JP4021935B2 - 酸化防止剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤および非ステロイド系抗炎症剤製品として使用できる非ステロイド系抗炎症カルボン酸のエステルおよびアミド - Google Patents

酸化防止剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤および非ステロイド系抗炎症剤製品として使用できる非ステロイド系抗炎症カルボン酸のエステルおよびアミド Download PDF

Info

Publication number
JP4021935B2
JP4021935B2 JP52055096A JP52055096A JP4021935B2 JP 4021935 B2 JP4021935 B2 JP 4021935B2 JP 52055096 A JP52055096 A JP 52055096A JP 52055096 A JP52055096 A JP 52055096A JP 4021935 B2 JP4021935 B2 JP 4021935B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
acid
acceptable salt
steroidal anti
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP52055096A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH10511663A (ja
Inventor
ヘルバーグ，マーク
グラフ，グスタブ
エイ． ガマチ，ダニエル
シー． ニクソン，ジョン
エィチ． ガーナー，ウィリアム
Original Assignee
アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27001775&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4021935(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/362,718 external-priority patent/US5607966A/en
Application filed by アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド filed Critical アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Publication of JPH10511663A publication Critical patent/JPH10511663A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4021935B2 publication Critical patent/JP4021935B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

この出願は、１９９４年１２月２３日に出願された米国特許出願第０８／３６２，７１８号および１９９５年６月７日に出願された米国特許出願第０８／４７２，４４５号の部分継続出願である。
発明の背景
本発明は、強力な抗炎症性および酸化防止活性を有する化合物を提供することを対象にしている。本発明はまた、医薬品としての応用面に使用するための本発明化合物含有組成物を対象にしている。本発明はさらに、本発明の化合物および組成物を１）眼病および眼科外科手術に伴う眼の炎症を含む炎症性疾患の治療、２）眼科外科手術後の角膜混濁の防止、３）移植手術の間の角膜保存を含めた組織の保存、および４）心臓病治療の補助的手段を含めた医療用途に使用する方法を対象にしている。
細胞ストレスから生ずる炎症は過度の組織損傷を起こすことがある。多数の生物化学的経路が炎症へと通じていることは公知である。一般に、シクロオキシゲナーゼ系はプロスタグランジンを産生するのに対し、リポオキシゲナーゼ系はロイコトリエン、「ＨＥＴＥ類」および「ＨＰＥＴＥ類」を生成する。このような作用物質が炎症と関連づけられて来た。一般には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，６００〜６１７頁、Pergman Press，ＮＹ（１９９０）参照。従って、このような型の作用物質の産生を抑制するように工夫された療法は非常に興味深い。
非ステロイド系抗炎症剤（Non-steroidal anti-inflammatory agents、ＮＳＡＩＡ）は炎症性疾患の治療に使用されて来た。このＮＳＡＩＡ類の用途に関する更に詳しい背景技術として下記の参考文献が引用できる。
Ophthalmoscope，８巻，２５７頁（１９１０）；
Nature，２３１巻，２３２頁（１９７１）；
ＦＡＳＥＢ Journal，１巻，８９頁（１９８７）；および
Inflammation and Mechanisms and Actions of Traditional Drugs，Ｉ巻
Anti-inflammatory and Anti-rheumatic drugs．Boca Raton，ＦＬ，ＣＲＣ Press，（１９８５）。
しかし、適切な作用部位への伝達および副作用を含めてＮＳＡＩＡ治療に伴う幾つかの問題がある（Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，６３８〜６６９頁，Pergman Press，ＮＹ（１９９０））。
遊離基分子も炎症に大きい役割を演じる。これらの不安定な化学種は組織の酸化を招き、損傷に至らしめる。このような酸化的ストレスおよび損傷はBiochemical Pharmacology，３２（１４），２２８３−２２８６（１９８３）およびFree Radicals in Biology and Medicine，４，２２５−２６１（１９８８）に記述されている。酸化防止剤として作用する薬剤は酸化的損傷から組織を保護することができる。このような保護は多数の科学刊行物の主題となっていて、例えば下記の文献が挙げられる：
Archives of Pharmacology，３２５巻，１２９−１４６頁（１９９２）；
Journal of Photochemistry and Photobiology，８巻，２１１−２２４頁（１９９１）；
Free Radicals in Biology and Medicine，１１巻，２１５−２３２頁（１９９１）；
および
European Journal of Pharmacology，２１０巻，８５−９０頁（１９９２）。
ＪＰ−Ａ２−０１０４８４およびＥＰ−Ａ２−３８７７７１には、単一分子が酸化防止活性とそれ以外の薬理学的に重要な意味をもつ活性とを併せ持つことが論じられている。またシクロオキシゲナーゼ／５−リポキシゲナーゼ活性および酸化防止活性を有する化合物がDrug Research，３９（II）１０号，１２４２−１２５０頁（１９８９）に論じられている。しかし、本発明の化合物は、これらの参考文献には開示されていないものである。
眼の炎症とは一般に患者の目に痒みおよび／または充血をもたらす炎症をいう。眼の炎症は種々な傷害によって開始されうる。例えば、眼の炎症は種々なアレルゲンに対するアレルギー反応、眼の外傷、乾性眼および外科的合併症から起こることがある。ジクロフェナクの局所投与を含めて眼の炎症の治療に対し現在種々な抗炎症療法が行われている。
眼の外科手術は眼に対する種々な手術後合併症を起こすことがある。このような合併症には一般に１）血管の血液関門機能の喪失、２）組織の浮腫、例えば結膜腫脹、結膜充血および角膜混濁、３）白内障形成、および４）膜リン脂質中のドコサヘキサエン酸レベルの低下を含めて膜の正常性の喪失が包含される。
上記の通り、硝子体切除外科手術は種々な術後合併症を引き起すことがある。多くの眼の病変の危険にさらされている糖尿病患者においては、これら合併症の多くは更にひどくなる。後下葉部の外科手術は、その手術方法の厳しさのため、回復過程の急性期および慢性期両方において、広汎な組織損傷を起こすことがある。術後期間の急性期の特徴は眼の血管新生と組織浮腫の両方である。これは血液房水関門および血液網膜関門の機能破壊に原因し、その結果として外科的外傷後に持続的な血管透過を起こす。高度の炎症因子および血清因子が存在すると、傷の正常な治癒過程の間で細胞増殖を誘発する。２４時間目における細隙灯臨床検査は広汎な前房フレアと細胞の内向き流束、結膜の充血および（分泌物を伴う）腫脹、虹彩炎、および角膜混濁を示した。例えば、Kreiger，A.E.,Wound Complications In Pars Plana Vitrectomy,Retina，１３巻，４号，３３５−３４４頁（１９９３）；Cherfan，G.M.,等，Nuclear Sclerotic Cataract After Vitrectomy for Idiopathic Epiretinal Membranes Causing Macular Pucker，American Journal Of Ophthalmology，１１１巻，４３４−４３８頁（１９９１）；Thompson，J.T.，等，Progression of Nuclear Sclerosis and Long-term Visual Results of Virectomy With Transforming Growth Factor Beta-2 for Macular Holes,American Journal Of Ophthalmology，１１９巻，４８−５４頁（１９９５）およびDobbs，R.E.,等，Evaluation Of Lens Changes In Idiopathic Epiretinal Membrane，５巻，１＆２号，１４３−１４８頁（１９８８）。
術後期間の慢性期には重篤な合併症を起こすという特徴があり、再手術を必要とすることもある。それらの例として、網膜剥離の再発、上網膜（epiretinal）増殖、新血管性緑内障、角膜障害、硝子体出血、のう胞様黄斑浮腫の進行および手術６ケ月以内の白内障の出現が挙げられる。
これら合併症の頻度は、治療化合物を外科手術の際の灌注用溶液中に導入して血管漏洩の回復を促進しかつ細胞増殖応答の持続期間を制限することにより少なくすることができる。
臓器あるいは組織の移植は、提供者から切除した時から受入者に移植する時まで組織の保存を必要とする。この時間中に組織が炎症を起こし死ぬことさえありうる。組織の保存法は種々な温度条件の使用、コンドロイチンサルフェートの使用、および抗炎症剤の使用を含んでいる（Lindstrom，R.L.,等，Corneal Preservation at ４℃ with Chondroitin Sulfate-Containing Medium,The Cornea: Transactions of the World Congress on the Cornea III，H．Dwight Cavanagh編，Raven Press，Ltd.,ニューヨーク，１４章，８１−８９頁（１９８８）；およびGuo，A.,等，Effects of anti-inflammatory and immunosuppressive drugs on the heterolamellar corneal transplantation in rabbits，Current Eye Research，９巻，８号，７４９−７５７頁（１９９０））。
脈管構造内での種々な生体分子の酸化は、多くの心臓血管病状、例えば動脈硬化、血栓症、心筋梗塞およびうっ血性心不全に関係づけられて来た。とりわけ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化と動脈硬化の病変の進行との相関を実証する報告が幾つかある（New England Journal of Medicine，３２８（２０）巻，１４４４〜１４４９頁（１９９３）。これらの酸化されたＬＤＬは、１）走化性、これは冒された組織へ単球を引き寄せる、２）単球からマクロファージへの分化、３）マクロファージによるＬＤＬの吸収による泡沫細胞の形成、４）平滑筋細胞の増殖、５）動脈硬化型疾患出現、および６）内皮細胞に及ぼす細胞毒効果ならびに動脈血管収縮の増加を含めて幾つかの病理学的現象により更に特徴づけられた（ＪＡＭＡ，２６４（３）巻，３０４７〜３０５２頁（１９９０））。
冠状性心臓病を改善するための酸化防止剤の使用法が調査された。疫学的研究によりビタミンＥの食餌摂取と冠状性心臓病に対する危険の減少との相互関係が示された（New England Journal of Medicine，３２８（２０）巻，１４４４−１４４９頁（１９９３）；およびNew England Journal of Medicine，３２８（２０）巻，１４５０−１５６頁（１９９３））。天然に生ずる酸化防止剤であるβ−カロテンが心臓血管系疾患の徴候として臨床的に追跡されてきた（Scrip No.，１５７４：３１（１９９０））。更にまた、酸化防止性薬剤、例えばフェノール性酸化防止化合物、プロブコール、で高コレステロール血症の動物を治療すると、動脈硬化の出現が減少することが研究から示された（Proceedings of the National Academy of Science，Ｕ．Ｓ．Ａ．，８４巻，７７２５−７７２９頁（１９８９））。
また酸素ラジカルも他の多くの炎症性症状の発生機序に関係するとされた。このような症状の例として、卒中、慢性関節リウマチ、網膜障害および内毒素による肝傷害が挙げられている。酸化防止剤はこのような症状の治療に有用であろうと信じられている（Methods in Enzymology，１８６巻，１−８５頁（１９９０））。
抗炎症療法は種々な心臓血管の病変の徴候の治療に対する補助的手段として示唆されてきた。これら薬剤は、血小板および白血球の凝集抑制により、血栓性および動脈硬化性閉塞および血管構造の再狭窄症（restenosis）の防止を補助する。
不安定なアンギナをもつ患者に対してのみならず抗炎症性および無痛覚症状に対してもアスピリンがそのようなものとして広く処方されて来た。イブプロフェンやナプロキセンは慢性関節リウマチおよび中程度の痛みの処置を目的に処方されてきた。しかし、適切な作用部位への伝達および副作用を含めてＮＳＡＩＡ治療に伴う幾つかの問題がある（Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，６３８−６６９頁，Pergman Press，ＮＹ（１９９０））。
本発明は、強力な抗炎症活性と強力な酸化防止活性の両方を一分子中に併せ持つ新規化合物を提供することを対象としている。強力な抗炎症活性および強力な酸化防止活性を有する単一の化学種を用いることにより、単独の活性しか持たない化合物を使用する場合と比較して、得られる保護作用が増大する。両方の活性を有する単一薬剤を使用する方が、２種の異なる薬剤を組み合わせて用いるより活性分子の均一な伝達がもたらされ、薬物代謝、毒性および伝達の問題が単純化される。
発明の要約
本発明は、強力な抗炎症活性および酸化防止活性を有する新規化合物を、炎症性症状、例えば組織浮腫、血管透過、眼の痒みおよび血管性疾患の治療に使用する方法を提供する。これら二重の治療効果は加成的にあるいは相乗的に作用して細胞の損傷を減少させるようである。更にまた、本発明化合物は個々の薬剤には存在しない別の抗炎症活性も発揮する。
本発明化合物はその酸化防止活性ゆえに細胞保護剤として有用である。本発明化合物は非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）部分および酸化防止剤部分の両方を含んでいる。炎症性疾患に対して効果的な治療を与えるため、本発明はこれら個々の効力を利用している。更に、本発明は複数の治療作用をもつ単一薬剤を投与することにより、標的組織への薬物伝達を高めることによってこれらの個々の効力に改善を加えている。本発明はまた脂質膜と会合する化合物を提供し、それによって酸化を受け易い脂質分子間における生体内利用性の高い酸化防止保護を与える。最後に本発明化合物は、化合物の個々の部分には存在しない治療特性を示す。本発明のこれらの利点および他の長所は、下記の記述に基づいて当業者に明らかとなるであろう。
本発明化合物のＮＳＡＩＡ成分は親化合物から遊離したとき抗炎症活性を与える。このようなＮＳＡＩＡを使用すると、プロスタグランジン／炎症経路に関与する重要な酵素シクロオキシゲナーゼを阻害することになる。本発明化合物は酸化防止剤成分も含んでいる。炎症反応に酸化的ストレスが関係していたのであるから、酸化防止剤が存在すればなおさら標的組織の治療の助けとなろう。
本発明化合物は個々の成分には存在せず両成分が共存する分子中にのみ存在する固有の性質を示す。このような性質の一つは、炎症に関与することが知られている酵素の一種である５−リポキシゲナーゼに対する阻害効果である。
本発明のもう一つの利点は、抗炎症剤部分と酸化防止剤部分とがアミド結合またはエステル結合によりつなげられていることである。ＮＳＡＩＡのカルボン酸部分をアミドまたはエステルに変換したので、この結果得られた分子の荷電は中性となり、従って親油性および薬物伝達性が増している。これら化合物はまた脂質膜と会合するので、酸化防止的保護がそれら酸化性生体分子からそれることがない。更にまた、アミドまたはエステルプロードラッグは、炎症反応の成分であるアミダーゼおよびエステラーゼがアミドまたはエステルの加水分解を触媒して非ステロイド系抗炎症剤および酸化防止剤を放出させるので、部位直行型の抗炎症活性を与えることができる。
本発明化合物によれば広範囲の傷害による細胞損傷に対する保護が可能である。本化合物は遊離基による損傷あるいは酸化的損傷を減少させ、酵素媒介炎症を減らし、そして部位伝達を改善することによりこのような保護を与えるので、本療法は炎症性病状の治療に対し二重に機能する改良法である。
発明の詳細な説明
本発明化合物は、式（Ｉ）：
Ａ−Ｘ−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｚ （Ｉ）
式中、
Ａは非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）であり；
Ａ−ＸはＮＳＡＩＡのカルボン酸部分から誘導されるエステルまたはアミド結合であり、式中のＸはＯまたはＮＲであり；
ＲはＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｙは、存在する場合には、Ｏ，ＮＲ，Ｃ（Ｒ）2，ＣＨ（ＯＨ）または
Ｓ（Ｏ）n'であり；
ＹがＯ，ＮＲまたはＳ（Ｏ）n'であるとき、ｎは２から４そしてｍは１から４であり；
ＹがＣ（Ｒ）2またはＹが存在しないとき、ｎは０から４そしてｍは０から４であり；
ＹがＣＨ（ＯＨ）であるとき、ｎは１から４そしてｍは０から４であり；
ｎ′は０から２であり；
Ｚは
Figure 0004021935
（式中、
Ｒ′およびＲ3はＨ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2，ＰＯ3 -，または
ＳＯ3 -であり；
Ｒ″はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ′とＲ3は一緒に結合して下記の構造：
Figure 0004021935
を有する環を形成してもよい）であるが、ただしＺがｅであるときＸはＯでないことを条件とする、
を有する。
本発明化合物は式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容しうる塩も包含する。
本発明化合物は、カルボン酸部分を有する非ステロイド系抗炎症剤、「Ａ」を含んでいる。数多くの化学的分類にわたる非ステロイド系抗炎症剤が確認されている。下記の書、
ＣＲＣ Handbook of Eicosanoids; Prostaglandins，and Related Lipids，II巻，Drugs Acting Via the Eicosanoids，５９−１３３頁，ＣＲＣ Press，Boca Raton,ＦＬ（１９８９）
には種々なＮＳＡＩＡの化学的部類が記述されており、本明細書はその全内容を含むものである。従って、ＮＳＡＩＡは、フェナミン酸類、例えばフルフェナミン酸、ニフルミン酸およびメフェナミン酸；インドール類、例えばインドメタシン、スルインダックおよびトルメチン；フェニルアルカン酸類、例えばスプロフェン、ケトロラック、フルルビプロフェンおよびイブプロフェン；およびフェニル酢酸類、例えばジクロフェナックを含めて種々な化学的部類から選ばれるがそれらに限られるわけではない。ＮＳＡＩＡの更に他の例を下に列挙する：
ロキソプロフェン トルフェナミン酸 インドプロフェン
ピルプロフェン クリダナック フェノプロフェン
ナプロキセン フェンクロラック メクロフェナメート
ベノキサプロフェン カルプロフェン イソフェゾラック
アセロフェラック フェンブフェン エトドリン酸
フレクロジン酸 アムフェナック エフェナミン酸
ブロムフェナック ケトプロフェン フェンクロフェナック
アルコフェナック オルパノキシン ゾモピラック
ジフルニサール プラノプロフェン ザルトプロフェン
「Ａ」がナプロキセン、フルルビプロフェン、またはジクロフェナックのエステルまたはアミド誘導体から選ばれる前記化合物が好ましい。「Ａ」がナプロキセンまたはフルルビプロフェンのエステルまたはアミド誘導体から選ばれる前記化合物が最も好ましい。
式（Ｉ）の化合物の他の置換基に関して言えば、式中の
ＸがＯまたはＮＲ；
ＲがＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキル；
ＹがＣＨ（ＯＨ）、そしてｍが０から２、ｎが１または２であるか、あるいは
Ｙが存在せず、そしてｍが１または２、ｎが０から４であり；
Ｚがａ，ｂ，ｄまたはｅであり；
Ｒ′およびＲ3がＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ3であり；
Ｒ″がＣＨ3
である化合物が好ましい。
最も好ましい化合物は、
ＸがＯまたはＮＲ；
ＲがＨ；
ＹがＣＨ（ＯＨ）かまたは存在せず；
ｍが０または１；
ｎが１；
Ｚがａ，ｂ，ｄまたはｅ；
Ｒ′およびＲ3がＨ；そして
Ｒ″がＣＨ3
である化合物である。
下記の化合物は特に好ましいものである：
Figure 0004021935
Figure 0004021935
Figure 0004021935
本発明化合物は下記のスキーム１に示された方法により製造できる：
Figure 0004021935
非ステロイド系抗炎症剤（II）を含むカルボン酸からエステルまたはアミド（Ｉ）への変換は次の方法により実施できる：
（ｉ）上記反応式１に示したように、カルボン酸（II）をカップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、および４−ジメチルアミノピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、の存在下、不活性有機溶媒、例えばアセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中、０℃から５０℃の温度で適当なアミンまたはアルコール誘導体（III）と反応させる。
（ii）上記反応式２に示したように、カルボン酸（II）を塩化チオニルまたは塩化オキサリルといった試薬と不活性固体の存在下、あるいはニートで０℃から８０℃の温度で反応させることにより酸塩化物（IV）に変換する。生じた酸塩化物（IV）をテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ピリジンまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミン、の存在下に所望のアミンまたはアルコール（III）と反応させる。
（iii）上記反応式３に示したように、カルボン酸（II）を塩基、例えば水素化ナトリウムと反応させることにより生成させたカルボキシレート陰イオン（Ｖ）を、溶媒、例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中、０℃から１００℃の温度で、ハロゲン化物（アイオダイド、ブロマイド、クロライド）またはスルホネート（メシレート、トシレート）（VI）と反応させることによりエステル（Ｉ）をつくる。
（iv）上記反応式４に示したように、カルボン酸（II）を塩基、例えば水素化ナトリウムと反応させることにより生成させたカルボキシレート陰イオン（Ｖ）をブロモ酢酸エチルと反応させ、生じたエステル（VII）をニートで、または不活性溶媒、例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で０℃から１００℃の温度で所望のアミン（VIII）と反応させることによりアミド（Ｉ）をつくる。
化合物（III）および（VIII）として使用できる下記スキーム２の中間体化合物（Ｘ）は、Journal of Organic Chemistry，５４巻，３２８２〜３２９２（１９８９）に記載の一般的方法を用いて調製した。ニトリル（IX）を水素化アルミニウムリチウムのような試薬を用いて還元することによりアミン（Ｘ）を得ることができるが、このアミンは塩酸塩として単離できる。
当業者の認識する通りある種の保護基の使用および脱保護工程が必要なことがある。
Figure 0004021935
式（Ｉ）の化合物は立体異性体の混合物として存在することもある。各々の立体異性体を調製するには、公知の方法により酸（II）を調製、分割し、次に単一立体異性体を出発原料として用いればよい。化合物（III）、（VI）および（VIII）は下記表１に示された式（XIa-d）の化合物から公知の方法を用いて単一の立体異性体として調製できる。
Figure 0004021935
式中、
Ｗは（ＣＨ2）p−Ｑであり；
ｐは０〜１であり；
ＱはＣＨ2ＯＨまたはＣＯ2Ｈであり；
Ｒ′はＨ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ2，ＰＯ3 -，またはＳＯ3 -であり；
Ｒ″はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである。
アルコール（XIa-d）は、光学活性カルボン酸とエステルをつくり、ジアステレオマーを分離し、次に分割されたジアステレオマーを加水分解することにより分割できる。対応するカルボン酸（XIa-d）は、光学活性アルコールとエステルをつくり、ジアステレオマーを分離し、次に分割されたジアステレオマーを加水分割することにより分割できる。あるいは、光学活性アミンとアミン塩をつくることによりカルボン酸（XIa-d）を分割することもできる。分割されたカルボン酸塩の再結晶および中和による分離を利用して分割されたカルボン酸を得ることができる。エステルおよびアミド（Ｉ）の分割も当業者にとって公知のクロマトグラフ技術を用いて行なうことができる。
式（Ｉ）（ＹはＮＲ）のアミンは、有機塩または無機塩を生成する程十分強い酸と反応させることによりアミン塩に変換できる。薬理学的に許容しうる陰イオンにはアセテート、ブロマイド、クロライド、シトレート、マレエート、フマレート、メシレート、ホスフェート、サルフェートおよびタータレートが含まれる。
式（Ｉ）の化合物の合成法を下記の例により更に説明する。
例 １
Ｎ−（２（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアミドの合成
エピネフリン（Aldrich，３．１８グラム〔ｇ〕，１７．３ミリモル〔mmol〕）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Aldrich，１．７６ｇ，１２．９ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（Aldrich，２．４９ｇ，１２．９ミリモル）をアセトニトリル（２００ミリリットル〔ml〕）へ加えた。１０分間かきまぜた後、６−メトキシ−ａ−メチル−２−ナフタレン酢酸（Aldrich，２．０ｇ，８．６６ミリモル）をアセトニトリル５０mlに溶かした溶液を滴下した。１６時間かきまぜた後、反応混合物を真空で（減圧下で）濃縮し、残渣を水（１００ml）と塩化メチレン（１００ml）との間に分配した。層を分離し、水層を塩化メチレン（２×５０ml）および酢酸エチル（５０ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を、透明な溶液が生ずるまでメタノールで処理した。この溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５、体積：体積〔ｖ：ｖ〕の塩化メチレン：メタノール）にかけ、適当な画分を濃縮して固体を生成させた。この固体を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶し、Ｎ−（２（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアミド、ジアステレオマー混合物、を白色固体（０．９５ｇ、収率２７％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．２５−１．４９（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，３Ｈ），３．７５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．５−７．８（ｍ，１２Ｈ）。
元素分析：Ｃ23Ｈ25ＮＯ5・０．５Ｈ2Ｏに対する計算
計算値：Ｃ，６８．３０；Ｈ，６．４８；Ｎ，３．４６。
実測値：Ｃ，６８．３５；Ｈ，６．４９；Ｎ，３．４３。
融点：１１５−１１７℃。
例 ２
２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）メチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオネートの合成
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）メタノール（２．００ｇ，８．４６ミリモル）、６−メトキシ−ａ−メチルナフタレン酢酸（２．１４ｇ，９．３１ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（Aldrich，１．２４ｇ，１０．００ミリモルおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１．７１ｇ，８．８９ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０ml）溶液を窒素下に室温で７２時間かきまぜた。次に反応混合物を酢酸エチル（２００ml）で希釈し、０．５Ｎ塩酸（２×２５０ml）続いて水（２×２５０ml）で洗浄し、次に乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル１００〜５０：０〜５０ｖ：ｖ）にかけ、適当な画分を濃縮して油状物を得た。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ、２．２１ｇ（収率５８．３％）の未精製白色固体を得た。次にこの固体をクロマトグラフィーにかけ、適当な画分を集めて濃縮した。生じた固体を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶して白色固体０．８０ｇ（収率２１．１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：１．１５（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．６１（ｄ，３Ｈ），１．６２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，９Ｈ），２．４０−２．５９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．２２（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６８（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ28Ｈ32Ｏ5に対する計算
計算値：Ｃ，７４．９８；Ｈ，７．１９。
実測値：Ｃ，７５．１５；Ｈ，７．０８。
融点：１０３−１０５℃。
例 ３
Ｎ−〔（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）メチル〕 ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアミドの合成
中間体（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）メチルアミンを最初に合成した。水素化アルミニウムリチウムの１モル（Ｍ）エーテル溶液（Aldrich，３２．４ml，３２．４３ミリモル）を、テトラヒドロフラン（５０ml）中で冷却し（４〜６℃）攪拌している（２−シアノ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピランの溶液へ５分間かけて徐々に加えた。２時間後、反応混合物をかきまぜながら１０％含水テトラヒドロフラン（３０ml）、１５％水酸化ナトリウム（１０ml）、次いで水（２０ml）を順次ゆっくり加えることにより失活させた。生じた懸濁液をセライトに通して濾過し、セライトパッドをエチルエーテル（４００ml）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で濃縮して残渣を得た。この残渣のエチルエーテル（１００ml）溶液へ、塩化水素の１Ｍエーテル溶液を加えたところ、固体が生成した。次にこの固体を濾集し、エチルエーテルで洗浄して２．３１ｇ（収率６５．４％）の白色固体を得た。この生成物を粗製のまま次の反応に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＭＳ）：１．１５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）：２３６（ｍ＋１）。
（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）メチルアミンの塩酸塩（０．３０ｇ，１．１０ミリモル）および６−メトキシ−ａ−メチルナフタレン酢酸（Aldrich，０．２８ｇ，１．２１ミリモル）を、ジメチルアミノピリジン（Aldrich，０．２６ｇ，２．２０ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Janssen Chimica-Spectrum，０．２１ｇ、１．１０ミリモル）の存在下、テトラヒドロフラン（４．０ml）中窒素雰囲気でかきまぜた。室温で１７時間かきまぜた後、反応混合物を酢酸エチル（７０ml）で希釈し、水（２×１５ml）、次いで食塩水（１５ml）で洗浄し、次に乾燥（硫酸ナトリウム）した。混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル１００〜５０：０〜５０、ｖ：ｖ）にかけた。適当な画分を真空で濃縮し、生じた結晶性泡沫懸濁系を次にヘキサンで洗浄して０．２８ｇ（収率５８．３％）のＮ−〔５−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル〕−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアミドを白色無定形固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．０３−１．０８（ｄ，３Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｔ，２Ｈ），２．０４−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．５１（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｑ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７５１（ｔ，１Ｈ），７．０１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４０（ｔ，１Ｈ），７．５２−７．８１（ｍ，３Ｈ）。
元素分析：Ｃ28Ｈ33ＮＯ4に対する計算
計算値：Ｃ，７５．１４；Ｈ，７．４３；Ｎ，３．１３。
実測値：Ｃ，７５．０４；Ｈ，７．５０；Ｎ，２．９７。
融点：６７−７０℃。
例 ４
２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオネートの合成
（＋）−６−メトキシ−ａ−メチル−２−ナフタレン酢酸（Aldrich，０．９０ｇ，３．９１ミリモル）、２−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エタノール（０．９８ｇ，３．９１ミリモル，米国特許第５，２６６，７０９号，第４５欄）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Aldrich，０．５９ｇ，４．３１ミリモル）をアセトニトリル（５０ml）中で攪拌しているスラリーへ、アセトニトリル（２５ml）中１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Aldrich，０．８９ｇ，４．３１ミリモル）の溶液を滴下した。１８時間かきまぜた後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水（３０ml）と塩化メチレン（３０ml）との間に分配した。層を分離し、水層を塩化メチレン（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２０ml）で洗浄し、次に乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン２：８，ｖ：ｖ）にかけ、適当な画分を濃縮すると白色固体が得られた。この白色固体を酢酸エチル−ヘキサン混合物から再結晶し０．６０ｇ（収率３３．１％）の２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオネート（ジアステレオマー混合物）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．１（ｄ，３Ｈ），１．６−１．５（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．０（ｓ，６Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），３．８（ｑ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．２（ｓ，１Ｈ），４．１−４．４（ｍ，２Ｈ），７．１−７．７（ｍ，６Ｈ）。
元素分析：Ｃ29Ｈ34Ｏ5に対する計算
計算値：Ｃ，７５．３０；Ｈ，７．４１。
実測値：Ｃ，７５．２４；Ｈ，７．４６。
融点：９９．５−１０１．５℃。
例 ５
２−（５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕フラン−２−イル）メチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオネートの合成
（５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾ〔１，２−ｂ〕フラン−２−イル）−メタノール（０．７８ｇ，３．５０ミリモル）および６−メトキシ−ａ−メチルナフタレン酢酸（Aldrich，０．８９ｇ，３．８６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ml）中の溶液を、ジメチルアミノピリジン（０．４３ｇ，３．５１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６７ｇ，３．５１ミリモル）の存在下でかきまぜた。反応混合物を室温で窒素下に２４時間かきまぜ、水（１００ml）で希釈し、次に酢酸エチル（５×６５ml）で洗浄した。有機抽出液を合わせ、次に乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ・ゲル、ヘキサン：酢酸エチル１００〜５０：０〜５０、ｖ：ｖ）にかけ、適当な画分を合わせて泡沫状残渣０．６８ｇ（収率４４．７％）を得た。塩化メチレン−ヘキサンから結晶化させて０．２４ｇ（収率１５．８％）の淡黄色固体を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３３−１．３５（ｄ，３Ｈ），１．５１−１．５５（ｄ，３Ｈ），１．９２−１．９４（ｓ，３Ｈ），２．００−２．０３（ｄ，３Ｈ），２．０９−２．１１（ｄ，３Ｈ），２．５６−２．５７（ｄ，１Ｈ），２．５８−２．９１（ｄ，１Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９２０（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．２２（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．７９（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ27Ｈ30Ｏ5に対する計算
計算値：Ｃ，７４．６３；Ｈ，６．９６。
実測値：Ｃ，７４．４２；Ｈ，６．９４。
融点：１８５．５−１８７℃。
例 ６
２−（５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロベンゾ〔１，２−ｂ〕フラン−２−イル）エチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオネートの合成
２−（５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾ〔１，２−ｂ〕フラン−２−イル）エタノール（１．３０ｇ，５．５１ミリモル）および６−メトキシ−ａ−メチルナフタレン酢酸（Aldrich，１．３９ｇ，６．０６ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ml）中の溶液を、ジメチルアミノピリジン（０．６７ｇ，５．５１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０６ｇ，５．５１ミリモル）の存在下でかきまぜた。反応混合物を窒素下に室温で２４時間かきまぜ、酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、水（２×４０ml）で洗浄し、次に食塩水（３０ml）で洗浄した。有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル１００〜５０：０〜５０、ｖ：ｖ）にかけ、適当な画分を合わせて１．８４ｇ（収率７４．５％）の泡沫状残渣を得た。塩化メチレン−ヘキサンから分別結晶化および再結晶を行ない、白色固体０．４０ｇ（収率１３．０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３４（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．５７（ｄ，３），１．９９（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３），２．７３−３．８１（ｄ，１），２．９０−２．９７（ｄ，１），３．７７−３．８９（ｑ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．１０２（ｓ，１Ｈ），４．１６５−４．２９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ28Ｈ32Ｏ5・０．１モルＣＨ2Ｃｌ2に対する計算
計算値：Ｃ，７３．８４；Ｈ，７．１０。
実測値：Ｃ，７３．８５，７３．８３；Ｈ，７．１２。
融点：１２９．５−１３１℃。
例 ７
２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エチル ２−（３−フルオロ−４−フェニル−フェニル）プロピオネートの合成
中間体２−（６−ベンジルオキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エチル ２−（３−フルオロ−４−フェニル−フェニル）プロピオネートを最初に合成した。アセトニトリル（４０ml）中フルビプロフェン（Sigma，２．０ｇ，８．２ミリモル）、２−（６−ベンジルオキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エタノール（２．４ｇ，８．２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Aldrich，２．４ｇ，１３．９ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Aldrich，２．８ｇ，１２．３ミリモル）の溶液を室温でかきまぜた。７２時間後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水と塩化メチレンとの間に分配した。生じた固体を濾別し、捨てた。層を分離し、水層を塩化メチレン（２×２５ml）で抽出した。次に合わせた有機抽出液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけた（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン２：８、ｖ：ｖ）。適当な画分を濃縮して３．０ｇ（収率６４％、立体異性体混合物）の生成物を透明な油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：１．２３−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），７．１−７．７（ｍ，１３Ｈ）。
酢酸エチル中２−（６−ベンジルオキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エチル ２−（３−フルオロ−４−フェニル−フェニル）プロピオネートの溶液を、パラジウムを１０％担持したチャーコール（Aldrich，０．５ｇ）で処理した。得られた混合物をParr装置〔初期圧力６０ポンド／平方インチ（psi）〕で水素化した。１８時間後、反応混合物を濾過し、得られた溶液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン、２：８、ｖ：ｖ）にかけ、適当な画分を濃縮して透明な油状物を得た。この油状物にヘキサンを加え、放置すると白色固体が生成した。この白色固体を濾集し、０．９１ｇ（収率３６％）の２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エチル ２−（３−フルオロ−４−フェニル−フェニル）プロピオネートを立体異性体混合物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：１．２２−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｑ，１Ｈ），４．１−４．５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．６５（ｍ，８Ｈ）。
元素分析：Ｃ30Ｈ33ＦＯ4に対する計算
計算値：Ｃ，７５．６０Ｈ，６．９８。
実測値：Ｃ，７５．６９；Ｈ，７．０１。
融点：８５−８７℃。
式（Ｉ）の化合物は、当業者にとって公知の製剤技術に従い、種々な型の医薬品組成物の中に含めることができる。例えば、上記化合物は錠剤、カプセル、溶液、クリーム、懸濁系、および経口投与に適合する他の剤形；局所用あるいは非経口用に適合する溶液および懸濁系；および直腸内の使用に向く座薬の中に添加できる。
本発明は特に炎症状態の治療に適合する組成物を提供することを対象とするものである。本発明組成物は１種以上の式（Ｉ）の化合物およびそれ（ら）に適した薬理学的に許容しうるビヒクルを含有することになろう。種々な型のビヒクルが利用できる。水に比較的溶けにくい式（Ｉ）の化合物に対しては懸濁系が好ましいかもしれない。
貯蔵条件下でのpH変化を防止するために、適当な緩衝剤系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたはホウ酸ナトリウム）を添加してもよい。
式（Ｉ）の化合物の中には水に対する溶解度に限界のあるものもあるので、組成物に界面活性剤その他の適当な補助溶媒が必要かもしれない。このような補助溶媒の例として、ポリエトキシル化ヒマシ油、Polysorbate ２０，６０および８０；Pluronic▲Ｒ▼Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３（ＢＡＳＦコーポレーション、Parsippany ＮＪ，ＵＳＡ）；シクロデキストリン；あるいは当業者にとって公知の他の溶剤が挙げられる。このような補助溶媒は０．０１から２重量％の濃度で用いるのが普通である。
１種以上の式（Ｉ）の化合物を含む医薬品組成物は、種々な型の細胞損傷で苦しめられている患者あるいは前記損傷を受けやすい患者の治療に使用できる。とりわけこれら組成物はプロスタグランジン、ロイコトリエンおよびサイトカインが関与することが判っている炎症に使用できる。組成物中の化合物の濃度は、組成物で治療しようとする症状の性質を含めて、種々な因子に左右されるであろう。しかし、これらの組成物は、局所投与用には１種以上の本発明化合物を約０．００１から約５重量％の濃度で含むことができる。
投与経路（例えば、局所、非経口または経口）および用法・用量は治療を受ける症状の正確な性質、症状の重篤さ、患者の年令および一般的身体の状態などと言った因子に基づいて熟練臨床医により決定されることになろう。
前記の通り、式（Ｉ）の化合物は細胞レベルで眼の炎症の治療に使用でき、本発明の特に重要な一面をなしている。本発明化合物はまた眼科の外科手術から起こる術後合併症の治療にも有用である。術前術後の患者を式（Ｉ）の化合物で治療すると、組織水腫、血管新生、結膜腫脹および充血、角膜混濁および白内障形成といった諸症状が緩和される。
前記の通り、式（Ｉ）の化合物は切除と移植との間の期間中器官または組織を保存するためにも使用される。この化合物は移植のための角膜の保存に特に有用である。
前記の通り、式（Ｉ）の化合物は細胞レベルで血管組織の損傷を防止あるいは軽減するためにも使用できる。本明細書中で用いた「血管炎症の病状」とは、酸化で媒介されるストレスあるいは他の生化学的作用物質、例えばシクロオキシゲナーゼまたはリポオキシゲナーゼ炎症生成物、により媒介されるストレスから起こる血管構造の炎症を指す。治療することのできる血管炎症の病状の例として動脈硬化、血栓症、高コレステロール血症、うっ血性心疾患、発作および不安定なアンギナが挙げられるが、これらに限定されない。本化合物はまた心臓外科あるいは脳外科の補助的手段としても使用できる。本化合物は一時的な症状の急性的治療に使用でき、あるいはとりわけ変性疾患の場合に慢性的に投与することができる。本発明化合物は危険性の高い心疾患患者の処置に予防的に使用することもできる。
本発明化合物および組成物は治療上有効な量で使用されることになろう。本明細書中で用いた「治療上有効な量」とは細胞炎症を防止、軽減あるいは緩和するために必要とする量である。上記目的のいずれかに対して使用される用量は、一般に体重１キログラム当り約０．０１から約１００ミリグラム（mg／kg）であろう。局所投与の場合には１日に１回から４回投与される。
本発明化合物を次の容器内および生体内生物学的活性の測定例により更に詳しく説明する。
例 ８
本発明に係る代表的化合物の酸化防止活性をビタミンＥと比較して表２に示す。酸化防止活性はリン脂質酸化検定法を用いて測定した。ジリノレオイルグリセロールホスファチジルコリンと試験化合物からリポソームを形成させた。Ｆｅ+3／ＥＤＴＡ（１６７マイクロモル〔μＭ〕）およびアスコルベート（１６７μＭ）に曝露することにより遊離基損傷を誘発させた。一時間後に液体窒素で冷凍することにより酸化を停止させた。次に凍結乾燥した試料をメタノールまたは水に溶かした。酸化は、Biochimica et Biophyica Acta，１０８１巻，１８１−１８７，（１９９１）に記載の通りにＵＶ分光法を用いて共役ジエン形成をモニターすることにより測定した。ＩＣ50は次の非線形回帰アルゴリズム：Ｙ＝Ａ／〔１＋（Ｂ／Ｘ）c〕（式中Ａ＝最大値、Ｂ＝ＩＣ50、ｃ＝曲線の協同性あるいは相対的幅の広さ）を用いて計算した。最小値はゼロと仮定した。
Figure 0004021935
例 ９
本発明に係る代表的化合物による脂質過酸化物形成の抑制をビタミンＥと比較して表３に示す。本化合物の細胞保護効果をウシ網膜片を用いて測定した。網膜組織を低酸素培地中で１時間インキュベートした。低酸素症の状態で５０分後、試験薬剤を培地に加え、再酸素化に先立ち薬物を組織中に拡散させるため１０分間おいた。非薬物群にはビヒクルそのものを加えた。インキュベーションの後、組織を１時間再酸素化した。脂質の過酸化はチオバルビツール酸反応物質（thiobarbituric acid reacting substances，ＴＢＡＲＳ）の形成により評価した。組織を均質化し、トリクロロ酢酸−チオバルビツール酸試薬へ加え、ＢＨＴ存在下で加熱した。ホモジネートを濾過し、上澄の吸光度を分光光度法で測定した。二重誘導体法を用いて各試料中に存在するＴＢＡＲＳの濃度を計算した。定量は１．５６×１０5のモル吸光係数に基づいた。
Figure 0004021935
例１０
本発明に係る代表的化合物による５−リポキシゲナーゼ阻害を表４に示す。５−リポキシゲナーゼ阻害活性は５−ＨＥＴＥおよびＬＴＢ4形成の阻害を測定することにより決定した。化合物が５−ＨＥＴＥおよびＬＴＢ4形成を抑制する能力は、家兎の末梢血液から単離されたカルシウムイオノホア（Ａ23187）−刺激好中球で調べた。好中球は標準の手順により単離した。手短かに言えば、ヘパリン添加／カルシウムキレート化血液を心臓穿刺によりNew Zealand Albino（ＮＺＡ）家兎から得た。Blood，１１巻，４３６（１９５６）に記載のようにしてデキストラン沈降法により４℃で赤血球を除いた。上澄フラクション中に含まれる白血球を遠心により沈降させ、混入する赤血球は低張溶解により除去した。赤血球溶解および遠心の後で得られる白血球ペレットをDulbecco ＰＢＳ（Ｃａ2+／Ｍｇ2+含まず）中に再浮遊させ、６０％ Histopaque−１０８３▲Ｒ▼／４０％ Histopaque−１１１９▲Ｒ▼クッション（Sigma Chemical，St．Louis，Missouri，Ｕ．Ｓ．Ａ．）の上に重層した。次にHistopaque▲Ｒ▼クッションを遠心し、得られた好中球ペレットを洗浄し、もとの血液体積の１／２５に再浮遊させた。この細胞浮遊液の幾つかの部分を担体（ＤＭＳＯ）であるいはＤＭＳＯ中に溶かした試験品で３７℃において５分間前処理した。この細胞浮遊液へ、またＤＭＳＯ中〔１−14Ｃ〕−アラキドン酸とＡ23187を含む混合物５マイクロリットル〔μｌ〕の添加により刺激された細胞へ、直ちにＣａＣｌ2を加えた。ＣａＣｌ2、〔１−14Ｃ〕アラキドン酸およびＡ23187の最終濃度は、それぞれ５．０ミリモル〔ｍＭ〕、５２μＭおよび５．０μＭであった。３７℃で３分のインキュベーション後、２体積のアセトンの添加により反応を停止させた。〔１−14Ｃ〕標識アラキドン酸代謝物の抽出および逆相〔Ｃ18−５μ〕ＨＰＬＣ分析をGraff and Anderson，Prostaglandins，３８巻，４７３（１９８９）に記載のように行なった。
Figure 0004021935
例１１
本発明に係る代表的化合物、化合物Ｄがリン脂質と単分子層および二分子層で相互作用する能力について評価した。脂質と親油剤との相互作用を評価するために用いる手順は、（Biochemistry，３４巻，７２７１−７２８１頁（１９９５），およびLangmuir，８巻，５６３−５７０頁（１９９２））のいずれかに記載されている。これらの研究から化合物Ｄは最小の固有界面活性特性を示すことが明らかになった。その内部発生的な低い界面活性にも拘らず、化合物Ｄは膜の中に存在すると考えた値を越す初期充填密度で水溶液からリン脂質単分子層中へと分配された。この発見は、リン脂質と本発明に係る代表的化合物（例えば、化合物Ｄ）との間のエネルギー的に有利な相互作用を裏づけるものである。また液体膨張単分子層状態におけるリン脂質と化合物Ｄとの相互作用の評価は、ジパルミトイルホスファチジルコリン中２０から３０モルパーセントに近い溶解度をもつ共融型相図を示した。リン脂質と相互作用するその能力についてのもう一つの証拠は、液体−結晶リン脂質二分子層中でのピレン標識したリン脂質の蛍光の変化により得られた。

Claims (22)

  1. 式：
    Ａ−Ｘ−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｚ
    式中、
    Ａはロキソプロフェン、トルフェナミン酸、インドプロフェン、ピルプロフェン、クリダナック、フェノプロフェン、ナプロキセン、フェンクロラック、メクロフェナメート、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、イソフェゾラック、アセロフェラック、フェンブフェン、エトドリン酸、アムフェナック、エフェナミン酸、ブロムフェナック、ケトプロフェン、フェンクロフェナック、アルコフェナック、オルパノキシン、ゾモピラック、ジフルニサール、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、メフェナミン酸、プラノプロフェン、ザルトプロフェン、インドメタシン、スルインダック、トルメチン、スプロフェン、ケトロラック、フルルビプロフェン、イブプロフェンおよびジクロフェナックからなる群から選ばれる、カルボン酸部分を有する非ステロイド系抗炎症剤であり；
    Ａ−Ｘは非ステロイド系抗炎症剤のカルボン酸部分から誘導されるエステルまたはアミド結合であり、式中のＸはＯまたはＮＲであり；
    ＲはＨ，Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
    Ｙは、存在する場合には、Ｏ，ＮＲ，Ｃ（Ｒ）2，ＣＨ（ＯＨ）または
    Ｓ（Ｏ）n'であり；
    ＹがＯ，ＮＲ、またはＳ（Ｏ）n'である場合、ｎは２から４そしてｍは１から４であり；
    ＹがＣ（Ｒ）2あるいはＹが存在しない場合、ｎは０から４そしてｍは０から４であり；
    ＹがＣＨ（ＯＨ）である場合、ｎは１から４そしてｍは０から４であり；
    ｎ′は０から２であり；
    Ｚは
    Figure 0004021935
    （式中、
    Ｒ′はＨ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2，ＰＯ3 -または
    ＳＯ3 -であり；
    Ｒ″はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである；
    を有する化合物あるいはその薬理学的に許容しうる塩。
  2. ＲがＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
    ＹがＣＨ（ＯＨ）、ｍが０から２、そしてｎが１または２であるか、あるいはＹが存在せず、ｍが１または２そしてｎが０から４であり；
    Ｚがａ，ｂまたはｄであり；
    Ｒ′がＨ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり；
    Ｒ″がＣＨ3である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。
  3. ＲがＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
    ＹがＣＨ（ＯＨ）、ｍが０から２そしてｎが１または２であるか、あるいはＹが存在せず、ｍが１または２、そしてｎが０から４であり；
    Ｚがａ，ｂまたはｄであり；
    Ｒ′がＨ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり；
    Ｒ″がＣＨ3である、請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。
  4. 前記非ステロイド系抗炎症剤がナプロキセン、フルルビプロフェンおよびジクロフェナックからなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。
  5. Ａがナプロキセンである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ａがフルルビプロフェンである、請求項４に記載の化合物。
  7. Ａがジクロフェナックである、請求項４に記載の化合物。
  8. ＲがＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
    ＹがＣＨ（ＯＨ）、ｍが０から２そしてｎが１または２であるか、あるいはＹが存在せず、ｍが１または２、そしてｎが０から４であり；
    Ｚがａ，ｂまたはｄであり；
    Ｒ′がＨ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり；
    Ｒ″がＣＨ3である、請求項４に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。
  9. Ａがナプロキセンである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ａがフルルビプロフェンである、請求項８に記載の化合物。
  11. Ａがジクロフェナックである、請求項８に記載の化合物。
  12. 前記化合物が下記の式：
    Figure 0004021935
    を有する、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。
  13. 前記化合物が下記の式：
    Figure 0004021935
    を有する、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。
  14. 前記化合物が下記の式：
    Figure 0004021935
    を有する、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。
  15. 前記化合物が下記の式：
    Figure 0004021935
    を有する、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。
  16. 前記化合物が下記の式：
    Figure 0004021935
    を有する、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。
  17. 前記化合物が下記の式：
    Figure 0004021935
    を有する、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。
  18. 哺乳動物組織における炎症および遊離基による損傷または酸化的損傷を軽減するために有効な量の下記の式：
    Ａ−Ｘ−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｚ
    式中、
    Ａはロキソプロフェン、トルフェナミン酸、インドプロフェン、ピルプロフェン、クリダナック、フェノプロフェン、ナプロキセン、フェンクロラック、メクロフェナメート、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、イソフェゾラック、アセロフェラック、フェンブフェン、エトドリン酸、アムフェナック、エフェナミン酸、ブロムフェナック、ケトプロフェン、フェンクロフェナック、アルコフェナック、オルパノキシン、ゾモピラック、ジフルニサール、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、メフェナミン酸、プラノプロフェン、ザルトプロフェン、インドメタシン、スルインダック、トルメチン、スプロフェン、ケトロラック、フルルビプロフェン、イブプロフェンおよびジクロフェナック
    からなる群から選ばれる、カルボン酸部分を有する非ステロイド系抗炎症剤であり；
    Ａ−Ｘは非ステロイド系抗炎症剤のカルボン酸部分から誘導されるエステルまたはアミド結合であり、式中のＸはＯまたはＮＲであり；
    ＲはＨ，Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
    Ｙは、存在する場合には、Ｏ，ＮＲ，Ｃ（Ｒ）2，ＣＨ（ＯＨ）または
    Ｓ（Ｏ）n'であり；
    ＹがＯ，ＮＲ、またはＳ（Ｏ）n'である場合、ｎは２から４そしてｍは１から４であり；
    ＹがＣ（Ｒ）2あるいはＹが存在しない場合、ｎは０から４そしてｍは０から４であり；
    ＹがＣＨ（ＯＨ）である場合、ｎは１から４そしてｍは０から４であり；
    ｎ′は０から２であり；
    Ｚは
    Figure 0004021935
    （式中、
    Ｒ′はＨ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2，ＰＯ3 -または
    ＳＯ3 -であり；
    Ｒ″はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである；
    を有する化合物あるいはその薬理学的に許容しうる塩および薬理学的に許容しうるビヒクルを含む当該哺乳動物組織に対する損傷を防止または緩和する医薬品組成物。
  19. ＹがＣＨ（ＯＨ）、ｍが０から２、そしてｎが１または２であるか、あるいはＹが存在せず、ｍが１または２そしてｎが０から４であり；
    Ｚがａ，ｂまたはｄであり；
    Ｒ′がＨ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり；
    Ｒ″がＣＨ3である、請求項１８記載の組成物。
  20. 前記非ステロイド系抗炎症剤がナプロキセン、フルルビプロフェンおよびジクロフェナックからなる群から選ばれる、請求項１８記載の組成物。
  21. 前記ビヒクルが生理学的に均衡のとれた潅注用溶液である、請求項１８記載の組成物。
  22. 前記化合物が
    Figure 0004021935
    からなる群から選ばれる、請求項１８記載の組成物。
JP52055096A 1994-12-23 1995-12-21 酸化防止剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤および非ステロイド系抗炎症剤製品として使用できる非ステロイド系抗炎症カルボン酸のエステルおよびアミド Expired - Fee Related JP4021935B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/362,718 1994-12-23
US08/362,718 US5607966A (en) 1994-12-23 1994-12-23 Esters and amides of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids which may be used as anti-oxidants, 5-lipoxygenase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory prodrugs
US08/472,445 1995-06-07
US08/472,445 US5643943A (en) 1994-12-23 1995-06-07 Systemic administration of esters and amides of antioxidants which may be used as antioxidant prodrug therapy for oxidative and inflammatory pathogenesis
PCT/US1995/016779 WO1996020187A2 (en) 1994-12-23 1995-12-21 Esters and amides of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids which may be used as anti-oxidants, 5-lipoxygenase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory products

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH10511663A JPH10511663A (ja) 1998-11-10
JP4021935B2 true JP4021935B2 (ja) 2007-12-12

Family

ID=27001775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52055096A Expired - Fee Related JP4021935B2 (ja) 1994-12-23 1995-12-21 酸化防止剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤および非ステロイド系抗炎症剤製品として使用できる非ステロイド系抗炎症カルボン酸のエステルおよびアミド

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5643943A (ja)
EP (1) EP0799219B1 (ja)
JP (1) JP4021935B2 (ja)
KR (1) KR19980700975A (ja)
CN (2) CN1193996C (ja)
AT (1) ATE239717T1 (ja)
AU (1) AU689024B2 (ja)
CA (1) CA2207574C (ja)
CL (1) CL2010000383A1 (ja)
DE (1) DE69530702T2 (ja)
ES (1) ES2199262T3 (ja)
FI (1) FI119474B (ja)
HK (1) HK1039617B (ja)
MX (1) MX9704671A (ja)
NO (1) NO972879L (ja)
WO (1) WO1996020187A2 (ja)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859001A (en) * 1996-01-11 1999-01-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US5925673A (en) * 1994-12-23 1999-07-20 Alcon Laboratories, Inc. Benzofurans and benzopyrans as cytoprotective agents
US5643943A (en) * 1994-12-23 1997-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Systemic administration of esters and amides of antioxidants which may be used as antioxidant prodrug therapy for oxidative and inflammatory pathogenesis
US5811453A (en) * 1994-12-23 1998-09-22 Alcon Laboratories, Inc. Viscoelastic compositions and methods of use
US5798356A (en) * 1995-08-07 1998-08-25 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic compounds
US5750564A (en) * 1995-09-12 1998-05-12 Hellberg; Mark Anti-oxidant esters of non-steroidal anti-inflammatory agents
US5994401A (en) * 1996-02-20 1999-11-30 Exocell, Inc. In Vivo Methods to reduce hypercholesterolemia and improve vascular dysfunction
US6429212B1 (en) * 1996-08-16 2002-08-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Medicinal composition
AU2474399A (en) 1998-01-26 1999-08-09 Mitokor Mitochondria protecting agents for treating mitochondria associated diseases
ES2154560B1 (es) * 1998-09-16 2001-12-01 Lipotec Sa Composicion a base de derivados de cromanos y su uso para reducir quimicamente las reacciones oxidativas o inducidas por radicales libres.
US6201028B1 (en) * 1998-12-08 2001-03-13 The Rockefeller University Methods and compositions for prevention and treatment of atherosclerosis and hyperlipidemia with non-steroidal anti-inflammatory drugs
US6433007B1 (en) 1998-12-17 2002-08-13 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods for the prevention and treatment of post-surgical complications
US20030138499A1 (en) * 1998-12-17 2003-07-24 Shah Mandar V. Stable surgical irrigating solutions
AU2161300A (en) * 1998-12-17 2000-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Stable surgical irrigating solutions
US6762182B1 (en) 1999-01-07 2004-07-13 Vanderbilt University Converting cox inhibition compounds that are not COX-2 selective inhibitors to derivatives that are COX-2 selective inhibitors
US6207700B1 (en) 1999-01-07 2001-03-27 Vanderbilt University Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use
US6306890B1 (en) 1999-08-30 2001-10-23 Vanderbilt University Esters derived from indolealkanols and novel amides derived from indolealkylamides that are selective COX-2 inhibitors
AR030346A1 (es) * 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes neurodegenerativos de la retina y cabeza de nervio optico
US9833427B2 (en) * 2000-09-14 2017-12-05 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Creatine ester anti-inflammatory compounds and formulations
US20030212130A1 (en) * 2000-09-14 2003-11-13 Miller Donald W. Creatine ester anti-inflammatory compounds and formulations
AU2003229142A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-22 Cortical Pty Ltd Naphthalene derivatives which inhibit the cytokine or biological activity of macrophage inhibitory factor (MIF)
AU2003247792B2 (en) * 2002-07-03 2009-09-24 Nicox S.A. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
WO2004011423A2 (en) * 2002-07-29 2004-02-05 Hawaii Biotech, Inc. Structural carotenoid analogs for the inhibition and amelioration of disease
US20050009788A1 (en) * 2002-07-29 2005-01-13 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US7345091B2 (en) * 2002-07-29 2008-03-18 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US20050059635A1 (en) * 2002-07-29 2005-03-17 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US20050148517A1 (en) * 2002-07-29 2005-07-07 Lockwood Samuel F. Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US20050049248A1 (en) * 2002-07-29 2005-03-03 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US7521584B2 (en) * 2002-07-29 2009-04-21 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US20050143475A1 (en) * 2002-07-29 2005-06-30 Lockwood Samuel F. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of ischemic reperfusion injury
US7763649B2 (en) * 2002-07-29 2010-07-27 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US20050026874A1 (en) * 2002-07-29 2005-02-03 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
CA2493156A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-05 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US20050059659A1 (en) * 2002-07-29 2005-03-17 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US7320997B2 (en) * 2002-07-29 2008-01-22 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions including carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US7723327B2 (en) * 2002-07-29 2010-05-25 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US7375133B2 (en) * 2002-07-29 2008-05-20 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions including carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US20050004235A1 (en) * 2002-07-29 2005-01-06 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US20030187072A1 (en) * 2003-02-14 2003-10-02 Kapin Michael A. Method of treating angiogenesis-related disorders
CA2530408A1 (en) * 2003-06-25 2005-01-06 Vanderbilt University Cox-2-targeted imaging agents
AT500404A1 (de) * 2003-07-17 2005-12-15 Jsw Res Forschungslabor Gmbh Chemische verbindungen enthaltend tocopherol sowie zumindest einen weiteren pharmazeutischen wirkstoff
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
CA2580584C (en) * 2003-09-19 2015-07-28 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Use of alpha-tocotrienol for treatment of mitochondrial diseases
US20060058269A1 (en) * 2004-04-14 2006-03-16 Lockwood Samuel F Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation
WO2005102356A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-03 Hawaii Biotech, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation
CA2563617A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Rnd Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions and methods of use of lipophilic, silicon-substituted, cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and derivatives
JP2007534702A (ja) * 2004-04-26 2007-11-29 バンダービルト・ユニバーシティ 胃腸毒性の低い治療薬としてのインドール酢酸、及びインデン酢酸誘導体
EP1809272A4 (en) * 2004-10-18 2008-01-02 Maroon Biotech Corp METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING DAMAGES THROUGH FREE RADICALS
AU2006204523A1 (en) * 2005-01-04 2006-07-13 Novartis Ag X-ray structure of human FPPS and use for selecting FPPS binding compounds
US20070053984A1 (en) * 2005-03-03 2007-03-08 Monique Spann-Wade Topical gels compositions
JP2008266142A (ja) * 2005-08-10 2008-11-06 Mitsubishi Pharma Corp 角膜障害の予防及び／又は治療剤
DE102006016998A1 (de) * 2006-04-07 2007-10-11 Analyticon Discovery Gmbh Tetrahydronaphtol-Derivate und deren Verwendung
CN101528222A (zh) * 2006-06-19 2009-09-09 范德比尔特大学 用于诊断性和治疗性靶向cox-2的方法和组合物
US20080317684A1 (en) * 2006-09-06 2008-12-25 Isw Group, Inc. Topical Compositions
WO2013059245A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Vanderbilt University Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer
CN104592091B (zh) * 2015-01-27 2017-07-04 冉瑞琼 一种含吲哚乙酸核心结构的化合物及其应用
CN111269208A (zh) * 2020-04-09 2020-06-12 通化师范学院 一种Trolox醇酯类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3103740A1 (de) * 1981-02-04 1982-08-19 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Chromanderivate
JPH0247470B2 (ja) * 1981-10-23 1990-10-19 Sawai Seiyaku Kk Indometashinjudotai
DE3407507A1 (de) * 1984-03-01 1985-09-05 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue o-(2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0183869B1 (en) * 1984-12-06 1991-04-17 Kuraray Co., Ltd. Chroman compounds and their use
US4810716A (en) * 1986-04-11 1989-03-07 Warner-Lambert Company Diarylalkanoids having activity as lipoxygenase inhibitors
EP0279867A3 (de) * 1987-01-12 1988-10-05 EFEKA Friedrich & Kaufmann GmbH & Co KG Verwendung von Vitamin-E und Vitamin-E-Kombination mit nichtsteroidalen Antirheumatika und Schmerzmittel zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen
US5084575A (en) * 1987-07-31 1992-01-28 American Home Products Corporation Quinoline substituted naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/antiallergic agents
JPS6440484A (en) * 1987-08-06 1989-02-10 Yoshitomi Pharmaceutical Benzopyranopyridineacetic acid ester compound
JP2855341B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 新規２―置換クマラン誘導体
US5032384A (en) * 1989-01-27 1991-07-16 Block Drug Company, Inc. Compositions and method for the treatment of disease
DE3904674A1 (de) * 1989-02-16 1990-08-23 Cassella Ag Verwendung einer wirkstoffkombination zur behandlung rheumatischer erkrankungen
CA2011899A1 (en) * 1989-03-13 1990-09-13 Masaaki Toda Benzopyran derivatives
US4988728A (en) * 1989-11-03 1991-01-29 Alcon Laboratories, Inc. Suprofen esters and amides as ophthalmic anti-inflammatory agents
EP0525360B1 (en) * 1991-07-30 1998-03-25 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel phenylacetamide derivatives and processes for the preparation thereof
DE4126662A1 (de) * 1991-08-13 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0640609A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species
US5424321A (en) * 1993-12-08 1995-06-13 Alcon Laboratories, Inc. Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents
WO1995029906A1 (fr) * 1994-04-28 1995-11-09 Meiji Milk Products Co., Ltd. Derive de benzofurane et son utilisation
US5643943A (en) * 1994-12-23 1997-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Systemic administration of esters and amides of antioxidants which may be used as antioxidant prodrug therapy for oxidative and inflammatory pathogenesis
US5607966A (en) * 1994-12-23 1997-03-04 Alcon Laboratories, Inc. Esters and amides of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids which may be used as anti-oxidants, 5-lipoxygenase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory prodrugs
DE19532714A1 (de) * 1995-09-05 1997-03-06 Bayer Ag Kombination von 5-Lipoxygenase- und Leukotriensynthese Inhibitoren mit Glucocorticosteroiden

Also Published As

Publication number Publication date
CL2010000383A1 (es) 2010-09-10
ES2199262T3 (es) 2004-02-16
WO1996020187A3 (en) 1996-12-12
US5811438A (en) 1998-09-22
HK1039617B (zh) 2005-09-02
CN1169805C (zh) 2004-10-06
US5643943A (en) 1997-07-01
CN1171107A (zh) 1998-01-21
DE69530702D1 (de) 2003-06-12
DE69530702T2 (de) 2004-04-08
KR19980700975A (ja) 1998-04-30
EP0799219A2 (en) 1997-10-08
NO972879D0 (no) 1997-06-20
CN1318544A (zh) 2001-10-24
CN1193996C (zh) 2005-03-23
MX9704671A (es) 1997-09-30
ATE239717T1 (de) 2003-05-15
HK1039617A1 (en) 2002-05-03
JPH10511663A (ja) 1998-11-10
FI972621A (fi) 1997-06-18
NO972879L (no) 1997-08-25
AU4687796A (en) 1996-07-19
AU689024B2 (en) 1998-03-19
CA2207574C (en) 2002-03-05
FI119474B (fi) 2008-11-28
EP0799219B1 (en) 2003-05-07
FI972621A0 (fi) 1997-06-18
WO1996020187A2 (en) 1996-07-04
CA2207574A1 (en) 1996-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4021935B2 (ja) 酸化防止剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤および非ステロイド系抗炎症剤製品として使用できる非ステロイド系抗炎症カルボン酸のエステルおよびアミド
US5607966A (en) Esters and amides of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids which may be used as anti-oxidants, 5-lipoxygenase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory prodrugs
US5998465A (en) Esters of non-steroidal anti-flammatory carboxylic acids
US5646149A (en) Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents
EP0278977B1 (en) Prodrug derivatives of carboxylic acid drugs
US5811453A (en) Viscoelastic compositions and methods of use
JPH04331284A (ja) 脂質選択性抗酸化剤およびその製法
JP2008517941A (ja) 眼科用薬剤
KR100394986B1 (ko) 비-베타-산화성지방산유사체를주성분으로하는치료용약제
KR20080040691A (ko) 3-아미노카바졸 화합물, 이를 함유하는 약학적 조성물 및이의 제조 방법
JPH07119221B2 (ja) 新規の３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシフラボン
IL99536A (en) Isoprenoid phospholipase A2 inhibitors and pharmaceutical preparation comprising them
JP3066901B2 (ja) 心臓保護トコフェロール類似体
US5798356A (en) Angiostatic compounds
US5925673A (en) Benzofurans and benzopyrans as cytoprotective agents
AU713777B2 (en) Chroman derivatives
JPS6150977A (ja) 新規な縮合ベンズ（チオ）アミド、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
KR100378481B1 (ko) 산화방지제,5-리폭시게나제억제제및비스테로이드성소염성물질로서사용될수있는비스테로이드성소염성카르복실산의에스테르및아미드
IL104167A (en) History] 3,4-Dihydro-6-hydroxy-H2-Benzofiran Alkylin [sulfonium, preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5719167A (en) Angiostatic compounds
CARBOXYLIC Hellberg et ai.

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060620

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060919

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20061106

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061220

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070403

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070703

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070820

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070731

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070918

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070928

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101005

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111005

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121005

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121005

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131005

Year of fee payment: 6

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees