen som eluerende oppløsningsmiddel. Ved en fordampning av oppløsnings-midlet og en omkrystallisasjon av resten fra petroleter som ;kokte i området fra 95-127°C fikk man fremstilt 7a-etoksykarbo-nyl-17-hydroksy-3-okso-17ct-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton, smp. 143-145°C. ;Moderluten ble kromatografert på silisiumdioksydgel idet man anvendte benzen og blandinger av dette med økende mengder etylacetat som eluerende oppløsningsmidler. Fra et eluat som ;besto av 155? etylacetat i benzen fikk man ved fordampning av ;-- oppløsningsmidlet fremstilt 7g~etoksykårbonyl-17_hydroksy-3-okso-17a-pre<g>ri-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton som en rest.. ;Eksempel 7 ;En oppløsning av 80 deler 17-hydroksy-3-okso-17ot-pregn-4-en-7a,21-dikarboksylsyre-y-laktonmonohydrat og 20 deler 4-metylmorfolin i 600 deler tetrahydrofuran ved -15°C ble under nitrogen og under omrøring tilsatt 28 deler isobutylklorformiat. Man fikk dannet et hvitt bunnfall. Etter 5 min. ble 640 deler 2- propanol tilsatt og den resulterende blanding filtrert i en nitrogenatmosfære. Filtratet ble befridd for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillasjon og den oljeaktige brune rest ble oppløst i 1560 deler 2-propanol. Denne oppløsning ble oppvarmet ti koking under tilbakeløp i 6 timer, hvoretter man tilsatte 1 del imidazol. Koking under tilbakeløp ble gjentatt i 18 timer hvoretter man tilsatte 2000 deler vann. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 35 timer, hvoretter oppløsnings-midler ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Den gummiaktige rest ble ekstrahertimed etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5 % kaliumbikarbonat og så med vann, tørket over natriumsulfat og magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlene ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Den gjenværende brune olje ble kromatografert på tørr silisiumdioksydgel idet man anvendte 1% etanol i kloroform som eluerende oppløsningsmiddel. Ved fordampning av ;oppløsningsmidlet og en omkrystallisasjon av resten fra eter '■(' i fikk man 17-hydroksy-7cx-isopropoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-;en-21-karboksylsyre-y-lakton, smp. l8l-l83°C. Forbindelsen er videre karakterisert ved en spesifikk rotasjon på +16,12°. ;Eksempel 8 ;En oppløsning av 221 deler 17-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en-7a,21-dikarboksylsyre-y-lakton og 50 deler 4-metylmorfolin i''2250 deler tetrahydrof uran ble ved -10°C og under nitrogen og ved hjelp av omrøring tilsatt 65 deler isobutylklorformiat. Det dannet seg et hvitt bunnfall umiddelbart." Omrøring ble fortsatt i 10 min. hvoretter blandingen ble filtrert og filtratet ble befridd for oppløsningsmidler ved vakuumdestillasjon. Den gjenværende gule olje ble ved avkjøling over natten utkrystallisert. Det således isolerte stoff var anhydridet av 17-hydroksy-3- okso-17a-pregn-4-en-7a,21-dikarboksylsyre-Y-lakton med isobutoksymaursyre som etter en omkrystallisasjon fra heksan smelter ved l44-l46°C. ;En oppløsning av 49 deler av anhydridet av 17-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en-7a,21-dikarboksylsyre-y-lakton med isobutoksymaursyre i 800 deler isobutylalkohol ble oppvarmet til 90-95°C under nitrogen i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble så fjernet ved vakuumdestillasjon hvoretter resten ble utkrystallisert. Omkrystallisasjon fra metanol gir 17~hydroksy-7a-isobut-oksykarbonyl-3-okso-17ct-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-lakton som smelter ved 200-202°C og som har en spesifikk rotasjon i kloro-formoppløsning på +17,40°. ;En anvendelse av en ekvivalent mengde metanol eller etanol i ovennevnte fremgangsmåte gir henholdsvis 17~hydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton som smelter ved 190-192°C og 7a-etoksykarbonyl-17_hydrok-sy-3-okso-17oi-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton som smelter ved 143-145°C. ;Eksempel 9 ;En oppløsning av 80 deler 17-hydroksy-3_okso-17a-pregn-4-en-7«,21-dikarboksylsyre-Y-lakton og 20 deler 4-metyl-morfolin i 600 deler tetrahydrofuran ble ved -15°C og under nitrogen og ved omrøring tilsatt 28 deler isobutylklorformiat. Man fikk en utfelling. Omrøring ble fortsatt i 5 min. hvoretter man tilsatte 640 deler 2-propanol. Den resulterende blanding ble filtrert under nitrogen og oppløsningsmidler fjernes fra filtratet ved vakuumdestillasjon. Resten ble oppløst i 1560 deler 4-métyl-l-pentanol og denne oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Ca. 2000 deler vann ble tilsatt og koking ;under tilbakeløp ble så fortsatt i ytterligere 35 timer. Oppløsningsmidler ble fjernet ved vakuumdestillasjon og resten ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble så vasket med vandig 5% kaliumbikarbonat og vann, tørket over natriumsulfat og. magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Resten ble kromatografert på tørr silisiumdioksydgel idet man anvendte 3>5 % etylacetat i kloroform som eluerende oppløsningsmiddel. Ved en fordampning av oppløsnings-midlet og en omkrystallisasjon av resten fra eter, fikk man farge-løst krystallinsk 17-hydroksy-7a-isoheksyloksykarbonyl-3-okso-17ot-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton som smelter ved ll8-120°C og som har en spesifikk rotasjon på +20,90°. ;Eksempel 10 ;En anvendelse av en tilsvarende mengde 7a-etoksy-karbonyl-17-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-lakton i fremgangsmåten fra eksempel 4 gir 7a-etoksykarbonyl-17~ hydroksy-3-okso-17a-pregna-l,4-dien-21-karboksylsyre-y-lakton ,. smp. 196-198°C. ;Fra 17-hydroksy-7ci-isopropoksykarbonyl-3-okso-17oi-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-lakton kan man på lignende måte fremstille 17-hydroksy-7a-isopropoksykarbonyl-3-okso-17a-pregna-1,4-dien-21-karboksylsyre-y-lakton, smp. ca. 233_235°C. ;Eksempel 11 ;En oppløsning av 10,0 deler 4a,7a-karbonyl-5~cyano-17-hydroksy-3-okso-53,17a-pregnan-21-karboksylsyre-y-lakton og 5,4 deler kaliumhydroksyd i ca. 240 deler tørr metanol ble kokt under tilbakeløp i 29 timer. Reaksjonsblandingen ble så strippet for metanol i vakuum og den gjenværende viskøse gule rest ble oppløst i vann. Denne vandige oppløsning ble surgjort med 2N saltsyre og man fikk et gummiaktig bunnfall som ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Det organiske lag ble ekstrahert med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og over natriumsulfat. Etylacetatet ble så fjernet i vakuum. Den resulterende gule gummi ble oppvarmet med 200 volumdeler 5? vandig kaliumhydroksydoppløsning i 300 deler metanol ved koking' under tilbakeløp i 18 timer. Metanolen ble så fjernet i vakuum. Den gjenværende vandige oppløsning ble fortynnet med et volum aceton, surgjort med 2N saltsyre og så hensatt ved romtemperatur i 20 min. Acetonen ble fjernet i vakuum, noe som ga en gummiaktig blanding som ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Det organiske lag ble vasket flere ganger med 5% vandig kaliumbikarbo-natoppløsning. Surgjøring av denne basiske oppløsning fulgt av filtrering og tørking av det resulterende bunnfall ga hydrert 17-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en-7a,21-dikarboksylsyre-y-lakton, identisk.med produktet fra eksempel 2. *
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av diuretisk virksomme 17g-hydroksy-7-(alkoksy eller alkyltio)-karbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-laktoner med den generelle formel:
hvor Z er alkyl med 1-7 karbonatomer, den stiplede linje indikerer den eventuelle tilstedeværelse av en A^-umettet binding, den bølgede linje indikerer en alternativ a- og 3-konfigurasjon, og X er.oksygen, forutsatt at når 1,2-bindingen er mettet, kan X også være svovel, karakterisert ved at a) et aktivt acylerende derivat av en forbindelse med formelen:
hvor den prikkede og bølgede linje har den ovenfor angitte betydning, bringes i kontakt med en forbindelse med formelen: Z-XH
hvor Z og X har den ovenfor angitte betydning, eller b) 4a, 7a-karbonyl-5-cyan-17-hydroksy-3-okso-53,17ct-pregnan-21-karboksylsyre-y-lakton bringes i kontakt med et alkalimetall-oksyd for dannelse av en blanding av de tilsvarende 7ot- og 7B~ forbindelser med formel (I),, hvor X er oksygen og 1,2-bindingen er mettet, fulgt av isolering av den ønskede 7c- eller 76-isomer, eller c) en forbindelse med formel (I) hvor X er oksygen og 1,2-bindingen er mettet, dehydrogeneres til den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor X er oksygen og 1,2-bindingen er umettet.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav la til fremstilling av 7cx-alkoksykarbonyl-17-hydroksy-3-okso-17a-pregn-ii-en-21-karboksylsyre-y-lakton hvor alkoksygruppen er etoksy, metoksy eller isopropoksy, karakterisert ved at etanol, metanol eller 2-propanol respektivt bringes i kontakt med det blandede anhydrid av en alkoksymaursyre og 17_hydroksy-3-okso-17ct-pregn-4-en-7a, 21-dikarboksylsyre-y-lakton.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav lb til fremstilling av l7-hydroksy-7ct-metoks<y>karbon<y>l-3~okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-lakton, karakterisert ved at 4a, 7a-karbonyl-5-cyan-17_hydroksy-3-okso-56,17ct-pregnan-21-karboksylsyre-y-lakton bringes i kontakt med et alkalimetall-metoksyd fulgt av isolering av den ønskede 7ct-isomer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 c) til fremstilling av 17-hydroksy-7ct-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregna-l, 4-dien-21-karboksylsyre-y-lakton, karakterisert ved at 17-hydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17oi-pregn-4-en-21-karbok-sylsyre-y-lakton bringes i kontakt med 2,3-diklor-5>6-dicyan-1,4-benzokinon.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO761345A NO136253C (no) | 1971-08-25 | 1976-04-21 | Analogifremgangsm}te til fremstilling av diuretisk virksomme 17beta-hydroksy-3-okso-17alfa-pregn-4-en-7,21-karboksylsyrer, samt estere og salter derav. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17492271A | 1971-08-25 | 1971-08-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO134990B true NO134990B (no) | 1976-10-11 |
| NO134990C NO134990C (no) | 1977-01-26 |
Family
ID=22638078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3032/72A NO134990C (no) | 1971-08-25 | 1972-08-24 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5839840B2 (no) |
| AT (1) | AT323907B (no) |
| AU (1) | AU475957B2 (no) |
| BE (1) | BE787940A (no) |
| CA (1) | CA970361A (no) |
| CH (2) | CH601350A5 (no) |
| DE (1) | DE2241680C2 (no) |
| DK (1) | DK133954B (no) |
| ES (2) | ES406044A1 (no) |
| FI (1) | FI50429C (no) |
| FR (1) | FR2150852B1 (no) |
| GB (1) | GB1368005A (no) |
| IE (1) | IE36653B1 (no) |
| IL (1) | IL40197A (no) |
| KE (1) | KE2813A (no) |
| MY (1) | MY7800121A (no) |
| NL (1) | NL176569C (no) |
| NO (1) | NO134990C (no) |
| PH (1) | PH9271A (no) |
| SE (2) | SE380533B (no) |
| ZA (1) | ZA725839B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4069219A (en) * | 1976-12-27 | 1978-01-17 | G. D. Searle & Co. | 7ξ-(Alkoxycarbonyl)-6ξ-alkyl/halo-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and corresponding 21-carboxylic acids, their salts, and esters |
| FR2496669A1 (fr) * | 1980-12-23 | 1982-06-25 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 3-ceto4 ou1-4 substitues en position 7, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE3111951A1 (de) * | 1981-03-23 | 1982-09-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 7(alpha)-alkoxycarbonyl-15ss-methylen-4-androstene, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
| JPS57169230A (en) * | 1981-04-10 | 1982-10-18 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Oil-immersed plastic ilm capacitor |
| US5296318A (en) * | 1993-03-05 | 1994-03-22 | Bell Communications Research, Inc. | Rechargeable lithium intercalation battery with hybrid polymeric electrolyte |
| CA2579954A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-30 | Pharmacia Corporation | Process for preparing 7.alpha.-alkoxycarbonyl substituted steroids |
-
0
- BE BE787940D patent/BE787940A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-08-21 AU AU45787/72A patent/AU475957B2/en not_active Expired
- 1972-08-23 ES ES406044A patent/ES406044A1/es not_active Expired
- 1972-08-24 GB GB3940172A patent/GB1368005A/en not_active Expired
- 1972-08-24 DE DE2241680A patent/DE2241680C2/de not_active Expired
- 1972-08-24 IE IE1160/72A patent/IE36653B1/xx unknown
- 1972-08-24 FI FI722353A patent/FI50429C/fi active
- 1972-08-24 CA CA150,118A patent/CA970361A/en not_active Expired
- 1972-08-24 DK DK420472AA patent/DK133954B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-08-24 SE SE7210976A patent/SE380533B/xx unknown
- 1972-08-24 IL IL40197A patent/IL40197A/en unknown
- 1972-08-24 NO NO3032/72A patent/NO134990C/no unknown
- 1972-08-24 NL NLAANVRAGE7211559,A patent/NL176569C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-08-24 FR FR7230235A patent/FR2150852B1/fr not_active Expired
- 1972-08-24 PH PH13830*UA patent/PH9271A/en unknown
- 1972-08-24 AT AT733172A patent/AT323907B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-08-24 ZA ZA725839A patent/ZA725839B/xx unknown
- 1972-08-25 CH CH1262572A patent/CH601350A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-08-25 JP JP47085217A patent/JPS5839840B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-12-04 SE SE7415187A patent/SE404024B/xx unknown
-
1975
- 1975-02-28 ES ES435189A patent/ES435189A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-03-25 CH CH383477A patent/CH603689A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-19 KE KE2813A patent/KE2813A/xx unknown
- 1978-12-30 MY MY121/78A patent/MY7800121A/xx unknown
-
1982
- 1982-10-29 JP JP57190666A patent/JPS5890598A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK141967B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner | |
| NO143887B (no) | Innretning for detektering av kroppsutflod, saerlig utidig urinering. | |
| US3296255A (en) | 2-cyano steroids | |
| NO144178B (no) | Undervannsbroennhode. | |
| DE2855091A1 (de) | Steroide und deren herstellung | |
| US3687944A (en) | Process for the preparation of bufalin and related compounds | |
| NO134990B (no) | ||
| US2707184A (en) | Carbonyloxy steroids | |
| DK146856B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner | |
| Looker et al. | An amine solvent modification of the Kostanecki-Robinson reaction. Application to the synthesis of flavonols | |
| US2595596A (en) | Steroid 20-21 enol acetates | |
| US3247189A (en) | 3, 19 and 20 oxygenated-delta5-pregnenes | |
| DK171850B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden | |
| US4331663A (en) | 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof | |
| JPS5850239B2 (ja) | ４’ ５’ −ジヒドロ −７ アルフア −アルコキシカルボニルスピロ （ アンドロスト −４− エン − １７ ２’ （ ３’ ｈ ） − フラン ） −３ − オンオヨビタイオウノ デルタ １ ４ カゴウブツ ノ セイゾウホウ | |
| US4173648A (en) | 3β-Hydroxy-18β-olean-9-en-30-oic acids | |
| US3162631A (en) | 16beta-hydroxy-21-carboxylic acid gamma-lactones of the pregnane series and process for the preparation thereof | |
| US3574688A (en) | Unsaturated 2-oxa steroid derivatives and process for their preparation | |
| US2715621A (en) | Steroids | |
| NO143910B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av diuretisk virksomme 6beta,17-dihydroksy-7alfa-(lavere alkoksy)karbonyl-3-okso-17alfa-pregn-4-en-21-karboksylsyre-gamma-laktoner | |
| US3684674A (en) | Process for preparing 18-cyano-pregnane compounds | |
| US3145200A (en) | Steroido[3.2-c]isoxazoles and preparation thereof | |
| US3294822A (en) | 3-unsubstituted delta4, 9(10)-19-norsteroids and process for their manufacture | |
| US2799688A (en) | Steroids | |
| NO124688B (no) |