JP4021935B2 - 酸化防止剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤および非ステロイド系抗炎症剤製品として使用できる非ステロイド系抗炎症カルボン酸のエステルおよびアミド - Google Patents
酸化防止剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤および非ステロイド系抗炎症剤製品として使用できる非ステロイド系抗炎症カルボン酸のエステルおよびアミド Download PDFInfo
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Description
発明の背景
本発明は、強力な抗炎症性および酸化防止活性を有する化合物を提供することを対象にしている。本発明はまた、医薬品としての応用面に使用するための本発明化合物含有組成物を対象にしている。本発明はさらに、本発明の化合物および組成物を1)眼病および眼科外科手術に伴う眼の炎症を含む炎症性疾患の治療、2)眼科外科手術後の角膜混濁の防止、3)移植手術の間の角膜保存を含めた組織の保存、および4)心臓病治療の補助的手段を含めた医療用途に使用する方法を対象にしている。
細胞ストレスから生ずる炎症は過度の組織損傷を起こすことがある。多数の生物化学的経路が炎症へと通じていることは公知である。一般に、シクロオキシゲナーゼ系はプロスタグランジンを産生するのに対し、リポオキシゲナーゼ系はロイコトリエン、「HETE類」および「HPETE類」を生成する。このような作用物質が炎症と関連づけられて来た。一般には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,600〜617頁、Pergman Press,NY(1990)参照。従って、このような型の作用物質の産生を抑制するように工夫された療法は非常に興味深い。
非ステロイド系抗炎症剤(Non-steroidal anti-inflammatory agents、NSAIA)は炎症性疾患の治療に使用されて来た。このNSAIA類の用途に関する更に詳しい背景技術として下記の参考文献が引用できる。
Ophthalmoscope,8巻,257頁(1910);
Nature,231巻,232頁(1971);
FASEB Journal,1巻,89頁(1987);および
Inflammation and Mechanisms and Actions of Traditional Drugs,I巻
Anti-inflammatory and Anti-rheumatic drugs.Boca Raton,FL,CRC Press,(1985)。
しかし、適切な作用部位への伝達および副作用を含めてNSAIA治療に伴う幾つかの問題がある(Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,638〜669頁,Pergman Press,NY(1990))。
遊離基分子も炎症に大きい役割を演じる。これらの不安定な化学種は組織の酸化を招き、損傷に至らしめる。このような酸化的ストレスおよび損傷はBiochemical Pharmacology,32(14),2283−2286(1983)およびFree Radicals in Biology and Medicine,4,225−261(1988)に記述されている。酸化防止剤として作用する薬剤は酸化的損傷から組織を保護することができる。このような保護は多数の科学刊行物の主題となっていて、例えば下記の文献が挙げられる:
Archives of Pharmacology,325巻,129−146頁(1992);
Journal of Photochemistry and Photobiology,8巻,211−224頁(1991);
Free Radicals in Biology and Medicine,11巻,215−232頁(1991);
および
European Journal of Pharmacology,210巻,85−90頁(1992)。
JP−A2−010484およびEP−A2−387771には、単一分子が酸化防止活性とそれ以外の薬理学的に重要な意味をもつ活性とを併せ持つことが論じられている。またシクロオキシゲナーゼ/5−リポキシゲナーゼ活性および酸化防止活性を有する化合物がDrug Research,39(II)10号,1242−1250頁(1989)に論じられている。しかし、本発明の化合物は、これらの参考文献には開示されていないものである。
眼の炎症とは一般に患者の目に痒みおよび/または充血をもたらす炎症をいう。眼の炎症は種々な傷害によって開始されうる。例えば、眼の炎症は種々なアレルゲンに対するアレルギー反応、眼の外傷、乾性眼および外科的合併症から起こることがある。ジクロフェナクの局所投与を含めて眼の炎症の治療に対し現在種々な抗炎症療法が行われている。
眼の外科手術は眼に対する種々な手術後合併症を起こすことがある。このような合併症には一般に1)血管の血液関門機能の喪失、2)組織の浮腫、例えば結膜腫脹、結膜充血および角膜混濁、3)白内障形成、および4)膜リン脂質中のドコサヘキサエン酸レベルの低下を含めて膜の正常性の喪失が包含される。
上記の通り、硝子体切除外科手術は種々な術後合併症を引き起すことがある。多くの眼の病変の危険にさらされている糖尿病患者においては、これら合併症の多くは更にひどくなる。後下葉部の外科手術は、その手術方法の厳しさのため、回復過程の急性期および慢性期両方において、広汎な組織損傷を起こすことがある。術後期間の急性期の特徴は眼の血管新生と組織浮腫の両方である。これは血液房水関門および血液網膜関門の機能破壊に原因し、その結果として外科的外傷後に持続的な血管透過を起こす。高度の炎症因子および血清因子が存在すると、傷の正常な治癒過程の間で細胞増殖を誘発する。24時間目における細隙灯臨床検査は広汎な前房フレアと細胞の内向き流束、結膜の充血および(分泌物を伴う)腫脹、虹彩炎、および角膜混濁を示した。例えば、Kreiger,A.E.,Wound Complications In Pars Plana Vitrectomy,Retina,13巻,4号,335−344頁(1993);Cherfan,G.M.,等,Nuclear Sclerotic Cataract After Vitrectomy for Idiopathic Epiretinal Membranes Causing Macular Pucker,American Journal Of Ophthalmology,111巻,434−438頁(1991);Thompson,J.T.,等,Progression of Nuclear Sclerosis and Long-term Visual Results of Virectomy With Transforming Growth Factor Beta-2 for Macular Holes,American Journal Of Ophthalmology,119巻,48−54頁(1995)およびDobbs,R.E.,等,Evaluation Of Lens Changes In Idiopathic Epiretinal Membrane,5巻,1&2号,143−148頁(1988)。
術後期間の慢性期には重篤な合併症を起こすという特徴があり、再手術を必要とすることもある。それらの例として、網膜剥離の再発、上網膜(epiretinal)増殖、新血管性緑内障、角膜障害、硝子体出血、のう胞様黄斑浮腫の進行および手術6ケ月以内の白内障の出現が挙げられる。
これら合併症の頻度は、治療化合物を外科手術の際の灌注用溶液中に導入して血管漏洩の回復を促進しかつ細胞増殖応答の持続期間を制限することにより少なくすることができる。
臓器あるいは組織の移植は、提供者から切除した時から受入者に移植する時まで組織の保存を必要とする。この時間中に組織が炎症を起こし死ぬことさえありうる。組織の保存法は種々な温度条件の使用、コンドロイチンサルフェートの使用、および抗炎症剤の使用を含んでいる(Lindstrom,R.L.,等,Corneal Preservation at 4℃ with Chondroitin Sulfate-Containing Medium,The Cornea: Transactions of the World Congress on the Cornea III,H.Dwight Cavanagh編,Raven Press,Ltd.,ニューヨーク,14章,81−89頁(1988);およびGuo,A.,等,Effects of anti-inflammatory and immunosuppressive drugs on the heterolamellar corneal transplantation in rabbits,Current Eye Research,9巻,8号,749−757頁(1990))。
脈管構造内での種々な生体分子の酸化は、多くの心臓血管病状、例えば動脈硬化、血栓症、心筋梗塞およびうっ血性心不全に関係づけられて来た。とりわけ、低密度リポタンパク質(LDL)の酸化と動脈硬化の病変の進行との相関を実証する報告が幾つかある(New England Journal of Medicine,328(20)巻,1444〜1449頁(1993)。これらの酸化されたLDLは、1)走化性、これは冒された組織へ単球を引き寄せる、2)単球からマクロファージへの分化、3)マクロファージによるLDLの吸収による泡沫細胞の形成、4)平滑筋細胞の増殖、5)動脈硬化型疾患出現、および6)内皮細胞に及ぼす細胞毒効果ならびに動脈血管収縮の増加を含めて幾つかの病理学的現象により更に特徴づけられた(JAMA,264(3)巻,3047〜3052頁(1990))。
冠状性心臓病を改善するための酸化防止剤の使用法が調査された。疫学的研究によりビタミンEの食餌摂取と冠状性心臓病に対する危険の減少との相互関係が示された(New England Journal of Medicine,328(20)巻,1444−1449頁(1993);およびNew England Journal of Medicine,328(20)巻,1450−156頁(1993))。天然に生ずる酸化防止剤であるβ−カロテンが心臓血管系疾患の徴候として臨床的に追跡されてきた(Scrip No.,1574:31(1990))。更にまた、酸化防止性薬剤、例えばフェノール性酸化防止化合物、プロブコール、で高コレステロール血症の動物を治療すると、動脈硬化の出現が減少することが研究から示された(Proceedings of the National Academy of Science,U.S.A.,84巻,7725−7729頁(1989))。
また酸素ラジカルも他の多くの炎症性症状の発生機序に関係するとされた。このような症状の例として、卒中、慢性関節リウマチ、網膜障害および内毒素による肝傷害が挙げられている。酸化防止剤はこのような症状の治療に有用であろうと信じられている(Methods in Enzymology,186巻,1−85頁(1990))。
抗炎症療法は種々な心臓血管の病変の徴候の治療に対する補助的手段として示唆されてきた。これら薬剤は、血小板および白血球の凝集抑制により、血栓性および動脈硬化性閉塞および血管構造の再狭窄症(restenosis)の防止を補助する。
不安定なアンギナをもつ患者に対してのみならず抗炎症性および無痛覚症状に対してもアスピリンがそのようなものとして広く処方されて来た。イブプロフェンやナプロキセンは慢性関節リウマチおよび中程度の痛みの処置を目的に処方されてきた。しかし、適切な作用部位への伝達および副作用を含めてNSAIA治療に伴う幾つかの問題がある(Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,638−669頁,Pergman Press,NY(1990))。
本発明は、強力な抗炎症活性と強力な酸化防止活性の両方を一分子中に併せ持つ新規化合物を提供することを対象としている。強力な抗炎症活性および強力な酸化防止活性を有する単一の化学種を用いることにより、単独の活性しか持たない化合物を使用する場合と比較して、得られる保護作用が増大する。両方の活性を有する単一薬剤を使用する方が、2種の異なる薬剤を組み合わせて用いるより活性分子の均一な伝達がもたらされ、薬物代謝、毒性および伝達の問題が単純化される。
発明の要約
本発明は、強力な抗炎症活性および酸化防止活性を有する新規化合物を、炎症性症状、例えば組織浮腫、血管透過、眼の痒みおよび血管性疾患の治療に使用する方法を提供する。これら二重の治療効果は加成的にあるいは相乗的に作用して細胞の損傷を減少させるようである。更にまた、本発明化合物は個々の薬剤には存在しない別の抗炎症活性も発揮する。
本発明化合物はその酸化防止活性ゆえに細胞保護剤として有用である。本発明化合物は非ステロイド系抗炎症剤(NSAIA)部分および酸化防止剤部分の両方を含んでいる。炎症性疾患に対して効果的な治療を与えるため、本発明はこれら個々の効力を利用している。更に、本発明は複数の治療作用をもつ単一薬剤を投与することにより、標的組織への薬物伝達を高めることによってこれらの個々の効力に改善を加えている。本発明はまた脂質膜と会合する化合物を提供し、それによって酸化を受け易い脂質分子間における生体内利用性の高い酸化防止保護を与える。最後に本発明化合物は、化合物の個々の部分には存在しない治療特性を示す。本発明のこれらの利点および他の長所は、下記の記述に基づいて当業者に明らかとなるであろう。
本発明化合物のNSAIA成分は親化合物から遊離したとき抗炎症活性を与える。このようなNSAIAを使用すると、プロスタグランジン/炎症経路に関与する重要な酵素シクロオキシゲナーゼを阻害することになる。本発明化合物は酸化防止剤成分も含んでいる。炎症反応に酸化的ストレスが関係していたのであるから、酸化防止剤が存在すればなおさら標的組織の治療の助けとなろう。
本発明化合物は個々の成分には存在せず両成分が共存する分子中にのみ存在する固有の性質を示す。このような性質の一つは、炎症に関与することが知られている酵素の一種である5−リポキシゲナーゼに対する阻害効果である。
本発明のもう一つの利点は、抗炎症剤部分と酸化防止剤部分とがアミド結合またはエステル結合によりつなげられていることである。NSAIAのカルボン酸部分をアミドまたはエステルに変換したので、この結果得られた分子の荷電は中性となり、従って親油性および薬物伝達性が増している。これら化合物はまた脂質膜と会合するので、酸化防止的保護がそれら酸化性生体分子からそれることがない。更にまた、アミドまたはエステルプロードラッグは、炎症反応の成分であるアミダーゼおよびエステラーゼがアミドまたはエステルの加水分解を触媒して非ステロイド系抗炎症剤および酸化防止剤を放出させるので、部位直行型の抗炎症活性を与えることができる。
本発明化合物によれば広範囲の傷害による細胞損傷に対する保護が可能である。本化合物は遊離基による損傷あるいは酸化的損傷を減少させ、酵素媒介炎症を減らし、そして部位伝達を改善することによりこのような保護を与えるので、本療法は炎症性病状の治療に対し二重に機能する改良法である。
発明の詳細な説明
本発明化合物は、式(I):
A−X−(CH2)n−Y−(CH2)m−Z (I)
式中、
Aは非ステロイド系抗炎症剤(NSAIA)であり;
A−XはNSAIAのカルボン酸部分から誘導されるエステルまたはアミド結合であり、式中のXはOまたはNRであり;
RはH、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
Yは、存在する場合には、O,NR,C(R)2,CH(OH)または
S(O)n'であり;
YがO,NRまたはS(O)n'であるとき、nは2から4そしてmは1から4であり;
YがC(R)2またはYが存在しないとき、nは0から4そしてmは0から4であり;
YがCH(OH)であるとき、nは1から4そしてmは0から4であり;
n′は0から2であり;
Zは
(式中、
R′およびR3はH,C(O)R,C(O)N(R)2,PO3 -,または
SO3 -であり;
R″はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R′とR3は一緒に結合して下記の構造:
を有する環を形成してもよい)であるが、ただしZがeであるときXはOでないことを条件とする、
を有する。
本発明化合物は式(I)の化合物の薬理学的に許容しうる塩も包含する。
本発明化合物は、カルボン酸部分を有する非ステロイド系抗炎症剤、「A」を含んでいる。数多くの化学的分類にわたる非ステロイド系抗炎症剤が確認されている。下記の書、
CRC Handbook of Eicosanoids; Prostaglandins,and Related Lipids,II巻,Drugs Acting Via the Eicosanoids,59−133頁,CRC Press,Boca Raton,FL(1989)
には種々なNSAIAの化学的部類が記述されており、本明細書はその全内容を含むものである。従って、NSAIAは、フェナミン酸類、例えばフルフェナミン酸、ニフルミン酸およびメフェナミン酸;インドール類、例えばインドメタシン、スルインダックおよびトルメチン;フェニルアルカン酸類、例えばスプロフェン、ケトロラック、フルルビプロフェンおよびイブプロフェン;およびフェニル酢酸類、例えばジクロフェナックを含めて種々な化学的部類から選ばれるがそれらに限られるわけではない。NSAIAの更に他の例を下に列挙する:
ロキソプロフェン トルフェナミン酸 インドプロフェン
ピルプロフェン クリダナック フェノプロフェン
ナプロキセン フェンクロラック メクロフェナメート
ベノキサプロフェン カルプロフェン イソフェゾラック
アセロフェラック フェンブフェン エトドリン酸
フレクロジン酸 アムフェナック エフェナミン酸
ブロムフェナック ケトプロフェン フェンクロフェナック
アルコフェナック オルパノキシン ゾモピラック
ジフルニサール プラノプロフェン ザルトプロフェン
「A」がナプロキセン、フルルビプロフェン、またはジクロフェナックのエステルまたはアミド誘導体から選ばれる前記化合物が好ましい。「A」がナプロキセンまたはフルルビプロフェンのエステルまたはアミド誘導体から選ばれる前記化合物が最も好ましい。
式(I)の化合物の他の置換基に関して言えば、式中の
XがOまたはNR;
RがHまたはC1〜C3アルキル;
YがCH(OH)、そしてmが0から2、nが1または2であるか、あるいは
Yが存在せず、そしてmが1または2、nが0から4であり;
Zがa,b,dまたはeであり;
R′およびR3がHまたはC(O)CH3であり;
R″がCH3
である化合物が好ましい。
最も好ましい化合物は、
XがOまたはNR;
RがH;
YがCH(OH)かまたは存在せず;
mが0または1;
nが1;
Zがa,b,dまたはe;
R′およびR3がH;そして
R″がCH3
である化合物である。
下記の化合物は特に好ましいものである:
本発明化合物は下記のスキーム1に示された方法により製造できる:
非ステロイド系抗炎症剤(II)を含むカルボン酸からエステルまたはアミド(I)への変換は次の方法により実施できる:
(i)上記反応式1に示したように、カルボン酸(II)をカップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドHCl、および4−ジメチルアミノピリジンまたは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、の存在下、不活性有機溶媒、例えばアセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中、0℃から50℃の温度で適当なアミンまたはアルコール誘導体(III)と反応させる。
(ii)上記反応式2に示したように、カルボン酸(II)を塩化チオニルまたは塩化オキサリルといった試薬と不活性固体の存在下、あるいはニートで0℃から80℃の温度で反応させることにより酸塩化物(IV)に変換する。生じた酸塩化物(IV)をテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ピリジンまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミン、の存在下に所望のアミンまたはアルコール(III)と反応させる。
(iii)上記反応式3に示したように、カルボン酸(II)を塩基、例えば水素化ナトリウムと反応させることにより生成させたカルボキシレート陰イオン(V)を、溶媒、例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中、0℃から100℃の温度で、ハロゲン化物(アイオダイド、ブロマイド、クロライド)またはスルホネート(メシレート、トシレート)(VI)と反応させることによりエステル(I)をつくる。
(iv)上記反応式4に示したように、カルボン酸(II)を塩基、例えば水素化ナトリウムと反応させることにより生成させたカルボキシレート陰イオン(V)をブロモ酢酸エチルと反応させ、生じたエステル(VII)をニートで、または不活性溶媒、例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で0℃から100℃の温度で所望のアミン(VIII)と反応させることによりアミド(I)をつくる。
化合物(III)および(VIII)として使用できる下記スキーム2の中間体化合物(X)は、Journal of Organic Chemistry,54巻,3282〜3292(1989)に記載の一般的方法を用いて調製した。ニトリル(IX)を水素化アルミニウムリチウムのような試薬を用いて還元することによりアミン(X)を得ることができるが、このアミンは塩酸塩として単離できる。
当業者の認識する通りある種の保護基の使用および脱保護工程が必要なことがある。
式(I)の化合物は立体異性体の混合物として存在することもある。各々の立体異性体を調製するには、公知の方法により酸(II)を調製、分割し、次に単一立体異性体を出発原料として用いればよい。化合物(III)、(VI)および(VIII)は下記表1に示された式(XIa-d)の化合物から公知の方法を用いて単一の立体異性体として調製できる。
式中、
Wは(CH2)p−Qであり;
pは0〜1であり;
QはCH2OHまたはCO2Hであり;
R′はH,C(O)R,C(O)NR2,PO3 -,またはSO3 -であり;
R″はHまたはC1〜C6アルキルである。
アルコール(XIa-d)は、光学活性カルボン酸とエステルをつくり、ジアステレオマーを分離し、次に分割されたジアステレオマーを加水分解することにより分割できる。対応するカルボン酸(XIa-d)は、光学活性アルコールとエステルをつくり、ジアステレオマーを分離し、次に分割されたジアステレオマーを加水分割することにより分割できる。あるいは、光学活性アミンとアミン塩をつくることによりカルボン酸(XIa-d)を分割することもできる。分割されたカルボン酸塩の再結晶および中和による分離を利用して分割されたカルボン酸を得ることができる。エステルおよびアミド(I)の分割も当業者にとって公知のクロマトグラフ技術を用いて行なうことができる。
式(I)(YはNR)のアミンは、有機塩または無機塩を生成する程十分強い酸と反応させることによりアミン塩に変換できる。薬理学的に許容しうる陰イオンにはアセテート、ブロマイド、クロライド、シトレート、マレエート、フマレート、メシレート、ホスフェート、サルフェートおよびタータレートが含まれる。
式(I)の化合物の合成法を下記の例により更に説明する。
例 1
N−(2(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−N−メチル 2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオンアミドの合成
エピネフリン(Aldrich,3.18グラム〔g〕,17.3ミリモル〔mmol〕)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrich,1.76g,12.9ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドHCl(Aldrich,2.49g,12.9ミリモル)をアセトニトリル(200ミリリットル〔ml〕)へ加えた。10分間かきまぜた後、6−メトキシ−a−メチル−2−ナフタレン酢酸(Aldrich,2.0g,8.66ミリモル)をアセトニトリル50mlに溶かした溶液を滴下した。16時間かきまぜた後、反応混合物を真空で(減圧下で)濃縮し、残渣を水(100ml)と塩化メチレン(100ml)との間に分配した。層を分離し、水層を塩化メチレン(2×50ml)および酢酸エチル(50ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を、透明な溶液が生ずるまでメタノールで処理した。この溶液を乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5、体積:体積〔v:v〕の塩化メチレン:メタノール)にかけ、適当な画分を濃縮して固体を生成させた。この固体を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶し、N−(2(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオンアミド、ジアステレオマー混合物、を白色固体(0.95g、収率27%)として得た。
1H NMR(CDCl3)d 1.25−1.49(m,3H),2.88(d,3H),3.75−4.20(m,2H),3.90(s,3H),4.80(m,1H),6.5−7.8(m,12H)。
元素分析:C23H25NO5・0.5H2Oに対する計算
計算値:C,68.30;H,6.48;N,3.46。
実測値:C,68.35;H,6.49;N,3.43。
融点:115−117℃。
例 2
2−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔1,2−b〕ピラン−2−イル)メチル 2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオネートの合成
6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾ〔1,2−b〕ピラン−2−イル)メタノール(2.00g,8.46ミリモル)、6−メトキシ−a−メチルナフタレン酢酸(2.14g,9.31ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(Aldrich,1.24g,10.00ミリモルおよび1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(1.71g,8.89ミリモル)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を窒素下に室温で72時間かきまぜた。次に反応混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、0.5N塩酸(2×250ml)続いて水(2×250ml)で洗浄し、次に乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル100〜50:0〜50v:v)にかけ、適当な画分を濃縮して油状物を得た。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ、2.21g(収率58.3%)の未精製白色固体を得た。次にこの固体をクロマトグラフィーにかけ、適当な画分を集めて濃縮した。生じた固体を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶して白色固体0.80g(収率21.1%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)d:1.15(s,3H),1.57−1.61(d,3H),1.62−1.88(m,2H),1.98−2.11(m,9H),2.40−2.59(m,2H),3.82−3.92(m,1H),3.91(s,3H),4.01−4.22(m,3H),7.09−7.16(m,2H),7.34−7.41(m,1H),7.55−7.68(m,2H)。
元素分析:C28H32O5に対する計算
計算値:C,74.98;H,7.19。
実測値:C,75.15;H,7.08。
融点:103−105℃。
例 3
N−〔(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾ〔1,2−b〕ピラン−2−イル)メチル〕 2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオンアミドの合成
中間体(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾ〔1,2−b〕ピラン−2−イル)メチルアミンを最初に合成した。水素化アルミニウムリチウムの1モル(M)エーテル溶液(Aldrich,32.4ml,32.43ミリモル)を、テトラヒドロフラン(50ml)中で冷却し(4〜6℃)攪拌している(2−シアノ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾ〔1,2−b〕ピランの溶液へ5分間かけて徐々に加えた。2時間後、反応混合物をかきまぜながら10%含水テトラヒドロフラン(30ml)、15%水酸化ナトリウム(10ml)、次いで水(20ml)を順次ゆっくり加えることにより失活させた。生じた懸濁液をセライトに通して濾過し、セライトパッドをエチルエーテル(400ml)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮して残渣を得た。この残渣のエチルエーテル(100ml)溶液へ、塩化水素の1Mエーテル溶液を加えたところ、固体が生成した。次にこの固体を濾集し、エチルエーテルで洗浄して2.31g(収率65.4%)の白色固体を得た。この生成物を粗製のまま次の反応に使用した。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):1.15(s,3H),1.75(t,2H),1.99(s,6H),2.01(s,3H),2.54(t,2H),2.98(s,2H)。
MS(CI):236(m+1)。
(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾ〔1,2−b〕ピラン−2−イル)メチルアミンの塩酸塩(0.30g,1.10ミリモル)および6−メトキシ−a−メチルナフタレン酢酸(Aldrich,0.28g,1.21ミリモル)を、ジメチルアミノピリジン(Aldrich,0.26g,2.20ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(Janssen Chimica-Spectrum,0.21g、1.10ミリモル)の存在下、テトラヒドロフラン(4.0ml)中窒素雰囲気でかきまぜた。室温で17時間かきまぜた後、反応混合物を酢酸エチル(70ml)で希釈し、水(2×15ml)、次いで食塩水(15ml)で洗浄し、次に乾燥(硫酸ナトリウム)した。混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル100〜50:0〜50、v:v)にかけた。適当な画分を真空で濃縮し、生じた結晶性泡沫懸濁系を次にヘキサンで洗浄して0.28g(収率58.3%)のN−〔5−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メチル〕−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオンアミドを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)d 1.03−1.08(d,3H),1.57−1.64(m,6H),1.70(t,2H),2.04−2.05(m,6H),2.48−2.51(m,2H),3.16−3.58(m,2H),3.74(q,1H),3.91(s,3H),4.91(br s,1H),5.751(t,1H),7.01−7.19(m,2H),7.29−7.40(t,1H),7.52−7.81(m,3H)。
元素分析:C28H33NO4に対する計算
計算値:C,75.14;H,7.43;N,3.13。
実測値:C,75.04;H,7.50;N,2.97。
融点:67−70℃。
例 4
2−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔1,2−b〕ピラン−2−イル)エチル 2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオネートの合成
(+)−6−メトキシ−a−メチル−2−ナフタレン酢酸(Aldrich,0.90g,3.91ミリモル)、2−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔1,2−b〕ピラン−2−イル)エタノール(0.98g,3.91ミリモル,米国特許第5,266,709号,第45欄)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrich,0.59g,4.31ミリモル)をアセトニトリル(50ml)中で攪拌しているスラリーへ、アセトニトリル(25ml)中1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(Aldrich,0.89g,4.31ミリモル)の溶液を滴下した。18時間かきまぜた後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水(30ml)と塩化メチレン(30ml)との間に分配した。層を分離し、水層を塩化メチレン(2×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(20ml)で洗浄し、次に乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン2:8,v:v)にかけ、適当な画分を濃縮すると白色固体が得られた。この白色固体を酢酸エチル−ヘキサン混合物から再結晶し0.60g(収率33.1%)の2−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔1,2−b〕ピラン−2−イル)エチル 2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオネート(ジアステレオマー混合物)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)d 1.1(d,3H),1.6−1.5(m,3H),1.6(m,2H),1.9(m,2H),2.0(s,6H),2.1(s,3H),2.4(t,2H),3.8(q,2H),3.9(s,3H),4.2(s,1H),4.1−4.4(m,2H),7.1−7.7(m,6H)。
元素分析:C29H34O5に対する計算
計算値:C,75.30;H,7.41。
実測値:C,75.24;H,7.46。
融点:99.5−101.5℃。
例 5
2−(5−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔1,2−b〕フラン−2−イル)メチル 2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオネートの合成
(5−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチル−2,3−ジヒドロベンゾ〔1,2−b〕フラン−2−イル)−メタノール(0.78g,3.50ミリモル)および6−メトキシ−a−メチルナフタレン酢酸(Aldrich,0.89g,3.86ミリモル)のテトラヒドロフラン(15ml)中の溶液を、ジメチルアミノピリジン(0.43g,3.51ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.67g,3.51ミリモル)の存在下でかきまぜた。反応混合物を室温で窒素下に24時間かきまぜ、水(100ml)で希釈し、次に酢酸エチル(5×65ml)で洗浄した。有機抽出液を合わせ、次に乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ・ゲル、ヘキサン:酢酸エチル100〜50:0〜50、v:v)にかけ、適当な画分を合わせて泡沫状残渣0.68g(収率44.7%)を得た。塩化メチレン−ヘキサンから結晶化させて0.24g(収率15.8%)の淡黄色固体を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.33−1.35(d,3H),1.51−1.55(d,3H),1.92−1.94(s,3H),2.00−2.03(d,3H),2.09−2.11(d,3H),2.56−2.57(d,1H),2.58−2.91(d,1H),3.76−3.89(m,1H),3.920(s,3H),4.04−4.22(m,3H),7.09−7.17(m,2H),7.26−7.34(m,1H),7.58−7.79(m,2H)。
元素分析:C27H30O5に対する計算
計算値:C,74.63;H,6.96。
実測値:C,74.42;H,6.94。
融点:185.5−187℃。
例 6
2−(5−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチル−3,4−ジヒドロベンゾ〔1,2−b〕フラン−2−イル)エチル 2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオネートの合成
2−(5−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチル−2,3−ジヒドロベンゾ〔1,2−b〕フラン−2−イル)エタノール(1.30g,5.51ミリモル)および6−メトキシ−a−メチルナフタレン酢酸(Aldrich,1.39g,6.06ミリモル)のテトラヒドロフラン(25ml)中の溶液を、ジメチルアミノピリジン(0.67g,5.51ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.06g,5.51ミリモル)の存在下でかきまぜた。反応混合物を窒素下に室温で24時間かきまぜ、酢酸エチル(150ml)で希釈し、水(2×40ml)で洗浄し、次に食塩水(30ml)で洗浄した。有機抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル100〜50:0〜50、v:v)にかけ、適当な画分を合わせて1.84g(収率74.5%)の泡沫状残渣を得た。塩化メチレン−ヘキサンから分別結晶化および再結晶を行ない、白色固体0.40g(収率13.0%)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.34(s,3H),1.54−1.57(d,3),1.99(t,2H),2.01(s,3H),2.05(s,3H),2.10(s,3),2.73−3.81(d,1),2.90−2.97(d,1),3.77−3.89(q,1H),3.91(s,3H),4.102(s,1H),4.165−4.29(m,2H),7.10−7.16(m,2H),7.35−7.40(m,1H),7.64−7.70(m,2H)。
元素分析:C28H32O5・0.1モルCH2Cl2に対する計算
計算値:C,73.84;H,7.10。
実測値:C,73.85,73.83;H,7.12。
融点:129.5−131℃。
例 7
2−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔1,2−b〕ピラン−2−イル)エチル 2−(3−フルオロ−4−フェニル−フェニル)プロピオネートの合成
中間体2−(6−ベンジルオキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔1,2−b〕ピラン−2−イル)エチル 2−(3−フルオロ−4−フェニル−フェニル)プロピオネートを最初に合成した。アセトニトリル(40ml)中フルビプロフェン(Sigma,2.0g,8.2ミリモル)、2−(6−ベンジルオキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔1,2−b〕ピラン−2−イル)エタノール(2.4g,8.2ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrich,2.4g,13.9ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(Aldrich,2.8g,12.3ミリモル)の溶液を室温でかきまぜた。72時間後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水と塩化メチレンとの間に分配した。生じた固体を濾別し、捨てた。層を分離し、水層を塩化メチレン(2×25ml)で抽出した。次に合わせた有機抽出液を乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけた(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン2:8、v:v)。適当な画分を濃縮して3.0g(収率64%、立体異性体混合物)の生成物を透明な油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)d:1.23−1.27(m,3H),1.53−1.57(m,3H),1.75(m,2H),1.95(m,2H),2.08(s,3H),2.14(s,3H),2.21(s,3H),2.55(t,3H),3.75(m,2H),4.3(m,1H),4.65(s,2H),7.1−7.7(m,13H)。
酢酸エチル中2−(6−ベンジルオキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔1,2−b〕ピラン−2−イル)エチル 2−(3−フルオロ−4−フェニル−フェニル)プロピオネートの溶液を、パラジウムを10%担持したチャーコール(Aldrich,0.5g)で処理した。得られた混合物をParr装置〔初期圧力60ポンド/平方インチ(psi)〕で水素化した。18時間後、反応混合物を濾過し、得られた溶液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン、2:8、v:v)にかけ、適当な画分を濃縮して透明な油状物を得た。この油状物にヘキサンを加え、放置すると白色固体が生成した。この白色固体を濾集し、0.91g(収率36%)の2−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔1,2−b〕ピラン−2−イル)エチル 2−(3−フルオロ−4−フェニル−フェニル)プロピオネートを立体異性体混合物として得た。
1H NMR(CDCl3)d:1.22−1.23(m,3H),1.51−1.55(m,3H),1.65−1.8(m,2H),1.85−2.00(m,2H),2.08(s,6H),2.14(s,3H),2.57(t,2H),3.75(q,1H),4.1−4.5(m,2H),7.10−7.65(m,8H)。
元素分析:C30H33FO4に対する計算
計算値:C,75.60H,6.98。
実測値:C,75.69;H,7.01。
融点:85−87℃。
式(I)の化合物は、当業者にとって公知の製剤技術に従い、種々な型の医薬品組成物の中に含めることができる。例えば、上記化合物は錠剤、カプセル、溶液、クリーム、懸濁系、および経口投与に適合する他の剤形;局所用あるいは非経口用に適合する溶液および懸濁系;および直腸内の使用に向く座薬の中に添加できる。
本発明は特に炎症状態の治療に適合する組成物を提供することを対象とするものである。本発明組成物は1種以上の式(I)の化合物およびそれ(ら)に適した薬理学的に許容しうるビヒクルを含有することになろう。種々な型のビヒクルが利用できる。水に比較的溶けにくい式(I)の化合物に対しては懸濁系が好ましいかもしれない。
貯蔵条件下でのpH変化を防止するために、適当な緩衝剤系(例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたはホウ酸ナトリウム)を添加してもよい。
式(I)の化合物の中には水に対する溶解度に限界のあるものもあるので、組成物に界面活性剤その他の適当な補助溶媒が必要かもしれない。このような補助溶媒の例として、ポリエトキシル化ヒマシ油、Polysorbate 20,60および80;Pluronic▲R▼F−68、F−84およびP−103(BASFコーポレーション、Parsippany NJ,USA);シクロデキストリン;あるいは当業者にとって公知の他の溶剤が挙げられる。このような補助溶媒は0.01から2重量%の濃度で用いるのが普通である。
1種以上の式(I)の化合物を含む医薬品組成物は、種々な型の細胞損傷で苦しめられている患者あるいは前記損傷を受けやすい患者の治療に使用できる。とりわけこれら組成物はプロスタグランジン、ロイコトリエンおよびサイトカインが関与することが判っている炎症に使用できる。組成物中の化合物の濃度は、組成物で治療しようとする症状の性質を含めて、種々な因子に左右されるであろう。しかし、これらの組成物は、局所投与用には1種以上の本発明化合物を約0.001から約5重量%の濃度で含むことができる。
投与経路(例えば、局所、非経口または経口)および用法・用量は治療を受ける症状の正確な性質、症状の重篤さ、患者の年令および一般的身体の状態などと言った因子に基づいて熟練臨床医により決定されることになろう。
前記の通り、式(I)の化合物は細胞レベルで眼の炎症の治療に使用でき、本発明の特に重要な一面をなしている。本発明化合物はまた眼科の外科手術から起こる術後合併症の治療にも有用である。術前術後の患者を式(I)の化合物で治療すると、組織水腫、血管新生、結膜腫脹および充血、角膜混濁および白内障形成といった諸症状が緩和される。
前記の通り、式(I)の化合物は切除と移植との間の期間中器官または組織を保存するためにも使用される。この化合物は移植のための角膜の保存に特に有用である。
前記の通り、式(I)の化合物は細胞レベルで血管組織の損傷を防止あるいは軽減するためにも使用できる。本明細書中で用いた「血管炎症の病状」とは、酸化で媒介されるストレスあるいは他の生化学的作用物質、例えばシクロオキシゲナーゼまたはリポオキシゲナーゼ炎症生成物、により媒介されるストレスから起こる血管構造の炎症を指す。治療することのできる血管炎症の病状の例として動脈硬化、血栓症、高コレステロール血症、うっ血性心疾患、発作および不安定なアンギナが挙げられるが、これらに限定されない。本化合物はまた心臓外科あるいは脳外科の補助的手段としても使用できる。本化合物は一時的な症状の急性的治療に使用でき、あるいはとりわけ変性疾患の場合に慢性的に投与することができる。本発明化合物は危険性の高い心疾患患者の処置に予防的に使用することもできる。
本発明化合物および組成物は治療上有効な量で使用されることになろう。本明細書中で用いた「治療上有効な量」とは細胞炎症を防止、軽減あるいは緩和するために必要とする量である。上記目的のいずれかに対して使用される用量は、一般に体重1キログラム当り約0.01から約100ミリグラム(mg/kg)であろう。局所投与の場合には1日に1回から4回投与される。
本発明化合物を次の容器内および生体内生物学的活性の測定例により更に詳しく説明する。
例 8
本発明に係る代表的化合物の酸化防止活性をビタミンEと比較して表2に示す。酸化防止活性はリン脂質酸化検定法を用いて測定した。ジリノレオイルグリセロールホスファチジルコリンと試験化合物からリポソームを形成させた。Fe+3/EDTA(167マイクロモル〔μM〕)およびアスコルベート(167μM)に曝露することにより遊離基損傷を誘発させた。一時間後に液体窒素で冷凍することにより酸化を停止させた。次に凍結乾燥した試料をメタノールまたは水に溶かした。酸化は、Biochimica et Biophyica Acta,1081巻,181−187,(1991)に記載の通りにUV分光法を用いて共役ジエン形成をモニターすることにより測定した。IC50は次の非線形回帰アルゴリズム:Y=A/〔1+(B/X)c〕(式中A=最大値、B=IC50、c=曲線の協同性あるいは相対的幅の広さ)を用いて計算した。最小値はゼロと仮定した。
例 9
本発明に係る代表的化合物による脂質過酸化物形成の抑制をビタミンEと比較して表3に示す。本化合物の細胞保護効果をウシ網膜片を用いて測定した。網膜組織を低酸素培地中で1時間インキュベートした。低酸素症の状態で50分後、試験薬剤を培地に加え、再酸素化に先立ち薬物を組織中に拡散させるため10分間おいた。非薬物群にはビヒクルそのものを加えた。インキュベーションの後、組織を1時間再酸素化した。脂質の過酸化はチオバルビツール酸反応物質(thiobarbituric acid reacting substances,TBARS)の形成により評価した。組織を均質化し、トリクロロ酢酸−チオバルビツール酸試薬へ加え、BHT存在下で加熱した。ホモジネートを濾過し、上澄の吸光度を分光光度法で測定した。二重誘導体法を用いて各試料中に存在するTBARSの濃度を計算した。定量は1.56×105のモル吸光係数に基づいた。
例10
本発明に係る代表的化合物による5−リポキシゲナーゼ阻害を表4に示す。5−リポキシゲナーゼ阻害活性は5−HETEおよびLTB4形成の阻害を測定することにより決定した。化合物が5−HETEおよびLTB4形成を抑制する能力は、家兎の末梢血液から単離されたカルシウムイオノホア(A23187)−刺激好中球で調べた。好中球は標準の手順により単離した。手短かに言えば、ヘパリン添加/カルシウムキレート化血液を心臓穿刺によりNew Zealand Albino(NZA)家兎から得た。Blood,11巻,436(1956)に記載のようにしてデキストラン沈降法により4℃で赤血球を除いた。上澄フラクション中に含まれる白血球を遠心により沈降させ、混入する赤血球は低張溶解により除去した。赤血球溶解および遠心の後で得られる白血球ペレットをDulbecco PBS(Ca2+/Mg2+含まず)中に再浮遊させ、60% Histopaque−1083▲R▼/40% Histopaque−1119▲R▼クッション(Sigma Chemical,St.Louis,Missouri,U.S.A.)の上に重層した。次にHistopaque▲R▼クッションを遠心し、得られた好中球ペレットを洗浄し、もとの血液体積の1/25に再浮遊させた。この細胞浮遊液の幾つかの部分を担体(DMSO)であるいはDMSO中に溶かした試験品で37℃において5分間前処理した。この細胞浮遊液へ、またDMSO中〔1−14C〕−アラキドン酸とA23187を含む混合物5マイクロリットル〔μl〕の添加により刺激された細胞へ、直ちにCaCl2を加えた。CaCl2、〔1−14C〕アラキドン酸およびA23187の最終濃度は、それぞれ5.0ミリモル〔mM〕、52μMおよび5.0μMであった。37℃で3分のインキュベーション後、2体積のアセトンの添加により反応を停止させた。〔1−14C〕標識アラキドン酸代謝物の抽出および逆相〔C18−5μ〕HPLC分析をGraff and Anderson,Prostaglandins,38巻,473(1989)に記載のように行なった。
例11
本発明に係る代表的化合物、化合物Dがリン脂質と単分子層および二分子層で相互作用する能力について評価した。脂質と親油剤との相互作用を評価するために用いる手順は、(Biochemistry,34巻,7271−7281頁(1995),およびLangmuir,8巻,563−570頁(1992))のいずれかに記載されている。これらの研究から化合物Dは最小の固有界面活性特性を示すことが明らかになった。その内部発生的な低い界面活性にも拘らず、化合物Dは膜の中に存在すると考えた値を越す初期充填密度で水溶液からリン脂質単分子層中へと分配された。この発見は、リン脂質と本発明に係る代表的化合物(例えば、化合物D)との間のエネルギー的に有利な相互作用を裏づけるものである。また液体膨張単分子層状態におけるリン脂質と化合物Dとの相互作用の評価は、ジパルミトイルホスファチジルコリン中20から30モルパーセントに近い溶解度をもつ共融型相図を示した。リン脂質と相互作用するその能力についてのもう一つの証拠は、液体−結晶リン脂質二分子層中でのピレン標識したリン脂質の蛍光の変化により得られた。
Claims (22)
- 式:
A−X−(CH2)n−Y−(CH2)m−Z
式中、
Aはロキソプロフェン、トルフェナミン酸、インドプロフェン、ピルプロフェン、クリダナック、フェノプロフェン、ナプロキセン、フェンクロラック、メクロフェナメート、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、イソフェゾラック、アセロフェラック、フェンブフェン、エトドリン酸、アムフェナック、エフェナミン酸、ブロムフェナック、ケトプロフェン、フェンクロフェナック、アルコフェナック、オルパノキシン、ゾモピラック、ジフルニサール、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、メフェナミン酸、プラノプロフェン、ザルトプロフェン、インドメタシン、スルインダック、トルメチン、スプロフェン、ケトロラック、フルルビプロフェン、イブプロフェンおよびジクロフェナックからなる群から選ばれる、カルボン酸部分を有する非ステロイド系抗炎症剤であり;
A−Xは非ステロイド系抗炎症剤のカルボン酸部分から誘導されるエステルまたはアミド結合であり、式中のXはOまたはNRであり;
RはH,C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
Yは、存在する場合には、O,NR,C(R)2,CH(OH)または
S(O)n'であり;
YがO,NR、またはS(O)n'である場合、nは2から4そしてmは1から4であり;
YがC(R)2あるいはYが存在しない場合、nは0から4そしてmは0から4であり;
YがCH(OH)である場合、nは1から4そしてmは0から4であり;
n′は0から2であり;
Zは
(式中、
R′はH,C(O)R,C(O)N(R)2,PO3 -または
SO3 -であり;
R″はHまたはC1〜C6アルキルである;
を有する化合物あるいはその薬理学的に許容しうる塩。 - RがHまたはC1〜C3アルキルであり;
YがCH(OH)、mが0から2、そしてnが1または2であるか、あるいはYが存在せず、mが1または2そしてnが0から4であり;
Zがa,bまたはdであり;
R′がH,C(O)CH3であり;
R″がCH3である、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。 - RがHまたはC1〜C3アルキルであり;
YがCH(OH)、mが0から2そしてnが1または2であるか、あるいはYが存在せず、mが1または2、そしてnが0から4であり;
Zがa,bまたはdであり;
R′がH,C(O)CH3であり;
R″がCH3である、請求項2記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。 - 前記非ステロイド系抗炎症剤がナプロキセン、フルルビプロフェンおよびジクロフェナックからなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。
- Aがナプロキセンである、請求項4に記載の化合物。
- Aがフルルビプロフェンである、請求項4に記載の化合物。
- Aがジクロフェナックである、請求項4に記載の化合物。
- RがHまたはC1〜C3アルキルであり;
YがCH(OH)、mが0から2そしてnが1または2であるか、あるいはYが存在せず、mが1または2、そしてnが0から4であり;
Zがa,bまたはdであり;
R′がH,C(O)CH3であり;
R″がCH3である、請求項4に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。 - Aがナプロキセンである、請求項8に記載の化合物。
- Aがフルルビプロフェンである、請求項8に記載の化合物。
- Aがジクロフェナックである、請求項8に記載の化合物。
- 哺乳動物組織における炎症および遊離基による損傷または酸化的損傷を軽減するために有効な量の下記の式:
A−X−(CH2)n−Y−(CH2)m−Z
式中、
Aはロキソプロフェン、トルフェナミン酸、インドプロフェン、ピルプロフェン、クリダナック、フェノプロフェン、ナプロキセン、フェンクロラック、メクロフェナメート、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、イソフェゾラック、アセロフェラック、フェンブフェン、エトドリン酸、アムフェナック、エフェナミン酸、ブロムフェナック、ケトプロフェン、フェンクロフェナック、アルコフェナック、オルパノキシン、ゾモピラック、ジフルニサール、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、メフェナミン酸、プラノプロフェン、ザルトプロフェン、インドメタシン、スルインダック、トルメチン、スプロフェン、ケトロラック、フルルビプロフェン、イブプロフェンおよびジクロフェナック
からなる群から選ばれる、カルボン酸部分を有する非ステロイド系抗炎症剤であり;
A−Xは非ステロイド系抗炎症剤のカルボン酸部分から誘導されるエステルまたはアミド結合であり、式中のXはOまたはNRであり;
RはH,C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
Yは、存在する場合には、O,NR,C(R)2,CH(OH)または
S(O)n'であり;
YがO,NR、またはS(O)n'である場合、nは2から4そしてmは1から4であり;
YがC(R)2あるいはYが存在しない場合、nは0から4そしてmは0から4であり;
YがCH(OH)である場合、nは1から4そしてmは0から4であり;
n′は0から2であり;
Zは
(式中、
R′はH,C(O)R,C(O)N(R)2,PO3 -または
SO3 -であり;
R″はHまたはC1〜C6アルキルである;
を有する化合物あるいはその薬理学的に許容しうる塩および薬理学的に許容しうるビヒクルを含む当該哺乳動物組織に対する損傷を防止または緩和する医薬品組成物。 - YがCH(OH)、mが0から2、そしてnが1または2であるか、あるいはYが存在せず、mが1または2そしてnが0から4であり;
Zがa,bまたはdであり;
R′がH,C(O)CH3であり;
R″がCH3である、請求項18記載の組成物。 - 前記非ステロイド系抗炎症剤がナプロキセン、フルルビプロフェンおよびジクロフェナックからなる群から選ばれる、請求項18記載の組成物。
- 前記ビヒクルが生理学的に均衡のとれた潅注用溶液である、請求項18記載の組成物。
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