CN103420894A - 丁-2-烯-1,4-二酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体地说，本发明涉及如下述结构式I所示的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其制备方法，其在制备蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制剂中的用途以及包含该化合物的药物组合物。该类化合物或包含该化合物的药物组合物作为高效的蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的抑制剂可用于治疗或预防与PTP1B信号调节相关的疾病或紊乱。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，本发明涉及丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其制备方法，其药物组合物以及其在制备蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B (PTP1B)的抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为高效的蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的抑制剂可用于治疗或预防与PTP1B信号调节相关的疾病或紊乱。
背景技术
糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，以体内的胰岛素缺乏或胰岛素敏感性降低为特征的一种代谢性疾病。机体因此无法控制糖、蛋白质及脂肪代谢，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。其临床基本特征是长期高血糖。久病可引起多个系统损害，病情严重和应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。在糖尿病人群中发生冠心病、缺铁性或出血性脑血管病、失明、肢端坏疽等严重并发症的比率均明显高于非糖尿病人群。糖尿病是现代疾病中的杀手，其对人体的危害仅次于癌症和心血管疾病，己成为严重威胁人类健康的一种疾病。根据WHO统计，在2000年全世界糖尿病患者的数量已高达1.71亿，预计到2030年，糖尿病患者的数量将上升为3.66亿。
目前一般将糖尿病分为两类，I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)与II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，MDDM)。
I型糖尿病患病人数占糖尿病患病人数的10％左右。I型糖尿病是由于第6对染色体短臂上的人类白血细胞-D抗原(HLA-D)基因决定了遗传易感性，对环境因素，特别是病毒感染或化学毒性物质刺激的反应异常，直接或间接通过自身免疫反应，引起胰岛β细胞破坏，以致胰岛素分泌不足。临床特点是起病急，多食、多尿、多饮、体重减轻等症状较明显，必须依赖胰岛素治疗维持生命。
II型糖尿病患病人数占糖尿病患病人数的90％以上。II型糖尿病也有很强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性，发病机制多样而复杂，病人间存在较大差异。II型糖尿病的特征是胰岛素敏感组织如骨骼肌、肝、脂肪组织对胰岛素作用的抵抗。胰岛素通过与其受体胞外α亚单位结合激活受体胞内β亚单位内在的酪氨酸激酶活性，导致调节结构域中关键的酪氨酸残基自身磷酸化，从而激活胰岛素受体酪氨酸激酶活性，胰岛素受体酪氨酸激酶再通过磷酸化其底物将信号传递下去。
蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPases)在平衡该通路中相关蛋白酪氨酸磷酸化水平中起着重要的调节作用。PTPases作用于该通路中多个环节，例如将自身磷酸化活化的胰岛素受体(IR)去磷酸化，从而降低受体激酶活性，或将诸如胰岛素受体底物l(IRS-l)、胰岛素受体底物2(IRS-2)、(Src同源区)Shc等胰岛素受体的底物中蛋白酪氨酸残基去磷酸化，从而负调控胰岛素受体作用后的细胞通路。特定PTPases和胰岛素通路中酪氨酸激酶间酶活性的不平衡可能是引起Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗的原因。
PTPases包括一大家族跨膜(受体型)和胞内(非受体型)酶，参与调控一系列重要生命过程。虽然多种PTPases在胰岛素敏感的组织中有表达，如跨膜的白细胞共同抗原蛋白酪氨酸磷酸酶(CD45)和白细胞抗原相关性蛋白酪氨酸磷酸酶(LAR-PTPase)等。目前的研究主要集中在LAR-PTPase、蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2(SHPTP-2)和PTP 1B。PTP 1B是最早被纯化和确定生物学特性的PTPase，全长大约50KD，早期研究证明能在体外有效地将胰岛素受体去磷酸化，研究表明，PTP1B直接与激活的IR相互作用，在体外实验中也对IRS-1显示最高的选择性活性，大鼠成纤维细胞中过度表达的PTP1B能明显降低配体诱导的IR磷酸化水平，用腺病毒介导基因转染的方法，在胰岛素靶向组织骨骼肌和肝组织的模型细胞L6肌细胞和Fao细胞中过度表达PTP1B能明显抑制胰岛素诱导的IR和IRS-1的酪氨酸磷酸化，从而显著抑制IRS-1和磷脂酰环己六醇-3(PI3)激酶P85亚单位复合物的形成以及丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)、促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化水平[EgawaK.,et al.J.Biol.Chem.276(13)，10207-10211]。PTP1B的过度表达对基本的、中等的及最大量胰岛素诱导的葡萄糖转运无影响，对转运的EC50(半数有效浓度)胰岛素浓度也没有影响。这些研究证明PTP1B能够负调控胰岛素信号转导通路并主要作用于胰岛素受体。
PTP1B基因敲除的小鼠实验提供了更为重要的证据。Elchebly等报道[Elchebly M.,etal.Science，283，1544-1548]，运用同源重组的方法产生的PTP1B基因敲除的小鼠，生长正常，有生殖力，对胰岛素敏感性显著增强，而且这一增强作用与肝脏和骨骼肌中胰岛素受体及胰岛素受体底物1磷酸化水平的增强相关。同时，PTP1B基因敲除的小鼠对食物诱导的体重增加也有抵抗作用。Klaman等［Klaman L.D.，et al.Molecular and CellularBiology，20(15)，5479-5489］进一步发现PTP1B基因敲除的小鼠对食物诱导的体重增加有抵抗作用，是由于脂肪细胞体积的减少，而脂肪细胞的数量并不改变。PTP1B基因敲除的小鼠基本代谢水平和总体能量消耗升高更加有力地证明了PTPIB在胰岛素敏感性、能量消耗和脂肪储存方面的重要作用，从而更加确信了它是治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的一个潜在药物作用靶点。
近年来，PTP1B选择性抑制剂的研究取得了一定的进展，但大多数为肽类或类肽类磷酸模拟物，虽然这些肽类及类肽类抑制剂具有较强的抑制活性及一定的选择性，但它们大都含有磷酸基团，酸性大，进入细胞能力差，很难成为药物候选化合物。美国雅培公司利用核磁技术筛选出与PTP1B催化核心区域结合较弱的先导化合物，然后将该化合物连接一个与第二结合区域选择性结合的片断，大大提高了活性和选择性[J.Med.Chem.2003，46，3437-3440,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 14(2004)5543–5546]。
二酮酸类化合物及其二聚体类化合物被报道有HIV-1整合酶抑制活性[WO_1999050245_A1，J.Med.Chem.2004.47.2561]。二酮酸类化合物末端有羧酸基团，PTP1B催化核心区域是一个磷酸结合区域，通过我们的结构修饰成为具有细胞内活性的新型PTP1B抑制剂。
因此，本领域迫切需要寻找一类具有全新结构的、具有高效的蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂作用的化合物，以更有效地治疗糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症。
发明内容
发明目的
本发明的目的是提供丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物。
本发明的另一个目的是提供本发明提供的化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物作为高效的蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的抑制剂在医药领域中的应用，该类化合物可用于治疗或预防与PTP1B信号调节相关的疾病或紊乱。
本发明的又一个目的是提供一种包含本发明提供的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供一种治疗或预防与PTP1B信号调节相关的疾病或紊乱的方法。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供了如下述结构式I所示的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物：
其中，
R为其可以通过环上的任一碳原子与丁-2-烯-1,4-二酮部分相连；
X为NR6或O；
R1、R2和R6可以彼此相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳香性杂环基、C4-C7饱和杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C5-C10芳香性杂环基氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷氧基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷氧基、C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷氧基或氨基，其中所述氨基可以非必需地被选自氢、C1-C20烷基、C2-C8烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C4-C7饱和杂环基，C1-C20酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基和C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基中的1-2个取代基所取代，所述C4-C7饱和杂环基或C5-C10芳香性杂环基含有选自N、O和S中的1-3个杂原子，所述C6-C10芳基或C5-C10芳香性杂环基可以非必需地被选自卤素、羟基、叔丁氧羰基氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳氧基中的1-3个取代基所取代，所述C4-C7饱和杂环基可以非必需地被1-2个C5-C10芳香性杂环基所取代，
R1、R2和R6各自独立地优选为氢、卤素、C3-C8环烷基、C5-C10芳香性杂环基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷氧基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷基氨基，
R1、R2和R6各自独立地更优选为氢、C3-C8环烷基、C5-C10芳香性杂环基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷基氨基；
R3为羟基或环丙氨基；
R4为(1)羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C5-C10芳香性杂环基氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基取代的C1-C6烷氧基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷氧基、C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷氧基或氨基，其中所述氨基可以非必需地被选自氢、C1-C20烷基、C2-C8烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C4-C7饱和杂环基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳氧基取代的C1-C6烷基和C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基中的1-2个取代基所取代，所述C4-C7饱和杂环基或C5-C10芳香性杂环基含有选自N、O和S中的1-3个杂原子，所述C6-C10芳基或C5-C10芳香性杂环基可以非必需地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳氧基中的1-3个取代基所取代，所述杂环基可以非必需地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳基、C1-C6酰胺基和C1-C6磺酰胺基中的1-3个取代基所取代；或者(2)A-连接体-B-R5，其中A和B可以相同或不同，并且各自独立地为C、N或O，A和B之间的连接体可以为C1-C6亚烷基或C6-C10亚环烷基，
R4优选为羟基、氨基、C3-C8环烷基氨基、C6-C10芳氧基取代的C1-C6烷基氨基、C6-C10芳氧基取代的C1-C6烷氧基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氨基或C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷氧基，
R4更优选为羟基、环丙氨基或C6-C10芳氧基取代的C1-C6烷基氨基；
其中R5为C1-C6烷基、C4-C7饱和杂环基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基磺酰基或4-(C6-C10芳基)-2,4-二氧-丁酰基，其中所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基或C6-C10芳基磺酰基可以非必需地被选自C2-C8烷氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳基取代的C2-C8烷氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基、C5-C10芳香性杂环基、C3-C7饱和杂环基、C1-C6酰胺基、卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、羧基和-CN中的1-3个取代基所取代，其中所述氨基可以非必需地被选自氢、C1-C20烷基、C2-C8烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C4-C7饱和杂环基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基和C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基中的1-2个取代基所取代，其中所述C6-C10芳基和C5-C10芳香性杂环基可以非必需地被选自羟基、C1-C6烷氧基羰基和氨基中的1-2个取代基所取代，
R5优选为4-(C5-C10杂芳基)-2,4-二氧-丁酰基、C6-C10芳基或C5-C10芳香性杂环基。
在上述技术方案中，R优选为吲哚环。
在一个优选的实施方式中，本发明结构式I所示的化合物优选为下述结构式I-1所示的化合物：
其中，
R6为氢、C3-C8环烷基、C5-C10芳香性杂环基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，所述C6-C10芳基可以非必需地被选自卤素、羟基、叔丁氧羰基氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳氧基中的1-3个取代基所取代，
R6优选为氢或C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，
R6更优选为氢或者被选自氟、甲基和甲氧基中的1-2个取代基所取代的苯甲基；
R3为羟基或环丙氨基；以及
R4为(1)羟基或C1-C6烷氧基，或者(2)A-连接体-B-R5，其中A和B可以相同或不同，并且各自独立地为C、N或O，A和B之间的连接体可以为C1-C6亚烷基或C6-C10亚环烷基，
其中R5为C6-C10芳基或4-(C6-C10芳基)-2,4-二氧-丁酰基，所述C6-C10芳基可以非必需地被选自羟基、C1-C6烷基氧羰基和氨基中的1-2个取代基所取代，
R5优选为(1-甲氧基羰基-6-羟基-2)-苯氧基，
R4优选为羟基、环丙氨基或
在另一个优选的实施方式中，本发明结构式I所示的化合物优选为下述结构式I-2所示的化合物：
其中，
R6为氢、C5-C10芳香性杂环基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，所述C6-C10芳基可以非必需地被选自卤素、羟基、叔丁氧羰基氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳氧基中的1-3个取代基所取代，
R6优选为氢或苯甲基；
R2为氢、氨基、C3-C8环烷基、C5-C10芳香性杂环基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，所述氨基可以非必需地被选自氢、C1-C20烷基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C1-C20酰基或C6-C10芳基磺酰基中的1-3个取代基所取代，所述C6-C10芳基可以非必需地被选自卤素、羟基、叔丁氧羰基氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳氧基中的1-3个取代基所取代，
R2优选为氢、环丙基、环己基、苯基、氟取代的苯基、苯甲基、吡啶、间叔丁氧羰基氨基苯基、对氟苯磺酰胺基甲基或对甲苯磺酰胺基甲基；
R3为羟基或环丙氨基；以及
R4为(1)羟基或C1-C6烷氧基，或者(2)A-连接体-B-R5，其中A和B可以相同或不同，并且各自独立地为C、N或O，A和B之间的连接体可以为C1-C6亚烷基或C6-C10亚环烷基，
其中R5为C6-C10芳基或4-(C6-C10芳基)-2,4-二氧-丁酰基，所述C6-C10芳基可以非必需地被选自羟基、C1-C6烷基氧羰基和氨基中的1-2个取代基所取代，
R5优选为(2-(1’-甲氧基羰基-6’-羟基)苯基)氧基，
R4优选为羟基、环丙氨基或
在又一个优选的实施方式中，本发明结构式I所示的化合物优选为下述结构式I-3所示的化合物：
其中，
R6为氢、C5-C10芳香性杂环基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，所述C6-C10芳基可以非必需地被选自卤素、羟基、叔丁氧羰基氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳氧基中的1-3个取代基所取代，
R6优选为氢或苯甲基；
R3为羟基；以及
R4为(1)羟基或C1-C6烷氧基，或者(2)A-连接体-B-R5，其中A和B可以相同或不同，并且各自独立地为C、N或O，A和B之间的连接体可以为C1-C6亚烷基或C6-C10亚环烷基，
其中R5为C6-C10芳基或4-(C6-C10芳基)-2,4-二氧-丁酰基，所述C6-C10芳基可以非必需地被选自羟基、C1-C6烷基氧羰基和氨基中的1-2个取代基所取代，
R4优选为羟基。
在又一个优选的实施方式中，本发明结构式I所示的化合物优选为下述结构式I-4所示的化合物：
其中，
R6为氢、C3-C8环烷基、C5-C10芳香性杂环基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，所述C6-C10芳基可以非必需地被选自卤素、羟基、叔丁氧羰基氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳氧基中的1-3个取代基所取代，
R6优选为氢或苯甲基；
R3为羟基；以及
R4为(1)羟基或C1-C6烷氧基，或者(2)A-连接体-B-R5，其中A和B可以相同或不同，并且各自独立地为C、N或O，A和B之间的连接体可以为C1-C6亚烷基或C6-C10亚环烷基，
其中R5为C6-C10芳基或4-(C6-C10芳基)-2,4-二氧-丁酰基，所述C6-C10芳基非必需地被选自羟基、C1-C6烷基氧羰基和氨基中的1-2个取代基所取代，
R4优选为羟基。
在又一个优选的实施方式中，本发明结构式I所示的化合物优选为下述结构式I-5所示的化合物：
其中，R为
其可以通过环上的任一碳原子与丁-2-烯-1,4-二酮部分相连。
在本发明中，特别优选的具体化合物为下列化合物之一：
本发明的另一个技术方案提供了结构式I所示化合物的制备方法，该方法通过以下反应式实现：
其中，R为
其通过环上的任一碳原子与丁-2-烯-1,4-二酮部分相连，X、R1、R2、R3和R4的定义如同各取代基在结构式I中所定义的，
并且包括以下步骤：
步骤(a)：芳基酮与草酸二甲酯、草酸二乙酯或草酸甲酯叔丁酯在碱性条件下生成化合物III，其中碱性条件所使用的碱可以为有机碱或无机碱，包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、氢化钠、氢氧化钠和氢氧化钾，所用溶剂为甲苯、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或其中任意两种的混合溶剂，在-78°C至室温下进行反应；
步骤(b)：化合物III在碱性条件下水解得到化合物IV，其中碱性条件所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡，水解所使用的溶剂为甲醇、四氢呋喃/甲醇、乙二醇二甲醚/甲醇或甲苯/甲醇，在室温下进行反应；
步骤(c)：化合物IV与含有R3和R4结构的胺或醇在有机碱以及缩合剂的存在下，在0°C至室温下发生缩合反应生成化合物IV，其中，有机碱例如为三乙胺或二异丙乙基胺，缩合剂选自EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐)/HOBT(1-羟基苯并三唑)、HBTU(苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)/HOBT、EDCI/HOAt(N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑)和EDCI/HBTU和EDCI/HOAt/DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)中，缩合反应所使用的溶剂为二甲基甲酰胺或四氢呋喃/二甲基甲酰胺。
本发明的又一个技术方案提供了上述丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物的用途，其作为蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的抑制剂，在制备用于治疗或预防与PTP1B信号调节相关的疾病或紊乱，即由PTP1B活化引起的疾病的药物中的用途。具体而言，所述疾病包括但不局限于糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症等。
本发明的另一个技术方案提供了一种包含治疗有效量的上述丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物中的一种或多种的药物组合物，该组合物可以任选包含一定量药剂学上允许的赋形剂。
本发明的又一个技术方案提供了治疗或预防与PTP1B信号调节相关的疾病或紊乱的方法，所述方法包括施用治疗有效量的上述丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物中的一种或多种或者本发明的上述药物组合物给患者。
有益效果
本发明提供的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物具有以下优点：
1.结构式I所示化合物在一定剂量范围内能有效抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B；
2.含有治疗有效量的结构式I所示化合物的药物组合物，能够有效地治疗糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症；
3.包含治疗有效量的结构式I所示化合物和药剂学上允许的赋形剂的药物组合物同样能起到上述1和2中的效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不限制本发明的范围。柱层析填料均为硅胶。
实验仪器
熔点用Buchi-510毛细管法测定，温度未经校正。1H-NMR光谱数据测量使用VarianMercury-300MHz或Varian Mercury-400MHz核磁共振仪，质谱EI-MS用Finnigan MAT 95质谱仪，ESI-MS使用Finnigan LCQ Deca质谱仪测定。元素分析使用Vario EL测定仪。部分化合物的纯度测定采用双溶剂系统分析型高效液相进行分析：溶剂系统1：A:0.05%TFA水溶液；B:0.05% TFA的95% CH3CN溶液；溶剂系统2:A:0.05% TFA水溶液；C:0.05% TFA的CH3OH溶液。柱子型号为：Vydac C18 column(10x 250mm)。254nm紫外检测器。
制备实施例
实施例1
化合物1-1：反式-4-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
步骤1：1-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)乙酮
将1-(-1H-吲哚-3-基)乙酮(956mg，6mmol)、苄溴(0.71mL，6mmol)、氢氧化钾(1.34g，24mmol)、碘化钠(3.6g，24mmol)溶于DMF(20mL)中室温搅拌至原料反应完全，加适量水稀释，乙醚萃取两次，合并有机相水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干，快速柱层析得到标题化合物为淡黄色固体1.355g(收率91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41–8.38(m,1H),7.76(s,1H),7.36–7.26(m,6H),7.20–7.14(m,2H),5.36(s,2H),2.53(s,3H).
步骤2：反式-乙基-4-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸酯
将1-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)乙酮(1.152g，4.62mmol)放入圆底烧瓶中，抽真空，氮气保护下加入无水THF(20mL)，于-40°C搅拌10分钟后滴加LiHMDS(六甲基二硅基氨基锂)(6.93mL，6.93mmol)，反应15分钟后将草酸二乙酯(1.25mL，9.24mmol)滴加进去。反应至原料消失，旋干THF，加入水及二氯甲烷，收集有机相，分别用饱和氯化铵洗，饱和盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干，快速柱层析得到标题化合物为黄色粉末状固体(1.2g，收率75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(d,J=8.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.42–7.28(m,6H),7.22-7.13(m,2H),6.83(s,1H),5.38(s,2H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),1.41(t,J=7.1Hz,3H).
步骤3：反式-4-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
将反式-乙基-4-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸酯(403mg，1.15mmol)溶于THF/MeOH=1/1(10mL)，加入1N NaOH(2.31mL，2.31mmol)，室温反应至原料消失。反应液用乙醚萃取三次，水相用1N HCl调pH值至2-3，二氯甲烷萃至水相无产物后，用饱和的盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干得深黄色胶状化合物粗品，粗品用二氯甲烷/石油醚重结晶得到标题化合物为淡黄色固体(302mg，收率80%)。
Mp:148-150℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33–8.25(m,1H),7.95–7.88(s,1H),7.26–7.18(m,6H),7.15–7.06(dd,J=7.0,2.3Hz,2H),6.82–6.78(s,1H),5.33–5.30(s,2H)；EI-MS m/z:计算值321，实测值321(M+).
实施例2
化合物1-2：反式-4-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程与实施例1相同，仅在步骤1中以3-甲氧基苄溴代替苄溴，得到标题化合物为黄色粉末状固体。
Mp:157-161℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(m,1H),7.95(s,1H),7.31–7.42(m,3H),6.94(s,1H),6.80–6.91(m,2H),6.73–6.85(m,2H),5.31(s,2H),3.75(s,3H)；EI-MSm/z:实测值337，计算值337(M+).
实施例3
化合物1-3：反式-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程与实施例1相同，仅在步骤1中以4-氟苄溴代替苄溴，得到标题化合物为浅黄色粉末状固体。
Mp:120-125℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34-8.28(m,1H),7.98-7.92(s,1H),7.40-7.32(m,3H),7.23-7.15(dd,J=8.6,4.6Hz,2H),7.11-7.02(m,2H),6.95-6.90(s,1H),5.41-5.33(s,2H)；ESI-MS m/z:计算值339.1，实测值340.1(M+H)+.
实施例4
化合物1-4：反式-4-(1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程与实施例1相同，仅在步骤1中以4-甲基苄溴代替苄溴，得到标题化合物为浅黄色固体。
Mp:143-148℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42–8.37(m,1H),7.88(s,1H),7.38–7.28(m,3H),7.16(d,J=7.9Hz,2H),7.08(d,J=8.1Hz,2H),6.82(s,1H),5.33(s,2H),.34(s,3H)；EI-MS m/z:计算值335，实测值335(M+).
实施例5
化合物1-5：反式-4-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程与实施例1相同，仅在步骤1中以3,4-二甲氧基苄溴代替苄溴，得到标题化合物为浅黄色块状固体。
Mp:200-203℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(d,J=7.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.37(d,J=14.9Hz,3H),6.91-6.78(m,3H),6.72(s,1H),5.29(s,2H),3.88(s,3H),3.81(s,J=3.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:计算值381.1，实测值382(M+H)+，380(M-H)+.
实施例6
化合物1-6：4-(1H-吲哚-3-基)-2,4-二氧丁酸
反应过程与实施例1相同，仅省略步骤1直接从步骤2开始，即得到标题化合物为浅黄色粉末状固体。
Mp:204-210℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(m,1H),8.01(s,1H),7.52(m,1H),7.30–7.35(m,2H),6.93(s,1H)；EI-MS m/z:计算值231，实测值231(M+).
实施例7
化合物1-7：反式-4-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-N-环丙基-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸酰胺
将反式-4-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸(化合物1-1)(161mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，依次加入EDCI(96mg,0.5mmol)，DIPEA(88μL,0.5mmol)，HOAt(69mg,0.5mmol)在室温下搅半小时后加入环丙胺(21μL,0.3mmol)，12小时后，加10mL水稀释，再加20mL二氯甲烷萃取，有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析得到标题化合物为淡黄色胶状化合物(45mg，收率25%)。
Mp:215-220℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40–8.34(m,1H),7.97–7.93(s,1H),7.39–7.31(td,J=7.2,6.5,3.1Hz,5H),7.22–7.15(m,3H),6.93–6.91(s,1H),5.39–5.36(s,2H),2.91–2.81(td,J=7.4,6.9,4.3Hz,1H),0.89–0.86(m,2H),0.67–0.60(m,2H)；EI-MS m/z:计算值360，实测值360(M+).
实施例8
化合物1-8：反式-N-环丙基-2-羟基-4-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-4-氧丁-2-烯酸酰胺
反应过程与实施例7相同，仅以反式-4-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸(化合物1-2)代替反式-4-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸，得到标题化合物为黄色粉末状固体。
Mp:193-197℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39–8.33(m,1H),7.95–7.92(s,1H),7.38–7.28(m,3H),7.21–7.14(s,1H),6.95–6.91(s,1H),6.89–6.83(m,1H),6.79–6.75(d,J=7.7Hz,1H),6.73–6.68(s,1H),5.36–5.31(s,2H),3.80–3.75(s,3H),2.91–2.82(td,J=7.6,4.2Hz,1H),0.90–0.84(d,J=6.9Hz,2H),0.67–0.61(m,2H)；C-NMR:186.75(C),170.13,163.61,160.13,137.12,136.59,135.06,130.04,112.67,110.59,55.23,50.99,19.16,6.54；ESI-MSm/z:计算值390.1，实测值391.6(M+H)+.
实施例9
化合物1-9：反式-N-环丙基-2-羟基-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-4-氧丁-2-烯酸酰胺
反应过程与实施例7相同，仅以反式-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸(化合物1-3)代替反式-4-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸，得到标题化合物为黄色固体。
Mp:145-150℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J=8.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.33(dt,J=10.5,4.1Hz,3H),7.16(dd,J=8.5,5.3Hz,2H),7.04(t,J=8.6Hz,2H),6.92(s,1H),5.33(s,2H),2.86(dd,J=7.2,3.5Hz,1H),0.87(q,J=6.6Hz,2H),0.63(q,J=6.9Hz,2H)；ESI-MSm/z:计算值378.1，实测值379.2(M+H)+，377.5(M-H)+.
实施例10
化合物1-10：反式-N-环丙基-2-羟基-4-(1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基)-4-氧丁-2-烯酸酰胺
反应过程与实施例7相同，仅以反式-4-(1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸(化合物1-4)代替反式-4-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸，得到标题化合物为浅黄色粉末状固体。
Mp:160-163℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37–8.32(m,1H),7.90(s,1H),7.39–7.34(m,1H),7.33–7.27(m,2H),7.22–7.13(m,3H),7.09(d,J=8.0Hz,2H),6.90(s,1H),5.30(s,2H),2.90–2.81(m,1H),2.34(s,3H),0.86(q,J=6.9Hz,2H),0.63(q,J=6.9Hz,2H)；ESI-MS m/z:计算值374.1，实测值375.1(M+H)+，373.2(M-H)+.
实施例11
化合物1-11：反式-N-环丙基-2-羟基-4-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-4-氧丁-2-烯酸酰胺
反应过程与实施例7相同，仅以反式-4-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸(化合物1-5)代替反式-4-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸，得到标题化合物为浅黄色胶状固体。
Mp:137-139℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(dd,J=6.5,2.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.38(dd,J=6.5,2.2Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.19(s,1H),6.90(s,1H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),6.77(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),6.71(d,J=1.7Hz,1H),5.29(s,2H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),2.85(dt,J=10.7,3.7Hz,1H),0.86(dd,J=12.6,7.0Hz,2H),0.67-0.59(m,2H)；ESI-MS m/z:实测值420.1，计算值421(M+H)+，419(M-H)+；ESI-MS m/z:计算值374.1，实测值375.1(M+H)+，373.2(M-H)+.
实施例12
化合物1-12：反式-甲基-2-(3-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酰胺)丙氧基)-6-羟基苯酸酯
反应过程与实施例7相同，仅以反式-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸(化合物1-3)代替反式-4-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸，以甲基-2-(3-氨氧基丙氧基)-6-羟基苯酸酯代替环丙胺，得到标题化合物为黄色粉末状固体。
Mp:150-155℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.53(s,1H),8.36(d,J=8.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.50(s,1H),7.34–7.30(m,3H),7.17(dd,J=8.5,5.3Hz,2H),7.04(t,J=8.6Hz,2H),6.91(s,1H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),6.40(d,J=8.2Hz,1H),5.33(s,2H),4.11(t,J=5.6Hz,2H),3.98(s,3H),3.66(dd,J=12.8,6.5Hz,2H),2.16–2.09(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值546.2，实测值547.5(M+H)+，545.4(M-H)+.
其中甲基-2-(3-氨氧基丙氧基)-6-羟基苯酸酯的制备流程如下：
步骤1：甲基-2-(3-(叔丁氧羰基氨基)丙氧基)-6-羟基苯酸酯
将2,6-二羟基苯甲酸甲酯(274mg,1.63mmol)、叔丁基(3-溴丙基)羰酰胺(3-bromopropyl)carbamate(387mg,1.63mmol)以及碳酸钾(338mg,2.44mmol)溶于DMF(10mL)中在80°C油浴中反应至原料反应完全，加适量水稀释，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，以饱和氯化铵洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干，快速柱层析得到标题化合物为无色胶状化合物(342mg，收率65%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.57-11.52(s,1H),7.37-7.29(t,J=8.4Hz,1H),6.63-6.59(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),6.42-6.37(d,J=8.6Hz,1H),4.11-4.05(t,J=5.5Hz,2H),4.01-3.98(s,3H),3.43-3.33(q,J=5.7Hz,2H),2.07-1.99(p,J=6.0Hz,2H),1.45-1.42(s,9H).
步骤2：甲基-2-(3-氨基丙氧基)-6-羟基苯酸酯
将甲基-2-(3-(叔丁基氧羰基氨基)丙氧基)-6-羟基苯酸酯(342mg，1.05mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入三氟乙酸(0.5mL)，于室温下反应，原料消失后停止反应。将溶剂旋干后，即可得到标题化合物为浅棕色固体(236mg，收率100%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.25–7.19(m,1H),6.50–6.42(t,J=8.4Hz,2H),4.13–4.08(m,2H),3.91–3.81(m,2H),3.00–2.89(s,3H),2.00–1.92(d,J=6.3Hz,2H).
实施例13
化合物1-13：反式-2-(环丙氨基)-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-4-氧丁-2-烯酸
步骤1：反式-乙基-2-(环丙氨基)-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-4-氧丁-2-烯酸酯
将反式-乙基-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸酯(368mg，1mmol)和环丙胺(0.21mL，3mmol)溶于无水甲苯(5mL)中回流，反应至原料消失，停止反应，用二氯甲烷稀释，分别用饱和氯化铵洗，饱和食盐水洗，收集有机相，以无水Na2SO4干燥，旋干，快速柱层析得到标题化合物为黄色结晶(200mg，收率50%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),8.40(d,J=6.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.24(s,2H),7.13–7.06(m,2H),7.00(t,J=8.6Hz,2H),5.96(s,1H),5.28(s,2H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),2.98(s,1H),1.40(dd,J=8.8,5.5Hz,3H),0.72(dd,J=12.6,5.2Hz,2H),0.66(s,2H).
步骤2：反式-2-(环丙氨基)-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-4-氧丁-2-烯酸
将反式-乙基-2-(环丙氨基)-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-4-氧丁-2-烯酸酯(97mg，0.24mmol)溶于THF/MeOH=1/1(1mL)，加入1N NaOH(0.48mL，0.48mmol)，室温反应至原料消失。反应液用乙醚萃取三次，水相用1N HCl调pH值至2-3，二氯甲烷萃至水相无产物后，用饱和的盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干得深黄色胶状化合物粗品，粗品用二氯甲烷/石油醚重结晶得到标题化合物为黄色粉末状固体(50mg，收率55%)。
Mp:150-153℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.28(d,J=7.6Hz,1H),7.94-7.91(s,1H),7.37-7.31(m,3H),7.19-7.14(m,2H),7.08-7.02(t,J=7.7Hz,2H),6.49-6.44(s,1H),5.40-5.37(s,2H),2.68-2.61(m,1H),1.04-0.98(q,J=6.7Hz,2H),0.81-0.75(m,2H)；EI-m/z:计算值378，实测值378(M)+.
实施例14
化合物1-14：反式-2-(环丙氨基)-4-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-4-氧丁-2-烯酸
反应过程与实施例13相同，仅以反式-乙基-2-(环丙氨基)-4-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-4-氧丁-2-烯酸酯代替反式-乙基-2-(环丙氨基)-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-4-氧丁-2-烯酸酯，得到标题化合物为浅黄色粉末状固体。
Mp:160-163℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ20.29(s,1H),8.31–8.26(m,1H),7.91(s,1H),7.39–7.29(m,4H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),6.76–6.70(m,2H),6.43(s,1H),5.33(s,2H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),2.64–2.59(m,1H),1.01–0.96(m,2H),0.76(td,5.2Hz,2H,J=6.9)；ESI-MS m/z:计算值420.1，实测值421.4(M+H)+,ESI-m/z:419.3(M-H)+.
实施例15
化合物2-1：反式-2-羟基-4-(1H-吲哚-5-基)-4-氧丁-2-烯酸
反应过程同实施例1，仅在步骤1中以1-(1H-吲哚-5-基)乙酮代替1-(1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为浅黄色固体。
Mp:174-178℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51-8.41(s,1H),8.39-8.36(s,1H),7.87-7.80(d,J=7.1Hz,1H),7.48-7.44(s,1H),7.32-7.30(s,1H),7.17-7.12(d,J=0.7Hz,1H),6.70-6.68(s,1H)；EI-m/z:计算值231，实测值231(M)+.
其中1-(1H-吲哚-5-基)乙酮的制备流程如下：
步骤1：1-(4-氨基-3-碘苯基)乙酮
将碳酸钙(1.57g，15.7mmol)的水(4mL)溶液滴加到4-氨基苯乙酮(1.35g，10mmol)的甲醇(7mL)溶液中，搅拌15分钟后将ICl(碘化氯)(0.45mL，10.6mmol)滴加进去，于室温下反应至原料消失，停止反应。将溶剂旋干，用二氯甲烷稀释后分别以饱和氯化铵洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析后得到标题化合物为棕色胶状物(2.35g，收率90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28–8.23(d,J=1.9Hz,1H),7.79–7.71(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),6.74–6.67(d,J=8.5Hz,1H),4.72–4.59(s,2H),2.52–2.45(m,3H).
步骤2：N-(4-乙酰基-2-吲哚苯基)乙酰胺
将1-(4-氨基-3-碘苯基)乙酮(1.044g，4mmol)溶于吡啶/四氢呋喃(v/v，1/1，7mL/7mL)中，将乙酰氯(0.32mL，4.4mmol)滴加进去，于室温下反应至原料消失，停止反应。将溶剂旋干，用乙酸乙酯稀释后分别以饱和氯化铵洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析后得到标题化合物为白色固体(1.18g，收率98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45-8.40(d,J=8.7Hz,1H),8.40-8.37(d,J=2.0Hz,1H),7.94–7.89(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.67–7.62(s,1H),2.59–2.56(s,3H),2.31–2.27(s,3H).
步骤3：N-(4-乙酰基-2-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)乙酰胺
将N-(4-乙酰基-2-吲哚苯基)乙酰胺(303mg，1mmol)、PdCl2(PPh3)2(21mg，0.03mmol)和CuI(19mg，0.1mmol)溶于三乙胺(3mL)中，搅拌10分钟后将三甲基硅乙炔(0.17mL，1.2mmol)滴加进去，于室温下反应至原料消失，停止反应。将溶剂旋干，用乙酸乙酯稀释后分别以饱和氯化铵洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析后得到标题化合物为浅黄色固体(189mg，收率70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55-8.50(d,J=8.8Hz,1H),8.18-8.14(s,1H),8.05-8.03(d,J=2.1Hz,1H),7.95-7.90(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),2.59-2.56(s,3H),2.27-2.24(s,3H),0.34–0.30(s,7H).
步骤4：1-(1H-吲哚-5-基)乙酮
将N-(4-乙酰基-2-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)乙酰胺(187mg，0.68mmol)和TBAF(537mg，2.05mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中回流反应，原料消失后停止反应。将溶剂旋干，用乙酸乙酯稀释后分别以饱和氯化铵洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析后得到标题化合物为浅黄色固体(100mg，收率93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56–8.44(s,1H),8.38–8.31(s,1H),7.93–7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.48–7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.34–7.28(s,1H),6.72–6.66(s,1H),2.73–2.63(s,3H).
实施例16
化合物2-2：反式-4-(2-环丙基-1H-吲哚-5-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程同实施例1，仅在步骤1中以1-(2-环丙基-1H-吲哚-5-基)乙酮代替1-(1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为黄色固体。
Mp:183-186℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25–8.21(d,J=1.7Hz,2H),7.85–7.79(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.36–7.30(m,1H),7.17–7.15(s,1H),6.29–6.24(d,J=1.9Hz,1H),2.03–1.93(td,J=8.6,4.2Hz,1H),1.06–0.99(m,2H),0.85–0.79(m,2H)；EI-m/z:计算值271，实测值271(M)+.
其中1-(2-环丙基-1H-吲哚-5-基)乙酮的制备流程同1-(1H-吲哚-5-基)乙酮，仅在步骤3中以环丙基乙炔代替三甲基硅乙炔，得到化合物为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22-8.18(s,1H),8.18-8.16(m,1H),7.83-7.77(dt,J=8.6,1.4Hz,1H),7.32-7.28(d,J=8.5Hz,1H),6.27-6.24(m,1H),2.67-2.63(s,3H),2.04-1.93(dt,J=8.1,3.5Hz,1H),1.04-0.97(m,2H),0.84-0.78(m,2H).
实施例17
化合物2-3：反式-2-羟基-4-氧-4-(2-苯基-1H-吲哚-5-基)丁-2-烯酸
反应过程同实施例1，仅在步骤1中以1-(2-苯基-1H-吲哚-5-基)乙酮代替1-(1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为淡黄色粉末状固体。
Mp:185-190℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.70–8.62(s,1H),8.39–8.36(d,J=1.5Hz,1H),7.92–7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.72–7.66(d,J=7.7Hz,2H),7.52–7.45(t,J=7.1Hz,3H),7.41–7.37(d,J=7.1Hz,1H),7.21–7.18(s,1H),6.98–6.93(s,1H),4.47–4.37(q,J=7.1Hz,2H),1.47–1.40(t,J=7.2Hz,3H)；EI-m/z:计算值307，实测值307(M)+.
其中1-(2-苯基-1H-吲哚-5-基)乙酮的制备流程同1-(1H-吲哚-5-基)乙酮，仅在步骤3中以苯乙炔代替三甲基硅乙炔，得到标题化合物为浅黄色块状固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65–8.56(s,1H),8.34–8.28(s,1H),7.93–7.86(m,1H),7.72–7.66(d,J=7.1Hz,2H),7.52–7.38(m,4H),6.96–6.92(s,1H),2.71–2.66(s,3H).
实施例18
化合物2-4：反式-4-(2-环己基-1H-吲哚-5-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程同实施例1，仅在步骤1中以1-(2-环己基-1H-吲哚-5-基)乙酮代替1-(1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为淡黄色固体。
Mp:187-196℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30-8.25(d,J=1.7Hz,1H),8.21-8.15(s,1H),7.85-7.80(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.40-7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.19-7.15(s,1H),4.46-4.36(q,J=7.1Hz,2H),2.81-2.69(t,J=10.4Hz,1H),2.15-2.06(d,J=10.9Hz,2H),1.92-1.83(d,J=10.8Hz,2H),1.83-1.73(d,J=12.1Hz,2H),1.45-1.40(d,J=7.2Hz,3H),1.37-1.21(m,4H)；EI-m/z:计算值313，实测值313(M)+.
其中1-(2-环己基-1H-吲哚-5-基)乙酮的制备流程同1-(1H-吲哚-5-基)乙酮，仅在步骤3中以环己基乙炔代替三甲基硅乙炔，得到标题化合物为浅黄状固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25-8.19(d,J=1.6Hz,1H),8.17-8.09(s,1H),7.83-7.77(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.36-7.30(s,1H),6.36-6.30(m,1H),2.80-2.70(dd,J=12.6,6.0Hz,1H),2.67–2.63(s,3H),2.15–2.05(d,J=10.2Hz,2H),1.91–1.84(d,J=11.1Hz,2H),1.82–1.73(m,2H),1.53–1.39(q,J=12.4,11.7Hz,4H).
实施例19
化合物2-5：反式-4-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程同实施例1，仅在步骤1中以1-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)乙酮代替1-(1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为淡黄色粉末状固体。
Mp:194-198℃；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ11.38–11.34(s,1H),8.70–8.66(s,1H),8.24–8.17(d,J=8.7Hz,1H),7.82–7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.74–7.68(s,4H),7.66–7.60(m,2H),6.80–6.76(s,1H),4.56–4.52(s,2H)；EI-m/z:计算值321，实测值321(M)+.
其中1-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)乙酮的制备流程同1-(1H-吲哚-5-基)乙酮，仅在步骤3中以3-苯基丙炔代替三甲基硅乙炔，得到标题化合物为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24–8.20(dq,J=1.7,0.9Hz,1H),8.10–8.03(s,1H),7.83–7.77(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.39–7.29(m,2H),7.28–7.22(m,4H),6.46–6.41(dt,J=2.0,1.0Hz,1H),4.17-4.13(s,2H),2.66-2.63(s,3H).
实施例20
化合物2-6：反式-4-(2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程同实施例1，仅在步骤1中以1-(2-(4-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)乙酮代替1-(1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为浅棕色粉末状固体。
Mp:198-203℃；1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),8.42(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),7.37(t,J=8.8Hz,3H),7.19(s,1H),7.09(s,1H)；EI-m/z:计算值353，实测值353(M)+.
其中1-(2-(4-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)乙酮的制备流程同1-(1H-吲哚-5-基)乙酮，仅在步骤3中以4-氟苯乙炔代替三甲基硅乙炔，得到标题化合物为黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.29(s,1H),7.88(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.65(dd,J=8.8,5.1Hz,2H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),7.17(t,J=8.7Hz,2H),6.85(s,1H),2.68(s,3H).
实施例21
化合物2-7：反式-2-羟基-4-氧-4-(2-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)丁-2-烯酸
反应过程同实施例1，仅在步骤1中以1-(2-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)乙酮代替1-(1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为浅黄粉末状固体。
Mp:221-227℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.05(bs,1H),7.55(s,1H),7.33-7.41(m,4H),7.28(m,J1H),7.05(s,2H)；EI-m/z:计算值308，实测值308(M)+.
其中1-(2-(4-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)乙酮的制备流程同1-(1H-吲哚-5-基)乙酮，仅在步骤3中以4-乙炔基吡啶代替三甲基硅乙炔，得到标题化合物为浅黄色块状固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),8.59(ddd,J=4.9,1.7,1.0Hz,1H),8.34–8.32(m,1H),7.92–7.83(m,2H),7.81–7.75(m,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),7.25–7.22(m,1H),7.13(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),2.70-2.67(m,3H).
实施例22
化合物2-8：反式-4-(2-(3-((叔丁氧羰基)氨)苯基-1H-吲哚-5-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程同实施例1，仅在步骤1中以叔丁基(3-(5-乙酰基-1H-吲哚-2-基)苯基)碳酸酯代替1-(1H-吲哚-3-基)乙酮得到标题化合物为浅黄粉末状固体。
Mp:245-250℃；1H NMR(400MHz,丙酮)δ11.32-11.27(s,1H),8.60-8.54(s,1H),8.51-8.48(s,1H),8.21-8.18(s,1H),7.95-7.90(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.62-7.57(d,J=8.6Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.50-7.47(dd,J=7.3,1.7Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.28-7.24(s,1H),7.09-7.05(m,1H),1.53-1.51(s,33H)；EI-MS m/z:计算值422，实测值422(M+).
其中叔丁基(3-(5-乙酰基-1H-吲哚-2-基)苯基)碳酸酯的制备流程如下：
将1-(1H-吲哚-5-基)乙酮(203mg,1.28mmol)、降冰片烯(240mg,2.55mmol)、KHCO3(385mg,3.84mmol)、PdCl2(MeCN)2(34mg,0.128mmol)置于烘干的圆底三颈瓶中，加入溶剂水/二甲基甲酰胺(1/2，2mL/4mL)。抽正空，氮气保护，反复操作3次，然后在70℃反应至原料消失。将溶剂旋干后溶于乙酸乙酯中，以饱和氯化铵洗3次，以饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，快速柱层析得到标题化合物为白色固体(327mg，收率73%)。
1H NMR(400MHz,丙酮)δ11.13–11.07(s,1H),8.56–8.52(s,1H),8.34–8.32(d,J=1.6Hz,1H),8.19–8.16(m,1H),7.84–7.80(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.53–7.45(m,3H),7.40–7.35(m,1H),7.01–6.98(m,1H),2.63–2.60(s,3H),1.54–1.51(s,9H)；13C NMR(400MHz,acetone)δ197.2,153.4,141.0,140.5,140.4,133.2,130.6,129.9,129.2,123.0,122.4,119.8,118.4,115.5,111.6,101.0,79.8,28.2,26.3；EI-MS m/z:350(M+).
实施例23
化合物2-9：反式-4-(2-((4-氟苯磺酰胺)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程同实施例1，仅在步骤1中以N-((5-乙酰基-1H-吲哚-2-基)甲基)-4-氟苯磺酰胺代替1-(1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为浅黄粉末状固体。
Mp:217-223℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,J=1.2Hz,1H),7.87–7.84(m,2H),7.79(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.22-7.13(m,4H),6.38(s,1H),4.24(s,2H).；EI-m/z:计算值418，实测值418(M)+.
其中N-((5-乙酰基-1H-吲哚-2-基)甲基)-4-氟苯磺酰胺的制备流程同1-(1H-吲哚-5-基)乙酮，仅在步骤3中以4-氟-N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺代替三甲基硅乙炔，得到标题化合物为浅黄色块状固体。
1H NMR(300MHz,丙酮)δ10.47(s,1H),8.20(s,1H),7.95(ddd,J=7.3,5.1,2.6Hz,2H),7.78(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),7.35–7.26(m,2H),7.10(s,1H),6.45(s,1H),4.34(d,J=6.2Hz,2H),2.57(d,J=1.3Hz,3H).
实施例24
化合物2-10：反式-2-羟基-4-(2-((4-甲氧基苯磺酰胺)甲基)-1H-吲哚-5-基)-4-氧丁-2-烯酸
反应过程同实施例1，仅在步骤1中以N-((5-乙酰基-1H-吲哚-2-基)甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺代替1-(1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为浅黄粉末状固体。
Mp:182-185℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,3H),7.37(dd,J=15.0,8.6Hz,2H),7.16(d,J=11.7Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),6.40(s,1H),4.26(d,J=6.1Hz,2H),3.86(s,3H)；EI-MS m/z:计算值430，实测值430(M+)
其中N-((5-乙酰基-1H-吲哚-2-基)甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制备流程同1-(1H-吲哚-5-基)乙酮，仅在步骤3中以4-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺代替三甲基硅乙炔，得到标题化合物为浅棕色块状固体。
1H NMR(400MHz,丙酮)δ8.18(d,J=1.7Hz,1H),7.81-7.73(m,3H),7.40(dd,J=8.6,0.6Hz,1H),7.03-6.98(m,2H),6.41(s,1H),4.26(d,J=6.3Hz,2H),3.82(s,3H),2.57(s,3H).
实施例25
化合物2-11：反式-4-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-2-(环丙胺基)-4-氧丁-2-烯酸
反应过程同实施例13，仅在步骤1中以反式-乙基-4-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸酯代替反式-乙基-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸酯，得到标题化合物为黄色固体。
Mp:150-155℃；1H NMR(400MHz,丙酮)δ10.68–10.58(s,1H),8.39–8.36(d,J=1.8Hz,1H),7.89–7.84(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.44–7.41(dt,J=8.7,0.8Hz,1H),7.35–7.29(m,4H),7.27–7.19(dt,J=5.0,2.8Hz,1H),6.85–6.82(s,1H),6.40–6.36(m,1H),4.20–4.14(d,J=0.9Hz,2H),2.92–2.84(s,1H),1.10–1.05(ddd,J=7.0,6.1,4.6Hz,2H),0.94–0.86(m,2H)；EI-MS m/z:计算值310，实测值310(M+).
实施例26
化合物2-12：反式-4-(2-环丙基-1H-吲哚-5-基)-2-(环丙胺基)-4-氧丁-2-烯酸
反应过程同实施例13，仅在步骤1中以反式-乙基-4-(2-环丙基-1H-吲哚-5-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸酯代替反式-乙基-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸酯，得到标题化合物为浅黄色粉末状固体。
Mp:180-185℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.51–10.41(s,1H),8.16–8.10(s,1H),8.10–8.04(s,1H),7.74–7.68(dt,J=8.6,1.4Hz,1H),7.31–7.26(s,1H),6.26–6.19(t,J=2.5Hz,2H),3.08-2.97(dd,J=6.9,3.6Hz,1H),2.01-1.91(td,J=8.5,4.3Hz,1H),1.03-0.95(m,2H),0.83-0.76(m,2H),0.76-0.70(m,2H),0.70-0.61(t,J=4.4Hz,2H)；EI-MSm/z:计算值360，实测值360(M+).
实施例27
化合物2-13：反式-2-(环丙氨基)-4-(2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-氧丁-2-烯酸
反应过程同实施例13，仅在步骤1中以反式-乙基-4-(2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸酯代替反式-乙基-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸酯，得到标题化合物为浅黄色粉末状固体。
Mp:173-178℃；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.84(dd,J=12.5,6.2Hz,4H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.19(t,J=8.6Hz,2H),6.95(s,1H),2.62(d,J=4.1Hz,1H),0.91–0.79(m,2H),0.74(td,J=7.4,4.6Hz,2H)；EI-MS m/z:计算值364，实测值364(M+).
实施例28
化合物2-14：反式-4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程同实施例1，仅在步骤1中以1-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)乙酮代替1-(1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为黄色固体。
Mp:210-215℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=1.6Hz,1H),7.85(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.39–7.24(m,5H),7.16–7.07(m,2H),6.74–6.68(m,1H),5.37(s,2H)；EI-MSm/z:计算值321，实测值321(M+).
实施例29
化合物2-15：反式-4-(1-苄基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程同实施例1，仅在步骤1中以1-(1-苄基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)乙酮代替1-(1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为淡黄色胶状固体。
Mp:204-207℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.83(dd,J=8.2,6.4Hz,1H),7.40(dd,J=7.0,4.8Hz,4H),7.33-7.21(m,6H),7.21-7.14(m,1H),6.95(dd,J=21.5,6.3Hz,2H),6.77(s,1H),5.40(s,1H)；EI-MS m/z:计算值397，实测值397(M+).
实施例30
化合物2-16：反式-4-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-N-环丙基-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸酰胺
反应过程同实施例7，仅以反式-4-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸代替反式-4-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸，得到标题化合物为黄色粉末状固体。
Mp:150-156℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.54(s,1H),8.29(s,1H),8.10(s,1H),7.79(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.56(t,J=5.9Hz,1H),7.32(ddd,J=17.3,8.4,7.2Hz,6H),7.24(s,1H),6.61(dd,J=8.3,0.7Hz,1H),6.45(s,1H),6.40(d,J=7.8Hz,1H),4.12(dd,J=13.8,8.2Hz,5H),3.98(s,3H),3.66(q,J=6.5Hz,2H),2.18–2.08(m,2H)；EI-MS m/z:计算值360，实测值360(M+).
实施例31
化合物2-17：反式-甲基-2-(3-(4-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酰胺)丙氧基)-6-羟基苯酸酯
反应过程同实施例7相同，仅以反式-4-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸代替反式-4-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸，以甲基-2-(3-氨氧基丙氧基)-6-羟基苯酸酯代替环丙胺，得到标题化合物为浅黄色粉末状固体。
Mp:165-171℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J=1.5Hz,1H),8.18(s,1H),7.80-7.75(m,1H),7.31(dt,J=21.7,4.7Hz,4H),7.23(d,J=9.3Hz,2H),6.44(s,1H),4.15(s,2H),2.86(tq,J=7.7,3.9Hz,1H),0.87(td,J=7.1,5.6Hz,2H),0.67-0.61(m,2H)；EI-MSm/z:计算值528，实测值528(M+).
实施例32
化合物3-1：反式-4-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程同实施例1，仅在步骤1中以1-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)乙酮代替1-(1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为浅黄色固体。
Mp:147-151℃；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=7.0Hz,1H),7.23–7.13(m,5H),7.02(d,J=6.8Hz,2H),5.94(s,2H)；EI-MS m/z:计算值321，实测值321(M+).
其中化合物1-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)乙酮的制备流程如下：
步骤1：甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
将1H-吲哚-2-甲酸(484mg，3mmol)溶于无水DMF(30mL)中，然后在室温下加入NaHCO3(1.008g，12mmol)，搅拌10分钟后将碘甲烷(1.03mL，16.5mmol)滴加进去，于室温下反应至原料消失。将溶剂旋干后溶于二氯甲烷中，以饱和氯化铵洗，接着以饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，溶剂旋干后无需纯化即得到标题化合物为白色固体(514mg，收率98%)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.43(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.16(ddd,J=8.0,6.9,1.0Hz,1H),3.95(s,3H).
步骤2：甲基-1-苄基-1H-吲哚-2-甲酸酯
将甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(514mg，2.94mmol)溶于无水DMF(15mL)中，加入KOH(165mg，2.94mmol)和NaI(441mg，2.94mmol)，于室温下搅拌15分钟后将苄溴(0.35mL，2.94mmol)滴加进去，反应至原料消失。将溶剂旋干后溶于二氯甲烷中，以饱和氯化铵洗，接着以饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂旋，快速柱层析得到标题化合物为浅黄色块状固体(469mg，收率70%)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.42–7.15(m,8H),7.07(d,J=7.3Hz,2H),5.86(s,2H),3.90–3.87(m,3H).
步骤3：1-苄基-N-甲氧基-N-甲基-1-氢-吲哚-2-甲酰胺
将甲基-1-苄基-1H-吲哚-2-甲酸酯(866mg，3.48mmol)和N,O-二甲基羟胺(526mg，5.39mmol)溶于无水THF(15mL)中于-20℃搅拌10分钟后，将异丙基溴化镁(3.48mL，10.44mmol)滴加进去，然后升温至-5℃，反应至原料消失，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。将溶剂旋干后溶于二氯甲烷中，以饱和氯化铵洗，接着以饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂旋，快速柱层析得到标题化合物为浅黄色胶状物(615mg，收率60%)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(d,J=7.9Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.32–7.14(m,6H),7.06(d,J=6.7Hz,2H),5.70(s,2H),3.50(dd,J=3.5,2.0Hz,3H),3.29(dd,J=6.9,5.5Hz,3H).
步骤4：1-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)乙酮
将1-苄基-N-甲氧基-N-甲基-1-氢-吲哚-2-甲酰胺(925mg，3.14mmol)溶于无水THF(30mL)中于冰浴中搅拌15分钟，然后将碘甲基格式试剂(6.3mL)滴加进去，反应至原料消失，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。将溶剂旋干后溶于二氯甲烷中，以饱和氯化铵洗，接着以饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂旋，快速柱层析得到标题化合物为浅黄色固体(559mg，收率72%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.35(dd,J=14.4,7.4Hz,3H),7.25–7.14(m,4H),7.05(d,J=6.7Hz,2H),5.86(s,2H),2.61(s,3H).
实施例33
化合物4-1：反式-4-(1-苄基-1H-吲哚-6-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程同实施例1，仅在步骤1中以1-(1-苄基-1H-吲哚-6-基)乙酮代替1-(1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为浅黄色粉末状固体。
Mp:163-168℃；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.67(dd,J=13.9,5.5Hz,3H),7.53(s,1H),7.34-7.25(m,3H),7.18(d,J=6.4Hz,2H),6.60(d,J=3.1Hz,1H),5.49(s,2H)；EI-MS m/z:计算值321，实测值321(M+).
其中1-(1-苄基-1H-吲哚-6-基)乙酮的制备流程与1-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)乙酮相同，仅在步骤1中以1H-吲哚-6-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸，得到目标化合物为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.78–7.64(m,2H),7.30(ddd,J=9.3,8.7,5.9Hz,4H),7.16–7.09(m,2H),6.59(d,J=3.2Hz,1H),5.39(d,J=4.3Hz,2H),2.65–2.61(m,3H).
实施例34
化合物4-2：反式-2-羟基-4-(1H-吲哚-6-基)-4-氧丁-2-烯酸
反应过程与实施例1相同，但要省略步骤1直接从步骤2开始，其中步骤2以1-(1H-吲哚-6-基)乙酮代替1-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为浅黄色粉末状固体。
Mp:130-133℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61–8.46(s,1H),8.23–8.13(s,1H),7.82–7.70(m,2H),7.50–7.42(s,1H),7.21–7.16(s,1H),6.69–6.58(s,1H)；EI-MS m/z:计算值231，实测值231(M+).
实施例35
化合物5-1：反式-4-(苯并呋喃-2-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程与实施例1相同，但要省略步骤1直接从步骤2开始，其中步骤2以1-(苯并呋喃-2-基)乙酮代替1-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为黄色固体。
Mp:150-154℃；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.77-7.71(m,2H),7.60-7.56(m,1H),7.53–7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.36–7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.14–7.09(s,1H)；EI-MS m/z:计算值232，实测值232(M+).
实施例36
化合物5-2：反式-4-(苯并呋喃-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程与实施例1相同，但要省略步骤1直接从步骤2开始，其中步骤2以1-(苯并呋喃-3-基)乙酮代替1-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为浅棕黄色固体。
Mp:147-151℃；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.38–8.33(s,1H),8.21–8.24(m，1H),7.54–7.59(m,1H),7.40–7.43(m,2H),6.87–6.82(s,1H)；EI-MS m/z:计算值232，实测值232(M+).
实施例37
化合物5-3：反式-4-(苯并呋喃-4-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程与实施例1相同，但要省略步骤1直接从步骤2开始，其中步骤2以1-(苯并呋喃-4-基)乙酮代替1-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为浅黄色固体。
Mp:163-168℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88–7.84(m,1H),7.82–7.79(dd,J=2.1,1.1Hz,1H),7.78–7.73(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.53–7.50(dt,J=2.0,1.0Hz,1H),7.44–7.37(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.20–7.18(d,J=1.0Hz,1H)；ESI-MS m/z:计算值232.04，实测值233.3(M+H)+.
实施例38
化合物5-4：反式-4-(苯并呋喃-5-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程与实施例1相同，但要省略步骤1直接从步骤2开始，其中步骤2以1-(苯并呋喃-5-基)乙酮代替1-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为浅黄色粉末状固体。
Mp:149-153℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35-8.29(s,1H),8.04-7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.75-7.69(d,J=2.5Hz,1H),7.63-7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.17-7.12(s,1H),6.91-6.85(s,1H)；EI-MS m/z:计算值232，实测值232(M+).
实施例39
化合物5-5：反式-4-(苯并呋喃-6-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸
反应过程与实施例1相同，但要省略步骤1直接从步骤2开始，其中步骤2以1-(苯并呋喃-6-基)乙酮代替1-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)乙酮，得到标题化合物为浅黄色固体。
Mp:160-167℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19–8.17(s,1H),7.91–7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.81–7.74(bs,1H),7.70–7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.15–7.11(s,1H),6.86–6.83(bs,1H)；EI-MS m/z:计算值232，实测值232(M+).
测试实施例
本发明中的一些典型的化合物及其对PTP1B的抑制活性：
活性测试采用磷酸酯酶测定法：是在30摄氏度，以适当浓度的磷酸对硝基苯酯(pNPP)作为底物的0.2mL反应液中进行。用50mM的3,3-戊二酸酯及1mM的EDTA配成pH=7.0的缓冲液。用0.15M的NaCl来保持溶液的离子强度，反应是通过加入酶开始，2-3分钟后通过加入1mL的1N NaOH来终止，底物非酶性质的水解是通过不加酶的测量系统来矫正的。对硝基苯酚产物的量是通过在405nm处，摩尔吸光系数为18000M-1cm-1的吸收来确定的。Michaelis-Menten动力学参数通过使用GraFit程序(Erithacus软件)直接将v对[S]数据带入到Michaelis-Menten方程进行非线性回归得到。Ki值的测定:使用不同浓度的抑制剂，测定8个不同浓度的磷酸对硝基苯酯(0.2Km-5Km)的反应初速度，利用V=VmaxS/[Km(1+Ki)+S]方程得到(其中Ki值即IC50)。IC50值利用类似的方法得到。
上述实施例中制得的化合物抑制PTP1B活性见表1：
表1
表中“-”表示未作测定。
本发明提供的含有吲哚基β-二酮酸、苯并呋喃基β-二酮酸或其烯醇异构体结构的PTP1B抑制剂，其吲哚环氮原子上引入取代基对活性提高不大甚至有一定程度的降低，吲哚环上2-位引入大的、疏水性的基团对活性是有利的；双官能团分子也大大促进了对PTP1B的抑制活性；而环丙氨基在羧酸位置和α-羰基位置的引入，既增加了分子的生物相容性，也提高了抑制活性。本发明提供的39个实施例制备的化合物中有29个具有活性，其中活性最好的化合物为化合物1-8(IC50=0.99μg/mL)。
因此，本发明化合物为有效蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂，可用作治疗或预防与PTP1B活化有关的疾病，如糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症等。
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。
Claims (15)
1.如下述结构式I所示的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物：
其中，
R为其通过环上的任一碳原子与丁-2-烯-1,4-二酮部分相连；
X为NR6或O；
R1、R2和R6彼此相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳香性杂环基、C4-C7饱和杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C5-C10芳香性杂环基氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷氧基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷氧基、C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷氧基或氨基，其中所述氨基非必需地被选自氢、C1-C20烷基、C2-C8烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C4-C7饱和杂环基，C1-C20酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基和C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基中的1-2个取代基所取代，所述C4-C7饱和杂环基或C5-C10芳香性杂环基含有选自N、O和S中的1-3个杂原子，所述C6-C10芳基或C5-C10芳香性杂环基非必需地被选自卤素、羟基、叔丁氧羰基氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳氧基中的1-3个取代基所取代，所述C4-C7饱和杂环基非必需地被1-2个C5-C10芳香性杂环基所取代；
R3为羟基或环丙氨基；
R4为(1)羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C5-C10芳香性杂环基氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基取代的C1-C6烷氧基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷氧基、C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷氧基或氨基，其中所述氨基非必需地被选自氢、C1-C20烷基、C2-C8烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C4-C7饱和杂环基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳氧基取代的C1-C6烷基和C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基中的1-2个取代基所取代，所述C4-C7饱和杂环基或C5-C10芳香性杂环基含有选自N、O和S中的1-3个杂原子，所述C6-C10芳基或C5-C10芳香性杂环基非必需地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳氧基中的1-3个取代基所取代，所述杂环基非必需地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳基、C1-C6酰胺基和C1-C6磺酰胺基中的1-3个取代基所取代；或者
(2)A-连接体-B-R5，其中A和B相同或不同，并且各自独立地为C、N或O，A和B之间的连接体为C1-C6亚烷基或C6-C10亚环烷基；
其中R5为C1-C6烷基、C4-C7饱和杂环基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基磺酰基或4-(C6-C10芳基)-2,4-二氧-丁酰基，其中所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基或C6-C10芳基磺酰基非必需地被选自C2-C8烷氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳基取代的C2-C8烷氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基、C5-C10芳香性杂环基、C3-C7饱和杂环基、C1-C6酰胺基、卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、羧基和-CN中的1-3个取代基所取代，其中所述氨基非必需地被选自氢、C1-C20烷基、C2-C8烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C4-C7饱和杂环基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基和C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基中的1-2个取代基所取代，其中所述C6-C10芳基和C5-C10芳香性杂环基非必需地被选自羟基、C1-C6烷氧基羰基和氨基中的1-2个取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
R1、R2和R6各自独立地为氢、卤素、C3-C8环烷基、C5-C10芳香性杂环基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷氧基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷基氨基；并且
R4为羟基、氨基、C3-C8环烷基氨基、C6-C10芳氧基取代的C1-C6烷基氨基、C6-C10芳氧基取代的C1-C6烷氧基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氨基或C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷氧基。
3.根据权利要求1所述的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，结构式I所示的化合物为下述结构式I-1所示的化合物：
其中，
R6为氢、C3-C8环烷基、C5-C10芳香性杂环基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，所述C6-C10芳基非必需地被选自卤素、羟基、叔丁氧羰基氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳氧基中的1-3个取代基所取代；
R3为羟基或环丙氨基；以及
R4为(1)羟基或C1-C6烷氧基，或者(2)A-连接体-B-R5，其中A和B相同或不同，并且各自独立地为C、N或O，A和B之间的连接体为C1-C6亚烷基或C6-C10亚环烷基，其中R5为C6-C10芳基或4-(C6-C10芳基)-2,4-二氧-丁酰基，所述C6-C10芳基非必需地被选自羟基、C1-C6烷基氧羰基和氨基中的1-2个取代基所取代。
4.根据权利要求1或3所述的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
R6为氢或者被选自氟、甲基和甲氧基中的1-2个取代基所取代的苯甲基；并且R4为羟基、环丙氨基或
5.根据权利要求1所述的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，结构式I所示的化合物为下述结构式I-2所示的化合物：
I-2
其中，
R6为氢、C5-C10芳香性杂环基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，所述C6-C10芳基非必需地被选自卤素、羟基、叔丁氧羰基氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳氧基中的1-3个取代基所取代；
R2为氢、氨基、C3-C8环烷基、C5-C10芳香性杂环基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，所述氨基非必需地被选自氢、C1-C20烷基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C1-C20酰基或C6-C10芳基磺酰基中的1-3个取代基所取代，所述C6-C10芳基非必需地被选自卤素、羟基、叔丁氧羰基氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳氧基中的1-3个取代基所取代；
R3为羟基或环丙氨基；以及
R4为(1)羟基或C1-C6烷氧基，或者(2)A-连接体-B-R5，其中A和B相同或不同，并且各自独立地为C、N或O，A和B之间的连接体为C1-C6亚烷基或C6-C10亚环烷基，其中R5为C6-C10芳基或4-(C6-C10芳基)-2,4-二氧-丁酰基，所述C6-C10芳基非必需地被选自羟基、C1-C6烷基氧羰基和氨基中的1-2个取代基所取代。
6.根据权利要求1或5所述的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
R6为氢或苯甲基；
R2为氢、环丙基、环己基、苯基、氟取代的苯基、苯甲基、吡啶、间叔丁氧羰基氨基苯基、对氟苯磺酰胺基甲基或对甲苯磺酰胺基甲基；并且
R4为羟基、环丙氨基或
7.根据权利要求1所述的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，结构式I所示的化合物为下述结构式I-3所示的化合物：
其中，
R6为氢、C5-C10芳香性杂环基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，所述C6-C10芳基非必需地被选自卤素、羟基、叔丁氧羰基氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳氧基中的1-3个取代基所取代；
R3为羟基；以及
R4为(1)羟基或C1-C6烷氧基，或者(2)A-连接体-B-R5，其中A和B相同或不同，并且各自独立地为C、N或O，A和B之间的连接体为C1-C6亚烷基或C6-C10亚环烷基，其中R5为C6-C10芳基或4-(C6-C10芳基)-2,4-二氧-丁酰基，所述C6-C10芳基非必需地被选自羟基、C1-C6烷基氧羰基和氨基中的1-2个取代基所取代。
8.根据权利要求1所述的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，结构式I所示的化合物为下述结构式I-4所示的化合物：
其中，
R6为氢、C3-C8环烷基、C5-C10芳香性杂环基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，所述C6-C10芳基非必需地被选自卤素、羟基、叔丁氧羰基氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳氧基中的1-3个取代基所取代；
R3为羟基；以及
R4为(1)羟基或C1-C6烷氧基，或者(2)A-连接体-B-R5，其中A和B相同或不同，并且各自独立地为C、N或O，A和B之间的连接体为C1-C6亚烷基或C6-C10亚环烷基，其中R5为C6-C10芳基或4-(C6-C10芳基)-2,4-二氧-丁酰基，所述C6-C10芳基非必需地被选自羟基、C1-C6烷基氧羰基和氨基中的1-2个取代基所取代。
9.根据权利要求1、7或8所述的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
R6为氢或苯甲基；并且
R4为羟基。
10.根据权利要求1所述的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，结构式I所示的化合物为下述结构式I-5所示的化合物：
其中，
R为
其通过环上的任一碳原子与丁-2-烯-1,4-二酮部分相连。
11.根据权利要求1所述的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，结构式I所示的化合物为下列化合物之一：
12.一种权利要求1所述的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物的制备方法，该方法通过以下反应式实现：
其中，R为
其通过环上的任一碳原子与丁-2-烯-1,4-二酮部分相连，X、R1、R2、R3和R4的定义如同各取代基在权利要求1中所定义的，
并且包括以下步骤：
步骤(a)：芳基酮与草酸二甲酯、草酸二乙酯或草酸甲酯叔丁酯在碱性条件下生成化合物III；
步骤(b)：化合物III在碱性条件下水解得到化合物IV；
步骤(c)：化合物IV与含有R3和R4结构的胺或醇在有机碱以及缩合剂的存在下发生缩合反应生成化合物IV。
13.权利要求1~11中任一项所述的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物在制备用于治疗或预防与PTP1B信号调节相关的疾病或紊乱的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其中，所述与PTP1B信号调节相关的疾病或紊乱包括糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症。
15.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求1~11中任一项所述的丁-2-烯-1,4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物中的一种或多种，以及任选地药剂学上允许的赋形剂。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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