SA07280218B1 - أكاسيد أمين خاصة بمشتقات بيريديل ميثيل ببرازين وبيبريدين - Google Patents
أكاسيد أمين خاصة بمشتقات بيريديل ميثيل ببرازين وبيبريدين Download PDFInfo
- Publication number
- SA07280218B1 SA07280218B1 SA07280218A SA07280218A SA07280218B1 SA 07280218 B1 SA07280218 B1 SA 07280218B1 SA 07280218 A SA07280218 A SA 07280218A SA 07280218 A SA07280218 A SA 07280218A SA 07280218 B1 SA07280218 B1 SA 07280218B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- oxide
- piperazine
- disorders
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- IUVSEUFHPNITEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methyl]piperazine Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CN2CCN(CC2)C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)=C1 IUVSEUFHPNITEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 14
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 claims description 12
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 11
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- -1 cyano, aminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 31
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 18
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypiperazine Chemical compound ON1CCNCC1 KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N eltoprazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950006047 eltoprazine Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- BDZPHQXGOYWJRH-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-(4-fluorophenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CCl)=C1 BDZPHQXGOYWJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- AHQHVQAMNSTLTO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-[[5-(4-fluorophenyl)-1-oxidopyridin-1-ium-3-yl]methyl]piperazine Chemical compound C=1[N+]([O-])=CC(CN2CCN(CC2)C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 AHQHVQAMNSTLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWIDTQQBWGUCD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=N1 MHWIDTQQBWGUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJGGRUWLRCVCQY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-1-[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxidopiperazin-1-ium Chemical compound C1CN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC[N+]1([O-])CC(C=1)=CN=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 HJGGRUWLRCVCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218642 Abies Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000001930 Autoimmune limbic encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002705 metabolomic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001431 metabolomic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011937 reductive transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
الملخــص: يتعلق الاختراع بـ N-oxides خاصة بمشتقات : pyridylmethylpiperazine وpyridylmethylpiperidine معينة كبدائل أو "كعقاقير أولية" لمركباتها الأصلية، ويتعلق بتركيبات صيدلانية تحتوي على N-oxides المذكورة، وبطرق لتحضيرها، وبطرق لتحضير التركيبات.
Description
Y — _ أكاسيد أمين خاصة بمشتقات بيريديل ميثيل ببرازين وبيبريدين N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and-piperidine derivatives الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع ب 5عل11-0*10 خاصة بمشتقات :
pyridylmethylpiperazine و pyridylmethylpiperidine معينة كبدائل أو "كعةاقير أولية" لمركباتها | لأصلية ويتعلق بتركيبات صيد لانية تحتوي على N-oxides المذكورة وبطرق
© لتحضيرهاء وبطرق لتحضير التركيبات. يتعلق الاختراع ب N-oxides الخاصة بمركبات لها الصيغة (a) (R م R, (a) pe R, i R, R 5 حيث يكون للرموز المعاني الموضحة في الكشف عن الاختراع؛ وحيث قد تكون ذرة nitrogen التي تمت أكسدتها عبارة عن 5,5 nitrogen الموجودة في حلقة pyridyl الخاصة (Ro أو ,5 nitrogen ٠ الموجودة في حلقة piperidine (حيث 7 تمثل الكربون)؛ أو أي من ذرتي nitrogen الموجودتين في حلقة piperazine (حيث 7 تمثل nitrogen ) « أو تمثل كلتا ذرتي nitrogen المرتبطة بي من خلال مجموعة methylene » وذرة nitrogen الموجودة في حلقة pyridyl الخاصة (Rs ومركبات صنوية tautomers ¢ ومتجاسمات stereoisomers « وأملاح hydrates وذوابات مقبولة دوائيًا YEAR
منها. يتعلق الاختراع كذلك باستخدامات N-oxides المذكورة والتركيبات؛ على وجه التحديد لتصنيع دواء مفيد في علاج انفعالات أو أمراض خاصة بالجهاز العصبي المركزي تنتج عن اضطرابات إما في الجهاز المختص بإفراز dopaminergic أو serotinergic ؛ مثل الشلل الرعاش 100500:19يوم disease ¢ والعدائية aggression ¢ واضطرابات القلق anxiety disorders ؛ والتوحد autism ¢ © والدوار vertigo ؛ والاكتئاب depression « واضطرابات الإدراك أى الذاكرة cognition or memory Lala, انفقصام الشخصية schizophrenia وغير ذلك من الاضطرابات الذهانية psychotic disorders . تكشف براءة الاختراع الأوروبية 08408 عن مشتقات pyridylmethylpiperidine s pyridylmethylpiperazine منبهة للعقل. وضمن مركبات أخرىء؛
تكشف براءة الاختراع عن : 3-[[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-1-piperazinylJmethyl]-5-(4-fluorophenyl ) Ve pyridine والمعروف كذلك ب51,7313؛ وعامل مضاد لمستقبل dopamine -07,؛ Jules مساعد لمستقبل 5-111 8©010010» في تجارب إكلينيكية كمركب مضاد للاضطرابات النفسية غير معتاد. أثبتت دراسات التمثيل الغذائي في الإنسان أن أحد نواتج التمثيل الغذائي الرئيسية الخاصة ب517313 هو pyridine-n-oxide © الخاص به. وكان هذا الاكتشاف مثيرًا للدهشة نظرًا لأن N-oxide المذكور لم يظهر في البلازما الخاصة بالجرذان والكلاب التي تم إعطاؤها المركب وذلك في دراسات خصائص السموم. ولم يتم الكشف عن piperazine-N-oxide الخاص ب51,7313 كناتج تمثيل غذائي للمركب في الإنسان أو في أية فصيلة حيوانية تم استخدامها في دراسات خصائص
السموم. YEAR
— ¢ _ 0 0 0 J | 0 ٍ 0 ٍّ N N N J : 0 : ® N N ’ oN A AN XX ر N N+ N & 3-[[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-1-piperazinylJmethyl]-5-(4-fluorophenyl)- pyridine, 1-(2,3~dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-[[5-(4-fluorophenyl)-1-oxido-3- pyridinylJmethyl]-piperazine ° 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-[[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridinyl]-methyl]-4- oxido-piperazine pyridine-n-oxide 5 ¢slv31 3) الخاص به؛ء piperazine-n-oxide s الخاص به؛ على التوالي) تعتبر N-oxides معروفة dic 1894. والآن؛ ld من المعروف Va أن N-oxides عبارة عن ٠ نواتج التمثيل الغذائي الخاصة بالعديد من tertiary amines ؛ كما أنها في abies الحالات عبارة كذلك عن مركبات وسيطة بين tertiary amines ونظائرها المنزوع منها مجموعة ل<- alkyl . وتنتج عن معظم - ولكن ليس جميع - عقاقير N-oxides tertiary amines . وتعتبر هذه هي الحالة على سبيل المثال — مع ٠ morphine, imipramine, promazine, cinnarizine and nicotine أما كمية أكسدة 17 التي تحدث»؛ فتتراوح من كميات ضئيلة إلى تحول كمي تقريبًا. وقد ثبت أن VO بعض N-oxides أكثر فعالية من tertiary amines المناظرة لها. Jay : ال
اج - chlordiazepoxide (librium®) أكثر الأمثلة المعروفة على هذه oxides ؛ وهو أحد العقاقير الأكثر استخدامًا في الطب النفسي والعام. ولكن في حالات أكثرء وجد أن Neoxides أقل فعالية من tertiary amines المناظرة ales led ما تعتبر أكسدة N تثبيط نشاط التمثيل الغذائي. وبينما يمكن اختزال N-oxides بسهولة إلى tertiary amines المناظرة لها بواسطة سبل كيميائية؛ فإن هذا © الأمر يحدث في جسم الإنسان بدرجات متفاوتة. فبعض N-oxides تتعرض لتحول اختزالي كمي تقريبًا إلى tertiary amines المناظرة وفي حالات أخرى يكون التحول عبارة عن تفاعل بسيط أو حتى غير موجود تمامًا (bickel, m.h.,: “the pharmacology and biochemistry of n-oxides”, pharmacol. reviews, .)1969 ,355 - 325 ,)21(4 Vo ومن ثم؛ فإن تكون 11-0100656 و tertiary amines المناظرة لها يعد Bal لا يمكن التنبؤ به. وبمكن تكونهاء قد تكون N-oxides أكثر bla من tertiary amines المناظرة old أو أقل نشاطًاء أو حتى غير نشطة تمامًا. ويمكن اختزال N-oxides إلى tertiary amines المناظرة لها مع إمكانية عدم اختزالها. وفي حالة اختزلهاء قد يكون التفاعل عبارة عن كمية ضئيلة أو كمي تقريبًا . Vo ومنذ باراسيلسيس «("Sola dosis facit venenum') أصبح من المقبول بوجه عام أن ترتبط الآثار العلاجية والسامة للعقاقير بدرجة تركيزها في المواقع المرجوة. ونظرًا لأن هذه المواقع لا يمكن الوصول إليها بسهولة؛ يتم استخدام مستويات البلازما في الدم كنسبة تقريبية لدرجات تركيز العقار. وفي أثناء تطوير العقارء يتم تحديد إطار خاص بدرجات تركيز البلازما المناسبة ليتوفر حد أو نطاق أدنى للفعالية؛ ونطاق أعلى Tag عنده الآثار الجانبية في الظهور. وفي المواقف النموذجية؛ Yo تكون درجتي التركيز بعيدتين 13a عن بعضهما البعض مما يجعل من السهل إعطاء العقار بطريقة ا oq —
تجعله (Vlad ولا تؤدي في الوقت نفسه إلى ظهور آثار جانبية. وفي الواقع؛ من الصعب as أن
تكون المواقف نموذجية؛ وتُحدث معظم العقاقير آثار جانبية. وفي معظم الحالات؛ يرتبط حدوث
الآثار الجانبية بدرجات تركيز للبلازما عالية جدًا تتعدى الحد الأدنى المرتبط بظهور آثار جانبية.
عند إعطاؤه عن طريق الفم في صيغ معيارية؛ ينتج 51-7313 درجات تركيز للبلازما عالية جدًا مما © يؤدي إلى حدوث بعض الآثار الجانبية غير المرجوة. وقد كانت هذه الظاهرة؛ الناتجة عن درجات
تركيز البلازما العالية جدًا والتي تمت ملاحظتها بعد إعطاء الجرعة عن طريق الفم؛ غير متوقعة
pls BU) لأنها لا تحدث في أي من الفصائل الحيوانية المستخدمة في دراسات خصائص
السموم. يمكن التغلب على هذه المشكلة باستخدام نظم علاجية بجرعات محددة أو بإطلاق بطيء
مدروس لصيغ من المركب .SLV313 قد يتمتل حل آخر في مركب مختلف. قد يكون هذا المركب ٠ له خاصية دوائية lee على أن يتسم بخاصية دوائية حركية أكثر تفضيلاً.
الوصف العام للاختراع
في المختبرء تظهر Nooxides - بيريدين الخاصة بالمركب 517313 أو نظائرهِ فعالية متساوية
Gy مع مركباتها الأصلية؛ وبناءًا على طريقة الإعطاء؛ فإنها تظهر كذلك في الجسم الحي
الإمكانيات العلاجية نفسها الموضحة Lully لهذه المركبات sel) الاختراع الأوروبية رقم «Glas . (+d AfOA No فإن All Neoxides يتم تكوينها من خلال أكسدة ذرات N الثلاثية الخاصة
بحلقات piperazine أو piperidine غير نشطة في المختبر. ولكن عند إعطائها عن طريق الفم؛
فإنها تعمل كعقاقير أولية: أي يتم تحويلها بسرعة إلى مركباتها الأصلية.
يتعلق الاختراع ب Neoxides الخاصة بمركبات لها الصيغة العامة (ه):
_ ل -_ (Ry) 2 20 ب a Le R, L R, : Rs حيث: A - تمثل مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح بين © ولا ذرات حلقية تشتمل على ما يتراوح بين Yo) ذرات غير متجانسة من المجموعة 0 رارق o - ,8 عبارة عن hydrogen أو fluoro « Ry - عبارة عن ٠ alkyl =C14 أى ب0- alkoxy « أو 0X0 de sana ؛ وم تمثل صفر أو ١أو ؟؛ - 2 تمثل كربون أو nitrogen ؛ ويمثل hall المنقط رابطة فردية Laie تكون Z عبارة عن nitrogen ¢ ورابطة فردية أو مزدوجة عندما تكون 7 عبارة عن كربون؛ Ve - تكون Ry و على حدة عبارة عن hydrogen أن ب©- alkyl « - « يكون لها قيمة ١ أو ؟ - مع تكون عبارة عن 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl بها استبدال عند الموضع ميت من خلال قنطرة methylene بمجموعة 7»؛ وبها استبدال اختياري ب و(م6)؛ - ا تكون عبارةٍ عن phenyl أو furanyl أو thienyl ؛ وهي مجموعات قد يكون بها Yo استبدال بما يتراوح بين ١ و“ مجموعات استبدال من hydroxy de seas أو 060 أو YEAR
A _ _— «Crs أو alkoxy —C;4 ؛ أو م- alkyl ؛ أو cyano ¢ أو aminocarbonyl ¢ أو mono- or di-C1-4-alkylaminocarbonyl « - مم تكون عبارة عن halogen ؛» أو hydroxy ¢ أو مرن- alkoxy «¢ أو مرح qu ¢« alkyl تكون عبارة عن صفر أو ١ أو FY © وحيث قد تكون ذرة nitrogen التي تمت أكسدتها عبارة عن ذرة nitrogen الموجودة في حلقة pyridyl الخاصة بمع؛ أو ذرة nitrogen الموجودة في حلقة piperidine (حيث 7 تمثل الكربون)؛ أو أي من ذرتي nitrogen الموجودتين في حلقة piperazine (حيث Z تمثل (nitrogen ؛ أو تمثل كلتا ذرتي nitrogen المرتبطتين بي من خلال مجموعة methylene « وذرة nitrogen الموجودة في حلقة pyridyl الخاصة (Rs ومركبات صنوية tautomers ¢ ومتجاسمات stereoisomers « وأملاح Sills, hydrates, ٠ مقبولة دوائيًا منها.. وقد تكون Neoxides التي يتناولها الاختراع الحالي خالية إلى حد كبير من: 3-[[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-1-piperazinyl]-methyl]}-5-(4-fluorophenyl) -pyridine يتعلق ١ لاختراع براسيمات؛ ومخاليط من مزدوجات تجاسم والمتجاسمات stereoisomers الفردية ١ الخاصة بالمركبات ذات الصيغة (a) وكذلك ب hydrates وذوابات منها. يمكن الحصول على أملاح مقبولة صيدلانيًا باستخدام طرق قياسية معروفة جيدًا في هذا المجالء مثل من خلال خلط مركب يتناوله ١ لاختراع مع حمض مناسب؛ قد يكون حمض غير عضوي inorganic aci أو حمض عضوي organic acid على سبيل المثال. YEAR
q — — وتتمثل المركبات المفضلة التي يتناولها الاختراع في Nooxides الخاصة SUS ally ذات الصيغة (a) حيث تكون ذرة nitrogen التي تمت أكسدتها عبارة عن ذرةٍ nitrogen الموجودة في حلقة pyridyl الخاصة ب9ئ0114-0«10688 Pyridine N-Oxides’ الخاصة بالمركبات ذات الصيغة (م)؛ ومركبات صنوية tautomers ¢ ومتجاسمات stereoisomers ¢ وأملاح hydrates s وذوابات مقبولة © دوائيًا منها. يفضل كذلك Neoxides الخاصة بالمركبات ذات الصيغة (a) حيث تكون ذرة nitrogen التي تمت أكسدتها عبارة عن ذرةٍ nitrogen المرتبطة بم من خلال مجموعة methylene ¢ ومركبات صنوية tautomers ¢ ومتجاسمات stereoisomers ¢ وأملاح hydrates وذوابات مقبولة دوائيًا منها. أما الأكثر تفضيلاً؛ فهي المركبات : ٠١ التي تمثل على التوالي pyridine-N-oxide" "¢ و" piperazine-N-oxide ث 5 bis-N-oxide" " الخاص ب 3-{[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-1-piperazinylJmethyl}-5-(4-fluorophenyl) pyridine (slv313) الممثلة بالصيغ التالية: CO 1 2 CO 0 0 0 N N N (J : CJ : ® : N 4 N 0” N يج x ج< أ iy o- 0” Yo Y EAT
- ١و
وتتسم N-oxides الخاصة بالمركبات التي يتناولها الاختراع والتي لها الصيغة العامة (ه)؛ وكذلك
لأملاح المقبولة دوائيًا منهاء بنشاط مضاد لمستقبل dopamine -02؛ ومساعد لمستقبل م,5-111.
وهي مفيدة في علاج الشلل الرعاش Parkinson's disease ؛ والعدائية aggression ¢ واضطرابات
« depression والاكتشاب » vertigo والدوار » autism والتوحد » anxiety disorders القلق schizophrenia انفصام الشخصية Lali; cognition or memory واضطرابات الإدراك أو الذاكرة ©
وغير ذلك من الاضطرابات الذهانية psychotic disorders .
ويتعلق الاختراع كذلك بما يلي :
تركيبات صيدلانية لعلاج - على سبيل المثال - اضطراب أو حالة قابلة للعلاج بمقاومة مستقبلات
dopamine -وطا و/أو تنشيط مستقبلات م,5-111؛ وتشتمل التركيبات على N-oxide خاص ٠ بمركب له الصيغة (a) أو ملح منه مقبول Liana ومادة حاملة مقبولة صيدلاتيًا؛
طرق لعلاج اضطراب أو حالة ALE للعلاج بمقاومة مستقبلات dopamine -77 و/أو تنشيط
مستقبلات م5-1177؛ وتتضمن الطرق إعطاء كائن ثديي في حاجة إلى هذا العلاج N-oxide
خاص بمركب له الصيغة (a) أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛
تركيبات صيدلانية لعلاج - على سبيل المثال - اضطراب أو حالة منتقاة من المجموعة التي ٠ تتكون من الشلل الرعاش Parkinson’s disease ؛ والعدائية 888655100 ؛ واضطرابات Gall
anxiety disorders ¢ والتوحد autism ¢ والدوار vertigo » والاكتئاب depression ؛ واضطرابات
الإدراك أو الذاكرة Lali, cognition or memory انفصام الشخصية schizophrenia وغير ذلك
من الاضطرابات الذهانية psychotic disorders ¢
YEAR
طرق لعلاج اضطراب أو حالة منتقاة من المجموعة التي تتكون من الاضطرابات المذكورة في هذه الوثيقة؛ وتتضمن الطرق إعطاء كائن ثديي في حاجة إلى هذا العلاج Neoxide خاص بمركب له الصيغة (a) أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ تركيبات صيدلانية لعلاج الشلل الرعاش Parkinson’s disease ؛ والعدائية aggression « © واضطرابات القلق anxiety disorders ؛ والتوحد autism ¢ والدوار vertigo ؛ والاكتشاب depression ¢ واضطرابات الإدراك أو الذاكرة Lali cognition or memory انفصام الشخصية schizophrenia وغير ذلك من الاضطرابات الذهانية psychotic disorders « وتشتمل التركيبات على N-oxide خاص بمركب له الصيغة (a) أو ملح منه مقبول صيدلانيًاء ومادة حاملة مقبولة صيد لانيًا ¢
٠ طرق لعلاج الشلل الرعاش Parkinson’s disease « والعدائية aggression « واضطرابات القلق anxiety disorders » والتوحد autism » والدوار vertigo ¢ والاكتئاب depression ؛ واضطرابات الإدراك أو الذاكرة Lali, cognition or memory انفصام الشخصية schizophrenia وغير ذلك من الاضطرابات الذهانية psychotic disorders ؛ وتتضمن الطريقة إعطاء مريض في حاجة إلى هذا العلاج 10-0108 خاص بمركب له الصيغة (a) أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛
١ يوفر الاختراع كذلك استخدام N-oxide خاص بمركب له الصيغة (a) ‘ أو ملح (Ade لتصنيع دوا ع يتعلق الاختراع Und بعلاج مشترك؛ حيث يتم إعطاء مركب يتناوله الاختراع؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيًاء أو تركيبة أو صيغة صيدلانية تشتمل على مركب يتناوله الاختراع»؛ بشكل متزامن أو متعاقب أو كمستحضر مشترك مع عامل أو عوامل علاجية (opal لعلاج واحدة أو أكثر من
YEAR
الحالات المذكورة. يمكن إعطاء العامل (العوامل) العلاجي الآخر قبل؛ أو مع؛ أو بعد إعطاء المركبات التي يتناولها الاختراع. يوفر الاختراع كذلك مركبات؛ وتركيبات صيدلانية؛ وأطقم علاجية وطرق لعلاج الشلل الرعاش Parkinson’s disease ¢ والعدائية aggression » واضطرابات القلق anxiety disorders ؛ والتوحد autism © ¢ والدوار vertigo « والاكتئاب depression ¢ واضطرابات الإدراك أو الذاكرة cognition or als, memory انقصام الشخصية schizophrenia وغير ذلك من الاضطرابات الذهانية psychotic disorders ؛ وتتضمن الطريقة إعطاء مريض في حاجة إلى هذا العلاج N-oxide خاص بمركب له الصيغة (a) أو ملح منه مقبول صيدلانيًا. تتسم المركبات التي يتناولها الاختراع بنشاط مضاد لمستقبل dopamine -07؛ ومساعد لمستقبل -5 ٠ 111. ويمكن إظهار الأنشطة المضادة والمساعدة للمركبات التي يتناولها الاختراع - على سبيل JU - باستخدام واحد أو أكثر من الاختبارات الموضحة في هذه الوثيقة أو المعروفة في هذا المجال. $e على cally يوفر الاختراع طرق لتحضير المركبات التي يتناولها الاختراع والمركبات الوسيطة المستخدمة في هذه الطرق. ٠ قد تحتوي المركبات التي يتناولها الاختراع الحالي على مركز واحد أو أكثر غير متناسق مما يجعلها تظهر في صورة راسيمات ومخاليط راسيمية؛ ومتشاكلات فردية؛ ومخاليط من مزدوجات تجاسم ومزدوجات تجاسم فردية. وبناءً على طبيعة مجموعات الاستبدال المتتوعة؛ قد يكون للجزيء مراكز إضافية غير متناسقة. يقوم كل واحد من هذه المراكز غير المتناسقة على حدة بإنتاج أيزومرين ضوئيين. وتنتمي جميع أ
دس الأيزومرات الضوئية المحتملة ومزدوجات التجاسم diasteromeric ؛ في مخاليط وكمركبات نقية أو نقية جزئْيًا؛ إلى هذا الاختراع. ينطوي الاختراع الحالي على جميع هذه الصور الأيزومرية الخاصة بهذه المركبات. توضح الصيغة (a) الصيغة البنائية لفئة المركبات دون الخواص الكيميائية الفراغية المفضلة. ويمكن إجراء عمليات التخليق المستقلة لمزدوجات التجاسم المذكورة؛ أو عمليات فصلها © كروماتوجرافيًا؛ كما هو معروف في هذا المجال بإجراء تعديل مناسب للطريقة الموضحة في هذه الوثيقة. ويمكن تحديد خواصها الكيميائية الفراغية المطلقة بالتحليل البلوري بأشعة X للمنتجات البلورية أو المركبات الوسيطة البلورية؛ التي يتم اشتقاقها - عند الضرورة - باستخدام مادة تفاعل تحتوي على مركز غير متناسق له صورة مطلقة معروفة. ويمكن فصل المخاليط racemic ة الخاصة بالمركبات إلى المتشاكلات الفردية باستخدام طرق معروفة جيدًا في هذا المجال؛ مثل ٠ بإقران خليط راسيمي من المركبات مع مركب نقي تشاكليًا لتكوين خليط من مزدوجات تجاسم؛ ليعقب ذلك فصل مزدوجات التجاسم diasteromeric )0 باستخدام طرق قياسية؛ Jie باستخدام البلورة التجزيئية أو الفصل الكروماتوجرافي. وعادةً ما تتكون عملية الإقران من تكوين أملاح باستخدام حمض أو قاعدة نقية SLE مثل : (-)-di-p-toluoyl-d-tartaric acid and/or (+)-di-p-toluoyl-I-tartaric acid. ٠ بعد ذلك؛ يمكن تحويل مشتقات مزدوجات التجاسم diasteromeric إلى المتشاكلات النقية بإجراء انتشطار للمادة المتبقية الكيراالية chiral المضافة. يمكن كذلك فصل الخليط racemic الخاص بالمركبات مباشرةً بواسطة طرق كروماتوجرافية تستخدم أطوار chiral ثابتة: وهي طرق معروفة جيدًا في هذا المجال. وبشكل بديل؛ يمكن الحصول على أي متشاكل خاص بأحد المركبات بواسطة عملية تخليق انتقائية فراغية تستخدم مواد بادئة أو مواد تفاعل نقية ضوئيًا لها صورة معروفة
Jad) بواسطة طرق معروفة جيدًا في هذا Ye اه
— ع١ - تتتمي كذلك إلى الاختراع Cis and trans isomers من N-oxides الخاصة بمركب له الصيغة (ه)؛ أو ملح منه مقبول (GV arn وينطبق الأمر كذلك على المركبات الصنوية من N-oxides الخاصة بمركبات لها الصيغة (ه)؛ أو ملح منها مقبول صيدلانيًا. قد توجد بعض الصور البلورية الخاصة بالمركبات في صور متعددة الشكل: وهو ما ينتوى انتماؤه © إلى الاختراع. فضلاً عن ذلك؛ قد تكون بعض المركبات ذوابات مع الماء (أي hydrates )؛ أو مذيبات عضوية معروفة. تدخل هذه الذوبات كذلك ضمن مجال الاختراع. يدخل كذلك ضمن مجال الاختراع N-oxides معلمة بالنظائر خاصة بمركب له الصيغة (a) أو أملاح منها مقبولة صيدلانيًا؛ بما في ذلك N-oxides ل N-oxides الخاصة بمركبات لها الصيغة (a) تم وضع علامة عليها بالنظائر بحيث يمكن الكشف عنها بواسطة PET أو SPECT ينطبق ٠ الأمر نفسه على N-oxides ل N-oxides الخاصة بمركبات لها الصيغة (a) معلمة [Co أو MC) أو PH) أو -[7']» أو -[271'] أو ذرات أخرى غنية بالنظائر» مناسبة للارتباط بالمستقبل أو دراسات التمثيل الغذائي. أما الصدفة التي اكتشفت فائدة نواتج التمثيل الغذائي N-oxided الخاصة بمشتقات pyridylmethylpiperidine s pyridylmethylpiperazine معينة كبدائل أو "كعقاقير أولية" Vo لمركباتها الأصلية؛ فإنها تقدم احتمالات لاستخدام هذه المركبات كبدائل؛ مع الفوائد الإكلينيكية لنشاط طويل المفعول ودرجة تركيز منخفضة للبلازماء مما يؤدي إلى الحصول على آثار جانبية محسنة. ومن ثم؛ ففي بعض النماذج الخاصة بالاختراع الحالي؛ يمكن توفير المركبات التي يتناولها الاختراع الحالي وهي خالية إلى حد كبير من المركب الأصلي : 3-[[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-1-piperazinylJmethyl]-5-(4-fluorophenyl) pyridine (slv-313). Ye. YAY
— م ١ ب يعني تعبير خالية إلى حد كبير أن المركب الذي يتناوله الاختراع الحالي يحتوي على ما يقل عن حوالي .0 7 أو $e 7 أو Ye. / أو Ya / أو Ya / أو ١ 7 أو 0« / أو يكون ضمن حدود يمكن الكشف عنها خاليًا من : 3-[[4~(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-1-piperazinylJmethyl]-5-(4-fluorophenyl) pyridine (slv-313) © كشوائب. ويتم تصور تركيبات صيدلانية تحتوي على Neoxides الخاصة SLV-3135 والتي تكون خالية إلى حد كبير من Gg SLV-313 للاختراع الحالي. الوصف التفصيلي : تعريفات لمصطلحات كيميائية وغيرها من salah alll Vo يشير مصطلح alkyl’ " إلى GAS هيدروكربونية مشبعة مستفيمة أو متفرعة. يعني "يى©- "alkyl methyl أى ethyl أو n-propyl أو «isopropyl ويعني "ب 0- methyl" * alkyl أو ethyl أو n- n-butyl | isopropyl! si propyl أو 2-buty] أو 2-methyl-n-propy! | isobutyl ". يشير halo" " أو halogen’ " إلى chloro أو fluoro أو bromo أو 0 ؛ ويعني "غير متجانس" Jie في alkyl غير (ulate أو عطرية غير متجانسة أو ما إلى ذلك" الاحتواء على واحد أو أكثر VO من ذرات JN © أو 5. يتضمن مصطلح alkyl’ غير متجانس" مجموعات alkyl بها ذرات غير متجانسة في أي موضع؛ مما يجعلها تتضمن مجموعات alkyl مرتبطة بل أو مرتبطة ب0 أو مرتبطة LS أما المصطلحات " carbo" thio’ " oxy ' كما هي مستخدمة في هذا الوثيقة كجزء من مجموعة أخرى؛ فتشير على التوالي إلى ذرة oxygen وذرة كبريت sulphur ومجموعة carbonyl (C=0) ¢ تعمل كرابط بين مجموعتين» hydroxy Jie أو alkyl oxy أو alkyl thio YEAR
١١ - - carboxyalkyl sl » أو ما إلى ذلك. يشير مصطلح amino’ " كما هو مستخدم في هذه الوثيقة بمفرده أو كجزء من مجموعة أخرى إلى ذرة nitrogen قد تكون طرفية أو رابطة بين مجموعتين أخريين؛ حيث قد تكون المجموعة عبارة عن أمين أولي أو ثانوي أو ثلاثي (ترتبط ذرتي hydrogen بذرة nitrogen » وترتبط ذرة hydrogen واحدة بذرة nitrogen » ولا ترتبط أي ذرات hydrogen بذرة nitrogen © ؛ على التوالي). بالإشارة إلى مجموعات الاستبدال؛ يعني مصطلح "على an أنه عندما تكون أكثر من مجموعة استبدال من هذه المجموعات ممكنة؛ فقد تكون متماثلة أو مختلفة عن بعضها البعض. ولتوفير وصف أكثر lad فإن بعض التعبيرات الكمية الموضحة في هذه الوثيقة لا تتماشى مع المصطلح "حوالي". ترجى الإشارة إلى أنه سواء أكان مصطلح "حوالي" مستخدمًا بوضوح أم لا فإن كل كمية ٠ موضحة في هذه الوثيقة تشير إلى القيمة الفعلية المحددة؛ كما أنها تشير إلى النسبة التقريبية من هذه القيمة المحددة والتي يتم استتناجها وفقًا للمهارة العادية في المجال؛ بما في ذلك النسبة التقريبية الناتجة عن حالات تجريبية و/أو قياسية لهذه القيمة المحددة. على مدار هذه الوثيقة وعناصر الحماية الخاصة بهاء لا يقصد من مصطلح 'يشتمل على" ومشتقاته استبعاد مواد إضافة أو مكونات أو أعداد صحيحة أو خطوات أخرى. يشتمل مصطلح 'تركيبة" كما هو مستخدم في هذه الوثيقة ٠ على منتج يشتمل على مكونات محددة بكميات أو نسب محددة مسبقًاء وكذلك أي منتج ينتج - سواء بصورة مباشرة أو غير مباشرة - عن خلط مكونات محددة بكميات محددة. Lady يتعلق بالتركيبات الصيدلانية؛ يشتمل هذا المصطلح على مركب يشتمل على مكون فعال واحد أو أكثر؛ ومادة حاملة اختيارية تشتمل على مكونات خاملة؛ وكذلك أي منتج ينتج - بصورة مباشرة أو غير مباشرة - من جمع أو تعقيد أو تكتل أي مكونين أو أكثر من المكونات؛ أو من فصل واحد أو أكثر Ye .من المكونات؛ أو من أنواع al من التفاعلات التي تتم لواحد أو SST من المكونات. وبوجه عام؛ يتم تحضير تركيبات صيدلانية بالجمع بصورة منتظمة ووثيقة بين المكون الفعال ومادة حاملة سائلة ا
- ١١ -
أو مادة حاملة صلبة مقسمة إلى قطع دقيقة أو كلتيهما؛ ثم - عند الضرورة - تشكيل المنتج إلى الصيغة المرجوة. تتضمن التركيبة الصيدلانية كمية كافية من المركب الفعال لإنتاج التأثير المرجو عند تقدم حالة الأمراض. وهكذا؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية التي يتناولها الاختراع الحالي على
أية تركيبة يتم تحضيرها بخلط مركب يتناوله الاختراع الحالي ومادة حاملة مقبولة صيدلانيًا. © وفي سياق هذا الطلب؛ يشتمل مصطلح "مستحضر توليفي" توليفتين صحيحتين؛ مما يعني N- oxide خاص بمركب له الصيغة (a) أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ وأدوية أخرى يتم خلطها Gils في مستحضر واحد مثل قرص أو مائع حقن؛ وكذلك مصطلح أجزاء الأطقم العلاجية"؛ فهو يشتمل على Neoxide خاص بمركب له الصيغة (a) أو ملح منه مقبول 5 sIv313 أو دواء آخر في صور جرعات منفصلة؛ مع تعليمات الاستخدام؛ وبشكل اختياري مع سبل أخرى لتسهيل الالتزام
٠ بإعطاء المركبات التي يتكون منها الدواء؛ مثل بوضع علامة أو الرسومات. ومع التوليفات الصحيحة؛ يكون العلاج بالعقاقير متزامنًا. ويمكن إعطاء محتويات "أجزاء الأطقم العلاجية" إما بصورة متزامنة أو عند فترات زمنية مختلفة. يعتمد إعطاء العلاج إما بصورة متزامنة أو متعاقبة على خواص الأدوية الأخرى المستخدمة؛ المتمثلة في بدء وطول مدة المفعول؛ ومستويات البلازماء والتنقية؛ وما إلى ذلك وكذلك على المرض وحالته وصفات المريض.
٠5 يعني تعبير "مقبول صيدلانيًا" ضرورة أن تكون المادة الحاملة أو المخففة أو السواغ متوافق مع المكونات الأخرى للصيغة وغير ضارة على متلقيها. الجرعة: تم تحديد ألفة مركبات الاختراع لمستقبلات 5-HT 4 5 02- dopamine كما هو موضح أدناه. ومن ألفة الارتباط التي تم قياسها لمركب محدد له الصيغة ofa) يمكن تقدير الجرعة الأقل فعالية نظريًا. عند درجة تركيز للمركب تساوي ضعف قيمة Kj المقاسة؛ يحتمل أن يشغل المركب 71٠٠0 تقريبًا من المستقبلات. وبتحويل
٠٠ درجة التركيز المذكورة إلى وحدة المليجرام من المركب لكل كيلو جرام من وزن المريض؛ يتم
ال
- ١م
الحصول على الجرعة الأقل فعالية من الناحية النظرية؛ وذلك بافتراض الإتاحة الحيوية المثالية. قد تغير الاعتبارات الدوائية الحركية وغيرها من الجرعة التي يتم إعطاؤها فعليًا لتصبح قيمتها أعلى أو أقل. تعتمد جرعة المركب المراد إعطاؤها على الحالة المعنية وعمر ووزن وجنس المريض ويتم تحديدها بواسطة الطبيب. ويفضل أن تتراوح الجرعة بين ٠١00٠ مجم/كجم و١٠ مجم/كجم. وتختلف © الجرعة اليومية النمطية للمكونات الفعالة بدرجة كبيرة وتعتمد على عوامل متنوعة Jie الحالة المعنية وطريقة الإعطاء وعمر ووزن وجنس المريض ويتم تحديدها بواسطة الطبيب. وبوجه عام؛ تتراوح الجرعات التي يتم إعطاؤها عن طريق الفم وعن طريق غير معوي بين <٠ و١٠٠٠ مجم Lies من إجمالي المكونات الفعالة. يشير مصطلح "كمية فعالة "ladle كما هو مستخدم في هذه الوثيقة إلى كمية من العامل العلاجي تهدف إلى العلاج أو الوقاية من حالة قابلة للعلاج بإعطاء تركيبة ٠ الاختراع. وتكون الكمية هي الكمية الكافية لإحداث استجابة علاجية أو وقائية أو محسنة يمكن الكشف عنها في جهاز أنسجة أو كائن حيواني أو بشري. وقد يشتمل التأثير؛ على سبيل المثال؛ العلاج أو الوقاية من الحالات المذكورة في هذه الوثيقة. وتعتمد الكمية الدقيقة الفعالة للحالة على حجم وصحة الحالة؛ وطبيعة وشدة الحالة المرضية الخاضعة للعلاج؛ وتوصيات الطبيب المعالج (سواء أكان باحث أو طبيب بيطري أو بشري أو إكلينيكي آخر)؛ والعلاجات الطبية أو توليفة من Vo العلاجات المنتقاة للإعطاء. ومن ثم؛ فليست هناك فائدة من تحديد كمية فعالة دقيقة مسبقًا. يشير مصطلح "ملح مقبول صيدلانيًا" إلى تلك الأملاح؛ التي تعتمد على الرأي الطبي الصائب؛ المناسبة للاستخدام مع أنسجة البشر والحيوانات الأدنى دون التسبب في سمية زائدة وتهيج واستجابة
تحساسية وما إلى ذلك وتكون متوافقة فيما يتعلق بنسبة معقولة من الفائدة/المجازفة. وتعتبر الأملاح المقبولة صيدلانيًا معروفة جيدًا في هذا المجال. ويمكن تحضيرها في الموقع عند ٠ الفصل والتنقية الأخيرة لمركبات الاختراع؛ أو بصورة منفصلة من خلال إجراء تفاعل لها مع قواعد أو أحماض غير سامة ومقبولة صيدلانيًا؛ بما في ذلك قواعد عضوية أو غير عضوية وأحماض
١ q — _ عضوية أو غير عضوية. يشير مصطلح 'علاج” كما هو مستخدم في هذه الوثيقة إلى أي علاج لكائن تدبي ‘ يفضل حالة بشرية أو {Ua a ويتضمن : ١ ( منع المرض أو الحالة من الظهور في حالة عرضة للمرض؛ ولكن لم يتم تشخيصها بعد باعتبارها مصابة به؛ (7) تثبيط المرض أو الحالة - أي إيقاف تطوره؛ )7( تخفيف المرض أو الحالة؛ أي جعل الحالة تتقهقر؛ أو (4) إيقاف © أعراض المرض. وكما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يتضمن مصطلح "علاج طبي" نظم وقائية وتشخيصية وعلاجية يتم إجراؤها في الجسم الحي وخارجه على البشر أو كائنات ثديية أخرى. بشير مصطلح "حالة" كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى حيوان» يفضل أن يكون كائن ثديي والأفضل بشري؛ كان الغرض من العلاج أو الملاحظة أو التجربة. الأمثلة: Ve مثال :)١( الطرق التحليلية: الكروماتوجراف السائل - قياس الطيف الكتلي (LC-MS) يتكون نظام LC-MS من مضختين دقيقتين من نوع 0 Perkin elmer series يتم وصل المضختين ببعضهما البعض بواسطة خلاط على شكل الحرف + سعة 00 ميكرو لترء يتصل بجهاز آلي لأخذ العينات من نوع 215 Gilson وتكون الطريقة كالتالي: \o الزمن الإجمالي | معدل التدفق (ميكرو لتر/ الدقيقة) | 11( كد ee لان ا اي اا ee ال ل ال
— ولا ل أ = 100 ماء مع 70.075 من HCOOH و١٠ ملي مول من 0011411600 الرقم الهيدروجينى pH = +[— ب = CAN 2٠00 مع 20.075 من HCOOH يشتمل الجهاز الآلي لأخذ العينات على حلقتي حقن سعة ؟ ميكرو لتر. ويتصل الجهاز الآلي BY © العينات بعمود من نوع 8 Waters Atlantis تبلغ أبعاده Ve * 5.56 مم مع جسيمات يبلغ حجمها ¥ ميكرو متر. يتم تثبيت العمود حراريًا في فرن عمود من نوع 200 Perkin Elmer series عند 0 م. ويتم وصل العمود بمقياس أشعة فوق بنفسجية من نوع 200 Perkin Elmer series به خلية تدفق سعة 7.7 ميكرو لتر. يتم ضبط طول الموجة عند ؛ YO نانو متر. يتم وصل مقياس الأشعة فوق البنفسجية بمقياس طيف كتلي من نوع Sciex API 150EX ويكون لمقياس الطيف الكتلي ٠ المتغيرات التالية: resolution QI: ¢scan mode: profile ¢polarity: positive ¢Scanrange:150-900 a.m.u. ¢IS: 5200 «CUR: 10 ¢NEB: 10 ¢time per scan: 0.500 sec. tstep size: 0.10 a.m.u. ‘UNIT ¢FP: 225 ¢DF: 30 ‘TEM: 325 و10 EP: تم وصل كاشف تشتيت الضوء بجهاز 150 Sciex APE ويكون كاشف تشتيت الضوء من نوع Sedex 55 Vo :5606 يعمل عند 0 Ta بار من Np يتم التحكم في الجهاز بالكامل بواسطة -G3 powermac مثال ) ( : تخليق مركبات محددة : تهدف المركبات المحددة الموضحة طريقة تخليقها أدناه إلى توضيح الاختراع بالمزيد من التفصيل؛ ومن ثم فهي لا تحد من مجال الاختراع بأي حال من الأحوال. ستصبح نماذج أخرى للاختراع ال
واضحة للمتمرسين في هذا المجال وذلك من الإطلاع على الوثيقة وتطبيق الاختراع الموضح فيها. وهكذاء يقصد من الوثيقة والأمثلة أن تكون تمثيلية فحسب. 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-y1)-4-[[5-(4-fluorophenyl)-1-oxido-3- pyridinyl]methyl]-piperazine © المركب (١)؛ pyridine-N-oxide" " الخاص SLV313. يوضح المخطط )١( تخليق : 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-[[5-(4-fluorophenyl)-1-oxido-3-pyridinyl]- methyl]-piperazine (1). تؤدي (Y) n-oxidation of pyrifenchloride إلى الحصول على pyrifen-chloride-n-oxide )¥( ٠ والذي يتم إقرانه eltoprazine )€( للحصول على N-oxide المطلوب: 0 لبر J or CL, cl F cl F H N oxidation eltoprazine. 4 ٍ © م سس ِ للب لما coupling N . للا Nid N+ o- |. pyrifenchioride (2) pyrifenchloride-N-oxide (3) N+ 0 SLV313-N-oxide (1) المخطط )1( الخطوة )١( : أكسدة (Y) pyrifenchloride باستخدام :H0, يتم تسخين خليط يتكون من 67.؛ جم YY) ملي مول) من : Y EAT
- VY —
oY ) ¢ 3-(chloromethyl)-5-(4-fluorophenyl)pyridine pyrifenchloride يمكن الحصول عليه
كما هو موضح في براءة الاختراع الأوروبية Voge 2A ALON مل من Nyc acetic acid مل
من 7708 HO, حتى Vo م. بعد مضي 40 ساعة من التفاعل» تضاف دفعة أخرى قدرها ¥ مل
من 778 HO, يتم التقليب لمدة YY ساعة أخرى عند ١م لتعقب ذلك إضافة كمية إضافية
© قدرها ¥ مل من 778 H0p يتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند Ve م. يتم تركيز خليط التفاعل حتى يصبح زيت بني باستخدام جهاز تبخير دوار. تتم إذابة المادة المتبقية في ٠٠١ مل
من dichloromethane . يعقب إضافة 5٠ مل من 7٠ محلول Sle sodium carbonate فصل الطبقات. يتم استخلاص الطبقة العضوية باستخدام ٠٠١ مل من dichloromethane و١5 مل من dichloromethane » على التوالي. يتم تركيز الطبقات العضوية المجمعة تحت ضغط منخفض
Vo باستخدام جهاز تبخير دوار. تتم تنقية المنتج الخاص باستخدام HPLC تحضيري (عمود من نوع dInertsil ODS-3 مع إجراء تصفية تتابعية باستخدام ما يتراوح بين acetonitrile 790 / ٠١ / ماء
إلى 0 / acetonitrile 7٠ / ماء يحتوي على 700١٠ من (HCOOH للحصول على ٠.48 جم
.)7( المناظر N-oxide من (7 ٠ ملي مول؛ بناتج YA) :metachloroperbenzoic acid (mcpba) باستخدام )١( pyrifenchloride أكسدة :(h ) الخطوة pyrifenchloride جم من ١ تتم إذابة .DCM مل من ٠ جم من 1010008 في ٠١١١ يتم تقليب Ve مع التقليب في m-CPBA وتتم إضافة المحلول الأصفر إلى محلول DOM مل من 7١ في )7( دقيقة ليتم بعد ذلك إضافة كمية 9٠ درجة حرارة الغرفة. يتم تقليب المحلول الأصفر الرائق لمدة مل YO قدرها 00.+ جم. يستمر التقليب لمدة ساعة أخرى؛ تتم بعدها إضافة m-CPBA أخرى من دقائق. يتم فصل الطبقات ٠١ مع تقليب خليط التفاعل لمدة NaHCO; من الماء و١ جم من تركيزه ؟ عياري. بعد التقليب؛ يتم فصل الطبقات NaOH مل من الماء و مل من ٠ وإضافة ٠٠ ال
واستخلاص طبقة الماء باستخدام OAC يتم غسل الطبقات العضوية المجمعة بالماء وتركيزها حتى تجف للحصول على 0.48 جم (7951 (cfc من N-oxide المنظار في صورة مادة صلبة برتقالية اللون. على نطاق أوسع؛ تمضي عملية التخليق كالتالي: © يتم تعليق VAY جم )0 4 . » مول) من 3-(chloromethyl)-5-(4-fluorophenyl)pyridine )¥( في صورة ملح monohydrochloride في ١ لتر من .DCM تضاف ٠40 جم من NaHCO; ليعقب ذلك إضافة ؟ لتر ماء على مدار Vo دقيقة. يتم تقليب 179 جم من 140058 )1.0 مكافئ) في ٠٠ مل من DCM ويضاف هذا المحلول قطرة قطرة إلى معلق pyrifen chloride في 0041/ماء لمدة ٠١ دقيقة. يتم تقليب المحلول الأصفر الرائق لمدة 90 دقيقة. يتم فصل الطبقات. ٠ يتم استخلاص طبقة الماء باستخدام TO مل من DOM يتم استخلاص الطبقات العضوية المجمعة باستخدام خليط يتكون من 1675 مل من الماء و1176 مل من NaOH تركيزه ؟ عياري. يعقب فصل الطبقات استخلاص طبقة الماء باستخدام 170 مل من DCM تتم إزالة حوالي 1.4 لتر من DCM بواسطة التقطير . يضاف Y.v لتر من MtBE (إيثر ميثيل - (Jism =t مما يؤدي إلى تبلور المنتج. يتم فصل 7.8 لتر من DCM | 5 بالتفطير. يتم تبريد الخليط حتى a0 5 لمدة Vo دقيقة مع تقليبه في درجة الحرارة المذكورة لمدة 7٠ دقيقة. يتم فصل المادة الصلبة بواسطة الترشيح للحصول على YY جم 51 0 من N-oxide المناظر البلوري الأبيض . الخطوة (7): إقران )١( pyrifenchloride N-oxide مع eltoprazine )£(: إلى معلق يتكون من ٠.48 جم YT) ملي مول) من )١( pyrifenchloride N-oxide و7١١٠ جم ١( مكافئ) من HCI . eltoprazine )£( - يمكن الحصول عليه كما هو موضح في براءة ال
} لاختراع الأوروبية 77و١٠ جم ) ا مكافئ) من YV.0 5 « potassium carbonate مل من 2-butanone » أضيف مل من الماء. يتم تسخين الخليط حتى درجة حرارة الإرجاع Vv ) reflux temperature م لمدة Yo دقيقة. يعقب التبريد حتى اكتساب درجة حرارة الغرفة إضافة 7.5 مل من الماء. تتم إذابة جميع المواد. يتم فصل الطبقات. يتم استخلاص طبقة الماء © مرتين باستخدام £0 مل من of 2-butanone ؛ ليعقب ذلك Jue الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ٠ مل من الماء. يتم تركيز الطبقات العضوية المجمعة باستخدام جهاز تبخير دوار . تتم تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري (عمود من نوع Inertsil ODS-3 مع إجراء تصفية تتابعية باستخدام ما يتراوح بين acetonitrile 7950 / ٠١ / ماء إلى 0 / acetonitrile 7٠١ / ماء و ٠.1 7 من (HCOOH الحصول على ا جم م ملي مول ‘ بناتج Ye 0“ من blll SLV313-N-oxide ٠ : 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-[[ S-(4-fluorophenyl)- 1-oxido-3-pyridinyl] methyl]-piperazine نقطة الانصهار (©05): IVY 2 على نطاق أوسع؛ تمضي عملية التخليق كالتالي:
1!- ملي مول) من TOT) مل من الماء إلى معلق تم تقليبه يتكون من 100 جم YOO تتم إضافة ٠5 ملي YAY) جم ٠١.7 (4)؛ و 1101 . eltoprazine مكافئ) من ١( جم 117.5 5 ¢(¥) oxide يتم تسخين . 2-butanone لتر من Y.0 5 في صورة مسحوق» potassium carbonate مول) من م) لمدة ؟ ساعات. يتم تبريد الخليط 7 ( reflux temperature الخليط في درجة حرارة الإرجاع حتى حوالى ١٠م ثم استخلاصه ثلاث مرات باستخدام 5080 مل من الماء في درجة الحرارة
ال
دمج Y _— المذكورة. يتم استخلاص طبقات الماء المجمعة باستخدام ٠٠٠ مل من MEK يتم جمع الطبقات العضوية مع فصل VT لتر من 2-butanone بالتقطير ٠ يتم تبريد الخليط حتى درجة الحرارة صفر. تتم بلورة المحلول عند YO م. يتم تقليب المعلق الناتج لمدة Fe دقيقة عند درجة الحرارة صفر. © يتم عزل المادة الصلبة بالترشيح للحصول على YOV.¥ جم )£38( من SLV313-N-oxide الخام. ينتج عن إعادة بلورة 486 جم من 11-0108 الخام من Y.0 لتر من EtOAc الحصول على 504 جم (AAE) من : : 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-[[5-(4-fluorophenyl)-1-oxido-3-pyridinyl] methyl]-piperazine ١ (المركب .)١ نقطة الانصهار (©05): WV م. المركب : 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-y1)-4-[[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridinyl}-methyl]-4- oxido-piperazine Piperazine-N-Oxide " ٠ (Y) Yo " الخاص SLV313s YEA
CO) CO 0 0
N 1 mCPBA ( N 5 ل . F
N DCM N o لكب للا صلم Hel م 514 SLV313-piperazine-N-oxide 2 : ملي مول) من ٠١( يتم تعليق 4.4 جم 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-[[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridinyl]- methyl]piperazine monohydrochloride (Slv313.Hel, 1) جم Vor A تتم إذابة . sodium bicarbonate 78 مل من £Y تتم إضافة DCM مل من YO في © 51.7313 تتم إضافة هذا الخليط إلى معلق .DCM مل ٠١ في mepba مكافئ) من 1. YO) ماء لمدة دقيقة. يتم تقليب الخليط لمدة 7.05 ساعة في درجة حرارة الغرفة. يتم / DCM المقلب في يتم استخلاص الطبقات (EtOAc مل من ٠ فصل الطبقات. يتم استخلاص طبقة الماء باستخدام تركيزه عياري . يثم تركيز الطبقة NaOH مل من ٠ مل ما ةو Yo العضوية المجمعة باستخدام
Je يتريل. يتم acetone مل من 5٠ جم) من VAT) العضوية حتى تجف. تتم بلورة المنتج الخام ٠
VAY م؛ تحت التفريغ)؛ يتم الحصول على ٠٠ المادة الصلبة بواسطة الترشيح. بعد التجفيف (في : جم (7795) من 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-[[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridinylJmethyl]-4- oxido-piperazine 2 YAY = 2 VAY (DSC) نقطة الانصهار L(Y) المركب V0
YEAR
4-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-yl-1-[5-4-fluorophenyl]-1-oxy-pyridin-3- ylmethyl)pipera-zine-1-oxide الخاص ب51.7313: bis-N-oxide المركب (7)؛ 0 ° LL) (LL) 0 © N
N mCPBA ( 0
C J i me - F
N _ rd 0 للب <> لكا ٍ
N. oO 0 : ملي مول) من v.14) جم + LO تم تعليق 5 -(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-[{5-(4-fluoropheny!)- 1-oxido-3-pyridi- nyl}methyl]-piperazine . acetone مل من 5٠0 في SLV313 الخاص ب دقيق Ye ثم تقليب المحلول الرائق لمدة .mCPBA ملي مول) من ٠١ Ac) جم ٠ YY تمت إضافة في درجة حرارة الغرفة. ٠ تم تركيز الخليط في وسط مفرغ مع تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على جل السيليكا : للحصول على 0.76 جم )£04( من (DMA 1) 4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl-1-[5-4-fluorophenyl]-1-oxy-pyridin-3- ylmethyl)piperazine-1-oxide,
YEA
Y A — _— المركب L(V) نقطة الاتصهار ١727 = م١١ (DSC) م. وبالمتل؛ يمكن تخليق N-oxides الخاصة بمركبات أخرى لها الصيغة (a) يعتمد اختيار الطرق التخليقية المحددة على عوامل معروفة للمتمرسين في هذا المجال؛ مثل قابلية المجموعات الوظيفية للتوافق مع مواد التفاعل المستخدمة؛ وامكانية استخدام مجموعات واقية؛ © ومحفزات؛ ومواد تفاعل خاصة بالتنشيط والإقران» وسمات الصيغ البنائية النهائية الموجودة في المركب النهائي الذي يتم تحضيره. مثال (7): الصيغ المستخدمة في الدراسات التي تجرى على الحيوانات: للإعطاء عن طريق الفم: إلى الكمية المطلوبة (تتراوح بين 0.0 05 مجم) من مركب الاختبار الصلب في أنبوب زجاجي؛ أضيفت بعض الخرزات الزجاجية وتم طحن المادة الصلبة بالتدويم لمدة ٠ | ؟ دقيقة. بعد إضافة ١ مل من محلول يتكون من methylcellulose 7١ في الماء و77 (حجم/حجم) من ¢(Lutrol F68) Poloxamer 8 تم تعليق المركب بواسطة التدويم لمدة ٠١ دقائق. تم ضبط الرقم الهيدروجيني pH ليصبح LV تم تعليق الجسيمات المتبقية في المعلق مرةٌ أخرى باستخدام حمام موجات فوق صوتية. ٠ للإعطاء عن طريق الحقن في الوريد: تمت إذابة المركبات في محلول ملحي فيسيولوجي (0.9 7 (NaCl وتم ضبط الرقم الهيدروجيني pH 2 ليصبح LY مثال (4): الطرق الدوائية: YEAR
_ Y q _ الألفة في المختبر لمستقبلات الإرسال العصبي: تم الحصول على بيانات الارتباط المجمعة أدناه : بواسطة Le} (CEREP) 128, rue Danton, 92500 Rueil-Malmaison, France Solvay Pharmaceuticals
B.V. (CJ. van Houtenlaan 36, 1381 CP Weesp, The Netherlands ) ¢5-HTia 5 02- dopamine أو من باستخدام طرق معيارية موثقة جيدًا. تم قياس الألفة لمستقبلات © : على سبيل المثال؛ كما هو موضح بواسطة
Creese I, Schneider R and Snyder S.H., * [*H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain’, Eur. J. Pharmacol, 46, 377-381, 1997 و Gozlan H, El Mestikawy S., Pichat L., Glowinsky J. and Hamon, M., “Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand *H-PAT”, Nature, 305, 140-1 42, 1983. على التوالي. ثم قياس النشاط المساعد (المضاد) في المختبر عند مستقبلات د10 ومستقبلات م 5-11 في البشر للطرق الموضحة بواسطة Gi, Vo
Solomon, Y., Landos, C., Rodbell, M., “A highly selective adenylyl cyclase assay”, Anal
Biochem, 58, 541-548, 1974 و ال
اوس Weiss, S., Sebben, M. and Bockaert, J.J., ‘Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture’, J Neurochem, 45, 869- .)1985 ,874 على التوالي؛ على تكوين إنزيم adenylate cyclase في سلالات الخلية CHO المعبرة Ws عن © هذه المستقبلات المستنسخة. تراجع للشفة السفلية: تم في الجسم الحي لنموذج حيوان قياس النشاط المساعد لمستقبل serotonin Gag 5-1 الطريقة الموضحة بواسطة Berendsen et al., Pharmacol.
Biochem.
Behav. 33, 821-827, 1989. ؛ سلوك تسلق مستحث ب apomorphin الفتران: تم في الجسم الحي لنموذج حيوان قياس النشاط ٠ المضاد لمستقبل D, dopamine وفقًا للطريقة الموضحة بواسطة : Costall, B., Naylor, R.J. and Nohria, V., ‘Differential actions of typical and atypical agents on two behavioural effects of apomorphine in the mouse’, Brit J Pharmacol, 63: 381-3 82, .1978 وتعتبر 14-0*1065 الخاصة بالمركبات التي يتناولها الاختراع ذات الصيغة العامة (a) وكذلك ٠ الأملاح المقبولة دوائيًا منهاء بدائل للمركبات الأصلية أو العقاقير الأولية منهاء حيث تتسم بنشاط مضاد لمستقبل dopamine 107 مع نشاط مساعد لمستقبل 5-1118. وهي مفيدة في علاج انفعالات أو أمراض خاصة بالجهاز العصبي المركزي تنتج عن اضطرابات إما في الجهاز المختص بإفراز dopaminergic أو serotinergic + مثل الشلل الرعاش Parkinson’s disease ¢ والعدائية ٠» aggression واضطرايات القلق anxiety disorders ¢ والتوحد autism ¢ والدوار vertigo ؛ ٠ والاكتاب depression « واضطرابات الإدراك أو الذاكرة Lala, cognition or memory انفصام الشخصية schizophrenia وغير ذلك من الاضطرابات الذهانية psychotic disorders . ال
مثال (2): نتائج الاختبارات الدوائية: —— ااا piperazin | pyridine oxide oxide ا rr] De | TCT] | or a] Sl 090 or | oon ree a | brome Tee | oom ااا اااي ne 00 | om wn) ee 70 | i wom sii smn | 150 الك اع ا seen يجن [THO si smn | 003 لع ع ا TH] a | sm see TW | sn sen الس ee oo [sr ee د 0 تددح م ا سن سا ساس 02 ae ب ee حا ا Toy 0 ع ا sce 0407 اع ا Two | 0 I a piperazin | PyridineN- [ [~~] YEAR
النشاطاوظيفي الممتيل ETT 74313 oxide To 0 rr]
Ce Te ws ee Piperazin | Pyridine-N- | خواص العقاقير في الجسم الحي e-N- Oxide SLV313 Oxide ” مقاومة التسلق المستحث بالأبومورفين: EDs = 0.0 مجم/كجم | ١.4 مجم/كجم ny عبر الفم عبر الفم مجم/كجم عبر الفم تراجع للشفة السفلية: 0و1 = 9ص مجم/كجم مجم/كجم عبر Ye عبر Al الفم مجم/كجم عبر الفم من الواضح أن الخواص الدوائية؛ في المختبر وكذلك في الجسم الحي» pyridine-N- 5 SLV313J oxide الخاص به متماثلة. وبالنسبة لهذه «lS pall يكون piperazine-N-oxide غير نشط إلى حد ما في المختبر؛ ولكن له فعالية متساوية في الجسم الحي. وهو يمثل عقار أولي له نمط أولي. © تم إعطاء pyridine-N-oxide s SLV313 الخاص به على حدة Wl) عن طريق الحقن في الوريد أو عبر الفم) إلى فئران )¥ حيوانات في كل نقطة زمنية)؛ ليتم بعد ذلك تحليل دمها بواسطة LC- 5 (انظر الطريقة أعلاه) لتحديد كل من pyridine-N-oxide s SLV313 الخاص به. تم حساب متوسط البيانات (v = n) ‘ وتجميعها في الجدول ) (Y . جدول (7): درجات تركيز البلازما من pyridine-N-oxide 5 SLV313 الخاص به [eee دض الزمن (بالساعة) 3 انو | Pyridine-N-Oxide جرام / [de إنانو جرام / مل] eee SLV313 0 مجم/كجم الحقن في الوريد YEAR
١ ٠.١ one Ln Te he Noide في الوريد ERE ا الا ااا SD 8 — ° om ee 0 8 — هت oe Tee عند إعطائه إلى الفثران (عن طريق الحقن في الوريد أو عبر الفم)؛ تعرض 51.7313 إلى حد بسيط الخاص به: ولم تتعد درجة تركيزهِ ما يتراوح pyridine-N-oxide إلى التمثيل الغذائي ليتحول إلى نفسه؛ فقد تعرض للاختزال N-oxide و77 من درجة تركيز المركب الأصلي. وعند إعطاء ١ بين إلى حد بسيط فقط إلى مركبه الأصلي. .SLV313] وليس عقار أولي؛ SL pyridine-N-oxide في الفثران؛ يعد © (إما عن طريق الحقن في sas الخاص به على Piperazine-N-Oxide تم إعطاء 3 و الوريد أو عبر الفم) إلى فئران (© حيوانات في كل نقطة زمنية)؛ ليتم بعد ذلك تحليل دمها بواسطة
YEAT
© LC-MS (انظر الطريقة أعلاه) لتحديد كل من 51,7313 و piperazine-N-oxide الخاص به. تم حساب متوسط البيانات oF =n) وتجميعها في الجدول )7( جدول )¥( درجات تركيز البلازما من SLV313 و Piperazine-N-Oxide الخاص به Teves [| vase Piperazine- ul SLV313 wall N-Oxide | ~ oa > عه ) ( جرام / si جرام / [de pe | w]e SLV313 0 مجم/كجم - الحقن في الوريد Y EAT
مج y — I EE ov vm bee | piperaineNowide ah i oe a wa © مجماكجم - عبر الثم عا اا ل مجملنجم عبر الثم عند إعطائه إلى الفئران (عن طريق الحقن في الوريد أو عبر الفم)؛ لم يتعرض 51.7313 إلى التمثيل الغذائي ليتحول إلى Piperazine-N-Oxide الخاص به. وعند إعطاء N- Piperazine- 6 نفسه؛ فقد تعدت درجة تركيزه في البلازما درجة تركيز الجزيء الأصلي خلال نصف ساعة. ومن الواضح أن piperazine-n-oxide يعد عقارًا أوليًا ل51/17313. © تم إعطاء 51,7313 و piperazine-n-oxide الخاص به على حدة (إما عن طريق الحقن في الوريد أو عبر الفم) إلى فئران )7 حيوانات في كل نقطة زمنية)؛ ليتم بعد ذلك تحليل مخها بواسطة LC- ال
— 2 أ — (انظر الطريقة أعلاه) لتحديد كل من SLV313 و piperazine-N-oxide الخاص به. تم حساب متوسط البيانات n) = 0 وتجميعها في الجدول ) ¢ ( . جدول (؛): درجات تركيز المخ من SLV313 و piperazine-N-oxide الخاص به sews TT aaa الزمن 3 [نانو piperazine-n- (بالساعة) جرام / جم] oxide $4 جرام / [a> مل لومم Le Teh ا ٠. مجم كيم - الحقن في الويد مقت ووم ا ov aon - عر الله عند إعطاؤه إلى الفئران (عن طريق الحقن في الوريد أو عبر الفم)؛ يمكن الكشف عن piperazine- n-oxide بالكاد في المخ؛ بيد أن وجوده واضحًا في المركب الأصلي SLV313 2 كمية التوزيع : Y EAT
تعتبر كمية التوزيع (Vp) والمعروفة كذلك 'بالكمية الواضحة للتوزيع" « مصطلحًا دوائيًا مستخدمًا لحساب كمية توزيع أحد العقاقير في الجسم بعد إعطاء جرعات عن طريق الفم أو عن طريق غير معوي. ويتم تعريف المصطلح بكمية العقار التي يجب توزيعها بالتساوي لإحداث التركيز الملاحظط Wiflmark, E.P.M., ‘Studies in the concentration of indifferent narcotics in blood and tissues”, Acta Med.
Scand., 52, 87-164, 1919.. وقد تم حساب كمية توزيع pyridine-N-oxide s SLV313 الخاص به في الفئران؛ باستخدام الطريقة القياسية المعروفة جيدًا في هذا المجال: المركب vy باللتر لكل كيلو جرام vg في شخص عادي يزن pas Ve Cee |e wen Ve ومن البيانات الموضحة أعلاه؛ يتضح على الفور أن كمية توزيع 3 أكبر خمس مرات من كمية توزيع pyridine-N-oxide الخاص به. ولا تعتبر كمية التوزيع كمية فسيولوجية؛ ولكنها تمثل النسبة بين الكمية الإجمالية من العقار في الجسم ودرجة تركيزه في البلازما. ومن المعروف بوجه عام أن كمية التوزيع واحدة في الفصائل بصورة أكثر أو أقل؛ مما يجعلها Jia عاملاً متغيرًا له قيمة أعلى يمكن sul بها في الإنسان؛ عند Vo _قياسها فى الحيوانات المعملية.وتكون قيمة "0٠ لتر؛ المحسوبة لشخص عادي يزن 7١ كجم؛ أكبر ال
بكثير من حجم جسم هذا الشخص؛ مما يشير إلى أن المركب يجب توزيعه بصورة كبيرة في الأنسجة؛ مع ترك درجات تركيز منخفضة في البلازما. ويكون ل00106-17-0«106:رم الخاص SLV313. كمية توزيع محسوبة قدرها ولا لتر في شخص يزن Ve كجم ¢ مما يشير إلى توزيع يتقيد إلى حد كبير بالكمية الإجمالية للمياه في الجسم. © معامل التجزئة: تم حساب وتحديد معاملات تجزئة (لوجاريتم N-oxides sy 51.7313 (P الخاصة بها (عند رقم هيدروجيني pH يبلغ (V بواسطة طرق معروفة جيدًا في هذا المجال. المركب الوزن لوجاريتم 0 (suns) | لوجاريتم © بالمول (تجريبي) من الواضح أن Nooxides الخاصة ب517313 أقل ألفة للدهون من مركبها الأصلي. وعند ٠ إعطائها عبر الفم؛ بجرعات متساوية؛ ستدخل N-oxides في تيار الدم بصورة Uni من (SLV313 كما أن أعلى درجات تركيزها ستكون أقل من تلك التي تتم ملاحظتها بعد إعطاء 51.17313. يوضح المخطط أدناه الاختراع: N-oxides مختلفة خاصة ب51,7313؛ إحداها تنتمي للمركبات ذات الصيغة (ه). وفي الواقع؛ يكون " Piperazine-N-Oxide " - الذي يُكتشف أنه لا يمثل ناتج تمثيل غذائي - غير نشط في المختبر؛ ولكن - بعد إعطاؤه في صورة جرعات عن طريق الفم - يتعرض ٠ للاختزال بصورة سريعة ليتحول إلى الجزيء الأصلي .SLV313 يتسم pyridine-N-oxide" " - وهو ال
vq — — ناتج تمثيل غذائي في الإنسان - بخاصية دوائية تتوافق إلى حد قريب من تلك الخاصة بالمركب الأصلي ٠ ويعد ناتج تمثيل غذائي نشط.ع piperazine-N-oxide 517313 — bis-n-oxid غير نشط في المختب غير نشط في المختبرنشط في الجسم الحي: عقار أولي لناتج تمثيل غذائي نشط في الجسم الحي: عقار أولي piperazine N-oxide SLV313-bis-N-oxide inactive in vitro inactive in vitro active in vivo: prodrug active in vivo: prodrug of active metabolite 0 0 CO CC 0 0 F أل SN F N or x 0 lL. nN N 0 metabolic metabolic reduction | reduction CC) CO 0 0 N N metabolic J F oxidation (J ’ A A ® ® N N+ 0 SLV313 pyridine-N-oxide active metabolite o وبالمثل»؛ قد يكتشف أن Piperazine-N-Oxide ") SLV313-bis-N-oxide الخاص ب pyridine-N- oxide ") غير نشط في المختبر؛ ولكن له فعالية متساوية مع الجزيء الأصلي المناظر الخاص به: وهو pyridine-N-oxide . ويعتبر '©19-21-010ط " عقارًا Wl لناتج تمثيل غذائي نشط. مثال ) 1 ( : مستحضرات صيد ay : YEAR
ساو — للاستخدام الإكلينيكي؛ تتم صياغة N-oxides الخاصة بالمركبات ذات الصيغة (a) في تركيبات صيدلانية تعد نماذج جديدة ومهمة للاختراع نظرًا لأنها تحتوي على المركبات؛ وخاصة المركبات المحددة الموضحة في هذه الوثيقة. ومن أنواع التركيبات الصيدلانية التي يمكن استخدامها؛ على سبيل المثال لا الحصرء «abi والأقراص القابلة للمضغ؛ والكبسولات La) في ذلك الكبسولات © الصغيرة)؛ والمحاليل؛ والمحاليل التي يتم إعطاؤها clin والمراهم (الكريمات وانجلات)؛ والتحاميل؛ والمعلقات وأنواع أخرى موضحة في هذه الوثيقة أو واضحة للمتمرس في هذا المجال من الوثيقة أو المعلومات العامة في هذا المجال. ويتم استخدام التركيبات للإعطاء عن طريق الفم؛ أو بالتسريب إلى الوريد؛ أو تحت الجلد؛ أو عبر القصبة الهوائية؛ أو عبر الشعب؛ أو داخل الأنف؛ أو عبر الرئة؛ أو عبر الجلد؛ أو عن طريق الأشداق»؛ أو عن طريق المستقيم؛ أو عن طريق غير معوي أو
٠ باستخدام طرق أخرى للإعطاء. تحتوي الصيغة الصيدلانية على مركب واحد على الأقل له الصيغة (a) في خليط مع مادة مساعدة و/أو مادة مخففة و/أو مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا. ومن المناسب أن تتراوح الكمية الإجمالية من المكونات الفعالة بين حوالي ١ 7 (وزن/وزن) إلى حوالي 1746 (وذن/وذن) من الصيغة؛ ومن المناسب أن تتراوح بين ©. ٠ 7 و 700 (وزن/وزن)؛ ويفضل أن تتراوح بين 7١ و 775 (وزن/وزن).
٠ ويمكن تشكيل المركبات التي يتناولها الاختراع في صور مناسبة للإعطاء بواسطة عمليات تقليدية تستخدم مواد إضافية كمكونات سائلة أو صلبة في صورة مسحوق؛ Jia مواد الملء والمواد الباسطة السائلة أو الصلبة المألوفة صيدلانيًا؛ و/أو المذيبات؛ و/أو المستحلبات»؛ و/أو المواد المزلقة؛ و/أو المواد المكسبة للنكهة؛ و/أو المواد الملونة و/أو العناصر المنظمة. ومن المواد الإضافية الشائع استخدامها lactose 5 » titanium dioxide 5 « magnesium carbonate + و saccharose «
mannitol 5 « sorbitol 3 ٠٠ ؛ وسكريات أو كحوليات سكرية sugar alcohols أخرى؛ talc y ؛ وبروتين lactoprotein (pl ؛ والجيلاتين؛ والنشاء وبكتين النشا cellulose « amylopectin ومشتقاته؛
YEAR
sy — - والزيوت النباتية والحيوانية مثل زيت كبد السمك؛ أو زيت عباد الشمسء أو زيت الفول السوداني؛ أو زيت السمسم؛ polyethylene glycol s والمذيبات Jie الماء المعقم و mono- or polyhydric alcohols مثل glycerol ؛ وكذلك العوامل المفتتة والعوامل المزلقة disintegrating مثل «magnesium stearate و sodium stearyl fumarate s « calcium stearate وشموع polyethylene glycol © . بعد ذلك؛ يمكن معالجة الخليط في صورة حبيبات أو ضغطه في أقراص. يمكن إجراء خلط مسبق بصورة منفصلة للمكونات الفعالة مع المكونات الأخرى غير الفعالة؛ وذلك قبل خلطها Ge لتشكيل الصيغة. كذلك؛ يمكن خلط المكونات الفعالة مع بعضها البعض؛ قبل خلطها مع المكونات غير الفعالة لتشكيل الصيغة. (Se تحضير كبسولات جيلاتينية رخوة باستخدام كبسولات تحتوي على خليط من المكونات الفعالة ٠ الخاصة بالاختراع؛ أو زيت نباتي؛ أو دهون؛ أو مادة ناقلة أخرى مناسبة للكبسولات الجيلاتينية الرخوة. قد تحتوي الكبسولات الجيلاتينية الصلبة على حبيبات من المكونات الفعالة. قد تحتوي الكبسولات الجيلاتينية الرخوة كذلك على المكونات الفعالة مع مكونات صلبة في صورة مسحوق Jie lactose أو saccharose أو mannitol sorbitol أو Las البطاطس أو نشا الذرة أو بكتين النشا amylopectin أو مشتقات cellulose أو الجيلاتين. ويمكن تحضير وحدات الجرعات Vo الخاصة بالإعطاء عن طريق المستقيم )١( في صورة تحاميل تحتوي على المادة الفعالة مخلوطة مع قاعدة دهنية متعادلة؛ (YF) صورة كبسولة جيلاتينية المستقيم تحتوي على المادة الفعالة في خليط مع زيت نباتي أو زيت بارافين أو مادة ناقلة أخرى مناسبة للكبسولات الجيلاتينية الخاصة بالمستقيم؛ )1( في صورة حقنة شرجية دقيقة جاهزة؛ أو )£( في صورة صيغة حقنة شرجية دقيقة جافة يتم إعادة تشكيلها في مذيب مناسب مباشرةٌ قبل الإعطاء. الا
ا
يمكن تحضير المستحضرات السائلة في صورة شراب أو إكسير أو نقاط مركزة أو libs مثل محاليل أو معلقات تحتوي على المكونات الفعالة وتتكون الكمية الباقية - على سبيل المثال - من سكريات أو كحوليات سكرية sugar alcohols وخليط من الإيثانول والماء 5 glycerol و propylene polyethylene glycol 5 glycol حسب الرغبة؛ قد تحتوي هذه المستحضرات السائلة على عوامل © ملونة ٠ coloring agents أو عوامل مكسبة للنكهة flavoring agents ؛ أو مواد حافظة preservatives preservatives ¢ أو carboxymethyl cellulose s saccharine أو عوامل تكثيف أخرى. يمكن كذلك تحضير المستحضرات السائلة في صورة مسحوق جاف؛ مع sale) تشكيله مع مذيب مناسب قبل الاستخدام. يمكن تحضير المحاليل الخاصة بالإعطاء عن طريق غير معوي في صورة محلول به صيغة الاختراع في مذيب مقبول صيدلانيًا. كذلك؛ قد تحتوي هذه ٠ المحاليل على مكونات مثتة stabilizing ingredients ¢ و/أو مواد حافظة preservatives ¢ و/أو مكونات منظمة buffering ingredients . يمكن كذلك تحضير المحاليل الخاصة بالإعطاء عن
طريق غير معوي في صورة مستحضر جافء مع إعادة تشكيله مع مذيب مناسب قبل الاستخدام. يتوفر كذلك Gi, للاختراع الحالي صيغ و"أجزاء أطقم علاجية' تشتمل على حاوية واحدة أو أكثر يتم ملئها بمكون واحد أو أكثر من التركيبة الصيدلانية التي يتناولها الاختراع؛ للاستخدام في العلاج ١٠ الطبي. وترتبط بهذه الحاوية (الحاويات) مواد مكتوبة متنوعة Jie تعليمات الاستخدام؛ أو تنويه في صورة مقدمة من قبل وكالة حكومية تنظم تصنيع أو استخدام أو بيع المنتجات الصيدلانية؛ ويعكس هذا التنويه موافقة الوكالة على التصنيع أو الاستخدام أو البيع للإعطاء البشري أو البيطري. يتوفر كذلك استخدام الصيغ التي يتناولها الاختراع الحالي في تصنيع عقاقير تستخدم في علاج Us يكون من المطلوب أو المرجو Led مقاومة مستقبلات dopamine -22 و/أو تنشيط مستقبلات -5 To 17,4 وطرق للعلاج الطبي تشتمل على إعطاء كمية إجمالية فعالة علاجيًا من مركب واحد على الأقل له الصيغة (ه)؛ Uf على حالته أوء في حالة العقاقير الأولية؛ بعد الإعطاء؛ إلى مريض
ال
يعاني من؛ أو عرضة ل؛ حالة يكون من المطلوب أو المرجو فيها مقاومة مستقبلات dopamine - D, و/أو تتشيط مستقبلات م,5-111. YEAR
Claims (1)
- ss — ل عناصر الحماية N-oxides -١ ١ الخاصة بمشتفقات pyridylmethylpiperazine التي يتم اختيارها من : 1-(2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-5-yl)-4-[[5-( 4-fluorophenyl )-1-oxido-3- Y pyridinyljmethyl]-piperazine 1 3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-5-yl-1-[5-4-fiuoro-phenyl]-1-oxy-pyridin - ¢ ,2(--4 3-ylmethyl)piperazine-1 —oxide 5 1 ومركبات صنوية tautomers ¢ ومتجاسمات «stereoisomers وأملاح hydrates وذوابات ١ مقبولة دوائيًا منها. ١ ؟- LS, Nooxides لعنصر الحماية رقم (١)؛ تحتوي على أقل من حوالي IY CY Eon Y 2.7101 أو في حدود قابلة للكشف؛ حيث تكون خالية إلى حد كبير من : 4-fluoro- ¢ )-5-[ 1 بجطاعدد[ا لصاعة1-0106-[1ل4-06020010<0-5-2, 3-[[4-(2,3-dihydro-1 phenyl)-pyridine © 1 كشائبة. ١ +- المركب وفقًا لعنصر الحماية رقم )١( او ؛ حيث يكون عبارة عن : 1-(2,3-dihydro-1,4--benzodioxin-5-yl)-4-[[5-( 4-11 uorophenyl)-1-oxido-3- Y pyridinyljmethyl]-piperazine ¥ ¢ الذي تمثله الصيغة التالية: YEAمج ¢ — F 0 مب 7 0 0 0 N N /__ ١ 4- المركب وفقًا لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يكون عبارة عن : 4-(2,3-dihydro-benzo[1 .4]dioxin-5-yl-1-[S-4-fiuorophenyl]-1 -oxy-pyridin-3- Y ylmethyl )piperazine-1-oxide, ¥ 2g تمثله الصيغة التالية: F oO وم ١ 7 0 0 2-3 N N+ لا /__ ١ #- دواء؛ يشتمل على مركب وفقًا لأي من عناصر الحماية من )١( إلى (؛)؛ أو ملح أو hydrates |" أو ذوابة مقبولة دوائيًا منه. ١ +- تركيبة صيدلانية تشتمل على - بخلاف مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا و/أو مادة "| إضافية مقبولة صيدلانيًا واحدة على الأقل - كمية فعالة دوائيًا من مركب واحد على » - الأقل Gs, لأي من عناصر الحماية من )١( إلى )8( أو ملح أو hydrates أو ذوابة ¢ مقبولة دوائيًا (Ale كمكون فعال . YEAR+ —١ 7- مستحضر صيدلاني توليفي يشتمل على )١( 11-0106 وفقاً لأي من عناصر الحماية من(١)إلى (4)؛ أو أملاح أو hydrates أو ذوابات مقبولة دوائيًا (Y) 5 cate عامل Y ا آخرء للاستخدام بصورةٍ متزامنة أو منفصلة أو متعاقبة في علاج الشلل الرعاش«Parkinson's ¢ والعدائية aggression » واضطرابات القلق anxiety disorders والتوحد autism © » والدوار vertigo » والاكتئاب depression » واضطرابات الإدراك أو الذاكرة cognition or memor 1 وخاصة انقصام الشخصية schizophrenia وغير ذلك من ل الاضطرابات الذهانية -psychotic disorders=A) مستحضر صيدلاني توليفي وفقًا لعنصر الحماية رقم (7)؛ حيث يتمثل العامل Y العلاجي الآخر المذكور في SLV313١ 4- مركب Wy لأي من عناصر الحماية من )١( إلى (؛)؛ لعلاج الشلل الرعاش Parkinson’s disease Y ؛ والعدائية aggression ¢ واضطرابات القلق anxiety disorders OF والتوحد autism « والدوار vertigo » والاكتثاب depression ء واضطرابات الإدراك أو ؛ الذاكرة Lala cognition or memory انفصام الشخصية schizophrenia وغير ذلك © من الاضطرابات الذهانية ٠ psychotic disorders-٠١ ١ استخدام مركب وفقًا لأي من عناصر الحماية من )١( إلى )1( لتحضير تركيبة " صيدلانية لعلاج الشلل الرعاش Parkinson’s disease « والعدائية aggression « ¥ واضطرابات القلق anxiety disorders والتوحد autism « والدوار vertigo » والاكتاب depression 3 ¢ واضطرابات الإدراك أى الذاكرة cognition or memory وال Lala oo انقصام الشخصية schizophrenia وغير ذلك من الاضطرابات الذهاتية psychotic disorders 1 . -١١ ١ استخدام مستحضر توليفي وفقًا لعنصر الحماية رقم (V) لتحضير تركيبة صيدلانية " ا لعلاج الشلل الرعاش disease 0816080075 ؛ والعدائية aggression ؛ واضطرابات القلق anxiety disorders Y والتوحد autism » والدوار vertigo ؛ والاكتشاب depression ؛ ؛ واضطرابات الإدراك أو الذاكرة Lalas cognition or memory انفصام الشخصية schizophrenia | 8 وغير ذلك من الاضطرابات الذهانية psychotic disorders . + ١ ؟١- عملية لتحضير مركبات وفقًا لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث تتسم بأكسدة مركب له ¥ الصيغة العامة (a) باستخدام hydrogen peroxide للحصول على مركب له الصيغة ¥ العامة (*8) CC Es CH,)n (a) D0 Lp 87) R, Rol Ry ; ل R, ) Rs حيث أنه في هذه الصيغ تحمل الرموز المعاني التالية: +« تمثل مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح بين © و7 ذرات حلقية تشتمل على ما يتراوح بين ١ و ذرات غير متجانسة من المجموعة 0 و11 و5؛ R; A عبارة عن fluoro sf hydrogen « Ry 4 عبارة عن مب©- alkyl ¢ أو «alkoxy “Cru أو مجموعة 00 ؛ وم تمثل صفر أو Y EATSA — - 0٠ ٠١أو ؟ء BG 2 ١١ كربون أو nitrogen ؛ ويمثل الخط المنقط رابطة فردية عندما تكون 7 عبارة عن nitrogen VY ¢ ورابطة فردية أو مزدوجة عندما تكون 7 عبارة عن كربون» VY تكون Ry و على saa عبارة عن hydrogen أرى ب©- alkyl ¢ VE « يكون لها قيمة ١ أو ؟ Yo مع تكون عبارة عن 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl بها استبدال عند الموضع ميتا ١ 34 من خلال قنطرة methylene بمجموعة 7» وبها استبدال اختياري ب و(م6)؛ Y VV تكون عبارة عن phenyl أى furanyl أو thienyl ؛ وهي مجموعات قد يكون بها ا استبدال بما يتراوح بين ١ و مجموعات استبدال من مجموعة halogen si hydroxy ٠ أو ض؛ أو من0- alkoxy ؛ 0 مرن- alkyl « أو cyano ¢ أو ال أو mono- or di-C1-4-alkylaminocarbonyl ve YY م8 تكون عبارة عن sf « alkoxy =Cy4 sl « hydroxy sl ¢ halogen ب©- alkyl ¢ YY وو تكون عبارة عن صفر أو ١ أو ؟ أو . —VF ١ عملية لتحضير مركبات Bay لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث تتم أكسدة مركب له "| الصيغة العامة التالية: Hal-CH%-R’ v ؛ حيث "Hal’ تمثل halogen و 18 تكون عبارة عن 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl 0 بها استبدال عند الموضع ميتا من خلال قنطرة الميثيلين methylene bridge بمجموعة 1 7 وبها استبدال اختياري Y(RO)g= تكون عبارة عن phenyl أى furanyl أى thienyl ١ وهي مجموعات قد يكون بها استبدال بما يتراوح بين ١ و مجموعات استبدال من A مجموعة : الalkyl, cyano, aminocarbonyl, mono- or 1 بر alkoxy, رن hydroxy, halogen, CFs, di-C,.,-alkylaminocarbonyl Ve ١١ ومع تكون عبارة عن halogen, hydroxy, Ci4alkoxy or Ci4-alkyl » وو تكون عبارة VY عن صفر أو ١ أو ؟ أو oF ليتحول إلى N-oxide « ويفضل باستخدام إما hydrogen peroxide ٠" أو metachloroperbenzoic acid ؛ ثم يتم إقرانه مع مركب له الصيغة 4 العامة: 17NTR, مه 1 حيث يكون للرموز المعاني التالية : «١ تمثل مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح بين © وا ذرات حلقية تشتمل على le ٠8 يتراوح بين ١ و؟ ذرات غير متجانسة من المجموعة 0 و11 و5؛ 4 :6 عبارة عن sl hydrogen صم ٠ م16 عبارة عن ب:©- alkyl ¢ أو ب©- alkoxy ؛ أو مجموعة 0X0 ؛ وم تمثل صفر أو ١ 71١ أو oY vy 27 تمثل كربون أو nitrogen ¢ ويمثل الخط المنقط رابطة فردية عندما تكون 7 عبارة عن nitrogen YY » ورابطة فردية أو مزدوجة عندما تكون 7 عبارة عن كربون» vs تكون م وبع على حدة عبارة عن hydrogen أو ب©- alkyl « Yo « يكون لها قيمة ١ أو 7 74 يفضل في ظروف قاعدية Aline على سبيل المثال في وجود carbonate potassium في مذيب قطبي 2-butanone Jie ؛ من خلال تسخين الخليط حتى درجة حرارة الإرجاع.ال
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06113393 | 2006-05-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA07280218B1 true SA07280218B1 (ar) | 2010-10-03 |
Family
ID=37198739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA07280218A SA07280218B1 (ar) | 2006-05-02 | 2007-05-02 | أكاسيد أمين خاصة بمشتقات بيريديل ميثيل ببرازين وبيبريدين |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2024363B1 (ar) |
| JP (1) | JP2009535374A (ar) |
| CN (1) | CN101432279A (ar) |
| AR (1) | AR060832A1 (ar) |
| AU (1) | AU2007247251B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0710792A2 (ar) |
| CA (1) | CA2649479A1 (ar) |
| CL (1) | CL2007001245A1 (ar) |
| EA (1) | EA200870492A1 (ar) |
| MX (1) | MX2008013887A (ar) |
| PE (1) | PE20080064A1 (ar) |
| SA (1) | SA07280218B1 (ar) |
| TW (1) | TW200811150A (ar) |
| UA (1) | UA96756C2 (ar) |
| WO (1) | WO2007128694A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200809112B (ar) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2146961E (pt) | 2007-04-12 | 2014-04-30 | Ivax Int Gmbh | Derivados de n-óxido e/ou di-n-óxido de estabilizadores / moduladores dos recetores da dopamina exibindo perfis de efeitos secundários cardiovasculares melhorados |
| TWI579272B (zh) | 2011-12-08 | 2017-04-21 | 梯瓦製藥國際有限責任公司 | 普多比啶（ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ）之氫溴酸鹽 |
| KR20150013476A (ko) | 2012-04-04 | 2015-02-05 | 아이백스 인터내셔널 게엠베하 | 조합요법용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE81975T1 (de) | 1984-12-21 | 1992-11-15 | Duphar Int Res | Arzneimittel mit psychotroper wirkung. |
| TW530054B (en) | 1997-09-24 | 2003-05-01 | Duphar Int Res | New piperazine and piperidine compounds |
-
2007
- 2007-04-25 WO PCT/EP2007/054048 patent/WO2007128694A1/en active Application Filing
- 2007-04-25 JP JP2009508315A patent/JP2009535374A/ja not_active Withdrawn
- 2007-04-25 CN CNA2007800157788A patent/CN101432279A/zh active Pending
- 2007-04-25 BR BRPI0710792-7A patent/BRPI0710792A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-04-25 CA CA002649479A patent/CA2649479A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-25 EA EA200870492A patent/EA200870492A1/ru unknown
- 2007-04-25 EP EP07728504A patent/EP2024363B1/en active Active
- 2007-04-25 AU AU2007247251A patent/AU2007247251B2/en not_active Ceased
- 2007-04-25 MX MX2008013887A patent/MX2008013887A/es unknown
- 2007-04-25 UA UAA200813798A patent/UA96756C2/ru unknown
- 2007-04-30 CL CL200701245A patent/CL2007001245A1/es unknown
- 2007-05-01 TW TW096115482A patent/TW200811150A/zh unknown
- 2007-05-02 PE PE2007000537A patent/PE20080064A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-02 AR ARP070101891A patent/AR060832A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-02 SA SA07280218A patent/SA07280218B1/ar unknown
-
2008
- 2008-10-23 ZA ZA200809112A patent/ZA200809112B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2008013887A (es) | 2009-01-29 |
| CA2649479A1 (en) | 2007-11-15 |
| EA200870492A1 (ru) | 2009-04-28 |
| BRPI0710792A2 (pt) | 2011-06-21 |
| CL2007001245A1 (es) | 2008-05-30 |
| PE20080064A1 (es) | 2008-03-19 |
| EP2024363B1 (en) | 2012-08-01 |
| AU2007247251A1 (en) | 2007-11-15 |
| AR060832A1 (es) | 2008-07-16 |
| EP2024363A1 (en) | 2009-02-18 |
| ZA200809112B (en) | 2009-07-29 |
| TW200811150A (en) | 2008-03-01 |
| CN101432279A (zh) | 2009-05-13 |
| WO2007128694A1 (en) | 2007-11-15 |
| AU2007247251B2 (en) | 2011-11-03 |
| JP2009535374A (ja) | 2009-10-01 |
| UA96756C2 (en) | 2011-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2650798C (en) | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| TWI375675B (en) | Pyridine derivatives | |
| JP2021530478A (ja) | ＮａＶ１．８を阻害するためのピリジンカルボキシアミド化合物 | |
| CN104854090B (zh) | 杂芳基衍生物和其用途 | |
| US8692001B2 (en) | Sulfonamides for the modulation of PKM2 | |
| TW200804353A (en) | Pyrazine derivatives | |
| CN101490001A (zh) | 用作dp-2拮抗剂的取代的苯乙酸 | |
| WO2017087388A1 (en) | Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them | |
| NO310070B1 (no) | Benzo[g]kinolinderivater, fremstilling herav, farmasöytiske midler og preparater inneholdende disse samt anvendelse av derivatene for fremstilling av medikamenter | |
| TWI688565B (zh) | 萘啶二酮（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）衍生物 | |
| SA07280218B1 (ar) | أكاسيد أمين خاصة بمشتقات بيريديل ميثيل ببرازين وبيبريدين | |
| CN109071434A (zh) | 酰基磺酰胺NaV1.7抑制剂 | |
| US20070275977A1 (en) | N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives | |
| CN105008346B (zh) | 作为磷酸二酯酶10（pde-10）抑制剂的嘧啶衍生物 | |
| JPH07509711A (ja) | 新規なピリジル−およびピリミジルピペラジン誘導体 | |
| CN107428768A (zh) | 二环式吡啶化合物 | |
| CN105263926B (zh) | 苯并噻吩化合物 | |
| CN104744451A (zh) | 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| US11827606B2 (en) | Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them | |
| JPH05132483A (ja) | ベンゾジオキソール誘導体、その製造方法、ロイコトリエンが介在する疾患および症状の治療において使用するためのこの化合物を有する医薬品 | |
| KR20090010093A (ko) | 피리딜메틸피페라진 및 피리딜메틸피페리딘 유도체의 ｎ-옥사이드 | |
| KR20230160308A (ko) | Vmat2 억제제 및 사용 방법 | |
| CN107001273A (zh) | 吡啶衍生物 | |
| TW202416971A (zh) | 甲醯胺取代的雜三環類衍生物、其製備方法及其應用 | |
| KR20240042472A (ko) | 무스카린성 수용체 4 길항제 및 사용 방법 |