WO2005073180A1 - ヒドロキサム酸誘導体、及び該誘導体を含むａｇｅ生成阻害剤 - Google Patents

ヒドロキサム酸誘導体、及び該誘導体を含むａｇｅ生成阻害剤 Download PDF

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Junji Kakuchi
Toru Yamazaki
Kazumi Obara
Hideyuki Yamato
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Kureha Corporation
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    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a compound having an AGE production inhibitory activity, and an AGE production inhibitor. More specifically, an AGE formation inhibitor containing the compound as an active ingredient, a pharmaceutical composition used for treatment and prevention of a disease associated with AGE formation, an additive for food and cosmetics, and the compound containing the compound It concerns cosmetics.
  • Non-Patent Document 1 The protein saccharification reaction (Maillard reaction) is a reaction that was discovered from the formation of a brown pigment when an amino acid and a reducing sugar were heated (Non-Patent Document 1). It was regarded as important in relation to the color tone and aroma of food, freshness and quality.
  • reaction products accumulate in vivo. Furthermore, it has been shown that the accumulation of protein saccharification reaction products is closely related to the onset and progress of various diseases, and its physiological significance has become extremely important.
  • the protein saccharification reaction is divided into an early reaction and a late reaction.
  • the aldehyde group of the reducing sugar such as glucose
  • aluminidine a relatively unstable Schiff base
  • Amadori rearrangement is caused to stabilize, resulting in a ketoamine, a so-called Amadori compound.
  • the Amadori compound undergoes complicated reactions such as dehydration, rearrangement, and condensation, and is diversified via a carbohydrate conjugate such as deoxydarcosone, dalioxal or methyldalioxal as an intermediate. And some of them form crosslinks within or between protein molecules.
  • AGEs Advanced Glycosylation Endproducts
  • Non-Patent Document 3 sugars, lipids, and amino acids present in the living body become targets for generated reactive oxygen species (ROSs) when the living body is in oxidative stress, and glyoxal, arabinose, glycolaldehyde, dehydroascorbic acid And various highly reactive carbohydrate conjugates such as malondialdehyde, hydroxynonenal and acrolein.
  • ROSs reactive oxygen species
  • Non-Patent Documents 4, 5 and 5 Advanced Lipoxidation Endproducts
  • ALEs Advanced Lipoxidation Endproducts
  • RAGE is expressed by AGE-Dani protein in vascular endothelial cells, smooth muscle cells, macrophages, vascular wall cells such as alveolar epithelial cells and pericytes, mesangial cells in kidney, and erythrocytes.
  • the RAGE is thought to induce arterial sclerosis and angiogenesis by inducing biological reactions such as migration through TGF-
  • Non-Patent Document 31 Recently, it was reported that the development of arteriosclerosis in apoE knockout mice that induced diabetes was significantly suppressed by administration of the extracellular domain of RAGE (sRAGE) (Non-Patent Document 31). Furthermore, in transgenic mice that specifically overexpress RAGE in blood vessels and iNOS in spleen
  • Non-Patent Document 33 When AGE receptors present in mesangial cells of the kidney are stimulated by AGE, increased production of extracellular substrates (Non-Patent Document 33) and increased production of PDGF and TGF- ⁇ (Non-Patent Document 34) It is believed that it promotes kidney damage.
  • Non-Patent Document 35 In Alzheimer's disease, the receptor is also present in neurons and fibrotic j8AP and PHF are AGE-induced, suggesting a relationship with neuropathy, and accumulating in articular cartilage to produce chondrocyte collagen. It has been suggested that the inhibition of metabolism may be associated with the progression of rheumatism and arthritis (Non-Patent Documents 36 and 37), and that peritoneal dialysis of peritoneal dialysis patients may cause AGEs to decrease the dialysis efficiency and cause sclerosing peritonitis.
  • AGE and ALE-related diseases include diabetic complications (diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy), arteriosclerosis, cataract, Alzheimer's disease, rheumatoid arthritis. , Osteoarthritis, chronic renal insufficiency, dialysis amyloidosis, peritoneal sclerosis, etc., and measures to suppress the generation of AGE and ALE as a result are considered to be effective in preventing the onset and progress of these diseases.
  • diabetic complications diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy
  • arteriosclerosis cataract
  • Alzheimer's disease rheumatoid arthritis.
  • Osteoarthritis chronic renal insufficiency
  • dialysis amyloidosis dialysis amyloidosis
  • peritoneal sclerosis etc.
  • measures to suppress the generation of AGE and ALE as a result are considered to be effective in preventing the onset and progress
  • Patent Documents 1 to 12 Many compounds have been reported to suppress the production of AGE or ALE for the purpose of treating the above-mentioned diseases (Patent Documents 1 to 12), but none of them has been put to practical use as an AGE production inhibitor.
  • Patent Document 13 discloses a compound having an active nitrogen-containing group (gua-dino group, some ⁇ is an amino group bonded to a gua-dino group) capable of reacting with an active carbo group in an Amadori rearrangement product. Discloses that a composition comprising the compound inhibits the production of secondary glycosylation end products, and specifically, aminoguanidine, a-hydrazinohistidine and lysine. However, at the time of filing the present application, these compounds have not been put into practical use as AGE production inhibitors, and their side effects and effects are not clear.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-40626
  • Patent Document 2 JP-A-9-59233
  • Patent Document 3 JP-A-9-124471
  • Patent document 4 JP-A-9-221473
  • Patent Document 5 JP-A-10-158244
  • Patent Document 6 JP-A-10-17954
  • Patent Document 7 JP-A-10-167965
  • Patent Document 8 JP-A-11-124379
  • Patent Document 9 JP-A-2002-256259
  • Patent Document 10 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-255813
  • Patent Document 11 JP-A-2002-302472
  • Patent Document 12 Patent No. 3267698
  • Patent Document 13 JP-A-62-142114 [0014]
  • Non-patent document 1 Maillard LC, CR Acad Sci 154: 66, 1912
  • Non-Patent Document 2 Brownlee M, N End J Med 318: 1315-1321, 1988
  • Non-patent document 3 Miyata T, Nephrol Dial Transplant 12: 255-258, 1997
  • Non-patent document 4 Miyata T, Kidney Int 55: 389-399, 1999
  • Non-patent document 5 Esterbauer H, Free Radic Bio Med 11: 81-128, 1991
  • Non-patent document 6 Uchida K, Proc. Natl Acad Sci 95: 4882-4887, 1998
  • Non-patent document 7 Sell DR, J Biol Chem 264: 21597-21602, 1989
  • Non-patent document 8 Nakamura K, J Chem Soc Chem Commun 992-994, 1992
  • Non-patent document 9 Hayase F, J Biol Chem 264: 3758-3764, 1989
  • Non-patent document 10 Njoroge FG, Carbohydr Res 167: 211-220, 1987
  • Non-patent document ll Konishi Y, Biosci Biotech Biochem 58: 1953-1955, 1994
  • Non-patent document 12 Uchida K FEBS Lett 410: 313-318, 1997
  • Non-patent document 13 WeU-Knecht KJ, J Org Chem 60: 6246-6247, 1995
  • Non-patent document 14 Nagaraji RH, J Biol Chem 271: 19338-19345, 1996
  • Non-patent document 15 Ahmed MU, J Biol Chem 261 : 4889-4894, 1986
  • Non-Patent Document 16 Ahmed MU, Biochem J 324: 565-570, 1997
  • Non-patent document 17 Shipanova IN, Arch Biochem Biophys 344: 29-36, 1997
  • Non-patent document 18 Oya T, J Biol Chem 274: 18492-18502, 2000
  • Non-patent document 19 Oya T, Biochem Biophys Res Commum 246: 267-271, 1998
  • Non-patent document 20 Uchida K, J Biol Chem 273: 165058-16066, 1998
  • Non-patent document 21 Requena JR, Biochem J 322: 317 -325, 1997
  • Non-Patent Document 22 Requena JR, Biochem J 322: 317-325, 1997
  • Non-Patent Document 23 Neeper M, J Biol Chem 267: 14998-15004, 1992
  • Non-Patent Document 24 Takata K, J Biol Chem 263: 14819-14825, 1988
  • Non-Patent Document 25 Vlassara H, Molecular Med 6: 634-646, 1995
  • Non-patent document 26 Li Y, Proc Natl Acad Sci USA 93: 11047-11052, 1996
  • Non-patent document 27 Jinnouchi Y, J Biochem (Tokyo) 123: 1208-1217, 1998
  • Non-patent document 28 Fu MX, Diabetes 43 : 676-683, 1994
  • Non-patent document 29 Schmidt AM, J Biol Chem 267: 14987-14997, 1992
  • Non-patent document 30 Higashi T, Diabetes 46: 463-472, 1997
  • Non-Patent Document 31 Park L, Nat Med 4: 1025-1031, 1998
  • Non-patent document 32 Yamamoto Y, J Clin Invest 108: 261-268, 2001
  • Non-Patent Document 33 Doi T, Proc Natl Acad Sci USA 89: 2873-2877, 1992
  • Non-Patent Document 34 Throckmorton DC, Kidney Int 48: 111-117, 1995
  • Non-Patent Document 35 Monnier VM, N Engl J Med 314: 403, 1986
  • Non-Patent Document 36 Bank RA, Biochem J 330: 345-351, 1998
  • Non-Patent Document 37 Takahashi M, Bri J Rheum 36: 637642, 1997
  • Non-Patent Document 38 Miyata T, J Clin Invest 92: 1243-1252, 1993
  • the present invention relates to a novel compound having an AGE generation inhibitory activity, in particular, a novel compound having an AGE generation inhibitory activity, which is capable of preventing the onset of various diseases considered to be caused by the AGE and ALE and suppressing the progress of symptoms.
  • An object of the present invention is to provide a compound, an AGE production inhibitor containing the compound as an active ingredient, and a pharmaceutical composition used for treating and preventing a disease associated with AGE production.
  • an object of the present invention is to provide an AGE formation inhibitory additive for cosmetics and foods, which contains the compound having the AGE formation inhibitory activity, a cosmetic product which is hardly deteriorated by AGE formation, and a carohydrate food.
  • the present inventors synthesized various compounds in order to find compounds useful for preventing or treating the above-mentioned various diseases, and examined their AGE formation inhibitory activity. As a result, the following general formula (I) was obtained. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof has excellent AGE production inhibitory activity.
  • the present invention provides a hydroxamic acid derivative which is a compound represented by the following formula (I), and a pharmaceutically acceptable salt of the compound. [0021] [Formula 1]
  • formula (I) represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, an aryl group, a heteroaryl group, or a saturated heterocyclic group;
  • A independently represents a single bond or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Q is -Y-A-R aromatic group Q heteroaromatic group Q or saturated cyclic
  • Y is one O S-, -NR-, -CONR-, -NR CO- NR COO NR CON
  • A represents a single bond or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 10 carbon atoms,
  • a heteroaryl group or a saturated heterocyclic group
  • R and R each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an aryl group,
  • R represents a -toro group, a cyano group or Y n represents an integer from 0 to 4,
  • Y is a single bond, O—, — S -NR -CONR -NR CO—, — NR COO—, — N
  • each R may be independently substituted on any carbon atom on the ring.
  • R and R each independently represent an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, a heteroaryl group;
  • Q represents a base selected from the following formula ( ⁇ -b),
  • X represents O— or N (—Y—A—R) —, and X and X represent N
  • Q may be substituted at any position, 3-10 membered hydrocarbon, or 1 each
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is ethylene or ethylene.
  • Q is Q
  • R is Y—A R
  • Y is an oxygen atom
  • A is a methylene
  • R is phenyl, R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, and Q is Y—A—R
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, Q is Y—A—R
  • A is alkylene
  • Q is -Y-A-R
  • Y is NR CO
  • A is
  • the present invention provides a compound of the following formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, an aryl group, a heteroaryl group, or a saturated heterocyclic group.
  • a and A each independently represent a single bond or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R is independently each independently substituted with any carbon atom on the ring.
  • R and R each independently represent an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, a heteroaryl group;
  • n represents an integer of 0 to 4
  • Y represents a single bond, CO—, or so—
  • A represents a single bond or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 10 carbon atoms,
  • a heteroaryl group or a saturated heterocyclic group is A heteroaryl group or a saturated heterocyclic group.
  • R represents a hydrogen atom, a halogen or an alkyl group.
  • the present invention also provides a compound of the formula (III) having the following group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is ethylene
  • n 0, Y and A are single bonds, and R represents a propyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, and Y is
  • A is ethylene, and R represents a phenyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, and Y is
  • Is a single bond is A-alkylene, and represents an R-trophin group
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is ethylene
  • n is 0, and Y and
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, and Y is
  • Is a single bond is A-alkylene, and represents an R-methoxyphenyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, and Y is
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y and
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y and And A is a single bond, and R represents an octyl group; or
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is ethylene
  • n is 0, and Y is
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y and
  • R represents a 2,2-dimethylpropyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y and
  • 1 123 and A are a single bond and represent an R-isobutyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, and Y is
  • 1123 is a single bond, is A-alkylene, and represents an R-force fluorophenyl group; or
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is ethylene
  • n is 0, and Y and
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y and
  • R 1123 and A are a single bond, and R represents a cyclohexyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y and
  • R represents a tetrahydropyran4yl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y and
  • 1123 and A are a single bond, and represent an R-methylbiperidine 4-yl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y and
  • R represents a 2-methylbutyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y and
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y and
  • R 1123 and A are a single bond, and R represents a heptyl group
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is ethylene
  • n is 0, and Y is
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, and Y is
  • A-alkylene, and R represents a naphthalene-1-yl group; or R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y force S
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, R force S
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, R force S
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is ethylene
  • n is 2
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, R force S
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y and
  • 1 1 2 3 and A are a single bond, and represent an R-force methyl group
  • R is a propyl group, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y and
  • R 1123 and A are a single bond, and R represents a propyl group
  • R is a cyclohexyl group, A acetylene, A is ethylene, and n is 0
  • Y and A are a single bond and represent an R-methyl group
  • R is a propyl group, A is methylene, A is ethylene, n is 0, and Y is
  • 1123 and A are a single bond and represent an R-methyl group
  • R is an octyl group
  • A is methylene
  • A is ethylene
  • n is 0, and Y is
  • 1123 and A are a single bond and represent an R-methyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, and the R
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, R force S
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, R force S
  • R is a cyclohexyl group, A acetylene, A is ethylene, and n is 0
  • Y and A are a single bond, and R represents a propyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y force S
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, R force S
  • a tyl group which is present in the 5 and 6 positions, Y is a single bond, A acetylene, and R is
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is ethylene
  • n is 2
  • a tyl group which is present at the 5 and 6 positions, Y is a single bond, A cation, and R force 3 ⁇ 4,
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y and
  • R 1123 and A are a single bond, and R represents a phenyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, R force S
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, R force S
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is ethylene
  • n is 2, and the R force
  • R represents a radical; or R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, R force S
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 0, Y and
  • 1 1 2 3 and A are a single bond, and represent an R-force methylphenol group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, R force S
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, R force S
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is ethylene
  • n is 2
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, R force S
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, R force S
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y and
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y and
  • 1 1 2 3 and A are a single bond, and represent an R-force methylphenol group
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • n is 0, and Y force S
  • Is a single bond is A-alkylene, and has an R-force of 4-t-butylphenyl group; or
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, R force S
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, n is 2, and R is
  • the present invention provides a compound of the following formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, an aryl group, a heteroaryl group, or a saturated heterocyclic group.
  • a and A each independently represent a single bond or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R is each independently substituted with any carbon atom on the ring.
  • R may form a ring
  • R and R each represent an alkyl group, an aryl group, an aryl group, a heteroaryl group,
  • n represents an integer of 0 to 4
  • Y represents a single bond, CO—, or SO—
  • A represents a single bond or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and R represents 1 carbon atom.
  • R represents 1 carbon atom.
  • R represents a hydrogen atom, or a compound thereof.
  • salts that are acceptable.
  • the aforementioned compound in which R represents a hydrogen atom and A represents a single bond, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • the present invention also provides a compound of the formula (IV) having the following group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is methylene,
  • n 0, Y is a single bond, A-force methylene, and R is 2,4-diphneololofe
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y force S
  • Is a single bond is A-alkylene, and represents an R-force trifluorophenyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y force S
  • Is a single bond is A-alkylene, and represents an R-trophin group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y force S
  • A is ethylene, and R represents a phenyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y force S
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y and
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y force S
  • Is a single bond is A-alkylene, and represents an R-t-butylphenyl group; or
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y force S
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y force S A single bond, A-alkylene, and R represents a 3,4-difluorophenyl group;
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y and
  • 1 1 2 3 and A are a single bond, and represent an R-force methyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y and
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y and
  • R 1123 and A are a single bond, and R represents a propyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y and
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y and
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, Y and
  • 1 123 and A are a single bond, and represent an R-force-methylbutyl group.
  • the present invention provides a compound of the following formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, an aryl group, a heteroaryl group, or a saturated heterocyclic group;
  • A each independently represent a single bond or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R is each independently substituted with any carbon atom on the ring.
  • R may form a ring
  • R and R each represent an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, a heteroaryl group,
  • the present invention provides a compound represented by the formula (V), wherein A represents methylene, and R is a hydrogen atom.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • the present invention provides the compound of the formula (V) having the following group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R represents a hydrogen atom
  • A represents a single bond
  • R represents a -tro group
  • R or OR R and R each represent Y—R, Y is a single bond, —CO
  • R represents -OR, R represents -YR, Y represents ⁇
  • R is a benzyl group
  • the present invention provides a compound of the formula (V) having the following group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • R represents -Y-A-R, Y is -NRCO-, R is a hydrogen atom,
  • A is a single bond and represents an R-methyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • YA— represents R
  • Y is —NR CO—
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • R represents a S4-methylphenyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • Y A— represents R, Y is —NR CO—, R is a hydrogen atom, A is a single bond,
  • R represents a butyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • Y A— represents R, Y is —NR CO—, R is a hydrogen atom, A is a single bond,
  • R represents a t-butyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0,
  • Y A— represents R, Y is —NR CO—, R is a hydrogen atom, and A is methylene
  • R represents a fluorophenyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • Y represents R—R, Y is —NR SO, R is a hydrogen atom, and A is a single bond
  • R represents a methylphenyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • Y represents A—R
  • Y is —NR CONR
  • R and R are hydrogen atoms
  • A is
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • Y A— represents R, Y is —NR COO—, R is a hydrogen atom, and A is a single bond
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is methylene, n is 0,
  • Y A — represents R, Y is —NR CONR, R is a hydrogen atom, and A is a single bond
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is methylene, n is 0, and R is
  • Y A— represents R, Y is —NR—, A is a single bond, and R and R are
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • Y represents A—R, Y is —NR—, A is methylene, R is a hydrogen atom,
  • R represents a methylphenol group
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • a acetylene is 0, and R
  • R is a phenyl group, is A-camethylene, is A-camethylene, n is 0, and
  • R represents a -toro group
  • R is a pyridine 2-yl group, is A-camethylene, is A-camethylene, and n is 0
  • R represents a nitro group
  • R is a propyl group, A is a single bond, A is methylene, n is 0, and
  • R represents a -toro group
  • R is a cyclohexyl group, is Acamethylene, is Acamethylene, n is 0
  • R represents a -toro group
  • R is a propyl group, A is a single bond, A acetylene, n is 0,
  • R represents a -toro group
  • R is a cyclohexyl group, A is a single bond, A is methylene, n is 0,
  • R represents a -toro group
  • R-methylbiperazine 4-yl group A is a single bond and A is methylene
  • N is 0 and R represents a -toro group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is methylene, n is 0, and R is
  • Y A— represents R, Y is —O—, A is ethylene, and R is a phenyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0,
  • Y A— represents R, Y is —O—, A is a single bond, and R represents a propyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • Y A— represents R, Y is —O—, A is ethylene, and R is morpholine 4—
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • a alkylene is a single bond
  • n is 0, and R is
  • Y represents A—R
  • Y represents —O—
  • A represents a single bond
  • R represents a pentyl group.
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • Y represents A—R, Y is —O—, A is S methylene, and R is fluoro
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • Y represents A—R, where Y is —O—, A cation, and R is naphthalene 2—
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • Y represents A—R, Y is —O—, A is S methylene, and R is S2—
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • Y A— represents R, where Y is —O—, A is S methylene, and R is trifluoromethane
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0,
  • Y represents A—R, where Y is —O—, A is ethylene, and R is 2, 3, 4, 5, 6—
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • Y A— represents R, where Y is —O—, A force is S methylene, and R force is S 2—bihule-ru
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0, and R is
  • Y represents A—R, where Y is —O—, A is ethylene, and R is 412
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A alkylene, n is 0,
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A acetylene, n is 0, and R is-
  • Y represents A—R, where Y is —O—, A is S methylene, and R is S4—Cyanophe
  • the present invention provides a compound of the following formula (VI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, an aryl group, a heteroaryl group, or a saturated heterocyclic group.
  • a and A each independently represent a single bond or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 10 carbon atoms,
  • a heteroaryl group or a saturated heterocyclic group
  • Y represents a single bond or a carboxyl group; Y represents a single bond, CO—, —COO—, CONR
  • R and R represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an aryl group,
  • a reel group a saturated heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, and an alkylene group having 13 to 13 carbon atoms.
  • the present invention provides the above-mentioned chemical formula, wherein in formula (VI), A represents ethylene or propylene. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, the present invention provides the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R represents a hydrogen atom and A represents a single bond in formula (VI).
  • the present invention provides the compound of formula (VI) having the following group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is ethylene
  • Y is a carboyl group, Y is a single bond, R is a hydrogen atom, and R is naphtha
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, Y is a carboyl group
  • Y is a single bond
  • R is a hydrogen atom
  • R is a 4 t-butylphenyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, Y is a carboyl group
  • Y is a single bond
  • R is a hydrogen atom
  • R force fluorobenzyl group is
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is ethylene
  • Y is a carbonyl group
  • Y is a single bond
  • R is a hydrogen atom
  • R is a 4 t-butylbenzyl group
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, Y is a carboyl group
  • Y is a single bond, R is a hydrogen atom, and R represents a cyclohexyl group;
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, Y is a carboyl group
  • Y is a single bond
  • R is a hydrogen atom
  • R is 2,2-diphenyl-ruethyl
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, Y is a carboyl group
  • Y is a single bond
  • R is a hydrogen atom
  • R is pyridine 2-ylmethyl
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is ethylene
  • Y is a carbonyl group
  • Y is a single bond, R is a methyl group, and R represents a benzyl group; or R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, Y is a carbonyl group
  • Y is a single bond, R is an ethyl group, and R represents an ethyl group;
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, Y is a carbonyl group
  • Y is a single bond, and R and R are pentylene groups to form a ring;
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is ethylene, Y is a carbonyl group
  • Y is a single bond, R is a hydrogen atom, and R is an adamantane 1-yl group
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is ethylene
  • Y is a carbonyl group
  • Y is a single bond, R is a hydrogen atom, and R represents a benzyl group;
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is propylene, and Y is a single bond
  • Y is -CO-, R is a hydrogen atom and represents an R-methyl group;
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is propylene, and Y is a single bond
  • Y is -CO-, R is a hydrogen atom, and represents an R-phenyl group; or
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is propylene, and Y is a single bond
  • Y represents —CO—, R represents a hydrogen atom, and R represents —nitrophenyl group;
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is propylene
  • Y is a single bond
  • Y is -CO-, R is a hydrogen atom, and R represents a nitrobenzinole group;
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is propylene, and Y is a single bond
  • Y is -CO-, R is a hydrogen atom, and R represents a naphthalene 1-yl group;
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is propylene, and Y is a single bond
  • Y is -CO-, R is a hydrogen atom, and R represents a naphthalene-2-yl group;
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is propylene, and Y is a single bond
  • Y is -CO-, R is a hydrogen atom, and R is a cyclohexylmethyl group.
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is propylene, and Y is a single bond.
  • Y is -CO-, R is a hydrogen atom, and R represents a hydrogen atom;
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is propylene, and Y is a single bond
  • Y is —CO—, R is a hydrogen atom, and R represents a Benzhydryl group; or
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is propylene, and Y is a single bond
  • Y is —CO—
  • R is a hydrogen atom
  • R represents 2-phenylpentyl group.
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is propylene, and Y is a single bond
  • Y is -CO-
  • R is a hydrogen atom
  • R is 3,5-dibutylbutyl
  • R is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • A is propylene
  • Y is a single bond
  • Y is -CO-, R is a hydrogen atom, and R represents a t-butyl group; or
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is propylene, and Y is a single bond
  • Y is a single bond, R is a propyl group, and R represents a propyl group;
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is propylene, and Y is a single bond
  • Y is a single bond, R is a pentyl group, and R represents a pentyl group; or
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is propylene, and Y is a single bond
  • Y is a single bond, R is a hydrogen atom, and R represents a cyclohexyl group;
  • R is a hydrogen atom, A is a single bond, A is propylene, and Y is a single bond
  • Y is a single bond
  • R is a methylbenzyl group
  • R is methylbenzyl
  • an AGE production inhibitor comprising a compound of the following formula (VII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group,
  • a and A each independently represent a single bond or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Q is -Y-A-R, an aromatic ring compound group Q, a heteroaromatic ring compound group Q, or a saturated ring
  • Y is a single bond, O—, — S -NR -CONR -NR CO — NR COO—
  • A represents a single bond or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • R is hydrogen atom, alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, aryl group, heteroaryl
  • R and R represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group, and a heteroaryl, respectively.
  • R is a hydrogen atom, a halogen, a nitro group, a cyano group, or Y A—Represents R,
  • n an integer from 0 to 4
  • R may be independently substituted on any carbon atom on the ring
  • R and R may form a ring with each other
  • R and R represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group, and a heteroaryl, respectively.
  • X represents one O—S— or N (—Y—A—R) —, X and
  • Q may be substituted at any position, 3-10 membered hydrocarbon, or 1 each
  • the present invention provides a medical composition, a food additive composition, and a cosmetic composition containing the AGE generation inhibitor.
  • a medical composition comprising an additive composition for use in the present invention and the AGE production inhibitor.
  • the AGE production inhibitor of the present invention can also be used as a Maillard reaction inhibitor or a protein-modified product inhibitor, and the pharmaceutical composition of the present invention is useful for treating diabetic complications. It is also used as a remedy and prophylactic, as well as a drug for Alzheimer's disease, dialysis amyloidosis and a preventive drug! / You can.
  • the compound or salt of the present invention may be its enantiomer S or R, or a mixture of both in any ratio.
  • inhibiting AGE production refers to inhibiting the progress of the protein sugar reaction and inhibiting the formation of AGE and ALE.
  • an alkyl group is a general term for a functional group consisting of a straight-chain, branched-chain, or cyclic hydrocarbon, and means a group having 116 carbon atoms unless otherwise specified. Examples thereof include methyl and ethyl.
  • the alkylene group is a general term for a functional group consisting of a straight-chain, branched-chain, or cyclic hydrocarbon, which is connected by substitution at the terminal and at the two positions indicated by the prefix.
  • methylene 1- Examples include ethylene, 2-ethylene, 1-propylene, 2-propylene, 3-propylene, 1-butylene, 2-butylene, 3-butylene, and 4-butylene.
  • the aryl group is a general term for an aromatic hydrocarbon group, and includes, for example, benzene, naphthalene, indene, anthracene, and phenanthrene.
  • a heteroaryl group is an aromatic cyclic conjugate having one or more nitrogen, oxygen, sulfur, etc., for example, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, thiazole, oxazole, triazole, pyridine, Pyrimidine, pyridazine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, indole, benzofuran, benzothiophene and the like.
  • the aralkyl group is a general term for a functional group having the above aryl group and an alkylene group, and includes, for example, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, 1-naphthylmethyl and 2-naphthylmethyl.
  • a haloalkyl group is a generic term for an alkyl group in which an arbitrary number of halogen atoms are substituted on the alkyl group, and includes, for example, trifluoromethyl, trifluoroethyl, pentafluoroethyl, trifluoropropyl, and heptapropyl. Fluoropropyl and the like.
  • Saturation Heterocyclic group is a general term for a 3- to 7-membered cyclic alkyl group containing one or two oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms, and examples thereof include oxysilane, thiirane, aziridine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidine, and pyrrolidine. There are peridine and piperazine.
  • the asymmetric compound described in the present specification has an asymmetric center derived from the main skeleton or the side chain, and these are distinguished by the absolute configuration, and the prefix (R)-, ( S)-or (RS)-.
  • the protecting group used in the present specification and represented by P is a normal protecting group usually used in peptidylamide, etc., for example, in the case of an amino group, a benzyloxycarbonyl group, There are t-butoxycarbol group, 9-fluorenylmethylcarbol group, benzyl group, formyl group and trityl group, and in the case of carboxyl group, methyl group, ethyl group, benzyl group, etc. In the case of the nitrogen atom on the indole ring, there are formyl group, trityl group, benzyl group, t_butoxycarbonyl group, etc. There are groups.
  • an effective AGE production inhibitor and a pharmaceutical composition used for treatment and prevention of a disease associated with AGE production can be obtained. Further, in cosmetics and foods containing proteins and amino acids, the degradation of proteins and amino acids by AGE formation occurs in AGEs, so that the compounds of the present invention are also useful in cosmetics and foods. Therefore, according to the present invention, an AGE formation inhibitory additive for cosmetics and foods having an effective AGE formation inhibitory activity, and a cosmetic and processed food which are less likely to deteriorate due to AGE formation are obtained.
  • FIG. 1 is an explanatory reaction diagram showing Production Example 1 which is a method for producing a compound of formula (VI) (linear hydroxamic acid derivative).
  • FIG. 2 is a reaction explanatory diagram showing Production Example 2 which is a method for producing a compound of formula (VI) (linear hydroxamic acid derivative).
  • FIG. 3 is a reaction explanatory diagram showing Production Example 3 which is a method for producing a compound of the formula (V) (furanalanine-type hydroxamic acid derivative).
  • FIG. 4 shows a method for producing a compound of formula (V) (a phenylalanine-type hydroxamic acid derivative)
  • FIG. 4 is an explanatory diagram of a reaction showing Production Example 4 as follows.
  • FIG. 5 is a reaction explanatory diagram showing Production Example 5 which is a method for producing a compound of the formula (III) (benzimidazole-type hydroxamic acid derivative).
  • FIG. 6 is a reaction explanatory diagram showing Production Example 6 which is a method for producing the compound of the formula (IV) (tributophan-type hydroxamic acid derivative).
  • FIG. 7 is a reaction explanatory diagram showing Production Example 7 which is a method for producing a compound of the formula (III) (benzimidazole-type hydroxamic acid derivative).
  • FIG. 8 is a reaction explanatory diagram showing Production Example 8 which is a method for producing a compound of the formula (III) (benzimidazole-type hydroxamic acid derivative).
  • FIG. 9 is a reaction explanatory diagram showing Production Example 9 which is a method for producing a compound of the formula (IV) (tributophan-type hydroxamic acid derivative).
  • FIG. 10 is a reaction explanatory diagram showing Production Example 10 which is a method for producing a compound of the formula (V) (a phenylalanine-type hydroxamic acid derivative).
  • FIG. 11 is a reaction explanatory view showing Production Example 11 which is a method for producing a compound of the formula (V) (a phenylalanine-type hydroxamic acid derivative).
  • FIG. 12 is a reaction explanatory diagram showing Production Example 12 which is a method for producing a compound of the formula (V) (a phenylalanine-type hydroxamic acid derivative).
  • FIG. 13 is a reaction explanatory diagram showing Production Example 13 which is a method for producing a compound of the formula (V) (a phenylalanine-type hydroxamic acid derivative).
  • the compound in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salts are addition salts of organic or inorganic acids.
  • the inorganic acid addition salts include, for example, hydrofluoric acid, hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, monobasic phosphate, dibasic phosphate , Acetate and the like.
  • salt formation can also be performed using a base compound, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, lithium hydrogen carbonate, or the like.
  • Organic acid addition salts include fatty acids such as monocarboxylic acids, dicarboxylic acids, hydroxyalkanoic acids, hydroxyalkanediacids, and amino acids, or aromatic acids, fatty acids, and aromatic salts.
  • Salts derived from non-toxic organic acids such as sulfonic acid, e.g., methanesulfonate, sulfamate, tartrate, fumarate, glycolate, citrate, maleate, lingoate Salt, succinate, acetate, benzoate, ascorbate, P-toluenesulfonate, benzenesulfonate, naphthalenesulfonate, propionate, lactate, pyruvate, oxalate, There are stearates, ky citrate, aspartate, salicylate, dalconate and the like.
  • Such acid addition salts usually have favorable pharmaceutical and therapeutic properties with good dispersibility and absorbability.
  • the acid addition salts are well known in the art of the present invention, and can be easily prepared by contact with a suitable acid or base.
  • Production Example 1 is a method for producing a compound of the formula (VI) (linear hydroxamic acid derivative). The production method will be described based on the reaction explanatory diagram in FIG.
  • DMF dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • the compound (la) obtained in Step 1-1 is suspended in an organic solvent such as DMF, chloroform, methylene chloride and the like, and the protected amino acid represented by (lb) (n is an integer of 13; Represents a suitable protecting group.
  • organic solvent such as DMF, chloroform, methylene chloride and the like
  • DIC Diisopropylcarbodiimide
  • WSCI dimethylaminopropylethylcarbodiimide
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • the protecting group P in the compound (lc) obtained in Step 1-2 is removed under appropriate conditions. For example,
  • a basic aqueous solution of sodium, lithium hydroxide, potassium carbonate or the like is added and reacted for 3 to 72 hours at room temperature to remove P to obtain a compound (Id).
  • the compound (Id) obtained in Steps 1-3 is suspended in an organic solvent such as DMF, chloroform, methylene chloride, etc., and the amine represented by (le), a condensing agent such as DIC and WSCI hydrochloride, and
  • the target compound (ID) is obtained by adding an auxiliary such as HOBt and stirring at room temperature for 2-72 hours.
  • the target compound (lg) is obtained by performing the dispensing simultaneously or independently.
  • the protecting group is a t-butoxycarbonyl group (hereinafter referred to as Boc)
  • deprotection and cleavage can be performed simultaneously by the action of a strong acid such as trifluoroacetic acid.
  • Production Example 2 is another method for producing the compound of the formula (VI) (linear hydroxamic acid derivative). The production method will be described with reference to the reaction explanatory diagram of FIG.
  • the compound (la) obtained in the step 1-1 is suspended in an organic solvent such as DMF, chloroform and methylene chloride, and the protected amino acid represented by (2a) (n is an integer of 14; Represents a suitable protecting group.
  • organic solvent such as DMF, chloroform and methylene chloride
  • a condensing agent such as DIC or WSCI hydrochloride, and an auxiliary such as HOBt, and the mixture is stirred at room temperature for 2-72 hours to obtain the desired compound (2b).
  • the protecting group P in the compound (2b) obtained in Step 2-1 is removed under appropriate conditions. For example,
  • P is a 9-fluoromethoxycarbol group (hereinafter referred to as Fmoc), DMF, THF,
  • the compound (2c) obtained in Step 2-2 is acylated or alkylated.
  • the compound (2c) is suspended in an organic solvent such as DMF, chloroform and methylene chloride, and the acid represented by (2d) (R "is alkyl, aryl, etc., X is carboxyl
  • the compound can be obtained by adding a condensing agent such as DIC or WSCI hydrochloride, and an auxiliary such as HOBt, and stirring at room temperature for 2-72 hours.
  • the target compound (2D is obtained simultaneously or independently of each other.
  • the protecting group is a t-butoxycarbonyl group
  • deprotection and cleavage are simultaneously performed by the action of a strong acid such as trifluoroacetic acid. You can do it.
  • Production Example 3 is a method for producing a compound of the formula (V) (a phenylalanine-type hydroxamic acid derivative). The production method will be described based on the reaction explanatory diagram of FIG.
  • the compound (la) obtained in Step 1-1 is suspended in an organic solvent such as DMF, chloroform, methylene chloride, etc., and the protected amino acid represented by (3a), a condensing agent such as DIC or WSCI hydrochloride, and
  • the target compound (3b) is obtained by adding an auxiliary such as HOBt and stirring at room temperature for 2-72 hours.
  • the protecting group P in the compound (3b) obtained in Step 3-1 is removed under appropriate conditions. For example,
  • Step 3-3 The compound obtained in Step 3-2 is acylated or alkylated.
  • the compound (3c) is suspended in an organic solvent such as DMF, chloroform and methylene chloride, and the acid represented by (3d) (R ⁇ is alkyl, aryl, etc., X is carboxyl) DIC, or a condensing agent such as WSCI hydrochloride, and an auxiliary agent such as HOBt, and stirred at room temperature for 2 to 72 hours, and (3d) represents an acid chloride and an equivalent (X represents- C0C1, -SO Cl, or -NCO)
  • the desired compound (3e) can be obtained by reacting with an base such as triethylamine or dimethylaminopyridine in an organic solvent such as DMF, and in the case of alkylation, it is represented by (3d).
  • an base such as triethylamine or dimethylaminopyridine
  • organic solvent such as DMF
  • Aldehyde R represents an alkyl group, aryl group, etc.
  • X represents an aldehyde group
  • a reducing agent such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc.
  • the protecting group is a t-butoxycarbonyl group
  • deprotection and cleavage can be performed simultaneously by the action of a strong acid such as trifluoroacetic acid. I can do it.
  • Production Example 4 is another method for producing the compound of the formula (V) (a phenylalanine-type hydroxamic acid derivative). The production method will be described based on the reaction explanatory diagram of FIG.
  • the compound (la) obtained in Step 1-1 is suspended in an organic solvent such as DMF, chloroform, methylene chloride, etc., and the protected amino acid represented by (4a), a condensing agent such as DIC or WSCI hydrochloride, and An auxiliary such as HOBt is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2-72 hours, and further washed under basic conditions to obtain the desired compound (4b).
  • an organic solvent such as DMF, chloroform, methylene chloride, etc.
  • a condensing agent such as DIC or WSCI hydrochloride
  • An auxiliary such as HOBt
  • the compound (4b) obtained in Step 4-1 is acylated or alkylated.
  • the compound (4b) is suspended in an organic solvent such as DMF, chloroform and methylene chloride, and a reagent having a leaving group represented by (4c) (R is an alkyl group, an aralkyl group, etc., X is A halogen atom, a tosyloxy group, etc.) and a base such as sodium hydride and cesium carbonate.
  • an organic solvent such as DMF, chloroform and methylene chloride
  • a reagent having a leaving group represented by (4c) R is an alkyl group, an aralkyl group, etc.
  • X is A halogen atom, a tosyloxy group, etc.
  • a base such as sodium hydride and cesium carbonate
  • the target compound (4e) is obtained by performing the dispensing simultaneously or independently.
  • the protecting group is a t-butoxycarbonyl group
  • deprotection and cleavage can be performed simultaneously by the action of a strong acid such as trifluoroacetic acid.
  • Production Example 5 is a method for producing a compound of the formula (III) (benzimidazole-type hydroxamic acid derivative). The production method will be described based on the reaction explanatory diagram of FIG.
  • the compound (Id) obtained in step 1-3 is suspended in an organic solvent such as DMF, chloroform, methylene chloride, etc., and the 1,2-phenylenediamine represented by (5a) (R ′ is an alkyl Group, halogen atomic ruboxyl group, etc., and n represents the number of groups substituted at any position of 1-4), DIC, or a condensing agent such as WSCI hydrochloride, and an auxiliary agent such as HOBt.
  • the target compound (5b) is obtained by stirring at room temperature for 2-72 hours.
  • the compound (5b) obtained in Step 5-1 is suspended in an organic solvent such as DMF, chloroform and methylene chloride, and the aldehyde or ketone represented by (5c) (R "represents an alkyl or aryl group) In the case of ketones, R '"represents the same or different group as R" and has the same meaning as R ") and a combination of sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or the like, or A reagent having a leaving group represented by (5c) (R ⁇ represents an alkyl group, an aralkyl group, X represents a halogen atom or a tosyloxy group) and a base such as sodium hydride, cesium carbonate, etc. Then, the compound (5d) is obtained.
  • an organic solvent such as DMF, chloroform and methylene chloride
  • R ' represents the same or different group as R" and has the same meaning as R ”
  • the desired compound (5e) is obtained by suspending the compound (5d) obtained in the step 5-2 in an organic acid such as acetic acid and stirring the mixture at room temperature and 100 ° C for 1 to 72 hours.
  • the target compound is obtained by removing the protecting group P in the compound (5e) obtained in Step 5-3.
  • P is a t-butoxycarbol group
  • a strong acid such as trifluoroacetic acid
  • Production Example 6 is a method for producing a compound of the formula (IV) (tributophan-type hydroxamic acid derivative). The production method will be described with reference to the reaction explanatory diagram of FIG.
  • step 1-1 The compound (la) obtained in step 1-1 is suspended in an organic solvent such as DMF, chloroform, methylene chloride, and the like, and the protected amino acid represented by (6a), a condensing agent such as DIC and WSCI hydrochloride, and An auxiliary such as HOBt is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2-72 hours, and further washed under basic conditions to obtain the desired compound (6b).
  • organic solvent such as DMF, chloroform, methylene chloride, and the like
  • 6a condensing agent such as DIC and WSCI hydrochloride
  • An auxiliary such as HOBt
  • the protecting group P in the compound (6b) obtained in Step 6-1 is removed under appropriate conditions. For example,
  • Step 6-2 The compound obtained in Step 6-2 is reacted with a reagent having a leaving group represented by (6d) (R represents an alkyl group, an aralkyl group, X represents a halogen atom or a tosyloxy group), sodium hydride, Combinations of bases such as cesium, or alcohols represented by (6d) (R represents an alkyl group, an aralkyl group, an aryl group, etc., and X represents a hydroxyl group), an azodicarboxylate, triphenylphosphine, etc. Alkylation gives compound (6e).
  • the target compound (6D is obtained by simultaneously or independently removing the protecting group P1 and excising the supporting solid phase from the compound (6e) obtained in Step 6-3.
  • deprotection and cleavage can be performed simultaneously by the action of a strong acid such as trifluoroacetic acid.
  • Production Example 7 is a method for producing a compound of the formula (III) (benzimidazole-type hydroxamic acid derivative). The production method will be described with reference to the reaction explanatory diagram of FIG.

Abstract

（課題）　AGE生成阻害を有する新規な化合物、及び該化合物を含むAGE生成阻害剤を提供する。 （解決手段）　下記式で表される化合物、その医薬として許容し得る塩、これらを含む医薬組成物、及び該化合物を含む添加剤組成物。 【化２１】

Description

明 細 書
ヒドロキサム酸誘導体、及び該誘導体を含む AGE生成阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、 AGE生成阻害活性を有する化合物、及び AGE生成阻害剤に関するも のである。さらに詳細に述べると、該化合物を有効成分として含有する AGE生成阻害 剤、 AGE生成に伴う疾患の治療、及び予防に用いる医薬組成物、食品用及び化粧 品用添加剤、及び該化合物を含有する化粧品に関するものである。
背景技術
[0002] 蛋白糖化反応 (メイラード反応）は、アミノ酸と還元糖を加熱すると褐色色素が生成 することから見出された反応であり（非特許文献 1)、食品化学領域においては古くか ら褐変反応として、食品の色調や香りあるいは鮮度や品質との関連で重要視されて いた。
最近になって生体反応においてもその重要性が指摘されるようになり、糖尿病のよ うな高血糖が持続する状態のみならず、正常な状態においても蛋白糖ィ匕反応が起こ り、老化に伴い反応生成物が生体内に蓄積してくることが明らかにされている。さらに 、蛋白糖化反応生成物の蓄積が各種疾患の発症や進展に密接に関わっていること が示され、その生理的意義は極めて重要なものとなってきた。
[0003] 蛋白糖化反応は前期反応と後期反応に分けられる。前期反応では、グルコースな どの還元糖のアルデヒド基が蛋白質の N末端アミノ基ゃ側鎖のァミノ基と反応して比 較的不安定なシッフ塩基 (アルミジン)を形成した後、これがやがてエノールイ匕するこ とによりアマドリ転位を起こして安定ィ匕しケトァミン、いわゆるアマドリ化合物になる。 その後、後期反応では、該アマドリ化合物は脱水、転位、縮合などの複雑な反応を 経てデォキシダルコソン、ダリオキサール又はメチルダリオキサールなどのカルボ- ルイ匕合物を中間体として経由して多様な構造体を生成し、これらの一部は蛋白分子 内あるいは分子間に架橋を形成する。これら蛋白糖化反応の最終産物は AGE (Advanced Glycosylation Endproducts)と命名されている（非特許文献 2)。
[0004] 近年、 AGEの形成過程が明らかになるにつれ、該 AGEの形成が単に糖化反応のみ ならず酸ィ匕の過程でも重要であることが明らかとなった（非特許文献 3)。すなわち、 生体内に存在する糖、脂質、アミノ酸は、生体が酸化ストレス状態においては、生成 した活性酸素種（ROSs: Reactive oxygen species)の標的となり、グリオキサール、ァラ ビノース、グリコールアルデヒド、デヒドロアスコルビン酸、マロンジアルデヒド、ヒドロキ シノネナール、ァクロレインなど種々の反応性の高いカルボ-ルイ匕合物を生成する。 これらの物質は蛋白質のァミノ基と非酵素的に反応し、 AGEに加え、脂質由来のカル ボニル化合物からの蛋白修飾物は ALEs (Advanced Lipoxidation Endproducts)を形 成する（非特許文献 4、 5及び 6)。このように、多くのカルボ二ルイ匕合物は酸ィ匕的経路 で生成されるが、 3-デォキシダルコソンのように非酸ィ匕的に生成されるカルボ-ルイ匕 合物も存在する。
[0005] これまでに AGE、又は ALEとして下記構造体が報告されて!、る。ペントシジン（非特 許文献 7)、クロスリン (非特許文献 8)、ピロピリジン (非特許文献 9)、ピラリン (非特許 文献 10)、イミダゾロンィ匕合物（非特許文献 11及び 12)、ダリオキサールリジンダイマ 一 (GOLD) (非特許文献 13)、メチルダリオキサールリジンダイマー (MOLD) (非特許 文献 14)、カルボキシメチルリジン (CML) (非特許文献 15)、カルボ-ルェチルリジン (CEL) (非特許文献 16)、 XI、フルォロリンク、アルグピリミジン (非特許文献 17)、テト ラヒドロピリミジン (THP) (非特許文献 18)、 MRX (非特許文献 19)、べスパーリジン A、 ァクロレイン-リジン (非特許文献 20)、 MDA-リジン (非特許文献 21)、 4- HNE-リジン（ 非特許文献 22)などである。
[0006] これらの AGE化、又は ALE化蛋白質は血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、マクロファ ージなどに発現する AGE受容体と反応し、種々の生理反応を惹起することが知られ ている。該 AGE受容体としては RAGE(receptor for AGE) (非特許文献 23)、
¾R- A scavenger receptor class A、 特許文献 24)、 scavenger receptor class B (CD36 and SR- BI)、 galectin- 3/OST- 48/80K- H (非特許文献 25及び 26)、 LOX- 1な どが報告されて 、る。該 AGE化蛋白は SR-A受容体を介してマクロファージに取り込ま れ、細胞を泡沫化させることが報告されている（非特許文献 27)。
[0007] さらに AGEィ匕蛋白質がリガンドとして認識され、細胞内に取り込まれた後にライソゾ ームで分解されるというプロセスのいずれかがシグナルとなり、マクロファージゃ血管 内皮細胞などに種々の現象を惹起することが報告されている。例えばマクロファージ では TNF, IL-1, IL-6, IGF-1, GM- CSFなどのサイト力インが分泌され、細胞増殖'遊 走が引き起こされる（非特許文献 28)。血管内皮細胞ではトロンボモジュリンの活性阻 害、同時に組織因子の活性ィ匕を引き起こす。また、内皮下へ単球の遊走を促進し、 動脈硬化初期病変に伴う泡沫細胞形成に関与することも示唆されている。
[0008] さらに AGEィ匕蛋白質により RAGEが、血管内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージの 他、肺胞上皮細胞、周皮細胞などの血管壁細胞や腎臓のメサンギゥム細胞、赤血球 などにも発現することが認められている（非特許文献 29)。該 RAGEは AGEィヒ蛋白に より平滑筋細胞力 の TGF- |8分泌を介した遊走、血管内皮細胞の VEGFの発現など の生体反応を誘導し、動脈硬化や血管新生を促進すると考えられて!/ヽる (非特許文 献 30)。
[0009] 最近、糖尿病を誘発した apoEノックアウトマウスの動脈硬化の発症が RAGEの細胞 外ドメイン (sRAGE)の投与により有意に抑制されることが報告された (非特許文献 31) 。更に、 RAGEを血管に iNOSを脾臓の |8細胞に特異的に過剰発現しているトランスジ ヱ-クマウスにおいては血中の AGEィ匕蛋白質の増加と腎障害を伴う腎機能の低下が 認められ、 AGEィ匕蛋白質の RAGEを介した腎障害が示された (非特許文献 32)。また 、腎臓のメサンギゥム細胞に存在する AGE受容体が AGEにより刺激されると細胞外基 質の産生増加 (非特許文献 33)や PDGFや TGF- βなどの産生が亢進し (非特許文献 34)、それが腎障害を促進させると考えられている。
[0010] その他にも AGEや ALEは加齢や高血糖下で目の水晶体への蓄積が認められ、この 蓄積と白内障の増加 (非特許文献 35)との相関が認められて 、たり、 AGE受容体が 神経細胞にも存在しアルツハイマー病においては線維化した j8 APや PHFが AGEィ匕 しており神経障害との関連が示唆されていたり、関節軟骨に蓄積して軟骨細胞のコラ 一ゲン代謝を抑制してリウマチや関節炎の進展との関連が示唆されていたり（非特許 文献 36及び 37)、腹膜透析患者の透析液により腹膜が AGEィ匕し透析効率の低下や 硬化性腹膜炎との関連が示唆されていたり、血液透析患者を含む長期透析患者に 効率に発症するアミロイド沈着部位における AGEィ匕した /3 2Mの存在が明ら力となる（ 非特許文献 38)など病態生理との関連が示唆されており多くの疾患の発症や進展に ぉ ヽて重要な要因となって ヽると考えられて ヽる。
[0011] このように AGEや ALEが関与する疾患としては糖尿病合併症 (糖尿病性神経症、糖 尿病性網膜症、糖尿病性腎臓症）、動脈硬化症、白内障、アルツハイマー病、リウマ チ性関節炎、変形性関節炎、慢性腎不全、透析アミロイド一シス、腹膜硬化症等が 報告されており、 AGEや ALEの生成を結果として抑制する手段はこれら疾患の発症 予防、進展抑制として有効であると考えられる。
上記疾患の治療を行うことを目的に AGEあるいは ALEの生成を抑制する化合物が 数多く報告されているが (特許文献 1一 12)、いずれも AGE生成阻害剤として実用化 されていない。
また、特許文献 13には、アマドリ転位生成物中の活性カルボル基と反応し得る活 性窒素含有基 (グァ -ジノ基、ある ヽはグァ -ジノ基に結合したアミノ基)を有する化 合物を含む組成物が、二次グリコシル化最終産物の生成を抑制すること、及びその 具体的に化合物としてアミノグァ二ジン、 a -ヒドラジノヒスチジン及びリジンが開示さ れている。しかし、本件出願時において、これらの化合物も AGE生成阻害剤として実 用化されておらず、その副作用及び効果も明らかでない。
[0012] 特許文献 1：特開平 9-40626号公報
特許文献 2：特開平 9-59233号公報
特許文献 3：特開平 9-124471号公報
特許文献 4:特開平 9-221473号公報
特許文献 5：特開平 10-158244号公報
特許文献 6：特開平 10-17954号公報
[0013] 特許文献 7 :特開平 10-167965号公報
特許文献 8：特開平 11-124379号公報
特許文献 9：特開 2002-256259号公報
特許文献 10：特開 2002-255813号公報
特許文献 11：特開 2002-302472号公報
特許文献 12：特許第 3267698号公報
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発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0019] 本発明は、 AGE生成阻害活性を有する新規化合物、特に前記 AGE、及び ALEに起 因すると考えられる各種疾患の発症予防及び症状進行を抑制することができる、 AGE生成阻害活性を有する新規化合物、該化合物を有効成分として含有する AGE 生成阻害剤、 AGE生成に伴う疾患の治療、及び予防に用いる医薬組成物を提供す ることを目的とする。
さらに本発明は、該 AGE生成阻害活性を有する化合物を含む、化粧品及び食品用 AGE生成阻害性添加剤、並びに AGE生成による劣化が起こり難い化粧品、及びカロ 工食品を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0020] 本発明者等は、前記各種疾患を予防または治療するために有用な化合物を見出 すため種々の化合物を合成し、その AGE生成阻害活性を検討した結果、下記一般 式 (I)で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩が優れた AGE生成阻害 活性を有することを見出した。
したがって、本発明は下記式 (I)で表される化合物であるヒドロキサム酸誘導体、及 び該化合物の医薬として許容し得る塩を提供する。 [0021] [化 1]
Figure imgf000008_0001
[0022] 式 (I)中において、 は水素原子、炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子数 2— 10のアルケニル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表し、 A及び Aはそれぞれ独立に単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表
1 2
し、
Qは - Y - A - R 芳香環化合物基 Q 複素芳香環化合物基 Q、又は飽和環状
1 1 3 2 2 3
化合物基 Qを表し、
4
Yは一 O S―、 -NR―、 -CONR―、 -NR CO— NR COO NR CON
1 3 3 3 3 3
R NR SO 又は NR SO NR—を表し、
4 3 2 3 2 4
Aは単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表し、
3
Rは炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子数 2— 10のァルケ-ル基、ァリ
2
ール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表し、
R及び Rはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、ァリール基、
3 4
ヘテロァリール基、飽和複素環基、又はァリール基若しくはヘテロァリール基と炭素 原子数 1一 3のアルキレン基力 なる群力 選ばれた基を表し、また、 R及び Rは互
2 3 ヽに結合して環を形成して 、てもよく、
Qは下記式 (Π-a)の基であって、
2
[0023] [化 2]
Figure imgf000008_0002
[0024] 式（Π- a)中にお!/、て、 Rは-トロ基、シァノ基又は Y nは 0から 4の整数を表し、
Yは単結合、 O—、— S -NR -CONR -NR CO—、— NR COO—、— N
2 3 3 3 3
R CONR -NR SO 又は NR SO NR—を表し、
3 4 3 2 3 2 4
該式中、 Rはそれぞれ独立に環上の任意の炭素原子に置換されてもよぐそれぞ
6
れ独立にハロゲン、アルキル基、ニトロ基、シァノ基、 OR、 -COOR、又は CON R Rを表し、また、 R同士が環を形成していても良ぐ
7 8 6
R及び Rはそれぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ヘテロァリー
7 8
ル基、飽和複素環基、又はァリール基若しくはヘテロァリール基、及び炭素原子数 1 一 3のアルキレン基力 なる群力 選ばれた基を表し、
Qは下記式 (Π-b)の基力 選択された基を表し、
3
[0025] [化 3]
Figure imgf000009_0001
[0026] 式（Π- b)中にお!/、て、 Xは O—又は N (— Y— A— R )—を表し、 X及び Xは、 N
1 3 3 2 2 3 又は CHを表し、 Yは単結合、 CO—、又は- SO—を表し、
3 2
Qは任意の場所が置換していても良い、 3— 10員の炭化水素、又はそれぞれ 1
4 一
3個の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を含む環状化合物を表し、
(但し、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレン若しくはエチレンであ
1 1 2
り、 Qが Qであり、 Rが Y— A Rであり、 Yが酸素原子であり、 A力メチレンであり
1 2 5 2 3 2 2 3
、かつ Rがフエニルである場合、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 Qが Y— A— Rで
1 1 2 1 1 3 2 あり、 Yが Sであり、かつ Aがエチレンである場合、
1 3
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Qが Y— A— Rで
1 1 2 1 1 3 2 あり、 Yが Sであり Aが単結合であり、かつ Rがェチルである場合、
1 3 2
及び、 Aカ チレンであり、 Qが- Y -A -Rを示し、 Yが NR COであり Aがェチ
2 1 1 3 2 1 3 3 レンであり、かつ Rがフエ-ルである場合を除く。 )
2
さらに本発明は、下記式 (III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供す る。
[0027] [化 4]
Figure imgf000010_0001
[0028] 式 (III)中において、 Rは水素原子、炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子 数 2— 10のアルケニル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表し
A及び Aはそれぞれ独立に単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表
1 2
し、
Rはそれぞれ独立に環上の任意の炭素原子に置換されていてもよぐそれぞれ独
6
立にハロゲン、アルキル基、ニトロ基、シァノ基、—OR 、 一 COOR、又は— CONR R を表し、また、 R同士が環を形成していても良ぐ
8 6
R及び Rはそれぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ヘテロァリー
7 8
ル基、飽和複素環基、又はァリール基若しくはヘテロァリール基と炭素原子数 1一 3 のアルキレン基力 なる群力 選ばれた基を表し、
[0029] nは 0から 4の整数を表し、 Yは単結合、 CO—、又は so—を表し、
3 2
Aは単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表し、かつ
3
Rは炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子数 2— 10のァルケ-ル基、ァリ
2
ール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表す。
なお、該式 (III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩のうち、好ましいのは、 式 (III)中において、 Aカ^チレン又はエチレンを表し、 Rが水素原子、アルキル基又
2 1
はァリール基を表し、 Aが単結合、メチレン又はエチレンを表し、 Yが単結合を表し
1 3
、かつ Rが水素原子、ハロゲン又はアルキル基を表すものである。
6
[0030] また、該式 (III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩のうち、特に好ましいの は、式 (III)中において、 Aがエチレンを表し、 Aが単結合を表し、かつ Rが水素原
2 1 1 子を表すものである。
また、本発明は、下記の基を有する前記式 (III)の化合物、又はその医薬として許容 し得る塩を提供する。
式 (III)中において、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、
1 1 2
nが 0であり、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rがプロピル基を表し；又は
3 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Yが
1 1 2 3 単結合であり、 Aがエチレンであり、かつ Rがフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Yが
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 -トロフエ-ル基を表し；又は
3 2
[0031] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがペンチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Yが
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rカ^ーメトキシフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Yが
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rがピリジン— 2—ィル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがブチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及 び Aが単結合であり、かつ Rがォクチル基を表し；又は
3 2
[0032] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Yが
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rがシクロへキシル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rが 2, 2—ジメチルプロピル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ R力イソブチル基を表し;又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Yが
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 フルオロフェ-ル基を表し；又は
3 2
[0033] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rが t ブチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがシクロへキシル基を表し;又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがテトラヒドロピラン 4 ィル基を表し;又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rカ^ーメチルビペリジン 4 ィル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rが 2—メチルブチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがへキシル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがへプチル基を表し；又は
3 2
[0034] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Yが
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ^ーメチルプロピレン 2—ィルであり、かつ Rカ 4 t ブチルフエ
3 2
-ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Yが
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rがナフタレン— 1 ィル基を表し；又は Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 クロロチォフェン 2—ィル基を表し；
3 2
又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rがシクロへキシル
3 3 2
基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ^チレンであり、かつ R力
3 3 2 t ブチルフエ-ル基を表し；又は
[0035] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ^チレンであり、かつ R力
3 3 2 フルオロフェ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ^チレンであり、かつ R力
3 3 2 メトキシベンジルを表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ R力メチル基を表し;又は
3 2
Rがプロピル基であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがプロピル基を表し；又は
3 2
[0036] Rがシクロへキシル基であり、 Aカ チレンであり、 Aがエチレンであり、 nが 0であ
1 1 2
り、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rカ チル基を表し；又は
3 3 2
Rがプロピル基であり、 A力メチレンであり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y
1 1 2 3 及び Aが単結合であり、かつ Rカ チル基を表し;又は
3 2
Rがォクチル基であり、 A力メチレンであり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y
1 1 2 3 及び Aが単結合であり、かつ Rカ チル基を表し;又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力メ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 A力メチレンであり、かつ Rがプ
3 3 2 口ピル基を表し；又は [0037] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 S
1 1 2 6 塩素原子であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rが
3 3 2 プロピル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 S
1 1 2 6 塩素原子であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rが
3 3 2 ペンチル基を表し;又は
Rがシクロへキシル基であり、 Aカ チレンであり、 Aがエチレンであり、 nが 0であ
1 1 2
り、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rがプロピル基を表し；又は
3 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rが 2、 3、 5、 6—テトラフルオロー 4ーメトキシ
3 2
フエ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ^チレンであり、かつ Rがシ
3 3 2 クロへキシル基を表し；又は
[0038] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ^チレンであり、かつ R力 ¾、
3 3 2
4ージフルオロフェ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rがフエ-ル基を表
3 3 2
し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ R力 メチルフエ-
3 3 2
ル基を表し;又は
[0039] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ R力 メトキシフエ-
3 3 2
ル基を表し;又は Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rが 4-フルオロフェ
3 3 2
-ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ R力 メチルフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ^チレンであり、かつ R力
3 3 2 フルオロフェ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rが 3--トロフエ-ル
3 3 2
基を表し;又は
[0040] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ^チレンであり、かつ R力
3 3 2 トリフルォロメチルフエ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 S
1 1 2 6 塩素原子であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rがフエ-ル基を
3 3 2
表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 S
1 1 2 6 塩素原子であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rが
3 3 2 フエ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがペンチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ R力 メチルフエ-ル基を表し；又は
3 2
[0041] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 4-t-ブチルフエ-ル基を表し;又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rがペンチル基を表 し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 Rがメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ R力 , 2-ジメチルプ
3 3 2
口ピル基を表す。
さらに、本発明は、下記式 (IV)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供 する。
[0042] [化 5]
Figure imgf000016_0001
[0043] 式 (IV)中において、 Rは水素原子、炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子 数 2— 10のアルケニル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表し
A及び Aはそれぞれ独立に単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表
1 2
し、
Rはそれぞれ独立に環上の任意の炭素原子に置換されてもよぐそれぞれ独立に
6
ハロゲン、アルキル基、ニトロ基、シァノ基、 OR、 -COOR、又は CONR Rを表
7 7 7 8 し、また、 R同士が環を形成していても良ぐ
6
R及び Rはそれぞれアルキル基、ァルケ-ル基、ァリール基、ヘテロァリール基、
7 8
飽和複素環基、又はァリール基若しくはヘテロァリール基、及び炭素原子数 1一 3の アルキレン基力 なる群力 選ばれた基を表し、
[0044] nは 0から 4の整数を表し、 Yは単結合、 CO—、又は SO—を表し、
3 2
Aは単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表し、 Rは炭素原子数 1か ら 10のアルキル基、炭素原子数 2— 10のァルケ-ル基、ァリール基、ヘテロァリール 基、又は飽和複素環基を表す。
なお、前記式 (IV)中において、 Rが水素原子を表す前記化合物、又はその医薬と
6
して許容し得る塩が好ましい。また、式 (IV)中において、 Rが水素原子を表し、 Aが 単結合を表す前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が好ましい。さらに式 (IV)中において、 Yが単結合を表す前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩
3
が好ましい。
また、本発明は、下記の基を有する式 (IV)の化合物、又はその医薬として許容し得 る塩を提供する。
式 (IV)中にお!/、て、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 A力メチレンであり、
1 1 2
nが 0であり、 Yが単結合であり、 A力メチレンであり、かつ Rが 2, 4—ジフノレオロフェ
3 3 2
-ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 トリフルオロフェ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 -トロフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aがエチレンであり、かつ Rがフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 A力メチレンであり、かつ Rが 2、 3、 4、 5、 6 ペンタフルオロフェ-ル
3 2
基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがペンチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 t ブチルフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 シァノフエ-ル基を表し;又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y力 S 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rが 3, 4—ジフルオロフェ-ル基を表し；又
3 2
は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ R力メチル基を表し;又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがェチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがプロピル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがブチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがへキシル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ R力^-メチルブチル基を表す。
3 2
さらに、本発明は、下記式 (V)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供す る。
[0046] [化 6]
Figure imgf000018_0001
[0047] 式 (V)中において、 Rは水素原子、炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子 数 2— 10のアルケニル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表し 、 A及び Aはそれぞれ独立に単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表
1 2
し、 Rはニトロ基、シァノ基、又は Y— A— Rを表し、 nは 0から 4の整数を表し、 Y は単結合、 O—、— S -NR -CONR -NR CO—
3 3 3 、— NR COO—
3 、— NR C
3
ONR NR SO 又は NR SO NR—を表し、
4 3 2 3 2 4
Rはそれぞれ独立に環上の任意の炭素原子に置換されてもよぐそれぞれ独立に
6
ハロゲン、アルキル基、ニトロ基、シァノ基、 OR、 -COOR、又は CONR Rを表
7 7 7 8 し、また、 R同士が環を形成していても良ぐ
6
[0048] R及び Rはそれぞれアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ヘテロァリール基、
7 8
飽和複素環基、又はァリール基若しくはヘテロァリール基と炭素原子数 1一 3のアル キレン基からなる群から選ばれた基を表す。
さらに、本発明は、式 (V)中において、 Aがメチレンを表し、 Rが水素原子である、
2 6
前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。
さらに、本発明は下記の基を有する式 (V)の前記化合物、又はその医薬として許容 し得る塩を提供する。
[0049] 式 (V)中において、 Rが水素原子を表し、 Aが単結合を表し、 Rは-トロ基、 NR
1 1 5 9
R 、又は ORを表し、 R及び R はそれぞれ Y— R を表し、 Yは単結合、—CO
10 9 9 10 4 11 4
COO—、—CONR —、又は SO—を表し、 R 及び R はそれぞれ独立に炭素
12 2 11 12
原子数 1から 10のアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、飽和複素環基、又は ァリール基若しくはへテロァリール基、及び炭素原子数 1一 3のアルキレン基力 なる 群力 選ばれた基である（但し Rがー ORを表し、 Rがー Y R を表し、 Y力 ^を表し
5 9 9 4 11 4
、又は R がべンジル基である場合は除く）。
11
さらに、本発明は、式 (V)中において、 Rが-トロ基である、前記化合物、又はその
5
医薬として許容し得る塩を提供する。
さらに、本発明は、下記の基を有する式 (V)の化合物、又はその医薬として許容し得 る塩を提供する。
[0050] 式 (V)中において、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、
1 1 2
nが 0であり、 Rが- Y -A -Rを表し、 Yが- NR CO-であり、 Rが水素原子であり
5 2 3 2 2 3 3
、 Aが単結合であり、かつ Rカ チル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR CO—であり、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり 、かつ R力 S4-メチルフエ-ル基を表し；又は
2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR CO—であり、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり
2 3 2 2 3 3 3
、かつ Rがブチル基を表し；又は
2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR CO—であり、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり
2 3 2 2 3 3 3
、かつ Rが t ブチル基を表し;又は
2
[0051] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR CO—であり、 Rが水素原子であり、 Aがメチレンであ
2 3 2 2 3 3 3
り、かつ R力 フルオロフェ-ル基を表し；又は
2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR SO一であり、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であ
2 3 2 2 3 2 3 3
り、かつ R力 ーメチルフエ-ル基を表し；又は
2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR CONR一であり、 R及び Rが水素原子であり、 Aが
2 3 2 2 3 4 3 4 3 単結合であり、かつ R力 トリフルォロメチルフエ-ル基を表し；又は
2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR COO—であり、 Rが水素原子であり、 Aが単結合で
2 3 2 2 3 3 3
あり、かつ Rカ チル基を表し;又は
2
[0052] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 A力メチレンであり、 nが 0であり、 R 一
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR CONR一であり、 Rが水素原子であり、 Aが単結合
2 3 2 2 3 4 3 3 であり、かつ R及び Rカ チル基を表し；又は
2 4
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 A力メチレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR—であり、 Aが単結合であり、かつ R及び Rがプロピ
2 3 2 2 3 3 2 3 ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR—であり、 A力メチレンであり、 Rが水素原子であり、
2 3 2 2 3 3 2
かつ R力 メチルフエ-ル基を表し；又は
3 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、かつ R
1 1 2
がニトロ基を表し;又は
5
[0053] Rがフ ニル基であり、 Aカメチレンであり、 Aカメチレンであり、 nが 0であり、かつ
1 1 2
Rが-トロ基を表し;又は
5
Rがピリジン 2—ィル基であり、 Aカメチレンであり、 Aカメチレンであり、 nが 0であ
1 1 2
り、かつ Rがニトロ基を表し;又は
5
Rがプロピル基であり、 Aが単結合であり、 A力メチレンであり、 nが 0であり、かつ
1 1 2
Rが-トロ基を表し;又は
5
Rがシクロへキシル基であり、 Aカメチレンであり、 Aカメチレンであり、 nが 0であり
1 1 2
、かつ Rが-トロ基を表し;又は
5
[0054] Rカ^ープロピル基であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、か
1 1 2
つ Rが-トロ基を表し；又は
5
Rがシクロへキシル基であり、 Aが単結合であり、 A力メチレンであり、 nが 0であり
1 1 2
、かつ Rが-トロ基を表し;又は
5
Rカ^ーメチルビペラジン 4ーィル基であり、 Aが単結合であり、 Aがメチレンであ
1 1 2
り、 nが 0であり、かつ Rが-トロ基を表し；又は
5
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 A力メチレンであり、 nが 0であり、 Rがー
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aがエチレンであり、かつ R力 フエ二ル基を
2 3 2 2 3 2
表し;又は
[0055] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aが単結合であり、かつ Rがプロピル基を表し
2 3 2 2 3 2
；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aがエチレンであり、かつ Rがモルホリン 4—
2 3 2 2 3 2
ィル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aが単結合であり、かつ Rがブチル基を表し；
2 3 2 2 3 2
又は Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aが単結合であり、かつ Rがペンチル基を表
2 3 2 2 3 2
し;又は
[0056] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 A力 Sメチレンであり、かつ R力 フルオロフェ
2 3 2 2 3 2
-ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aカ^チレンであり、かつ Rがナフタレン 2—
2 3 2 2 3 2
ィル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 A力 Sメチレンであり、かつ R力 S2—クロ口フエ-
2 3 2 2 3 2
ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 A力 Sメチレンであり、かつ R力 トリフルォロメ
2 3 2 2 3 2
チルフヱ-ル基を表し；又は
[0057] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aカ^チレンであり、かつ Rが 2、 3、 4、 5、 6—
2 3 2 2 3 2
ペンタフルォロフエ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 A力 Sメチレンであり、かつ R力 t ブチルフエ
2 3 2 2 3 2
-ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 A力 Sメチレンであり、かつ R力 S 2—ビフエ-ルー
2 3 2 2 3 2
基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aカ^チレンであり、かつ Rが 4一二トロフエ-
2 3 2 2 3 2
ル基を表し;又は
[0058] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5 Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aカ^チレンであり、かつ Rが 2、 4ージフルォ
2 3 2 2 3 2
口フエ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rが-
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 A力 Sメチレンであり、かつ R力 S4—シァノフエ-
2 3 2 2 3 2
ル基を表す。
さらに、本発明は、下記式 (VI)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供 する。
[化 7]
Figure imgf000023_0001
式 (VI)中において、 Rは水素原子、炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子 数 2— 10のアルケニル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表し
A及び Aはそれぞれ独立に単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表
1 2
し、
Rは炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子数 2— 10のァルケ-ル基、ァリ
2
ール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表し、
Yは単結合、又はカルボ-ル基を表し、 Yは単結合、 CO—、— COO—、 CONR
5 6 4
、又は SO—を表し、
2
R及び Rはそれぞれ水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、ァリール基、ヘテロァ
3 4
リール基、飽和複素環基、又はァリール基若しくはヘテロァリール基、及び炭素原子 数 1一 3のアルキレン基力 なる群力 選ばれた基を表す。
また、本発明は、式 (VI)中において、 Aがエチレン又はプロピレンを表す、前記化 合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。さらに、本発明は、式 (VI)中に おいて、 Rが水素原子を表し、かつ Aが単結合を表す、前記化合物、又はその医薬 として許容し得る塩を提供する。
[0061] さらに、本発明は、下記の基を有する式 (VI)の前記化合物、又はその医薬として許 容し得る塩を提供する。
式 (VI)中において、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、
1 1 2
Yがカルボ-ル基であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがナフタ
5 6 3 2 レン 1ィルメチル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rが 4 t ブチルフ ニル基
6 3 2
を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ R力 フルォロベンジル基を
6 3 2
表し;又は
[0062] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rが 4 t ブチルベンジル基
6 3 2
を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがシクロへキシル基を表し；
6 3 2
又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rが 2, 2—ジフヱ-ルェチル
6 3 2
基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがピリジン 2—ィルメチル
6 3 2
基を表し;又は
[0063] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 R力メチル基であり、かつ Rがベンジル基を表し；又は Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボニル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rがェチル基であり、かつ Rがェチル基を表し;又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボニル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、かつ R及び Rがペンチレン基であって環を形成し;又は
6 2 3
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボニル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがァダマンタン 1 ィル基
6 3 2
を表し;又は
[0064] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがベンジル基を表し;又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ Rカ チル基を表し;又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yが- CO-であり、 Rが水素原子であり、かつ R力フエ二ル基を表し;又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ R力 —ニトロフエ二ル基を表し；又
6 3 2
は
[0065] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ R力 ニトロベンジノレ基を表し；
6 3 2
又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがナフタレン 1ィル基を表し；
6 3 2
又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがナフタレン 2—ィル基を表し；
6 3 2
又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがシクロへキシルメチル基を表
6 3 2
し；又は [0066] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5 り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ R力 クロ口フエ-ル基を表し；又
6 3 2
は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5 り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがべンズヒドリル基を表し；又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5 り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ R力 2—フエ-ルペンジル基を表し
6 3 2
；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5 り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ Rが 3、 5—ジー t ブチルベンジル
6 3 2
基を表し;又は
[0067] Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5 り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ Rが t ブチル基を表し；又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5 り、 Yが単結合であり、 Rがプロピル基であり、かつ Rがプロピル基を表し；又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5 り、 Yが単結合であり、 Rがペンチル基であり、かつ Rがペンチル基を表し；又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5 り、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがシクロへキシル基を表し；又
6 3 2
は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5 り、 Yが単結合であり、 R力 メチルベンジル基であり、かつ R力 メチルベンジ
6 3 2
ル基を表す。
さらに、本発明は、下記式 (VII)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む AGE生成阻害剤を提供する。 [0068] [化 8]
Figure imgf000027_0001
[0069] 式 (VII)中において、 R は炭素原子数 1から 10のアルキル基、ァリール基、ヘテロ
13
ァリール基、又は飽和複素環基を表し；
A及び Aはそれぞれ独立に単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表
4 5
し；
Qは - Y - A - R 、芳香環化合物基 Q、複素芳香環化合物基 Q、又は飽和環状
5 7 6 14 6 7
化合物 Qを表し；
8
Yは単結合、 O—、— S -NR -CONR -NR CO — NR COO—
7 15 15 15 15 、
-NR CONR —NR SO—、又は NR SO NR —を表し；
15 16 15 2 15 2 16
[0070] Aは単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表し；
6
R は水素原子、炭素原子数 1から 10のアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール
14
基、又は飽和複素環基を表し；
R 及び R はそれぞれ炭素原子数 1から 6のアルキル基、ァリール基、ヘテロァリ
15 16
ール基、飽和複素環基、又はァリール基若しくはヘテロァリール基、及び炭素原子 数 1一 3のアルキレン基力 なる群力 選ばれた基を表し、また、 R 及び R は互い
14 15 に結合して環を形成して 、てもよく；
Qは下記式 (VIII-a)の基であって、
6
[0071] [化 9]
Figure imgf000027_0002
式 (VIII-a)中にお!/、て、 R は水素原子、ハロゲン、ニトロ基、シァノ基、又は Y A— R を表し、
6 14
mは 0から 4の整数を表し、
R はそれぞれ独立に環上の任意の炭素原子に置換されることがあり、それぞれ独
17
立にハロゲン、アルキル基、ニトロ基、シァノ基、—OR COOR 、又は CONR
18 18 1
R を表し、また、 R 同士が環を形成していても良ぐ
8 19 17
R 及び R はそれぞれ炭素原子数 1から 6のアルキル基、ァリール基、ヘテロァリ
18 19
ール基、又は飽和複素環基を表し；
Qは下記式 (VIII-b)の!、ずれかの基であって、
[化 10]
Figure imgf000028_0001
式 (VIII- b)中にお!/、て、 Xは一 O— S—、又は N (— Y— A— R )—を表し、 X及
4 7 6 14 5 び Xは、 N又は CHを表し、
6
Qは任意の場所が置換していても良い、 3— 10員の炭化水素、又はそれぞれ 1
8 一
3個の窒素原子、酸素原子、及び Z又は硫黄原子を含み得る環状化合物基を表す さらに、本発明は前記 AGE生成阻害剤を含む、医療組成物、食品用添加剤組成物 、及びィ匕粧品用添加剤組成物、並びに前記 AGE生成阻害剤を含む、化粧品及び加 工食品を提供する。
なお、本発明の AGE生成阻害剤は、メイラード反応阻害剤又はタンパク修飾生成 物抑制剤としても用いることができ、また、本発明の医薬組成物は、糖尿病合併症治 療薬、及び予防薬、さらにアルツハイマー症、透析アミロイド一シス治療薬、及び予 防薬としても用！/、ることができる。
なお、本発明のヒドロキサム酸誘導体分子中に不斉炭素が存在する場合、本発明 の化合物又は塩は、その鏡像異性体 S又は R、或いはその両者の任意比の混合物で あってもよい。
[0075] また、本明細書で用いる用語「AGE生成阻害」とは、蛋白糖反応の進行を抑制し、 AGE,及び ALEの形成を阻害することを意味する。
次に本明細書で用いる官能基について説明する。
本明細書において、アルキル基とは直鎖、分岐鎖、環状の炭化水素からなる官能 基の総称であり、特に断らない限り炭素数 1一 6の基を意味し、例を挙げるとメチル、 ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 t-ブチル、ペンチ ル、 2-メチルブチル、 2, 2-ジメチルプロピル、へキシル、シクロプロピル、シクロブチル 、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロ ペンチルメチル、シクロへキシルメチルなどがある。
[0076] またアルキレン基とは直鎖、分岐鎖、環状の炭化水素からなり、末端と接頭指示位 置の 2箇所の置換によって接続する官能基の総称であり、例を挙げるとメチレン、 1- エチレン、 2-エチレン、 1-プロピレン、 2-プロピレン、 3-プロピレン、 1-ブチレン、 2-ブ チレン、 3-ブチレン、 4-ブチレンなどがある。ァリール基とは芳香族炭化水素基の総 称であり、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセン、フエナントレンなど がある。ヘテロァリール基とは 1個以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などを有す る芳香族環状ィ匕合物であり、例えば、ピロール、フラン、チォフェン、イミダゾール、チ ァゾール、ォキサゾール、トリァゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キ ノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチォフェンなどがある。
また、ァラルキル基とは前記ァリール基とアルキレン基力 なる官能基の総称であり 、例えば、ベンジル、フエネチル、フエ-ルプロピル、 1-ナフチルメチル、 2-ナフチル メチルがある。ハロアルキル基とはアルキル基に任意の数だけハロゲン原子が置換し ているアルキル基の総称であり、例えば、トリフルォロメチル、トリフルォロェチル、ぺ ンタフルォロェチル、トリフルォロプロピル、ヘプタフルォロプロピルなどがある。飽和 複素環基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子を 1一 2個含む 3— 7員の環状アルキ ル基の総称であり、例えば、ォキシラン、チイラン、アジリジン、テトラヒドロフラン、テト ラヒドロピラン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジンなどがある。
[0077] また、本明細書に記載されたィ匕合物は、主骨格或いは側鎖に由来する不斉中心が 存在するが、それらは絶対配置で区別し、接頭語 (R) -、（S) -、（RS) -、のいずれかで表 される。
さらに本明細書で用いられ、かつ Pで表される保護基は通常ペプチドィ匕学等で用 いられる通常の保護基であり、例えば、ァミノ基の場合にはべンジルォキシカルボ- ル基、 t-ブトキシカルボ-ル基、 9-フルォレニルメチルカルボ-ル基、ベンジル基、ホ ルミル基、トリチル基などがあり、カルボキシル基の場合にはメチル基、ェチル基、ベ ンジル基など、インドール環上窒素原子の場合にはホルミル基、トリチル基、ベンジ ル基、 t_ブトキシカルボニル基などがあり、ヒドロキシルァミンにおける酸素原子の保 護基の場合にはべンジル基、トリチル基、ァセチル基等がある。
発明の効果
[0078] 本発明の化合物を用いることにより、有効な AGE生成阻害剤、及び AGE生成に伴う 疾患の治療、予防に用いる医薬組成物が得られる。さらに蛋白質やアミノ酸を含有 する化粧品、食品においても AGE生成による、タンパク質やアミノ酸の劣化が起こる ため、本発明の化合物は化粧品や食品に用いても有用である。したがって、本発明 により有効な AGE生成阻害活性を有する化粧品及び食品用 AGE生成阻害性添加剤 、並びに AGE生成による劣化が起こり難い化粧品、及び加工食品が得られる。
図面の簡単な説明
[0079] [図 1]図 1は、式 (VI)の化合物（直鎖状ヒドロキサム酸誘導体)の製造方法である製造 例 1を示す反応説明図である。
[図 2]図 2は、式 (VI)の化合物 (直鎖状ヒドロキサム酸誘導体)の製造方法である製造 例 2を示す反応説明図である。
[図 3]図 3は、式 (V)の化合物 (フ 二ルァラニン型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方法 である製造例 3を示す反応説明図である。
[図 4]図 4は、式 (V)の化合物（フエ二ルァラニン型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方法 である製造例 4を示す反応説明図である。
[図 5]図 5は、式 (III)の化合物（ベンズイミダゾール型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方 法である製造例 5を示す反応説明図である。
[図 6]図 6は、式 (IV)の化合物（トリブトファン型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方法であ る製造例 6を示す反応説明図である。
[図 7]図 7は、式 (III)の化合物（ベンズイミダゾール型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方 法である製造例 7を示す反応説明図である。
[図 8]図 8は、製式 (III)の化合物（ベンズイミダゾール型ヒドロキサム酸誘導体)の製造 方法である製造例 8を示す反応説明図である。
[図 9]図 9は、式 (IV)の化合物（トリブトファン型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方法であ る製造例 9を示す反応説明図である。
[図 10]図 10は、式 (V)の化合物（フエ二ルァラニン型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方 法である製造例 10を示す反応説明図である。
[図 11]図 11は、式 (V)の化合物 (フエ二ルァラニン型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方 法である製造例 11を示す反応説明図である。
[図 12]図 12は、式 (V)の化合物（フエ二ルァラニン型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方 法である製造例 12を示す反応説明図である。
[図 13]図 13は、式 (V)の化合物 (フエ二ルァラニン型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方 法である製造例 13を示す反応説明図である。
発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物のうち、特に好ましい具体例を挙げると下記のとおりである。
(S)-2-ァミノ- 5- [(ナフタレン- 1-ィルメチル) -ァミノカルボ-ル]-ペンタノイツクアシッド ヒドロキシアミド
(S)- 2-ァミノ- 5- (4- 1-ブチルフエ-ルァミノカルボ-ル)-ペンタノイツクアシッドヒドロキ シアミド
(S)- 2-ァミノ- 5- (4-フルォロベンジルァミノカルボ-ル)-ペンタノイツクアシッドヒドロキ シアミド
(S)- 2-ァミノ- 5- (4- 1-ブチルベンジルァミノカルボ-ル)-ペンタノイツクアシッドヒドロキ シアミド
(S)- 2-ァミノ- 5- (シクロへキシルァミノカルボ-ル)-ペンタノイツクアシッドヒドロキシアミ ド、
(S)-2-ァミノ- 5-(2, 2-ジフエ-ルェチルァミノカルボ-ル)-ペンタノイツクアシッドヒドロ キシアミド
(S)- 2-ァミノ- 5- (ピリジン- 2-ィルメチルァミノカルボ-ル)-ペンタノイツクアシッドヒドロ キシアミド
(S)- 2-ァミノ- 5- (N-ベンジル- N-メチルァミノカルボ-ル)-ペンタノイツクアシッドヒドロ キシアミド
[0081] (S)- 2-ァミノ- 5- (ジェチルァミノカルボ-ル)-ペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド
(S)- 2-ァミノ- 5- (ピペリジン- 1-ィルカルボ-ル)-ペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド (S)-2-ァミノ- 5- (ァダマンタン- 1-ィルァミノカルボ-ル)-ペンタノイツクアシッドヒドロキ シアミド
(S)- 2-ァミノ- 5- (ベンジルァミノカルボ-ル)-ペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド
(S)- 2-ァミノ- 5-ァセチルァミノ-ペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド
(S)- 2-ァミノ- 5-ベンゾィルァミノ-ペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド
(S)— 2—ァミノ— 5— (4—二トロべンゾィルァミノ)—ペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド
(S)- 2-ァミノ- 5- (4-二トロフエ-ルァセチルァミノ)-ペンタノイツクアシッドヒドロキシアミ ド、
(S)-2-ァミノ- 5- (ナフタレン- 1-ィル-カルボ-ルァミノ)-ペンタノイツクアシッドヒドロキ シアミド
(S)-2-ァミノ- 5- (ナフタレン- 2-ィル-カルボ-ルァミノ)-ペンタノイツクアシッドヒドロキ シアミド
(S)- 2-ァミノ- 5- (シクロへキシルァセチルァミノ)-ペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド (S)— 2—ァミノ— 5— (4—クロ口べンゾィルァミノ)—ペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド (S)- 2-ァミノ- 5-ジフエ-ルァセチルァミノ-ペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド
[0082] (S)-2-ァミノ- 5-(2-ビフエ-ル- 4-ィルァセチルァミノ) -ペンタノイツクアシッドヒドロキシ アミド (S)-2-ァミノ- 5-(3, 5-ジ -t-ブチルフエ-ルァセチルァミノ)-ペンタノイツクアシッドヒドロ キシアミド
(S)- 2-ァミノ- 5 -ビバロイルァミノペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド
(S)- 2-ァミノ- 5-ジプロピルァミノ-ペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド
(S)- 2-ァミノ- 5-ジペンチルァミノ-ペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド
(S)— 2—ァミノ— 5—シクロへキシルァミノ—ペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド
(S)- 2-ァミノ- 5- [ビス- (4-メチル -ベンジル) -ァミノ]-ペンタノイツクアシッドヒドロキシァ ミド、
(S)- 2-ァミノ- 3- (4-ァセチルァミノ-フエ-ル)- N-ヒドロキシ-プロピオンアミド
(S)- 2-ァミノ- 3- [4- (4-メチルベンゾィル)ァミノ-フエ-ル] -N-ヒドロキシ-プロピオンァ ミド、
(S)— 2—ァミノ— 3— (4—バレロィルァミノ—フエ-ル)— N—ヒドロキシ—プロピオンアミド
(S)— 2—ァミノ— 3— (4—ビバロイルァミノフエ-ノレ)— N—ヒドロキシ—プロピオンアミド
(S)- 2-ァミノ- 3- {4- [2- (4-フルォロ-フエ-ル)-ァセチルァミノ]-フエ- }-N-ヒドロキシ
-プロピオンアミド
(S)-2-ァミノ- 3-[4- (トルエン- 4-ィルスルホ -ルァミノ) -フエ-ル]- N-ヒドロキシプロピ オンアミド
(S)- 2-ァミノ- 3- [4- (4-トリフルォロメチルウレイド)-フエ-ル]- N-ヒドロキシ-プロピオン アミド
(S)- 2-ァミノ- 3- (4-メトキシカルボ-ルァミノ-フエ-ル)- N-ヒドロキシ-プロピオンアミド (S)- 2-ァミノ- 3- (4-ジメチルァミノ力ルバモイル-フエ-ル)- N-ヒドロキシ-プロピオンァ ミド、
(S)- 2-ァミノ- 3- (4-ジプロピルアミノトフエ-ノレ)- N-ヒドロキシ-プロピオンアミド
(S)- 2-ァミノ- 3- [4- (4-メチルベンジル)ァミノ-フエ-ル]- N-ヒドロキシ-プロピオンアミド
(S)— 2—ベンジルァミノ— 3— (4—-トロ—フエ-ル)— N—ヒドロキシ—プロピオンアミド
(S)- 2- (ピリジン- 2-ィルメチル)ァミノ- 3- (4--トロ-フエ-ル)- N-ヒドロキシ-プロピオン アミド
(S)— 2—プロピルァミノ— 3— (4—-トロ—フエ-ル)— N—ヒドロキシ—プロピオンアミド (S)- 2-シクロへキシルメチルァミノ- 3- (4--トロ-フエ-ル)- N-ヒドロキシ-プロピオンァ ミド、
(S)- 2-イソプロピルアミノ- 3- (4--トロ-フエ-ノレ)- N-ヒドロキシ-プロピオンアミド (S)- 2-シクロへキシルァミノ- 3- (4--トロ-フエ-ノレ)- N-ヒドロキシ-プロピオンアミド [0084] (S)- 2- (1-メチルビペリジン- 4-ィル)ァミノ- 3- (4--トロ-フエ-ル)- N-ヒドロキシ-プロピ オンアミド
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- (4-フエネチルォキシ -フエ-ル)-プロピオンアミド (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- (4-プロピルォキシ -フエ-ノレ)-プロピオンアミド
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- {4- [2- (モルホリン- 4-ィル)エトキシ] -フエ-ル} -プロピオ ンアミド
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- (4-ブチルォキシ -フエ-ル)-プロピオンアミド
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- (4-ペンチルォキシ-フエ-ル)-プロピオンアミド
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- [4- (4-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ル]-プロピオン アミド
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- [4- (ナフタレン- 2-ィルォキシ) -フエ-ル]-プロピオンアミ ド、
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- [4- (2-クロ口ベンジルォキシ) -フエ-ノレ]-プロピオンアミ ド、
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- [4- (4-トリフルォロメチルベンジルォキシ) -フエ-ル]-プ 口ピオンアミド
(S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ -3-[4-(2,3,4,5,6-ペンタフルォロベンジルォキシ) -フエ-ル ] -プロピオンアミド
[0085] (S)-2-ァミノ- 3-[1-(2,4-ジフルォ口-ベンジル) -1H-インドール- 3-ィル] - N-ヒドロキシ -プロピオンアミド
(S)- 2-ァミノ- 3- [1- (4-トリフルォロメチルベンジル) -1H-インドール- 3-ィル] -N-ヒドロ キシ-プロピオンアミド
(S)- 2-ァミノ- 3- [1- (3-メチル -4-二トロベンジル) -1H-インドール- 3-ィル] -N-ヒドロキ シ-プロピオンアミド (S)-2-ァミノ- 3-[l-(2-フエ-ルェチル) -IH-インドール- 3-ィル] - N-ヒドロキシ-プロピ オンアミド
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- (1-プロピル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -ブチラミド (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- (1-フエネチル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -ブチラ ミド、
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- [1- (4-二トロベンジル) -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル] -ブチラミド
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- (1-ペンチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -ブチラミ ド、
(S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ -4-[1-(2-メトキシベンジル) -1H-ベンズイミダゾール -2-ィ ル] -ブチラミド
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- [1- (ピリジン- 2-ィルメチル) -1H-ベンズイミダゾール- 2- ィル] -ブチラミド
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- (1-ブチル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -ブチラミド (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- (1-ォクチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -ブチラミ ド、
(S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ -4-(1-シクロへキシルメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィ ノレ) -ブチラミド
(S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ -4-[1-(2,2-ジメチルプロピル) -1H-ベンズイミダゾール -2- ィル] -ブチラミド
(S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4-(1-イソブチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -ブチラ ミド、
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- [1- (4-フルォロベンジル) -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ル] -ブチラミド
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- [1- (4- 1-ブチルベンジル) -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ル] -ブチラミド
(S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ -4-(1-シクロへキシル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -ブ チラミド (S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- [1- (テトラヒドロピラン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -ブチラミド
(S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- [1- (1-メチル -ピペリジン- 4-ィル) - 1H-ベンズイミダゾー ル -2-ィル] -ブチラミド
(S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- [1-(2-メチルブチル) -1H-べンズイミダゾール -2-ィル] - ブチラミド
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- (1-へキシル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -ブチラミ ド、
[0087] (S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ -4-(1-ヘプチル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -ブチラミ ド、
(S)- 2-ァミノ- 4- {1- [2- (4- 1-ブチル -フエ-ル)- 2-メチル -プロピル]- 1H-ベンズイミダゾ ール- 2-ィル }-N-ヒドロキシ-ブチラミド
(S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ -4- [1- (ナフタレン- 1-ィルメチル) -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -ブチラミド
(S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- [1- (5-クロロチォフェン- 2-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -ブチラミド
(S)-2-ァミノ- 4-(1-シクロへキシル - 5， 6-ジメチル -1 H-ベンズイミダゾール- 2-ィル )-N -ヒドロキシ-ブチラミド
(S)-2-ァミノ- 4- [l-(4-t-ブチルベンジル) - 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ノレ]— N—ヒドロキシ—ブチラミド
(S)-2-ァミノ- 4- [1-(4-フルォロベンジル) - 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ル]- N-ヒドロキシ-ブチラミド
(S)-2-ァミノ- 4- [1-(4-メトキシベンジル) - 5，6-ジメチル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ル]- N-ヒドロキシ-ブチラミド
(S)— 2—ァミノ— 3— (4—ァミノ—フエ-ル)— N -ヒドロキシ—プロピオンアミド
(S)- 2- (シクロへキシルメチル -ァミノ) -N-ヒドロキシ- 3- (4 --トロ-フエ-ル)-プロピオン アミド
[0088] (S)-2-ァミノ- 4- (1-メチル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロキシ-ブチラミド (S)- 2-プロピルアミノ- 4- (1-プロピル- 1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシ- ブチラミド
(S)-2- (シクロへキシルメチル -ァミノ) -4-(1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル )-N-ヒドロキシ-ブチラミド
(S)-2-プロピルァミノ- 4-(1-メチル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロキシ-ブ チラミド
(S)-2-ォクチルァミノ- 4-(1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) - N-ヒドロキシ-ブ チラミド
(S)-2-ァミノ- 4-(1-プロピル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) - N-ヒドロキシ-ブチラミド (S)-2-アミノ- 4-(1-ペンチル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロキシ-ブチラミ ド、
(S)- 2-アミノ- 4- (1-ォクチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロキシ-ブチラミ ド、
(S)- 2-ァミノ- 4-(1-シクロへキシルメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-ヒドロキ シ-ブチラミド
(S)- 2-ァミノ- 4-[1- (4- 1-ブチルベンジル) - 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル] - N-ヒドロ キシ-ブチラミド
(S)- 2-ァミノ- 4- (5,6-ジメチル- 1-プロピル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロ キシ-ブチラミド
(S)-2-ァミノ- 4-[l-(4-t-ブチルベンジル) -5,6-ジメチル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ル]- N-ヒドロキシ-ブチラミド
(S)- 2-ァミノ- 4- (5,6-ジクロロ- 1-プロピル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロ キシ-ブチラミド
(S)- 2-ァミノ- 4-(5，6-ジクロロ- 1-ペンチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) - N-ヒドロ キシ-ブチラミド
(S)-2- (シクロへキシルメチル -ァミノ) -4-(1-プロピル- 1H-ベンズイミダゾール -2-ィル )-N-ヒドロキシ-ブチラミド
(S)- 2-ァミノ- 4- [1- (2,3,5,6-テトラフルォ口- 4-メトキシ-ベンジル) -1H-ベンズイミダゾ ール- 2-ィル] -N-ヒドロキシ-ブチラミド
(S)- 2-ァミノ- 3- (4-プロポキシ -フエ-ノレ)- N-ヒドロキシ-プロピオンアミド
(S)-2-ァミノ- 3-[4-(4-t-ブチルベンジルォキシ) -フエ二ル]- N-ヒドロキシ-プロピオン アミド
(S)-2-ァミノ- 3-[4-(2-フエニル-ベンジルォキシ) -フエ二ル]- N-ヒドロキシ-プロピオン アミド
(S)— 2—ァミノ— 3— [4— (4—ニトロ—ベンジルォキシ)—フエ二/レ]— N—ヒドロキシ—プロピオンアミ ド、
(S)-2-ァミノ- 3-[4-(2,4 -ジフルォ口-ベンジルォキシ) -フエ-ル]- N-ヒドロキシ-プロピ オンアミド
[0090] (S)- 2-ァミノ- 3-[4-(4-シァノ -ベンジルォキシ) -フエ二ル]- N-ヒドロキシ-プロピオンァ ミド、
(S)-2-ァミノ- 3-(1-ペンタフルオロフェ-ルメチル -1H-インドール- 3-ィル) - N-ヒドロキ シ-プロピオンアミド
(RS)- 2-ァミノ- 3- (1-ペンチル- 1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシ-プロピオンアミド (RS)- 2-ァミノ- 3- [1-(4 - 1-ブチル -ベンジル) - 1H-インドール- 3-ィル] - N-ヒドロキシ- プロピオンアミド
(RS)- 2-ァミノ- 3- [1- (4-シァノ -ベンジル) -1H-インドール- 3-ィル] -N-ヒドロキシ-プロ ピ才ンアミド
(RS)- 2-ァミノ- 3- [1- (3,4-ジフルォ口-ベンジル) -1H-インドール- 3-ィル] -N-ヒドロキ シ-プロピオンアミド
(S)- 2-ァミノ- 3- (1-ペンチル- 1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシ-プロピオンアミド (R)- 2-ァミノ- 3-(1-ペンチル -1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシ-プロピオンアミド (R)- 2-ァミノ- 3-[1-(3，4-ジフルォロベンジル) -1H-インドール- 3-ィル] - N-ヒドロキシ プロピオンアミド
[0091] (R)- 2-ァミノ- 3- (1-メチル -1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシプロピオンアミド
(R)- 2-ァミノ- 4- (1-シクロへキシルメチル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロキ シブチラミド (R)-2-ァミノ- 4-(l-シクロへキシルメチル - 5，6-ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィ ル)- N-ヒドロキシブチラミド
(S)-2-ァミノ- 4-[1-(3 ,4-ジフルォロベンジル) - 5 , 6-ジメチル -1 H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド
(S)-2-ァミノ- 4- (1-フエニル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミド (R)- 2-ァミノ- 4- (1-フエ-ル- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロ キシブチラミド
(R)- 2-ァミノ- 4-(1-4 -メチルフエニル- 5，6-ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル )-N-ヒドロキシブチラミド
(S)- 2-ァミノ- 4- (1-フエ-ル- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2 -ィル) -N-ヒドロ キシブチラミド
(S)-2-ァミノ- 4-[1-(4 -メチルフエ-ル) -5,6-ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] —N—ヒドロキシブチラミド
[0092] (S)-2-ァミノ- 4- [1-(4-メトキシフエ二ル)- 5，6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ル]- N-ヒドロキシブチラミド
(S)- 2-ァミノ- 4- [1- (4-フルオロフェ-ル )-5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ル] -N-ヒドロキシブチラミド
(R)- 2-ァミノ- 4- [1-(4 -メチルフエニル) -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル] -N-ヒドロキシ ブチラミド
(S)-2-ァミノ- 4- [1- (3-フルォロベンジル) -5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ノレ] -N-ヒドロキシブチラミド
(S)-2-ァミノ- 4- [1- (3-ニトロフエ-ル)- 5 , 6-ジメチル- 1 H-ベンズイミダゾール- 2-ィル] —N—ヒドロキシブチラミド
(S)-2 -ァミノ- 4- [1-(4-トリフルォロメチルベンジル) - 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾ ール- 2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド
(S)- 2 -ァミノ- 4- (1-フエ-ル- 5,6-ジクロロ- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロ キシブチラミド
[0093] (S)-2 -ァミノ- 4- (1-ベンジル- 5,6-ジクロロ- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロ キシブチラミド
(S)- 2-ァミノ- 3- (1-ペンチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロキシプロピオ ンアミド
(S)-2-ァミノ- 3-[1-(4-メチルフエ-ル) -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] - N-ヒドロキシ プロピオンアミド
(S)- 2-ァミノ- 3- [1- (4- 1-ブチルベンジル) -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル] -N-ヒドロ キシプロピオンアミド
(R)- 2-ァミノ- 3- (1-ェチル -1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシプロピオンアミド (R)- 2-ァミノ- 3- (1-プロピル- 1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシプロピオンアミド (R)- 2-ァミノ- 3-(1-ブチル -1H-インドール- 3-ィル) - N-ヒドロキシプロピオンアミド (S)-2-ァミノ- 3-(1-ェチル -1H-インドール- 3-ィル) - N-ヒドロキシプロピオンアミド (S)-2-ァミノ- 3-(1-プロピル- 1H-インドール- 3-ィル) - N-ヒドロキシプロピオンアミド (S)-2-ァミノ- 3-(1-ブチル -1H-インドール- 3-ィル) - N-ヒドロキシプロピオンアミド (S)- 2-ァミノ- 4- (1-ペンチル- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロ キシブチラミド
(S)-2-ァミノ- 4-[1-(2,2-ジメチルプロピル)- 5,6-ジメチル-lH-べンズィミダゾール-2- ィル]-N-ヒドロキシブチラミド
(S)-2-ァミノ- 3-(1-へキシル -1H-インドール- 3-ィル) - N-ヒドロキシプロピオンアミド (S)-2-ァミノ- 3-[1-(3-メチルブチル )-1Η-インドール- 3-ィル] - N-ヒドロキシプロピオン アミド
本発明では、前記化合物を、医薬として許容し得る塩の形態で用いることができる。 該塩は、有機酸又は無機酸の付加塩類である。該無機酸付加塩には、例えば、フッ 化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸 第一水素塩、リン酸第二水素塩、酢酸塩などがある。なお、塩基化合物、例えば、水 酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力リウ ムなどを用いて塩形成をすることもできる。
また、有機酸付加塩は、脂肪酸のモノカルボン酸、ジカルボン酸、ヒドロキシアル力 ン酸、ヒドロキシアルカン二酸、アミノ酸など、又は芳香族の酸、脂肪酸、芳香族のス ルホン酸などの無毒な有機酸カゝら誘導される塩、例えば、メタンスルホン酸塩、スル ファミン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、リ ンゴ酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ァスコルビン酸塩、 P-トルエンスルホン 酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、ピ ルビン酸塩、シユウ酸塩、ステアリン酸塩、ケィ皮酸塩、ァスパラギン酸塩、サリチル 酸塩、ダルコン酸塩などがある。
このような酸付加塩は、通常、分散性、吸収性などが良ぐ製剤上及び治療上有利 な特性を有する。該酸付加塩類は、本発明の技術分野で周知であり、適当な酸、又 は塩基ィ匕合物との接触により容易に調製することができる。
[0095] 次に本発明にかかる化合物の製造方法を包括的に例示する。なお、本発明の化 合物の製造は、下記製造方法に限定されるものではな 、。
(製造例 1)
製造例 1は、式 (VI)の化合物（直鎖状ヒドロキサム酸誘導体)の製造方法である。該 製造方法を図 1の反応説明図に基づき説明する。
工程ト 1
市販のクロル基等で置換された脱離基置換型レジン (例えばトリチルクロライドレジ ン、メリフィールドレジン等）をジメチルホルムアミド (以下 DMFと記す。）、テトラヒドロフ ラン (以下 THFと記す。）などの有機溶媒に懸濁し、 N-ヒドロキシフタルイミド及びトリエ チルァミンなどの塩基を加え、室温で 3— 72時間振盪して反応を行った後にヒドラジ ン水和物の DMF溶液、或 、はメチルァミンのメタノール溶液等に懸濁して室温で 3— 72時間反応させることにより目的の化合物 (la)を得る。
[0096] 工程 1-2
工程 1-1で得られた化合物 (la)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒 に懸濁し、（lb)で表される保護アミノ酸（nは 1一 3の整数、 P ,Ρは適当な保護基を表
1 2
す)、ジイソプロピルカルボジイミド (以下 DICと記す。；)、又はジメチルァミノプロピルェ チルカルポジイミド (以下 WSCIと記す。 ),塩酸塩などの縮合剤、及び 1-ヒドロキシベン ゾトリアゾール (以下 HOBtと記す。）などの助剤をカ卩えて室温で 2— 72時間振盪するこ とにより目的の化合物 (lc)を得る。 工程ト 3
工程 1-2で得られた化合物 (lc)における保護基 Pを適切な条件で除去する。例えば
2
Pカ チル基、ベンジル基の場合にはメタノール、 THFといった有機溶媒中、水酸ィ匕
2
ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウムなどの塩基性水溶液をカ卩えて、室温で 3— 72時間反応することにより Pを除去し、化合物 (Id)を得る。
2
工程ト4
工程 1-3で得られた化合物 (Id)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒 に懸濁し、（le)で表されるアミン類、 DIC、 WSCI塩酸塩などの縮合剤、及び HOBtなど の助剤をカ卩えて室温で 2— 72時間撹拌することにより目的の化合物 (IDを得る。
[0097] 工程 1—5
工程 1-4で得られた化合物 (1Dに対して保護基 Pの除去、及び担持固相からの切り
1
出しを同時、あるいはそれぞれ独立に行うことにより目的の化合物 (lg)を得る。例えば 保護基が t-ブトキシカルボニル基 (以下、 Bocと記す)の場合にはトリフルォロ酢酸な どの強酸を作用させることにより脱保護及び切り出しを同時に行うことが出来る。 (製造例 2)
製造例 2は、式 (VI)の化合物（直鎖状ヒドロキサム酸誘導体)の他の製造方法である 。該製造方法を図 2の反応説明図に基づき説明する。
工程 2-1
工程 1-1で得られた化合物 (la)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒 に懸濁し、（2a)で表される保護アミノ酸（ nは 1一 4の整数、 P ,Ρは適当な保護基を表
1 2
す)、 DICや WSCI塩酸塩などの縮合剤、及び HOBtなどの助剤を加えて室温で 2— 72 時間撹拌することにより目的の化合物 (2b)を得る。
[0098] 工程 2- 2
工程 2-1で得られた化合物 (2b)における保護基 Pを適切な条件で除去する。例えば
2
Pが 9-フルォレ -ルメトキシカルボ-ル基 (以下 Fmocと記す)の場合には DMF, THF,
2
塩化メチレンといった有機溶媒中、ピぺラジン、モルホリン、ジェチルァミンなどの有 機塩基を 5— 25%加えて、室温で 1一 24時間反応することにより P2を除去し、化合物 (2c)を得る。 工程 2- 3
工程 2-2で得られた化合物 (2c)をァシル化、あるいはアルキルィ匕をする。例えば、ァ シルイ匕の場合には化合物 (2c)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒に 懸濁し、（2d)で表される酸 (R"はアルキル、ァリール等、 Xはカルボキシル基を表す)、 DIC、又は WSCI塩酸塩などの縮合剤、及び HOBtなどの助剤を加えて室温で 2— 72 時間撹拌することにより目的の化合物を得ることができ、またアルキル化の場合には (2d)で表されるアルデヒド (Rはアルキル基、ァリール基等、 Xはアルデヒド基を表す)、 及び水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を作用させ ることにより目的の化合物 (2e)を得る。
工程 2- 4
工程 2-3で得られた化合物 (2e)に対して保護基 Pの除去、及び担持固相からの切り
1
出しを同時、あるいはそれぞれ独立に行うことにより目的の化合物 (2Dを得る。例えば 、保護基が t-ブトキシカルボニル基の場合にはトリフルォロ酢酸などの強酸を作用さ せることにより脱保護及び切り出しを同時に行うことが出来る。
[0099] (製造例 3)
製造例 3は、式 (V)の化合物 (フエ二ルァラニン型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方法 である。該製造方法を図 3の反応説明図に基づき説明する。
工程 3-1
工程 1-1で得られた化合物 (la)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒 に懸濁し、（3a)で表される保護アミノ酸、 DICや WSCI塩酸塩などの縮合剤、及び HOBtなどの助剤をカ卩えて室温で 2— 72時間撹拌することにより目的の化合物 (3b)を 得る。
工程 3- 2
工程 3-1で得られた化合物 (3b)における保護基 Pを適切な条件で除去する。例えば
2
Pが Fmoc基の場合には DMF, THF,塩化メチレンといった有機溶媒中、ピぺラジン、
2
モルホリン、ジェチルァミンなどの有機塩基を 5— 25%加えて、室温で 1一 24時間反 応することにより Pを除去し、化合物 (3c)を得る。
2
[0100] 工程 3- 3 工程 3-2で得られた化合物をァシル化、あるいはアルキル化する。例えば、ァシル 化の場合には化合物 (3c)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒に懸濁 し、（3d)で表される酸 (R〃はアルキル、ァリール等、 Xはカルボキシル基を表す)、 DIC、 又は WSCI塩酸塩などの縮合剤、及び HOBtなどの助剤をカ卩えて室温で 2— 72時間撹 拌し、また (3d)が酸クロライド及び等価体 (Xは- C0C1、 -SO Cl、又は- NCOを表す)の
2
場合には DMFなどの有機溶媒中、トリェチルァミン、又はジメチルァミノピリジンなど の塩基とともに反応させることにより目的の化合物 (3e)を得ることが出来、またアルキ ル化の場合には (3d)で表されるアルデヒド (Rはアルキル基、ァリール基等、 Xはアル デヒド基を表す)、及び水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウムなどの 還元剤を作用させることにより目的の化合物 (3e)を得る。
工程 3- 4
工程 3-3で得られた化合物に対して保護基 Pの除去、及び担持固相からの切り出し
1
を同時、あるいはそれぞれ独立に行うことにより目的の化合物 (3Dを得る。例えば保護 基が t-ブトキシカルボニル基の場合にはトリフルォロ酢酸などの強酸を作用させること により脱保護及び切り出しを同時に行うことが出来る。
[0101] (製造例 4)
製造例 4は、式 (V)の化合物 (フエ二ルァラニン型ヒドロキサム酸誘導体)の他の製造 方法である。該製造方法を図 4の反応説明図に基づき説明する。
工程 4-1
工程 1-1で得られた化合物 (la)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒 に懸濁し、（4a)で表される保護アミノ酸、 DICや WSCI塩酸塩などの縮合剤、及び HOBtなどの助剤を加えて室温で 2— 72時間撹拌し、さらに塩基性条件下で洗浄する ことにより目的の化合物 (4b)を得る。
[0102] 工程 4- 2
工程 4-1で得られた化合物 (4b)をァシル化、あるいはアルキルィ匕する。例えば、化 合物 (4b)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒に懸濁し、（4c)で表され る脱離基を有する試薬 (Rはアルキル基、ァラルキル基等、 Xはハロゲン原子、トシル ォキシ基等)、及び水素化ナトリウム、炭酸セシウムなどの塩基を加えて室温で 2— 72 時間撹拌することにより目的の化合物 (4d)を得る。
工程 4- 3
工程 4-2で得られた化合物 (4d)に対して保護基 Pの除去、及び担持固相力ゝらの切り
1
出しを同時、あるいはそれぞれ独立に行うことにより目的の化合物 (4e)を得る。例えば 保護基が t-ブトキシカルボニル基の場合にはトリフルォロ酢酸などの強酸を作用させ ることにより脱保護及び切り出しを同時に行うことが出来る。
[0103] (製造例 5)
製造例 5は、式 (III)の化合物（ベンズイミダゾール型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方 法である。該製造方法を図 5の反応説明図に基づき説明する。
工程 5-1
工程 1-3で得られた化合物 (Id)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒 に懸濁し、（5a)で表される 1,2-フエ二レンジアミン類 (R'はアルキル基、ハロゲン原子力 ルボキシル基などを表し nは 1一 4の任意の位置に置換された基の数を表す)、 DIC、 又は WSCI塩酸塩などの縮合剤、及び HOBtなどの助剤をカ卩えて室温で 2— 72時間撹 拌することにより目的の化合物 (5b)を得る。
[0104] 工程 5- 2
工程 5-1で得られた化合物 (5b)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒 に懸濁し、（5c)で表されるアルデヒド、又はケトン (R"はアルキル、ァリール基を表し、 また、ケトンの場合 R '"は R"と同一、又は異なる R"と同様の意味の基を表す)及び水 素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の組み合わせ、あ るいは (5c)で表される脱離基を有する試薬 (R〃はアルキル基、ァラルキル基、 Xはハロ ゲン原子、トシルォキシ基を表す)、及び水素化ナトリウム、炭酸セシウムなどの塩基 の組み合わせによりアルキルィ匕し、化合物 (5d)を得る。
工程 5- 3
工程 5-2で得られた化合物 (5d)を酢酸等の有機酸に懸濁し室温一 100°Cで 1から 72 時間撹拌することにより目的の化合物 (5e)を得る。
工程 5- 4
工程 5-3で得られた化合物 (5e)における保護基 Pを除去することにより目的の化合 物を得る。例えば、 Pが t-ブトキシカルボ-ル基の場合はトリフルォロ酢酸などの強酸
1
を作用させること〖こより目的の化合物 (5Dを得る。
[0105] (製造例 6)
製造例 6は、式 (IV)の化合物（トリブトファン型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方法で ある。該製造方法を図 6の反応説明図に基づき説明する。
工程 6-1
工程 1-1で得られた化合物 (la)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒 に懸濁し、（6a)で表される保護アミノ酸、 DICや WSCI塩酸塩などの縮合剤、及び HOBtなどの助剤を加えて室温で 2— 72時間撹拌し、さらに塩基性条件下で洗浄する ことにより目的の化合物 (6b)を得る。
工程 6- 2
工程 6-1で得られた化合物 (6b)における保護基 Pを適切な条件で除去する。例えば
2
Pがホルミル基の場合には DMF, THF,塩化メチレンといった有機溶媒中、水酸化ナ
2
トリウム、炭酸カリウムなどの塩基をカ卩えて、室温で 1一 24時間反応することにより Pを
2 除去し、化合物 (6c)を得る。
[0106] 工程 6- 3
工程 6-2で得られた化合物を、（6d)で表される脱離基を有する試薬 (Rはアルキル基 、ァラルキル基、 Xはハロゲン原子、トシルォキシ基を表す)、及び水素化ナトリウム、 炭酸セシウムなどの塩基の組み合わせ、あるいは (6d)で表されるアルコール (Rはアル キル基、ァラルキル基、ァリール基等を表し、 Xは水酸基を表す)、ァゾジカルボン酸 エステル、トリフエ-ルフォスフィンなどの組み合わせによってアルキル化し、化合物 (6e)を得る。
工程 6- 4
工程 6-3で得られた化合物 (6e)に対して保護基 P1の除去、及び担持固相力 の切り 出しを同時、あるいはそれぞれ独立に行うことにより目的の化合物 (6Dを得る。例えば 保護基が t-ブトキシカルボニル基の場合にはトリフルォロ酢酸などの強酸を作用させ ることにより脱保護及び切り出しを同時に行うことが出来る。
[0107] (製造例 7) 製造例 7は、式 (III)の化合物（ベンズイミダゾール型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方 法である。該製造方法を図 7の反応説明図に基づき説明する。
工程 7-1
市販の (7a)で表される化合物 (P ,Ρは適当な保護基を表し、 ηは 1一 3の整数を表す）
1 2
をクロ口ホルム、 DMFのような有機溶媒に溶解し、 WSCI塩酸塩、 HOBtの混合溶液を 、（5a)で表されるフエ-レンジァミン誘導体 (各置換基は前述のとおり)の DMF溶液中 に滴下し、室温中で撹拌することにより目的の化合物 (7b)を得る。
工程 7- 2a
工程 7-1で得られた化合物 (7b)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒 に懸濁し、（5c)で表されるアルデヒド、またはケトン (各置換基は前述のとおり)及び水 素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の組み合わせ、あ るいは (5c)で表される脱離基を有する試薬 (各置換基は前述のとおり)、及び水素化ナ トリウム、炭酸セシウムなどの塩基の組み合わせによりアルキルィ匕し、化合物 (7c)を得 る。
工程 7- 3a
工程 7-2aで得られたィ匕合物 (7c)を酢酸等の有機酸に溶解し、室温一 100°Cで 1一 72 時間撹拌することにより目的の化合物 (7d)を得る。
工程 7- 2b
工程 7-1で得られた化合物を酢酸等の有機酸に溶解し、室温一 100°Cで 1一 72時間 撹拌することにより目的の化合物 を得る。
工程 7- 3b
工程 7-2bで得られた化合物 (7c')を DMF,THFなどに溶解し (7e)で表される脱離基を 有する試薬 (Rはアルキル基、ァラルキル基などを表し、 Xはハロゲン原子、トシルォキ シ基等を表す)及び、水素化ナトリウムなどの塩基をカ卩え、 0°C— 100°Cで 1一 96時間 撹拌することにより目的の化合物 (7d)を得る。
または、工程 7-2bで得られた化合物 (7c')を DMF,THFなどに溶解し (7e)で表される 脱離基を有する試薬 (Rはァリール基、ヘテロァリール基などを表し、 Xはボロン酸等を 表す)、及びピリジン、酢酸銅などの触媒を加え、 0°C— 100°Cで 1一 168時間撹拌する ことにより目的の化合物 (7d)を得る。
工程 7- 4
工程 7-3a又は 7-3bで得られた化合物 (7d)における保護基 Pを除去することにより目
2
的の化合物 (7ί)を得る。例えば Ρがアルキル基、ァラルキル基の場合はアルコール中
2
水酸ィ匕ナトリウム水溶液などで除去が出来、 Ρがべンジル基の場合にはパラジウム触
2
媒 ·水素雰囲気下で除去することが出来る。
[0109] 工程 7- 5
工程 7-4で得られた化合物 (7Dを DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒 に懸濁し、（7g)で表される保護ヒドロキシルァミン (Pはべンジル基、トリチル基等の適
3
当な保護基を表す)、 DICや WSCI塩酸塩などの縮合剤、及び HOBtなどの助剤を加 えて室温で 2— 72時間撹拌することにより目的の化合物 (7h)を得る。
工程 7- 6
工程 7-5で得られた化合物 (7h)における保護基 P及び Pを同時、またはそれぞれ独
1 3
立に除去することにより目的の化合物 (70を得る。例えば P力 ¾oc、 Pがトリチル基の
1 3
場合には塩酸などの強酸を作用させることにより同時に除去が可能であり、 P力 ¾oc、
1
Pがべンジル基の場合には水素化雰囲気中、パラジウム触媒で Pを除去した後に強
3 3
酸により Pを除去することが出来る。
1
[0110] (製造例 8)
製造例 8は、式 (III)の化合物（ベンズイミダゾール型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方 法である。該製造方法を図 8の反応説明図に基づき説明する。
工程 8-1
工程 7-3aまたは 3bで得られたィ匕合物 (7d)における Pを除去し、（8a)で表されるアル
1
デヒド、又はケトン (R" 'はアルキル、ァリール基を表し、また、ケトンの場合 R""は R'" と同一、又は異なる R" 'と同様の意味の基を表す)及び水素化ホウ素ナトリウム、シァ ノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて R"を導入し、さらに保護基 Pを導入
1， することにより目的の化合物 (8b)を得る。
工程 8- 2
工程 8-1で得られた化合物 (8b)における保護基 Pを除去することにより目的の化合 物 (8c)を得る。例えば Pがアルキル基、ァラルキル基の場合はアルコール中水酸化
3
ナトリウム水溶液などで除去が出来、 Pがべンジル基の場合にはパラジウム触媒 '水
3
素雰囲気下で除去することが出来る。
[0111] 工程 8- 3
工程 8-2で得られた化合物 (8c)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒 に懸濁し、（7g)で表される保護ヒドロキシルァミン (Pは前述のとおり)、 DICや WSCI塩
3
酸塩などの縮合剤、及び HOBtなどの助剤をカ卩えて室温で 2— 72時間撹拌し、さらに 塩基性条件下で洗浄することにより目的の化合物 (8d)を得る。
工程 8- 4
工程 8-3で得られた化合物 (8d)における保護基 P及び Pを同時、またはそれぞれ
1' 3
独立に除去することにより目的の化合物を得る。例えば P力 ¾oc、 Pがトリチル基の場
1' 3
合には塩酸などの強酸を作用させることにより同時に除去が可能であり、 P力 ¾oc、 P
1' 3 がべンジル基の場合には水素化雰囲気中、パラジウム触媒で pを除去した後に強酸
3
により Pを除去することが出来る。
1，
[0112] (製造例 9)
製造例 9は、式 (IV)の化合物（トリブトファン型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方法で ある。該製造方法を図 9の反応説明図に基づき説明する。
工程 9-1
市販の (9a)で表される化合物を DMF, THFなどの有機溶媒に溶解し、（9b)で表され る脱離基を有する試薬 (Rはアルキル基、ァラルキル基などを表し、 Xはハロゲン原子 、トシルォキシ基等を表す)、及び水素化ナトリウム、炭酸セシウムなどの塩基とともに - 10°C— 100°Cにおいて 0.5— 72時間反応することにより目的の化合物 (9c)を得る。 工程 9- 2
工程 9-1で得られた化合物 (9c)における保護基 Pを除去すること〖こより目的の化合
2
物 (9d)を得る。例えば Pがアルキル基、ァラルキル基の場合はアルコール中水酸化
2
ナトリウム水溶液などで除去が出来、 Pがべンジル基の場合にはパラジウム触媒 '水
2
素雰囲気下で除去することが出来る。
[0113] 工程 9— 3 工程 9-2で得られた化合物 (9d)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒 に懸濁し、（7g)で表される保護ヒドロキシルァミン (Pは前述のとおり)、 DICや WSCI塩
3
酸塩などの縮合剤、及び HOBtなどの助剤をカ卩えて室温で 2— 72時間撹拌し、さらに 塩基性条件下で洗浄することにより目的の化合物 (9e)を得る。
工程 9- 4
工程 9-3で得られた化合物 (9e)における保護基 P及び Pを同時、またはそれぞれ独
1 3
立に除去することにより目的の化合物 (9Dを得る。例えば P力 ¾oc、 Pがトリチル基の
1 3
場合には塩酸などの強酸を作用させることにより同時に除去が可能であり、 P力 ¾oc、
1
P
3がべンジル基の場合には水素化雰囲気中、パラジウム触媒で P
3を除去した後に強 酸により Pを除去することが出来る。
1
[0114] (製造例 10)
製造例 10は、式 (V)の化合物 (フエ二ルァラニン型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方 法である。該製造方法を図 10の反応説明図に基づき説明する。
工程 10-1
市販の (10a)で表される化合物を DMF、 THFなどの有機溶媒に溶解し、（4c)で表さ れる脱離基を有する試薬 (各置換基は前述のとおり)、及び水素化ナトリウム、炭酸セ シゥムなどの塩基とともに- 10°C— 100°Cにおいて 0.5— 72時間反応することにより目 的の化合物 (10b)を得る。
工程 10- 2
工程 10-1で得られた化合物 (10b)における保護基 Pを除去することにより目的の化
2
合物 (10c)を得る。例えば Pがアルキル基、ァラルキル基の場合はアルコール中水酸
2
化ナトリウム水溶液などで除去が出来、 P
2がべンジル基の場合にはパラジウム触媒 · 水素雰囲気下で除去することが出来る。
[0115] 工程 10- 3
工程 10-2で得られた化合物 (10c)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶 媒に懸濁し、（7g)で表される保護ヒドロキシルァミン、 DICや WSCI塩酸塩などの縮合 剤、及び HOBtなどの助剤を加えて室温で 2— 72時間撹拌し、さらに塩基性条件下で 洗浄することにより目的の化合物 (10d)を得る。 工程 10- 4
工程 10-3で得られた化合物 (lOd)における保護基 P及び Pを同時、またはそれぞれ
1 3
独立に除去することにより目的の化合物 (10e)を得る。例えば P力 ¾oc、 Pがトリチル基
1 3 の場合には塩酸などの強酸を作用させることにより同時に除去が可能であり、 Pが
1
Boc、 Pがべンジル基の場合には水素化雰囲気中、パラジウム触媒で Pを除去した
3 3 後に強酸により Pを除去することが出来る。
1
[0116] (製造例 11)
製造例 11は、式 (V)の化合物 (フエ二ルァラニン型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方 法である。該製造方法を図 11の反応説明図に基づき説明する。
工程 1ト1
市販の化合物 (11a) (P ,Ρは適当な保護基を表し、 Υは-トロ基、シァノ基、アルコキ
1 2
シ基、アルキルアミノ基、ァシルアミノ基等を表す)を有機溶媒に溶解し、保護基 Ρを
1 除去することにより目的の化合物 (lib)を得る。例えば P力 ¾ocの場合には強酸を作
1
用させることにより、また、 Pが Fmocの場合にはピペリジンなどの有機塩基を作用させ
1
ることにより得る。
工程 1ト 2
工程 11-1で得られた化合物 (lib)をアルコール、ァセトニトリルなどの有機溶媒に溶 解し、（11c)で表されるアルデヒド、またはケトン (R'はアルキル、ァリール基を表し、ま た、ケトンの場合 R"は R'と同一、又は異なる R'と同様の意味の基を表す)及び水素化 ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて Rを導入し、さ らに保護基 Pを導入すること〖こより目的の化合物 (lid)を得る。
1，
[0117] 工程 11- 3
工程 11-2で得られた化合物 (lid)における保護基 Pを除去することにより目的の化
2
合物 (lie)を得る。例えば Pがアルキル基、ァラルキル基の場合はアルコール中水酸
2
化ナトリウム水溶液などで除去が出来る。
工程 1ト4
工程 11-3で得られた化合物 (lie)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶 媒に懸濁し、（7g)で表される保護ヒドロキシルァミン、 DICや WSCI塩酸塩などの縮合 剤、及び HOBtなどの助剤をカ卩えて室温で 2— 72時間撹拌することにより目的の化合 物 (11Dを得る。
工程 1ト 5
工程 11-4で得られた化合物 (lie)における保護基 P及び Pを同時、またはそれぞれ
1' 3
独立に除去することにより目的の化合物 (1 IDを得る。例えば P力 ¾oc
1' 、 Pがトリチル基
2
の場合には塩酸などの強酸を作用させることにより同時に除去が可能であり、 P力 s
1，
Boc、 Pがべンジル基の場合には水素化雰囲気中、パラジウム触媒で Pを除去した
3 3
後に強酸により P 1，を除去することが出来る。
[0118] (製造例 12)
製造例 12は、式 (V)の化合物 (フエ二ルァラニン型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方 法である。該製造方法を図 12の反応説明図に基づき説明する。
工程 12- 1
工程 1-1で得られた化合物を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒に 懸濁し、（12a)で表される保護アミノ酸、 DICや WSCI塩酸塩などの縮合剤、及び HOBt などの助剤を加えて室温で 2— 72時間撹拌し、さらに塩基性条件下で洗浄することに より目的の化合物 (12b)を得る。
工程 12- 2
工程 12-1で得られた化合物 (12b)における Pを除去することにより目的の化合物
1
(12c)を得る。例えば P力 Fmocの場合には DMF, THF,塩化メチレンといった有機溶
1
媒中、ピぺラジン、モルホリン、ジェチルァミンなどの有機塩基を 5— 25%加えて、室 温で 1一 24時間で除去することが出来る。
[0119] 工程 12- 3
工程 12-2で得られた化合物 (12c)を THF、メタノールなどの有機溶媒中、（12d)で表 されるアルデヒド、またはケトン (R'はアルキル、ァリール基を表し、また、ケトンの場合 R"は R'と同一、又は異なる R'と同様の意味の基を表す)、及び水素化ホウ素ナトリウム 、シァノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて Rを導入することにより目的の 化合物 (12e)を得る。
工程 12- 4 工程 12-3で得られた化合物 (12e)を担持固相から切り離すことにより目的の化合物 (12Dを得る。例えば、固相がトリチルタイプであれば 10— 30%トリフルォロ酢酸で、ま た、フエ-ルメチレンタイプの場合にはトリフルォロ酢酸/トリメチルシリルトリフレート/ チオア-ノールなどを作用させることにより目的の化合物を得る。
[0120] (製造例 13)
製造例 13は、式 (V)の化合物 (フエ二ルァラニン型ヒドロキサム酸誘導体)の製造方 法である。該製造方法を図 13の反応説明図に基づき説明する。
工程 13- 1
(13a)で表される市販のヒドロキシ型レジン (例えば Wangレジン、ォキシムレジン等)を DMFなどの有機溶媒に懸濁し、（4a)で表される市販の保護アミノ酸誘導体 (P1は適当 な保護基を表す）、 DICや WSCI塩酸塩などの縮合剤、及び HOBtなどの助剤を加え て室温で 2— 72時間撹拌することにより目的の化合物 (13b)を得る。
工程 13- 2
工程 13-1で得られた化合物 (13b)をァシル化、あるいはアルキルィ匕をする。例えば、 化合物 (13b)を DMF、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒に懸濁し、（4c)で表 される脱離基を有する試薬 (各置換基は前述のとおり)、及び水素化ナトリウム、炭酸 セシウムなどの塩基をカ卩えて室温で 2— 72時間撹拌することにより目的の化合物 (13d)を得る。
[0121] 工程 13- 3
工程 13-2で得られた化合物 (13d)を 1一 30%のヒドロキシルァミンのメタノール、 THF 等の有機溶媒溶液と反応させることにより目的の化合物 (13e)を得る。
工程 13- 4
工程 13-3で得られた化合物 (13e)における保護基 P1を除去することにより目的の化 合物を得る。例えば、 Pが t-ブトキシカルボ-ル基の場合はトリフルォロ酢酸などの強
1
酸を作用させることにより目的の化合物 (13Dを得ることができる。
[0122] 次に本発明の化合物を含む組成物について説明する。本発明の新規ィ匕合物は、 特に AGE、及び ALEに起因すると考えられる各種疾患の発症予防及び症状進行を 抑制することができる。したがって、該化合物を有効成分として含有する AGE生成阻 害剤、 AGE生成に伴う疾患の治療、及び予防に用いる医薬組成物、さらに化粧品及 び食品用 AGE生成阻害性添加剤、並びに AGE生成による劣化が起こり難い化粧品 、及び加工食品を提供することができる。
本発明の化合物、及びその塩を有効成分として医薬組成物に用いる場合、該医薬 組成物は、 AGE生成に伴う疾患、例えば、冠動脈性心疾患、末梢循環障害、脳血管 障害、糖尿病性神経症、腎症、動脈硬化症、関節硬化症、白内障、網膜症、凝固障 害症、糖尿病性骨減少症等の糖尿病性合併症、ァテローム性動脈硬化症、糸球体 腎炎、白内障、骨関節症、関節周囲硬直症、関節硬化症、老人性骨粗しょう症、アル ッハイマー病などの老化によって引き起こされると考えられている疾患、透析合併症 である透析アミロイド、腹膜透析患者における腹膜硬化症、また、メイラード反応後期 反応により活性酸素種が産生されることから、動脈硬化症、冠動脈性疾患、脳血管 障害、肝不全、腎不全、白内障、網膜症、自己免疫疾患などの活性酸素を主原因の 一つとして考えられている疾患の予防、及び治療剤として有用である。
なお、前記糖尿病合併症には、冠動脈性心疾患、末梢循環障害、脳血管障害、糖 尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性動脈硬化症、糖尿病性関節硬化症、白内 障、糖尿病性網膜症、糖尿病性凝固障害症、及び糖尿病性骨減少症などがある。 次に、本発明の組成物を、医薬組成物に基づき説明する。本発明の医薬組成物は 、経口投与又は非経口投与することができる。経口投与する場合、硬カプセル剤、軟 カプセル剤、錠剤、顆粒剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、有効成分持 続的開放剤、エリキシル剤、乳剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤などの形態で調剤する ことができる。非経口投与には、点滴、静脈注射、皮下注射、筋肉注射などの注射に よる投与、軟膏及び経皮剤による経皮的投与、油脂製坐剤、水溶性坐剤、座剤によ る直腸投与、外用剤、点眼剤などの形態がある。また、該調剤は、製薬分野における 通常の担体を用い、常法により容易に行うことができる。
本発明の医薬組成物を経口投与形態に調剤する場合、汎用されて!ヽる担体などの 製剤用成分、例えば、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、緩衝剤、等 張化剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、コーティング剤、界面活性剤、吸収促進剤、保 湿剤、湿潤剤、吸着剤、滑沢剤及び賦形剤などを用いることができる。また、必要に 応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などの添加剤を用いてもよい。
[0124] 具体的な例を挙げると、乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭 酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸などの賦形剤、水、エタノール、単シ 口ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、メチル セルロース、リン酸カリウム、ポリビュルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アル ギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポ リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ グリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添 加油などの崩壊抑制剤、第 4級アンモ-ゥム塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促 進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コ ロイド状ケィ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩等の滑沢剤などである。また 、上記の各剤形につ!、て公知のドラッグデリバリーシステムの技術を採用し徐放化、 局所適用化 (トローチ、バッカル剤、舌下錠等)、薬物放出制御、腸溶性化、胃溶性 化などを施すことができる。
本発明の化合物を含む医薬組成物おける、該化合物の含有量は、その剤形に応 じて異なる力 通常、全組成物中 0. 1— 100重量％、好ましくは 0. 3— 30重量％程 度である。また、該化合物の投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、疾患の相 違、症状の度合い、治療効果、又は投与方法等によって適宜決定されるが、経口投 与の場合、成人 1日当たり 0. 1— 5000mg、好ましくは 1一 1000mg、非経口投与の 場合、成人 1曰当たり 0. 1— 1000mg、好ましくは 0. 3— 300mgの範囲内で、 1曰一 回または数回に分けて投与する。もちろん、投与量は種々の条件で変動するので、 上記投与量より少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を超えて必要な場合もある
[0125] また、本発明の化合物を点眼剤として使用する場合、 0. 05W/V%— 5W/V%の範囲 で配合して常法により調製する。その投与回数は患者の症状の度合い等により適宜 決定することができる。
また、本発明の化合物を用いて添加剤組成物を調製する場合、該組成物の用途に 応じた成分を該化合物と混合する。該添加剤組成物の該化合物含有量は、通常 1一 100重量部である。
また、本発明の化合物を外用剤、又は化粧品に使用する場合、該組成物全体に対 して、該化合物の含量を 0. 05— 10重量部となるように配合し、汎用されている基剤 を用いて常法により調製することができる。さらに、本発明の化合物は常法により食品 用に調製することもでき、食品に添加して使用することもできる。
本発明を、実施例、参考例などでさらに詳細に説明するが、これらは本発明の保護 範囲の限定を意図するものではない。
実施例
[0126] (実施例 1) ヒドロキシルァミン 0-担持 2-クロロトリチルレジンの合成
市販のポリスチレン担持 2-クロロトリチルレジン (100-200mesh,1.25mmol/g) l.OOgを フィルター付き反応容器にとり、ここに N-ヒドロキシフタルイミド 1.02g及びトリェチルァ ミン 8.88mlをジメチルホルムアミド 20mlに溶解した反応液をカ卩えた。室温で 27時間振 盪した後、溶液を除いてレジンを DMF、蒸留水、メタノール、エーテルで順次洗浄し 乾燥した。次いで、ここに 40%メチルァミン'メタノール溶液をカ卩えて室温で 24時間振 盪した。反応終了後、溶液を除き DMF、 10%アンモニア水、蒸留水、 THF、メタノール 、エーテルで順次洗浄し乾燥することにより標記のレジンを得た。
[0127] (実施例 2) N-Boc-グルタミン酸ヒドロキサメート 0-担持 2-クロロトリチルレジンの合 成
実施例 1にて合成したレジン 1.006g(1.25mmo湘当)を反応容器に入れ、 DIC 0.962ml(6.25mmol)、 HOBt 0.844g(6.25mmol)、及び市販の Να- Boc- δ -ベンジル- L- グルタミン酸 2.108g(6.25mmol)を加えて室温で 3日間振盪した。反応終了後、溶媒を 除き、レジンをクロ口ホルム/メタノール、 DMF、メタノール、 THF、クロ口ホルム、エー テルの順で洗浄した。ここで得られたレジンの内 150mg(0.13mmol相当）にメタノール lml、 THFlmU lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 lmlをカ卩えて室温で 20時間振盪した。 反応終了後、レジンを酢酸/ THF、酢酸/メタノール、酢酸/ DMF、 DMF、メタノール、 クロ口ホルム、エーテルの順で洗浄し、標記のレジンを得た。
[0128] (実施例 3) (S)-2-ァミノ- 4- [(ナフタレン- 1-ィルメチル)ァミノカルボ-ル]- N-ヒドロキ シブチラミド [ィ匕合物 No.1]の合成 実施例 2で得られたレジンに DIC 124mg(0.65mmol)、 HOBt 87.5mg(0.65mmol)を溶 解した DMF 2mlを加え懸濁した後に 1-ナフチルメチルァミン 102mg(0.65mmol)をカロえ 、室温で 19時間振盪した。反応終了後レジンを DMF、メタノール、 THF、クロ口ホルム 、エーテルの順で洗浄した。このレジンに 30%トリフルォロ酢酸/クロ口ホルム溶液 2ml を加え、室温で2時間振盪した。濾過により得られた溶液とレジンを洗浄した溶液を併 せて溶媒を留去した。残渣を逆相系固相抽出カラムによって精製することにより標記 の化合物のトリフルォロ酢酸塩 24.2mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 302[M+H]+
[0129] (実施例 4) (S)-2-ァミノ- 4-(4-t-ブチルフエ-ルァミノカルボ-ル)- N-ヒドロキシブチ ラミド [ィ匕合物 No.2]の合成
1-ナフチルメチルァミンの代わりに 4-t-ブチルァ-リン 97.0mg(0.65mmol)を用いて 実施例 3と同様の操作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 32.0mgを白色固体 として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 294[M+H]+
[0130] (実施例 5) (S)- 2-ァミノ- 4- (4-フルォロベンジルァミノカルボ-ル)- N-ヒドロキシブチ ラミド [ィ匕合物 No.3]の合成
1-ナフチルメチルァミンの代わりに 4-フルォロベンジルァミン 81.3mg(0.65mmol)を用 いて実施例 3と同様の操作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 9.2mgを白色固 体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 270[M+H]+
(実施例 6) (S)-2-ァミノ- 4-(4-t-ブチルベンジルァミノカルボ-ル)- N-ヒドロキシブチ ラミド [ィ匕合物 No.4]の合成
1-ナフチルメチルァミンの代わりに 4-t-ブチルベンジルァミン 106.1mg(0.65mmol)を 用いて実施例 3と同様の操作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 16.0mgを白 色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 308[M+H]+
[0131] (実施例 7) (S)- 2-ァミノ- 4- (シクロへキシルァミノカルボ-ル)- N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.5]の合成 1-ナフチルメチルァミンの代わりにシクロへキシルァミン 64.5mg(0.65mmol)を用いて 実施例 3と同様の操作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 12.4mgを白色固体 として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 244[M+H]+
(実施例 8) (S)-2-ァミノ- 4-(2,2-ジフエ-ルェチルァミノカルボ-ル)- N-ヒドロキシブ チラミド [ィ匕合物 No.6]の合成
1-ナフチルメチルァミンの代わりに 2,2-ジフエ-ルェチルァミン 119. lmg(0.65mmol) を用いて実施例 3と同様の操作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 27.2mgを 白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 342[M+H]+
[0132] (実施例 9) (S)- 2-ァミノ- 4- (ピリジン- 2-ィルメチルァミノカルボ-ル)- N-ヒドロキシブ チラミド [ィ匕合物 No.7]の合成
1-ナフチルメチルァミンの代わりに 2-ピコリルアミン 70.3mg(0.65mmol)を用いて実施 例 3と同様の操作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 18.9mgを白色固体として 得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 253[M+H]+
(実施例 10) (S)- 2-ァミノ- 4- (N-ベンジル- N-メチルァミノカルボ-ル)- N-ヒドロキシ ブチラミド [ィ匕合物 No.8]の合成
1-ナフチルメチルァミンの代わりに N-ベンジル- N-メチルァミン 78.8mg (0.65mmol) を用いて実施例 3と同様の操作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 27. lmgを 白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 266[M+H]+
[0133] (実施例 11) (S)- 2-ァミノ- 4- (ジェチルァミノカルボニル) -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕 合物 No.9]の合成
1-ナフチルメチルァミンの代わりにジェチルァミン 47.5mg(0.65mmol)を用いて実施 例 3と同様の操作を行 ヽ標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 31.Omgを白色固体として 得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 218[M+H]+ (実施例 12) (S)- 2-ァミノ- 4- (ピペリジン- 1-ィルカルボ-ル)- N-ヒドロキシブチラミド [ 化合物 No.10]の合成
1-ナフチルメチルァミンの代わりにピぺリジン 55.3mg(0.65mmol)を用いて実施例 3と 同様の操作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 22mgを白色固体として得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z= 230[M+H]+
[0134] (実施例 13) (S)- 2-ァミノ- 4- (ァダマンタン- 1-ィルァミノカルボ-ル)- N-ヒドロキシブ チラミド [ィ匕合物 No.11]の合成
1-ナフチルメチルァミンの代わりに 1-アミノアダマンタン 98.3mg(0.65mmol)を用いて 実施例 3と同様の操作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 9.5mgを白色固体と して得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 296[M+H]+
(実施例 14) (S)- 2-ァミノ- 4- (ベンジルァミノカルボ-ル)- N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕 合物 No.12]の合成
1-ナフチルメチルァミンの代わりにベンジルァミン 69.6mg(0.65mmol)を用いて実施 例 3と同様の操作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 13.4mgを白色固体として 得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 252[M+H]+
[0135] (実施例 15) Na-Boc-オル-チンヒドロキサメート 0-担持 2-クロロトリチルレジンの合 成
実施例 1で得られたヒドロキサメート担持レジン 1.98g(2.50mmo湘当)を反応容器に 入れ、 WSCI塩酸塩 1.197g(6.25mmol)、 HOBt 0.676g(5.00mmol)、及び市販の Να -Boc-Ns-Fmoc-オル-チン 2.270g(0.625mmol)を加えて室温中で 24時間振盪した。 反応終了後、溶媒を除き、レジンを DMF lmol/1塩酸水溶液、蒸留水、 THF、メタノー ル、クロ口ホルム、エーテルの順で洗浄し、標記のレジンを得た。
(実施例 16) (S)- 2-ァミノ- 5-ァセチルァミノペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド [ィ匕 合物 No.13]の合成
実施例 17で得られたレジン 116mg(0. lOmmol相当)を反応容器に分け取り 20%ピペリ ジン DMF溶液 2mlをカ卩えて 3時間振盪した。反応終了後、溶媒を除き、レジンを DMF 、メタノール、 THF、クロ口ホルム、エーテルの順で洗浄した。これに WSCI塩酸塩 57.5mg(0.3mmol)、 HOBt 27.0mg(0.2mmol)を溶解した DMF 2mlに酢酸
12.1mg(0.2mmol)を加えて室温で 7時間振盪した。反応終了後、溶液を除きレジンを DMF、メタノール、 THF、クロ口ホルム、エーテルの順で洗浄した。このレジンに 30%トリ フルォロ酢酸/クロ口ホルム溶液 2mlを加え室温で 2時間撹拌した。反応終了後、濾過 により得られた溶液とレジンを洗浄した溶液を併せて溶媒を留去した。残渣を逆相系 固相抽出カラムによって精製することにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 24.9mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 190[M+H]+
[0136] (実施例 17) (S)- 2-ァミノ- 5-ベンゾィルァミノペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド [化 合物 No.14]の合成
酢酸の代わりに安息香酸 24.4mg(0.20mmol)を用いて実施例 16と同様の操作を行 ヽ 標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 15.2mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 252[M+H]+
(実施例 18) (S)- 2-ァミノ- 5- (4--トロべンゾィルァミノ)ペンタノイツクアシッドヒドロキ シアミド [ィ匕合物 No.15]の合成
酢酸の代わりに 4--トロ安息香酸 33.4mg(0.20mmol)を用いて実施例 16と同様の操 作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 16.9mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 297[M+H]+
[0137] (実施例 19) (S)- 2-ァミノ- 5- (4-二トロフエ-ルァセチルァミノ)ペンタノイツクアシッドヒ ドロキシアミド [ィ匕合物 No.16]の合成
酢酸の代わりに 4--トロフ -ル酢酸 36.2mg(0.20mmol)を用いて実施例 16と同様の 操作を行 、標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 8.7mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 311[M+H]+
(実施例 20) (S)-2-ァミノ- 5- (ナフタレン- 1-ィル-カルボ-ルァミノ)ペンタノイツクァシ ッドヒドロキシアミド [ィ匕合物 No.17]の合成
酢酸の代わりに 1-ナフタレン酢酸 34.4mg(0.20mmol)を用いて実施例 16と同様の操 作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 14.8mgを白色固体として得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z= 302[M+H]
[0138] (実施例 21) (S)-2-ァミノ- 5- (ナフタレン- 2-ィル-カルボ-ルァミノ)ペンタノイツクァシ ッドヒドロキシアミド [ィ匕合物 No.18]の合成
酢酸の代わりに 2-ナフタレン酢酸 34.4mg(0.20mmol)を用いて実施例 16と同様の操 作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 14.5mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 302[M+H]+
(実施例 22) (S)-2-ァミノ- 5- (シクロへキシルァセチルァミノ)ペンタノイツクアシッドヒド ロキシアミド [ィ匕合物 No.19]の合成
酢酸の代わりにシクロへキシル酢酸 28.4mg(0.20mmol)を用いて実施例 16と同様の 操作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 16.1mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 272[M+H]+
[0139] (実施例 23) (S)- 2-ァミノ- 5- (4-クロ口べンゾィルァミノ)ペンタノイツクアシッドヒドロキ シアミド [ィ匕合物 No.20]の合成
酢酸の代わりに 4-クロ口安息香酸 31.2mg(0.20mmol)を用いて実施例 16と同様の操 作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 15.6mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 286,288[M+H]+
(実施例 24) (S)- 2-ァミノ- 5-ジフエ-ルァセチルァミノペンタノイツクアシッドヒドロキ シアミド [ィ匕合物 No.21]の合成
酢酸の代わりにジフヱ-ル酢酸 42.4mg(0.20mmol)を用いて実施例 16と同様の操作 を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 13.5mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 342[M+H]+
[0140] (実施例 25) (S)-2-ァミノ- 5-(2-ビフエ-ル- 4-ィルァセチルァミノ)ペンタノイツクァシ ッドヒドロキシアミド [ィ匕合物 No.22]の合成
酢酸の代わりに 4-フエ-ル安息香酸 39.6mg(0.20mmol)を用いて実施例 16と同様の 操作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 16.7mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 342[M+H]+
(実施例 26) (S)-2-ァミノ- 5-(3,5-ジ -t-ブチルフエ-ルァセチルァミノ)ペンタノイツク アシッドヒドロキシアミド [化合物 No.23]の合成 酢酸の代わりに 3,5-ジ -t-ブチル安息香酸 46.9mg(0.20mmol)を用いて実施例 16と 同様の操作を行 、標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 9.0mgを白色固体として得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z= 364[M+H]+
(実施例 27) (S)— 2—ァミノ— 5—ビバロイルァミノペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド [ィ匕 合物 No.24]の合成
酢酸の代わりにピバル酸 20.4mg(0.20mmol)を用いて実施例 16と同様の操作を行!ヽ 標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 17.2mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 232[M+H]+
[0141] (実施例 28) (S)— 2—ァミノ— 5—ジプロピルアミノペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド [ィ匕 合物 No.25]の合成
実施例 15で得られたレジン 150mg(0.13mmo湘当)を反応容器に分け取り 20%ピペリ ジン DMF溶液 2mlをカ卩えて 3時間振盪した。反応終了後、溶媒を除き、レジンを DMF 、メタノール、 THF、クロ口ホルム、エーテルの順で洗浄した。これを THF 1mlに懸濁し プロピオンアルデヒド 37.8mg(0.65mmol)をカ卩え、シァノ水素化ホウ素ナトリウム
40.8mg(0.65mmol)及び酢酸 0.05mlを溶解したメタノール lmlを加えて室温で 22時間 振盪した。反応終了後、溶液を除きレジンを DMF、メタノール、 THF、クロ口ホルム、ェ 一テルの順で洗浄した。このレジンに 30%トリフルォロ酢酸/クロ口ホルム溶液 2mlをカロ え室温で 2時間撹拌した。反応終了後、濾過により得られた溶液とレジンを洗浄した 溶液を併せて溶媒を留去した。残渣をを逆相系固相抽出カラムによって精製すること により標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 7.2mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 232[M+H]+
[0142] (実施例 29) (S)- 2-ァミノ- 5-ジペンチルァミノペンタノイツクアシッドヒドロキシアミド[ 化合物 No.26]の合成
プロピオンアルデヒドの代わりとして吉草酸アルデヒド 56.0mg(0.65mmol)を用いて実 施例 28と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 4.2mgを白色 固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 288[M+H]+
(実施例 30) (S)- 2-ァミノ- 5-シクロへキシルァミノペンタノイツクアシッドヒドロキシアミ ド [ィ匕合物 No.27]の合成
プロピオンアルデヒドの代わりとしてシクロへキサノン 63.8mg(0.65mmol)を用いて実 施例 28と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 8.4mgを白色 固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 230[M+H]+
(実施例 31) (S)- 2-ァミノ- 5- [ビス- (4-メチル -ベンジル)ァミノ]ペンタノイツクアシッド ヒドロキシアミド [ィ匕合物 No.28]の合成
プロピオンアルデヒドの代わりとしてとして p-トルィルアルデヒド 78.1mg(0.65mmol)を 用いて実施例 28と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 3.6mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 356[M+H]+
[0143] (実施例 32) Na-Boc- 4-ァミノフエ-ルァラニンヒドロキサメート 0-担持 2-クロロトリチ ルレジンの合成
実施例 1で得られたレジン 1.31g(1.63mmo湘当)を反応容器に入れ、 WSCI塩酸塩 1.25g(6.53mmol)、 HOBt 0.869g(6.43mmol)、及び市販の Να- Boc- (4- N- Fmocァミノ） フエ二ルァラニン 2.27g(6.52mmol)を加えて室温で 72時間振盪した。反応終了後、反 応液を除き、レジンを DMF、 0.2molZl塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 蒸留水、メタノール、 THF、クロ口ホルム、エーテルで洗浄した。このレジンを乾燥後、 20%ピぺリジン DMF溶液を加えて室温で 3時間振盪した。反応終了後、反応液を除 き、レジンを DMF、メタノール、 THF、クロ口ホルム、エーテルで洗浄することにより標 記の化合物を得た。
[0144] (実施例 33) (S)- 2-ァミノ- 3- (4-ァセチルァミノフエ-ル)- N-ヒドロキシプロピオンアミ ド [ィ匕合物 No.29]の合成
実施例 32で得られたレジン 130mg(0.12mmol相当）にピリジン lml、クロ口ホルム lmlジ メチルアミノビリジン 73.3mg(0.60mmol)の混合溶液、及び無水酢酸 61.3mg(0.60mmol) を加え、室温で 2日間振盪した。反応終了後、溶媒を除き、レジンを DMF、メタノール 、 THF、クロ口ホルム、クロ口ホルム/メタノール混合液、エーテルの順で洗浄した。こ のレジンに 30%トリフルォロ酢酸/クロ口ホルム溶液をカ卩えて室温で 2時間振盪した。反 応終了後、濾過により得られた溶液とレジンを洗浄した溶液を併せて溶媒を留去した 。残渣を逆相系固相抽出カラムによって精製することにより標記の化合物のトリフル ォロ酢酸塩 11.3mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 238[M+H]+
[0145] (実施例 34) (S)- 2-ァミノ- 3- [4- (4-メチルベンゾィル)ァミノ-フエ-ル]- N-ヒドロキシ プロピオンアミド [ィ匕合物 No.30]の合成
無水酢酸の代わりとして P-トルィル酸クロライド 92.8mg(0.60mmol)を用いて実施例 33 と同様の操作により標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 3.3mgを白色固体として得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z= 314[M+H]+
(実施例 35) (S)- 2-ァミノ- 3- (4-バレロィルァミノフエ-ル)- N-ヒドロキシプロピオンァ ミド [ィ匕合物 No.31]の合成
無水酢酸の代わりとして吉草酸クロライド 72.3mg(0.60mmol)を用いて実施例 33と同 様の操作により標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 18.7mgを白色固体として得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z= 280[M+H]+
(実施例 36) (S)- 2-ァミノ- 3- (4 -ビバロイルァミノフエ-ル)- N-ヒドロキシプロピオンァ ミド [ィ匕合物 No.32]の合成
無水酢酸の代わりとしてビバリン酸クロライド 72.3mg(0.60mmol)を用いて実施例 33と 同様の操作により標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 17.8mgを白色固体として得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z= 280[M+H]+
[0146] (実施例 37) (S)- 2-ァミノ- 3- {4- [2- (4-フルオロフェ -ル)ァセチルァミノ]-フエ-ル }-N-ヒドロキシプロピオンァミド [化合物 No.33]の合成
無水酢酸の代わりとして 4-フルォロ安息香酸クロライド 95.1mg(0.60mmol)を用いて 実施例 33と同様の操作により標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 18.6mgを白色固体 として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 332[M+H]+
(実施例 38) (S)- 2-ァミノ- 3- [4- (トルエン- 4-ィルスルホ -ルァミノ)フエ-ル]- N-ヒド ロキシプロピオンァミド [化合物 No.34]の合成
無水酢酸の代わりとして 4-トルエンスルホン酸クロライド 114.4mg (0.60mmol)を用い て実施例 33と同様の操作により標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 26.4mgを白色固 体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 350[M+H]+
(実施例 39) (S)- 2-ァミノ- 3- [4- (4-トリフルォロメチルフエ-ルゥレイド)フエ-ル]- N- ヒドロキシプロピオンアミド [ィ匕合物 No.35]の合成
無水酢酸の代わりとして 4-トリフルォロメチルフエ-ルイソシァネート 12
1.6mg(0.60mmol)を用いて実施例 33と同様の操作により標記の化合物のトリフルォロ 酢酸塩 20.5mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 383[M+H]+
[0147] (実施例 40) (S)- 2-ァミノ- 3- (4-メトキシカルボ-ルァミノフエ-ル)- N-ヒドロキシプロ ピオンアミド [ィ匕合物 No.36]の合成
無水酢酸の代わりとしてクロロギ酸メチル 56.7mg(0.60mmol)を用いて実施例 33と同 様の操作により標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 16.0mgを白色固体として得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z= 254[M+H]+
(実施例 41) (S)- 2-ァミノ- 3- (4-ジメチルァミノ力ルバモイル-フエ-ル)- N-ヒドロキシ プロピオンアミド [ィ匕合物 No.37]の合成
無水酢酸の代わりとしてジメチルカルバモイルク口ライド 64.5mg(0.60mmol)を用いて 実施例 33と同様の操作により標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 7.0mgを白色固体と して得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 267[M+H]+
[0148] (実施例 42) (S)- 2-ァミノ- 3- (4-ジプロピルァミノ-卜フエ-ル)- N-ヒドロキシプロピオ ンアミド [ィ匕合物 No.38]の合成
実施例 32で得られたレジン 140mg(0.13mmol相当)を THF 1mlに懸濁しプロピオンァ ルデヒド 37.8mg(0.65mmol)をカ卩え、シァノ水素化ホウ素ナトリウム 40.8mg(0.65mmol)及 び酢酸 0.05mlを溶解したメタノール lmlを加えて室温で 2日間振盪した。反応終了後 、溶液を除きレジンを DMF、メタノール、 THF、クロ口ホルム、エーテルの順で洗浄し た。このレジンに 30%トリフルォロ酢酸/クロ口ホルム溶液 2mlをカ卩ぇ室温で 2時間撹拌 した。反応終了後、濾過により得られた溶液とレジンを洗浄した溶液を併せて溶媒を 留去した。残渣を逆相系固相抽出カラムによって精製することにより標記の化合物の トリフルォロ酢酸塩 11.8mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 280[M+H]+
(実施例 43) (S)-2-ァミノ- 3-[4-(4-メチルベンジル)ァミノフエ-ル]- N-ヒドロキシプロ ピオンアミド [ィ匕合物 No.39]の合成
プロピオンアルデヒドの代わりとして p-トルィルアルデヒド 78. lmg (0.65mmol)を用い て実施例 42と同様の操作を行い標記の化合物トリフルォロ酢酸塩 2.1mgを白色固体 として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 300[M+H]+
[0149] (実施例 44) (S) -2-ァミノ- 3- (4-二トロフエ-ル)- N-ヒドロキシプロピオンアミド [ィ匕合 物 No.40]の合成
実施例 1で得られたレジン 105mg(0.13mmol)相当に市販の Boc-4-ニトロフエ-ルァ ラ-ン 201.7mg(0.65mmol)、 HOBt87.8mg(0.65mmol)、及び WSCI塩酸塩
124.6mg(0.65mmol)を DMF 1.5mlに溶解した反応液を加え、室温で 21時間振盪した。 反応終了後、反応液を除き、レジンを DMF、蒸留水、メタノール、エーテルで洗浄し た。これを乾燥した後に 10%トリフルォロ酢酸/クロ口ホルム溶液をカ卩え、室温で 2時間 振盪した。反応終了後、濾過して得られた濾液をレジンを洗浄したクロ口ホルムを併 せて溶媒を留去し、逆相系固相抽出カラムによって生成することにより、標記の化合 物のトリフルォロ酢酸塩 11.7mgを淡黄色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 226[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d ): δ =
6
3.11(1Η, dd, J=13.4,6.8Hz), 3.15(1H, dd, J=13.4, 6.4Hz), 3.83(1H, m), 7.50(2H, d, J=8.0Hz), 8.22(2H, d, J= 8.0Hz), 8.36(2H, brs), 9.32(1H, s), 10.99(1H, s).
[0150] (実施例 45) 4-二トロフエ-ルァラニンヒドロキサメート O-担持 2-クロロトリチルレジン の合成
実施例 1で得られたレジン 1.08g(1.3mmol相当)を反応容器に入れ、 DIC 0.397ml (2.3 mmol)、 HOBt 0.262g(1.94mmol)、及び市販の Να- Fmoc- 4- -トロフエ-ルァラ- ン 1.02g(2.3mmol)を加えて 18時間、室温中に置いてシェーカーで振盪した。反応終 了後、溶媒を除き、 DMF、 THF、メタノール、クロ口ホルムで洗浄した。このレジンに 25%ピぺリジン/ DMF 10mlを加えて、 1時間振盪した。反応終了後、溶媒を除き、レジ ンを DMF、メタノール、 THF、メタノール、クロ口ホルム、メタノール、クロ口ホルム、エー テルの順で洗浄することにより標記のレジンを得た。
[0151] (実施例 46) (S)- 2-ベンジルァミノ- 3- (4--トロフエ-ル)- N-ヒドロキシプロピオンアミ ド [ィ匕合物 No.41]の合成
実施例 45で得られたレジン 150mg(0.15mmol相当)をクロ口ホルム 2mlに懸濁し、ベン ズアルデヒド 79.6mg(0.75mmol)、モレキュラーシーブス適量をカ卩ぇ 4.5時間振盪した。 反応液を抜き取り乾燥クロ口ホルムによってレジンを洗浄した後に乾燥クロ口ホルム lml、乾燥メタノール lmlをカ卩え、さらに水素化ホウ素ナトリウム 17.0mg(0.45mmol)を加 えて室温で 2日間撹拌した。反応終了後、溶媒を除き、レジンを DMF/水、 DMF、メタ ノール、 THF、クロ口ホルム、エーテルの順で洗浄した。これに 10%トリフルォロ酢酸/ク ロロホルム溶液を加えて室温中 2時間撹拌した。反応終了後、濾過により得られた溶 液とレジンを洗浄した溶液を併せて溶媒を留去した。残渣を逆相系固相抽出カラム によって精製することにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 3.7mgを淡黄色固体と して得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 316[M+H]+
[0152] (実施例 47) (S)- 2- (ピリジン- 2-ィルメチル)ァミノ- 3- (4--トロフエ-ル)- N-ヒドロキシ プロピオンアミド [ィ匕合物 No.42]の合成
ベンズアルデヒドの代わりに 2-ピリジンカルボアルデヒド 80.3mg(0.75mmol)を用いて 実施例 46と同様の操作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 9.3mgを淡黄色固 体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 317[M+H]+
(実施例 48) (S)- 2-プロピルァミノ- 3- (4-二トロフエ-ル)- N-ヒドロキシプロピオンアミ ド [ィ匕合物 No.43]の合成
ベンズアルデヒドの代わりにプロピオンアルデヒド 44.3mg(0.75mmol)を用いて実施 例 46と同様の操作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 8.0mgを淡黄色固体とし て得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z= 268[M+H]
(実施例 49) (S)-2-シクロへキシルメチルァミノ- 3-(4--トロフエ-ル)- N-ヒドロキシプ 口ピオンアミド [化合物 No.44]の合成
ベンズアルデヒドの代わりにシクロへキサンカルボアルデヒド 84.1mg(0.75mmol)を用 V、て実施例 46と同様の操作を行 、標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 4.8mgを淡黄 色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 322[M+H]+
[0153] (実施例 50) (S)- 2-イソプロピルァミノ- 3- (4--トロフエ-ル)- N-ヒドロキシプロピオン アミド [ィ匕合物 No.45]の合成
実施例 48で得られたレジン 150mg(0.15mmol相当)を乾燥クロ口ホルム lml、乾燥メタ ノール lmlに懸濁し、アセトン 43.6mg(0.75mmol)、シァノ水素化ホウ素ナトリウム 47.1mg(0.75mmol)を加えて酢酸により pHを 4に調製して室温で 2日間振盪した。これ に 20%トリフルォロ酢酸/クロ口ホルム溶液 2mlをカ卩えて室温で 2時間振盪した。濾過に より得られた溶液とレジンを洗浄した溶液を併せて溶媒を留去した。残渣を逆相系固 相抽出カラムによって精製することにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 36.9mg を淡黄色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 268[M+H]+
(実施例 51) (S)- 2-シクロへキシルァミノ- 3- (4--トロフエ-ル)- N-ヒドロキシプロピオ ンアミド [ィ匕合物 No.46]の合成
アセトンの代わりにシクロへキサノン 73.6mg(0.75mmol)を用いて実施例 50と同様の 操作を行 ヽ標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 51.7mgを淡黄色固体として得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z= 308[M+H]+
[0154] (実施例 52) (S)- 2- (1-メチルビペリジン- 4-ィル)ァミノ- 3- (4--トロフエ-ル)- N-ヒドロ キシプロピオンァミド [化合物 No.47]の合成
アセトンの代わりに 1-メチルビペリジン- 4オン 84.9mg(0.75mmol)を用いて実施例 50 と同様の操作を行い標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 78.2mgを淡黄色固体として 得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 323[M+H]+ (実施例 53) Na-Boc-チロシン担持ヒドロキシベンジルレジンの合成
市販の Wangレジン (ポリスチレン担持、 100-200メッシュ、 DVB 1%) 2.01g(2.20mmol 相当）を DMF 10mlに懸濁し、市販の Na- Boc-チロシン 1.253g (4.40mmol)、 HOBt 594.7mg(4.40mmol)、及び DMAP 41mg(0.33mmol)をカ卩えた。ここに DIC
510ml(4.40mmol)をカ卩えて室温で 1日間振盪した。反応終了後、反応液を濾別し、クロ 口ホルム、 DMF、エーテルで洗浄し、再度同上条件で反応を行った。反応終了後、 反応液を濾別し、クロ口ホルム、アンモニア水-メタノール溶液、酢酸-メタノール溶液 、 DMF、クロ口ホルム Zメタノール溶液、クロ口ホルム、エーテルで洗浄、乾燥した。こ れに 20%ピぺリジン/ DMF溶液を加え、室温で 30分間振盪した。反応終了後、反応液 を濾別し、 5%酢酸-クロ口ホルム溶液、クロ口ホルムメタノール溶液、 DMF、クロ口ホル ム、エタノールで洗浄、乾燥することにより標記のレジンを得た。
[0155] (実施例 54) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- (4-フエネチルォキシフエ-ル)プロピオン アミド [ィ匕合物 No.48]の合成
実施例 53で得られたレジン 200mg(0.16mmol相当)をトリフエ-ルホスフィン 126m g(0.48mmol)の THF/クロ口ホルム (=1/1)溶液 2mlに懸濁し、フエネチルアルコール 58.6mg(0.48mmol)及びジェチルァゾジカルボン酸 (以下、 DEADと記す） 40%トルエン 溶液 0.22ml(0.48mmol)をカ卩えて室温で 28時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾別 し、 DMF、 THF、メタノール、クロ口ホルム、クロ口ホルムメタノール溶液、エタノールで 洗浄、乾燥した。ここに 12.5%ヒドロキシルァミンの THF/メタノール/水 (=2/1/1)溶液を 加えて室温で 2日間振盪し、溶液を濾別し、レジンをクロ口ホルム/メタノール (=1/1)溶 液 2mlで洗浄し、先の濾液と合わせた。溶液を濃縮し、順相系固相抽出カラムで精 製した。この中間体に 10%トリフルォロ酢酸/クロ口ホルム溶液をカ卩え、室温で 4時間撹 拌し濃縮、乾燥することにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 3.0mgを淡黄色固 体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 301[M+H]+
[0156] (実施例 55) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- (4-プロピルォキシフエ-ル)プロピオンアミ ド [ィ匕合物 No.49]の合成
フエネチルアルコールの代わりとして 1-プロパノール 28.8mg(0.48mmol)を用いて実 施例 54と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 4.5mgを淡黄 色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 239[M+H]+
(実施例 56) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- {4- [2- (モルホリン- 4-ィル)エトキシ]フエ- ル}プロピオンアミド [ィ匕合物 No.50]の合成
フエネチルアルコールの代わりとして 2-モルホリノエタノール 63.0mg (0.48mmol)を用 いて実施例 54と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 6.9mg を淡黄色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 310[M+H]+
[0157] (実施例 57) Na-Boc-チロシンヒドロキサメート 0-担持 2-クロロトリチルレジンの合成 実施例 1で得られたレジン 1.91g(1.93mmol相当)を市販の Na-Boc-チロシン 1.360g(3.86mmol)、 HOBt 652mg(4.82mmol)を DMFlOmlに溶解した溶液に懸濁し DIC 0.74ml(5.79mmol)を加えた。室温で 3日間振盪した。反応終了後、反応液を濾別し、 DMF、メタノール、 THF、クロ口ホルム、クロ口ホルムメタノール溶液、ジェチルエーテ ルで洗浄、乾燥した。これにメタノール 5ml、 THF 5ml、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 5mlを加えて室温で 24時間振盪した。反応終了後、レジンを酢酸/メタノール、水 /DMF、 DMF、メタノール、クロ口ホルム、エーテルで洗浄し、標記のレジンを得た。
[0158] (実施例 58) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- (4-ブチルォキシフエ-ル)プロピオンアミド [ィ匕合物 No.51]の合成
実施例 57で得られたレジン 200mg(0.19mmol相当）に DMF2ml及び水素化ナトリウム (60%) 15mg(0.38mmol)をカ卩ぇ室温で 40分間振盪した。ここにヨウ化ブタン
69.9mg(0.38mmol)をそれぞれ加えて室温で 23時間撹拌した。反応終了後、溶媒を除 き、レジンを DMF/水、水 Zメタノール、クロ口ホルム/メタノール、 DMF、メタノール、 THF、クロ口ホルム、エーテルで洗浄した。これに 25%トリフルォロ酢酸クロ口ホルム溶 液を加え、室温で 1時間振盪した。濾過により得られた溶液とレジンを洗浄した溶液を 併せて溶媒を留去した。残渣を逆相系固相抽出カラムによって精製することにより標 記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 3.9mgを淡黄色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 253[M+H]+ [0159] (実施例 59) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- (4-ペンチルォキシフエ-ル)プロピオンァ ミド [ィ匕合物 No.52]の合成
ヨウ化ブタンの代わりとしてヨウ化ペンチル 75.3mg(0.38mmol)を用いて実施例 58と同 様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 l.Smgを淡黄色固体とし て得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 267[M+H]+
(実施例 60) (S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ -3-[4-(4-フルォロベンジルォキシ)フエ-ル] プロピオンアミド [ィ匕合物 No.53]の合成
ヨウ化ブタンの代わりとして 4-フルォ口べンジルクロライド 54.9mg (0.38mmol)を用い て実施例 58と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 2.8mgを 淡黄色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 305[M+H]+
[0160] (実施例 61) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- [4- (ナフタレン- 2-ィルメチルォキシ)フエ -ル]プロピオンアミド [ィ匕合物 No.54]の合成
ヨウ化ブタンの代わりとして 2-ナフタレンメチルクロライド 67. lmg (0.38mmol)を用いて 実施例 58と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 2.0mgを淡 黄色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 337[M+H]+
(実施例 62) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- [4- (2-クロ口ベンジルォキシ)フエ-ル]プロ ピオンアミド [ィ匕合物 No.55]の合成
ヨウ化ブタンの代わりとして 2-クロ口べンジルクロライド 61.2mg(0.38mmol)を用いて実 施例 58と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 4. lmgを淡黄 色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 321,323[M+H]+
(実施例 63) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- [4- (4-トリフルォロメチルベンジルォキシ） フエ-ル]プロピオンァミド [化合物 No.56]の合成
ヨウ化ブタンの代わりとしてトリフルォロメチルベンジルクロライド 73.9mg(0.38mmol) を用いて実施例 58と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 6.4mgを淡黄色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 355[M+H]+
[0161] (実施例 64) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- [4- (2,3,4,5,6-ペンタフルォロベンジルォ キシ)フエ-ル]プロピオンァミド [化合物 No.57]の合成
ヨウ化ブタンの代わりとして 2,3,4,5,6-ペンタフルォ口べンジルクロライド 82.3mg(0.38 mmol)を用 、て実施例 58と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ 酢酸塩 8.0mgを淡黄色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 377[M+H]+
(実施例 65) N-Boc-トリプトファンヒドロキサメート 0-担持 2-クロロトリチルレジンの合 成
実施例 1で得られたレジン 961.5mg(1.20mmol相当)を反応容器に入れ、 DIC 0.577ml(4.8mmol)、 HOBt 0.844g(6.2mmol)、及び市販の Να- Boc- Nm -ホルミルトリプ トフアン 1.262g(3.61mmol)を加えて室温で 20時間振盪した。反応終了後、溶媒を除き 、 DMF、 THF、メタノール、クロ口ホルムで洗浄し、乾燥した。ここに DMF 10ml及びヒド ラジン 1水和物 0.5mlを加えて、 4時間振盪した。反応終了後、溶媒を除き、レジンを DMF、メタノール、 THF、メタノール、クロ口ホルム、メタノール、クロ口ホルム、エーテ ルで洗浄することにより標記のレジンを得た。
[0162] (実施例 66) (S)-2-ァミノ- 3-[1-(2,4-ジフルォロベンジル) -1H-インドール- 3-ィル] -N-ヒドロキシプロピオンアミド [ィ匕合物 No.58]の合成
実施例 65で得られたレジン 150mg (0.13mmol相当)を DMF3mlに懸濁し、炭酸セシゥ ム 84.7mg(0.26mmol)、 2,4-ジフルォ口べンジルブロマイド 53.8mg(0.26mmol)を加えて 室温で 2日間撹拌した。反応終了後、溶媒を除いて DMF、クロ口ホルム/メタノール、 THF、クロ口ホルム、エーテルで洗浄した。これに 30%トリフルォロ酢酸/クロ口ホルム溶 液 2mlを加えて室温で 2時間振盪した。濾過により得られた溶液とレジンを洗浄した溶 液を併せて溶媒を留去した。残渣を逆相系固相抽出カラムによって精製することによ り標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 4.7mgを淡黄色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 346[M+H]+
[0163] (実施例 67) (S)- 2-ァミノ- 3- [1- (4-トリフルォロメチルベンジル) -1H-インドール- 3-ィ ル]- N-ヒドロキシプロピオンァミド [化合物 No.59]の合成
2,4-ジフルォ口べンジルブロマイドの代わりとして 4-トリフルォロメチルベンジルブ口 マイド 62.1mg(0.26mmol)を用いて実施例 66と同様の操作を行うことにより標記の化合 物のトリフルォロ酢酸塩 14.9mgを淡黄色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 378[M+H]+
(実施例 68) (S)-2-ァミノ- 3-[1-(3-メチル - 4-ニトロベンジル) -1H-インドール- 3-ィル ]-N-ヒドロキシプロピオンァミド [化合物 No.60]の合成
実施例 65で得られたレジン 150mg (0.13mmol相当)を THF3mlに懸濁し、 3-メチル - 4-二トロべンジルアルコール 48.3mg(0.26mmol)、トリフエ-ルホスフィン
68.2mg(0.26mmol)、 DEAD 40%トルエン溶液 0.118ml(0.26mmol)をカ卩えて室温で 24時 間撹拌した。反応終了後、溶媒を除いて DMF、クロ口ホルム/メタノール、 THF、クロ口 ホルム、エーテルで洗浄した。これに 30%トリフルォロ酢酸/クロ口ホルム溶液 2mlをカロ えて室温で 2時間振盪した。濾過により得られた溶液とレジンを洗浄した溶液を併せ て溶媒を留去した。残渣を逆相系固相抽出カラムによって精製することにより標記の 化合物のトリフルォロ酢酸塩 8.6mgを淡黄色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 369[M+H]+
(実施例 69) (S)- 2-ァミノ- 3- [1- (2-フエ-ルェチル)- 1H-インドール- 3-ィル] -N-ヒド ロキシプロピオンァミド [化合物 No.61]の合成
3-メチル -4--トロべンジルアルコールの代わりとしてフエネチルアルコール 31.7(0.26mmol)を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリ フルォロ酢酸塩 13.3mgを淡黄色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 324[M+H]+
(実施例 70) 2- Boc-ァミノ- 4- (2-ァミノフエ-ルカルバモイル)-ブチリックアシッドヒド ロキサメート 0-担持 2-クロロトリチルレジンの合成
実施例 2で得られたレジン 1.1867g(1.07mmol相当)を DMF 15mlに懸濁し o-フエ-レ ンジァミン 347mg(3.21mmol)、 HOBt 433.8mg(3.21mmol)をカ卩えた。ここに DIC 0.37ml(3.21mmol)を加えて室温で 3日間振盪した。反応終了後、反応液を濾別し、ク ロロホルム、 DMF、エーテルで洗浄、乾燥することにより標記のレジンを得た。 [0165] (実施例 71) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- (1-プロピル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ル)ブチラミド [ィ匕合物 No.62]の合成
実施例 70で得られたレジンを 140mg(0.1 lmmol相当)を 5%オルト酢酸メチル /THF溶 液 lmlに懸濁し、プロピオンアルデヒド 31.9mg(0.55mmol)をカ卩え、室温で 4時間振盪し た。反応終了後、溶媒を濾過して除き THF lml及び水素化ホウ素ナトリウム
36mg(0.95mmol)のメタノール溶液 lmlをカ卩えて室温で 3時間撹拌した。反応終了後、 反応液を濾別し、メタノール、 DMF、 THF、クロ口ホルム、クロ口ホルムメタノール溶液 、エーテルで洗浄、乾燥した。これに酢酸 2mlをカ卩えて 60°Cで 5時間撹拌した。反応 液を濾取し、レジンを酢酸 2mlで洗浄し、洗液を先の反応液にカ卩ぇ濃縮した。これを 順相系固相抽出カラムで精製し、中間体を得た。これを 20%トリフルォロ酢酸/クロロホ ルム溶液に溶解して 2時間撹拌し、溶液を減圧留去した。濾過により得られた溶液と レジンを洗浄した溶液を併せて溶媒を留去した。残渣を逆相系固相抽出カラムによ つて精製することにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 11.7mgを白色固体として 得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 277[M+H]+
[0166] (実施例 72) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- (1-フエネチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)ブチラミド [ィ匕合物 No.63]の合成
プロピオンアルデヒドの代わりとしてフエナセチルアルデヒド 66.1mg(0.55mmol)を用 いて実施例 71と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 12.4mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 339[M+H]+
(実施例 73) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- [1- (4--トロベンジル) -1H-ベンズイミダゾ ール -2-ィル]ブチラミド [ィ匕合物 No.64]の合成
プロピオンアルデヒドの代わりとして 4-ニトロべンズアルデヒド 83.1mg(0.55mmol)を用 いて実施例 71と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 12.2mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 370[M+H]+
(実施例 74) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- (1-ペンチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2- ィル)ブチラミド [ィ匕合物 No.65]の合成
プロピオンアルデヒドの代わりとして吉草酸アルデヒド 47.4mg(0.55mmol)を用いて実 施例 71と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 17.6mgを白 色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 305[M+H]+
[0167] (実施例 75) (S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ -4-[1-(2-メトキシベンジル) -1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル]ブチラミド [化合物 No.66]の合成
実施例 70で得られたレジン 125mg(0.150mmol相当）に THF 1ml及び 2-メトキシベン ズアルデヒド 102mg(0.75mmol)をカ卩え、ここにシァノ水素化ホウ素ナトリウム
47. lmg(0.75mmol)及びオルトギ酸トリメチル 0.1mlをメタノール lmlに溶解した溶液を加 えて、室温で 2日間振盪した。反応終了後、反応液を濾別し、メタノール、 DMF、 THF 、クロ口ホルム、クロ口ホルムメタノール溶液、エーテルで洗浄、乾燥した。これに酢酸 2mlを加えて 60°Cで 5時間撹拌した。反応液を濾取し、レジンを酢酸 2mlで洗浄し、洗 液を先の反応液に加え濃縮した。これを順相系固相抽出カラムで精製し、中間体を 得た。これを 20%トリフルォロ酢酸/クロ口ホルム溶液に溶解して 2時間撹拌し、溶液を 減圧留去した。濾過により得られた溶液とレジンを洗浄した溶液を併せて溶媒を留去 した。残渣を逆相系固相抽出カラムによって精製することにより標記の化合物のトリフ ルォロ酢酸塩 4.3mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 355[M+H]+
[0168] (実施例 76) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- [1- (ピリジン- 2-ィルメチル) -1H-ベンズィ ミダゾール -2-ィル]ブチラミド [化合物 No.67]の合成
2-メトキシベンズアルデヒドの代わりとして 2-ピリジンカルボアルデヒド
80.3mg(0.75mmol)を用いて実施例 75と同様の操作を行うことにより標記の化合物のト リフルォロ酢酸塩 2.9mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 326[M+H]+
(実施例 77) (S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ -4-(1-ブチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィ ル)ブチラミド [ィ匕合物 No.68]の合成
2-メトキシベンズアルデヒドの代わりとしてブチルアルデヒド 54.1mg(0.75mmol)を用 いて実施例 75と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 6.2mg を白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 291[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο): δ =
6 2
0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.36(2H,sext,J=7.3Hz),1.75(2H,quint,J=7.3Hz),2.29(2H,m),3.15(
2H,m),3.82(lH,t,J=6.6Hz),4.33(2H,t,J=7.3Hz),7.48-7.54(2H,m),7.75(lH,d,J=6.8Hz)
,7.85(lH,d,J=6.8Hz).
[0169] (実施例 78) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- (1-ォクチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ル)ブチラミド [ィ匕合物 No.69]の合成
2-メトキシベンズアルデヒドの代わりとしてオタタナール 96.2mg(0.75mmol)を用いて 実施例 75と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 5.2mgを白 色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 348[M+H]+
(実施例 79) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- (1-シクロへキシルメチル -1H-ベンズイミ ダゾール- 2-ィル)ブチラミド [化合物 No.70]の合成
2-メトキシベンズアルデヒドの代わりとしてシクロへキサンカルボアルデヒド 84.1mg(0.75mmol)を用いて実施例 75と同様の操作を行うことにより標記の化合物のト リフルォロ酢酸塩 3.4mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 331[M+H]+
(実施例 80) (S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ -4-[1-(2,2-ジメチルプロピル) -1H-ベンズイミ ダゾール- 2-ィル]ブチラミド [ィ匕合物 No.71]の合成
2-メトキシベンズアルデヒドの代わりとしてピバルアルデヒド 64.6mg(0.75mmol)を用 いて実施例 75と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 1.8mg を白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 305[M+H]+
[0170] (実施例 81) (S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4-(1-イソブチル -1H-ベンズイミダゾール -2- ィル)ブチラミド [ィ匕合物 No.72]の合成
2-メトキシベンズアルデヒドの代わりとしてイソブチルアルデヒド 54. lmg(0.75mmol)を 用いて実施例 75と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 4.5mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 291[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο): δ =
6 2
0.92(6H,d,J=6.6Hz),2.18(lH,sept,J=6.6Hz),2.27-2.35(2H,m),3.08-3.13(2H,m),3.81( lH,t,J=6.6Hz),4.12(2H,d,J=6.6Hz),7.40-7.51(2H,m),7.72(lH,d,J=7.8Hz),7.81(lH,d, J=7.3Hz).
(実施例 82) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- [1- (4-フルォロベンジル) -1H-ベンズイミ ダゾール- 2-ィル]ブチラミド [ィ匕合物 No.73]の合成
2-メトキシベンズアルデヒドの代わりとして 4-フルォロベンズアルデヒド
93.1mg(0.75mmol)を用いて実施例 75と同様の操作を行うことにより標記の化合物のト リフルォロ酢酸塩 12.1mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 343[M+H]+
(実施例 83) (S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ -4-[l-(4-t-ブチルベンジル) -1H-ベンズイミ ダゾール- 2-ィル]ブチラミド [ィ匕合物 No.74]の合成
2-メトキシベンズアルデヒドの代わりとして 4-t-ブチルベンズアルデヒド
121.7mg(0.75mmol)を用いて実施例 75と同様の操作を行うことにより標記の化合物の トリフルォロ酢酸塩 7.0mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 381[M+H]+
(実施例 84) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- (1-シクロへキシル -1H-ベンズイミダゾー ル -2-ィル)ブチラミド [化合物 No.75]の合成
2-メトキシベンズアルデヒドの代わりとしてシクロへキサノン 73.6mg(0.75mmol)を用い て実施例 75と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 3.4mgを 白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 317[M+H]+
(実施例 85) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- [1- (テトラヒドロピラン- 4-ィル) -1H-ベンズ イミダゾール- 2-ィル]ブチラミド [化合物 No.76]の合成
2-メトキシベンズアルデヒドの代わりとしてテトラヒドロピラン- 4-オン — S— /— 、^^ Xベ:^— HI— ^ : I)— 、^ 、 — N— — (S)
+[H+ ]6TS
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請 OOZdf/ェ:) d LL 08ΐ£ 00Z OAV 色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 333[M+H]+
(実施例 90) (S)- 2-ァミノ- 4- {1- [2- (4- 1-ブチル -フエ-ル)- 2-メチル -プロピル] -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル }-N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.81]の合成
2-メトキシベンズアルデヒドの代わりとして 2-(4-t-ブチルフエ-ル) -2-メチルプロピ オンアルデヒド 153mg(0.75mg)を用いて実施例 71と同様の操作を行うことにより標記の 化合物のトリフルォロ酢酸塩 3.3mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 423[M+H]+
[0174] (実施例 91) (S)-2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4-[1- (ナフタレン- 1-ィルメチル) -1H-ベンズ イミダゾール- 2-ィル]ブチラミド [化合物 No.82]の合成
2-メトキシベンズアルデヒドの代わりとして 1-ナフトアルデヒド 117mg(0.75mmol)を用 いて実施例 75と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 2.8mg を白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 375[M+H]+
(実施例 92) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 4- [1- (5-クロロチォフェン- 2-ィル) -1H-ベン ズイミダゾール -2-ィル]ブチラミド [化合物 No.83]の合成
2-メトキシベンズアルデヒドの代わりとして 5-クロロチォフェン- 2-カルボアルデヒド 110mg(0.75mmol)を用いて実施例 75と同様の操作を行うことにより標記の化合物のト リフルォロ酢酸塩 4.3mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 365,367[M+H]+
(実施例 93) 2- Boc-ァミノ- 4- (2-ァミノ- 4,5-ジメチル-フエ-ルカルバモイル)-ブチリ ックアシッドヒドロキサメート 0-担持 2-クロロトリチルレジンの合成
実施例 2で得られたレジン 2.04g(1.88mmol相当)を DMF 15mlに懸濁し 4, 5-ジメチル - 1,2-フエ-レンジァミン 1.28g(9.39mmol)、及び HOBt 1.27g(9.40mmol)をカ卩えた。ここ に DIC 1.45ml(9.40mmol)を加えて室温で 3日間振盪した。反応終了後、反応液を濾 別し、クロ口ホルム、 DMF、エーテルで洗浄、乾燥することにより標記のレジンを得た。
[0175] (実施例 94) (S)-2-ァミノ- 4-(1-シクロへキシル - 5,6-ジメチル -1H-ベンズイミダゾー ル -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.84]の合成 ° ¾ェっ；：#圑 ^日
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請 OOZdf/ェ:) d 6Z 08ΐ£ 00Z OAV MS(Fab,Pos.)： m/z= 371[M+H]
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D O): δ =
6 2
2.21-2.28(2H,m),2.32(3H,s),2.35(3H,s),3.11-3.18(2H,m),3.79(lH,t,J=6.6Hz),5.55(2 H,d,J=11.2Hz),7.21(2H,t,J=8.5Hz),7.28(2H,dd,J=5.6,8.5Hz),7.45(lH,s),7.53(lH,s).
[0178] (実施例 97) (S)-2-ァミノ- 4-[l-(4-メトキシベンジル) - 5,6-ジメチル-1!"[-べンズィミダ ゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.87]の合成
シクロへキサノンの代わりとして 4-メトキシベンズアルデヒド 313.1mg(2.30mmol)を用 いて実施例 94と同様の操作を行うことにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 13.2mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 383[M+H]+
(実施例 98) (S)- 2-ァミノ- 3- (4-ァミノ-フエ-ル)- N-ヒドロキシプロピオンアミド [ィ匕合 物 No.88]の合成
実施例 44で得られた化合物 20.0mg(0.059mmol)をメタノール lmlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 4mgを加え、水素雰囲気下、室温で 15分間撹拌した。反応終了後、蒸留 水 lmlを加えて逆相系固相抽出カラムを用いて精製を行 、、標記の化合物のトリフル ォロ酢酸塩 14.0mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 196[M+H]+
NMR(500MHz,DMSO— d ): δ =
6
2.77(lH,dd,J=13.7,6.6Hz),2.84(lH,dd,J=13.7,7.6Hz),2.56-3.63(lH,m),6.55(2H,d,J= 8.3Hz),6.87(2H,d,J=8.3Hz),8.23(3H,brs),9.27(lH,s),10.95(lH,s).
[0179] (実施例 99) (S)- 2- (シクロへキシルメチル -ァミノ)- N-ヒドロキシ- 3- (4-二トロフエ-ル) プロピオンアミド [ィ匕合物 No.44]の合成
(実施例 99- 1) 2- (シクロへキシルメチル -ァミノ)- 3- (4--トロフエ-ル)プロピオンアミ ドメチルエステルの合成
市販の Na- Boc- 4- -トロフエ-ルァラニン 1.54g(4.75mmol)に 0°Cに冷却した 10%塩 化水素 Zメタノール 75mlを加えて室温で 5時間撹拌した。反応終了後、析出した結晶 を濾過した。このうち 203.5mg(0.780mmol)をクロ口ホルムに懸濁し、 lmol/1水酸化ナト リウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。これをメタノール 3mlに溶解し、シクロへキシルカルボアルデヒド 0.091ml(0.780mmol)及びオルトギ酸ト リメチル 0.2mlをカ卩え、室温で 2時間撹拌した。ここにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム 341.4mg(1.61mmol)をカ卩えて室温でさらに 30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を 留去し、クロ口ホルムに溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し 、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して標記の化合物 308.3mgを淡 黄色油状物として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z=321[M+H]+
NMR(500MHz,DMSO— d ): δ =
6
0.73-0.83(2H,m),1.05-1.20(3H,m),1.20-1.31(lH,m),1.54-1.69(5H,m),2.19(lH,dd,J= 11.2,6.6Hz),2.33(lH,dd,J=11.2,6.8Hz),2.97(2H,d,J=7.1Hz),3.45(lH,dd,J=6.8,6.6Hz) ,3.58(3H,s),7.49(2H,d,J=8.8Hz),8.14(2H,d,J=8.8Hz)
(実施例 99- 2) (S)- 2- (シクロへキシルメチル -ァミノ)- 3- (4-二トロフエ-ル)- N-トリチ ルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 99-1で得られた化合物 308.3mgを DMF 5mlに溶解し、ジ -t-ブチルジカルボ ネート 188.2mg(0.862mmol)をカ卩えて 60°Cで 17時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留 去し、残渣を THF 3mlに溶解し、メタノール 3ml、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液 3mlを 加えて室温で 2.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣を蒸留水に溶解し た後に lmol/1塩酸水溶液によって pHを 5とした。ここ力もクロ口ホルムで抽出し、有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
このうち 149.1mg(0.367mmol)をクロ口ホルム 4.5mlに溶解し、 WSCI塩酸塩
105.9mg(0.554mmol)、及び 0-トリチルヒドロキシルァミン 106.7mg(0.387mmol)を加え て室温で 1日間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカ卩え、 lmol/1塩酸水溶液。 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム で洗浄した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢 酸ェチル)によって精製し、 目的の化合物 61.6mgを無色粘稠物として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z=322[M+H]+
NMR(500MHz,DMSO— d ): δ =
6
0.51-0.70(2H,m),0.96-1.12(4H,m),1.37-1.49(2H,m),1.49-1.60(3H,m),1.77-1.83(lH, m),1.85-1.91(lH,m),2.54(2H,d,J=6.8Hz),3.06(lH,dd,J=7.1,6.6Hz),7.25-7.38(17H,m) ,8.03(2H,d,J=8.8Hz).
[0181] (実施例 99- 3) (S)- 2- (シクロへキシルメチルァミノ)- N-ヒドロキシ- 3- (4-二トロフエ- ル)プロピオンアミドの合成
実施例 99-2で得られた化合物 52.1mg(0.092mmol)を 30%トリフルォロ酢酸 Zクロロホ ルム溶液 1.5mlに溶解し、室温で 40分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水を 加え、水層をクロ口ホルムで洗浄した。得られた水層を濃縮、メタノール共沸の後に減 圧乾燥し、標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 15.9mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z=322[M+H] +
NMR(500MHz,DMSO— d ): δ =
6
0.87-1.00(2H,m),1.05-1.18(4H,m), 1.58-1.77(4H,m),1.79(lH,brd,J=12.7Hz),2.54-2. 64(lH,m),2.64-2.75(lH,m),3.14(lH,dd,J=13.2,9.8Hz),3.33(lH,dd,J=13.2,4.6Hz)„3. 77-3.85(lH,m),7.47(2H,d,J=8.8Hz),8.21(2H,d,J=8.8Hz),9.14(2H,brs),9.35(lH,brs),l 1.00(lH,s).
[0182] (実施例 100) (S)-2-ァミノ- 4-(l-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) - N-ヒドロキ シブチラミド [ィ匕合物 No.89]の合成
(実施例 100-1) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(1Η-ベンズイミダゾール -2-ィ ル)-ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
市販の Na-Boc-グルタミン酸べンジルエステル 3.02g(8.95mmol)をクロ口ホルム 30ml に溶解し、 WSCI塩酸塩 2.55g(13.3mmol)、 HOBt 1.32g(9.78mmol)を加え、室温で 15 分間反応させた。この溶液を 1,2-フエ-レンジァミン 1.154g(10.7mmol)のクロ口ホルム 30ml溶液に室温で 1時間かけて滴下した。室温でさらに 14時間撹拌を続けた後、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。これを酢酸 90mlに溶解し、 60°Cで 2.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒 を留去、トルエンで共沸した後に残渣をクロ口ホルムに溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウ ム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)で精 製し、標記の化合物 2.27gを白色泡状物として得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z=410[M+H]
1H-NMR(500MHz,DMSO-d ): δ =
6
1.38(9H,s),2.02-2.15(2H,m),2.22-2.34(2H,m),2.83-2.94(2H,m),4.12-4.18(lH,m),5.1 KlH,d,J=12.7Hz),5.16(lH,d,J=12.7Hz),7.07-7.17(2H,m),7.30-7.43(6H,m),7.52(2H, d,J=7.8Hz),12.17(lH,s).
[0183] (実施例 100-2) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(l-メチル -1H-ベンズイミダゾ ール -2-ィル) -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
実施例 100-1で得られた化合物 501.4mg(1.22mmol)を THF 15mlに溶解し、水素化 ナトリウム (60%)51.3mgをカ卩えて室温で 10分間撹拌した。次いでョードメタン
0.115ml(1.83mmol)をカ卩えて室温で 3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロ 口ホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)で精製し、標記 の化合物 239.5mgを白色泡状物として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z=425[M+H]+
NMR(500MHz,DMSO— d ): δ =
6
1.38(9H,s),2.10-2.20(2H,m),2.22-2.32(2H,m),2.86-2.98(2H,m),3.68(3H,s),4.17-4.2 3(lH,m),5.10(lH,d,J=12.7Hz),5.17(lH,d,J=12.7Hz),7.14(lH,td,J=7.6,1.2Hz),7.19(l
H, dd,J=7.3,1.2Hz),7.31-7.42(4H,m),7.47(lH,d,J=8.1Hz),7.54(2H,d,J=7.6Hz).
[0184] (実施例 100-3) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(l-メチル -1H-ベンズイミダゾ ール -2-ィル) -ブチリックアシッドの合成
実施例 100-2で得られた化合物 102.2mg(0.241mmol)をエタノール 5mlに溶解し、 10% パラジウム炭素 19.8mgを加えて水素雰囲気下、室温で 30分間撹拌した。反応終了後 、触媒をセライト濾過で除去し、溶媒を濃縮して標記の化合物 74.4mgを白色固体とし て得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z=334[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d ): δ =
6
I.35(9H,s),2.02-2.15(2H,m),2.19-2.29(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.72(3H,s),4.00-4.0 9(lH,m),7.16(lH,td,J=7.8,1.2Hz),7.20(lH,dd,J=7.8,1.2Hz),7.33(lH,d,J=8.1Hz),7.49 (lH,d,J=7.6Hz),7.55(lH,d,J=7.3Hz).
[0185] (実施例 100-4) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(l-メチル -1H-ベンズイミダゾ ール -2-ィル) -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 100-3で得られた化合物 70.1mg(0.210mmol)をクロ口ホルム 2. lmlに溶解し、 WSCI塩酸塩 60.4mg(0.315mmol)、 HOBt 34.0mg(0.252mmol)及び O-トリチルヒドロキ シルァミン 63.6mg(0.210mmol)をカ卩え、室温で 19時間撹拌した。反応終了後、溶媒を 留去した後に残渣をクロ口ホルムに溶解し、 lmol/1塩酸水溶液、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウ ム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)で精 製し、標記の化合物 105.0mgを白色泡状物として得た。
NMR(500MHz,DMSO— d ): δ =
6
1.39(9H,s),1.35-1.41(2H,m),1.62-1.79(2H,m),2.50-2.65(2H,m),3.60(3H,s),3.91-3.9 7(lH,m),7.01(lH,d,J=8.1Hz),7.15(lH,td,J=7.1,1.2Hz),7.17(lH,dd,J=7.1,1.2Hz),7.23 -7.45(15H,m),7.48(lH,d,J=7.8Hz),7.49(lH,d,J=7.8Hz),10.44(lH,s).
[0186] (実施例 100-5) (S)- 2-ァミノ- 4- (1-メチル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロ キシブチラミドの合成
実施例 100-4で得られた化合物 90.7mg(0.154mmol)を 20%トリフルォロ酢酸 Zクロ口 ホルム溶液 lmlに溶解し、室温で 1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水を 加え、水層をクロ口ホルムで洗浄した。得られた水層を濃縮し、水に再溶解した後に 逆相系固相抽出カラムによって精製し、標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 52.3mgを 白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z=249[M+H]+
[0187] (実施例 101) (S)-2-プロピルァミノ- 4-(1-プロピル- 1 H-ベンズイミダゾール -2-ィル )- N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.90]の合成
(実施例 101-1) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(1-プロピル- 1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル) -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
実施例 100-1で得られた化合物 1.728g(4.22mmol)を無水 THF 51mlに溶解し、水素 化ナトリウム (60%)186mg(4.64mmol)及び 1-ョードプロパン 0.823mlをカ卩えて室温で 1.5 時間撹拌し、反応終了後、希塩酸水溶液を加えた。ここカゝらクロ口ホルムで抽出を行 い飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)で精製し、標記の 化合物 199.4mgを淡褐色粘稠油状物として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 452[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d ): δ =
6
0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.24andl.38(9H,s),1.68(2H,sext,J=7.3Hz),2.11-2.20(lH,m),2.27 -2.35(lH,m),2.87-2.99(2H,m),4.08(2H,t,J=7.3Hz),4.18-4.27(lH,m),5.10(lH,d,J=12. 5Hz),5.17(lH,d,J=12.5Hz),7.14(lH,td,J=7.6,1.2Hz),7.17(lH,td,J=7.6,1.2Hz),7.33-7 .42(5H,m), 7.50(lH,d,J=7.6Hz),7.55(2H,d,J=7.8Hz).
[0188] (実施例 101-2) (S)- 2-(N-t-ブトキシカルボ-ル-プロピルァミノ) -4-(l-プロピル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成 実施例 101-1で得られた化合物 195.8mg(0.434mmol)を 4mol/l塩化水素/ジォキサン 2mlに溶解して室温で 30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、蒸留水を加え、 クロ口ホルムで水層を洗浄した。 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、 pHを 14として 、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濃縮、減圧乾燥し た。これをメタノール 4.5mlに溶解し、プロピルアルデヒド 0.033ml(0.481mmol)及びオル トギ酸トリメチル 0.1mlを加えて室温で 75分間撹拌した。これを 0°Cに冷却し、トリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウム llOmgを加え、室温で 45分間撹拌した。反応終了後、クロ 口ホルムをカ卩え、 lmol/1水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した。これを DMF 5mlに 溶解し、ジ -t-ブチルジカルボネート 280mg(1.30mmol)をカ卩えて室温で 16.5時間撹拌 した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン Z酢酸ェチル)で精製し、標記の化合物 123.1mgを無色泡状物として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 494[M+H]+
[0189] (実施例 101-3) (S)- 2-(N-t-ブトキシカルボ-ル-プロピルァミノ) -4-(1-プロピル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -ブチリックアシッドの合成
実施例 101-2で得られた化合物 123.1mg(0.249mmol)をエタノール 6mlに溶解し、 10% パラジウム炭素 37mgを加え、水素雰囲気下室温で 15分間撹拌した。反応終了後、セ — S— /— 、^^ Xベ:^— Ηΐ— ΐ)— ,^ (S)
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MS(Fab,Pos.)： m/z= 520[M+H]+
[0193] (実施例 102-3) (S)-2-(N-t-ブトキシカルボ-ル-シクロへキシルメチルァミノ) -4-(1- メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -ブチリックアシッドの合成
実施例 102-2で得られた化合物 127.7mg(0.246mmol)をエタノール 6mlに溶解し、 10% パラジウム炭素 39mgを加え、水素雰囲気下室温で 30分間撹拌した。反応終了後、セ ライト濾過で触媒を除き、溶液を濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ 口ホルム Zメタノール)で精製し、標記の化合物 31.4mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 430[M+H]+
(実施例 102-4) (S)-2-(N-t-ブトキシカルボ-ル-シクロへキシルメチルァミノ) -4-(1- メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-ベンジルォキシブチラミドの合成
実施例 102-3で得られた化合物 31.4mg(0.0731mmol)をクロ口ホルム lmlに溶解し、 WSCI塩酸塩 16.8mg(0.088mmol)、 0-ベンジルヒドロキシルァミン 10.8mg(0.088mmol) を加え、室温で 4時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカ卩え、 0.5mol/l塩酸水溶 液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)で精製し、標記 の化合物 28.7mgを無色油状物として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 535[M+H]+
[0194] (実施例 102-5) (S)-2- (シクロへキシルメチルァミノ) -4-(1-メチル -1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミドの合成
実施例 102-4で得られた化合物 28.7mg(0.0537mmol)をエタノール 1.5mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 9mgを加えて水素雰囲気下室温で 30分間撹拌した。反応終了後 、セライト濾過で触媒を除去し、溶媒を濃縮、減圧乾燥した。これを 20%トリフルォロ酢 酸 Zクロ口ホルム溶液 0.5mlに溶解し、室温で 5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を 留去し、残渣を水に溶解して逆相系固相抽出カラムによって精製し、標記の化合物 のトリフルォロ酢酸塩 10.3mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 345[M+H]+ H-NMR(500MHz,DMSO-d +D O): δ =
6 2
0.99-1.01(2H,m),1.09-1.29(3H,m),1.60-1.84(6H,m),2.27-2.43(2H,m),2.65(lH,dd,J= 12.2,7.1Hz),2.80(lH,dd,J=12.2,6.6Hz)3.10-3.16(2H,m),3.72-3.76(lH,m),3.87(3H,s) ,7.44-7.53(2H,m),7.71(lH,d,J=7.1Hz),7.81(lH,d,J=7.3Hz).
[0195] (実施例 103) (S)-2-プロピルァミノ- 4-(l-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル )-N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.92]の合成
(実施例 103-1) (S)-2-(N-t-ブトキシカルボニル-プロピルァミノ) -4-(1-メチル -1H-ベ ンズイミダゾール -2-ィル) -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
実施例 102-1で得られた化合物 121.2mg(0.375mmol)をジクロロェタン 3mlに溶解し、 プロピルアルデヒド 0.026ml(0.375mmol)及びオルトギ酸トリメチル 0.1mlをカ卩えて室温 で 30分間撹拌した。ここにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 159mg(0.750mmol)を 加え、室温で 20分間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加え、 lmol/1水酸ィ匕ナトリ ゥム、飽和食塩水で洗浄した。これを DMF 3mlに溶解し、ジ _t-ブチルジカルボネート 164mg(0.750mmol)を加えて室温で 15時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)で精製し、標記の 化合物 81.9mgを無色泡状物として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 466[M+H]+
[0196] (実施例 103-2) (S)-2-(N-t-ブトキシカルボ-ル-プロピルァミノ) -4-(1-メチル -1H- ベンズイミダゾール -2-ィル) -ブチリックアシッドの合成
実施例 103-1で得られた化合物 81.9mg(0.176mmol)をエタノール 4.2mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 24.6mgを加え、水素雰囲気下室温で 100分間撹拌した。反応終 了後、セライト濾過で触媒を除き、溶液を濃縮、クロ口ホルムで共沸して標記の化合 物 55.8mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 376[M+H]+
(実施例 103-3) (S)-2-(N-t-ブトキシカルボ-ル-プロピ-ァミノ) -4-(1-メチル -1H-ベ ンズイミダゾール -2-ィル) -N-ベンジルォキシブチラミドの合成
実施例 103-2で得られた化合物 55.8mg(0.141mmol)をクロ口ホルム 1.5mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 34.2mg(0.169mmol)、 N-ベンジルヒドロキシルァミン 22.0mg(0.169mmol) を加え、室温で 5.5時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加え、蒸留水、飽和食 塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)で精製し、標記の化合物 40.4mgを無色油状物として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 481[M+H]+
[0197] (実施例 103-4) (S)-2-プロピルァミノ- 4-(1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル )-N-ヒドロキシブチラミドの合成
実施例 103-2で得られた化合物 40.4mg(0.0841mmol)をエタノール 2mlに溶解し、 10% ノ ラジウム炭素 12mgを加えて水素雰囲気下室温で 5時間撹拌した。反応終了後、セ ライト濾過で触媒を除去し、溶媒を濃縮、減圧乾燥した。これを 20%トリフルォロ酢酸 Zクロ口ホルム溶液 0.6mlに溶解し、室温で 5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留 去し、残渣を水に溶解して逆相系固相抽出カラムによって精製し、標記の化合物のト リフルォロ酢酸塩 21.8mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 291[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ =
6 2
0.94(3H,t,J=7.6Hz),1.65(2H,sext,J=7.6Hz),2.25-2.42(2H,m),2.77-2.82(lH,m),2.85- 2.90(lH,m),3.12(2H,t,J=7.6Hz),3.73-3.77(lH,m),3.87(3H,s),7.47-7.56(2H,m),7.75( lH,d,J=6.6Hz),7.82(lH,d,J=7.6Hz).
[0198] (実施例 104) (S)-2-ォクチルァミノ- 4-(l-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル )-N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.93]の合成
(実施例 104-1) (S)-2-(N-t-ブトキシカルボ-ル-ォクチルァミノ) -4-(1-メチル -1H- ベンズイミダゾール -2-ィル) -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
実施例 102-1で得られた化合物 104.5mg(0.323mmol)をジクロロェタン 3mlに溶解し、 n-力プリルアルデヒド 0.0511ml(0.323mmol)及びオルトギ酸トリメチル 0.1mlを加えて室 温で 30分間撹拌した。ここにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 137mg(0.646mmol) を加え、室温で 35分間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカ卩え、 lmol/1水酸化ナ トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。これを DMF 3mlに溶解し、ジ _t-ブチルジカ ルポネート 141mg(0.646mmol)を加えて室温で 15時間撹拌した。反応終了後、溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、 標記の化合物 77.8mgを無色泡状物として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 536[M+H]+
[0199] (実施例 104-2) (S)-2-(N-t-ブトキシカルボ-ル-ォクチルァミノ) -4-(1-メチル -1H- ベンズイミダゾール -2-ィル) -ブチリックアシッドの合成
実施例 104-1で得られた化合物 77.8mg(0.145mmol)をジォキサン 3.9mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 23mgを加え、水素雰囲気下室温で 4時間撹拌した。反応終了後、 セライト濾過で触媒を除き、溶液を濃縮、クロ口ホルムで共沸して標記の化合物 48.8mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 446[M+H]+
(実施例 104-3) (S)-2-(N-t-ブトキシカルボ-ル-ォクチルァミノ) -4-(1-メチル -1H- ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-ベンジルォキシブチラミドの合成
実施例 104-2で得られた化合物 47.3mg(0.106mmol)をクロ口ホルム 1.5mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 24.7mg (0.137 mmol)、 O-ベンジルヒドロキシルァミン 16.0mg
(0.137mmol)を加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加え、蒸留 水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記の 化合物 12.4mgを無色油状物として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 551[M+H]+
[0200] (実施例 104-4) (S)-2-ォクチルァミノ- 4-(1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル )-N-ヒドロキシブチラミドの合成
実施例 104-3で得られた化合物 12.4mg(0.0225mmol)をエタノール 2mlに溶解し、 10% ノ ラジウム炭素 15mgを加えて水素雰囲気下室温で 40分間撹拌した。反応終了後、 セライト濾過で触媒を除去し、溶媒を濃縮、減圧乾燥した。これを 20%トリフルォロ酢 酸 Zクロ口ホルム溶液 0.3mlに溶解し、室温で 6時間撹拌した。反応終了後、溶媒を 留去し、残渣を水 Zメタノールに溶解して逆相系固相抽出カラムによって精製し、標 記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 7.5mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 361[M+H]+ H-NMR(500MHz,DMSO-d +D O): δ =
6 2
0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.20-1.38(10H,m),1.63(2H,quint,J=7.3Hz),2.24-2.42(2H,m),2.7 7-2.82(lH,m),2.84-2.92(lH,m),3.08-3.15(3H,m),3.73-3.77(lH,m),3.85(3H,s),7.47- 7.56(2H,m),7.72(lH,d,J=7.3Hz),7.78(lH,d,J=8.1Hz).
[0201] (実施例 105) (S)- 2-ァミノ- 4- (1-プロピル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロ キシブチラミド [ィ匕合物 No.62]の合成
(実施例 105-1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (2-ァミノフエ-ルカルバモイル ) -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
市販の Na-Boc-グルタミン酸べンジルエステル 5.00g(14.8mmol)をクロ口ホルム 50mlに 溶解し、 WSCI塩酸塩 4.26g(22.2mmol)、 HOBt 2.20g(16.3mmol)をカ卩え、室温で 15分 間反応させた。この溶液を 1,2-フエ-レンジァミン 1.92g(17.8mmol)のクロ口ホルム 50ml溶液に室温で 1.2時間かけて滴下した。室温でさらに 15時間撹拌を続けた後、 蒸留水、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。これを酢酸ェチル /へキサン力 再結晶するこ とにより標記の化合物 3.73gを白色固体として得た。
(実施例 105-2) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(2-プロピルアミノフエ-ルカル バモイル)-ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
実施例 105-1で得られた化合物 1.1095g(2.38mmol)をジクロロェタン 30mlに溶解し、 プロピオンアルデヒド 0.368ml(2.62mmol)をカ卩えて室温で 50分間撹拌した。次!、でトリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 718mg(3.39mmol)をカ卩えて室温で 5分間撹拌した後 に lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 4mlを加えて分液した。水層力もクロ口ホルムで抽出 し、先の有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル)によって 精製し、標記の化合物 618.7mgを白色固体として得た。
[0202] (実施例 105-3) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(1-プロピル- 1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル) -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
実施例 105-2で合成した化合物 793.3mg(1.69mmol)を酢酸 15.5mlに溶解し、 60°Cで 1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、トルエンで共沸した後にクロ口ホルムに 溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム で乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z 酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 701.3mgを白色固体として得た。
[0203] (実施例 105-4) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(1-プロピル- 1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル) -N-ベンジルォキシブチラミドの合成
実施例 105-3で得られた化合物 898.2mg(1.99mmol)をジォキサン 40mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 270mgを懸濁したジォキサン 5mlを加えて室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、セライト濾過によって触媒を除き溶媒を留去した。これをクロ口ホルム 18mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 571.4mg(2.99mmol)、 0-ベンジルヒドロキシルァミン 269.6mg(2.19mmol)を加えて室温で 20時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロ えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル Zへキサンから再結晶し、標記の化合物 853.1mgを白色結晶とし て得た。
[0204] (実施例 105-5) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(1-プロピル- 1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミドの合成
実施例 105-4で得られた化合物 837.5mg(1.80mmol)をジォキサン 50mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 250mgを加えて室温、水素雰囲気下で 15時間撹拌した。反応終 了後、セライト濾過によって触媒を除去し、濃縮後、クロ口ホルムで共沸した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール)によって精製し、標記の 化合物 518.4mgを白色固体として得た。
[0205] (実施例 105-6) (S)- 2-ァミノ- 4- (1-プロピル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒ ドロキシブチラミドの合成
実施例 105-5で得られた化合物 283.4mg(0.753mmol)を 25%トリフルォロ酢酸 Zクロ口 ホルム 3mlに溶解し、室温で 4時間撹拌した反応終了後、溶媒を留去し、逆相系固相 抽出カラムによって精製し、標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 260.4mgを白色固体 として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 452[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ = 0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.81(2H,sext,J=7.3Hz),2.26-2.34(2H,m),3.14-3.19(2H,m),3.82( lH,t,J=6.6Hz),4.31(2H,t,J=7.6Hz),7.46-7.56(2H,m),7.74-7.79(lH,m),7.86-7.90(lH, m).
[0206] (実施例 106) (S)- 2-ァミノ- 4- (1-ペンチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒド 口キシブチラミド [ィ匕合物 No.65]の合成
(実施例 106-1) 2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(2-ペンチルァミノフエ-ルカルバモ ィル) -ブチリックアシッド ベンジル エステル合成
実施例 105-1で得られた化合物 504.4mg(1.14mmol)をジクロロェタン 15mlに溶解し、 n-吉草酸アルデヒド 0.150ml(1.37mmol)及びオルトギ酸トリメチル 0.25mlをカ卩えて室温 で 50分間撹拌した。次いでトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 359mg(1.71mmol)を 加えて室温で 90分間撹拌した後に lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて分液した。 水層力 クロ口ホルムで抽出し、先の有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン/酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 324.5mgを白色固体として得た。
NMR(500MHz,DMSO— d ): δ =
6
0.85-0.89(3H,m),1.16-1.44(4H,m),1.38(9H,s),1.51-1.59(2H,m),1.80-1.89(lH,m),1.9 9-2.13(lH,m),2.43(2H,t,J=7.3Hz),2.99-3.04(2H,m),4.04-4.12(lH,m),4.80(lH,t,J=5. 4Hz),5.11(lH,d,J=12.5Hz),5.16(lH,d,J=12.5Hz),6.54(lH,t,J=7.6Hz),6.60(lH,d,J=7. 6Hz),7.00(lH,t,J=7.6Hz),7.09(lH,d,J=7.6Hz),7.30-7.43(5H,m),9.11(lH,s).
[0207] (実施例 106-2) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(l-ペンチル -1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル) -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
実施例 106-1で合成した化合物 597.6mg(1.20mmol)を酢酸 5mlに溶解し、室温で 24 時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、トルエンで共沸した後にクロ口ホルム〖こ 溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム で乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z 酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 536.5mgを白色固体として得た。
NMR(500MHz,DMSO— d ): δ =
6
0.84(3H,t,J=6.8Hz),1.20-1.45(4H,m),1.38(9H,s),1.62-1.70(2H,m),2.12-2.20(lH,m), ΐ·ε'(ω'Η εε — WS'(ra'H WI— 3Ζ·ΐ'(ω'Η )0 ·ΐ— 8S (ZH8'9=1"'VHS 8'0
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[0210] (実施例 107) (S)- 2-ァミノ- 4- (1-ォクチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロ キシブチラミド [ィ匕合物 No.69]の合成
(実施例 107-1) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(1-ォクチル- 1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル) -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
実施例 105-1で得られた化合物 1.0049g(2.35mmol)をジクロロェタン 30mlに溶解し、 n-力プリルアルデヒド 0.444ml(2.82mmol)をカ卩えて室温で 80分間撹拌した。次いでトリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 718mg(3.39mmol)をカ卩えて室温で 90分間撹拌した 後に lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて分液した。水層力もクロ口ホルムで抽出し 、先の有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去し、残渣を酢酸 10mlに溶解し、 60°Cで 50分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留 去し、トルエンで共沸した後にクロ口ホルムに溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の 化合物 808.8mgを淡黄色固体として得た。
NMR(500MHz,DMSO— d ): δ =
6
0.84(3H,t,J=6.8Hz),1.18-1.45(10H,m),1.38(9H,s),1.62-1.70(2H,m),2.11-2.20(lH,m) ,2.26-2.37(lH,m),2.87-2.97(2H,m),4.04(2H,t,J=7.3Hz),4.19-4.25(lH,m),5.11(lH,d, J=12.7Hz),5.16(lH,d,J=12.7Hz),7.13(lH,td,J=7.6Hz),7.18(lH,t,J=7.3Hz),7.30-7.43( 5H,m),7.48(lH,d,J=7.6Hz),7.54(2H,d,J=7.6Hz).
[0211] (実施例 107-2) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(l-ォクチル- 1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル) -N-ベンジルォキシブチラミドの合成
実施例 107-1で得られた化合物 698.9mg(1.34mmol)をジォキサン 30mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 210mgを懸濁したジォキサン 5mlをカ卩えて室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、セライト濾過によって触媒を除き溶媒を留去した。これをクロ口ホルム 15mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 384.9mg(2.01mmol)、 0-ベンジルヒドロキシルァミン 181.5mg(1.47mmol)を加えて室温で 3日間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加え て蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン)によって精製し、標 記の化合物 598. lmgを白色結晶として得た。
(実施例 107-3) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(1-ォクチル- 1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミドの合成
実施例 107-2で得られた化合物 584.2mg(1.09mmol)をジォキサン 25mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 425mgを懸濁したジォキサン 5mlを加えて室温、水素雰囲気下で 27時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過によって触媒を除去し、濃縮後、クロロホ ルムで共沸し、標記の化合物 360.3mgを白色固体として得た。
[0212] (実施例 107-4) (S)- 2-ァミノ- 4- (1-ォクチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒ ドロキシブチラミドの合成
実施例 107-3で得られた化合物 352.3mg(0.789mmol)を 25%トリフルォロ酢酸 Zクロ口 ホルム 3.5mlに溶解し、室温で 19時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、逆相系 固相抽出カラム及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール)に よって精製し、標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 163.5mgを白色固体として得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z= 348[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ =
6 2
0.85(3H,t,J=6.8Hz),1.18-1.39(10H,m),1.72-1.82(2H,m),2.28-2.35(2H,m),3.09-3.17( 2H,m),3.81(lH,t,J=6.6Hz),4.30(2H,t,J=7.3Hz),7.41-7.52(2H,m),7.73(lH,d,J=7.0Hz) ,7.81(2H,d,J=7.3Hz).
[0213] (実施例 108) (S)-2-ァミノ- 4-(l-シクロへキシルメチル -1H-ベンズイミダゾール -2- ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.70]の合成
(実施例 108-1) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(2-シクロへキシルメチルァミノ フエ-ルカルバモイル)-ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
実施例 105-1で得られた化合物 1.000g(2.26mmol)をジクロロェタン 30mlに溶解し、 シクロへキシルカルボアルデヒド 0.301ml(2.49mmol)をカ卩えて室温で 120分間撹拌した 。次 、でトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 718mg(3.39mmol)をカ卩えて室温で 2時間 撹拌した後に lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて分液した。水層力もクロ口ホルム ^ ^mm 、 マ rw 邈^氺雜 ^ ^ 氺^^ α靱
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請 OOZdf/ェ:) d 86 08ΐ£ 00Z OAV 口マトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 906mgを白 色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 521[M+H]+
[0215] (実施例 108-4) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(1-シクロへキシルメチル -1H- ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミドの合成
実施例 108-3で合成した化合物 466mg(0.896mmol)をジォキサン 25mlに溶解し、 10% ノ ラジウム炭素 140mgを加えて室温、水素雰囲気下で 15時間撹拌した。反応終了後 、セライト濾過によって触媒を除去し、濃縮後、クロ口ホルムで共沸した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール)によって精製し、標記の化合 物 329mgを暗紫色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 431[M+H]+
(実施例 108-5) (S)-2-ァミノ- 4-(1-シクロへキシルメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミドの合成
実施例 108-4で合成した化合物 329mg(0.763mmol)を 25%トリフルォロ酢酸 Zクロロホ ルム 4mlに溶解し、室温で 4時間撹拌した反応終了後、溶媒を留去し、逆相系固相抽 出力ラムによって精製し、標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 289mgを白色固体とし て得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 331[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ =
6 2
1.04-1.21(5H,m),1.53-1.62(2H,m), 1.60-1.72(3H,m),1.81-1.92(lH,m),2.27-2.35(2H, m),3.17-3.21(2H,m),3.83(lH,t,J=6.6Hz),4.21(2H,d,J=7.6Hz),7.52-7.57(2H,m), 7.76- 7.80(lH,m),7.91-7.95(lH,m).
[0216] (実施例 109) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (4- 1-ブチルベンジル) -1H-ベンズイミダゾール- 2- ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.74]の合成
(実施例 109-1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボニルァミノ- 4- [2- (4- 1-ブチルベンジル)ァミノ フエ-ルカルバモイル]-ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
実施例 105-1で得られた化合物 1.00g(2.29mmol)をジクロロェタン 15mlに溶解し、 4-t-ブチルベンズアルデヒド 0.416ml(2.52mmol)を加えて室温で 75分間撹拌した。次 いでトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 718mg(3.39mmol)をカ卩えて室温で 23時間撹 拌した後に lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて分液した。水層力もクロ口ホルムで 抽出し、先の有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル)によ つて精製し、標記の化合物 1.02gを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 574[M+H]+
NMR(500MHz,DMSO— d ): δ =
6
1.25(9H,s),1.38(9H,s),1.80-1.92(lH,m),2.02-2.16(lH,m),2.46(2H,t,J=7.3Hz),4.07-4 .15(lH,m),4.27(2H,d,J=6.0Hz),5.10(lH,d,J=12.7Hz),5.16(lH,d,J=12.7Hz),5.55(lH,t ,J=6.0Hz),6.49-6.54(2H,m),6.91(lH,t,J=7.5Hz),7.11(lH,dd,J=1.3,7.7Hz),7.31-7.42( 10H,m),9.15(lH,s).
[0217] (実施例 109- 2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- [1- (4- 1-ブチル -ベンジル
)-1Η-ベンズイミダゾール -2-ィル] -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成 実施例 109-1で得られた化合物 1.02g(1.77mmol)を酢酸 5mlに溶解し、 60°Cで 1.5時 間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、トルエンで共沸した後にクロ口ホルムに溶 解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後に溶媒を留去し、標記の化合物 976mgを淡黄色泡状物として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 556[M+H]+
NMR(500MHz,DMSO— d ): δ =
6
1.22(9H,s),1.37(9H,s),2.09-2.20(lH,m),2.23-2.32(lH,m),2.86-2.99(2H,m),4.20-4.2 7(lH,m),5.09(lH,d,J=12.7Hz),5.13(lH,d,J=12.7Hz),5.37(lh,d,J=16.8Hz),5.42(lH,d, J=16.7Hz),7.00(2H,d,J=8.2Hz),7.17(2H,d,J=8.2Hz),7.32-7.39(7H,m),7.40-7.44(lH, m),7.57-7.61 (lH,m).
[0218] (実施例 109-3) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- [1- (4- 1-ブチル -ベンジル
)-1Η-ベンズイミダゾール -2-ィル] -ブチリックアシッドの合成
実施例 109-2で得られた化合物 976mg(1.76mmol)を THF 10mlメタノール 10mlに溶 解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 10mlを加え室温で 90分間撹拌した。反応終了後 、溶媒を留去し、蒸留水に溶解し、 lmol/1塩酸 10mlを加えた。この水層をクロ口ホルム で抽出し、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール)で精製し、標記 の化合物 753mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 466[M+H]+
[0219] (実施例 109-4) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- [1- (4- 1-ブチル -ベンジル
)-1Η-ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 109-3で得られた化合物 748mg(1.61mmol)をクロ口ホルム 22mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 462mg(2.42mmol)、 HOBt 218mg(1.61mmol)及び O-トリチルヒドロキシル ァミン 488mg(1.77mmol)を加えて室温で 15時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルム をカロえて lmol/1塩酸、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチル Zへキサン)によって精製し、標記の化合物 321mgを白色結晶として得た。
NMR(500MHz,DMSO— d ): δ =
6
1.22(9H,s),1.33(9H,s),1.63-1.82(2H,m),2.56-2.61(2H,m),3.92-3.98(lH,m),5.31(2H, s),6.97(2H,d,J=8.4Hz),7.02(lH,d,J=8.0Hz),7.14(2H,d,J=8.2Hz),7.21-7.37(17H,m),7. 39-7.43(lH,m),7.53-7.58(lH,m),10.44(lH,s).
[0220] (実施例 109-5) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (4- 1-ブチルベンジル) -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミドの合成
実施例 109-4で得られた化合物 313mg(0.437mmol)を 25%トリフルォロ酢酸 Zクロロホ ルム 3mlに溶解し、室温で 7時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロ口ホルム で共沸した。残渣を蒸留水に懸濁し、クロ口ホルムで洗浄した。水層を濃縮乾固、メタ ノールで共沸することにより標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 235mgを白色固体とし て得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 381[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο): δ =
6 2
1.24(9H,s),2.29-2.35(2H,m),3.19-3.26(2H,m),3.83(lH,t,J=6.6Hz),5.60(2H,d,J=10.4
Hz),7.20(2H,d,J=8.5Hz),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.41-7.51(2H,m),7.70(lH,
d,J=8.1Hz),7.79(lH,d,J=8.1Hz). [0221] (実施例 110) (S)- 2-ァミノ- 4- (5,6-ジメチル- 1-プロピル- 1H-ベンズイミダゾール- 2- ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.94]の合成
(実施例 110- 1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (2-ァミノ- 4,5-ジメチル-フエ- ルカルバモイル)ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
市販の Na-Boc-グルタミン酸べンジルエステル 5.00g(14.8mmol)をクロ口ホルム 50ml に溶解し、 WSCI塩酸塩 4.26g(22.2mmol)、 HOBt 2.20g(16.3mmol)を加え、室温で 15 分間反応させた。この溶液を 4,5-ジメチル- 1,2-フエ-レンジァミン 2.42g(17.8mmol)の クロ口ホルム 50ml溶液に室温で 2.5時間かけて滴下した。室温でさらに 2日間撹拌を 続けた後、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。残渣を酢酸ェチル Zへキサン力 再結晶し、標記の化合物 3.03gを白色結晶として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 456[M+H]+
[0222] (実施例 110- 2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (5,6-ジメチル- 1-プロピル
-1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成 実施例 110-1で得られた化合物 519mg(1.19mmol)をジクロロェタン 15mlに溶解し、プ ロピオンアルデヒド 0.083ml(1.25mmol)をカ卩えて室温で 15分間撹拌した。次!、でトリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム 350mg(1.65mmol)をカ卩えて室温で 5分間撹拌した後に lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて分液した。水層力もクロ口ホルムで抽出し、先 の有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留 去し、残渣を酢酸 5mlに溶解し、 60°Cで 1.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去 し、トルエンで共沸した後にクロ口ホルムに溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化 合物 281mgを無色泡状物として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 480[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d ): δ =
6
0.83(lH,t,J=7.3Hz),1.38(9H,s),1.66(2H,sext,J=7.3Hz),2.04-2.17(lH,m),2.23-2.35(l H,m),2.27(3H,s),2.31(3H,s),2.79-2.92(2H,m),4.01(2H,t,J=7.3Hz),4.15-4.22(lH,m),5 Xベ:^- Ηΐ- ^ - 9'S -( べ ^ -- - ΐ]- ,^ - (S) (lll M ) •(s
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(実施例 111-1) 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- [1- (4- 1-ブチル -ベンジル) -5, 6-ジ メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合 成
実施例 110-1で得られた化合物 500mg(l .1 Ommol)をジクロロェタン 15mlに溶解し、 4-t-ブチルベンズアルデヒド 0.200ml(l .32mmol)を加えて室温で 60分間撹拌した。次 いでトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 346mg(1.63mmol)をカ卩えて室温で 16時間撹 拌した。反応終了後、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて分液した。水層からクロ 口ホルムで抽出し、先の有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸 7mlに溶解し、 60°Cで 2.5時間撹拌した。反応終 了後、溶媒を留去し、トルエンで共沸した後にクロ口ホルムに溶解し、 lmol/1水酸ィ匕 ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって 精製し、標記の化合物 483mgを無色泡状物として得た。
(実施例 111-2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- [1- (4- 1-ブチル -ベンジル )-5,6-ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -ブチリックアシッドの合成
実施例 lll-lで得られた化合物483mg(0.827mmol)をTHF 5ml及びメタノール 5mlに 溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 5mlを加え、室温で 1時間撹拌した。反応終了 後、溶媒を留去し、 lmol/1塩酸によって pHを 5付近に調整した。クロ口ホルムで抽出し 、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を 酢酸ェチル Zへキサンで再沈殿し、標記の化合物 355mgを白色固体として得た。 (実施例 111-3) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- [1- (4- 1-ブチル -ベンジル )-5,6-ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-トリチルォキシブチラミドの合成 実施例 lll-2で得られた化合物352mg(0.712mmol)をクロロホルム10mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 204mg(1.07mmol)、及び 0-トリチルヒドロキシルァミン 215mg(0.781mmol) を加えて室温で 2日間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加えて蒸留水、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 441mgを 白色固体として得た。
[0227] (実施例 111-4) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (4- 1-ブチル -ベンジル) -5,6-ジメチル- 1H-ベン ズイミダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミドの合成
実施例 lll-3で得られた化合物276mgを0°Cに冷却し、 4mol/l塩ィ匕水素/ジォキサン 溶液 2.2mlを加え、室温で 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水を加え、ク ロロホルムで洗浄した。水層を濃縮し、逆相系固相抽出カラムによって精製した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール)によって精製し、標記の 化合物の塩酸塩 66.7mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 409[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ =
6 2
1.25(9H,s),2.30-2.37(2H,m),2.34(3H,s),2.38(3H,s),3.25-3.35(2H,m),3.86(lH,t,J=6.6 Hz),5.63(2H,s),7.21(2H,d,J=8.5Hz),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.58(2H,s).
[0228] (実施例 112) (S)- 2-ァミノ- 4- (5,6-ジクロロ- 1-プロピル- 1H-ベンズイミダゾール- 2- ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.95]の合成
(実施例 112-1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (2-ァミノ- 4,5-ジクロロ-フエ- ルカルバモイル)-ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
市販の N α -Boc-グルタミン酸べンジルエステル 2.00g(0.592mmol)をクロ口ホルム 20mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 1.70g(0.888mmol)、 HOBt 0.881g(0.651mmol)をカ卩え、室 温で 15分間反応させた。この溶液を 4,5-ジクロロ- 1,2-フヱ-レンジァミン 1.26g (0.710mmol)の DMF 20ml溶液に室温で 2.5時間かけて滴下した。室温でさらに 22時 間撹拌を続けた後、溶媒を留去し、クロ口ホルムに再溶解した後 lmol/1水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を 酢酸ェチル Zへキサンから再結晶し、標記の化合物 1.95gを白色結晶として得た。
[0229] (実施例 112- 2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (2-プロピルァミノ- 4,5-ジクロロ -フエ-ルカルバモイル)-ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
実施例 112-1で得られた化合物 500mg(1.01mmol)をジクロロェタン 15mlに溶解し、プ ロピオンアルデヒド 0.116ml(1.62mmol)をカ卩えて室温で 15分間撹拌した。次いでトリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム 360mg(1.70mmol)をカ卩えて室温で 22時間撹拌した。 反応終了後、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて分液した。水層力もクロ口ホルム で抽出し、先の有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチ ル)によって精製し、標記の化合物 373mgを無色泡状物として得た。
(実施例 112-3) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(5,6-ジクロロ- 1-プロピル- 1H- ベンズイミダゾール -2-ィル) -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
実施例 112- 2で得られた化合物 373mgを酢酸 3.5mlに溶解し、 60°Cで 2日間撹拌し た。反応終了後、溶媒を留去し、トルエンで共沸した後にクロ口ホルムに溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢 酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 255mgを無色泡状物として得た。
(実施例 112- 4) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (5,6-ジクロロ- 1-プロピル- 1H- ベンズイミダゾール -2-ィル) -ブチリックアシッドの合成
実施例 112-3で得られた化合物 259mg(0.490mmol)を THF 2.5ml及びメタノール 2.5mlに溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 2.5mlをカ卩え、室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、溶媒を留去し、蒸留水、 lmol/1塩酸を加え pHを 6付近とし、クロ口ホルム で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール)で精製し、標記 の化合物 197mgを淡黄色固体として得た。
(実施例 112- 5) (S)- 2- 1-ブトキシァミノ- 4- (5,6-ジクロロ- 1-プロピル- 1H-ベンズイミ ダゾール -2-ィル) -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 112-4で得られた化合物 197mg(0.458mmol)をクロ口ホルム 6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 132mg(0.689mmol)、 HOBt 68.0mg(0.503mmol)及び O-トリチルヒドロキ シルァミン 139mg(0.505mol)を加えて室温で 22時間撹拌した。反応終了後、クロロホ ルムを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって 精製し、標記の化合物 153mgを白色固体として得た。
NMR(500MHz,DMSO— d ): δ = 0.83(lH,t,J=7.3Hz),1.34(9H,s),1.63(2H,sext,J=7.3Hz),1.60-1.71(lH,m), 1.72-1.82(1 H,m),2.28(3H,s),2.31(3H,s),2.43-2.60(2H,m),3.90-3.97(3H,m),7.02(lH,d,J=8.2Hz), 7.21-7.39(17H,m).
[0231] (実施例 112- 6) (S)- 2-ァミノ- 4- (5,6-ジクロロ- 1-プロピル- 1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミドの合成
実施例 112-5で得られた化合物 153mg(0.223mmol)を 0°Cに冷却し、 25%トリフルォロ 酢酸 Zクロ口ホルム溶液 2.0mlを加え、室温で 1.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を 留去し、水を加え、クロ口ホルムで洗浄した。水層を濃縮し、逆相系固相抽出カラムに よって精製し、標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 62.7mgを白色固体として得た。 MS(Fab,Pos.):m/z= 345,347,349[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ =
6 2
0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.72(2H,sext,J=7.3Hz),2.23-2.35(2H,m),2.87-3.02(2H,m),3.80( 2H,t,J=6.6Hz),4.14(2H,t,J=7.3Hz),7.86(lH,s),8.01(lH,s).
[0232] (実施例 113) (S)- 2-ァミノ- 4- (5,6-ジクロロ- 1-ペンチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2- ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.96]の合成
(実施例 113-1) 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (2-ペンチルァミノ- 4,5-ジクロロ-フ ェ-ルカルバモイル)-ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
実施例 112-1で得られた化合物 503mg(1.02mmol)をジクロロェタン 15mlに溶解し、 プロピオンアルデヒド 0.172ml(1.62mmol)をカ卩えて室温で 60分間撹拌した。次!、でトリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 360mg(1.70mmol)をカ卩えて室温で 18時間撹拌した。 反応終了後、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて分液した。水層力もクロ口ホルム で抽出し、先の有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチ ル)によって精製し、標記の化合物 457mgを無色泡状物として得た。
[0233] (実施例 113- 2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (5,6-ジクロロ- 1-ペンチル
-1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成 実施例 113-1で得られた化合物 457mgを酢酸 4mlに溶解し、 60°Cで 2日間撹拌した 。反応終了後、溶媒を留去し、トルエンで共沸した後にクロ口ホルムに溶解し、 lmol/1 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後 に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチ ル)によって精製し、標記の化合物 249mgを無色泡状物として得た。
(実施例 113- 3) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (5,6-ジクロロ- 1-ペンチル
-1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -ブチリックアシッドの合成
実施例 113-2で得られた化合物 249mg(0.453mmol)を THF 2.5ml及びメタノール 2.5mlに溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 2.5mlをカ卩え、室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、溶媒を留去し、蒸留水、 lmol/1塩酸を加え pHを 6付近とし、クロ口ホルム で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール)で精製し、標記 の化合物 112mgを淡黄色固体として得た。
[0234] (実施例 113- 4) (S)- 2- 1-ブトキシァミノ- 4- (5,6-ジクロロ- 1-ペンチル- 1H-ベンズイミ ダゾール -2-ィル) -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 113-3で得られた化合物 112mg(0.245mmol)をクロ口ホルム 4mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 70.3mg(0.367mmol)、 HOBt 36.4mg(0.269mmol)及び O-トリチルヒドロキ シルァミン 70.8mg(0.257mmol)をカ卩えて室温で 4日間撹拌した。反応終了後、クロロホ ルムを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって 精製し、標記の化合物 112mgを白色固体として得た。
[0235] (実施例 113- 5) (S)- 2-ァミノ- 4- (5,6-ジクロロ- 1-ペンチル- 1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミドの合成
実施例 113-4で得られた化合物 112mg(0.223mmol)を 0°Cに冷却し、 25%トリフルォロ 酢酸 Zクロ口ホルム溶液 1.2mlを加え、室温で 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を 留去し、水を加え、クロ口ホルムで洗浄した。水層を濃縮し、逆相系固相抽出カラムに よって精製し、標記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 41.0mgを白色固体として得た。 MS(Fab,Pos.):m/z= 373,375, 377[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ =
6 2
0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.20-1.37(4H,m),1.69(2H,quint,J=7.3Hz),2.23-2.35(2H,m),2.87 -3.01(2H,m),3.80(2H,t,J=6.6Hz), 4.17(2H, t,J=7.3Hz),7.87(lH,s),8.00(lH,s).
[0236] (実施例 114) (S)- 2- (シクロへキシルメチル -ァミノ)- 4- (1-プロピル- 1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.97]の合成
(実施例 114-1) (S)-2-(N-t-ブトキシカルボ-ル-シクロへキシルメチル -アミノ )- 4- (1-プロピル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -ブチリックアシッド ベンジル エス テルの合成
実施例 105-3で得られた化合物 798mg(1.65mmol)を 4mol/l塩化水素/ジォキサン 8mlに溶解し、室温で 1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、蒸留水に溶解し た。水層をクロ口ホルムで洗浄した後、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中性とし、クロ 口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで洗浄後、溶媒を留去し、残渣をジクロロェ タン 20mlに溶解し、シクロへキシルカルボアルデヒド 0.220ml(1.82mmol)をカ卩えて室 温で 60分間撹拌した。次いでトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 420mg(1.98mmol) を加えて室温で 30分間撹拌した。反応終了後、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え て分液した。水層からクロ口ホルムで抽出し、先の有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を DMF 12mlに溶解し、ジ -t- ブトキシジカルボネート 396mg(1.82mmol)を加え 60°Cで 2日間撹拌した。反応終了後 、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル） によって精製し、標記の化合物 652mgを無色粘稠液体として得た。
[0237] (実施例 114-2) (S)-2-(N-t-ブトキシカルボ-ル-シクロへキシルメチル -アミノ
)-4-(1-プロピル- 1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -ブチリックアシッドの合成
実施例 114-1で得られた化合物 652mg(1.19mmol)をジォキサン 30mlに溶解し、 10% パラジウム炭素 196mgを加えて室温、水素雰囲気下で 2日間撹拌した。反応終了後 、セライト濾過によって触媒を除去し、溶媒を留去し、乾燥することにより標記の化合 物 507mgを淡紫色粘稠液体として得た。
(実施例 114-3) (S)-2-(N-t-ブトキシカルボ-ルシクロへキシルメチル -ァミノ) -4-(1- プロピル- 1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-ベンジルォキシブチラミドの合成 実施例 114-2で得られた化合物 347mg(0.757mmol)をクロ口ホルム 10mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 182mg(0.950mmol)及び 0-ベンジルヒドロキシルァミン 94mg(0.757mmol)をカ卩え、室温で 22時間撹拌した。反応終了後、 0.1mol/l塩酸、飽和 食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール)によって精製し、標記の化合物 295mg を白色泡状物として得た。
[0238] (実施例 114- 4) (S)- 2- (シクロへキシルメチル -ァミノ)- 4- (1-プロピル- 1H-ベンズイミ ダゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミドの合成
実施例 114-3で得られた化合物 292mg(0.519mmol)をジォキサン 10ml及びエタノー ル 5mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 90mgをカ卩えて室温で 15時間撹拌した。反応終 了後、セライト濾過によって触媒を除去し、溶媒を留去した。得られた残渣 260mgの 内 86.4mg(0.183mmol相当)を 4mol/l塩化水素/ジォキサン 1.0mlに溶解し、室温で 45 分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (クロ口ホルム Zメタノール)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩 66.6mgを白色 固体として得た。
MS(Fab,Pos.):m/z= 373[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ =
6 2
0.94(3H,t,J=7.3Hz),0.95-1.02(2H,m),1.12-1.27(3H,m),1.60-1.88(8H,m),2.32-2.40(l H,m),2.40-2.49(lH,m),2.65(lH,dd,J=12.2,7.1Hz),2.82(lH,dd,J=12.2,6.6Hz),3.18-3. 22(2H,m),3.79-3.83(lH,m),4.33(2H,J,t=7.3Hz),7.51-7.55(2H,m),7.76(2H,m),7.90(2 H,m).
[0239] (実施例 115) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (2,3,5,6-テトラフルォ口- 4-メトキシ-ベンジル) -1H- ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.98]の合成
(実施例 115- 1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (1-ペンタフルォロフエ-ルメ チル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合 成
実施例 105-1で得られた化合物 502mg(1.18mmol)を DMF 10mlに溶解し、炭酸カリ ゥム 174mg(1.26mmol)及びペンタフルォ口べンジルブロマイド 0.230ml(1.53mmol)をカロ え、室温で 6時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロ口ホルムに溶解して O.lmol/1塩酸及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を 留去した。得られた残渣に酢酸 10mlを加え 60°Cで 22時間撹拌した。反応終了後、溶 媒を留去し、クロ口ホルムをカ卩えて水酸ィ匕ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、残渣をカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェ チル)で精製し、標記の化合物 578mgを無色泡状物として得た。
[0240] (実施例 115- 2) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (2,3,5,6-テトラフルォ口- 4-メトキシ-ベンジル )-1Η-ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 108-1で得られた化合物 578mg(0.980mmol)を THF 6ml及びメタノール 6mlに 溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 6mlを加えて室温で 4.5時間撹拌した。反応終 了後、溶媒を留去し、 lmol/1塩酸によって pHを 5— 6に調整し、クロ口ホルムで抽出し た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去、減圧乾燥して中間体カルボン酸 517mgを得た。このうち 309mgをクロ口ホルム 6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩
187mg(0.977mmol),及び 0-トリチルヒドロキシルァミン 178mg(0.646mmol)をカ卩えて室 温で 15時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 124mgを白色固体 として得た。
[0241] (実施例 115- 3) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (2,3,5,6-テトラフルォ口- 4-メトキシ-ベンジル )-1Η-ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミドの合成
実施例 115-2で得られた化合物 124mg(0.291mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水 素/ジォキサン溶液 lmlを加え、 0°Cで 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、メ タノールを加え、へキサンで洗浄した。メタノール層を濃縮して残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール Z水)で精製することにより、標記の化 合物の塩酸塩 33.9mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.):m/z=427[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο): δ =
6 2
2.33(2H,m),3.20(2H,t,J=7.5Hz),3.83(lH,t,J=6.8Hz),4.06(3H,s),5.75(2H,s), 7.46-7.54 (2H,m),7.73(lH,d,J=7.6Hz),7.77(lH,d,J=7.6Hz).
[0242] (実施例 116) (S)- 2-ァミノ- 3- (4-プロポキシフエ-ル)- N-ヒドロキシプロピオンアミド[ 化合物 No.49]の合成
(実施例 116-1) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(4-プロポキシフエ-ル)プロピ オン酸メチルエステルの合成
市販の Na- Boc-チロシンメチルエステル 509mg(1.71mmol)を THF 15mlに溶解し、 水素化ナトリウム (60%) 74mg(1.85mmol)をカ卩え、室温で 5分間撹拌した。ここ〖こ 1ーョー ドプロパン 0.700ml(5.23mmol)を加え、 60°Cで 4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を 留去し、クロ口ホルムに懸濁した後、 0.5mol/l塩酸、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 279mgを白色固体として 得た。
(実施例 116- 2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- (4-プロポキシフエ-ル)- N-トリ チルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 116-1で得られた化合物 279mg(0.828mmol)を THF 2.8ml及びメタノール 2.8mlに溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 2.8mlをカ卩えて室温で 27時間撹拌し た。反応終了後、溶媒を留去し、 lmol/1塩酸によって pHを 2— 3に調整した。クロロホ ルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留 去し残渣をクロ口ホルム 8mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 234mg(1.22mmol)、 HOBt 132mg(0.977mmol)及び 0-トリチルヒドロキシルァミン 236mg(0.857mmol)をカ卩えて室 温で 3日間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 285mgを白色固 体として得た。
(実施例 116- 3) (S)- 2-ァミノ- 3- (4プロポキシフエ-ル)- N-ヒドロキシプロピオンアミド の合成
実施例 116-2で得られた化合物 137mg(0.236mmol)を 0°Cに冷却し、 25%トリフルォロ 酢酸 Zクロ口ホルム溶液 1.4mlを加え、室温で 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を 留去し、水を加え、クロ口ホルムで洗浄した。水層を濃縮して乾燥することにより、標 記の化合物のトリフルォロ酢酸塩 78mgを白色固体として得た。 MS(Fab,Pos.):m/z= 239[M+H]
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D O): δ =
6 2
0.97(3H,t,J=7.3Hz),1.71(2H,sext,J=7.3Hz),2.89(lH,dd,J=13.7,6.9Hz),2.95(lH,dd,J=
13.7,7.5Hz),3.65-3.70(lH,m),3.90(2H,t,J=6.6Hz),6.89(2H,d,J=8.7Hz),
7.11(2H,d,J=8.7Hz).
[0244] (実施例 117) (S)-2-ァミノ- 3-[4-(4-t-ブチルベンジルォキシ)フエ-ル]- N-ヒドロキ シプロピオンアミド [ィ匕合物 No.99]の合成
(実施例 117-1) 2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-[4-(4-t-ブチルベンジルォキシ)フ ェ -ル]プロピオン酸メチルエステル合成
市販の Na- Boc-チロシンメチルエステル 513mg(1.72mmol)を THF 15mlに溶解し、 水素化ナトリウム (60%) 74mg(1.85mmol)をカ卩え、室温で 5分間撹拌した。ここに 4_t-ブ チルベンジルブロマイド 0.370ml(2.06mmol)を加え、 60°Cで 2日間撹拌した。反応終 了後、溶媒を留去し、クロ口ホルムに懸濁した後、 0.1mol/l塩酸、飽和食塩水で洗浄 した。溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 659mgを白 色固体として得た。
[0245] (実施例 117- 2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- [4- (4- 1-ブチルベンジルォキ シ)フエ-ル]- N-トリチルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 117-1で得られた化合物 615mg(1.49mmol)を THF 6.5ml及びメタノール 6.5ml に溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 6.5mlを加えて室温で 1.5時間撹拌した。反 応終了後、溶媒を留去し、 lmol/1塩酸によって pHを 3— 4に調整した。クロ口ホルムで 抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残 渣をクロ口ホルム 10mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 428mg(2.23mmol)、及び 0-トリチルヒド ロキシルァミン 410mg(1.49mmol)をカ卩えて室温で 3日間撹拌した。反応終了後、クロ口 ホルムを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)によ つて精製し、標記の化合物 410mgを白色固体として得た。
[0246] (実施例 117- 3) (S)- 2-ァミノ- 3- [4- (4- 1-ブチルベンジルォキシ)フエ-ル]- N-ヒドロ
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請 OOZdf/ェ:) d 08ΐ£ 00Z OAV をクロ口ホルム 12mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 437mg(2.28mmol)、及び 0-トリチルヒドロ キシルァミン 422mg(1.53mmol)をカ卩えて室温で 3日間撹拌した。反応終了後、クロ口 ホルムを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)によ つて精製し、標記の化合物 821mgを白色固体として得た。
[0249] (実施例 118- 3) (S)- 2-ァミノ- 3- [4- (2-フエ-ルペンジルォキシ)フエ-ル]- N-ヒドロ キシプロピオンアミドの合成
実施例 118-2で得られた化合物 154mg(0.218mmol)をクロ口ホルム 0.5mlに溶解して 0°Cに冷却し、 4mol/l塩ィ匕水素/ジォキサン溶液 2mlを加え、室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩 77.2mgを白色固体として得た
MS(Fab,Pos.):m/z= 363[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ =
6 2
2.90(lH,dd,J=6.6,13.7Hz),2.96(lH,dd,J=7.6,13.9Hz),3.68-3.73(lH,m),6.83(lH,d,J= 8.7Hz),7.10(lH,d,J=8.7Hz),7.34(lH,d,J=7.5Hz),7.37-7.48(5H,m),7.59(lH,d,J=7.5H z).
[0250] (実施例 119) (S)- 2-ァミノ- 3- [4- (4-二トロベンジルォキシ)フエ-ル]- N-ヒドロキシプ ロピオンアミド [化合物 No.101]の合成
(実施例 119- 1) (2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- [4- (4--トロベンジルォキシ)フエ- ル]プロピオン酸メチルエステル合成
市販の Na-Boc-チロシンメチルエステル 257mg(0.865 mmol)を THF 7.5mlに溶解し 、水素化ナトリウム (60%) 37mg(0.925mmol)をカ卩え、室温で 20分間撹拌した。ここに 4- ニトロべンジルブロマイド 217mg(1.04mmol)をカ卩え、室温で 11時間撹拌した。反応終 了後、溶媒を留去し、クロ口ホルムに懸濁した後、 0.1mol/l塩酸、飽和食塩水で洗浄 した。溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 288mgを白 色固体として得た。 [0251] (実施例 119- 2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- [4- (4--トロベンジルォキシ)フ ェ-ル]- N-トリチルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 119-1で得られた化合物 288mg(0.669mmol)を THF 3.5ml及びメタノール 3.5mlに溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 3.5mlをカ卩えて室温で 1.5時間撹拌し た。反応終了後、溶媒を留去し、 lmol/1塩酸によって pHを 3— 4に調整した。これをク ロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール)によって精製し、力 ルボン酸を得た。これをクロ口ホルム 7.5mlに溶解し、 WSCI塩酸塩
172mg(0.898mmol)、及び 0-トリチルヒドロキシルァミン 181mg(0.657mmol)をカ卩えて室 温で 2日間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 344mgを白色固 体として得た。
[0252] (実施例 119- 3) (S)- 2-ァミノ- 3- [4- (4-二トロベンジルォキシ)フエ-ル]- N-ヒドロキシ プロピオンアミドの合成
実施例 119-2で得られた化合物 337mg(0.500mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水 素/ジォキサン溶液 3.3mlを加え、室温で 2.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去 し、メタノールを加え、へキサンで洗浄した。メタノール層を濃縮して乾燥後クロ口ホル ム Zへキサンで洗浄することにより、標記の化合物の塩酸塩 129mgを白色固体として 得た。
MS(Fab,Pos.):m/z=332[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο): δ =
6 2
2.91(lH,dd,J=13.7,6.6Hz),2.97(lH,dd,J=13.7,7.6Hz),3.71(lH,t,J=7.1Hz),5.26(2H,s), 7.00(2H,d,J=8.7Hz),7.15(2H,d,J=8.7Hz),7.72(2H,d,J=8.8Hz),8.26(2H,d,J=8.8Hz).
[0253] (実施例 120) (S)-2-ァミノ- 3-[4-(2,4-ジフルォロベンジルォキシ)フエ-ル]- N-ヒドロ キシプロピオンァミド [化合物 No.102]の合成
(実施例 120-1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- [4- (2,4-ジフルォロベンジルォ キシ)フエ-ル]プロピオン酸メチルエステルの合成 市販の Na-Boc-チロシンメチルエステル 500mg(1.68mmol)を THF 10mlに溶解し、 水素化ナトリウム (60%) 74mg(1.85mmol)をカ卩え、室温で 60分間撹拌した。ここに 2,4-ジ フルォ口べンジルブロマイド 0.256ml(2.02mmol)をカ卩え、室温で 25時間撹拌した。反応 終了後、溶媒を留去し、クロ口ホルムに懸濁した後、 0.1mol/l塩酸、飽和食塩水で洗 浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 632mgを白 色泡状物として得た。
[0254] (実施例 120-2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- [4- (2,4-ジフルォロベンジルォ キシ)フエ-ル]- N-トリチルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 120-1で得られた化合物 632mg(1.50mmol)を THF 6ml及びメタノール 6mlに 溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 6mlを加えて室温で 7時間撹拌した。反応終 了後、溶媒を留去し、 lmol/1塩酸によって pHを 3— 4に調整した。クロ口ホルムで抽出 し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣を クロ口ホルム 10mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 430mg(2.25mmol)、及び 0-トリチルヒドロキ シルァミン 453mg(1.65mmol)をカ卩えて室温で 3日間撹拌した。反応終了後、クロロホ ルムを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)によつ て精製し、標記の化合物 626mgを白色固体として得た。
[0255] (実施例 120-3) (S)-2-ァミノ- 3-[4-(2,4-ジフルォロベンジルォキシ)フエ-ル]- N-ヒ ドロキシプロピオンアミドの合成
実施例 120-2で得られた化合物 306mg(0.416mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水 素/ジォキサン溶液 3mlを加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、 反応終了後、溶媒を留去し、メタノールを加え、へキサンで洗浄した。メタノール層を 濃縮して乾燥後クロ口ホルム Zへキサンで洗浄することにより、標記の化合物の塩酸 塩 125mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.):m/z=323[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D Ο): δ
6 2
2.91(lH,dd,J=13.7,6.7Hz),2.98(lH,dd,J=13.7,7.5Hz),3.72(lH,t,J=7.2Hz),5.07(2H,s), 7.00(2H,d,J=8.7Hz),7.11-7.20(lH,m),7.16(2H,d,J=8.7Hz),7.27-7.32(lH,m),7.59-7.6 4(lH,m).
[0256] (実施例 121) (S)- 2-ァミノ- 3- [4- (4-シァノベンジルォキシ)フエ-ル]- N-ヒドロキシプ ロピオンアミド [化合物 No.103]の合成
(実施例 121- 1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- [4- (4-シァノベンジルォキシ） フエ-ル]プロピオン酸メチルエステルの合成
市販の Na-Boc-チロシンメチルエステル 255mg(0.858mmol)を THF 5mlに溶解し、 水素化ナトリウム (60%)37mg(0.925mmol)を加え、室温で 20分間撹拌した。ここに 4-シ ァノベンジルブロマイド 197mg(1.03mmol)を加え、室温で 5時間撹拌した。反応終了 後、溶媒を留去し、クロ口ホルムに懸濁した後、 0.1mol/l塩酸、飽和食塩水で洗浄し た。溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 329mgを白色 固体として得た。
[0257] (実施例 121- 2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- [4- (4-シァノベンジルォキシ） フエ-ル]- N-トリチルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 121-1で得られた化合物 329mg(0.802mmol)を THF 3ml及びメタノール 3mlに 溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 3mlを加えて室温で 4時間撹拌した。反応終 了後、溶媒を留去し、 lmol/1塩酸によって pHを 3— 4に調整した。クロ口ホルムで抽出 し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール)によって精製し、カルボン酸を得た。こ れをクロ口ホルム 6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 222mg(1.16mmol)、及び 0-トリチルヒド ロキシルァミン 234mg(0.850mmol)をカ卩えて室温で 2日間撹拌した。反応終了後、クロ 口ホルムを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)に よって精製し、標記の化合物 246mgを白色固体として得た。
[0258] (実施例 121- 3) (S)- 2-ァミノ- 3- [4- (4-シァノベンジルォキシ)フエ-ル]- N-ヒドロキシ プロピオンアミドの合成
実施例 121-2で得られた化合物 151mg(0.231mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水 素/ジォキサン溶液 1.5mlを加え、室温で 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し 、メタノールを加え、へキサンで洗浄した。メタノール層を濃縮して乾燥後クロ口ホルム Zへキサンで洗浄することにより、標記の化合物の塩酸塩 69.8mgを白色固体として 得た。
MS(Fab,Pos.):m/z= 312[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο): δ =
6 2
2.91(lH,dd,J=13.9,6.7Hz),2.97(lH,dd,J=13.9,7.5Hz),3.71(lH,t,J=7.0Hz),5.20(2H,s), 6.98(2H,d,J=8.7Hz),7.15(2H,d,J=8.7Hz),7.64(2H,d,J=8.5Hz),7.88(2H,d,J=8.5Hz).
[0259] (実施例 122) (S)-2-ァミノ- 3-(l-ペンタフルオロフェ-ルメチル -1H-インドール- 3-ィ ル)- N-ヒドロキシプロピオンァミド [化合物 No.104]の合成
(実施例 122-1) 2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-ペンタフルオロフェ-ルメチル -1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ベンジルエステルの合成
市販の Na-Boc-トリプトファンべンジルエステル 504mg(1.28mmol)を THF 15mlに溶 解し、水素化ナトリウム (60%)56mg(1.4mmol)を加えて 60°Cで 10分間撹拌した。ここに ぺンタフルォロべンジルブロマィド0.23(^1(1.5½^101)を加ぇて室温で2.5時間撹拌し た。反応終了後、濃縮し、クロ口ホルムをカ卩えて 0.1mol/l塩酸及び飽和食塩水で洗浄 した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記の化合物 615mgを無色粘稠液体とし て得た。
[0260] (実施例 122-2) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-ペンタフルォロフエ-ルメ チル -1H-インドール- 3-ィル) -N-トリチルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 122-1で得られた化合物 615mg(1.07mmol)を THF 6.2ml及びメタノール 6.2ml に溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 6.2mlを加えて室温で 1時間撹拌した。反応 終了後、溶媒を留去し、 lmol/1塩酸によって pHを 3— 4に調整し、析出した固体を濾 取した。これをクロ口ホルム 10mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 289mg(1.51mmol)、及び 0- トリチルヒドロキシルァミン 306mg(l.llmmol)をカ卩えて室温で 2日間撹拌した。反応終 了後、クロ口ホルムをカ卩えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェ チル)によって精製し、標記の化合物 602mgを白色固体として得た。
[0261] (実施例 122-3) (S)-2-ァミノ- 3-(1-ペンタフルオロフェ-ルメチル -1H-インドール -3-ィル) -N-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
実施例 122-2で得られた化合物 196mg(0.264mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水 素/ジォキサン溶液 2mlを加え、 0°Cで 3.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール Z水)によって精 製し、標記の化合物の塩酸塩 98.8mgを淡黄色固体として得た。
MS(Fab,Pos.):m/z= 400[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ =
6 2
3.06(lH,dd,J=7.6,14.5Hz),3.15(lH,dd,J=6.7,14.5Hz),3.75(lH,dd,J=6.7,7.6Hz),5.49( 2H,s),7.09-7.13(lH,m),7.23-7.29(lH,m),7.54(lH,d,J=8.4Hz),7.65(lH,d,J=7.9Hz).
[0262] (実施例 123) (RS)- 2-ァミノ- 3- (1-ペンチル- 1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシプ ロピオンアミド [化合物 No.105]の合成
(実施例 123-1) 2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-ペンチル -1H-インドール- 3-ィ ル)プロピオン酸ベンジルエステルの合成
市販の Na-Boc-トリプトファンべンジルエステル 495mg(1.28mmol)を THF 20mlに溶 解し、 1-ョードペンタン lmlをカ卩えた後、水素化ナトリウム (60%) 48mg(1.2mmol)をカロえ て室温で 3時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、クロ口ホルムをカ卩えて 0.1mol/l塩酸 及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記の化合物 243mgを無色粘稠液体として得た。
[0263] (実施例 123-2) (RS)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-ペンチル -1H-インドール -3-ィル) -N-トリチルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 123-1で得られた化合物 243mg(0.523mmol)を THF 2.5ml及びメタノール 2.5mlに溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 2.5mlをカ卩えて室温で 4時間撹拌した 。反応終了後、溶媒を留去し、 lmol/1塩酸によって pHを 3— 4に調整した。これをクロ 口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣 をクロ口ホルム 4mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 159mg(0.830mmol)、及び 0-トリチルヒドロ キシルァミン 166mg(0.602mmol)をカ卩えて室温で 2日間撹拌した。反応終了後、クロ口 ホルムを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって 精製し、標記の化合物 166mgを白色固体として得た。
[0264] (実施例 123-3) (RS)- 2-ァミノ- 3- (1-ペンチル- 1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシ プロピオンアミドの合成
実施例 123-2で得られた化合物 148mg(0.234mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水 素/ジォキサン溶液 1.5mlを加え、 0°Cで 3.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去 し、メタノールを加え、へキサンで洗浄した。メタノール層を濃縮して乾燥後クロ口ホル ム Zへキサンで洗浄することにより、標記の化合物の塩酸塩 77.0mgを淡黄色固体と して得た。
MS(Fab,Pos.):m/z= 290[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ =
6 2
0.85(3H,td,J=7.2,3.8Hz),1.19-1.43(4H,m),1.73(2H,quint,J=7.3Hz),3.07(lH,dd,J=14. 5,7.2Hz),3.18(lH,dd,J=14.5,7.2Hz),3.76(lH,t,J=7.2Hz),7.06(lH,t,J=7.9Hz),7.17(lH ,t,J=7.9Hz),7.20(lH,s),7.44(lH,d,J=8.0Hz),7.63(lH,d,J=8.0Hz).
[0265] (実施例 124) (RS)-2-ァミノ- 3-[l-(4-t-ブチルベンジル) -1H-インドール- 3-ィル] -N-ヒドロキシプロピオンアミド [ィ匕合物 No.106]の合成
(実施例 124-1) (RS)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-[l-(4-t-ブチルベンジル )-1Η-インドール- 3-ィル]プロピオン酸ベンジルエステルの合成
市販の Na-Boc-トリプトファンべンジルエステル 251mg(0.636mmol)を THF 5mlに溶 解し、 4-t-ブチルベンジルブロマイド 0.140mlを加えた後、水素化ナトリウム
(60%)24mg(0.60mmol)をカ卩えて室温で 18時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、クロ口 ホルムをカ卩えて 0.1mol/l塩酸及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル )で精製し、標記の化合物 218mgを無色粘稠液体として得た。
[0266] (実施例 124-2) (RS)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-[l-(4-t-ブチルベンジル
)-1Η-インドール- 3-ィル] -N-トリチルォキシプロピオンアミド 実施例 124-1で得られた化合物 205mg(0.379mmol)を THF 2ml及びメタノール 2mlに 溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 2mlを加えて室温で 4時間撹拌した。反応終 了後、溶媒を留去し、 lmol/1塩酸によって pHを 3— 4に調整した。これをクロ口ホルム で抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロロホ ルム 4mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 118mg(0.616mmol)、及び 0-トリチルヒドロキシルアミ ン 125mg(0.453mmol)を加えて室温で 2日間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロ えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、 標記の化合物 153mgを白色固体として得た。
[0267] (実施例 124-3) (RS)-2-ァミノ- 3-[l-(4-t-ブチルベンジル) -1H-インドール- 3-ィル] -N-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
実施例 124-2で得られた化合物 153mg(0.216mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水 素/ジォキサン溶液 1.5mlを加え、 0°Cで 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、 メタノールをカ卩え、へキサンで洗浄した。メタノール層を濃縮して乾燥後クロ口ホルム Zへキサンで洗浄することにより、標記の化合物の塩酸塩 65.8mgを淡黄色固体とし て得た。
MS(Fab,Pos.):m/z= 366[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ =
6 2
1.23(9H,s),3.10(lH,dd,J=14.5,7.2Hz),3.18(lH,dd,J=14.5,7.0Hz),3.79(lH,t,J=7.2Hz), 5.36(2H,s),7.06(lH,t,J=7.9Hz),7.11-7.20(3H,m),7.29-7.35(3H,m),7.42(lH,d,J=8.2H z),7.65(lH,d,J=7.8Hz).
[0268] (実施例 125) (RS)- 2-ァミノ- 3- [1- (4-シァノベンジル) -1H-インドール- 3-ィル] -N-ヒ ドロキシプロピオンアミド [ィ匕合物 No.107]の合成
(実施例 125-1) (RS)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- [1- (4-シァノベンジル) -1H- インドール- 3-ィル]プロピオン酸ベンジルエステルの合成
市販の Na-Boc-トリプトファンべンジルエステル 507mg(1.29mmol)を THF 5mlに溶 解し、 4-シァノベンジルブロマイド 298mg(1.52mmol)をカ卩えた後、水素化ナトリウム (60%)50mg(1.25mmol)をカ卩えて室温で 18時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、クロ口 ホルムをカ卩えて 0.1mol/l塩酸及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル )で精製し、標記の化合物 517mgを無色粘稠液体として得た。
[0269] (実施例 125-2) (RS)-2-t-ブトキシァミノ- 3-[1-(4-シァノベンジル) -1H-インドール -3-ィル] -N-トリチルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 125-1で得られた化合物 517mg(1.02 mmol)を THF 5ml及びメタノール 5mlに 溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 5mlを加えて室温で 4.5時間撹拌した。反応終 了後、溶媒を留去し、 lmol/1塩酸によって pHを 3— 4に調整した。これをクロ口ホルム で抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロロホ ルム 7mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 251mg(1.31mmol)、及び 0-トリチルヒドロキシルアミ ン 264mg(0.959mmol)を加えて室温で 2日間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロ えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、 標記の化合物 416mgを白色固体として得た。
[0270] (実施例 125-3) (RS)- 2-ァミノ- 3- [1- (4-シァノベンジル) -1H-インドール- 3-ィル] -N-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
実施例 125-2で得られた化合物 209mg(0.309mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水 素/ジォキサン溶液 2mlを加え、 0°Cで 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、メ タノールを加え、へキサンで洗浄した。メタノール層を濃縮して乾燥後クロ口ホルム/ へキサンで洗浄することにより、標記の化合物の塩酸塩 97.8mgを淡黄色固体として 得た。
MS(Fab,Pos.):m/z= 336[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο): δ =
6 2
3.12(lH,dd,J=14.7,7.2Hz),3.19(lH,dd,J=14.7,7.3Hz),3.80(lH,t,J=7.2Hz),5.50(2H,s), 7.09(lH,t,J=7.6Hz),7.14(lH,t,J=7.6Hz),7.30-7.39(4H,m),7.68(lH,d,J=7.8Hz),7.76(2 H,d,J=8.6Hz).
[0271] (実施例 126) (RS)-2-ァミノ- 3-[l-(3,4-ジフルォロベンジル) -1H-インドール- 3-ィル ]-N-ヒドロキシプロピオンァミド [化合物 No.108]の合成 (実施例 126-1) (RS)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-[l-(3,4-ジフルォロブチルべ ンジル )-1Η-インドール- 3-ィル]プロピオン酸ベンジルエステルの合成
市販の Na-Boc-トリプトファンべンジルエステル 502mg(1.27mmol)を THF 10mlに溶 解し、 3,4-ジフルォ口べンジルブロマイド 0.196ml(1.52mmol)を加えた後、水素化ナトリ ゥム (60%)50mg(1.25mmol)をカ卩えて室温で 20時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、ク ロロホルムをカ卩えて 0.3mol/l塩酸及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸 ェチル)で精製し、標記の化合物 416mgを無色粘稠液体として得た。
[0272] (実施例 126-2) (RS)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-[1-(3,4-ジフルォ口べンジル )-1Η-インドール- 3-ィル] -N-トリチルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 126-1で得られた化合物 416mg(0.800 mmol)を THF 4ml及びメタノール 4mlに 溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 4mlを加えて室温で 4.5時間撹拌した。反応終 了後、溶媒を留去し、 lmol/1塩酸によって pHを 2— 3に調整した。これをクロ口ホルム で抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロロホ ルム 8mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 264mg(1.38mmol)、及び 0-トリチルヒドロキシルアミ ン 306mg(l.llmmol)を加えて室温で 11時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロ えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、 標記の化合物 350mgを白色固体として得た。
[0273] (実施例 126-3) (RS)- 2-ァミノ- 3- [1- (3,4-ジフルォロベンジル) -1H-インドール- 3-ィ ル]- N-ヒドロキシプロピオンアミドの合成
実施例 126-2で得られた化合物 200mg(0.291mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水 素/ジォキサン溶液 2mlを加え、 0°Cで 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、メ タノールを加え、へキサンで洗浄した。メタノール層を濃縮して乾燥後クロ口ホルム/ へキサンで洗浄することにより、標記の化合物の塩酸塩 99.1mgを淡黄色固体として 得た。
MS(Fab,Pos.):m/z= 345[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ = 3.10(lH,dd,J=14.5,7.2Hz),3.20(lH,dd,J=14.5,7.2Hz),3.79(lH,t,J=7.2Hz),5.38(2H,s), 7.05-7.12(2H,m),7.15(lH,td,J=8.1,l.lHz),7.25-7.31(lH,m),7.33-7.41(3H,m),7.67(l
H, d,J=7.6Hz).
[0274] (実施例 127) (S)-2-ァミノ- 3-(l-ペンチル -1H-インドール- 3-ィル) - N-ヒドロキシプ ロピオンアミド [化合物 No.109]の合成
(実施例 127-1) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-ペンチル -1H-インドール -3-ィル)プロピオン酸ベンジルエステルの合成
市販の Na-Boc-トリプトファンべンジルエステル 4.10g(10.4mmol)を無水 THF 82mlに 溶解しョードペンタン 8.2mlをカ卩えた。ここに炭酸セシウム 2.03g(6.24 mmol)をカロえ、 室温で 24時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、トルエンを加えて pHを約 3に調 整した塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)に よって精製し、 目的の化合物 752.6mgを無色粘稠油状物として得た。
[0275] (実施例 127-2) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-ペンチル -1H-インドール -3-ィル)プロピオン酸の合成
実施例 127-1で得られた化合物 1.84g(3.96mmol)をジォキサン 90mlに溶解し、 10% パラジウム炭素 368mgを加え、水素雰囲気下で 2時間撹拌した。反応終了後、セライ ト濾過によって触媒を除去し、溶媒を留去、減圧乾燥することにより目的の化合物
I .56gを無色粘稠液体として得た。
(実施例 127-3) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-ペンチル -1H-インドール -3-ィル) -N-ベンジルォキシプロピオンアミドの合成
0-ベンジルヒドロキシルァミン塩酸塩 410mg(2.46mmol)をクロ口ホルム 9mlに懸濁し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 3mlを加えて激しく撹拌した。これを分液し、有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
ここに実施例 127-2で得られた化合物 770mg(2.05mmol)をクロ口ホルム 8mlに溶解し 、 WSCI塩酸塩 615mg(3.21mmol)及び HOBt 304mg(2.25mmol)を加えた溶液に先に調 整した 0-ベンジルヒドロキシルァミン/クロ口ホルム溶液をカ卩え、室温で 6時間撹拌し た。反応終了後、クロ口ホルムをカ卩え、 0. lmol/1塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチル Zへキ サンで再結晶し、 目的の化合物 678mgを無色固体として得た。
[0276] (実施例 127-4) (S)-2-ァミノ- 3-(1-ペンチル -1H-インドール- 3-ィル) - N-ヒドロキシ プロピオンアミドの合成
実施例 127-3で得られた化合物 114mg(0.239mmol)をジォキサン 5.5mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 55mgを加えて水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。反応終了 後、セライト濾過によって触媒を除去し、溶媒を留去、減圧乾燥することにより目的の 化合物 95.3mgを無色粘稠液体として得た。これを氷冷下、 4mol/l塩ィ匕水素/ジォキサ ン溶液 lmlを加え、氷冷下で 3時間撹拌した。反応終了後、溶媒、塩酸を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール)によって精製した 後、 0.5mol/l塩酸水溶液 0.5mlに懸濁し、濃縮し、減圧乾燥することにより目的の化合 物の塩酸塩 62.3mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.):m/z= 290[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ =
6 2
0.85(3H,td,J=7.2,3.8Hz),1.19-1.43(4H,m),1.73(2H,quint,J=7.3Hz),3.07(lH,dd,J=14. 5,7.2Hz),3.18(lH,dd,J=14.5,7.2Hz),3.76(lH,t,J=7.2Hz),7.06(lH,t,J=7.9Hz),7.17(lH ,t,J=7.9Hz),7.20(lH,s),7.44(lH,d,J=8.0Hz),7.63(lH,d,J=8.0Hz).
[0277] (実施例 128) (R)- 2-ァミノ- 3-(l-ペンチル -1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシプ ロピオンアミド [化合物 No.110]の合成
(実施例 128-1) (R)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-ペンチル -1H-インドール -3-ィル)プロピオン酸ベンジルエステルの合成
市販の Na-Boc-D-トリプトファン 3.00g(9.86mmol)を DMF 60mlに溶解し、炭酸セシ ゥム 1.77g(5.42mmol)、及びべンジルブロマイド 1.17ml(9.86mmol)をカ卩えて室温で 2時 間撹拌した。反応終了後、 DMFを留去し、残渣をトルエン Z酢酸ェチルに懸濁した 後、蒸留水、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル Zへキサンで再結晶し、 目的の化合物 3.50gを白色 固体として得た。
[0278] (実施例 128-2) (R)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-ペンチル -1H-インドール -3-ィル)プロピオン酸ベンジルエステルの合成
実施例 128-1で得た化合物 2.50g(6.34mmol)をアセトン 50mlに溶解しョードペンタン 10mlを加えた。ここに炭酸セシウム 1.14g(3.49mmol)を加え、 60°Cで 2日間撹拌した。 反応終了後、溶媒を留去し、トルエンを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、 目的の化合物 l.llgを無色粘稠油 状物として得た。
(実施例 128-3) (R)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-ペンチル -1H-インドール -3-ィル)プロピオン酸の合成
実施例 128-2で得られた化合物 l.llg(2.38mmol)をジォキサン 56mlに溶解し、 10% パラジウム炭素 222mgを加え、水素雰囲気下で 2時間撹拌した。反応終了後、セライ ト濾過によって触媒を除去し、溶媒を留去、減圧乾燥することにより目的の化合物 1.56gを淡紫色固体として得た。
[0279] (実施例 128-4) (R)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-ペンチル -1H-インドール -3-ィル) -N-ベンジルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 128-3で得られた化合物 870mg(2.25mmol)をクロ口ホルム 17.4mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 647mg(3.38mmol)及び HOBt 334mg(2.48mmol)を加えた溶液に 0-ベン ジルヒドロキシルァミン 291mg(2.36mmol)を加え、室温で 4時間撹拌した。反応終了後 、クロ口ホルムをカ卩え、 0.1mol/l塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、 目的の化合物 702mgを無色泡状物として 得た。
[0280] (実施例 128-5) (R)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- (1-ペンチル- 1H-インドール- 3-ィル） プロピオンアミドの合成
実施例 128-4で得られた化合物 680mg(1.42mmol)をジォキサン 35mlに溶解し、 10% ノ ラジウム炭素 350mgを加えて水素雰囲気下、室温で 19時間撹拌した。反応終了後 、セライト濾過によって触媒を除去し、溶媒を留去、減圧乾燥した。これに氷冷下、 4mol/l塩ィ匕水素/ジォキサン溶液 5.5mlを加え、氷冷下で 4時間撹拌した。反応終了
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= 9 :(o a+ p-os a'zH Ooe)H N-HT
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。 _Π辛爵¾邈^、瀚缀、¥, 請 OOZdf/ェ:) d 831- 08ΐ£ 00Z OAV 表 1
メイラード反応阻害活性 （％) 試験化合物 試験化合物濂度
3 m M 1 m M 0 . 3 m M 0 . 1 m M
2 1 0 0 1 0 0 1 0 0 8 6
5 9 7 3 5 5 - 3
6 1 0 0 1 θ 3 9 7 4 g
7 7 2 1 3 - 4 - 3
1 5 9 8 4 3 - 2 - 1 2
1 6 9 8 7 1 1 1 - 7
1 9 1 0 1 9 5 5 4 1 0
2 5 1 0 0 4 0 6 7
2 6 1 0 0 6 8 1 7 1 1
2 7 1 0 0 3 2 7 1
2 8 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0
3 0 9 2 8 0 7 4 5 6
3 1 1 0 0 1 0 0 7 2 2 g
3 2 1 0 2 8 9 5 0 2 3
3 3 1 0 2 θ 8 9 3 5 7
3 4 1 0 2 1 θ 2 9 8 3 7
3 6 1 0 2 6 9 3 3 1 5
3 7 9 4 3 5 1 6 1
3 8 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0
4 0 1 0 0 9 6 4 9 3 7
7 1 g g 9 8 g 7 7 1
7 2 1 O 1 1 0 0 9 4 5 3
7 3 1 0 0 9 8 g 8 9 4
表 2
Figure imgf000131_0001
(実施例 130) メチルダリオキサール'トラップ活性試験
メチルダリオキサール 0.02mMと試験化合物 0.2mMを PBS0.2mL中で 37°C、 30分間 インキュベートした。その後、インキュベーションサンプル 10 μ Lに対し当量の 5mM DMB (1,2- diamino- 4,5- methylenedioxy benzene)溶液をカ卩え、さらに 4°Cで 7時間イン キュペートして残存するメチルダリオキサールを DMBと反応させた。反応終了後、 0.4Mリン酸緩衝液（pH7.2)を加えて中和し、 HPLCにてメチルダリオキサール- DMB 修飾体を定量した。
HPLCは YMC- Pack Pro C18カラム（ φ 4.6mm x 150mm)、移動層として 5mMリン酸 ナトリウム緩衝液（PH7.4) · 25%ァセトニトリル、流速 0.7mL/minを用い、 Ex352nm、 Em385nmで蛍光強度を測定した。
試験化合物非存在下における全メチルダリオキサール- DMB修飾体の定量値を基 に、試験化合物によってトラップされたメチルダリオキサールの割合を％トラップ活性 として算出した。
その結果を表 3に示す。表 3に示されるように、いずれの試験化合物もすぐれたメチ ルグリオキサール'トラップ活性を示した。
[表 3] 表 3
Figure imgf000132_0001
(実施例 131) ダリオキサール'トラップ活性試験
グリオキサール 0.02mMと試験化合物 0.2mMを PBS0.2mL中で 37°C、 30分間インキ ュペートした。その後、インキュベーションサンプル 10 Lに対し当量の 5mM DMB ( 1,2- diamino- 4,5- methylenedioxy benzene)溶液を加え、さらに 4°Cで 7時間インキュべ ートして残存するメチルダリオキサールを DMBと反応させた。反応終了後、 0.4Mリン 酸緩衝液 (PH7.2)をカ卩えて中和し、 HPLCにてダリオキサール- DMB修飾体を定量し た。
HPLCは YMC- Pack Pro C18カラム（ φ 4.6mm x 150mm)、移動層として 5mMリン酸 ナトリウム緩衝液（PH7.4) · 25%ァセトニトリル、流速 0.7mL/minを用い、 Ex352nm、 Em385nmで蛍光強度を測定した。
試験化合物非存在下における全ダリオキサール- DMB修飾体の定量値を基に、試 験化合物によってトラップされたダリオキサールの割合を％トラップ活性として算出し た。その結果を表 4に示す。表 4に示されるように、いずれの試験化合物もすぐれたグ リオキサール'トラップ活性を示した。
[0287] [表 4] 表 4
Figure imgf000133_0001
[0288] (実施例 132) (R)- 2-ァミノ- 3-[1-(3,4-ジフルォロベンジル) -1H-インドール- 3-ィル] -N-ヒドロキシプロピオンアミド [ィ匕合物 No.114]の合成
(実施例 132-1) (R)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-[1-(3,4-ジフルォ口べンジル )-1Η-インドール- 3-ィル]プロピオン酸ベンジルエステルの合成
実施例 128-1で得られた化合物 300mg(0.761mmol)をアセトン 6mlに溶解し、 3,4-ジ フルォ口べンジルブロマイド 0.0967ml(0.913mmol)及び炭酸セシウム
136mg(0.419mmol)を加えて 55°Cで 24時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、ク ロロホルムをカ卩えて蒸留水、及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル
)によって精製し、標記の化合物 209mgを無色油状物として得た。
[0289] (実施例 132-2) (R)-2-t-ブトキシァミノ- 3-[1-(3,4-ジフルォロベンジル) -1H-インドー ル -3-ィル] -N-トリチルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 132-1で得られた化合物 203mg(0.390mmol)をジォキサン 10mlに溶解し、 10% パラジウム炭素 20mgを加えて水素雰囲気下、室温で 4時間撹拌した。反応終了後、 セライト濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 112mg(0.585mmol)、 HOBt 55.3mg(0.409mmol)、及び O- トリチルヒドロキシルァミン 113mg(0.410mmol)をカ卩え、室温で 20時間撹拌した。反応 終了後、クロ口ホルムを加えて塩酸、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 I60mgを淡黄色泡状物 として得た。
[0290] (実施例 132-3) (R)- 2-ァミノ- 3-[1-(3,4-ジフルォロベンジル) -1H-インドール- 3-ィル ]-N-ヒドロキシプロピオンアミド [ィ匕合物 No.114]の合成
実施例 132-2で得られた化合物 160mg(0.233mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水素 Zジォキサン 1.6mlを加えて室温で 4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固 体をメタノールに溶解した。このメタノール層をへキサンで洗净し、メタノールを留去し た。得られた固体を更にへキサンで洗浄し、真空乾燥することにより標記の化合物の 塩酸塩 77.8mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 346[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο) δ =
6 2
3.11(lH,dd,J=7.3,14.7Hz),3.20(lH,dd,J=7.3,14.7Hz),3.79(lH,t,J=7.3Hz),5.37(2H,s), 7.06-7.14(2H,m),7.15(lH,dt,J=1.2,7.1Hz),7.27(lH,ddd,J=2.2, 7.8,11.4Hz), 7.32-7.41 (3H,m),7.67(lH,d,J=7.8Hz).
[0291] (実施例 133) (R)- 2-ァミノ- 3- (1-メチル -1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシプロピ オンアミド [ィ匕合物 No.115]の合成 (実施例 133-1) (R)-2-t-ブトキシカルボニルァミノ- 3-(l-メチル -1H-インドール- 3-ィ ル)プロピオン酸ベンジルエステルの合成
実施例 128-1で得られた化合物 2.00g(5.07mmol)をアセトン 40mlに溶解し、ョードメタ ン 1.89ml及び炭酸セシウム 909mg(2.78mmol)を加えて 50°Cで 48時間撹拌した。反応 終了後、析出物を濾過により除去して溶媒を留去し、トルエン Z酢酸ェチルを加えて 蒸留水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 460mgを無色油状物として得た。
[0292] (実施例 133-2) (R)- 2-t-ブトキシカルボニルァミノ- 3-(1-メチル -1H-インドール- 3-ィ ル)- N-ベンジルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 133-1で得られた化合物 460mg(1.13mmol)を DME 25mlに溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 90mgを加えて水素雰囲気下、室温で 4時間撹拌した。反応終了後、セライト 濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 10mlに 溶解し、 WSCI塩酸塩 324mg(1.69mmol)及び 0-ベンジルヒドロキシルァミン
143mg(1.19mmol)をカ卩え、室温で 16時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロえ て塩酸、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、 標記の化合物 257mgを白色固体として得た。
[0293] (実施例 133-3) (R)- 2-ァミノ- 3- (1-メチル -1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシプロ ピオンアミド [ィ匕合物 No.115]の合成
実施例 133-2で得られた化合物 257mg(0.607mmol)を DME 13mlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 120mgを加えて水素雰囲気下室温で 24時間撹拌した。反応終了後、セラ イト濾過によって触媒を除去し、溶媒を留去した。残渣を真空乾燥し、これを 0°Cに冷 却し、 4mol/l塩ィ匕水素 Zジォキサン 2.3mlをカ卩えて室温で 2時間撹拌した。反応終了 後、溶媒を留去し、メタノールで共沸後、真空乾燥することにより標記の化合物の塩 酸塩 156mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 234[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O) δ = 3.08(lH,dd,J=7.5,14.5Hz),3.17(lH,dd,J=6.6,14.5Hz),3.74(3H,s),3.72-3.77(lH, m),7.08(lH,dd,J=7.2,7.8Hz),7.17(lH,s),7.19(lH,dd,J=7.2,8.2Hz),7.42(lH,d,J=8.2Hz
),7.65(lH,d,J=7.8Hz).
[0294] (実施例 134) (R)- 2-ァミノ- 4- (1-シクロへキシルメチル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ル)- N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.116]の合成
(実施例 134-1) (R)- 4- (2-ァミノフエ-ルカルバモイル)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ ブチリックアシッドベンジルエステルの合成
市販の Boc-D-グルタミン酸べンジルエステル 2.50g(7.41mmol)をクロ口ホルム 25ml に溶解し、 WSCI塩酸塩 2.13g(ll.lmmol)、 HOBt 1.10g(8.14mmol)を加え、室温で 5分 間放置した。これを 1,2-フエ-レンジァミン 0.962g(8.89mmol)のクロ口ホルム 25ml溶液 の中に 2時間かけて滴下し、その後室温で 18時間撹拌した。反応終了後クロ口ホルム を追加し、塩酸、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を留去し、へキサン Z酢酸ェチルカ 再結晶し、標記の化合物 1.96gを白色結晶として得た。
[0295] (実施例 134-2) (R)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(1-シクロへキシルメチル -1H- ベンズイミダゾール -2-ィル)ブチリックアシッドベンジルエステルの合成
実施例 134-1で得られた化合物 298mg(0.697mmol)をジクロロェタン 9mlに溶解し、シ クロへキサンカルボアルデヒド 0.094ml(0.772mmol)を加え、室温で 50分間撹拌した。 ここにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 223mg(1.05mmol)をカ卩え、室温で 5時間撹 拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加え、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸 4mlに溶解し、 60°C で 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロ口ホルムを加え、水酸化ナトリウ ム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精 製し、標記の化合物 247mgを白色固体として得た。
[0296] (実施例 134-3) (R)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(1-シクロへキシルメチル -1H- ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 134-2で得られた化合物 228mg(0.450mmol)をジォキサン 10mlに溶解し、 10% パラジウム炭素 46mgを加えて水素雰囲気下、室温で 4時間撹拌した。反応終了後、 セライト濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 129mg(0.674mmol)、 HOBt 60.8mg(0.450mmol)、及び O- トリチルヒドロキシルァミン 130mg(0.472mmol)をカ卩え、室温で 20時間撹拌した。反応 終了後、クロ口ホルムを加えて塩酸、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 169mgを淡黄色泡状 物として得た。
[0297] (実施例 134-4) (R)- 2-ァミノ- 4-(1-シクロへキシルメチル -1H-ベンズイミダゾール- 2- ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.116]の合成
実施例 134-3で得られた化合物 169mg(0.251mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水素 Zジォキサン 1.7mlを加えて室温で 5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固 体をメタノールに溶解した。このメタノール層をへキサンで洗净し、メタノールを留去し た。得られた固体を更にへキサンで洗浄し、真空乾燥することにより標記の化合物の 塩酸塩 81.2mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 331[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O) δ =
6 2
1.08-1.22(5H,m),1.53-1.72(5H,m),1.85-1.95(lH,m),2.32-2.38(2H,m),3.23(lH,dd, J=8.3,16.4Hz),3.31(lH,dd,J=8.3,16.4Hz),3.26-3.48(2H,m),3.85-3.89(lH,m),4.26(2 H,d,J=7.6Hz),7.55-7.60(2H,m),7.78-7.83(lH,m),7.95-7.98(lH, m).
[0298] (実施例 135) (R)- 2-ァミノ- 4- (1-シクロへキシルメチル -5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミ ダゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.117]の合成
(実施例 135-1) (R)- 4- (2-ァミノ- 4,5-ジメチル-フエ-ルカルバモイル)- 2- 1-ブトキシ カルボ-ルァミノブチリックアシッドベンジルエステルの合成
市販の Boc-D-グルタミン酸べンジルエステル 2.50g(7.41mmol)をクロ口ホルム 25ml に溶解し、 WSCI塩酸塩 2.13g(12.1mmol)、 HOBt 1.10g(8.14mmol)を加え、室温で 5分 間放置した。これを 4,5-ジメチル- 1,2-フエ-レンジァミン 1.21g(8.89mmol)のクロロホ ルム 25ml溶液の中に 2時間かけて滴下し、その後室温で 2日間撹拌した。反応終了 後クロ口ホルムを追加し、塩酸、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( クロ口ホルム Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 1.96gを白色固体として得 た。
[0299] (実施例 135-2) (R)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(1-シクロへキシルメチル -5,6- ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)ブチリックアシッドベンジルエステルの合成 実施例 135-1で得られた化合物 100mg(0.220mmol)をァセトニトリル 3mlに溶解し、シ クロへキサンカルボアルデヒド 0.029ml(0.242mmol)を加え、室温で 60分間撹拌した。 ここにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 69.9mg(0.330mmol)をカ卩え、室温で 3時間 撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加え、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸 lmlに溶解し、 55 °Cで 2.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロ口ホルムを加え、水酸化ナト リウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって 精製し、標記の化合物 51.8mgを白色固体として得た。
[0300] (実施例 135-3) (R)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(1-シクロへキシルメチル -5,6- ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 135-2で得られた化合物 227mg(0.425mmol)をジォキサン 10mlに溶解し、 10% パラジウム炭素 46mgを加えて水素雰囲気下、室温で 4時間撹拌した。反応終了後、 セライト濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 122mg(0.637mmol)、 HOBt 57.4mg(0.425mmol)、及び O- トリチルヒドロキシルァミン 122mg(0.443mmol)をカ卩え、室温で 20時間撹拌した。反応 終了後、クロ口ホルムを加えて塩酸、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 257mgを淡黄色泡状 物として得た。
[0301] (実施例 135-4) (R)- 2-ァミノ- 4- (1-シクロへキシルメチル -5,6-ジメチル- 1H-ベンズィ ミダゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.117]の合成 実施例 135-3で得られた化合物 147mg(0.209mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水素 Zジォキサン 1.5mlを加えて室温で 4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固 体をメタノールに溶解した。このメタノール層をへキサンで洗浄し、メタノールを留去し た。得られた固体を更にクロ口ホルム Zへキサンで洗浄し、真空乾燥することにより標 記の化合物の塩酸塩 60.5mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 359[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O) δ =
6 2
1.08-1.22(5H,m),1.53-1.60(2H,m), 1.60-1.72(3H,m),1.83-1.92(lH,m),2.30-2.37 (2H,m),2.39(3H,s),2.41(3H,s),3.20-3.35(2H,m),3.87(lH,t,J=6.6Hz),4.21(2H,d,J= 7.6Hz), 7.57(lH,s),7.77(lH,s).
[0302] (実施例 136) (S)-2-ァミノ- 4-[l-(3,4-ジフルォロベンジル) - 5,6-ジメチル -1H-ベンズ イミダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.118]の合成
(実施例 136-1) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(1-(3,4-ジフルォ口べンジル )-5,6-ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)ブチリックアシッドベンジルエステル の合成
実施例 110-1で得られた化合物 500mg(l .1 Ommol)をジクロロェタン 10mlに溶解し、 3,4-ジフルォ口べンズアルデヒド 0.131ml(1.21mmol)をカ卩え、室温で 60分間撹拌した。 ここにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 354mg(1.65mmol)をカ卩え、室温で 24時間撹 拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加え、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製した。この精製画分を濃縮し、残渣 を酢酸 5mlに溶解し、 60°Cで 5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロ口ホル ムを加え、水酸化ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z 酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 378mgを白色固体として得た。
[0303] (実施例 136-2) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-[1-(3,4-ジフルォ口べンジル )-5,6-ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-トリチルォキシブチラミドの合成 実施例 136-1で得られた化合物 255mg(0.453mmol)を DME 12.8mlに溶解し、 10%パ ラジウム炭素 76mgを加えて水素雰囲気下、室温で 1時間撹拌した。反応終了後、セ ライト濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。このうち
184mg(0.388mmol)をクロ口ホルム 6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 112mg(0.585mmol)、 HOBt 52.4mg(0.388mmol)、及び O-トリチルヒドロキシルァミン 112mg(0.407mmol)を 加え、トリェチルァミンによって pHを 6に調整し、室温で 20時間撹拌した。反応終了後 、クロ口ホルムを加えて蒸留水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 202mgを無色泡状物として得 た。
[0304] (実施例 136-3) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (3,4-ジフルォロベンジル) -5,6-ジメチル- 1H-ベン ズイミダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.118]の合成
実施例 136-2で得られた化合物 85.3mg(0.117mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水 素 Zジォキサン lmlを加えて室温で 1.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、 固体をメタノールに溶解した。このメタノール層をへキサンで洗浄し、メタノールを留 去した。得られた固体を更にクロ口ホルム Zへキサンで洗浄し、真空乾燥することによ り標記の化合物の塩酸塩 40.5mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 389[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O) δ =
6 2
2.28(lH,dd,J=8.5,15.4Hz),2.34(3H,s),2.38(3H,s),3.22-3.28(2H,m),3.85(lH,t,J=6.6H z),5.64(2H,s),7.4(lH,br),7.39-7.51(2H,m),7.53(lH,s)7.60(lH,s).
[0305] (実施例 137) (S)- 2-ァミノ- 4- (1-フエニル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロ キシブチラミド [ィ匕合物 No.119]の合成
(実施例 137-1) (S)- 4- (2-フエ-ルァミノ-フエ-ルカルバモイル)- 2- 1-ブトキシカルボ -ルアミノブチリックアシッドベンジルエステルの合成
市販の Boc-グルタミン酸べンジルエステル 1.00g(2.96mmol)をクロ口ホルム 10mlに溶 解し、 WSCI塩酸塩 681mg(3.56mmol)、 HOBt 440mg(3.26mmol)をカ卩え、室温で 5分間 放置した。これを N-フエ-ル- 1,2-フエ-レンジァミン 615mg(3.55mmol)のクロ口ホル ム 10ml溶液の中に 2時間かけて滴下し、その後室温で 1日間撹拌した。反応終了後ク ロロホルムを追加し、塩酸、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をへキサン Z酢酸ェチルから再結晶し
、標記の化合物 1.49gを淡橙色固体として得た。
[0306] (実施例 137-2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボニルァミノ- 4- (1-フエニル- 1H-ベンズイミダゾ ール -2-ィル)ブチリックアシッドベンジルエステルの合成
実施例 137-1で得られた化合物 1.42g(2.82mmol)を酢酸 28mlに溶解し、 60°Cで 15時 間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロ口ホルムを加え、水酸化ナトリウム水溶 液、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、 標記の化合物 1.08gを白色固体として得た。
[0307] (実施例 137-3) (S)- 2- 1-ブトキシカルボニルァミノ- 4- (1-フエニル- 1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル) -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 137-2で得られた化合物 1.08g(2.22mmol)を DME 50mlに溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 220mgを加えて水素雰囲気下、室温で 4時間撹拌した。反応終了後、セライ ト濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。このうち
425.1mg(1.07mmol)をクロ口ホルム 8mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 309mg(1.61mmol)、 HOBt 152mg(1.12mmol)、及び 0-トリチルヒドロキシルァミン 324mg(1.18mmol)をカロえ 、室温で 24時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加えて塩酸、水酸ィ匕ナトリウム 水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の 化合物 536mgを白色泡状物として得た。
[0308] (実施例 137-4) (S)- 2-ァミノ- 4- (1-フエ-ル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒド 口キシブチラミド [ィ匕合物 No.119]の合成
実施例 137-3で得られた化合物 507mg(0.777mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水素 Zジォキサン 5mlを加えて室温で 4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固体 をクロ口ホルム Zへキサンで洗浄し、真空乾燥することにより標記の化合物の塩酸塩 218mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 311[M+H]+ H-NMR(500MHz,DMSO-d +D O) δ =
6 2
2.26-2.34(2H,m),2.99-3.09(2H,m),7.29((lH,d,J=8.1Hz),7.51(lH,dt,J=l.l,8.2Hz),7.5 8(lH,dt,J=l.l,8.2Hz),7.59-7.67(5H,m),7.88(lH,d,J=8.2Hz).
[0309] (実施例 138) (R)- 2-ァミノ- 4- (1-フエニル- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2- ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.120]の合成
(実施例 138-1) (R)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(5,6-ジメチル -1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル)ブチリックアシッドベンジルエステルの合成
実施例 135-1で得られた化合物 834mg(1.83mmol)を酢酸 8.5mlに溶解し、 60°Cで 3時 間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、トルエン Z酢酸ェチルを加え、水酸化ナト リウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって 精製し、標記の化合物 73 lmgを白色固体として得た。
[0310] (実施例 138-2) (R)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (1-フエ-ル- 5,6-ジメチル- 1H- ベンズイミダゾール -2-ィル)ブチリックアシッドベンジルエステルの合成
実施例 138-1で得られた化合物 362mg(0.826mmol)を THF 10.8mlに溶解し、フエ二 ルボロン酸 201mg(1.65mmol)、酢酸銅 (II) 225mg(1.24mmol)、ピリジン
0.127ml(1.65mmol)、モレキュラーシーブス 500mgをカ卩え、酸素雰囲気下室温で 48時 間撹拌した。反応終了後、触媒をセライト濾過で取り除いた後に溶液を濃縮し、蒸留 水を加えた。これを酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢 酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 173mgを黄色粘稠物質として得た。
[0311] (実施例 138-3) (R)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (1-フエ-ル- 5,6-ジメチル
-1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 138-2で得られた化合物 173mg(0.318mmol)を DME 8.5mlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 51mgを加えて水素雰囲気下、室温で 1.5時間撹拌した。反応終了後、セ ライト濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 4ml に溶解し、 WSCI塩酸塩 91mg(0.475mmol)、 HOBt 43mg(0.318mmol)、及び O-トリチ ルヒドロキシルァミン 92mg(0.334mmol)を加え、室温で 18時間撹拌した後、 0-トリチル ヒドロキシルァミン 46mg及びトリェチルァミン 5滴をカ卩え、更に室温で 2日間撹拌した。 反応終了後、クロ口ホルムを加えて蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)に よって精製し、標記の化合物 178mgを白色泡状物として得た。
[0312] (実施例 138-4) (R)- 2-ァミノ- 4- (1-フエ-ル- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.120]の合成
実施例 138-3で得られた化合物 178mg(0.261)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水素 Zジ ォキサン 2mlを加えて室温で 4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固体をクロ 口ホルム Zへキサンで洗浄し更にへキサンで洗浄を繰り返し、真空乾燥することによ り標記の化合物の塩酸塩 95.9mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 339[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O) δ =
6 2
2.26(lH,dd,J=8.2,15.4Hz),2.29(lH,dd,J=8.2,15.4Hz),2.32(3H,s),2.40(3H,s),2.97-3.0 2(2H,m),3.65-3.75 (1H ,m), 7.07(lH,s),7.61-7.70(3H,m), 7.71-7.80(3H,m).
[0313] (実施例 139) (R)- 2-ァミノ- 4- [1- (4-メチルフエ二ル)- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.121]の合成
(実施例 139-1) (R)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- [1- (4-メチルフエ-ル)- 5,6-ジ メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル]ブチリックアシッドベンジルエステルの合成 実施例 138-1で得られた化合物 373mg(0.852mmol)を THF 12mlに溶解し、 4-メチル フエ-ルボロン酸 231mg(1.70mmol)、酢酸銅 (II) 232mg(1.28mmol)、ピリジン
0.131ml(1.70mmol)、モレキュラーシーブス 500mgをカ卩え、酸素雰囲気下室温で 48時 間撹拌した。反応終了後、触媒をセライト濾過で取り除いた後に溶液を濃縮し、蒸留 水を加えた。これを酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢 酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 246mgを黄色粘稠物質として得た。
[0314] (実施例 139-2) (R)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- [1- (4-メチルフエ-ル)- 5,6-ジ メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 139-1で得られた化合物 246mg(0.478mmol)を DME 12mlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 72mgを加えて水素雰囲気下、室温で 1.5時間撹拌した。反応終了後、セ ライト濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 5.5mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 122mg(0.637mmol)、 HOBt 57mg(0.422mmol),及び O- トリチルヒドロキシルァミン 121mg(0.439mmol)をカ卩え、室温で 18時間撹拌した後、 0- トリチルヒドロキシルァミン 60mg(0.218mmol)及びトリェチルァミン 5滴をカ卩え、更に室 温で 2日間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加えて蒸留水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 172mgを白色泡状物として得た。
[0315] (実施例 139-3) (R)- 2-ァミノ- 4- [1- (4-メチルフエ二ル)- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミ ダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.121]の合成
実施例 139-2で得られた化合物 172mg(0.248mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水素 Zジォキサン 2mlを加えて室温で 4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固体 をクロ口ホルム Zへキサンで洗浄し更にへキサンで洗浄を繰り返し、真空乾燥するこ とにより標記の化合物の塩酸塩 96.7mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 353[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O) δ =
6 2
2.25(lH,dd,J=8.2,15.2Hz),2.28(lH,dd,J=8.2,15.2Hz),2.32(3H,s),2.40(3H,s),2.47(3H ,s),2.96-3.01(2H,m),3.65-3.75(lH,m),7.07(lH,s),7.50-7.56(4H,m),7.64(lH,s).
[0316] (実施例 140) (S)- 2-ァミノ- 4- (1-フエニル- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2- ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.122]の合成
(実施例 140-1) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-(5,6-ジメチル -1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル)ブチリックアシッドベンジルエステルの合成
実施例 110-1で得られた化合物 3.17g(6.96mmol)を酢酸 32mlに溶解し、 60°Cで 2.5 時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、トルエン Z酢酸ェチルを加え、水酸化ナ トリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去して減圧乾燥することにより、標記の化合物 3.05gを淡燈色固体として得た。
[0317] (実施例 140-2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (1-フエ-ル- 5,6-ジメチル- 1H- ベンズイミダゾール -2-ィル)ブチリックアシッドベンジルエステルの合成 実施例 140-1で得られた化合物 505mg(1.15mmol)を THF 20mlに溶解し、フエ-ルポ ロン酸 278mg(2.28mmol)、酢酸銅 (Π) 311mg(1.71mmol)、ピリジン 0.175ml(2.28mmol)、 モレキュラーシーブス 670mgを加え、酸素雰囲気下室温で 48時間撹拌した。反応終 了後、触媒をセライト濾過で取り除いた後に溶液を濃縮し、蒸留水を加えた。これを 酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって 精製し、標記の化合物 206mgを淡黄色泡状物として得た。
[0318] (実施例 140-3) (S)- 2- 1-ブトキシカルボニルァミノ- 4- (1-フエニル- 5,6-ジメチル
-1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 140- 2で得られた化合物 204 mg(0.396mmol)を DME 10mlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 61mgを加えて水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、セラ イト濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 6ml に溶解し、 WSCI塩酸塩 114mg(0.595mmol)及び 0-トリチルヒドロキシルァミン
115mg(0.417mmol)をカ卩え、室温で 23時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロえ て蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 72.0mgを白色泡状物として得た。
[0319] (実施例 140-4) (S)- 2-ァミノ- 4- (1-フエ-ル- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.122]の合成
実施例 140-3で得られた化合物 72.0mg(0.106mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水 素 Zジォキサン 0.72mlを加えて室温で 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、 固体をクロ口ホルム Zへキサンで洗浄した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( クロ口ホルム Zメタノール)によって精製し、塩酸処理をすることにより標記の化合物の 塩酸塩 20.2mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 339[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο) δ =
6 2
2.24-2.31(2H,m),2.32(3H,s),2.41(3H,s),3.00-3.07(2H,m),3.65-3.75(lH,m),7.09(lH, s),7.65-7.68(3H,m),7.72-7.77(3H,m). [0320] (実施例 141) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (4-メチルフエ二ル)- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.123]の合成
(実施例 141-1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (1- (4-メチルフエ-ル)- 5,6-ジメ チル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)ブチリックアシッドベンジルエステルの合成 実施例 140-1で得られた化合物 507mg(1.16mmol)を THF 20mlに溶解し、 4-メチルフ ェ-ルボロン酸 310mg(2.28mmol)、酢酸銅 (II) 311mg(1.71mmol)、ピリジン 0.175ml(2. 28mmol)、モレキュラーシーブス 670mgをカ卩え、酸素雰囲気下室温で 48時間撹拌した 。反応終了後、触媒をセライト濾過で取り除いた後に溶液を濃縮し、蒸留水を加えた 。これを酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル） によって精製し、標記の化合物 246mgを淡黄色泡状物として得た。
[0321] (実施例 141-2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- [1- (4-メチルフエ-ル)- 5,6-ジメ チル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 141-1で得られた化合物 243mg(0.461mmol)を DME 12mlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 72mgを加えて水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、セラ イト濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 6.3ml に溶解し、 WSCI塩酸塩 133mg(0.695mmol)及び 0-トリチルヒドロキシルァミン
133mg(0.483mmol)を加え、室温で 20時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロえ て蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 269mgを白色泡状物として得た。
[0322] (実施例 141-3) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (4-メチルフエ二ル)- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミ ダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.123]の合成
実施例 141-2で得られた化合物 269mg(0.386mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水素 Zジォキサン 2.7mlを加えて室温で 5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固 体をクロ口ホルム Zへキサンで洗浄した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ク ロロホルム Zメタノール)によって精製し、塩酸処理をすることにより標記の化合物の 塩酸塩 llOmgを白色固体として得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z= 353[M+H]
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D O) δ =
6 2
2.24-2.30(2H,m),2.32(3H,s),2.40(3H,s),2.48(3H,s),3.00-3.04(2H,m),3.65-3.75 (lH,m),7.09(lH,s),7.54-7.55(4H,m),7.66(lH,s).
[0323] (実施例 142) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (4-メトキシフエ二ル)- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.124]の合成
(実施例 142-1) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-[1-(4-メトキシフエ-ル)- 5,6-ジ メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル]ブチリックアシッドベンジルエステルの合成 実施例 140-1で得られた化合物 508mg(1.18mmol)を THF 20mlに溶解し、 4-メトキシ フエ-ルボロン酸 347mg(2.28mmol)、酢酸銅 (II) 311mg(1.71mmol)、ピリジン
0.175ml(2.28mmol)、モレキュラーシーブス 670mgを加え、酸素雰囲気下室温で 48時 間撹拌した。反応終了後、触媒をセライト濾過で取り除いた後に溶液を濃縮し、蒸留 水を加えた。これを酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢 酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 253mgを淡黄色泡状物として得た。
[0324] (実施例 142-2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- [1- (4-メトキシフエ-ル)- 5,6- ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-トリチルォキシブチラミドの合成 実施例 142-1で得られた化合物 250mg(0.460mmol)を DME 12.5mlに溶解し、 10%パ ラジウム炭素 75mgを加えて水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、セ ライト濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 6.6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 132mg(0.689mmol)及び 0-トリチルヒドロキシルァミン 133mg(0.483mmol)を加え、室温で 20時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロえ て蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 256mgを白色泡状物として得た。
[0325] (実施例 142-3) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (4-メトキシフエ二ル)- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミ ダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.124]の合成
実施例 142-2で得られた化合物 256mg(0.360mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水素 Zジォキサン 2.6mlを加えて室温で 5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固 体をクロ口ホルム Zへキサンで洗浄した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ク ロロホルム Zメタノール)によって精製し、塩酸処理をすることにより標記の化合物の 塩酸塩 125mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 369[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο) δ =
6 2
2.23-2.28(2H,m),2.32(3H,s),2.40(3H,s),2.98-3.02(2H,m),3.65-3.75(lH,m),3.89(3H, s), 7.08(lH,s),7.25(lH,d,J=9.0Hz),7.59(2H,d,J=9.0Hz),7.65(lH,s).
[0326] (実施例 143) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (4-フルオロフェニル )- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミ ダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.125]の合成
(実施例 143-1) (S)-2-t-ブトキシカルボニルァミノ- 4-(1-(4-フルオロフェニル )-5,6- ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)ブチリックアシッドベンジルエステルの合成 実施例 140-1で得られた化合物 505mg(1.15mmol)を THF 20mlに溶解し、 4-フルォ 口フエ-ルボロン酸 319mg(2.28mmol)、酢酸銅 (II) 311mg(1.71mmol)、ピリジン
0.175ml(2.28mmol)、モレキュラーシーブス 670mgを加え、酸素雰囲気下室温で 48時 間撹拌した。反応終了後、触媒をセライト濾過で取り除いた後に溶液を濃縮し、蒸留 水を加えた。これを酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢 酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 276mgを淡黄色泡状物として得た。
[0327] (実施例 143-2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- [1- (4-フルオロフェ-ル)- 5,6- ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 143-1で得られた化合物 272mg(0.513mmol)を DME 13.5mlに溶解し、 10%パ ラジウム炭素 81mgを加えて水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、セ ライト濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 6.6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 148mg(0.773mmol)及び 0-トリチルヒドロキシルァミン 141mg(0.512mmol)をカ卩え、室温で 22時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロえ て蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 176mgを白色泡状物として得た。
[0328] (実施例 143-3) (S)- 2-ァミノ- 4- (1- (4-フルオロフェニル )-5,6-ジメチル- 1H-ベンズィ ミダゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.125]の合成
実施例 143-2で得られた化合物 176mg(0.252mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水素 Zジォキサン 1.8mlを加えて室温で 5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固 体をクロ口ホルム Zへキサンで洗浄した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ク ロロホルム Zメタノール)によって精製し、塩酸処理をすることにより標記の化合物の 塩酸塩 68.7mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 357 [M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O) δ =
6 2
2.22-2.29(lH,m),2.33(3H,s),2.41(3H,s),2.99-3.06(2H,m),3.65-3.75(lH,m),7.13(lH, s),7.58(2H,t,J=8.8Hz),7.67(lH,s),7.75(2H,dd,J=4.9,8.8Hz).
[0329] (実施例 144) (R)- 2-ァミノ- 4- [1- (4-メチルフエ二ル)- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル ]-N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.126]の合成
(実施例 144-1) (R)-2-t-ブトキシカルボニルァミノ- 4-(1Η-ベンズイミダゾール -2-ィ ル)-ブチリックアシッドベンジルエステルの合成
実施例 134-1で得られた化合物 501mg(1.17mmol)を酢酸 5mlに溶解し、 60°Cで 4時 間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、トルエン Z酢酸ェチルを加え、蒸留水、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 357mgを白色泡状物として得た。
[0330] (実施例 144-2) (R)-2-t-ブトキシカルボニルァミノ- 4-[1-(4-メチルフエニル) -1H-ベ ンズイミダゾール -2-ィル]ブチリックアシッドベンジルエステルの合成
実施例 144-1で得られた化合物 308mg(0.852mmol)を THF 10mlに溶解し、 4_メチル フエ-ルボロン酸 204mg(1.70mmol)、酢酸銅 (II) 206mg(1.28mmol)、ピリジン
0.116ml(1.70mmol)、モレキュラーシーブス 450mgを加え、酸素雰囲気下室温で 30時 間撹拌した。反応終了後、触媒をセライト濾過で取り除いた後に溶液を濃縮し、蒸留 水を加えた。これを酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢 酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 222mgを淡黄色泡状物として得た。
[0331] (実施例 144-3) (R)- 2- 1-ブトキシカルボニルァミノ- 4- [1- (4-メチルフエ二ル)- 1H-ベ ンズイミダゾール -2-ィル] -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 144-2で得られた化合物 222mg(0.443mmol)を DME 12mlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 66mgを加えて水素雰囲気下、室温で 2.5時間撹拌した。反応終了後、セ ライト濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 5ml に溶解し、 WSCI塩酸塩 72.9mg(0.381mmol)、 HOBt 51.5mg(0.381mmol)及び 0-トリ チルヒドロキシルァミン 110mg(0.399mmol)をカ卩え、トリェチルァミンをカ卩え pHを 6から 7 に調整し、室温で 3日間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加えて蒸留水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 158mgを白色泡状物 として得た。
[0332] (実施例 144-4) (R)- 2-ァミノ- 4- [1- (4-メチルフエ二ル)- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ル]- N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.126]の合成
実施例 144-3で得られた化合物 153mg(0.229mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水素 Zジォキサン 2mlを加えて室温で 3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固体 をクロ口ホルム Zへキサンで洗浄した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ 口ホルム Zメタノール)によって精製し、塩酸処理をすることにより標記の化合物の塩 酸塩 70. lmgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 325[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο) δ =
6 2
2.26-2.31(lH,m),2.32(3H,s),2.45(3H,s),2.99-3.04(2H,m),3.65-3.75(lH,m),7.29(lH, d,J=8.1Hz),7.48-7.59(5H,m),7.87(lH,d,J=8.1Hz).
[0333] (実施例 145) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (3-フルォロベンジル) -5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミ ダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.127]の合成
(実施例 145-1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- [1- (3-フルォロベンジル) -5,6- ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル]ブチリックアシッドベンジルエステルの合成 実施例 140-1で得られた化合物 298mg(0.682mmol)を DMF 6mlに溶解し、 3_フルォ 口べンジルブロマイド 0.094ml(0.755mmol)及び炭酸セシウム 223mg(0.686mmol)をカロ え、室温で 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し酢酸ェチル及びトルエンを加 え、蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)によって精製標記の化合物 96mgを白色泡状物として得た。
[0334] (実施例 145-2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボニルァミノ- 4- [1- (3-フルォロベンジル) -5,6- ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 145-1で得られた化合物 96mg(0.175mmol)を DME 5mlに溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 20mgを加えて水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、セライト 濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 2.2mlに 溶解し、 WSCI塩酸塩 48.3mg(0.252mmol)、 HOBt 22.7mg(0.168mmol)、及び 0-トリチ ルヒドロキシルァミン 48.6mg(0.177mmol)をカ卩え、室温で 16時間撹拌した。反応終了 後、クロ口ホルムを加えて蒸留水、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 72. lmgを無色泡状物として 得た。
[0335] (実施例 145-3) (S)- 2-ァミノ- 4- (1- (3-フルォロベンジル) - 5,6-ジメチル- 1H-ベンズィ ミダゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.127]の合成
実施例 145-2で得られた化合物 72.1mg(0.101mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水 素 Zジォキサン 1.4mlを加えて室温で 4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、 固体をへキサンで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノー ル)によって精製することにより標記の化合物の塩酸塩 31.9mgを白色固体として得た
MS(Fab,Pos.)： m/z= 371[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο) δ =
6 2
2.23-2.40(2H,m),2.31(3H,s),2.35(3H,s),3.14-3.23(2H,m),3.84(lH,t,J=6.6Hz),5.61(2 H,s),7.03(lH,d,J=7.5Hz),7.08(lH,d,J=9.5Hz)7.18(lH,dt,J=2.2,8.5Hz),7.39-7.45(2H, m),7.54(lH,s).
[0336] (実施例 146) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (3-ニトロフエ二ル)- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾ ール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.128]の合成
(実施例 146-1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボニルァミノ- 4- [1- (3-ニトロフエ二ル)- 5,6-ジメ チル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル]ブチリックアシッドベンジルエステルの合成 実施例 140-1で得られた化合物 301mg(0.688mmol)を THF 9mlに溶解し、 3-ニトロフ ェ-ルボロン酸 229mg(1.37mmol)、酢酸銅 (II) 187mg(1.03mmol)、ピリジン
0.106ml(1.37mmol)、モレキュラーシーブス 450mgを加え、酸素雰囲気下室温で 23時 間撹拌した。反応終了後、触媒をセライト濾過で取り除いた後に溶液を濃縮し、蒸留 水を加えた。これを酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢 酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 75.3mgを黄色粘稠物質として得た。
[0337] (実施例 146-2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボニルァミノ- 4- [1- (3-ニトロフエ二ル)- 5,6-ジメ チル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 146-1で得られた化合物 75.3mg(0.135mmol)を THF 10ml,メタノール 10mlに 溶解し、 2%炭酸カリウム水溶液 10mlを加えて、室温で 5時間撹拌した。反応終了後、 有機溶媒分を留去し、 lmol/1塩酸水溶液で pHを 6に調整した。析出した固体を濾取 し、蒸留水で洗浄した後真空乾燥した。これをクロ口ホルム 1.5 mlに溶解し、 WSCI塩 酸塩 28.0mg(0.146mmmol)、及び 0-トリチルヒドロキシルァミン 28.3mg(0.103mmol)を 加え、室温で 22時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加えて蒸留水、炭酸カリ ゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、 標記の化合物 34.7mgを無色泡状物として得た。
[0338] (実施例 146-3) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (3-フルォロベンジル) -5,6-ジメチル- 1H-ベンズィ ミダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.128]の合成
実施例 146-2で得られた化合物 34.7mg(0.0478mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水 素 Zジォキサン 0.7mlを加えて室温で 4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、 固体をへキサンで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノー ル)によって精製することにより標記の化合物の塩酸塩 17.3mgを淡燈色固体として得 た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 384[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο) δ =
6 2
2.19-2.30(2H,m),2.31(3H,s),2.38(3H,s),2.89-3.01(2H,m),3.69-3.77(lH,m),7.14(lH, s),7.61(lH,s),8.01(lH,t,J=7.8Hz),8.08(lH,d,J=7.8Hz),8.52-8.55(2H,m).
[0339] (実施例 147) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (4-トリフルォロメチルベンジル) -5,6-ジメチル- 1H- ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.129]の合成
(実施例 147-1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- [1- (4-トリフルォロメチルベンジ ル)- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル]ブチリックアシッドベンジルエステ ルの合成
実施例 140-1で得られた化合物 448mg(1.03mmol)を DMF 10mlに溶解し、 4-トリフル ォロメチルベンジルブロマイド 0.269 ml(1.12mmol)、ジイソプロピルェチルァミン 0.165ml(1.02mmol)及び炭酸セシウム 163mg(0.57mmol)を加え、室温で 2時間撹拌し た。反応終了後、溶媒を留去しクロ口ホルムを加え、蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホル ム Z酢酸ェチル)によって精製標記の化合物 213mgを白色泡状物として得た。
[0340] (実施例 147-2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- [1- (4-トリフルォロメチルベンジ ル)- 5,6-ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-トリチルォキシブチラミドの合 成
実施例 147-1で得られた化合物 158mg(0.265mmol)を DME 7.5mlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 30mgを加えて水素雰囲気下、室温で 1.5時間撹拌した。反応終了後、セ ライト濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 3.6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 72.1mg(0.377mmol), HOBt 33.9mg(0.251mmol)、及び O-トリチルヒドロキシルァミン 72.6mg(0.263mmol)をカ卩え、室温で 20時間撹拌した。反 応終了後、クロ口ホルムを加えて蒸留水、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 166mgを無色泡状物と して得た。
[0341] (実施例 147-3) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (4-トリフルォロメチルベンジル) -5,6-ジメチル- 1H- ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.129]の合成
実施例 147-2で得られた化合物 166mg(0.218mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水素 Zジォキサン 3.3mlを加えて室温で 4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固 体をへキサンで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール） によって精製することにより標記の化合物の塩酸塩 78. lmgを白色固体として得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z= 421[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O) δ =
6 2
2.25-2.34(2H,m),2.33(3H,s),2.37(3H,s),3.20-3.28(2H,m),3.84(lH,t,J=6.6Hz),5.77(2 H,s),7.45(2H,d,J=8,2Hz),7.51(lH,s),7.60(lH,s),7.75(2H,d,J=8.2Hz).
[0342] (実施例 148) (S)- 2-ァミノ- 4- (1-フエニル- 5,6-ジクロロ- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ル)- N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.130]の合成
(実施例 148-1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (5,6-ジクロロ- 1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル)ブチリックアシッドベンジルエステルの合成
実施例 112-1で得られた化合物 2.84g(5.72mmol)を酢酸 28mlに溶解し、 60°Cで 15時 間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、トルエンで共沸を 3回行い減圧乾燥するこ とにより、標記の化合物の酢酸塩 2.99gを淡褐色泡状物として得た。
[0343] (実施例 148-2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (1-フエ-ル- 5,6-ジクロロ- 1H- ベンズイミダゾール -2-ィル)ブチリックアシッドベンジルエステルの合成
実施例 148-1で得られた化合物 504mg(0.965mmol)を THF 15mlに溶解し、フエ-ル ボロン酸 233mg(2.08mmol)、酢酸銅 (II) 260mg(1.56mmol)、ピリジン 0.156ml(2.08mmol) 、モレキュラーシーブス 670mgを加え、酸素雰囲気下室温で 72時間撹拌した。反応終 了後、触媒をセライト濾過で取り除いた後に溶液を濃縮し、蒸留水を加えた。これを 酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって 精製し、標記の化合物 162mgを淡黄色泡状物として得た。
[0344] (実施例 148-3) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (1-フエ-ル- 5,6-ジクロロ- 1H- ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 148-2で得られた化合物 162mg(0.288mmol)を THF 8ml、メタノール 16mlに 溶解し、 2.5%炭酸カリウム水溶液 8mlを加えて、室温で 2時間撹拌した。反応終了後、 有機溶媒分を留去し、 lmol/1塩酸水溶液で pHを 6に調整した。これをクロ口ホルムで 抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をへキサンで洗浄した、 真空乾燥した。これをクロ口ホルム 3.6 mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 77.0mg(0.402mmol) 、及び 0-トリチルヒドロキシルァミン 77.5mg(0.281mol)をカ卩え、室温で 19時間撹拌し た。反応終了後、クロ口ホルムを加えて蒸留水、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 120mgを淡黄 色泡状物として得た。
[0345] (実施例 148-4) (S)- 2-ァミノ- 4- (1-フエ-ル- 5,6-ジクロロ- 1H-ベンズイミダゾール- 2- ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.130]の合成
実施例 148-3で得られた化合物 103mg(0.143mmmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水 素 Zジォキサン 2mlを加えて室温で 4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固 体をへキサンで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール) によって精製することにより標記の化合物の塩酸塩 48.4mgを淡燈色固体として得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z= 379,381, 383[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O) δ =
6 2
2.21-2.34(2H,m),2.75-2.90(2H,m),3.68-3.75(lH,m),5.61(2H,s),7.34(lH,s),7.75(2H, dd,J=1.7,7.1Hz),7.62-7.74(3H,m),8.00(lH,s).
[0346] (実施例 149) (S)- 2-ァミノ- 4- (1-ベンジル- 5,6-ジクロロ- 1H-ベンズイミダゾール- 2- ィル) - N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.131]の合成
(実施例 149-1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (1-ベンジル- 5,6-ジクロロ- 1H- ベンズイミダゾール -2-ィル)ブチリックアシッドベンジルエステルの合成
実施例 148-1で得られた化合物 500mg(0.972mmol)を DMF 10mlに溶解し、ベンジル ブロマイド 0.125ml(1.05mmol)及び炭酸セシウム 311mg(0.954mmol)をカ卩え、室温で 2 時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し酢酸ェチルを加え、蒸留水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (クロ口ホルム Z酢酸ェチル)によって精製標記の化合物 396mgを白色固体として得 た。
[0347] (実施例 149-2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (1-ベンジル- 5,6-ジクロロ- 1H- ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 149-1で得られた化合物 396mg(0.696mmol)を THF 64ml,メタノール 24mlに 溶解し、 2.5%炭酸カリウム水溶液 36mlを加えて、室温で 6時間撹拌した。反応終了後 、有機溶媒分を留去し、 lmol/1塩酸水溶液で pHを 7に調整した。これをクロ口ホルム で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をへキサンで洗浄し た、真空乾燥した。このうち 208mg(0.435mmol)をクロ口ホルム 6 mlに溶解し、 WSCI塩 酸塩 125mg(0.652mmol)、及び 0-トリチルヒドロキシルァミン 126mg(0.458mmol)をカロ え、室温で 20時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加えて蒸留水、炭酸力リウ ム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル)によって精製し、標 記の化合物 237mgを淡黄色泡状物として得た。
[0348] (実施例 149-3) (S)- 2-ァミノ- 4- (1- (3-フルォロベンジル) - 5,6-ジメチル- 1H-ベンズィ ミダゾール -2-ィル) -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.131]の合成
実施例 149-2で得られた化合物 204mg(0.283mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水素 Zジォキサン 4mlを加えて室温で 4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固体 をへキサンで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール)に よって精製することにより標記の化合物の塩酸塩 104mgを白色固体として得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z= 393,395,397[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο) δ =
6 2
2.23-2.38(2H,m),3.03-3.08(2H,m),3.83(lH,t,J=6.6Hz),5.57(2H,s),7.18(2H,d,J=8.6H z),7.31-7.40(3H,m),7.94(lH,s),7.97(lH,s).
[0349] (実施例 150) (S)- 2-ァミノ- 3- (1-ペンチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒドロ キシプロピオンアミド [化合物 No.132]の合成
(実施例 150-1) (S)- 3- (2-ァミノ-フエ-ルカルバモイル)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルアミ ノプロピオン酸ベンジルエステルの合成
市販の Boc-ァスパラギン酸べンジルエステル 5.00g(15.5mmol)をクロ口ホルム 35mlに 溶解し、 WSCI塩酸塩 4.46g(23.2mmol)、 HOBt 2.30g(17.0mmol)をカ卩え、室温で 5分間 放置した。これを 1,2-フエ-レンジァミン 2.51g(23.3mmol)のクロ口ホルム 100ml溶液の 中に 2時間かけて滴下し、その後室温で 16時間撹拌した。反応終了後クロ口ホルムを 追加し、塩酸、炭酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をへキサン Z酢酸ェチルカ 再結晶することにより 、標記の化合物 3.38gを白色固体として得た。
[0350] (実施例 150-2) (S)- 3- (2-ペンチルァミノ-フエ-ルカルバモイル)- 2- 1-ブトキシカル ボ-ルァミノプロピオン酸ベンジルエステルの合成
実施例 150-1で得られた化合物 501mg(1.27mmol)をァセトニトリル 15mlに溶解し、吉 草酸アルデヒド 0.140ml(1.40mmol)をカ卩え、室温で 120分間撹拌した。ここにトリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウム 340mg(1.91mmol)をカ卩え、室温 21時間撹拌した。反応終 了後、クロ口ホルムをカ卩え、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 213mgを白色固体として得た。
[0351] (実施例 150-3) (S)- 2- 1-ブトキシカルボニルァミノ- 3- (1-ペンチル- 1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル)プロピオン酸ベンジルエステルの合成
実施例 150-2で得られた化合物 206mg(0.426mmol)を酢酸2.2mlに溶解し、 60°Cで 75分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロ口ホルムを加え、水酸ィ匕ナトリウム 水溶液、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル)によって精製し 、標記の化合物 164mgを白色泡状物として得た。
[0352] (実施例 150-4) (S)- 2- 1-ブトキシカルボニルァミノ- 3- (1-ペンチル- 1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル) -N-トリチルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 150-3で得られた化合物 164mg(0.352mmol)を DME 8mlに溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 48mgを加えて水素雰囲気下、室温で 30分間撹拌した。反応終了後、セライ ト濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 6mlに 溶解し、 WSCI塩酸塩 88.7mg(0.463mmol)、及び O-トリチルヒドロキシルァミン
89.3mg(0.324mmol)を加え、室温で 20時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロ えて塩酸、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル) によって精製し、標記の化合物 144mgを白色泡状物として得た。
[0353] (実施例 150-5) (S)- 2-ァミノ- 3- (1-ペンチル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル) -N-ヒド ロキシプロピオンアミド [ィ匕合物 No.132]の合成
実施例 150-4で得られた化合物 144mg(0.228mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水素 Zジォキサン 2.8mlを加えて室温で 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固 体をへキサンで洗浄し、メタノールを留去した。得られた固体を更にクロ口ホルム Zへ キサンで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール)によつ て精製し、標記の化合物の塩酸塩 75.3mgを淡黄色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 291[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O) δ =
6 2
0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.29-1.39(4H,m),1.72-1.81(2H,m),3.61(lH,dd,J=8.3,15.7Hz),3. 64(lH,dd,J=7.1,15.7Hz),4.27(lH,t,J=7.3Hz),4.19-4.22(2H,m),7.48-7.55(2H,m),7.78 (lH,d,J=7.1Hz),7.87(lH,d,J=7.1Hz).
[0354] (実施例 151) (S)- 2-ァミノ- 3- [1- (4-メチルフエ二ル)- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル] -N-ヒドロキシプロピオンアミド [ィ匕合物 No.133]の合成
(実施例 151- 1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- (1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ル)プロピオン酸ベンジルエステルの合成
実施例 150-1で得られた化合物 511mg(1.24mmol)を酢酸 10mlに溶解し、 60°Cで 120 分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロ口ホルムを加え、炭酸カリウム水溶液 、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル)によって精製し、標 記の化合物 234mgを白色泡状物として得た。
[0355] (実施例 151-2) (S)-2-t-ブトキシカルボニルァミノ- 3-[1-(4-メチルフエニル) -1H-ベ ンズイミダゾール -2-ィル]プロピオン酸ベンジルエステルの合成 実施例 151-1で得られた化合物 224mg(0.566mmol)を THF 7mlに溶解し、 4-メチルフ ェ-ルボロン酸 154mg(1.13mmol)、酢酸銅 (II) 206mg(0.849mmol)、ピリジン
0.095ml(1.13mmol)、モレキュラーシーブス 350mgをカ卩え、酸素雰囲気下室温で 2日間 撹拌した。反応終了後、触媒をセライト濾過で取り除いた後に溶液を濃縮し、蒸留水 を加えた。これを酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸 ェチル)によって精製し、標記の化合物 87.8mgを淡黄色泡状物として得た。
[0356] (実施例 151- 3) (S)- 2- 1-ブトキシカルボニルァミノ- 3- [1- (4-メチルフエ二ル)- 1H-ベ ンズイミダゾール -2-ィル] -N-トリチルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 151-2で得られた化合物 87.7mgを DME 4.5mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 27mgを加えて水素雰囲気下、室温で 30分間撹拌した。反応終了後、セライト濾過に よって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 2.5mlに溶解し 、 WSCI塩酸塩 51.1mg、及び 0-トリチルヒドロキシルァミン 51.5mgをカ卩え、室温で 15 時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムを加えて塩酸、炭酸カリウム水溶液、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 76.8mg を白色泡状物として得た。
[0357] (実施例 151- 4) (S)- 2-ァミノ- 3- (1- (4-メチルフエ二ル)- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィ ル)- N-ヒドロキシプロピオンアミド [ィ匕合物 No.133]の合成
実施例 151-3で得られた化合物 76.8mg(0.118mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水 素 Zジォキサン 1.5mlを加えて室温で 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、 固体をへキサンで洗浄し、メタノールを留去した。得られた固体を更にクロ口ホルム Z へキサンで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール)によ つて精製し、標記の化合物の塩酸塩 28.2mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 311[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο) δ =
6 2
2.46(3H,s),3.26(lH,dd,J=7.3,13.2Hz),3.29(lH,dd,J=6.8,13.2Hz),4.29(lH,t,J=6.8Hz), 7.19(lH,d,J=8.1Hz),7.34-7.48(2H,m),7.40(2H,d,J=8.3Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.78( lH,d,J=7.3Hz).
[0358] (実施例 152) (S)-2-ァミノ- 3-[l-(4-t-ブチルベンジル) -1H-ベンズイミダゾール -2-ィ ル]- N-ヒドロキシプロピオンアミド [ィ匕合物 No.134]の合成
(実施例 152-1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボニルァミノ- 3- [1- (4- 1-ブチルベンジル) -1H- ベンズイミダゾール -2-ィル]プロピオン酸ベンジルエステルの合成
実施例 151-1で得られた化合物 156mg(0.394mmol)を DMF 3mlに溶解し、 4-t-ブチ ルベンジルブロマイド 0.109ml(0.591mmol)及び炭酸セシウム 128mg(0.393mmol)を加 え、室温で 80分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し酢酸ェチルを加え、蒸留水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製標記の化合物 192mgを白色泡 状物として得た。
[0359] (実施例 152-2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボニルァミノ- 3- [1- (4- 1-ブチルベンジル) -1H- ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-トリチルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 152-1で得られた化合物 192mg(0.354mmol)を DME 9.8mlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 57mgを加えて水素雰囲気下、室温で 30分間撹拌した。反応終了後、セラ イト濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮、真空乾燥した。これをクロ口ホルム 4.8ml に溶解し、 WSCI塩酸塩 101mg(0.527mmol)、及び 0-トリチルヒドロキシルァミン
102mg(0.370mmol)をカ卩え、室温で 16時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロえ て塩酸、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)に よって精製し、標記の化合物 196mgを白色泡状物として得た。
[0360] (実施例 152-3) (S)-2-ァミノ- 3-[l-(4-t-ブチルベンジル) -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシプロピオンアミド [ィ匕合物 No.134]の合成
実施例 152-2で得られた化合物 196mg(0.127mmol)を 0°Cに冷却し、 4mol/l塩化水素 Zジォキサン 4mlを加えて室温で 150分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固 体をへキサンで洗浄し、メタノールを留去した。得られた固体を更にクロ口ホルム Zへ キサンで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール)によつ て精製し、標記の化合物の塩酸塩 118mgを淡黄色固体として得た。 MS(Fab,Pos.)： m/z= 367[M+H]
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D O) δ =
6 2
1.24(9H,s),3.55-3.64(2H,m),4.33(lH,t,J=7.1Hz),7.17(2H,d,J=8.1Hz),7.37(2H,d,J=8. 3Hz),7.40-7.48(2H,m),7.68(lH,d,J=7.0Hz),7.79(2H,d,J=7.0Hz).
[0361] (実施例 153) (R)- 2-ァミノ- 3- (1-ェチル -1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシプロ ピオンアミド [ィ匕合物 No.135]の合成
(実施例 153-1) (R)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-ェチル -1H-インドール- 3- ィル)プロピオン酸ベンジルエステルの合成
実施例 128-1で得た化合物 1.00g(2.54mmol)をアセトン 20mlに溶解しョードエタン 1.22mlをカ卩えた。ここに炭酸セシウム 456mg(1.40mmol)を加え、 60°Cで 2日間撹拌した 。反応終了後、溶媒を留去し、へキサン及び酢酸ェチルを加えて不溶分を濾過によ り除去した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢 酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 608mgを無色粘稠油状物として得た。
[0362] (実施例 153-2) (R)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-ェチル -1H-インドール- 3- ィル） N-ベンジルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 153-1で得られた化合物 596mg(1.41mmol)を DME 30mlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 120mgを加え、水素雰囲気下で 4時間撹拌した。反応終了後、セライト濾 過によって触媒を除去し、溶媒を留去、減圧乾燥した。このうち 200mg(0.603mmol)を クロ口ホルム 6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 173mg(0.903mmol)及び HOBt
85.6mg(0.633mmol)を加えた溶液に 0-ベンジルヒドロキシルァミン
89.1mg(0.724mmol)を加え、室温で 18時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロ え、 O.lmol/1塩酸水溶液、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、 目的の化合物 191mgを無色泡状物とし て得た。
[0363] (実施例 153-3) (R)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- (1-ェチル -1H-インドール- 3-ィル)プ ロピオンアミド [ィ匕合物 No.135]の合成
実施例 153-2で得られた化合物 169mg(0.386mmol)を DME 8mlに溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 80mgを加えて水素雰囲気下、室温で 19時間撹拌した。反応終了後、セライ ト濾過によって触媒を除去し、溶媒を留去、減圧乾燥した。これに氷冷下、 4mol/l塩 化水素/ジォキサン溶液 3mlを加え、氷冷下で 3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を 留去し、固体をメタノールに溶解した。このメタノール層をへキサンで洗浄し、メタノー ルを留去した。得られた固体を更にクロ口ホルム Zへキサンで洗浄し、真空乾燥する ことにより標記の化合物の塩酸塩 113mgを淡紫色固体として得た。
MS(Fab,Pos.)： m/z= 248[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ =
6 2
1.35(3H,t,J=7.3Hz),3.08(lH,dd,J=7.6,14.4Hz),3.17(lH,dd,J=7.1,14.4Hz),3.77(lH,t, J=7.3Hz),4.16(2H,q,J=7.3Hz),7.04-7.09(lH,m),7.15-7.20(lH,m),7.22(lH,s),7.45(lH ,d,J=8.3Hz),7.64(lH,d,J=8.1Hz).
[0364] (実施例 154) (R)- 2-ァミノ- 3- (1-プロピル- 1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシプロ ピオンアミド [ィ匕合物 No.136]の合成
(実施例 154-1) (R)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-プロピル- 1H-インドール -3-ィル)プロピオン酸ベンジルエステルの合成
実施例 128-1で得た化合物 1.00g(2.54mmol)をアセトン 20mlに溶解しョードプロパン 1.48mlをカ卩えた。ここに炭酸セシウム 456mg(1.40mmol)を加え、 60°Cで 2日間撹拌した 。反応終了後、溶媒を留去し、へキサン及び酢酸ェチルを加えて不溶分を濾過によ り除去した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢 酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 520mgを無色粘稠油状物として得た。
[0365] (実施例 154-2) (R)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-プロピル- 1H-インドール -3-ィル） N-ベンジルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 154- 1で得られた化合物 516mg(1.18mmol)を DME 26mlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 103mgを加え、水素雰囲気下で 4時間撹拌した。反応終了後、セライト濾 過によって触媒を除去し、溶媒を留去、減圧乾燥した。このうち 218mg(0.628mmol)を クロ口ホルム 6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 180mg(0.940mmol)及び HOBt
89.1mg(0.659mmol)を加えた溶液に 0-ベンジルヒドロキシルァミン
92.8mg(0.754mmol)を加え、室温で 18時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロ - ε - /—、 ベ - HI- ^ :- ΐ)- ε- / ^ / 、^ ( ) [89εο]
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請 OOZdf/ェ:) d 391- 08ΐ£ 00Z OAV ィル） N-ベンジルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 155-1で得られた化合物 667mg(1.48mmol)を DME 33mlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 133mgを加え、水素雰囲気下で 4時間撹拌した。反応終了後、セライト濾 過によって触媒を除去し、溶媒を留去、減圧乾燥した。このうち 210mg(0.582mmol)を クロ口ホルム 6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 167mg(0.872mmol)及び HOBt
82.6mg(0.611mmol)を加えた溶液に 0-ベンジルヒドロキシルァミン
86.0mg(0.698mmol)を加え、室温で 21時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロ え、 O.lmol/1塩酸水溶液、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、 目的の化合物 206mgを無色泡状物とし て得た。
[0369] (実施例 155-3) (R)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- (1-ブチル -1H-インドール- 3-ィル)プ ロピオンアミド [ィ匕合物 No.137]の合成
実施例 155-2で得られた化合物 182mg(0.391mmol)を DME 8mlに溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 90mgを加えて水素雰囲気下、室温で 16時間撹拌した。反応終了後、セライ ト濾過によって触媒を除去し、溶媒を留去、減圧乾燥した。これに氷冷下、 4mol/l塩 化水素/ジォキサン溶液 3mlを加え、氷冷下で 4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を 留去し、トルエンで共沸した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ 口ホルム Zメタノール)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩 64.4mgを淡褐色固体 として得た。
MS(Fab,Pos.):m/z= 276[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο): δ =
6 2
0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.26(2H,sext,J=7.3Hz),1.72(2H,qui,J=7.6Hz),3.05(lH,dd,J=7.3, 14.4Hz),3.15(lH,dd,J=7.1,14.4Hz),3.72(lH,t,J=7.3Hz),4.09-4.13(2H,m),7.03-7.07( lH,m),7.14-7.18(lH,m),7.19(lH,s),7.44(lH,d,J=8.3Hz),7.63(lH,d,J=7.8Hz).
[0370] (実施例 156) (S)- 2-ァミノ- 3- (1-ェチル -1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシプロピ オンアミド [ィ匕合物 No.138]の合成
(実施例 156-1) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-ェチル -1H-インドール- 3- ィル)プロピオン酸ベンジルエステルの合成
市販の Na-Boc-トリプトファンべンジルエステル 500mg(1.27mmol)をアセトン 10mlに 溶解しョードエタン 0.61mlをカ卩えた。ここに炭酸セシウム 278mg(0.853mmol)をカロえ、 60°Cで 2日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、へキサン及び酢酸ェチルをカロ えて不溶分を濾過により除去した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 366mgを無色粘稠 油状物として得た。
[0371] (実施例 156-2) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-ェチル -1H-インドール- 3- ィル） N-トリチルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 156-1で得られた化合物 366mg(0.866mmol)を DME 18mlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 73.2mgを加え、水素雰囲気下で 3時間撹拌した。反応終了後、セライト濾 過によって触媒を除去し、溶媒を留去、減圧乾燥した。このうち 209mg(0.628mmol)を クロ口ホルム 6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 180mg(0.940mmol)及び HOBt
84.8mg(0.628mmol)を加えた溶液に 0-トリチルヒドロキシルァミン 182mg(0.661mmol)を 加え、室温で 18時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカ卩え、 0.1mol/l塩酸水溶 液、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェ チル)によって精製し、 目的の化合物 275mgを無色泡状物として得た。
[0372] (実施例 156-3) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- (1-ェチル -1H-インドール- 3-ィル)プ ロピオンアミド [ィ匕合物 No.138]の合成
実施例 156-2で得られた化合物 234mg(0.396mmol)を氷冷下、 4mol/l塩化水素/ジ ォキサン溶液 6mlを加え、氷冷下で 3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固 体をへキサンで洗浄した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメ タノール)で精製し、標記の化合物、の塩酸塩 94.3mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.):m/z= 248[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο): δ =
6 2
1.35(3H,t,J=7.3Hz),3.08(lH,dd,J=7.6,14.4Hz),3.17(lH,dd,J=7.1,14.4Hz),3.77(lH,t, J=7.3Hz),4.16(2H,q,J=7.3Hz),7.04-7.09(lH,m),7.15-7.20(lH,m),7.22(lH,s),7.45(lH ,d,J=8.1Hz),7.64(lH,d,J=8.1Hz).
[0373] (実施例 157) (S)- 2-ァミノ- 3- (1-プロピル- 1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシプロ ピオンアミド [ィ匕合物 No.139]の合成
(実施例 157-1) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-プロピル- 1H-インドール -3-ィル)プロピオン酸ベンジルエステルの合成
市販の Na-Boc-トリプトファンべンジルエステル 500mg(1.27mmol)をアセトン 10mlに 溶解しョードプロパン 0.74mlをカ卩えた。ここに炭酸セシウム 278mg(0.853mmol)をカロえ 、 60°Cで 2日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、へキサン及び酢酸ェチルを加 えて不溶分を濾過により除去した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 331mgを無色粘稠 油状物として得た。
[0374] (実施例 157-2) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(1-プロピル- 1H-インドール -3-ィル） N-トリチルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 157- 1で得られた化合物 331mg(0.759mmol)を DME 16.5mlに溶解し、 10%パ ラジウム炭素 66.2mgを加え、水素雰囲気下で 4時間撹拌した。反応終了後、セライト 濾過によって触媒を除去し、溶媒を留去、減圧乾燥した。このうち 206mg(0.593mmol) をクロ口ホルム 6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 170mg(0.888mmol)及び HOBt
80.1mg(0.593mmol)を加えた溶液に 0-トリチルヒドロキシルァミン 171mg(0.622mmol)を 加え、室温で 18時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカ卩え、 0.1mol/l塩酸水溶 液、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェ チル)によって精製し、 目的の化合物 226mgを無色泡状物として得た。
[0375] (実施例 157-3) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- (1-プロピル- 1H-インドール- 3-ィル） プロピオンアミド [化合物 No.139]の合成
実施例 157-3で得られた化合物 224mg(0.370mmol)を氷冷下、 4mol/l塩化水素/ジ ォキサン溶液 4.4mlを加え、氷冷下で 3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、 得られた固体をへキサンで洗浄した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口 ホルム Zメタノール)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩 92.8mgを淡燈色固体と ： ( / - ε - /—、ベ - HI- ^ :- ΐ)- ε-^^ 、 - Ν- - (s) [8ζεο]
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[9ζεο]
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= 9 :(0 α+ p-os a'zH Ooe)H N-HT
Figure imgf000167_0007
。 ェっ 請 OOZdf/ェ:) d 991· 08ΐ£ 00Z OAV ロピオンアミド [ィ匕合物 No.140]の合成
実施例 158-2で得られた化合物 190mg(0.308mmol)を氷冷下、 4mol/l塩化水素/ジ ォキサン溶液 3.8mlを加え、氷冷下で 3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、 固体をへキサンで洗浄した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z メタノール)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩 82.9mgを淡褐色固体として得た
MS(Fab,Pos.):m/z= 276[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ =
6 2
0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.26(2H,sext,J=7.3Hz),1.72(2H,qui,J=7.6Hz),3.08(lH,dd,J=7.3, 14.4Hz),3.16(lH,dd,J=7.1,14.4Hz),3.76(lH,t,J=7.3Hz),4.09-4.13(2H,m),7.04-7.08( lH,m),7.14-7.19(lH,m),7.20(lH,s),7.45(lH,d,J=8.3Hz),7.64(lH,d,J=7.8Hz).
[0379] (実施例 159) (S)- 2-ァミノ- 4- (1-ペンチル- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾール - 2-ィル) - N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.141]の合成
(実施例 159-1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (2-ペンチルァミノ- 4,5-ジメチ ル-フエ-ルカルバモイル)-ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
実施例 110-1で得られた化合物 507mg(l.llmmol)をァセトニトリル 10mlに溶解し、 吉草酸アルデヒド 0.128ml(1.22mmol)をカ卩えて室温で 3時間撹拌した。次!、でトリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム 353mg(1.67mmol)及びァセトニトリル 15mlを加えて室温 で 20時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、酢酸ェチルを加えて蒸留水、飽和 食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)で精製することにより標記 の化合物 173mg淡黄色固体として得た。
[0380] (実施例 159-2) 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (1-ペンチル- 5,6-ジメチル- 1H-ベ ンズイミダゾール -2-ィル) -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合成
実施例 159-1で得られた化合物 173mgを酢酸 5mlに溶解し、 60°Cで 2時間撹拌した 。反応終了後、溶媒を留去し、トルエンで共沸した後にトルエンで再溶解し、炭酸カリ ゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル)によって精製し 、標記の化合物 144mgを無色泡状物として得た。
[0381] (実施例 159-3) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4- (1-ペンチル- 5,6-ジメチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル) -N-トリチルォキシブチラミドの合成
実施例 159-2で得られた化合物 141mg(0.278mmol)を DME 7mlに溶解し、 10%パラジ ゥム-カーボン 28mlをカ卩え、水素雰囲気中、室温で 2.5時間撹拌した。反応終了後、 セライト濾過で触媒を除去し、溶媒を留去した。これをクロ口ホルム 3mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 71.8mg(0.375mmol)、 HOBt 33.8mg(0.250mmol)及び O-トリチルヒドロキ シルァミン 72.8mg(0.263mmol)をカ卩えて室温で 16時間撹拌した。反応終了後、クロ口 ホルムを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって 精製し、標記の化合物 123mgを白色泡状物として得た。
[0382] (実施例 159-4) (S)- 2-ァミノ- 4- (1-ペンチル- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズイミダゾール - 2-ィル- N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.141]の合成
実施例 159-3で得られた化合物 123mgを 0°Cに冷却し、 4mol/l塩ィ匕水素 Zジォキサ ン溶液 2.4mlを加え、室温で 4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固体をへ キサンで洗浄した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノー ル)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩 59.6mgを白色固体として得た。
MS(Fab,Pos.):m/z= 333[M+H]+
— NMR(500MHz,DMSO— d +D O): δ =
6 2
0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.28-1.38(4H,m),1.71-1.81(2H,m),2.25-2.35(2H,m),2.37(3H,s),
2.40(3H,s),3.13-3.28(2H,m),3.86(lH,t,J=6.6Hz),4.31(2H,t,J=7.0Hz),7.53(lH,s),7.67
(lH,s).
[0383] (実施例 160) (S)- 2-ァミノ- 4- [1- (2,2-ジメチルプロピル)- 5,6-ジメチル- 1H-ベンズィ ミダゾール -2-ィル)] -N-ヒドロキシブチラミド [ィ匕合物 No.142]の合成
(実施例 160-1) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-[2-(2,2-ジメチルプロピル)アミ ノ- 4,5-ジメチル-フエ-ルカルバモイル] -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合 成
実施例 110-1で得られた化合物 454mg(0.996mmol)をァセトニトリル 10mlに溶解し、 ピバルアルデヒド 0.121ml(1.10mmol)をカ卩えて室温で 3時間撹拌した。次いでトリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウム 317mg(1.45mmol)及びァセトニトリル 15mlをカ卩えて室温で 44時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、酢酸ェチルを加えて蒸留水、飽和食 塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)で精製することにより標記の 化合物 102mg無色油状物として得た。
[0384] (実施例 160-2) 2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 4-[1-(2,2-ジメチルプロピル)- 5,6-ジ メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル] -ブチリックアシッド ベンジル エステルの合 成
実施例 160-1で得られた化合物 102mgを酢酸 3mlに溶解し、 60°Cで 2時間撹拌した。 反応終了後、溶媒を留去し、トルエンで共沸した後にトルエンで再溶解し、炭酸力リウ ム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル)によって精製し、 標記の化合物 74.4mgを無色油状物として得た。
[0385] (実施例 160-3) (S)-2-ァミノ- 4-[1-(2,2-ジメチルプロピル)- 5,6-ジメチル-11"[-べン ズイミダゾール -2-ィル] -N-ヒドロキシブチラミド [化合物 No.142]の合成
実施例 160-2で得られた化合物 72.4mg(0.143mmol)を DME 3.6mlに溶解し、 10%パラ ジゥム-カーボン 14mlをカ卩え、水素雰囲気中、室温で 2.5時間撹拌した。反応終了後 、セライト濾過で触媒を除去し、溶媒を留去した。これをクロ口ホルム 1.8mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 39.1mg(0.204mmol)、 HOBt 18.4mg(0.136mmol)及び O-トリチルヒドロキ シルァミン 39.3mg(0.142mmol)をカ卩えて室温で 24時間撹拌した。反応終了後、クロ口 ホルムを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって 精製した。これを 0°Cに冷却し、 4mol/l塩ィ匕水素/ジォキサン溶液 1.2mlを加え、室温 で 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、固体をへキサンで洗浄した。これを シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール)によって精製し、標記の 化合物の塩酸塩 13.7mgを白色固体として得た。
MS(Fab):m/z= 333[M+H]+ H-NMR(500MHz,DMSO-d +D O): δ =
6 2
1.02(9H,s),2.29-2.36(2H,m),2.38(3H,s),2.40(3H,s)3.17-3.34(2H,m),3.83(lH,t,J=6.8 Hz),4.24(2H,s),7.55(lH,s),7.78(lH,s).
[0386] (実施例 161) (S)- 2-ァミノ- 3- (1-へキシル -1H-インドール- 3-ィル) -N-ヒドロキシプ ロピオンアミド [化合物 No.143]の合成
(実施例 161-1) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- (1-へキシル -1H-インドール -3-ィル)プロピオン酸ベンジルエステルの合成
市販の Na-Boc-トリプトファンべンジルエステル 510mg(1.29mmol)をアセトン 10mlに 溶解しョードへキサン 1.12mlを加えた。ここに炭酸セシウム 278mg(0.853mmol)をカロえ 、 60°Cで 2日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、へキサン及び酢酸ェチルを加 えて不溶分を濾過により除去した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 176mgを無色粘稠 油状物として得た。
[0387] (実施例 161-2) (S)- 2- 1-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- (1-へキシル -1H-インドール -3-ィル） N-ベンジルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 161-1で得られた化合物 176mg(0.367mmol)を DME 8mlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 35mgを加え、水素雰囲気下で 4時間撹拌した。反応終了後、セライト濾 過によって触媒を除去し、溶媒を留去、減圧乾燥した。これををクロ口ホルム 3.8mlに 溶解し、 WSCI塩酸塩 105mg(0.550mmol)及び 0-トリチルヒドロキシルァミン
106mg(0.385mmol)をカ卩え、室温で 18時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロえ 、 O.lmol/1塩酸水溶液、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、 目的の化合物 147mgを無色泡状物として 得た。
[0388] (実施例 161-3) (S)- 2-ァミノ- N-ヒドロキシ- 3- (1-へキシル -1H-インドール- 3-ィル） プロピオンアミド [ィ匕合物 No.143]の合成
実施例 161-2で得られた化合物 147mg(0.278mmol)を氷冷下、 4mol/l塩化水素/ジ ォキサン溶液 2.8mlを加え、氷冷下で 3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、 固体をへキサンで洗浄した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z メタノール)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩 67.2mgを淡褐色固体として得た
MS(Fab):m/z= 304[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d +D Ο): δ =
6 2
0.84(3H,t,J=6.8Hz),1.17-1.34(6H,m),1.67-1.78(2H,m),3.00(lH,dd,J=7.1,14.4Hz),3. 13(lH,dd,J=6.8,14.4Hz),3.62-3.68(lH,m),4.10(lH,t,J=6.8Hz),7.05(lH,t,J=7.1Hz),7. 15(lH,t,J=7.1Hz),7.19(lH,s),7.43(lH,d,J=8.3Hz),7.62(lH,d,J=7.8Hz).
[0389] (実施例 162) (S)-2-ァミノ- 3-[l-(3-メチルブチル )-1Η-インドール- 3-ィル] - N-ヒドロ キシプロピオンァミド [化合物 No.144]の合成
(実施例 162-1) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-[1-(3-メチルブチル )-1Η-イン ドール- 3-ィル]プロピオン酸ベンジルエステルの合成
市販の Na- Boc-トリプトファンべンジルエステル 530mg(1.35mmol)をアセトン 10mlに 溶解しョードへキサン 1.00mlを加えた。ここに炭酸セシウム 278mg(0.853mmol)をカロえ 、 60°Cで 2日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、へキサン及び酢酸ェチルを加 えて不溶分を濾過により除去した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、標記の化合物 126mgを無色粘稠 油状物として得た。
[0390] (実施例 162-2) (S)-2-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-[1-(3-メチルブチル )-1Η-イン ドール- 3-ィル] N-ベンジルォキシプロピオンアミドの合成
実施例 162-1で得られた化合物 126mg(0.367mmol)を DME 6mlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 25mgを加え、水素雰囲気下で 4時間撹拌した。反応終了後、セライト濾 過によって触媒を除去し、溶媒を留去、減圧乾燥した。これををクロ口ホルム 3mlに溶 解し、 WSCI塩酸塩 78. lmg(0.408mmol)及び 0-トリチルヒドロキシルァミン
78.6mg(0.285mmol)を加え、室温で 18時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムをカロ え、 O.lmol/1塩酸水溶液、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン Z酢酸ェチル)によって精製し、 目的の化合物 104mgを無色泡状物とし
•(ZH8" =rP'HT)29" '(ZHS"8=rP'HT)S^" '(s'HT)02" '(ZHr =rVHT) r ' (zHrZ=i"' HI)S0 (zH9'9=l"' HI)Sr (ω'Ηΐ)ΐΖ'ε- ε9·ε'(ζΗ · ΐ'8·9=ΓΡΡ'Ηΐ)3ΐ·ε' (ζΗ · ΐ'ε·Ζ=ΓΡΡ'Ηΐ)εθ·ε'(ζΗΓΖ=ί"'&'Η ε9·ΐ'(ω'Ηΐ)09·ΐ— 8 ·ΐ'(ζΗ9·9=ΓΡ'Η9)Ζ6·0
·= 9 :(ο α+ p-os a'zH Ooe)H N-HT
+[Η+ ]062 =z/ra:(q )sw
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請 OOZdf/ェ:) d ZLY 08ΐ£ OOZ OAV

Claims

請求の範囲
下記式 (I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
Figure imgf000174_0001
式 (I)中において、 は水素原子、炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子数 2— 10のアルケニル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表し、 A及び Aはそれぞれ独立に単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表
1 2
し、
Qは - Y - A - R 芳香環化合物基 Q 複素芳香環化合物基 Q、又は飽和環状
1 1 3 2 2 3
化合物基 Qを表し、
4
Yは一 O S―、 -NR―、 -CONR―、 -NR CO— NR COO NR CON
1 3 3 3 3 3
R NR SO 又は NR SO NR—を表し、
4 3 2 3 2 4
Aは単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表し、
3
Rは炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子数 2— 10のァルケ-ル基、ァリ
2
ール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表し、
R及び Rはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、ァリール基、
3 4
ヘテロァリール基、飽和複素環基、又はァリール基若しくはヘテロァリール基と炭素 原子数 1一 3のアルキレン基力 なる群力 選ばれた基を表し、また、 R及び Rは互
2 3 ヽに結合して環を形成して 、てもよく、
Qは下記式 (Π-a)の基であって、
2
[化 12]
Figure imgf000175_0001
式（II-a)中において、 Rは-トロ基、シァノ基又は Y— Α— Rを表し、
5 2 3 2
nは 0から 4の整数を表し、
Yは単結合、 O—、— S — NR -CONR -NR CO—、— NR COO—、— N
2 3 3 3 3
R CONR -NR SO 又は NR SO NR—を表し、
3 4 3 2 3 2 4
該式中、 Rはそれぞれ独立に環上の任意の炭素原子に置換されてもよぐそれぞ
6
れ独立にハロゲン、アルキル基、ニトロ基、シァノ基、 OR、 -COOR、又は CON R Rを表し、また、 R同士が環を形成していても良ぐ
7 8 6
R及び Rはそれぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ヘテロァリー
7 8
ル基、飽和複素環基、又はァリール基若しくはヘテロァリール基、及び炭素原子数 1 一 3のアルキレン基力 なる群力 選ばれた基を表し、
Qは下記式 (Π-b)の基力 選択された基を表し、
3
[化 13]
Figure imgf000175_0002
式（Π-b)中において、 Xは- 0-又は- N (-Y -A -R )—を表し、 X及び Xは、 N 又は CHを表し、 Yは単結合、— CO—、又は- SO—を表し、
3 2
Qは任意の場所が置換していても良い、 3— 10員の炭化水素、又はそれぞれ 1
4 一
3個の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を含む環状化合物を表し、
(但し、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレン若しくはエチレンであ
1 1 2
り、 Qが Qであり、 Rが Y— A— Rであり、 Yが酸素原子であり、 A力メチレンであり
1 2 5 2 3 2 2 3
、かつ Rがフエニルである場合、
2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 A力メチレンであり、 Qが Y— A— Rで
1 1 2 1 1 3 2 あり、 Yが Sであり、かつ Aがエチレンである場合、
1 3
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Qが Y— A— Rで
1 1 2 1 1 3 2 あり、 Yが Sであり Aが単結合であり、かつ Rがェチルである場合、
1 3 2
及び、 Aカ チレンであり、 Qが- Y -A -Rを示し、 Yが NR COであり Aがェチ
2 1 1 3 2 1 3 3 レンであり、かつ Rがフエニルである場合を除く。 )
2
下記式 (III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
[化 14]
Figure imgf000176_0001
式 (III)中において、 Rは水素原子、炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子 数 2— 10のアルケニル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表し
A及び Aはそれぞれ独立に単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表
1 2
し、
Rはそれぞれ独立に環上の任意の炭素原子に置換されていてもよぐそれぞれ独
6
立にハロゲン、アルキル基、ニトロ基、シァノ基、 -OR、 -COOR、又は— CONR R を表し、また、 R同士が環を形成していても良ぐ
8 6
R及び Rはそれぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ヘテロァリー
7 8
ル基、飽和複素環基、又はァリール基若しくはヘテロァリール基と炭素原子数 1一 3 のアルキレン基力 なる群力 選ばれた基を表し、
nは 0から 4の整数を表し、
Yは単結合、 CO—、又は SO—を表し、
3 2
Aは単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表し、かつ
3
Rは炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子数 2— 10のァルケ-ル基、ァリ
2
ール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表す。
[3] 式 (III)中において、 Aカ チレン又はエチレンを表し、 Rが水素原子、アルキル基
2 1
又はァリール基を表し、 Aが単結合、メチレン又はエチレンを表し、 Yが単結合を表
1 3
し、かつ Rが水素原子、ハロゲン又はアルキル基を表す、請求項 2記載の化合物、
6
又はその医薬として許容し得る塩。
[4] 式 (III)中にお 、て、 A力エチレンを表し、 Aが単結合を表し、 Rが水素原子を表す
2 1 1
、請求項 3記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
[5] 下記の基を有する請求項 3記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩： 式 (III)中において、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、
1 1 2
nが 0であり、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rがプロピル基を表し；又は
3 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aがエチレンであり、かつ Rがフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 -トロフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがペンチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rカ^ーメトキシフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rがピリジン— 2—ィル基を表し；又は Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがブチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがォクチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Yが
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rがシクロへキシル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rが 2, 2—ジメチルプロピル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ R力イソブチル基を表し;又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Yが
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 フルオロフェ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rが t ブチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがシクロへキシル基を表し;又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがテトラヒドロピラン 4 ィル基を表し;又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rカ^ーメチルビペリジン 4 ィル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rが 2—メチルブチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがへキシル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがへプチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Yが
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ^ーメチルプロピレン 2—ィルであり、かつ Rカ 4 t ブチルフエ
3 2 -ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rがナフタレン— 1 ィル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 クロロチォフェン 2—ィル基を表し；
3 2
又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rがシクロへキシル
3 3 2
基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ^チレンであり、かつ R力
3 3 2 t ブチルフエ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ^チレンであり、かつ R力
3 3 2 フルオロフェ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ^チレンであり、かつ R力
3 3 2 メトキシベンジルを表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ R力メチル基を表し;又は
3 2
Rがプロピル基であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがプロピル基を表し；又は
3 2
Rがシクロへキシル基であり、 Aカ チレンであり、 Aがエチレンであり、 nが 0であ
1 1 2
り、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rカ チル基を表し；又は
3 3 2
Rがプロピル基であり、 A力メチレンであり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y
1 1 2 3 及び Aが単結合であり、かつ Rカ チル基を表し;又は
3 2
Rがォクチル基であり、 A力メチレンであり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y
1 1 2 3 及び Aが単結合であり、かつ Rカ チル基を表し;又は Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 A力メチレンであり、かつ Rがプ
3 3 2 口ピル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 S
1 1 2 6 塩素原子であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rが
3 3 2 プロピル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 S
1 1 2 6 塩素原子であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rが
3 3 2 ペンチル基を表し;又は
Rがシクロへキシル基であり、 Aカ チレンであり、 Aがエチレンであり、 nが 0であ
1 1 2
り、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rがプロピル基を表し；又は
3 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rが 2、 3、 5、 6—テトラフルオロー 4ーメトキシ
3 2
フエ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ^チレンであり、かつ Rがシ
3 3 2 クロへキシル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ^チレンであり、かつ R力
3 3 2 ージフルオロフェ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rがフエ-ル基を表
3 3 2
し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ R力 メチルフエ-
3 3 2
ル基を表し;又は Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ R力 メトキシフエ-
3 3 2
ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rが 4-フルオロフェ
3 3 2
-ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ R力 メチルフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ^チレンであり、かつ R力
3 3 2 フルオロフェ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rが 3--トロフエ-ル
3 3 2
基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 Sメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ^チレンであり、かつ R力
3 3 2 トリフルォロメチルフエ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 S
1 1 2 6 塩素原子であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rがフエ-ル基を
3 3 2
表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 R力 S
1 1 2 6 塩素原子であり 5、 6位に存在し、 Yが単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rが
3 3 2 フエ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがペンチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ R力 メチルフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y力 S 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 4-t-プチルフエ-ル基を表し;又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 Rがメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ Rがペンチル基を表
3 3 2
し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 nが 2であり、 Rがメ
1 1 2 6 チル基であり 5、 6位に存在し、 Y及び Aが単結合であり、かつ R力 , 2-ジメチルプ
3 3 2
口ピル基を表す。
下記式 (IV)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
[化 15]
Figure imgf000182_0001
式 (IV)中において、 Rは水素原子、炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子 数 2— 10のアルケニル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表し
A及び Aはそれぞれ独立に単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表
1 2
し、
Rはそれぞれ独立に環上の任意の炭素原子に置換されてもよぐそれぞれ独立に
6
ハロゲン、アルキル基、ニトロ基、シァノ基、 OR、 -COOR、又は CONR Rを表
7 7 7 8 し、また、 R同士が環を形成していても良ぐ
6
R及び Rはそれぞれアルキル基、ァルケ-ル基、ァリール基、ヘテロァリール基、
7 8
飽和複素環基、又はァリール基若しくはヘテロァリール基、及び炭素原子数 1一 3の アルキレン基力 なる群力 選ばれた基を表し、 nは 0から 4の整数を表し、 Yは単結合、 CO—、又は SO—を表し、
3 2
Aは単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表し、 Rは炭素原子数 1か
3 2
ら 10のアルキル基、炭素原子数 2— 10のァルケ-ル基、ァリール基、ヘテロァリール 基、又は飽和複素環基を表す。
[7] 式 (IV)中において、 Rが水素原子を表す、請求項 6記載の化合物、又はその医薬
6
として許容し得る塩。
[8] 式 (IV)中において、 Rが水素原子を表し、 Aが単結合を表す、請求項 7記載の化 合物、又はその医薬として許容し得る塩。
[9] 式 (IV)中において、 Yが単結合を表す、請求項 8記載の化合物、又はその医薬とし
3
て許容し得る塩。
[10] 下記の基を有する請求項 6記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩： 式 (IV)中において、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 A力メチレンであり、
1 1 2
nが 0であり、 Yが単結合であり、 A力メチレンであり、かつ Rが 2, 4—ジフノレオロフェ
3 3 2
-ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 トリフルオロフェ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 -トロフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aがエチレンであり、かつ Rがフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 A力メチレンであり、かつ Rが 2、 3、 4、 5、 6 ペンタフルオロフェ-ル
3 2
基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがペンチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y力 S
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 t ブチルフエ-ル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y力 S 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ R力 シァノフエ-ル基を表し;又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Yが
1 1 2 3 単結合であり、 Aカ チレンであり、かつ Rが 3, 4—ジフルオロフェ-ル基を表し；又
3 2
は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ R力メチル基を表し;又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがェチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがプロピル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがブチル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ Rがへキシル基を表し；又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Y及
1 1 2 3 び Aが単結合であり、かつ R力^-メチルブチル基を表す。
3 2
下記式 (V)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
[化 16]
Figure imgf000184_0001
式 (V)中において、 Rは水素原子、炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子 数 2— 10のアルケニル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表し 、 A及び Aはそれぞれ独立に単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表 し、 Rは-トロ基、シァノ基、又は Y— A— Rを表し、 nは 0から 4の整数を表し、 Y
5 2 3 2 2 は単結合、 O—、— S — NR -CONR -NR CO—
3 3 3 、— NR COO—
3 、— NR C
3
ONR NR SO 又は NR SO NR—を表し、
4 3 2 3 2 4
Rはそれぞれ独立に環上の任意の炭素原子に置換されてもよぐそれぞれ独立に
6
ハロゲン、アルキル基、ニトロ基、シァノ基、 OR、 -COOR、又は CONR Rを表
7 7 7 8 し、また、 R同士が環を形成していても良ぐ
6
R及び Rはそれぞれアルキル基、ァルケ-ル基、ァリール基、ヘテロァリール基、
7 8
飽和複素環基、又はァリール基若しくはヘテロァリール基と炭素原子数 1一 3のアル キレン基からなる群から選ばれた基を表す。
[12] 式 (V)中において、 Aがメチレンを表し、 Rが水素原子である、請求項 11記載の化
2 6
合物、又はその医薬として許容し得る塩。
[13] 下記の基を有する請求項 12記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩： 式 (V)中において、 Rが水素原子を表し、 Aが単結合を表し、 Rは-トロ基、 NR
1 1 5 9
R 、又は ORを表し、 R及び R はそれぞれ Y— R を表し、 Yは単結合、—CO
10 9 9 10 4 11 4
COO—、—CONR —、又は SO—を表し、 R 及び R はそれぞれ独立に炭素
12 2 11 12
原子数 1から 10のアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、飽和複素環基、又は ァリール基若しくはへテロァリール基、及び炭素原子数 1一 3のアルキレン基力 なる 群力 選ばれた基である（但し Rがー ORを表し、 Rがー Y R を表し、 Y力 ^を表し
5 9 9 4 11 4
、又は R がべンジル基である場合は除く）。
11
[14] 式 (V)中において、 Rが-トロ基である、請求項 12記載の化合物、又はその医薬と
5
して許容し得る塩。
[15] 下記の基を有する請求項 11記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩： 式 (V)中において、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、
1 1 2
nが 0であり、 Rがー Y— A— Rを表し Yがー NR CO—であり、 Rが水素原子であり、
5 2 3 2 2 3 3
Aが単結合であり、かつ Rカ チル基を表し;又は
3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR CO—であり、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり
2 3 2 2 3 3 3
、かつ R力 メチルフエ-ル基を表し；又は
2 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR CO—であり、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり
2 3 2 2 3 3 3
、かつ Rがブチル基を表し；又は
2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR CO—であり、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり
2 3 2 2 3 3 3
、かつ Rが t ブチル基を表し;又は
2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR CO—であり、 Rが水素原子であり、 Aがメチレンであ
2 3 2 2 3 3 3
り、かつ R力 フルオロフェ-ル基を表し；又は
2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR SO一であり、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であ
2 3 2 2 3 2 3 3
り、かつ R力 メチルフエ-ル基を表し；又は
2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR CONR一であり、 R及び Rが水素原子であり、 Aが
2 3 2 2 3 4 3 4 3 単結合であり、かつ R力 トリフルォロメチルフエ-ル基を表し；又は
2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR COO—であり、 Rが水素原子であり、 Aが単結合で
2 3 2 2 3 3 3
あり、かつ Rカ チル基を表し;又は
2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 A力メチレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR CONR一であり、 Rが水素原子であり、 Aが単結合
2 3 2 2 3 4 3 3 であり、かつ R及び Rカ チル基を表し；又は
2 4
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 A力メチレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR—であり、 Aが単結合であり、かつ R及び Rがプロピ
2 3 2 2 3 3 2 3 ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー NR—であり、 A力メチレンであり、 Rが水素原子であり、
2 3 2 2 3 3 2
かつ R力 メチルフエ-ル基を表し；又は
3
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、かつ R
1 1 2 がニトロ基を表し;又は
5
Rがフ ニル基であり、 Aカメチレンであり、 Aカメチレンであり、 nが 0であり、かつ
1 1 2
Rが-トロ基を表し;又は
5
Rがピリジン 2—ィル基であり、 Aカメチレンであり、 Aカメチレンであり、 nが 0であ
1 1 2
り、かつ Rがニトロ基を表し;又は
5
Rがプロピル基であり、 Aが単結合であり、 A力メチレンであり、 nが 0であり、かつ
1 1 2
Rが-トロ基を表し;又は
5
Rがシクロへキシル基であり、 Aカメチレンであり、 Aカメチレンであり、 nが 0であり
1 1 2
、かつ Rが-トロ基を表し;又は
5
Rカ^ープロピル基であり、 Aが単結合であり、 A力メチレンであり、 nが 0であり、か
1 1 2
つ Rが-トロ基を表し；又は
5
Rがシクロへキシル基であり、 Aが単結合であり、 A力メチレンであり、 nが 0であり
1 1 2
、かつ Rが-トロ基を表し;又は
5
Rカ^ーメチルビペラジン 4ーィル基であり、 Aが単結合であり、 Aがメチレンであ
1 1 2
り、 nが 0であり、かつ Rが-トロ基を表し；又は
5
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 A力メチレンであり、 nが 0であり、 Rがー
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aがエチレンであり、かつ R力 フエ二ル基を
2 3 2 2 3 2
表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aが単結合であり、かつ Rがプロピル基を表し
2 3 2 2 3 2
；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aがエチレンであり、かつ Rがモルホリン 4—
2 3 2 2 3 2
ィル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aが単結合であり、かつ Rがブチル基を表し；
2 3 2 2 3 2
又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aが単結合であり、かつ Rがペンチル基を表
2 3 2 2 3 2
し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 A力 Sメチレンであり、かつ R力 フルオロフェ
2 3 2 2 3 2
-ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aカ^チレンであり、かつ Rがナフタレン 2—
2 3 2 2 3 2
ィル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 A力 Sメチレンであり、かつ R力 S2—クロ口フエ-
2 3 2 2 3 2
ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 A力 Sメチレンであり、かつ R力 トリフルォロメ
2 3 2 2 3 2
チルフヱ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aカ^チレンであり、かつ Rが 2、 3、 4、 5、 6—
2 3 2 2 3 2
ペンタフルォロフエ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 A力 Sメチレンであり、かつ R力 t ブチルフエ
2 3 2 2 3 2
-ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 A力 Sメチレンであり、かつ R力 S 2—ビフエ-ルー
2 3 2 2 3 2
基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 Aカ^チレンであり、かつ Rが 4一二トロフエ-
2 3 2 2 3 2
ル基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rカ
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 A力メチレンであり、かつ Rが 2、 4ージフルォ
2 3 2 2 3 2 口フエ-ル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aカ チレンであり、 nが 0であり、 Rが-
1 1 2 5
Y A— Rを表し、 Yがー O—であり、 A力 Sメチレンであり、かつ R力 S4—シァノフエ-
2 3 2 2 3 2
ル基を表す。
[16] 下記式 (VI)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
[化 17]
Figure imgf000189_0001
式 (VI)中において、 Rは水素原子、炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子 数 2— 10のアルケニル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表し
A及び Aはそれぞれ独立に単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表
1 2
し、
Rは炭素原子数 1から 10のアルキル基、炭素原子数 2— 10のァルケ-ル基、ァリ
2
ール基、ヘテロァリール基、又は飽和複素環基を表し、
Yは単結合、又はカルボ-ル基を表し、 Yは単結合、 CO—、— COO—、 CONR
5 6 4
、又は SO—を表し、
2
R及び Rはそれぞれ水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、ァリール基、ヘテロァ
3 4
リール基、飽和複素環基、又はァリール基若しくはヘテロァリール基、及び炭素原子 数 1一 3のアルキレン基力 なる群力 選ばれた基を表す。
[17] 式 (VI)中において、 Aがエチレン又はプロピレンを表す、請求項 16記載の化合物
2
、又はその医薬として許容し得る塩。
[18] 式 (VI)中において、 Rが水素原子を表し、かつ Aが単結合を表す、請求項 17記載 の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
下記の基を有する請求項 16記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩： 式 (VI)中において、 Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、
1 1 2
Yがカルボ-ル基であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがナフタ
5 6 3 2 レン 1 ィルメチル基を表し；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rが 4 t ブチルフ ニル基
6 3 2
を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ R力 フルォロベンジル基を
6 3 2
表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rが 4 t ブチルベンジル基
6 3 2
を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがシクロへキシル基を表し；
6 3 2
又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rが 2, 2—ジフヱ-ルェチル
6 3 2
基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがピリジン 2—ィルメチル
6 3 2
基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 R力メチル基であり、かつ Rがベンジル基を表し；又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rがェチル基であり、かつ Rがェチル基を表し；又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基 であり、 Yが単結合であり、かつ R及び Rがペンチレン基であって環を形成し；又は
6 2 3
Rが水素原子であり、 Αが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがァダマンタン 1 ィル基
6 3 2
を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがエチレンであり、 Yがカルボ-ル基
1 1 2 5
であり、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがベンジル基を表し；又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ R力メチル基を表し；又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがフエ-ル基を表し；又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ R力 -トロフエ-ル基を表し;又
6 3 2
は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ R力 -トロベンジル基を表し；
6 3 2
又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがナフタレン 1ィル基を表し；
6 3 2
又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがナフタレン 2—ィル基を表し；
6 3 2
又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがシクロへキシルメチル基を表
6 3 2
し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ R力 クロ口フエ-ル基を表し；又
6 3 2
は Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがべンズヒドリル基を表し；又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ R力 2—フエ-ルペンジル基を表し
6 3 2
；又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ Rが 3、 5—ジー t ブチルベンジル
6 3 2
基を表し;又は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yがー CO—であり、 Rが水素原子であり、かつ Rが t ブチル基を表し；又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yが単結合であり、 Rがプロピル基であり、かつ Rがプロピル基を表し；又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yが単結合であり、 Rがペンチル基であり、かつ Rがペンチル基を表し；又は
6 3 2
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yが単結合であり、 Rが水素原子であり、かつ Rがシクロへキシル基を表し；又
6 3 2
は
Rが水素原子であり、 Aが単結合であり、 Aがプロピレンであり、 Yが単結合であ
1 1 2 5
り、 Yが単結合であり、 R力 メチルベンジル基であり、かつ R力 メチルベンジ
6 3 2
ル基を表す。
下記式 (VII)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む AGE生成阻害剤：
[化 18]
Figure imgf000192_0001
式 (VII)中において、 R は炭素原子数 1から 10のアルキル基、ァリール基、ヘテロ
13
ァリール基、又は飽和複素環基を表し； A及び Aはそれぞれ独立に単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表
5
Qは - Y - A - R 、芳香環化合物基 Q、複素芳香環化合物基 Q、又は飽和環状
5 7 6 14 6 7
化合物 Qを表し；
8
Yは単結合、 O—、— S -NR -CONR -NR CO — NR COO—
7 15 15 15 15 、
-NR CONR —NR SO—、又は NR SO NR —を表し；
15 16 15 2 15 2 16
Aは単結合、又は炭素原子数 1から 6のアルキレン基を表し；
6
R は水素原子、炭素原子数 1から 10のアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基
14
、又は飽和複素環基を表し；
R 及び R はそれぞれ炭素原子数 1から 6のアルキル基、ァリール基、ヘテロァリ
15 16
ール基、飽和複素環基、又はァリール基若しくはヘテロァリール基、及び炭素原子 数 1一 3のアルキレン基力 なる群力 選ばれた基を表し、また、 R 及び R は互い
14 15 に結合して環を形成して 、てもよく；
Qは下記式 (VIII-a)の基であって、
6
[化 19]
Figure imgf000193_0001
式 (VIII-a)中にお!/、て、 R は水素原子、ハロゲン、ニトロ基、シァノ基、又は Y—
16 7
A -R を表し、
6 14
mは 0から 4の整数を表し、
R はそれぞれ独立に環上の任意の炭素原子に置換されることがあり、それぞれ独
17
立にハロゲン、アルキル基、ニトロ基、シァノ基、—OR COOR 、又は CONR
18 18 1
R を表し、また、 R 同士が環を形成していても良ぐ
8 19 17
R 及び R はそれぞれ炭素原子数 1から 6のアルキル基、ァリール基、ヘテロァリ
18 19
ール基、又は飽和複素環基を表し； Qは下記式 (VIII-b)の!、ずれかの基であって、
[化 20]
Figure imgf000194_0001
式 (VIII- b)中において、 Xは— O—
4 、— S—、又は N (— Y— A— R )—を表し、 X及
7 6 14 5 び Xは、 N又は CHを表し、
6
Qは任意の場所が置換していても良い、 3— 10員の炭化水素、又はそれぞれ 1
8 一
3個の窒素原子、酸素原子、及び Z又は硫黄原子を含み得る環状化合物基を表す
[21] 請求項 20の AGE生成阻害剤を含む、医療組成物。
[22] 請求項 20の AGE生成阻害剤を含む、食品用添加剤の組成物。
[23] 請求項 20の AGE生成阻害剤を含む、化粧品用添加剤の組成物。
[24] 請求項 20の AGE生成阻害剤を含む、化粧品。
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