MX2008009590A - Derivados aciclicos de sulfamida. - Google Patents
Derivados aciclicos de sulfamida.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a derivados acíclicos de sulfamida, útiles para la fabricación de un medicamento para inducir saciedad y controlar la ingesta, modular la grasa corporal y regular el metabolismo lipídico y para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de diabetes y enfermedades cardiovasculares. Los derivados acíclicos de sulfamida también son útiles para uso cosmético.
Description
DERIVADOS ACÍCLICOS DE SULFAMIDA
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados acíclicos de sulfamida, útiles para el tratamiento de obesidad y desórdenes alimentarios.
Antecedentes de la invención
Existe una necesidad creciente de disponer de compuestos activos para el tratamiento de obesidad y desórdenes alimentarios. En los últimos años se ha producido un importante esfuerzo investigador para encontrar nuevas dianas farmacológicas para el tratamiento de dichas condiciones. Una de las dianas más prometedoras descubiertas son los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR) que son una superfamilia perteneciente a los receptores nucleares de hormonas, que son factores de transcripción activados por ligando que juegan un papel fundamental en la regulación del metabolismo de lípidos y de glúcidos. Además, se ha descubierto también que los receptores PPAR juegan un papel clave en la inducción de saciedad y el control de la ingesta y modulación de la grasa corporal, así como en el tratamiento y prevención de diabetes y enfermedades cardiovasculares . Tres subtipos de receptores PPAR han sido descritos : PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta (Kota, B. P. y col. Pharmacol . Res. 51 (2005) : 85) . La activación del subtipo PPARgamma por ligandos potencia las acciones de la insulina en el hombre y reduce los niveles de glucosa circulante en los modelos de roedores de diabetes . El receptor de PPARgamma que se expresa en el tejido adiposo, juega una función central en la regulación de la diferenciación de adipositos in vi tro. Se conoce menos acerca de la biología del subtipo PPARdelta, aunque parece jugar un papel importante en el control de la hiperglucemia y la hiperlipemia (Berger, J. y Moller, D.E. Annu. Rev. Med. 53 (2002) : 409; Berger, J. et al. J". Biol. Chem. 274 (1999) : 6718-6725) .
La activación del subtipo PPARalfa por sus ligandos naturales está relacionada con el control de los niveles de lípidos circulantes. Se han descrito ácidos grasos de cadena media y larga y eicosanoides (Forman, B. M. et al. Proc . Nati. Acad. Sci . U.S. A. 94 (1997) : 4312) que producen una reducción sustancial de los triglicéridos del plasma, una reducción moderada del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y un efecto de saciedad. Por ello, el subtipo alfa de esta familia de receptores se presenta como una diana terapéutica muy interesante para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con alteraciones metabólicas como las dislipidemias , enfermedad cardiovascular, diabetes y obesidad (Cheng, P.T. et al. Mini . Rev. Med. Chem. 5 (2005) : 741; Evans, R.M. et al. Nature Medicine 10 (2004) : 1) . Las dislipidemias son desórdenes en el metabolismo lipídico que se caracterizan por concentraciones anormales de uno o más tipos de lípidos (ej . colesterol y triglicéridos) , y/o apolipoproteínas (ej . Tipo A, B, C y E) , y/o lipoproteínas (ej . de baja densidad (LDL) , de muy baja densidad (VLDL) y de densidad intermedia (IDL)) . La molécula de colesterol es transportada normalmente unida a las lipoproteínas LDL . La elevación de los niveles de esta composición está directamente relacionada con el riesgo de enfermedad coronaria. Un porcentaje más pequeño de la molécula de colesterol es transportada a través de las lipoproteínas HDL, cuya función principal es extraer el colesterol depositado en las paredes arteriales y transportarlo hasta el hígado para su eliminación vía intestino. Se ha descrito que un nivel elevado de HDL-colesterol está asociado con la disminución del riesgo de enfermedad coronaria. Por tanto, en el tratamiento de las dislipidemias es igualmente importante tanto disminuir los niveles de LDL-colesterol como elevar los niveles de HDL-colesterol (Gordon, T. et al. Am. J. Med. 62 (1977) : 707. Stampfer; M.J. et al. N. England J. Med., 325 (1991) : 373; Kannel, W.B. et al. Ann . Internal Med. 90 (1979) : 85-91) . En la actualidad se están utilizando clínicamente los derivados de fibrato, como por ejemplo clofibrato (WO 02009682) , bezafibrato y fenofibrato (WO 02015845) para el control de las dislipidemias uniéndose al subtipo PPARalfa, controlando así ciertos factores de transcripción implicados en algunos de los procesos anteriormente descritos (Linton, M.F. y Fazio, . F. Curr. Atherioscler . Rep . 2 (2000) : 29) .
Además del tratamiento de las dislipidemias, se están utilizando agentes agonistas duales de PPARalfa/gamma con potencial uso para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (Henke, B.R. J. Med. Chem. 47 (2004) : 4118) . Distintos glitazones (derivados de bencil-2 , 4 - tiazolidindiona) han sido aprobados para su uso en el tratamiento de la diabetes. Entre ellos se incluye isaglitazon (WO 03018010) , troglitazon, rosiglitazon y pioglitazon (Hulin, B. et al. Current Pharm.
Design. 2 (1996) : 85) . Nuevas moléculas en desarrollo o en distintas fases de investigación clínica están demostrando actividad dual como activadores de los subtipos PPARalfa y gamma como el KRP-297 (Murakami, K. Biochem. J. 353 (2001) : 231) , algunos tiazoles (WO 01021602) y derivados del ácido propiónico (WO 02069994) . Por último, distintas líneas de investigación se están concentrando en el desarrollo agentes selectivos del subtipo PPARalfa, como los derivados del ácido fenilpropiónico (Nombra, M. et al. J". Med. Chem. 46 (2003) : 3581) o los de triazol y triazolona LY518674 (Xu, Y. et al. Med. Chem. 46 (2003) : 5121) como tratamiento potencial en enfermedades relacionadas con desórdenes del perfil lipídico y composición de grasa corporal . El documento US 2004/0176426 describe compuestos que tienen la siguiente fórmula
donde A2 y A3 pueden ser alquil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil , cicloalquenil , heterocicloalquenil , aril, heteroaril, arilalquil, (heteroaril ) alquil , aril (heteroalquil ) , o (heteroaril ) heteroalquil ,- B3 se selecciona entre -hidrógeno, -alquileno-C (O) R3 , -C(0)R3, alquileno-C (O) N (R3R4 ) , -C (O) N (R3R4 ) , alquileno-S (O) nN (R3R4 ) , S (O) nN (R3R4) , alquileno-N (R3R4) , alquileno-OR3 , y -C(0)OR3 (donde R3 y R4 pueden ser hidrógeno, alquil, heteroalquil, cicloalquil entre .otros) ; X es C, S, o N; y p es un número entero entre 0 y 2.
Los compuestos descritos en el documento US 2004/0176426 son útiles para modular el receptor de farnesoide X (FXR) . Según US 2004/0176426 el receptor FXR forma heterodímeros con el receptor de retinoide X (RXR) en algunos tipos celulares. La modulación del nivel de la actividad de FXR en células tiene un amplio rango de efectos en una variedad de procesos biológicos que están mediados por RXR u otras proteínas que interactúan con RXR tal como PPARgamma y PPARalfa. Sin embargo entre todas las posibles familias de compuestos descritas en el documento US 2004/0176426, no se hace mención a los derivados acíclicos de sulfamida o a su actividad en la inducción de saciedad y el control de la ingesta, la modulación de la grasa corporal o para el tratamiento o prevención de diabetes y enfermedades cardiovasculares . El documento US 4,171,223 describe compuestos de tioéter no difusibles capaces de reaccionar con los productos de oxidación de una sustancia reveladora de color que contiene una amina aromática primaria para liberar un compuesto difusible que inhibe el revelado de haluro de plata con la siguiente fórmula
En el mismo documento se describe la N-dodecil - sulfamida como intermedio para la síntesis de los compuestos anteriormente descritos. El documento US 4,218,357 describe compuestos con la siguiente fórmula R—S—N—R2 0 donde R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C30, cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono y arilo substituido o alcoxi Ci - C30 , entre otros; y Ri y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y el grupo que consiste . en alquilo Ci - C30 , cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono y arilo substituido. Los compuestos descritos en el documento US 4 , 2 18 , 3 57 son plastificantes usados como aditivos para polímeros. Específicamente, el documento US 4 , 2 18 , 3 57 describe el siguiente compuesto O
H II H C18H37— —S—N—C18H37 0 como un aditivo plastificante adecuado. Aunque los agentes actuales están dando buenos resultados en el tratamiento de algunas de las enfermedades mencionadas anteriormente, todavía es necesario seguir buscando compuestos alternativos con potencial terapéutico, mejores propiedades farmacocinét icas y reducida toxicidad.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1 : Perfiles de interacción inducida por ligando individual de hPPARD con coactivador (CoA) en solución. Se realizaron ensayos de precipitación a través de GST con coactivador GST-CoA expresado en bacterias y PPARD . humano marcado con (35s) de cadena completa traducida in vi tro, en ausencia y presencia de sus respectivos ligandos. Se usó como control GST solo (-) . Tras la precipitación y el lavado las muestras fueron corridas por electroforesis a través de geles 15% SDS-PAGE y el porcentaje de NR precipitado con respecto al aportado fue cuantificado usando un lector Fuji FLA3000. Se muestran geles representativos. Las columnas representan los valores medios de al menos tres experimentos y las barras indican desviaciones estándar (DE) . El análisis estadístico fue realizado usando un test t de Student de dos colas pareado y los valores p fueron calculados en referencia al vehículo (*p< 0.05 y **p< 0.01) . (A) Compuestos 1-5; (B) Compuestos 6-9; (C) Compuestos 10-12.
Figura 2: Acción agonista de OEA y análogos. Se realizaron ensayos del gen indicador de Luciferasa con extractos de células MCF-7 que fueron transíectadas transitoriamente con un constructor reportero de luciferasa que contiene tres copias del ACO humano de PPRE. (A) El vector de expresión de PPARD , humano tipo salvaje fue también cotransfectado como se ha indicado. Las células fueron tratadas durante 16 h con disolvente (DMSO) , y diferentes concentraciones (*10~8( *io_ 7, **io-6 y **io-5 M) de OEA, compuesto 2, o *10"7, **??~ß y **io~5 M de anandamida (AEA, usada como control negativo), 7 (*10-8, *l0-7, **l0-6 y **10~5 M) y 12 (*10"7( **10~6 y **10~ 5 ) . (*p< 0.05, (**) p< 0.01 frente a vehículo , #p< 0.01 frente a vehículo y sin ACO) (B) la expresión de PPARD humano tipo salvaje así como plásmidos que codifican TIF2 de cadena completa fueron también contransfectados como se ha indicado.
Las · células fueron tratadas durante 16 h con disolvente (DMSO) , 10 DM WY14643, 1 DM OEA y sus análogos 2, 7 y 12. Se midieron actividades relativas de luciferasa en relación con las células inducidas con disolvente que no sobreexpresaban ninguna proteína. Las columnas representan la media de al menos tres experimentos y las barras indican DE. (*p< 0.01 frente a vehículo , #p< 0.01 frente a vehículo y sin TIF2) .
Figura 3 : Actividad de análogos de OEA como supresores de la alimentación. Se evaluó la ingesta de comida en animales privados de comida a los 30, 60, 120 y 240 min tras la inyección i.p de diferentes compuestos sintetizados a dosis diferentes. Aquí se muestran los resultados para los compuestos 2 (A), 7 (B) , 12 (C) , 19 (D) y 20 (E) . 2 es un compuesto que no activa PPARa pero reduce el comportamiento alimentario; 7 es un potente supresor de la alimentación y un potente activador de PPARa, y, finalmente, 12 ni activa PPARa ni suprime la ingesta de comida. Los resultados son medias + EEM de al menos tres determinaciones por grupo. (*) p< 0.05, (**) p< 0.01, (***) p< 0.001, frente a vehículo, ANOVA.
Figura 4: Efectos del tratamiento crónico con 7 (N-octadecil-N' -propilsulfamida) en la ganancia de peso corporal y los triglicéridos en plasma. El tratamiento crónico (8 días, 1 mg/kg, i.p. diario) con N-octadecil -N' -propilsulfamida reduce el peso corporal (A) y el contenido de triglicéridos en plasma (B) en comparación con ratas normales tratadas con el vehículo. La administración subcrónica (11 días) del compuesto 7 (lmg/kg, i.p.) reduce la ganancia de peso acumulativo relativo (C) (g/kg de peso corporal en el día 1) en ratas obesas Zucker. Los resultados son medias + EEM de al menos tres determinaciones por grupo. (*) p< 0.05, frente a vehículo, ANOVA .
Sumario de la invención
Los inventores han encontrado una nueva clase de moléculas que, sorprendentemente, son capaces de inducir saciedad y controlar la ingesta, modular la grasa corporal y regular el metabolismo lipídico y útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de diabetes y enfermedades cardiovasculares. Por tanto, según un primer aspecto, la presente invención se dirige a derivados acíclicos de sulfamida de fórmula ( I ) ,
(I) donde Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes, cuando Ri y R2 son diferentes, Ri se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci2-C2o y alquenilo lineal C12-C20 que comprende 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-C4; o cuando R], y R2 son iguales, Ri y R2 se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo lineal C14-C 0 y alquenilo lineal C14-C2o con 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; con la condición que cuando Ri es n-dodecilo, entonces R2 no es hidrógeno; y cuando Ri y R2 son iguales, entonces no son grupos alquilo Ci8; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Según un segundo aspecto, la presente invención se dirige a dichos compuestos de fórmula (I) para uso como un medicamento . Según un tercer aspecto, la presente invención se dirige al uso de dichos compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para inducir saciedad y controlar la ingesta, modular la grasa corporal y regular el metabolismo lipídico y para el tratamiento o prevención de diabetes y enfermedades cardiovasculares que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento un cantidad terapéuticamente- efectiva de un compuesto de fórmula (I) . Según un cuarto aspecto, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . Según un quinto aspecto, la presente invención se dirige al uso cosmético de un compuesto de formula (I) para reducir la grasa subcutánea.
Descripción de la invención
Compuestos de fórmula (I) Como se ha mencionado anteriormente, un primer aspee de la presente invención se dirige a derivados acíclicos sulfamida de fórmula (I),
(I) donde Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes, cuando Ri y R2 son diferentes, Ri se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci2-C2o y alquenilo lineal Ci2-C20 que comprende 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo CÍ-CJ; o cuando Rx y R2 son iguales, Rx y R2 se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci4-C20 y alquenilo lineal C14-C20 con 1,
2, 3 o 4 dobles enlaces; con la condición que cuando Ri es n-dodecilo, entonces R2 no es hidrógeno; y cuando Ri y R2 son iguales, entonces no son grupos alquilo Ci8;
y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. "Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones , que está unido al resto de la molécula por un enlace simple. El término "alquenilo" significa un radical de cadena hidrocarbonada que tiene uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles carbono-carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple. El doble enlace de un grupo alquenilo puede estar sin conjugar o conjugado a otro grupo insaturado . "C12-C20" indica que el radical al que sigue comprende de 12 a 20 átomos de carbono (es decir, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono) . Análogamente, "Ci4-C2o" indica que el radical comprende de 14 a 20 átomos de carbono (es decir, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono), "C16-C2o" indica que el radical comprende de 16 a 20 átomos de carbono (es decir, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono) , "C1-C4" indica que el radical comprende de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono) , y "Cx" indica que el radical comprende "x" átomos de carbono. Es evidente para el experto en la materia que son posibles muchas variaciones y configuraciones y que se pueden obtener según se desee dependiendo de los compuestos seleccionados como materiales de partida, las configuraciones relativas de los grupos funcionales presentes, la presencia o no de centros quirales, y de la combinación de reacciones que son aplicadas. La presente invención engloba todas esas variaciones (enantiómeros , diastereoisómeros o tautómeros) y posibilidades . La invención también proporciona sales de los compuestos de formula (I) con ácidos orgánicos e inorgánicos aceptables farmacológica o biológicamente, ejemplos no limitantes de los cuales son sulfatos; sales de hidrohaluro ; fosfatos; sulfonatos de alcano inferior; arilsulfonatos ; sales de ácidos alifáticos Ci -C2o mono-, di- o tribásicos que pueden contener uno o más dobles enlaces, un núcleo arílico u otros grupos funcionales tales como hidroxi, amino o ceto; sales de ¦ácidos aromáticos en los que el núcleo aromático puede estar o no substituido con grupos tales como hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, mono- o dialquilamino inferior sulfonamido. También las sales cuaternarias de átomos de nitrógeno terciario con haluros de alquilo inferior o sulfatos, y derivados oxigenados de átomos de nitrógeno terciario, tales como N-óxidos están incluidos dentro del ámbito de la invención. Al preparar formulaciones de dosificación, aquellos expertos en la materia seleccionarán las sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal que, tras su administración al paciente sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de los descritos en el presente documento. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que las sales farmacéuticamente no aceptables también caen dentro del ámbito de la invención ya que éstas pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de las sales, puede realizarse mediante métodos conocidos en el estado de la técnica.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden ser sales de adición de ácido, sales de adición de base o sales metálicas, y pueden ser sintetizadas a partir del compuesto original que posee una unidad ácida o básica, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales son preparadas, por ejemplo, por reacción de la correspondiente forma ácida o básica o libre de dichos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. Habitualmente los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo son preferidos. Ejemplos de sales de adición ácidas incluyen sales de adición ácidas minerales tales como hidrocloruro , hidrobromuro , hidroioduro, sulfato, nitrato y fosfato, y sales de adición ácidas orgánicas tales como acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfonato . Ejemplos de sales de adición básicas incluyen sales inorgánicas tales como sales de amonio, y sales básicas orgánicas tales como sales de etilendiamina , etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y de aminoácidos básicos. Ejemplos de sales metálicas incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y litio. La invención también proporciona solvatos de los compuestos de fórmula (I) . El término "solvato" según la invención se refiere a cualquier forma de los compuestos de formula (I) según la invención que tiene otra molécula (habitualmente un disolvente polar) unida a ella mediante un enlace no covalente . Ejemplos de solvatos incluyen hidratos y alcoholatos, como por ejemplo metanolato. Según una realización preferida, R2 es un alquilo Ci-C4 cuando Ri y R2 son diferentes. Según una realización preferida, R2 es propilo, cuando Rx y R2 son diferentes. Según una realización preferida, R2 es hidrógeno, cuando Ri y R2 son diferentes. Según otra realización preferida, Rx es un alquilo lineal Ci6-C20 o un alquenilo lineal C16-C20 que comprende 1, 2, 3 o 4 enlaces dobles, cuando Rx y R2 son diferentes. Según otra realización preferida, el grupo alquenilo de Ri tiene un doble enlace cuando Ri y R2 son diferentes. Según otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre uno de los siguientes: N- (cis-9-octadecenil) sulfamida; N-octadecilsulfamida ; N-hexadecilsulfamida ,· N- tetradecilsulfamida; N- (cis-9-octadecenil) -N' -propilsulfamida ; N-octadecil -N' -propilsulfamida ; N-hexadecil-N' -propilsulfamida ; iV-propil -N' - tetradecilsulfamida ; N,N'-bis ( 9- cis-octadecenil ) sulfamida; N- (cis-9-cis-12-octadecadienil) sulfamida; N- (cis-5-cis-8-cis-ll-cis-14-eicosatetraenil) sulfamida; N- (cis-5-cis-8-cis-ll-cis-14-eicosatetraenil) -JV'-propi 1 sul famida ; N- ( cis- 5 - cis- 8 - cis- 11 - cis- 14 -octadecadienil ) -N'-propilsulfamida ;
N- ( trans- 9-octadecenil ) sulfamida ; y N- ( trans- 9-octadecenil ) -N' -propilsulfamida; y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Síntesis de los compuestos de fórmula (I) La preparación de los compuestos de fórmula (I) puede ser realizada según la secuencia de reacción descrita en el esquema 1. La ruta sintética descrita en el esquema 1 consiste en la reacción de la sulfamida de fórmula (II) con las correspondientes aminas monosustituidas de fórmula (III) según procedimientos descritos (Me Dermott, S.D. y Spillane, W. J. Org. Prep. Proc . Int. 16 (1984) : 49) , si bien se modificaron las condiciones de reacción, para dar los compuestos de fórmula (I) . Los derivados de N-alquilsulfamoilo de fórmula (IV) , donde Ri tiene el significado previamente mencionado, se prepararon siguiendo el procedimiento de reacción de Atkins y Burgess (Atkins, G. M. Jr . ,- Burgess, E. M. J". Am. Chem. Soc . 94 (1972) : 6135) a partir de las correspondientes aminas de fórmula (III) con un cloruro de N-alquilsulfamoilo de fórmula (IV) preparado in si tu según el procedimiento descrito por Kloek y Leschinsky (Kloek, J. A. ; Leschinsky, K. L. J". Org. Chem. 41 (1976) : 4028) .
(IV) (III) Esquema 1
Uso de los compuestos de fórmula (I) Según un segundo aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I)
(I) donde R y R2 pueden ser iguales o diferentes, cuando Ri y R2 son diferentes, Ri se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci2-C2o y alquenilo lineal Ci2-C2o que comprende 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-C4; o cuando Ri y R2 son iguales, Ri y R2 se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo lineal C14-C2o Y alquenilo lineal Ci4-C2o con 1,
3 o 4 dobles enlaces; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos; para uso como un medicamento. Según un tercer aspecto, la presente invención se dirige al uso de un derivado acíclico de sulfamida de fórmula (I)
(I) donde Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes, cuando Rx y R2 son diferentes, Ri se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo lineal C12-C20 y alquenilo lineal C12-C20 que comprende 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-C ; o cuando Ri y R2 son iguales, Rx y R2 se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci4-C20 y alquenilo lineal Ci4-C20 con 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos; para la fabricación de un medicamento para inducir saciedad y controlar la ingesta, modular la grasa corporal y regular el metabolismo lipídico y para el tratamiento o prevención de diabetes y enfermedades cardiovasculares .
Según una realización preferida, dicha enfermedad o condición es mediada por el subtipo alfa de los receptores activados por el proliferador de peroxisoma. Tal como se usa en esta descripción, un 'ligando PPARalfa' es un compuesto que se une al PPARalfa humano y coactiva moléculas para provocar procesos de transcripción tal y como se describe más adelante en el ensayo de unión GST . Según una realización preferida, dicha enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en diabetes y enfermedades cardiovasculares. Según una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son útiles para la fabricación de un medicamento para inducir saciedad y controlar la ingesta, modular la grasa corporal y regular el metabolismo lipídico. Según una realización preferida adicional, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la obesidad. Aunque, la obesidad es una condición médica que puede ser el origen de enfermedades serias, el experto en la materia apreciará de inmediato que los compuestos de fórmula (I) también pueden ser usados para la reducción de peso debido a razones estéticas. Según una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son usados para la fabricación de un medicamento para reducir una lipodistrofia . Para los propósitos de la presente invención, lipodistrofia es una condición médica caracterizada por condiciones anormales o degenerativas del tejido adiposo corporal . La invención proporciona también un método para inducir saciedad y controlar la ingesta, modular la grasa corporal y regular el metabolismo lipídico y para el tratamiento o prevención de diabetes y enfermedades cardiovasculares que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I)
(I) donde Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes, cuando Ri y R2 son diferentes, Ri se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci2-C2o y alquenilo lineal Ci2-C2o que comprende 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-C4; o cuando R]. y R2 son iguales, Rx y R2 se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci -C20 y alquenilo lineal Ci4-C20 con 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Según un aspecto adicional, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende: a) un compuesto de fórmula (I)
donde Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes, cuando Ri y R2 son diferentes, Ri se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci2-C20 y alquenilo lineal Ci2-C20 que comprende 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-C4; o cuando Rx y R2 son iguales, Ri y R2 se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo lineal C1 -C20 y alquenilo lineal Ci4-C20 con 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se refiere a un diluyente, adyuvante, transportador o vehículo con el que se administra el ingrediente activo. Dichos excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos derivados del petróleo o de origen animal, vegetal o sintético, como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Soluciones salinas de agua o de soluciones acuosas y soluciones de dextrosa y glicerol acuosas se emplean preferiblemente como transportadores, particularmente para soluciones inyectables. Transportadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin.
Los excipientes y sustancias auxiliares necesarias para la fabricación de la forma farmacéutica deseada de administración de la composición farmacéutica de la invención dependerán, entre otros factores, de la forma farmacéutica de administración elegida. Dichas formas farmacéuticas de administración de la composición farmacéutica de la invención serán fabricadas según métodos convencionales conocidos para el experto en la materia. Una revisión de diferentes métodos de administración de ingredientes activos, excipientes para ser usados y procesos para producirlos puede ser encontrada en "Tratado de Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, Luzán 5, S.A. de Ediciones, 1993. El- término "prevención o tratamiento" en el contexto de la especificación significa la administración de un compuesto o composición según la invención para preservar la salud en un paciente que sufre o en riesgo de sufrir diabetes o enfermedades cardiovasculares. Dichos términos también incluyen la administración de un compuesto o composición según la invención para prevenir, aliviar o eliminar uno o más síntomas asociados con la diabetes o una enfermedad cardiovascular . La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada por cualquier ruta apropiada (vía) , tal como, oral (por ejemplo, oral, sublingual, etc.), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intravenosa, etc.), vaginal, rectal, nasal, tópica, oftálmica, etc., para su administración a un sujeto, tal como un mamífero, por ejemplo, un humano, en necesidad de tratamiento. La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada en la forma de diferentes preparaciones.
Ejemplos no limitantes son preparaciones para administración oral, es decir, tabletas, cápsulas, jarabes o suspensiones. Generalmente un cantidad administrada efectiva de un compuesto usado en la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto escogido, la severidad del desorden a ser tratado, o de la edad, peso o modo de administración. Sin embargo, los compuestos activos típicamente serán administrados una o más veces al día, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 veces diarias, con dosis totales diarias típicas en el intervalo de 0.1 a 500 mg/kg/día. Los compuestos usados en la presente invención pueden ser también administrados con otros principios activos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros principios activos pueden formar parte de la misma composición, o pueden ser proporcionados como una composición separada para la administración a la vez o en tiempos diferentes.
Usos cosméticos Las propiedades de modulación de la grasa de los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento cosmético de condiciones cosméticas relacionadas con la acumulación de grasa no deseada. Por lo tanto, tal y como se menciona anteriormente, un quinto aspecto de la presente invención se dirige al uso cosmético de un compuesto de fórmula (I)
(I) donde R y R2 pueden ser iguales o diferentes, cuando Ri y R2 son diferentes, Ri se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci2-C2o y alquenilo lineal C12-C2o que comprende 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-C4; o cuando R± y R2 son iguales, Ri y R2 se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci4-C20 y alquenilo lineal Ci4-C20 con 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para reducir la grasa subcutánea. Según una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) es usado para reducir la celulitis. Para los propósitos de la invención celulitis son los hoyuelos de la piel causados por una protuberancia de grasa subcutánea en la dermis originando tejido adiposo con nodulos de grasa subcutánea y ondulaciones en la piel . Los compuestos de esta invención pueden ser preparados a través de química orgánica común tal y como se ilustra en los ejemplos. Los siguientes ejemplos son mostrados para ilustrar la síntesis de algunos compuestos particulares de la presente invención y para ejemplificar sus propiedades biológicas. Según todo lo anterior, los siguientes ejemplos no pretenden ser limitantes en modo alguno del ámbito de la invención definido en la presente descripción.
EJEMPLOS
En esta descripción los símbolos y convenciones usadas en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en el Sistema Internacional y la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of Medicinal Chemistry. Salvo que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional . Específicamente, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de toda la memoria descriptiva: g (gramos) ; mg (miligramos) ; kg (kilogramos) µg (microgramos) ; 1 o L (litros) ; mi o mL (mililitros) ; µ? o L (microlitros) ; mmol (milimoles) ; mol (moles) ; P.f. (punto de fusión) ; EM (espectro de masas) ; ES+ (pulverización electrónica) ; Anal. (Análisis Elemental) ; Rto. Rendimiento; TEA (trietilamina) MeOH (metanol) ; THF (tetrahidrofurano) ; EtOH (etanol) ,- CDC13 (cloroformo deuterado) ; DMSO (dimetilsulfóxido) ; GST (sulfur- transíerasa de glutation) ; PBS (búfer fosfato salino) ; TIF2 (factor intermediario de transcripción 2) . Salvo que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados celsius) .
Ejemplo 1 - Preparación de N- (cis-9-octadecenil) sulfamida (1) , también denominada N-oleilsulfamida . A una disolución de 0,20 g de sulfamida (2,1 mmol) en 20 mi de H20 agitándose y a reflujo se le añade gota a gota 0,1 mi (2,1 mmol) de N-oleilamina en 10 mi de EtOH durante 30 min. La mezcla de reacción se agita y refluye durante 6 h. Entonces se evapora el disolvente y el sólido blanco se purifica por cromatografía en columna, utilizando como eluyente CH2C12 : MeOH/NH3 9,4:0,6. Se obtienen 0,52 g de sólido blanco. RtO. : 72%; P.f. : 68-70 °C .
XH RMN (300 MHz, CDCl3) : 5.32 (m, 2H) ; 4.59 (s ancho, 2H) ; 4.38 (s ancho, 1H) ; 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ; 1.97 (m, 4H) ; 1.55 (m, 2H) ; 1.24 (m, 22H) ; 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H) . 13C RMN (75 MHz, CDC13) : 129.9; 129.7; 43.6; 31.8; 29.7-26.6; 27.1; 27.2; 22.6; 14.1.
EM (ES+ ) : [M+H] + 347 (100%) . Anal. : Calculado (Ci8H38N2S02 , 346,57) : C: 62,38; H: 11,05; N: 8,08; S: 9,25; Hallado: C: 62,38; H: 11,30; N: 8,32; S: 9,01.
Ejemplo 2 - Preparación de N-octadecilsulfamida (2) . Se agitan y refluyen 0,27 g (1,0 mmol) de N-octadecilamina y 0,10 g (1,0 mmol) de sulfamida en 50 mi de THF durante 51 h. Se evapora el disolvente y el crudo se purifica por cromatografía en columna, utilizando como eluyente CH2C12: MeOH/NH3 9:1. Se obtienen 0,06 g de sólido blanco. RtO. : 18%; P.f. : 105-107 °C .
XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : 6.39 (s ancho, 2H) ; 6.33 (s ancho, 1H) ; 2.82 (m, 2H) ; 1.42 (m, 2H) ; 1.21 (bm, 30H) ; 0.83 (t , J = 6.8 Hz, 3H) . 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) : 42.7; 31.4; 29.1; 26.5; 22.2; 14.1; EM (ES+ ) : [M+H] + 349 (100%) . Anal. : Calculado (Ci8H40N2SO2 , 348,64) : C: 62,06; H: 11,49; N: 8,09; S: 9,19; Hallado: C: 62,11; H: 11,60; N: 8,01; S: 9,20.
Ejemplo 3 - Preparación de N-hexadecilsulfamida (3) .
El compuesto 3 se preparó siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, utilizando como reactivo de partida 0,5 g (2,0 mmol) de N-hexadecilamina y 0,195 g (2,0 mmol) de sulfamida, obteniéndose 0,087 g de sólido blanco. Rto. : 16%; P.f. : 102-104 °C .
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 2.83 (c, 2H, |j"| = 6.8 Hz CH2NHS02) ; 1.43 (t, 2H, = 6.8 Hz , CH2-CH2NHS02) ; 1.23 (s,
20H, -CH2-) ; 0.85 (t, 3H, | J"| = 6.8 Hz, CH2-CH3) . 13C-RMN (125 MHz, DMS0-d6) d: 42.5 (CH2NH) ; 31.3 (CH2-CH2NH) ; 29.0-28.7 (-CH2) ; 26.4 ( H2-CH2-CH2NH) ; 22.1 ( H2-CH3) ; 13.9 (CH2-CH3) . EM (ES+ ) : [M+H]+ 321 (100%) . Anal (Ci6H36N2S02) % calculado (% hallado) : C: 59.95 (59.68) ; H: 11.32 (11.04) ; N: 8.74 (8.65) ; S : 10.00 (9.91) .
Ejemplo 4 - Preparación of IV- tetradecilsulfamida (4) . El compuesto 4 se preparó siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, utilizando como reactivo de partida 0,43 g (2,0 mmol) de N- tetradecilamina y 0,2 g (2,0 mmol) de sulfamida, obteniéndose 0,37 g de sólido blanco. Rto. : 63%; P.f. : 99-101 °C .
¦"¦H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 2.83 (c, 2H, | J"| = 6.7 Hz C¾NHS02) ; 1.42 (t, 2H, | j| = 6.7 Hz , CH2-CH2NHS02) ; 1.22 (s, 22H, -CH2-) ; 0.83 (t, 3H, \ j\ = 7.0 Hz, CH2-CH3) . 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6) d: 42.5 (CH2NH) ; 31.4 ( CH2-CH2NH) ; 29.0-28.7 (-CH2-) ; 26.4 (CH2-CH2-CH2NH) ; 22.1 (CH2-CH3) ; 13.9 (CH2-CH3) .
EM (ES+) : [M+H]+ 293 (100%) . Anal (C14H32N2S02) % calculado (% hallado) : C: 57.49 (57.25); H : 11.03 (10.97); N: 9.58 (9.47); S: 10.96 (11.21) .
Ejemplo 5 - Preparación de N-dodecilsulfamida (5) . El compuesto 5 se preparó siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1. ¦""H-RMN (500 MHz , DMSO-d6) ?: 2.80 (c, 2H, DJO = 6.8 Hz CH2NHS02) ; 1.41 (t, 2H, DJD = 6.7 Hz , CH2-CH2NHS02) ; 1.22 (s, 20H, -CH2-) ; 0.83 (t, 3H, DJD = 6.8 Hz, CH2-CH3) . 13C-RM (125 MHz, DMSO-d6) ?: 42.6 (CH2NH) ; 31.3 (CH2-CH2NH) ; 29.1-28.7 (-CH2-); 26.4 (CH2-CH2-CH2NH) ; 22.1 (CH2-CH3) ; 13.9 (CH2-CH3) . Anal (C12H28N2S02) % calculado (% hallado) : C: 54.51 (54.80); H: 10.67 (10.57); N: 10.59 (10.80); S: 12.13 (11.94) .
Ejemplo 6 - Preparación de N- ( cis- 9-octadecenil ) -N' -propilsulfamida , también denominada N-oleil -N' -propilsulfamida (6) . Se añadieron 0,20 g (1,2 mmol) de cloruro de N-propilsulfamoilo recién destilado a una disolución de 0,28 g de N-oleilamina (1,2 mmol) y 0,36 g de TEA (3,6 mmol) en 30 mi de tolueno seco a 0 °C y atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. Se filtró el sólido blanco (TEA' HCl) , se evaporó el tolueno a vacío y el crudo se purificó por cromatografía en columna, utilizando como eluyente CH2C12 : MeOH/NH3 9:1. Se obtuvieron 0,27 g de sólido blanco. Rto . : 58%; P.f.: 82-83°C.
RMN (400 ???, CDC13) d: 5.30 (m, 2?, CH=CH) ; 4.25 (s ancho, 2H, NH) ; 2.97 (m, 4H, CH2NHS02NHCH2) ; 1.97 (m, 4H, CH2CH=CHC¾) ; 1.54 (sextete, 2H, J = 7.3 Hz, CH2-CH3 (Pr) ) ; 1.51 (m, 2H, CH2CH2NHS02) ; 1.21 (bm, 22H, -CH2-) ; 0.91 (t, 3H, J" = 7.3 Hz, CH2-CH3 (Pr)) ; 0.84 (t, 3H, J" = 6.6 Hz, CH2-C¾ (oleil) ) . 13C R N (100 MHz, CDC13) d: 129.9, 129.7 (CH=CH) ; 44.9 (NHS02NHCH2 (Pr) ) ; 43.2 (olei 1 - CH2NHS02 ) ; 31.8 ( CH2-CH2CH3) ;
29.8-28.9, 26.7 (-CH2-) ; 27.1, ( CH2-CH=CH- CH2) ; 22.8 (CH2-CH3 (Pr)) ; 22.6 (CH2-CH3 (oleil)) ; 14.1 (CH3 (oleil)) ; 11.2 (CH3 (Pr) ) . EM (ES+ ) : [M+H]+ 389 (100%) . Anal. : Calculado (C2iH44N2S02 , 388,65) : C: 64,86; H: 11,32; N: 7,20; S: 8,23 Hallado: C: 65,06; H: 11,60; N: 7,34; S: 8,33.
Ejemplo 7 - Preparación de N-octadecil -N' -propilsulfamida (7) . El compuesto 7 se preparó siguiendo el método descrito para el ejemplo 6, utilizando como reactivo de partida 0,54 g (2,0 mmol) de N-octadecilamina y 0,31 g (2,0 mmol) de cloruro de N-propilsulfamoilo, obteniéndose 0,06 g de sólido blanco. RtO. : 31%; P.f. : 110-112°C.
1H RMN (400 MHz, CDC13) : 3.01 (m, 4H) ; 1.53 (m, 4H) ; 1.24 (bm, 30H) ; 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H) 13C RMN (100 MHz, CDCl3) : 45.0; 43.3; 31.9; 29.7-29.2, 26.7; 22.9; 22.6; 14.1; 11.2;
EM (ES+) : [M+H]+ 391 (100%). Anal.: Calculado (C21H46 2S02 , 390,67): C: 64,61; H: 11,49; N: 7,17; S: 8,20; Hallado: C: 64,42; H: 12,01; N: 7,17; S: 8,35.
Ejemplo 8 - Preparación y obtención de iV-hexadecil -N' -propilsulfamida (8) . El compuesto 8 se preparó siguiendo el método descrito para el ejemplo 6, utilizando como reactivo de partida 0,15 g (0,6 mmol) de N-hexadecilamina y 0,10 g (0,6 mmol) de cloruro de N-propilsulfamoilo, obteniéndose 0,15 g de sólido blanco. Rto.: 70%; P.f.: 108-110°C.
XH RMN (300 MHz, CDCl3) d: 4.06 (bm, 2H, NH) ; 3.0 (m, 4H,
CH2NHS02) ; 1.55 (m, 4H, CH2CH2NHS02) ; 1.23 (bm, 26H, -CH2-);
0.93 (t, 3H, |j| = 7.3 Hz, C¾ (Pr) ) ; 0.86 (t, 3H, \ = 6.6 Hz, C¾ (hexadecil) ) . 13C RMN (75 MHz, CDCl3) d: 44.9 ( H2NH (Pr) ) ; 43.2 (CH2NHS02 (hexadecil)); 31.9 (CH2CH2CH3); 29.7-29.2, 26.7 (-CH2-); 22.9 (CH2-CH3 (Pr)); 22.6 (CH2CH3 (hexadecil); 14.1 (CH3 (hexadecil)); 11.2 (CH2-CH3 (Pr) ) . EM (ES+) : [M+H] + 363 (100%). Anal (C19H42 2S02) % calculado (% teórico): C: 62.93 (62.71); H: 11.67 (11.90); N: 7.73 (7.49);
S : 8.84 (9.12) .
Ejemplo 9 - Preparación de N-propil -N' -tetradecilsulfamida (9) . El compuesto 9 se preparó siguiendo el método descrito para el ejemplo 6, utilizando como reactivo de partida 0,100 g (0,5 mmol) de N-tetradecilamina y 0,076 g (0,5 mmol) de cloruro de N-propilsulfamoilo, obteniéndose 0,092 g de sólido blanco. RtO. : 55%; P.f. : 105-107°C.
1H RMN (300 MHz , CDCl3) d: 4.08 (bm, 2H, NH) ; 3.0 (m, 4H, CH2NHS02) ; 1.55 (m, 4H, CH2CH2NHS02) ; 1.23 (bm, 22H, -CH2-) ; 0.93 (t, 3H, |j| = 7.3 Hz, CH3 (Pr) ) ; 0.85 (t, 3H, | j\ = 6.4 Hz, CH3 (tetradecil)) . 13C RMN (75 MHz, CDCl3) d: 44.9 (CH2NH (Pr) ) ; 43.2 ( CH2NHS02 (tetradecil)) ; 31.9 (CH2CH2CH3) ; 29.6-29.2, 26.7 (-CH2-) ; 22.9 ( H2-CH3 (Pr)) ; 22.7 ( CH2CH3 (tetradecil) ; 14.1 (CH3 (tetradecil)) ; 11.2 (CH2-CH3 (Pr) ) . EM (ES+ ) : [M+H]+ 335 (100%) . Anal (Ci7H38N2S02) % calculado (% hallado) : C: 61.03 (60.87) ; H: 11.45 (11.68) ; : 8.37 (8.09) ;
S : 9.58 (9.86) .
Ej emplo 10 = Preparación de N- ( 1 -adamant il ) -N' -propilsulfamida (10) El compuesto 10 se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 6. ? RMN (400 MHz, CDC13) d: 4.05 (s ancho, 2H, NH) ; 3.02 (t, 2H, J = 7.1 Hz, CH2NHS02) ; 2.10 (m, 3H, H-3 (adamantil ) ) ; 1.94 (m, 6H, H-2 (adamantil)) ; 1.66 (m, 6H, H-4 (adamantil)) ; 1.60 (sextet, 2H, J = 7.3 Hz, J" = 7.1 Hz, CH2CH3 (Pr) ) ; 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3 (Pr) ) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) d: 54.3 ( - 1 (adamantil)) ; 45.2 (CH2NHS02 (Pr) ) ; 42.7 (C-2 (adamantil)) ; 35.9 (C-4 (adamantil)) ; 29.4 (C-3 (adamantil)) ; 22.7 (CH2-CH3 (Pr) ) ; 11.3 (CH2-CH3 (Pr) ) . Anal (Ci3H24N2S02) % calculado (% hallado) : C: 57.32 (57.11) ; H: 8.88 (8.70) ; N: 10.28 (9.98) ; S: 11.77 (11.85) .
Ej emplo 11 Preparación de N- ( 1 -adamantil ) -N' -propilsulfamida (11) El compuesto 11 se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 6. XH R N (400 Hz, CDC13) d: 4.18 (m, 1H, NH) ; 4.04 (d, 1H, |j"| = 9.6 Hz, NH) ; 3.02 (c, 2H, |j| = 7.1 Hz, C¾NHS02) ; 2.94 (de, 1H, |j"lcH3 = 6.8 Hz, IJL = 9-6 Hz, H(l)) ; 2.00 (ma, 3H, H(3)) ; 1.68 (d, 3H, \ j\ = 12.0 Hz, H(4ec) ) ; 1.59 (d, 6H, | j\ = 12.0 Hz, H(2)ec y H(4)ax) ; 1.57 (sextete, 2H, | J"| = 7.3 Hz, CH2-CH3 (Pr) ) ; 1.42 (d, 3H, \ j\ = 12.0 Hz, H(2)ax) ; 1.17 (d, 3H, |j| = 6.7 Hz, Ci¾ (adamantil)) ; 0.95 (t, 3H, |j| = 7.3 Hz, CH2-CH3 (Pr) ) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) d: 58.7 (C(l) (adamantil)) ; 45.0 (NHCH2S02) ; 38.3 (C(4) (adamantil)) ; 36.9 (C(2) (adamantil)) ; 28.2 (C(3) (adamantil)) ; 22.9 (CH2-CH3 (Pr) ) ; 11.3 (CH2 - H3 (Pr)) ; 15.4 (CH3 (adamantil)) . Anal (Ci5H28N2S02) % calculado (% hallado) : C: 60.00 (60.18) ; H: 9.33 (9.61) ; N: 9.33 (9.36) ; S: 10.66 (10.91) .
Ejemplo 12 - Preparación of N-propil -N' - adamantil sulfamida (12) El compuesto 12 se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 6. XH RMN (400 MHz, CDCl3) ?: 4.82 (d , 1H, DJD = 7.6 Hz, NH (adamantil)) ; 4.47 (t, 1H, DJD = 6.1 Hz, NH (Pr) ) ; 3.48 (d, 1H, DJD = 7.6 Hz, H(2) (adamantil)) ; 2.99 (c, 2H, DJD = 6.1 Hz, OJD = 7.1 Hz, CH2NHS02) ; 1.94 (ma, 2H, H(l) y H(3) (adamantil)) ; 1.83 (m, 2H, H(4)ax y H ( 10 ) ax (adamantil )) ; 1.81 (m, 2H, H(5) y H(7) (adamantil)) ; 1.85-1.74 (m, 6H, H(8) y H(9) ( adamantil)) ; 1.69 (2H, m, H(6)) ; 1.58 (m, 2H, H(4)ec y H(10)ec (adamantil)) ; 1.57 (sextete, 2H, DJD = 7.3 Hz, DJD = 7.1 Hz, CH2-CH3 (Pr) ) ; 0.94 (t, 3H, DJD = 7.3 Hz, CH2-CH3 (Pr)) . 13C RMN (100 MHz , CDC13) ?: 57.7 (C(2) (adamantyl ) ) ; 44.9 ( CH2NHSO2 ) ; 37.3 (C(6) , C(8) y C(9) (adamantil)) ; 32.8 (C(3) y
C(l) (adamantil)) ; 31.3 (C(4) y C(10) (adamantil)) ; 26.9 (C(5) y C(7) (adamantil)) ; 22.8 (CH2-CH3 (Pr) ) ; 11.2 (CH2-CH3 (Pr) ) . Anal (C13H24N2S02) % calculado (% hallado) : C: 57.32 (57.60) ; H: 8.88 (9.02) ; N: 10.28 (10.44) ; S: 11.77 (12.01) .
Ej emplo 13 = Preparación de N, N' -bis (9-cis-octadecenil) sulfamida, también denominada N, N' -dioleilsulfamida (13) . Se añaden gota a gota 0,68 mi de N-oleilamina (1,4 mmol) a 0,20 g de N-propilsulfamida (1,4 mmol) en 2 mi de H20 a temperatura ambiente. Se agita y refluye la mezcla de reacción incolora durante 48 h volviéndose naranja. Se evapora el disolvente y el crudo se purifica por cromatografía en columna, utilizando como eluyente CH2C12. Se obtuvieron 0,26 g de sólido blanco (compuesto 13) y 0,12 g de sólido blanco (compuesto 1) . Rto. : 22%; P.f. : 85-88 °C .
^-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 5.32 (m, 4H, CH=CH) ; 4.25 (s ancho, 2H, NH) ; 3.00 (m, 8H, C¾NHS02) ; 1-99 (m, 8H, CH2-CH=CH-CH2) ; 1.53 (sextete, J = 7.3 Hz, 4H, CH2CH3) ; 1.26 (bm, 44H) ; 0.87 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3) .
13C-RMN (100 MHz , CDC13) d: 129.9, 129.7 (CE=CH) ; 43.2 (CH2NHSO2) ; 31.9 (CH2-CH2CH3) ; 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 27.2, 26.7 (-CH2) ; 22.6 (CH2-CH3) ; 14.0 (CH3)
EM (ES+ ) : [ +H]+ 598 (100%) . Anal . : Calculado (C21H44N2S02 , 597,0) : C: 72,42; H : 12,16; N: 4,69; S: 5,37; Hallado: C: 72,65; H: 13,41; N: 4,92; S: 4,32.
E emplo 14 = Preparación de N- {cis-9-cis-12-octadecadienil ) sulfamida (14) El ejemplo 14 se preparó siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, utilizando como reactivo de partida 0,044 g (0,16 mmol) de N- ( cis- 9 - cis- 12 -octadecadienil ) amina y 0,016 g (0,16 mmol) de sulfamida, obteniéndose 0,007 g de sólido blanco. Rto . : 12%; P.f. : 55-57 °C.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 5.33 (m, 4H, CH=CH) ; 4.59 (bs, 2H, NH2) ; 4.36 (s ancho, 1H, NH) ; 3.10 (m, 2H, C¾NHS02) ; 2.76 (m, 2H, C=CH-CH2-CH=C) ; 2.03 (m, 4H, CH=CH-CH2CH2) ; 1.56 (m, 2H, CH2-CH2NHS02) ; 1-29 (m, 16H, -CH2-) ; 0.87 (t, 3H, |j| = 7.0 Hz, CH2-CH3) . 13C-RMN (100 MHz, CDCl3,) d: 130.2, 130.0, 128.1, 127.9 (CH=CH) ; 43.6 (CH2NH) ; 31.5 (CH2-CH2CH3) ; 29.1 ( CH2 -CH2NHS02 ) ; 27.2 (CH=CH-CH2CH2) ; 29.6-26.6 (-(¾-) ; 25.6 (C=CH-CH2-CH=C) ; 22.5 (CH2-CH3) ; 14.0 (CH2-CH3) . EM (ES+ ) : [M+H] + 345 (100%) . Anal. : Calculado (Ci8H36N2S02 , 344,55) : C: 62,79; H: 10,46; N: 8,14; S: 9,30; Hallado: C: 62,90; H: 10,80; N: 8,03; S: 9,51.
Ejemplo 15 - Preparación de N- (cis-5-cis-8-cis-ll-cis-14-eicosatetraenil) sulfamida (15) El compuesto 15 se preparó siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, utilizando como reactivo de partida 0,10 g (0,3 mmol) de N- {cis-S-cis-8-cis-11 - cis- 14 -eicosatetraenil ) amina y 0,03 g (0,3 mmol) de sulfamida. Rto. : 14%; P.f. : aceite.
^-RMN (400 MHz, CDC13) d: 5.37 (m, 8H, CH=CH) ; 4.60 (bs, 2H, NH2) ; 4.37 (s ancho, 1H, NH) ; 3.13 (m, 2H, CH2NHS02) ; 2.81 (m, 6H, C=CH-CH2-CH=C) ; 2.07 (m, 4H, CH=CH-C¾CH2) ; 1.60 (m, 2H, CH2-CH2NHS02) ; 1.43 (m, 2H, C¾-CH2CH2NHS02) ; 1.30 (m, 6H, -CH2-) ; 0.89 (t, 3H, = 6.8 Hz, CH2-CH3) . 13C-RMN (100 MHz , CDCl3) d: 130.7, 129.4, 128.6, 128.5, 128.2, 128.0, 127.8, 127.7 (CH=CH) ; 43.7 (CH2NH) ; 31.8 ( CH2-CH2CH3) ; 29.8, 29.3 ( CH2 -CH2CH2CH3 , CH2-CH2NHS02) ; 27.4 (CH=CH- CH2CH2) ; 26.8 (OÍ2-CH2CH2NHS02) ; 25.6 (C=CH-CH2-CH=C) ; 22.8 (CH2-CH3) ; 14.3 (CH2-CH3) . EM (ES+ ) : [M+H]+ 369 (100%) . Anal. : Calculado (C2oH36N2S02 , 368,58) : C: 65,17; H: 9,84; N: 7,60; S: 8,70; Hallado: C: 64,85; H: 9,75; N: 7,54; S: 8,50.
Ejemplo 16 - Preparación de N- {cis-S- cis-Q- cis-11- cis-l -eicosatetraenil ) -N' -propilsulfamida (16) El compuesto 16 se preparó siguiendo el método descrito para el ejemplo 6, utilizando como reactivo de partida 0,35 g (1,2 mmol) de N- (cis-5- cis-8- cis-11- cis-14-eicosatetraenil ) amina y 0,19 g (1,2 mmol) de cloruro de N-propilsulfamoilo, obteniéndose 0,09 g de aceite amarillo. Rto. : 18%; P.f. : aceite.
Hí-RMN (400 Hz, CDC13) d: 5.34 (m, 8H, CH=CH) ; 4.25 (bs, 1H, NH ( (Pr) ) ; 4.22 (bs, 1H, NH (araquidonil ) ) ; 3.02 (m, 2H, CH2NHS02) ; 2.81 (m, 6H, C=CH-CH2-CH=C) ; 2.07 (m, 4H, CH=CH-CH2CH2) ; 1.54 (m, 2H, CH2CH2NHS02) ; 1.57 (sextete, 2H, | J"| = 7.3 Hz, CH2CH3 (Pr)) ; 1.42 (m, 2H, C¾-CH2CH2NHS02) ; 1.29 (ma, 6H, -CH2-) ; 0.95 (t, 3H, |j"| = 7.3 Hz, CH3 (Pr) ) ; 0.89 (t, 3H, = 7.0 Hz, CH3 (araquidonil)) . 13C-RMN (100 MHz, CDC13) d: 130.5, 129.4, 128.6, 128.5, 128.3, 128.1, 127.8, 127.5 (CH=CH) ; 44.9 ( CH2NH (Pr) ) ; 43.1 (CH2NHS02 (araquidonil)) ; 31.5 (CH2-CH2CH3) ; 27.1 (CH=CH-CH2CH2) ; 29.3 (CH2-CH2CH2CH3) ; 26.8 ( CH2 -CH2CH2NH S02) ; 25.6 (C=CH-CH2-CH=C) ; 22.8 (CH2-CH3 (Pr) ) ; 22.5 ( H2-CH3 (araquidonil)) ; 14.3 (CH2-CH3 (araquidonil)) ; 11.2 (CH2-CH3 (Pr) ) . EM (ES+ ) : [M+H]+ 411 (100%) . Anal. : Calculado (C23H42N2S02 , 410,66) : C: 67,31; H: 10,24; N: 6,82; S: 7,80; Hallado: C: 67,24; H: 10,35; N: 6,88; S: 8,02.
Ejemplo 17 - Preparación de N- (cis-9-cis-12-octadecadienil) -N' -propilsulfamida (17) El compuesto 17 se preparó siguiendo el método descrito para el ejemplo 6, utilizando como reactivo de partida 0,09 g (0,35 mmol) de N- ( cis- 9 - cis- 12 -octadecadienil ) amina y 0,05 g (0,35 mmol) de cloruro de N-propilsulfamoilo, obteniéndose 0,02 g de sólido blanco. Rto. : 17%; P.f. : 70-75 °C .
"""H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 5.34 (m, 4H, CH=CH) ; 4.27 (s ancho, 1H, NH, (Pr) ) ; 4.25 (s ancho, 1H, NH (linoleil)) ; 3.01 (m, 4H, CH2NHS02) ; 2.77 (m, 2H, C=CH-CH2-CH=C) ; 2.05 (m, 4H,
CH=CH-CH2CH2) ; 1.60 (m, 4H, CH2-CH2NH) ; 1.29 (m, 16H, -CH2-) ;
0.95 (t, 3H, \j\ = 7,3 Hz, CH3 (Pr) ) ; 0.87 (t, 3H, | j\ = 6,7
Hz, CH3 (linoleil) ) . 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) d: 130.2, 130.0, 128.0, 127.9 (CH=CH) ; 44.9 (S02NHCH2 (Pr) ) ; 43.2 ( 1 inoleil - H2NH) ; 31.5 (CH2-CH2CH3) ; ) 29.1 (CH2-CH2NHS02) ; 27.2 (CH=CH-CH2CH2) ; 29.6- 26.6 (-(¾-) ; 25.6 (C=CH- CH2-CH=C) ; 22.8 (CH2-CH3 (Pr) ) ; 22.5 (CH2-CH3 (linoleil)) ; 14.0 (CH3 (linoleil)) ; 11.2 (CH3 (Pr)) . EM (ES+ ) : [ +H] + 387 (100%) . Anal. : Calculado (C21H42N2S02 , 386,64) : C: 65,28; H: 10,88; N: 7,25; S: 8,29; Hallado: C: 65,30; H: 11,12; N: 7,22; S: 8,40.
Ejemplo 18 - Preparación de N- trans- 9 -octadecenilamina , también denominada N-elaidilamina Se añadió gota a gota una suspensión de LiAlH4 (6 mol) en Et20 a una disolución agitada de ácido trans-9-octadecanoico (1 mol) en Et20 a 10 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La agitación continuó a 10°C durante 30 min, y entonces la mezcla se puso a reflujo durante 30 min, tras lo cuál se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se añadió una mezcla de hielo y H2S04 con cuidado. Se separó y extrajo la fase orgánica con Et20 y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución de NaHC03 y una disolución de NaCl, y se secaron con MgS04. La mezcla se filtró sobre celita y el disolvente se evaporó obteniéndose trar¡s-9-octadecan-l-ol . Se disolvió este alcohol en piridina y se añadió cloruro de mesilo (1.5 mol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla durante 4 horas y entonces se echó sobre agua fria y se extrajo con acétate de etilo. Se lavaron las fases orgánicas con H2S04 1N y con una disolución saturada de NaHC03, se secaron sobre MgS04 , y se evaporó el disolvente. Se disolvió el derivado mesilado obtenido en DMF anhidra, y se añadió NaN3 (5 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó durante 21 horas, entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó con 100ml of de agua fría. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre MgS04 , y se evaporó el disolvente. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando hexano : acetato de etilo (6:1) como eluyente . Se disolvió la azida resultante en Et20 y se añadió LiAlH4 (3 mol) en Et20 gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4 horas, y entonces se añadió Et20 con trazas de agua. La suspensión se filtró, acidificó con HCl 6M, y entonces se basificó con NaOH 10% en presencia de Et20. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre gS04, se evaporó el disolvente y el producto se purificó por cromatografía en columna usando CH2Cl2:MeOH/NH3 (9:1). Rdto. 44%; p.f. 28-30°C. ^-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 5.37 (m, 2H, H(9) y H(10)); 2.94 (m, 2H, H ( 1 ) ) ; 1.95 (m, 4H, H(8) y H(ll)); 1.72 (m, 2H,H(2)); 1.26 (m, 22H, -CH2-); 0.88 (t, 3H, = 6.4 Hz, CH2-CH3) . 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) d: 130.5, 130.1 (C(9) y C(10)); 40.1 (C(l)); 32.6 y 32.5 (C(8) y C(ll)); 31.8 (C(16)); 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 29.0, 28.9 ( - CH2- ) ; 26.5 (C(3)); 22.7 (CH2-CH3); 14.1 (CH2-CH3). EM (ES+) : [M+H] + 268 (100%); (C20H37N, 267.49).
Ejemplo 19 - Preparación de N- ( trans- 9-octadecenil ) sulfamida
(19) . El compuesto 19 se preparó siguiendo el método descrito para el ejemplo 1, utilizando como reactivo de partida 0.112 g (1.1 mmol) de N- tra.ns-9-octadecenilamina y 0.312 g (1.1 mmol) de sulfamida. Se obtuvieron 0.240 g de sólido blanco. RdtO. 63%; p.f. 88-90 °C. 1H-RMN (400 MHz , CDCl3) d: 5.39 (m, 2H, H(9) y H(10)) ; 4.53 (ma, 2H, NH2) ; 4.29 (ma, 1H, NH) ; 3.14 (m, 2H, H(l)) ; 2.03 (m, 4H, H(8) y H(ll)) ; 1.53 (m, 2H, H(2)) ; 1.28 (m, 22H, -CH2-) ; 0.88 (t, 3H, |j"| = 6.4 Hz, CH2-CH3) . 13C-RM (100 MHz, CDC13) d: 130.5, 130.2 (C(9) y C(10)) ; 43.6 (C(l)) ; 32.6 y 32.5 (C(8) y C(ll)) ; 31.8 (C(16)) ; 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 29.0 (-CH2-) ; 26.6 (C(3)) ; 22.7 (CH2-CH3) ; 14.1 (CH2-CH3) . EM (ES+ ) : [M+H]+ 347 (100%) .Anal. Calculado (C18H38N2S02 , 346.57) : C: 62.38; H: 11.05; N: 8.08; S: 9.25; Hallado C: 62.38; H: 11.35; N: 8.18; S: 8.95.
Ejemplo 20 - Preparación de N- ( trans- 9 -octadecenil ) -N' -propilsulfamida (20) . El compuesto 20 se preparó siguiendo el método descrito para el ejemplo 6, utilizando como reactivos de partida 0.102 g (0.38 mmol) de N- trans- 9 -octadecenilamina y 0.021 g (0.38 mmol) de cloruro de N-propilsulfamoilo y 0.078 mi de TEA (0.57 mmol) . Se obtuvieron 0.07 g de un sólido blanco. Rdto. 48% ; p.f. 91-93°C. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 5.38 (m, 2H, H(9) y H(10)) ; 4.06 (bm, 2H, NH) ; 3.00 (m, 2H, H(l) y H ( 1 ' ) ) ; 1-95 (m, 4H, H(8) y H(ll)) ; 1.58 (sextete, 2H, H(2')) ; 1-55 (m, 2H, H(2)) ; 1.26 (m, 22H, -CH2-) ; 0.95 (t, 3H, \j\ = 7.3 Hz, CH2-CH3 (Pr) ) ; 0.87 (t, 3H, = 6.4 Hz, CH2-CH3) . 13C-R N (100 MHz , CDCl3) d: 130.5, 130.2 (C(9) y C(10)) ; 44.9 (C(l')) ; 43.2 (C(l)) ; 32.6 y 32.5 (C(8) y C(ll)) ; 31.9 (C(16)) ; 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 29.0 (-CH2-) ; 26.7 (C(3)) ; 22.9 (CH2-CH3 (Pr) ) ; 22.7 (CH2-CH3) ; 14.1 (CH2-CH3) ; 11.2 (CH3 (Pr) ) . EM (ES+ ) : [M+H]+ 389 (100%) . Anal. Calculado (C2iH44N2S02 , 388.65) : C: 64.86; H : 11.32; N: 7.20; S: 8.23. Hallado C: 64.58; H : 11.61; N: 7.50; S: 8.35.
Ensayos biológicos Ensayo in vi tro de interacción proteína PPARalfa con proteína de fusión TIF2 Y GST (GST-Pull-down Assays) La precipitación a través de GST (también conocida como GST-pull down) es un método in vitro utilizado para determinar y cuantificar la existencia de interacciones físicas entre proteínas, siendo útil para confirmar en nuestro caso la interacción del factor de transcripción PPAR-o; y el coactivador TIF2 inducida por ligando (Macias-Gonzalez, M et al. J. Biol . Chem. 277 (2002) : 18501) .. A partir de las resinas 4B sefarosa-glutation con GST solo o GST-TIF2646-926 al 50% en PBS, se llevó a cabo una centrifugación eliminando el sobrenadante y se añadió a la fase precipitada un tampón de bloqueo para evitar uniones inespecí f icas con PBS y albúmina sérica bovina (Aldrich) centrifugando de nuevo. A continuación se añadió tampón de inmunoprecipitación (al 50%) a la fase precipitada. Se tomó 50 xL de la resina sefarosa-glutation con GST o GST-TIF2 en tampón de inmunoprecipitación y se añadió: 20 µ?? de PPAR-a marcado con 35 [S] preincubado con el posible ligando, 8 ?? del mismo ligando en 100% DMSO y 22 µL· de tampón de inmunoprecipitación durante 20 minutos a 30 °C y 40 minutos a temperatura ambiente. Tras la incubación, las proteínas marcadas que no resultaron en una fusión con GST-TIF264g-926 unidos a resinas sefarosa por glutation fueron lavadas con el tampón de inmunoprecipitación después de centrifugar a máxima velocidad. Desechado el sobrenadante, la fase precipitada con los complejos marcados unidos a sefarosa se resuspendió con tampón de carga de proteínas (a proporción 1 :1 en volumen) y se calentó en agitación unos 95 °C durante 5 minutos, separando la resina sefarosa del complejo GST-TIF2646-926 con 35S PPARalfa tras una nueva centrifugación de 5 minutos a máxima velocidad. A continuación, se cargaron las diferentes muestras del sobrenadante en el gel y se realizó una electroforesis SDS-PAGE a 100 V durante 1 hora aproximadamente. Finalmente, se cuantif icaron y visualizaron los geles sobre un lector Fuji FLA3000 por fosforescencia usando un software Image Gauge de Fuji. Como se muestra en la Figura 1, los compuestos de la invención muestran actividad PPARalfa.
Transfección celular y ensayo del gen indicador de Luciferasa (RGA) Células humanas de cáncer de mama MCF-7 fueron cultivadas en placas de 6 pocilios (105 células/mL) y crecidas en un medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) libre de rojo fenol suplementado con un 5% de suero bovino fetal (FBS) tratado con carbón ( acias-Gonzalez , M et al. Mol End. 17 (2003) : 2028) . Los liposomas con plásmidos de ADN fueron obtenidos por incubación de 1 Mg del plásmido indicador con luciferasa y el vector de expresión de PPAR-a humano tipo salvaje con 10 g de N-l- (2, 3 -dioleoiloxi) -propil -N, N, N-trimetilamonio (DOTAP de Roche Diagnostics) durante 15 minutos a temperatura ambiental en un volumen total de 100 ML. Después de la dilución con 900 L de DMEM libre de rojo fenol, los liposomas fueron añadidos a las células. Después de 4-5 h de la transfección a las células, el DMEM libre de rojo fenol suplementado con 500 ML de FBS tratado con carbón al 15% fue añadido, en este caso con los ligandos (OEA, AEA y derivados sulfamidas) de PPAR-a o solventes controles (DMSO) a diferentes concentraciones de 10"8, 10~7, 10"6 y 10"5 M. Las células fueron lisadas 16 horas después del comienzo de la estimulación con el tampón de lisis de gen indicador (Roche Diagnostics) y el ensayo del gen indicador o RGA (de repórter gene assay) luciferasa, de señal luminosa constante, se llevó a cabo siguiendo las indicaciones del proveedor (Roche Diagnostics) . Las actividades de luciferasa fueron normalizadas respecto a la concentración de proteína y los factores de inducción se calcularon como la ratio de actividad luciferasa de las células estimuladas por ligando respecto a los controles solventes (Vaisanen, S. et al. Mol Pharmacol. 62 (2002) :788) .
La incorporación de la substitución propilo proporcionó mayor actividad transcripcional en PPARR (Figura 2A) . Se incluyó Y14643 como control positivo dado que su fibrato hipolipidémico activa selectivamente PPARR. A niveles de coregulador endógeno, el nivel basal de PPARR en PPRE (calle 1) fue inducido casi 6 veces mayor por OEA, WY14643, y compuesto 7 (calles 2, 3, and 5), mientras que la aplicación de los compuestos 2 y 12 no proporcionó inducción (calles 4 y 6) . La sobreexpresión de TIF2 resultó en un incremento significativo en el nivel basal (calle 1) y subsecuentemente un alto incremento prominente de valores de agonista estimulados (calle 7, 8, y 10) . Sin embargo, la aplicación de los compuestos 2 y 12 no proporcionó significativamente mayor inducción (calles 9 y 11) .
Estudio de ingesta de comida: tratamiento agudo Los efectos de los diferentes compuestos sobre la conducta en alimentación fueron analizados en ratas Wistar machos privados de comida durante 24 horas, que fueron habituados a su manipulación (Navarro, M et al. 1996 J. Neurochem. 67 ( 1996):1982. Rodríguez de Fonseca, F. et al. Nature 414 ( 2001 ) :209. Fu, J et al. Nature, 425 ( 2003 ) :90). Para este fin, 48 horas antes de cada ensayo las ratas se disponían en jaulas individuales, se retiraba el material de base (arena o serrín) , y se situaban pequeños contenedores con comida dentro de las jaulas durante 4 horas. Pasada esta fase inicial, los animales fueron privados de comida durante 24 horas, siempre con acceso libre al agua. Transcurridas las 24 horas de ayuno, se establecieron distintos grupos de tratamiento (N=8-10 cada grupo) administrándose i.p.
distintas dosis de la sulfamida correspondiente a cada sesión experimental en su solución vehículo en un volumen de lmL/kg, además de un grupo control tratado únicamente con el vehículo : 1) Grupo tratado con dosis 0,03 mg/kg de la sulfamida en solución vehículo. 2) Grupo tratado con dosis 0,3 mg/kg de la sulfamida en vehículo . 3) Grupo con dosis 3 mg/kg de la sulfamida correspondiente en vehículo. 4) Grupo control tratado con el vehículo tween-80 al 5% en suero fisiológico. A los 15 minutos de la administración se colocaban los contenedores con una cantidad de comida conocida (normalmente 30-40 g) y una botella de agua fresca. Estos contenedores de comida se pesaron a los 30, 60, 120 y 240 minutos después de su presentación, de modo que fue controlada la comida ingerida por cada animal . Los resultados se muestran en la figura 3. Una curva de respuesta-dosis extendida fue realizada usando inyecciones i.p. en animales privados de comida. El hecho de que estos derivados de sulfamoilo no mostraran propiedades cannabiméticas y que no afectaran a la actividad amidohidrolasa de ácidos grasos (datos no mostrados) los hizo candidatos adecuados para estudiar sus efectos en la ingesta de comida y compararlos con aquellos de OEA. Se ha encontrado que este lípido natural disminuye la ingesta de comida mediante la activación del receptor nuclear PPARR. Sin embargo, esto no fue siempre verdad. Como ejemplo, el compuesto N-octadecilsulfamida (2) claramente redujo la ingesta de comida pero no activó la transcripción mediada por el receptor PPAR.
Estudios de ingesta de comida: tratamiento crónico
Se llevó a cabo un tratamiento crónico con los compuestos utilizando ratas Wistar machos que fueron habituados a su manipulación. Para ello, las ratas se dispusieron en jaulas individuales manteniendo el material de base (arena o serrín) . Tras una fase de adaptación a las condiciones del estabularlo donde se efectuó el ensayo, se establecieron tres grupos distintos (N=8 cada grupo) en función del tratamiento recibido : 1) Grupo tratado con ejemplo 6 en su solución vehículo a dosis 1 mg/kg. 2) Grupo vehículo tratado con tween-80 al 5% en suero fisiológico . 3) Grupo control tratado con suero fisiológico. La duración total del experimento fue de ocho días, con dos administraciones i.p. (volumen inyectado de 1 mL/kg) diarias de las diferentes soluciones con un intervalo de 12 horas entre ambas inyecciones . Todos los días y previamente a la administración de las 8:00 horas, se pesó a cada animal. Durante el tiempo total del ensayo se controló diariamente el peso individual de cada animal y los parámetros bioquímicos en suero .
Los resultados se muestran en la figura 4. Tal como se esperaba para un agonista del receptor PPAR, la N-octadecil -N' -propilsulfamida (7) , redujo el peso corporal (Figura 4A) tras 8 días de tratamiento y produjo una marcada reducción de los triglicéridos en plasma (Figura 4B) . Usamos un modelo animal adicional de obesidad para explorar las propiedades ant i -obesidad de este compuesto. Se observaron efectos similares en ratas Zucker génet icamente obesas (fa/fa) , y la administración diaria del compuesto 7 (1 mg/kg, i.p.) durante 11 días redujo la ganancia de peso corporal (Figure 4C) y la ingesta de comida. La potencia de este nuevo compuesto es mayor que la del ligando natural de PPARR, porque se ha descrito que los efectos hipolipemiantes de OEA están presentes sólo a dosis mayores de 5 mg/kg, mientras que se encontró que la N-octadecil -N' -propilsulfamida (7) era activa a dosis menores (1 mg/kg) .
Claims (18)
1. Derivados acíclicos de sulfamida de fórmula (I), (I) donde Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes, cuando Ri y R2 son diferentes, Ri se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci2-C2o y alquenilo lineal Ci2-C20 que comprende 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Cx-C^- o cuando Ri y R2 son iguales, Ri y R2 se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci -C20 y alquenilo lineal C14-C2o con 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; con la condición que cuando Rx es n-dodecilo, entonces R2 no es hidrógeno; y cuando Ri y R2 son iguales, entonces no son grupos alquilo Ci8; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Derivados acíclicos de sulfamida según la reivindicación 1, donde R2 es un alquilo Ci-C4 cuando Ri y R2 son diferentes.
3. Derivados acíclicos de sulfamida según la reivindicación 2, donde R2 es propilo.
4. Derivados acíclicos de sulfamida según la reivindicación 1 , donde R2 es hidrogeno .
5. Derivados acíclicos de sulfamida según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, ó 4, donde Ri es un alquilo lineal Ci6-C2o o un alquenilo lineal Ci6-C20 que comprende 1, 2, 3 ó 4 dobles enlaces, cuando Rx y R2 son diferentes.
6. Derivados acíclicos de sulfamida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el grupo alquenilo de Rx tiene un doble enlace cuando Ri y R2 son diferentes.
7. Derivados acíclicos de sulfamida según la reivindicación 1, con nombre químico: N- (cis-9-octadecenil) sulfamida; N-octadecilsulfamida; N-hexadecilsulfamida ; N-tetradecilsulfamida ; N- (cis-9-octadecenil) -N' -propilsulfamida ; N-octadecil -N' -propilsulfamida ; N-hexadecil-N' -propilsulfamida; N-propil -N' - tetradecilsulfamida ; ?,?' -bis ( 9 - cis-octadecenil ) sulfamida; N- ( cis- 9- cis- 12 -octadecadienil ) sulfamida; N- (cis-5-cis-8-cis-ll-cís-14-eicosatetraenil) sulfamida; N- (cis-5-cis-8-cis-ll-cis-14-eicosatetraenil) -N' -propilsulfamida ; N- (cís-5-cis-8-cis-ll-cis-14-octadecadienil) -N' -propilsulfamida ; N- ( rans- 9 -octadecenil) sulfamida; y N- ( trans-9-octadecenil) -N' -propilsulfamida; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Un compuesto de fórmula (I] (I) donde Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes, cuando Ri y R2 son diferentes, Ri se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci2-C2o y alquenilo lineal Ci2-C20 que comprende 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-C4; o cuando Ri y R2 son iguales, Ri y R2 se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci4-C20 y alquenilo lineal Ci4-C20 con 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos; para uso como un medicamento.
9. Uso de un derivado acíclico de sulfamida de fórmula (I) (I) donde x y R2 pueden ser iguales o diferentes, cuando Ri y R2 son diferentes, Ri se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci2-C2o y alquenilo lineal Ci2-C20 que comprende 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Cx-Cj; o cuando Rx y R2 son iguales, Ri y R2 se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo lineal C14-C20 y alquenilo lineal Ci4-C20 con 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos; para la fabricación de un medicamento para inducir saciedad y controlar la ingesta, modular la grasa corporal y regular el metabolismo lipidico y para el tratamiento o prevención de diabetes y enfermedades cardiovasculares.
10. Uso según la reivindicación 9, donde dicha enfermedad o condición es mediada por el subtipo alfa de los receptores activados por el proliferador de peroxisoma.
11. Uso según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste en diabetes y enfermedades cardiovasculares .
12. Uso según la reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento para inducir saciedad y controlar la ingesta, modular la grasa corporal y regular el metabolismo lipídico.
13. Uso según la reivindicación 12 para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de obesidad.
14. Uso según la reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento para reducir una lipodistrofia .
15. Composición farmacéutica que comprende a) un compuesto de fórmula (I) (I) donde Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes, cuando Ri y R2 son diferentes, Ri se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci2-C2o y alquenilo lineal Ci2-C2o que comprende 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-C4; o cuando Ri y R2 son iguales, Rx y R2 se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci4-C2o y alquenilo lineal Ci4-C2o con 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
16. Un método para inducir saciedad y controlar la ingesta, modular la grasa corporal y regular el metabolismo lipídico y para el tratamiento o prevención de diabetes y enfermedades cardiovasculares que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) . (I) donde Rx y R2 pueden ser iguales o diferentes, cuando Ri y R2 son diferentes, Ri se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci2-C2o y alquenilo lineal Ci2-C20 que comprende 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-C4; o cuando Ri y R2 son iguales, Ri y R2 se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci4-C20 y alquenilo lineal Ci4-C20 con 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
17. Uso cosmético de un compuesto de fórmula (I) donde Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes, cuando Ri y R2 son diferentes, Ri se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo lineal C12-C2o y alquenilo lineal Ci2-C20 que comprende 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-C4; o cuando Ri y R2 son iguales, Ri y R2 se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo lineal Ci4-C20 y alquenilo lineal Ci -C20 con 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. para reducir la grasa subcutánea.
18. Uso cosmético según la reivindicación 17, para reducir la celulitis .
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