CZ20023948A3 - Sloučeniny vhodné k přípravě léčiv s inhibičními účinky na fosfodiesterázu IV - Google Patents

Sloučeniny vhodné k přípravě léčiv s inhibičními účinky na fosfodiesterázu IV Download PDF

Info

Publication number
CZ20023948A3
CZ20023948A3 CZ20023948A CZ20023948A CZ20023948A3 CZ 20023948 A3 CZ20023948 A3 CZ 20023948A3 CZ 20023948 A CZ20023948 A CZ 20023948A CZ 20023948 A CZ20023948 A CZ 20023948A CZ 20023948 A3 CZ20023948 A3 CZ 20023948A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxyphenyl
compounds according
compounds
acid
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ20023948A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicola Fanto
Maria Ornella Tinti
Original Assignee
Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. filed Critical Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A.
Publication of CZ20023948A3 publication Critical patent/CZ20023948A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Sloučeniny vhodné k přípravě léčiv s inhibičními účinky na fosfodiesterázu IV
Oblast techniky
Zde popisovaný vynález se týká sloučenin používaných jako léčivo, postupu jejich přípravy, farmaceutických přípravků, které je obsahují a jejich použití k přípravě léčiv a zvláště léčiv vhodných jako selektivních inhibitorů fosfodiesterázy IV.
Dosavadní stav techniky
Fosfodiesterázy jsou velkou skupinou enzymů, které působí na různé substráty z široké oblasti regulace metabolismu. Pro přehled tohoto předmětu viz C. David, et al., TiPS, 12, 19-27, leden 1991.
Je dobře známo, že existuje alespoň 5 různých skupin isoenzymů fosfodiesterázy (zkráceně PDE I - V) (viz Beavo a Houslay, Isoenzymes of Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase, Wiley and Sons, Chichester, 1990).
Jsou tedy ještě zapotřebí selektivní inhibitory fosfodiesterázy.
Zde popisovaný vynález řeší problém doplnění selektivních inhibitorů fosfodiesterázy IV (stručně je na ně odkazováno jako na PDE IV).
O inhibitorech fosfodiesterázy IV je také známo, že jsou vhodnými látkami k léčbě onemocnění respiračního traktu, zvláště jako protizánětlivé látky a bronchodilatanty.
• * r ♦ r r
- 2 Mezi nejvíce prostudované inhibitory PDE IV zde zmiňujeme rolipram . (Reeves, et al., Biochem. J., 241, 535 - 541, 1987, US patent 4,193,926 a US patent 5,059,612) a denbufyllin (Nicholson, et al., Br. J. of
Pharmacol., 97, 889 - 897, 1989) jako vhodné látky pro léčbu astmatu, díky jejich bronchodilatačním vlastnostem.
2-aminotetraliny jsou například popsány v italském patentu IT 1232359 jako antihypertensní látky; v US patentu 5,637,614 jako imunomodulátory; a v US patentu 5,591,777, WO 98/33762, WO99/15494 jako látky vhodné k léčbě a prevenci septických šoků.
WO 9704775 popisuje substituované dihydropyridopyrimidiny jako selektivní inhibitory PDE IV.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že 6,7-disubstituované 2-aminotetraliny jsou selektivními inhibitory fosfodiesterázy IV.
Předmětem zde popisovaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I):
Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou halogen, hydroxyl, přímý nebo rozvětvený CrC4 alkoxyl, C5-C6 cykloalkoxyl;
• ·
- 3 X je -(CH2)n-, -CO-(CH2)n-, kde n je 1 nebo 2, nebo X je -CH=;
R3 je -OH, NHOH, přímý nebo rozvětvený CrC4 alkoxyl;
Y je H, -(CH2)nCOR4, -COR4, -NHR5, kde R4 je -OH, NHOH, přímý nebo rozvětvený CrC4 alkoxyl, R5 je H, CrC4 alkanoyl, nejlépe substituovaný halogeny;
n je celé číslo mezi 1 a 4 včetně těchto mezí;
jejich enantiomery, diastereoisomery a jejich směsi a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
První skupinou sloučenin obecného vzorce (I), kterým se dává přednost jsou sloučeniny, ve kterých je Rt halogen a R2 alkoxyl nebo cykloalkoxyl; u této skupiny se dává přednost sloučeninám, ve kterých je R2 cyklopentyloxyl.
Druhou skupinou sloučenin obecného vzorce (I), kterým se dává přednost jsou sloučeniny, ve kterých R3 je-NHOH.
Třetí skupinou sloučenin obecného vzorce (I), kterým se dává přednost jsou sloučeniny, ve kterých X je -CH=.
Čtvrtou skupinou sloučenin obecného vzorce (I), kterým se dává přednost jsou sloučeniny, ve kterých R3 je -OH.
Pátou skupinou sloučenin obecného vzorce (I), kterým se dává přednost jsou sloučeniny, ve kterých Y je -(CH2)nCOR4, kde n je 1 a R4 je -NHOH. Šestou skupinou sloučenin obecného vzorce (I), kterým se dává přednost jsou sloučeniny, ve kterých Y je -(CH2)nCOR4, kde n je 2 a R4 je -OH. Sedmou skupinou sloučenin obecného vzorce (I), kterým se dává přednost jsou sloučeniny, ve kterých Y je -(CH2)nCOR4, kde n je 1 a R4 je přímý nebo rozvětvený CrC4 alkoxyl, zvláště -CH3.
- 4 Přednost se dává těmto sloučeninám:
• kyselina (S)-2-(N-trifluoracetyl)amino-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)butanhydroxamová (ST1471);
• kyselina (S)-2-amino-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-butanhydroxamová (ST1496);
• kyselina (3E)-3-methoxykarbonyl-4-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)3-butenová (ST1503);
• kyselina (R,S)-3-methoxykarbonyl-4-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)máselná (ST1504);
• kyselina 4-oxo-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) máselná (ST1689);
• methyl (2E)-3-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-[2(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-2-propeonát (ST 1701);
• kyselina 4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-[(trifluoracetyl)-amino] máselná (ST 1738);
• kyselina (2S)-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-[(trifluoracetyl)amino] máselná (ST 1739);
• kyselina 4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-[(trifluoracetyl)-amino] máselná (ST 1741);
• kyselina (R,S)-3-methoxykarbonyl-4-(3-cyklopentyloxymethoxyfenyl)butanhydroxamová (ST1505);
- 5 • methyl (3E)-3-methoxykarbonyl-4-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3butenoát (ST 1945);
• kyselina (4E)-5-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfeny!]-4(methoxykarbonyl)-4-pentenová (ST 1977).
Sloučeniny podle zde popisovaného vynálezu mohou být připravovány známými způsoby.
Zvláště sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R3 je -NHOH, skupiny R1 a R2 jsou halogen a hydroxyl nebo alkoxyl nebo cykloalkoxyl, Y je NHR4 a X je -(CH2)n-, se nejlépe připravují popisovaným postupem uvedeným výhradně jako příklad u sloučenin ST 1471 a ST 1496, spočívajícím v řadě reakcí podle dále uvedeného reakčního schématu.
Schéma 1
NH, 'OH
H3C- 6 Má se za to, že odborníci z oboru jsou schopni připravovat všechny sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých jsou a R2 podle obecného popisu a vybírat vhodně výchozí sloučeniny. Příslušné výchozí sloučeniny lze například vybírat ze skupiny sestávající z benzenových sloučenin substituovaných v poloze 1 a 2- skupinami Ri a R2 uvedenými výše, jako jsou například 2-haIofenoly (2-chlorfenol, 2-fluorfenol, 2-bromfenol, 2jodfenol), ethery 2-alkoxyfenolu s Ο·,-Ο4 alkylem nebo C5-C6 cykloalkylem (2-chlorfenolmethylether, 2-fluorfenolmethylether, 2bromfenolmethylether, 2-jodfenolmethylether a vyšší ethery). Tyto sloučeniny jsou komerčně dostupné nebo mohou být připravovány způsoby známými z literatury.
V případě sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých R3 je -OH, skupiny Ri a R2 jsou obě alkoxylem nebo cykloalkoxylem, Y je -H a X je -CO(CH2)n-, se tyto sloučeniny připravují nejlépe popisovaným postupem, a to zde bude uveden opět jen jako příklad pro sloučeninu ST 1689, spočívající v řadě reakcí podle dále uvedeného schématu 2.
Schéma 2
OH
HBr (i)
OH h3c-o
OH
o
- 7 Má se za to, že odborníci z oboru jsou schopni připravovat všechny sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých jsou a R2 podle obecného popisu a vybírat vhodné výchozí sloučeniny. Příslušné výchozí sloučeniny lze například vybírat ze skupiny sestávající z benzenových sloučenin substituovaných v poloze 1 a 2 skupinami R4 a R2 uvedenými výše, jako jsou například 2,3-dimethoxybenzen, 2,3-diethoxybenzen, 2,3dipropoxybenzen, 2,3-dibutoxybenzen a rozvětvené isomemí analogy, nebo 2,3-dicyklopentyloxybenzen, 2,3-dicyklohexyloxybenzen. Možné jsou také výchozí sloučeniny nesoucí různé skupiny R-ι a R2. Tyto sloučeniny jsou komerčně dostupné, nebo mohou být připravovány způsoby známými z literatury.
Zvláště v případě sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých R3 je -OH, skupiny R-ι a R2 jsou halogenem a hydroxylem nebo alkoxylem nebo cykloalkoxylem, Y je -NHR4 a X je -(CH2)n, se tyto sloučeniny připravují popisovaným postupem, a zde bude uveden opět jen jako příklad pro sloučeniny ST 1738 a ST 1741, spočívající v řadě reakcí podle dále uvedeného schématu.
- 8 Schéma 3
Odborníci z oboru chemie jsou ovšem schopni posoudit, která z variant postupu jim umožní získat sloučeniny s požadovanou strukturou výše popsaného obecného vzorce (I) s možnými kombinacemi různých skupin podle jejich představy.
Zvláště v případě sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých R3 je CrC4 alkoxyl, skupiny R1 a R2 jsou alkoxyly nebo cykloalkoxyly, Y je -CH2COR4
ČT aX je-(CH2)n nebo-CH2=, se tyto sloučeniny připravují popisovaným postupem, a zde budou uvedeny opět jen jako příklad pro sloučeniny ST 1503 a ST 1504, ST1505, ST 1701 a ST 1945, spočívající v řadě reakcí podle dále uvedeného schématu.
- 9 Schéma 4
Odborníci z oboru chemie jsou ovšem schopni posoudit, která z variant jim umožní získat sloučeniny s požadovanou strukturou výše popsaného obecného vzorce (I) s možnými kombinacemi různých skupin podle jejich představy. '
Zvláště v případě sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých R3 je CrC4 alkoxyl, skupiny R1 a R2 jsou alkoxyl nebo cykloalkoxyl, Y je -(CH2)COR4
- 10 a X je -CH2=, se tyto sloučeniny připravují popisovaným postupem, a zde budou uvedeny opět jen jako příklad pro sloučeninu ST 1977, spočívající v řadě reakcí podle dále uvedeného schématu.
Schéma 5
cooch3
COOCH,
MeONa
O-CK3
ST 1977
O
Odborníci z oboru chemie jsou ovšem schopni posoudit, která z variant jim umožní získat sloučeniny s požadovanou strukturou výše popsaného obecného vzorce (I) s možnými kombinacemi různých skupin podle jejich představy.
Následující příklady dále objasňují vynález.
Příklady provedení
Příklad 1 (Schéma 1)
Příprava kyseliny (S)-4-(3-flubr-4-methoxyfenyl)-2-amino-máselné (ST 1496)
Příprava anhydridu kyseliny (S)-N-trifluoracetyl aspartové (1)
Kyselina aspartová (100 g; 0,75 mol) se za mechanického míchání a chlazení v lázni s ledem a solí suspenduje v kyselině trifluoroctové (300 ml); po kapkách se přidává anhydrid kyseliny trifluoroctové (300 ml; 2,16 mol) takovým způsobem, aby teplota nevystoupila nad 10 °C. Po ukončení přidávání se suspenze ponechá silně míchat půl hodiny při teplotě pod 10 °C, po čemž se teplota ponechá pomalu stoupat. Suspenze se ponechá reagovat po dobu 2 hodin při 45 °C a přes noc při laboratorní teplotě. Extrakce se provede acetonem (300 ml) za chlazení k rozpuštění hmoty, která je velmi jemné konzistence a potom se roztok zkoncentruje do sucha. Získaná tuhá látka se dvakrát promyla 500 ml nhexanu a dále 1 litrem směsi hexan/ethylether v poměru 4:1, rozmělní a na filtru odsaje. Získalo se 135 g produktu, který může být použít jako takový, pokud jeho analýza vyhovuje. Překrystalizování se provede ze směsi n-hexanu a EtOAc za získání 119 g produktu, který se opatrně vakuově vysuší při 40 °C. Výtěžek je 75 %.
b.t.: 116-118 °C 1H-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, δ (ppm): 3,6 (2H, m, CH2NH); 3,96 (3H, s, PhOCH3); 4,88 - 5,01 (1H, m, CH2CHNH); 7,18 - 7,22 (1H, t, Ar);
7,7 - 7,8 (1H, dd, Ar); 7,82 - 7,9 (1H, bd, NH).
b) Příprava kyseliny (S)-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl-4-oxo-2-(Ntrifluoracetyl)amino máselné (ST 1739)
Anhydrid kyseliny N-trifluoracetyl aspartové (1) (58 g; 0,275 mol) se suspenduje ve 100 ml bezvodého CH2CI2, potom se za laboratorní teploty přidá 2-fluoranisol (77 ml; 0,68 mol) za mechanického míchání v atmosféře dusíku. Pak se teplota ledovou lázní přivede na +10 °C a ve dvou dávkách se přidá AlCI3 (82 g; 0,616 mol). Potom se přeruší chlazení a suspenze se ponechá při laboratorní teplotě. Reakce se ponechá za míchání probíhat po dobu 2 dnů za laboratorní teploty. Přibližně po 5 hodinách, když reakční směs začne červenat a stávat méně tekutou, přidá se dalších 100 ml CH2CI2. Po ukončení reakce se přidá 300 ml CH2CI2 a reakční směs se ponechá silně míchat do doby, kdy začne vypadávat tuhá fáze, která se potom na filtru odsaje. Vysušená tuhá látka se potom po částech za silného míchání a chlazení v ledové lázni převede do kádinky obsahující 2 litry 6N HCI. Vytvoří se vločkovitá sraženina, která se několikrát extrahuje AcOEt nebo CH2CI2 v celkovém množství 1 litru, organická fáze se oddělí a po odvodnění bezvodým Na2SO4 vysuší. Získá se čistá tuhá nebo olejovitá látka, která se překrystalizuje ze směsí n-hexan-EtOAc v poměru 7 : 5. Koncentrované matečné louhy se filtrují a získá se z nich další produkt, který se rekrystalizuje a po kontrole tenkovrstvou chromatografií přidá k prvému vykrystalizovanému produktu. Získalo se tak 43 g produktu. Výtěžek je 47 %.
b.t.: 116-118 °C
- 13 1H-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, δ (ppm): 3,6 (2H, m, CH2NH); 3,96 (3H, s, PhOCH3); 4,88 - 5,01 (1H, m, CH2CHNH); 7,18 - 7,22 (1H, t, Ar);
7,7 - 7,8 (1H, dd, Ar); 7,82 - 7,9 (1H, bd, NH).
Příprava kyseliny (S)-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl-2-(N-trifluoracetyl)amino máselné (2)
Kyselina (S)-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl-4-oxo-2-(N-trifluoracetyl)amino máselná (ST 1738) (28,8 g; 0,087 mol) se rozpustí ve 150 ml CF3COOH, případně v menším množství a pod dusíkovou atmosférou se přidá triethylsilan (54,9 g; 0,348 mol); roztok se drží pod mírným refluxem po dobu 8 hodin a přes noc při laboratorní teplotě. Odpařováním za vakua se zcela odstraní kyselina trifluoroctová za co možno nejnižší teploty; zbylá olejovitá hmota se ochladí v lázni z ledu a sole a potom v kádince podrobí míchání s nasyceným roztokem NaHCO3 a potom s pevným NaHCO3 za silného míchání za občasného přídavku etheru k zamezení nadbytečného pěnění. Vodná fáze se promyje ethyletherem a opatrně okyselí studenou 6N HCI na pH 3. Produkt se vysráží a několikrát extrahuje CH2CI2. Organické fáze se spojí, promyjí malým množstvím vody, odvodní bezvodým Na2SO4 a vysuší za vakua. Získaná tuhá nebo olejovitá látka se rekrystalizuje ze směsi n-hexan/EtOAc za získání bílé tuhé látky, která se vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 21 g produktu. Výtěžek je 75 %.
b.t.: 107- 108 °C
I • * ♦ *
- 14 1H-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, δ (ppm): 2,0 - 2,18 (1H, m,
CHHCHNH); 2,22 - 2,36 (1H, m, CHHCHNH); 2,6 - 2,7 (2H, t,
PhCH2CH2); 3,84 (3H, s, PhOCH3); 4,6 - 4,7 (1H, m, CH2CHNH); 6,78 (1 H.dd, CHNHCOCF3); 6,8 - 6,92 (2H, m, Ar).
d) Příprava kyseliny (S)-2-(N-trifluoracetyl)amino-4-(3-fluor-4methoxyfenyl)butanhydroxamové (ST 1471)
4,8 g (0,015 mol) kyseliny (S)-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(Ntrifluoracetyl)amino máselné (2) se suspenduje ve 100 ml bezvodého CH2CI2; přidá se 1,15 ml bezvodého DMF a po ochlazení na 0 °C se po kapkách přidávají 3 ml (0,035 mol) oxalylchloridu. Suspenze se přivede na laboratorní teplotu a za míchání ponechá 1 hodinu reagovat. Reakčni směs se opět ochladí na 0 °C a po kapkách se přidává 25 ml 50 % NH2OH ve vodě (0,374 mol) s 50 ml THF a ponechá po dobu dalších 2 hodin reagovat při laboratorní teplotě. K reakčni směsi se přidá 200 ml 2N HCI a potom se několikrát extrahuje CHCI3; potom se organická fáze promyje vodou a zkoncentruje k suchu; získá se 3,9 surového produktu, který se několikrát překrystalizuje ze směsi rozpouštědel; získá se 2,8 g produktu. Výtěžek je 55 %.
b.t.; 144- 146°C 1H-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, δ (ppm): 1,9 - 2,15 (2H, m, CH2CHNH); 2,45 - 2,75 (2H, m, CH2CH2); 3,8 (3H, s, PhOCH3); 4,1 - 4,2 (1H, t, CH2CHNH); 4,5 (1 H,m, CHNHCOCF3); 6,8 - 7,1 (3H, m, Ar).
• · · ·
- 15 e) Příprava kyseliny (S)-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-amino máselné (ST 1496)
2,2 g (0,0068 mol) kyseliny (S)-2-(N-trifluoracetyl)amino-4-(3-fluor-4methoxyfenyl) butanhydroxamové (ST 1471) se rozpustí ve 100 ml bezvodého ethanolu a potom se přidává po 0,8 g částech 2,4 g NaBH4 pod mírným proudem dusíku až do ukončení reakce, přičemž se za míchání při laboratorní teplotě ponechává celkem reagovat 7 hodin. Roztok se po ochlazení okyselí 6N HCl, vzniklé sole se odfiltrují a vodný roztok zkoncentruje k odstranění alkoholu přidáním další vody a promytím CHCI3 Potom se studený roztok zalkalizuje nasyceným roztokem Na2CO3 na pH 8 k získání tuhé látky, která po odfiltrování a vysušení v sušárně dá 1,1 g produktu. Výtěžek je 68 %.
b.t.: 164- 167 °C 1H-NMR (DMSOd6) Varian 200 MHz, δ (ppm): 1,5 - 1,9 (2H, m, CH2CHNH); 2,45 - 2,65 (2H, m, CH2CH2); 2,9 - 3,05 (1H, t, CH2CHNH);
3,8 (3H, s, PhOCH3); 6,9 - 7,1 (3H, m, Ar).
Příklad 2 (Schéma 2)
Příprava kyseliny 4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-4-oxo máselné (ST 1689)
Příprava kyseliny 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo máselné (1)
11,4 g (0,09 mol) 1,2-dimethoxybenzenu se smísí se 3 g (0,03 mol) anhydridu kyseliny jantarové a potom se k polotuhé směsi za míchání přidává pod mírným proudem dusíku 7,8 g (0,06 mol) AICI3. Po 24
- 16 hodinách se za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou přidá 300 ml ethyletheru. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, vychladí a působí se na ní 100 ml 6N HCl, několikrát se extrahuje CH2CI2 a promyje vodou. Organická fáze zbavená vody bezvodým síranem sodným se zkoncentruje do sucha a získá se žlutá tuhá látka, která se překrystalizuje ze směsi n-hexan/EtOAc za získání 3 g produktu, výtěžek je 50 %.
b.t.: 160- 162 °C 1H-NMR (CDCI3) Varian 200 MHz, δ (ppm): 2,7 - 2,8 (2H, m, CH2); 3,2 3,4 (2H, m, CH2); 3,93 (3H,s, PhOCjH3); 3,95 (3H, s, PhOCH3); 6,8 - 6,95 (1H, d, Ar); 7,5 - 7,6 (1H, s, Ar); 7,5 - 7,7 (1H, d, Ar).
Příprava kyseliny 4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-4-oxo máselné (ST 1689)
4,7 g (0,019 mol) kyseliny 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo máselné (FN 549) se rozpustí v 50 ml 47 % HBr ve vodě, zahřívá pod refluxem jednu hodinu až do doby, kdy reagující sloučenina zmizí. Reakční roztok se zkoncentruje do sucha při několikerém přidání acetonitrilu a potom se tmavá dehtovitá látka za horka několikrát extrahuje ethyletherem. Při zkoncentrování organického roztoku k suchu se získá 3,3 g surového produktu, který je možno použít v následující reakci, 3,3 g (0,015 mol) surové kyseliny 4-(3-(hydroxy-4-methoxyfenyl)-4-oxo máselné (FN 551) se suspenduje ve 30 ml bezvodého DMF se 6,2 g (0,045 mol) K2CO3, ponechá míchat 30 minut, potom se přidá 2,4 ml (0,0225 mol) bromcyklopentanu a pod dusíkovou atmosférou zahřívá při 70 °C po dobu
4 hodin. Reakční směs se ponechá stát přes noc, potom se za sníženého tlaku vysuší a získaný zbytek se rozdělí mezi 2N HCI a EtOAc a organická fáze promyje vodou. Reakční směs se odvodní bezvodým síranem sodným a odpaří k suchu za získání tmavé olejovité látky, která se prolije chromatografickou kolonou se silikagelem, eluuje směsí nhexanu a EtOAc. Po vykrystalizování ze stejné směsi rozpouštědel se získají frakce obsahující suchý produkt. Získá se 0,63 g produktu. Výtěžek je 14 %.
b.t.: 111 - 113 °C 1H-NMR (DMSOd6) Varian 300 MHz, δ (ppm): 1,4 - 1,8 (8H, m, cyklopentyl); 2,5 - 2,6 (2H, m, CH2); 3,1 - 3,2 (2H, m, CH2); 3,8 (3H, s, PhOCH3); 4,9 -5,1(1 H, t, CH); 7,0 (1H, d, Ar); 7,25 (1H, d, Ar); 7,45 (1H, d, Ar).
Příklad 3 (Schéma 3)
Příprava kyseliny 4-(3-fluor-4-methoxyfenyl-4-oxo-2-(N-trifluoracetyl) aminomáselné (ST 1738)
Příprava anhydridu kyseliny N-trifluoracetyl aspartové (1)
Kyselina aspartová (100 g; 0,75 mol) se suspenduje v kyselině trifluoroctové (300 ml) a za mechanického míchání se ochladí v lázni ledu a sole; kyselina trifluoroctová (300 ml; 2,16 mol) se přidává po kapkách takovou rychlostí, aby teplota nepřesáhla 10 °C. Po ukončeném přidávání se suspenze ponechá půl hodiny silně míchat za udržování teploty pod 10 °C, po čemž se teplota ponechá pomalu stoupat až na laboratorní
- 18 teplotu. Roztok se ponechá reagovat po dobu 2 hodin při 45 °C a dále přes noc při laboratorní teplotě. Extrakce se provede acetonem (300 ml), ochladí se, rozpustí se hmota, která je velice jemné konzistence a roztok se zkoncentruje do sucha. Získaná tuhá látka se dvakrát promyje 500 ml n-hexanu a potom 1 litrem směsi n-hexan/ethylether v poměru 4:1, rozetře a odsaje vakuem. Získá se 135 g produktu, který lze použít jako takový, pokud čistotou analyticky vyhovuje. Produkt se ponechá vykrystalizovat ze směsi n-hehan/EtOAc za získání 119 g produktu, který se opatrně vysuší pod vakuem při 40 °C. Výtěžek je 75 %.
b.t.: 134- 136 °C 1H-NMR (DMSOd6) Varian 300 MHz, δ (ppm): 2,85 - 3,3 (2H, m, CH2); 4,95 - 5,1 (1H, m, CHNH); 9,6 - 9,8 (1H, bd, CHNHCOCF3).
Příprava kyseliny 4-(3-fluor-4-methoxyfenyl-4-oxo-2-(N-trifluoracetyl) aminomáselné (ST 1738)
Anhydrid kyseliny N-trifluoracetyl aspartové (1) (58 g; 0,275 mol) se suspenduje ve 100 ml bezvodého CH2CI2, a potom se za míchání při laboratorní teplotě a v dusíkové atmosféře přidá 2-fluoranisol (77 ml; 0,68 mol). Potom se teplota sníží na +10 °C ledovou lázní a ve dvou dávkách přidá AICI3 (82 g; 0,616 mol). Přestane se chladit a suspenze se ponechá ohřát na laboratorní teplotu. Reakce se ponechá za laboratorní teploty běžet za neustálého míchání 2 dny. Přibližně po 5 hodinách po naběhnutí
- 19 reakce kdy se objeví červené zabarvení a reakční směs začne být méně tekutá, se přidá dalších 100 ml CH2CI2. Po doběhnutí reakce se přidá 300 ml CH2CI2, reakční směs se silným mícháním rozmělní a pevná fáze se odsaje vakuovou filtrací. Suchá pevná fáze se po částech převede do kádinky obsahující 2 litry 6N HCl za silného míchání a chlazení ledem. Vytvoří se vločkovitá sraženina, a celý obsah se několikrát extrahuje celkem 1 litrem AcOEt nebo CH2CI2, organická fáze se oddělí a po odvodnění bezvodým Na2SO4 vysuší. Získá se čirá pevná látka nebo olej, která se překrystalizuje směsí n-hexan/EtOAc v poměru 7 : 5. Filtrace se provádí po zkoncentrování matečného louhu, z kterého se získá další produkt, který se zrekrystalizuje a po kontrole tenkovrstvou chromatografií přidá k prvnímu podílu produktu. Získá se 43 g produktu. Výtěžek je 47 %.
b.t.: 116-118 °C 1H-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, δ (ppm): 3,6 (2H, m, CH2CHNH); 3,96 (3H, s, PhOCH3): 4,88-5,01 (1H, m, CH2CHNH); 7,18-7,22 (1H, t, Ar);
7,7 - 7,8 (1H, dd, Ar); 7,82 - 7,9 (1H, bd, NH).
Příklad 4 (Schéma 3)
Příprava kyseliny 4-(3-fluor-4-methoxyfenyl-2-(N-trifluoracetyl) aminomáselné (ST 1741)
- 20 Kyselina (S)-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl-4-oxo-2-(N-trifluoracetyl) amino máselná (ST 1738) (28,8 g; 0,087 mol) se rozpustí ve 150 ml CF3COOH, případně v menším množství, a v dusíkové atmosféře se přidá triethylsilan (54,9 g; 0,348 mol); roztok se mírně refluxuje po dobu 8 hodin a potom ponechá přes noc při laboratorní teplotě. Kyselina trifluoroctová se zcela odstraní odpařením za vakua při co nejnižší teplotě; zbylá olejovitá látka se ochladí lázní ledu se solí a potom se na ní za míchání v kádince působí nasyceným roztokem NaHCO3 a potom pevným NaHCO3 za silného míchání a občasného přidávání etheru k zamezení pěnění. Vodná fáze se promyje ethyletherem a opatrně okyselí studenou 6N HCI na pH 3. Vysrážený produkt se potom několikrát extrahuje CH2CI2. Organické extrakty se spojí, promyjí malým množstvím vody, vysuší bezvodým Na2SO4 a potom vysuší vakuově. Získaná pevná nebo olejovitá látka se překrystalizuje ze směsi n-hexan/EtOAc a obdrží se bílá pevná látka, která se vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 21 g produktu. Výtěžek je 75 %.
b.t.: 107- 108 °C 1H-NMR (CDCI3) Varian 300 MHz, δ (ppm): 2,0 - 2,18 (1H, m, CHHCHNH); 2,22 - 2,36 (1H, m, CHHCHNH); 2,6 - 2,7 (2H, t, PhCH2CH2); 3,84 (3H, s, PhOCH3); 4,6 - 4,7 (1H, m, CH2CHNH); 6,78 (1H, dd, CHNHCOCF3); 6,8 - 6,92 (2H, m, Ar).
Příklad 5 (Schéma 4)
Příprava kyseliny (3E)-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-3(methoxykarbonyl)-3-máselné (ST 1503)
K roztoku methoxidu sodného v methanolu připraveného rozpuštěním 4 g (0,174 mol) methylátu sodného ve 100 ml methanolu se v dusíkové atmosféře po kapkách přidává roztok 32,5 g (0,147 mol) 3cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu (1) a 19,8 ml (0,15 mol) dimethyljantaranu. Roztok se potom za míchání zahřívá po dobu 4 hodin pod refluxem a po ochlazení zkoncentruje do sucha za získání olejovitého produktu, který se po působení nasyceným roztokem NaHCO3 v alkalické oblasti pH několikrát promyje ethyletherem. Vodný roztok se okyselí 6N HCI na pH 4 a tento produkt se několikrát extrahuje ethyletherem a promyje vodou až po dosažení neutrálního pH. Organická fáze se odvodní bezvodým síranem sodným a zkoncentruje do sucha. Získaný surový produkt se překrystalizuje ze směsi n-hexan/AcOEt, za získání 20 g produktu. Výtěžek je 41 %.
b.t.: 119-121 °C 1H-NMR (CDCI3) Varian 300 MHz, δ (ppm): 1,5-1,7 (2H, m, cyklopentyl);
l, 7 - 2,0 (6H, m, cyklopentyl); 3,6 (2H, s, CH2COOH); 3,85 (3H, s, COOCH3); 3,87 (3H, s, OCH3); 4,75 - 4,82 (1H, m, OCH); 6,85 - 7,0 (3H, m, Ar); 7,26 (1H, s, ArCH=).
Příklad 6 (Schéma 4)
Příprava kyseliny 3-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxybenzyl]-4-methoxy-4oxo máselné (ST 1504) • > · ř
16,5 g (0,049 mol) kyseliny (3E)-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-3(methoxykarbonyl)-3-máselné (ST 1503) se za slabého zahřívání rozpustí ve 450 ml AcOEt; přidá se 1,8 g Pd katalyzátoru a roztok se hydrogenuje v autoklávu při 52 psi po dobu 3 hodin. Suspenze se zfiltruje na celitovém loži a zkoncentruje k suchu za získání olejovité hmoty, z které se nechá po promytí v petroletheru vypadnout pevná látka. Získá se surový produkt, který se pře krystalizuje ze směsi n-hexan/AcOEt a obdrží se 12 g produktu. Výtěžek je 73 %.
b. tečení: 68 - 70 °C 1H-NMR (CDCI3) Varian 300 MHz, δ (ppm): 1,5-1,7 (2H, m, cyklopentyl);
1.7 - 2,0 (6H, m, cyklopentyl); 2,38 - 2,5 (1H, m, CH2COOH); 2,6 - 2,8 (2H, m, CH2COOH, CH2Ar); 2,9 - 3,13 (2H, m, CHCOOCH3, CH2Ar); 3,65 (3H, s, COOCH3); 3,8 (3H, s, OCH3); 4,68 - 4,8 (1H, m, OCH); 6,6 - 6,82 (3H, m, Ar).
Příklad 7 (Schéma 4)
Příprava kyseliny (R,S)-3-methoxykarbonyl-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)butanhydroxamové (ST 1505)
1.8 g (0,0053 mol) ST 1504 se rozpustí ve 40 ml methylenchloridu. Za míchání při laboratorní teplotě se přidá 0,39 ml N,N-DMF (0,00535 mol), roztok se ochladí na 0 °C a přidá se 1,05 ml oxalylchloridu (0,0123 mol). Roztok se po dobu 1 hodiny udržuje na laboratorní teplotě a potom se opět ochladí na 0 °C a po kapkách se přidává 8,14 ml (0,133 mol) 50 %
- 23 hydroxylaminu ve vodě zředěného 16 ml THF. Roztok se za míchání udržuje po dobu 2 hodin na laboratorní teplotě, okyselí 50 ml studené 2N HCI a dvakrát extrahuje CHCI3. CHCI3 se promývá H2O až do dosažení neutrálního pH, vysuší nad bezvodým síranem sodným a za vakua zkoncentruje. Získá se 1,9 g olejovitého produktu, který se nechá vykrystalizovat ze směsi 20 ml ethyletheru, 5 ml AcOEt a 10 ml hexanu.
b.t.: 114-117°C
Příklad 8 (Schéma 4)
Příprava methyl-(2E)-3-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-[2(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-2-propenoátu (ST 1701)
1,4 g (0,0042 mol) ST 1503 se rozpustí ve 3,5 ml methylenchloridu. Za míchání při laboratorní teplotě se přidá 0,31 ml N,N-DMF (0,0042 mol), roztok se ochladí na 0 °C a přidá se 0,85 ml (0,0097 mol) oxalylchloridu. Roztok se udržuje na laboratorní teplotě po dobu 1 hodiny a potom se opět ochladí na 0 °C a po kapkách se začne přidávat 7 ml (0,105 mol) 50 % roztoku hydroxylaminu ve vodě zředěný 14 ml THF.
Roztok se po dobu 2 hodin udržuje za míchání na laboratorní teplotě, okyselí 55 ml studené 2N HCI a roztok se dvakrát extrahuje CHCI3. CHCI3 se promývá vodou až do dosažení neutrálního pH, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a zkoncentruje pod vakuem. Získá se 1 g žlutého produktu, který se ponechá vykrystalizovat ze směsi isopropyletheru a AcOEt. Výtěžek je 68 %.
- 24 1H-NMR (CDCI3) Varian 300 MHz, δ (ppm): 1,5 - 2,1 (8H, m, cyklopentyl);
3,45 (2H, s, CH2); 3,85 (3H, s, COOCH3); 3,9 (3H, s, OCH3); 4,95 (1H, m,
CH); 6,9 - 7,2 (2H, dd, Ar); 7,45 (1H, s, Ar); 7,82 (1H, s, Ph-CH=); 7,6 7,9 (1H, bs, OH); 9,2(1 H, bs, NH).
b.t.: 142- 144 °C
Příklad 9 (Schéma 4)
Příprava methyl-(3E)-3-methoxykarbonyl-4-(3-cyklopentoxy-4methoxyfenyl)-3-butenoátu (ST 1945)
1,67 g (0,005 mol) kyseliny (3E)-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-3(methoxykarbonyl)-3-máselné se suspenduje v 8 ml methylenchloridu. Za míchání při laboratorní teplotě se přidá 0,36 ml N,N-DMF (0,005 mol), roztok se ochladí na 0 °C a dále se přidá 0,87 ml (0,01 mol) oxalylchloridu.
Roztok se po dobu 1 hodiny udržuje na laboratorní teplotě, a potom se rozpouštědlo pod vakuem zcela odpaří. Na amorfní zabarvenou pevnou látku se při 0 °C přidá 6 ml methanolu.
Roztok se za míchání udržuje po dobu 2 hodin na laboratorní teplotě a rozpouštědlo se pod vakuem zcela odpaří.
1,2 g získaného tmavého olejovitého produktu se přečistí flash chromatografií na silikagelu s použitím směsi n-hexan/EtOAc v poměru 8 : 2 jako elučního činidla.
- 25 Po odstranění rozpouštědla vakuovým odpařením se z jednotlivých frakcí získá 600 mg krystalického produktu. Výtěžek je 34 %.
1H-NMR (CDCI3) Varian 300 MHz, δ (ppm): 1,5-1,7 (2H, m, cyklopentyl);
l, 7 - 2,0 (6H, m, cyklopentyl); 3,58 (2H, s, CH2COOH); 3,75 (3H, s, CH2COOCH3); 3,83 (3H, s, COOCH3); 3,87 (3H, s, OCH3); 4,7-4,8 (1H, m, OCH); 6,85 - 7,0 (3H, m, Ar); 7,83 (1H, s, ArCH=),
Příklad 10 (Schéma 5)
Příprava kyseliny (4E)-5-[3-(cyklopentoxy-4-methoxyfenyl]-4(methoxykarbonyl)4-pentenové (ST 1977)
K roztoku methoxidu sodného v methanolu připraveného rozpuštěním 0,26 g (0,011 mol) methylátu sodného v 8 ml methanolu se v dusíkové atmosféře přidává po kapkách roztok 2,0 g (0,00908 mol) 3cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu (1) a 1,5 ml (0,01 mol) dimethylglutarátu.
Roztok se potom za míchání zahřívá po dobu 2,5 hodiny pod refluxem, po ochlazení se zkoncentruje do sucha za získání olejovitého produktu, který se po působení roztoku NaHCO3 v alkalické oblasti několikrát promyje ethyletherem.
Vodný roztok se okyselí 6N HCI na pH 3 a produkt se několikrát extrahuje ethyletherem a promývá vodou až k dosažení neutrálního pH. Organické
- 26 fáze se odvodní bezvodým síranem sodným a zkoncentruje do sucha. Získaný surový produkt se překrystalizuje ze směsi n-hexan/AcOEt, čímž se získá 0,4 g produktu. Výtěžek je 13 %.
b.t.: 99-101 °C 1H-NMR (CDCI3) Varian 300 MHz, δ (ppm): 1,5-1,7 (2H, m, cyklopentyl); 1,7 - 2,0 (6H, m, cyklopentyl); 2,62 (2H, t, CH2COOH); 2,95 (2H, t, CH2CH2COOH); 3,85 (3H, s, COOCH3); 3,87 (3H, s, OCH3); 4,75 - 4,82 (1H, m, OCH); 6,85 - 7,0 (3H, m, Ar); 7,65 (1H, s, ArCH=).
Sloučeniny podle zde popisovaného vynálezu jsou vhodné jako inhibitory PDE IV.
Hodnocení provedená normalizovanými postupy, např. podle popisu v Cortij, et al., Br. J. Pharmacol., 108, 562, 1993 nebo Nicholsen, C. D., et al., Trends Pharmacol. Sci., 12, 19, 1991 vyústila pro sloučeniny figurující mezi příklady vyznačující se strukturou v rámci zde popisovaného vynálezu v následující výsledky.
Sloučenina Původ Koncentrace (μΜ) % inhibice
ST 1504 humánní 100 84
ST 1505 humánní 100 86
ST 1701 humánní 100 88
Následující stanovení IC50 účinnosti inhibice PDE IV a shody na receptor rolipramu provedená normalizovaným postupem, např. podle popisu Duplantier, A. J., et al., J. Med. Chem., 39, 120, 1996 a Thorphy, T. J., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 263, 1195, 1992 vyústila pro sloučeniny figurující mezi příklady vyznačující se strukturou v rámci zde popisovaného vynálezu v následující výsledky.
Sloučenina Původ IC50 (μΜ) účinnost PDE4 (L)PDE4 Původ IC50 (μΜ) receptor Rolipram (H)PDE4 H/L
ST 1945 humánní 0,19 mozek myši 0,571 0,33
ST 1701 humánní 1,2 mozek myši 0,615 0,51
ST 1977 humánní 1,3 mozek myši 9,27 7,13
ST 1505 humánní 4,7 mozek myši 3,5 0,74
ST 1503 humánní 6,2 mozek myši nestanoveno
ST 1504 humánní 8,7 mozek myši >10.0 >1,15
„nestanoveno“ znamená, že hodnota nebyla vypočítatelná, protože při nejvyšší zkoušené koncentraci nenastala žádná inhibice; to však znamená nízkou affinitu k receptoru rolipramu.
- 29 Ve WO 00/51598 uvádějí autoři Christensen, S. B., Barnette, M. S. a Thorphy, T. J., což je potvrzováno i dalšími autory dotyčné literatury, že pokud sloučenina vykazuje poměr H/L IC50 okolo 0,1 nebo vyšší, počítaný jako poměr IC50 (H) formy s vysokou affinitou k vytváření vazby rolipramem (HPDE4) dělenou IC50 (L) formou s nízkou affinitou k vytváření vazby s rolipramem (LPDE4), bude mít přijatelný terapeutický index pro léčbu astmatu nebo chronického obstruktivního plicního onemocnění (COPD), minimalizující vedlejší účinky typické pro takové inhibitory fosfodiesterázy IV jako je rolipram.
Selektivita těchto sloučenin pro účinnost na inhibici fosfodiesterázy IV (PDE4) nad dalšími fosfodiesterázami byla prokázána hodnoceními provedenými normalizovanými postupy, např. podle Nicholsen, C. D., et al., Trends Pharmacol. Sci., 12, 19, 1991. Tyto zkoušky pro sloučeniny figurující mezi příklady vyznačující se strukturou podle zde popisovaného vynálezu vyústily v následující výsledky.
% inhibice PDE při 100 μΜ
sloučenina PDE1 (bovinní) PDE2 (humánní) PDE3 (humánní) PDE4 (humánní) PDE5 (humánní) PDE6 (bovinní)
ST 1701 42 16 52 94 30 58
Sloučeniny popisované ve zde uvedeném vynálezu jsou vhodné jako léčiva a zvláště jako inhibitory fosfodiesterázy IV. Sloučeniny podle vynálezu mohou být proto používány k přípravě léčiv s inhibičními účinky
- 30 na fosfodiesterázu IV, zvláště k léčbě astmatu nebo k léčbě chronického obstruktivního plicního onemocnění.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují také inhibiční účinky na uvolňování TNF (faktor nekrotického nádoru) vyvolaného bakteriálními LPS (lipopolysacharidy). Při zkouškách účinků in vitro prováděných podle popisu v mezinárodní přihlášce patentu WO 98/33762 vykázaly sloučeniny podle vynálezu účinky inhibice TNF srovnatelné s účinky sloučenin, které jsou popsány v 98/33762.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž vhodnými léčivy, zvláště pro léčbu a prevenci septických šoků.
Co se týká průmyslového využití mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) zde popsané dávány do farmaceutických směsí jako účinné složky. Složení farmaceutických přípravků je smluvně známé a obsahuje terapeuticky účinné množství účinné složky ve směsi s farmaceuticky přijatelnými excipienty a/nebo vehikuly.
Předmět zde popisovaného vynálezu zahrnuje farmaceutické přípravky obsahující jako jejich účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I), a to buď samotnou nebo v kombinaci s další nebo dalšími sloučeninami obecného vzorce (I). Účinná složka podle zde popisovaného vynálezu bude ve směsi a příslušnými vehikuly a/nebo excipienty obvykle používanými ve farmaceutické technologii, jako jsou
- 31 například látky popisované v posledním vydání „Remingtonů Phamaceutical Sciences Handbook“.
Přípravky podle zde popisovaného vynálezu musejí obsahovat terapeuticky účinné množství účinné složky. Dávky musejí být posouzeny odborníkem z oboru, např. klinickým nebo praktickým lékařem podle typu onemocnění, které má být léčeno a dle pacientova stavu, nebo společně podle podávání dalších účinných složek. Jako příklad mohou být indikovány dávky sahající od 0,1 do 100 mg.kg'1.
Příklady farmaceutických přípravků jsou ty, které umožňují orální nebo parenterální, intravenózní, intramuskulární, subkutánní a transdermální podávání, rovněž tak jako přípravky k podávání jako nosní nebo orální spreje. Farmaceutické přípravky vhodné pro tento účel jsou tablety, měkké nebo tvrdé tobolky, prášky, roztoky, suspenze, sirupy a tuhé formy pro improvizovaně připravované kapalné preparáty. Mezi přípravky pro parenterální podávání patří například všechny intramuskulární, intravenózní a subkutánní injekční formy a takové formy, které mohou být podávány ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Musíme se také zmínit o liposomálních přípravcích. Mezi přípravky patří také formy umožňující řízené uvolňování účinné složky, a to ať už přípravky pro orální podávání jako jsou tablety potahované různými vrstvami,
- 32 mikrokapslované prášky, komplexy s cyklodextrinem a depotní formy např. subkutánního typu nebo jako depotní injekce a implantáty.

Claims (15)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučeniny obecného vzorce (I)
    O) kde:
    R! a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou halogen, hydroxyl, přímý nebo rozvětvený CrC4 alkoxyl, C5-C6 cykloalkoxyl;
    X je -(CH2)n-, -CO-(CH2)n-, kde n je 1 nebo 2, nebo X je -CH=;
    R3 je -OH, -NHOH, přímý nebo rozvětvený C1-C4 alkoxyl;
    Y je Ή, -(CH2)nCOR4, -COR4, -NHR5, kde R4 je -OH, -NHOH, přímý nebo rozvětvený CrC4 alkoxyl, R5 je Η, ΟγΟ4 alkanoyl, nejlépe substituovaný halogeny;
    n je celé číslo mezi 1 a 4 včetně těchto mezí;
    jejich enantiomery, diastereoisomery a jejich směsi a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých Ri je halogen a R2 je alkoxyl nebo cykloalkoxyl.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých R3 je -NHOH.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých X je -CH=.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých R3je -OH.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých Y je -(CH2)nCOR4, kde R4 je NHOH.
    - 34
  7. 7. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých Y je -(CH2)nCOR4, kde n je 2 a R4 je -OH.
  8. 8. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých Y je -(CH2)nCOR4, kde n je 1 a R4 je přímý nebo rozvětvený CrC4 alkoxyl.
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 1 vybrané ze skupiny obsahující:
    • kyselinu (S)-2-(N-trifluoracetyl)amino-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)butanhydroxamovou;
    • kyselinu (S)-2-amino-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)butanhydroxamovou;
    • kyselinu (3E)-3-methoxykarbonyl-4-(3-cyklopentoxy-4methoxyfenyl)-3-butenovou;
    • kyselinu (R,S)-3-methoxykarbonyl-4-(3-cyklopentoxy-4methoxyfenyl)-máselnou;
    • kyselinu 4-oxo-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) máselnou;
    • methyl (2E)-3-[3-cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-[2(hydroxyamino) -2-oxoethyl]-2-propenoát;
    • kyselinu 4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-[(trifluoracetyl)-amino] máselnou;
    • kyselinu (2S)-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-[(trifluoracetyl)amino] máselnou;
    • kyselinu 4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-[(trifluoracetyl)-amino] máselnou;
    • kyselinu (R,S)-3-methoxykarbonyl-4-(3cyklopentyloxymethoxyfenyl)-butanhydroxamovou;
    r c • methyl (3E)-3-methoxykarbonyl-4-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)3-butenoát;
    • kyselinu (4E)-5-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-4(methoxykarbonyl)-4-pentenovou.
  10. 10. Použití sloučenin podle nároku 1 jako léčiva.
  11. 11. Použití sloučenin podle nároku 1 k přípravě léčiv majících inhibiční účinky na fosfodiesterázu IV.
  12. 12. Použití sloučenin podle nároku 1 k přípravě léčiv vhodných k léčbě astmatu.
  13. 13. Použití sloučenin podle nároku 1 k přípravě léčiv vhodných k léčbě chronických obstruktivních plicních onemocnění.
  14. 14. Použití sloučenin podle nároku 1 k přípravě léčiv vhodných k prevenci nebo léčbě septických šoků.
  15. 15. Farmaceutické přípravky vyznačující se tím, že obsahují alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným vehikulem nebo excipientem.
CZ20023948A 2000-06-23 2001-06-15 Sloučeniny vhodné k přípravě léčiv s inhibičními účinky na fosfodiesterázu IV CZ20023948A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000RM000341A IT1317049B1 (it) 2000-06-23 2000-06-23 Composti utili per la preparazione di medicamenti ad attivita'inibitrice della fosfodiesterasi iv.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023948A3 true CZ20023948A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=11454800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023948A CZ20023948A3 (cs) 2000-06-23 2001-06-15 Sloučeniny vhodné k přípravě léčiv s inhibičními účinky na fosfodiesterázu IV

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7169808B2 (cs)
EP (1) EP1292563A2 (cs)
JP (1) JP2004501888A (cs)
KR (1) KR100764885B1 (cs)
AU (1) AU2001269420A1 (cs)
CA (1) CA2411162A1 (cs)
CZ (1) CZ20023948A3 (cs)
HU (2) HUP0301205A3 (cs)
IT (1) IT1317049B1 (cs)
MX (1) MXPA02012589A (cs)
PL (1) PL359409A1 (cs)
SK (1) SK17302002A3 (cs)
WO (1) WO2002000593A2 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7842727B2 (en) 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) * 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
CA2486303C (en) 2002-05-22 2013-04-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
JP2006508986A (ja) * 2002-11-20 2006-03-16 エルラント ゲネ セラペウチクス エルエルシー ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による肺細胞の治療方法
WO2005073180A1 (ja) * 2003-12-25 2005-08-11 Kureha Corporation ヒドロキサム酸誘導体、及び該誘導体を含むａｇｅ生成阻害剤
GB0818907D0 (en) * 2008-10-15 2008-11-19 Isis Innovation Histone lysine demethylase inhibitors
AU2018346763A1 (en) 2017-10-05 2020-04-16 Biogen Inc. Process for preparing alpha-carboxamide pyrolidine derivatives
JP2022526431A (ja) * 2019-04-10 2022-05-24 バイオジェン インコーポレイテッド アルファ－カルボキサミドピロリジン誘導体を調製するためのプロセス

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714356A (en) * 1971-01-18 1973-01-30 Morton Norwich Products Inc Antibacterial composition and method
GB1419968A (en) 1972-12-21 1975-12-31 Wyeth John & Brother Ltd Aziridine derivatives
AU6889274A (en) * 1973-05-17 1975-11-20 Astra Laekemedel Ab Treatment of neurological disorders
DE3160641D1 (en) * 1980-05-13 1983-08-25 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of benzene or naphthalene alkenyl carboxylic acid derivatives
US4820828A (en) * 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
US4971959A (en) * 1987-04-14 1990-11-20 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
US5232735A (en) * 1990-06-01 1993-08-03 Bioresearch, Inc. Ingestibles containing substantially tasteless sweetness inhibitors as bitter taste reducers or substantially tasteless bitter inhibitors as sweet taste reducers
IL98764A0 (en) 1990-07-10 1992-07-15 Smithkline Beecham Corp Oxamides
US5191084A (en) * 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
EP0848699B1 (en) * 1995-07-26 2001-10-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkene compounds with melatonine receptor binding affinity, their production and use
PT850215E (pt) 1995-07-26 2001-03-30 Pfizer Derivados de acidos n-(aroil)glicina-hidroxamicos e compostos relacionados
JP4017214B2 (ja) * 1996-06-11 2007-12-05 興和創薬株式会社 ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体
AU729247B2 (en) * 1996-08-12 2001-01-25 Celgene Corporation Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
GB9618349D0 (en) * 1996-09-03 1996-10-16 Pharmacia Spa N-substituted 2-amino-4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibitory activity
TW530058B (en) 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
IT1294931B1 (it) * 1997-09-22 1999-04-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della 2-amminotetralina procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono, attive nella
WO1999030709A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6028116A (en) * 1998-04-03 2000-02-22 Cell Pathways, Inc. Substituted condensation products of 1H-indenyl-hydroxyalkanes with aldehydes for neoplasia
KR20010086104A (ko) * 1998-12-14 2001-09-07 후지야마 아키라 피페라진 유도체
DE19952146A1 (de) * 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303399A3 (en) 2004-10-28
EP1292563A2 (en) 2003-03-19
MXPA02012589A (es) 2003-05-14
US7169808B2 (en) 2007-01-30
HUP0303399A2 (hu) 2004-01-28
HUP0301205A3 (en) 2004-03-01
ITRM20000341A0 (it) 2000-06-23
HUP0301205A2 (hu) 2003-11-28
AU2001269420A1 (en) 2002-01-08
CA2411162A1 (en) 2002-01-03
IT1317049B1 (it) 2003-05-26
US20030195257A1 (en) 2003-10-16
JP2004501888A (ja) 2004-01-22
SK17302002A3 (sk) 2003-05-02
WO2002000593A3 (en) 2002-05-16
ITRM20000341A1 (it) 2001-12-23
KR100764885B1 (ko) 2007-10-09
WO2002000593A2 (en) 2002-01-03
KR20030012870A (ko) 2003-02-12
PL359409A1 (en) 2004-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100294381B1 (ko) 헤테로아세트산유도체
EP2675771B1 (en) 4-hydroxybutyric acid deuterated analogs
US6323240B1 (en) 4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
FR2527204A1 (fr) Nouveaux composes utiles comme medicaments anti-allergiques et procede et intermediaires pour leur separation
CZ20023948A3 (cs) Sloučeniny vhodné k přípravě léčiv s inhibičními účinky na fosfodiesterázu IV
EP0087378B1 (fr) Ethers-oximes d'alcoylaminoalcools comme médicaments, produits nouveaux et procédés pour leur préparation
EP0261017B1 (fr) Esters d'aminoacides d'alcools cycloaliphatiques, procédé de préparation et utilisation comme médicaments
WO2020118564A1 (en) Novel thyromimetics
US4461775A (en) Hydroxythioether fatty acid derivatives
JP2000506137A (ja) アミノテトラリン誘導体及び組成物並びにその使用方法
WO1999011625A1 (en) Huperzine a derivatives
US4469705A (en) Saturated leukotriene derivatives as antiallergens
US10843993B2 (en) Deuterated idebenone
EP0012072B1 (fr) Bêta-lactones dérivées de l'acide 2-hydroxy cyclopentane carboxylique, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
EP1072583A1 (en) 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
FR2864535A1 (fr) Derives acides de quinoline et leurs applications en therapeutique
JPH05105627A (ja) 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法
EP0002638B1 (fr) Sels d'addition d'aralkylamines subsituées et composition thérapeutique les contenant
US4146728A (en) Esters of 2-[4-(4-chlorobenzoyl)-phenoxy-2-methyl-propionic acid with bis-(hydroxyalkylthio)-alkanes
JP2006510688A (ja) 新規アミノベンゾフェノン化合物
WO2002000609A2 (en) 2,6,7-substituted tetralines useful for the preparation of medicaments with phosphodiesterase iv inhibitory activity
JPH0341458B2 (cs)
AU2014200986A1 (en) 4-hydroxybutyric acid analogs
WO1996016017A1 (en) Novel arylpropionic derivatives with analgesic action and the process for the preparation thereof
JPH0672867A (ja) 抗脂血剤