KR20080109738A - 비시클릭 술파미드 유도체 - Google Patents

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KR20080109738A
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페르난도 안토니오 로드리게즈 데 폰세카
마누엘 마씨아스 곤잘레즈
하비에르 파본 모론
마리아 필라르 고야-라자
후안 안토니오 파에즈 프로스페르
카롤리나 카노 라모스
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푼다시온 이마비스. 인스티투토 메디테라네오 파라 엘 아반세 데 라 비오테크놀로히아 이 라 인베스티가시온 사니타리아
콘세호 수페리오르 데 인베스티가시오네스 시엔티피카스
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Abstract

본 발명은, 포만감 유도 및 음식물 섭취 제어, 신체 지방 조정 및 지질 대사 조절을 위한 약제의 제조, 및 당뇨병 및 심혈관질환들의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 유용한, 화학식 I의 비시클릭 술파미드 유도체들, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들에 관한 것으로, 식 중 R1 및 R2 는 동일하거나 상이할 수 있으며, R1 및 R2 가 상이한 경우, R1 이 선형의 C12-C20 알킬기 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합을 포함하는 선형의 C12-C20 알케닐기; 및 R2 가 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기, 또는 R1 및 R2 가 동일한 경우, R1 및 R2 가 선형의 C14-C20 알킬기 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합을 포함하는 선형의 C14-C20 알케닐기이다. 상기 비시클릭 술파미드 유도체들은 피하지방의 감소를 위한 미용 용도에서도 유용하다.
[화학식 I]

Description

비시클릭 술파미드 유도체{ACYCLIC SULFAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은, 비만 및 식이 장애의 치료에 유용한 비시클릭 술파미드 유도체에 관한 것이다.
비만 및 식이 장애의 치료에 유효한 화합물들에 대한 필요가 증가되고 있다. 최근 몇 년, 이러한 증상들의 치료를 위한 신규한 약물 타겟들을 발견하기 위한 실질적인 연구 노력이 있어 왔다.
발견된 가장 유망한 타겟들 중 하나는, 핵 호르몬 수용체들에 속하는 상과 (superfamily)인 페록시좀 증식제 활성화된 수용체 (PPAR)로, 이는 지질 및 탄수화물 대사의 조절에 주요한 역할을 하는 리간드 활성화 전사 인자들이다. 또한, PPAR들이 포만감 유도 및 음식물 섭취 제어, 및 신체 지방 조정에서, 그리고 당뇨병 및 심혈관 질환의 치료 및 예방에서 주요한 역할을 한다는 것도 발견되었다.
PPAR 수용체들의 3 가지 하위 유형들이 설명되어 왔다: PPAR알파, PPAR감마 및 PPAR델타 (Kota, B. P.등 Pharmacol . Res . 51 (2005): 85). PPAR감마 하위 유형의 리간드들에 의한 활성화는 인간에서 인슐린의 작용을 증진시키고, 설치류의 당뇨병 모델에서 순환 포도당의 농도를 감소시킨다. 지방 조직에서 발현된 PPAR감마 수용체는 시험관 내 지방세포 분화의 조절에서 어떤 주요한 기능을 한다. PPAR 델타 하위 유형의 생태는 잘 알려지지 않았으나, 고혈당증 및 고지혈증에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다 (Berger, J. y Moller, D.E. Annu . Rev . Med . 53 (2002): 409; Berger, J. 등 J. Biol . Chem . 274 (1999): 6718-6725).
그의 천연 리간드에 의한 PPAR알파 하위 유형의 활성화는 순환 지질의 농도의 제어에 관련된다. 중간 및 긴 사슬 지방산들 및 에이코사노이드류 (eicosanoids)가 설명되었으며 (Forman, B. M. 등 Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 94 (1997): 4312), 이는 혈장 트리글리세라이드의 실질적인 감소, 저밀도 지단백질 (LDL)과 관련된 콜레스테롤의 온건한 감소 및 포만감 효과를 낸다. 따라서, 이 수용체 군의 알파 하위 유형은 대사 변경, 예컨대 이상지질혈증 (dyslipidemias), 심혈관병, 당뇨병 및 비만과 관련된 질환들의 치료에 대한 매우 흥미로운 치료 타겟으로서 제안된다 (Cheng, P.T. 등 Mini . Rev . Med . Chem . 5 (2005): 741; Evans, R.M. 등 Nature Medicine 10 (2004): 1).
상기 이상지질혈증은 하나 이상의 유형의 지질들 (예로서, 콜레스테롤 및 트리글리세리드), 및/또는 아포지단백질(apolipoproteins) (예로서, A, B, C 및 E 유형) 및/또는 지단백질 (예로서, 저밀도 지단백질 (LDL), 초저밀도 지단백질 (VLDL) 및 중저밀도 지단백질 (IDL))의 비정상적인 농도로써 특징되는 지질 대사에서의 장애들이다. 콜레스테롤 분자는 정상적으로는 LDL 지단백질에 결합되어 운반된다. 이 조성물의 농도의 증가는 관상동맥 질환의 위험에 직접적으로 관련된다. 보다 적은 비율(%)의 콜레스테롤 분자는 HDL 지단백질을 통해 운반되며, 상기 HDL 지단백질의 주요 기능은 동맥 벽에 침착된 콜레스테롤을 추출하여, 장에서 제거되도록 간으로 운반한다. 높은 농도의 HDL-콜레스테롤은 관상동맥 질환의 위험의 감소와 관련됨이 설명되어 왔다. 따라서, 이상지질혈증의 치료에서, LDL-콜레스테롤 농도를 감소시키는 것은 HDL-콜레스테롤 농도를 증가시키는 것만큼이나 중요하다 (Gordon, T. 등 Am . J. Med . 62 (1977): 707. Stampfer; M.J. 등 N. England J. Med ., 325 (1991): 373; Kannel, W.B. 등 Ann . Internal Med . 90 (1979): 85-91). 현재, 피브레이트 (fibrate) 유도체들, 예컨대 클로피브레이트 (clofibrate) (WO 02009682), 벤자피브레이트 (bezafibrate) 및 페노피브레이트 (phenofibrate) (WO 02015845)가, PPAR알파 하위유형에 결합함에 의해 이상지질혈증의 제어에 임상적으로 사용되고 있으며, 그에 따라 앞서 언급된 일부 과정들에서 연루된 일부 전사 인자들을 제어한다 (Linton, M.F. y Fazio, M. F. Curr . Atherioscler. Rep. 2 (2000): 29).
이상지질혈증의 치료를 위한 것뿐만 아니라, 이중 아고니스트제인 PPAR알파/감마는 제 2 형 당뇨병의 치료에 잠재적인 용도로 이용된다 (Henke, B.R. J. Med . Chem. 47 (2004): 4118). 상이한 글리타존들 (glitazones) (벤질-2,4-트리아졸리딘디온 유도체들)이 당뇨병의 치료에서의 용도에 대해 승인되었다. 그들 중, 이사글리타존 (isaglitazon) (WO 03018010), 트로글리타존 (troglitazon), 로시글리타존 (rosiglitazon) 및 피오글리타존 (pioglitazon) (Hulin, B. 등 Current Pharm. Design. 2 (1996): 85)이 포함된다. 개발에서 또는 임상 연구의 다른 시기들에서 신규한 분자들은 PPAR알파 및 감마 하위유형, 예컨대 KRP-297(Murakami, K. Biochem. J. 353 (2001): 231, 일부 티아졸들 (WO 01021602) 및 프로피온산 유도체 들 (WO 02069994)의 활성화제들로서의 이중 활성을 예시하고 있다.
마지막으로, 다른 연구 계열들은 PPAR알파 하위유형, 예컨대 페닐프로피온산 유도체들의 선택적인 약제들 (Nombra, M. 등 J. Med . Chem. 46 (2003): 3581) 또는 트리아졸 및 트리아졸론 LY518674의 선택적인 약제들 (Xu, Y. 등 Med . Chem. 46 (2003): 5121)의, 지질 프로파일 및 신체 지방 조성과 관련된 장애들의 가능한 치료제로서의 개발에 촛점을 두고 있다.
US 2004/0176426 호는 다음 화학식을 갖는 화합물들을 기재하고 있다:
Figure 112008060900197-PCT00001
식 중, A2 및 A3은 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, (헤테로아릴)알킬, 아릴(헤테로알킬), 또는 (헤테로아릴)헤테로알킬일 수 있으며; B3 은 -수소, -알킬렌-C(O)R3, -C(O)R3, 알킬렌-C(O)N(R3R4), -C(O)N(R3R4), 알킬렌-S(O)nN(R3R4), S(O)nN(R3R4), 알킬렌-N(R3R4), 알킬렌-OR3, 및 -C(O)OR3 (식 중, R3 및 R4 는 다른 것들 중, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬일 수 있다); X는 C, S 또는 N; 및 p 는 0 내지 2의 정수일 수 있다.
US 2004/0176426에 기재된 화합물들은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 조정 에 유용하다. US 2004/0176426에 의하면, FXR은 일부 세포 유형들에서 레티노이드 X 수용체 (RXR)와 함께 이종이합체(heterodimers)들을 형성하며, 세포들에서 FXR 활성의 수준의 조정은 RXR 또는 PPAR감마 및 PPAR알파와 같은 기타 RXR-상호작용 단백질에 의해 매개되는 각종 생물학적 과정들에 광범위한 영향을 미친다.
그러나, US 2004/0176426호에 기재된 화합물들의 모든 가능한 군들 중, 비시클릭 술파미드 유도체들 또는 포만감 유도 및 음식물 섭취 제어, 신체 지방 조정, 및 지방 대사 조절에서의 활성, 또는 당뇨병 및 심혈관 질환의 치료 또는 예방에 대한 그들의 활성에 대해서는 전혀 언급되지 않았다.
US 4,171,223 호는 일차 방향족 아미노기 발색제 물질의 산화 반응물과 반응하여 다음 화학식을 갖는 확산성 은 할라이드 발생 저해제 화합물을 방출할 수 있는 비확산성 티오에테르 화합물들을 기재하고 있다.
Figure 112008060900197-PCT00002
N-도데실-술파미드가 상기 화합물들의 합성을 위한 중간체로서 동일 문헌에 개시되어 있다.
US 4,218,357 호는 다음 화학식을 갖는 화합물들을 기재하고 있다.
Figure 112008060900197-PCT00003
식 중, R 은, 다른 것들 중, C1 내지 C30 알킬, 탄소수 4 내지 10의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 14의 아릴 및 치환 아릴 또는 C1 내지 C30 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R1 및 R2 는 수소 및 C1 내지 C30 알킬, 탄소수 4 내지 10의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 14의 아릴 및 치환 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
US 4,218,357 호에 기재된 화합물들은 중합체에 대한 첨가제로서 사용되는 가소화제 (plastifier)이다. 특히, US 4,218,357 호는 다음 화합물을 적합한 가소화제 첨가물로서 개시한다:
Figure 112008060900197-PCT00004
현재 약제들이 상기 언급된 질환들 중 일부의 치료에 좋은 결과를 제공하고 있지만, 치료능, 보다 나은 약물동력학적 성질 및 감소된 독성을 갖는 대안 화합물 들을 찾는 것이 계속 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명자들은 놀랍게도 포만감 및 음식 섭취 제어 유도, 신체 지방 조정, 및 지질 대사 조절이 가능하고, 당뇨병 및 심혈관 질환의 치료 및 예방을 위한 의약제의 제조에 유용한 신규한 부류의 분자들을 발견하였다.
따라서, 첫 번째 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 비시클릭 술파미드 유도체들 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들에 관한 것이다,
[화학식 I]
Figure 112008060900197-PCT00005
식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이할 수 있고,
R1 및 R2 가 상이한 경우,
R1 은 선형 C12-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합들을 포함하는 선형 C12-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2 는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 또는
R1 및 R2 가 동일한 경우,
R1 및 R2 는 선형 C14-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합을 갖는 선형 C14-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
단,
R1 이 n-도데실이면, R2 는 수소가 아니고;
R1 및 R2 가 동일하면, 이들은 C18 알킬기들이 아님.
두 번째 측면에 따르면, 본 발명은 의약으로서의 용도를 위한 상기 화학식 I의 화합물들에 관한 것이다.
세 번째 측면에 따르면, 본 발명은 포만감 유도 및 음식물 섭취 제어, 신체 지방 조정, 및 지질 대사 조절을 위한 의약, 그리고 당뇨병 및 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 상기 화학식 I의 화합물들의 용도, 또는 포만감 유도 및 음식물 섭취 제어, 신체 지방 조정 및 지질 대사 조절 방법 및 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 및 심혈관 질환들의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
네 번째 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다섯 번째 측면에 따르면, 본 발명은 피하지방 감소를 위한 화학식 I의 화합물의 미용 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물들
상기 언급된 것과 같이, 본 발명의 첫 번째 측면은 화학식 I의 비시클릭 술파미드 유도체들 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008060900197-PCT00006
식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이할 수 있고,
R1 및 R2 가 상이한 경우,
R1 은 선형 C12-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합들을 포함하는 선형 C12-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2 는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 또는
R1 및 R2 가 동일한 경우,
R1 및 R2 는 선형 C14-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합을 갖는 선형 C14-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
단,
R1 이 n-도데실이면, R2 는 수소가 아니고;
R1 및 R2 가 동일하면, 이들은 C18 알킬기들이 아님.
"알킬"은, 불포화를 함유하지 않고, 분자의 나머지 부분에 단일 결합에 의해 부착되는 탄소 및 수소 원자들로 이루어지는 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다.
"알케닐"이라는 표현은 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소-탄소 이중결합들을 그 안에 갖고, 분자의 나머지 부분에 단일 결합에 의해 부착되는 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다. 알케닐기의 이중 결합은 다른 불포화기에 대해 비공액 또는 공액일 수 있다.
"C12-C20"은 12 내지 20 개의 탄소 원자들 (즉, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 탄소 원자들)을 포함하는 라디칼을 나타낸다. 유사하게, "C14-C20"은 그 라디칼이 14 내지 20 개의 탄소 원자들 (즉, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자들)을 포함한다는 것을 나타내고, "C16-C20"은 그 라디칼이 16 내지 20 개의 탄소 원자들 (즉, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 탄소 원자들)을 포함한다는 것을 나타내고, "C1-C4" 는 그 라디칼이 1 내지 4 개의 탄소 원자들 (즉, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자들)을 포함한다는 것을 나타내고, 그리고 "Cx"는 그 라디칼이 "x" 개의 탄소 원자들을 포함한다는 것을 나타낸다.
숙련자에게 있어, 많은 변형들 및 원자배열 형태들이 가능하고, 이들이 출발물질로서 선택된 화합물들, 존재하는 기능기들의 상대적 원자배열 형태, 키랄 중심의 존재 또는 부재 및 적용된 반응들의 조합에 따라 뜻대로 수득될 수 있음은 자명하다. 본 발명은 그러한 모든 변형들 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변체들) 및 가능한 것들을 포괄한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물들의, 생물학적 및 약물학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산들과의 염들도 제공하며, 이들의 비제한적인 예들로, 술페이트; 하이드로할라이드염; 인산염; 저급 알칸 술포네이트; 아릴술포네이트; 하나 이상의 이중 결합들, 아릴 핵 또는 히드록시, 아미노 또는 케토와 같은 기타 관능기들을 함유할 수 있는 C1-C20 지방족 모노-, 디- 또는 트리-염기산들의 염; 방향족 핵이 히드록실, 저급 알콕실, 아미노, 모노- 또는 디- 저급 알킬아미노 술폰아미도와 같은 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 방향족 산들의 염이 있다. 또한, 3급 질소 원자의 저급 알킬 할라이드 또는 술페이트와의 4차 염들, 및 N-옥사이드와 같은 3급 질소의 산소화 유도체들도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 투여 제형들의 제조시, 당 분야의 숙련자들은 약학적으로 허용가능한 염들을 선택할 수 있을 것이다.
"약학적으로 허용가능한 염들"이라는 표현은, 수령자에게 투여시, 여기 기재된 것과 같은 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 염을 의미한다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 염들도 약학적으로 허용가능한 염들의 제조에 유용할 수 있기 때문에 본 발명의 범주 내에 속한다. 염들의 제조는 당 분야에서 알려진 방법들에 의해 실시될 수 있다.
예로서, 여기 제공된 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은 산 부가염들, 염기 부가염들 또는 금속염들일 수 있으며, 이들은 기존의 화학적 방법들에 의해 염기 또는 산 부분을 함유하는 부모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염들은, 예로서, 이들 화합물들의 자유 산 또는 염기 형태들을 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 수중 또는 유기 용매 중 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 반응시켜 제조된다. 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 산 부가염들의 예들은, 예로서 염산염, 하이드로브로마이드, 하이드로요오디드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트과 같은 무기산 부가염, 및 예로서 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산 부가염들을 포함한다. 알칼리 부가염들의 예들은, 예로서 암모늄과 같은 무기염들, 및 예로서 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산염들과 같은 유기 알칼리염들을 포함한다. 금속염들의 예들은, 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬염들을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물들의 용매화물들도 제공한다. 본 발명에 따른 "용매화물"이라는 용어는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 비공유결합을 통해 그에 부착된 다른 분자를 갖는 (극성 용매일 가능성이 큼) 임의의 형태를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 용매화물들의 예들은 수화물 및 알코올레이트, 예로서 메탄올레이트를 포함한다.
바람직한 구현예에 따르면, R1 및 R2 가 상이한 경우, R2 는 C1-C4 알킬이다.
바람직한 구현예에 따르면, R1 및 R2 가 상이한 경우, R2 는 프로필이다.
바람직한 구현예에 따르면, R1 및 R2 가 상이한 경우, R2 는 수소이다.
바람직한 구현예에 따르면, R1 및 R2 가 상이한 경우, R1 은 선형 C16-C20 알킬 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합들을 포함하는 선형 C16-C20 알케닐이다.
바람직한 구현예에 따르면, R1 및 R2 가 상이한 경우, R1 의 알케닐기는 1 개의 이중 결합을 갖는다.
바람직한 구현예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 다음 중 하나로부터 선택된다:
N-(시스-9-옥타데세닐)술파미드;
N-옥타데실술파미드;
N-헥사데실술파미드;
N-테트라데실술파미드;
N-(시스-9-옥타데세닐)-N'-프로필술파미드;
N-옥타데실-N'-프로필술파미드;
N-헥사데실-N'-프로필술파미드;
N-프로필-N'-테트라데실술파미드;
N,N'-비스(9-시스-옥타데세닐)술파미드;
N-(시스-9-시스-12-옥타데카디에닐)술파미드;
N-(시스-5-시스-8-시스-11-시스-14-에이코사테트라에닐)술파미드;
N-(시스-5-시스-8-시스-11-시스-14-에이코사테트라에닐)-N'-프로필술파미드;
N-(시스-5-시스-8-시스-11-시스-14-옥타데카디에닐)N'-프로필술파미드;
N-(트랜스-9-옥타데세닐)술파미드; 및
N-(트랜스-9-옥타데세닐)-N'-프로필술파미드, 및
그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물들 및 수화물들.
화학식 I의 화합물들의 합성
화학식 I의 화합물들의 제조는 반응식 1에 설명된 반응 순서에 따라 수행될 수 있다.
반응식 1에 설명된 합성 경로는, 알려진 절차들에 따라 (Mc Dermott, S.D. y Spillane, W. J. Org . Prep . Proc . Int . 16 (1984): 49), 화학식 II의 술파미드와 화학식 III의 단일치환된 대응 아민과의 반응으로 이루어지며, 반응 조건들은 화학식 I의 화합물을 제공하도록 변형되었다.
화학식 IV의 N-알킬술파모일 유도체들은 (식 중, R1 은 이전에 언급된 의미를 갖는다), Atkins 및 Burgess의 반응 절차에 따라 (Atkins, G. M. Jr.; Burgess, E. M. J. Am. Chem. Soc. 94 (1972): 6135) 화학식 III의 대응 아민들로부터, Kloek 및 Leschinsky에 의해 기재된 절차에 따라 원위치에서 (in situ) 제조된 (Kloek, J. A.; Leschinsky, K. L. J. Org . Chem . 41 (1976): 4028) 화학식 IV의 N-알킬술파모일을 이용하여 제조되었다.
Figure 112008060900197-PCT00007
화학식 I의 화합물들의 용도
두 번째 측면에 따르면, 본 발명은 의약으로서의 용도를 위한, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008060900197-PCT00008
식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이할 수 있고,
R1 및 R2 가 상이한 경우,
R1 은 선형 C12-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합들을 포함하는 선형 C12-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2 는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 또는
R1 및 R2 가 동일한 경우,
R1 및 R2 는 선형 C14-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합을 갖는 선형 C14-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
세 번째 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 비시클릭 술파미드 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들의, 포만감 유도 및 음식물 섭취 제어, 신체 지방 조정, 및 지질 대사 조절을 위한 의약의 제조, 및 당뇨병 및 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008060900197-PCT00009
식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이할 수 있고,
R1 및 R2 가 상이한 경우,
R1 은 선형 C12-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합들을 포함하는 선형 C12-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2 는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 또는
R1 및 R2 가 동일한 경우,
R1 및 R2 는 선형 C14-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합을 갖는 선형 C14-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 질환 또는 상태는 페록시좀 증식제 활성화된 수용체의 알파 하위 유형에 의해 매개된다
본 설명에서 사용된 것과 같은, 'PPAR알파 리간드'는 인간 PPAR알파 및 공동-활성화 분자들에 결합하여 GST 결합 분석에서 이후 설명되는 것과 같은 전사 과정 을 일으키는 화합물이다.
바람직한 구현예에 따라, 상기 질환 또는 상태는 당뇨병 및 심혈관 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에 따라, 화학식 I의 화합물들은 포만감 유도 및 음식물 섭취 제어, 신체 지방 조정 또는 지질 대사 조절을 위한 약제 제조에 유용하다.
더욱 바람직한 구현예에 따라, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물들 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들의, 비만의 예방 또는 치료를 위한 약제 제조에의 용도에 관한 것이다.
비만은, 심각한 질환들의 기원이 될 수 있는 의학적 상태지만, 숙련자는 화학식 I의 화합물들이 미적인 이유로 체중 감소에 사용될 수도 있음을 쉽게 이해할 것이다.
바람직한 구현예에 따라, 화학식 I의 화합물들은 지방이영양증 (lipodystrophy)의 감소를 위한 의약 제조에 사용된다.
본 발명의 목적에 있어서, 지방이영양증은 신체 지방 조직의 비정상 또는 퇴행성 증상으로 특징되는 의학적 상태인 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 포만감 유도 및 음식물 섭취 제어, 신체 지방 조정 및 지질 대사 조절 방법, 및 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 및 심혈관 질환들의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112008060900197-PCT00010
식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이할 수 있고,
R1 및 R2 가 상이한 경우,
R1 은 선형 C12-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합들을 포함하는 선형 C12-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2 는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 또는
R1 및 R2 가 동일한 경우,
R1 및 R2 는 선형 C14-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합을 갖는 선형 C14-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
추가의 측면에 따라, 본 발명은 다음을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
a) 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
Figure 112008060900197-PCT00011
식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이할 수 있고,
R1 및 R2 가 상이한 경우,
R1 은 선형 C12-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합들을 포함하는 선형 C12-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2 는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 또는
R1 및 R2 가 동일한 경우,
R1 및 R2 는 선형 C14-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합을 갖는 선형 C14-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 및
b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제들.
"부형제"라는 용어는 유효 성분과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 담체 또는 비히클을 의미한다. 이러한 약학 부형제들은 물 및 오일들과 같은 멸균 액체들일 수 있으며, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은, 석유, 동물, 식물 또 는 합성 기원의 것들을 포함한다. 물 또는 수용액, 생리 식염수 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액들은, 특히 주사가능한 용액용 담체로서 바람직하게 이용된다. 적합한 약학 담체들은 E.W. Martin에 의한 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기재되어 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여의 바람직한 약학 형태들의 제조에 필요한 부형제들 및 보조 물질들은, 기타 인자들 중, 선발된 투여 약학 형태에 따라 달라질 것이다. 약학 조성물 투여의 상기 약학적 형태는 본 기술 분야의 숙련자에게 알려진 통상적인 방법들에 따라 제조될 것이다. 상이한 유효 성분 투여 방법들, 사용되는 부형제들 및 그들의 제조 방법에 대한 리뷰는 "Tratado de Farmacia Galenica", C. Fauli i Trillo, Luzan 5, S.A. de Ediciones, 1993에서 찾을 수 있다.
본 명세서의 문맥에서, "예방 또는 치료"라는 표현은, 당뇨병 또는 심혈관 질환들을 앓거나 또는 앓을 위험이 있는 환자들의 건강을 보전하기 위해 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 상기 표현들은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의, 당뇨병 또는 심혈관 질환과 관련된 하나 이상의 증상의 예방, 완화 또는 제거를 위한 투여도 포함한다.
치료를 필요로 하는, 포유류, 예로서 인간과 같은, 어떤 대상에서 그의 투여를 위하여, 본 발명의 약학 조성물은 임의의 적절한 경로 예컨대 경구(예로서, 경구, 설하 등), 비경구 (예로서, 피하, 근육내, 정맥내, 근육내 등), 질, 직장, 비강, 국소, 눈 등을 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상이한 제제들의 형태로 투여될 수 있다. 비제한적인 예들은 경구 투여용 제제들, 즉, 정제, 캡슐, 시럽 또는 현탁액들이다.
일반적으로, 본 발명에 사용된 화합물의 효과적인 투여량은 선택된 화합물의 상대적 효능, 치료될 장애의 심각성, 또는 연령, 체중 또는 투여 방법에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 화합물들은 전형적으로 하루에 일 회 이상, 예로서 하루 당 1, 2, 3 또는 4 회, 0.1 내지 500 mg/kg/일의 범위 내의 전형적인 총 일일 투여량으로 투여될 것이다.
본 발명에 사용된 화합물들은 기타 약물들과 함께 투여되어 병용 요법을 제공할 수도 있다. 상기 기타 약물들은 동일한 조성물의 일부를 형성할 수 있거나, 또는 동시에 또는 상이한 시간에서의 투여를 위해 별개의 조성물로서 제공될 수 있다.
미용 용도
화학식 I의 화합물들의 지방 조정 성질들은 지방의 원하지 않는 축적에 관한 미용적 상태의 미용 치료에 유용하다.
따라서, 상기 언급된 것과 같이, 본 발명의 다섯 번째 측면은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들의, 피하 지방 감소를 위한, 미용 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008060900197-PCT00012
식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이할 수 있고,
R1 및 R2 가 상이한 경우,
R1 은 선형 C12-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합들을 포함하는 선형 C12-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2 는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 또는
R1 및 R2 가 동일한 경우,
R1 및 R2 는 선형 C14-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합을 갖는 선형 C14-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
바람직한 구현예에 따라, 화학식 I의 화합물은 셀룰라이트 (cellulite) 감소를 위해 사용된다.
본 발명의 목적에 있어서, 셀룰라이트는 울퉁불퉁한 피부-피하 지방 접합 지방 조직을 창출하는, 피하 지방의 피부 내로의 침투에 의해 발생되는, 피부의 움푹 패임현상 (dimpling)으로서 이해된다.
본 발명의 화합물들은 첨부된 조작 예들에 의해 예시되는 것과 같이, 일반적인 유기 화학을 통하여 제조될 수 있다. 하기 실시예들은 본 발명의 일부 특정 화합물들의 합성을 예시하고, 그들의 생물학적 성질들을 예증하기 위해 나타내어진다. 상기에 따라, 다음 실시예 부분은 본 설명에서 정의된 발명의 범주를 어떤 방법으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 1: 용액 중 보조활성화제(coactivator) (CoA)와 hPPARα의 개별적인 리간드-촉발된 (ligand-triggered) 상호작용 프로파일. GST 풀 다운 (pull down) 분석들을, 세균 발현된 보조활성화제 GST-CoA 및 전체 길이(full-length)의 시험관 내 번역된 (35S)-표지된 인간 PPARα을 사용하여, 그들의 개별적인 리간드의 존재 또는 부재 하에, 수행하였다. GST 단독 (-)을 대조군으로서 사용하였다. 침전 및 세척 후, 샘플들을 15% SDS-PAGE 겔을 통해 전기영동시키고, 투입량에 대해 침전된 백분율을 후지 FLA3000 판독기를 이용하여 정량하였다. 대표적인 겔들을 나타내었다. 컬럼들은 적어도 3 회의 실험들의 평균값을 나타내며, 막대들은 (bars) 표준 편차 (SD)를 나타낸다. 양쪽 꼬리 짝 스튜던트 t-검정 (two tail, paired Student's t-test)을 이용하여 통계적 분석을 수행하였으며, p 값들은 비히클을 참조하여 계산하였다 (*p< 0.05 및 **p< 0.01). (A) 화합물 1-5; (B) 화합물 6-9; (C) 화합물 10-12.
도 2: OEA 및 유사체들의 아고니스트 작용. PPRE의 인간 ACO의 3 개의 복제물들을 함유하는 루시페라제 리포터 구축물로 일시적으로 형질감염된 MCF-7 세포들로부터의 추출물을 이용하여, 루시페라제 리포터 유전자 분석을 수행하였다. (A) 야생형 인간 PPARa 발현 벡터도 나타낸 것과 같이 공동형질감염되었다. 세포들을 16 시간 동안 용매 (DMSO), 및 상이한 농도 (*10-8, *10-7, **10-6 및 **10-5 M)의 OEA, 화합물 2 또는 *10-7, **10-6 및 **10-5 M 의 아나다마이드 (anandamide) (AEA, 음성 대조구로서 사용됨), 7 (*10-8, *10-7, **10-6 및 **10-5 M) 및 12 (*10-7, **10-6 및 **10-5 M)로 처리하였다. (*p< 0.05, (**) p< 0.01 대 비히클, #p< 0.01 대 비히클 및 ACO 없이) (B) 야생형 인간 PPARα 발현 및 전체 길이 TIF2를 코딩하는 플라스미드들도 나타낸 바와 같이 공동형질감염되었다. 세포들을 16 시간 동안 용매 (DMSO), 10 mM WY14643, 1 mM OEA 및 그의 유사체들 2, 7 및 12로 처리하였다. 상대적 루시페라제 활성들을, 어떤 단백질도 과잉발현하지 않는 용매-유도된 세포들을 참고하여 측정하였다. 컬럼들은 적어도 3 회의 실험들의 평균을 나타내며, 막대들은 표준편차를 나타낸다. (*p< 0.01 대 비히클, #p< 0.01 대 비히클 및 TIF2 없이).
도 3: 식이 억제제들로서의 OEA 유사체들의 활성. 음식을 주지않은 동물들에서의 음식 섭취를, 상이한 투여량으로 합성된 상이한 화합물들의 복강내 (i.p.) 주사 후 30, 60, 120 및 240 분에서 시험하였다. 여기에서 본 발명자들은 화합물 2 (A), 7 (B), 12 (C), 19 (D) 및 20 (E)에 대한 결과들을 나타내었다. 2 는 PPARα를 활성화하지는 않지만 식이 거동을 낮추는 화합물이고; 7 은 유효한 식이 억제제이자 PPARα의 유효한 활성제이고, 마지막으로 12 는 PPARα를 활성화하지도, 음식물 섭취를 억제하지도 않았다. 결과들은 그룹 당 적어도 3 회 측정의 평균±SEM 이다. (*) p< 0.05, (**) p< 0.01, (***) p< 0.001, 대 비히클, ANOVA.
도 4: 7 ( N -옥타데실- N' -프로필술파미드) 만성적 처리가 체중 증가 및 혈장 트리글리세라이드에 미치는 영향들 N-옥타데실-N'-프로필술파미드를 이용한 만성적 처리 (8 일, 1 mg/kg, i.p. 매일)는, 비히클-처리된 정상 래트들에 비교시, 체중 (A) 및 혈장 트리글리세라이드 함량 (B)을 감소시켰다. 화합물 7 (1mg/kg, i.p.)의 부만성적 (Subchronic) (11 일) 투여는 비만 주커 (Zucker) 래트들에서 누적 상대 중량 증가 (C) (g/kg의 첫날 체중)를 감소시켰다. 결과들은 그룹 당 적어도 3 회의 평균 ±SEM 이다. (*) p< 0.05, 대 비히클, ANOVA.
이 설명에서, 사용된 부호 및 규칙들은 국제 규격 (International System) 및 현대 과학 문헌, 예로서 Journal of Medicinal Chemistry에서 사용되는 것들에 상응한다. 달리 언급되지 않는 한, 출발 물질들은 상업적 공급자들로부터 수득하였으며, 추가의 정제 없이 사용되었다. 특히, 다음 약자들이 실시예들 및 상세한 설명 전체에 걸쳐 사용될 수 있다: g (그램); mg (밀리그램); kg (킬로그램); ㎍ (마이크로그램); l 또는 L (리터); ml 또는 mL (밀리리터); ㎕ 또는 μL (마이크로 리터); mmol (밀리몰); mol (몰); mp (녹는점); MS (질량 스펙트럼); IP+ (이온 분쇄;Ionic Pulverization); Anal. (원소 분석); TEA (트리에틸아민); MeOH (메탄올); THF (테트라하이드로푸란); EtOH (에탄올); CDCl3 (중수소화 클로로포름); DMSO (디메틸술폭사이드); GST (글루타티온 황-트랜스퍼라제); PBS (생리 식염 완충액); TIF2 (전사 매개 인자 2). 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨)로 나타낸다.
실시예 1 - N - 올레일술파미드로도 알려진 N -( 시스 -9- 옥타데세닐 ) 술파미드 ( 1 )의 제조.
환류 하, 20 ml 의 H2O 중 0.20 g 의 술파미드 (2.1 mmol)의 교반 용액에, 10 ml 의 EtOH 중의 0.1 ml (2.1 mmol)의 N-올레일아민을 30분 동안 적가하였다. 이 반응 혼합물을 교반하고 6 시간 동안 환류하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 백색의 고체를, 용리액으로서 CH2Cl2:MeOH/NH3 9.4:0.6 를 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다; 0.52 g의 백색 고체를 수득하였다. 수율 72%; mp = 68-70 ℃;
Figure 112008060900197-PCT00013
실시예 2 - N - 옥타데실술파미드 ( 2 )의 제조.
0.270 g, (1.0 mmol)의 N-옥타데실아민 및 50 ml THF (50 mL) 중의 0.100 g (1.0 mmol)의 술파미드를 교반하고 51 시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 조생성물을, 용리액으로서 CH2Cl2:MeOH/NH3 9:1 를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 0.06 g 의 백색 고체를 수득하였다. 수율 18%; mp = 105-107 ℃;
Figure 112008060900197-PCT00014
실시예 3 - N - 헥사데실술파미드 ( 3 )의 제조.
표제의 화합물을 실시예 1에서 앞서 기재된 절차에 따라, 0.5 g (2.0 mmol)의 N-헥사데실아민 및 0.195 g (2.0 mmol)의 술파미드를 출발 시약으로서 사용하여 제조하였다. 0.087 g 의 백색 고체를 수득하였다. 수율 16%; m.p. 102-104 ℃.
Figure 112008060900197-PCT00015
실시예 4 - N - 테트라데실술파미드 ( 4 )의 제조.
표제의 화합물을 실시예 1에서 앞서 기재된 절차에 따라, 0.43 g (2.0 mmol) 의 N-테트라데실아민 및 0.2 g (2.0 mmol)의 술파미드를 출발 시약으로서 사용하여 제조하였다. 0.37 g 의 백색 고체를 수득하였다. 수율 63%; m.p. 99-101 ℃.
Figure 112008060900197-PCT00016
실시예 5 - N - 도데실술파미드 ( 5 )의 제조.
표제의 화합물을 실시예 1에서 앞서 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112008060900197-PCT00017
실시예 6 - N- 올레일 - N' - 프로필술파미드 ( 6 )로도 알려진, N -( 시스 -9- 옥타데세닐 )- N' - 프로필술파미드의 제조.
0.20 g (1.2 mmol)의 갓 증류된 N-프로필술파모일 클로라이드를, 0℃, 질소 분위기 하에서 건조 톨루엔 중의 아민 및 TEA 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 백색 고체 (TEA-HCl)을 여과하였으며, 용매를 증발시켜 건조시키고, 조생성물을 CH2Cl2:MeOH/NH3 9:1을 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 (0.27g) 백색 고체로서 얻었다. 수율 58%; m.p. 82-83℃.
Figure 112008060900197-PCT00018
실시예 7 - N - 옥타데실 - N' - 프로필술파미드 ( 7 )의 제조.
표제의 화합물을 실시예 6에서 기재된 방법에 따라 제조하였다. 출발 반응물들은 0.54 g (2.0 mmol)의 N-옥타데실아민 및 0.31 g (2.0 mmol)의 N-프로필술파모일 클로라이드였다. 0.06 g의 백색 고체를 수득하였다. 수율 31%; m.p. 110-112℃.
Figure 112008060900197-PCT00019
실시예 8 - N - 헥사데실 - N ' - 프로필술파미드 ( 8 )의 제조 및 수득.
표제의 화합물을 실시예 6 에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 출발 반응물 들은 0.15 g (0.6 mmol)의 N-헥사데실아민 및 0.10 g (0.6 mmol)의 N-프로필술파모일 클로라이드였다. 0.15 g의 백색 고체를 수득하였다. 수율 70%; m.p. 108-110℃.
Figure 112008060900197-PCT00020
실시예 9 - N -프로필- N ' - 테트라데실술파미드 ( 9 )의 제조.
표제의 화합물을 실시예 6에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 출발 반응물들은 0.10 g (0.5 mmol)의 N-테트라데실아민 및 0.076 g (0.5 mmol)의 N-프로필술파모일 클로라이드였다. 0.092 g의 백색 고체를 수득하였다. 수율 55%;m.p. 105- 107℃.
Figure 112008060900197-PCT00021
실시예 10 - N -(1- 아다만틸 )- N ' - 프로필술파미드 ( 10 )의 제조
표제의 화합물을 실시예 6에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008060900197-PCT00022
실시예 11 - N -(1- 아다만틸 )- N ' - 프로필술파미드 ( 11 )의 제조
표제의 화합물을 실시예 6에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008060900197-PCT00023
실시예 12 - N -프로필- N ' - 아다만틸술파미드 ( 12 )의 제조
표제의 화합물을 실시예 6에서 앞서 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008060900197-PCT00024
실시예 13 - N , N ' - 디올레일술파미드 ( 13 )로서도 알려진, N , N ' -비스(9- 시스 -옥타데세닐) 술파미드의 제조.
0.68 ml의 N-올레일아민 (1.4 mmol)을 2 ml 의 물 중의 0.20 g 의 N-프로필술파미드 (1.4 mmol)에 실온에서 적가하였다. 무색의 혼합 반응물을 48 시간 동안 환류하에 교반하자, 오렌지 색상이 나타났다. 용매를 증발시키고, 조생성물을, 용리액으로서 CH2Cl2를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 0.12 g의 백색 고체 (화합물 1) 및 0.26 g의 백색 고체 (화합물 13)를 수득하였다. 수율 (화합물 13): 22%; m.p. 85-88℃.
Figure 112008060900197-PCT00025
실시예 14 - N -( 시스 -9- 시스 -12- 옥타데카디에닐 ) 술파미드 ( 14 )의 제조
표제의 화합물을 실시예 1 에서 이미 기재된 절차에 따라, 0.044 g (0.16 mmol)의 N-(시스-9-시스-12-옥타데카디에닐)아민 및 0.016 g (0.16 mmol)의 술파미드를 사용하여 제조하였다. 0.007 g 의 백색 고체를 수득하였다. 수율 12%; m.p. 55-57℃.
Figure 112008060900197-PCT00026
실시예 15 - N -( 시스 -5- 시스 -8- 시스 -11- 시스 -14- 에이코사테트라에닐 ) 술파미드 ( 15 )의 제조
표제의 화합물을 실시예 1에서 앞서 기재된 절차에 따라, 0.10 g (0.3 mmol) 의 N-(시스 -5- 시스 -8- 시스 -11- 시스 -14-에이코사테트라에닐)아민 및 0.03 g (0.3 mmol)의 술파미드를 사용하여 제조하였다. 수율 14%; m.p. oil.
Figure 112008060900197-PCT00027
실시예 16 - N -( 시스 -5- 시스 -8- 시스 -11- 시스 -14- 에이코사테트라에닐 )- N' - 프로필술파미드 ( 16 )의 제조
표제의 화합물을 실시예 6에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 출발 반응물 들은 0.35 g (1.2 mmol)의 N-(시스-5-시스-8-시스-11-시스-14-에이코사테트라에닐)아민 및 0.19 g (1.2 mmol)의 N-프로필술파모일 클로라이드였다. 0.09 g의 황색 오일을 수득하였다. 수율 18%; m.p. 오일.
Figure 112008060900197-PCT00028
실시예 17 - N -( 시스 -9- 시스 -12- 옥타데카디에닐 ) N' - 프로필술파미드 ( 17 )의 제조
표제의 화합물을 실시예 6에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 출발 반응물들은 0.09 g (0.35 mmol)의 N-(시스-9-시스-12-옥타데카디에닐)아민 및 0.05 g (0.35 mmol)의 N-프로필술파모일 클로라이드였다. 0.02 g의 백색 고체를 수득하였 다. 수율 17%;m.p. 70-75℃.
Figure 112008060900197-PCT00029
실시예 18 - N - 엘라이딜아민으로도 알려진, N -트랜스-9- 옥타데세닐아민의 제조
Et2O 중의 트랜스-9-옥타데카논산 (1 mol)의 교반된 용액에, Et2O 중의 LiAlH4 (6 mol)의 현탁액을 10℃ 에서 질소 분위기 하에서 적가하였다. 10℃에서 30 분 동안 교반을 계속한 후, 혼합물을 30분 동안 환류하였으며, 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 얼음 및 H2SO4 의 혼합물을 조심스럽게 첨가하였다. 유기상을 분리하고, Et2O 로 추출하고, 조합된 유기상들을 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 용매를 증발시켜 트랜스-9-옥타데칸-1-올을 수득하였다.
이 알코올을 피리딘 중에 용해시키고, 메실 클로라이드를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다 (1.5 mol). 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 냉수에 부어 에 틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상들을 H2SO4 1N 및 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다.
수득된 메실레이트 유도체를 무수 DMF에 용해시키고, NaN3 (5 mol) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 21 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 두고, 여과하였다. 여과물을 100ml의 냉수로 세척하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 (6:1)를 사용하여 크로마토그래피 컬럼으로 정제하였다.
결과의 아지드를 Et2O 중에 용해시키고, Et2O 중의 LiAlH4 (3 mol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 미량의 물과 함께 Et2O 를 첨가하였다. 그 현탁액을 여과하고, HCl 6M로 산성화한 후, Et2O 존재 하에 NaOH 10% 로 염기화하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 생성물을 CH2Cl2:MeOH/NH3 (9:1)을 사용하여 크로마토그래피 컬럼으로 정제하였다. 수율 44%; m.p. 28-30℃.
Figure 112008060900197-PCT00030
실시예 19 - N -(트랜스-9- 옥타데세닐 ) 술파미드 ( 19 )의 제조.
표제의 화합물을 실시예 1에서 이미 설명된 절차에 따라, 0.112 g (1.1 mmol)의 N-트랜스-9-옥타데세닐아민 및 0.312 g (1.1 mmol)의 술파미드를 출발 시약으로서 사용하여, 제조하였다. 0.240 g의 백색 고체를 수득하였다. 수율 63%; m.p. 88-90 ℃.
Figure 112008060900197-PCT00031
실시예 20 - N -(트랜스-9- 옥타데세닐 )- N ' - 프로필술파미드 ( 20 )의 제조.
표제의 화합물을 실시예 6에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 출발 반응물들은 0.102 g (0.38 mmol)의 N-트랜스-9-옥타데세닐아민 및 0.021 g (0.38 mmol)의 N-프로필술파모일 클로라이드 및 0.078 ml의 TEA (0.57 mmol) 였다. 0.07 g의 백 색 고체를 수득하였다. 수율 48% ;m.p. 91-93℃.
Figure 112008060900197-PCT00032
생물학적 분석들
PPAR 알파 단백질의, TIF2 및 GST 융합 단백질과의 시험관 내 상호반응 분석( GST -풀- 다운법 ).
GST (GST-풀다운 (GST-pull down)으로도 알려짐)를 통한 침전은 단백질들 사이의 물리적 상호작용의 존재를 결정하고 평가하는데 사용되는 시험관 내 방법으로, 이는 본 경우에서 PPAR-α 전사 인자와 TIF2 공동-활성화제의 리간드 유도된 상호작용을 확인하는데 유용하다 (Macias-Gonzalez, M 등 J. Biol. Chem. 277 (2002): 18501). PBS 중 GST 단독 또는 50%의 GST-TIF2646-926 를 갖는 4B 세파로오스-글루타티온 수지로부터, 원심분리를 실시하여 상등액을 제거하고, 차단 버퍼를 침전된 상에 첨가하여 PBS 및 소 혈청 알부민 (Aldrich)과의 비특이적인 결합을 회피하고, 다시 원심분리하였다. 그 후, 면역 침전 버퍼 (50%)를 침전된 상에 첨가하였다. 면역 침전 버퍼 중의 GST 또는 GST-TIF2를 갖는 세파로오스-글루타티온 수지로부터 50μL를 취한 후, 다음을 첨가하였다: 가능한 리간드, 100% DMSO 중의 동일한 리간드 8μL 및 면역 침전 버퍼 22μL와 함께 30℃ 에서 20분 동안, 그리고 실온에서 40분 동안 예비인큐베이션된 35[S] 로 표지된 PPAR-α 20μL. 인큐베이션 후, 표지된 단백질들은 세파로오스 내지 글루타티온에 결합된 GST- TIF2646-926 과의 융합을 일으키지 않았으며, 이들을 면역 침전 버퍼로 세척하고, 그 후 최대 속도로 원심분리하였다.
상등액을 일단 제거한 후, 세파로오스에 결합된 표지된 복합체들을 갖는 침전된 상을 단백질 부하 버퍼를 사용하여 재현탁시키고 (부피 비로 1:1), 약 95℃ 에서 5분 동안 교반하고, 최대 속도로 5분 동안 새로이 원심분리 후 35[S] PPAR-α와의 GST-TIF2646 -926 복합체로부터 세파로오스 수지를 분리하였다. 그 후, 상등액의 상이한 샘플들을 겔에 부하하고, SDS-PAGE 전기영동을 100V 에서 약 1시간 동안 실시하였다. 마지막으로, 겔들을 정량하고, Fuji Image Gauge 소프트웨어를 사용하여 Fuji FLA3000 판독기로 시각화하였다.
도 1에 나타낸 것과 같이, 본 발명의 화합물들은 PPARalpha 활성을 나타내었다.
세포 형질감염 및 루시페라제 리포터 유전자 분석 ( RGA )
유방암 인간 세포 MCF-7을 6-웰 배양 플레이트에 접종하고 (105 세포들/mL), 페놀 레드가 없고, 탄소로 처리된 5% 태아 소 혈청 (FBS)으로 보충된, 둘베코 변형 이글배지 (DMEM)에서 배양하였다 (Macias-Gonzalez, M 등 Mol End . 17 (2003): 2028).
DNA 플라스미드를 갖는 리포솜들을 루시페라제와 그리고 야생형 인간 PPAR-α 발현 벡터를 갖는 1㎍의 리포터 플라스미드를 10㎍의 N-1-(2,3-디올레일옥시)-프로필-N,N,N-트리메틸암모늄 (Roche Diagnostics로부터의 DOTAP)과 실온에서 15 분 동안 총 부피 100㎕로 인큐베이션하여 수득하였다. 페놀 레드가 없는 900μL의 DMEM 으로 희석한 후, 리포솜들을 세포들에 첨가하였다. 세포들을 형질감염한지 4-5 시간 후, 상기 페놀레드가 없고 15% 탄소로 처리된 FBS 500μL로 보충된 DMEM을 첨가하였으며, 이 경우 10-8, 10-7, 10-6 및 10-5 M의 상이한 농도로 PPAR-α 리간드들 (OEA, AEA 및 술파미드 유도체들) 또는 대조구 용매들 (DMSO)을 함께 첨가하였다.
리포터 유전자 용해 버퍼 (Roche Diagnostics)를 사용한 자극의 개시 후 16 시간 동안 세포들을 용해시키고, 리포터 유전자 분석 또는 일정 발광 신호의 RGA 루시페라제를 제조자 권장사항에 따라 실시하였다 (Roche Diagnosics). 루시페라제 활성들을 단백질 농도에 대하여 표준화하고, 용매 대조구들에 대한 리간드 자극된 세포들의 루시페라제 활성의 비율로서 유도 인자들을 계산하였다 (Vaisanen, S. 등 Mol Pharmacol. 62 (2002):788).
프로필 치환의 혼입은 PPARR에서 보다 큰 전사 활성을 제공한다 (도 2A).
WY14643 을 양성 대조구로서 포함시켰는데, 이는 이러한 지질감소성 피브레 이트가 선택적으로 PPARR을 활성화하기 때문이다. 내생의 보조조절인자 (coregulator) 수준에서, PPRE (레인 1) 상에서 PPARR의 기본 수준은 OEA, WY14643, 및 화합물 7 (레인 2, 3 및 5)에 의해 거의 6 배 더 높게 유도된 반면, 화합물 2 및 12의 적용은 유도를 제공하지 못하였다 (레인 4 및 6). TIF2의 과잉발현은 기본 수준에서 현저한 증가 (레인 1) 및 아고니스트-자극된 값들의 뒤이은 매우 현저한 증가를 초래하였다 (레인 7, 8 및 10). 그러나, 화합물 2 및 12의 적용은 현저히 더 높은 유도를 제공하지 않았다 (레인 9 및 11).
음식물 섭취 연구: 급성 처리
상이한 화합물들의 식이 거동에 대한 효과들을, 24 시간 동안 단식시킨 수컷 위스타 (Wistar) 래트들에서 분석하였으며, 상기 쥐들은 그 조작에 익숙하였다 (Navarro, M 등 1996 J. Neurochem . 67 (1996):1982. Rodriguez de Fonseca, F. 등 Nature 414 (2001):209. Fu, J 등 Nature , 425 (2003):90). 이러한 목적을 위하여, 모든 분석 48 시간 전에 래트들을 한 마리용 우리 안에 두고, 바닥 물질들 (모래 또는 톱밥)을 제거하고, 소량의 음식물 용기들을 그 우리 내에 4 시간 동안 두었다. 이러한 초기 상태 후, 동물들을 24 시간 동안 단식시켰으며, 물은 자유로이 먹을 수 있게 하였다. 24 시간 동안의 단식 후, 상이한 처리군들을 수립하고 (N= 매 군마다 8-10), 각 실험 시기에 대응하는 상이한 양의 술파미드를 1mL/kg의 부피 로 비히클 용액 중에 i.p. 투여하였으며, 대조군은 비히클만으로 처리되었다:
1) 비히클 용액 중 0.03 mg/kg 투여량의 술파미드로 처리된 군.
2) 비히클 중 3 mg/kg 투여량의 술파미드로 처리된 군.
3) 비히클 중 3 mg/kg 투여량의 대응 술파미드로 처리된 군.
4) 등장액 중 5%의 비히클 트윈-80으로 처리된 군.
투여한 지 15 분 후, 알고 있는 양의 음식물 (일반적으로 30-40 g)을 담은 용기 및 신선한 물 한 병을 두었다. 이들 용기를 제공 후 30, 60, 120 및 240 분 후에 무게를 칭량하여, 각 동물에 의해 섭취된 음식물을 제어하였다.
결과들을 도 3에 나타내었다. 음식이 결핍된 동물들에서 i.p. 주사를 이용하여 연장된 투여량-반응 곡선을 만들었다. 이들 술파모일 유도체들이 카나바이메틱 (cannabimetic) 성질을 보이지 않으며, 지방산 아미도하이드롤라제 (amidohydrolase) 활성에 영향을 미치지 않는다는 (데이타는 표시하지 않음) 사실은, 이들이 음식물 섭취에 대한 효과의 연구 및 OEA와 비교하기에 적합한 후보가 되도록 한다. 자연에 존재하는 이 지질은 핵 리포터 PPARR의 활성화를 통하여 음식물 섭취를 감소시키는 것으로 발견되었다. 그러나, 이러한 사실이 항상 맞지는 않았다. 예로서, 화합물 N-옥타데실술파미드 (2)는 음식물 섭취를 명백히 감소시켰지만, PPAR 수용체-매개된 전사를 활성화하지는 않았다.
음식물 섭취 연구: 만성 처리
상기 화합물을 이용한 만성 처리를, 그 조작에 익숙한 수컷 위스타 래트들을 이용하여 실시하였다.
이를 위하여, 래트들을 바닥 물질들 (모래 또는 톱밥)이 있는 한 마리용 우리에 넣었다. 분석이 실시되는 축사의 조건에서 적응 기간 후, 받게되는 처리에 따라 세 개의 상이한 군들 (각 군은 N=8)을 수립하였다:
1) 1 mg/kg 투여량으로 그의 비히클 용액 중에 실시예 6으로 처리된 군.
2) 등장액 중 5% 의 트윈-80으로 처리된 군.
3) 등장액으로 처리된 대조군.
실험 총 기간은 8일이었으며, 상이한 용액들을 매일 2 회 i.p. 투여(주사된 부피는 1 mL/kg)하였으며, 주사 사이에 12 시간의 간격을 두었다. 매일 그리고 8:00 시에 투여하기 전에, 각 동물의 체중을 측정하였다. 총 분석 시간 동안, 각 동물의 개별적인 체중 및 혈청 중 생화학적 파라미터들을 매일 제어하였다.
결과들을 도 4에 나타내었다. PPAR 수용체 아고니스트에 대해 예측된 것과 같이, N-옥타데실-N'-프로필술파미드 (7)는 처리 8일 후 체중을 감소시켰으며 (도 4A) 혈장 트리글리세리드들 (도 4B)에서의 현저한 감소를 일으켰다. 이 화합물의 항-비만 성질을 더욱 연구하기 위하여, 본 발명자들은 추가의 비만 동물 모델을 이용하였다. 유사한 효과들이 유전적으로 비만인 주커 (Zucker) (fa/fa) 래트들에서 관찰되었으며, 화합물 7의 11일 동안 매일 (1 mg/kg, i.p.) 투여는 체중 증가 (도 4C) 및 음식물 섭취를 감소시켰다. 이러한 신규 화합물의 효능은 PPARR의 천연 리간드의 효능보다 더욱 크며, 이는 OEA 지방저하 (hypolipemiant) 효과가 5mg/kg 보다 큰 투여량에서만 존재한다고 설명되어온 한편, N-옥타데실-N'-프로필술파미드 (7)는 더욱 낮은 투여량 (1 mg/kg)에서 활성인 것으로 발견되었기 때문이다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 비시클릭 술파미드 유도체들 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들:
    [화학식 I]
    Figure 112008060900197-PCT00033
    식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이할 수 있고,
    R1 및 R2 가 상이한 경우,
    R1 은 선형 C12-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합들을 포함하는 선형 C12-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2 는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 또는
    R1 및 R2 가 동일한 경우,
    R1 및 R2 는 선형 C14-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합을 갖는 선형 C14-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    단,
    R1 이 n-도데실이면, R2 는 수소가 아니고;
    R1 및 R2 가 동일하면, 이들은 C18 알킬기들이 아님.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 상이한 경우, R2 가 C1-C4 알킬인 비시클릭 술파미드 유도체들.
  3. 제 2 항에 있어서, R2 가 프로필인 비시클릭 술파미드 유도체들.
  4. 제 1 항에 있어서, R2 가 수소인 비시클릭 술파미드 유도체들.
  5. 제 1, 2, 3 또는 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 가 상이한 경우, R1 이 선형 C16-C20 알킬 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합들을 포함하는 선형 C16-C20 알케닐인 비시클릭 술파미드 유도체들.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 가 상이한 경우, R1 의 알케닐기가 1 개의 이중 결합을 갖는 비시클릭 술파미드 유도체들.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기 화학명을 갖는 비시클릭 술파미드 유도체들:
    N-(시스-9-옥타데세닐)술파미드;
    N-옥타데실술파미드;
    N-헥사데실술파미드;
    N-테트라데실술파미드;
    N-(시스-9-옥타데세닐)-N'-프로필술파미드;
    N-옥타데실-N'-프로필술파미드;
    N-헥사데실-N'-프로필술파미드;
    N-프로필-N'-테트라데실술파미드;
    N,N'-비스(9-시스-옥타데세닐)술파미드;
    N-(시스-9-시스-12-옥타데카디에닐)술파미드;
    N-(시스-5-시스-8-시스-11-시스-14-에이코사테트라에닐)술파미드;
    N-(시스-5-시스-8-시스-11-시스-14-에이코사테트라에닐)-N'-프로필술파미드;
    N-(시스-5-시스-8-시스-11-시스-14-옥타데카디에닐)N'-프로필술파미드;
    N-(트랜스-9-옥타데세닐)술파미드; 및
    N-(트랜스-9-옥타데세닐)-N'-프로필술파미드, 및
    그의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들.
  8. 의약으로서의 용도를 위한, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들:
    [화학식 I]
    Figure 112008060900197-PCT00034
    식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이할 수 있고,
    R1 및 R2 가 상이한 경우,
    R1 은 선형 C12-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합들을 포함하는 선형 C12-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2 는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 또는
    R1 및 R2 가 동일한 경우,
    R1 및 R2 는 선형 C14-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합을 갖는 선형 C14-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
  9. 화학식 I의 비시클릭 술파미드 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들의, 포만감 유도 및 음식물 섭취 제어, 신체 지방 조정, 및 지질 대사 조절을 위한 의약의 제조, 및 당뇨병 및 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에의 용도:
    [화학식 I]
    Figure 112008060900197-PCT00035
    식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이할 수 있고,
    R1 및 R2 가 상이한 경우,
    R1 은 선형 C12-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합들을 포함하는 선형 C12-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2 는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 또는
    R1 및 R2 가 동일한 경우,
    R1 및 R2 는 선형 C14-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합을 갖는 선형 C14-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 질환 또는 상태는 페록시좀 증식제 활성화된 수용체의 알파 하위 유형(subtype)에 의해 매개되는 용도.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 당뇨병 및 심혈관 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 약제 제조용 용도.
  12. 제 9 항에 있어서, 포만감 유도 및 음식물 섭취 제어, 신체 지방 조정 또는 지질 대사 조절을 위한 약제 제조용 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, 비만의 예방 또는 치료를 위한 약제 제조용 용도.
  14. 제 9 항에 있어서, 지방이영양증 (lipodystrophy)의 감소를 위한 의약 제조용 용도.
  15. 다음을 포함하는 약학 조성물:
    a) 화학식 I의 화합물
    [화학식 I]
    Figure 112008060900197-PCT00036
    식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이할 수 있고,
    R1 및 R2 가 상이한 경우,
    R1 은 선형 C12-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합들을 포함하는 선형 C12-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2 는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 또는
    R1 및 R2 가 동일한 경우,
    R1 및 R2 는 선형 C14-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합을 갖는 선형 C14-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 및
    b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제들.
  16. 포만감 유도 및 음식물 섭취 제어, 신체 지방 조정 및 지질 대사의 조절, 및 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 및 심혈관 질환들의 치료 또는 예방을 위한 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112008060900197-PCT00037
    식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이할 수 있고,
    R1 및 R2 가 상이한 경우,
    R1 은 선형 C12-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합들을 포함하는 선형 C12-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2 는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 또는
    R1 및 R2 가 동일한 경우,
    R1 및 R2 는 선형 C14-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합을 갖는 선형 C14-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
  17. 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들의, 피하 지방 감소를 위한, 미용 용도:
    [화학식 I]
    Figure 112008060900197-PCT00038
    식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이할 수 있고,
    R1 및 R2 가 상이한 경우,
    R1 은 선형 C12-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합들을 포함하는 선형 C12-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2 는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 또는
    R1 및 R2 가 동일한 경우,
    R1 및 R2 는 선형 C14-C20 알킬 및 1, 2, 3 또는 4 개의 이중 결합을 갖는 선형 C14-C20 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
  18. 제 17 항에 있어서, 셀룰라이트 (cellulite) 감소를 위한 미용 용도.
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