FI119474B - Ei-steroidisten tulehduksenvastaisten karboksyylihappojen estereitä ja amideja, joita voidaan käyttää antioksidantteina, 5-lipoksigenaasi-inhibiittoreina ja ei-steroidisina tulehduksenvastaisina tuotteina - Google Patents

Ei-steroidisten tulehduksenvastaisten karboksyylihappojen estereitä ja amideja, joita voidaan käyttää antioksidantteina, 5-lipoksigenaasi-inhibiittoreina ja ei-steroidisina tulehduksenvastaisina tuotteina Download PDF

Info

Publication number
FI119474B
FI119474B FI972621A FI972621A FI119474B FI 119474 B FI119474 B FI 119474B FI 972621 A FI972621 A FI 972621A FI 972621 A FI972621 A FI 972621A FI 119474 B FI119474 B FI 119474B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
inflammatory
compounds
compound
steroidal anti
acid
Prior art date
Application number
FI972621A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI972621A (fi
FI972621A0 (fi
Inventor
Mark Hellberg
Gustav Graff
Daniel A Gamache
Jon C Nixon
William H Garner
Original Assignee
Alcon Lab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27001775&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI119474(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/362,718 external-priority patent/US5607966A/en
Application filed by Alcon Lab Inc filed Critical Alcon Lab Inc
Publication of FI972621A publication Critical patent/FI972621A/fi
Publication of FI972621A0 publication Critical patent/FI972621A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI119474B publication Critical patent/FI119474B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

x 119474
Ei-steroidiSten tulehduksenvastaisten karboksyylihappojen estereitä ja amideja, joita voidaan käyttää antioksidant-teina, 5-lipoksigenaasi-inhibiittoreina ja ei-steroidisina tulehduksenvastaisina tuotteina 5
Esillä oleva patenttihakemus on jatkohakemus Yhdysvaltojen patenttihakemukselle sarjanumero 08/362 718, jätetty 23.12.1994, ja Yhdysvaltojen patenttihakemukselle sarjanumero 08/472 445, jätetty 07.06.1995.
10 Keksinnön tausta
Esillä olevassa keksinnössä pyritään löytämään yhdisteitä, joilla on vahvaa tulehduksenvastaista ja hapettumista estävää aktiivisuutta. Keksinnön kohteena ovat edelleen farmaseuttisiin tarkoituksiin käytettävät koostumuk-15 set, jotka sisältävät esillä olevan keksinnön yhdisteitä. Esillä olevan keksinnön kohteena ovat edelleen erilaiset sovellukset esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ja koostumusten käyttämiseksi farmaseuttisiin tarkoituksiin, joita ovat: 1) tulehdussairauksien, kuten silmäsaira-20 uksien ja silmäkirurgian yhteydessä esiintyvien silmätulehdusten hoito; 2) silmäkirurgisen toimenpiteen seurauksena olevan sarveiskalvon samenemisen estäminen; 3) kudoksen, • · *. *: kuten sarveiskalvon säilymisen turvaaminen kudossiirrossa; * ·,·.! 4) apuaineena sydänsairauksien hoidossa.
: ·.: 25 Solustressin seurauksena oleva tulehdus voi aiheut- • · ·*·.. taa huomattavia kudosvaurioita. Useiden erilaisten biokemi- ;*··. allisten tapahtumaketjujen tiedetään aiheuttavan tulehduk- siä. Yleensä syklo-oksigenaasisysteemissä syntyy prosta-glandiineja, kun sen sijaan lipoksigenaasisysteemissä syn- • · · 1/. 30 tyy leukotrieenejä (HETE ja HPETE) . Nämä agenssit ovat yh- • · ”* teydessä tulehduksen syntyyn. Yleisesti, katso: Goodman and • · • *·· Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, sivut 600 - 617, Pergman Press, NY (1990) . Tämäntyyppisten agens-sien tuottamisen estämiseen tähtäävät terapiat ovat siten • « *..! 35 erittäin mielenkiintoisia.
• · • · ··« 119474 2
Ei-steroidisten tulehduksenvastäisten aineiden (NSAIA) käyttö tulehdussairauksien käsittelyssä on tunnettua. Seuraavista viitejulkaisuista voidaan saada ei-steroidisia tulehduksenvastaisia aineita koskevaa tausta-5 tietoa:
Ophthalmoscope, voi. 8, sivu 257 (1910);
Nature, voi. 231, sivu 232 (1971); FASEB Journal, voi. 1, sivu 89 (1989); ja
Inflammation and Mechanism and Actions of Traditional 10 Drugs, voi. I Anti-inflammatory and Anti-rheumatic drugs.
Boca Raton, FL, CRC Press (1985).
NSAIA:11a käsittelemiseen liittyy kuitenkin joitakin ongelmia, joihin kuuluvat lääkkeen vapautuminen sopivassa vaikutuspaikassa ja sivuvaikutukset (Goodman and Gil-15 man's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, sivut 638 -669, Pergman Press, NY (1990).
Vapaaradikaalimolekyyleillä on tulehduksessa myös huomattava merkitys. Nämä pysymättömät kemialliset ryhmät aiheuttavat kudoksen hapettumista ja sen seurauksena vauri-20 oitumista. Tällainen hapettava rasitus ja vaurio on kuvattu julkaisuissa Biochemical Pharmacology, 32(14), 2283 - 2286 ‘ * (1983) ja Free Radicals in Biology and Medicine, 4, 225-261 • · ·.**: (1988) . Antioksidantteina toimivat aineet voivat suojata ί.ί.ϊ hapetusvaurioilta. Tällainen suojaus on ollut useiden tie- 25 teellisten julkaisujen aiheena, mm. seuraavien: ·*·.. Archives of Pharmacology, voi. 325, sivut 129 - 146 (1992),
Journal of Photochemistry and Photobiology, voi. 8, sivut 211 - 224 (1991); '•m*m Free Radicals in Biology and Medicine, voi. 11, sivut 215 - 30 232 (1991) ; ja » » *y* European Journal of Pharmacology, vol. 210, sivut 85 - 90 (1992) .
:***: Antioksidanttiaktiivisuuden ja muiden farmakologi- ··· ./· sesti merkittävien aktiivisuuksien yhdistelmää samassa mo- 35 lekyylissä on käsitelty julkaisuissa JP 010 484 A2 ja • · **··* EP 387 771 A2; ja yhdisteitä, joilla on syklo- 119474 3 oksigenaasi/5-lipoksigenaasi- ja antioksidanttiaktiivisuut-ta on käsitelty julkaisussa Drug Research, 39 (IX), numero 10, sivuilla 1242 - 1259 (1989). Näissä viitejulkaisuissa ei kuitenkaan ole mainittu esillä olevan keksinnön mukaisia 5 yhdisteitä.
Silmätulehdus on tautitila, joka yleensä vaivaa potilasta, jonka silmät ovat kuivat ja kutiavat ja/tai punoittavat. Silmätulehdus voi esimerkiksi olla seurauksena allergiasta erilaisten allergeenien suhteen, silmävaurios-10 ta, kuivista silmistä ja leikkauksen jälkeisistä sivuvaiku tuksista. Silmätulehduksen käsittelemiseen käytetään nykyisin erilaisia tulehduksenvastaisia hoitoja, kuten paikallista lääkehoitoa diklofenakilla.
Silmäkirurgian seurauksena silmässä voi esiintyä 15 erilaisia leikkauksenjälkeisia komplikaatioita. Tällaisiin komplikaatioihin kuuluvat yleisesti: 1) verisuonien veries-tefunktion häviäminen; 2) kudoksen turvotus, jossa esiintyy sidekalvon turpoamista, sidekalvon verekkyyttä ja sarveiskalvon samenemista; 3) harmaakaihin muodostus; ja 4) mem-20 braaniyhtenäisyyden häviäminen, johon liittyy dokosaheksaa- nihappotason aleneminen membraanifosfolipideissä.
**"-· Kuten edellä esitettiin, silmäkirurgia voi aiheut- • ♦ \**i taa erilaisia leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita. Useat : näistä komplikaatioista voimistuvat edelleen kun kyseessä :1·,· 25 on diabetes-potilas, jolla riski saada monia silmäsairauk- • · • \tt siä on suurempi. Jälkeenpäin suoritettu segmenttileikkaus a voi leikkausprosessin vakavuuden vuoksi aiheuttaa huomatta- • 1 · via kudosvaurioita paranemisprosessin akuutissa ja krooni- . . sessa vaiheessa. Leikkauksen jälkeiselle akuutille vaiheel- • · · • a · 30 le on tunnusomaista sekä silmän verisuoniston uudelleen • · *···1 muodostuminen että kudoksen turvotus. Tämän aiheuttavat ve- * ri-vesi ja veri-verkkokalvo -estofunktioiden häviäminen seurauksena kirurgisen vaurion aiheuttamasta verisuonien • · · läpäisevyyden hidastumisesta. Tulehdusta aiheuttavien teki- • · · 4>;’ 35 joiden ja seerumi teki joiden läsnäolo edistää solujen uudis- * · *···1 kasvua haavojen normaalissa paranemisessa. Kliinisissä ra- 119474 4 kolamppututkimuksissa 24 tunnin aikana havaittiin laaja-alaista etukammion punoitusta ja solujen sisäänvirtausta, verkkokalvon verentungosta ja turpoamista (samalla nesteen poistumista), värikalvotulehdusta ja sarveiskalvon samene-5 mistä. Katso esim. Kreiger, A.E., Wound complications In Pars Plana Vitrectomy, Retina, vol. 13, nro 4, sivut 335 -344 (1993); Cherfan, G.M. et al., Nuclear Sclerotic Cata ract After Vitrectomy for Idiopathic Epiretinal Membranes Causing Macular Pucker, American Journal of Ophthalmology, 10 vol. Ill, sivut 434 - 438 (1991); Thompson, J.T. et al. ,
Progression of Nuclear Sclerosis and Long-term visual Results of Virectomy With Transforming Growth Factor Beta-2 for Macular Holes, American Journal of Ophthalmology, vol. 119, sivut 48 - 54 (1995); ja Dobbs, R.E. et al. , Evalua- 15 tion of Lens Chamnges in Idiopathic Epiretinal Membrane, vol. 5, nro 1 ja 2, sivut 143-148 (1988).
Leikkauksen jälkeisen ajan krooniselle faasille ovat tunnusomaisia vakavammat komplikaatiot, joiden vuoksi uusi leikkaus voi olla tarpeen. Tällaisia ovat verkkokalvon 20 pintakerrosten toistuvasti tapahtuva irtaantuminen pigment- tikerroksesta, verkkokalvonpäällinen uudiskasvu, neovasku- **’" laarinen glaukooma, sarveiskalvo-ongelmat, lasiaisveren- * ♦ ί/.: vuoto, rakkulainen täpläturvotus ja harmaakaihin muodostus : kuuden kuukauden sisällä leikkauksesta.
· · :*·.· 25 Näiden komplikaatioiden esiintymistiheyttä voidaan • · vähentää helpottamalla verenvuodosta toipumista ja rajoit- .···. tamalla solujen uudiskavuvasteen kestoa lisäämällä leikka- • · · uksen aikana terapeuttisia yhdisteitä huuhteluliuokseen.
.. Elin- tai kudossiirto vaatii kudoksen säilymistä • » · *·)·* 30 aikavälillä kudoksen irtileikkaamisesta luovuttajasta ku- • · *···* doksen siirtämiseen vastaanottajaan. Tänä aikana kudos voi ·*·.. tulehtua ja jopa kuolla. Kudoksen säilömismenetelminä on • .·**. käytetty erilaisia lämpötilaolosuhteita, kondroitiinisul- ··· faattia ja tulehduksenvastaisia aineita (Lindström, R.L., • · « * ·* 35 et al. Corneal Preservation at 4 °C with Chondroitin Sul- «·· · *·..* fate-Containing Medium, The Cornea; Transactions of the 119474 5
World Congress on the Cornea III, toim. H. Dwight Cavangh, Raven Press, Ltd., New York, luku 14, sivut 81 - 89 (1988); ja Guo, A. et al., Effects of anti-inflammatory and immunosuppressive drugs on the heterolamellar corneal transplan-5 tation in rabbits, Current Eye Research, vol. 9. nro 8, sivut 749 - 757 (1990).
Verisuoniston erilaisten biomolekyylien hapettumisen on osoitettu tuottavan seurauksena lukuisia sydän-verisuonisairauksia, joista mainittakoon valtimonkovetus-10 tauti, verisuonitukos, sydäninfarkti ja verentungosta aiheuttava sydämen toiminnanvajaus. Erityisesti useissa tiedonannoissa on osoitettu alhaistiheyksisten lipoproteiinien (LDL) hapettumisen ja valtimonkovetustautivaurioiden välinen korrelaatio (New England Journal of Medicine, voi. 328 15 (20), sivut 1444 - 1449 (1993)). Näitä hapettuneita LDL- yhdisteitä on lisäksi tunnistettu useissa patologisissa tapahtumissa, joita ovat: 1) kemiallinen vetovoima, joka vetää monosyyttejä vahingoittuneeseen kudokseen; 2) monosyyt-tien erilaistuminen makrofageiksi; 3) makrofagien LDL- 20 absorbtio, jolloin muodostuu vaahtosoluja; 4) sileiden lihassolujen uudiskasvu; 5) valtimonkovetustautivaurioiden *“*i kehittyminen; ja 6) sytotoksiset vaikutukset endotee- lisoluihin sekä valtimoiden supistumisen lisääntyminen (JA- : MA, voi. 264 (3), sivut 3047 - 3052 (1990)).
• · · | 25 Antioksidanttien käyttöä sepelvaltimotaudin paran- • · tamiseen on tutkittu. Epidemiologisissa tutkimuksissa on • ·· ]·.. todettu korrelaatio E-vitamiinipitoisen ruuan nauttimisen • · · ja alentuneen sepelvaltimotautiin sairastumisen kesken (New England Journal of Medicine, voi. 328(20), sivut 1444 - • » » *·[·’ 30 1449 (1993); ja New England Journal of Medicine, voi.
328(20), sivut 1450 - 1456 (1993)). β-karoteenia, luonnossa a esiintyvää antioksidanttia, on suunniteltu kliiniseen käyt- » .·**. töön sydän-verisuonitautien hoitoon (Script No. 1574:31 • · · (1990)). Lisäksi tutkimuksissa on osoitettu, että käsitte- a · a • ♦* 35 lemällä hyperkolesteroleemisia eläimiä antioksidanttilääk- ·«· *...· keillä, mm. fenoliantioksidanttiyhdisteellä, probukolilla, 119474 6 valtimonkovetustaudin kehittymistä on voitu vähentää (Proceeding of National Academy of Science, USA., vol. 84, sivut 7725 - 7729 (1989)).
Happiradikaalit ovat myös osaaltaan vaikuttamassa 5 taudin syntyyn lukuisissa muissa tulehdussairauksissa. Tällaisia sairaustiloja ovat nivelreuma, verkkokalvosairaus ja endotoksinen maksavaurio. Uskotaan, että antioksidantteja voitaisiin käyttää tällaisten sairauksien käsittelemiseen (Methods in Enzymoloqy, voi. 186, sivut 1-85 (1990)).
10 Erilaisten sydän-verisuonitautien hoitoon on ehdo tettu käytettäväksi apuna tulehduksenvastaista terapiaa. Nämä agenssit auttavat estämään tromboottisten ja atero-skleroottisten tukkeutumien syntyä ja ahtaumien uudelleen muodostumista estämällä verihiutaleiden ja leukosyyttien 15 kasautumista.
Tulehduksenvastäiseen ja kipua lieventävään hoitoon sekä myös potilaille, joilla on ajoittaista rintakipua, lääkkeeksi on laajalti määrätty aspiriinia. Ibuprofeenia ja naprokseenia on määrätty nivelreumaa sairastaville ja koh-20 tuullista särkyä vastaan. Kuitenkin NSAIA-käsittelyyn liittyy joitakin ongelmia, kuten lääkkeen vapautuminen sopivas-*ϊ**ί sa vaikutuspaikassa ja sivuvaikutukset (Goodman and Gil- man's The Pharmacological Basis of Therapeutics, sivut : 638 - 669, Pergman Press, NY (1990)).
it· .*.t; 25 Esillä olevan keksinnön kohteena ovat uudet yhdis- * · i*. teet, joilla on sekä vahvaa tulehduksenvastaista aktiivi- * ·· *··. suutta että vahvaa antioksidanttiaktiivisuutta samassa mo- • · · ti· lekyylissä. Yhden ainoan sellaisen kemiallisen yksikön käyt-, # tö, jolla on vahva tulehduksenvastainen ja vahva antioksi- t * t ‘•V 30 danttiaktiivisuus, saa aikaan paremman suojan kuin käytet- t · *··.* täessä yhdistettä, jolla on vain yksi ainoa aktiivisuus.
»
Kun käytetään yhtä ainoata, molemmat aktiivisuudet omaavaa * .***. vaikuttavaa ainetta kahden erilaisen vaikuttavan aineen yh- • · * • · · tt‘t distelmän sijasta, niin aktiivisen molekyylin annostus on • · · • ·* 35 tasaisempaa ja siten yksinkertaistaa lääkkeen aineenvaih-
• M
duntaseurauksia, myrkkyvaikutusta ja jakelua.
119474 7
Keksinnön yhteenveto
Esillä olevassa keksinnössä esitetään tulehdustilojen, kuten kudosturvotuksen, verisuonien läpäisevyyden, silmien kutiamisen tai ärsyyntyrnisen ja verisuonitautien 5 hoitoon uusia yhdisteitä, joilla vahvaa tulehduksenvastais-ta ja antioksidanttivaikutusta. Kahdenlaiset terapeuttiset vaikutukset voivat toimia additiivisesti tai synergisesti solujen vaurioitumista vähentävästi. Lisäksi esillä olevan keksinnön yhdisteillä on muuta sellaista tulehduksenvas-10 täistä aktiivisuutta, jota yksittäisillä agensseilla ei ole.
Antioksidanttiaktiivisuutensa johdosta esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää soluja suojäävinä aineina. Nämä yhdisteet sisältävät sekä ei-15 steroidisten tulehduksenvastaisten aineiden (NSAIA) ryhmiä että antioksidanttiryhmiä. Tulehdussairauksien tehokkaan terapian saamiseksi esillä olevassa keksinnössä käytetään hyväksi näitä molempia yksilöllisiä vaikutuksia. Lisäksi esillä olevassa keksinnössä näitä yksilöllisiä vaikutuksia 20 parannetaan, kun kohdekudokseen viedään suurempi määrä lääkettä annostamalla yhtä lääkettä, jolla on useampia tera-“**; peuttisia vaikutuksia. Esillä olevassa keksinnössä saadaan myös yhdisteitä, jotka liittyvät lipidikalvoihin ja siten • · •·*. saavat aikaan biologisesti vaikuttavan antioksidanttisuojan ··· : 25 hapettumaan taipuvaisissa lipidimolekyyleissä. Lopuksi ··, esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on sellaisia • «· ]... terapeuttisia ominaisuuksia, joita yhdisteiden yksilöni- * sillä ryhmillä ei ole. Nämä ja muut esillä olevan keksinnön edut selviävät alan asiantuntijoille seuraavasta selityk- *·*·* 30 sestä.
···
Perusyhdisteestä vapautettuna yhdisteiden NSAIA- * j*.t> komponentti on tulehduksenvastaisesti aktiivinen. Näiden • ,**·, NSAIA-yhdisteiden käytöllä estetään syklo-oksigenaasia, jo- #|·* ka on tärkeä prostaglandiini/tulehdus- tapahtumaketjussa ' ·* 35 vaikuttava entsyymi. Yhdisteet sisältävät myös antioksi- ··· \..5 danttikomponenttia. Hapettumisstressin on havaittu olevan 119474 s mukana tulehdusvasteiden synnyssä, antioksidantin läsnäololla voidaan edelleen kohdekudoksen käsittelyä parantaa.
Esillä olevan keksinnön yhdisteillä on myös sellaisia sisäisiä ominaisuuksia, joita on vain yhdistelmämole-5 kyyleillä eikä ole yksilöllisillä kpomponenteilla. Eräs tällainen ominaisuus on estovaikutus 5-lipoksigenaasia vastaan, joka on tunnettu tulehduksessa mukana oleva entsyymi.
Esillä olevan keksinnön eräänä etuna on lisäksi, että tulehduksenvastainen ryhmä ja/tai antioksidanttiryhmä 10 liittyy amidi- tai esterisidoksella. Kun NASAI:n karboksyy-lihapporyhmä on muutettu amidiksi tai esteriksi, saatu molekyyli on varaukseltaan neutraali, mikä lisää lipofiiäisyyttä ja lääkkeen imeytymistä. Yhdisteet liittyvät myös lipidikalvoihin ja saavat siten aikaan näiden hapetusalt-15 tiiden biomolekyylien pysyvän antioksidanttisuojan. Lisäksi amidin tai esterin muodossa oleva lääke-esiaste voi saada aikaan tiettyyn paikkaan suunnatun tulehduksenvastaisen vaikutuksen, sillä tulehdusvasteen komponentit, amidaasit ja esteraasit katalysoivat amidin ja esterin hydrolysoitu-20 mistä ja vapauttavat ei-steroidisen tulehduksenvastaisen ja hapetuksenvastäisen aineen.
·!”: Keksinnön mukaiset yhdisteet pystyvät suojaamaan ·'·,· soluja monien erilaisten tekijöiden aiheuttamia vaurioita • « . vastaan. Kun yhdisteet saavat aikaan tämän suojauksen vä- ··« : 25 hentämällä vapaiden radikaalien aiheuttamaa vauriota tai • Il * hapettumisvaurioita, alentamalla entsyymivälitteistä tuleh- • »· dusta ja parantamalla tiettyyn paikkaan suunnattua annos- II· • tusta, niin tämä terapia edustaa parantunutta kaksitahoista lähestymistapaa tulehdustautien hoidossa.
*·*.* 3 0 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus • e* ·,,,· Keksinnön kohteena on yhdiste, jonka kaava on ·« • * • *· A-X- (CHa)n-Y- (CH2)m-Z (I) • · ··· • I l i .· 35 jossa ··· • ·
• I
• M
119474 9 A on ei-steroidinen tulehduksenvastainen aine, jossa on karboksyyliryhmä; X on 0 tai NR; R on H, Ci-6-alkyyli tai C3-6-sykloalkyyli; 5 Y, milloin se on läsnä, on O, NR, C(R)2, CH(OH) tai S (O) n' ; n on 2 - 4 jam on 1- 4, kun Y on O, NR tai S(0)n·; nonO - 4 jamonO - 4, kun Y on C(R)2 tai ei ole 10 läsnä; nonl - 4 jamonO - 4, kun Y on CH(OH); n' on 0 - 2; ja Z on :ψ>, R" 5 R" , R” & h £ 15 joissa • · R' on H, C (O) R, C(0)N(R)2, po3' tai so3'; R" on H tai Ci-6-alkyyli; • · «/·! 20 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Esillä olevan keksinnön yhdisteisiin kuuluvat myös ·';*· kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyt- tävät suolat.
Esillä olevan keksinnön yhdisteet sisältävät ei- • · ♦ 25 steroidisen tulehduksenvastaisen aineen "A", jossa on kar- T boksyyliryhmä. Lukuisia ei-steroidisia tulehduksenvastaisia ·· • *·· aineluokkia tunnetaan. Seuraavassa tekstissä, jonka koko sisältö liitetään esillä olevaa patenttihakemukseen viit-
•·|·# teenä, käsitellään erilaisia kemiallisia NSAIA-luokkia: CRC
• « *..! 30 Handbook of Eicosanoids: Prostaalandins, and Related Li- • · ------- ' '*··* pids. Volume II, Drugs Acting Via the Eicosanoids, sivut 119474 10 59-133, CRC Press, Boca Raton, Fl (1989). NSAIA (ei-steroidinen tulehduksenvastainen aine) voidaan siten valita useista erilaisista kemiallisten yhdisteiden luokista, joita ovat, mutta joihin ei rajoituta, fenamiinihapot, kuten 5 flufenamiinihappo, niflumiinihappo ja mefenamiinihappo; in-dolit, kuten indometasiini, sulindak ja tolmetiini; fenyy-lialkaanihapot, kuten suprofeeni, ketorolak, flurbiprofeeni ja ibuprofeeni; ja fenyylietikkahapot, kuten diklofenak. Muita esimerkkjä NSAIA-aineista on lueteltu seuraavassa: 10 loksoprofeeni, tolfenamiinihappo, indoprofeeni, pirprofee-ni, klidanak, fenoprofeeni, naprokseeni, fenklorak, meklo-fenamaatti, benoksaprofeeni, karprofeeni, isofetsolak, ase-loferak, fenbufeeni, etodoliinihappo, fleklotsiiinihappo, amfenak, efenamiinihappo, bromfenak, ketoprofeeni, fenklo-15 fenak, alkofenak, orpanoksiini, tsomopirak, diflunisaali, pranoprofeeni, tsaltoprofeeni.
Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa "A" on naprokseenin, flurbiprofeenin tai diklofenakin esteri- tai amidijohdannainen. Edullisimpia yhdisteitä ovat sellaiset, 20 joissa "A" on naprokseenin tai flurbiprofeenin esteri- tai amidijohdannainen.
····{ Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä edullisia ovat .*. 2 ne, joissa muiden substituenttien merkitykset ovat: • · . ,·. X on O tai NR; • · · 25 R on H tai Ci-3-alkyyli;
,; * Y on CH(OH), ja m on 0 - 2 ja n on 1 tai 2, tai Y
• · ei ole läsnä, ja m on 1 tai 2 ja n on 0 - 4; • tl V * Z on a tai b; R' on H tai C(0)CH3,· ja *V·* 3 0 R" on CH3.
Kaikkein edullisimpia yhdisteitä ovat ne, joissa: ··[ X on 0 tai NR;
• M
R on H; • · "* Y on CH(OH) tai ei ole läsnä; ; *,! 35 m on 0 tai 1; ϊ***ϊ n on 1; ··· 119474 11 Z on a tai b; R' on H; ja R" on CH3.
Seuraavat yhdisteet ovat erityisen edullisia: 5 2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-3,4-dihydro-2H-bentso[1,2-b]pyran-2-yyli)metyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaatti ("yhdiste B"),- 10
I O
N-(2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-3,4-dihydro-2H-bentso [1,2-b]pyran-2-yyli)metyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionamidi ("yhdiste C"),- 8 "xjxv^rVn : 1.· 1 ohi· ··1 : 15 2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-3,4-dihydro-2H-bentso [1,2-b] pyran-2-yyli) etyyli-2- (6-metoksi-2- • · · #··»φ naf tyyli) propionaatti ("yhdiste D") ; • ♦ · • ·
• M
119474 12 2-(5-hydroksi-2,4,6,7-tetrametyyli-2/3-dihydrobentso[1,2-b]furan-2-yyli) metyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaatti ("yhdiste E"),-
J-γ^οΛ I
5 2-(5-hydroksi-2,4,6,7-tetrametyyli-2,3-dihydrobentso[l,2- b]furan-2-yyli)etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaatti ("yhdiste F");
TU
2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2,3-dihydro-2H-bentso-10 [l,2-b]pyran-2-yyli)etyyli-2-(3-fluori-4-fenyylifenyyli)- propionaatti ("yhdiste G").
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan * * valmistaa seuraavassa reaktiokaaviossa I kuvatulla tavalla: • · • · « * «t • ♦ * i · · • · ♦ ··· • * • · · • ·· • · 44 • · • ·> • M • · · • · * • · 4 4 4 • 4 · · · 444 • ' · • · f·· 44 • * • 44 4·· « 4 • · 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 444 4 4 4 4 444 119474 13
Reaktiokaavio I
A-OH + H-XKCH^.Y-fCHaVZ "> A-X-iCH^-Y-CCH^-Z (yht. 1) n m i A-OH —> A-Cl + H-X-(CHA-Y-(CH2>m-Z ”>A-X-(CH2)n.Y-(CHJ)in-Z (yht. 2)
Π IV HI I
A-OH —> A-OTvf + MCH^-Y-iCH^-Z—^A-O-iCHjJn-Y-iCH^-Z (yht. 3)
Π V L-C1.BR, I, OMs,OTs I
VI
A-OH —» A-0"M+ + Br-CHrC(0)0Et —> A-0-CH2-C(0)0Et +
II V VII
H-NR-iCHJn-Y-fCH^m-Z -> A-NR^CH^-YKCH^-Z (yht. 4) vm i
Ei-steroidista tulehduksenvastaista ainetta (II) 5 sisältävän karboksyylihapon muuttaminen estereiksi ja ami- • · . . deiksi (I) voidaan suorittaa seuraavilla menetelmillä: • · · 4 ' *4 * .* (i) Kuten edellä olevassa yhtälössä 1 on esitetty, 4 4 4 *···* karboksyylihappo (II) voidaan saattaa reagoimaan sopivan 4 4 4 *· ” amiini- tai alkoholijohdannaisen (III) kanssa kytkentä- 44 ; *·· io reagenssin, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin tai l-(3- 4 4 4 V: dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridin ja 4-dimetyyliamiinipyridiinin tai 1-hydroksibentsotri-atsolin läsnä ollessa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, 4 · .***· kuten asetonitriilissä tai tetrahydrofuraanissa, ja lämpö- 15 tilassa 0 - 50 °C.
4 4 : " (ii) Kuten edellä olevassa yhtälössä 2 on esitetty, • 4 *.·.* karboksyylihappo (II) voidaan muuttaa happokloridiksi (IV) ·*·*· reaktiolla sellaisen reagenssin kuin tionyyliklooridin tai 4 4 .··*. oksalyylikloridin kanssa, inertin orgaanisen liuottimen 444 119474 14 läsnä ollessa tai ilman liuotinta, lämpötilassa 0 - 80 °C. Saatu happo kloridi voidaan saattaa reagoimaan halutun amiinin tai alkoholin (III) kanssa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, pyridiinin tai teriäärisen 5 amiinin, kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa.
(iii) Kuten edellä olevassa yhtälössä 3 on esitetty, esteri (I) voidaan muodostaa saattamalla karboksylaat-tianioni (V) , joka on muodostettu karboksyylihapon (II) ja emäksen, kuten natriumhydridin välisellä reaktiolla, rea- 10 goimaan halogenidin (jodidi, bromidi, kloridi) tai sul-fonaatin (mesylaatti, tosylaatti) (VI) kanssa, liuottimessa, kuten asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, lämpötilassa 0 - 100 °C.
(iv) Kuten edellä olevassa yhtälössä 4 on esitetty, 15 amidi (I) voidaan valmistaa saattamalla karboksylaattianio- ni (V) , joka on muodostettu karboksyylihapon (II) ja emäksen, kuten natriumhydridin välisellä reaktiolla, reagoimaan etyylibromiasetaatin kanssa. Saatu esteri (VII) saatetaan reagoimaan halutun amiinin (VIII) kanssa ilman liuotinta 20 tai inertissä liuottimessa, kuten asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, lämpötilassa 0 - 100 °C.
Seuraavan reaktiokaavion 2 välituoteyhdisteet (X) , .·. j joita voidaan käyttää yhdisteinä (III) ja (VIII) , valmis- m «e tettiin noudattaen yleisiä menetelmiä, joita on kuvattu • · 25 julkaisussa Journal of Orqanic Chemistry, voi. 54, sivut • · · ’1 3282 - 3292 (1989). Nitriili (IX) voidaan pelkistää käyttä- • · * en sellaista reagenssia kuin litiumaluminiumhydridi, jol- V : loin saadaan amiini (X), joka voidaan eristää hydrokloridi- suolana.
30 Tiettyjen suojaryhmien käyttö ja suojaryhmien pois- tamisvaiheet saattavat olla tarpeen, kuten alan asiantunti- ··· ./ ja hyvin ymmärtää.
• ♦♦ ·♦· • · • · ··♦ ·· · ♦ ♦ ♦ • · • · · * · ··# 119474 15
Reaktiokaavio 2 R* «vY, _lVv
Wr Y^NH· R" v
DC X
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä stereo! someer ien seoksina. Erillisten stereoisomeerien valmis-5 tus voidaan suorittaa tunnetuin menetelmin valmistamalla happo (II), resolvoimalla se tunnetuilla menetelmillä ja sitten käyttämällä lähtöaineena yhtä stereoisomeeria. Yhdisteet (III), (VI) ja (VIII) voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin yhtenä ainoana stereoisomeerina kaavojen (XIa-d) 10 mukaisista yhdisteistä, kuten seuraavassa taulukossa 1 on esitetty.
Taulukko 1 R” R" R" R" R*°Yv^ ROY^rYw ΚΌΛλ 5 X A“w I T Xw T Jl J<rw R" R R- r R" R" R- V·: A »e xzd ♦ · · • · · ··» !*·.: jossa • ♦ f·.. 15 w ©n (CH2)P-Q; p on 0 - 1; Q on CH2OH tai C02H; R' on H, C(O)R, C(0)NR2, P03" tai S03"; ja l.l R" on H tai Ci-6-alkyyli.
• · *···* 20 Alkoholit (XIa-d) voidaan resolvoida muodostamalla S**.. esterit optisesti aktiivisten karboksyylihappojen kanssa, :***; erottamalla diastereomeerit ja sitten hydrolysoimalla re-
Ml solvoidut diastereomeerit. Vastaavat karboksyylihapot • · *,.· (XIa-d) voidaan resolvoida muodostamalla esteri optisesti • · *♦··* 25 aktivisen alkoholin kanssa, erottamalla diastereomeerit ja 119474 16 sitten hydrolysoimalla resolvoidut diastereomeerit. Vaihtoehtoisesti karboksyylihapot (XIa-d) voidaan resolvoida muodostamalla amiinisuola optisesti aktiivisen amiinin kanssa. Resolvoitu karboksyylihapposuola erotetaan kiteyttämällä ja 5 neutraloimalla ja suolaa voidaan käyttää resolvoidun kar-boksyylihapon valmistamiseen. Estereiden ja amidien (I) resoluutio voidaan myös suorittaa alalla tunnetuilla kromatografisilla menetelmillä.
Kaavan (I) mukaiset amiinit, joissa Y on NR, voi-10 daan muuttaa amiinisuoloiksi saattamalla amiinit reagoimaan riittävän vahvojen happojen kanssa orgaanisten tai epäorgaanisten suolojen saamiseksi. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja ovat: asetaatti, bromidi, kloridi, sitraattii, maleaatti, fumaraatti, mesylaatti, fosfaatti, sulfaatti ja 15 tartraatti.
Menetelmiä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kuvataan edelleen seuraavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1 2-(e-hydroksi-2,5/7,8-tetrametyyli-3,4-dihydro-2H-20 bentso[l,2-b]pyran~2-yyli)metyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)- propionaatin synteesi * * 6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-l-bentso[1,2- • « *.**: b] pyran-2-yyli)metanolin (2,00 g, 8,46 mmol) , 6-metoksi-a- ϊ.ϊ.ϊ metyylinaftaleenietikkahapon (2,14 g, 9,31 mmol), dimetyy- 25 liaminopyridiinin (Aldrich, 1,24 g, 10,00 mmol) ja 1-(3- dimetyyliaminopropyyli) -3-etyylikarbodi-imidihydrokloridin (1/71 g, 8,89 mmol) liuosta tetrahydrofuraanissa (40 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa typpikehässä 72 tuntia. Reaktioseos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (200 • · · M 30 ml), pestiin 0,5 N HCl-liuoksella (2 x 250 ml), sitten ve- • * *;·* della (2 x 250 ml) , kuivattiin (Na2SC>4) ja konsentroitiin • · J ’·· vakuumissa. Jäännös flash-kromatografoitiin (silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti 100 - 50:0 - 50 v/v) ja sopivat fraktiot konsentroitiin, jolloin saatiin öljy. Kiteyttämäl- • « 35 lä öljy etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta saatiin 2,21 • · *·*' grammaa (58,3 %:n saanto) epäpuhdasta valkeata kiinteätä 119474 17 tuotetta. Se kromatografoitiin, sopivat fraktiot koottiin ja konsentroitiin Saatu kiinteä jäännös kiteytettiin etyy-liasetaatti/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 0,80 (21,1 %:n saanto) valkeata kiinteätä tuotetta.
5 1H-NMR (CDC13) d: 1,15 (s, 3H), 1,57 - 1,61 (d, 3H), 1,62 - 1,88 (m, 2H) , 1,98 - 2,11 (tn, 9H) , 2,40 - 2,59 (m, 2H) , 3,82 - 3,92 (m, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 4,01 - 4,22 (m, 3H) , 7,09 - 7,16 (m, 2H) , 7,34 - 7,41 (m, 1H), 7,55 - 7,68 (m, 2H) .
10 Alkuaineanalyysi, laskettu kaavalle C28H32OS: C 74,98, H 7,19. Saatu: C 75,15, H 7,08.
Sulamispiste: 103 - 105 °C.
Esimerkki 2 N-[(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-3,4-dihydro-2H-15 1-bentso [l,2-b]pyran-2-yyli)metyyli]-2-(6-metoksi-2-naftyy-li)propionamidin synteesi Välituote, (6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-3,4-di-hydro-2H-1-bentso[1,2-b]pyran-2-yyli)metyyliamiini syntetisoitiin ensin: 20 Litiumaluminiumhydridin 1 M eetteriliuosta (Aldrich, 32,4 ml, 32,43 mmol) lisättiin hitaasti 5 minuutin aikana se- ***: koittaen jäähdytettyyn (4 - 6 °C) 2-syaani-6-hydroksi- • * ·.*·; 2,5,7,8-tetrametyyli-3,4-dihydro-2H-1-bentso [1,2-b] pyraanin liuokseen tetrahydrofuraanissa (50 ml). 2 tunnin kuluttu 25 reaktioseos laimennettiin lisäämällä hitaasti ja sekoittaen • · •\# peräkkäin 10 % vettä sisältävää tetrahydrofuraania (30 ml), 15-%:sta NaOH-liuosta (10 ml) ja sitten vettä (20 ml). Muo- • · · dostunut suspensio suodatettiin celiten lävitse, ja celite t· , pestiin etyylieetterillä (400 ml) . Orgaaninen kerros ero- • « * *,* 30 tettiin, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa, • · *·;·* jolloin saatiin jäännös. Jäännöksen liuokseen etyylieette- rissä (100 ml) lisättiin 1 M HCl-etyylieetteriliuosta, jol-loin muodostui sakka, se koottiin suodattamalla ja pestiin * · · etyylieetterillä, jolloin saatiin 2,31 g (65,4 %:n saanto) • * * 35 valkoista kiinteätä tuotetta. Tuotetta käytettiin puhdista- • · *···’ matta seuraavassa reaktiossa.
119474 18 XH-NMR (DMSO-de/TMS) : 1,15 (s, 3H) , 1,75 (t, 2H) , 1,99 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 2,98 (s, 2H).
MS (CI): 236 (m+1).
(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-3,4-dihydro-2H-5 bentso[l,2-b]pyran-2-yyli)metyyliamiinin HC1-suolaa (0,30 grammaa, 1,10 mmol) ja 6-metoksi-a-metyylinaftaleenietikka-happoa (Aldrich, 0,28 g, 1,21 mmol) sekoitettiin dimety-yliaminopyridiinin (Aldrich, 0,26 g, 2,20 mmol) ja 1 - (3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridin 10 (Janssen Chimica-Spectrum, 0,21 g, 1,10 mmol) läsnä ollessa tetrahydrofuraanissa (4,0 ml) typpikehässä. 17 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (70 ml) , pestiin vedellä (2 x 15 ml) , sitten kyllästetyllä NaCl-liuoksella (15 ml) ja kui-15 vattiin (Na2S04) . Seos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös flash-kromatografoitiin (silikageeli, heksaani/ etyyliasetaatti 100 - 50:0 - 50 v/v). Sopivat fraktiot konsentroitiin vakuumissa, ja saatu kiteinen vaahtosuspensio pestiin sitten heksaaneilla, jolloin saatiin 0,28 g (58,3 %:n saan-20 to) N-[(5-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyran-2-yyli)metyyli]-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propi-onamidia valkeana amorfisena kiinteänä aineena.
·*.’*·:’ ^-NMR (CDCla) d 1,03 - 1,08 (d, 3H) , 1,57 - 1,64 (m, 6H) , : 1,70 (t, 2H) , 2,04 - 2,05 (m, 6H) , 2,48 - 2,51 (m, 2H) , • · 25 3,16 - 3,58 (m, 2H) , 3,74 (q, 1H) ; 3,91 (s, 3H) , 4,91 (br • * s, 1H), 5,751 (t, 1H), 7,01 - 7,19 (m, 2H), 7,29 - 7,40 (t, 1H), 7,52 - 7,81 (m, 3H).
*·* *
Alkuaineanalyysi, laskettu kaavalle C28H33NO4: C 75,14, H
. . 7,43, N 3,13. Saatu: C 75,04, H 7,50, N 2,97.
• · · 30 Sulamispiste: 67 - 70 °C.
• · • · • · · * · • · • ·· **· • · • · * · · ·· · • · * : .· • « · is 1 1 9474
Esimerkki 3 2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-3,4-dihydro-2H-bentso[1# 2-b]pyran-2-yyli)etyyli]-2-(6-metoksi-2-naftyy-li)propionaatin synteesi 5 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidin (Aldrich, 0,89 g, 4,31 mmol) liuos asetonitriilissä (25 ml) lisättiin tipoittaan ja sekoittaen (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleeni-etikkahapon (Aldrich, 0,90 g, 3,91 mmol), 2-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-3,4-dihydro-2H-bentso[1,2-b]pyran-2-10 yyli)etanolin (0,98 g, 3,91 mmol, US-patenttijulkaisu 5 266 709 palsta 45) ja 1-hydroksibentsotriatsolihydraatin (Aldrich, 0,59, 4,31 mmol) dispersioon asetonitriilissä (50 ml) . 18 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos konsent roitiin vakuumissa. Jäännös jaettiin veteen (30 ml) ja me-15 tyleenikloridiin (30 ml) liukeneviin osiin. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin metyleenikloridilla (2 x 20 ml). yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (20 ml), kuivattiin (MgSdi) ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös flash-kromatografoitiin (silikageeli, etyyliasetaatti/hek-20 saani, 2:8 v/v), jolloin konsentroimalla sopivat fraktiot saatiin valkea kiinteä aine. Se kiteytettiin etyyliasetat-ti/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 0,60 g (33,1 %:n • · saanto) valkeata kiinteätä 2-(6-hydroksi-2,5,7,8- tetrametyyli-3,4-dihydro-2H-bentso[1,2-b]pyran-2-yyli)etyy- :*·,· 25 li]-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaattia diastereomeerien • · i1. seoksena.
• ·· '’H-NMR (CDCI3) d 1,1 (d, 3H) , 1,6 - 1,5 (m, 3H) , 1,6 (m, • · · 2H) , 1,9 (m, 2H) , 2,0 (s, 6H) , 2,1 (s, 3H) , 2,4 (t, 2H) , 3,8 (q, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,2 (s, 1H) , 4,1 - 4,4 (m, 2H) , 30 7,1 - 7,7 (m, 6H) .
• v
*·;·* Alkuaineanalyysi, laskettu kaavalle C29H34O5: C 75,30, H
7,41. Saatu: C 75,24, H 7,46.
;2; Sulamispiste: 99,5 - 101,5 °C.
• · · · • · · 2 • · • · • · · • · • · »*« 119474 20
Esimerkki 4 2-(5-hydroksi-2,4,6,7-tetrametyyli-3,4-dihydro-2H-bentso[1,2-b]furan-2-yyli)metyyli]-2-(6-metoksi-2-naftyy-li)propionaatin synteesi 5 (5-hydroksi-2,4,6,7-tetrametyyli-2,3-dihydrobentso- [1,2-b]furan-2-yyli)metanolin (0,78 g, 3,50 mmol) ja 6-metoksi-a-metyylinaftaleenietikkahapon (Aldrich, 0,89 g, 3,86 mmol) liuosta sekoitettiin dimetyyliaminopyridiinin (Aldrich, 0,43 g, 3,51 mmol) ja 1-(3-dimetyyliaminopro-10 pyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridin (0,67 g, 3,51 mmol) läsnä ollessa tetrahydrofuraanissa (15 ml) . Reak-tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa typpikehässä 24 tuntia, seos laimennettiin vedellä (100 ml) ja pestiin sitten etyyliasetaatilla (5 x 65 ml). Orgaaniset uutteet yh-15 distettiin, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumis-sa. Jäännös flash-kromatografoitiin (silikageeli, heksaani/ etyyliasetaatti 100 - 50:0 - 50, v/v) ja sopivat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 0,68 g (44,7 %:n saanto) vaahtomaista jäännöstä. Kiteyttämällä mretyleenikloridi/ 20 heksaaniseoksesta saatiin 0,24 g (15,8 %:n saanto) vaaleankeltaista kiinteätä tuotetta.
* 1H-NMR (CDC13) : 1,33 - 1,35 (d, 3H) , 1,51 - 1,55 (d, 3H) , 0*1 1/92 - 1,94 (s, 3H) , 2,00 - 2,03 (d, 3H) , 2,09 - 2,11 (d, 3H) , 2,56 - 2,57 (d, 1H) , 2,58 - 2,91 (d, 1H) , 3,76 - 3,89 25 (m, 1H) , 3,920 (s, 3H) , 4,04 - 4,22 (m, 3H) , 7,09 - 7,17 • · • \# (m, 2H) , 7,26 - 7,34 (m, 1H) , 7,58 - 7,79 (m, 2H) .
Alkuaineanalyysi, laskettu kaavalle C27H30O5: C 74,63, H
6,96. Saatu: C 74,42, H 6,94.
. Sulamispiste: 185,5 - 187 °C.
3 0 Esimerkki 5 • · ·;·* 2- (5-hydroksi-2,4,6,7~tetrametyyli~3,4-dihydrobent- • » ϊ so [1,2-b] furan-2-yyli) etyyli] -2-(6-metoksi-2-naftyyli) pro- pionaatin synteesi • · · 2-(5-hydroksi-2,4,6,7-tetrametyyli-2,3-dihydrobent-35 so [1,2-b] furan-2-yyli) etanolin (1,30 g, 5,51 mmol) ja 6- • · *···* metoksi-a-metyylinaf taleenietikkahapon (Aldrich, 1,39 g, 119474 21 6,06 mmol) liuosta sekoitettiin dimetyyliaminopyridiinin (0,67 g, 5,51 mmol) ja 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridin (1,06 g, 5,51 mmol) läsnä ollessa tetrahydrofuraanissa (25 ml) . Reaktioseosta sekoi-5 tettiin huoneenlämpötilassa typpikehässä 24 tuntia, seos laimennettiin etyyliasetaatilla (150 ml) , pestiin vedellä (2 x 40 ml) ja sitten kyllästetyllä NaCl-liuoksella (30 ml) . Orgaaniset uutteet kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös flash-kromatografoitiin (silika-10 geeli, heksaani/etyyliasetaatti 100 - 50:0 - 50, v/v) ja sopivat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 1,84 g (74,5 %:n saanto) vaahtomaista jäännöstä. Fraktiokiteyttämällä ja kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi/heksaaniseoksesta saatiin 0,40 g (13,0 %:n saanto) valkeata kiinteätä tuotet-15 ta.
1H-NMR (CDC13) : 1,34 (s, 3H) , 1,54 - 1,57 (d, 3), 1,99 (t, 2H) , 2,01 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H), 2,10 (s, 3), 2,73 - 2,81 (d, 1), 2,90 - 2,97 (d, 1), 3,77 - 3,89 (q, 1H) , 3,91 (s, 3H), 4,102 (s, 1H), 4,165 - 4,29 (m, 2H), 7,10 - 7,16 (m, 20 2H), 7,35 - 7,40 (m, 1H), 7,64 - 7,70 (m, 2H).
Alkuaineanalyysi, laskettu kaavalle C28H32O5-0,1CH2C12: '"*·* C 73,84, H 7,10. Saatu: C 73,85, 73,83, H 7,12.
Ϊ/.; Sulamispiste: 129,5 - 131 °C.
: Esimerkki 6 • s· :*·,· 25 2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-3,4-dihydro-2H- • 4 bentso [l,2-b]pyran-2-yyli)etyyli] -2- (3-fluori-4-fenyyli-fenyyli)propionaatin synteesi • · · Välituote, 2-(6-bentsyylioksi-2,5,7,8-tetrametyyli- .. 3,4-dihydro-2H-bentso [1,2-b]pyran-2-yyli)etyyli-2- (3-fluo- 2.;' 30 ri-4-fenyylifenyyli)propionaatti syntetisoitiin ensin: • · "·;·* Flubiprofeenin (Sigma, 2,0 g, 8,2 mmol), 2-(6-bentsyyliäkin.. si-2,5,7,8-tetrametyyli-3,4-dihydro-2H-bentso [1,2-b] pyran- 2-yyli)etanolin (2,4 g, 8,2 mmol), 1-hydroksibentsotriatso- ··· lihydraatin (Aldrich, 2,4 g, 13,9 mmol) ja 1-(3-dimetyyli-35 aminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridin (Aldrich, • · ···* 2,8 g, 12,3 mmol) liuosta asetonitriilissä (40 ml) sekoi- 119474 22 tettiin huoneenlämpötilassa. 72 tunnin kuluttua reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös jaettiin veteen ja me-tyleenikloridiin liukeneviin osiin. Muodostunut sakka suodatettiin ja hylättiin. Kerrokset erotettiin ja vesikerros 5 uutettiin metyleenikloridilla (2 x 25 ml) . Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (silikageeli, etyyli-asetaatti/heksaani, 2:8 v/v). Konsentroimalla sopivat fraktiot saatiin 3,0 g (64 %:n saanto, diastereomeerien seos) 10 tuotetta kirkkaana öljynä.
^-NMR (CDCls) d: 1,23 - 1,27 (m, 3H) , 1,53 - 1,57 (m, 3H) , 1,75 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 2,21 (S, 3H), 2,55 (t, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 7,1 - 7,7 (m, 13H).
15 2-(6-bentsyylioksi-2,5,7,8-tetrametyyli-3,4-dihyd- ro-2H-bentso[1,2-b]pyran-2-yyli)etyyli-2-(3-fluori-4-fenyy-lifenyyli)propionaatin etyyliasetaattiliuokseen lisättiin 10-%:sta Pd/C-katalysaattoria (Aldrich, 05 g). Saatua seosta hydrattiin Parr-laiteessa (lähtöpaine 414 kPa (60 psi)]. 20 18 tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin ja saatu liuos konsentroitiin vakuumissa. Jäännös flash-kromatografoitiin * (silikageeli, etyyliasetaatti/heksaani, 2:8 v/v). Konsent- • · ί.*.; roimalla sopivat fraktiot saatiin kirkas öljy. Öljyyn li- : sättiin heksaania, jolloin seisotettaessa muodostui valkea M* •\$ 25 sakka. Sakka suodatettiin, jolloin saatiin 0,91 g (36 %:n • · i*. saanto) 2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-3,4-dihydro-2H- bentso [1,2-b] pyran-2-yyli) etyyli] -2- (3-fluori-4-fenyylifenyy- • · · li)propionaattia stereoisomeerien seoksena.
.. ^-NMR (CDC13) d: 1,22 - 1,23 (m, 3H) , 1,51 - 1,55 (m, 3H) , • · f 30 1,65 - 1,8 (m, 2H) , 1,85 - 2,00 (m, 2H) , 2,08 (s, 6H) , 2,14 *·;·'' (s, 3H) , 2,57 (t, 2H) , 3,75 (q, 1H) , 4,1 - 4,5 (m, 2H) , Γ·.. 7,10 - 7,65 (m, 8H) .
·***. Alkuaineanalyysi, laskettu kaavalle C30H33FO4: C 75,60, H
6,98. Saatu: C 75,69, H 7,01.
• ( « * *’ 35 Sulamispiste: 85 - 87 °C.
c* 119474 23
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat sisältyä tyypiltään erilaisiin, alalla tunnetulla valmistustekniikalla valmistettuihin farmaseuttisiin koostumuksiin. Esimerkiksi yhdisteet voidaan sisällyttää tabletteihin, kapseleihin, 5 liuoksiin, voiteisiin, suspensioihin ja muihin annosmuotoi-hin, jotka sopivat suun kautta annostettaviksi; liuoksiin ja suspensioihin, jotka sopivat paikalliseen tai ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen annostukseen; ja peräsuolen kautta annostettaviin suppositoreihin.
10 Esillä olevan keksinnön kohteen ovat varsinkin sel laiset koostumukset, joita voidaan käyttää tulehdustilojen hoitoon. Esillä olevan keksinnön mukaiset koostumukset sisältävät yhtä tai useampaa kaavan (I) mukaista yhdistettä ja tämän yhdisteen (tai yhdisteiden) suhteen farmaseutti-15 sesti hyväksyttävää kantaja-ainetta. Voidaan käyttää erityyppisiä kantaja-aineita. Suspensiot saattavat olla edullisia, kun kyseessä ovat veteen suhteellisen huonosti liukenevat kaavan (I) mukaiset yhdisteet.
Valmisteeseen voidaan lisätä sopivaa puskurisystee- 20 miä (esim. natriumfosfaattia, natriumasetaattia tai natri- umboraattia) estämään pH-arvon muuttumista varastointiolo- ***** suhteissa.
• ·
Jotkin kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ovat ra- : joitetusti veteen liukenevia ja koostumukseen saattaa siten ·· •\i 25 olla tarpeen lisätä pinta-aktiivista ainetta tai muuta so- ♦ · i*. pivaa lisäliuotinta. Tällaisia lisäliuottimia ovat: poly- .···. etoksiloidut risiiniöljyt, polysorbaatti 20, 60 ja 80; Plu- ♦ · « ronicR F-68 ja P-103 (BASF Corp., Parsippany NJ, USA); syk- .. lodekstriini tai muut alalla hyvin tunnetut aineet. Tällai- • · · ***** 30 siä lisäliuottimia käytetään tyypillisesti tasolla 0,01 - 2 • #· ···* paino-%.
:*·.. Yhtä tai useampaa kaavan (I) mukaista yhdistettä .**·. sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttää sei- laisten potilaiden käsittelemiseen, joilla on erityyppisiä ♦ · · :<φ·* 35 soluvauriota tai taipumus saada sellaisia. Erityisesti näi- • « ta koostumuksia voidaan käyttää tulehduksiin, joissa pros- 119474 24 taglandiinien, leukotrieenien ja sytokiinien tiedetään olevan osallisina. Yhdisteiden konsentraatio koostumuksissa -riippuu useista tekijöistä, joihin kuuluu koostumuksella käsiteltävän sairauden luonne. Kuitenkin paikalliseen an-5 nostukseen käytettävät koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampaa keksinnön mukaista yhdistettä konsentraationa noin 0,001 - noin 5 paino-%.
Lääkkeen antotavan (esim. paikallinen, ruuansulatuskanavan ulkopuolinen tai suun kautta) ja annostusohjeliö man määrää ammattitaitoinen kliinikko ottaen huomioon sellaiset tekijät kuin käsiteltävän sairauden täsmällinen luonne, sairauden vakavuus, potilaan ikä ja yleinen fyysinen kunto jne.
Kuten edellä osoitettiin, kaavan (I) mukaisia yh-15 disteitä voidaan käyttää silmätulehduksen hoitamiseen solutasolla, mikä on keksinnön erityisen tärkeä aspekti. Yhdisteitä voidaan myös käyttää silmäkirurgisten leikkausten jälkeisten komplikaatioiden hoitamiseen. Käsittelemällä potilasta ennen leikkausta tai leikkauksen jälkeen kaavan (I) 20 mukaisilla yhdisteillä voidaan lievittää sellaisia tiloja kuin kudosturvotus, neovaskulaariset muutokset, sidekalvon ""Ϊ turpoaminen ja verentungos, sarveiskalvon sameneminen ja • · i *.! harmaakaihin muodostuminen.
• · : Kuten edellä osoitettiin, kaavan (I) mukaisia yh- ti· •\| 25 disteitä voidaan myös käyttää elinten ja kudosten säilyttä- • · ;·, miseen aikana kudoksen irtileikkaamisen ja siirteen kiin- • ·· nittämisen välillä. Yhdisteet sopivat varsinkin siirteinä • I » käytettävien sarveiskalvojen säilyttämiseen.
# . Kuten edellä osoitettiin, kaavan (I) mukaisia yh- ♦ · · ***** 30 disteitä voidaan myös käyttää estämään verisuonikudoksen • · *···* vaurioita solutasolla. Tässä käytettynä "verisuonien tuleh- dustaudit" tarkoittaa verisuonien tulehdusta, joka johtuu .**·. hapettumisen aiheuttamasta stressistä tai biokemiallisten *·· ,.*, aineiden, kuten syklo-oksigenaasin aiheuttamasta stressistä • · · • ·* 35 tai lipoksigenaasin tulehdusta aiheuttavista tuotteista.
• *· *·.·* Käsiteltäviksi sopiviin verisuonitulehdustauteihin kuuluvat 119474 25 (niihin ei kuitenkaan rajoituta) valtimonkovetustauti, verisuonitukos, hyperkolesterolemia, verentungosta aiheuttava sydämen toiminnanvajaus, halvaus ja angina pectoris. Yhdisteitä voidaan myös käyttää apuaineina sydän- ja aivokirur-5 giassa. Yhdisteitä voidaan käyttää akuuttien väliaikaisten tautitilojen käsittelemiseen tai niitä voidaan annostaa jatkuvasti erityisesti degeneratiivisten tautien tapauksessa. Yhdisteitä voidaan käyttää myös ennaltaehkäisevästi erittäin riskialttiiden sydäntautipotilaiden käsittelemi-10 seen.
Esillä olevan keksinnön yhdisteitä ja koostumuksia käytetään terapeuttisesti vaikuttavina määrinä. Tässä käytettynä "terapeuttisesti vaikuttava määrä" on sellainen määrä, joka tarvitaan ehkäisemään, vähentämään tai paranta-15 maan solutulehdusta. Mihin tahansa edellä kuvattuun tarkoitukseen käytetyt annokset ovat yleensä noin 0,01 - noin 100 mg/ruumiinpaino-kg (mg/kg). Paikallisessa annostuksessa niitä annetaan 1-4 kertaa päivässä.
Esillä olevan keksinnön yhdisteitä valaistaan edel-20 leen seuraavien biologista aktiivisuutta osoittavien in vitro- ja in vivo- esimerkkien avulla.
Esimerkki 7 !t\j Esillä olevan keksinnön edustavien yhdisteiden an- j ·'· tioksidanttiaktiivisuus verrattuna E-vitamiinin antioksi- • •f 25 danttiaktiivisuuteen on esitetty taulukossa 2. Antioksi- j·, danttiaktiivisuus mitattiin käyttäen fosfolipidi- ! ·· hapetuskoetta. Dilinoleoyyliglyserolifosfatidyylikoliinista • · · ja testiyhdisteestä muodostettiin liposomeja. Vapaaradikaa- , φ livauriot aiheutettiin altistamalla Fe+3/EDTA:lie (167 μΜ) • * # ’•V 30 ja askorbaatilla (167 μΜ) . Hapettaminen lopetettiin tunnin kuluttua jäädyttämällä nestemäisessä typessä. Hapettuminen mitattiin määrittämällä konjugaattidieenimuodostus käyttäen • ,*··. UV-spektroskopiaa julkaisussa Biochimica et Biophvsica Ac- #t·* ta, voi. 1081, 181-187 (1991) kuvatulla tavalla. IC50 las- • ·* 35 kettiin käyttäen seuraavaa ei-lineaarista regressioalgorit- ··· mia: Y = A/ [1+ (B/X)c, jossa A = maksimi, B = IC50 ja c = yh- 119474 26 teistoiminnallisuus eli käyrien suhteellinen leveys. Minimi oletettiin nollaksi.
Taulukko 2
Yhdiste Fosfolipidin hapettuminen __ICso (μΜ)_
Yhdiste B 1,16
Yhdiste D 2,23_
Yhdiste E 2,48_
Yhdiste F 2,55_ E-vitamiini 4,42 5
Esimerkki 8
Esillä olevan keksinnön edustavien yhdisteiden li-pidiperoksidin muodostusta estävä vaikutus verrattuna E-vitamiinin estovaikutukseen on esitetty seuraavassa tau-10 lukossa 3. Yhdisteiden soluja suojaavat vaikutukset mitattiin käyttäen naudan verkkokalvon palasia. Verkkokalvoku-·:··: dospalasia inkuboitiin happivajaassa väliaineessa tunnin ·*·,· ajan. 50 minuutin happivajaan käsittelyn jälkeen koeyhdis- • · . teet lisättiin väliaineeseen ja lääkeaineen annettiin dif- s·· * ,·. · 15 fundoitua 10 minuuttia kudokseen ennen uudelleen hapetta- • ·· * mistä. Pelkkää kuljetinta lisättiin lääkkeettömään ryhmään.
s ·· "... Inkubointiajan jälkeen kudosta uudelleenhapetettiin tunnin • · ajan. Lipidien peroksidit saatiin tiobarbituurihappo- reagoivien substanssien (TBARS) muodostuksesta. Kudokset :.V 20 homogenoitiin ja lisättiin trikloorietikkahappo/tiobarbi- ··· tuurihapporeagenssiin ja homogenaattia kuumennettiin BHT:n J*. läsnä ollessa. Homogenaatti suodatettiin ja päällä olevan ,♦··, nesteen absorbanssi mitattiin spektrofotometrillä. Kussakin • * 1 2 näytteessä olevan TBARS-konsentraation laskemiseen käytet- ·· · : *.J 25 tiin kaksoisderivatiivitekniikkaa. Kvantitatiivinen määri- 2 :..,J tys perustui mooliekstinktiokertoimeen 1,56 x 10 .
119474 27
Taulukko 3
Yhdiste Sarveiskalvon kappaleet __ICso (μΜ)_
Yhdiste D 0,006
Yhdiste E 0,01 E-vitamiini 5,0
Esimerkki 9 5 Esillä olevan keksinnön edustavien yhdisteiden 5-lipoksigenaasia estävä vaikutus on esitetty taulukossa 4.
5-lipoksigenaasia estävä aktiivisuus määritettiin mittaamalla 5-HETE:n ja LTB4:n muodostumisen esto. Yhdisteen kykyä estää 5-HETE:n ja LTB4:n muodostumista tutkittiin ka-10 niinin perifeerisestä verestä eristetyissä kalsiumionofo-ri (A23187) -stimuloiduissa neutrofiileissa. Neutrofiilit eristettiin standardimenetelmin. Lyhyesti selostettuna he-parinisoitu/kalsiumkelatinoitu veri saatiin New Zealand Albino -kaniineista (NZA) sydänpunktuuri11a. Punasolut pois-*ϊ"ί 15 tettiin 4 °C:ssa dekstraanisedimentoinnilla julkaisussa
Blood, voi. 11. 436 (1956) kuvatulla tavalla. SuDernatant- • · * : ·'· tifraktion sisältämät valkosolut sedimentoitiin linkoamalla ··· .'.J ja epäpuhtautena olevat punasolut poistettiin hypotonisella • · ··, lyysillä. Punasolujen lyysin ja linkoamisen jälkeen saatu • *· 20 valkosolupelletti suspendoitiin Dulbeccon PBS:ään • · * O *5 (Ca /Mg -vapaa) ja suspensio levitettiin Histopaque-, . 1083R/Histopague-1119R (60:40) -alustalle (Sigma Chemical, • · a *·]** St. Louis, Missouri, U.S.A) . Histopak- alusta lingottiin ja *·..* saatu neutrofiilipelletti pestiin ja suspendoitiin uudel- 25 leen vereen (1/25 alkuperäisestä tilavuudesta). Solususpen- .M\ sion alikvootteja esikäsiteltiin 5 minuuttia 37 °C:ssa kan- ··· taja-aineella (DMSO) tai testiyhdisteellä liuotettuna • · · • ·* DMSO:hon. Solususpensioon lisättiin välittömästi CaCl2:a ja '«•a soluja stimuloitiin lisäämällä 5 μΐ seosta, joka sisälsi 119474 28 [1-14C]-arakidonihappoa ja A23i87:ä DMSO:ssa. Lopulliset CaCl2:n, [1-14C] -arakidonihapon ja Ä23i87:n konsentraatiot olivat vastaavasti 5,0 ιηΜ, 52 μΜ ja 5,0 μΜ. 3 minuutin in-kuboinnnin jälkeen reaktiot keskeytettiin lisäämällä 2 ti-5 lavuutta asetonia. [1-14C]-merkityn arakidonihapon metabo-liittien uutto ja käänteisfaasi(0ιβ-5μ)-HPLC-analyysi suoritettiin Graffin ja Andersonin (Prostaglandins, voi. 388 (1989)) kuvaamalla tavalla.
10 Taulukko 4 yhdiste 5-lipoksigenaasi-inhibitio __IC50 (μΜ)_
Yhdiste D 1,0
Esimerkki 10
Esillä olevan keksinnön edustavan yhdisteen D kyky 15 vuorovaikutukseen fosfolipidien kanssa yksikerroksissa ja kaksikerroksissa arvioitiin. Käytetyt menetelmät lipidivuo-rovaikutuksen arvioimiseksi lipofiilisten aineiden kanssa ***** on kuvattu kirjallisuudessa (Biochemistry, voi. 34, sivut
Jt*.j 7271 - 7281 (1995), ja Langmuir, voi. 8 sivut 563 - 570 : 20 (1992)). Näistä tutkimuksista ilmeni, että yhdisteellä D on
Mt ·*·,· minimaalisesti todellisia pinta-aktiivisia ominaisuuksia.
" · ·
Huolimatta alhaisesta endogeenisesta pinta-aktiivisuu- * "* .···, destaan yhdiste D siirtyi vesiliuoksesta fosfolipidi- * · * yksikerrokseen aluksi pakkaustiheyksinä, jotka ylittivät , , 25 ne, jollaisia membraaneissa uskotaan esiintyvän. Tämä ha- • · · ';]·* vainto tukee sitä, että fosfolipidien ja esillä olevan kek- • · *·..* sinnön edustavien yhdisteiden (esim. yhdiste D) välillä on ·*·.. energeettisesti edullinen vuorovaikutus. Yhdiste D:n ja .***. fosfolipidien välisen vuorovaikutuksen määrityksissä yksi- ··· 30 kerroksen nesteturvotetussa tilassa saatiin eutektistyyppi- • · · • ·* siä diagrammeja, joissa liukoisuus dipalmitoyylifosfatidyy- f · *·..* likoliiniin läheni 20 - 30 mooliprosenttia. Lisätodistetta 119474 29 yhdisteen kyvystä vuorovaikutukseen fosfolipidien kanssa saatiin pyreenimerkityn fosfolipidin fluoresenssin muuttumisesta nestekide-fosfolipidi-kaksikerroksessa.
• » • · • * · • ti • * • * t • · * ··« * * · t • ·· • · ·· • · • ··
It* * · · • · * • · • · · * · * « · • · * • * • * M» ·· • ·
• M
··« • · • · »tl ·« • · · • · « · ··« • · • · ·· ·

Claims (11)

119474 30
1. Yhdiste, jonka kaava on 5 A-X-(CH2)n-Y-(CH2)ra-Z (I) jossa A on ei-steroidinen tulehduksenvastainen aine, jossa on karboksyyliryhmä; 10. on O tai NR; R on H, Ci-s-alkyyli tai C3-6-sykloalkyyli; Y, milloin se on läsnä, on O, NR, C(R)2, CH(OH) tai S (O) n1 ; n on 2 - 4 jamonl - 4, kun Y on O, NR tai
15 S (O) n1 ; nonO - 4 jamonO - 4, kun Y on C(R)2 tai ei ole läsnä; nonl - 4 jamonO - 4, kun Y on CH(OH); n' on 0 - 2; ja 20 Z on *!"i* R" R" R" t I 'fci Dfc* y# * R- r" , R” a h * • · · • · e joissa • t l·'.' 25 R' on H, C (O) R, C(0)N(R)2, P03' tai S03"; *” R" on H tai Ci-6-alkyyli; ee • ’·· tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. : *: 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tun- ··· ··)· nettu siitä, että • # 30. on H tai Ci-3-alkyyli; • e • e· 119474 31 Y on CH(OH) , m on 0 - 2 ja n on 1 tai 2, tai Y ei ole läsnä, m on 1 tai 2 ja n on 0 - 4; Z on a tai b; R' on H tai C(0)CH3,1 ja 5 R" on CH3.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että ei-steroidinen tulehduksenvastäinen aine valitaan seuraavista: fenamiinihapot, indolit, fe-nyylialkaanihapot ja fenyylietikkahapot.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että ei-steroidinen tulehduksenvas täinen aine valitaan seuraavista: loksoprofeeni, tolfenamiinihappo, indoprofeeni, pirprofee- ni, klidanak, fenoprofeeni, naprokseeni, fenklorak, meklo- 15 fenamaatti, benoksaprofeeni, karprofeeni, isofetsolak, ase- loferak, fenbufeeni, etodoliinihappo, fleklotsiinihappo, amfenak, efenamiinihappo, bromfenak, ketoprofeeni, fenklo- fenak, alkofenak, orpanoksiini, tsomopirak, diflunisaali, flufenamiinihappo, niflumiinihappo, mefenamiinihappo, pra- 20 noprofeeni, tsaltoprofeeni, indometasiini, sulindak, tolme- tiini, suprofeeni, ketorolak, flurbiprofeeni, ibuprofeeni ’2’· ja diklofenak. • · Σ.1·ϊ 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tun- : nettu siitä, että yhdisteen kaava on • · · • · • · ♦ • t · • · «» • » • f· • · · • · · • · · • · • · » • · · • · • · · • · • « ·1· • · • · • · · ··· • · • · • · 1 • · · • · · • · • · · · • · • · 2 ··« 32 119474 "°Ψ>Λχι v iCCa» ^^TfXCL- ^Qr-Zca I O 1\^\ί^0Μβ ····· • « :r· h°YtV^YiPT^1 • 1 1 • 1 1 * · · * ϊ·: "AvtVi ϊ1. I L t « « · • · • · • 1 · ·· · • 1 1 * 1 * · · * 1 • · • M 33 1 19474
6. Farmaseuttinen koostumus nisäkkään kudosvaurion estämiseen tai lievittämiseen, tunnettu siitä, että se sisältää jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että kantaja-aineena on fysiologisesti tasapainotettu huuhteluliuos.
8. Menetelmä lääkkeen valmistamiseksi nisäkkään kudosvaurion estämiseen tai lievittämiseen, tunnettu siilo tä, että sekoitetaan jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaista yhdistettä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantaja-aine on fysiologisesti ta- 15 sapainotettu huuhteluliuos. • · • · • · • I1 • 1 • 1 · · · · · • · I I « • « • · • · * · • · · • · · • · · • » t • · • · · • 1 · • · ·1« • · • · • · · • • · · · • · • · • · · · · • · · • · • · · · • 1 • · • · · 34 1 1 9474
FI972621A 1994-12-23 1997-06-18 Ei-steroidisten tulehduksenvastaisten karboksyylihappojen estereitä ja amideja, joita voidaan käyttää antioksidantteina, 5-lipoksigenaasi-inhibiittoreina ja ei-steroidisina tulehduksenvastaisina tuotteina FI119474B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36271894 1994-12-23
US08/362,718 US5607966A (en) 1994-12-23 1994-12-23 Esters and amides of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids which may be used as anti-oxidants, 5-lipoxygenase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory prodrugs
US47244595 1995-06-07
US08/472,445 US5643943A (en) 1994-12-23 1995-06-07 Systemic administration of esters and amides of antioxidants which may be used as antioxidant prodrug therapy for oxidative and inflammatory pathogenesis
PCT/US1995/016779 WO1996020187A2 (en) 1994-12-23 1995-12-21 Esters and amides of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids which may be used as anti-oxidants, 5-lipoxygenase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory products
US9516779 1995-12-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI972621A FI972621A (fi) 1997-06-18
FI972621A0 FI972621A0 (fi) 1997-06-18
FI119474B true FI119474B (fi) 2008-11-28

Family

ID=27001775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI972621A FI119474B (fi) 1994-12-23 1997-06-18 Ei-steroidisten tulehduksenvastaisten karboksyylihappojen estereitä ja amideja, joita voidaan käyttää antioksidantteina, 5-lipoksigenaasi-inhibiittoreina ja ei-steroidisina tulehduksenvastaisina tuotteina

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5643943A (fi)
EP (1) EP0799219B1 (fi)
JP (1) JP4021935B2 (fi)
KR (1) KR19980700975A (fi)
CN (2) CN1193996C (fi)
AT (1) ATE239717T1 (fi)
AU (1) AU689024B2 (fi)
CA (1) CA2207574C (fi)
CL (1) CL2010000383A1 (fi)
DE (1) DE69530702T2 (fi)
ES (1) ES2199262T3 (fi)
FI (1) FI119474B (fi)
HK (1) HK1039617B (fi)
MX (1) MX9704671A (fi)
NO (1) NO972879L (fi)
WO (1) WO1996020187A2 (fi)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859001A (en) * 1996-01-11 1999-01-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US5811453A (en) 1994-12-23 1998-09-22 Alcon Laboratories, Inc. Viscoelastic compositions and methods of use
US5925673A (en) * 1994-12-23 1999-07-20 Alcon Laboratories, Inc. Benzofurans and benzopyrans as cytoprotective agents
US5643943A (en) * 1994-12-23 1997-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Systemic administration of esters and amides of antioxidants which may be used as antioxidant prodrug therapy for oxidative and inflammatory pathogenesis
US5798356A (en) * 1995-08-07 1998-08-25 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic compounds
US5750564A (en) * 1995-09-12 1998-05-12 Hellberg; Mark Anti-oxidant esters of non-steroidal anti-inflammatory agents
US5994401A (en) * 1996-02-20 1999-11-30 Exocell, Inc. In Vivo Methods to reduce hypercholesterolemia and improve vascular dysfunction
US6429212B1 (en) 1996-08-16 2002-08-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Medicinal composition
WO1999037294A2 (en) * 1998-01-26 1999-07-29 Mitokor Mitochondria protecting agents for treating mitochondria associated diseases
ES2154560B1 (es) * 1998-09-16 2001-12-01 Lipotec Sa Composicion a base de derivados de cromanos y su uso para reducir quimicamente las reacciones oxidativas o inducidas por radicales libres.
US6201028B1 (en) * 1998-12-08 2001-03-13 The Rockefeller University Methods and compositions for prevention and treatment of atherosclerosis and hyperlipidemia with non-steroidal anti-inflammatory drugs
US20030138499A1 (en) * 1998-12-17 2003-07-24 Shah Mandar V. Stable surgical irrigating solutions
WO2000035433A2 (en) * 1998-12-17 2000-06-22 Alcon Laboratories, Inc. Methods for the prevention and treatment of post-surgical complications
WO2000035420A2 (en) * 1998-12-17 2000-06-22 Alcon Laboratories, Inc. Stable surgical irrigating solutions
US6762182B1 (en) 1999-01-07 2004-07-13 Vanderbilt University Converting cox inhibition compounds that are not COX-2 selective inhibitors to derivatives that are COX-2 selective inhibitors
US6207700B1 (en) 1999-01-07 2001-03-27 Vanderbilt University Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use
US6306890B1 (en) 1999-08-30 2001-10-23 Vanderbilt University Esters derived from indolealkanols and novel amides derived from indolealkylamides that are selective COX-2 inhibitors
AR030346A1 (es) * 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes neurodegenerativos de la retina y cabeza de nervio optico
US9833427B2 (en) * 2000-09-14 2017-12-05 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Creatine ester anti-inflammatory compounds and formulations
US20030212130A1 (en) * 2000-09-14 2003-11-13 Miller Donald W. Creatine ester anti-inflammatory compounds and formulations
JP2006511445A (ja) * 2002-06-07 2006-04-06 コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド マクロファージ遊走阻止因子（ｍｉｆ）のサイトカインまたは生物学的活性を阻害するナフタレン誘導体
AU2003247792B2 (en) * 2002-07-03 2009-09-24 Nicox S.A. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
US20050143475A1 (en) * 2002-07-29 2005-06-30 Lockwood Samuel F. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of ischemic reperfusion injury
US7345091B2 (en) * 2002-07-29 2008-03-18 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US20050004235A1 (en) * 2002-07-29 2005-01-06 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US20050009788A1 (en) * 2002-07-29 2005-01-13 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US7763649B2 (en) * 2002-07-29 2010-07-27 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US20050059659A1 (en) * 2002-07-29 2005-03-17 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US7375133B2 (en) * 2002-07-29 2008-05-20 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions including carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US20050148517A1 (en) * 2002-07-29 2005-07-07 Lockwood Samuel F. Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US20050049248A1 (en) * 2002-07-29 2005-03-03 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
CN101845009B (zh) * 2002-07-29 2012-10-03 卡达克斯药物公司 用于抑制和改善疾病的类胡萝卜素结构类似物
US20050026874A1 (en) * 2002-07-29 2005-02-03 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
EP1542972A4 (en) * 2002-07-29 2008-01-23 Nitromed Inc CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITION AND METHOD OF USE
US7521584B2 (en) * 2002-07-29 2009-04-21 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US20050059635A1 (en) * 2002-07-29 2005-03-17 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US7320997B2 (en) * 2002-07-29 2008-01-22 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions including carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US7723327B2 (en) * 2002-07-29 2010-05-25 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US20030187072A1 (en) * 2003-02-14 2003-10-02 Kapin Michael A. Method of treating angiogenesis-related disorders
EP1638612A4 (en) * 2003-06-25 2010-09-29 Univ Vanderbilt COX-2-MADE DISPLAY AGENTS
AT500404A1 (de) * 2003-07-17 2005-12-15 Jsw Res Forschungslabor Gmbh Chemische verbindungen enthaltend tocopherol sowie zumindest einen weiteren pharmazeutischen wirkstoff
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
US7514461B2 (en) 2003-09-19 2009-04-07 Edison Pharmaceuticals, Inc. Chroman derivatives
EP1750723A1 (en) * 2004-04-14 2007-02-14 Hawaii Biotech, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation
US20060058269A1 (en) * 2004-04-14 2006-03-16 Lockwood Samuel F Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation
WO2005102358A2 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Rnd Pharmaceuticals Silicone-substituted cox-2 selective inhibitors
US7491744B2 (en) * 2004-04-26 2009-02-17 Vanderbilt University Indoleacetic acid and indenacetic acid derivatives as therapeutic agents with reduced gastrointestinal toxicity
US20060121016A1 (en) * 2004-10-18 2006-06-08 Lee Raphael C Methods and compositions for treatment of free radical injury
WO2006072561A1 (en) * 2005-01-04 2006-07-13 Novartis Ag X-ray structure of human fpps and use for selecting fpps binding compounds
US20070053984A1 (en) * 2005-03-03 2007-03-08 Monique Spann-Wade Topical gels compositions
JP2008266142A (ja) * 2005-08-10 2008-11-06 Mitsubishi Pharma Corp 角膜障害の予防及び／又は治療剤
DE102006016998A1 (de) * 2006-04-07 2007-10-11 Analyticon Discovery Gmbh Tetrahydronaphtol-Derivate und deren Verwendung
US7736624B2 (en) * 2006-06-19 2010-06-15 Univ Vanderbilt Methods and compositions for diagnostic and therapeutic targeting of COX-2
US20080317684A1 (en) * 2006-09-06 2008-12-25 Isw Group, Inc. Topical Compositions
EP2768499A4 (en) 2011-10-17 2015-08-26 Univ Vanderbilt INDOMETACIN ANALOGUES FOR THE TREATMENT OF CANCER PROSTATE RESISTANT TO CASTRATION
CN104592091B (zh) * 2015-01-27 2017-07-04 冉瑞琼 一种含吲哚乙酸核心结构的化合物及其应用
CN111269208A (zh) * 2020-04-09 2020-06-12 通化师范学院 一种Trolox醇酯类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3103740A1 (de) * 1981-02-04 1982-08-19 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Chromanderivate
JPH0247470B2 (ja) * 1981-10-23 1990-10-19 Sawai Seiyaku Kk Indometashinjudotai
DE3407507A1 (de) * 1984-03-01 1985-09-05 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue o-(2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3484473D1 (de) * 1984-12-06 1991-05-23 Kuraray Co Chroman-verbindungen und deren herstellung.
US4810716A (en) * 1986-04-11 1989-03-07 Warner-Lambert Company Diarylalkanoids having activity as lipoxygenase inhibitors
EP0279867A3 (de) * 1987-01-12 1988-10-05 EFEKA Friedrich &amp; Kaufmann GmbH &amp; Co KG Verwendung von Vitamin-E und Vitamin-E-Kombination mit nichtsteroidalen Antirheumatika und Schmerzmittel zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen
US5084575A (en) * 1987-07-31 1992-01-28 American Home Products Corporation Quinoline substituted naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/antiallergic agents
JPS6440484A (en) * 1987-08-06 1989-02-10 Yoshitomi Pharmaceutical Benzopyranopyridineacetic acid ester compound
JP2855341B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 新規２―置換クマラン誘導体
US5032384A (en) * 1989-01-27 1991-07-16 Block Drug Company, Inc. Compositions and method for the treatment of disease
DE3904674A1 (de) * 1989-02-16 1990-08-23 Cassella Ag Verwendung einer wirkstoffkombination zur behandlung rheumatischer erkrankungen
CA2011899A1 (en) * 1989-03-13 1990-09-13 Masaaki Toda Benzopyran derivatives
US4988728A (en) * 1989-11-03 1991-01-29 Alcon Laboratories, Inc. Suprofen esters and amides as ophthalmic anti-inflammatory agents
EP0525360B1 (en) * 1991-07-30 1998-03-25 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel phenylacetamide derivatives and processes for the preparation thereof
DE4126662A1 (de) * 1991-08-13 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0640609A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species
US5424321A (en) * 1993-12-08 1995-06-13 Alcon Laboratories, Inc. Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents
WO1995029906A1 (fr) * 1994-04-28 1995-11-09 Meiji Milk Products Co., Ltd. Derive de benzofurane et son utilisation
US5643943A (en) * 1994-12-23 1997-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Systemic administration of esters and amides of antioxidants which may be used as antioxidant prodrug therapy for oxidative and inflammatory pathogenesis
US5607966A (en) * 1994-12-23 1997-03-04 Alcon Laboratories, Inc. Esters and amides of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids which may be used as anti-oxidants, 5-lipoxygenase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory prodrugs
DE19532714A1 (de) * 1995-09-05 1997-03-06 Bayer Ag Kombination von 5-Lipoxygenase- und Leukotriensynthese Inhibitoren mit Glucocorticosteroiden

Also Published As

Publication number Publication date
NO972879D0 (no) 1997-06-20
HK1039617A1 (en) 2002-05-03
HK1039617B (zh) 2005-09-02
FI972621A (fi) 1997-06-18
CL2010000383A1 (es) 2010-09-10
ATE239717T1 (de) 2003-05-15
JP4021935B2 (ja) 2007-12-12
KR19980700975A (fi) 1998-04-30
CN1318544A (zh) 2001-10-24
ES2199262T3 (es) 2004-02-16
CN1169805C (zh) 2004-10-06
CA2207574C (en) 2002-03-05
DE69530702T2 (de) 2004-04-08
FI972621A0 (fi) 1997-06-18
WO1996020187A3 (en) 1996-12-12
JPH10511663A (ja) 1998-11-10
EP0799219A2 (en) 1997-10-08
CN1193996C (zh) 2005-03-23
AU689024B2 (en) 1998-03-19
EP0799219B1 (en) 2003-05-07
DE69530702D1 (de) 2003-06-12
CA2207574A1 (en) 1996-07-04
AU4687796A (en) 1996-07-19
US5643943A (en) 1997-07-01
NO972879L (no) 1997-08-25
US5811438A (en) 1998-09-22
WO1996020187A2 (en) 1996-07-04
CN1171107A (zh) 1998-01-21
MX9704671A (es) 1997-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI119474B (fi) Ei-steroidisten tulehduksenvastaisten karboksyylihappojen estereitä ja amideja, joita voidaan käyttää antioksidantteina, 5-lipoksigenaasi-inhibiittoreina ja ei-steroidisina tulehduksenvastaisina tuotteina
US5607966A (en) Esters and amides of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids which may be used as anti-oxidants, 5-lipoxygenase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory prodrugs
RU2630577C2 (ru) Композиции интенсивного проникновения и их применение
US5646149A (en) Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents
AU2006346195B2 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
US5908849A (en) Anti-oxidant esters of non-steroidal anti-inflammatory agents
KR100394986B1 (ko) 비-베타-산화성지방산유사체를주성분으로하는치료용약제
TW201402146A (zh) 用於治療劑輸送配方之脂質
JP2008517941A (ja) 眼科用薬剤
EP0476682A1 (en) Isoprenoid phospholipase A2 inhibitors and preparations comprising same
US5859271A (en) Cytoprotective compounds
US5798356A (en) Angiostatic compounds
US5925673A (en) Benzofurans and benzopyrans as cytoprotective agents
WO2010049900A1 (fr) Nanoparticules de statine
EP0490919B1 (en) Cytoprotective compounds bearing unsaturated hydrocarbon groups having 16 to 20 carbon atoms
KR100378481B1 (ko) 산화방지제,5-리폭시게나제억제제및비스테로이드성소염성물질로서사용될수있는비스테로이드성소염성카르복실산의에스테르및아미드
US20020151734A1 (en) 12-HETrE analogs and methods of use thereof
US5719167A (en) Angiostatic compounds
AU2013206215A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
CARBOXYLIC Hellberg et ai.
JP2840337B2 (ja) 腫瘍転移抑制剤
WO2003004484A1 (fr) Nouveaux composes aliphatiques, procede de synthese et leur procede d&#39;utilisation
JP2007509054A (ja) 血管健康を促進するシリルフェノール

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 119474

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed