NO144178B - Undervannsbroennhode. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av i 6-stillingen klorerte l,2a-methylen- A<6> -17-hydroxyprogesteronestere.

Oppfinnelsen angår innføring av klor

i 6-stillingen i l,2a-methylen-A6-17a-hy-droxyprogesteronestere av en carboxylsyre

med inntil 10 carbonatomer. Fremgangs-måten ifølge oppfinnelsen består i at en

tilsvarende l,2a-methylen-A6-17ct-hydroxy-progesteronester på i og for seg kjent

måte, fortrinsvis ved hjelp av percarboxylsyrer, spesielt perbenzoesyre, først over-føres i det tilsvarende 6,7a-epoxyd, som

derpå behandles med saltsyre, fortrinsvis

i iseddikoppløsning, hvorved man i én operasjon oppnår at cyclopropanringen åpnes under dannelse av en la-klormethyl-gruppe og epoxyringen åpnes under vann-avspaltning og dannelse av 6-klor-A6-strukturen, og at la-klormethylgruppen i reaksjonsproduktet tilslutt igjen overføres i l,2a-methylengruppen ved hjelp av organiske baser, spesielt collidin, som nedenstående formelskjema viser:

R = Acylrest av en organisk carboxylsyre med inntil 10 carbonatomer.

Fremgangsmåteproduktene, særlig 17-acetatet, er overraskende sterkt gestagent virksomme steroider fremfor alt ved per-oral anvendelse. Den nedenstående tabell viser de minimumsmengder som akkurat er tilstrekkelig til å gi en positiv Clauberg-Test ved forsøk med infantile kaniner; 6-klor-l,2a-methylen-A6-17a-hydroxypro-gesteron-acetat viser seg da å ha en bety-delig større aktivitet enn de kjente, sterkt gestagent virksomme steroider:

De homologe estere av 6-klor-l,2a-methylen-A6-17a-hydroxyprogesteron viser lignende virkningsøkninger overfor de tilsvarende samenligningssubstanser. Ved de høyere homologe, regnet omtrent fra ønanthat, viser det seg også en verdifull protraksjon av aktiviteten. Istedenfor estere av de alifatiske carboxylsyrer, kan også de ved den terapeutiske anvendelse av steroider brukbare estere av andre carboxylsyrer, eksempelvis alicykliske, aromatiske eller blandinger av cykliske og ikke-cykliske carboxylsyrer, fremstilles på analog må-te. De viser tilsvarende egenskaper og omtrent samme aktivitet.

Eksempel 1.

2,34 g l,2a-methylen-A4'6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat oppløses i 18,25 ml ethylenklorid inneholdende 844 mg perbenzoesyre. Oppløsningen oppbevares i 16 timer ved +5° C og 7 timer ved romtemperatur. Den fortynnes så med methylenklorid og vaskes nøytral med vandig jern (II)-sulfat-oppløsning, natriumhydrogencarbo-nat-oppløsning og med vann. Den organiske fase blir etter tørring over natriumsulfat inndampet til tørrhet. 1,62 g av det således erholdte rå l,2<x-methylen-6,7a-oxido-A4-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17-acetat opplø-ses i 109 ml iseddik. Denne oppløsning mettes med gasformig saltsyre ved romtemperatur og oppbevares i 20 timer. Den fortynnes derpå med methylenklorid og vaskes nøytralt med vann. Den organiske fase blir etter tørring over natriumsulfat inndampet til tørrhet. Det således erholdte rå 6-klor-lra-klormethyl-A4,6-pregnadien-17a-ol-3,20 dion-17-acetat opptas i 20 ml collidin og oppvarmes til koking i 20 minutter under nitrogen. Etter fortynning med ether

vaskes blandingen nøytral med 4N saltsyre og med vann. Etter tørring over natriumsulfat og inndamping til tørrhet, fås en rest som kromatograferes på kiselsyregel. Med en blanding av benzen og eddiksyreester i forholdet 19 : 1 eluerer man 900 mg 6-klor-l,2a-methylen-A4'6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat, som etter omkrystalli-sering fra isopropylether smelter ved 200— 201° C. UV:e28, = 17 820 (methanol).

Eksempel 2.

8,7 g l,2a-methylen-A4'6-pregnadien-17(x-ol-3,20-dion-17-capronat (fremstilt som angitt i de tyske patenter 1 072 991 og 1 096 353) blandes med 2,77 g perbenzoesyre

og 52,9 ml ethylenklorid og oppbevares i 17 timer ved 5° C og 7 timer ved romtemperatur. Man går deretter frem som i Eksempel 1, og det således erholdte rå l,2a-methylen-6,7a-oxido-A4-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17-capronat oppløses i 585 ml iseddik. Denne oppløsning mettes med gass-formig saltsyre ved romtemperatur og oppbevares i 20 timer, hvorpå den fortynnes med methylenklorid og vaskes nøytral med vann. Den organiske fase blir etter tørring over natriumsulfat inndampet til tørrhet. Man får således 94 g urenset 6-klor-la-klormethyl-A4'6-pregnadien-17ct-ol-3,20-dion-17-capronat, som oppløses i 87 ml ny-destillert collidin og oppvarmes under til-bakeløp i 30 minutter under nitrogen. Ma-terialet opparbeides og kromatograferes som beskrevet i Eksempel 1.

Man får 3,1 g 6-klor-l,2a-methylen-A4,6_pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-ca-pronat i form av en olje.

UV : e282<=> 17 500. Analyse : klor: be-regnet 7,5; funnet 7,4.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av

   nye, peroalt anvendelige, gestagent virk

   somme steroider med den generelle formel

   hvor R er en acylgruppe av en organisk

   carboxylsyre med inntil 10 carbonatomer,

   karakterisert ved at en tilsvarende

   1,2a-methylen - A 6 -17a-hy droxyprogeste-

   ronester på i og for seg kjent måte, for

   trinsvis ved hjelp av percarboxylsyrer, spe

   sielt perbenzoesyre, overføres i det tilsva

   rende 6,7a-epoxyd, som derpå behandles

   med saltsyre, fortrinsvis i iseddik-oppløs-

   ning, hvorved samtidig cyklopropanringen

   åpnes under dannelse av en la-klormethyl-

   gruppe og epoxydringen åpnes under vann-

   avspaltning og dannelse av 6-klor-A6-

   strukturen, og at man ved hjelp av orga

   niske baser, spesielt collidin, overfører la-

   klor-methylgruppen til en l,2a-methylen-

   gruppe.