CN101395130A

CN101395130A - 无环的磺酰胺衍生物

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Publication number: CN101395130A
Application number: CNA2007800071950A
Authority: CN
Inventors: 费尔南多·安东尼奥·罗得瑞格雷德冯塞卡; 曼努埃尔·马西亚斯冈萨雷斯; 哈维尔·帕冯莫龙; 马里亚斯·皮拉·戈雅-拉萨; 胡安·安东尼奥·派斯普罗斯珀; 卡罗琳娜·卡诺拉莫斯
Original assignee: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC; Instituto Mediterraneo para el Avance de la Biotecnologia y la Investigacion Sanitaria (Fundacion Imabis)
Current assignee: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC; Instituto Mediterraneo para el Avance de la Biotecnologia y la Investigacion Sanitaria (Fundacion Imabis)
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2007-01-26
Publication date: 2009-03-25
Also published as: AU2007209465A8; CA2640141A1; EP1984326B1; ES2288107A1; NO20083636L; US20090221710A1; JP2009524614A; US8188312B2; US20100048712A2; ES2288107B1; WO2007085469A1; NZ570701A; KR20080109738A; EP1984326A1; US20100179224A2; MX2008009590A; RU2008134883A; AU2007209465A1

Abstract

本发明涉及一种式(I)的无环磺酰胺衍生物，当其中R₁和R₂可相同或不同，当R₁和R₂不同时，R₁选自由直链C₁₂－C₂₀烷基和含有1、2、3或4个双键的直链C₁₂－C₂₀烯基组成的组中；且R₂是氢原子或C₁－C₄烷基；或者当R₁和R₂相同时，R₁和R₂为直链C₁₄－C₂₀烷基或具有1、2、3或4个双键的直链C₁₄－C₂₀烯基和其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物；可用于制造饱食诱导和摄入控制、身体脂肪调整和脂类新陈代谢调节的药物以及用于制造治疗或预防糖尿病和心血管疾病的药物。无环磺酰胺衍生物也可用于化妆品用途。

Description

无环的磺酰胺衍生物

技术领域

本发明涉及无环的磺酰胺衍生物，用于治疗肥胖和进食问题。

背景技术

现在对于提供治疗肥胖和进食问题的活性物质有越来越多的需求。近年来已经在寻找用于治疗这些情况的新药学目标物方面进行了大量研究努力。

发现最有希望的目标物之一是属于配位激活转录因子的核激素受体超家族中的过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)，在脂肪和碳水化合物代谢的调节中起到重要的作用。此外，人们发现，PPAR在饱食诱导、摄食控制、身体脂肪调节以及糖尿病和心血管的疾病的治疗和预防中也起到重要作用。

PPAR受体的三种亚型描述为：PPARα、PPARγ和PPARδ(Kota，B.P.等Pharmacol.Res.51(2005)：85)。PPARγ亚型配体的活化提高了人体中的胰岛素作用并降低了啮齿类糖尿病模型中循环葡萄糖的数量。脂肪组织中显示的PPARγ受体在调节活体外脂肪细胞的分裂有重要作用。尽管似乎PPARδ亚型在控制高血糖和高血脂中起重要作用，但对其的生物学特性还知之甚少(Berger，J.y Moller，D.E.Annu.Rev.Med.53(2002)：409；Berger，J.等J.Biol.Chem.274(1999)：6718-6725)。

PPARα亚型由其天然配体的活化与循环脂肪数量的控制有关。已经描述了中链和长链的脂肪酸和类二十烷酸(Forman，B.M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(1997)：4312)，它们显著降低了血浆甘油三酯，中度降低了与低密度脂蛋白(LDL)相关的胆固醇并产生饱食效应。因此，该受体家族的α亚型可认为是用于治疗与代谢变异相关的疾病如血脂异常(dyslipidemias)、心血管病、糖尿病和肥胖的非常重要的治疗目标物(Cheng，P.T.等Mini.Rev.Med.Chem.5(2005)：741；Evans，R.M.等NatureMedicine 10(2004)：1)。

血脂异常是脂类代谢异常，特征是一种或多种的脂类(例如胆固醇和三酸甘油酯)和/或脱脂蛋白(例如A、B、C和E型)和/或脂蛋白(例如低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和中密度脂蛋白(IDL))的异常浓度。胆固醇分子通常被传送结合到LDL脂蛋白上。该组分数量的增加与患冠心病的风险直接相关。较少量的胆固醇分子通过HDL脂蛋白传送，它的主要功能是将沉积到动脉壁上的胆固醇浸出并将其传送到肝脏以通过肠道被消耗。有人已经描述了，高数量的HDL-胆固醇与降低患冠心病的风险有关。因此，在治疗血脂异常中，降低LDL-胆固醇的数量与增加HDL-胆固醇的数量一样重要(Gordon，T.等Am.J.Med.62(1977)：707.Stampfer；M.J.等N.EnglandJ.Med.，325(1991)：373；Kannel，W.B.et al.Ann.InternalMed.90(1979)：85-91)。目前，苯氧芳酸类(fibrate)衍生物，例如氯贝丁酯(WO02009682)、苯扎贝特(bezofibrate)和非诺贝特(phenofibrate)(WO02015845)正在临床上通过结合到PPARα亚型上来用于血脂异常的控制，从而控制前述一些方法中暗含的一些转录因子(Linton，M.F.y Fazio，M.F.Curr.Atherioscler.Rep.2(2000)：29)。

除了血脂异常的治疗外，双激动剂PPARα/γ对于治疗糖尿病II型有潜在应用(Henke，B.R.J.Med.Chem.47(2004)：4118)。不同的格列酮(苯甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物)已经获准将它们用于治疗糖尿病，其中包括(WO03018010)isaglitazon、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮(Hulin，B.等CurrentPharm.Design.2(1996)：85)。在临床研究的发展中或不同阶段中的新分子正显示出作为PPARα/γ亚型的促进剂如KRP-297(Murakami，K.Biochem.J.353(2001)：231、一些噻唑(WO 01021602)和丙酸衍生物(WO 02069994)的双活性。

最后，不同的研究路线都集中在研制PPARα亚型的选择剂例如丙酸(phenilpropionic acid)衍生物(Nombra，M.等J.Med.Chem.46(2003)：3581)或者三唑和三唑酮LY518674的那些选择剂(Xu，Y.等Med.Chem.46(2003)：5121)以作为血脂谱和身体脂肪组分失调相关疾病的潜在治疗。

US 2004/0176426描述了具有下式的化合物：

其中A₂和A₃可以是烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、(杂芳基)烷基、芳基(杂烷基)或(杂芳基)杂烷基。B₃选自-氢、-亚烷基-C(O)R₃、-C(O)R₃、亚烷基-C(O)N(R₃R₄)、-C(O)N(R₃R₄)、亚烷基-S(O)_nN(R₃R₄)、S(O)_nN(R₃R₄)、亚烷基-N(R₃R₄)、亚烷基-OR₃和-C(O)OR₃(其中R₃和R₄可以是氢、烷基、杂烷基、环烷基及其他)；X是C、S、或N；p是0-2的整数。

US 2004/0176426中所述的化合物可用于调节法尼酯X受体(FXR)。根据US 2004/0176426，FXR与视黄醇类受体(维甲类X受体)(RXP)在一些细胞类型中形成杂二聚物，细胞中FXR活性数量的变化对由RXR或其他与RXR相互作用的蛋白质如PPARγ和PPARα所调节的各种生物过程具有广泛的影响。

然而，US 2004/0176426所述的所有可能的体系的化合物中，没有提及无环的磺酰胺衍生物或它们在饱食诱导、摄食控制、身体脂肪调节以及脂质代谢调节中或者用于糖尿病和心血管疾病治疗或预防中的活性。

US 4,171,223描述了不可扩散的硫醚化合物，能够与一级芳族氨基彩色显影剂物质的氧化产物反应以释放出可扩散的具有下式的卤化银显影抑制剂化合物：

N-十二烷基-磺酰胺作为合成上述化合物的中间体公开在同样的文献中。

US 4,218,357描述了具有下式的化合物：

其中R选自由C₁-C₃₀烷基、4-10个碳原子的环烷基、6-14个碳原子的芳基和取代芳基、或C₁-C₃₀烷氧基及其它组成的组中；R₁和R₂独立地选自氢和由C₁-C₃₀烷基、4-10个碳原子的环烷基、6-14个碳原子的芳基和取代芳基组成的组中。

US 4,218,357中所述的化合物是用作聚合物添加剂的增塑剂。具体来说，US 4,218,357公开了作为适合增塑剂添加剂的下列化合物：

虽然该试剂在上述一些疾病的治疗中具有良好的结果，但仍有必要继续寻找具有治疗潜能、更好的药动力性、毒性更低的替代化合物。

附图说明

图1：溶液中hPPARα与共活化剂(CoA)的单配体激发的相互作用图。对大肠杆菌表达的共活化剂GST-CoA和全长的活体外转移(35S)标记的人体PPARα，在其各自配体存在和不存在下进行GST下拉检测。单独的GST(-)可用作对照。沉淀和洗涤后，样品通过15％的SDS-PAGE凝胶电泳，并用富士(Fuji)FLA3000阅读器确定相对输入量的沉淀NR百分数。显示出了代表性的凝胶。柱形代表至少三次实验的平均值，条形表示标准偏差(SD)。使用双尾配对Student t检验进行统计分析并根据载体(vehicle)计算了p值(^*p<0.05and^**p<0.01).(A)化合物1-5；(B)化合物6-9；(C)化合物10-12。

图2：OEA和同型物的竞争作用对来自MCF-7细胞的提取物进行荧光素酶指示剂基因试验，该细胞短暂地转染有包含PPRE的人体ACO三副本的荧光素酶指示剂结构，(A)野生型的人体PPARα表达载体也如所示地被共同转染。用溶剂(DMSO)和不同浓度(^*10^-8、^*10^-7、^**10^-6和^**10^-5M)的OEA，化合物2或者^*10^-7、^**10^-6和^**10^-5M的大麻素(AEA，用作阴性对照)、7(^*10^-8、^*10^-7、^**10^-6和^**10^-5M)和12(^*10^-7、^**10^-6和^**10^-5M)处理细胞16小时。(相对载体，^*p<0.05，(^**)p<0.01，相对载体且无ACO时，#p<0.01)。(B)野生型的人体PPARα表达以及胞质基因编码的全长T1F2也如所示地被共同转染。用溶剂(DMSO)和10μM WY14643、1μM OEA和其同型物2、7和12。相对不过量表达任何蛋白质的溶剂诱导细胞测量了相对的荧光素酶活性。柱形表达至少三次实验的平均值，条形表示SD。(对于载体，^*p<0.01，对于载体且无T1F2时，#p<0.01)。

图3：作为进食抑制剂的OEA同型物的活性。在不同剂量下合成的不同化合物的离子腹腔注射(i.p.)后30、60、120和240分钟时测量了食源性动物中的食物摄入。这里我们示出了化合物2(A)、7(B)、12(C)、19(D)和20(E)的结果。2是不活化PPARα但降低摄食行为的化合物；7是潜在的摄食抑制剂和潜在的PPARα活化剂，最后，12既不活化PPARα，也不抑制食物摄入。结果是每组至少三次测定的平均值±SEM。相对载体，ANOVA，(^*)p<0.05、(^**)p<0.01、(^***)p<0.001。

图4：用7(N-十八烷基-N’-丙基磺酰胺)对体重增加和血浆甘油三酯的慢性治疗作用。当与处理过载体的正常小鼠相比，用N-十八烷基-N’-丙基磺酰胺(propylsulfamide)的慢性治疗(8天，1mg/kg i.p.每天)降低了体重(A)和血浆甘油三酯含量(B)。化合物7的亚慢性(11天)给药(1mg/kg i.p.)降低了肥胖的Zucker鼠的累积相对增重(C)(每天g/kg体重)。结果是每组至少三次测定的平均值±SEM。相对载体，ANOVA，(^*)p<0.05。

发明内容

本发明人已经发现了一种新的分子，令人吃惊地是它们能够诱导饱食并控制摄入，改变身体肥胖并调节脂类新陈代谢且可用于制备治疗或防止糖尿病和心血管的疾病的药物。

因此，根据第一方面，本发明提供了式(I)的无环磺酰胺衍生物：

其中R₁和R₂可相同或不同，

当R₁和R₂不同时，

R₁选自由直链C₁₂-C₂₀烷基和含有1、2、3或4个双键的直链C₁₂-C₂₀烯基组成的组中；且

R₂选自由氢和C₁-C₄烷基组成的组中；

或者

当R₁和R₂相同时，

R₁和R₂都选自由直链C₁₄-C₂₀烷基和具有1、2、3或4个双键的直链C₁₄-C₂₀烯基组成的组中；

只要：

当R₁为正十二烷基时，R₂不是氢；且

当R₁和R₂相同时，它们不是C₁₈烷基基团；和其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。

根据第二方面，本发明提供了用作药剂的上述式(I)的化合物。

根据第三方面，本发明提供了上述式(I)的化合物在制造饱食诱导和摄入控制、身体脂肪调整和脂类新陈代谢调节以及治疗或预防糖尿病和心血管疾病的药物上的用途或者提供了一种用于饱食诱导和摄入控制、身体脂肪调整和脂类新陈代谢调节以及用于治疗或预防糖尿病和心血管疾病的方法，包括向需要这种治疗的病人施用有效治疗量的式(I)的化合物。

根据第四方面，本发明提供了一种药物组合物，包含有式(I)的化合物和一种和多种药物上可接受的赋形剂。

根据第五方面，本发明提供了一种式(I)的化合物用于减少皮下脂肪的化妆品中的用途。

发明详述

式I的化合物

如上所述，本发明的第一方面涉及一种式(I)的无环磺酰胺衍生物，

其中R₁和R₂可相同或不同，

当R₁和R₂不同时，

R₂选自由氢和C₁-C₄烷基组成的组中；

或者

当R₁和R₂相同时，

只要：

当R₁为正十二烷基时，R₂不是氢；且

“烷基”意指由碳和氢原子组成的烃链基团，不包含不饱和键，通过单键连接到分子的其余部分上。

术语“烯基”意指其中具有一个、两个、三个或四个碳-碳双键的烃链基团，其可通过单键连接到分子的其余部分上。烯基基团的双键可结合到或不结合到另一不饱和基团上。

“C₁₂-C₂₀”意指以下包含12-20个碳原子(即12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子)的基团。相似地，“C₁₄-C₂₀”意指包含14-20个碳原子(即14、15、16、17、18、19或20个碳原子)的基团。“C₁₆-C₂₀”意指包含16-20个碳原子(即16、17、18、19或20个碳原子)的基团。“C₁-C₄”意指包含1-4个碳原子(即1、2、3或4个碳原子)的基团，且“C_x”意指含有“x”个碳原子的基团。

对本领域的技术人员显然易见的是，可能的并且能获得的各种变形和结构依赖于选择为起始原料的化合物、存在的官能团的相对结构、存在或不存在手性中心以及依赖于所用的反应的综合。本发明涵盖了所有这种变型(对映异构体、非对映异构物或互变异构体)和可能性。

本发明也提供了式(I)的化合物与生物和药物上可接受的无机和有机酸的盐，其非限制性实例是硫酸盐；氢卤化物盐；磷酸盐；低烷烃磺酸盐；芳基磺酸盐；含有一个或多个双键、芳基核或其它官能团如羟基氨基或酮的C₁-C₂₀脂族单-、二-或三元酸的盐；其中芳基核可以或不可以用基团如羟基、低烷氧基、氨基、一或二低烷氨基磺酰胺基取代的芳香酸盐。本发明的范围内也包括三级氮原子与低烷基卤化物或硫酸盐以及三级氮原子的氧化衍生物如N-氧化物的季盐。在制备剂量组合物中，本领域的技术人员将会选择药物上可接受的盐。

术语“药物上可接受的盐”意指任何的盐，当给药到受者时，该盐能够(直接或间接地)提供本文所述的化合物。然而，可以明白，非药物上可接受的盐也落在本发明的范围内，因为那些可用于制备药物上可接受的盐。盐的制备可通过现有技术中已知的方法进行。

例如，本文所提供化合物的药物上可接受的盐可以是酸加成的盐、碱加成的盐或金属盐，它们可以通过传统的化学方法由含有碱或酸的部分的母化合物合成。通常，这种盐例如通过在水中或有机溶剂中或者在两者的混合物中使自由酸或碱形式的这些化合物的与化学计量的适当碱或酸反应而制成。通常，优选的非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括无机酸加成的盐，实例如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成的盐，实例如醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、苦杏仁酸盐、甲烷磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐实例例如铵，和有机碱盐实例例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡萄糖胺和碱性氨基酸盐。金属盐的实例例如包括钠、钾、钙、镁、铝和锂盐。

本发明也提供了式(I)化合物的溶剂化物。本发明的术语“溶剂化物”可被理解为意指任何形式的本发明的式(I)的化合物，其具有通过非共价键合连接到它上的另一分子(很可能是极性溶剂)。溶剂化物的实例包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。

根据优选的实施方案，当R₁和R₂不同时，R₂是C₁-C₄烷基。

根据优选的实施方案，当R₁和R₂不同时，R₂是丙基。

根据优选的实施方案，当R₁和R₂不同时，R₂是氢。

根据另一优选的实施方案，当R₁和R₂不同时，R₁是直链C₁₆-C₂₀烷基或含有1、2、3或4双键的直链C₁₆-C₂₀烯基。

根据另一优选的实施方案，当R₁和R₂不同时，R₁的烯基基团具有1个双键。

根据另一优选的实施方案，式(I)的化合物选自下列之一：

N-(顺式-9-十八烯)磺酰胺；

N-十八烷基磺酰胺；

N-十六烷基磺酰胺

N-十四烷基磺酰胺；

N-(顺式-9-十八烯)-N’-丙基磺酰胺；

N-十八烷基-N’-丙基磺酰胺；

N-十六烷基-N’-丙基磺酰胺；

N-丙基-N’-十四烷基磺酰胺；

N，N’-二(9-顺式-十八烯)磺酰胺；

N-(顺式-9-顺式-12-十八碳二烯酰基)磺酰胺；

N-(顺式-5-顺式-8-顺式-11-顺式-14-eicosatetraenyl)磺酰胺；

N-(顺式-5-顺式-8-顺式-11-顺式-14-eicosatetraenyl)-N’-丙基磺酰胺；

N-(顺式-5-顺式-8-顺式-11-顺式-14-十八碳二烯酰基)N’-丙基磺酰胺；

N-(反式-9-十八烯)磺酰胺；和

N-(反式-9-十八烯)-N’-丙基磺酰胺；

和其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物。

式(I)化合物的合成

根据流程1中所述的反应序列进行式(I)化合物的制备。根据所述的方法(Mc Dermott，S.D.y Spillane，W.J.Org.Prep.Proc.Int.16(1984)：49)，虽然改变反应条件来提供式(I)的化合物，但流程1中所述的合成路线包括有式(II)的磺酰胺与式(III)的相应单基取代酰胺的反应。

其中R₁具有前述的含义的式(IV)的N-烷基氨磺酰的衍生物，根据Atkins和Burgess的反应过程(Atkins，G.M.Jr.；Burgess，E.M.J.Am.Chem.Soc.94(1972)：6135)由式(III)的相应酰胺与根据Kloek和Leschinsky所描述的方法(Kloek，J.A.；Leschinsky，K.L.J.Org.Chem.41(1976)：4028)所原位制备的式(IV)的N-烷基氨磺酰而制成。

流程1

式(I)化合物的用途

根据第二方面，本发明提供了一种用于药物的式(I)的化合物。

其中R₁和R₂可相同或不同，

当R₁和R₂不同时，

R₂选自由氢和C₁-C₄烷基组成的组中；

或者

当R₁和R₂相同时，

和其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。

根据第三方面，本发明提供了上述式(I)的无环磺酰胺衍生物化合物的用途，

其中R₁和R₂可相同或不同，

当R₁和R₂不同时，

R₂选自由氢和C₁-C₄烷基组成的组中；

或者

当R₁和R₂相同时，

和其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物；

用于制造饱食诱导和摄入控制、身体脂肪调整和脂类新陈代谢调节以及用于治疗或预防糖尿病和心血管疾病。

根据一优选的实施方案，上述疾病或情况通过过氧化物酶增殖物激活受体的α亚型来调节。

正如本说明书中所使用的，“PPARα配体”是一种结合到人体PPARα和共活化分子上以促进正如下文GST结合实验中所述转录过程的化合物。

根据一优选的实施方案，上述疾病或情况选择由糖尿病和心血管疾病组成的组中。

根据一优选的实施方案，式(I)的化合物可用于制造饱食诱导和摄入控制、身体脂肪调整和脂类新陈代谢调节用的药物。

根据又一优选的实施方案，本发明涉及式(I)的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物在制造用于防止或治疗肥胖病的药物上的用途。

虽然肥胖是一种处在严重疾病起源的医学状态，但本领域的技术人员容易明白，式(I)的化合物也可用于因爱美的减肥。

根据一优选的实施方案，式(I)的化合物可用于制造降低脂肪代谢障碍的药物。

对于本发明的目的来说，脂肪代谢障碍可理解为一种医学状态，特征在于身体脂肪组织的反常或变差状态。

本发明也提供了一种用于饱食诱导和摄入控制、身体脂肪调整和脂类新陈代谢调节以及用于治疗或预防糖尿病和心血管疾病的方法，包括向需要这种治疗的病人服用有效治疗量的式(I)的化合物。

其中R₁和R₂可相同或不同，

当R₁和R₂不同时，

R₂选自由氢和C₁-C₄烷基组成的组中；

或者

当R₁和R₂相同时，

R₁和R₂都选自由直链C₁₄-C₂₀烷基和具有1、2、3或4个双键的直链C1₄-C₂₀烯基组成的组中；

和其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。

根据另一种情况，本发明涉及一种药物组合物，其包含：

a)式(I)的化合物

其中R₁和R₂可相同或不同，

当R₁和R₂不同时，

R₂选自由氢和C₁-C₄烷基组成的组中；

或者

当R₁和R₂相同时，

R₁和R₂都选自由直链C₁₄-C₂₀烷基和具有1、2、3或4个双键的直链C₁₄-C₂₀烯基组成的组中；和

b)一种或多种药物上可接受的赋形剂。

术语“赋形剂”意指添加有活性成分的一种稀释剂、辅料、载体或赋形物。这种药物赋形剂可是无菌液体，例如水和油剂，包括来源于石油、动物、植物或人造的那些，例如花生油、豆油、矿物油芝、麻油等等。水或水溶液、盐溶液和含水葡萄糖和丙三醇溶液优选用作载体，特别是对可注射溶液。适当的药物载体描述在E.W.Martin的＂Remington′s PharmaceuticalSciences＂中。

制造本发明药物组合物用药的理想药物形式所必须的赋形剂和辅料将和其他因素一起取决于选定的给药药物形式。药物组合物给药的所述药物形式将根据本领域的技术人员已知的常规方法加以制造。不同活性成分给药方法、所用的赋形剂和用于制造它们的方法可在“Tratado de FarmaciaGalénica”，C.Faulíi Trillo，Luzán 5，S.A.de Ediciones，1993中找到。

本说明书上下文中的术语“预防或治疗”意指服用本发明的化合物或组合物以保护遭受糖尿病或心血管疾病或处于这些疾病的风险中的病人的健康。这样的术语也包括服用本发明的化合物或组合物以预防、改善或消除一种或多种与糖尿病或心血管疾病相关的症状。

在治疗需要时，对于其向受体，例如哺乳动物如人的用药来说，本发明的药物组合物可通过任何适当的途径服用(经由)，例如口腔(如口腔、舌下动脉等)、肠胃外(例如皮下注射、肌肉注射、静脉注射，肌内注射等)、阴道、直肠、鼻子、表皮、眼睛等。

本发明的药物组合物可以以不同的制品形式用药。非限制性实例是口服用药的制品，即药片、胶囊、糖浆或悬浮液。

通常，本发明中使用的化合物的有效给药量将会取决于选定化合物的相对药效、待治疗的紊乱的严重性、或者年龄、重量或用药模式。然而，通常活性化合物一天服用一次或多次，例如每天1、2、3或4次，通常每天的总剂量在0.1-500mg/kg/天的范围内。

本发明中所用的化合物也可与其他药物一起施用以提供综合治疗。其他的药物可同时或不同时地形成相同组合物的一部分或者被提供为施用的单独的组成。

化妆品用途

式(I)的化合物的脂肪调节性能可用于与不合意的脂肪累积相关的化妆品状态的化妆品治疗中。

因此，如上所述，本发明的第五方面涉及了式(I)化合物的用于降低皮下脂肪的化妆品用途，

其中R₁和R₂可相同或不同，

当R₁和R₂不同时，

R₂选自由氢和C₁-C₄烷基组成的组中；

或者

当R₁和R₂相同时，

和其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。

根据一优选的实施方案，式(I)的化合物可用于降低皮下脂肪富集。

针对本发明的目的，皮下脂肪富集可理解为皮下脂肪突出到真皮中，产生起伏的皮肤-皮下脂肪连接的脂肪组织而引起的皮肤凹陷。

正如包含的操作实施例所例示的，本发明的化合物可通过通常的有机化学进行制备。以下的实施例显示用来例示本发明的一些特殊化合物的合成并举例说明它们的生物性能。根据前文，下面的实施例部分并不旨在以任何方式限制本说明书中所定义的本发明的保护范围。

实施例

本说明书中，使用的符号和约定与国际体系和当代科技文献，例如药物化学期刊(the Journal of Medicinal Chemistry)中使用的那些保持一致。如果没有另外说明，起始材料购自商品供应商并无额外纯化地加以使用。具体来说，在实施例和贯穿整个说明书，使用了下列缩写：g(克)；mg(毫克)；kg(千克)；μg(微克)；l或L(升)；ml或mL(毫升)；μl或μL(微升)。mmol(毫摩尔)；mol(摩尔)；mp(熔点)；MS(质谱)；IP+(离子粉碎)；Anal.(元素分析)；TEA(三乙胺)MeOH(甲醇)；THF(四氢呋喃)；EtOH(乙醇)；CDCl3(氘化氯仿)；＝DMSO(二甲亚砜)；GST(凝胶硫转移酶)；PBS(磷酸盐缓冲液)；TIF2(转录中间因子2)。如果没有另外说明，所有温度以℃(摄氏度)给出。

实施例1 N-(顺式-9-十八烯)磺酰胺(1)，也称为N-油烯基磺酰胺的制备

向20ml水中的0.20g磺酰胺(2.1mmol)的搅拌溶液在回流下经30分钟滴加10ml EtOH的0.1ml N-油烯基磺酰胺(2.1mmol)。搅拌并回流反应混合物6小时。然后蒸发溶剂，使用CH₂Cl₂:MeOH/NH₃ 9.4:0.6作为洗脱剂在层析柱中纯化白色固体；得到0.52g白色固体，收率为72％；mp＝68-70℃；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：5.32(m，2H)；4.59(br s，2H)；4.38(br s，1H)；3.09(q，J＝7.0Hz，2H)；1.97(m，4H)；1.55(m，2H)；1.24(m，22H)；0.85(t，J＝6.7Hz，3H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl3)：129.9；129.7；43.6；31.8；29.7-26.6；27.1；27.2；22.6；14.1.

MS(ES+)[M+H]+347(100％).Anal.(C₁₈H₃₈N₂SO₂，346.57)：C，H，N，S。

实施例2 N-十八烷基磺酰胺(2)的制备

将50ml THF(50mL)中的0.270g(1.0mmol)N-十八烷基磺酰胺和0.100g(1.0mmol)的磺酰胺搅拌并回流51h。蒸发溶剂并使用CH₂Cl₂:MeOH/NH₃9:1作为洗脱剂在层析柱中纯化粗提物。获得0.06g白色固体。收率18％；mp＝105-107℃；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.39(br s，2H)；6.33(br s，1H)；2.82(m，2H)；1.42(m，2H)；1.21(bm，30H)；0.83(t，J＝6.8Hz，3H).

¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：42.7；31.4；29.1；26.5；22.2；14.1；

MS(ES+)[M+H]+349(100％).Anal.(C₁₈H₄₀N₂SO₂，348.64)：C，H，N，S。

实施例3 N-十六烷基磺酰胺(3)的制备

根据前述实施例1中所述的方法，使用0.5g(2.0mmol)N-十六烷基磺酰胺和0.195g(2.0mmol)的磺酰胺作为起始试剂制备标题中的化合物。获得了0.087g白色固体。收率为16％；mp102-104℃.

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：2.83(c，2H，|J|＝6.8Hz CH₂NHSO₂)；1.43(t，2H，|J|＝6.8Hz，CH₂-CH₂NHSO₂)；1.23(s，20H，-CH₂-)；0.85(t，3H，|J|＝6.8Hz，CH₂-CH₃)。

¹³C-NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：42.5(CH₂NH)；31.3(CH₂-CH₂NH)；29.0-28.7(-CH₂-)；26.4(CH₂-CH₂-CH₂NH)；22.1(CH₂-CH₃)；13.9(CH₂-CH₃)。Anal(C₁₆H₃₆N₂SO₂)％theor.(％found)：C：59.95(59.68)；H：11.32(11.04)；N：8.74(8.65)；S：10.00(9.91)。

实施例4 N-十四烷基磺酰胺(4)的制备

根据前述实施例1中所述的方法，使用0.43g(2.0mmol)N-十四烷基磺酰胺和0.2g(2.0mmol)的磺酰胺作为起始试剂制备标题中的化合物。获得了0.37g白色固体。收率63％；mp99-101℃.

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：2.83(c，2H，|J|＝6.7Hz CH₂NHSO₂)；1.42(t，2H，|J|＝6.7Hz，CH₂-CH₂NHSO₂)；1.22(s，22H，-CH₂-)；0.83(t，3H，|J|＝7.0Hz，CH₂-CH₃)。

¹³C-NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ：42.5(CH₂NH)；31.4(CH₂-CH₂NH)；29.0-28.7(-CH₂-)；26.4(CH₂-CH₂-CH₂NH)；22.1(CH₂-CH₃)；13.9(CH₂-CH₃)。Anal(C₁₄H₃₂N₂SO₂)％理论值(％found)：C：57.49(57.25)；H：11.03(10.97)；N：9.58(9.47)；S：10.96(11.21)。

实施例5 N-十二烷基磺酰胺(5)的制备

根据前述实施例1中所述的方法制备标题化合物。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.80(c，2H，|J|＝6.8Hz CH₂NHSO₂)；1.41(t，2H，|J|＝6.7Hz，CH₂-CH₂NHSO₂)；1.22(s，20H，-CH₂-)；0.83(t，3H，|J|＝6.8Hz，CH₂-CH₃)。

¹³C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：42.6(CH₂NH)；31.3(CH₂-CH₂NH)；29.1-28.7(-CH₂-)；26.4(CH₂-CH₂-CH₂NH)；22.1(CH₂-CH₃)；13.9(CH₂-CH₃)。Anal(C₁₂H₂₈N₂SO₂)％理论值(％发现)：C：54.51(54.80)；H：10.67(10.57)；N：10.59(10.80)；S：12.13(11.94)。

实施例6 N-(顺式-9-十八烯)-N’-丙基磺酰胺，也称为N-油烯基-N’-丙基磺酰胺(6)的制备

将0.20g(1.2mmol)新蒸馏的N-丙基氨磺酰氯在氮气环境中于0℃滴加到胺和TEA的无水甲苯溶液中。在室温下搅拌反应混合物，并过滤白色固体(TEA·HCl)，蒸干溶剂并在硅胶用CH₂Cl₂:MeOH/NH₃9:1通过柱层析纯化粗提物，提供白色固体的所需产品(0.27g)。收率为58％；mp 82-83℃.。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.30(m，2H，CH＝CH)；4.25(br s，2H，NH)；2.97(m，4H，CH₂NHSO₂NHCH₂)；1.97(m，4H，CH₂CH＝CHCH₂)；1.54(sextet，2H，J＝7.3Hz，CH₂-CH₃(Pr))；1.51(m，2H，CH₂CH₂NHSO₂)；1.21(bm，22H，-CH₂-)；0.91(t，3H，J＝7.3Hz，CH₂-CH₃(Pr))；0.84(t，3H，J＝6.6Hz，CH₂-CH₃(油烯)).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：129.9，129.7(CH＝CH)；44.9(NHSO₂NHCH₂(Pr))；43.2(油烯-CH₂NHSO₂)；31.8(CH₂-CH₂CH₃)；29.8-28.9，26.7(-CH₂-)；27.1，(CH₂-CH＝CH-CH₂)；22.8(CH₂-CH₃(Pr))；22.6(CH₂-CH₃(oleyl))；14.1(CH₃(油烯))；11.2(CH₃(Pr)).Anal(C₂₁H₄₄N₂SO₂)％理论值(发现的百分比％)：C：64.86(65.06)；H：11.32(11.60)；N：7.20(7.34)；S：8.23(8.33)。

实施例7 N-十八烷基-N’-丙基磺酰胺(7)的制备

根据前述实施例6中所述的方法制备标题中的化合物。起始试剂为0.54g(2.0mmol)N-十八烷基胺和0.31g(2.0mmol)的N-丙基氨磺酰氯。获得了0.06g白色固体。收率31％；mp110-112℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：3.01(m，4H)；1.53(m，4H)；1.24(bm，30H)；0.94(t，J＝7.6Hz，3H)；0.86(t，J＝6.8Hz，3H)

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：45.0；43.3；31.9；29.7-29.2，26.7；22.9；22.6；14.1；11.2；MS(ES+)[M+H]+391(100％).Anal.(C₂₁H₄₆N₂SO₂，390.67)：C，H，N，S。

实施例8 N-十六烷基-N’-丙基磺酰胺(8)的制备和获得

根据前述实施例6中所述的方法制备标题中的化合物。起始试剂为0.15g(0.6mmol)N-十六烷基胺和0.10g(0.6mmol)的N-丙基氨磺酰氯。获得了0.15g白色固体。收率70％；mp 108-110℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：4.06(bm，2H，NH)；3.0(m，4H，CH₂NHSO₂)；1.55(m，4H，CH₂CH₂NHSO₂)；1.23(bm，26H，-CH₂-)；0.93(t，3H，|J|＝7.3Hz，CH₃(Pr))；0.86(t，3H，|J|＝6.6Hz，CH₃(十六烷基))。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：44.9(CH₂NH(Pr))；43.2(CH₂NHSO₂(十六烷基))；31.9(CH₂CH₂CH₃)；29.7-29.2，26.7(-CH₂-)；22.9(CH₂-CH₃(Pr))；22.6(CH₂CH₃(十六烷基)；14.1(CH₃(十六烷基))；11.2(CH₂-CH₃(Pr)).

Anal(C₁₉H₄₂N₂SO₂)％理论值(发现的百分比％)：C：62.93(62.71)；H：11.67(11.90)；N：7.73(7.49)；S：8.84(9.12)。

实施例9 N-丙基-N’-十四烷基磺酰胺(9)的制备

根据前述实施例6中所述的方法制备标题中的化合物。起始试剂为0.10g(0.5mmol)N-十四烷基胺和0.076g(0.5mmol)的N-丙基氨磺酰氯。获得了0.092g白色固体。收率55％；mp105-107℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：4.08(bm，2H，NH)；3.0(m，4H，CH₂NHSO₂)；1.55(m，4H，CH₂CH₂NHSO₂)；1.23(bm，22H，-CH₂-)；0.93(t，3H，|J|＝7.3Hz，CH₃(Pr))；0.85(t，3H，|J|＝6.4Hz，CH₃(十四烷基))。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：44.9(CH₂NH(Pr))；43.2(CH₂NHSO₂(十四烷基))；31.9(CH₂CH₂CH₃)；29.6-29.2，26.7(-CH₂-)；22.9(CH₂-CH₃(Pr))；22.7(CH₂CH₃(十四烷基)；14.1(CH₃(十四烷基))；11.2(CH₂-CH₃(Pr))。

Anal(C₁₇H₃₈N₂SO₂)％理论值(发现的百分比％)：C：61.03(60.87)；H：11.45(11.68)；N：8.37(8.09)；S：9.58(9.86)。

实施例10 N-(1-金刚烷基)-N’-丙基磺酰胺(10)的制备

根据前述实施例6中所述的方法制备标题中的化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.05(br s，2H，NH)；3.02(t，2H，J＝7.1Hz，CH₂NHSO₂)；2.10(m，3H，H-3(金刚烷基))；1.94(m，6H，H-2(金刚烷基))；1.66(m，6H，H-4(金刚烷基))；1.60(sextet，2H，J＝7.3Hz，J＝7.1Hz，CH₂CH₃(Pr))；0.96(t，3H，J＝7.3Hz，CH₃(Pr)).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：54.3(C-1(金刚烷基))；45.2(CH₂NHSO₂(Pr))；42.7(C-2(金刚烷基))；35.9(C-4(金刚烷基))；29.4(C-3(金刚烷基))；22.7(CH₂-CH₃(Pr))；11.3(CH₂-CH₃(Pr)).

Anal(C₁₃H₂₄N₂SO₂)％理论值(发现的百分比％)：C：57.32(57.11)；H：8.88(8.70)；N：10.28(9.98)；S：11.77(11.85)。

实施例11 N-(1-金刚烷基)-N’-丙基磺酰胺(11)的制备

根据前述实施例6中所述的方法制备标题中的化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.18(m，1H，NH)；4.04(d，1H，|J|＝9.6Hz，NH)；3.02(c，2H，|J|＝7.1Hz，CH₂NHSO₂)；2.94(dc，1H，|J|_CH3＝6.8Hz，|J|_NH＝9.6Hz，H(1))；2.00(ma，3H，H(3))；1.68(d，3H，|J|＝12.0Hz，H(4ec))；1.59(d，6H，|J|＝12.0Hz，H(2)ec y H(4)ax)；1.57(sextet，2H，|J|＝7.3Hz，CH₂-CH₃(Pr))；1.42(d，3H，|J|＝12.0Hz，H(2)ax)；1.17(d，3H，|J|＝6.7Hz，CH₃(金刚烷基))；0.95(t，3H，|J|＝7.3Hz，CH₂-CH₃(Pr)).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：58.7(C(1)(金刚烷基))；45.0(NHCH₂SO₂)；38.3(C(4)(金刚烷基))；36.9(C(2)(金刚烷基))；28.2(C(3)(金刚烷基))；22.9(CH₂-CH₃(Pr))；11.3(CH₂-CH₃(Pr))；15.4(CH₃(金刚烷基)).

Anal(C₁₅H₂₈N₂SO₂)％理论值(发现的百分比％)：C：60.00(60.18)；H：9.33(9.61)；N：9.33(9.36)；S：10.66(10.91)。

实施例12 N-丙基-N’-金刚烷基磺酰胺(12)的制备

根据前述实施例6中所述的方法制备标题中的化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.82(d，1H，|J|＝7.6Hz，NH(金刚烷基))；4.47(t，1H，|J|＝6.1Hz，NH(Pr))；3.48(d，1H，|J|＝7.6Hz，H(2)(金刚烷基))；2.99(c，2H，|J|＝6.1Hz，|J|＝7.1Hz，CH₂NHSO₂)；1.94(ma，2H，H(1)y H(3)(金刚烷基))；1.83(m，2H，H(4)ax y H(10)ax(金刚烷基))；1.81(m，2H，H(5)y H(7)(金刚烷基))；1.85-1.74(m，6H，H(8)y H(9)(金刚烷基))；1.69(2H，m，H(6))；1.58(m，2H，H(4)ec y H(10)ec(金刚烷基))；1.57(sextet，2H，|J|＝7.3Hz，|J|＝7.1Hz，CH₂-CH₃(Pr))；0.94(t，3H，|J|＝7.3Hz，CH₂-CH₃(Pr)).

¹³C NMR(100MHz，CDCl3)δ：57.7(C(2)(金刚烷基))；44.9(CH₂NHSO₂)；37.3(C(6)，C(8)and C(9)(金刚烷基))；32.8(C(3)y C(1)(金刚烷基))；31.3(C(4)y C(10)(金刚烷基))；26.9(C(5)y C(7)(金刚烷基))；22.8(CH₂-CH₃(Pr))；11.2(CH₂-CH₃(Pr))。

Anal(C₁₃H₂₄N₂SO₂)％理论值(发现的百分比％)：C：57.32(57.60)；H：8.88(9.02)；N：10.28(10.44)；S：11.77(12.01)。

实施例13 N，N’-二(9-顺式-十八烯)磺酰胺，也称为N，N’-二油烯基磺酰胺 (13)的制备

在室温下将0.68ml的N-油胺(1.4mmol)滴加到2ml水中的0.20g N-丙基磺酰胺(1.4mmol)中。将五色混合反应物搅拌回流48小时，显示出橙色。然后蒸发溶剂，使用CH₂Cl₂作为洗脱剂(eluyent)在层析柱中纯化粗提物；获得0.12g白色固体(化合物1)和0.26g白色固体(化合物13)。收率(化合物13)：22％；mp 85-88℃。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.32(m，4H，CH＝CH)；4.25(bs，2H，NH)；3.00(m，8H，CH₂NHSO₂)；1.99(m，8H，CH₂-CH＝CH-CH₂)；1.53(sextet，J＝7.3Hz，4H，CH₂CH₃)；1.26(bm，44H)；0.87(t，3H，J＝7.3Hz，CH₃)。

¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：129.9，129.7(CH＝CH)；43.2(CH₂NHSO₂)；31.9(CH₂-CH₂CH₃)；29.7，29.6，29.5，29.4，29.3，29.2，27.2，26.7(-CH₂)；22.6(CH₂-CH₃)；14.0(CH₃)。

实施例14 N-(顺式-9-顺式-12-十八碳二烯酰基)磺酰胺(14)的制备

根据前述实施例1中所述的方法，使用0.044g(0.16mmol)N-(顺式-9-顺式-12-十八碳二烯酰基)胺和0.016g(0.16mmol)的磺酰胺制备标题中的化合物。获得了0.007g白色固体。收率12％；mp 55-57℃。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.33(m，4H，CH＝CH)；4.59(bs，2H，NH₂)；4.36(bs，1H，NH)；3.10(m，2H，CH₂NHSO₂)；2.76(m，2H，C＝CH-CH₂-CH＝C)；2.03(m，4H，CH＝CH-CH₂CH₂)；1.56(m，2H，CH₂-CH₂NHSO₂)；1.29(m，16H，-CH₂-)；0.87(t，3H，|J|＝7.0Hz，CH₂-CH₃)。

¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃，)δ：130.2，130.0，128.1，127.9(CH＝CH)；43.6(CH₂NH)；31.5(CH₂-CH₂CH₃)；29.1(CH₂-CH₂NHSO₂)；27.2(CH＝CH-CH₂CH₂)；29.6-26.6(-CH₂-)；25.6(C＝CH-CH₂-CH＝C)；22.5(CH₂-CH₃)；14.0(CH₂-CH₃)。

实施例15 N-(顺式-5-顺式-8-顺式-11-顺式-14-eicosatetraenyl)磺酰胺(15) 的制备

根据前述实施例1中所述的方法，使用0.10g(0.3mmol)N-(顺式-5-顺式-8-顺式-11-顺式-14-eicosatetraenyl)胺和0.03g(0.3mmol)的磺酰胺制备标题中的化合物。收率14％；mp油。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.37(m，8H，CH＝CH)；4.60(bs，2H，NH₂)；4.37(bs，1H，NH)；3.13(m，2H，CH₂NHSO₂)；2.81(m，6H，C＝CH-CH₂-CH＝C)；2.07(m，4H，CH＝CH-CH₂CH₂)；1.60(m，2H，CH₂-CH₂NHSO₂)；1.43(m，2H，CH₂-CH₂CH₂NHSO₂)；1.30(m，6H，-CH₂-)；0.89(t，3H，|J|＝6.8Hz，CH₂-CH₃)。

¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：130.7，129.4，128.6，128.5，128.2，128.0，127.8，127.7(CH＝CH)；43.7(CH₂NH)；31.8(CH₂-CH₂CH₃)；29.8，29.3(CH₂-CH₂CH₂CH₃，CH₂-CH₂NHSO₂)；27.4(CH＝CH-CH₂CH₂)；26.8(CH₂-CH₂CH₂NHSO₂)；25.6(C＝CH-CH₂-CH＝C)；22.8(CH₂-CH₃)；14.3(CH₂-CH₃)。

实施例16 N-(顺式-5-顺式-8-顺式-11-顺式-14-eicosatetraenyl)-N’-丙基磺酰胺(16)的制备

根据前述实施例6中所述的方法制备标题中的化合物。起始试剂为0.35g(1.2mmol)N-(顺式-5-顺式-8-顺式-11-顺式-14-eicosatetraenyl)胺和0.19g(1.2mmol)的N-丙基氨磺酰氯。获得了0.09g黄色油。收率18％；m.p.油。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.34(m，8H，CH＝CH)；4.25(bs，1H，NH((Pr))；4.22(bs，1H，NH(araquidonyl))；3.02(m，2H，CH₂NHSO₂)；2.81(m，6H，C＝CH-CH₂-CH＝C)；2.07(m，4H，CH＝CH-CH₂CH₂)；1.54(m，2H，CH₂CH₂NHSO₂)；1.57(sextet，2H，|J|＝7.3Hz，CH₂CH₃(Pr))；1.42(m，2H，CH₂-CH₂CH₂NHSO₂)；1.29(ma，6H，-CH₂-)；0.95(t，3H，|J|＝7.3Hz，CH₃(Pr))；0.89(t，3H，|J|＝7.0Hz，CH₃(araquidonyl))。

¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：130.5，129.4，128.6，128.5，128.3，128.1，127.8，127.5(CH＝CH)；44.9(CH₂NH(Pr))；43.1(CH₂NHSO₂(araquidonyl))；31.5(CH₂-CH₂CH₃)；27.1(CH＝CH-CH₂CH₂)；29.3(CH₂-CH₂CH₂CH₃)；26.8(CH₂-CH₂CH₂NH SO₂)；25.6(C＝CH-CH₂-CH＝C)；22.8(CH₂-CH₃(Pr))；22.5(CH₂-CH₃(araquidonyl))；14.3(CH₂-CH₃(araquidonyl))；11.2(CH₂-CH₃(Pr)).

实施例17 N-(顺式-9-顺式-12-十八碳二烯酰基)-N’-丙基磺酰胺(17)的制备；

根据前述实施例6中所述的方法制备标题中的化合物。起始试剂为0.09g(0.35mmol)N-(顺式-9-顺式-12-十八碳二烯酰基)胺和0.05g(0.35mmol)的N-丙基氨磺酰氯。获得了0.02g白色固体。收率17％；mp 70-75℃。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.34(m，4H，CH＝CH)；4.27(sa，1H，NH，(Pr))；4.25(bs，1H，NH(linoleyl))；3.01(m，4H，CH₂NHSO₂)；2.77(m，2H，C＝CH-CH₂-CH＝C)；2.05(m，4H，CH＝CH-CH₂CH₂)；1.60(m，4H，CH₂-CH₂NH)；1.29(m，16H，-CH₂-)；0.95(t，3H，|J|＝7，3Hz，CH₃(Pr))；0.87(t，3H，|J|＝6，7Hz，CH₃(亚油烯基)).

¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：130.2，130.0，128.0，127.9(CH＝CH)；44.9(SO₂NHCH₂(Pr))；43.2(亚油烯基-CH₂NH)；31.5(CH₂-CH₂CH₃)；)29.1(CH₂-CH₂NHSO₂)；27.2(CH＝CH-CH₂CH₂)；29.6-26.6(-CH₂-)；25.6(C＝CH-CH₂-CH＝C)；22.8(CH₂-CH₃(Pr))；22.5(CH₂-CH₃(亚油烯基))；14.0(CH₃(亚油烯基))；11.2(CH₃(Pr))。

实施例18 N-(反式-9-十八烯)胺，也称为N-反油胺的制备

在氮气环境中于10℃向Et₂O中的反式-9-硬脂酸(1mol)搅拌溶液中滴加LiAlH₄(6mol)的Et₂O悬浮液。在10℃持续搅拌30分钟，然后将混合物回流30分钟，之后使反应混合物冷却到室温。小心加入冰和H₂SO₄的混合物。分离有机相并用Et₂O提取，用NaHCO₃溶液和饱和NaCl溶液清洗合成的有机相，并用MgSO₄干燥。经硅藻土过滤混合物并蒸发溶剂以获得反式-9-十八-1-醇。

该醇溶解在吡啶中并在氮气环境下于0℃加入甲磺酰氯(1.5mol)。搅拌混合物4小时，然后倒入冷水中并用乙酸乙酯浸取。用1N的H₂SO₄和NaHCO₃饱和溶液清洗有机相，并经MgSO₄干燥，蒸发掉溶剂。

获得的甲磺酸盐衍生物溶解于无水二甲基甲酰胺中，并在室温加入NaN₃(5mol)。将反应混合物加热21小时，然后使其冷却到室温并且过滤。用100ml的冷水冲洗过滤物。用乙酸乙酯浸取混合物并经MgSO₄干燥，蒸发掉溶剂。使用己烷：乙酸乙酯(6:1)作为洗脱液通过层析柱纯化粗提产物。

将得到的叠氮化合物溶解在Et₂O中，并在室温滴加LiAlH₄(3mol)的Et₂O溶液。反应混合物回流4小时，然后加入具有痕量水的Et₂O。过滤悬浮液，用6M的HCl酸化，然后用10％的NaOH在Et₂O存在下碱化。合成的有机相经MgSO₄干燥，蒸发掉溶剂，并用CH₂Cl₂:MeOH/NH₃(9:1)通过层析柱纯化产物。收率Yield 44％；mp 28-30℃。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.37(m，2H，H(9)y H(10))；2.94(m，2H，H(1))；1.95(m，4H，H(8)y H(11))；1.72(m，2H，H(2))；1.26(m，22H，-CH₂-)；0.88(t，3H，|J|＝6.4Hz，CH₂-CH₃)。

¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：130.5，130.1(C(9)y C(10))；40.1(C(1))；32.6y32.5(C(8)y C(11))；31.8(C(16))；29.7，29.6，29.5，29.4，29.3，29.2，29.1，29.0，28.9(-CH₂-)；26.5(C(3))；22.7(CH₂-CH₃)；14.1(CH₂-CH₃).

EM(ES+)：[M+H]⁺268(100％)；(C₂₀H₃₇N，267.49)。

实施例19 N-(反式-9-十八烯)磺酰胺(19)的制备

根据前述实施例1中所述的方法，使用0.112g(1.1mmol)N-反式-9-十八烯胺和0.312g(1.1mmol)的磺酰胺作为起始试剂制备标题中的化合物。获得了0.240g白色固体。收率63％；mp88-90℃。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.39(m，2H，H(9)y H(10))；4.53(ma，2H，NH₂)；4.29(ma，1H，NH)；3.14(m，2H，H(1))；2.03(m，4H，H(8)y H(11))；1.53(m，2H，H(2))；1.28(m，22H，-CH₂-)；0.88(t，3H，|J|＝6.4Hz，CH₂-CH₃)。

¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：130.5，130.2(C(9)y C(10))；43.6(C(1))；32.6y32.5(C(8)y C(11))；31.8(C(16))；29.6，29.5，29.4，29.3，29.2，29.1，29.0(-CH₂-)；26.6(C(3))；22.7(CH₂-CH₃)；14.1(CH₂-CH₃)。

EM(ES+)：[M+H]⁺347(100％).Anal.计算值(C₁₈H₃₈N₂SO₂，346.57)：C：62.38；H：11.05；N：8.08；S：9.25；Found C：62.38；H：11.35；N：8.18；S：8.95。

实施例20 N-(反式-9-十八烯)-N’-丙基磺酰胺(20)的制备

根据前述实施例6中所述的方法制备标题中的化合物。起始试剂为0.102g(0.38mmol)的N-反式-9-十八烯胺和0.021g(0.38mmol)的N-丙基磺酰氯和0.078ml的TEA(0.57mmol)。获得0.07g白色固体。收率48％；mp91-93℃。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.38(m，2H，H(9)y H(10))；4.06(bm，2H，NH)；3.00(m，2H，H(1)y H(1’))；1.95(m，4H，H(8)y H(11))；1.58(sextet，2H，H(2’))；1.55(m，2H，H(2))；1.26(m，22H，-CH₂-)；0.95(t，3H，|J|＝7.3Hz，CH₂-CH₃(Pr))；0.87(t，3H，|J|＝6.4Hz，CH₂-CH₃).

¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：130.5，130.2(C(9)y C(10))；44.9(C(1’))；43.2(C(1))；32.6 y 32.5(C(8)y C(11))；31.9(C(16))；29.7，29.6，29.5，29.4，29.3，29.2，29.1，29.0(-CH₂-)；26.7(C(3))；22.9(CH₂-CH₃(Pr))；22.7(CH₂-CH₃)；14.1(CH₂-CH₃)；11.2(CH₃(Pr))。

EM(ES+)：[M+H]⁺389(100％).Anal.计算值(C₂₁H₄₄N₂SO₂，388.65)：C：64.86；H：11.32；N：7.20；S：8.23.Found C：64.58；H：11.61；N：7.50；S：8.35。

生物试验

PPARα蛋白质与TIF2和GST融合蛋白质的活体外交互作用试验(GST下拉试验)

通过GST沉淀法(也称为GST下拉法)是一种用于测定和评估蛋白质间存在的物理相互作用的体外方法，可用于本发明以证实PPARα转录因子和TIF2共激活剂的配体诱导相互作用(Macias-Gonzalez，M等J.Biol.Chem.277(2002)：18501)。从PBS中4B琼脂糖-凝胶化树脂与单独的GST或者与50％的GST-T1F2_646-926中离心分离除去上层清液，并将封闭液加入到沉淀相中以避免与PBS和牛血清蛋白(Aldrich)的非特异性结合，再次离心分离。之后，将免疫沉淀缓冲液(50％)加入到沉淀相中。从琼脂糖-凝胶树脂与GST或GST-TIF2的免疫沉淀缓冲液中取出50μL，然后经30℃时20分钟和室温时40分钟加入：20μL的预先培育有可能配体的³⁵[S]标记的PPAR-α；8μL的100％DMSO中的相同配体和22μL的免疫沉淀缓冲液。孵育后，不会导致与通过凝胶结合到琼脂糖上的GST-TIF2_646-926融合的标记蛋白质在以最大速度离心分离后用免疫沉淀缓冲液加以清洗。

一旦除去上层清液，带有结合到琼脂糖上的标记络合物的沉淀相用蛋白质载体缓冲液再次悬浮(体积比1:1)，并在约95℃搅拌5分钟，以最大速度重新离心分离5分钟后，将琼脂糖树脂与带有³⁵[S]PPAR-α的GST-TIF2_646-926相分离。然后，将不同样品的上层清液加入到凝胶中，并在100V进行SDS-PAGE电泳约1小时。最后，使用富士(Fuji)图像测量软件用荧光Fuji FLA3000阅读器定量凝胶并使之可视化。

如图1中所示，本发明的化合物显示出了PPARα活性。

细胞转染和荧光素酶指示基因试验(RGA)

乳腺癌人体细胞MCF-7引种到6孔培养皿(10⁵细胞/ml)中并培育在无酚红的杜伯(Dulbecco)改良的依格(Eagle)培养液，供给5％的用碳处理过的胎儿牛血清(FBS)(Macias-Gonzalez，M et al.MolEnd.17(2003)：2028)。

具有DNA胞质基因的脂质体通过在室温下，总体积100μL下培育1μg的带有荧光素酶的指示剂胞质基因和具有野型人体PPAR-α表达载体以及10μg的N-1-(2，3-二油氧)-丙基-N，N，N-三甲基(来自Roche诊断学的DOTAP)15分钟而获得。用900μL无酚红的DMEM稀释后，将脂质体加入细胞中。细胞转染后4-5小时，加入补充有500μL的15％碳处理过的FBS的无酚红DMEM，这时PPAR-α配体(OEA，AEA和磺酰胺衍生物)或对照溶剂(DMSO)的不同浓度为10^-8、10^-7、10^-6和10^-5M。

在用指示基因裂解缓冲液(Roche诊断学)开始刺激后，将细胞裂解16小时，根据制造介绍(Roche诊断学)进行恒定发光信号的指示基因试验或RGA荧光素酶试验。相对于蛋白质浓度标准化荧光素酶的活性并作为配体刺激细胞的荧光素酶活性相对对照溶剂的比值计算诱导因子(Vaisanen，S.et al.MolPharmacol.62(2002)：788)。

丙基取代的加入对PPARR产生更大的转录活性(图2A)。

WY14643包含来作为阳性对照，因为该低血脂苯氧芳酸类选择性的活化PPARR。在辅调节因子(coregulator)数量下，诱导PPRE(道1)上的PPARR的基准水平几乎比OEA、WY14643，和化合物7(道2、3和5)提高了6倍。而化合物2和12的应用并没有提供诱导(道4和6)。T1F2的过量表达导致基准水平(道1)的显著增加和随后激动剂激励数值的极大提高(道7、8和10)。然而，化合物2和12的应用并不提供显著高的诱导(道9和11)。是无序。

食物摄入研究：快速治疗

对于习惯该操作的饥饿24小时的雄性Wistar鼠，分析了不同化合物对喂食行为的影响(Navarro，M et al.1996J.Neurochem.67(1996)：1982.Rodríguez de Fonseca，F.等Nature 414(2001)：209.Fu，J等Nature，425(2003)：90)。为此，在每次试验前48小时，老鼠放入单笼中，除去基底材料(沙子或锯屑)并将很少的食物容器放入笼子4小时。该起始阶段以后，动物挨饿24小时，总是可自由获得水源。在24小时忍耐后，确立不同的治疗组(每组8-10只)并相应每个试验序列在它们的载体溶液中以1mL/kg i.p服用不同剂量的磺酰胺，以及一个仅用载体治疗的对照组：

1)载体溶液中0.03mg/kg剂量的磺酰胺治疗的小组。

2)用载体中3mg/kg剂量的磺酰胺治疗的小组。

3)用载体中3mg/kg剂量的相应磺酰胺的小组。

4)用5％的tween80的生理血清载体治疗的对照组。

服用后15分钟，放入具有已知食物量(通常30-40g)和一瓶清水的容器。在它们放入后的30、60、120和240分钟称量这些容器，以便控制每个动物摄入的食物。

结果如图3所示。使用对饥饿动物的i.p.注射进行延伸的剂量-反应曲线。这些氨磺酰衍生物不显示成瘾性能(cannabimetic properties)且并不影响脂肪酸氨基水解酶的活性(数据未示出)的事实使其成为研究它们对食物摄入的影响并将它们与OEA的影响进行比较的合适选择对象。人们已经发现，该天然存在的脂类通过活化核受体PPARR降低了食物的摄入。然而，这并不总是正确。例如，化合物N-十八烷基磺酰胺(2)明显降低了食物摄入，但并不活化PPAR受体调节的转录。

食品摄入研究：慢性治疗

使用习惯该操作雌性Wistar鼠，进行化合物慢性治疗

为此，开始将鼠放入保留有基底材料(沙子或锯屑)的单笼中。在进行试验的喂养条件适应阶段以后，根据所接受的治疗确立了三个不同的组(每组N＝8只)：

1)实施例6治疗的组，其载体溶液中有1mg/kg的剂量。

2)用5％的tween80载体的生理血清治疗的小组。

3)用生理血清治疗的对照组。

试验的总持续时间为8天。有两次i.p.的不同溶液的日常用药(注射体积1mL/kg)，两次注射之间间隔12小时。每天在8:00用药之前，对每只动物称重。在试验的全部时间中，每只动物的单重和血清的生化参数要进行日常控制。

结果如图4所示。正如对PPAR受体激动剂所期望的，N-十八烷基-N’-丙基磺酰胺(7)在8天治疗后降低了体重(图4A)并显著降低了血浆甘油三酯(图4B)。为了进一步开发该化合物的抗肥胖性能，我们使用了另外的肥胖动物模型。对遗传肥胖的Zucker(fa/fa)鼠观察到了相同的效果，每天服用化合物7(1mg/kg，i.p.)11天降低了体重增加(图4C)和食物摄入。该新化合物的效用要大于PPARR天然配体的效用，因为已经描述了OEA的低血脂效能仅在剂量大于5mg/kg时才存在，而发现N-十八烷基-N’丙基磺酰胺(7)在低剂量(1mg/kg)时是有效的。

Claims

1.式(I)的无环磺酰胺衍生物，

其中R₁和R₂可相同或不同，

当R₁和R₂不同时，

R₂选自由氢和C₁-C₄烷基组成的组中；

或者

当R₁和R₂相同时，

只要：

当R₁为正十二烷基时，R2不是氢；且

2.根据权利要求1所述的无环磺酰胺衍生物，其特征在于，当R₁和R₂不同时，R₂是C₁-C₄烷基。

3.根据权利要求2所述的无环磺酰胺衍生物，其特征在于，R₂是丙基。

4.根据权利要求1所述的无环磺酰胺衍生物，其特征在于，R₂是氢。

5.根据权利要求1、2、3或4任一项所述的无环磺酰胺衍生物，其特征在于，当R₁和R₂不同时，R₁是直链C₁₆-C₂₀烷基和含有1、2、3或4个双键的直链C₁₆-C₂₀烯基。

6.根据前述任一项权利要求所述的无环磺酰胺衍生物，其特征在于，当R₁和R₂不同时，R₁的烯基基团具有1个双键。

7.根据权利要求1所述的无环磺酰胺衍生物，具有下列化学名称：

N-(顺式-9-十八烯)磺酰胺；

N-十八烷基磺酰胺；

N-十六烷基磺酰胺

N-十四烷基磺酰胺；

N-(顺式-9-十八烯)-N’-丙基磺酰胺；

N-十八烷基-N’-丙基磺酰胺；

N-十六烷基-N’-丙基磺酰胺；

N-丙基-N’-十四烷基磺酰胺；

N，N’-二(9-顺式-十八烯)磺酰胺；

N-(顺式-9-顺式-12-十八碳二烯酰基)磺酰胺；

N-(顺式-5-顺式-8-顺式-11-顺式-14-eicosatetraenyl)磺酰胺；

N-(反式-9-十八烯)磺酰胺；和

N-(反式-9-十八烯)-N’-丙基磺酰胺；

和其药物上可接受的盐、溶剂化物和水合物。

8.一种用于药物的式(I)的化合物

其中R₁和R₂可相同或不同，

当R₁和R₂不同时，

R₂选自由氢和C₁-C₄烷基组成的组中；

或者

当R₁和R₂相同时，

和其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。

9.一种式(I)的无环磺酰胺衍生物化合物的用途，

其中R₁和R₂可相同或不同，

当R₁和R₂不同时，

R₂选自由氢和C₁-C₄烷基组成的组中；

或者

当R₁和R₂相同时，

和其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。

用于制造饱食诱导和摄入控制、身体脂肪调整和脂类新陈代谢调节的药物以及用于制造治疗或预防糖尿病和心血管疾病的药物。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述疾病或情况通过过氧化物酶增殖物激活受体的α亚型来调解。

11.根据权利要求9或10所述的用途，用于制造用于预防或治疗选自由糖尿病和心血管疾病组成的组中的疾病或情况的药物。

12.根据权利要求9所述的用途，用于制造饱食诱导和摄入控制、身体脂肪调整和脂类新陈代谢调节用的药物。

13.根据权利要求12所述的用途，用于制造预防或治疗肥胖的药物。

14.根据权利要求9所述的用途，用于制造降低脂肪代谢障碍的药物。

15.药物组合物，其包含

a)式(I)的化合物

其中R₁和R₂可相同或不同，

当R₁和R₂不同时，

R₂选自由氢和C₁-C₄烷基组成的组中；

或者

当R₁和R₂相同时，

b)一种或多种药物上可接受的赋形剂。

16.一种用于饱食诱导和摄入控制、身体脂肪调整和脂类新陈代谢调节以及用于治疗或预防糖尿病和心血管疾病的方法，包括向需要这种治疗的病人施用有效治疗量的式(I)的化合物。

其中R₁和R₂可相同或不同，

当R₁和R₂不同时，

R₂选自由氢和C₁-C₄烷基组成的组中；

或者

当R₁和R₂相同时，

和其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。

17.用于降低皮下脂肪的式(I)化合物的化妆品用途，

其中R₁和R₂可相同或不同，

当R₁和R₂不同时，

R₂选自由氢和C₁-C₄烷基组成的组中；

或者

当R₁和R₂相同时，

和其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。

18.根据权利要求17的化妆品用途，用于降低皮下脂肪富集。