SK17302002A3 - Zlúčeniny vhodné na prípravu liekov s inhibičnou aktivitou proti fosfodiesteráze IV - Google Patents

Zlúčeniny vhodné na prípravu liekov s inhibičnou aktivitou proti fosfodiesteráze IV Download PDF

Info

Publication number
SK17302002A3
SK17302002A3 SK1730-2002A SK17302002A SK17302002A3 SK 17302002 A3 SK17302002 A3 SK 17302002A3 SK 17302002 A SK17302002 A SK 17302002A SK 17302002 A3 SK17302002 A3 SK 17302002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methoxyphenyl
compounds according
acid
compounds
preparation
Prior art date
Application number
SK1730-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicola Fanto'
Maria Ornella Tinti
Original Assignee
Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. filed Critical Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A.
Publication of SK17302002A3 publication Critical patent/SK17302002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
I
Predkladaný vynález popisuje zlúčeniny pre použitie ako lieky, spôsoby prípravy ich farmaceutických kompozícií a ich použitie ako liekov, predovšetkým liekov so selektívnou inhibičnou aktivitou voči fosfodiesteráze IV.
Súčasný stav techniky
Fosofodiesterázy tvoria velkú rodinu enzýmov, ktoré pôsobia pri regulácii metabolizmu na rôzne substráty. Prehľad je uvedený v C. Dávid a spol. TiPS - január 1991 (zv. 12); 19-27.
Je dobre známe, že existuje najmenej 5 rozdielnych rodín fosfodiesterázových izoenzýmov (skratka PDE I-V) (pozri: Beavo a Houslay, Isoenzymes of Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase. Chichester: Wiley and Sons - 1990).
Stále pretrváva potreba selektívnych inhibítorov fosfodiesterázy.
Predkladaný vynález poskytuje selektívne inhibítory fosfodiesterázy IV (skratka PDE IV) .
Inhibítory fosfodiesterázy IV sú známe ako látky pre liečenie ochorení dýchacieho systému, predovšetkým ako protizápalové látky a bronchodilatátory.
Spomedzi najznámejších inhibítorov PDE IV uvedieme rolipram (Reeves a spol., Biochem. J., 241, 535-541 (1987),
US 4193926 a US 5059612) a denbufyllin (Nicholson a spol., Br. J. of Pharmacol., 97, 889-897, (1989)), ktoré sú vďaka ich bronchodilatačným vlastnostiam · vhodné ako látky pre liečenie astmy.
2-aminotetraliny, ako antihypertenzívne látky, sú popísané napríklad, v talianskom patente IT 1232359; v US patente 5637614 ako imunomodulátory; a v US patente 5591777, WO 98/33762, WO 99/15494, ako látky vhodné pre liečenie a prevenciu septického šoku. WO 97/04775 popisuje substituované dihydropyridopyrimidíny ako selektívne inhibítory PDE IV.
Nedávno zistilo, že 6,7-disubstituované 2-aminotetraliny sú selektívnymi inhibítormi fosfodiesterázy IV.
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vynálezu sú zlúčeniny
(I) kde:
Ri a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú halogén, hydroxy, priamy alebo rozvetvený Ci-C4 alkoxy, Cs-Cg cykloalkoxy;
X je -(CH2)n-, -CO-(CH2)n-, kde n je 1 alebo 2, alebo X je -CH=;
R3 je -OH, -NHOH, priamy alebo rozvetvený Ci-C4 alkoxy;
Y je H, -(CH2)nCOR4, -COR4, -NHR5, kde R4 je -OH, -NHOH, priamy alebo rozvetvený C1-C4 alkoxy, R5 je H, C1-C4 alkanoyl voliteľne substituovaný halogénmi;
n je číslo medzi 1 až 4, extrémy sú možné;
ich enantioméry, diastereoizoméry a ich zmesi, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Prvou výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (I) sú tie, v ktorých RT je halogén a R2 je alkoxy alebo cykloalkoxy;
predovšetkým sú výhodné tie zlúčeniny, kde r2 je
cyklopentyloxy. Druhou výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (I) sú tie,
v ktorých R3 je -NHOH. Treťou výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (I) sú tie,
v ktorých X je -CH=. Štvrtou výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (I) sú tie,
v ktorých R3 je -OH. Piatou výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (I) sú tie,
v ktorých Y je -(CH2)nCOR4, kde n je 1 a R4 je NHOH. Šiestou výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (I) sú tie,
v ktorých Y je -(CH2)nCOR4, kde n je 2 a R4 je -OH Siedmou výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (I) sú tie,
v ktorých Y je -(CH2)nCOR4, kde njelaR4je priamy alebo rozvetvený Ci-C4 alkoxy, predovšetkým CH3.
Výhodné sú nasledujúce zlúčeniny:
- (S)-2-(N-trifluoracetyl)amino-4-(3-fluor-4-metoxy-fenyl) bután-hydroxámová kyselina (ST 1471);
- (S)-2-4-(3-fluor-4-metoxyfenyl)-bután-hydroxámová kyselina (ST 1496);
- (3E)-3-metoxykarbonyl-4-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-3buténová kyselina (ST 1503) ;
- (R, S)-3-metoxylarbonyl-4-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)butánová kyselina (ST 1504);
- 4-OXO-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-butánová kyselina (ST 1689);
- metyl (2E)-3-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-2-[2(hydroxyamino)-2-oxoetyl]-2-propenoát (ST 1701);
- 4-(3-fluor-4-metoxyfenyl)-4-oxo-2-[(trifluoracetyl)amino]butánová kyselina (ST 1738);
- (2S)-4-(3-fluor-4-metoxyfenyl)-4-oxo-2-[(trifluoracetyl)amino]- butánová kyselina (ST 1739);
- 4-(3-fluor-4-metoxyfenyl)-2-[(trifluoracetyl)amino]-butánová kyselina (ST.1741) ;
- (R,S)-3-metoxykarbonyl-4-(3-cyklopentyloxymetoxyfenyl)bu-tán-hydroxámová kyselina (ST 1505);
- metyl-(3E)-3-metoxykarbonyl-4-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfe-nyl)-3-butenoát (ST 1945);
- (4E)-5-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-4-(metoxykarbonyl) -4-penténová kyselina (ST 1977).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené známymi spôsobmi.
V prípade zlúčenín vzorca (I), kde R3 je -NHOH, skupiny Ri a R2 sú halogén a hydroxy alebo alkoxy alebo cykloalkoxy, Y je -NHR4, a X je -(CH2)n, sú tieto pripravené postupom popísaným ako príklad pre zlúčeniny ST 1471 a ST 1496, ktorý tvorí séria reakcií podľa nasledujúcej reakčnej schémy.
Reakčná schéma 1
ST 1496
Odborníci sú schopní pripraviť všetky zlúčeniny vzorca (I) , kde Ri a R2 sú také, ako je špecifikované vo všeobecnom popise, a vybrať vhodné východzie zlúčeniny. Napríklad, vhodná východzia zlúčenina môže byť vybratá zo skupiny obsahujúcej 1,2-substituovaný benzén, kde Ri a R2 sú definované vyššie, ako 2-halofenol (2-chlorfenol, 2-fluorfenol, 2-bromfenol, 2-jodŕenol) , étery s C1-C4 alkylom. alebo C5-C6 cykloalkylom 2-cyklofenolu (2-chlorfenol metyléter, 2fluorfenol metyléter, 2-bromfenol metyléter, 2-jodfenol metyléter a vyššie étery). Tieto zlúčeniny sú komerčne dostupné, alebo môžu byť tiež pripravené známymi postupmi popísanými v literatúre.
V prípade zlúčenín vzorca (I), kde R3 je -OH, skupiny Ri a R2 sú obe alkoxy alebo cykloalkoxy, Y je -H, a X je -CO-(CH2)n, sú tieto výhodne pripravené spôsobom popísaným pre príklad zlúčeniny ST 1689, ktorý tvorí séria reakcií podlá nasledujúcej reakčnej schémy 2.
Reakčná schéma 2
ST 1689
Odborník je schopný pripraviť všetky zlúčeniny vzorca (I), kde Ri a R? sú také, ako je uvedené vyššie vo všeobecnom popise, a vybrať vhodné východzie zlúčeniny. Napríklad, vhodná východzia zlúčenina môže byť vybratá zo skupiny obsahujúcej 1,2-substitované benzény, kde Rx a R2 sú také, ako je uvedené vyššie, ako 2,3-dimetoxybenzén, 2,3dietoxybenzén, 2,3-dipropoxybenzén, 2,3-dibutoxybenzén a rozvetvené izomérne analógy, alebo 2,3-dicyklopentyloxybenzén, 2,3-dicyklohexyloxybenzén. Sú možné aj východzie zlúčeniny s rozdielnymi Rx a R2 skupinami. Tieto zlúčeniny sú komerčne dostupné, alebo môžu byť tiež pripravené známymi postupmi popísanými v literatúre.
Predovšetkým zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je -OH, skupiny Rx a R2 sú halogén a hydroxy alebo alkoxy alebo cykloalkoxy, Y je -NHR4, a X je -(CH2)n _< sú tieto výhodne pripravené rovnakým postupom, ktorý je uvedený pre zlúčeniny ST 1738 a ST 1741, a zahrňuje sériu reakcií podlá nasledujúcej reakčnej schémy.
Reakčná schéma 3
F.
O
O h3c-o
ST 1738
ST 1741 ψ CF3
A „OH
Odborník bude schopný posúdiť, ktorý z možných reakčných postupov umožní získať požadované zlúčeniny vzorca (I) s možnými kombináciami rôznych skupín.
Predovšetkým, v prípade zlúčenín vzorca (I) , kde R3 je C1-C4 alkoxy, Ri a R2 sú alkoxy alebo cykloalkoxy, Y je -CH2COR4 a X je -(CH2)n- alebo -CH2=, tieto sú výhodne pripravené spôsobom, ako je príklad pre zlúčeniny ST 1503, ST 1504, ST 1505, ST 1701 a ST 1945, ktorý tvorí séria reakcií podía nasledujúcej reakčnej schémy.
Reakčná schéma 4
ST 1701
ST 1945
ST 1505
Samozrejme, že odborník, bude schopný posúdiť obmeny postupu, čo umožní získať požadované zlúčeniny vzorca (I) popísaných vyššie, s možnou kombináciou rôznych skupín.
Predovšetkým, v prípade zlúčenín vzorca (I), kde R3 je C1-C4 alkoxy, Ri a' R2 sú alkoxy alebo cykloalkoxy, Y je -(CH2)COR4, a X je -CH2=, sú tieto výhodne pripravené postupom uvedeným, ako príklad pre zlúčeninu ST 1977, ktorý tvorí séria reakcií podlá nasledujúcej reakčnej schémy:
Reakčná schéma 5
Samozrejme, že odborník bude schopný posúdiť obmeny postupov, čo umožní získať požadované zlúčeniny vzorca (I) popísané vyššie, s možnou kombináciou rôznych skupín.
Nasledujúce príklady ilustrujú predkladaný vynález.
PRÍKLAD 1 (reakčná schéma 1)
Príprava (S)-4-(3-fluor-4-metoxyfenyl)-2-aminobutánovej kyseliny (ST 1496)
a) Príprava (S) -N-trifluoracetyl-anhydridu kyseliny asparágovej (1)
Mechanickým miešaním je suspendovaných 100 g (0,75 mol) kyseliny asparágovej v 300 mľ kyseliny trifluoroctovej za chladenia v ladovom-solnom kúpeli. Po kvapkách je pridaný anhydrid kyseliny trifluoroctovej (300 ml, 2,16 mol) v takých podmienkach, aby teplota nebola vyššia ako 10 °C. Po dokončení pridávania suspenzia je naďalej intenzívne premiešavaná pol hodiny pri teplote nižšej ako 10 °C, potom teplota pomaly stúpa. Suspenzia reaguje 2 hodiny pri teplote 45 °C a jednu noc pri laboratórnej teplote. Extrakcia acetónom (300 ml) sa uskutoční za chladenia, čím sa rozpustí pevná hmota, potom je roztok zahustený vysušením. Získaná pevná látka je dvakrát premytá 500 cc n-hexánom a 1 litrom zmesi hexán/etyléter (4 : 1), rozotrená a vákuovo prefiltrovaná. Získa sa 135 g produktu, ktorý môže byť priamo použitý. Uskutoční sa
kryštalizácia zo zmesi n-hexán/EtOAc, čím sa získa 119 g
produktu, ktorý je vákuovo vysušený pri teplote 40 ’C.
Výťažok: 75 %.
Bod topenia: 116- 118 °C.
‘H-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, δ (ppm) : 3, 6 (2H, m, CH2NH) ;
3,96 (3H, s, PhOCH3) ; 4,88-5,01 (IH, m , CH2CHNH) ; 7, 18-7,22
(IH, t, Ar); 7,7-7,8 (IH, dd, Ar) ; 7,82-7,9 (IH, bd, NH) .
b) Príprava (S)-4-(3-fluor-4-metoxyfenyl-4-oxo-2-(N-trifluoracetyl)aminobutänovej kyseliny (ST 1739)
N-trifluoracetyl anhydrid kyseliny asparágovej (1) (58 g, 0,275 mol) je suspendovaných v 100 ml bezvodého CH2C12, a pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka za mechanického miešania je pridaný 2-fluoranizol (77 ml., 0,68 mol). Potom sa zníži teplota na +10 °C vložením reakčnej nádoby do ľadového kúpeľa. AICI3 (82 g, 0,616 mol) je pridaný v dvoch častiach.
Po odstránení chladenia sa suspenzia ponechá dosiahnuť laboratórnu teplotu. Reakčná zmes je mechanicky miešaná pri laboratórnej teplote 2 dni. Asi po 5 hodinách, keď suspenzia zmení farbu na červenú a stane sa menej kvapalnou, pridá sa ďalších 100 ml CH2CI2. Po ukončení reakcie sa pridá 300 ml CH2CI2 a reakčná zmes sa intenzívne mieša, potom je vákuovo prefiltrovaná. Vysušená pevná látka je po častiach prenesená do kadičky s obsahom 2 litrov 6 N HCI a roztok sa intenzívne mieša za chladenia ladom. Vytvorí sa šupinková zrazenina, ktorá je niekolkokrát extrahovaná celkovým objemom 1 liter AcOEt alebo CH2C12, oddelí sa organická fáza a vysuší sa pridaním Na^SCL. Získa sa číra pevná látka alebo olej, ktorý je prekryštalizovaný zo zmesi n-hexán-EtOAc (7 : 5). Filtráciou sa zahustí materský vodný roztok, z ktorej sa rekryštalizáciou získa produkt. Tento je po TLC kontrole pridaný k produktu z prvej kryštalizácie. Získa sa 43 g produktu. Výťažok: 47 %.
Bod topenia: 116-118 °C 1H-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, 8 (ppm): 3,6 (2H, m, CH2NH) ;
3,96 (3H, s, PhOCHa); 4,88-5,01 (IH, m, CH2CHNH) ; 7,18-7,22 (IH, t, Ar); 7,7-7,8 (IH, dd, Ar) ; 7,82-7,9 (IH, bd, NH) .
c) Príprava (S)-4-(3-fluor-4-metoxyfenyl-2-(N-trifluoracetyl)aminobutánovej kyseliny (2)
28,8 g (0, 087 mol) (S)-4-(3-fluor-4-metoxyfenyl-4-oxo-2I (N-trifluóracetyl)aminobutánovej kyseliny (ST 1738) je' rozpustených v 150 ml, alebo menej, CF3COOH a v atmosfére dusíka je pridaných 54,9 g (0,348 mol) trietylsilanu; roztok je pod refluxom 8 hodín a jednu noc pri laboratórnej teplote. Kyselina trifluoroctová je úplne odstránená odparením vo vákuu pri čo najnižšej teplote; zvyšný olej je ochladený v ladovom kúpeli so solou a potom je miešaný v kadičke s nasýteným roztokom NaHCO3. Potom sa pridá pevný NaHCO3 a za intenzívneho miešania sa občas pridá éter, čo zabráni tvorbe peny. Vodná fáza je premytá etyléterom a opatrne okyslená studenou 6 N HCI na hodnotu pH 3. Vyzráža sa produkt, ktorý je potom niekoľkokrát extrahovaný CH2C12. Organické extrakty sa spoja, premyjú malým množstvom vody, vysušia sa bezvodým Na2SO4 a potom sú vákuovo vysušené. Získaná pevná látka, alebo olej, je rekryštalizovaná zo zmesi n-hexán/EtOAc, získa sa tak pevná látka, ktorá je vákuovo vysušená. Získa sa 21 g produktu. Výťažok: 75 %.
Bod topenia: 107-108 °C.
'H-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, 8(ppm): 2,0-2,18 (IH, m, CHHCHNH); 2,22-2,36 (IH, m, CHHCHNH); 2,6-2,7 (2H, t, PhCH2CH2) ; 3,84 (3H, s, PhOCH3) ; 4,6-4,7 (IH, m, CH2CHNH) ; 6,78-7,9 (IH, dd, CHNHCOCF3) ; 6,8-6,92 (2H, m, Ar) .
d) Príprava (S)-2-(N-trifluoracetyl)amino-4-(3-fluor-4metoxyfenyDbután-hydroxámovej kyseliny (ST 1471)
4,8 g (0,015 mol) (S)-4-(3-fluor-4-metoxyfenyl-2(N-trifluoracetyl)aminobutánovej kyseliny (2) je suspendovaných v 100 ml bezvodého CH2C12. Pridá sa 1,15 ml bezvodého DMF a po ochladení na teplotu 0 °C sa po kvapkách pridá 3 ml (0,035 mol) oxalyl chloridu. Suspenzia sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu, pri ktorej je intenzívne miešaná 1 hodinu. Reakčná zmes sa opäť ochladí na teplotu 0 °C a po kvapkách sa pridá 25 ml 50 % NH2OH vo vode (0,374 mol) s 50 ml THF á zmes sa nechá reagovať pri laboratórnej teplote ďalšie dve hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá 200 ml 2 N HCI a zmes sa niekoľkokrát extrahuje s CHC13; organické fázy sa spoja a sú premyté vodou a zahustené vysušením. Získa sa tak .3,9 g surového produktu, ktorý po niekoľkonásobnej rekryštalizácii zo zmesi rozpúšťadiel poskytne 2,8 g produktu. Výťažok: 55 %.
Bod topenia: 144-146 °C.
'H-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, δ (ppm): 1,9-2,15 (2H, m,
CH2CHNH) ; 2, 45-2,75 (2H, m, CH2CH2) ; 3,8 (3H, s, PhOCH3) ; 4,14,2 (IH, t, CH2CHNH) ; 4,5 (IH, m, CHNHCOCF3) ; 6,8-7,1 (3H, m,
Ar) . '
e) Príprava (S)-4-(3-fluor-4-metoxyfenyl)-2-aminobutánovej kyseliny (ST 1496)
2,2 g (0,0068 mol) (S)-2-(N-trifluoracetyl)amino-4-(3fluor-4-metoxyfenyl)bután-hydroxámovej kyseliny (ST 1471) je rozpustených v 100 ml bezvodého etanolu. V atmosfére pomalého prúdenia dusíka je potom pridaných 2,4 g NaBH4 v 0,8 g častiach, kým nie je reakcia ukončená. Celková doba reakcie je 7 hodín za miešania a pri laboratórnej teplote. Po ochladení je roztok okyslený pridaním 6 N HCI. Vytvorená sol je odfiltrovaná a z vodného roztoku je odstránený etanol pridaním vody a premytím CHCI3. Pridaním nasýteného roztoku Na2CO3 je roztok potom neutralizovaný na hodnotu pH 8. Získa sa pevná látka, ktorá po prefiltrovaní a vysušení v peci poskytne 1,1 g produktu. Výťažok: 68 %.
Bod topenia 164-167 °C.
1H-NMR (CD3OD) Varian 200 MHz, δ (ppm): 1,5-1,9 (2H, m,
CH2CHNH) ; 2, 45-2, 65 (2H, m, CH2CH2) ; 2,9-3,05 (IH, t,
CH2CHNH) ; 3,8 (3H, s, PhOCH3) ; 6,9-7,1 (3H, m, Ar) .
PRÍKLAD 2 (reakčná schéma 2)
Príprava 4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-4-oxo-butánovej kyseliny (ST 1689)
a) Príprava 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-oxo-butánovej kyseliny (1J
11,4 g (0,09 mol) 1,2 dimetoxybenzénu je zmiešaných s 3 g (0,03 mol) anhydridu sukcinátu. Potom za miešania,· v miernom prúdení dusíka, je do polotuhej hmoty pridaných 7,8 g (0,06 mol) AICI3. Po 24 hodinách státia pri laboratórnej teplote v dusíkovej atmosfére je pridaných 300 ml etyléteru. Vytvorí sa zrazenina, ktorá je odfiltrovaná. Pridá sa 100 ml studenej 6 N HCI, nasleduje niekoľkonásobná extrakcia CH?C12 a premývanie vodou. Organický roztok je odvodnený pôsobením bezvodého síranu sodného, potom je zahustený vysušením. Získa sa žltá pevná látka, ktorá je rekryštalizovaná zo zmesi n-hexán/EtOAc za vzniku 3 g produktu. Výťažok: 50 %.
Bod topenia: 160-162 °C.
’H-NMR (CD3OD) Varian 200 MHz, δ (ppm): 2,7-2,8 (2H, m, CH2) ; 3,2-3,4 (2H, m, CH2) ; 3,93 (3H, s, PhOCH3) ; 3, 95 (3H, s, PhOCH,); 6,9-6,95 (IH, d, Ar) ; 7,5-7,6 (IH, s, Ar); 7,5-7,7 (IH, d, Ar) .
b)Príprava 4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-4-oxo-butánovej kyseliny (ST 1689)
4,1 g (0,019 mol) 4-(4,3-dimetoxyfenyl)-4—oxo-butánovej kyseliny (FN 549) je rozpustených v 50 ml 47 % HBr vo vode, roztok je zahrievaný pod refluxom asi jednu hodinu, kým sa reakčné zložky úplne rozpustia. Reakčný roztok je vysušený, niekoľkokrát sa pridá acetonitril, a potom je vzniknutá tmavá smola extrahovaná niekoľkokrát etyléterom. Organický roztok je zahustený vysušením a získa sa tak 3,3 g surového produktu, ktorý môže byť priamo použitý v nasledujúcej reakcii.
3,3 g (0,015 mol) surovej 4-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-4-oxobutánovej kyseliny (FN 551) je suspendovaných v 30 ml bezvodého DMF, pridá sa 6,2 g (0, 045 mol) K2CO3 a zmes sa nechá miešať 30 minút. Potom sa pridá 2,4 ml (0, 0225 mol) bromcyklopentánu a zmes je v atmosfére dusíka zahrievaná 4 hodiny pri teplote 70 °C. Reakčná zmes sa ponechá stáť jednu noc pri laboratórnej teplote a potom je vysušená pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok je rozdelený medzi 2 N HCI a EtOAc. Organická fáza je premytá vodou. Reakčná zmes je odvodnená pridaným bezvodého síranu sodného a odparená do sucha. Získa sa tmavý olej, ktorý je chromatografický prečistený na kolóne silikagélu, mobilnou fázou je n-hexán/EtOAc. Po kryštalizácii z rovnakej zmesi rozpúšťadiel vznikajú frakcie s obsahom vysušeného produktu. Získa sa 0,63 g produktu. Výťažok: 14 %. Bod topenia: 111-113 °C.
Y-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, δ (ppm) : 1,4-1,8 (8H, m,
cyklopentyl) ; 2,5-2,6 (2H, m, CH2) ; 3,1-3,2 (2H, m, CH2); 3,8
(3H, s, PhOCH3) ; 4,9-5,1 (IH, t, CH); 7,0 (IH, d, Ar) ; 7,25
(IH, d, Ar); 7,45 (IH, d, Ar).
PRÍKLAD 3 (reakčná schéma 3)
Príprava 4-(3-fluor-4-metoxyfenyl-4-oxo-2-(N-trifluoracetyl) aminobutánovej kyseliny (ST 1738)
a) Príprava anhydridu N-trifluoracetyl-asparágovej kyseliny (i)
Kyselina asparágová (100 g, 0,75 mol) je rozpustená za miešania v 300 ml kyseliny trifluóroctovej a miešaná v ľadovom kúpeli so soľou. Kyselina trifluoroctová (300 ml, 2,06 mol) je pridávaná po kvapkách tak, aby teplota nevystúpila viac ako na 10 ’C. Po dokončení pridávania sa suspenzia intenzívne mieša pol hodiny pri teplote nižšej ako 10 °C, potom sa nechá pomaly zahriať na laboratórnu teplotu. Roztok reaguje 2 hodiny pri teplote 45 °C a potom 1 noc pri laboratórnej teplote. Extrakcia sa uskutoční pomocou acetónu (300 ml) a ochladením sa rozpustí vzniknutá velmi tuhá hmota. Roztok je zahustený vysušením. Pevný zvyšok je premytý dvakrát 500 cc n-hexánu a potom 1 litrom zmesi n-hexán/etyléter (4 : 1), a je vákuovo prefiltrovaný. Získa sa 135 g produktu, ktorý po správnom výsledku analýzy môže byť hneď použitý. Produkt je rekryštalizovaný z n-hexán/EtOAc a získa sa 119 g produktu, ktorý je vákuovo vysušený pri teplote 40 °C.
Výťažok: 75 %.
Bod topenia: 134-136 °C.
1H-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, δ (ppm): 2,85-3,3 (2H, m, CH;·) ; 4,95-5,1 (IH, m, CHNH) ; 9,6-9,8 (IH, bd, CHNHCOCF3) .
b) Príprava 4-(3-fluor-4-metoxyfenyl-4-oxo-2-(N-trifluoracetyl)aminobutánovej kyseliny (ST 1738)
N-trifluoracetyl anhydrid kyseliny asprágovej U) (58 g, 0,275 mol) je rozpustený v 100 ml bezvodého CH2C12, potom sa pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka a za intenzívneho miešania pridá 2-fluoranizol (77 ml, 0,68 mol). Ľadovým kúpeľom je potom znížená teplota na +10 °C a v dvoch dávkach je pridaný AICI3 (82 g, 0,616 mol). Odstráni sa chladenie a suspenzia sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa nechá mechanicky premiešavať pri laboratórnej teplote 2 dni. Asi po piatich hodinách, keď zmes nadobudne červené sfarbenie a stane sa menej kvapalnou, pridá sa ďalších 100 ml CH2C12. Po ukončení reakcie sa pridá 300 ml CH2C12 a intenzívne sa premiešava. Pevný podiel je vákuovo odfiltrovaný. Pevný podiel je po častiach vložený do kadičky s 2 litrami 6 N HCI a je intenzívne miešaný za chladenia ľadom. Vytvorí sa šupinková zrazenina a celý objem je niekoľkokrát extrahovaný celkovým objemom 1 liter AcOEt alebo CH2C12. Organická fáza je oddelená a vysušená nad Na2SO4. Získa sa číra pevná látka alebo olej, ktorý je rekryštalizovaný zo zmesi n-hexán/EtOAc (7 : 5) . Nasleduje filtrácia a z vodnej fázy sa získa ďalší produkt, ktorý je rekryštalizovaný a po TLC kontrole je pridaný k produktu z prvej kryštalizácie. Získa sa 43 g produktu. Výťažok: 47 %.
Bod topenia: 116-118 °C.
^-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, δ (ppm): 3,6 (2H, m, CH-CHNH) ;
3,96 (3H, s, PhOCH3) ; 4,88-5,01 (IH, m, CH2CHNH) ; 7,18-7,22 (IH, t, Ar); 7,7-7,8 (IH, dd, Ar); 7,82-7,9 (IH, bd, NH) .
PRÍKLAD 4 (reakčná schéma 3)
Príprava 4-(3-fluor-4-metoxyfenyl-2-(N-trifluoracetyl)aminobutánovej kyseliny (ST 1741)
28,8 g (0,087 mol) (S)-4-(3-fluor-4-metoxyfenyl-4-oxo-2(N-trifluoracetyl)aminobutánovej kyseliny (ST 1738) je rozpustených v 150 ml (alebo menej) CF3COOH a v atmosfére dusíka je pridaných 54,9 g (0,348 mol) trietylsilanu; roztok je mierne zahrievaný pod refluxom 8 hodín a jednu noc pri laboratórnej teplote. Kyselina trifluoroctová je úplne odstránená odparením vo vákuu pri čo možno najnižšej teplote. Zvyšný olej je ochladený v ľadovom kúpeli so solou; v kadičke je premiešavaný s nasýteným roztokom NaHCO3 a potom intenzívne premiešavaný s pevným NaHCO3. Z času na čas sa pridá éter, čím sa zabráni nadbytočnej tvorbe peny. Vodná fáza je premytá etyléterom a opatrne okyslená studenou 6 N HCI na hodnotu pH 3. Vyzrážaný produkt je niekoľkokrát extrahovaný CH2C12. Organické extrakty sú spojené, premyté malým množstvom vody, vysušené nad Na2SO4 a potom vákuovo vysušené. Získaný pevný produkt alebo olej je rekryštalizovaný zo zmesi n-hexán/EtOAc a získa sa biela pevná látka, ktorá je vákuovo vysušená v peci. Získa sa 21 g produktu. Výťažok: 75 %.
Bod topenia 107-108 °C.
1H-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, ô(ppm): 2,0-2,18 (IH, m, CHHCHNH); 2,22-2,36 (IH, m, CHHCHNH); 2,6-2,7 (2H, t, PhCH2CH2) ; 3,84 (3H, s, PhOCH3) ; 4,6-4,7 (IH, m, CH2CHNH) ;
6,78 (IH, dd, CHNHCOCF3) ; 6,8-6,92 (2H, m, Ar) .
PRÍKLAD 5 (reakčná schéma 4)
Príprava (2E)-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-3-(metoxykarbonyl) -3-butánove j kyseliny (ST 1503) g (0,174 mol) metylátu sodného sa rozpustí v 100 ml metanolu a do tohoto roztoku sa v atmosfére dusíka po kvapkách pridá roztok 32,5 g (0,147 mol) 3-cyklopentyl-4-metoxybenzaldehydu Q) a 19,8 ml (0,15 mol) dimetyl sukcinátu. Roztok je miešaný a zahrievaný pod refluxom 4 hodiny. Po ochladení je roztok zahustený vysušením a získa sa olejovitý produkt, ku ktorému sa pridá nasýtený roztok NaHCO3 a upraví sa pH na alkalickú hodnotu. Roztok je potom premytý niekoľkokrát etyléterom. Vodná fáza je okyslená pridaním 6 N HCI na pH 4 a produkt je extrahovaný niekoľkokrát etyléterom a premývaný vodou, kým sa nedosiahne neutrálne pH. Organická fáza je vysušená nad bezvodým síranom sodným a zahustená vysušením. Získa sa surová pevná látka, ktorá je rekryštalizovaná zo zmesi n-hexán/AcOEt a získa sa 20 g produktu. Výťažok: 41 %.
Bod topenia: 119-121 °C.
’H-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, ô(ppm): 1,5-1,7 (2H, m, cyklopentyl); 1,7-2,0 (6H, m, cyklopentyl); 3,6 (2H,’ s,
CH2COOH) ; 3,85 (3H, s, OCH3) ; 3,87 (3H, s, OCH3) ; 4,75-4,82 (IH, m, OCH); 6,85-7,0 (3H, m, Ar); 7,26 (IH, s, ArCH=).
PRÍKLAD 6 (reakčná schéma 4)
Príprava 3-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxybenzyl]-4-metoxy-4oxobutánovej kyseliny (ST 1504)
16,5 g (0,049 mol) (3E)-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyf enyl]-3-(metoxykarbonyl)-3-butánovej kyseliny (ST 1503) je .za mierneho zahrievania rozpustená v 450 ml .AcOEt; potom sa pridá 1,8 g Pd/C a roztok je hydrogenovaný v Parr pri 52 p.s. i. 3 hodiny. Suspenzia je prefiltrovaná cez celit a vysu18 šená. Získa sa olej, ktorý stuhne po premytí petroléterom. Získa sa surový produkt, ktorý po rekryštalizácii zo zmesi nhexán/AcOEt dáva 12 g produktu. Výťažok: 73 %.
Bod topenia: 68-70 °C.
^-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, ô(ppm): . 1,5-1,7 (2H, m, cyklopentyl); 1,7-2,0 (6H, m, cyklopentyl); 2,38-2,5 (IH, m, CH2COOH) ; 2,6-2,8 (2H, m, CH2COOH, CH2Ar) ; 2,9-3,13 (2H, m, CHCOOCH3, CH2Ar) ; 3,65 (3H, s, COOCH3) 3, 8 (3H, s, OCH3) ; 4,68-4,8 (IH, m, OCH); 6,6-6,82 (3H, m, Ar) .
PRÍKLAD 7 (reakčná schéma 4)
Príprava (R,S)-3-metoxykarbonyl-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)bután-hydroxámovej kyseliny (ST 1505)
1,8 g (0, 0053 mol) ST 1504 je rozpustených v 40 ml metylénchloridu. Pri laboratórnej teplote sa pridá za miešania 0,39 ml (0,00535 mol) Ν,Ν-DMF, roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a potom sa pridá 1,05 ml (0,0123 mol) oxyl chloridu. Roztok sa ponechá stáť 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom je opäť ochladený na teplotu 0 °C a po kvapkách sa pridá 8,14 ml (0,133 mol) 50 % hydroxylamínu v H2O, zriedeného 16 ml THF. Roztok sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa pridá 50 ml 2 N HCI a roztok je extrahovaný CHC13. Frakcia CHC13 je premytá H2O a vysušená nad bezvodým síranom sodným, potom je zahustená vo vákuu. Získa sa 1,9 g olejovitého produktu, ktorý je rekryštalizovaný zmesou 20 ml etyléteru a 5 ml AcOEt/10 ml hexán. .
Bod topenia: 114-117 °C.
PRÍKLAD 8 (reakčná schéma 4)
Príprava metyl (2E)-3-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-2[2-(hydroxyamino)-2-oxyetyl]-2-propenoát (ST 1701)
1,4 g (0, 0042 mol) ST 1503 je rozpustených v 3,5 ml metylénchloridu. Pri laboratórnej teplote a za miešania sa pridá 0,31 ml (0,0042 mol) Ν,Ν-DMF, roztok sa ochladí na teplotu 0 ’C, a potom sa pridá 0,85 ml (0, 0097 mol) oxalyl chloridu. Roztok sa nechá stáť 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom je znovu ochladený na teplotu 0 °C. Po kvapkách sa pridá 7 ml (0,105 mol) 50 % hydroxylamínu v H2O, zriedenom s 14 ml THF. Roztok sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa okyslí pridaním 55 ml 2 N HCl a roztok je extrahovaný dvakrát CHCI3. CHC13 extrakty sú premyté H2O do dosiahnutia neutrálneho pH a vysušené nad bezvodým síranom sodným, produkt je potom vákuovo zahustený. Získa sa 1 g žltého produktu, ktorý je rekryštalizovaný zo zmesi izopropyléter/AcOEt. Výťažok: 68 %.
Bod topenia: 142-144 ’C.
1H-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, δ (ppm) : 1,5-2,1 (8H, m, cyklopentyl); 3,45 (2H, s, CH2) ; 3,85 (3H, s, COOCH3) ; 3,9 (3H, s, OCH3) ; 4,95 (IH, m, CH); 6,9-7,2 (2H, dd, Ar) ; 7,45 (IH, s, Ar); 7,82 (IH, s, Ph-CH=); 7,6-7,9 (IH, bs, OH); 9,2 (IH, bs, NH).
PRÍKLAD 9 (reakčná schéma 4)
Príprava metyl (3E)-3-metoxykarbonyl-4-(3-cyklopentoxY-4metoxyfenyl)-3-butenoátu (ST 1945)
1,67 g (0,005 mol) (3E)-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-3-(metoxykarbonyl)-3-buténovej kyseliny je suspendovaných v 8 ml metylénchloridu. Pri laboratórnej teplote je za miešania pridaných 0,36 ml (0,005 mol) Ν,Ν-DMF, potom je roztok ochladený na teplotu 0 °C a pridá sa 0,87 ml (0,01 mol) oxalyl chloridu. Roztok ’sa ponechá stáť 1 hodinu pri laboratórnej teplote, a potom je rozpúšťadlo odstránené vo vákuu. K získanej amorfnej pevnej látke je pridaných 6 ml metanolu pri teplote 0 °C. Roztok sa mieša pri laboratórnej teplote 2 hodiny a rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu. Získa sa 1,2 tmavého olejovitého produktu, ktorý je chromatograficky prečistený na silikagéli, mobilnou fázou je zmes nhexán/EtOAc (8 : 2) . Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 600 mg kryštalického produktu. Výťažok: 34 %.
’H-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, δ(ppm): 1,5-1,7 (2H, m,
cyklopentyl); 1,7-2,0 (6H, m, cyklopentyl); 3,58 (2H, s,
CH2COOH); 3,75 (3H, s, CH2COOHCH3) ; 3,83 (3H, s, COOCH3) ; 3,87
(3H, s, OCH3H) ; 4,7-4, 8 (IH, m, OCH); 6,85-7,0 (3H, m, Ar) ;
7,83 (IH, s, ArCH=).
PRÍKLAD 10(reakčná schéma 5)
Príprava (4E)-5-[3-cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-4- (metoxykarbonyl)-4-penténovej kyseliny (ST 1977)
K roztoku metoxidu sodného, pripraveného rozpustením 0,26 g (0,011 mol) metylátu sodného v 8 ml metanolu, je v atmosfére dusíka po kvapkách pridaný roztok 2,0 g (0,00908 mol) 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzaldehydu (3^) a 1,5 ml (0,01 mol) dimetylglutarátu. Roztok je za miešania pod refluxom 2,5 hodiny, po ochladení je vysušený a získa sa olejovitý produkt, ktorý po je po pôsobení NaHCO3 a dosiahnutí alkalického pH, premytý niekoľkokrát etyléterom. Vodný roztok je okyslený pridaním 6 N HCl na hodnotu pH 3 a vzniknutý produkt je extrahovaný niekolkokrát etyléterom a premytý vodou do dosiahnutia neutrálneho pH. Organická fáza je odvodnená pridaním síranu sodného a vysušená. Získaná pevná látka je rekryštalizovaná zo zmesi n-hexán/AcOEt za vzniku. 0,4 g produktu. Výťažok 13: %.
Bod topenia: 99-101 °C.
Y-NMR (CD3OD) Varian 300 MHz, ô(ppm): 1,5-1,7 (2H, m,
cyklopentyl); 1,7-2,0 (6H, m, cyklopentyl); 2,62 (2H, - t,
CH2COOH) ; 2,95 (2H, t, CH2CH2COOH) ; 3,85 (3H, s, COOCH3) ; 3, 87
(3H, s, OCH3) ; 4,75-4, 82 (IH, m, OCH); 6,85-7,0 (3H, m, Ar) ;
7,65 (IH, s, ArCH=).
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vhodné ako inhibítory PDE IV.
Analýza produktov zahrnutých do príkladov sa uskutočnila bežnými postupmi, napríklad podľa Cortij a spol., Br. J. Pharmacol. 108:562, 1993, alebo Nicholsen C.D. a spol., Trends Pharmacol. Sci. 12:19, 1991, a poskytla nasledujúce výsledky.
Zlúčenina Druh Koncentrácia (pM) % inhibície
ST 1504 človek 100 84
ST 1505 človek 100 86
ST 1701 človek 100 88
Nasledujúce stanovenia IC50'pre inhibíciou aktivity PDE IV a kompetíciu rolipramového receptora, uskutočnené štandardnými postupmi, napríklad podľa Duplantier A. J. a spol., J. Med. Chem. 39: 120, 1996 a Thorphy T.J.' a spol.,
J.Pharmacol. Exp. Ther., 263: 1195, 1992, poskytli pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu nasledujúce výsledky.
Zlúčenina Pôvod IC50 (pM) PDE 4 aktivita (L) PDE4 Pôvod IC50 (pM) Rolipramový receptor (H)PDE4 H/L
ST 1945 ľudský 0, 19 myší mozog 0, 571 0, 33
ST 1701 ľudský 1,2 myší mozog 0, 615 0, 51
St 1977 ľudský 1,3 myší mozog 9, 27 7,13
St 1505 ludský 4,7 myší mozog 3, 5 0, 74
St 1503 ľudský S,2 myší mozog N.C. —
ST 1504 ludský 8,7 myší mozog >10, 0 >1.15
N.C. znamená nevypočítanú hodnotu, nakolko sa nezistila žiadna inhibícia pri najvyššej koncentrácii, znamená však nízku afinitu pre rolipramový receptor.
Ako uvádza WO 00/51598, autorov Christensen S.B., Barnette M.S. a Thorphy T.J., a ako bolo potvrdené inými autormi v príslušnej literatúre, keď zlúčenina vykazuje H/L IC5o pomer 0,1 alebo vyšší, (vypočítaný ako pomer IC50 (H) pre vysokoafinitnú väzobnú formu rolipramu (HPDE4) deleno IC59 (L) pre formu, ktorá viaže rolipram s nízkou afinitou (LPDE4)), bude mať prijateľný terapeutický index pre liečenie astmy alebo chronického obštrukčného ochorenia pľúc (COPD), pri obmedzení vedľajších účinkov typických pre inhibítory fosfodiesterázy IV, ako je rolipram.
Selektívna inhibícia fosfodiesterázy IV (PDE4) týchto zlúčenín voči iným fosfodiesterázam bola dokázaná štandardnými spôsobmi, napríklad tak, ako popisuje Nicholsen C.D. a spol., Trends Pharmacol. Sci. 12:19, 1991. Tieto stanovenia poskytli pre zlúčeniny zahrnuté do príkladov predkladaného vynálezu nasledujúce výsledky.
% inhibície PDE pri 100 μΜ
Zlúčenina PDE1 (hovädzia) PDE 2 (ľudská) PDE 3 (ľudská) PDE 4 (ľudská) PDE 5 (ľudská) PDE 6 (hovädzia)
ST 1701 42 16 52 94 30 58
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú užitočné ako lieky, predovšetkým ako inhibítory fosfodiesterázy IV. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť preto použité v liekových prípravkoch s inhibičnou aktivitou voči fosfodiesteráze IV, predovšetkým pre liečenie astmy, alebo pre liečenie chronického obštrukčného ochorenia pľúc.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú tiež inhibičný účinok voči uvoľňovaniu TNF (tumor necrosis factor) indukovanému bakteriálnymi LPS (lipopolysacharidmi). Skúšky aktivity in vitro, popísané v Medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/33762, ukázali, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezy majú TNF inhibičný účinok porovnateľný so zlúčeninami popísanými v WO 98/33762.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú preto užitočné ako lieky, predovšetkým pre liečenie a prevenciu septického šoku.
Čo sa týka priemyselnej využiteľnosti, zlúčeniny vzorca (I) budú aktívnymi zložkami vo farmaceutických kompozíciách. Farmaceutické kompozície sú bežne známe a obsahujú terapeuticky účinné množstvo aktívnej zložky v zmesiach s farmaceutický prijateľnými základmi a/alebo vehikulami.
Predmet predkladaného vynálezu tvoria farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku najmenej jednu zlúčeninu vzorca (I), buď samostatne alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými zlúčeninami vzorca (I) . Aktívna zložka podľa predkladaného vynálezu bude zmes s vhodným vehikulom a/alebo základom, ktoré sa bežne používajú vo farmaceutickej technológii, ako sú, napríklad, popísané v „Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, posledné vydanie. Kompozície podlá predkladaného vynálezu budú obsahovať terapeuticky aktívne množstvo aktívnej zložky. Dávky budú záležať od rozhodnutia odborníka, to znamená, napríklad, od klinického lekára alebo lekára prvého kontaktu, v závislosti od chárakI ! * , 1 .
téru ochorenia, stavu pacienta, alebo od podávania iných aktívnych látok. Napríklad, môžu byť použité dávky v rozsahu 0,1 až 100 mg/kg.
Príkladmi farmaceutických kompozícií sú tie, ktoré umožňujú orálne alebo parenterálne, intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a transdermálne podanie, rovnako ako aj podanie formou nosného alebo ústneho spreju. Farmaceutické kompozície vhodné pre použitie sú tablety, pevné alebo mäkké kapsule, prášky, roztoky, suspenzie, sirupy a pevné formy kvapalných prípravkov pripravených magistraliter. Kompozície pre parenterálne podávanie sú, napríklad, všetky intramuskulárne, intravenózne a subkutánne injekčné formy a také, ktoré možno podávať vo forme roztokov, suspenzií, alebo emulzií. Treba tiež spomenúť prípravky vo forme lipozómov. Kompozície tiež obsahujú formy kontrolovaného uvoľňovania aktívnej zložky, či už orálneho podávania, ako sú tablety obalené rôznymi vrstvami, mikroenkapsulované prášky, komplexy s cykiodextrínom a depotné formy, napríklad subkutánneho typu, alebo ako depotné injekcie a implantáty.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
    R3
    O (I) kde:
    Ri a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú halogén, hydroxy, priamy alebo rozvetvený C1-C4 alkoxy, 05-05 cykloalkoxy;
    X je -.(CH2)n-, -CO-(CHJ n-, kde n je 1 alebo 2, alebo X je
    -CH=;
    R3 je -OH, -NHOH, priamy alebo rozvetvený Ci~C4 alkoxy;
    Y je H, -(CH2)nCOR4, -COR4, -NHR5, kde R4 je -OH, -NHOH, priamy alebo rozvetvený Ci~C4 alkoxy, R5 je H, C1-C4 alkanoyl voliteíne substituovaný halogénmi;
    n je číslo medzi 1 až 4, extrémy sú možné;
    ich enantioméry, diastereoizoméry a ich zmesi, a ich farmaceutický prijatelné soli.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde Rx je halogén a R2 je alkoxy alebo cykloalkoxy.
  3. 3. Zlúčeniny podía nároku 1, kde R3 je -NHOH. ;· ' >
    Zlúčeniny podía nároku 1, kde X je -CH=.
    Zlúčeniny podía nároku 1, kde R3 je -OH.
    6. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde Y je - (CH2) nCOR,j, kde R4 je -NHOH.
    7. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde Y je - (CH2) riCOR4, kde n je 2 a R4 je -OH.
    8. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde Y je -(CH2)nCOR4, kde n je 1 a R4 je priamy alebo rozvetvený C1-C4 alkoxy.
    9. Zlúčeniny podľa nároku 1, vybraté zo skupiny obsahujúcej:
    - (S)-2-(N-trifluoracetyl)amino-4-(3-fluor-4-metoxy-fenyl) butánhydroxámová kyselina;
    - (S)-2-amino-4-(3-fluor-4-metoxyfenyl)-butánhydroxámová kyselina;
    - (3E)-3-metoxykarbonyl-4-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-3buténová kyselina;
    - (R,S)-3-metoxykarbonyl-4-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)butánová kyselina;
    - 4-OXO-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-3-butánová kyselina;
    - metyl (2E)-3-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-2-[2(hydroxyamino)-2-oxoetyl]-2-propenoát;
  4. 4-(3-fluor-4-metoxyfenyl)-4-oxo-2-[(trifluoracetyl)amino]butánová kyselina;
    (2Ξ)-4-(3-fluor-4-metoxyfenyl)-4-oxo-2-[(trifluoracetyl)amino]-butánová kyselina;
    - .4-(3-fluor-4-metoxyfenyl)-2-[(trifluoracetyl)amino]-butánová kyselina;
    - (R, S)-3-metoxykarbonyl-4-(3-cyklopentyloxymetoxyfenyl)bután-hydroxámová kyselina;
    metyl-(3E)-3-metoxykarbonyl-4-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-3-butenoát;
    - (4Ε)-5-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-4-(metoxykarbonyl )-4-penténová kyselina).
    10. Zlúčeniny podlá nároku 1, pre použitie ako lieky.
    11. Použitie zlúčenín podľa nároku 1, pre prípravu liekov s inhibičnou aktivitou voči fosfodiestráze IV.
    12. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 pre prípravu liekov na liečenie astmy.
    13. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 pre prípravu liekov vhodných na liečenie chronického obštrukčného ochorenia pľúc.
    14. Použitie zlúčenín podľa, nároku 1 pre prípravu liekov vhodných pre prevenciu a/alebo liečenie septického šoku.
    15. Farmaceutické kompozície obsahujúce najmenej jednu zlúčeninu podľa nároku 1 v zmesi s aspoň jedným farmaceutický vhodným plnivom alebo vehikulom.
SK1730-2002A 2000-06-23 2001-06-15 Zlúčeniny vhodné na prípravu liekov s inhibičnou aktivitou proti fosfodiesteráze IV SK17302002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000RM000341A IT1317049B1 (it) 2000-06-23 2000-06-23 Composti utili per la preparazione di medicamenti ad attivita'inibitrice della fosfodiesterasi iv.
PCT/IT2001/000312 WO2002000593A2 (en) 2000-06-23 2001-06-15 Compounds useful for the preparation of medicaments with phosphodiesterase iv inhibitory activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17302002A3 true SK17302002A3 (sk) 2003-05-02

Family

ID=11454800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1730-2002A SK17302002A3 (sk) 2000-06-23 2001-06-15 Zlúčeniny vhodné na prípravu liekov s inhibičnou aktivitou proti fosfodiesteráze IV

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7169808B2 (sk)
EP (1) EP1292563A2 (sk)
JP (1) JP2004501888A (sk)
KR (1) KR100764885B1 (sk)
AU (1) AU2001269420A1 (sk)
CA (1) CA2411162A1 (sk)
CZ (1) CZ20023948A3 (sk)
HU (2) HUP0301205A3 (sk)
IT (1) IT1317049B1 (sk)
MX (1) MXPA02012589A (sk)
PL (1) PL359409A1 (sk)
SK (1) SK17302002A3 (sk)
WO (1) WO2002000593A2 (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7842727B2 (en) 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) * 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
CA2486303C (en) 2002-05-22 2013-04-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
JP2006508986A (ja) * 2002-11-20 2006-03-16 エルラント ゲネ セラペウチクス エルエルシー ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による肺細胞の治療方法
WO2005073180A1 (ja) * 2003-12-25 2005-08-11 Kureha Corporation ヒドロキサム酸誘導体、及び該誘導体を含むａｇｅ生成阻害剤
GB0818907D0 (en) * 2008-10-15 2008-11-19 Isis Innovation Histone lysine demethylase inhibitors
AU2018346763A1 (en) 2017-10-05 2020-04-16 Biogen Inc. Process for preparing alpha-carboxamide pyrolidine derivatives
JP2022526431A (ja) * 2019-04-10 2022-05-24 バイオジェン インコーポレイテッド アルファ－カルボキサミドピロリジン誘導体を調製するためのプロセス

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714356A (en) * 1971-01-18 1973-01-30 Morton Norwich Products Inc Antibacterial composition and method
GB1419968A (en) 1972-12-21 1975-12-31 Wyeth John & Brother Ltd Aziridine derivatives
AU6889274A (en) * 1973-05-17 1975-11-20 Astra Laekemedel Ab Treatment of neurological disorders
DE3160641D1 (en) * 1980-05-13 1983-08-25 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of benzene or naphthalene alkenyl carboxylic acid derivatives
US4820828A (en) * 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
US4971959A (en) * 1987-04-14 1990-11-20 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
US5232735A (en) * 1990-06-01 1993-08-03 Bioresearch, Inc. Ingestibles containing substantially tasteless sweetness inhibitors as bitter taste reducers or substantially tasteless bitter inhibitors as sweet taste reducers
IL98764A0 (en) 1990-07-10 1992-07-15 Smithkline Beecham Corp Oxamides
US5191084A (en) * 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
EP0848699B1 (en) * 1995-07-26 2001-10-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkene compounds with melatonine receptor binding affinity, their production and use
PT850215E (pt) 1995-07-26 2001-03-30 Pfizer Derivados de acidos n-(aroil)glicina-hidroxamicos e compostos relacionados
JP4017214B2 (ja) * 1996-06-11 2007-12-05 興和創薬株式会社 ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体
AU729247B2 (en) * 1996-08-12 2001-01-25 Celgene Corporation Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
GB9618349D0 (en) * 1996-09-03 1996-10-16 Pharmacia Spa N-substituted 2-amino-4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibitory activity
TW530058B (en) 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
IT1294931B1 (it) * 1997-09-22 1999-04-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della 2-amminotetralina procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono, attive nella
WO1999030709A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6028116A (en) * 1998-04-03 2000-02-22 Cell Pathways, Inc. Substituted condensation products of 1H-indenyl-hydroxyalkanes with aldehydes for neoplasia
KR20010086104A (ko) * 1998-12-14 2001-09-07 후지야마 아키라 피페라진 유도체
DE19952146A1 (de) * 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303399A3 (en) 2004-10-28
EP1292563A2 (en) 2003-03-19
MXPA02012589A (es) 2003-05-14
US7169808B2 (en) 2007-01-30
HUP0303399A2 (hu) 2004-01-28
HUP0301205A3 (en) 2004-03-01
ITRM20000341A0 (it) 2000-06-23
HUP0301205A2 (hu) 2003-11-28
AU2001269420A1 (en) 2002-01-08
CA2411162A1 (en) 2002-01-03
IT1317049B1 (it) 2003-05-26
US20030195257A1 (en) 2003-10-16
JP2004501888A (ja) 2004-01-22
WO2002000593A3 (en) 2002-05-16
ITRM20000341A1 (it) 2001-12-23
KR100764885B1 (ko) 2007-10-09
CZ20023948A3 (cs) 2003-04-16
WO2002000593A2 (en) 2002-01-03
KR20030012870A (ko) 2003-02-12
PL359409A1 (en) 2004-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62821B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror
CA2149013C (en) A novel arylpropionic derivative, a process for the preparation and the use thereof as an analgesic agent
JP2022516575A (ja) ケタミン誘導体およびその組成物
SK5842001A3 (en) New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds
IE910629A1 (en) Inhibitors of nitric oxide biosynthesis
US6323240B1 (en) 4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
SK139594A3 (en) Gaba analogs and l-glutamic acid and method of their production
CN102159537A (zh) 应用于细菌感染治疗的有机化合物
SK9252002A3 (en) Novel esters derived from (RR,SS)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl
EP0712388A1 (de) Verwendung von phenolen und phenolderivaten als arzneimittel mit fibrinogensenkender wirkung
HU188058B (en) Process for preparing chyralic benzyl-mercapto-propionil-amino derivatives
SK17302002A3 (sk) Zlúčeniny vhodné na prípravu liekov s inhibičnou aktivitou proti fosfodiesteráze IV
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
EP2647619B1 (en) Novel compound and medical use thereof
PL191864B1 (pl) Pochodna kwasu aminoetylofenoksyoctowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz jej zastosowanie
US5451606A (en) Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment
BE1004530A3 (fr) Nouveaux derives de l&#39;aminopropanol, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant de tels derives.
JP2725378B2 (ja) カルバミド酸エステル誘導体
JP3490114B2 (ja) 軟骨保護剤
US4588748A (en) Therapeutically useful benzylidene derivatives
AU731887B2 (en) (S) 2-methylamino-2-phenyl-(n)-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate, its application to the treatment of chronic pain
AU3166199A (en) 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
JPH05105627A (ja) 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法
FR2864535A1 (fr) Derives acides de quinoline et leurs applications en therapeutique
JPH05501561A (ja) 新規３，３，５―トリメチルシクロヘキシル　２―メチルプロピオン酸誘導体、その製造方法及びそれらを内包する治療用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
FA9A Suspended patent application procedure at request of an applicant