NO143910B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av diuretisk virksomme 6beta,17-dihydroksy-7alfa-(lavere alkoksy)karbonyl-3-okso-17alfa-pregn-4-en-21-karboksylsyre-gamma-laktoner - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av diuretisk virksomme 6beta,17-dihydroksy-7alfa-(lavere alkoksy)karbonyl-3-okso-17alfa-pregn-4-en-21-karboksylsyre-gamma-laktoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO143910B NO143910B NO763231A NO763231A NO143910B NO 143910 B NO143910 B NO 143910B NO 763231 A NO763231 A NO 763231A NO 763231 A NO763231 A NO 763231A NO 143910 B NO143910 B NO 143910B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pregn
- oxo
- carboxylic acid
- ene
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 title description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 title 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 241000221955 Chaetomium Species 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 8
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282346 Meles meles Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940054283 quartermaster Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 238000012455 bioassay technique Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- -1 dienol ethers Chemical class 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical compound CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000028070 sporulation Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Analogifremgangsmåte til fremstilling av diuretisk virksomme 63,17-dihydroksy-7a-(lavere alkoksy). karbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-laktoner.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av diuretisk virksomme 63,17-dihydroksy-7ct- (lavere alkoksy)karbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-laktoner med den generelle formel: eller
og solvater derav, hvor Rer et alkylradikal med 1-7 karbonatomer og Z
er hydrogen, alkalimetall eller jordalkalimetall/2. Foretrukne forbindelser er de hvor Z er et alkalimetall eller jordalkalimetall/2.
Betegnelsen "jordalkalimetall/2" er gitt på grunn av
at disse metaller er toverdige, mens derimot de andre substi-tuentene som representeres av Z er enverdige; og når f.eks. Z er
Ca/2 i formel II, kan de aktuelle salter mer konvensjonelt illustreres som følger:
hvor R har den ovenfor angitte betydning.
Alkylradikaler med 1-7 karbonatomer kan være metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl og heptyl.
Foretrukne alkalimetaller og jordalkalimetaller som omfattes av betegnelsen Z inkluderer kalium, natrium, litium, magnesium og kalsium.
Forbindelsene med formel Ia fremstilles ifølge oppfinnelsen ved oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel:
hvor R er et alkylradikal med 1-7 karbonatomer, med en egnet peroksysyre i nærvær av et vandig organisk oppløsningsmiddel.
Denne oksydasjon utføres fortrinnsvis ved hjelp av den metode som beskrives av Kirk og Wiles, Chem. Comm., 518, 1015 (1970). En spesielt foretrukket peroksysyre er m-klorperbenzosyre som er bufret ved at den først er blitt halv-nøytralisert med natriumhydroksyd. Andre peroksysyrer som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse er perbenzoesyre og monoperftalsyre. Egnede oppløsningsmidler er vandig dioksan og vandig tetra-hydrofuran, idet et spesielt foretrukket oppløsningsmiddel er vandig dioksan.
Dienoléter-mellomproduktene fremstilles hensikts-messig ved kondensasjon av en forbindelse med formelen:
hvor R er et alkylradikal med 1-7 karbonatomer, med trietylortoformiat og etanol i nærvær av katalytisk mengde syre. Denne reaksjon kan utføres i nærvær eller fravær av et oppløs-ningsmiddel. Når et oppløsningsmiddel anvendes, er det egnet å anvende benzen, toluen, dioksan og dimetylformamid. Skjønt trietylortoformiat og etanol er foretrukne reagenser for frem-stillingen av dienoletrene, kan andre foretringsmidler slik som trimetylortoformiat og metanol,■eller acetondimetylketal-(2,2-
dimetoksypropan),' anvendes. Egnede katalytiske syrer er p-toluensulfonsyre, perklorsyre og saltsyre, idet man spesielt foretrekker p-toluensulfonsyre.
Forbindelsene med formel Ib fremstilles ved omset-ning av en forbindelse med den generelle formel Ia med et alkalimetallhydroksyd i nærvær av et alkoholisk organisk oppløs-ningsmiddel for oppnåelse av forbindelser med formel Ib, hvori Z er et alkalimetall; eventuelt fulgt av behandling med en organisk syre i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel for oppnåelse av 6B , 17-dihydroksy-7ct- (lavere alkoksy)karbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyreforbindelser av formel Ib, forutsatt at dersom man ønsker oppnåelse av jordalkalimetall/2-forbindelser med formel Ib, blir 63 ,17-dihydroksy-7ct-(lavere alkoksy) karbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyreforbindel-sene videre behandlet med et jordalkalimetallhydroksyd i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel.
Forbindelsene med formel Ia fremstilles alternativt ved mikrobiell oksydasjon av forbindelsene med formel IV.
Denne mikrobielle oksydasjon oppnås fortrinnsvis ved hjelp av metoden som beskrevet av Marsheck og Karim, Applied Microbiolo-gy, 24, 4, sidene 647-649 (1973) under anvendelse av Chatomium cochloids QM624 (tilgjengelig fra the Quartermaster Culture Collection, Quartermaster Research and Engineering Command, U.S. Army, Natick, Mass.).
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige på grunn av deres verdifulle biologiske egenskaper. De er således f.eks. nyttige diuretika. De reverserer virkningen av desoksycorticosteronacetat (DCA) på natrium og kalium i urinen.
De fremstilte forbindelsers evne til å reversere de elektrolytiske nyrevirkninger fremgår fra resultatene av et standard forsøk for denne egenskap utført i det vesentlige som beskrevet av CM. Kagawa i kapitel 34 i 2. volum av "Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics", av D.R. Laurence og A.L. Bacharach. I det nedenstående skal man komme nærmere inn på detalj ene.
En gruppe (gruppe I) av 8 Badger Research Corp. hanrotter, hver med en vekt på mellom 150 og 200 g, adrenal-ektomiseres og gis deretter sukkertabletter og vannledningsvann ad 1ibiturn over natten. Hvert dyr underkastes deretter følgende suksessive behandlinger; (a) 0,009 mg DCA oppløst i 0,1 ml maisolje injiseres subkutant; (b) 2,4 mg forsøksforbin-delse oppløst i 0,5 ml maisolje eller et annet fysiologisk inert oppløsningsmiddel, f.eks. vann, injiseres subkutant; (c) 2,5 ml vandig, omtrent 9 % natriumklorid injiseres subkutant. Urin-natrium og -kalium måles på vanlig måte på prøver av urin oppsamlet i løpet av de fire timene umiddelbart etter behandling. Kontroller oppnås fra andre og tredje grupper av 8 Badger Research Corp. hanrotter med en vekt på 150-200 g, som behandles samtidig og identisk med de før nevnte med unntagelse at i gruppe II anvendes 0,33 mg spironolakton i stedet for forsøksforbindelsen, mens i gruppe III administreres hverken forsøksforbindelse eller spironolakton. DCA gir natrium (Na) retensjon, tap av kalium (K) og en tilsvarende reduksjon i midlere log NAX10/K. Spironolakton tjener som en indikator på forsøkets verdi, idet dosen på 0,33 mg har vist å indusere en 50 % reversering av virkningene av DCA. Hofman et al., Arch. int. Pharmacodyn., 1965, 476 (1967), Kagawa, in Endocrinology 74, 724 (1964), har rapportert en standard feil på + 0,084 pr. 4 rotte respons, bestemt ut fra et stort antall forsøk og basert på en frihetsgrad på 60, for målingen av midlere log NaXl0/K. Ut fra dette kan det beregnes at den minste betyde-lige forskjell (P < 0,05) i midlere log NaXl0/K mellom 2 grupper av hver på 8 rotter er +0,168. Det følger at når midlere log NaXl0/K for gruppe I er lik eller større enn den for gruppe II, og når den sistnevnte på sin side overskrider verdien for gruppe III med minst 0,168 log-enheter, er reverseringene av de elektrolytiske nyreeffekter for DCA, representert derved, betydelig.
En representativ forbindelse som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse og som er spesielt aktiv i dette standard forsøk, er 63,17-dihydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-lakton.
En fagmann vil forstå at observasjoner av aktivitet i standard forsøk når det gjelder spesielle biologiske effekter, er fundamentale med hensyn til utviklingen av nye og verdifulle legemidler, både innen veterinær- og human-medisin.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse, og dCe relative mengder er i vektdeler dersom intet annet er angitt.
Eksempel 1
Til en omrørt oppslemming av 1,4 deler 17-hydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17ct-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton i 1,3 deler trietylortoformiat og 2,4 deler etanol, ble det tilsatt 0,1 deler fast p-toluensulfonsyre. Blandingen ble omrørt i omkring 15 minutter eller inntil den ble homogen. Deretter ble overskudd vannfritt natriumacetat (0,4 deler) og 0,2 deler pyridin tilsatt. Den resulterende blanding ble konsentrert under redusert trykk og resten behandlet med etylacetat. Det uoppløselige materiale ble filtrert og filtratet konsentrert under trykk hvilket ga en viskøs gul olje. Etter tørking i vakuum i 2 timer ble resten oppløst i et minimum metanol inneholdende spor av pyridin. Avkjøling i omkring 18 timer ga krystaller av 3-etoksy-17-hydroksy-7a-metoksykarbonyl-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-Y-lakton, smp. ca. 90-93°C. Denne forbindelse viser verdiene [a]^ = -10° (c = 0,125, kloroform) og ^maks = 235 my i metanol (e = 15,680).
En oppløsning av 4,6 deler 81 % m-klorperbenzoesyre i 30 volumdeler av 10 % vandig dioksan ble halvnøytralisert med 13,7 volumdeler av en 0,98 N natriumhydroksydoppløsning og avkjølt til 0°C. Oppløsningen ble deretter tilsatt i porsjoner i løpet av 2,5 timer til en omrørt oppløsning av 7,0 deler 3-etoksy-17-hydroksy-7a-metoksykarbonyl-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-Y-lakton i 70 volumdeler av en 10 % vandig dioksanoppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, helt i isvann og deretter ekstrahert 4 ganger med porsjoner av metylenklorid. Det organiske lag ble separert, ekstrahert en gang med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Resten ble renset ved kromatografering på silisiumdioksydgel under anvendelse av etylacetat-benzenblan-dinger som elueringsmiddel. Det ønskede produkt ble oppnådd ved eluering med 50:50 volumdeler av etylacetat-benzen. Omkrystallisering fra en blanding av etylacetat og n-heksan ga 6(3,17-dihydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn^4-en-21-karboksylsyre-Y~lakton, smp. 203-205°C.
Eksempel 2
0,2 deler p-toluensulfonsyre ble tilsatt til en
omrørt oppløsning av 4,8 5 deler 17-hydroksy-7a-isopropoksy-karbonyl-3-okso-17ct-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y_lakton i 4,45 deler etanol. Blandingen ble omrørt i 20 min. og deretter ble 5,0 deler natriumacetat og 0,05 deler pyridin tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble omrørt med etylacetat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten tørket i vakuum, hvilket ga 3-etoksy-17-hydroksy-7a-isopropoksykarbonyl-17ct-pregna-3 ,5-dien-21-karboksylsyre-y-lakton.
Til en avkjølt oppløsning av 2,0 deler m-klorperbenzoesyre i 20 deler dioksan ble det tilsatt 5,9 volumdeler 0,98N natriumhydroksydoppløsning. Denne oppløsning ble avkjølt til 0°C og tilsatt porsjonsvis i løpet av 2,5 timer til en oppløsning av 5 deler 3-etoksy-17-hydroksy-7a-isopropoksy-karbonyl-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-Y-lakton i 50 deler dioksan. Etter at tilsetningen var ferdig, ble ytterli-gere 0,5 deler m-klorperbenzoesyre i 5 deler dioksan halv-nøytralisert ved tilsetning av 1,2 volumdeler av en 0,98N natriumhydroksydoppløsning og tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonen ble deretter omrørt ved.romtemperatur i 5 timer.
En sluttlig tilsetning av en oppløsning av 0,5 deler m-klorperbenzoesyre i 5 deler dioksan, som var halv-nøytralisert med 1,2 volumdeler 0,98N natriumhydroksyd, ble foretatt i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk og resten oppløst i metylenklorid, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Det urene produkt ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel. Omkrystal-lisering fra etylacetat og n-heksan av produktet eluert med 30:70 etylacetatbenzen ga 6B,17-dihydroksy-7ct-isopropoksy-karbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton, smp. 188-189°C.
Eksempel 3
Ved gjentagelse av eksempel 1 under anvendelse av 7 ot-butoksykarbonyl-17-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton ble produktet 66,17-dihydroksy-7a-butoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton oppnådd. Denne forbindelse ga verdiene [ajD = -10° (1,029) i kloroform, og Xm lu cl . KS i metanol ved 237 mP med e = 19,200.
Eksempel 4
En oppløsning av 10 deler 68,17-dihydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-l7a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton og 22 deler vandig 4 % kaliumhydroksyd i 300 deler metanol ble beskyttet ved hjelp av en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i omkring 18 timer og deretter oppvarmet ved 40-50°C i 20 min. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved vakuumdestillasjon og resten tørket ved azeotrop destillasjon med etanol. Den resulterende olje ble behandlet med etylacetat hvilket ga et hvitt fast stoff. Dette faste stoff ble filtrert og tørket til kalium-63,17-dihydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat. IR: 1740, 1680, 1580 cm"<1>; NMR: 63,7 (s, 3H, OCH3)
64,4 (d, 1H, C-6-H) 65,8 (s, 1H, C-4-H)
Eksempel 5
Anvendelse av en ekvivalent mengde 63,17-dihydroksy-7a-isopropoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-•y-lakton i stedet for 63,17-dihydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton fra eksempel 4, og vandig 5% natriumhydroksyd i stedet for vandig 4% kaliumhydroksyd som i nevnte eksempel, og gjentagelse av den beskrev-ne metode, ga et hvitt fast stoff, nemlig natrium-63,17-di-hydroksy-7a-isopropoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat. IR: 1740, 1680, 1580 cm"<1>; NMR: 65,8 (s,lH,C-4-H)
64,4 (d,lH,C-6-H)
O
6 5,0 (septet)l ■ 61,3 (d) I ™3-CE3
CH3
Eksempel 6
Til en oppløsning av 1 del kalium-68,17-dihydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat i 70 deler vann, ble det tilsatt 20 deler 5% saltsyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i luft. Det således isolerte materiale var 63,17-dihydroksy-7ct-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre.
IR: 1740, 1730, 1680 cm"<1>; NMR: 65,8 (s, 1H, C-4-H)
64,4 (d, 1H, C-6-H)
63,7 (s, 3H, OCH"3)
Eksempel 7
En blanding av 10 deler 6^,17-dihydroksy-7a-metoksy-karbonyl-3-okso-17a'-pregn-4-en-21-karboksylsyre, 0,9 deler kalsiumhydroksyd og 200 deler metanol ble omrørt ved 40°C under nitrogen i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved vakuumdestillasjon og resten omkrystallisert fra etylacetat. Det dermed isolerte produkt var kalsium-bis(63,17-dihydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat).
IR: 1740, 1680, 1580 cm"<1>; NMR: 65,8 (s, 1H, C-4-H)
64,4 (d, 1H, C-6-H)
6 3,7 (s, 3H, OCH3)
Eksempel 8
En kultur av Chaetomium cochloides som var rystet i en kolbe i 72 timer ble hensatt i 3 dager ved romtemperatur for spordannelse. Kulturen ble deretter fortynnet med 300 deler sterilt vann og tilsatt til et 30 liters gjæringskar forsynt med et sterilisert medium bestående av 230 deler 10 % soya-pepton, 57,5 deler 2,5 % gjærekstrakt ("Amberex 1003") og 23 0 deler 10 % dekstrose. Luft-strømningsmengden var 10 liter/ minutt, omrøring ved 300 omdr./min., trykk 0,9. kg og tempera-turen ble holdt ved 27°C. Etter 2,5 timer ble en silisium-antiskumforbindelse og 10 deler 17-hydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-lakton oppløst i 59 deler aceton, tilsatt.
Etter 22 timers gjæring ble innholdet i gjærings-karet ekstrahert med metylenklorid. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra metylenkloridekstraktet under redusert trykk og resten kromatografert på en 7,5 cm søyle inneholdende 1100 deler silisiumdioksydgel. Søylen ble eluert med blandinger inneholdende økende mengder etylacetat i metylenklorid. Det ønskede produkt ble oppnådd i 100 % etylacetat-fraksjonen. Gjentatt kromatografering av dette produkt under anvendelse av en 37,5 cm søyle inneholdende 120 deler silisiumdioksydgel og samme elueringsoppløsning, ga det ønskede produkt i 15-20 % etylacetat-fraksjonene. Krystallisering fra etyleter og tørking ved 80°C i vakuum ga 68,17-dihydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton som var identisk med produktet fra eksempel 1.
Antialdosteron- biobestemmelse
Som forsøksforbindelse fremstilt ifølge foreligg-
ende oppfinnelse ble benyttet Multidose Antialdosterone Bioassay 63,17-dihydroksy-7a-isopropoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-lakton. Ved bestemmelsen ble det også benyttet spironolakton som standard for å bestemme virkningen av testforbindelsen som aldosteron-antagonist hos rotter.
Forsøket ble foretatt ifølge Hofmann et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 201: 762-768, 1977.
Charles River hannrotter (180-200 g) ble adrenal-ektomisert bilateralt 24 timer før testing og gitt vannledningsvann og sukrose natten over. På festdagen ble tømming av blæren indusert ved suprapubisk palpering. Dyrene ble gitt 0,2 g aldosteron subkutant i sesamolje og et isotonisk volum på 2,5 ml saltoppløsning. Rottene ble deretter behandlet med enten spironolakton eller forsøksforbindelsen ved en av tre doseringer i et volum på 0,5 ml bærer. Kontrolldyr fikk 0,5 ml bærer alene. Administrasjonsmåte var enten intragastrisk eller subkutant.
Rottene ble plassert i par i metabolismebur for en 4-timers urinprøvetagning. Ved slutten av oppsamlingsperioden ble det indusert en sluttlig tømmerespons for å tømme resterende urin i blæren. Skylling med destillert vann ble benyttet for kvantitativt å oppsamle urin fra hvert metabolismebur og for å fortynne urinen til et konstant volum på 10 ml. Natrium- og kaliumkonsentrasjoner i urinen ble bestemt ved hjelp av flamme-fotometri og log [(NaxlO)/K]-konsentrasjonsforholdet ble be-regnet. Multiplikasjon av natriumkonsentrasjonen med 10 eliminerer negative log-verdier.
Aldosteron senker log [ (NaxlO)/K]-forholdet fra
det som observeres etter adrenalektomi. Aldosteron-antagonister slik som spironolakton, reverserer denne senkning på en dose-relatert måte. Dose-responskurver for spironolakton og for-søksforbindelse ble sammenlignet ved hjelp av parallell-linje-biobestemmelsesteknikken under anvendelse av Fieller's theorem for virkningsbestemmelser og referansegrenser og varians-. analyse for å undersøke antagelser med hensyn til parallellisme, lineæritet og regressjon (Fir^ney, D.J., Statistical Method in Biological Assay (2. utgave) Charles Griffin & Co, Limited, London, 1964) .
Ved det ovenfor angitte forsøk ble det funnet at 63,17-dihydroksy-7a-isopropoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton var 6,9 ganger så virksom som spironolakton.
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av diuretisk virksomme 63,17-dihydroksy-7a- (lavere alkoksy)karbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-laktoner med den generelle formel:
eller
hvor R er et alkylradikal med 1-7 karbonatomer og Z er et alkalimetall, hydrogen eller jordalkalimetall/2, og solvater derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen:
hvor R har den ovenfor angitte betydning, oksyderes med en egnet peroksysyre i nærvær av et vandig organisk oppløsnings-middel, eller b) en forbindelse med formel Ia, hvor R har den ovenfor angitte betydning, bringes i kontakt med et alkalimetallhydroksyd i nærvær av et alkoholisk organisk oppløsningsmiddel for dannelse av forbindelsene med formel Ib, hvori Z er et alkalimetall; eventuelt fulgt av behandling med en organisk syre i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel for dannelse av 66,17-dihydroksy-7a- (lavere alkoksy) karbonyl-3-okso-17ot-pregn-4-en-21-karboksylsyre-forbindelsene med formel Ib, forutsatt at dersom jordalkalimetall/2-forbindelsene med formel Ib er ønsket, blir 66,17-dihydroksy-7a-(lavere alkoksy)karbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyreforbindelsene videre behandlet med et jordalkalimetallhydroksyd i nærvær av et organisk oppløs-ningsmiddel.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 6 6,17-dihydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-lakton, karakterisert ved at 3-etoksy-17-hydroksy-7a-metoksykarbonyl-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-y-lakton omsettes med m-klorperbenzoesyre.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 6 6,17-dihydroksy-7a-isopropoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-lakton, karakterisert ved at 3-etoksy-17-hydroksy-7a-isopropoksy-karbonyl-17a-pregna-3 , 5-dien-21-karboksylsyre-Y-lakton omsettes med m-klorperbenzoesyre .
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av kalium-66 ,17-dihydroksy-7ct-metoksykarbonyl-3-okso-17ct-pregn-4-en-21-karboksylat, karakterisert ved at 66,17-dihydroksy-7ct-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karbok-sylsyre-Y~lakton omsettes med kaliumhydroksyd.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av natrium-63,17-dihydroksy-7a-isopropoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat, karakterisert ved at 63,17-dihydroksy-7a-isopropoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-lakton omsettes med natriumhydroksyd.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av kalsium-bis(63,17-dihydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat),karakterisert ved at 63,17-dihydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17ct-pregn-4-en-21-karboksylsyre omsettes med kalsiumhydroksyd.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 63,17-dih<y>droks<y>-7a- (lavere alkoksy) karbonyl-3-okso-17ct-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y~laktoner hvor alkoksygruppen inne-holder 1-7 karbonatomer, karakterisert ved at 17-hydroksy-7a-(lavere alkoksy)karbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-lakton underkastes fermentering med Chaetomium cochloid (QM 624).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/615,412 US3972871A (en) | 1975-09-22 | 1975-09-22 | 6β,17-Dihydroxy-7α-(lower alkoxy)carbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and congeners |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO763231L NO763231L (no) | 1977-03-23 |
| NO143910B true NO143910B (no) | 1981-01-26 |
| NO143910C NO143910C (no) | 1981-06-03 |
Family
ID=24465262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO763231A NO143910C (no) | 1975-09-22 | 1976-09-21 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av diuretisk virksomme 6beta,17-dihydroksy-7alfa-(lavere alkoksy)karbonyl-3-okso-17alfa-pregn-4-en-21-karboksylsyre-gamma-laktoner |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3972871A (no) |
| JP (1) | JPS5248657A (no) |
| AT (1) | AT352305B (no) |
| AU (1) | AU499083B2 (no) |
| BE (1) | BE846437A (no) |
| CA (1) | CA1071620A (no) |
| CH (1) | CH623337A5 (no) |
| DE (1) | DE2642400A1 (no) |
| DK (1) | DK138995B (no) |
| ES (1) | ES451701A1 (no) |
| FI (1) | FI55670C (no) |
| FR (1) | FR2324309A1 (no) |
| GB (1) | GB1520948A (no) |
| GR (1) | GR61185B (no) |
| IE (1) | IE44350B1 (no) |
| IL (1) | IL50524A (no) |
| NL (1) | NL7610477A (no) |
| NO (1) | NO143910C (no) |
| NZ (1) | NZ182127A (no) |
| PT (1) | PT65616B (no) |
| SE (1) | SE418295B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3972871A (en) * | 1975-09-22 | 1976-08-03 | G. D. Searle & Co. | 6β,17-Dihydroxy-7α-(lower alkoxy)carbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and congeners |
| US4069219A (en) * | 1976-12-27 | 1978-01-17 | G. D. Searle & Co. | 7ξ-(Alkoxycarbonyl)-6ξ-alkyl/halo-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and corresponding 21-carboxylic acids, their salts, and esters |
| JPS6063577U (ja) * | 1983-10-07 | 1985-05-04 | 東レ株式会社 | 糸条のインタ−レ−ス装置 |
| DE69637140T2 (de) * | 1995-12-11 | 2008-04-10 | G.D. Searle Llc, Chicago | Verfahren zur herstellung einer epoxy-verbindung |
| US6887991B1 (en) * | 1996-12-11 | 2005-05-03 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2237143A1 (de) * | 1972-07-28 | 1974-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17alpha-yl)-propionsaeuregamma-lacton und dessen 1-dehydro-derivat |
| GB1368006A (en) * | 1972-08-24 | 1974-09-25 | Searle & Co | 4alpha,7alpha-carbonyl-5-cyano-17-hzydroxy-3-oxo-5beta,17alpha- pregnane-21-carboxylic acid ypsilon-lactone |
| US3972871A (en) * | 1975-09-22 | 1976-08-03 | G. D. Searle & Co. | 6β,17-Dihydroxy-7α-(lower alkoxy)carbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and congeners |
-
1975
- 1975-09-22 US US05/615,412 patent/US3972871A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-09-21 NO NO763231A patent/NO143910C/no unknown
- 1976-09-21 FR FR7628325A patent/FR2324309A1/fr active Granted
- 1976-09-21 NL NL7610477A patent/NL7610477A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-09-21 NZ NZ182127A patent/NZ182127A/xx unknown
- 1976-09-21 DK DK425176AA patent/DK138995B/da unknown
- 1976-09-21 PT PT65616A patent/PT65616B/pt unknown
- 1976-09-21 FI FI762690A patent/FI55670C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 IE IE2083/76A patent/IE44350B1/en unknown
- 1976-09-21 CH CH1195176A patent/CH623337A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 SE SE7610449A patent/SE418295B/xx unknown
- 1976-09-21 GR GR51740A patent/GR61185B/el unknown
- 1976-09-21 CA CA261,650A patent/CA1071620A/en not_active Expired
- 1976-09-21 IL IL50524A patent/IL50524A/xx unknown
- 1976-09-21 ES ES451701A patent/ES451701A1/es not_active Expired
- 1976-09-21 JP JP51113555A patent/JPS5248657A/ja active Pending
- 1976-09-21 DE DE19762642400 patent/DE2642400A1/de not_active Withdrawn
- 1976-09-21 AT AT698476A patent/AT352305B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 AU AU17962/76A patent/AU499083B2/en not_active Expired
- 1976-09-22 GB GB39393/76A patent/GB1520948A/en not_active Expired
- 1976-09-22 BE BE170815A patent/BE846437A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1071620A (en) | 1980-02-12 |
| ES451701A1 (es) | 1978-01-01 |
| FI55670B (fi) | 1979-05-31 |
| DK138995B (da) | 1978-11-27 |
| NO763231L (no) | 1977-03-23 |
| AU1796276A (en) | 1978-04-06 |
| GR61185B (en) | 1978-10-05 |
| SE7610449L (sv) | 1977-03-23 |
| FR2324309B1 (no) | 1979-03-02 |
| FI55670C (fi) | 1979-09-10 |
| NO143910C (no) | 1981-06-03 |
| FR2324309A1 (fr) | 1977-04-15 |
| IL50524A0 (en) | 1976-11-30 |
| DE2642400A1 (de) | 1977-03-24 |
| NZ182127A (en) | 1978-11-13 |
| AT352305B (de) | 1979-09-10 |
| BE846437A (fr) | 1977-03-22 |
| DK138995C (no) | 1979-05-14 |
| SE418295B (sv) | 1981-05-18 |
| IE44350B1 (en) | 1981-11-04 |
| AU499083B2 (en) | 1979-04-05 |
| ATA698476A (de) | 1979-02-15 |
| US3972871A (en) | 1976-08-03 |
| GB1520948A (en) | 1978-08-09 |
| PT65616A (en) | 1976-10-01 |
| JPS5248657A (en) | 1977-04-18 |
| NL7610477A (nl) | 1977-03-24 |
| FI762690A (no) | 1977-03-23 |
| IE44350L (en) | 1977-03-22 |
| DK425176A (no) | 1977-03-23 |
| CH623337A5 (no) | 1981-05-29 |
| PT65616B (en) | 1978-04-05 |
| IL50524A (en) | 1979-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0190759B1 (de) | 11 Beta-Phenyl-Gonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DK149095B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en cholesterolsynteseinhiberende forbindelse kaldet monacolin k | |
| EP0606044A1 (en) | Lactones compounds useful as pharmaceuticals | |
| NO177934B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinkarboksylsyrederivater | |
| NO144490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trekant 15-steroider | |
| US4229466A (en) | Sesquiterpene derivatives having anti-complementary activity | |
| NO143910B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av diuretisk virksomme 6beta,17-dihydroksy-7alfa-(lavere alkoksy)karbonyl-3-okso-17alfa-pregn-4-en-21-karboksylsyre-gamma-laktoner | |
| Milanova et al. | Oxidation and glucose conjugation of synthetic abietane diterpenes by Cunninghamella sp. II. Novel routes to the family of diterpenes from Tripterygium wilfordii | |
| NO160011B (no) | Mikrobiologisk fremgangsmaate for fremstilling av antracyklin-derivater. | |
| US3944573A (en) | Iso-lasalocid A | |
| EP0270660A1 (en) | Misakinolide compositions and their derivatives | |
| IL45738A (en) | D-Homo-paragons, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US3076847A (en) | Aliphatic aldehydes | |
| DK162448B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 17beta-hydroxy-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21-carboxylsyre delta-lacton eller 17beta-hydroxy-3-oxo-17alfa-pregna-4,6-dien-21-carboxylsyre delta-lacton | |
| EP0411268A2 (de) | Dibenzo(1,5)dioxocin-5-one-Derivate, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4120873A (en) | 9-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b][d]pyranones | |
| NO134990B (no) | ||
| US4490546A (en) | Process for 4a'(R),5'-dihydromevinolin | |
| DE3621024A1 (de) | 11(beta)-phenyl-estrene und -estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| SU1301317A3 (ru) | Способ получени 3-кето- @ -стероидов,замещенных в положении 7 | |
| US4331663A (en) | 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof | |
| DE69314947T2 (de) | 2-aminozuckermakrolid-derivate | |
| US4104271A (en) | 11β,18-EPOXY-9α-HALO-17,18-DIHYDROXY-3-OXO-17α-PREGN-4-ENE-21-CARBOXYLIC ACID γ-LACTONES AND CONGENERS | |
| US4861775A (en) | Pharmacological use of phenoxazinones | |
| Pérez et al. | Inhibitory activity of 3-methylenhydroxy-5-methoxy-2, 4-dihydroxy tetrahydrofurane isolated from Selaginella lepidophyla on smooth muscle of Wistar rat |