TWI330639B - Oxazole compound and pharmaceutical composition - Google Patents

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TWI330639B
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Minoru Okada
Masaya Kato
Norifumi Sato
Tetsuyuki Uno
Hideki Kitagaki
Junpei Haruta
Hidetaka Hiyama
Tomonori Shibata
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

1330639 九、發明說明： 【發明所屬次^技相牙領域】 發明領域 本發明係有關於新噚唾化合物及藥物組成物。 5 【先前技術】 發明背景 各種噚唑化合物業經研發且揭示在以下文件中，諸如 WO 03/072102、WO 98/15274等。然而，本發明喝。坐化合 物並未揭示在任何文獻中。 10 具有抗破酸二酯酶4(PDE4)之特異抑制作用的一些化 合物業經報告。然而’已知PDE4抑制劑具有下述副作用問 題’諸如嘔吐誘導、噁心等，及/或不充份之PDE4抑制作 用之缺點。因此，已知PDE4抑制劑在臨床上並不能作為治 療劑。 15 【發明内容】 發明概要 本發明一目標為提供一種具有PDE4抑制作用且無上 述先前技術之問題。 本發明者已進行廣泛研究以解決上述問題，且已成功 2〇 地合成具新穎結構之噚唑化合物，該化合物具有高專一性 及強PDE4抑制作用。而且’本發明者發現該噚唑化合物基 於其PDE4抑制作用’而對經PDE媒介之疾病，特別為異位 性皮膚炎，可呈現預防及/或治療效果。此外，本發明者 發現當經皮投予時，該化合物對血液具低滲入性，因此具 5 1330639 有低全身副作用。 本發明者進一步發現該哼唑化合物可呈現腫瘤壞死因 子-a(TNF-a)之產生抑制作用。 在慢性發炎疾病中，諸如自體免疫疾病及過敏疾病。 5 藉免疫活性細胞而產生之細胞素已知為重要的發炎性介 體，且在此等細胞素中，TNF-α被認為可扮演特別重要角 色。因此，本發明該哼唑化合物特別能有效治療經TNF-a 媒介之疾病。 本發明已藉基於上述發現之進一步研究而實現。 10 如下文第1至14項所述，本發明提供一種噚唑化合物、 含該化合物之藥學組成物、該化合物之用途、用於治療或 預防病症之方法，及製備該化合物之方法。 第1項.由式（1)代表之哼唑化合物 R 2
⑴ 15 其中R1為可具有一或多種選自以下（1-1)至（1-11)之取
代基之芳基： (1-1) 羥基、 (1-2) 未經取代或經齒素取代之低碳烷氧基、 (1-3) 低碳稀氧基、 (1-4) 低碳炔氧基、 (1-5) 環C3_8烷基低碳烷氧基、 (1-6) 環c3_8烷氧基、 (1-7) 環Cy8烯氧基、
-· a ·· ^ J 6 20
1330639 I (1·8)二氫茚氧基、 G·9)羥基低碳烷氧基、 (M〇)環氧乙烷基低碳烷氧基，及 G-ii)經保護之羥基； r2為芳基或含氮之雜環系基團，其各可具有一或多種 選自以下（2-1)至(2-10)之取代基： (2-1) 羥基、 (2-2) 未經取代或經函素取代之低碳院氧基、 (2-3) 未經取代或經齒素取代之低碳烷基、 10 (2-4) 低碳烯氧基、 (2-5) 鹵原子、 (2-6) 低碳烷醯基、 (2-7) 低碳烷硫基、 (2-8) 低碳烷磺醯基、 15 (2-9) 氧基，及 (2-10)低碳烷氧低碳烷氧基；且 W為由式⑴或(ii)代表之二價基團： 式(Οϋ 式(ii)_Y2-C(=0)- 其中A1為低碳伸烯基或低碳伸烷基，其可具有一或多 種選自由經基及低碳统氧叛基所組成之群組之取代基，yi 為直鍵、-C(-O)-、-C(=0)-N(R3)·、.1^(^4)-0(=0)-、 -S(0)m-NH-或-S(0)n- 其中R3及R4各獨立為氫原子或低碳烷基，且ιη&η各獨 ^30639 立為自0至2之整數，且 Υ2為哌哄二基或由式(iii)或(iv)代表之二價基團： 式(iii)-C(=0)-A2-N(R5)-式(iv)-A3-N(R6)- 5 其中A2及A3各獨立為低碳伸烷基，且R5及R6各獨立為 氫原子或低碳烷基； 或其鹽。 第2項.根據第1項之化合物， 其中R1為苯基，其具有1至3種選自以下（1-2)、（1-3)、 1〇 (1-4)及（1-5)之取代基： (1-2)未經取代或經鹵素取代之低碳烷氧基、 (1-3)低碳烯氧基、 (1-4)低碳炔氧基，及 (1-5)環C3-8烧基低碳烧氧基， 15 R2為苯基或吡啶基，其各可具有1至3種選自由以下 (2-2)、（2-3)、（2-4)及(2-5)所組成之群組之取代基： (2-2)未經取代或經函素取代之低碳烷氧基、 (2-3)未經取代或經鹵素取代之低碳烷基、 (2-4)低碳烯氧基，及 2〇 (2-5)鹵原子； W為由式⑴代表之二價基團： 式⑴-丫丨-八1- 其中A1為低碳伸烷基，且 Y1 為-C(=0)-或-C(=0)-N(R3)- 1330639 其中R為氯原子。 第3項·根據第2項之化合物， 其中Rl為具有兩種選自以下（1-2)、（1-3)、（1-4)及（1-5) 之取代基之苯基： 5 (丨_2)未經取代或經鹵素取代之烷氧基、 (1-3)低碳烯氧基、 (1-4)低碳炔氧基，及 (1-5)環C3_8烷基低碳烷氧基； R2為苯基或吡啶基，其各可具有1至2種選自以下 10 (2-2)、（2-3)、（2-4)及(2-5)之取代基： (2-2)未經取代或經!|素取代之低碳烷氧基、 (2-3)未經取代或經_素取代之低碳烷基、 (2-4)低碳烯氧基，及 (2-5)鹵原子；且 15 W為由式⑴代表之二價基團： 式⑴_γ丨·Αι_ 其中Α1為低碳伸烷基，且 Y1 為-C(=0)-或-C(=0)-N(R3)-其中R3為氫原子。 2〇 第4項·根據第3項之化合物， 其中R1為在苯基環上經2種低碳烷氧基取代之苯基、在 苯基環上經一種低碳烷氧基及一種環(：3-8烷基低碳烷氧基 取代之苯基、在苯基環上經一種低碳烷氧基及一種經函素 取代之低碳烷氧基取代之笨基、在苯基環上經一種低碳烷 1330639 氧基及一種低竣稀氧基取代之苯基、在苯基環上經一種經 鹵素取代之低碳烷氧基及一種環〇3_8烷基低碳烷氧基取代 之苯基、在苯基環上經一種經齒素取代之低碳烧氧基及一 種低碳稀氧基取代之苯基或在苯基環上經兩種經齒素取代 5 之低碳烷氧基取代之苯基； R2為低碳烧氧苯基、低碳烯氧基苯基、經鹵素取代之 低破烧氧苯基、低碳_烧基》比咬基或在苯基環上經一種低碳 烧氧基及一種函原子取代之苯基；且 W為由式⑴代表之二價基團： 10 式⑴-Y丨-A1- 其中八1為(：1_4伸烷基，且 Y1 為-C(=〇)-或-C(=0)-N(R3)- 其中R3為氣原子。 第5項·根據第4項之化合物， 15 其中Rl為在苯基環上經2種低碳烷氧基取代之苯基、在 苯基環上經一種低碳烷氧基及一種環c3_8&基低碳烷氧基 取代之苯基、在苯基環上經一種低碳烷氧基及一種經鹵素 取代之低碳烷氧基取代之苯基、在苯基環上經一種低碳烷 氧基及一種低碳烯氧基取代之苯基、在苯基環上經—種經 20函素取代之低碳烷氧基及一種環C3-8烷基低碳烷氧基取代 之苯基、在苯基環上經一種經函素取代之低碳烷氧基及一 種低碳稀氧基取代之苯基或在苯基環上經兩種經由素取代 之低碳烷氧基取代之苯基； R2為低碳垸氧笨基、低碳烯氧基苯基、經齒素取代之 10 低碳烧氧苯基、低碳院基°比咬基或在苯基環上經一種低碳 烷氧基及一種#原子取代之苯基；且 W為由式⑴代表之二價基團： 式(i)-Y丨-A丨- 其中八|為(：1_4伸烷基，且 Y1 為-C(=0)-。 第6項.根據第4項之化合物， 其中R為在本基環上經一種低碳炫氧基及一種經齒素 取代之低碳烷氧基取代之笨基、在笨基環上經一種經鹵素 取代之低碳烷氧基及一種環C38烷基低碳烷氧基取代之苯 基或在苯基環上經一種經函素取代之低碳烷氧基及一種低 碳烯氧基取代之苯基； R2為低碳烷氧苯基或低碳烷基。比啶基； 且 W為由式⑴代表之二價基團： 式(i)-Y 丨-A1- 其中八1為(：1_4伸烷基，且 Y1 為-C(=0)-N(R3)-其中R3為氫原子。 第7項·一種含作為活性成份之根據第1至6項中任一 項之化合物或鹽，及藥學上可接受載劑之藥學組成物。 第8項.一種用於治療或預防經磷酸二酯酶4媒介及/ 或經腫瘤壞死因子-α媒介之疾病的藥學組成物，該組成物 含根據第1至6項中任一項之化合物或鹽。 1330639 第9項.一種用於治療或預防異位性皮膚炎之藥學組 成物，該組成物含根據第1至6項中任一項之化合物或鹽。 第10項.一種製備藥學組成物之方法，該方法包括混合 根據第1至6項中任一項之化合物或鹽或藥學上可接受載 5 劑。 第11項.根據第1至6項中任一項之化合物或鹽作為藥 物之用途。 第12項.根據第1至6項中任一項之化合物或鹽作為磷 酸二酯酶4抑制劑及/或腫瘤壞死因子-α產生之抑制劑的 10 用途。 第13項.一種治療或預防經磷酸二酯酶4媒介及/或經 腫瘤壞死因子-α -媒介之疾病的方法，該方法包括對人類或 動物投予根據第1至6項中任一項之化合物或鹽。 第14項· 一種製備由式（1)代表之噚唑化合物：
r2_w_£n>-r1 ⑴ 其中R1、R2及W如第1項之定義， 或其鹽之方法，該方法包括使由式（2)代表之化合物： 0 R2、wA^X (2) 其中R2及W如上文定義且X為鹵原子， 20 或其鹽與由式（3)代表之化合物： h2n T* ⑶ (£ ) 12 0 其中R1如上文定義， 或其鹽進行反應。 在式（1)中，R1較佳為苯基。該由R1代表之苯基較佳具 有1至3種，且更佳2種，選自以下所組成之群組的取代基： (1-2)未經取代或經齒素取代之低碳烷氧基、（1_3)低碳烯氧 基、（1-4)低碳炔氧基，及（1-5)環C3_8烷基低碳烷氧基。 在式（1)中’ R2較佳為苯基或。比咬基。該由R2代表之苯 基或吡啶基較佳具有1至3種’且更佳1種，選自以下所組成 之群組的取代基：（2-2)未經取代或經_素取代之低碳院氧 基' (2-3)未經取代或經鹵素取代之低碳烷基、（2-4)低碳稀 氣基’及(2-5)齒原子。 在式（1)中，W較佳為由式(Ο-Υ^Α1-代表之二價基團。 Α1較佳為低碳伸烷基；γ1較佳為_c(=〇)-或-C(=0)-N(R3)-; 且R3較佳為氫原子。 在本發明該等噚唑化合物中，較佳為由式（1A)代表之 噚唑化合物及其鹽，且更佳為由式（1B)代表之呤唑化合物 及其鹽。 式（1A):
(1A) 其中R1為具有2種選自以下（1-2)、（1-3)、（1-4)及（1·5) 之取代基的苯基： (1-2)未經取代或經齒素取代之低碳烷氧基、 (1-3)低碳烯氧基、 1330639 (1-4)低碳炔氧基，及 (1-5)環C3-8烧基低碳院氧基； R2為苯基或吡啶基，其各可具有一或多種選自以下 (2-2)、（2-3)、（2-4)及(2-5)之取代基： (2-2)未經取代或經_素取代之低碳烷氧基、 (2-3)未經取代或經画素取代之低碳烧基、 (2-4)低碳烯氧基，及 (2-5)鹵原子；且 W為由式⑴代表之二價基團： 式(Ο-Υ'-Α1- 其中Α1為低碳伸烷基，且 Y1 為-C(=0)-或-C(=0)-N(R3)_ 其中R3為氫原子。 式(1B):
(1B) Φ 其中Rl為在苯基環上經2種低碳烷氧基取代之苯基、在 苯基環上經一種低碳烷氧基及一種環(^^烷基低碳烷氧基 取代之苯基、在苯基環上經一種低碳烷氧基及一種經鹵素 — 取代之低碳烷氧基取代之苯基、在苯基環上經一種低碳烷 -20氧基及一種低碳烯氧基取代之苯基、在苯基環上經一種經 鹵素取代之低碳烷氧基及一種環C3 8烷基低碳烷氧基取代 之苯基、在苯基環上經一種經鹵素取代之低碳烷氧基及一 種低碳烯氧基取代之苯基或在苯基環上經兩種經鹵素取代 14 1330639 之低碳烷氧基取代之苯基； R2為低碳烷氧苯基、低碳烯氧基苯基、經齒素取代之 低碳烷氧苯基、低碳烷基吡啶基或在苯基環上經一種低碳 烧氧基及一種鹵原子取代之苯基；且 5 W為由式⑴代表之二價基團： 式⑴-Υ^Α1- 其中Α1為CU4伸烷基，且 Y1 為-C(=0)-或-C(=0)-N(R3)-其中R為氮原子。 10 下文更詳細地描述本發明。 由式Π)代表之化合物 在式（1)中，R1為芳基。該芳基可具有丨至3種，且較佳2 種，選自以下所組成之群組之取代基：（1_1}羥基、（12)未 經取代或經画素取代之低碳烷氧基、（1_3)低碳烯氧基、（1_4) 15低碳块氧基、（1_5)環C3·8炫基低碳烧氧基、（1-6)環C3_8烧氧 基、（1-7)環CM烯氧基、（1_8)二氫茚氧基、（1_9)羥基低碳烷 氧基、（1-10)環氧乙烷基低碳烷氧基，及（M1)經保護之羥 基。 在式（1)中，R2為芳基或含氮原子之雜環系基團。該芳 20基及雜環系基團可具有1至3種，且較佳1種，選自以下所組 成之群組之取代基：（2_i)羥基、（2·2)未經取代或經鹵素取 代之低碳烷氧基、（2-3)未經取代或經鹵素取代之低碳烷 基、（2-4)低碳烯氧基、（2_5)齒原子、（2_6)低碳烷醯基、（2 7) 低碳烷硫基、（2-8)低碳烷磺醯基、（2·9)氧基，及(2_1〇)低碳 15 1330639 烷氧低碳烷氧基。 在式（1)中，w為由式⑴或(ii)代表之二價基團： 式⑴-Y丨-A1- 式(ii)-Y2-C(=0)- 5 其中A1為低碳伸烯基或低碳伸烷基，其可具有1至3 種，且較佳1種，選自由羥基及低碳烷氧羰基所組成之群組 之取代基； Y1 為直鍵、-C(=0)-、-C(=0)-N(R3)-、-N(R4)-C(=0)-、 -S(0)m-NH-或-S(0)n- 10 其中R3及R4各獨立為氫原子或低碳烷基，且m及n各獨 立為自0至2之整數；且 Υ2為哌畊二基或由式(iii)或(iv)代表之二價基團： 式(iii)-C(=0)-A2-N(R5)- 式(iv)-A3-N(R6)- 15 其中A2及A3各獨立為氫原子或低碳烷基。 芳基之實例包括苯基、萘基等。 鹵原子之實例包括氟、氣、溴、碘等。 低碳烷基為具有1至6個碳原子之直鏈-或分支鏈-烷 基，且彼等之實例包括曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正 20 -丁基、異丁基、第三-丁基、第二-丁基、1-乙基丙基、正- 戊基、新戊基、正-己基、異己基、3-曱基苯基等。 未經取代或經鹵素取代之低碳烷基為如上文定義之具 有1至6個碳原子之直鏈-或分支鏈-烷基，或經1至7個鹵原子 取代之此等烷基。彼等之實例包括甲基、乙基、正-丙基、 16 異丙基、正-丁基、異丁基、第三-丁基 '第二-丁基、i-乙 基丙基、正-戊基、新戊基、正-己基、異己基、3-甲基戊基、 氣甲基、二說甲基、三氣甲基、氯甲基、二氣甲基、三氣 甲基、肩甲基、二漠甲基、二氣氣甲基、2_氣乙基、2,2_ 5 -氟乙基、2’2,2-三氟乙基、五氣乙基、2_氯乙基、3,3,3_ 三氟丙基、錢丙基、七氣異丙基、3_氯丙基、2_氣丙基、 3- 漠丙基、4,4,4-三氟丁基、4,4,4 3 3_五氟丁基、冬氯丁基、 4- 肩丁基、2-氯丁基、5,5,5_三氟戊基、5_氣戊基、从卜三 氟己基、6-氣己基等。 1〇 ⑯故烯氧基為由—個氧原子及具有1至3個雙鍵之C2.6 直鏈-或分支鏈-稀基所組成之基團。低碳烯氧基具有順式及 反式形式。彼等之更特定實例包括乙稀氧基、i•丙稀氧基、 2- 丙稀氧基、1_甲基]•丙稀氧基、2_甲基小丙稀氧基、2_ 甲基-2-丙稀氧基、丙稀氧基、2•丁埽氧基、1τ烯氧基、 15 3-丁烯氧基、2_戊烯氧基、i戍稀氧基、3_戍稀氧基、4戊 烯氧基、1,3-丁二烯氧基、丨，3_戊二烯氧基、2_戊烯_4基氧、 3- 甲基-2-丁烯氧基、2-己烯氧基、丨_己烯氧基、5_己烯氧基、 3-己烯氧基、4-己烯氧基、3,3·二曱基-i_丙烯氧基、2-乙基 -卜丙烯氧基、1，3,5-己三烯氧基、丨，3_己二烯氧基、丨,4_己 20 二烯氧基等。 低碳炔氧基之實例包括由氧原子及具有1至3個三鍵之 C2_6直鏈-或分支鏈炔基所組成之群組。彼等之更特定實例 包括乙炔氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、3_丁炔氧基、 甲基-2-丙炔氧基、2-戍炔氧基、2-己炔氧基等。 17 環匸3-8烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基、環辛基等。 低碳烷氧基之較佳實例包括cU6直鏈-或分支-鏈烷氧 基。明確地，此等基團包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、 異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、第二-丁 氧基、1-乙基丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、 第 丁氧基、1-乙基丙氧基、正-戊氧基、新戊乳基、正_ 己氧基、異己氧基、3-甲基戊氧基等。 環C3_8烷基低碳烷氧基之實例包括具有1至3種，且較佳 1種’如上述之環C3_8烷基的上述低碳烷氧基。彼等之更特 定實例包括環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環己基甲氧基、 2_環丙基乙氧基、1-環丁基乙氧基 '環戊基甲氧基、3·環戊 基丙氧基、4-環己基丁氧基、5-環庚基戊氧基、6_環辛基己 氧基、1，1·二甲基-2-環己基乙氧基、2_甲基_3_環丙基丙氧 基等。 環A·8烷氧基之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧 基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基等。 環C浦氧基之實例包括環_氧基、環丁稀氧基、環 戊歸氧基、環己馳基、環庚稀氧基、環㈣氧基等。 二氫節氧基之實例包括2,3_二氣^ 1基氧等。 巩2,3-一虱扣 羥基低碳烷氧基之實例包括具有1至5種，▲ 種，經基之低碳職基（較料C| 6A鏈或^佳1至3 基）。彼等之更特定實例包括經甲氧基、2_經 -燒氣 土、1-輕 1330639 乙氧基、3-羥丙氧基、2,3-二羥丙氧基、4-羥丁氧基、3,4-二羥丁氧基、1，1-二甲基-2-羥乙氧基、5-羥戊氧基、6-羥己 氧基、3,3-二甲基-3-輕丙氧基、2-曱基-3-經丙氧基、2,3,4_ 三羥丁氧基、過氧羥基己氧基等。 5 環氧乙烷基低碳烷氧基之實例包括具有1或2個環氧乙 烷基之CN6直鏈-或分支鏈-烷氧基，諸如環氧乙烷基曱氧 基、2-環氧乙烷基乙氧基、1-環氧乙烷基乙氧基、3-環氧乙 烷基丙氧基、4-環氧乙烷基丁氧基、5-環氧乙烷基戊氧基、 6-環氧乙烷基己氧基、1，1-二曱基-2-環氧乙烷基乙氧基、2-10 曱基-3-環氧乙烷基丙氧基等。 經保護羥基之保護基團的實例包括低碳烷醯基及其它 醯基；可具有一或多種合適取代基(例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-甲氧苄基、三苯甲基等）之苯基(低碳）烷基； 經三基取代之甲矽烷基[例如三（低碳）烷基甲矽烷基（例如 15 三甲基甲矽烷基、第三-丁基二甲基甲矽烷基等）等];四氫 0比喃基；等。 含氮之雜環系基團之實例包括吡咯啶基、咪唑啶基、 派咬基、六氫嘴咬基、旅讲基、八氫異吲哚基、吖畔基 (azepanyl)、偶氮肯烧基(azocanyl)、D比各基、二敷°比σ各基、 20 咪唑基、二氫咪唑基、三唑基、二氫三唑基、°比唑基、吼 啶基及其Ν-氧化物、二氫吡啶基、嘧啶基、二氫嘧啶基、 〇比Π井基、二氫D比讲基、違讲基、四嗤基、吲哚基、異吲0朵 基、吲哚琳基、異吲哚琳基、六氫異吲哚淋基、苯并咪。坐 基、喧嚇基、異喧琳基、°引°坐基、啥唾淋基、二氫0i唾基、 19 1330639 苯并三。坐基、味。坐基、4 °坐基、異。坐基、二唾基、°夸 唑啶基、異噚唑啶基、嗎啉基苯并噚唑基、二氫苯并噚唑 基、苯并噚畊基、二氫苯并噚啡基、苯并。f唑基、苯并噚 二。坐基、噻唑基、二氫噻唾基、異噻唑基、嗟二唾基、二 5 氫噻畊基、噻唑畊基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。 未經取代或經_素取代之低碳烷氧基為具有1至6個碳 原子之直鏈-或分支鏈-烷氧基或經1至7個鹵原子取代之此 等烷氧基。彼等之實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、 異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、第二-丁 10 氧基、1-乙基丙氧基、正-戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、 異己氧基、3-甲基戊氧基、氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟 甲氧基、氣甲氧基、二氣甲氧基、三氣甲氧基、溴甲氧基、 二溴曱氧基、二氯氟曱氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、 2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氣乙氧基、3,3,3-三氟丙 15 氧基、七氟丙氧基、七氟異丙氧基、3-氯丙氧基、2-氣丙氧 基、3-溴丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、4,4,4,3,3-五氟丁氧基、 4- 氯丁氧基、4-溴丁氧基、2-氯丁氧基、5,5,5-三氟戊氧基、 5- 氣戊氧基、6,6,6-三氟己氧基、6-氣己氧基等。 低碳烷醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁 20 醯基、異丁醯基、戊醯基、第三-丁基羰基、己醯基，及其 它CN6直鏈-或分支鏈-烷醯基。 低硫烷硫基之實例包括甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、 異丙硫基、正-丁硫基、第三-丁硫基、正-戊硫基、正-己硫 基，及其它Cm直鏈-或分支鏈-烷硫基。 20 1330639 低碳院續酿基之較佳實例包括Cu直鏈-或分支鏈-烧續 醯基。彼等之更特定實例包括曱磺醯基、乙磺醯基' 正-丙 磺醯基、異丙磺醯基、正-丁磺醯基、異丁磺醯基、第三-丁磺醯基、第二-丁磺醯基、正-戊磺醯基、異戊磺醯基、新 5 戊磺醯基、正-己磺醯基、異己磺醯基、3-曱基戊磺醯基等。 低碳伸烯基包括，例如亞乙烯基、伸丙基、伸丁烯基， 及其它具有1至3個雙鍵之C2_6直鏈-或分支鏈-伸烯基。 低碳烷氧羰基之較佳實例包括由Cm直鏈-或分支鏈-烷氧基及羰基所組成之基團。彼等之特定實例包括甲氧羰 10 基、乙氧幾基、正-丙氧幾基、異丙氧幾基、正-丁氧幾基、 異丁氧羰基、第三-丁氧羰基、第二-丁氧羰基、正-戊氧羰 基、新戊氧羰基、正-己氧羰基、異己氧羰基、3-甲基戊氧 羰基等。 低碳伸烷基包括，例如伸乙基、三亞甲基、2-甲基三 15 亞曱基、2,2-二甲基三亞甲基、1-甲基三亞甲基、曱基亞甲 基、乙基亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基，及其 它Ci_6直鍵-或分支鍵·伸烧基。 低碳烷氧低碳烷氧基之實例包括烷氧烷氧基，其中這 兩種烷氧基分子團各獨立為cv6直鏈-或分支鏈-烷氧基。彼 20 等之特定實例包括曱氧曱氧基、2-甲氧乙氧基、3-甲氧丙氧 基、4-甲氧丁氧基、5-甲氧戊氧基、6-曱氧己氧基、乙氧甲 氧基、2-乙氧乙氧基、正-丙氧甲氧基、異丙氧甲氧基、正-丁氧甲氧基等。
Cm伸烷基之實例包括伸乙基、三亞甲基、2-甲基三亞 21 10 15 甲基、2,2-一甲基三亞甲基、ι_甲其_ r暴二亞甲基、甲基亞甲基、 乙基亞曱基、四亞甲基，及其它〇 . h直鏈-或分支鏈·伸烷基。 虫式（1)代表之化厶物的譽法 可藉各種方法而製成由式Γη々 M J代表之噚唑化合物，其中 '種製法實例係示於反應圖解丨中。 反應圖解1 h2n^.r1 T 0 r2、X^X (2) (3) =—如式(1)之疋義，且又為幽原子。 (1)_^^_匕合物⑶進行反應而製〇 進行該=)與化合⑽之反應通常係在合適溶劑中 抑制令反;® 其㈣條件為該等溶劑不能 亞劑之實例包括二甲基曱醢胺、二甲基:::::::劑;笨、甲苯、二甲笨、四氫萘、液體石 丁=劑;甲醇、乙醇、異丙醇、正-丁醇、第三 。-匕醇溶劑；四氫呋喃、 喊、二甲基基乙烷-丙醚、一乙 乙酿、乙酸甲龜，及复广 及其它醚溶劑；乙酸 等溶劑可含有水。溶劑；彼等之混合物；等。此 (2)0.5至5莫耳^合物(2)之比例通常為每莫耳化合物 、 較佳0.5至3莫耳，化合物(3)。
成 22 20 1330639 通常藉於-20至20(TC下’且較佳於〇至150T：下，持續 攪拌，費時30分鐘至60小時，且較佳1至30小時，而進行該 化合物(2)與化合物（3)之反應。 作為起始物質之化合物(3)為容易獲得之已知化合物。 5化合物（2)包括新穎化合物，且下文描述此化合物之製法（反 應圖解9)。 在由式（1)代表之噚唑化合物中，可藉，例如反應流程 圖中所示之方法而製成其中W為由-Υ^Α1-(其中Y1為 -C(=0)-N(R3)-)代表之二價基團的„号唑化合物（下文稱為“化 10 合物（la)”）。 反應圖解2
其中R1、R2、R3及A1係如式（1)之定義。 化合物（la)係藉使化合物(4)或其於該羧基之反應性衍 15生物與化合物（5)或其於該胺基或亞胺基之反應性衍生物進 行反應而製成。 化合物（4)之反應性衍生物的較佳實例包括醯_、酸 酐、活性醯胺、活性酯等。反應性衍生物之較佳實例包括 醢氣；酸式疊氮化物；二烷基磷酸、笨基構酸、二笨基磷 2〇酸、二苄基磷酸、磺醯齒，及其它經取代之磷酸、二烷基 亞填酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、甲續酸，及其它續酸、 乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、三甲基乙酸、戊酸、異戊酸、 23 諸1丁酸、二氣乙酸’及其它脂肪族缓酸，及具有酸， 如笨甲酸或其它芳香族酸，之私酸酐；對稱性酸針； "米1 4·取代之_嗤、二甲基览唾、三嗤或四。坐之活
性酿胺；氰基甲酿、甲氧基甲酿、二甲基亞胺基甲酿、乙 烯能、块丙醋、對-石肖基苯醋、2’4_二確基苯醋、三氯苯醋、 五氯苯自旨、甲績酿基苯醋，及其它活性酿、具有邮_二甲 基經胺、1···2·(1Η)«_、N名総賴亞胺、Ν·超 基醜亞胺、1.，基_1Η•苯并三唾，及其㈣基化合物之 10 S旨；等。若必要可根據使用之化合物(4)之類型而選擇此等 反應性衍生物。 當在上述反應中使用以游離態酸形式之化合物(4)或其 鹽時，較佳在縮合劑(群)存在下進行該反應。可使用本領域 中已知之多種縮合劑，其包括，例如Ν，Ν，二環己基碳化二 醯亞胺，Ν-環己基-Ν’-嗎啉基乙基碳化二醯亞胺；Ν_環己基 15 -Ν·_(4-二乙胺基環己基)碳化二醯亞胺；Ν，Ν，-二乙基碳化二
醢亞胺，Ν，Ν·-二異丙基碳化二醯亞胺；Ν_乙基_Νι_(3_二甲 胺基丙基)碳化二醯亞胺及彼等之鹽酸鹽；Ν，Ν，_羰基雙(2_ 甲基咪唑）；五亞甲基酮-Ν-環己基亞胺；二苯基__Ν•環己 基亞胺，乙氧基乙炔、1-院氧基_丨_氣乙炔；亞磷酸三烷酯； 20聚磷酸乙酯；聚磷酸異丙酯；三氣化磷；磷醯基二苯基疊 氮化物；亞硫醯氣；草醯氣；氣曱酸乙酯、氣甲酸異丙酯， 及其它齒曱酸低碳烷酯；三苯基膦；2_乙基_7_羥苯并異噚 唑鹽；2-乙基-5-(間-磺苯基)異噚唑氫氧化物内鹽；六氟磷 酸苯并三唑-1-基-氧基-三（二曱胺基)鱗；丨_(對·氣苯磺醯氧 24 1330639 基)_6_氣、1Η、苯并三唑；藉使N，N-二甲基甲醯胺與亞硫醯 氣、碳驗氣、氣甲酸三氯甲酯、構醯氣等進行反應而製成 之所谓維淅邁爾試劑（Vilsmeier reagent);及諸如此類。更 佳在此等缩合劑(群)及活性酯化劑(群）’諸如N-羥基琥珀醯 5亞胺、N•羥基酞醯亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑或諸如此類， 之存在下進行該反應。 化合物（5)之反應性衍生物的較佳實例包括藉使化合物 (5)與幾基化合物，諸如酸·、酮等，進行反應而製成之希夫 驗(Schiff base)亞胺基·或稀胺-型互變異構物；藉使化合物 10 (5)與甲矽烷基化合物，諸如雙（三甲基甲矽烷基）乙酿胺、 單（三曱基甲矽烷基）乙醯胺、雙（三甲基甲矽烷基)腺等，進 行反應而製成之曱矽烷基衍生物；藉使化合物（5)與三氣化 磷、碳醯氯等進行反應而製成之衍生物；等。 該反應通常在不會不利影響該反應之已知溶劑中進 15行。此等溶劑包括，例如水；曱醇、乙醇、異丙醇、正·丁 醇、三氟乙醇、乙二醇，及其它醇溶劑；丙_、甲基乙基 酮，及其它酮溶劑；四氫呋喃、二哼烷、二乙醚、二異丙 醚、二乙醇二甲醚，及其它醚溶劑；乙酸曱酯、乙酸乙酿， 及其它醋溶劑’乙腈、N，N-—甲基曱酿胺、二曱基亞艰， 2〇及其它非質子性極性溶劑；正-戊烷、正-己烷、正_庚烷、 環己烷，及其它烴溶劑；二氣甲烷、二氣乙烷、及其它南 化烴溶劑；其它有機溶劑；及彼等之混合溶劑。 該反應可以在驗(群)存在下進行。可使用多種已知無機 及有機鹼。無機鹼包括，例如鹼金屬（例如鈉、鉀等）、鹼金 25 4 1330639 屬石反酸氫鹽(例如碳酸氫鋰 、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）、鹼金 屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化 絶等）、驗金屬碳酸鹽（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 铯等）、鹼金屬低碳烷化物（例如甲氧化鈉、乙氧化鈉等）， 5及鹼金屬氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀等）。有機鹼包括，例 如二烷基胺[例如三甲胺、三乙胺、N-乙基二異丙胺等]、吡 啶、喹啉、哌啶、畊唑、甲基吡啶、二甲胺基呲啶二甲 基苯胺、N甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環[4·3.〇]壬-5-烯 (DBN)、1，4-二氮雜雙環[2 2 2]辛院(DABC〇)、18 二氣雜 1〇雙環[5.4.0]十—_7，(dbu)等。當此等驗為液體時其亦可 作為溶劑。 可單獨或一起使用此等鹼。 該鹼（群）之使用量通常為每莫耳化合物(4)0.1至1〇莫 耳，且較佳0_1至3莫耳鹼。
20 ^反應圖解1中之化合物（4)對化合物（5)之比例通常為每 莫耳化合物（5)對至少丨，且較佳約〗至約5莫耳化合物(4)。 該反應溫度並不受限，且通常可以在冷卻下於室溫 下或在加熱下進行該反應 最好在自室溫至刚力之溫度範 圍内進行狀應，費時3G分魅料時，錢佳費時齡 鐘至5小時。 下文描述化合 在上述反應中，作从始物質之化合物⑷為容易取得 之已知化合物。化合物（5)包括新穎化合物 物(5)之製法(反應圖解10)。 在由式⑴代表之該等啊化合物中，可藉，例如反應 26 1330639 流程圖中所示之方法製成其中W為由-Υ^Α1-(其中Y1為 -C(=0)-且Α1為具有一種低碳烷氧羰基之低碳伸烷基）代表 之二價基團的哼唑化合物（下文稱為“化合物（lb)”）。 反應圖解3 〇 〇 II . R8-〇-C-CH2- Ala
Ο r2-c-or7 ⑹ ♦ 0 COOR8 7 II I la R2-C-CH- Ala
⑺ (lb)
其中R1及R2係如式（1)之定義，R7及R8各獨立為低碳烷 基，且八13為(^_5伸烧基。 式（lb)中之該-COOR8基團與式（1)中作為A1取代基之 低碳烷氧羰基的定義相同。由R7代表之低碳烷基可以如上 10 文定義之低碳烷基。 由AlaR表之該CN5伸烷基實例包括伸乙基、三亞甲 基、2-曱基三亞甲基、2,2-二甲基三亞甲基、1-曱基三亞甲 基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、四亞甲基、五亞甲基，及 其它Ci-5直鍵-或分支鍵-伸烧基。 15 化合物（lb)係藉使化合物（6)與化合物（7)進行反應而製 成。 該反應通常在不會不利影響該反應之已知溶劑中進 行。此等溶劑包括，例如水；甲醇、乙醇、異丙醇、正-丁 醇、三氟乙醇、乙二醇，及其它醇溶劑；丙酮、甲基乙基 20 酮，及其它酮溶劑；四氫呋喃、二。号烷、二乙醚、二曱氧 基乙烷、二乙醇二甲醚，及其它醚溶劑；乙酸曱酯、乙酸 _i 27 1330639 乙S旨’及其它酷溶劑；乙腈、N，N-二曱基甲醯胺、二甲笑 亞礙、N-甲基》比各咬酮，及其它非質子性極性溶劑；二 曱烷、二氣乙烷、及其它齒化烴溶劑；其它有機溶劑；及 彼等之混合溶劑。 5 該反應可以在鹼(群)存在下進行。可使用多種已知無機 及有機鹼。無機鹼包括，例如鹼金屬（例如鋰、鈉、卸等）、 驗金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鐘、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）、 鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫 氧化鉋專）、驗金屬碳酸鹽（例如碳酸鐘、碳酸納、碳酸鉀、 10碳酸铯等）、鹼金屬低碳炫化物（例如▼氧化鈉、乙氧化鈉、 第二丁氧化鉀、第三丁氧化鈉、第三戊氧化鈉等），鹼金屬 氫化物（例如氫化鈉、氫化鉀等）及諸如此類。有機鹼包括， 例如三烷基胺[例如三甲胺、三乙胺、N_乙基二異丙胺等卜 吡啶、喹啉、哌啶、畊唑、甲基吡啶、二甲胺基吡啶、二 15甲基苯胺、N-甲基嗎琳、；1,5·二氮雜雙環[4 3 〇]壬_5_婦 (DBN)、Μ·二氮雜雙環[2.2.2]辛垸(DABCO)、1，8-二氮雜 雙環[5.4.0]十一·7_烯(DBU)等。當此等鹼為液體時，其亦可 作為溶劑。此等鹼可單獨或一起使用。 該鹼(群)之使用量通常為每一莫耳化合物(6)〇 5至1〇莫 20耳，且較佳〇.5至6莫耳鹼❶ 忒化合物（6)對化合物之比例通常為每一莫耳化合 物⑺對至少-莫耳，且較佳約i至約5莫耳化合物⑹。 該反應溫度並不受限，且通常可以在冷卻下、於室溫 下或在加熱下進行該反應。最好在自室溫至15(TC之溫度範 28 1330639 圍内進行該反應，費時3〇分鐘至60小時’且較佳費時1至30 分鐘。 在上述反應中，作為起始物質之化合物(6)為容易取得 之已知化合物。化合物（7)包括新穎化合物。下文描述化合 5物(7)之製法(反應圖解11)。 在由式（1)代表之該等°号°坐化合物中’係藉反應圖解4 中所示之方法而自其中A1為具有低碳烷氧羰基(群）之低碳 伸烷基之對應化合物（下文稱為“化合物（丨0”)製成其中W為 由-Υ^Α1-(其中A1為低碳伸烷基)代表之二價基團的噚唑化 10 合物（下文稱為“化合物（Id)”）。 反應圖解4
(lc) (Id) 其中R1、R2及Y1係如式（1)之定義，八11)為具有低碳烷氧 羰基(群)之低碳伸烷基，而Ale為低碳伸烷基。 15 化合物（Id)係藉使化合物（lc)進行水解-去羧基化反應 而製成。 該反應通常在不會不利影響該反應之已知溶劑中進 行。此等溶劑包括，例如水；甲醇、乙醇、異丙醇、正-丁 醇、三氟乙醇、乙二醇，及其它醇溶劑；丙酮、曱基乙基 20 酮，及其它調溶劑；四氫吱鳴、二β号烧、二乙醚、二甲氧 基乙烷、二乙醇二曱醚，及其它醚溶劑；乙酸甲酯、乙酸 乙酯，及其它酯溶劑；乙腈、Ν，Ν-二曱基甲醯胺、二甲基 29 1330639 亞砜、N-甲基吡咯啶_，及其它非質子性極性溶劑；二氣 甲烷、二氣乙烷、及其它函化烴溶劑；其它有機溶劑；及 彼等之混合溶劑。 該化合物（lc)之水解-去羧基化反應通常係在酸性條件 5 下進行。例如添加酸至化合物（lc)在合適溶劑申之懸浮液或 溶液内，並於0至120°C下攪拌所形成混合物以進行該水解_ 去羧基化反應。 可用之酸實例包括三氟乙酸、乙酸，及其它有機酸、 ® 鹽酸、溴酸、氫溴酸、硫酸，及其它無機酸等。在此等有 1〇機酸中’有機酸亦可作為反應溶劑。 • 該酸(群）之使用量通常為每一莫耳化合物（1C)0.5至30 莫耳’且較佳0.5至10莫耳酸。 該反應溫度通常為(^丨抓，且較佳室溫至削。c。反 應時間通常為30分鐘至24小時，較佳3〇分鐘至12小時且 15 更佳1至8小時。 # &由式⑴代表之該等唾化合物中，係藉反應圖解5 斤示之方法而自其中R為在苯基環上經保護經基(群)取 代之苯基的對應化合物（下文稱為“化合物⑽”)製成其中 — R1為在苯基環上_基(群)取狀苯_十錄合物(下文 20稱為“化合物（If)，，）。 反應圖解5
(If) 30 1330639 其中R2及W係如式（1)之定義；R9為經保護羥基；R1G為 與由式⑴中之R1代表之芳基的取代基（1-2)、（1-3)、（1-4)、 (1-5)、（卜6)、（1-7)、（1-8)、（1-9)或（1-10)相同之基團；m為 1至5 ; q為0至4 ; m R9s可相同或不同；且q R1Gs可相同或不 5 同；但其限制條件為m+qS5。 可藉使化合物（le)進行該羥基保護基團（群）之脫除反 應而製成化合物（If)。 該脫除反應可藉水解、氫解或其它習知方法而進行。 ® 該反應通常在不會不利影響該反應之已知溶劑中進 10 行。此等溶劑包括，例如水；甲醇、乙醇、異丙醇、正-丁 醇、三氟乙醇、乙二醇，及其它醇溶劑；丙酮、甲基乙基 酮，及其它酮溶劑；四氫呋喃、二噚烷、二乙醚、二甲氧 基乙烷、二乙醇二曱醚，及其它醚溶劑；乙酸甲酯、乙酸 乙酯，及其它酯溶劑；乙腈、Ν,Ν-二甲基曱醯胺、二甲基 15 亞砜、Ν-曱基吡咯啶酮，及其它非質子性極性溶劑；二氣 甲烷、二氯乙烷、及其它鹵化烴溶劑；其它有機溶劑。 ^ ⑴水解： 水解作用較佳在鹼(群）或酸(群)(其包括路易斯酸)存在 下進行。 20 可使用多種已知無機驗及有機驗。無機驗之較佳實例 — 包括其鹼金屬（例如鈉、鉀等）、鹼土金屬（例如鎂、鈣等）、 氫氧化物 '碳酸鹽及碳酸氫鹽。有機鹼之較佳實例包括三 烷基胺（例如三曱胺、三乙胺等）、甲基吡啶、1,5-二氮雜雙 環[4,3,0]壬-5-烯等。 31 1330639 彳使用#種已知有機酸及無機酸。較佳有機酸包括， 例如f酸、6酸、丙酸，及其它脂肪酸；三氣乙酸、三氟 乙酸，及其它三函乙酸；及諸如此類。較佳無機酸包括， 例如藥酸、氫廣&硫酸、氯化氫、漠化氫等。路易斯酸 5之實例包括三载化棚侧复合物、三溴化删、氯化銘、氯化 鐵等。 、 當使用三函乙酸或路易斯酸時，較佳在陽離子清除劑 以如茴香鰱、酚等)存在下進行水解。 該鹼(群）或酸(群)之使用量並不受限，其限制條件為該 10使用量必需可進行水解。 該反應溫度通常為0至120°C，較佳室溫至1 〇〇°c，且更 佳室溫至80°C。反應時間通常為30分鐘至24小時，較佳3〇 分鐘至12小時，且更佳1至8小時。 (ii)氫解： 15 可藉多種已知方法，其包括，例如化學還原、催化還 原等，而進行氫解。 適於化學還原之還原劑實例包括氫化物（例如碘化 氫、硫化氫、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等）；及 金屬（例如錫、鋅 '鐵等）或金屬化合物（例如氣化鉻、乙酸 2〇 絡等）與有機無機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對 -甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等）之組合。 適於催化還原之催化劑實例包括鉑觸媒(例如鉑片、海 綿狀鉑、鉑黑、膠態鉑、氧化鉑、鉑線等）、鈀觸媒(例如海 綿狀把、把黑、氧化銳、把碳、硫酸把、硫酸鎖、碳酸纪 32 1330639 /碳酸鋇等）、鎳觸媒(例如還原鎳、氧化鎳、雷尼錄(Raney nickel)等）、钻觸媒(例如還原姑、雷尼録等）、鐵觸媒、(例如 還原鐵及諸如此類）等。 當用於化學還原之此等酸為液體時，其亦可作為容劑。 適於化學還原之還原劑含量及適於催化還原之觸媒含 量並未受限且可以是習知含量。 該反應溫度通常為〇至120 c，較佳室溫至1 ，且更 佳室溫至80°C。反應時間通常為3〇分鐘至24小時，較佳3〇 分鐘至10小時，且更佳30分鐘至4小時。 在由式（1)代表之該等噚唑化合物中，係藉反應圖解6 中所示之方法而自化合物（lf)製成其中“為在苯基環上經 R 0基團（群)取代之苯基的十坐化合物(下文稱為“化合物 (Ig)，’）° 反應圖解6 r2_w_£ (晚 κ11χ1 ⑻
(OR11). (R10)q R NV〇)q r2-w (lf) Rll_，） (lg) 丨其中R、W係如式⑴之定義;Ri°、m及q如上文定義; X!為i原子或可進行如函原子之相同取代反應之基團； R 〇為與由式（1)中之Rl代表之芳基的取代基(1·2)、（1-3)、 (1-4)、（1-5)、n r、 (-6)、（1-7)、（1-8)、（1-9)或（MO)相同之基 團’而m R 〇8可相同或不同。 在化。物(8)中，該由χι代表之齒原子為氣原子氣原 子、溴原子或碘原子。 33 20 可進行如同_原子之取代反應的該基團實例（該基團 係由X1代表）包括低碳烷磺醢氧基、芳磺醯氧基、芳烷磺醯 氧基等。 低碳烷磺醯氧基之特定實例包括曱磺醯氧基、乙續醯 氧基、異丙確醯氧基、正-丙項酿氧基、正-丁續酿氧基、第 三-丁磺醯氧基、正-戊磺醯氧基、正-己磺醯氧基，及其它 Cl-6直鏈-或分支鏈-烷磺醯氧基等。 芳磺醯氧基包括，例如苯確醯氧基、萘磺醯氧基等。 此等芳續醯氧基之苯環可具有’例如1至3種選自以下所組 成之群組之取代基：Cl_6直鏈-或分支鏈-烷基、Cl_6直鏈-或 分支鏈-烧氧基、硝基，及齒原子。此等芳績酿氧基之特定 實例包括苯磺醯氧基、4-甲基苯磺醯氧基、2-甲基笨磺醯氧 基、4-硝基苯磺醯氧基、4-甲氧基苯磺醯氧基、2_硝基苯磺 醯氧基、3-氣苯磺醯氧基等。萘磺醯氧基之特定實例包括 α-萘磺醯氧基、萘磺醯氧基等。 芳烷磺醯氧基包括，例如經苯基取代之Ci6直鏈_或分 支鏈-烷磺醯氧基，其在苯環上可具有丨至3種選自以下所組 成之群組之取代基：Cm直鏈-或分支鏈·烷基、c! 6直鏈_或 分支鏈-烷氧基、硝基，及鹵原子；經萘基取代之6直鏈_ 或分支鏈-烷磺醯氧基；等。如上述經苯基取代之烷磺醯氧 基的特定實例包括苄磺醯氧基、2_苯基乙磺醯氧基、4_苯基 丁磺醯氧基、2-甲基苄磺醯氧基、4_甲氧基苄磺醯氧基、4_ 硝基苄磺醯氧基、3-氣苄磺醯氧基等。如上述經萘基取代 之烷磺醯氧基的特定實例包括以_萘基甲磺醯氧基、石_萘基 5 甲磺醯氧基等。 化合物（lg)係藉使化合物（lf)與化合物⑻或藉使化合 物（If)與化合物(8，)進行反應而製成。 該化合物（If)與化合物（8)之反應如下述。 該化合物（If)與化合物（8)之反應通常在不會不利影響 本反應之已知溶劑中進行。此等溶劑包括，例如水；甲醇、 乙醇、異丙醇、正-丁醇、三氟乙醇、乙二醇，及其它醇溶 劑，丙酮 '甲基乙基酮，及其它酮溶劑；四氫呋喃、二噚 烷、二乙醚、二乙醇二曱醚，及其它醚溶劑；乙酸甲酯、 10 乙酸乙S旨’及其它S旨溶劑；乙腈、N，N_二甲基曱酿胺、二 曱基亞砜，及其它非質子性極性溶劑；二氣甲烷、二氣乙 烷，及其它鹵化烴溶劑；其它有機溶劑；彼等之混合溶 等。 ’ 該化合物（If)與化合物（8)之反應通常在鹼（群）存在下 15進仃。可使用之驗包括已知無齡及有歸。無機驗包括， 例如鹼金屬（例如鈉、鉀等）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫 鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）、鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化 鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉋等）、鹼金屬碳酸鹽(例 如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋等）、鹼金屬低碳烷氧 20化物（例如甲氧化鈉、乙氧化鈉等）、鹼金屬氫化物（例如氫 匕納氫化钟荨）’及諸如此類。有機鹼包括，例如三烧胺 (例如三甲胺、三乙胺、队乙基二異丙胺等）、吡啶、喹啉、 派唆、味吐、甲基0比咬、二甲胺基吡咬、二甲基苯胺、N· 甲基嗎啦、1，5-二氮雜雙環[4 3 〇]壬_5_烯(〇]5叫、14•二氮 35 1330639 =[2.2·2]辛拳吻、1，8-二氮雜雙環[Μ十- 7 二)等。當此等驗為液體時’其亦可作為溶劑。可單獨 或一起使用此等鹼。 j早獨 該驗(群)之含量通常為每—莫耳化 耳，且較佳〇.5至6莫耳驗。 ），5至1〇莫 驗全1=4反應時’ m可添加作為反應加速劑之 驗金屬’諸如蛾化鉀、破化納等，至該反應系統内。 该化合物（If)對化合物（8)之 10 物(聰少,莫耳，且較姉至二=耳化合 ::並未受限，且該反應可通常在冷卻下、於 τ進行該反應，費 接著’係描述化合物（If)與化合物(8，)之反應。 15 20 =合物⑼與化合物(8’)之反應通常在不衫利地影 ^反應之已知溶劑中進行。此等溶劑包括，例如水；甲 醇、乙醇、異丙醇、正·丁醇、三氟乙醇、乙二醇，及其它 醇溶劑；㈣、甲基乙基_，及其它嗯劑；四氫咬喘、 二’烷、二乙醚、二乙醇二甲醚’及其它醚溶劑；乙酸甲 酯、乙酸乙醋，及其它醋溶劑；乙腈、N，N_:甲基甲醯胺、 二甲基亞砜，及其它非質子性極性溶劑；苯、甲笨、二甲 苯、及其它芳香烴溶劑；二氯甲炫、二氣乙院，及其它鹵 化烴溶劑；其它有機溶劑；彼等之混合溶劑；等。 該反應通常在偶氮二幾酸二院醋(群），諸如偶氮二幾酸 二異丙酯、偶氮二羧酸二乙酯等，及膦配位體(群），諸如三 36 C S j 5 二胁味二(正_丁基)料’之存在T進行。該偶氮二賴 耳Γ/Γ)之含量通常為每一莫耳化合物⑼之〇.5至】0莫 耳化八物邊5至6莫耳。該翁位體(群)之含量通常為每莫 耳化合物⑼之α5㈣莫耳，讀飢5至6莫耳。 錢合物⑼與化合物(81)之反應可以在合適驗(群)存 進仃可使用多種已知無機及有機驗。無機驗包括， 10 15 2驗金屬（例如鈉、鉀等）、驗金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫 、私酸氫鈉、碳酸氫斜等）、驗金屬氫氧化物(例如氫氧化 ，、風氧化鈉、氫氧化_、氫氧化铯等）、驗金屬碳酸鹽(例 如=酸鍾 '碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸絶等）、驗金屬低碳烧氧 化物(例如甲氧化鈉、乙氧化納等）、驗金屬氮化物(例如氫 化納、^化料）’及諸如此類。有機驗包括，例如三炫胺 (例如二甲胺、三乙胺、队乙基二異丙胺等卜比啶、喹啉、 ㈣、味°坐、甲基。比咬 '二甲胺基°比咬、二甲基苯胺、Ν· 甲基嗎琳、二氮雜雙環[4·3·〇]壬-5,DBN)、】4_二氮 雜雙環[吻辛叫㈣叫以·二氮雜雙環[54射一 _7· 稀(DBU)等。當此等驗為液體時，其亦可作為溶劑。可單獨 或一起使用此等鹼。 該鹼(群）之含量通常為每—莫耳化合物⑽5至轉 20耳，且較佳0.5至6莫耳鹼。 、 該化合物（If)對化合物(8,)之比_常為每一莫耳化合 物⑽對至少一莫耳，且較佳約1至約5莫耳化合物(8,)。° 該反應溫度通常並不受限，且該反應通常可在冷卻 下、於室溫下或在加熱下進行。最好於約室溫下進行^反 37 1330639 應，費時1至30小時。 作為上述反應中之起始物質之化合物（8)及（8')為容易 取得之已知化合物。 在由式（1)代表之該等噚唑化合物中，可藉，例如反應 5 圖解7中所示之方法而製成其中W為由-YLA1-(其中Y1為 -C(=0)且A1為低碳伸烯基)之噚唑化合物（下文稱為“化合物 (lh)，，）。 反應圖解7
(10) R2—C-CH=CH-Ald (lh)
0 0 2 " II id R -C-CH3 + H-C-Ald (9)
1〇 其中尺丨及1^如式（1)之定義，且八1<!為(：2_4伸烯基、CM 伸烷基或直鍵。 各該C：2·4烯基及Ci_4伸烷基可以是直·或分支_鏈。 •CH=CH-Vd-相當於該由式⑴中之八丨代表之低碳伸烯基。 化合物（lh)係藉使化合物(9)與化合物（1〇)進行反應而 15 製成。 該反應通常在*會不彡響該反應之已知溶劑中進 行。此等溶劑包括’例如水；甲醇、乙醇、異丙醇、正_丁 醇、三氟乙醇、乙二醇，及其它醇溶劑；丙嗣、甲基乙基 嗣，及其它酮溶齊N四氫咳喃、二批、二乙謎、二甲氧 20基乙烧、二乙醇二曱醚’及其它鍵溶劑；乙酸甲醋、乙酸 乙醋，及其它醋溶劑；乙腈、N，N_二甲基甲酿胺、二甲基 亞碾、N-甲基°比0各咬酮，及其它非質子性極性溶劑；二氯 38 C S ) 1330639 甲烷、二氣乙烷、及其它齒化烴溶劑；其它有機溶劑；及 彼等之混合溶劑。 該反應可以在鹼(群)存在下進行。可使用多種已知無機 及有機驗。無機驗包括，例如驗金屬（例如裡、鈉、卸等）、 5 鹼金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）、 鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化卸、氣 氧化絶等）、驗金屬叙酸鹽（例如碳酸鐘、碳酸納、碳酸卸、 碳酸绝等）、驗金屬低碳烧化物（例如甲氧化鈉、乙氧化鈉、 第二丁氧化奸、第二丁氧化納等），及驗金屬氫化物(例如氫 10化鈉、氫化鉀等）及諸如此類。有機鹼包括，例如三烷基胺 [例如二甲胺、二乙胺、N-乙基二異丙胺等]、π比咬、啥琳、 略咬、畊唑、甲基吡啶、二甲胺基吡啶、二甲基笨胺、N_ 甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮 雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一_7_ 15烯(DBU)等。當此等鹼為液體時，其亦可作為溶劑。此等鹼 可單獨或一起使用。 該鹼(群)之使用量通常為每一莫耳化合物(9)〇 5至1〇莫 耳，且較佳〇_5至6莫耳鹼。 該化合物（9)對化合物（10)之比例通常為每一莫耳化合 2〇物（9)對至少-莫耳，且較佳約i至約5莫耳化合物⑽。 該反應溫度並未受限，且該反應通常可以在冷卻下、 於至/m下或在加熱下進行。最好在自室溫至15〇。〇之溫度範 圍内進行該反應，費時分鐘至小時，且較佳費時1至％ 小時。 39 (£ ? 1330639 可作為上述反應中之起始物質的化合物(9)為容易取得 之已知化合物。作為上述反應中之起始物質的化合物（1〇) 可藉反應圖解12中所示之方法而製成。 在由式（1)代表之該等噚唑化合物中’可藉反應圖解8 5中所示之方法而自其中A1為低碳伸烯基之化合物（下文稱 為“化合物（li)”)製成其中W為由ϋ-(其中A1為低碳伸燒 基)代表之二價基團的4唾化合物（下文稱為“化合物(lj)，，）。 反應圖解8
Θ-Υ1—A1
氫解
(lj) (li) 10 其中Rl及R2如式⑴之定義，γ1如上文定義，Ale為低碳 伸烯基’且Α1Γ%低碳伸烷基。 化合物（lj)係藉使化合物（li)進行而製成。 該反應係在與反應圖解5中所示該化合物（ie)進行氫解 以獲得化合物（If)之反應相同的反應條件下進行。因此，在 15上述反應中可使用與反應圖解5中所示之氫解相同之試劑 (群)及反應條件(例如溶劑、反應溫度等）。 反應圖解9 0
(11)
R2、wA^X (2) 其中R2及W如式（1)之定義，且X如上文定義。 該化合物（11)之齒化反應係於齒化劑存在下，在合適溶 40 < £ ) 20 1330639 劑中進行。可用之鹵化劑包括，例如Br2、Cl2，及其它鹵分 子；氯化蛾、硫醯氣、漠化銅，及其它銅化合物；N-演琥 珀醯亞胺、N-氣琥珀醯亞胺，及其它N-鹵琥珀醯亞胺等。 可用之溶劑包括，例如二氯曱烷、二氣乙烷、氣仿、四氣 5 化碳，及其它齒化烴；乙酸、丙酸，及其它脂肪酸；二硫
化碳；等。該鹵化劑之使用量通常為每一莫耳化合物（11)1 至10莫耳，且較佳1至5莫耳化劑。該反應通常於0°C至該 溶劑之沸點溫度下完成，且較佳於約〇°C至約l〇〇°C下在約5 分鐘至約20小時内完成。 10 在適於作為起始物質之化合物（5)中，係藉反應圖解10 中所示之方法而製成其中R3為氫原子之該等化合物（下文 稱為“化合物(5a)”）。 反應圖解10
15 其中R1及A1如式⑴之定義，X2及X3各獨立為鹵原子或 可進行如同前述函原子的取代反應之基團，且Μ為驗金屬。 經由Μ代表之鹼金屬實例包括鈉、鉀等。 (5 ) 41 1330639 化合物（14)係藉使化合物（12)與化合物（13)進行反應而 製成。 該化合物（12)與化合物（13)之反應通常在不會不利地 影響該反應之已知溶劑中進行。此等溶劑包括，例如水； 5甲醇、乙醇、異丙醇、正·丁醇、三氟乙醇、乙二醇，及其 匕醇浴劑，丙酮、甲基乙基酮，及其它酮溶劑；四氫吱喃、 二噚烷、二乙醚、二甲氧基乙烷、二乙醇二甲醚，及其它 醚溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯，及其它酯溶劑；乙腈、N，N_ 二甲基甲醯胺、二甲基亞砜、N_甲基吡咯啶酮，及其它非 10質子性極性溶劑；二氯甲烷、二氯乙烷，及其它鹵化烴溶 劑；及其它有機溶劑；等。 該化合物（12)對化合物（13)之比例通常為每一莫耳化 合物（12)對至少一莫耳，且較佳約1至約5莫耳化合物（13)。 s亥化合物（12)與化合物（13)之反應的進行步驟為通常在自 15室溫至200°C，且更佳自室溫至150T：之溫度範圍内連續攪 拌，通常費時30分鐘至60小時，且較佳丨至如小時。 化合物（16)係藉使化合物（15)與化合物〇句進行反應而 製成。 該化合物（15)與化合物（14)之反應通常在不會不利地 20影響該反應之已知溶劑中進行。此等溶劑包括，例如水； 甲醇、乙醇、異丙醇、正-丁醇、三氟乙醇、乙二醇，及其 它醇溶劑：丙酮、甲基乙基酮，及其它酮溶劑；四氫呋喃、 二噚烷、二乙醚、二乙醇二曱醚，及其它醚溶劑；乙酸甲 酯、乙酸乙酯，及其它酯溶劑；乙腈、Ν,Ν—二甲基甲醯胺、 42 〜甲基亞砜，及其它非質子性極性溶劑；二氣甲烷、二氯 ^燒，及其它鹵化烴溶劑；其它有機溶劑；彼等之混合物； 等。 ’ 5 *必要當進行該化合物（15)與化合物（14)之反應時，可 本加作為反應加速劑之驗金屬·物，諸如碟化卸、蛾化 納等，至該反應系統内。 該化合物（15)對化合物（14)之比例通常為每一莫耳化 合物（15)對至少一莫耳，較佳約丨至約5莫耳化合物（14)。 該化合物（15)與化合物（μ)之反應溫度並不受限，且該 10反應通常可以在冷卻下、於室溫下或在加熱下進行。最好 在自室溫至100 C之溫度範圍内進行該反應，費時丨至6〇小 時，且較佳費時1至30小時。 在該化合物（15)與化合物（1句之反應中，可使用酞醯亞 胺以取代化合物（15)，且該反應可以在鹼(群)存在下進行。 15可使用多種已知無機及有機鹼。無機鹼之實例包括，例如 鹼金屬（例如鋰、鈉、鉀等）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫 If、破酸氫納、碳酸氫卸等）、驗金屬氫氧化物（例如氫氧化 鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化铯等）、鹼金屬碳酸鹽（例 如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋等）、鹼金屬低碳烷化 20 物（例如甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀、第三丁氧化 鈉等），及鹼金屬氫化物（例如氫化鈉、氫化鉀等）及諸如此 類。有機驗包括’例如三院基胺[例如三甲胺、三乙胺、N-乙基二異丙胺等]、吡啶、喹啉、哌啶、畊唑、曱基吡咬、 二曱胺基0比咬、一甲基本胺、N-甲基嗎琳、1，5·二氮雜雙環 43 [4.3.0]壬-5-稀（DBN)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 (DABCO)、1，8·二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等。 該鹼(群）之使用量通常為每一莫耳化合物（14)0.5至10 莫耳，且較佳0.5至6莫耳鹼。 5 化合物(5a)係藉使化合物（16)與化合物（17)進行反應而 製成。 該化合物（16)與化合物（π)之反應通常在不會不利地 影響該反應之已知溶劑中進行。此等溶劑包括，例如水； 甲醇、乙醇、異丙醇、正-丁醇、三氟乙醇、乙二醇，及其 10匕醇〉谷劑；丙酮、曱基乙基酮，及其它酮溶劑；四氫呋喃、 一坊烷、二乙醚、二乙醇二甲醚，及其它醚溶劑；乙酸曱 酯、乙酸乙酯，及其它酯溶劑；乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、 一甲基亞碾，及其它非質子性極性溶劑；二氯甲烷、二氣 乙烷，及其它函化烴溶劑；其它有機溶劑；彼等之混合物； 15 等。 該化合物（16)對化合物（17)之比例通常為每一莫耳化 合物（16)對至少一莫耳，且較佳約1至約5莫耳化合物（17)。 該化合物（16)與化合物（17)之反應溫度並不受限，且該 反應通*可以在冷卻下 '於室溫下或在加熱下進行。最好 20於約室溫下進行該反應，費時1至30小時。 44 1330639 反應圖解11
φ (7) 其中R1如式（1)之定義；R8及Ala如上文定義；X4為鹵原 子或可進行如同前述i原子之取代反應的基團；且R12為低 5 碳烧基。 " 化合物（20)係藉使化合物（18)與化合物（19)進行反應而 製成。 該化合物（18)與化合物（19)之反應通常在不會不利地 ^ 影響該反應之已知溶劑中進行。此等溶劑包括，例如水； 10 甲醇、乙醇、異丙醇、正-丁醇、三氟乙醇、乙二醇，及其 它醇溶劑；丙酮、甲基乙基酮，及其它酮溶劑；四氫呋喃、 - 二。号烷、二乙醚、二甲氧基乙烷、二乙醇二曱醚，及其它 . 醚溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯，及其它酯溶劑；乙腈、Ν,Ν- 二曱基甲醯胺、二曱基亞砜、Ν-曱基吡咯啶酮，及其它非 15 質子性極性溶劑；二氯甲烷、二氣乙烷，及其它鹵化烴溶 劑；其它有機溶劑；彼等之混合物；等。 該化合物（18)與化合物（19)之反應通常可以在合適鹼 45 1330639
(群)之存在下進行。可使好種已知無機及有麟^無機驗 包括，例如鹼金屬（例如鋰、鈉、鉀等）、鹼金屬碳酸氫鹽（例 如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）、鹼金屬氫氧化物(例 如氫氧化經、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化錄等）、驗金屬 5奴酸鹽（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋等）、鹼金屬 低碳烧化物(例如甲氧化納、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀、第 三丁氧化鈉等），及鹼金屬氫化物（例如氫化鈉、氫化鉀等） 及諸如此類。有機驗包括，例如三烧基胺[例如三甲胺、三 乙胺、m異丙胺等]n啥琳n十坐、甲 ίο基吼咬、二甲胺基吼咬、二甲基苯胺、n甲基嗎琳' n -氮雜雙％[4.3.0]壬.5-烯(£^)、1，4.二氮雜雙環[2 2 2]辛 烧(DABCO)、1，8.二氮雜雙環[5 4 〇]十一 了稀⑽聯。當 此等鹼為液體時，其亦可作為溶劑。 此等鹼可單獨或一起使用。 15 ★該驗(群)之使用量通常為每—莫耳化合物⑽〇 5㈣ 莫耳，且較佳0.5至6莫耳鹼。 化合物（19) 20 〇〜溫度並不受限，且該反應通常可以在冷卻下、 行。最好在自室溫至靴之溫度範 ^進仃該反應’費咖分鐘至叫時，且較佳費則至30 化合物⑺係藉使化合物⑽進行水解领基化反應 46 (S ) 1330639 而製成。化合物(20)之水解_去羧基化反應可以藉下文所予 之參考實例48中所示之方法、與其類似之方法（亦即示於上 文反應圖解4中之方法或其類似方法）而進行。 反應圖解12 5
(10)
其中R1如式（1)之定義，且X2及Ald如上文定義。
化合物（10)係藉使化合物(21)進行氧化反應而製成。該 反應可藉下文所予之參考實例64中所示之方法或其類似方 法而進行，且係在不會不利地影響該反應之已知溶劑的存 10在下進仃。此等溶劑包括，例如水；甲醇、乙醇、異丙醇、 正-丁醇、三氟乙醇、乙二醇，及其它醇溶劑；丙酮、甲基 乙基酮’及其它酮溶劑；四氫呋喃、二噚烷、二乙醚、二 乙醇二甲醚，及其它轉溶劑；乙酸曱醋、己酸乙醋’及其 它醋溶劑；乙腈、Ν，Ν·二甲基甲酿胺、二曱基亞颯，及其 15它非質子性極性溶劑；二氣甲院、二氣乙炫及其它自;匕 煙溶劑；其它有機溶劑；及彼等之混合溶劑；等。 通常使用氧化劑(群），諸如二甲基亞石風、六亞甲基四 胺、三乙胺-Ν-氧化等，進行該反應。 若必要《亥反應可以在合適驗(群)存在下進行。可使用 2〇多種已知無機及有機驗。無機驗包括，例如驗金屬（例如 鈉，等）、驗金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鐘、碳酸氯納、碳 酸氫鉀等）、驗金屬氫氧化物(例如氫氧化鐘、氫氧化鈉、氫 47 ζ £ ) 氧化卸虱氧化铯荨）、驗金屬碳酸鹽（例如碳酸链、碳酸納、 敌酸卸、碳酸鉋等）、鹼金屬低碳烷化物（例如甲氧化納、乙 氧化鈉等）’及鹼金屬氫化物（例如氫化鈉、氫化鉀等）及諸 如此類。有機鹼包括，例如三烷基胺[例如三甲胺、三乙胺、 N乙基—異丙胺等]、°比咬、啥琳、旅咬、讲嗤、甲基„比咬、 —甲胺基吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環 [4.3.0]壬-5_烯（DBN)、丨，4二氮雜雙環[2 2 辛烷 0MBCO)、1>8-二氮雜雙環[5 4〇]十一_7稀(加切等。當此 等驗為液體時，纟亦可作為@劑。此等驗可單獨或— 1〇 用。 該氧化劑之使用量通常為每一莫耳化合物(21)〇 5至1〇 莫耳，且較佳0.5至6莫耳氧化劑。 該鹼(群）之使用量通常為每一莫耳化合物(21)0.5至10 莫耳’且較佳〇·5至6莫耳驗。 爾進仃上述反應時，若必要可添加作為反應加速劑之 驗金屬，諸如蛾化卸、峨化鈉等，至該反應系統内。 該反應溫度並不受限，且該反應通常可以在冷卻下、 於至下或在加熱下進行。最好在自室溫至12〇。〇之溫度範 圍内進行該反應，費時30分鐘至30小時。 用於上述反應圖解中之該等起始物質化合物可以是合 適鹽，且藉上述反應而獲得之目標化合物可以呈合適鹽之 形式。 现 可以自該反應混合物離析並純化根據上述反應圖解所 獲得之各該目標化合物，其係藉，例如冷卻該反應混合物， 48 藉離析程序，諸如過濾、濃縮、萃取及/或其它離析程序， 而自該反應混合物分離粗反應產物，然後藉柱式層析法、 再結晶及/或其它習知純化程序而純化該粗反應產物。 化合物（1)之合適鹽為藥學上可接受鹽，其包括，例如 金屬鹽，諸如鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等）、鹼土金屬鹽(例 如鈣鹽、鎂鹽等）等、銨鹽、鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鋰、碳 酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋等）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫 鐘、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）、鹼金屬氫氧化物（例如氫氧 化鐘、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化铯等），及其它無機鹼 之鹽；三（低碳）烷胺（例如三甲胺、三乙胺、N-乙基二異丙 胺等）、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲胺基吡 °定' 二甲基苯胺、N-(低碳)烷基嗎啉(例如N-甲基嗎啉等）、 DBN、DBU、DABCO，及其它有機鹼之鹽；鹽酸鹽、氫溴 酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，及其它無機 酸之鹽’·甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、 琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果 酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸 鹽、乙績酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽，及其它無機酸 之鹽；等。 由上述反應圖解十之化學式代表之該等起始物質化合 物及目標化合物包括溶劑化物(例如水合物、乙醇化物等）。 較佳溶劑化物包括水合物。 由本發明式（1)代表之該等化合物當然包括異構物，諸 如幾何異構物、立體異構物、光學異構物等。 _藥物教力及用途 由式⑴代表之化合物’其光學活性異構物，及其鹽(下 文皆稱為“本發明化合物，，）具有抗PDE4之專_性抑制作 用，且因此可作為PDE4抑制劑之活性成份。 5 而且，由於彼等之PDE4-專—性抑制作用，本發明該等 化合物適於作為各種疾病之預防劑及治療劑的藥學組成物 之活性成份。更明確地，可藉該PDE4_專一性抑制作用而有 效預防及治療之疾病包括各種起源所產生之急性及慢性 (更特定地’發炎性及過敏原誘發性）呼吸道疾病（例如支氣 10嘗性氟°而、慢性阻塞性肺病等）；皮膚病（更特定地，增生性、 發性，及過敏性疾病）(例如牛皮癬(vulgaris)、毒性及過敏 性接觸型濕疹、異位性皮膚炎、簇圓禿，及其它增生性、 發炎性及過敏性皮膚病）；神經機能異常疾病，諸如與阿滋 海默氏症（Altzheimer’s disease)及帕金森氏症（Perkinson，s 15 disease)有關學習、記憶，及/或認知障礙；與心智機能異 常有關之疾病（例如躁鬱症、精神分裂症、焦慮症等）；全身 性及局部性關節炎(例如膝骨關節炎、關節風濕病等）；胃腸 满漫性炎症（例如克隆氏症（Crohn’s disease)及潰癌性結腸 炎）；上呼吸道（咽腔、鼻）及其周圍（竇、眼)之過敏性及/或 20 慢性免疫媒介之發炎疾病（例如過敏性鼻炎/竇炎、慢性鼻 炎/竇炎、過敏性結膜炎）等。其中，該等化合物特別能有 效預防及治療異位性皮膚炎，因此使該疾病成為預防及治 療之合適目標疾病。 當作為PD E4抑制劑或上述各種疾病之預防或治療劑 50 1330639 時’本發明該等化合物可作為口服藥劑、可注射溶液 用製劑等。 就，例如口服藥劑而言，可該等該化合物製成任何形 式’諸如散劑、錠劑、顆粒、膠囊、糖浆、片劑、口含鍵: 5液體等。此等口服藥劑可含有藥學上可接受基劑物質及載 劑，且可選擇性地進-步含有必要的結合劑、分解劑、潤 滑劑、保濕劑 '緩衝劑、防腐劑、香料等。 就可注射溶液而言，可將該等化合物製成以下形式： 溶解在生理鹽液之溶液、葡萄糖溶液等，或水性懸浮液。 1〇 '就外用製劑而言，可將該等化合物製成任何形式，例 如液體藥物、油狀藥物、洗劑、擦劑、乳液、懸浮液、乳 劑、軟膏等。此等外用製劑可選擇性地含有各種載劑、基 劑物質，及如-般使用在外用製劑之添加劑，且實例包括 水、油、表面活化劑、增溶組份 '乳化劑、著色劑（染料及 15顏料）、香料、防腐劑、分解劑、增糊、抗氧化劑、整合 劑、pH調整劑、除臭劑等。 當作為PDE4#_或上述各種疾病之預防或治療劑 時，該化合物之有效劑量及-天之服藥次數可根據使用目 的、所使用化合物種類、患者之年齡、體重'症狀而不同， 20且不能夠全都相同地開處方。例如每一個成人每天之該抑 制劑或藥劑的劑量為0.1至1000毫克本發明該化合物(群）， 且一天可分成一至數份投予。 而且，根據其它觀點，本發明提供一種用於治療或預 防前述各種疾病之方法，其包括對哺乳動物，諸如人，投 51 1330639 予有效劑量之本發明該化合物(群）。 再者’由於本發明該等化合物具有抗丁^匕^ 制作用，所以其可作為TNF-a產生抑制劑之活2產生之抑 得利於此TNF-α產生之抑制作用的疾病 成份。可 、L括可藉 PDE4-專一性抑制作用而有效預防且治療之疾病 工述 式、投藥方式及含本發明化合物之TNF-a產生的抑製劑形 劑量與前述PDE4抑制劑及預防暨治療劑之劑量相门】幻之 木發明之功效 本發明該等化合物具有抗PDE4之專一性抑制作 此可作為PDE4抑制劑之活性成份。 因 由於彼等之抑制活性，所以本發明該等化合物進 可作為各種疾病，其包括異位性皮膚炎，之預防暨力療巧步 C實施方式j 較佳實施例之詳細說明
本發明可參考下文之實例更詳細說明；然而，本發明 並不受限於該等實例。 實例1 使25克異香草酸懸浮在250毫克甲醇中，並添加丨5克 對-甲笨磺酸單水合物。加熱該混合物並回流一夜。該反應 凡成後，於減壓下蒸餾甲醇。以飽和水性碳酸氫鈉中和殘 留物，然後經乙酸乙醋萃取。經飽和鹽液清洗兩次後，分 離有機層並於減壓下濃縮。藉石夕凝膠柱式層析法(正-己院： 乙酸乙酯= 1:1)而純化該殘留物以得到24.5克白色結晶狀3· 羥基-4-曱氧基笨曱酸甲酯。 52 1330639 'H-NMRCCDCls)^ ： V.63-7.58(2H, m) > 6.67(1H, d, J= 8.1Hz)、5.63(1H，s)、3.98(3H, s)、3.9〇(3h，s) 參考膏例2 使20克參考實例1所獲得之3-羥基_4_甲氧基苯曱酸曱 5酯溶解在200毫升甲醇中，並添加24.6毫升1,8-二氮雜雙環 [5,4,0] Η---7-烯及21克苄基溴。加熱該混合物並回流一 夜。該反應混合物經濃縮後，添加水至殘留物並經乙酸乙 酯萃取。使該萃取物經飽和鹽液清洗兩次，並分離有機層， 然後在硫酸鎂上乾燥。藉過濾而移除不溶物後，於減壓下 10 濃縮濾液以得到25.5克白色結晶狀3-苄基氧-4-甲氧基苯甲 酸曱酯。 ^-NMRCCDC^) 5 ：7.68(1H, dd, J=8.4, 1.8Ηζ)'7.61(1Η, d, J=1.8Hz)、7.48-7.28(5H, m)、6.91(1H, d, J=8.4Hz)、5.17 (2H, s) ' 3.93(3H, s) ' 3.87(3H, s) 15 春者實例3 使25克參考實例2中所獲得之該3_苄基氧-4-甲氧基苯 甲酸甲酯溶解在100毫升乙腈中，且添加11克氫氧化鈉在 100毫升水中之溶液。於40°C在加熱下攪拌該混合物，費時 5小時。使該反應混合物經冰冷卻，並添加濃鹽酸以得到約 20 3之pH。藉過濾而收集該等沉澱結晶並於減壓下乾燥以得到 22.1克白色結晶狀3-苄基氧-4-曱氧基苯甲酸。 'H-NMR^DCb)^ ：7.77(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)>7.65(1H, d, J=1.8Hz)、7.48-7.29(5H，m)、6.94(1H, d, J=8.4Hz)、5.19 (2H，s)、3.95(3H，s) 53 1330639 參者實例4 使20克參考實例3中所獲得之該3_节基氧冰甲氧基苯 甲酸懸浮在200毫升二氣甲烧中，並添加一滴二甲基;酿 胺。在冰冷卻及授拌下-滴滴添加毫升草酿氯。2小時 5後，於減壓下濃縮該反應混合物。使殘留物溶解在％毫升 四氫咬喃中並在冰冷卻及授拌下-滴滴添加所形成溶液至 28%氨水中。攪拌所獲得混合物，費時—小時，並藉過濾 而收集該等沉澱結晶，然後於減壓下乾燥以得到19.39克: 色粉末狀3·苄基氧-4-甲氧基笨甲醯胺。 ° 丨H_NMR(CDC1 如：7·85·7·28(7Η，m)、6 9〇(1H, d，J= 8.1Hz)、5.67(2H，br s)、5·18(2Η，s)、3.93(3H，s) I考實例5 使15克參考實例4中所獲得之3·苄基氧_4_甲氧基笨甲 醯胺懸浮在450毫升異丙醇中，並添加^…克丨，^二氣_2_丙 5鋼。加熱該混合物並回流-夜。於減愿下該反應混合物濃 縮至其原有體積之一半後，添加200毫升正·己烷至該濃縮 液内並授拌該混合物。藉過渡而收集該等沉澱結晶並於減 壓下乾燥以得到12.2克白色粉末狀2-(3-苄基氧_4•甲氧基笨 基)-4-氯f基噚唑。 3 ^-NMRCCDCls) ^ ： 7.73-7.7K3H, m)，7.50-7.29(5H, m) ^ 6·95(1Η, d, J=5.7Hz) > 5.20(2H, s) ^ 4.56(2H, s) ^ 3.93(3H, s) 使11克參考實例5中所獲得之2·(3·节基氧·4_甲氧基苯 基Μ·氯甲基料懸浮在220毫升乙醇令，並添加75克蛾化 54 1330639 納及9.3克敌酿亞胺舒。加熱該混合物並回流一夜。使該反 應混合物經冰冷卻，且藉過濾而收集該等沉澱結晶。懸浮 所獲得粗結晶並經100毫升水清洗。於減壓下乾燥所形成結 晶以付到9.4克白色粉末狀2·[2-(3-节基氧·4·甲氧基苯基)B夸 5 坐-4-基甲基]異°引0朵琳-1,3-二酮。 〗H-NMR(CDC13)5 : 7·91-7.85(2Η，m)、7·76_7·69(2Η， m) ' 7.61-7.58(3H, m) ' 7.46(2H, d, J=6.6Hz)' 7.39-7.26(3H,
m)、6.91(1H，d，J=9Hz)、5.18(2H，s)、4.85(2H，s)、3·90(3Η， s) 10 來者實例7 使9克參考實例6中所獲得之該2·[2_(3苄基氧_4曱氧 基苯基）°亏唑-4-基甲基]異吲哚啉_丨，3_二酮懸浮在2〇〇毫升 乙醇中，並添加3.1毫升肼單水合物。加熱該混合物並回流 3小時。冷卻該反應混合物後，添加2〇〇毫升二氣甲烷並攪 15拌該混合物。藉過濾'而移除不溶物，且於減壓下濃縮該滤 液。藉碎凝膠柱式層析法⑽二氧化矽，Fuji以驗 Chemical Ltd.之產物，二氣甲烷：曱醇=2〇: 1)而純化殘留物 以得到4.5克淺黃色粉末狀[2·(3_节基氧_心甲氧基苯基)十坐 -4-基]甲胺。 20 1H-NMR(CDC13) δ ： 7 7 、 ；’·63-7.59(2Η，m)、7.53_7.46(3Η， m)、7.41_7.27(3H，m)、6 94im y τ ηττ、 》 } °-y4UH, d, J=9Hz) > 5.20(2H, s) ^ 3.89(3H，s)、3.87(2H，s)、2.l4(2Hbrs) 春者實例8 -羥基-4-曱氧基苯曱酸 使15克參考實例1中所獲得之3 55 C S > 甲酯溶解在150毫升二曱基曱醯胺中，並添加34克碳酸鉀及 22·2克（溴甲基)環丙烷。於90°C下加熱該混合物，費時一 夜。添加冰水至該反應混合物内，並藉過濾而收集該等沉 澱結晶，然後經過量水清洗。於室溫在減壓下乾燥所獲得 5結晶以得到18·3克白色結晶狀3-環丙基甲氧基·4·甲氧基苯 曱酸甲酯。 H-NMR(CDC13) δ ·7.67(1Η, dd, J=8.4, 1.8Hz)'7.52(1H, d，J-2.1Hz)、6.89(1H, d，J=8.4Hz)、3.94-3.86(8H，m)、 1-43-1.29(1H, m) ' 0.70-0.58(2Hs m) ' 0.45-0.30(2H, m) 10 使用18克參考實例8中所獲得之3·環丙基甲氧基·4_曱 氧基苯曱酸曱酯並遵照參考實例3之程序，獲得16 6克白色 結晶狀3-環丙基曱氧基-4-甲氧基苯甲酸。 'H-NMR(CDC13) δ ： 7.76(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)'7.58(lH, 15 d, J=2-lHz) ' 6.92(1H, d, J=8.4Hz) ' 3.98-3.92(8H, m) ' 1-43-1.29(1H, m) > 0.70-0.58(2H, m) ' 0.46-0.35(2H, m) 皇考實例10 使用16.5克參考實例9中所獲得之3_環丙基甲氧基_4_ 甲氧基苯甲酸並遵照參考實例4之程序，獲得16.2克淺黃色 20 粉末狀3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯甲醯胺。 ]H-NMR(CDCl3) 5 ： 7.43(1H, d, J=2.1Hz) ^ 7.31(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz) ' 6.88(1H, d, J=8.1Hz) ' 5.75(2H, br s) ' 3.97-3.89(5H，m)、1.40-1.28(1H，m)、0·69-0_62(2Η，m)、 〇.39-0.33(2H, m) 56 1330639 參考實你丨11 使用13克參考實例10中所獲得之3-環丙基甲氧基-4-甲 氧基苯甲醯胺並遵照參考實例5之程序，獲得10.5克淺黃色 粉末狀4-氣甲基-2-(3-環丙基甲氧基_4_曱氧基苯基)噚唑。 5 'H-NMRCCDCls) δ ： 7.65(1H, d, J=0.9Hz)' 7.20(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz)、7.53(1H，d，J=2.1Hz)、6·93(1Η，d，J=8.4Hz)、 4.57(2H, s)' 3.97-3.90(5H，m)、1.43-1.32(ih，m)、0.71-0.63 (2H，m)、0.41-0.35(2H，m) 參考實例12 10 使用8克參考實例11中所獲得之4-氣曱基-2-(3-環丙基 甲乳基-4-甲氧基苯基)β号吐並遵照參考實例6之程序，獲得 10克白色結晶狀2-[2-(3·環丙基曱氧基_4_甲氧基苯基）噚唑 -4-基甲基]異吲哚琳_ι，3-二酿I。 H-NMR(CDCl3)(5 : 7.90-7·84(2Η，m)、7.76-7.69(2Η 15 m)、7·62(1Η，s)、7_57(1H，dd，J=8.4, 2.1Hz)、7.48(1H，d， J=2.1Hz)、6.89(1H，d，J=8.4Hz)、4.85(2H，s)、3,95_3 9〇(5h， m) ' 1.4M.31(ih，m)、0.69-0.62(2H，m)、〇.4i_〇 35(2h，m) 參考實你m 使用9.5克參考實例12中所獲得之2-[2·(3-環丙基甲氧 20基曱氧基苯基)哼唑-4-基甲基]異吲哚啉·1，3-二酮並遵照 參考實例7之程序，獲得克白色粉末狀[2_(3_環丙基甲氧 基-4-甲氧基苯基)噚唑_4_基]甲胺。 'H-NMR(CDC13) (5 ： 7.61-7.55(1H, m) ^ 7.53-7.50(2H, m) 6.92(1H, d, J=8.4Hz) ' 3.96-3.87(5H, m) ' 3.83(2H s) ' 57 1330639 1.41-1·33(1Η，⑹、q 7〇 η .~°·63(2Η, m) ' 0.41-〇.35(2Η, m) I老膏例14 使5克參考實例1中所獲得之3·經基斗甲氧基苯甲酸甲 S曰♦解在GG毫升—甲基甲酿胺中，並添加η 3克破酸卸及 克” 丁基廣。於8〇 c下加熱該混合物，費時6小時。添 加冰水至該反歧合物内，並—收㈣等沉殿結 日日然後心過$水清洗。於室溫在減壓下乾燥所形成結晶 以付到5·85克白色粉末狀3異丁氧基斗甲氧基苯甲酸甲
1〇 'H-NMRCCDC^). ：7.65(1H, dd, J=8.4, 2.IHz)^7.53(1Η, d，J=18HZ)、6 88(1H，d，J=8.1Hz)、3_96(3H，s)、3.91(3H，s)、 3.82(2H, d, J=6.9Hz) > 2.20 2.1 l(lH, m) > 1.05(6H, d, J=6.6Hz) 參者竇例15 15 使用5.85克參考實例14中所獲得之3-異丁氧基-4-甲氧 • 基苯甲酸甲酯並遵照參考實例3之程序，獲得5.6克白色粉 末狀3-異丁氧基-4-曱氧基苯甲酸。 'Η-ΝΜΚίΟΟΟ^) δ ：7.75(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)'7.58(1H, — d，J=2.1Hz)、6.91(1H，d，J=8.7Hz)、3·94(3Η, s)、3.83(2H，d， - 20 J=6.6Hz)、2.26-2.12(1H，m)、1·〇5(6Η，d，J=6.6Hz) 差i考實例16 使用5.5克參考實例15中所獲得之3·異丁氧基_4•甲氧 基苯曱酸並遵照參考實例4之程序，獲得5· 1克淺黃色粉末 狀3-異丁氧基-4-甲氧基苯甲醯胺。
58 (£ J 1330639 ]U-l<lMR(COCh) δ ： 7.43(1H, d, J=2.1Hz)' 7.31(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz)、6.87(lH, d，J=8_7Hz)、5.78(2H，br s)、3.91(3H， s)、3.83(2H，d，J=6.6Hz)、2.25-2.11(1H，m)、1.04(6H，d， J=6.6Hz) 5 參考實例17 使用5克參考實例16中所獲得之3-異丁氧基-4-甲氧基 苯曱醯胺並遵照參考實例5之程序，獲得3.4克淺黃色粉末 狀4-氯甲基-2-(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基)噚唑。 lU-NMR(COCh) δ ： 7.65(1H, s) ' 7.60(1H, dd, J=8.4, 10 2·1Ηζ)、7·53(1Η, d，J=2.1Hz)、6.92(lH, d，J=8.4Hz)、4.57(2H， s)、3.91(3H，s)、3.85(2H，d，J=6.9Hz)、2·27-2·13(1Η，m)、 1.05(6H, d, J=6.6Hz) 參者實例18 使用3.3克參考實例17中所獲得之4-氣甲基-2-(3-異丁 15 氧基-4-甲氧基苯基)哼唑並遵照參考實例6之程序，獲得4.4 克白色粉末狀242-(3-異丁氧基-4-曱氧基苯基)哼唑-4-基甲 基]異吲哚啉-1,3-二酮。 ^-NMRCCDCla) 5 ： 7.91-7.84(2H, m) ' 7.76-7.71(2H, m)、7·62(1Η，s)、7·55(1Η, dd，J=8.4, 2·1Ηζ)、7.49(1H，d, 20 J=2.1Hz)、6.88(1H, d，J=8_4Hz)、4·85(2Η，s)、3.89(3H, s)、 3.83(2H, d, J=6.6Hz)、2.23-2.13(1H, m)、1.05(6H, d, J= 6.6Hz) 參考實例19 使用4.4克參考實例18中所獲得之2-[2-(3-異丁氧基-4- 59 1330639 甲氧基苯基)十坐-4-基甲基]異，朵琳]，3二酮並遵照參考 實例7之程序，獲得2克白色固體之[2_(3_異丁氧基_4_甲氧基 笨基)噚唑-4-基]甲胺。 'H-NMR(CDCl3)(5 ：7.6〇.7.51(3Hj m) ^ 6.92(1H, d, J= 1.71(2H,brs)、1.06(6H，d，J=6 6Hz) 參考實例20 使用10克參考貫例1中所獲得之3經基_4甲氧基苯甲 酸甲醋並遵照參考實例Μ之程序，獲得125克白色粉末狀 10 4-曱氧基-3_(2,2,2_三氟乙氧基）苯甲酸甲酯。 'H-NMRCCDCb) (5 ：7.79(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz)'7.63(1H, s)、6.94(1H，d，J=8.7Hz)、4.42(2H，q，J=8.1Hz)、3.94(3H，s)、 3.91(3H, s) 參考膏例21 15 使用12克參考實例20中所獲得之4-甲氧基-3-(2,2,2-三 氟乙氧基）本甲酸曱醋並遵照參考實例3之程序，獲得11.5 克白色粉末狀4-曱氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯曱酸。 'H-NMRCCDCls) δ ：7.86(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)'7.67(1H, d，J=1.8Hz)、6.97(1H，d，J=8.4Hz) ' 4_43(2H，q，J=8.4Hz)、 20 3.96(3H, s) 參考膏例22 使用11.5克參考實例21中所獲得之4_甲氧基_3_(2 2 2_ 二氟乙氧基）本曱酸並遵照參考實例4之程序，獲得ι〇·8克白 色粉末狀4-甲氧基-3-(2,2,2·三氟乙氧基）笨甲醯胺。 60 1330639 'H-NMR(CDC13) δ 7.50(1H, br s) ^ 7.49(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz)、6.94(lH，d，J=8.4Hz)、4.43(2H，q, J=8.4Hz)、3.93(3H, s) 參考實例23 5 使用1 〇·5克參考實例22中所獲得之4-甲氧基-3-(2,2,2- 三氟乙氧基）苯甲醯胺並遵照參考實例5之程序，獲得71克 淺黃色粉末狀4-氣曱基-2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基） 苯基]噚唑。 ^-NMRCCDCh) 5 ： 7.75(1H, dd, J=8.4, 2.1Ηζ)^7.66(1Η, 10 br s)、7.64(m，d，J=2.1Hz)、6·98(1Η，d，J=8.4HZ)、4.56(2H, s)、4.45(2H, q，J=8.4Hz)、3.94(3H，s) 參考實例24 使用3克參考實例23中所獲得之4-氣甲基_2-[4-甲氧基 -3-(2,2,2-二氟乙氧基)苯基]gD坐並遵照參考實例6之程序， 15獲得3.6克白色粉末狀2-{2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基） 本基]0号0坐-4-基甲基}異。引n朵琳_1，3_二酮。 'H-NMRCCDC^) 5 ： 7.91-7.85(2H, m) ^ 7.76-7.64(3H, m)、7.60(1H，s)、7·59(1Η，d，J=2.1Hz)、6.94(1H，d，J=8.7 Hz)、4.85(2H，s)、4_43(2H，q，J=8.4Hz)、3.91(3H, s) 20 參考實例25 使用3.6克參考實例24中所獲得之2_{2-[4-甲氧基 -3-(2,2,2-二氟乙氧基）苯基]噚唑_4_基甲基丨異吲哚啉·丨，3-二酮並遵照參考實例7之程序，獲得193克白色粉末狀 {2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三敦乙氧基)苯基卜号唑·4·基）甲胺。 61 1330639 'H-NMR(CDC13)5 ：7.73(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz)'7.63(lH, d, J=2.1Hz)' 7.52(1H, s)' 6.98(1H, d, J=8.4Hz)' 4.46(2H, q, J=8.4Hz)、3.93(3H，s)、3.83(2H，s)、ι·55(2Η, br s) 參考實例26 5 使用9.5克香草酸乙酯並遵照參考實例14之程序，獲得 11克白色粉末狀3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯曱酸乙 醋。 'H-NMR(CDC13) 5 ： 7.65(1H, dd, J=8.4, 2.1Ηζ)^7.60(1Η, d，J=2.1Hz)、6.96(1H，d, J=8.4Hz)、4.49-4·33(4Η，m)、 10 3.93(3H, s) ' 1.39(3H, t, J=6.9Hz) 參考實例27 使12克參考實例26中所獲得之3-曱氧基-4-(2,2,2-三氣 乙氧基）苯曱酸乙酯懸浮在120毫升47%氫溴酸内，並加熱該 懸浮液並回流一夜。將反應混合物倒入冰水中，並藉過渡 15而收集沉澱結晶，經過量水清洗，然後於減壓下乾燥以得 • 到8.4克淺紅色粉末狀3-羥基_4_(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸。 1H-NMR(CDC13)5 : 7.71-7.66(2H，m)、6.91(1H，d, J= WHz)、5.55(1H，br s)、4·50(2Η，q，J=7.8Hz) 矣AS例28 2〇 • 使8.4克參考實例27中所獲得之3-羥基-4-(2,2,2-三氟乙
Vfa1· n 风基）笨甲酸懸浮在150毫升乙醇中，並添加0.5毫升濃硫
〇 -L 。加熱該混合物並回流一夜。該反應完成後，於減壓下 Ά趣己醇。以飽和水性碳酸氫鈉中和殘留物然後經乙酸乙 酷萃取。經飽和鹽液清洗兩次後，分離有機層並於減壓下 62 1330639 濃縮。藉石夕凝朦柱式層析法（正-己院：乙酸乙醋=1:1)而純 化該殘留物以得到7.2克白色結晶狀3-羥基-4-(2,2,2-三氟乙 氧基）苯甲酸乙酯。 ^-NMRCCDCls) δ · 7.66-7.60(2H, m)'6.87(lH, d, J=8.1 5 Hz) ' 5.54(1H, s) ' 4.48(2H, q, J=7.8Hz) ' 4.35(2H, q, J=7.2 Hz)、1.38(3H，t，J=7.2Hz) 參考實例29 使用7克參考實例28中所獲得之3-羥基-4-(2,2,2-三氟 乙氧基）苯甲酸乙酯並遵照參考實例14之程序，獲得8.5克白 1〇色粉末狀3·環丙基甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲酸乙 酯。 •H-NMRiCDCb) δ ： 7.63(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz)^7.58(1H, d，J=2.1Hz)、7.00(1H，d, J=8.7Hz)、4.48(2H, q, J=8.1Hz)、 4.35(2H, q, J=6.9Hz) ' 3.92(2H, d, J=7.2Hz) ' 1.41-1.25(4H, 15 m)、0.69-0.60(2H, m)、0·40-0·32(2Η，m) 參考實例30 使用8.5克參考實例29中所獲得之3-環丙基甲氧基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基）笨曱酸乙酯並遵照參考實例3之程 序’獲得7.5克白色粉末狀3-環丙基甲氧基-4·(2,2,2-三氟乙 20 氧基）苯曱酸。 'H-NMR(CDC13) (5 ：7.71(1H, dd, J=8.4, 1.8Ηζ)^7.63(1Η, d，J=2.1Hz)、7·02(1Η，d, J=8.1Hz)、4·51(2Η，q，J=8.1Hz)、 3.93(2H，d，J=7.2Hz)、1.37-1.25(1H，m)、0.69-0.60(2H，m)、 0.41-0.35(2H, m) 63 考實例Ή 使用7克參考實例30中所獲得之3_環丙基甲氧基 ·4-(2,2,2-三氟乙氧基）笨甲酸並遵照參考實例4之程序，獲 得7.35克白色固體之3_環丙基曱氧基_4_(2,2,2•三氟乙氧基） 苯甲醯胺。 】H-NMR(CDCl3)d :7.48(1H，d，J=2.1HZ)、7.28-7.25(m, m)、7.01(1H，d，J=8.4Hz)、4.48(2H，q，J=8.4Hz)、3.93(2H，d， J=6.9Hz)、1.37-1.25(1H，m)、0.69-0.60(2H，m)、〇.41-〇.35(2H, m) 鱼考實例32 使用5克參考實例31中所獲得之3_環丙基甲氧基 -4·(2,2,2-二氟乙氧基）苯曱醯胺並遵照參考實例5之程序， 獲得3.1克白色粉末狀4_氯曱基_2_[3_環丙基甲氧基 _4-(2,2,2-二氟乙氧基）苯基]坐。 1h_NMR(cdC13)5 : 7.67(1H，s)、7.59-7.56(2H, m)、 7.05(1H，d，J=9.0Hz)、4·56(2Η，s)、4.48(2H，q，J=8.4HZ)、 1.35-1.26(1H，m)、0·70-0.63(2Η，m)、〇·41-〇·35(2Η，m) 參者實例33 使用0.85克參考實例324-氯甲基-2-[3-環丙基甲氧基 -4-(2,2,2-二乱乙氧基）苯基]。号β坐並遵照參考實例6之程序， 獲得0.6克白色粉末狀2-{2-[3-環丙基甲氧基_4_(2,2,2-三氟 乙氧基)苯基]噚唑-4-基曱基}異吲哚啉-i，3-二酮。
'H-NMR(CDC13) 5 ： 7.91-7.84(2H, m) ' 7.76-7.69(2H m)、7·64(1Η，s)、7.60-7.51(2H，m)、7.01(1H，d，J=8.7Hz)、 4·85(2Η，s)、4.46(2H，q， •4Hz) ' 3.93(2H, d, J=6.9Hz) ' 1.35-1.24(lH，m)、〇.68_〇 61 m) , 0.40-0.34(2H, m) 參考實例34 使用0.55克參考實例33 # ^ 甲所獲付之2_{2-[3-環丙基曱氧 基-4-(2,2,2-二氣乙敦基）装徒1 )本基]，唑-4-基甲基}異吲哚啉 -1，3-二酮並遵照參考實例7 <心序，獲得0.32克白色粉末狀 {2-[3-環丙基甲氧基_4_(2 2 2 _ # ^ ，，一氟乙氧基）苯基]哼唑-4-基} 甲胺。 lR-^MR(COCh) δ ： 7 61 7 •〇a-7.52(3H, m) . 7.05(1H, d, J= 10 8.7Hz)'4.48(2H, q, J=8.4Hz)'3 ο</〇ττ j } 3*95(2Η, d, J=7.2Hz)'3.84(2H, s)、1.56(2H, br s)、1.35-1 24ntr 、 n Z4(1H, m)、〇.7〇_〇.61(2H，m)、 0.41-0.35(2H, m) 參考實例35 使用20克3,4-一乙氧基苯甲酿胺並遵照參考實例5之程 15序，獲得24.5克白色粉末狀4·氯曱基-2-(3,4-二乙氧基苯基) 口号口坐0 : 7.65(ih，S)'7.58(1H，dd，J=8.4, 1.8
Hz)、7.54(1H，d，J=1.8Hz)、6_92(1H，d，J=8.4Hz)、4·56(2Η， s)、4·18(2Η，q，J=6.9Hz)、4.15(2H, q，J=6_9Hz)、1·48(6Η，t, 20 J=6.9Hz) 參考實例36 使用8克參考實例35中所獲得之4·氯甲基·2·(34·二乙 氧基苯基)°f°坐並遵照參考實例6之程序，獲得1〇克白色粉 末狀2-[2-(3,4-二乙氧基苯基)十坐_4·基甲基]異吲哚琳_i,3_ 65 1330639 二嗣0 ^-NMR^DC^) <5 ：7.88(2H, m)'7.72(2H, m)'7.62(lH, s)、7.54(lH，d, J=8.4, 2.1Hz)、7.50(lH，d，J=2.1Hz)、6.88(lH， d，J=8.4Hz)、4.85(2H，s)、4.16(2H，q, J=6.9Hz)、4.11 (2H，q, 5 J=6.9Hz) ' 1.47(6H, t, J=6.9Hz) 參考實例37 使用10克參考實例36中所獲得之2-[2·(3,4-二乙氧基苯 基）噚唑-4-基甲基]異吲哚啉-1，3-二酮並遵照參考實例7之 程序’獲得5.7克白色粉末狀[2-(3,4-二乙氧基苯基）噚唑-4· 1〇 基]甲胺。 iH-NMR(CDCl3)5 :7.56(lH，d, J=8.4，1.8Ηζ)、7.54(1Η， d，J=1.8Hz)、7.51(1Η，s)、6.91(1Η，d，J=8.4Hz)、4.18(2Η，q, J=6.9Hz)、4.14(2H，q, J=6.9Hz)、1.80(1H，br s)、3.84(2H，s)、 1.48(3H，t，J=6.9Hz)、1.48(3H，t，J=6.9Hz) 15 參考實例38 使用2.0克3,4-二甲氧基笨甲醯胺並遵照參考實例5之 程序’獲得2.4克白色粉末狀4-氯甲基·2_(3,4-二甲氧基苯基） Ο号Ο坐〇 'H-NMRCCDCb) (5 ： 7.66(1H, s) ' 7.62(1H, dd, J=8.4,
20 1.8Hz)、7.55(lH，d, J=1.8Hz)、6.93(1H, d, J=8.4Hz)、4.52(2H s)、3.95(3H, s)、3.91(3H，s) 參者實例39 使用2.4克參考實例38中所獲得之4·氯甲基_2_(、4_二 甲氧基苯基)哼唑並遵照參考實例6之程序，獲得2 3克白色 66 { £ j 1330639 粉末狀2-[2-(3,4-二甲氧基苯基）哼唑_4_基曱基]異。弓卜朵琳 -1，3-二闕。 參考實例40 使用2.3克參考實例39中所獲得之該2-[2-(3,4-二甲氧 5 基苯基)哼唑-4-基甲基]異吲哚琳-1，3-二酮並遵照參考實例 7之程序’獲得1.3克白色粉末狀[2-(3,4-二甲氧基苯基)。号。坐 -4-基]甲胺。 'H-NMRCCDCh) (5 ： 7.60(1H, d, J=8.1, 2.1Hz) ^ 7.54(1H, d，J=2.1Hz)、6.92(lH，d, J=8_lHz)、3.96(3H, s)、3.93(3H, s)、 10 3.85(2H, s) ' 1.81(2H, br s) 參者f例41 使9克4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛溶解在180毫升乙腈 中，並添加13.1克碳酸钾及8_6毫升苄基溴。於室溫下授拌 該混合物，費時4小時。藉過濾而移除不溶物後，濃縮該據 15 液並藉矽凝谬柱式層析法（正-己燒：乙酸乙酯=1:1)而純化 殘留物以得到11_9克無色油狀3·苄基氧-4-二氟甲氧基苯甲 醒 〇 'H-NMRCCDCls) (5 ： 10.21(1Η, s) ' 7.56(1H, t, J=74.i Hz)、7.53-7·28(7Η, m)、6·68(1Η，d，J=8.4Hz)、5.20(2H，s) 20 參考實例42 使6克參考實例41中所獲得之3-苄基氧-4-二氟曱氧基 苯甲醛溶解在500毫升丙酮中，並添加π克過錳酸鉀。加熱 該混合物並回流一夜。自該反應混合物蒸餾丙酮後，添力σ 100毫升5Ν氫氧化鈉至殘留物内，並藉過濾而移除不溶物。
67 Γ濃鹽酸至該遽液以得到約3之PH，並藉«而收集沉殺 ^晶。於減壓下乾燥所獲得結晶以得到21克近料粉末狀 3-苄基氧-4-二氟甲氧基苯甲酸。
'H-NMRCCDCl^^ : 7.78-7.72(2H, m) , 7.73-7.32(5H ' 7.33-7.24(lH, m) . 6.67(1H, t, J=74.1Hz) ^ 5.20(2H, s) 复考f仞m ^使2克參考實例42中所獲得之3节基氧_4_二氣甲氧基 笨甲酸懸浮在40毫升二氯甲炫中，並添加一滴二甲基甲酿 胺。在冰冷部及攪拌下，一滴滴添加〇 7毫升草醯氣。2小 時後，於減壓下;辰縮該反應混合物。使殘留物溶解在5毫升 丙_内並在冰冷卻及授拌下，—滴滴添加所形成溶液至 28%氨水中。攪拌所獲得混合物，費時一小時，並藉過濾 而收集儿殿結晶，然後於減壓下乾燥以得到丨9克白色粉末 狀3-苄基氧_4_二氟曱氧基苯甲醯胺。 5 H-NMR(CDC13) d ： 7.62(1H, d, J=1.8Hz)' 7.45-7.20(7H, m)、6.63(1H，t，J=74.4Hz)、5.19(2H，s)、4.73(2H，br s) 產i考實例44 使1.8克參考實例43中所獲得之3_苄基氧_4•二氟曱氧 基笨曱酿胺懸浮在50毫升異丙醇中’並添加丨^克丨，；^二氣 2丙酿| °加熱該混合物並回流一夜。濃縮該反應混合物， 並藉矽凝膠柱式層析法(二氣甲烷）而純化所形成殘留物。自 異丙醇晶化所獲得粗結晶以得到〇.7克白色粉末狀2_(3_苄 基氧-4-二氟甲氧基笨基)_4_氣甲基噚。坐。 'H-NMRCCDCh)^ ： 7.44(1H, d, J=1.8Hz)' 7.70(1H, s)' 68 1330639 7·48-7·32(5Η，m)、7.28-7.24(1H, m)、6.63(1H，t，J=74.7Hz)、 5.21(2H, s) ' 4.57(2H, s) 參考實例45 使0.37克參考實例44中所獲得之2-(3-苄基氧-4-二氟曱 5 氧基苯基)-4-氣曱基噚唑溶解在20毫升乙醇中，並添加0.23 克碘化鈉及0.27克酞醯亞胺鉀。加熱該混合物並回流一 夜。該反應混合物濃縮後，添加水至殘留物並經乙酸乙酯 萃取。使有機層經水清洗兩次並藉移除該溶劑而濃縮，且 藉矽凝膠柱式層析法（二氣甲烷：曱醇=20:1)而純化該殘留 10 物以得到0.3克白色粉末狀2-[2-(3-苄基氧-4-二氟甲氧基苯 基)噚唑_4_基曱基]異吲哚啉-1,3-二酮。 ^-NMRCCDCls) 5 ： 7.90-7.84(2H, m) ' 7.76-7.71(4H, m)、7.59(1H, dd，J=8.4, 2.1Hz)、7.47-7.30(5H，m)、7.22(1H, d, J=2.4Hz) ' 6.60(1H, t, J=74.7Hz) ' 5.20(2H, s) ' 4.87(2H, 15 s) 參考實例46 使0.3克參考實例45中所獲得之2-[2-(3-节基氧-4-二氟 曱氧基苯基)噚唑-4-基甲基]異吲哚啉-1,3-二酮懸浮在10毫 升乙醇中，並添加0.1毫升肼單水合物。加熱該混合物並回 20 流2小時。冷卻該反應混合物後，藉過濾而移除沉澱不溶 物。於減壓下濃縮該濾液以得到0.13克無色油狀[2-(3-苄基 氧-4-二氟甲氧基苯基)噚唑-4-基]曱胺。 'H-NMR(CDC13) δ ： 7.74(1H, d, J=1.8Hz)' 7.61(1H, dd, J=7.8，1.8Hz)、7.47(1H，d，J=1.8Hz)、7.45-7.31(5H, m)、 69 1330639 7.26·7·20(1Η，m)、6.62(1H，t，J=74.7Hz)、5·21(2Η，s)·、 3.85(2H, br s) 參考實例47 使5.25克氫化納懸浮在i5〇毫升四氫e夫味中，並在冰冷 5卻下以15分鐘一滴滴地添加14.4克丙二酸二甲酯在75毫升 四氫呋喃中之溶液。攪拌3〇分鐘後，以15分鐘一滴滴地添 加25克參考實例5中所獲得之該2_(3_苄基氧_4_甲氧基苯 基)-4-氣曱基。号唑在150毫升二甲基甲醯胺中之溶液。一滴 滴地添加後’於50至6〇t下攪拌該混合物，費時4小時，在 10冰冷卻下添加水性飽和氣化銨溶液。攪拌該混合物，費時 30分鐘後，添加水並經乙酸乙酯萃取。在無水硫酸鎂上乾 燥該萃取物，並蒸餾溶劑。自乙酸乙酯及二異丙醚之混合 物再晶化該殘留物以得到26.5克白色粉末狀2-[2-(3-苄基氧 -4-甲氧基苯基)噚唑_4_基甲基]丙二酸二甲賴。 15 lH-NMR(DMSO-i/6)5 : 7.89(1H, s)、7.59-7.31(7H，m) ' 7·15(1Η，d，J=7.8Hz)、5.16(2H，s)、3.90-3.84(4H，m)、3.71(6H， s)、3.04(2H，d，J=7.8Hz) 參考實例48 使26.52克參考實例47中所獲得之2-[2-(3_苄基氧·4_曱 20氧基苯基)°号唑-4-基曱基]丙二酸二甲酯懸浮在53毫升二曱 基亞礙中’並添加2.62克氣化鋰及L12毫升純水。於i3(rc 下攪拌該混合物。該反應混合物冷卻後，添加水並經乙酸 乙酿萃取。在無水硫酸鎖上乾燥該萃取物，並蒸館溶劑。 藉石夕凝膠柱式層析法(正-己院：乙酸乙‘3:1)而純化殘留 70 < £ ； 1330639 物以得到16克白色粉末狀3-[2-(3-苄基氧·4·曱氧基苯基)噚 唑-4-基]丙酸曱酯。 'H-NMR^DC^J ： 7.62-7.59(2H, m) ^ 7.47(2H, d, J= 6.9Hz)、7·40-7.31(4Η，m)、6.93(1H，d，J=8.4Hz)、5.20(2H, 5 s)、3.92(3H，s)、3.69(3H，s)、2.91(2H，t, J=7.2Hz)、2.72(2H， t, J=7.2Hz) 柬老實例49 使0.48克氫化鈉懸浮在15毫升四氫咬喃中，並以i5分 鐘一滴滴地添加1.31克丙·一酸·一甲S旨在7 · 5毫升四氮咬喃中 10之溶液。授拌該混合物，費時30分鐘後，以15分鐘添加3.0 克參考實例32中所獲得之4-氣曱基-2-[3-環丙基甲氧基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]噚唑溶解在15毫升二甲基曱醯 胺中之溶液。一滴滴地添加後，在攪拌下，於50至60°C下 加熱該混合物，費時4小時。在冰冷卻下添加水性飽和氣化 15 銨溶液至該反應混合物内，並持續攪拌30分鐘。添加水並 經乙酸乙酯萃取。在無水硫酸鎂上乾燥該萃取物，並蒸館 3玄溶劑。添加8.0宅升·一甲基亞硬、0.35克氣化經，及〇 15 毫升純水至殘留物内’並於130°C在攪拌下加熱該混合物， 費時4小時。該反應混合物冷卻後’添加水並經乙酸乙酷萃 20取。在無水硫酸鎂上乾燥該萃取物並蒸餾該溶劑。藉矽凝 膠柱式層析法（正-己烷：乙酸乙酯=4:1)而純化該殘留物以 得到1.63克無色油狀3-{2·[3-環丙基甲氧基·4·(2 2 2_三氟乙 氧基)苯基;1°号唑-4-基}丙酸甲酯。 •H-NMRCCDCU) 5 ： 7.56-7.53(2H, m) . 7.43(1H, s) ^ 71 1330639 7·04(1Η, d，J=8.4Hz)、4·47(2Η，q，J=8.4Hz)、3·94(2Η，d, J=6.6Hz)、3·69(3Η, s)、2·91(2Η，t，J=7.2Hz)、2.72(2H, t, J=7.2Hz)、0.88(1H，t, J=6_6Hz)、0.69-0.65(2H, m)、0.40至 0.35(2H, m) 5 參考實例50 使0.5克2-環丙基乙醇及3.1毫升三乙胺溶解在10毫升 乙酸乙酯中，並在冰冷卻及攪拌下添加0.75毫升甲磺醯 氣。攪拌30分鐘後，添加水至該反應混合物内並進行萃取。 使有機層經水清洗兩次並藉於減壓下移除溶劑而得到1克 10 淺黃色油狀甲磺酸2-環丙基乙酯。 'H-NMRCCDCb) δ ： 4.29(2H, t, J=6.6Hz)' 3.03(3H, s) ' 1.66(2H，q，J=6.6Hz)、0.84-0.70(1H，m)、0·54-0·47(2Η, m)、 0.20-0.10(2H, m) 參考實例51 15 使用2克2-環戊基乙醇並遵照參考實例50之程序，獲得 3.4克淺黃色油狀甲磺酸2-環戊基乙酯。 'H-NMRCCDCls) δ 4.24(2H, t, J=6.6Hz)' 3.03(3H, s) ' 1.95-1.73(5H, m)、1.70-1,48(4H，m)、1.29-1.06(2H，m) 參者實例52 20 使用0.5克環戊基曱醇並遵照參考實例50之程序，獲得 0.7克淺黃色油狀甲磺酸環戊基甲酯。 'H-NMRCCDCla) δ 4.11(2H, d, J=6.9Hz)' 3.04(3H, s) ' 2.38-2.23(lH, m)、1.86-1·76(2Η，m)、1.74-1.53(4H, m)、 1.36-1.24(2H, m) 72 使25克1 -(2-羥笨基）乙酮及76克碳酸鉀懸浮在500毫升 乙腈中，並添加31毫升烯丙基溴。於室溫下攪拌該混合物， 5 時48小時。過濾該反應混合物以移除不溶物，並於減壓 下濃縮濾液》藉矽凝膠柱式層析法(正-己烷：乙酸乙酯=4:1) 而砘化所獲得殘留物以得到34克淺黃色油狀丨—口-烯丙基氧 笨基）乙酮。
? ，H'NMR(CDC13)(5 ： 7.73(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ^ 7.46- 10 Q4〇UH，叫、7.〇2_6.93(2H，m)、6·15-6·02(1Η，m)、5.47-5.30 m) . 4.66-4.61(2H, m) ^ 2.64(3H, s) >添加40克3,4.二乙氧基苯甲醯胺及80克5-演-4-氧基戊 酸甲酷（含有約35%3_漠·4_氧基戊酸甲酿）至彻毫升二甲基 15甲驢胺内，並於13代下_該混合物，費時16小時。於i 婆下濃縮該反應混合物’並經乙酸乙略稀釋。在授拌下逐 漸添加乙酸乙自旨（5GG毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液⑽毫 升）’並持續攪拌。在無水琉酸鎖上乾燥有機層，然後於減 壓下濃、缩。藉石夕凝膠枉式層析法（乙酸乙醋：正_己烧= ι:8 至1:4)而純化殘留物以得到i 8克白色粉末狀3·[2·(3 4二乙 20 氧基苯基)°号°坐-4·基]丙酸甲自旨。 lH_NMR(CDCl3)d : 7.65-7.55(2H，m)、7.51(1H，s) ' 6.93(1H, d, J=8.1Hz) ' 4.19(2H, q, J=6.9Hz) ' 4.15(2H, q, J=6.9Hz)、3.80(3H，s)' 3.00-2 9〇(2H, m)、2 7〇 2 6〇规命 1·50(3Η，t, J-6.9Hz)、1.49(3h，t，j=6 9hz) 73 1330639 參考實例55 使37.9克3,4-二苄基氧苯甲醯胺及28.8克1，3-二氯-2-丙 酮懸浮在500毫升丙醇中，並加熱該懸浮液，然後回流3天。 冷卻後，於減壓下將該反應混合物濃縮至其原有體積之一 5 半，並添加二異丙醚。藉過濾而收集沉澱結晶並自丙酮-曱 醇-二異丙醚再晶化。於減壓下乾燥所獲得結晶以得到20.1 克無色粉末狀2-(3,4-雙（苄基氧）苯基)-4-氯甲基噚唑。 •H-NMRCCDCls) 5 ： 7.66(1H, d, J=2.1Hz)' 7.64(1H, s) ' 7.59(1H, dd，J=8.4, 2.1Hz)、7.50-7.28(10H，m)、6.99(1H, d， 10 J=8.4Hz)、5·22(2Η, s)、5.21(2H, s)、4.55(2H，s) 參考實例56 使用10克參考實例55中所獲得之2-(3,4-雙（苄基氧）苯 基)-4-氣曱基噚唑並遵照參考實例47之程序，獲得12.3克無 色油狀2-[2-(3,4-雙（节基氧）苯基）哼唑-4-基曱基]丙二酸二 15 甲酉旨。 'H-NMR(CDC13) 5 ： 7.61(1H, d, J=2.1Hz) ' 7.58-7.27 (12H, m)' 6.97(1H, d, J=8.4Hz) > 5.23-5.20(4H, m)' 3.89(1H, t, J=7.5Hz) ' 3.75(3H, s) ' 3.73(3H, s) ' 3.18(2H, d, J=7.5Hz) 參考實例57 20 使用12.3克參考實例56中所獲得之2-[2-(3,4-雙（苄基氧) 苯基）哼唑-4 -基甲基]丙二酸二曱酯並遵照參考實例4 8之程 序，獲得4克淺紅色粉末狀342-(3,4-雙（苄基氧）苯基）噚唑 -4-基]丙酸甲酯。 'H-NMR(CDC13) 5 ： 7.63(1H, d, J=2.1Hz) ' 7.57-7.27 74 1330639 (12H，m)、6.97(1H，d，J=8.4Hz)、5.21(2H, d, J=7.2Hz)、 3.69(3H，s)、2.90(2H，t, J=7.2Hz)、2.72(2H, d，J=7.2Hz) 參者實例58 使用29.4克3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醯胺及57克1，3-二 5 氣-2-丙酮並遵照參考實例55之程序，獲得19.9克白色粉末 狀4-氣甲基-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)噚唑。 'H-NMRCCDCb) (5 ： 7.65(1H, s) ' 7.61(1H, dd, J=8.1, 2.1Hz)、7.55(1H, d，J=2.1Hz)、6.92(1H, d，J=8.1Hz)、4.56 (2H，s)、4.18(2H，q，J=6.9Hz)、3.93(3H，s)、1‘50(3H，t，J， 10 6.9Hz) 參考實例59 使25克3,4-二羥苯甲酸乙酯溶解在250毫升二甲基甲醯 胺中，並在冰冷卻及攪拌下添加5.5克氫化鈉。攪拌該混合 物，並一滴滴地添加16.3毫升苄基溴在10毫升二甲基甲醯 15 胺中之溶液，一滴滴地添加後，於室溫下攪拌該混合物， 費時一夜。添加水至該反應混合物並經乙酸乙酯萃取。使 有機層經水萃取兩次並於減壓下藉移除溶劑而濃縮。藉矽 凝膠柱式層析法（正-己烷：乙酸乙酯=2:1)而純化所獲得殘 留物以得到15克粗結晶。自30毫升正-己烷及15毫升乙酸乙 20 酯之混合物再晶化該等粗結晶以得到8.6克無色片形結晶 狀4-苄基氧-3-羥苯甲酸乙酯。 'H-NMR(CDC13) 5 ： 7.67-7.47(2H, m) ' 7.41-7.30(5H, m)、6.94(1H，d, J=8.7Hz)、5.67(1H，s)、5_ 16(2H，s)、4.34(2H， q, J=7.2Hz) ' 1.37(3H, t, J=7.2Hz) 75 5 參考會例60 並、尊二實例Μ中所獲得之4_爷基氧經苯甲酸乙醋 遵…考謙之程序，獲得Η基氧Μ氧基苯甲酸乙 Θ曰0 m) ' 6.90(1H, d, J.8>1Hz，5 S) , 4.34(2H, q, J= 6.9Hz)、4.17(2H，q，>69H、 •^Hz) 1.48(3H, t5 J=6.9Hz)'1.37(3H, t, J=6.9Hz) 參考膏例61 10 使用參考實觸中所獲得之4·节基氧I乙氧基苯甲酸 乙醋並遵照參考實例3之程序，獲得0基氧_3乙氧基苯甲 酸。 #蘭聊咖：7 68(1H，仙，㈣4,（聊7 6啊 d，W.2HZ)、7.45_7·28(5η，m)、6 92〇h，& ㈣ 4Hz)、 15 5.邱戰 q，J=6.9Hz)、148(3H t j=6 9Hz) 參考實例62 使用參考實例中所獲得之4_节基氧_3乙氧基苯甲酸 並遵照參考實例4之程序，獲得無色針形結晶狀心节基氧_3· 乙氧基苯甲酿胺。 2〇 'H-NMRCCDC^ . ： 7.47-7.2K7H, m) . 6.88(1H, d, J=8.1Hz)、5.21(2H，s)、4·18(2Η，q, J=7 2Hz)、i 48(3h，【， J=7.2Hz) 參考實例63 使用參考實例62中所獲得之4_爷基氧_3_乙氧基苯甲醯 76 1330639 胺並遵照參考實例5之程序，獲得無色粉末狀4_氯甲基_2_(4_ 十基氧-3-乙氧基苯基)。号β坐。 H-NMR(CDCl3)d : 7.64(1H，s)、7.57-7.30(7H，m)、 6.94(1H，d，J=8.4Hz)、5.20(2H, s)、4.56(2H，s)、4.20(2H, q， 5 J=7.2Hz) ' 1.49(3H, t, J=7.2Hz) 參者膏例64 添加6.81克硬化鈉及5.09克碳酸氫鈉至i〇克參考實例5
中所獲得之2-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-4·氣甲基哼唑在6〇 宅升二甲基亞砜中之懸浮液内。於12 〇。(：在攪拌下加熱該混 s物’費時3〇分鐘。該反應混合物冷卻後，添加飽和鹽液 並經乙酸乙酯萃取。以飽和鹽液清洗有機層並在無水硫酸 錢上乾燥’然後於減壓下蒸餾溶劑。藉矽凝膠柱式層析法 (正-己烷：乙酸乙酯=3:1)而純化所獲得殘留物以得到2.98 克黃色油狀2-(3-苄基氧-4-曱氧基笨基)崎唑-4-曱醛。 ^-NMRCCDCb) δ ： 9.98(1H, s)' 8.26(1H, s) > 7.71(1H, dd，2.1Hz)、7.69(1H, br s)、7.48(2H，br d，J=8.4Hz)、 7·42'7.31(3Η，m)、6.98(lH，d，J=8.1Hz)、5.21(2H, s)、3.95(3H， s) 例 65 使用參考實例23中所獲得之4-氣甲基-2-[4-甲氧基 Ί(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]噚唑並遵照參考實例64之程 序’獲得無色粉末狀2·[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基] °号唑-4-甲醛。 】H-NMR(CDC13) (5 : 9.99(1H，s)、8.28(1H，s)、7·82(1Η， 77 1330639 dd，J=8.4, 2.1Hz)、7.71(1H，d，J=2.1Hz)、7·01(1Η，d，J= 8.4Hz)、4.46(2H，q，J=8.4Hz)、3.95(3H，s) 參考實例66 使用參考實例35中所獲得之4-氯曱基-2-(3,4-二乙氧基 5 苯基）噚唑並遵照參考實例64之程序，獲得淺黃色粉末狀 2-(3,4-二乙氧基苯基)噚唑-4-甲醛。 'H-NMRCCDCla) δ ： 9.99(1H, s)' 8.26(1H, s)' 7.65(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz) ' 7.62(1H, d, J=2.1Hz) ' 6.94(1H, d, J= 8·4Ηζ)、4.19(2Η，q，J=7.2Hz)、4.17(2H，q，J=7.2Hz)、1.50(6H, 10 t，J=7.2Hz) 參考實例67 使用12.7克3-異丙氧基甲氧基苯曱酸並遵照參考實 例4之程序，獲得白色粉末狀3-異丙氧基-4-甲氧基苯曱醯 胺。 15 ^-NMRiCDCU) <5 ： 7.46(1H, d, J=2.1Hz)' 7.34(1H, dd, J=8.4, 2·1Ηζ)、6·87(1Η，d, J=8.4Hz)、5.93(lH, br s)、4.62(lH， m)、3_90(3H，s)、1.38(6H，d，J=6,0Hz) 參考實例68 使用11.4克參考實例67中所獲得之3_異丙氧基_4_甲氧 2〇 基本甲酿胺及25克1,3-二乳-2-丙嗣並遵照參考實例5之程 序，獲得12.2克白色粉末狀4-氣甲基_2_(3_異丙氧基_4_甲氧 基苯基)ef 坐。 】H-：NMR(CDC13)(5 : 7.65(1H, s)、7_61(1H，dd，J=8.4, 2.1Hz)、7.57(lH，d，J=2.1Hz)、6.93(lH，d，J=8.4Hz)、4.64(lH， 78 1330639 m)、4.53(2H，s)、3.9〇(3H，s)、1·40(6Η，d，J=6.0Hz) 參考實例69 使用參考實例68中所獲得之4-氣甲基_2-(3-異丙氧基 -4 -甲氧基苯基)噚唑並遵照參考實例6 4之程序，獲得淺黃色 5粉末狀2—(3_異丙氧基-4-曱氧基苯基)。号唑_4_甲醛。 lH-NMR(CDC13M : 9.99(1H，s)、8.27(1H，s)、7.68(1H dd，J-8.1，2.1Hz)、7·64(1Η，d, J=2.1Hz)、6.95(1H，d J= 8.1Hz)、4_67(1H，六重峰，j=6 3Hz)、3 92(3H，s)、】4l⑽ d, J=6.3Hz) 5 10 參考實例70 使10克1-(2·羥苯基）乙酮溶解在1〇〇毫升二甲基甲醯， 並添加11.2毫升氣甲基曱醚及25.4克碳酸鉀。於5〇t下攪拌 該混合物，費時6小時，然後於室溫下攪拌4天。藉過濾而 自該反應混合物移除不溶物後，添加冰水至該濾液並經乙 15酸乙酯萃取。以水清洗有機層，並在無水硫酸鎂上乾燥。 於減壓下濃縮有機層，並藉石夕凝膠柱式層析法(正_己院：乙 酸乙酯=5:1)而純化殘留物以得到6 26克無色油狀1(2甲氧 曱氧基苯基）乙酮。 'H-NMR(CDC13)(5 ：7.71(1H, dd, J=7.8, 1.8Ηζ)^7.43(1Η, 20 td，J=7.8，1.8Hz)、7.18(1H, d，J=7.8Hz)、7.05(1H, t，J= 7.8Hz)、5.28(2H，s)、3.52(3H，s)、2·64(3Η, s) 參考實例71 使3克參考實例54中所獲得之3-[2-(3,4-二乙氧基苯基） 噚唑-4-基]丙酸曱酯懸浮在5毫升甲醇中，並添加5毫升2〇% 79 1330639 水性氫氧化鈉溶液。加熱該混合物並回流4小時。該反應混 合物冷卻至室溫後，經二氯甲烷萃取。以水清洗該二氣甲 烷層並在無水硫酸鎂上乾燥。蒸餾該溶劑並乾燥所獲得結 晶以得到2.8克白色粉末狀3-[2-(3,4-二甲氧基苯基）噚唑-4_ 5 基]丙酸。 'H-NMR(CDC13)5 ： 7.65-7.55(3H, m) ' 7.51(1H, d, J= 2·1Ηζ)、6·91(1Η, d, J=8.4Hz)、4.17(2H, q, J=6.9Hz)、4.15(2H， q，J=6.9Hz)、3.00-2.90(2H, m)、2·90-2·80(2Η，m)、1.48(3H， t，J=6.9Hz)、1.48(3H, t, J=6.9Hz) 10 參者實例72 使用10克4 -苄基氧-3 -甲氧基苯曱醯胺並遵照參考實例 54之程序，獲得2克白色粉末狀3-[2-(4-苄基氧-3-甲氧基苯 基)噚唑-4-基]丙酸甲酯。 'H-NMRCCDCls)^ ： 7.54-7.28(8H, m) ' 6.93(1H, d, J= 15 8.1Hz)、5·20(2Η，s)、3.97(3H, s)、3·68(3Η, s)、2.91(2H，t, J=7.5Hz)、2.64(2H，t, J=7.5Hz) 參考實例73 使用2克參考實例72中所獲得之3-[2-(4-苄基氧-3-甲氧 基苯基）噚唑-4-基]丙酸曱酯並遵照參考實例71之程序，獲 20 得1.03克白色粉末狀3-[2-(4-苄基氧-3-甲氧基苯基）噚唑-4- 基]丙酸。 'H-NMR(CDC13)5 ： 12.20(1H, s)'7.86(lH, s)'7.51-7.31 (7H, m)、7.17(1H，d，J=8.4Hz)、5.15(2H，s)、3.85(3H，s)、 2·75(2Η，t，J=7.5Hz)、2.59(2H，t，J=7.5Hz) 80 1330639 參考實例74 使0.4克參考實例35中所獲得之4-氣甲基-2-(3,4-二乙 氧基苯基)噚唑溶解在15毫升甲胺(40%甲醇溶液）中，並加 熱，然後回流一小時。濃縮該反應混合物並於減壓下乾燥 5所獲得殘留物以得到〇·23克黃色油狀[2-(3,4-二甲氧基笨基) 。号唑-4-基甲基]甲胺。 •H-NMRCCDC^) (5 ： 8.00(1H, s) ' 7.58-7.50(2H, m) x 6.90(1H，d，J=8.4Hz)、4·21-4·1〇(6Η，m)、2.76(3H，s)、 1.51-1.45(6H, m) 10 參老實例75 使用2-氣乙醯乙酸乙酯及16克3,4_二乙氧基苯甲醯胺 並遵照參考實例5之程序，獲得3 8克[2_(3,4_二甲氧基苯基） °号0坐-4-基]乙酸乙醋。 WAMRCCDCIW : 7.64(1H，s)、7·60-7_50(2Η，m)、 M 6.91(1H，d，J=8.1Hz)、4.25-4.1〇(6H，m)、3.58(2H，s)、 1.50-1.40(6H，m)、1.29(3H，t，J=6.9Hz) 參考奮例7 6 在冰冷卻及攪拌下，添加0 35克氫化鋁鋰至3〇毫升四 氫呋喃中，並在攪拌下，緩慢添加參考實例75_所獲得之 0 [2-(3,4--甲氧基笨基)H4-基]乙酸乙醋。於室溫下撥掉3 小時後，在冰冷卻下攪拌該混合物，費時3小時，並按順序 添加0.35毫升水' 0.35毫升15%水性氫氧化鈉溶液，及ι 〇5 毫升水。在無水硫酸鎂上乾燥該反應混合物，然後藉過濾 而移除不溶物。於減壓下濃縮該濾液以得到25克無色結晶 81 1330639 狀2-[2-(3,4-二曱氧基苯基)噚唑-4-基]乙醇。 ^-NMRCCDCls) δ · 7.56(1H, d, J=8.4, 2.1Hz)' 7.52(1H, d，J=2.1Hz)、7.46(1H，s)、6.91(1H，d，J=8.4Hz)、4.17(2H，q, J=7.2Hz)、4.15(2H，q，J=7.2Hz)、3·94(2Η，q，J=5.4Hz)、 5 2.94(1H，t，J=5.4Hz)、2.81(2H，t，J=5-4Hz)、1.48(3H，t， J=7.2Hz)、1.48(3H，t，J=7.2Hz) 參者實例77 添加2·0克參考實例76中所獲得之2-[2-(3,4-二甲氧基 苯基)哼唑-4-基]乙醇及2.3克三苯基膦至20毫升二氯甲烷， 10 並在冰冷卻及攪拌下，緩慢添加2.9克四溴化碳。該混合物 已達室溫後，持續攪拌1.5小時。濃縮該反應混合物，並藉 矽凝膠柱式層析法（正-己烷：乙酸乙酯=8:1)而純化殘留物 以得到1.9克無色結晶狀4-(2-溴乙基)-2·(3,4-二乙氧基苯基) 口号β坐〇 15 'H-NMRCCDC^)^ ： 7.60-7.50(3H, m) ' 6.91(1H, d, J= 8·4Ηζ)、4.18(2Η，q, J=7.2Hz)、4.14(2H, q，J=7.2Hz)、3.67(2H, t，J=6.9Hz)、3.14(2H，t，J=6.9Hz)、1.48(3H，t, J=7.2Hz)、 1.48(3H, t, J=7.2Hz) 參考實例78 2〇 使用1.5克參考實例77中所獲得之4-(2-溴乙基)-2-(3,4- 二乙氧基苯基)噚唑並遵照參考實例6及7之程序，獲得0.8 克黃色油狀2-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噚唑-4-基]乙胺。 •H-NMRCCDCls) <5 ： 7.60-7.50(3H, m) ' 6.91(1H, d, J= 8.4Hz)、4.17(2H, q，J=7.2Hz)、4.15(2H，q, J=7.2Hz)、3.90- 82 1330639 3.80(2H，m)、3.00-2.90(2H，m)、1·85(2Η, br s)、1.48(3H, t, J=7.2Hz) ' 1.48(3H, t, J=7.2Hz) 春者實例79 使用10.4克3,4-二乙氧基苯甲醯胺及19.5克3-溴-2-氧基 5 丙酸乙酯並遵照參考實例5之程序，獲得12.9克白色粉末狀 2-(3,4-二乙氧基苯基)噚唑-4-羧酸乙酯。 ^-NMRCCDC^) δ ： 8.21(1H, d, J=0.9Hz)' 7.64(1H, dd, J=8.1，0.9Hz)、7.63(1H，s)、6.92(1H，d，J=8.1Hz)、4·42(2Η， q，J=7.2Hz)、4.17(2H，q, J=6.9Hz)、4.15(2H，q，J=6.9Hz)、 10 1.48(3H，t，J=6.9Hz)、1.41(3H，t，J=7.2Hz) 參考實例80 使用10克參考實例79中所獲得之2-(3,4-二乙氧基苯基) 哼唑-4-羧酸乙酯並遵照參考實例71之程序，獲得8.6克白色 粉末狀2-(3,4-二乙氧基苯基)噚唑-4-羧酸。 15 'H-NM^CDCls)^ ： 8.24(1H, s) ' 7.60-7.50(3H, m) ^ 6.02(1H，br s)、4.13(4H，q, J=6.9Hz)、1.46(3H, t, J=6.9Hz)、 1.39(3H, t, J=6.9Hz) 參考實例81 使用0.4克參考實例75中所獲得之[2-(3,4-二甲氧基苯 20 基)。号唑-4-基]乙酸乙酯並遵照參考實例71之程序，獲得〇 35 克白色粉末狀P-(3,4-二乙氧基苯基)噚唑-4-基]乙酸。 ^-NMRCCDC^)^ ： 7.65-7.55(3H, m) ^ 7.51(1H, d, J=
2.1Hz)、6.91(lH，d，J=8.4Hz)、4.17(2H，q，J=6.9Hz)、4.15(2H q，J=6.9Hz)、3.73(2H，s)、1.49(6H, t，J=6.9Hz) 83 1330639 參考實例82 使用3克參考實例23中所獲得之4-氣甲基-2-[4-甲氧基 -3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]哼唑並遵照參考實例47之程 序，獲得1.91克無色油狀2-{2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧 5 基）本基]0亏°坐-4-基甲基}丙二酸二曱醋。 'H-NMRiCDCls)^ ：7.70(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz)>7.60(1H, d，J=2.1Hz)、7.42(1H, s)、6·96(1Η，d，J=8.4Hz)、4.44(2H，q, J=6.9Hz)、3.93(3H，s)、3.89(1H，t，J=7.5Hz)、3.18(2H，d, J=7.5Hz) 10 參者f例83 使用1.9克參考實例82中所獲得之2-{2-[4-甲氧基 _3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]噚唑-4_基曱基}丙二酸二甲酯 並遵照參考實例48之程序，獲得1.44克無色油狀3-{2-[4-甲 氧基-3-(2,2,2_三氟乙氧基)苯基]。号唾-斗-基}丙酸甲酯。 15 'H-NMRCCDCh)^ ：7.70(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz)^7.60(1H, d，J=2.1Hz)、7.42(1H, s)、6.96(1H, d，J=8.4Hz)、4.45(2H，q, J=6.9Hz)、3·92(3Η，s)、3.75(3H, s)、2.91(2H, t, J=7.5Hz)、 2.72(2H, t, J=7.5Hz) 實例1 -° 使3.5克參考實例7中所獲得之該[2-(3-苄基氧-4-甲氧 基本基）°亏°坐-4-基]甲胺懸浮在7〇毫升丙鲷中。添加2.3克1_ 羥苯并三唑、3.3克1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二醯亞 胺鹽酸鹽及3.8克2-乙氧基苯甲酸至所獲得懸浮液内，並加 熱該混合物，然後回流一小時。冷卻該反應混合物，並於 84 1330639 減壓下蒸餾丙酮。添加水至殘留物，並經乙酸乙酯萃取。 使有機層經水清洗兩次，並於減壓下濃縮。藉矽凝膠柱式 層析法（二氯曱烷：甲醇=20:1)而純化所獲得殘留物以得到 4.6克白色粉末狀N-[2-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基 5 甲基]-2-乙氧基苯甲醯胺。 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.55(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=7.8, 1·8Ηζ)、7·65-7·61(3Η，m)、7.49-7.29(6H, m)、7.09(1H, t， J=7.5Hz)、7.04-6.92(2H, m)、5·20(2Η, s)、4.61(2H，d，J= 5.4Hz)、4_16(2H, q，J=6.9Hz)、3.93(3H, s)、1_26(3H，t， 10 J=6.9Hz) 實例2 使4.65克實例1中所獲得之N-[2-(3-苄基氧-4-甲氧基苯 基）哼唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯甲醯胺溶解在90毫升乙醇 中。並添加0.45克10%鈀碳粉末於其中。於室溫下在氫大氣 15 中攪拌該混合物，費時一小時。藉過濾而移除觸媒，然後 於減壓下濃縮該濾液以得到3.7克白色結晶狀N-[2-(3-羥基 -4-甲氧基苯基)噚唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯甲醯胺。 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.58(1H, br s) ' 8.23(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7·62-7·55(3Η, m)、7.41(1H, td, J=7.5Hz，1.8Hz)、 20 7.06(1H，t，J=7.2Hz)、6.95-6.88(2H，m)、5.74(lH，s)、4.62(2H, d，J=5.1Hz)、4·17(2Η, q，J=6.9Hz)、3.95(3H，s)、1.47(3H，t， J=6.9Hz) 實例3 使0.2克實例2中所獲得之N-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基） 85 ’唾·4·基曱基]-2-乙氧基苯甲醯胺及0.3毫升1，8-二氮雜雙 環[5,4,〇]十一_7-烯溶解在4毫升乙醇_，並添加0.14克（溴甲 基)環丙烷於其中。加熱該混合物並回流一夜。使該反應混 合物冷卻，然後添加水於其中，並經乙酸乙酯萃取β經水 5清洗兩次後’於減壓下濃縮有機層。藉矽凝膠柱式層析法 (正-己烷：乙酸乙酯=3:1)而純化所獲得殘留物以得到0.18 克白色粉末狀Ν-[2-(3-環丙基甲氧基冬甲氧基苯基)$唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯曱醯胺。 ^-NMRCCDC^) δ ： 8.55(1H, br s) ' 8.24(1H, dd, J=7.8, 10 2·1Ηζ)、7·62·7·59(2Η, m)、7.53(1H, d, J=2.1Hz)、7.45-7.39 (1H, m)、7.07(1H，td，J=8.1Hz，1.2Hz)、6·95-6·91(2Η，m)、 4.62(2H, d，J=5.4Hz)、4.18(2H，q，J=6.9Hz)、3·94-3·92(5Η， m)、1_49(3H，t，J=6.9Hz)、1.42-1·34(1Η，m)、0·71-0·64(2Η， m)、0.41-0.35(2H，m) 15 實例4 使0.3克實例2中所獲得之N_[2_(3_羥基_4_甲氧基苯基) 噚唑-4-基曱基]-2-乙氧基苯曱醯胺及〇·22克碳酸鉀溶解在 10毫升二甲基甲醯胺中，並添加0.34克1,1,1-三氟-2-碘乙烷 於其中。於50°C在加熱下攪拌該混合物，費時一夜。使該 20 反應混合物冷卻，然後添加水於其中，並經乙酸乙酯萃取。 經水清洗兩次後，於減壓下濃縮有機層。藉矽凝膠柱式層 析法（正·己烷：乙酸乙酯=3:1)而純化所獲得殘留物以得到 0.14克白色粉末狀N-{2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）笨 基]哼唑-4-基甲基}-2-乙氧基苯甲醢胺。 86 1330639 •H-NMRCCDCls) δ ： 8.56(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.8, 2.1Hz)、7.73(1H，dd, J=8.4, 2·1Ηζ)、7.65-7.63(2H, m)、 7.45-7.39(1H，m)、7.09-7·01(1Η, m)、6.99-6.90(2H，m)、 4.62(2H, d, J=5.4Hz) ' 4.55(2H, q, J=8.4Hz) ' 4.32(2H, q, 5 J=6.9Hz)、3.93(3H, s)、1.49(3H，t，J=6.9Hz) 使用0.2克實例2中所獲得之N-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯 基）。号唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯甲醯胺，以如同實例3之方式 製成實例5至14之化合物。 實例5 10 N-[2-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基）哼唑-4-基曱基]-2-乙氧 基苯甲醯胺 產率0.2克 白色粉末 'H-NMR(CDC13) (5 ： 8.56(1H, br s) > 8.24(1H, dd, J=7.8, 15 2.1Hz)、7.62-7.54(3H, m)、7.45-7.39(lH，m)、7.07(1H, t, J=8.1Hz)、6.96-6.90(2H，m)、4.62(2H，d, J=5.4Hz)、4.18(2H, q, J=6.9Hz)、4.10(2H，t，J=6.9Hz)、3.92(3H, s)、1.92-1.82(2H， m)、1.59-1.47(5H，m)、1.00(3H，t, J=7.5Hz) 實例6 20 N-[2-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）哼唑-4-基甲基]-2-乙 氧基苯甲醯胺 產率0.22克 無色油狀物質 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.57(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.8, 87 1330639 2·1Ηζ)、7.62-7·54(3Η，m)、7.45-7.39(1H，m) ' 7·07(1Η，t， J=8.1Hz)、6.96-6.90(2H，m)、4·91-4·86(1Η，m)、4.62(2H, d， J=5.4Hz)、4.17(2H，q，J=6.9Hz)、3.90(3H，s)、2.02-1.60(8H， m)、1.49(3H，t，J=6.9Hz) 5 實例7
N-{2-[3-(3-羥丙氧基）-4-甲氧基苯基]噚唑-4-基甲 基}-2-乙氧基苯曱醯胺 產率0.12克 白色粉末 10 'H-NMR(CDC13) 5 ： 8.56(1H, br s) ' 8.24(1H, d, J= 7·8Ηζ)、7·62-7·54(3Η，m)、7.45-7.39(1H, m)、7·09-7·06(1Η, m)、6.96-6.90(2H，m)、4·62(2Η，d, J=5.4Hz)、4.29-4.16(4H， m)、3.92-3.79(5H，m)、2.57(1H, br s)、2.12(2H，t, J=5.4Hz)、 1.49(3H, t，J=6.9Hz) 15 實例8
N-[2-(4-甲氧基-3-(2-丙炔氧基）苯基）噚唑-4-基曱 基]-2-乙氧基苯甲醯胺 產率0.19克 白色粉末 20 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.58(1H, br s) ' 8.24(1H, dd, J=7.8, 1·8Ηζ)、7.70-7.63(3H, m)、7.45-7.39(lH，m)、7.07(1H, td, J=8.4, 0.9Hz)、6.98-6.93(2H，m)、4·84(2Η, d, J=2.4Hz)、 4.63(2H，dd，J=5.4, 0.9Hz)、4.19(2H，q，J=7.2Hz)、3.94(3H， s)、2.54(1H，t，J=2.4Hz)、1.50(3H，t，J=7.2Hz) (s ) 88 1330639 實例9 Ν-[2·(3-乙氧基_4·甲氧基苯基）噚唑-4-基甲基]-2-乙氧 基苯曱醯胺 產率〇_22克 5 白色粉末 'H-NMRCCDCh) δ 8.55(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.62-7.54(3H, m)、7.44-7.39(1H，m)、7.07(1H，t，J= 8.1Hz)、6.96-6.91(2H，m)、4.62(2H，d，J=5.4Hz) ' 4.23-4.14 (4H，m)、3.93(3H，s)、1.53-1.46(6H，m) 10 實例10 N-[2-(4-甲氧基-3-(2-環氧乙烷基曱氧基）苯基)呤唑-4-基曱基]-2-乙氧基苯甲醯胺 產率27毫克 白色粉末 15 ]H-NMR(CDC13) δ ： 8.54(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.67-7.58(3H, m)、7_45-7.38(lH，m)、7.07(1H，t， J=7.8Hz)、6.95(2H，d, J=8.4Hz)、4.62(2H，d，J=5.1Hz)、 4.36-4_07(4H, m)、3.93(3H，s)、3_46-3.41(lH，m)、2.92(1H， t，J=4.5Hz)、2.80-2.76(lH，m)、1·48(3Η，t, J=7.2Hz) 20 實例11 N-[2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)噚唑-4-基甲基]-2-乙氧 基苯甲醯胺 產率0.19克 白色粉末
S 89 1330639 'H-NMR^DCb) δ ： 8.56(1H, br s) > 8.24(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.63-7.54(3H，m)、7.45-7.39(lH，m)、7.07(1H, td， J=8.4, 1.2Hz) ' 6.96-6.91(2H, m) ' 4.63(2H, dd, J=5.1, 0.9Hz)、4.18(2H，q，J=6.9Hz)、4.06(2H，t，J=6.9Hz)、3.92(3H， 5 s)、1.97-1.85(2H, m)、1.49(3H，t，J=6.9Hz)、1.07(3H，t， J=7.2Hz) 實例12 N-[2-(3-異丙氧基-4-曱氧基苯基）哼唑-4-基甲基]-2-乙 氧基苯甲醯胺 1〇 產率0.17克 白色粉末 H-NMRCCDCla) δ ： 8.57(1H, br s) ' 8.24(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.62-7.55(3H, m)、7.45-7.38(1H, m)、7.07(1H, t， J=7.8Hz)、6.96-6·91(2Η，m)、4.72-4·59(3Η, m)、4.18(2H，q， 15 J=6.9Hz)、3.91(3H，s)、1·49(3Η，t, J=6.9Hz)、1.41(6H, d， J=6.3Hz) 實例13 N-[2-(3-(3- 丁烯氧基）-4-甲氧基苯基）哼。坐-4-基曱 基]-2-乙氧基苯曱醯胺 20 產率0.21克 白色粉末 ^-NMRCCDC^) δ ' 8.56(1H, br s) ' 8.23(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.63-7.55(3H，m)、7.45-7·38(1Η, m)、7.07(1H，t, J=7.8Hz)、6.96-6.91(2H，m)、5.97-5.88(1H, m)、5.23-5.10(2H, < £ ) 90 1330639 m)、4.62(2H，dd，J=5_l，0.9Hz)、4.21-4·12(4Η，m)、3.92(3H， s)、2·68-2·60(2Η，m)、1.49(3H，t，J=6.9Hz) 實例14 N-[2-(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基）。夸唑-4-基曱基]-2-乙 5 氧基苯甲醯胺 產率84毫克 白色粉末 ^-NMRCCDCls) δ ： 8.54(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=7.8, 1.8Ηζ)、7·62·7·53(2Η，m)、7.44(lH，d，J=1.8Hz)、7.41(2H，td， 10 J=7.8, 1.8Hz)、7‘06(1H，t，J=7.8Hz)、6·95-6·90(2Η，m)、 4.62(2H，d，J=5.4Hz)、4.18(2H，q，J=6.9Hz)、3·91(3Η，s)、 3.85(2H，d，J=6.9Hz)、2.20(lH，qt，J=6.9, 6·6Ηζ)、1.49(3H，t， J=6.9Hz)、1.06(6H, d，J=6.6Hz) 實例15 15 使用0.2克實例2中所獲得之該Ν-[2-(3·羥基-4-甲氧基 苯基)噚唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯曱醯胺、以如同實例4之方 式獲得Ν-{2-[4-甲氧基-3-(3,3,3-三氟丙氧基）苯基]噚唑-4-基曱基}-2-乙氧基苯甲醯胺。 產率60毫克 20 白色粉末 'H-NM^CDCh) δ ： 8.55(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.68-7.63(2H，m)、7.56(1H，d，J=2.1Hz)、7.45-7.39 (1H，m)、7.07(1H，t, J=7.2Hz)、6·97-6·93(2Η，m)、4.62(2H， d, J=5.4Hz)、4.32(2H，t，J=6.9Hz)、4.18(2H，q，J=6.9Hz)、 1： £ j 91 1330639 3.92(3H，s)、2.78-2·67(2Η，m)、1·49(3Η，t, J=6‘9Hz) 實例16 使1.5克參考實例7中所獲得之該[2-(3-苄基氧-4-甲氧 基苯基）噚唑-4-基]曱胺懸浮在30毫升丙酮中。添加1.0克1-5 羥苯并三唑、1.4克1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二醯亞 胺鹽酸鹽及0.8克3-甲基吡啶甲酸至所獲得懸浮液内，並加 熱該混合物，然後回流30分鐘。冷卻該反應混合物，並於 減壓下蒸餾丙酮。添加水至殘留物，然後經乙酸乙酯萃取。 使有機層經水清洗兩次，並於減壓下濃縮溶劑。藉矽凝膠 10 柱式層析法（二氣曱烷：甲醇=20:1)而純化所獲得殘留物以 得到1.5克白色粉末狀N-[2-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基）哼唑 -4-基甲基]-3-甲基吼啶甲醯胺。 'H-NMRCCDCla)^ ： 8.57(1H, br s) ' 8.39(1H, d, J=7.5 Hz)、7.65-7.28(10H，m)、6.94(1H，d, J=9.0Hz)、5.21(2H, s)、 15 4.58(2H, dd, J=5.7, 0.9Hz)、3·93(3Η，s)、2.76(3H，s) 實例17 使1.5克實例16中所獲得之N-[2-(3-苄基氧-4-甲氧基苯 基）噚唑-4-基甲基]-3-曱基吼啶甲醯胺溶解在50毫升乙醇 中，並添加0.1克10%鈀碳粉末於其中。於50°C下在氫大氣 20 中攪拌該混合物，費時2小時。藉過濾而移除觸媒，然後濃 縮該濾液以得到1.3克白色結晶狀N-[2-(3-羥基-4-曱氧基苯 基)哼唑-4-基甲基]-3-甲基吡啶曱醯胺。 ^-NMRCCDCb) δ 8.58(1H, br s)' 8.38(1H, dd, J=4.5, 0.9Hz)、7.63(1H, s)、7·62-7·54(3Η, m)、7_32-7·27(1Η, m)、 92 1330639 6.90(1H, d，J=8.4Hz)、5.75(1H，br s)、4.58(2H，dd，J=6.〇, 〇.9Hz)、3.94(3H，s)、2.75(3H，s) 膏例18 使0.15克實例Π中所獲得之N-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯 5基)哼唑-4-基甲基]-3-甲基吡啶曱醯胺及0_5毫升1，8-二氮雜 雙環[5,4,0]十一-7-烯溶解在4毫升乙醇中，並添加〇13克溴 環戊烷於其中。加熱該混合物並回流3小時。使該反應混合 物冷卻，然後添加水於其中，並經乙酸乙酯萃取。使該萃 取物經水清洗兩次，並於減壓下濃縮有機層。藉矽凝膠柱 10 式層析法（正-己烷：乙酸乙酯=3:1)而純化所獲得殘留物以 得到0.11克白色粉末狀N-[2-(3-環戊基氧-4-曱氧基苯基）噚 唑-4-基甲基]-3-甲基吡啶甲醯胺。 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.57(1H, br s)' 8.39(1H, dd, J=4.8, 8.9Hz)、7.62-7.53(4H，m)、7.32-7_27(lH，m)、6.91(1H，d， 15 J-8.4Hz) ' 4.88(1H, tt, J=3.3Hz) ' 4.59(2H, dd , J=5 7 0.9Hz)、3.89(3H，s)、2.76(3H，s)、2_〇7-1.79(6H, m)、1.70-1.60 (2H, m) 實例19 使0.15克實例17中所獲得之Ν_[2·(3_經基_4·甲氧基苯 20基）°号唑-4_基甲基]-3-甲基吡啶甲醯胺及0.18克碳酸鉀溶解 在4毫升二甲基甲酿胺中，並添加三氣_2蛾乙 烷於其中。於8(TC在加熱下攪拌該混合物，費時一夜。使 該反應湛合物冷卻一夜，然後添加水於其中，並經乙酸乙 醋萃取。使該萃取物經水清洗兩次，並於減壓下濃縮有機 93 1330639 層。藉矽凝膠柱式層析法（正·己烷：乙酸乙酯=3:1)而純化 所獲得殘留物以得到0.11克白色粉末狀N-P-[4-甲氧基 -3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]噚唑_4_基甲基}_3_甲基比啶甲 醯胺。 5 'H-NMRiCDCla) (5 ： 8.58(1H, br s)' 8.39(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz)、7.73(1H，dd, J=8.7，2.1Hz)、7.63-7.57(3H，m)、 7.32-7.27(lH, m)' 6.97(1H, d, J=8.4Hz)' 4.59(2H, dd, J=5.7, 0.9Hz)、4_46(2H，q, J=8.4Hz)、3.93(3H，s)、2.76(3H，s) 實例20 l〇 使用〇·2克實例17中所獲得之N-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯 基)α号唑_4_基甲基]-3-甲基吡啶曱醢胺，以如同實例3之方法 獲得0.11克Ν-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲 基]-3-甲基。比咬甲醢胺。 無色結晶 15 'H-NMR(CDC13) 5 ： 8.57(1H, br s) > 8.39(1H, dd, J=4.8, 1.5Hz)、7.65-7.50(4H，m)、7.30(1H，dd，J=7.8, 4.8Hz)、 6.92(1H，d，J=8.1Hz)、4.59(lH，dd，J=6.0, 0.6Hz)、4.19(2H，q， J=6.9Hz)、4.17(2H，q，J=6.9Hz)、3.92(3H，s)、2.76(3H，s)、 1.50(3H, t, J=6.9Hz) 20 實例21 使用0.15克實例17中所獲得之N - [ 2 - (3 -羥基-4 -曱氧基 苯基）噚唑-4-基甲基]-3-甲基吡啶甲醯胺，以如同實例3之方 法獲得45毫克Ν-[2·(3-烯丙基氧-4-甲氧基苯基)。号唑-4-基甲 基]-3-甲基吡啶甲醯胺。
94 無色結晶 H-NMR(CDC13) 5 : 8.58(1H，br S)、8·39(1Η，dd J=4 5 1.5Hz) . 7.65-7.50(4H, m) > 7.30(1H, dd, J=7.8, 4.^2). 6·93(1Η, d, J=8.4Hz)^6.12(lH, m)^5.45(lH, m)>5.32(lH, dd J=9.6, 1.5Hz) ^ 4.70(2H, d, J=5.4Hz) ^ 4.59(1H, d, J=6.〇Hz)、 3.92(3H，s)、2.76(3H，s) ^M22 使Π0毫克實例17中所獲得之N_[2_(3_羥基_4•甲氧基笨 基），唑-4-基甲基]-3-甲基吡啶甲醯胺溶解在1〇毫升四氫呋 喃中。添加134毫克2-羥茚滿、〇.5毫升偶氮二羧酸二異丙酯 (4〇°/。甲苯溶液)及202毫克三（正-丁基)膦至所獲得溶液内9 並於室溫下攪拌該混合物，費時一夜，然後於5(rc下攪拌 2.5小時。添加1〇〇毫克2-羥茚滿、〇·5毫升偶氮二緩酸二異 丙酯（40%曱苯溶液)及200毫克三（正-丁基)膦至該反應混合 物内，並於50°C下攪拌該混合物，費時5小時，然後於室溫 下授拌一夜。於減愿下濃縮該反應混合物。藉石夕凝膠柱式 層析法(正-己烷：乙酸乙酯：二氯甲烷=1:1:1)而純化殘留物 以得到92毫克N-{2-[3-(節滿-2-基氧)-4-甲氧基笨基]，等唑_4_ 基甲基}-3-甲基吡啶曱醯胺。 淺黃色油狀物質 1h_NMR(CDC13)(5 : 8.59(1H, br s)、8.39(1H，d，J=3.3 Hz) ' 7.65-7.16(9H, m) ' 6.93(1H, d, J=8.1Hz) ' 5.30(1H, tt, J=6.6, 3.9Hz) ' 4.60(2H, d, J=5.7Hz)、3.86(3H, s)、3.46(2H， dd, J=16.8, 6.6Hz)、3.27(2H，dd, J=16.8, 3.9Hz)、2.76(3H，s) 1330639 實例23 使用0.88克參考實例7中所獲得之該[2-(3-苄基氧-4-甲 氧基苯基)°号唑-4-基]甲胺，以如同實例1之方法獲得1.03克 白色粉末狀N-[2-(3-苄基氧-4-曱氧基苯基）噚唑-4-基曱 5 基]-2-三氟甲基苯甲醯胺。 'H-NMRCCDC^) δ ： 7.72-7.46(9H, m) ' 7.40-7.27(3H, m)、6.95(1H, d，J=8.4Hz)、6.34(1H, br s)、5·20(2Η, s)、 4·59(2Η，d, J=5.4Hz)、3.93(3H, s) 實例24 10 使用1·〇克實例23中所獲得之N-[2-(3-节基氧-4-甲氧基 苯基）。等唑-4-基曱基]-2-三氟甲基苯甲醯胺，以如同實例2 之方法獲得0.66克白色粉末狀N-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基) 0号唑-4-基甲基]-2-三氟曱基苯曱醯胺。 ^-NMR^DCls)^ ：7.71-7.50(7H, m)'6.90(lH, d, J=8.4 15 Hz)、6·39(1Η，br s)、5.76(1H，s)、4.59(2H，d, J=5.4Hz)、 3.94(3H, s) 實例25 使用0.2克實例24中所獲得之N-[2-(3-羥基-4-甲氧基笨 基)哼唑-4-基甲基]-2-三氟甲基苯甲醯胺，以如同實例3之方 20 法獲得0.18克白色粉末狀N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基 苯基)噚唑-4-基甲基]-2-三氟甲基苯f醯胺。 ^-NMRiCDCls)^ ： 7.72-7.50(7H, m) ' 6.93(1H, d, J= 8.4Hz)、6.34(1H，s)、4.60(2H, d，J=5.4Hz)、3·93(3Η，s)、 1.42-1.32(1H，m)、0.70-0_63(2H，m)、0.41-0.35(2H, m) 96 < £ > 1330639 實例26 使用0.2克實例24中所獲得之N-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯 基)噚唑_4_基曱基]-2-三氟甲基苯甲醯胺，以如同實例3之方 法獲得40毫克白色粉末狀N-{2-[3-(3-羥基丙氧基）-4-甲氧 5 基苯基]哼唑-4-基甲基}-2-三氟甲基苯甲醯胺。 'H-NMR(CDC13)(5 ： 7.71-7.50(7H, m) ' 6.92(1H, d, J= 8.4Hz)、6.34(1H, br s)、4.60(2H, d, J=5.4Hz)、4.28(2H，q, J=5.7Hz)、3·98-3·86(5Η，m)、2.47(1H，t，J=5.7Hz)、2.15-2.07 (3H, m) 10 實例27 使用0.5克參考實例7中所獲得之該[2-(3-苄基氧-4-甲 氧基苯基)噚唑-4-基]甲胺，以如同實例1之方法獲得0.62克 白色粉末狀N-[2-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲 基]-3-乙氧基吡啶曱醯胺。 'H-NMR(CDCl3) (5 ： 8.24-8.22(2H, m) ' 7.64-7.60(3H, m)、7·50-7·46(2Η，m)、7·41-7·28(5Η，m)、6.94(1H, d，J= 9.0Hz)、5·20(2Η，s)、4·61(2Η，d，J=5.7Hz)、4.17(2H，q， J=6.9Hz)、3·93(3Η，s)、1.50(3H，t，J=6.9Hz) 實例28 使用0.6克實例27中所獲得之該N-[2-(3-苄基氧-4·甲氧 基苯基）0等唑-4-基甲基]-3-乙氧基0比咬甲醯胺，以如同實例2 之方法獲得0.5克白色非晶形N-[2-(3-羥基-4-曱氧基苯基） 坐基甲基]-3-乙氧基吡啶曱醯胺。 ^-NM^CDCh) 5 ： 8.25-8.22(2H, m) ' 7.64(1H, d, J= 97 1330639 1.8Hz)、7·60-7·54(2Η，m)、7.39-7·28(2Η，m)、6·91(1Η，d， J=8.1Hz)、5.71(1H，br s)、4.61(2H，dd, J=5.4，0.9Hz)、 4.17(2H，q，J=6.9Hz)、3.94(3H，s)、1.52(3H，t，J=6.9Hz) 實例29 5 使用〇·5克實例28中所獲得之該N-[2-(3-羥基-4-甲氧基 苯基）°号°坐-4-基曱基]-3-乙氧基°比咬甲酿胺，以如同實例3 之方法獲得0.18克白色非晶形N-[2-(3-環戊基氧-4-甲氧基 苯基)噚唑-4-基甲基]-3-乙氧基吡啶曱醯胺。 'H-NMRCCDCls) ά ： 8.25-8.22(2H, m) > 7.64(1H, s) ' 10 7.58(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz)' 7.53(1H, d, J=1.8Hz) ' 7.39-7.32 (2H, m) ' 6.91(1H, d, J=8.4Hz) ' 4.91-4.86(1H, m) ' 4.62(2H, dd，J=5.4，0.9Hz)、4.17(2H, q, J=6.9Hz)、3.89(3H，s)、 2.05-1.79(6H，m)、1.66-1.60(2H，m)、1.51(3H，t，J=6.9Hz) 實例30 15 使用0.31克參考實例7中所獲得之該[2-(3-苄基氧-4-曱 氧基苯基）噚唑-4-基]甲胺，以如同實例1之方法獲得0.16克 白色粉末狀N-[2-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲 基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲醯胺。 'H-NMRiCDCls)^ ：8.22(1H, dd, J=7.8, 1.8Ηζ)'7.82(1Η, 20 br s) ' 7.63-7.60(3H, m) > 7.49-7.27(6H, m) ' 7.19(1H, t, J= 7.2Hz)、6.96-6.88(2H，m)、5.19(2H，s)、4.62(2H，d，J= 5.4Hz)、4.47(2H，q，J=7.8Hz)、3.92(3H，s) 實例31 使用0.16克實例30中所獲得之該N-[2-(3-苄基氧-4-甲 98 1330639 氧基苯基)噚唑_4-基甲基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲醯胺， 以如同實例2之方法獲得0.11克白色粉末狀N_[2_(3_羥基_4_ 甲氧基笨基）哼唑-4-基甲基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲醯 5 'H-NMR(CDC13) 5 ：8.21(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)'7.S4(1H, br s)、7.62-7.54(3H，m)、7.49-7.43(lH，m)、7.19(lH, td，J=7.8, 0.9Hz)、5.71(1H，s)、4.62(2H, dd，J=5.4, 0.9Hz)、4·48(2Η，q， J=7.8Hz)、3.94(3H，s) 實例32 10 使用0.11克實例31中所獲得之該N-[2-(3-羥基-4-甲氧 基苯基)噚唑-4-基甲基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲醯胺，以 如同實例3之方法獲得78毫克白色非晶形N-[2-(3-環丙基甲 氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基曱基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基） 苯甲醯胺。 15 】H-NMR(CDC13)5 :8.22(1H，dd，J=7.8, 2·1Ηζ)、7·83(1Η， br s)、7.61-7.57(3H，m)、7·53(1Η，d，J=2.1Hz)、7.50-7·43(1Η， m)、7·19(1Η，td，J=7.8, 0.9Hz)、6.94-6.88(2H，m)、4.63(2H， dd，J=5.4, 0·9Ηζ)、4.48(2H，q，J=7.8Hz)、1.42-1.32(1H，m)、 0·70-0·63(2Η，m)、0.41-0.35PH，m) 20 實例33 使用0.5克參考實例7中所獲得之該[2-(3-f基氧-4-甲 氧基苯基)噚唑-4-基]甲胺，以如同實例1之方法獲得0.68克 淺黃色粉末狀N-[2-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基）哼唑-4-基曱 基]-2-曱氧基苯曱醯胺。 99 1330639 'H-NMRCCDCls) δ 8.39(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=4.8, 1.8Hz)、7.65-7.60(3H，m)、7.50-7.28(6H，m)、7.08(1H, t， J=7.2Hz)、6.98-6.93(2H，m)、5.21(2H，s)、4.61(2H, dd，J=5.4, 0.9Hz)、3.95(3H，s)、3.93(3H, s) 5 實例34 使用0.67克實例33中所獲得之該N-[2-(3-苄基氧-4-甲 氧基苯基)噚唑-4-基曱基]-2-曱氧基苯甲醯胺，以如同實例2 之方法獲得0.52克白色非晶形N-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基) 哼唑-4-基甲基]-2-甲氧基苯甲醯胺。 10 'H-NMR(CDCl3) δ ： 8.43(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=7.8, 2.1Hz)、7.63(1H，s)、7.60-7.54(2H，m)、7·47-7·41(1Η, m)、 7.10-7.05(1H, m)、6.97(1H，d, J=8.4Hz)、6.91(1H，d，J= 8·1Ηζ)、5.74(1H，br s)、4.62(2H，dd，J=5.4, 0.9Hz)、3_97(3H， s)、3.95(3H, s) 15 實例35 使用0.5克實例34中所獲得之該N-[2-(3-羥基-4-甲氧基 苯基)谔唑-4-基甲基]-2-曱氧基苯甲醯胺，以如同實例3之方 法獲得0.39克白色粉末狀N-[2-(3-環戊基氧-4-曱氧基苯基） 哼唑-4-基曱基]-2-曱氧基苯甲醯胺。 20 'H-NMR(CDC13) δ 8.41(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.63(1H, s)、7_59(1H，dd, J=8.4, 1.8Hz)、7·54(1Η，d， J=1.8Hz)、7·48-7·42(1Η，m)、7.08(1H，t，J=7.8Hz)、6,98(1H， d, J=8.1Hz)、6.92(1H, d，J=8.4Hz)、4.91-4.87(1H, m)、 4.62(2H, dd，J=5.4, 0.9Hz)、3.97(3H, s)、3.90(3H, s)、 £ 100 1330639 2.05-1.80(6H，m)、1.66-1.59(2H，m) 實例36 使0.2克參考實例13中所獲得之該[2 - (3 -環丙基甲氧基 -4-甲氧基苯基）噚唑-4-基]曱胺懸浮在4毫升丙酮中。添加 5 0.2克1-羥苯并三唑、0.29克1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化 二醯亞胺鹽酸鹽及0.14克3-曱基吡啶曱酸至所獲得懸浮液 内，並加熱該混合物，然後回流30分鐘。使該反應混合物 冷卻，然後添加水於其中，並經乙酸乙酯萃取。使有機層 經水清洗兩次，並於減壓下濃縮溶劑。藉矽凝膠柱式層析 10 法（正-己烷：乙酸乙酯= 1:1)而純化所獲得殘留物以得到0.16 克白色粉末狀N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)噚唑-4-基甲基]-3-甲基。比啶甲醯胺。 •H-NMRiCDCU) δ ： 8.58(1H, br s) ' 8.39(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz)、7.63-7.57(3H，m)、7.52(1H, d，J=2.1Hz)、7.33-7.28 15 (1H，m)、6.92(1H，d，J=8.4Hz)、4.59(2H，dd, J=6.0, 0.9Hz)、 3.97-3.90(5H, m)、2.76(3H，s)、1.41-1·31(1Η, m)、0.70-0.63 (2H, m) ' 0.41-0.35(2H, m) 使用0.2克參考實例13中所獲得之該[2-(3-環丙基甲氧 基-4-曱氧基苯基)噚唑-4-基]曱胺，以如同實例1之方法獲得 20 實例37至43之化合物。 實例37 N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-曱氧基苯基）噚唑-4-基甲 基]-2-異丙氧基苯曱醯胺 產率0.Π克 101 1330639 白色粉末 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.62(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.62-7.58(2H, m)、7.54(1H，d，J=2.1Hz)、7.43-7.38 (1H，m)、7·05(1Η，td，J=8.1，0.9Hz)、6.97-6.91(2H，m)、 5 4.76-4.67(lH, m)、4.61(2H，dd，J=5.4, 0.9Hz)、3_94-3.90(5H， m)、1.41-1.38(7H，m)、0.69-0.64(2H，m)、0.41-0·35(2Η，m) 實例38 N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲 基]-2-甲基苯曱醯胺 10 產率0.16克 白色粉末 •H-NMRCCDCls) (5 ： 7.64(1H, s) ' 7.59(1H, dd, J=8.4, 2·1Ηζ)、7.50(1Η，d, J=2.1Hz)、7.41-7.16(3H，m)、6.93(lH, d， J=8.4Hz)、6.31(1H，br s)、4.58(2H，dd，J=5.4，0.9Hz)、 15 3.95-3.92(5H, m)、2.46(3H，s)、1.42-1.32(1H，m)、0.70-0.63 (2H, m) ' 0.41-0.35(2H, m) 實例39 N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-曱氧基苯基）噚唑-4-基曱 基]-2-乙基苯甲醯胺 20 產率0.15克 白色粉末 ^-NMR^DCb)^ ： 7.64(1H, s) ' 7.59(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz)、7.50(lH，d，J=1.8Hz)、7.41-7_16(3H，m)、6.93(lH，d， J=8.1Hz)、6.31(lH，br s)、4‘57(2H，d，J=5.4Hz)、3.95-3.92(5H， 102 1330639 m) ' 2·81(2Η，q，J=7.5Hz)、1.42-1.32(1H, m)、1.23(3H, t， J=7.5Hz)、0.70-0.63(2H，m)、0.41-0.35(2H，m) 實例40 N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基曱 5 基]-2-氯苯甲醯胺 產率0.17克 白色粉末 •H-NMRCCDCls) (5 ： 7.71-7.66(2H, m) ' 7.59(1H, dd, J=8.4，1.8Hz)、7.50(1H，d，J=2.1Hz)、7.42-7.29(3H，m)、 10 6.93(1H，d，J=8.4Hz)、6·75(1Η, br s)、4.62(2H, dd，J=5.4, 0.9Hz)、3.95-3·92(5Η, m)、1.41-1.32(1H，m)、0.70-0.63(2H， m) > 0.41-0.35(2H, m) 實例41 N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）哼唑-4-基甲 15 基]-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 產率0.19克 白色粉末 'H-NMR(CDC13) δ 8.45(1H, br s)' 7.94(1H, dd, J=9.6, 3.3Hz)' 7.63(1H, s)' 7.61(1H, dd, J=8.1, 1.8Hz)' 7.51(1H, d, 20 J=1.8Hz)、7.17-7.10(1H，m)、6.95-6.90(2H, m)、4.61(2H, d， J=5.4Hz)'3.96-3.92(8H, m)' 1.40-1.30(lH, m)O.70-0.64(2H, m) > 0.41-0.35(2H, m) 實例42 Ν·[2-(3-環丙基曱氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲 103 i： £ j 1330639 基]-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 產率0.19克 白色粉末 ^-NMRCCDCb) 5 ： 8.27-8.21(2H, m) ' 7.63-7.58(2H, 5 m)、7.52(1H，d, J=2.1Hz)、6·93(1Η，d, J=8.4Hz)、6.81-6.74 (1H，m)、6.69(1H，dd，J=10.2, 2.1Hz)、4.60(2H，dd，J=5.4, 0.9Hz)、3.97-3.90(8H，m)、1.40-1.30(1H，m)、0.70-0·64(2Η, m) ' 0.41-0.35(2H, m) 實例43 10 N-[2-(3-壞丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）崎坐-4-基甲 基]-2-氟-6-曱氧基苯曱醯胺 產率0.17克 白色粉末 'H-NMR(CDC13) (5 ： 7.65(1H, s) ' 7.59(1H, dd, J=8.4, 15 2.1Hz)、7.50(1H，d, J=2.1Hz)、7·34-7.27(1Η，m)、6.92(1H, d， J=8.4Hz)、6.76-6.70(2H，m)、6.51(1H，br s)、4.61(2H, d, J=5.7Hz)、3_94-3.91(5H，m)、3.85(3H，s)、1.42-1.31(1H，m)、 0.70-0.63(2H，m)、〇.41-〇.35(2H，m) 實例44 20 使用0.4克參考實例13中所獲得之該[2-(3-環丙基曱氧 基-4-甲氧基苯基)噚唑-4-基]甲胺，以如同實例1之方法獲得 N-[2-(3-環丙基甲氧基_4·曱氧基苯基)噚唑-4-基甲基]_2_甲 基烷硫基苯甲醯胺。 產率0.4克 104 1330639 白色粉末 1H-NMR(CDC13)(5 : 7.68(1H，s)、7.61-7.56(2H，m)、 7.50(1H，d，J=1.8Hz)、7·34-7.17(3Η，m)、6.95-6.90(2H，m)、 4.61(2H，dd, J=5.4, 0.9Hz)、3.95-3.92(5H，m)、2.46(3H，s)、 5 1.42-1·31(1Η，m)、0_70-0·63(2Η，m)、0·41-0·35(2Η，m) 营例45 使用0.7克參考實例13中所獲得之該[2-(3-環丙基甲氧 基-4-甲氧基苯基)噚唑-4-基]甲胺，以如同實例1之方法獲得 N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲基]_3·經 10 »比咬甲醜胺。 產率0.6克 白色粉末 •H-NMRCCDCb) δ ： 12.02(1H, s) ' 8.45(1H, br s) ^ 8.06 (1H，dd，J=4.2，1·8Ηζ)、7.63-7.59(2H，m) ' 7.52(1H，s)、 15 7.37-7·29(3Η，m)、6.93(1H，d，J=8.4Hz)、4.60(2H，d，J= 6.0Hz)、3.96-3.93(5H，m)、1.56·1·33(1Η，m)、0.70-0.64(2H， m) ' 0.42-0.36(2H, m) 使用0.1克參考實例13中所獲得之該[2-(3-環丙基曱氧 基-4-曱氧基苯基)噚唑-4-基]曱胺，以如同實例1之方法獲得 20 實例46至56之化合物。 實例46 N-[2-(3-環丙基曱氧基冰曱氧基笨基）噚唑_4_基甲 基]-2-曱氧基苯甲醯胺 產率0.1克 105 1330639 白色粉末 'H-NMRCCDCb) δ ： 8.40(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=7.8, 2.1Hz)、7.64-7·58(2Η，m)、7.52(1H, d，J=2.1Hz)、7·48-7·42 (1H，m)、7.08(1H，td，J=7.8, 0.9Hz)、6.99-6.91(2H，m)、 5 4.62(2H, dd, J=5.4, 0.9Hz) > 3.97-3.91(8H, m)' 1.40-1.32(1H, m)、0.70-0.63(2H，m)、0.41-0.35(2H, m) 實例47 N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）哼唑-4-基曱 基]-2-三氟甲氧基苯甲醯胺 10 產率43毫克 白色粉末 'H-NMR(CDCl3) 5 ： 8.02(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ' 7.64-7·27(6Η，m)、7·10(1Η，br s)、6·93(1Η，d, J=8.4Hz)、4.62(2H, dd, J=5.4, 0.9Hz)、3·95-3·92(5Η，m)、1.43-1.28(1H，m)、 15 0.69-0.63(2H, m) > 0.41-0.36(2H, m) 實例48 N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）哼唑-4-基甲 基]-2-丙氧基苯甲醯胺 產率0.1克 20 白色粉末 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.50(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7·61-7·58(2Η，m)、7.53(1H, d，J=l‘8Hz)、7.44-7.38 (1H，m)、7.06(1H，t，J=7.8Hz)、6.95-6.91(2H, m)、4.62(2H， d，J=5.1Hz)、4.06(2H，t，J=6.6Hz)、3.95-3.68(5H, m)、1.86(2H， 106 1330639 td，J=7.5, 6.6Hz)、1.41-1.31(1H，m)、0.96(3H，t，J=7.5Hz)、 0.70-0.61(2H, m) ' 0.41-0.35(2H, m) 實例49 N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲基] 5 吡讲-2-甲醯胺 產率90毫克 白色粉末 'H-NMR(CDC13) δ ： 9.42(1H, s)' 8.75(1H, d, J=2.4Hz)' 8.52(1H，dd，J=2.7, 1·5Ηζ)、8.25(1H，br s)、7.64(1H, s)、 10 7.60(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)'7.52(1H, d, J=1.8Hz)'6.92(1H, d, J=8_4Hz)、4.63(2H, dd，J=5.4, 0.9Hz)、4.11-3.92(5H, m)、 1.40-1.32(1H, m) ' 0.70-0.63(2H, m) ' 0.41-0.35(2H, m) 實例50 N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-曱氧基苯基）噚唑-4-基甲 15 基]-3-乙氧基吡啶曱醯胺 產率85毫克 白色粉末 'H-NMR(CDC13) (5 ： 8.24-8.22(2H, m) ' 7.64(1H, s) > 7·60(1Η，dd，J=8.4, l_8Hz)、7.51(1H，d，J=2.1Hz)、7.39-7.32 20 (2H，m)、6.92(1H, d，J=8.4Hz)、4.62(2H，dd，J=5.4, 0.9Hz)、 4.17(2H，q，J=6.9Hz)、3.98-3.92(5H，m)、1.52(3H，t，J=6.9 Hz)' 1.43-1.32(1H, m)' 0.71-0.63(2H, m)' 0.41-0.35(2H, m) 實例51 N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基笨基）噚唑_4-基甲 107 < S ) 1330639 基]-2-丁氧基苯曱醯胺 產率70毫克 白色粉末 ^-NMRiCDCh) δ ： 8.48(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=7.8, 5 1.8Hz)、7.63-7·59(2Η，m)、7·53(1Η, d，J=2.1Hz)、7.45-7.38 (1H，m)、7.06(1H，td，J=8.4, 0.9Hz)、6.96-6.91(2H, m)、 4.61(2H，d，J=5.1Hz)、4.09(2H，t，J=6,6Hz)、3.94-3.91(5H， m)、1.84-1.75(2H, m)、1.46-1.33(3H，m)、0.84(3H，t, J=7.2 Hz)、0.70-0·63(2Η, m)、0.41-0.35(2H，m) 10 實例52 N-[2-(3-環丙基曱氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基曱 基]-2-異丁氧基苯甲醯胺 產率0.12克 白色粉末 15 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.46(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.62-7.58(2H，m)、7.52(1H, d, J=1.8Hz)、7.41(1H，t， J=7.2Hz)、7.06(1H, t，J=7.2Hz)、6.95-6.91(2H, m)、4.62(2H， d，J=5.1Hz)、3.95-3.92(5H，m)、3·86(2Η，d, J=6.3Hz)、 2·20-2·10(1Η，m)、1.40-1·31(1Η，m)、0_95(6H，d，J=6_6Hz)、 20 0.70-0.63(2H, m) ' 0.41-0.37(2H, m) 實例53 N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）噚唑_4-基甲 基]-3-異丙氧基吼啶曱醯胺 產率0.1克 108 1330639 白色粉末 ^-NMRCCDCIb)^ ： 8.28-8.25(2H, m) ^ 7.63(1H, s) > 7.60(1H，dd，J=8.4, 2.1Hz)、7.52(1H，d，J=2.1Hz)、7.38-7.31 (2H，m)、6_93(1H, d，J=8_4Hz)、4.70-4_61(3H，m)、3.98-3.90 5 (5H，m)、1·42-1·31(7Η，m)、0.70-0.61(2H，m)、0.41-0.35(2H， m) 實例54 N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）π号a坐_4_基甲 基]-2-乙基烷硫基苯甲醯胺 10 產率85毫克 白色粉末 ^-NM^CDCb) δ ： 7.70-7.66(2H, m) > 7.59(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)、7.51(1H，d, J=2.1Hz)、7.43-7.32(2H，m)、 7.27-7.22(2H, m)' 6.92(1H, d, J=8.7Hz) > 4.61(2H, dd, J=5.4, 15 0.6Hz)、3.95-3.92(5H，m)、2·90(2Η, q, J=7‘5Hz)、1.40-1.34 (1H，m)、1.26(3H, t，J=7.2Hz)、0.70-0.63(2H，m)、0.41-0.35 (2H, m) 實例55 N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲 2〇 基]-1-氧化0比咬曱酿胺 產率53毫克 淺黃色粉末 'H-NMRiCDCls) δ ： 11.64(1H, br s)' 8.44(1H, dd, J=7.8, 2.1Hz)、8.25(1H，d，J=6.3Hz)、7.63-7.35(5H，m)、6.91(1H，d, 109 1330639 J=8.7Hz)'4.65(2H, d, J=5.7Hz)' 3.97-3.88(5H, m)' 1.43-1.32 (1H, m) ' 0.70-0.63(2H, m) ' 0.41-0.36(2H, m) 實例56 N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲 5 基]-2,6-二甲氧基苯甲醯胺 產率46毫克 白色粉末
•H-NMRiCDCIs) ά ： 7.67(1H, s) ' 7.59(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)、7.50(1H，d, J=2.1Hz)、7·30-7.24(1Η, m)、6.92(1H, d, 10 J=8.4Hz)、6.56(2H，d，J=8_4Hz)、6.24(1H，br s)、4.62(2H, dd, J=5.7, 0.9Hz)' 3.95-3.92(5H, m)' 3.81(6H, s)' 1.41-1.32(1H, m) > 0.70-0.63(2H, m) ' 0.41-0.35(2H, m) 使用0.13克[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基]曱胺，以如同實例1之方法獲得實例57至59之化合物。 15 實例57 N-[2-(3-環丙基曱氧基-4-曱氧基苯基）噚唑-4-基甲 基]-3-甲氧基。比啶甲醯胺 產率24毫克 白色粉末 20 ^-NMRiCDCh)^ ： 8.23-8.19(2H, m) ' 7.65(1H, s) > 7.59(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz) ' 7.51(1H, d, J=1.8Hz) ' 7.43-7.34 (2H, m) ' 6.92(1H, d, J=8.7Hz) > 4.60(2H, d, J=5.4Hz) ' 3.96-3.93(8H，m)、1.43-1.30(1H，m)、0·70-0·63(2Η，m)、 0.41-0.35(2H, m) i： £ ) 110 1330639 實例58 N-[2-(3-環丙基曱氧基-4-甲氧基苯基）D号唑_4_基甲 基]-3-異丁氧基°比啶甲醯胺 產率0.11克 5 白色粉末
iH-NMR(CDCl3)(5 :8.24(1H，dd，J=3.9, 1·8Ηζ)、8.17(1Η， br s)、7.63(1H，s)、7.59(1H，dd，J=8.4, 1.8Hz)、7·38-7.31(2Η, m) ' 6.92(1H, d, J=8.4Hz) ' 4.62(2H, dd, J=5.4, 0.9Hz) ' 3.95-3.92(5H, m) > 3.84(2H, d, J=6.3Hz) > 2.20(1H, qt, 10 J=6.6Hz)' 1.40-1.34(1H, m)> 1.03(6H, d, J=6.6Hz)Ό.70-0.63 (2H, m)、0.41-0.35(2H，m) 實例59 N-[2-(3 -環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）π号e坐_4_基甲 基]-2-甲基菸鹼醯胺 15 產率71毫克 白色粉末
'H-NMR(CDC13)5 ：8.55(1H, dd5 J=7.8, 1.8Ηζ)'7.71(1Η, dd, J=7.5, 1.8Hz)、7.65(1H, s)、7.59(1H，dd, J=8.4, 2.1Hz)、 7.17-7.13(1H，m)、6.93(2H，d，J=8.4Hz)、6.35(1H，br s)、 20 4.58(2H，dd，J=5.4, 0.9Hz)、3.96-3.91(5H，m)、2·69(3Η, s)、 1.41-1·31(1Η, m)、0.70-0.63(2H，m)、0.41-0.35(2H，m) 實例60 使0.4克實例44中所獲得之N-[2-(3-環丙基曱氧基-4-曱 氧基苯基)。号唑-4-基甲基]-2-甲基烷硫基苯曱醯胺溶解在20
111 1330639 毫升二氯甲烷中，並添加0.67克偏氯過氧化苯曱酸於其 中’並在授拌下以冰冷卻該溶液。然後擾拌該混合物’費 時一小時。於減壓下濃縮該反應混合物，藉矽凝膠柱式層 析法（NH 一氧化妙，正-己烧：乙酸乙醋==1:1)而純化殘留 5物’並獲得50毫克白色粉末狀n-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧 基苯基)°号唑-4-基甲基]-2-甲磺醯基苯甲醯胺。 'H-NMRCCDC^) δ 8.11(1H, dd, J=7.8, 0.9Hz)'7.76(1H, s)、7.69-7.55(4H，m)、7_50(1H，d, J=2.1Hz)、6.93(1H，d， J=8.4Hz)、6.50(lH，br s)、4.62(2H，d，J=5.4Hz)、3.95-3.90(5H， 10 m)、3.93-3.67(1H, m)、3,37(3H，s)、1·40-1·32(1Η，m)、 1.27-1.18(3H，m)、0.70-0.63(2H，m)、〇.41-0.35(2H，m) 實例61 使〇· 1克實例45中所獲得之N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲 氧基苯基)哼唑-4-基曱基]-3-羥吡啶甲醯胺及0.16克碳酸铯 15 溶解在4毫升乙腈中，並添加0.2克1-溴丙烷於其中並於室溫 下揽拌一夜。添加水至該反應混合物内並經乙酸乙酯萃 取。使該萃取物經水清洗一次，並進一步經飽和水性檸檬 酸清洗一次。於減壓下濃縮有機層，並藉矽凝膠柱式層析 法而純化所獲得殘留物，以得到72毫克白色粉末狀N-[2-(3-20 環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）°号唑-4-基曱基]-3-丙氧基°比 咬曱酿胺。 •H-NMRiCDCb) 5 ： 8.25-8.20(2HS m) ^ 7.64(1H, s) ' 7.60(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)' 7.52(1H, d, J=1.8Hz) > 7.39-7.32 (2H，m)、6.92(1H，d，J=8.4Hz)、4.62(2H，dd，J=5_7, 0.9Hz)、 112 1330639 4.05(2H，t，J=6.6Hz)、3.94-3.92(5H，m)、1.9〇(2H，t, J=7 5 6.6Hz)、1.40-1.33(1H, m)、1.04(3H，t，J=7.5Hz)、0.70-0 63 (2H，m)、0·41-0·35(2Η，m) 實例62 5 使用〇·18克參考實例19之0-(3-異丁氧基甲氧基苯 基)哼唑_4_基]甲胺，以如同實例1之方法獲得〇16克白色粉 末狀N-[2-(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲基]_3·甲 基η比π定甲醒胺。 'H-NMRCCDCls) 5 ： 8.58(1H, br s) ^ 8.39(1H, dd, J=4.5, 10 1.8Hz)、7.63(1H，s)、7.62·7.59(2Η，m)、7.57(1H，d，J=〇.9 Hz)、7·32-7.27(1Η，m)、6.92(1H，d，J=8.4Hz)、4.59(2H，dd， J=6.0, 0.9Hz)、3.91(3H，s)、3.86(2H，d，J=6.9Hz)、2.76(3H， s)、2.20(1H，qt，J=6.9, 6.6Hz)、1·06(6Η，d，J=6_6Hz) 使用0.15克參考實例19中所獲得之[2-(3-異丁氧基_4_ 15曱氧基苯基)B号唑-4-基]甲胺，以如同實例1之方法獲得實例 63至75之化合物。 實例63 Ν-[2-(3·異丁氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基曱基]-2-甲 氧基苯曱醯胺 20 產率0.12克 白色粉末 'H-NMR(CDC13) δ 8.41(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=7.8, 1·8Ηζ)、7.64(1H，s)、7.59(1H，dd，J=8.4, 2_lHz)、7.53(1H，d， J=2.1Hz)、7·48·7·42(1Η，m)、7.11-6.90(3H，m)、4·63(2Η，dd， 113 1330639 J=5.4, 0·9Ηζ)、3·97(3Η，s)、3·91(3Η，s)、3·86(2Η，d, J= 6·9Ηζ)、2.21(1H, qt，J=6.6Hz)、1.06(6H，d，J=6.6Hz) 實例64 N-[2-(3-異丁氧基-4-曱氧基苯基）哼唑-4-基甲基]-2-甲 5 基烷硫基苯甲醯胺 產率0.15克 白色粉末 H-NMRCCDCU) ά ： 7.69(1H, s) ' 7.61-7.56(2H, m) ' 7·51(1Η，d，J=1.8Hz)、7,45-7.15(3H，m)、6.94-6.90(2H，m)、 10 4.61(2H，d，J=5.7Hz)、3.91(3H，s)、3.85(2H，d，J=6.9Hz)、 2.46(3H, s) ' 2.20(1H, qt, J=6.9Hz) ' 1.06(6H, d, J=6.9Hz) 實例65 N-[2-(3-異丁氧基-4-曱氧基苯基)噚唑-4-基甲基]-3-乙 氧基D比0定甲酿胺 15 產率80毫克 白色粉末 'H-NMR(CDC13) 5 ： 8.25-8.22(2H, m) > 7.65(1H, s) ' 7.58(1H，dd，J=8.4, 1.8Hz)、7·52(1Η，d，J=1.8Hz)、7.40-7.32 (2H，m)、6.92(1H，d，J=8.4Hz)、4·62(2Η，dd，J=5.4, 0.9Hz)、 20 4.18(2H，q，J=6.9Hz)、3.91(3H, s)、3.86(2H，d，J=6.9Hz)、 2.20(1H, qt，J=6.9Hz)、1.52(3H，t，J=6.9Hz)、1.06(6H，d， J=6.6Hz) 實例66 N-p-(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲基]-2-甲 114 1330639 氧基-4-氟苯曱醯胺 產率0.11克 白色粉末 ^-NMRCCDCls) (5 ： 8.27-8.21(2H, m) > 7.63(1H, s) ' 5 7.59(1H，dd，J=8.4, 2·1Ηζ)、7·52(1Η, d，J=2.1Hz)、6.93(lH, d， J=8.4Hz)、6.81-6.74(1H，m)、6.69(1H，dd，J=10.5, 2.4Hz)、 4.61(2H，dd，J=5.4, 0.9Hz)、3.96(3H, s)、3.91(3H，s)、3.85(2H， d, J=6.6Hz)'2.20(1H, qt, J=6.9, 6.6Hz)' 1.06(6H, d, J=6.6Hz) 實例67 10 N-[2-(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基）哼唑-4-基甲基]-2-異 丙氧基苯甲醯胺 產率0.15克 無色油狀物質 'H-NMRCCDCU) δ ： 8.64(1H, br s) ' 8.24(1H, dd, J=7.8, 15 l_8Hz)、7·62-7·57(2Η，m)、7_54(1H, d，J=1.8Hz)、7.44-7.37 (1H，m)、7.08-7.02(1H，m)、6.98-6·91(2Η，m)、4.72(1H, q, J=6.0Hz)、4.62(2H, dd，J=5.1，0.9Hz)、3·92(3Η, s)、3.85(2H, d, J=6.6Hz)、2·20(1Η, qt, J=6.6Hz)、1·40(6Η，d，J=6.0Hz)、 1.06(6H, d, J=6.6Hz) 20 實例68 N-[2-(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲基]-2-氟 -6-甲氧基苯曱醯胺 產率0.13克 白色粉末 115 1330639 'H-NMR^DCls) δ ： 7.65(1H, d, J=0.9Hz) ' 7.58(1H, dd, j=8.4, 2.1Hz)、7.51(1H, d, J=2.1Hz)、7.34·7.24(1Η，m)、 6.92(1H，d，J=8.4Hz)、6.77-6.70(2H，m)、6.52(1H，br s)、 4.62(2H，dd，J=5.7, 0.9Hz)、3.91(3H，s)、3.90-3.82(5H，m)、 5 2.20( 1H, qt, J=6.9Hz) ' 1.06(6H, d, J=6.9Hz) f #J 61 N-[2-(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲基]-3-甲 氧基吡啶曱醯胺 φ 產率0.14克 10 白色粉末 ^-NMRCCDCla) 5 ： 8.19-8.22(2H, m) ' 7.65(1H, s) ' 7.58(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)' 7.52(1H, d, J=2.1Hz) > 7.43-7.34 (1H，m)、6.92(1H，d，J=8.4Hz)、4.61(2H, dd, J=5.7, 0.9Hz)、 3.96(3H, s)、3.91(3H，s)、3.86(2H，d, J=6.6Hz)、2_20(1H, qt, 15 J=6.9, 6.6Hz) ' 1.06(6H, d, J=6.9Hz) 籲 N-[2-(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基）〇号坐_4_基甲基]_3-異 丁氧基吡啶甲醯胺 產率68毫克 ' 20 白色粉末 'H-NMR(CDCl3) (5 ：8.24(1H, dd, J=3.9, 2.1Ηζ)'8.17(1Η, br s) ' 7.64(1H, s) ' 7.58(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz) ' 7.52(1H, d, J=1.8Hz)、7.38-7.28(2H, m)、6.92(2H，d, J=8.4Hz)、4.63(2H, dd，J=5.4, 0.9Hz)、3.91(3H，s)、3.87·3·82(4Η，m)、2.27-2.13 116 c s > 1330639 (2H, m) > 1.07-1.02(2H, m) 實例71 N-[2-(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基）》号唑-4-基曱基]-2-丙 氧基苯甲醯胺 5 產率75毫克 白色粉末
^-NMRCCDC^) δ - 8.52(1H, br s) ' 8.23(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.62-7.58(2H, m)、7.53(1H，s)、7.42(1H, td，J=7.2, 1.8Hz)、7·06(1Η, t，J=7.8Hz)、6.95-6.91(2H，m)、4.62(2H, d， 10 J=5.1Hz)、4·06(2Η，t，J=6.6Hz)、3.94(3H，s)、3.85(2H，d， J=6.6Hz)、2.24-2.16(1H，m)、1.93-1·81(2Η，m)、1.06(6H，d, J=6.6Hz)、0.97(3H, t，J=7.2Hz) 實例72 N-[2-(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲基]-2-丁 15 氧基苯甲醯胺 產率47毫克 白色粉末 20 ^-NMRCCDCb) δ - 8.48(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=7.8, 1·8Ηζ)、7.62-7.58(2H, m)、7.53(1H, s)、7.42(1H，td, J=7.2, 1.8Hz)、7.06(1H，t, J=7.8Hz)、6·95-6·91(2Η, m)、4.61(2H，d， J=5.1Hz)、4.10(2H，t，J=6.6Hz)、3.91(3H, s)、3.85(2H，d， J=6.6Hz)、2.24-2.16(lH，m)、1.85-1.75(2H，m)、1.43-1.36(2H， m)、1·05(6Η，d，J=6.6Hz)、0.84(3H，t，J=7.2Hz) 實例73
117 1330639 N-[2-(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基曱基]-2-異 丁氧基苯甲醯胺 產率90毫克 白色粉末 5 'H-NMR(CDCl3) δ ： 8.52(1H, br s) ' 8.23(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.62-7.58(2H，m)、7.53(1H, s)、7.42(1H，td，J=7.2, 1·8Ηζ)、7.06(1H，t, J=7.8Hz)、6·93-6·90(2Η，m)、4·62(2Η，d， J=5.1Hz)、3.91(3H，s)、3.87-3.83(4H，m)、2.24-2.16(2H，m)、 1.06(6H, d, J=6.6Hz) ' 0.95(6H, d, J=6.6Hz) 10 實例74 N-[2-(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基）哼唑-4-基甲基]-3-異 丙氧基°比唆甲酿胺 產率0.11克 白色粉末 15 'H-NMRCCDCU) 5 ： 8.52(1H, br s) ' 8.27(1H, br s) ' 7.63(lH,s)、7.58(lH，dd，J=7.8,1.8Hz)、7-53(lH，s)、7.35-7.34(2H，m)、6.92(1H, d，J=8.4Hz)、4.67-4.61(3H，m)、 3.91(3H，s)、3.85(2H，d，J=6.6Hz)、2.22-2.17(lH, m)、1.42(6H, d, J=6.6Hz) > 1.06(6H, d, J=6.6Hz) 20 實例75 Ν-[2·(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲基]-2-甲 基菸鹼醯胺 產率0.13克 白色粉末 118 1330639 1h_NMR(CDC13)占：8.52(1H，br s)、7.86(1H, d, J= 7·5Ηζ)、7.76(1H，d, J=7.5Hz)、7.69(1H，s)、7.59(1H，d， J=4.2Hz)、7.56(1H，s)、6.92(1H，d，J=8.7Hz)、4.58(2H，d， J=5.1Hz)、3.91(3H，s)、3.84(2H，d，J=6.9Hz)、2.69(3H，s)、 5 2.23-2.15(1H, m) ' 1.05(6H, d, J=5.1Hz) 實例76 使用0.2克參考實例25中所獲得之{2-[4-甲氧基 -3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]。号唑_4-基}甲胺，以如同實例1 之方法獲得0.24克白色粉末狀N-{2-[4-甲氧基-3-(2,2,2·三 10 氟乙氧基）笨基]噚唑-4-基甲基}-3-甲氧基吡啶甲醯胺。 ^-NMRCCDC^)^ ： 8.24-8.19(2H, m) ' 7.72(1H, dd, J= 8.4, 1.8Hz)、7.65(1H，d, J=0.9Hz)、7.62(1H, d，J=1.8Hz)、 7.43-7.35(2H，m)、6_98(1H，d，J=8.4Hz)、4_60(2H，dd，J=5.7, 0.9Hz)、4.46(2H，q, J=5.4Hz)、3.95(3H, s)、3.93(3H，s) 15 使用〇·2克參考實例25中所獲得之{2-[4-甲氧基 -3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]噚唑-4-基}甲胺，以如同實例i 之方法獲得實例77至79之化合物。 實例77 N-{2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]。夸唑_4_基 20甲基}-3-乙氧基吡啶曱醯胺 產率0.24克 白色粉末 ^-NMRCCDCb)^ ： 8.26-8.22(2H, m) ' 7.72(1H, dd, J= 8.4, 2.1Hz)'7.65(lH, s)'7.63(lH, d, J=1.8Hz)'7.40-7.32(2H, 119 1330639 m)、6·98(1Η，d，J=8.1Hz)、4.62(2H，dd，J=5.7，0.9Hz)、 4.46(2H，q，J=8.4Hz)、4.18(2H，q，J=6.9Hz)、1.52(3H，t， J=6.9Hz) — 實例78 5 N-{2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]噚唑-4-基 甲基}-2-曱氧基苯甲醯胺 產率0.18克 白色粉末 # ^-NMRCCDCU) (5 ： 8.42(1H, br s) ^ 8.23(1H, dd, J=7.5, 10 1·8Ηζ)、7.73(1H，dd, J=8.4，2.1Hz)、7.65-7.60(2H，m)、 7.48_7.42(1H，m)、7.08(1H，td，J=8_4, 〇_9Hz)、6.98(1H，d， • J=8.4Hz)、4.62(2H，dd，J=5.4，0.9Hz)、4.46(2H，q，J= 8.4Hz) ' 3·98(3Η，s)、3.93(3H，s) 實例79 15 N-{2-[4·甲氧基-H2,2,2-三氣乙氧基）苯基]崎唑_4_基 甲基}-2-甲基苯甲醯胺 ® 產率0.15克 白色粉末 'H-NMR(CDCl3)(5 ：7.72(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz)'7.66(1H, 20 s)、7.61(1H，d，J=2.1Hz)、7.41-7.14(4H，m)、6.98(1H，d， J=8.4Hz)、6.31(1H，br s)、4.58(2H, dd, J=5.4, 0.9Hz)、4.45 (2H，q，J=8.4Hz)、3.93(3H，s)、2.46(3H，s) 使用0.15克參考實例25中所獲得之{2-[4-曱氧基 -3-(2,2,2-二氟乙氧基）苯基]β号唑_4_基}曱胺，以如同實例i 120 之方法獲得實例80至82之化合物。 i^L8〇 N-{2-[4-甲氧基·3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]噚唑-4-基 甲基}-2-丙氧基苯甲醯胺 產率0.15克 白色粉末 'H-NMR(CDC13) 5 ： 8.53(1H, br s) ^ 8.24(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.73(1H，dd，J=8,4, 2.1Hz)、7.65-7.60(2H，m)、 7·45-7·38(1Η，m)、7.09-6·93(3Η，m)、4.62(2H，d，J=5.1Hz)、 4.45(2H，q，J=8.1Hz)、4.07(2H，t, J=6.6Hz)、3.94(3H，s)、 1.88(2H, qt, J=7.5, 6.6Hz) ' 0.98(3H, t, J=7.5Hz) 實例81 N-{2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]噚唑-4·基 甲基}-2-異丙氧基苯曱醯胺 產率0.18克 白色粉末 ^-NMRCCDCls) δ ： 8.64(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.74(1H，dd，J=8.4, 2.1Hz)、7.65(1H，d，J=2.1Hz)、 7.63(1H，s)、7.44-7.37(lH，m)、7.08-6.94(3H，m)、4.73(1H， tt，J=6.0Hz)、4.62(2H，dd, J=5.1，〇·9Ηζ)、4.46(2H，q， J=8.4Hz)、3.94(3H，s)、1.41(6H, d，J=6.0Hz) 實例82 N-{2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]〇号〇坐·4_基 甲基}-4-氯-2-甲氧基苯甲醯胺 1330639 產率0.21克 白色粉末 'H-NMR(CDC13) 5 ： 8.29(1H, br s) ' 8.17(1H, d, J= 8.4Hz)、7.73(1H，dd, J=8.4, 1.8Hz)、7.64(1H，d，J=1.5Hz)、 5 7.07(1H，dd，J=8.4, 1.8Hz)、7.00-6.96(2H，m)、4.60(2H，dd， J=5.4, 0.9Hz)、4.46(2H，q，J=8.4Hz)、3.98(3H, s)、3.93(3H， s) 實例83 使用0.1克參考實例34中所獲得之{2-[3-環丙基甲氧基 10 -4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]噚唑_4-基}甲胺，以如同實例i 之方法獲得0.11克白色粉末狀N-{2-[3-環丙基甲氧基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]噚唑_4_基甲基}_2_乙氧基苯甲 醢胺。 'H-NMR(CDC13) 5 ： 8.54(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=7.8, 15 UHz)、7.64(1H，s)、7.60-7.55(2H, m)、7.45-7.38(1H，m)、 7.10-7.04(2H，m)、6.94(1H，d，J=8_lHz)、4_62(2H，dd，J=5.4, 0.9Hz)、4.48(2H，q，J=8.4Hz)、4.18(2H，q，J=6.9Hz)、3.95(2H， d，J=7.2Hz)、l.48(3H，t，J=7.2Hz)、1·35-1·29(1Η，m)、 0.70-0.63(2H, m) ^ 0.41-0.35(2H, m) 20 實例84 使用0·18克參考實例34中所獲得之{2-[3-環丙基甲氧 基_4_(2,2,2·三氟乙氧基）苯基]。号唑-4-基}甲胺 ，以如同實例 1之方法獲得0.2克白色粉末狀N-{2-[3-環丙基甲氧基 _4_(2,2,2-二氟乙氧基）苯基]噚唑-4-基甲基}-3-甲基吡啶甲 122 C £ ) 1330639 醯胺。 】H-NMR(CDC13) 6 : 8·57(1Η，br s)、8.39(1H，dd，J=4.5, 1.2Hz)、7.64(1H，s)、7·60-7·55(3Η，m)、7.32-7.26(1H，m)、 7.06-7.03(lH，m)、4.59(2H, dd，J=5.7, 0.9Hz)、4·48(2Η，q， 5 J=8.4Hz)' 3.95(2H, d, J=6.9Hz)' 2.76(3H, s)' 1.38-1,28(1H, m)、0.69-0.62(2H，m)、0.40-0.35(2H, m) 實例85 使用0.3克參考實例37中所獲得之[2-(3,4-二乙氧基苯 基)哼唑-4-基]曱胺，以如同實例1之方法獲得o.ii克白色粉 10 末狀Ν-[2-(3,4·二乙氧基苯基）噚唑-4-基甲基]-2-丙氧基苯 甲醢胺。 ^-NMRCCDC^) δ ： 8.51(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.60-7.50(3H，m)、7.41(lH，m)、7.06(lH，m)、7.00-6.90(2H, m)、4.61(2H，d，J=5.1Hz)、4.06(2H，t，J= 6.6Hz)、 15 1.87(2H, tq, J=7.2, 6.6Hz)' 1.49(6H, t, J=6.9Hz)' 0.96(3H, t, J=7.2Hz) 使用0.3克實例37中所獲得之[2-(3,4-二乙氧基苯基）哼 唑-4·基]甲胺’以如同實例1之方法獲得實例86至91之化合 物。 20 實例86 N-[2-(3,4-二乙氧基苯基）噚唑_4_基甲基]·2·三氟甲基 苯甲醯胺 產率0.11克 白色粉末 123 { £ j 1330639 'H-NMR(CDC13)(5 ： 7.75-7.50(7H, m) > 6.91(1H, d, J= 8.4Hz)、6.32(1H，br s)、4.59(2H，d，J=5.4Hz)、4.17(2H，q， J=6.9Hz)、4.14(2H，q，J=6.9Hz)、1.48(6H，t，J=6.9Hz) 實例87 5 N-[2-(3,4-二乙氧基苯基>号唑_4-基甲基]吡啶甲醯胺 產率0.34克 白色粉末 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.55(1H, m) ' 8.47(1H, br s) ' 8.21 (1H，d，J=7.8Hz)、7.85(1H, m)、7.57(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)、 10 7.55(1H，d, J=1.8Hz)、7.42(1H，m)、6.91(1H，d，J=8.4Hz)、 6·32(1Η，br s)、4.63(2H，d，J=6.0Hz)、4.18(2H，q，J=6.9Hz)、 4.15(2H，q，J=6.9Hz)、1.48(3H, t，J=6.9Hz)、1.48(3H，t， J=6.9Hz) 實例88 15 N-[2-(3,4-二乙氧基苯基）噚唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯 甲醯胺 產率0.23克 白色粉末 •H-NM^CDCb) δ ： 8.55(1H, m) ' 8.47(1H, br s) > 8.21 20 (1H，d, J=7.8Hz)、7.85(1H，m)、7·57(1Η，dd, J=8.4, 1.8Hz)、 7.55(1H, d，J=1.8Hz)、7.42(1H，m)、6·91(1Η, d，J=8.4Hz)、 6.32(1H，br s)、4.63(2H，d，J=6.0Hz)、4.18(2H，q，J=6.9Hz)、 4.15(2H, q, J=6.9Hz) ' 1.48(3H, t, J=6.9Hz) ' 1.48(3H, t, J=6.9Hz)
124 1330639 實例89 N<2-(3，4-二乙氧基苯基）噚唑-4-基甲基]-4-乙氧基苯 曱醯胺 產率0.32克 5 白色粉末 : 7·80-7·70(2Η, m)、7.63(1H，s)、 7.60-7.50(2H，m)、6.95-6.85(3H，m)、6.66(lH，br s)、4.57(2H， q，J=6.0Hz)、4·17(2Η，q，J=6.9Hz)、4.15(2H，q，J=6.9Hz)、 4.06(2H，q，J=6.9Hz)、1.48(3H，t, J=6.9Hz)、1.48(3H，t， 10 J=6.9Hz)、1.42(3H，t，J=6.9Hz) 實例90 N-[2-(3,4-二乙氧基苯基）噚唑-4-基甲基]-5-甲氧基-2-三氟甲氧基苯甲醯胺 產率0.34克 15 白色粉末 ]H-^MR(COC\3) δ ： 7.95(1H, br s) > 7.73(1H, d, J= 3.0Hz)、7.70-7.50(3H，m)、6.99(1H，dd，J=9.0，3.0Hz)、 6-90-6.80(2H，m)、4_61(2H，d，J=6.0Hz)、4.18(2H, q，J= 6.9Hz)、4.15(2H，q，J=6.9Hz)、3.82(3H，s)、1.48(3H，t, J= 20 6.9Hz) ' 1.46(3H, t, J=6.9Hz) 實例91 N-[2-(3,4-二乙氧基苯基）噚唑-4-基曱基]-3-乙氧基苯 曱醯胺 產率0.12克 125 1330639 白色粉末 'H-NMR(CDC13) (5 ：7.57(1H, dd, J=8.1, 2.1Hz)'7.53(lH, d, J=2.1Hz)、7·35-7·25(3Η, m)、7·01(1Η, m)、6.92(1H，d， J=8.1Hz)、6.68(1H，br s)、4_58(2H，d，J=5.4Hz)、4_18(2H，q， 5 J=6.9Hz)、4.15(2H，q，J=6.9Hz)、4.07(2H，q, J=6.9Hz)、 1.49(3H，t，J=6.9Hz)、1.48(3H，t，J=6.9Hz)、1.42(3H，t， J=6.9Hz) 實例92 # 使用0.3克參考實例40中所獲得之[2-(3,4-二甲氧基苯 10 基）哼唑-4-基]甲胺，以如同實例1之方法獲得0.27克白色粉 末狀N-[2-(3,4-二曱氧基苯基）噚唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯 - 甲醯胺。 ^-NMRiCDCh) δ 8.56(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=8.1, 1.8Hz)、7·65-7·60(2Η, m)、7.55(1H, d, J=1.5Hz)、7.42(1H, 15 m)、7.07(1H，m)、6.95-6.90(2H，m)、4.63(2H，d, J=5.1Hz)、 4.18(2H，q，J=6.9Hz)、3.98(3H，s)、3·97(3Η, s)、1.26(3H, t， ® J=6.9Hz) 實例93 使用0.25克參考實例40中所獲得之[2-(3,4-二甲氧基苯 20 基)噚唑-4-基]曱胺，以如同實例1之方法獲得0.23克白色粉 末狀N-[2-(3,4-二曱氧基苯基）谔唑-4-基曱基]-2-乙基苯甲 酿胺。 ^-NMRCCDC^)^ ： 7.66(1H, s) ' 7.60(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)、7.52(1H，d，J=1.8Hz)、7.40-7.20(4H，m)、6.93(1H, d， 126 1330639 J=8.4Hz)、6.34(lH，br s)、4.58(2H，d, J=5.4Hz)、3.96(3H，s)、 3.94(3H, s) ' 2.82(2H, q, J=7.5Hz) ' 1.20(3H, t, J=7.5Hz) 實例94 使用0.2克參考實例40中所獲得之[2-(3,4-二甲氧基苯 5 基)哼唑-4-基]甲胺，以如同實例1之方法獲得0.16克白色粉 末狀N-[2-(3,4-二甲氧基苯基号唑-4-基甲基>3-甲基。比啶 甲醯胺。 ^-NMRCCDCh) δ ： 8.58(1H, br s) ' 8.39(1H, m) ' 7.65-7.55(4H，m)、7.30(1H，m)、6_92(1H，d，J=8.4Hz)、4.59(2H，d， 10 J=6.0Hz)、3.97(3H，s)、3.93(3H，s)、2.76(3H，s)、1.58(3H，s) 實例95 使用0.2克參考實例40中所獲得之[2-(3,4-二曱氧基苯 基）哼唑-4-基]曱胺，以如同實例1之方法獲得0.12克白色粉 末狀N-[2-(3,4-二曱氧基苯基）噚唑-4-基甲基]-3-甲氧基吼 15 咬甲醢胺。 'H-NMR^DCb) δ 8.21(1H, br s) ' 8.20(1H, dd, J=3.9? 1.8Hz)、7.65(1H，s)、7.61(1H, dd，J=8.4, 1.8Hz)、7.54(1H，d, J=1.8Hz)、7.45-7.30(2H, m)、6.92(1H，d，J=8,4Hz)、4.61(2H， d，J=6.0Hz)、3.97(3H，s)、3.96(3H，s)、3.93(3H，s) 20 實例96 使0.13克參考實例46中所獲得之[2-(3-苄基氧-4-二氟 曱氧基苯基)噚唑-4-基]曱胺懸浮在10毫升丙酮内。然後添 加0.14克1-羥苯并三唑、0.19克1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基） 碳化二醯亞胺鹽酸鹽及0.14克吡啶曱酸3-甲酯至所獲得懸 127 1330639 浮液内，並使該混合物回流30分鐘。於減壓下濃縮該反應 混合物，並添加水至殘留物。進行乙酸乙酯萃取。使有機 層經水清洗兩次並濃縮。藉矽凝膠柱式層析法（正-己烷：乙 酸乙酯=1:1)而純化該殘留物以得到0.16克白色粉末狀 5 N-[2-(3-苄基氧-4-二氟甲氧基苯基）哼唑-4-基甲基]-3-甲基 °比啶甲醯胺。 ^-NMRCCDC^) δ ： 8.56(1H, br s) > 8.40(1H, d, J= 3·9Ηζ)、7.74-7.58(4H, m)、7.47-7.23(7H，m)、6.62(1H，t, J=74.7Hz)、5.21(2H，s)、4.60(2H，d，J=5.7Hz)、2·76(3Η，s) 10 實例97 使0.16克實例96中所獲得之N-[2-(3-苄基氧-4-二氟甲 氧基苯基）噚唑-4-基甲基]-3-甲基吡啶甲醯胺溶解在5毫升 乙醇内，添加20毫克10%鈀碳粉末於其中，並於室溫在氫 大氣下攪拌該混合物，費時30分鐘。過濾結晶，並濃縮濾 15 液以獲得0.12克白色粉末狀N-[2-(4-二氟甲氧基-3-羥苯基） 。号唑-4-基甲基]-3-甲基吡啶甲醯胺。 H-NMRCCDCla)^ ： 8.60-8.54(lH, m) ' 8.39(1H, d, J= 3.3Hz)、7_69-7.55(4H, m)、7.37-7.28(lH, m)、7.18(1H, d， J=8.4Hz)、6.59(lH，t，J=73.2Hz)、5.79(lH，br s)、4.59(2H，dd， 20 J=6.0, 0.9Hz)、2·76(3Η，s) 實例98 使0.12克實例97中所獲得之N-[2-(4-二氟甲氧基-3-羥 苯基）哼唑-4-基曱基]-3-曱基吡啶曱醯胺及0.15毫升1，8-二 氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯溶解在4毫升乙醇中。添加0.15毫 (£ ) 128 1330639 升（溴甲基)環丙烷於其中並在加熱下回流3小時。蒸餾該溶 劑，並添加水至殘留物内。進行乙酸乙δ旨萃取。使有機層 經水清洗兩次並濃縮。藉矽凝膠柱式層析法(正-己烷：乙酸 乙酯= 1:1)而純化該殘留物。使用乙醇-正己烷混合物再晶化 5 所獲得粗結晶以得到60毫克白色粉末狀Ν-[2-(3-環丙基甲 氧基-4-二氟甲氧基苯基）哼唑-4-基甲基]-3-甲基吼啶甲醯 胺。 'H-NMR(CDC13) δ 8.59-8.54(lH, m) ' 8.39(1H, dd, J=4.5, 1·2Ηζ)、7.67(1H，s)、7,63-7·56(3Η，m)、7.37-7,28(lH, 10 m)、7.22(1H，d，J=8.1Hz)、6.69(1H，t，J=75.0Hz)、4.59(2H, dd，J=5.7, 0.9Hz)、3.98(2H，d, J=6.9Hz)、2·76(3Η, s)、 1.35-1.20(1H, m)、0.70-0.63(2H，m)、0.41-0.35(2H，m) 實例99 使用0.2克參考實例13中所獲得之[2-(3-環丙基甲氧基 15 -4-甲氧基苯基）噚唑-4-基]甲胺，以如同實例1之方法獲得 0.11克白色粉末狀N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）噚 唑-4-基甲基]異喹啉-1-甲醯胺。 'H-NMR(CDC13) δ 9.60(1H, m) ' 8.67(1H, br s) ' 8.47 (1H, d，J=2.4Hz)、7.90-7.80(2H, m)、7.75-7.65(3H，m)、7.61 20 (1H, dd，J=8.4, 1.8Hz)、7.53(1H，d，J=1.8Hz)、6.92(1H，d, J=8.4Hz)、4.68(2H, d，J=6.0Hz)、3.94(2H，d，J=7.5Hz)、 3·92(3Η, s)、1.39(1H，m)、0.70-0.60(2H，m)、0.40-0.35(2H， m) 實例100 129 1330639 使4_42克氫氧化鈉懸浮在160毫升二甲氧基乙烷中。在 冰冷卻下攪拌該懸浮液，並分別添加16克參考實例48中所 獲得之342-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基）哼唑_4·基]丙酸曱酯 及39.23克2-乙氧基過氧化本甲酸’然後進行加熱並回流， 5費時7小時。經冰冷卻後，添加飽和氯化銨溶液至該混合物 内並攪拌30分鐘。然後添加水於其中並進行乙酸乙酯萃 取’繼而在無水硫酸鎂上乾燥，然後蒸餾溶劑。使殘留物 進行矽凝膠柱式純化（正-己烷：乙酸乙酯=3:1)，獲得13 4 克黃色油狀物質，242-(3-苄基氧-4-曱氧基苯基)。号唑_4_基 甲基]-3-(2-乙氧基苯基)-3-氧基丙酸甲醋。 'H-NMRCCDC^) (5 ： 7.71(1H, d, J=7.8Hz)'7.57-7.54(3H, m)、7.48-7.28(6H，m)、6.99-6.90(3H, m)、5.16(2H，s)、4.98(ifj t，J=6.9Hz)、4.14(2H，q，J=6.9Hz)、3.91(3H，s)、3.70(3H，s)、 3.27-3.19(2H，m)、1.45(3H，t, J=6.9Hz) 15 實例 使13.4克實例100中所獲得之2-[2-(3-苄基氧·4-甲氧基 苯基)噚唑-4-基曱基]-3-(2-乙氧基苯基)-3-氧基丙酸甲酯懸 浮在67毫升乙醇中，添加67毫升47%氫溴酸於其中，並加 熱該懸浮液，然後回流一夜。靜置冷卻後，藉過遽而收集 20 所產生之結晶，經水及二異丙醚清洗，並乾燥藉以得到8.1 克白色粉末狀1-(2-乙氧基苯基)-3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基) 噚唑-4-基]丙-1-酮。 ^-NMRCCDCb) δ ： 8.30(1H, d, J=8.7Hz) > 7.84(1H, d, J=1.8Hz)、7.83-7.71(2H，m)、7.45(1H，t, J=8.4Hz)、7.06(1H， (2 ) 130 1330639 d，J=8.7Hz)、6.99-6.93(2H，m)、4·17(2Η，q，J=6.9Hz)、 4.00(3H, s)、3.67(2H，t，J=6.6Hz)、3.35(2H, t，J=6.6Hz)、 1.55(3H, t, J=6.9Hz) 實例102 5 使8.1克實例101中所獲得之1 -(2-乙氧基苯基)-3-[2-(3- 羥基-4-甲氧基苯基）哼唑-4-基]丙-1-酮懸浮在220毫升乙醇 中，添加10克1，8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯及5.96克（溴曱 基）環丙烷於其中，並攪拌5小時，同時加熱並回流。於減 壓下蒸餾乙醇後，添加水，進行乙酸乙酯萃取，繼而在無 10 水硫酸鎂上乾燥並蒸餾該溶劑。使殘留物進行矽凝膠柱式 純化（正-己烷：乙酸乙酯=4:1)，並使用乙醇再晶化所獲得 粗結晶以得到4.4克白色粉末狀3-[2-(3-環丙基曱氧基-4-甲 氧基苯基)噚唑-4-基]-1-(2-乙氧基苯基）丙-1-酮。 'H-NMR(CDCl3)5 ：7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Ηζ)'7.56(1Η, 15 dd, J=8.4, 2·1Ηζ)、7.50(1H，s)、7.45-7.39(2H，m)、7.00-6.89 (3H，m)、4.13(2H, q, J=7.2Hz)、3.93-3.91(5H，m)、3.41(2H， t，J=6.6Hz)、2.99(2H，t，J=6.6Hz)、1.51(3H，t，J=7.2Hz)、 1.47(1H, m)、0.67-0.64(2H，m)、0.40-0.36(2H，m) 實例103 20 使0.3克實例101中所獲得之1-(2-乙氧基苯基)-3-[2-(3- 羥基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基]丙-1-酮懸浮在10毫克乙醇 中，添加0.37克1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯及0.26克乙 基碘於其中，並攪拌該懸浮液，費時4小時，同時加熱並回 流。於減壓下蒸餾乙醇後，添加水，進行乙酸乙酯萃取， 131 1330639 繼而在無水硫酸鎂上乾燥並蒸餾該溶劑。使殘留物進行矽 凝膠柱式純化（正-己烷：乙酸乙酯=3:1)以產生0.15克白色粉 末狀3-[2-(3 -乙氧基-4-甲乳基苯基）π亏σ坐-4-基]-1-(2-乙氧基 苯基）丙-1-酮。 5 'H-NMR(CDC13) 5 ：7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz)'7.56(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)、7·52-7·40(2Η, m)、6.99-6.89(3H, m)、 4.21-4.09(4H, m)、3.91(3H，s)、3.42(2H，t，J=6.9Hz)、2.99(2H， t, J=6.9Hz)、1.51-1.45(6H, m) 實例104 10 使0.3克實例101中所獲得之1-(2-乙氧基苯基)-3-[2-(3- 羥基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基]丙-1-酮懸浮在10毫升乙醇 中，添加0.37克1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯及0.14毫升 烯丙基溴於其中，並攪拌3小時，同時加熱並回流。於減壓 下蒸餾乙醇後，添加水，進行乙酸乙酯萃取，繼而在無水 15 硫酸鎂上乾燥並蒸餾該溶劑。使殘留物進行矽凝膠柱式純 化（正-己烷：乙酸乙酯=3:1)以得到0.2克白色粉末狀3-[2-(3-烯丙基氧-4-甲氧基苯基)噚唑-4-基]-1-(2-乙氧基苯基）丙-1-酮。 'H-NMRCCDCb) (5 ：7.70(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)'7.58(1H, 20 dd，J=8.4, 1.8Hz)、7.52(1H，d，J=1.8Hz)、7.45-7.40(2H，m)、 7.00-6.90(3H, m) ' 6.18-6.05(lH, m) ' 5.47-5.29(2H, m) ' 4.67(2H，d, J=5_lHz)、4.13(2H，q, J=6.9Hz)、3.92(3H，s)、 3.42(2H, t, J=7.2Hz) ' 2.99(2H, t, J=7.2Hz) ' 1.47(3H, t, J=6.9Hz) 132 使用實例101中所獲得之1-(2-乙氧基苯基)-3-[2-(3-羥 基-4-甲氧基苯基）哼唑-4-基]丙-1-酮，以如同實例102之方 法獲得實例105至110之化合物。 實例105 5 3-[2-(3-環戊基氧-4-甲氧基苯基）。号唑-4-基]-1-(2-乙氧 基苯基）丙-1-酮 'H-NMRCCDC^)^ ： 7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz) ' 7.57-7.51(2H, m)' 7.45-7.39(2H, m)' 6.99-6.88(3H, m)' 4.88(1H, br s)、4.12(2H, q, J=6.9Hz)、3·88(3Η，s)、3.42(2H，t，J= 10 6.9Hz)、2.99(2H，t，J=6.9Hz)、2.04-1·87(6Η，m)、1.65-1.60 (2H, m) ' 1.47(3H, t, J=6.9Hz) 實例106 3-[2-(3-異丁氧基-4-曱氧基苯基）噚唑-4-基]-1-(2-乙氧 基苯基）丙-1-酮 15 'H-NMRCCDCls) 5 ：7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz)'7.55(1H, dd, J=8.4, l_8Hz)、7.50(1H，d，J=2.1Hz)、7.45-7.40(2H, m)、 4.13(2H，q, J=6.9Hz)、3.90(3H, s)、3.84(2H，d，J=6.9Hz)、 3.42(2H，t，J=7.2Hz)、3.00(2H，t，J=7.2Hz)、2.23-2.14(1H， m)、1.48(3H，t，J=6.9Hz)、1.05(6H，d，J=6.9Hz) 20 實例107 1-(2-乙氧基苯基)-3-0-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基）噚唑 -4-基]丙-1 -嗣 'H-NMRCCDCls)^ ：7.70(1H, dd, J=7.5, 1,8Hz)'7.56(1H, dd, J=8.1，1.8Hz)、7.52(1H，s)、7.45-7.40(2H，m)、7.00-6.89 1330639 (3H，m)、4.13(2H，q，J=6.9Hz)、4.05(2H，t，J=6.9Hz)、3.90(3H， s)、3.42(2H，t，J=7.5Hz)、3.00(2H，t，J=7.5Hz)、1.95-1.84(2H， m)、1.47(3H，t，J=6.9Hz)、1.05(3H，t，J=6.9Hz) 管例108 5 3-[2-(3_(3-丁烯基氧)-4-曱氧基笨基）。号唑_4-基]-1 -(2- 乙氧基苯基）丙-1-酮 'H-NMR(CDCl3) 5 ：7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Ηζ)'7.57(1Η, dd，J=8.4, 1·8Ηζ)、7.52(1H, s)、7·45-7.40(2Η，m)、6.97-6.89 (3H，m)、6.00-5.90(1H, m)、5.22-5·10(2Η，m)、4·17-4·11(4Η， 10 m)、3·90(3Η，s)、3·42(2Η，t，J=7.5Hz)、3.00(2H，t，J=7.5Hz)、 2.67-2.62(2H，m)、1.47(3H，t，J=6.9Hz) 實例109 3-|；2-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基）噚唾_4_基]_丨_(2_乙氧基 苯基）丙-1-酮 15 ^-NMRCCDCh)^ ：7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Ηζ)'7.57(1Η, dd，J=8.4，1·8Ηζ)、7·53(1Η, d，J=2.1Hz)、7.45-7·39(2Η, m)、 7.00-6.89(3H, m)、4.16-4·07(4Η，m)、3.98(3H, s)、3.42(2H, t，J=7.2Hz)、3.00(2H，t，J=7.2Hz)、1.90-1.86(2H, m)、 1.57-1.42(5H, m) > 0.99(3H, t, J=7.2Hz) 2〇 實例110 1-(2-乙氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基_3_(2_丙烯基氧)苯基） °夸β坐-4-基]丙-1-酮 】H-NMR(CDCl3)(5:7.70(lH，dd，J=7.8,1.8Hz)、7.66-7.63(2H，m)、7.46-7.39(2H，m)、7·00-6·92(3Η，m)、4.83(2H, 134 1330639 d，J=2.1Hz)、4.13(2H, q，J=6.9Hz)、3·92(3Η，s)、3.42(2H，t, J=7.2Hz) ' 2.99(2H, t, J=7.2Hz) > 2.52(1H, t, J=2.1Hz) > 1.47(3H，t，J=6.9Hz) 實例111 5 使5.0克實例101中所獲得之1-(2-乙氧基苯基)-3-[2-(3- 羥基-4-甲氧基苯基）。号唑-4-基]丙-1-酮溶解在50毫升二甲 基曱醯胺中，添加3.35克2-溴丙烷及5.63克碳酸鉀於其中， 並於室溫下攪拌一夜。添加水至所獲得混合物内，進行乙 酸乙酯萃取，繼而在無水硫酸鎂上乾燥並蒸餾該溶劑。使 10 殘留物進行矽凝膠柱式純化（正-己烷：乙酸乙酯=4:1)，並 使用乙醇再晶化所獲得粗結晶以得到2.99克白色結晶狀 1-(2-乙氧基苯基)-3-[2-(3-異丙氧基-4-曱氧基苯基）噚唾-4-基]丙-1-酮。 'H-NMRCCDCls) (5 ： 7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz) ' 7.59-15 7.54(2H，m)、7.45-7.39(2H，m)、7.00-6_89(3H，m)、4.68-4-60 (1H, m)、4.13(2H，q，J=6.9Hz)、3.89(3H，s)、3.42(2H，t， J=7.5Hz)、2.99(2H, t，J=7.5Hz)、1.47(3H，t，J=6.9Hz)、 1.39(6H, d, J=6.3Hz) 使用實例101中所獲得之1-(2-乙氧基苯基)-3-[2-(3-羥 20 基-4-甲氧基苯基)。号唑-4-基]丙-1-酮，以如同實例111之方法 獲得實例112至122之化合物。 實例112 1-(2-乙氧基苯基)-3-{2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基) 苯基]噚唑-4-基}丙-1-酮
S 135 1330639 •H-NMR^DCb)^ : 7.72-7.68(2H, m) ^ 7.60(1H, d, J= 1.8Hz)、7.45-7.39(2H, m)、7.00-6.92(3H，m)、4.44(2H, q, J=8.4Hz)、4.13(2H, q, J=6.6Hz)、3.90(3H, s)、3·42(2Η, t， J=6.9Hz)、2·99(2Η，t，J=6.9Hz)、1.48(3H，t，J=6.6Hz) 5 實例113 3-[2-(3-環己基曱氧基-4-甲氧基苯基)噚唑-4-基]-1-(2-乙氧基苯基）丙-1-酮 1H-NMR(CDC13)5 :7.70(lH，dd，J=7.5, 1·8Ηζ)、7·55(1Η， dd, J=8.4, 1.8Hz)、7.50(1Η, d，J=1.8Hz)、7·45-7·40(2Η，m)、 10 7.00-6·88(3Η, m)、4.14(2H, q，J=6.9Hz)、3.90(3H，s)、3.86(2H， d，J=6.0Hz)、3.42(2H，t，J=7.2Hz)、2.99(2H，t，J=7.2Hz)、 2·00-1·86(3Η, m)、1.79-1.63(3H，m)、1.45(3H，t, J=6.9Hz)、 1.40-1.22(2H，m)、1.10-1.02(2H，m) 實例114 15 3-[2-(3-環戊基曱氧基-4-甲氧基苯基）哼唑-4-基]-1-(2- 乙氧基苯基）丙-1-酮 'H-NMR^DC^) (5 ：7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Ηζ)'7.55(1Η, dd, J=8_4, 1.8Hz)、7.50(1H，d，J=1.8Hz)、7.45-7.40(2H, m)、 7.00-6·88(3Η，m)、4·14(2Η, q，J=6.9Hz)、3.95(2H, d，J= 20 7.2Hz)、3.90(3H, s)、3.42(2H，t，J=7.2Hz)、3.00(2H，t，J= 7.2Hz)、2.48-2.44(lH，m)、2.04-1.86(2H，m)、1.63-1.50(4H， m)、1.45(3H，s) ' 1.39-1.35(2H，m) 實例115 1-(2-乙氧基苯基)-342-(4-甲氧基-3-(4-戊烯基氧)苯基）
136 1330639 «»号β坐-4-基]丙-1-酮 'H-NMRiCDCU) δ ：7.70(1H, dd, J=7.5, 2.1Hz)>7.56(lH, dd, J=8.1, 2.1Hz)' 7.51(1H, d, J=2.1Hz) ' 7.45-7.39(2H, m) > 7.00- 6.89(3H, m)、5.87-5.81(lH，m)、5.10-4.99(2H，m)、4.17- 5 4.08(4H，m)、3·91(3Η，s)、3.42(2H，t，J=7.2Hz)、2.99(2H，t， J=7.2Hz) > 2.27-2.22(2H, m) > 2.04-1.95(2H, m) ' 1.47(3H, t, J=7.2Hz) 實例116 • 3-[2-(3-環丁基甲氧基-4-甲氧基苯基)噚唑-4-基]· 1 -(2- 10 乙氧基苯基）丙-1-酮 'H-NMR(CDC13)(5 ：7.70(1H, dd, J=7.5, 2.1Hz)^7.56(1H, dd，J=8.1, 2.1Hz)、7.51(1H，d，J=2.1Hz)、7·45-7·39(2Η，m)、 7.00- 6.80(3H, m) ' 4.13(2H, q, J=7.2Hz) ' 4.07(2H, d, J= 7.2Hz) ' 3.90(3H, s) ' 3.42(2H, t, J=7.2Hz) > 3.00(2H, t, J= 15 7.2Hz)、2.96-2.85(1H，m)、2.20-2.14(2H，m)、1.91-1.80(2H， m) ' 1.45(3H, t, J=7.2Hz) 鲁 實例117 1-(2-乙氧基苯基)-3-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基 氧）苯基]噚唑-4-基}丙-1-酮 20 ^-NMRCCDCh)^ ：7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz)'7.57(1H, dd，J=8.1, 1.8Hz)、7.51(1H, d，J=1.8Hz)、7·00-6·89(3Η，m)、 5.55(1H，t, J=6.6Hz)、4.64(2H，d，J=6.6Hz)、4.13(2H，q， J=6.9Hz)、3.91(3H, s)、3.42(2H, t，J=7.2Hz)、3.00(2H，t， J=7.2Hz)、1.77(6H，d，J=6.6Hz)、1·45(3Η, t，J=6.9Hz) 137 (£ ) 1330639 實例118 3-{2-[3-(2-環己烯基氧）-4-甲氧基苯基]噚唑·4-基}-1-(2-乙氧基苯基）丙-1-酮 'H-NMR(CDC13)5 ： 7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz) ' 7.60-5 7.57(2H, m)、7.42-7.39(2H，m)、7.00-6·89(3Η，m)、6.00-5.92 (2H，m)、4.88(1H，br s)、4.15(2H，q，J=7.2Hz)、3.89(3H，s)、 3.42(2H, t, J=7.2Hz) > 2.99(2H, t, J=7.2Hz) ' 2.04-1.80(4H, m)、1.72-1.53(2H，m)、1·45(3Η, t，J=7.2Hz) 實例119 10 1 -(2-乙氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基-3-苯乙基氧苯基）哼 唑-4-基]丙-1-酮 'H-NMR^DCla)^ ：7.69(1H, dd, J=7.8, 1.8Ηζ)'7.59(1Η, dd，J=8.4, 1.8Hz)、7.56(1H，d, J=1.8Hz)、7.51·6·98(7Η，m)、 6·95-6·90(3Η，m)、4.27(2H，t, J=7.2Hz)、4.11(2H，q，J= 15 6.9Hz)、3.91(3H, s)、3.41(2H, t，J=7.2Hz)、3.20(2H，t，J= 7·2Ηζ)、2.98(2H，t，J=7.2Hz)、1.54(3H，t，J=6.9Hz) 實例120 1-(2-乙氧基苯基)-3-{2-[4-曱氧基-3-(3-苯基丙氧基）苯 基]噚唑-4-基}丙-1-酮 20 'H-NMR(CDC13)5 ：7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz)'7.58(1H, dd，J=8.4, 1·8Ηζ)、7.56(1H, d, J=1.8Hz)、7.49-7.39(2H，m)、 7.30-7.15(5H，m)、6.99-6.90(3H，m)、4·16-4·08(4Η，m)、 3.92(3H，s)、3.42(2H，t，J=7.2Hz)、2.98(2H，t，J=7.2Hz)、 2.84(2H, t, J=8.1Hz)'2.24-2.15(2H, m)' 1.46(3H, t, J=6.9Hz) 138 ^Ml2l 3-{2-[3-(2-環丙基乙氧基）_4·甲氧基苯基]哼唑_4_ 基·}-1 -(2-乙氧基苯基）丙_1_嗣 H-NMR(CDCl3)<5:7.70(lH，dd，J=7.8，1.8Hz)、7.57-•55(2H, m)' 7.43-7.39(2H, m)' 7.00-6.89(3H, m)' 4.19-4.10 (4li，m)、3.91(3H，s)、3.42(2H，t，J=6.9Hz)、3.01(2H, t, 6-9Hz)' 1.81-1.74(2H, m) ' 1.48(3H, t, J=6.9Hz) Ό.88-0.83 (1Ή’ m)、〇.52-0.47(2H，m) ' 0.16-0_12(2H，m) *^022 ’ 3-{2-[3-(2·環戊基乙氧基）_4_甲氧基苯基]哼唑·4_ 基}小(2-乙氧基苯基）丙小酮 H-NMR(CDC13) 5 ：7.70(1H, dd, J=7.8, 1.8Ηζ)'7.56(1Η, d’ J〜8.4, 1.8Hz)、7.51(1H，d, J=2.1Hz)、7.45-7.39(2H，m)、 •00、6.89(3H，m)、4·17-4·07(4Η，m)、3.9〇(3H, s)、3.42(2H， ’ J〜6.9Hz)、3.00(2H，t，J=6.9Hz)、2.〇〇-1.81(5H, m)、 66'1.62(4H5 m) ' 1.45(3H, t, J=6.9Hz) ^ 1.28-1.15(2H ,m) 4^123 添加l.o克參考實例49中所獲得之3_{2_[3-環丙基甲氧 義4 土 _(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]噚唑_4_基丨丙酸曱酯及〇 54克 甲氧基吡啶甲酸甲酯至5毫升二曱基甲醯胺中，並在冰冷 尸下攪拌該混合物，費時1〇分鐘。添加〇83克第三五氧化 鈉至所獲得混合物中，然後在冰冷卻下攪拌該混合物，費 時—小時，繼而進一步於室溫下攪拌，費時一小時。在冰 冷邶下攪拌該反應混合物，添加飽和氯化銨溶液於其中， 139 並進步搜拌30分鐘。添加水至該溫合物内，進行乙酸乙 —取繼而在無水硫酸鎮上乾燥並蒸德溶劑。添加5.0毫 升一甲基亞硬、84毫升氣化鋰及41微升純水至殘留物内， 並於1HTC在加熱下攪拌該混合物，費時一夜。靜置冷卻 後添加水至所獲得混合物，進行乙酸乙酯萃取，繼而在 …、水琉酸鎂上乾燥並蒸_溶劑。使所獲得殘留物進行石夕 凝膠柱式純化(正-己烷：乙酸乙酯 =4:1)，並自乙酸乙酯及 —異丙醚之混合物再晶化所獲得粗結晶以得到克白色 粉末狀3-{2-〇環丙基甲氧基·4_(2,2,2·5氟乙氧基)苯基]。号 10唑·44}-1-(3_甲氧基D比啶_2_基）丙小酮。 H-NMR(CDC13) δ ： 8.24(1H, d, J=4.2Hz)' 7.55-7.47(2H, m) ' 7.43(1H, s) ^ 7.40-7.35(2H, m) > 7.03(1H, d, J=8.4Hz) ' 4.46(2H，q，J=7,2HZ)、3.94(2H, d, J=6.6Hz)、3.90(3H, s)、 3.51(2H, d, J=7.2Hz) ' 3.0l(2H, d, J=7.2Hz) ' 1.31-1.26(1H, 15 m)、0·68-0.62(2Η，m)、0.39-0.34(2H，m) φ 使2克參考實例48中所獲得之3·[2·(3-苄基氧-4-甲氧基 苯基)十坐基]丙酸甲酯及1.1克3-甲氧基吡啶甲酸甲酯溶 解在10毫升二甲基甲醯胺中’同時在冰冷卻下攪拌該混合 " 2〇物’添加1,81克第三-五氧化鈉於其中並攪拌30分鐘。於室 温下進一步攪拌該混合物’費時5小時，添加冰至該反應混 合物内，繼而添加飽和水性氯化銨溶液，並進一步攪拌該 混合物。搜拌該反應混合物費時30分鐘後，添加水於其中 旅進行乙酸乙酯萃取。使有機層經水清洗兩次，並於減壓 140 1330639 下濃縮。藉矽凝膠柱式層析法（正_己烷：乙酸乙酯=1:1)而 純化所獲得殘留物以得到丨5 5克白色非晶形2 _ [ 2 · (3苄基氧 -4-甲氧基苯基)十坐·4-基甲基]_3_(3甲氧基•基)_3·氧 基丙酸曱醋。 5 H-NMR(CDC13) d : 8.24(1H, dd, J=4.5, 1.8Hz) > 7.57. 7.28(10H’ m)、6·91(1Η，d，j=9 〇Hz)、5 18_5 13(3H，m)、 3.91-3.90(6H, m) ^ 3.64(3H, s) ^ 3.36-3.18(2H, m) 實例125 使L5克實例124中所獲得之2-[2-(3·节基氧·4_甲氧基苯 1〇基Κ唾-4-基甲基]-3-(3-甲氧基0比咬·24)_3_氧基丙酸甲醋 溶解在22.5毫升乙醇中，添加7 5毫升47%氫溴酸於其中， 並於80 C在加熱下攪拌該混合物，費時7 5小時。在冰冷卻 下進行攪拌時’以5Ν氫氧化鈉中和該反應混合物，並進行 乙酸乙8旨萃取。使有機層經水清洗兩次，並於減壓下濃縮， 15然後藉石夕凝膠柱式層析法（二氯甲烧：甲醇=2〇:1)而純化所 獲得殘留物以得而〇.65克淺黃色油狀物質，3[2(3•經基_4_ 甲氧基苯基)十坐·4-基]，3·(3_甲氧基0比咬_2•基）丙-_。 H-NMR(CDC13) ^ : 8.24(1H, dd, J=7.2, 1.5Hz) ' 7.55-7.27(5H, m)'6.88(lH, d, J=8.7Hz)>5.72(1H, s)'3.92-3.89(6H, 2〇 m) ^ 3.51(2H, t, J=7.5Hz) > 3.〇3(2H, t, J=7.5Hz) 實例126 +使用0_24克實例125中所獲得之3_[2 (3經基_4甲氧基 本基)十坐-4-基]·3_(3·甲氧基。比咬_2基）丙小綱，以如同實 例102之方法獲得〇11克白色粉末狀印_(3環丙基甲氧基 141 C £ j 1330639 -4-曱氧基苯基)哼唑-4-基]-3-(3-甲氧基吡啶-2-基）丙-1-酮。 'H-NMR(CDC13) 5 ： 8.24(1H, dd, J=4.2, 1.2Hz) ' 7.59-7.32(5H, m)、6.91(1H, d, J=8.4Hz)、3·94-3‘90(8Η，m)、 3.51(2H，t，J=7.2Hz)、3.01(2H，t，J=7.2Hz)、1.40-1.30(1H， 5 m)、0·69-0·62(2Η，m)、0.41-0.35(2H，m) 使用實例125中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基) 哼唑-4-基]-3-(3-甲氧基吡啶-2-基）丙-1-酮，以如同實例102 之方法獲得實例127及128之化合物。 實例127 10 342-(3-異丁氧基-4-曱氧基苯基）噚唑-4-基]-3-(3-甲氧 基吡啶-2-基）丙-1-酮 'H-NMR(CDCl3)(5 ： 8.24(1H, dd, J=4.2, 1.5Hz) ' 7.58-7.30(5H, m)、6.91(1H, d，J=8.4Hz)、3.92-3.90(6H, m)、3.84 (2H，d，J=6.9Hz)、3.52(2H，t，J=7.2Hz)、3.01(2H, t，J= 15 7.2Hz)、2·20(1Η，q，J=6.9Hz)、1‘06(6H，d，J=6.9Hz) 實例128 342-(3-環戊基氧-4-曱氧基苯基）噚唑-4-基]-1-(3-曱氧 基。比-2-基）丙-1 -晒 'H-NMR(CDC13) 5 ： 8.24(1H, dd, J=4.5, 1.5Hz) ' 7.60-20 7·30(5Η, m)、6·90(1Η, d，J=8.7Hz)、4.90-4.85(1H, m)、 3·90-3·88(6Η，m)、3·51(2Η, d，J=6.9Hz)、3.01(2H，t， 6.9Hz)、2.00-1-81 (6H，m)、1.64-1.60(2H，m) 實例129 使用0.15克實例125中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-甲氧基 ί: £ ·) 142 1330639 苯基)崎唑-4-基]-H3-甲氧基吡啶_2_基）丙·丨·酮，以如同實 例111之方法獲得44毫克白色粉末狀“夂甲氧基吡啶_2_ 基)-3-{2 [4-曱氧基_3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]噚唑_4_基} 丙-1-酮。 5 H-NMR(CDC13) <5 ：8.24(1H5 dd, J=4.2, 1.2Ηζ)'7.70(1Η, dd，J=8·4，1.8Hz)、7·60(1Η，d，J=i.8Hz)、7.51(1H，d, J= 1.8Hz)' 7.47-7.32(2H, m)' 6.96(1H, d, J=8.4Hz)' 4.45(2H, q, j=：8.4Hz)、3.95-3.88(6H，m)、3.52(2H, t，J=7.2Hz)、3.01(2H， t, J=7.2Hz) 10 使2克參考實例48中所獲得之3_[2_(3苄基氧_4_曱氧基 苯基)°号坐-4-基]丙酸甲酯及1克3_乙氧基吡啶甲酸甲酯溶解 在10毫升_甲基甲醯胺中，且在冰冷卻下授掉該溶液時， 添加1.81克第三-五氧化鈉於其中並攪拌3〇分鐘。進一步於 15至溫下搜拌该混合物，費時30分鐘。於室溫下進一步授拌 該混合物，費時4小時，並添加冰至該反應混合物内，繼而 添加飽和水性氣化銨溶液以進一步攪拌。攪拌該反應混合 物’費時30分鐘後，添加水於其中並進行乙酸乙酯萃取。 使該有機層經水清洗兩次，並於減壓下濃縮。藉矽凝膠柱 20式層析法（正-己烷：乙酸乙酯=1:1)而純化所獲得殘留物以 知到1.5克無色油狀物質，2[2_(3_苄基氧_4_曱氧基苯基)〇号 唾-4-基甲基]_3_(3_乙氧基吡啶_2_基)_3•氧基丙酸甲酯。 lH-NMR(CDC13)3:8.22(lH，dd，J=4.2，1.2Hz)、7.57- 7.27(10H，m)、6·91(1Η，d，J=9.0Hz)、5.18-5.12(3H，m)、 143 < £ ) 1330639 4.12(2H，q, J=6.9Hz)、3.92(3H，s)、3.65(3H，s)、3.30-3.23(2H， m)、1.46(3H，t，J=6.9Hz) 實例131 使用1.5克實例130中所獲得之2-[2-(3·苄基氧-4-甲氧基 5 苯基)。夸唑-4-基甲基]-3-(3-乙氧基。比啶-2-基)-3-氧基丙酸甲 酯，以如同實例125之方法獲得0.7克淺黃色油狀物質，1-(3-乙氧基。比啶-2-基)-3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基号唑·4_基]丙 -1-酮。 • 屯-丽11仰(：13)6 : 8·23(1Η, dd, J=4.2, 1·2Ηζ)、7.55- 10 7.49(2Η，m)、7.45(1Η，s)、7.42-7.28(2Η，m)、6.88(1Η，d， J=8.7Hz) ' 5.70(1Η，s)、4·11(2Η，q, J=6.9Hz) ' 3·49(2Η，t， J=7.2Hz)、3.01(2H，t，J=6.9Hz)、1.46(3H，t, J=6.9Hz) 實例132 使用0.2克實例131中所獲得之1-(3-乙氧基吡啶-2-15 基)-3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)哼唑-4-基]丙-1-酮，以如同 實例102之方法獲得0.2克淺黃色油狀物質，3-0-(3-環戊基 • 氧-4-甲氧基苯基）喝唑-4-基]-1-(3-乙氧基吡啶-2-基）丙-1- 'H-NMRCCDCU) (5 ： 8.23(1H, dd, J=4.5, 1.5Hz) ' 7.57-20 7·45(2Η，m)、7.44(1H，d，J=0.9Hz)、7.38-7.28(2H，m)、6.89 - (1H，d，J=8.7Hz)、4.89-4.87(lH，m)、4.12(2H，q, J= 6.9Hz)、 3.94-3.91(5H，m)、3.88(3H，s)、3.49(2H, t，J= 7.2Hz)、 3·01(2Η，t，J=7.2Hz)、2.01-1.81(6H，m)、1.65-1.58 (2H，m)、 1.47(3H, t, J=6.9Hz) 144 1330639 使用實例131中所獲得之1-(3-乙氧基吡啶-2-基）-3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噚唑-4-基]丙-1-酮，以如同實例 102之方法獲得實例133及134之化合物。 實例133 5 3-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基笨基）噚唑-4-基]-1-(3- 乙氧基。比咬-2-基）丙-1 -晒 'H-NMRCCDCls) δ ： 8.23(1H, dd, J-4.2, 1.5Hz)'7.57(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)、7·50(1Η, d，J=1.8Hz)、7.45(1H, d, J= 1.8Hz)、7.38-7.28(2H，m)、6·91(1Η，d，J=8.4Hz)、4.12(2H，q, 10 J=6.9Hz)、3.94-3·91(5Η, m)、3.49(2H，t，J=7.2Hz)、3·02(2Η， t, J=7.2Hz) ' 1.46(3H, t, J=6.9Hz) ' 1.42-1.32(1H, m) ' 0.69-0.62(2H, m) ' 0.40-0.35(2H, m) 實例134 1 - (3 -乙乳基°比。定-2 -基）-3-[2-(3-異丁氧基-4-甲乳基苯 15 基)噚唑-4-基]丙-1-酮 ^-NMRCCDCb) δ ： 8.23(1H, dd, J=4.5, 1.5Hz)'7.56(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz)、7·50(1Η, d, J=2.1Hz)、7.45(1H，s)、 7.38-7.28(2H, m)、6.90(1H, d，J=8.4Hz)、4.12(2H，q，J= 6.9Hz)、3.90(3H，s)、3.85(2H，d，J=6.6Hz)、3·50(2Η, t, 20 J=6.9Hz) ' 3.02(2H, t, J=6.9Hz) ' 2.19(2H, qt, J=6.6Hz) ' 1.47(3H, t, J=6.9Hz)、1_05(6H，d，J=6.6Hz) 實例135 使5克參考實例48中所獲得之3-[2-(3-节基氧-4-甲氧基 苯基）哼唑-4-基]丙酸甲酯及3.2克3-甲基吡啶曱酸曱酯溶解 145 t0毫升二甲氧基㈣中。在冰冷卻下_該溶液時，添 克氫化鈉於其中並進—步攪拌。加熱該反應混合物並 回流4小時。該反應完成時，添加飽和水性氯化錢溶液至該 混合物内同時在冰冷卻下·，且進_步授拌該混合物。 搜拌該反應混合物’費_分鐘後，添加水於其中並進行 乙酸乙醋萃取。使有機層經水清洗兩次並於減壓下濃縮。 =夕凝膠柱式層析法(正_己院：乙酸乙㈣:1)而純化所獲 得殘留物以得到5_5克無色油狀物質’ 2_[2_(3苄基氧_4曱氧 基苯基）噚唑-4-基甲基]_3·(3·甲基吡啶_2·基)_3_氧基丙酸甲 酯。 H-NMR(CDC13) <5 ： 8.49(1H, dd, J=4.8, 1.2Hz) ' 7.59- 7.28(10H，m)、6.91(1H，d，J=9.0Hz)、5_23-5·16(3Η，m)、 3.91(3H，s)、3.65(3H，s)、3·37-3·18(2Η，m)、2.59(3H，s) 實例136 使實例135中所獲得之2-[2-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基） 噚唑-4-基甲基]-3-(3-甲基吡啶_2-基)-3-氧基丙酸甲酯溶解 在20毫升乙醇中，添加80毫升5N鹽酸水溶液於其中，並於 80°C在加熱下攪拌該混合物，費時1.5小時。在冰冷卻攪拌 時，以5N水性氫氧化鈉溶液中和該反應混合物，並進行乙 酸乙酯萃取。使有機層經水清洗兩次，於減壓下濃縮，並 使用20毫升乙醇及40毫升正·己烷之混合物再晶化所獲得 粗結晶以得到1 _92克淺黃色粉末狀3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯 基）π夸。坐-4-基]-1-(3 -甲基n比咬_2-基）丙-1_酮。 ^-NMRCCDCls) (5 ： 8.49(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.60- 1330639 7.51(3H, m) ' 7.44(1H, d, J=0.9Hz) ' 7.41-7.29(1H, m) ' 6.89(1H, dd，J=7.8, 1.2Hz)、5.68(lH，s)、3.93(3H，s)、3.58(2H， t，j=7.5Hz)、3.00(2H，t，J=7.5Hz)、2.57(3H, s) 137 5 使0.3克實例136中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-曱氧基苯基) a夸》坐-4-基]_ 1-(3 -曱基0比咬-2-基）丙-1-酬及0.4¾升1,8-二乳 雜雙環[5,4,0]十一-7-烯溶解在5毫升乙醇中，添加0.24克(溴 曱基)環丙烷於其中，並加熱該混合物，然後回流4.5小時。 靜置冷卻後’添加水至該反應混合物内，並進行乙酸乙酯。 10 使該萃取物經水清洗兩次’然後於減壓下濃縮有機層’並 藉矽凝膠柱式層析法（正-己烷：乙酸乙酯=2:1)而純化所獲 得殘留物以得到0.2克白色粉末狀3-[2-(3-環丙基曱氧基-4-甲氧基苯基)°号°坐_4_基]-1-(3-甲基比咬-2-基）丙-1-_。 •H-NMR^DCb)^ ： 8.50(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.60-15 7.54(2H，m)、7.49(lH，d, J=1.8Hz)、7.45(lH，s)、7.34-7.29(lH， m) ' 6·91(1Η，d，J=8.7Hz)、3.94-3.91(5H，m) ' 3.60(2H，t, J=7.5Hz)、3.00(2H，t，J=7.5Hz)、2.57(3H，s)、1.40-1.32(1H， m)、0.69-0.62(2H，m)、0.41-0.35(2H，m) 膏例138 20 使0.23克實例136中所獲得之3_[2_(3_羥基-4-曱氧基苯 基)π夸唑_4_基]-1-(3_甲基吡啶·2·基）丙· j酮及〇 3毫升18•二 氮雜雙環[5,4,0]十一-7-稀溶解在5亳升乙醇中，添加0.21克 乙基峨於其中，並加熱該混合物，然後回流4小時。靜置冷 卻後’添加水至該反應混合物内，並進行乙酸乙酯萃取。 147 1330639 使該萃取物經水清洗兩次，然後於減壓下濃縮有機層，並 藉矽凝膠柱式層析法（正-己烷：乙酸乙酯=2:1)而純化所得 到殘留物以得到0.17克白色粉末狀3-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基 苯基)哼唑-4-基]-1-(3-曱基吡啶-2-基）丙-1-酮。 5 'H-NMRCCDC^)^ ： 8.24(1H, d, J=4.2Hz) > 7.58-7.55(2H, m)、7.51(1H, d, J=2.1Hz)、7.45(1H, s)、6.90(1H, d, J= 8.4Hz)、4.19(2H，q, J=7.2Hz)、3.91(3H, s)、3.59(2H, t，J= 7.2Hz)、3.00(2H, t，J=7.2Hz)、2_57(3H, s)、1.49(3H，t，J= 7.2Hz) 10 實例139 使0.3克實例136中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-曱氧基苯基) 噚唑-4-基]-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮及0.4毫升1，8-二氮 雜雙環[5,4,0]十一-7-烯溶解在5毫升乙醇中，添加0.23克2-漠丙烧於其中，並加熱該混合物，然後回流4.5小時。靜置 15 冷卻後，添加水至該反應混合物中，並進行乙酸乙酯萃取。 使該萃取物經水清洗兩次，然後於減壓下濃縮有機層，並 藉矽凝膠析式層析法（正-己烷：乙酸乙酯=2:1)而純化所獲 得之殘留物以得到0.16克白色粉末狀342-(3-異丙氧基-4-曱 氧基苯基)噚唑-4-基]-1-(3-曱基。比啶-2-基）丙-1-酮。 20 ^-NMRiCDCU) (5 ： 8.50(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.59- 7·53(3Η, m)、7·45(1Η, s) ' 7.34-7.31(1H, m)、6.91(1H，d， J=8.7Hz)、4.65(1H, sept·, J=6.0Hz)、3.89(3H，s)、3.59(2H，t， J=7.5Hz)、3·00(2Η，t，J=7.5Hz)、2.62(3H, s)、1.39(6H, d， J=6.0Hz) 148 1330639 實例140 使0.3克實例136中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基) 哼唑-4-基]-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮及0.3毫升1，8-二氮 雜雙環[5,4,0]十一-7-烯溶解在6毫升乙醇中，添加0.22克烯 5 丙基溴於其中，並加熱該混合物，然後回流4小時。靜置冷 卻後，添加水至該反應混合物，並進行乙酸乙酯萃取。使 該萃取物經水清洗兩次，然後於減壓下濃縮有機層，並藉 矽凝膠柱式層析法（正-己烷：乙酸乙酯=2:1)而純化所獲得 殘留物以產生0.18克白色粉末狀3-[2-(3-烯丙基氧-4-甲氧基 10 苯基)。夸唑-4-基]-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮。 ^-NMR^DC^) 5 ： 8.51-8.48(1H, m) > 7.60-7.56(2H, m)、7·52(1Η, d, J=2.1Hz)、7.45(1H, s)、7.34-7.29(lH, m)、 6.92(1H，d, J=8.7Hz)、6·16-6·05(1Η，m)、5.48-5.28(2H, m)、 4.69-4.66(2H, m)'3.92(3H, s)'3.60(2H, t, J=7.2Hz)' 3.00(2H, 15 t, J=7.2Hz) ' 2.57(3H, s) 實例141 使0.15克實例136中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-曱氧基苯 基）噚唑-4-基]-1-(3-曱基吡啶-2-基）丙-1-酮及0.15毫升1，8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯溶解在5毫升乙醇中，添加0.13 20 克（溴甲基)環丁烷於其中，並加熱該混合物然後回流一夜。 靜置冷卻後，添加水至該反應混合物内，並進行乙酸乙酯 萃取。使該萃取物經水清洗兩次，於減壓下濃縮有機層， 並藉矽凝膠柱式層析法（正-己烷：乙酸乙酯=2:1)而純化所 獲得殘留物以得到9 0毫克白色粉末狀3 - [ 2 - (3 -環丁基甲氧基 149 1330639 -4-甲氧基苯基)°夸°坐-4-基]-1-(3-甲基η比咬-2-基）丙-1-嗣。 'H-NMR(CDC13)5 ： 8.50(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) > 7.60-7.51(3H, m) ' 7.45(1H, d, J=2.1Hz) > 7.34-7.29(lH, m) > 6.89(1H，d，J=8.7Hz)、4.07(2H, d, J=6.9Hz)、3.89(3H, s)、 5 3.60(2H，t，J=7.5Hz)、3.01(2H，t，J=7.5Hz)、2.89-2.83(1H， m)、2.57(3H，s)、2.22-2·13(2Η，m)、2.00-1.84(4H, m) 使用實例136中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-曱氧基苯基） 。夸唑-4-基]-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮，以如同實例137之 方法獲得實例142至154之化合物。 10 實例142 3-[2-(3-異丁氧基-4-曱氧基苯基)哼唑-4-基]-1-(3-曱基 0比- 2 -基）丙-1 -嗣 •H-NMRCCDCls)^ ： 8.50(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.60-7.53(2H，m)、7.50(1H，d，J=1.8Hz)、7.45(1H，s)、7·34- 7.28 15 (1H，m)、6_90(1H, d，J=8.4Hz)、3.90(3H，s)、3·84(2Η, d， J=6.9Hz)、3.60(2H，t，J=7.8Hz)、3.01(2H，t，J=7.8Hz)、 2.57(3H, s)、2.20(1H，qt，J=6.9Hz)、l.〇5(6H，d，J=6.9Hz) 實例143 3_[2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基）噚唑-4-基]-1-(3-甲基°比 20 咬-2_基）丙-1·銅 'H-NMRiCDCb) (5 ： 8.50(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.59-7.54(2H，m)、7.51(lH，d，J=1.8Hz)、7.50(lH，s)、7.34-7.29(lH， m)、6.90(1H，d，J=8.4Hz)、4.05(2H, t，J=6.9Hz)、3.91(3H， s)、3.60(2H，t，J=7.5Hz)、3.01(2H，t，J=7.5Hz)、2.57(3H，s)、 150 1330639 1.90(2H，qt，J=6.9Hz)、1.24(3H，t，J=6.9Hz) 實例144 342-(3-環戊基氧-4-甲氧基苯基)哼唑-4-基]-1-(3-甲基 0比咬 -2-基）丙-1 -嗣 5 1H-NMR(CDC13) 5 ： 8.50(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.59- 7.50(3H，m)、7.44(1H，d，J=1.2Hz)、7.34-7.31(lH，m)、6.89 (1H, d，J=8_4Hz)、4·90-4·84(1Η，m)、3.88(3H，s)、3.59(2H，t, J=7.2Hz)、3.00(2H，t，J=7.2Hz)、2.57(3H，s)、2.03-1·80(6Η， m)、1.64-1.58(2H，m) 10 實例145 3-[2-(4-甲氧基-3-(2-丙烯基氧）苯基）噚唑-4-基]-1-(3-曱基吡啶-2-基）丙-1-酮 ^-NMRiCDC^)^ ： 8.50(1H, d, J=4.5Hz)' 7.67-7.63(2H, m)、7·58(1Η，d, J=8.1Hz)、7.46(1H, s)、7·34-7.30(1Η, m)、 15 6.93(1H, dd, J=6.6, 2.4Hz) ' 4.82(2H, d, J=2.4Hz) > 3.92(3H, s)' 3.60(2H, t, J=7.2Hz)' 3.01(2H, t, J=7.2Hz)' 2.58(3H, s) ' 2.53(1H, t, J=2.4Hz) 實例146 3-[2-(3-(3-丁烯基氧)-4-曱氧基苯基）噚唑-4-基]-1-(3-20 曱基吡啶-2-基）丙-1-酮 ^-NMRiCDCb)^ ： 8.50(1H, dd, J=4.2, 1.5Hz) ' 7.59-7.55(2H，m)、7.52(1H，d，J=2.1Hz)、7.45(1H, d，J=2.1Hz)、 7.34-7.29(lH，m)、5.97-5.85(1H，m)、5.23-5.09(2H，m)、 4.14(2H，t，J=6.9Hz)、3.91(3H，s)、3.60(2H，t，J=7.5Hz)、 151 (C ) 1330639 3.00(2H, t, J=7.5Hz)、2.68-2·57(5Η，m) 實例147 3-0-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基）哼唑-4-基]-1-(3-甲基吨 咬-2-基）丙-1 -嗣 5 1H-NMR(CDC13) 5 ：8.50(1H, d, J=4.8Hz)' 7.59-7.51(3Η, m)、7·45(1Η，s)、7.34-7.30(lH，m)、6.90(1H, d，J=8.7Hz)、 4.09(2H，t, J=6.6Hz)、3.90(3H, s)、3.60(2H, t，J=7.2Hz)、 3.01(2H，t，J=7.2Hz)、2.57(3H，s)、1.86(2H，td，J=7.2, 6.6Hz) ' 1.56-1.45(2H, m) ' 0.99(3H, t, J=7.2Hz) 10 實例148 3-P-(3-環己基甲氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基]-1-(3-曱基D比1^-2-基）丙-1-嗣 •H-NMRCCDCb)^ ： 8.50(1H, d, J=4.5Hz)' 7.61-7.53(2H, m)、7·49(1Η, d, J=1.8Hz)、7.45(1H，s)、7.34-7.28(1H, m)、 15 6.89(1H，d，J=8.7Hz)、3.90-3.86(5H，m)、3.60(2H，t，J= 7.5Hz)、3.01(2H，t，J=7.5Hz)、2.57(3H，s)、1-94-1.85(3H， m)、1·79-1·57(3Η，m)、1·38-0·88(5Η, m) 實例149 3-[2-(4-甲氧基-3-(4-戊烯基氧）苯基）噚唑-4-基]-1-(3-20 甲基吡啶-2-基）丙-1-酮 ]H-^NUR(COCh) δ ： 8.50(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.59-7.54(2H, m)、7.51(lH, d，J=2.1Hz)、7.45(lH, s)、7.34-7.29(lH, m) ' 6.91(1H, d, J=8.4Hz) ' 5.91-5.80(1H, m) ' 5.11-4.97(2H, m)、4.10(2H，d, J=6.6Hz)、3.91(3H，s)、3.60(2H, t，J=
·· SS. -J. \ K J 152 1330639 7·5Ηζ)、3.01(2H，t，J=7.5Hz)、2·57(3Η，s)、2.30-2·22(2Η， m)、2·05-1·92(2Η，m) 實例150 3-[2-(4·曱氧基-3-苯乙基氧苯基）噚唑-4-基]-1-(3-甲基 5 α比咬_-2-基）丙-1 -酿1 ^-NMRCCDCb) 5 ： 8.48(1H, dd, J=4.5, 0.9Hz) ' 7.60-7.49(3H，m)、7·43(1Η，s)、7.35-7.20(6H，m)、6·91(1Η，d， J=8.7Hz)、4.27(2H, t, J=7.5Hz)、3.91(3H, s)、3.58(2H，t， J=7.2Hz)、3.19(2H，t，J=7.5Hz)、3.00(2H, t, J=7.2Hz)、 10 2.55(3H, s) 實例151 3-{2-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙氧基）苯基]噚唑-4-基}-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮 ^-NMRCCDCU) δ ： 8.50(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz)'7.58(1H, 15 d, J=2.1Hz) > 7.55(1H, d, J=2.1Hz) ' 7.49(1H, d, J=2.1Hz) ' 7.4(1H，s)、7.34-7.15(6H, m)、6.91(lH, d，J=8.4Hz)、4.11(2H, J=6.6Hz) ' 3.92(3H, s) ' 3.60(2H, t, J=7.5Hz) ' 3.00(2H, t, J=7.5Hz) ' 2.84(2H, t, J=7.5Hz) ' 2.57(3H, s) ' 2.20(2H, tt, J=7.5, 6.6Hz) 20 實例152 使用0.5克參考實例52中所獲得之曱磺酸環戊基甲酯 及0.2克實例136中所獲得之342-(3-羥基-4-甲氧基苯基）噚 唑-4-基]-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮，以如同實例137之方 法獲得90毫克白色粉末狀3-[2-(3-環戊基曱氧基-4-曱氧基 (S ) 153 1330639 苯基)噚唑-4-基]-1-(3-甲基吼啶-2-基）丙-1-酮 ^-NMRCCDC^) δ ： 8.49(1H, d, J=3.9Hz)' 7.59-7.50(3H, m)、7.45(1H, s)、7·34-7.29(1Η, m)、6.90(1H, d，J=8.4Hz)、 3.95(2H，d，J=7.2Hz)、3.90(3H，s)、3.60(2H，t，J=7.5Hz)、 5 3.01(2H, t，J=7.5Hz)、2.57(3H，s)、2.54-2.41(lH，m)、 1.91-1.82(2H，m)、1.68-1.56(4H，m)、1·42-1·24(2Η，m) 膏例153 使用0.16克參考實例50中所獲得之曱磺酸2-環丙基乙 酯及0.15克實例136中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基） 10 。号唑-4-基]-1-(3-曱基吡啶-2-基）丙-1-酮，以如同實例137之 方法獲得0.1克白色粉末狀3j2-[3-(2-環丙基乙氧基）-4-甲 氧基苯基]噚唑-4-基}-1-(3-甲基。比啶-2-基）丙-1-酮。 ^-NMRCCDCU)^ ： 8.50(1H, dd, J=4.5, 1.5Hz) ' 7.60-7.54(3H，m)、7·46(1Η, s)、7·35-7·27(1Η，m)、6.91(1H，d， 15 J=8.1Hz)、4.18(2H，t，J=6.9Hz)、3.91(3H，s)、3.61(2H, t， J=7.5Hz) ' 3.02(2H, t, J=7.5Hz) ' 2.58(3H, s) > 1.78(2H, q, J=6.9Hz)、0.91-0.80(lH, m)、0.53-0.46(2H, m)、0.16-0.11(2H, m) 實例154 20 使用0.19克參考實例51中所獲得之曱磺酸2-環戊基乙 酯及0.15克實例136中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-曱氧基苯基） 哼唑-4-基]-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮，以如同實例137之 方法獲得0.13克白色粉末狀3-{2-[3-(2-環戊基乙氧基)-4-曱 氧基苯基]π号。坐-4-基}-1-(3-甲基π比咬-2-基）丙-1-嗣。 154 1330639 'H-NMRiCDCb)^ ： 8.50(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.60- 7.50(3H，m)、7·45(1Η，s)、7.34-7.30(lH，m)、6.90(1H，山 J=8.4Hz)、4·10(2Η，t，J=6.9Hz)、3.92(3H，s)、3.60(2H，t， J=7.5Hz)、3.01(2H, t，J=7.5Hz)、2.57(3H，s)、2.01-1·79(5Η， 5 m)、1.67-1.50(5H，m)、1.24-1.12(2H，m) 實例155 使0.23克實例136中所獲得之3_[2_(3-羥基-4-甲氧基苯 基唑-4-基H-(3-曱基吡啶-2-基）丙小酮及0.28克碳酸鉀 溶解在5毫升二甲基甲醯胺中。添加0 29克1,1,1-三氟-2_碘 10乙烷於其中，並於8〇°C在加熱下攪拌該混合物，費時一夜。 冷卻該反應混合物’然後添加水於其中，並進行乙酸乙酯 萃取。經水清洗兩次後，於減壓下濃縮有機層。藉矽凝膠 柱式層析法(一氣甲烧.乙酸乙S旨= 1:1)而純化所獲得殘留物 以得到0.14克白色粉末狀3-{2-[4·甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧 15基）苯基]哼唑-4-基卜H3·甲基吡啶-2-基）丙-u酮。 H-NMR(CDC13)(5 ·8.5〇(ιη，dd，风5, 〇.9Ηζ)、7·70(1Η， dd，J=8.4, 2·1Ηζ)、7·60-7.56(2Η，m)、7.46(1H，d，J=2.1Hz)、 7.35-7.30(lH，m)、6·96(1Η，d，J=8.4Hz)、4·45(2η，q，J= 8.4Hz)、3·92(3Η，s)、3.60(2H，t，J=7 5Hz)、3 〇〇(2h，（，j= 20 7.5Hz)、2.57(3H，s) 實例156 使用〇·1克實例136中所獲得之3·[2-(3·經基·4甲氧基苯 基)十坐-4H_(3-甲基吨咬_2基)丙摘以如同實例⑸ 之方法獲得45宅克淺貫色粉末狀3{2[4甲氧基邻甲基 155 (£ > 1330639 -2-丁婦基氧)苯基]σ号ιι坐-4-基}-1-(3 -甲基®比咬-2-基）丙-1·酮。 'H-NMRCCDC^) 5 ： 8.50(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.59-7.52(3H, m)、7·45(1Η，s)、7·34-7.29(1Η，m)、6.90(1H，d，J= 8.4Hz)、5.58-5.52(lH，m)、4.64(2H，d，J=6.9Hz)、3.91(3H, 5 s)' 3.60(2H, t, J=7.5Hz)' 3.01(2H, t, J=7.5Hz) > 2.57(3H, s) > 1.78(3H, d, J=0.9Hz) ' 1.77(3H, s) 實例157 使用0.6克實例136中所獲得之3_[2-(3·羥基-4-甲氧基苯 基）σ号唑-4-基]-1-(3-曱基》比咬-2-基）丙_ΐ-酮，以如同實例155 10之方法獲得0.31克白色粉末狀3-{2·[3-(2-環己烯基氧)-4-甲 氧基笨基Η唑-4-基}-1-(3-曱基吡啶·2_基）丙_ι_酮。 'H-NMRiCDC^) ά ： 8.50(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.60- 7.56(3H，m)、7.45(1H，s)、7.34-7.29(lH，m)、6.91(1H, d, J= 9.0Hz)、5.99-5.88(2H，m)、4 88(1H，br s)、3 89(3H，s)、 15 3.6G(2H，t，〗=7.2Hz)、3.Gl(2H，t,〗=7·2Ηζ)、2.57(3H，s)、 2.17-1.84(5H,m)> 1.7M>61(1Hj m) 實例158 使〇·3克實例157中所獲得之3_ {2 [3·(2_環己稀基氧) 4_ 甲氧基笨基]十坐-4-基}]_(3_甲基吼咬·2_基）丙小嗣溶解在 2〇 2〇毫升乙醇中。添加50亳克㈣纪碳粉末於其中，並於室 溫下擾拌該混合物，費時2小時。藉過滤而移除觸媒，然後 濃縮該濾液。藉石夕凝勝枝式層析法(正-己烧：乙酸乙酷=3.1} 而純化所獲得殘留物以得到0.2克淺黃色油狀H2_(3環己 基氧4·曱氧基本基)巧〜讲叩甲基。比咬_2基）丙小 156 lH-^R(CDC13)^8.5〇(lH，d，J=4.5Hz)、7.59_7.54(3H, m)、7.45(1H，s)、7.34-7.3G(1h，m)、6.91(1H，d, J=8.1Hz)、 4.35-4.25(lH，m)、3_89(3H，s)、3 6〇(2H，t，J=7 5Hz) 3 〇i(2H， t, J=7.5Hz) ^ 2.57(3H, s) ^ 2.〇7-2.〇2(2H, m) . 1.84-1.80(2H, m)、1.60-1.51(4H，m)、1,43-1.23(2H, m) f 例 159 使0.26克實例136中所獲得之3_[2_(3_羥基_4甲氧基苯 基）崎唑-4-基]-1-(3-甲基吡啶_2_基）丙·鲷溶解在1〇毫升四 氫呋喃中。添加0.2克2-羥茚滿、〇75毫升偶氮二羧酸二異 丙酷（4〇%甲苯溶液）及0.M克三（正·丁基）膦至所獲得溶液 内，並於50X：下攪拌該混合物。3小時後，進一步添加〇 2 克2-經節滿、0.75毫升偶氮二緩酸二異丙醋(4〇%曱苯溶液） 及0.31克三（正-丁基）膦於其中，並於5〇t：下攪拌該混合 物’費時-夜。於減壓下濃縮該反應混合物。藉矽凝膠： 式層析法(正-己烧：乙酸乙8旨：二氣甲烧=1:1:1)而純化殘留 物’並自㈣/二異丙ϋ再晶化以得_13克無色粉末狀 3-{2-[3-(茚滿-2-基氧)·4-曱氧基苯基]噚唑_4_基卜丨_(3甲基 11比咬-2-基）丙-1-嗣。 iH-NMI^CDCh) 5 : 8‘51(lH，brd，J=4.8Hz)、7.62-7.16 (9H，m)、6·91(1Η，d，J=8.7Hz)、5.29(1H，tt，J=6.6, 3.9Hz)、 3.85(3H，s)、3_63(2H, t，J=7.2Hz)、3.45(2H，dd，j=16 8 6.6Hz)、3·26(2Η，dd，J=16.8, 3.9Hz)、3.01(2H，t，J=7.2Hz)、 2.58(3H, s) 157 實例160 使2克參考實例48中所獲得之3·[2·(3苄基氧_4_甲氧基 苯基)0亏唑_4_基]丙酸甲酯及1.5克吡啶甲酸甲酯溶解在4〇毫 升一甲氧基乙烷中。在冰冷卻及攪拌下，添加〇 33克氫化 鈉於其中，並進一步持續攪拌。加熱該反應混合物並回流2 小時。反應後，在冰冷卻及攪拌下，添加水性飽和氯化銨 溶液於其中，並攪拌該混合物。攪拌該反應混合物，費時 30分鐘，然後添加水於其中，並經乙酸乙酯萃取。使有機 層經水清洗並於減壓下藉移除該溶劑而濃縮。藉矽凝膠柱 式層析法（正-己烷：乙酸乙酯=3:1)而純化所獲得殘留物以 得到2克無色油狀2-[2_(3-苄基氧_4_甲氧基苯基）哼唑_4_基 曱基]-3-氧基-3-»比咬-2-基丙酸甲酷。 'H-NM^CDCls) (5 ：8.67(1H, dd, J=4.2, 0.9Hz)'8.07(1H, dd, J=7.8, 2.1Hz)' 7.83(1H, td, J=7.8, 1.8Hz) > 7.55-7.30(9H, m)、6.90(1H，d，J=9.0Hz)、5.29(1H，t，J=7.8Hz)、5.16(2H， s)、3.91(3H，s)、3.66(3H，s)、3.36-3.28(2H，m) 實例161 使用2克實例160中所獲得之2-[2-(3-节基氧-4-甲氧基 苯基号0坐-4-基甲基]-3-氧基-3-。比。定-2-基丙酸甲酯，以如同 實例136之方法獲得0.48克白色粉末狀3-[2-(3-羥基-4-甲氧 基苯基)4 °坐-4-基]-1-(°比咬-2-基）丙-1 _嗣。 'H-NMR(CDC13) (5 ：8.67(1H, dd, J=4.2, 0.9Hz)'8.05(1H, dd, J=7.8, 2.1Hz) > 7.83(1H, td, J=7.8, 1.8Hz)' 7.55-7.43(4H, m)、6.88(1H, dd, J=7.8, 2.1Hz)、5·72(1Η，s)、3.93(3H，s)、 1330639 3·64(2Η，t，】=7.5Hz)、3.G3(2H，〖，$叫 實例162
使〇.15克實例161中所獲得之3·[2仙基_4甲氧基苯 基)％唾_4·基]-1十比咬·2_基）兩]，及〇 2毫升】，8_二氣雜雙 5環[5,4,〇]十--7-稀溶解在5毫升乙醇中。添加〇」’4克(漠甲基) 環丁院於其中，並加熱麵合物然後回流一夜。冷卻該反 應混合物，然後添加水’並經乙酸乙醋萃取。經水清洗兩 次後，於減壓下濃縮有機層。藉頻膠柱式層析法(二氣甲 烧：乙酸乙醋=5:1)而純化所獲得殘留物以得到％毫克白色 氧基苯基）哼唑-4- 10粉末狀3-[2-(3·環丁基甲氧基_4_甲 基]-1-(吡啶-2-基）丙-1-酮。 lH_NMR(CDC㈣：8.6_，cU=4.5Hz) 、8.05(1H，d， J=7.8Hz)、7.83(1H，td，J=7_8，l8Hz) 7 58_7 44(4Hm)、 6.90(1H, d, J=8.4Hz) ' 4.07QW ^ T . J d，J=6.9Hz) ' 3.89(3H，s)、 15 3·65(2Η，t，J=7.5Hz)、3.05(2W * T 〇 ’ ⑽，t，J=7.5Hz)、2.94-2.81(lH，
m)、2.24-2.04(2H，m)、2.0(M8l(4H，m) iMl63 使用〇.3克實例161中所獲得之H2-(3·經基冰甲氧基苯 基Η唾I基Η·(料·2_基…督以如同實卿2之方法 2〇獲得〇·28克白色粉末狀3-[2私甲氧基邻-戊稀基氧)苯基） °号°坐-4-基]-1-(°比咬-2-基）丙-1·酮。 iH-NMR(CDCl3)^69(1H，dcU=42，i5Hz)、8〇5(iH， ^^7.8Ηζ)^.85(1Η,,；=7.8η2).7.6〇.7 46(4Η^^91(1^ cU=8_4Hz)、5.92-5_83(1H，m)、5.1M.99(2H，m)、4.ii(2H， 159 1： £ ) 1330639 ㈣夠、3.91(3H，s)、3 65(2H t j=7 5Hz)、卿 J=7.5Hz) ^ 2.28-2.23(2H, m) . i.98(2H, t, J=7.5Hz) 實例164 ㈣克參考實例5中所獲得之2例基氧_4_甲氧基苯 基）'氣/基气。坐及1 〇.7克參考實例53中所獲得之1 _(2-稀 丙基氧苯基）乙酮溶解在2〇〇毫升四氯咬喃中。在冰冷卻及 攪拌下添力吐82克氫化納於其中，並進—步持續授掉。加 熱該反應混合物並回流4小時。反應後，在冰冷卻及授伴 下，添加水性氣化敍溶液於其中，並授掉該混合物。授拌 30分鐘後’添加水於其中，並經乙酸乙醋萃取。使有機層 經水清洗兩次並於減壓下藉移除該溶劑而濃縮。藉矽凝膠 柱式層析法（正-己烧：乙酸乙酯=3:1)而純化所獲得殘留物 以得到1.4克白色粉末狀！_(2_烯丙基氧苯基)_3 [2_(3_苄基 氧-4-甲氧基苯基)噚唑-4-基]丙-1·酮。 15 'H-NMR(CDCl3) (5 ： 7.70(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ' 7.62- 7.58(2H，m)、7.49-7.30(7H，m)、7_02-6.91(3H,m)、6.12- 6.02(1H, m) ' 5.42(1H, dd, J=17.4, 1.5Hz) > 5.30(1H, dd, J=10.5, 1.5Hz)、5.19(2H，s)、4.65.4.62(2H，m)、3.92(3H，s)、 3.42(2H, t, J=7.2Hz) > 2.99(2H, t, J=7.2Hz) 20 實例165 使用1.4克實例164中所獲得之卜(2·烯丙基氧苯基）_ 3·[2-(3-苄基氧-4-甲氧基笨基)噚唑基]丙-1·酮，以如同實 例101之方法獲得0.55克淺黃色油狀3-[2-(3-羥基-4-甲氧基 苯基)。号唑-4-基]-1-(2-羥苯基）丙-1_酮。 160 1330639 ^-NMRCCDC^) (5 ： 12.5(1H, s) > 7.81(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz)、7.57-7.30(4H，m)、6.98(1H，d，J=8.1Hz)、6.92-6.86 (2H，m)、5·73(1Η，br s)、3.94(3H，s)、3.44(2H，t，J=7.5Hz)、 3.02(2H, t, J=7.5Hz) 5 實例166 使用0.5克實例165中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯 基）4唑-4-基]-1-(2-羥苯基）丙-1-酮，以如同實例111之方法 獲得0.61克白色粉末狀3-[2-(3-烯丙基氧-4-甲氧基苯基）噚 唑-4-基]-1-(2-烯丙基氧苯基）丙_1_酮。 10 'H-NMRCCDCh) δ ： 7.70(1H, dd, J=7.5, 2.1Hz)'7.58(lH, dd，J=8.1，2.1Hz)、7.52(1H，d，J=2.1Hz)、7.45-7.40(2H，m)、 7-02-6.90(3H，m)、6.16-6.03(2H，m)、5.47-5.27(4H, m)、 4.68-4.62(4H，m)、3.92(3H，s)、3.42(2H，t，J=6.9Hz)、2.99(2H， t, J=6.9Hz) 15 實例167 使用1.1克參考實例48中所獲得之3-[2-(3-苄基氧-4-甲 氧基苯基)噚唑-4-基]丙酸曱酯，以如同實例1〇〇之方法獲得 1克黃色油狀2-[2-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲 基]-3-(2-曱氧基苯基)_3·氧基丙酸曱酯。 20 'H-NMR(CDC13)(5 ： 7.71(1H, dd? J=7.8, 1.8Hz) ^ 7.57- 7.53(3H, m)、7.48-7.30(6H，m)、6·97(1Η，t，J=7.2Hz)、6·91 (2H，d，J=7.8Hz)、5.17(2H，s)、4.99(lH，t，J=6.9Hz)、3.92(3H, s)、3.90(3H，s)、3·69(3Η，s)、3.27-3.19(2H，m) 實例168 161 1330639 使用1克實例167中所獲得之2-[2-(3-苄基氧-4-甲氧基 苯基)噚唑-4-基甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-氧基丙酸曱酯， 以如同實例101之方法獲得0.63克白色粉末狀3-[2-(3-羥基 ' -4-甲氧基苯基)噚唑-4-基]-1-(2-曱氧基苯基）丙-1-酮。 - 5 1H-NMR(CDC13) 5 ： 7.70(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz) > 7.56- 7.52(2H, m)、7.44-7.41(2H, m)、6·99-6·87(3Η，m)、3.95(3H, s)、3.89(3H，s)、3.38(2H，t，J=7.2Hz)、2.98(2H，t，J=7.2Hz) 實例169 • 使用0.22克實例168中所獲得之3 -[2-(3-羥基-4-甲氧基 10 苯基)噚唑-4-基]-1-(2-曱氧基苯基）丙-1-酮，以如同實例102 之方法獲得90毫克無色油狀3-[2-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯 - 基)哼唑-4-基]-1-(2-曱氧基苯基）丙-1-酮。 'H-NMR(CDC13)(5 ： 7.70(1H, d, J=7.5Hz) ' 7.57(1H, d, J=8.1Hz)、7.54(1H，s)、7.47-7·40(2Η，m)、7‘01-6.89(3H，m)、 15 4.67-4.62(lH，m)、3.91(6H，s)、3.38(2H，t，J=7.2Hz)、3.00(2H， t, J=7.2Hz) ' 1.39(6H, d, J=6.3Hz) ® 使用實例168中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基） 哼唑-4-基]-1-(2-甲氧基苯基）丙-1-酮，以如同實例102之方 法獲得實例170至173之化合物。 20 實例170 342-(3-環丙基甲氧基-4-曱氧基苯基）噚唑-4-基]-1-(2-甲氧基苯基）丙-1-酮 •H-NMRCCDCb) δ ： 7.69-7.40(4H, m) ' 6.99-6.89(4H, m)、3·94-3.89(8Η, m)、3.37(2H，t, J=7.2Hz)、3.01(2H，t， 162 J=7.2Hz)、1.40-1.35(1H，m)、0.67-0.65(2H，m)、0.38-0.36(2H， m) 實例171 3-[2-(3-環戊基氧-4-甲氧基笨基)D号哇基]甲氧 基苯基）丙-1-酮 'H-NMR(CDC13)5 ：7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Ηζ)'7.56(1Η, dd，J=8.4, 2.1Hz)、7.51(1H，s)、7·43(1Η, td，J=8.4, 1.8Hz)、 6.99-6·88(3Η，m)、4.48(1H，br s)、3.89(3H，s)、3·88(3Η，s)、 3.38(2H, t, J=6.6Hz) ' 2.98(2H, t, J=6.6Hz) ' 2.04-1.85(4H, m)、1.63-1.55(4H, m) 實例172 3-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）。号0坐_4_基]_i_(2_曱氧基 苯基）丙-1-¾ 'H-NMR^DCls) δ ： 7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz)'7.57(lH, dd，J=8.1, 2.1Hz)、7.51(1H, d，J=1.8Hz)、7.47-7.41(2H, m)、 7.01-6.89(3H，m)、4.18(2H，q，J=7.8Hz)、3.94(3H，s)、3.90(3H， s)、3.38(2H，t，J=6.6Hz)、2.99(2H，t，J=6.6Hz)、1.49(3H，t， J=7.8Hz) 實例173 3-[2-(3-異丁氧基-4·曱氧基苯基)噚唑_4_基]_i_(2_甲氧 基苯基）丙-1-酮 iH-NMR(CDCl3)d:7.70(lH，dd，J=7-5,1.8Hz)、7.58-7.36(4H，m)、7.01-6.89(3H, m)、3·90(6Η, s)、3·84(2Η，d, J=6.6Hz)、3.38(2H，t，J=6.9Hz)、2.99(2H，t，J=6.9Hz)、 1330639 2.22-2.10(1H, m) ' 1.05(6H, d, J=6.6Hz) 使用實例168中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基） 噚唑-4-基]-1-(2-曱氧基苯基）丙-1-酮，以如同實例111之方 法獲得實例174至175之化合物。 5 實例174 3-[2-(3-烯丙基氧-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基]-1-(2-甲氧 基苯基）丙-1-酮 'H-NMRCCDCls)^ ：7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Ηζ)'7.59(1Η, dd, J=8.4, 1.8Hz)、7·52(1Η, d, J=1.8Hz)、7·48-7.41(2Η, m)、 10 7.02-6.90(3H，m)、6.12-6.07(1H, m)、5.43(1H，dd, J=17, 1.5Hz)'5.31(lH, d, J=10Hz)'4.68(2H, d, J=5.4Hz)> 3.92(3H, s) ' 3.90(3H, s) ' 3.38(2H, t, J=7.2Hz) ' 2.99(2H, t, J=7.2Hz) 實例175 1-(2-甲氧基苯基)-3-{2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基) 15 苯基]哼唑-4-基}丙-1-酮 'H-NMR(CDCl3)5 ：7.69(1H, dd, J=7.5, 1.8Ηζ)'7.60(1Η, d，J=1.8Hz)、7.48-7·42(2Η，m)、7·02-6·95(3Η，m)、4.43(2H, q，J=8.1Hz)、3.92(3H，s)、3.90(3H，s)、3.38(2H，t，J=6.9Hz)、 2.99(2H, t, J=6.9Hz) 20 實例176 使0.4克氫化鈉懸浮在20毫升四氫呋喃中，並在冰冷卻 下連續添加1.13克1-(2-苄基氧）乙酮及1.46克參考實例11中 所獲得之4-氣甲基-2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）噚 唑。在加熱及回流下攪拌該混合物，費時4小時。在冰冷卻 164 1330639 下添加水性飽和氯化銨溶液至該反應混合物内。授掉15分 鐘後，添加水於其中，並經乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鎂 乾燥並移除溶劑。使用矽凝膠柱（正-己烷：乙酸乙酿=4:1) 進行純化，並使所獲得化合物溶解在12毫升乙醇内。添加 5 35毫克丨〇%鈀碳粉末於其中，並於氫大氣下攪拌一夜。藉 過濾而移除觸媒並濃縮所獲得濾液。使用矽凝膠柱（正己 炫:乙酸乙酯=4:1)純化殘留物以得到0.43克白色粉末狀 H2-(3-環丙基甲氧基-4-曱氧基笨基)十坐-4_基]·H2_經苯 基）丙-1-酮。 10 'H-NMRCCDCy 5 ： 12.2(1H, s)^ 7.83(1H, d, J=1.5Hz) > 7.80-7.44(4H, m)、7·00-6·87(3Η，m)、3.94-3.92(5H, m)、 3.44(2H, t, J=7.2Hz) > 3.03(2H, t, J=7.2Hz) > 1.37-1.26(1H, m)、0.70-0.65(2H，m)、0.41-0.37(2H，m) f 例 177 15 使2克參考實例11中所獲得之4-氣甲基-2-(3-環丙基甲 氧基-4-甲氧基苯基）噚唑及3 6克參考實例53中所獲得之 1-(2-烯丙基氧苯基）乙酮溶解在4〇毫升四氫呋喃中。在冰冷 卻及攪拌下，添加0.55克氫化鈉於其中，並擾拌該混合物。 加熱該反應混合物並回流6小時。反應完成後，在冰冷卻下 °添加水性飽和氣化敍溶液於其中，並攪拌該混合物。搜拌 該反應混合物，費時30分鐘，然後添加水於其中並經乙酸 乙酯萃取。使有機層經水清洗並於減壓下藉移除溶劑而濃 縮。藉矽凝膠柱式層析法（正-己烧：乙酸乙酯=3:丨）而純化 所獲得殘留物以得到0.5克白色粉末狀丨·^-烯丙基氧苯 165 1330639 基)-3-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）哼唑-4-基]丙-1· 鲷0 'H-NMRiCDCls)^ ：7.70(1H, dd, J=7.8, 1.8Ηζ)'7.57(1Η, dd，J=8.4, 2.1Hz)、7·49(1Η，d，J=2.1Hz)、7.45-7_39(2H，m)、 5 7.02-6.89(3H, m) ' 6.09-6.02(1H, m) ' 5.45-5.26(2H, m) ' 4.65-4.62(2H, m)、3.94-3.91(5H，m)、3.42(2H，t, J=7.2Hz)、 2.99(2H，t，J=7.2Hz)、1.45-1.35(1H，m)、0.68-0.62(2H, m)、 0.40-0.36(2H, m) 實例178 10 使用1 ·4克參考實例35中所獲得之4-氯甲基-2-(3,4-二 乙氧基苯基)噚唑及0.88克參考實例53中所獲得之1_(2_烯丙 基氧苯基）乙酮，以如同實例177之方法獲得0.42克白色粉末 狀1-(2-烯丙基氧苯基)-3-[2-(3,4-二乙氧基苯基）噚唾_4-基] 丙-1-酮。 15 'H-NMR(CDC13) 5 ： 7.69(1H, dd, J=7.5, 2.1Hz) ^ 7.56- 7.51(2H，m)、7.45-7.39(2H，m)、7.02-6.89(3H，m)、6.14-6.01(1H，m)、5.42(lH，dd, J=17, 1.5Hz)、5.29(lH, dd，J=l〇.5, 1.5Hz)、4.65-4.62(2H，m)、4.20-4.10(4H，m)、3.42(2H, t, J=7.2Hz) ' 2.99(2H, t, J=7.2Hz) > 1.50(6H, t, J=7.2Hz) 20 實例179 使用0.31克1-(2-氯苯基）乙酮及0.59克參考實例u中所 獲得之4-氯甲基-2-(3-環丙基甲氧基-4-曱氧基苯基）。号唑， 以如同實例177之方法獲得〇.U克無色油狀丨_(2_氯苯 基)-3-[2-(3-環丙基曱氧基-4-曱氧基苯基）噚唑_4•基]丙小 166 1330639 酮。
i-NMI^CDCh) 5 : 7.60-7.55(2H，m)、7.49-7.43(2H m) ' 7.40(1H，s)、7·39-7·30(2Η，m)、6.91(1H，d，J=8.7Hz)、 3·94-3·91(5Η，m)、3.36(2H, t，J=6.9Hz)、3.01(2H t τ ，i, J = 5 6.9Hz)、1.37-1.29(1H，m)、0·69-0.63(2Η，m)、0.40-0·37(2η m) 實例180 使用2克參考實例54中所獲得之3-[2-(3,4-二乙氧基^ 基）噚唑-4-基]丙酸甲酯及1.3克3-甲基吡啶甲酸乙酿，以如 10同實例124之方法獲得0.8克黃色油狀2-[2-(3，4-二乙氣基苯 基)。号唑-4-基曱基]-3-(3-曱基吡啶-2-基)-3-氧基丙酸甲能。 iH-NMR(CDCl3)5 : 8.50(1H, m)、7·60-7·40(4Η，m)、 7.30(1H，m)、6.88(1H，d，J=8.4Hz)、5·20(1Η，t，J=7.2hz)、 4.20-4_05(4H，m)、2.99(3H，s)、3·35·3·20(2Η，m)、2.59(3h 15 s)、1·47(3Η，t，J=6.9Hz)、1.47(3H，t, J=6.9Hz) 實例181 添加0.8克實例180中所獲得之2·[2·(3,4-二乙氧基苯基) °等唑-4-基曱基]-3-(3-曱基吡啶-2-基)-3-氧基丙酸甲酯至5毫 升乙酸及1.5毫升濃鹽酸之混合物内，並於11〇。〇下攪拌所形 20成混合物，費時4小時。將所獲得溶液冷卻至室溫後，在攪 拌下漸進地添加30毫升乙酸乙酯及30毫升飽和碳酸氫鈉溶 液於其_，並進一步持續攪拌。在無水硫酸鎂上乾燥有機 層，並於減壓下濃縮》藉矽凝膠柱式層析法（乙酸乙酯：正 -己烧=3:1)而純化殘留物，並進一步自乙酸乙酯/正·己院 167 再晶化以得到0.28克白色私末狀3-[2-(3,4_二乙氧基苯基)π号 唑-4-基]小(3-甲基吡啶-2-基）丙小酮。 •H-NMRCCDC^)^ ： 8.49(1H, m) , 7.60-7.50(3H, m)， 7·44(1Η, s) ' 7.32(1H, m) > 6.90(1H, d, J=8.1Hz)' 4.17(2H, q, J、6.9Hz)、4_13(2H，q, J=6.9Hz)、3,51(2H，t，J=7 2Hz)、 3.〇〇(2H，t，J=7.2HZ)、2.57(3H，s)、U8(3H，t，J=6 9Hz)、 1-47(3H, t5 J=6.9Hz) 幻列182 使2克參考實例54中所獲得之3_[2_(3,4_二乙氧基苯基) 噚唾-4-基]丙酸甲S旨及以紗乙氧基苯甲酸乙醋溶解在1〇 毫升一甲基甲醯胺中。在冰冷卻及搜拌下添加181克第三_ 五氧化鈉於其中，並攪拌該混合物，費時30分鐘。進一步 於至溫下攪拌反應混合物，費時5小時，並添加冰於其中。 添加水性飽和氯化銨溶液於其中，並攪拌該混合物。攪拌 °玄反應混合物，費時3〇分鐘，然後添加水於其中，並經乙 酸乙酯萃取。使有機層經水清洗兩次並於減壓下藉移除溶 劑而濃縮。藉矽凝膠柱式層析法（正_己烷：乙酸乙酯=1:1) 而純化所獲得殘留物。添加所獲得黃色油狀物質至5毫升乙 酸及1.5毫升濃鹽酸之混合物内，並於11〇〇Ct攪拌所形成混 合物’費時4小時。將該混合物冷卻至室溫後，在攪拌下漸 進地添加30毫升乙酸乙酯及3〇毫升飽和碳酸氫鈉溶液於其 中，並進一步持續攪拌。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，並 於減壓下濃縮。藉矽凝膠柱式層析法（乙酸乙酯：正_己烷 =3:1)而純化殘留物，並自乙酸乙酯/正-己烷再晶化所獲得 1330639 粗結晶以得到0.46克白色粉末狀3-[2-(3，4-二乙氧基苯基）哼 唑-4-基]-1-(2-乙氧基苯基）丙-1-酮。 'H-NMRCCDCb)^ ： 7.70(1H, dd, J=7.5, 2.1Hz) ' 7.60-7.50(2H, m)' 7.45-7.35(2H, m) > 7.00-6.80(2H, m)' 4.17(2H, 5 q，J=7.2Hz)、4.13(2H，q，J=7.2Hz)、3.42(2H，t, J=7.2Hz)、 2.99(2H, t, J=7.2Hz) ' 1.48(3H, t, J=7.2Hz) ' 1.48(3H, t, J= 7.2Hz) ' 1.48(3H, t, J=7.2Hz) 使用參考實例54中所獲得之3-[2-(3,4-二乙氧基苯基） 哼唑-4-基]丙酸曱酯，以如同實例182之方法獲得實例183 10 至185之化合物。 實例183 3-[2-(3,4-二乙氧基苯基）噚唑-4-基]-1-(3-乙氧基吼啶 -2-基）丙-1 -闕 •H-NMR^DCla)^ ： 8.23(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.55-15 7·50(2Η，m)、7_40-7.25(2H，m)、7.45(1H，s)、6.90(1H, d，J= 8.1Hz)、4.20-4.05(6H，m)、3.49(2H, t，J=7.2Hz)、3.02(2H，t， J=7_2Hz)、1.47(3H, t, J=7.2Hz)、1.47(3H，t，J=7.2Hz)、 1.46(3H, t, J=7.2Hz) 實例184 20 3-[2-(3,4-二乙氧基苯基）噚唑-4-基]-1-(3-乙氧基苯基） 丙-1-酮 'H-NMRCCDCb) δ ： 8.00-7.95(2H, m) ' 7.60-7.50(2H, m)、7·43(1Η，s)、6.95-6·85(3Η，m)、4·17(2Η, q，J=7.2Hz)、 4.17(2H，q，J=7.2Hz)、4·09(2Η，q, J=7.2Hz)、3.34(2H，t， 169 1330639 J=7.2Hz)、3.01(2H，t，J=7.2Hz)、1.48(3H，t，J=7.2Hz)、 1.48(3H，t，J=7.2Hz)、1·44(3Η，t，J=7.2Hz) 實例185 3-[2-(3,4-二乙氧基苯基）噚唑-4-基]-1-(4-乙氧基苯基) 5 丙-1-酮 •H-NMI^CDCh) 5 : 7.60-7.50(4H，m)、7.44(1H，s)、 7.35(1H, t, J=7.8Hz)、7.09(lH，dd，J=9.0, 2·4Ηζ)、6.10(1Η，d， J=5.4Hz)、4·16(2Η，q，J=7.2Hz)、4·15(2Η，q，J=7.2Hz)、 4·08(2Η，q, J=7.2Hz)、3.38(2H，t，J=7.2Hz)、3.02(2H，t， 10 J=7.2Hz)、1·48(3Η，t，J=7_2Hz)、1.48(3H，t，J=7.2Hz)、 1.40(3H, t, J=7.2Hz) 實例186 使用2克參考實例56中所獲得之2-[2-(3,4-雙（辛基氧)苯 基)哼唑-4-基甲基]丙二酸二曱酯，以如同實例100之方法獲 15 得2.2克淺黃色油狀242-(3,4-雙苄基氧苯基）噚唑-4-基甲 基]-3-(3-甲基0比咬-2-基)-3-氧基丙酸曱醋。 'H-NMR(CDCl3)5 ： 8.49(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.59-7.28(15H, m)、6.94(1H, d，J=8.4Hz)、5·23-5_17(5Η，m)、 3·69(3Η, s)、3.32-3.23(2H，m)、2.59(3H，s) 20 實例187 使用2.2克實例186中所獲得之2-[2-(3,4-雙苄基氧苯基） 0号唑-4-基甲基]-3-(3-甲基吡啶-2-基)-3-氧基丙酸甲酯，以如 同實例136之方法獲得0.24克白色粉末狀3-[2-(3,4-二羥苯 基)°号。坐-4-基甲基]-1-(3 -甲基0比咬-2-基）丙-1-酮。 1： £ ) 170 1330639 ^-NMRCCDCh) ^ ： 9.46(1H, br s) > 9.32(1H, br s) ' 8.54(1H，d, J=3.0Hz)、7.80-7.76(2H，m)、7_54-7·49(1Η, m)、 7.32(1H, d, J=2.1Hz)'7.23(lH, dd, J=8.4, 2.1Hz)' 6.82(1H, d, J=8.4Hz)、3.47(2H，t，J=7.5Hz)、2.83(2H，t，J=7.5Hz)、 5 2.51(3H，s) 膏例188 使用0.12克實例187中所獲得之342-(3,4-二羥苯基）噚 唑-4-基甲基]-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮，以如同實例111 之方法獲得35毫克白色粉末狀3-{2-[3,4-雙-(2,2,2-三氟乙氧 10 基）苯基]哼唑-4-基}-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮。 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.50(1H, d, J=4.5Hz)' 7.68(1H, dd, J=8.4, 1·8Ηζ)、7.63(1H，d, J=1.8Hz)、7.58(1H, d, J=8.4Hz)、 7.49(1H，s)、7.35-7.28(1H，m)、7·04(1Η, d, J=8.4Hz)、 4.50-4.39(4H，m)、3.60(2H，t，J=7.2Hz)、3.01(2H，t, J= 15 7.2Hz) ' 2.59(3H, s) 實例189 使用0.76克參考實例58中所獲得之4_氣甲基_2-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基)噚唑及0.5克參考實例53中所獲得之丨_(2-烯丙基氧苯基）乙酮’以如同實例177之方法獲得〇13克白色 20粉末狀1 -(2_烯丙基氧苯基)-3 - [2-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基） °夸°坐-4-基]丙-1-酮。 'H-NMR(CDC13)5 ：7.70(1H, dd, J=7.5, 2.1Ηζ)'7.56(1Η, dd，J=8.4, 2.1Hz)、7_51(1H，d，J=2.1Hz)、7.45-7·40(2Η，m)、 7·02-6·89(3Η，m)、6.12-6.01(1H，m)、5·42(1Η，dd，J=17, 171 1.5Hz) > 5.28(ih, dd, J=17, 1.5Hz) ^ 4.65-4.62(2H, m). 4._，q;6·他）、3 92(3h，s)、3 42(2h，t，剛、 2.99(2H, t, J-7.2Hz) ^ 1.49(3H, t, J=6.9Hz) 實例190 使2—克參考實例63中所獲得之4氣甲基邻-节基氧！ 氧土苯基）可哇及❻如克％乙氧基笨基）乙嗣溶解在2〇 毫升四氫夫兔中’並添加〇·47克氫化鈉於其中。起泡後， 加熱反應混合物並回糾、時。冷卻後，添加社應混合物 至冰水中，並經乙酸乙酯萃取。使有機層經水清洗，在硫 酸鎂上乾燥，並於減壓下濃縮。藉矽凝膠柱式層析法（正_ 己烷.乙酸乙酯=3:1)而純化殘留物以得到〇 4克無色粉末狀 3-[2-(4-苄基氧_3_乙氧基苯基)哼唑乙氧基苯基） 丙-1-酮。 H-NMR(CDC13) δ ： 7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz) ' 7.55- 7.30(8H, m)、6·97(2Η，t, J=7.5Hz)、6.93(1H，d，J=7.5Hz)、 5.19(2H，s)、4·18(2Η，q，j=6.9Hz)、4.13(2H, q，J=6.9Hz)、 3.41(2H, t, J=6.9Hz) ' 2.99(2H, t, J=6.9Hz)、1.48(3H，t， J=6.9Hz)、1.47(3H，t，J=6.9Hz) 實例191 使用實例190中所獲得之3_[2_(4_苄基氧_3_乙氧基苯基) 〇号唾-4-基]-1-(2-乙氧基笨基）丙_1_酮，以如同實例2之方法 獲得無色油狀3-[2-(3-乙氧基_4_經苯基号唾_4_基]_ι_(2·乙 氧基苯基)丙-1-酮。 •H-NMR^DC^)^ ：7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz)'7.52(1H, 1330639 dd，J=8.1，2.1Hz)、7·49(1Η，d，J=2.1Hz)、7.45-7·38(2Η，m)、 6.97(1H，t，J=7.5Hz)、6.95(1H，d，J=7.5Hz)、6.93(lH d J 8.1Hz)、5·89(ιη，s)、4·20(2Η, q, J=7.2Hz)、4.13(2jj q J=7_2Hz)、3.41(2H，t，J=7_2Hz)、2.98(2H，t，J=7.2HZ)、 5 1-47(3H, t, J=7.2Hz) ^ 1,47(3H, t, J=7.2Hz) Ψ PI 192 使用實例191中所獲得之3-[2-(3-乙氧基-4-羥苯基）。号 °坐-4-基]乙氧基苯基）丙-1-酮，以如同實例111之方法 獲得無色針狀晶形3 - [2-( 3 -乙氧基-4-異丙氧基苯基)噚唑_4_ 10 基]-1-(2·乙氧基苯基）丙-1-闕。 'H-NM^CDCb)^ ： 7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz) . 7>54. 7.51(2H, m) . 7.45-7.39(2H, m) > 6.97(2H, br t, J=7.5HZ). 6.93(1H，d，J=7.5Hz)、4.55(1H, sept，J=6.0Hz)、4·14(2Η ’ q， J=6.9Hz)、4·13(2η，q，j=6.9Hz)、3.42(2H，t，J=7,5HZ)、 15 2 99(2H，t，J=7.5Hz)、1.47(3H, t，J=6.9Hz)、1.45(3H t J=6.9Hz) ^ 1.37(6H, d, J=6.0Hz) f 例 193 使2.98克參考實例64中所獲得之2-(3-苄基氧_4-甲氧基 苯基）崎唑-4-曱醛及1.72克1-(2-丙氧基苯基）乙酮溶解在5〇 20 毫升。比啶中。添加2.66克碳酸鉀於其中’並於12(TC下加熱 並攪拌該混合物，費時22小時。冷卻後，添加該反應混合 物至飽和鹽液内，並經乙酸乙酯萃取。使有機層經水清洗 兩次，然後在無水硫酸鎂上乾燥，並於減壓下移除該溶劑。 藉石夕凝穆柱式層析法（正-己院：乙酸乙醋=3:1)而純化殘留 173 1330639 物以得到1.82克無色油狀(E)-3-[2-(3-节基氧-4-甲氧基苯基） 噚唑-4-基]-1-(2-丙氧基苯基)·2-丙烯-1-酮。 iH-NMR(CDCl3)(5 : 7.80(1H，s)、7.79(1H，d, J=15.3 Hz)、7.69-7.66(3H, m)、7.51-7·32(7Η，m)、7.04-6·95(3Η， 5 m)' 5.21(2H, s)' 4.05(2H, t, J=6.3Hz)' 3.94(3H, s)' 1.88(2H, sext., J=6.3Hz) ' 1.08(3H, t, J=6.3Hz) 青例194 使1.82克實例193中所獲得之(E)-3-[2-(3-苄基氧_4_甲 氧基苯基)°f °坐-4-基]-1-(2-丙氧基苯基)-2-丙浠-1_鲷溶解在 10 50毫升曱醇中。添加200毫克5%鈀碳粉末於其中，並於室 溫在氫大氣下攪拌該混合物，費時2小時。然後藉過滤而移 除觸媒。以100毫升甲醇稀釋該渡液，並添加5〇〇毫克ι〇〇4 鈀碳粉末於其中。於室溫在氫大氣下攪拌該混合物，費時3 小時。藉過濾而移除觸媒，並於減壓下移除溶劑。添加二 15 異丙醚至該殘留物而進行晶化以得到0.78克無色粉末狀 3-P-(3-羥基-4-曱氧基苯基)噚唑_4_基]-1-(2-丙氧基苯基）丙 -1-酮。 'H-NMRiCDCls)^ ：7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Ηζ)'7.55(1Η, d, J=2.1Hz)'7.53(lH, dd, J=8.1, 2.1Hz)'7.42(1H, ddd, J=8.1, 20 7.5, 1.8Hz)、7.40(lH，s)、6.97(lH，td，J=7.5, 0.9Hz)、6.93(lH， br d，J=8.1Hz)、6.89(1H，d, J=8.1Hz)、4.02(2H, t，J=6.6Hz)、 3.94(3H, s)、3.43(2H，t，J=7.2Hz)、2.99(2H，t，J=7.2Hz)、 1.88(2H，sext·，J=6.6Hz)、1.06(3H，t，J=6.6Hz) 营例195 174 1330639 使用0.15克實例194中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-曱氧基 苯基)。等唑-4-基]-1-(2-丙氧基苯基）丙-1-酮，以如同實例102 之方法獲得67毫克無色粉末狀3-[2-(3-乙氧基-4-曱氧基苯 基)哼唑-4-基]-1-(2-丙氧基苯基）丙-1-酮。 5 lU-NMR(COC\3) δ ： 7.71(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ' 7.59- 7.40(4H, m) ' 6.97(1H, t, J=7.8Hz) ' 6.94(1H, d, J=7.8Hz) > 6.91(1H, d, J=7.8Hz) ' 4.18(2H, q, J=6.6Hz) ' 4.02(2H, t, J=6.6Hz)、3.92(3H, s)、3.43(2H, t，J=7.2Hz)、3.00(2H, t, J=7.2Hz)、1.87(2H，sext·, J=6.6Hz)、1.49(3H, t, J=6_6Hz)、 10 1.06(3H, t, J=6.6Hz) 實例196 使用0.15克實例194中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-甲氧基 苯基)噚唑-4-基]-1-(2-丙氧基苯基）丙-1-酮，以如同實例102 之方法獲得67毫克無色油狀3-[2-(3-環戊基氧-4-甲氧基苯 15 基)哼唑-4-基]-1-(2-丙氧基苯基）丙-1-酮。 lR-NMR(COC\3) δ ：7.71(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz)'7.55(lH, dd, J=8.4，1·8Ηζ)、7.51(1H, d, J=1.8Hz)、7.42(1H, br t， J=7.5Hz)、7.39(1H，s)、6.97(1H，t，J=7.5Hz)、6.93(1H，d, J=7.5Hz)、6.89(1H，d，J=8.4Hz)、4.90-4.84(1H，m)、4.02(2H， 20 t，J=6.6Hz)、3.88(3H, s)、3.43(2H，t，J=7.2Hz)、2.99(2H，t， J=7.2Hz) ' 2.03-1.60(10H, m) ' 1.05(3H, t, J=7.2Hz) 實例197 使用實例194中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-曱氧基苯基） 噚唑-4-基]-1-(2-丙氧基苯基）丙-1-酮，以如同實例102之方 175 1330639 法獲得無色油狀3-[2-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基]-1-(2-丙氧基苯基）丙-1-酿I。 1H-NMR(CDC13)6 :7.71(lH，dd，J=7.8, 1·8Ηζ)、7.57(1Η, dd, J=8.4, 2.1Hz)'7.54(lH, d, J=2.1Hz)'7.42(1H, ddd, J=8.4, 5 7.2, 1.8Hz)、7.39(1H，s)、6.97(1H，br t, J=7_2Hz)、6.96(1H， br d，J=8_4Hz)、6_91(lH，d，J=8.4Hz)、4.65(lH，sept(七重峰）， J=6.0Hz)、4.02(2H，t，J=7.2Hz)、3·90(3Η，s)、3.43(2H，t， J=7_2Hz) ' 2.99(2H，t，J=7.2Hz) ' 1.87(2H，sext·, J=7.2Hz)、 1.40(6H, d, J=6.0Hz) ' 1.06(3H, t, J=7.2Hz) 10 實例198 使用實例194中所獲得之3_[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基） 噚唑-4-基]-1-(2-丙氧基苯基）丙·ι_酮，以如同實例1〇2之方 法獲得無色粉末狀3-[2-(3-環丙基曱氧基-4-曱氧基苯基)噚 哇-4-基]-1-(2-丙氧基苯基）丙_ι__。 15 丨h-NMR(CDC13)<5 :7.70(lH，dd，J=7.5, 1.8Ηζ)、7_57(1Η， dd，J=8.4, 1.8Hz)、7.50(1H，d，J=1.8Hz)、7.45-7.39(2H，m)、 6.97(1H，brt，J=7.5Hz)、6.93(lH，br d，J=7.5Hz)、6.91(lH，br d，J=8.4Hz)、4.02(2H，t，J=6.6Hz)、3.92(2H，d，J=7.2Hz)、 3.92(3H, s) ' 3.43(2H, t, J=7.2Hz) ' 2.99(2H, t, J=7.2Hz) ' 20 1-87(2H, sext., J=6.6Hz) ^ 1.41-1.32(1H, m) ' 1.06(3H, t, J=6.6Hz)、0_69-0·63(2Η, m)、0.40-0.35(2H, m) 實例199 使用實例194中所獲得之3_[2_(3_羥基_4_甲氧基苯基） 噚唑-4-基]-1-(2-丙氧基苯基）丙_丨_酮，以如同實例1〇2之方 176 (£ ) 1330639 法獲得無色針狀晶形3-[2·(3-(3-丁烯基氧)-4-甲氧基苯基） 噚唑-4-基]-1-(2-丙氧基苯基）丙-1-酮。 •H-NMRiCDCls)^ ：7.71(1H, dd, J=7.7, 1.5Ηζ)'7.58(1Η, dd, J=8.5, 2.0Hz)'7.52(lH, d, J=2.0Hz)'7.42(1H, ddd, J=7.7, 5 7.5, 1.8Hz)、7.40(1H，s)、6.97(1H，ddd, J=7.7, 7.5, 0.9Hz)、 6.93(1H，br d，J=7.7Hz)、6.91(1H，d，J=8.5Hz)、5.92(1H，ddt， J=17.3，10.3, 6.8Hz)、5.19(1H，ddd，J=17.3, 3.3，1.5Hz)、 5.11(1H，ddd，J=10.3, 3.3, 0.6Hz)、4.14(2H，t，J=7.2Hz)、 4.02(2H, t，J=7.2Hz)、3.91(3H，s)、3.43(2H, t，J=7.2Hz)、 10 2.99(2H，t，J=7.2Hz)、2.63(2H，br q，J=6.9Hz)、1 ·87(2Η，sext.， J=7.2Hz) ' 1.06(3H, t, J=7.2Hz) 實例200 使用實例194中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基） 噚唑-4-基]-1-(2-丙氧基苯基）丙-1-酮，以如同實例1〇2之方 15 法獲得無色針狀晶形342-(3-烯丙基氧-4-甲氧基苯基)噚唑 -4-基]-1-(2-丙氧基苯基）丙-1-闕。 'H-NMR(CDC13) (5 ：7.71(1H, dd, J=7.7, 1.8Ηζ)'7.59(1Η, dd, J=8.5, 1.8Hz)'7.52(lH, d, J=1.8Hz)'7.42(1H, ddd, J=8.3, 7.7, 1·8Ηζ)、7.40(1Η, s)、6.97(lH，td，J=7.7, 1.1Hz)、6.93(1H, 20 br d，J=8.3Hz)、6.91(1H，d，J=8.5Hz)、6.12(1H，ddt，J=17.3, 10.5, 5.5Hz) > 5.44(1H, ddd, J=17.3, 3.0, 1.5Hz) > 5.31(1H, ddd，J=10.5, 3.0, 1.5Hz)、4.67(2H，dt，J=5.5, 1.5Hz)、4.02(2H, t, J=6.3Hz)、3.92(3H，s)、3.43(2H，t，J=7.2Hz)、2.99(2H, t， J=7.2Hz)、1.87(2H，sext.，J=6.3Hz)、1·06(3Η，t, J=6.3Hz) 177 1330639 實例201 使用0.1克實例194中所獲得之3_[2_(3-羥基-4-甲氧基苯 基)°号°坐-4-基]-1-(2-丙氧基苯基）丙_1_酮，以如同實例"I之 方法獲付67毫克無色粉末狀3-[2-(3-環丁基甲氧基_4-甲氧 5 基苯基)°夸唑-4-基]-1-(2-丙氧基苯基）丙·丨·酮。 'H-NMR(CDC13)5 ：7.71(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)>7.56(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.52(1H，d，J=1.8Hz)、7.45-7.40(2H，m)、 6.98(1H，t，J=7.8Hz)、6.94(1H, d，J=7‘8Hz)、6.9〇(ih，d， J=7.8Hz)、4.07(2H, d, J=6.9Hz)、4.02(2H, t, J=6.6Hz)、 10 3.90(3H，s)、3.44(2H, t, J=7.2Hz)、3.00(2H，t，J=7.2Hz)、 2_86(1H，quint，J=7.2Hz)、2.21-2.16(2H，m)、1.96-1.84(6H， m) ' 1.06(3H, t, J=7.5Hz) 實例202 使用參考實例65中所獲得之2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟 乙氧基）笨基]哼唑-4-曱醛，以如同實例193之方法獲得淺黃 色油狀(Ε)-3·{2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）笨基]十坐 -4-基}-1-(2-丙氧基苯基)-2·丙稀-1-嗣。 'H-NMR(CDC13) 5 ： 7.83(1H, d, J=15.0Hz) - 7.81(1Η, s)、7·76(1Η, dd，J=8.4, 2.1Hz)、7.69(1H，dd，J=7.8, 1·8Ηζ)、 20 7_69(1H，d，J=2.1Hz)、7·50(1Η，d，J=15.0Hz)、7.45(1H，ddd， J=8.4, 7.8, 1.8Hz)、7.01(1H，br t，J=8.4Hz)、6.99(1H，d， J=8.4Hz)、6.98(1H，br d，J=7_8Hz)、4.46(2H，q, J=8.4Hz)、 4.06(2H, t，J=6.3Hz)、3.94(3H，s)、1.90(2H, sext.，J=6.3Hz)、 1.09(3H, t, J=6.3Hz) 178 1330639 實例203 使用實例202中所獲得之(E)-3-{2-[4-曱氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]哼唑-4-基}-1-(2-丙氧基苯基)-2-丙烯-1-酮，以如同實例194之方法獲得無色粉末狀3-{2-[4-甲氧基 5 -3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]。号唑-4-基}-1-(2-丙氧基苯基）丙 -1-11¾。 •H-NMRCDMSO-de) δ ： 7.83(1H, s)' 7.62(1H, dd, J=7.8,
1.8Hz)、7.57(1H，dd, J=7.8, 1.5Hz)、7.55(1H, d, J=1.5Hz)、 7·51(1Η, br t, J=7.8Hz)、7.17(1H，d, J=7.8Hz)、7.15(1H, d, 10 J=7.8Hz)、7.01(1H, t, J=7.8Hz)、4.80(2H，q, J=9.0Hz)、 4.06(2H，t, J=6.6Hz)、3.86(3H，s)、3·33(2Η，t，J=7.2Hz)、 2.84(2H, t，J=7_2Hz)、1.79(2H，sext，J=6_6Hz)、0.99(3H，t， J=6.6Hz) 實例204 15 使用參考實例66中所獲得之2-(3,4-二乙氧基苯基)哼唑 -4-曱醛，以如同實例193之方法獲得淺黃色粉末狀 (E)-3-[2-(3,4-二乙氧基苯基）哼唑-4-基]-1-(2-丙氧基苯 基)-2-丙稀-1-銅。 •H-NMRCCDC^) δ ： 7.81(1H, d, J=15.0Hz) > 7.79(1H, br 20 d, J=7.5Hz) ' 7.68(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ' 7.62(1H, d, J=1.8Hz)、7.59(lH，br s)、7.49(lH，d，J=15.0Hz)、7.44(lH, br t，J=7.5Hz)、7.01(1H，br t，J=7.5Hz)、6.97(1H, br d， J=7.5Hz)、6.93(1H，d, J=7.8Hz)、4.18(2H, q, J=6.9Hz)、 4.16(2H, q, J=6.9Hz)' 4.05(2H, t, J=6.3Hz)> 1.89(1H, br sext.,
179 1' h J 1330639 J-6.9Hz)、1·50(3Η，t，J=6.9Hz)、1·49(3Η，t，J=6.9Hz)、 1.09(3H, t, J=7.2Hz) 實例205 使用實例204之所獲得之(e)_3_[2_(3,4_二乙氧基苯基） 5 °亏α坐基]-1-(2-丙氧基本基)_2_丙稀-1 -綱，以如同實例194 之方法獲得無色粉末狀3-[2-(3,4-二乙氧基苯基）崎唑_4-基]-1-(2-丙氧基笨基)丙·ι_酮。 'H-NMRiCDCb)^ ：7.60(1H, dd, J=7.8, 1.8Ηζ)^7.54(1Η, dd, J=8.4, 2.1Hz)'7.52(lH, d, J=2.1Hz)'7.42(1H, ddd, J=7.8, 10 7.2, 1.8Hz)、7.39(lH，s)、6.97(lH，td，J=7.8, 1.2Hz)、6.93(lH， br d，J=7.2Hz)、6.90(lH，d，J=8.4Hz)、4.17(2H，q，J=6.9Hz)、 4.14(2H, q, J=6.9Hz) ' 4.02(2H, t, J=6.6Hz) ' 3.43(2H, t, J=7.2Hz)、2.99(2H，t，J=7.2Hz)、1.87(2H, sept” J=6.6Hz)、 1_48(6H，t，J=6.9Hz)、1.05(3H, t, J=6.6Hz) 15 實例206 使用參考實例64中所獲得之2-(3-苄基氧-4-甲氧基笨 基）噚唑_4-甲醛，以如同實例193之方法獲得淺黃色粉末狀 (E)-3-[2-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基]-1-(2-異丙氧 基苯基)-2-丙-1-酮。 20 'H-NMR^DCla) (5 ： 7.79(1H, s) ' 7.79(1H, d, J=15.3
Hz)、7.69-7.65(3H, m)、7.50-7.32(7H，m)、7.03-6.95(3H， m)、5.21(2H，s)、4.66(1H，sept, J=6.0Hz)、3.94(3H，s) ' 1.41(6H, d, J=6.0Hz) 實例207
180 1330639 使用實例206中所獲得之(e)_3_[2_(3_苄基氧_4_甲氧基 苯基)噚唑-4-基]-1-(2-異丙氧基苯基)_2_丙小酮，以如同實 例194之方法獲得無色粉末狀3_[2_(3_羥基_4_甲氧基苯基） 噚u坐-4-基]-1-(2-異丙氧基苯基）丙_1_酮。 5 lH_NMR(CDCl3) 6 : 7‘67(1H，dd，J=7.5, 1.8Ηζ)、7·55(1Η, br s)、7·54(1Η，dd, J=7.5，l.8Hz)、7.40(1Η，td, J=7.5, 1.8Hz)、7.40(1H，s)、6.95(1H，br t，J=7.5Hz)、6.93(1H，br d， J=7.5Hz)' 6.89(1H, d, J=7.5Hz)' 5.64(1H, s)' 4.68(1H, sept., J=6.0Hz)、3·94(3Η，s)、3,4〇(2H, t，J=7 2Hz)、2 98(2H，t, 10 J=7.2Hz) > 1.40(6H, d, J=6.〇Hz) 亦藉以下方法而獲得上述化合物。使1〇克參考實例5 中所獲得之2-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)_4·氯曱基噚唑及5 4 克1-(2-異丙氧基苯基）乙_溶解在1〇〇毫升四氫呋喃中，並 添加2.42克氫化鈉於其中。起泡後，加熱該反應混合物並 15回流3小時。冷卻後，添加該反應混合物至冰水中並經乙酸 乙酯萃取。使有機層經水萃取，在硫酸鎂上乾燥，然後於 減壓下濃縮。藉矽凝膠柱式層析法(正·己烷：乙酸乙酯=3:1) 而純化殘留物以得到4.30克淺黃色油狀3 [2 (3苄基氧·4甲 氧基苯基)。号唑-4-基]-1-(2-異丙氧基苯基）丙_丨酮。接著， 2〇使丨.84克所獲得之3·[2_(3-苄基氧-4·甲氧基苯基）噚唑 基]-1-(2-異丙氧基苯基）丙-1·酮溶解在1〇〇毫升甲醇中。添 加800毫克10%鈀碳粉末於其中。於室溫在氫大氣下攪拌該 混合物，費時-小時。藉過據而移除觸媒，並移除溶劑。 然後自丙酮/二異丙醚再晶化該殘留物以得到U5克
181 1330639 3-[2-(3令基_4-甲氧基苯基)。号嗅_4基]1(2異丙氧基苯基） 丙-1 - 。 實例208 使用〇.15克實例207中所獲得之H2-(3-經基斗甲氧基 5苯基)十坐基]小(2-異丙氧基苯基）丙小酮，以如同實例 ⑽之方法獲得〇·12克淺黃色油狀H2-(3-環丙基甲氧基_4_ 曱氧基苯基)十坐-4-基]-1-(2-異丙氧基苯基)丙小酮。 'H-NM^CDCU)^ ：7.67(lH,ddj J=7.8, 1.8Ηζ)^7.57(1Η, dd，J=8.4, 2.1Hz)、7·50(1Η，d，J=2 1Hz)、7 41(m，td，风8, 10 1·8Ηζ)、7.39(1H，s)、6·95(1Η，br t，J=7.8Hz)、6·93(1Η，br d， J=7.8HZ)、6.91(1H，d，J=8.4Hz)、4 68(m，率，J=6 〇Hz)、 3.92(2H，d，J=6.9Hz)、3.92(3H，s)、3·4ΐ(2Η, t，J=7.2Hz)、 2.98(2H，t，J=7.2Hz)、1_40(6H，d，J=6_0Hz)、1.46-1.32(1H， m)、0.69-0.62(2H，m)、0_40-〇.35(2H，m) 15 實例209 使用0.15克實例207中所獲得之3_[2_(3_羥基-4-曱氧基 苯基）°号唑-4-基]-1-(2-異丙氧基苯基）丙_丨_酮，以如同實例 102之方法獲得42毫克無色粉末狀3·[2-(3-乙氧基-4·甲氧基 苯基)°号°坐-4-基]-1-(2_異丙氧基苯基）丙小酮。 'H-NMRCCDCls) 5 ：7.68(1H, dd, J=7.7, 1.8Ηζ)'7.57(1Η, dd, J=8.5, 2.0Hz) ' 7.52(1H, d, J=2.0Hz) ' 7.41(1H, td, J=7.7, 1.8Hz)、7.40(1H，s)、6.95(1H，br t，J=7.7Hz)、6.94(1H，br d, J=7.7Hz)、6.91(1H, d, J=8.5Hz)、4.69(1H，sept·, J=6.0Hz)、 4.18(2H，q，J=6.9Hz)、3.92(3H，s)、3.41(2H，t，J=6.9Hz)、 182 ί 5 ) 1330639 2.99(2H，t，J=6.9Hz)、1.49(3H, t，J=6.9Hz)、1·40(6Η，d， J=6.0Hz) 實例210 使用實例207中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基） 5 哼唑-4-基]-1-(2-異丙氧基苯基）丙-1-酮，以如同實例1〇2之 方法獲得淺黃色油狀3^2-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基）哼唑 -4-基]-1-(2-異丙氧基苯基）丙-1-酮。 'H-NMR(CDC13)(5 ：7.68(1H, dd, J=7.5, 1.8Ηζ)'7.57(1Η, dd, J=7.5, 1.8Hz)、7.54(1H，d，J=1.8Hz)、7.44-7.38(2H, m)、 10 6.95(1H, br t, J=7.5Hz) > 6.94(1H, d, J=7.5Hz) ' 6.91(1H, d, J=7_5Hz)、4.67(2H，sept” J=6.0Hz)、3_90(3H, s)、3.40(2H, t, J=7.2Hz) ' 2.98(2H, t, J=7.2Hz) > 1.40(12H, d, J=6.0Hz) 膏例211 使用實例207中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-曱氧基苯基） 15 哼唑基]-1-(2-異丙氧基苯基）丙-1-酮，以如同實例1〇2之 方法獲得無色油狀3-[2-(3-烯丙基氧-4-甲氧基苯基)哼唑-4-基]-1·(2-異丙氧基苯基）丙-1-嗣。 'H-NMR(CDC13) (5 ：7.68(1H, dd, J=7.7, 1.8Ηζ)'7.58(1Η, dd, J=8.3, 1·8Ηζ)、7·53(1Η, d，J=1.8Hz)、7.41(lH，ddd, J=7.9, 20 7.7, 1·8Ηζ)、7·40(1Η，s)、6.98(lH，td，J=7.9, 1.8Hz)、6.94(lH， br d, J=7.7Hz) > 6.92(1H, d, J=8.3Hz) ' 6.12(1H, ddt, J=17.3, 10.5, 5.3Hz) ' 5.44(1H, ddd, J=17.3, 3.0, 1.7Hz) ' 5.31(1H, ddd, J=10.5, 3.0, 1.5Hz)、4.75-4·60(3Η, m)、3.92(3H，s)、 3.41(2H, t, J=7.2Hz) ' 2.99(2H, t, J=7.2Hz) ' 1.40(6H, d, 183 1330639 J=6.0Hz) 實例212 使用實例207中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基） °号°坐-4-基]-l_(2-異丙氧基苯基）丙_丨_酮，以如同實例1〇2之 5方法獲得無色針狀晶形3-[2-(3-(3- 丁烯基氧)-4-甲氧基苯基) 十坐_4·基H-(2-異丙氧基苯基）丙-1-酮。 1H-NMR(CDC13)5 :7.67(lH，dd，J=7.9, 1.8Ηζ)、7.57(1Η， dd，J=8.5, 2.0Hz)、7.53(lH，d，J=2.0Hz)、7.40(lH，ddd，J=7.9, 7.5, 1.8Hz)、7.40(1H, s)、6.95(1H，br t，J=7.5Hz)、6.93(1H， 10 br d，J=7.5Hz)、6.91(1H，d，J=8.5Hz)、5.92(1H，ddt，J=17.1， 10.3, 6.8Hz)、5.19(1H，ddd, J=17.3, 3.3, 1.5Hz)、5.10(1H， ddd，J=10.3, 3.3, 1.3Hz)、4.68(1H，sept” J=6.0Hz)、4.14(2H， t，J=7.2Hz)、3.91(3H，s)、3.41(2H，t，J=7.2Hz)、3.01(2H，t， J=7.2Hz)、2.63(2H，br q，J=7.2Hz)、1.40(6H，d，J=6.0Hz) 15 實例213 使用0.15克實例207中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-曱氧基 苯基）噚唑-4-基>1-(2-異丙氧基苯基）丙-1-酮，以如同實例 111之方法獲得40毫克無色粉末狀1-(2-異丙氧基苯 基)-3-{2-[4-甲氧基_3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]〇号唑-4-基} 20 丙-1 -銅。 'H-NMRCCDCb) δ ： 7.70-7.60(2H, m) > 7.44-7.38(2H, m)、6.98-6.91(4H，m)、4.69(lH，sept.，J=6.0Hz)、4.48-4.41(2H， m)、3.93(3H，s)、3.42(2H，t，J=7.2Hz)、3.00(2H, t，J=7.2Hz)、 1.41(6H, d, J=6.0Hz) 184 < £ ) 1330639 實例214 使用實例207中所獲得之3_[2_(3_羥基_4_甲氧基苯基） 。号唑-4-基]-1-(2-異丙氧基苯基）丙_ι_酮，以如同實例丨丨丨之 方法獲得無色粉末狀3-[2-(3-環丁基曱氧基-4-曱氧基苯基） 5 °号°坐-4-基]-1-(2-異丙氧基笨基）丙_ι_酮。 W-NMI^CDCDd :7·68(1Η, dd，J=8.4, 1.8Ηζ)、7.56(1Η， dd，J=8.4, 1.8Hz)、7.52(1H，d，J=l_8Hz)、7·44-7·38(2Η，m)、 6.95(1H，br t，J=8.4Hz)、6.94(lH，br d，J=8.4Hz)、6_90(lH，d， J=8.4Hz)、4.69(1H，sept” J=6.0Hz)、4.〇7(2H，d, J=6.9Hz)、 10 3.90(3H，s)、3.41(2H，t，J=7.2Hz)、2.99(2H，t, J=7.2Hz)、 2.86(1H，quint，J=7.2Hz)、2.22-2.14(2H，m)、1.99-1.84(4H， m)、1.40(6H，d，J=6.0Hz) 實例215 15 使用參考實例66中所獲得之2_(3,4_二乙氧基苯基)十坐 -4-曱酸’以如同實例193之方法獲得黃色油狀(e)h2(3,4_
嗣。 Ή-ΝΜΚ(0〇α3)(5：7.81(ΐΗ,(1}Ι=ΐ53Ηζ^ 7 79(1Η,Γ S)、7.69-7.53(3H，m)、7.46(1H，d，M53Hz)、7 43(1Htd， 2〇 L2HZ)、7·00(1Η，br t，μ 8Hz)、6 93(m，心屯 J=7-8HZ)、6 91(1H，& 山 J，HZ)、4.67(1H，sept，J= 6-OHz). 4.22-4.11(4H, m) > 1.52^.^ m) , 1 41(6^ ^ J—6.0Hz) 實例216 185 1330639 使用實例215中所獲得之(E)-3-[2-(3,4-二乙氧基苯基) 崎β生-4-基]-i_(2-異丙氧基苯基)_2_丙稀-1-_，以如同實例 194之方法獲得淺黃色油狀3-[2-(3,4-二乙氧基苯基)喝唑_4_ 基]-卜(2-異丙氧基苯基）丙_1_酮。 5 'H-NMR(CDC13)^ ： 7.67(1H, dd, J=7.5, 1.5Hz) > 7.60- 7.38(4H, m)、6.97-6.89(3H, m)、4.68(1H，sept，J=6.〇Hz)、 4.21-4.10(4H，m)、3_41(2H，t, J=7.2Hz)、2.98(2H，t，J= 7.2Hz)、1.48(6H，br t，J=7.2Hz)、1.40(6H，d，J=6.〇Hz) 實例217 1〇 使用參考實例66中所獲得之2-(3,4-二乙氧基笨基)十坐 -4-甲酿’以如同實例193之方法獲得無色粉末狀 (E)冬[2·(3,4·二6氧絲基Η(4·基H·甲苯基.2_丙稀小 嗣。
^-NMRCCDCh) δ 15 6·93(1Η，d，J=8.1Hz)、J=6.9Hz)、2_47(3H, s)、 .7·81(1Η，s)、7.64-7.28(8H，m)、 4·2〇(2Η，q，J=6.9Hz)、4.16(2H，q, l.5〇(3H，t，J=6.9Hz)、M9(3H，t， J=6.9Hz) 實例218 20 使用實例217中所獲得之⑹·3_[2_(3,4·二乙氧基苯基） 5坐4基]1甲苯基2_内埽小酮，以如同實例194之方法獲 得無色針狀晶形3-[2-(3 4 _，λ· Ρ，4·-乙氧基苯基）噚唑-4-基]-卜鄰- 甲苯基丙_1-酮。 'H-NMRCCDCb) δ :ί .〇/Λ 7-68(lH, dd, J=7.5, 1.8Hz)'7.55(lH,
dd，J=8.1，1.8Hz)、7.5l(lvr j T d, J=1.8Hz)、7.43(1H，br s)、 186 1330639 7.36(1H, td, J=7.5, 1.5Hz) ' 7.27-7.22(2H, m) ' 6.90(1H, d, J=8.1Hz) > 4.17(2H, q, J=6.9Hz) ' 4.14(2H, q, J=6.9Hz) ' 3.32(2H，t，J=7.2Hz)、3.00(2H, t, J=7.2Hz)、2.49(3H, s)、 1.48(6H, t, J=6.9Hz) 5 實例219 使用參考實例64中所獲得之2-(3-苄基氧-4-甲氧基苯 基号嗤_4-甲醛，以如同實例193之方法獲得淺黃色粉末狀 ㈤)_3·[2·(3_苄基氧-4-甲氧基苯基）。号唑-4-基]-1 -鄰-甲苯基 -2-丙稀-1-酮。 10 'H-NMR(CDC13) ά ： 7.81(1H, s) ' 7.69-7.26(13H, m) > 6.96(1H, d，J=9.0Hz)、5.23(2H, s)、3·94(3Η，s)、2_47(3H，s) 實例220 使用實例219中所獲得之(E)-3-[2-(3-节基氧-4-曱氧基 苯基)噚唑-4-基]-1-鄰-曱苯基-2·丙烯-1-酮，以如同實例194 15之方法獲得無色粉末狀3-[2-(3-羥基-4-曱氧基苯基)噚唑-4-基]-l-鄰-甲苯基丙-1-酮。 'H-NMRCCDCIb) 5 ：7.67(1H, dd, J=7.2, 1.8Ηζ)^7.56(1Η, d，J=1.8Hz)、7.53(lH，dd，J=8.1，1.8Hz)、7.43(lH，s)、7.35(lH， td，J=7.2, 1.8Hz)、7·26-7.22(2Η，m)、6.89(1H，d，J=8.1Hz)、 20 5.69(1H，s)、3.94(3H，s)、3·31(2Η，t，J=7.2Hz)、3.00(2H，t， J=7.2Hz)、2.49(3H，s) 實例221 使0.15克實例220中所獲得之3_[2·(3·羥基冰甲氧基苯 基）Bfe坐-4-基]-1-鄰-甲苯基丙-ΐ-_溶解在1〇毫升異丙醇 187 (£ ) 1330639 中。添加86微升（溴甲基)環丙烷及200微升1,8-二氮雜雙環 [5,4,0]十一-7-烯於其中，並加熱該混合物並回流24小時。 添加水至反應混合物，然後經乙酸乙酯萃取。以飽和鹽液 ' 清洗有機層，在無水硫酸鎂上乾燥，並於減壓下濃縮。藉 - 5 矽凝膠柱式層析法（正-己烷：乙酸乙酯=3:1)而純化殘留 物，並自丙酮/二異丙醚/正-己烷再晶化以得到71毫克無 色針狀晶形3-[2-(3-環丙基甲氧基-4-曱氧基苯基）噚唑-4-基]-1-鄰-甲苯基丙-1-酮。 ® ^-NMRCCDCla) 5 ：7.68(1H, dd, J=7.5, 1.5Hz)'7.57(lH, 10 dd，J=8.1, 2.1Hz)、7.49(1H, d, J=2.1Hz) ' 7.43(1H, t, J=0.9Hz)、7.36(1H, td, J=7.5, 1.5Hz)、7·25-7.22(2Η, m)、 6.91(1H，d, J=8.1Hz)、3.93(2H，d, J=6.9Hz)、3·92(3Η, s)、 3.32(2H，t，J=7.2Hz)、3.00(2H, t，J=7.2Hz)、2.49(3H, s)、 1.41-1.32(1H，m)、0.69-0.63(2H, m)、0.40-0.35(2H，m) 15 實例222 使用參考實例69中所獲得之2-(3-異丙氧基-4-甲氧基 ® 苯基）噚唑-4-甲醛，以如同實例193之方法獲得黃色粉末狀 (E)-3-[2-(3-異丙氧基-4-曱氧基苯基）噚。坐-4-基]_ 1 -(2-节基 氧苯基)-2-丙烯-1-酮。 20 'H-NMR(CDC13) δ ： 7.76(1H, s) ' 7.69-6.92(14H, m) ' 5.20(2H, s) ' 4.63(1H, sept., J=6.0Hz) ' 1.38(6H, d, J=6.0Hz) 實例223 使用實例222中所獲得之(E)-3-[2-(3-異丙氧基-4-甲氧 基苯基）哼唑-4-基]-1-(2-苄基氧苯基)-2-丙烯-1-酮，以如同 188 1330639 實例194之方法獲得無色片狀晶形丨羥苯基)3 [2 (3異 丙氧基-4-甲氧基苯基)η号唑_4_基]丙_丨酮。 1h_；NMR(CDC13)(5 : 12.25(1H，s)、7 82(1H，dd，J=8 4, 1.5Hz)、7_58(1H，dd，J=8.4, i.8Hz)、7.54(1H，d，J=1.8Hz)、 5 7.46(1H, ddd, J=8.4, 7.2, 1.5Hz) > 7.45(1H, s) > 6.98(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz)'6.92(lH, d, J=8.4Hz)'6.89(1H, ddd, J=8.4, 7.2, 1.2Hz)、4.65(1H, sept” J=6.〇Hz)、3_90(3H, s)、3.44(2H, t, J=7.5Hz)、3.03(2H，t，J=7.5Hz)、1.40(6H，d，J=6.0Hz) f 例 224 10 使67毫克實例223中所獲得之1-(2-羥苯基)-3-[2-(3-異 丙氧基-4-甲氧基苯基)噚唑_4_基]丙酮溶解在5毫升二曱 基曱酿胺中。添加31微升烯丙基溴及73毫克碳酸鉀於其 中’並於室溫下攪拌該混合物，費時一夜。進一步添加5〇 微升烯丙基溴於其中，並於5〇它下攪拌該混合物，費時8小 15時，並於室溫下攪拌一夜。添加該反應混合物至水中，並 經乙酸乙酯萃取。以飽和鹽液清洗有機層，在無水硫酸鎂 上乾燥，並於減壓下移除溶劑。藉矽凝膠柱式層析法（正_ 己烷：乙酸乙酯=3:1)而純化殘留物，並自正-己烷晶化以得 到33毫克無色粉末狀卜(2-烯丙基氧苯基)_3_[2-(3-異丙氧基 2〇 -4-甲氧基苯基)哼唑-4-基]丙-1-酮。 】H-NMR(CDC13) 5 : 7.70(1H，dd, J=7.8, 1·8Ηζ)、7.57(1， dd，J=8.4, 2·1Ηζ)、7.54(1Η，d，J=2.1Hz)、7.44(lH，ddd，J=7.8, 7.5，1.8Hz)、7.40(1H, br s)、6.99(1H，td，J=7.8，1.2Hz)、 6.94(1H, br d，J=7.5Hz)、6,91(1H，d, J=8.4Hz)、6,08(1H，ddt, 189 1330639 J=17.1，10.5, 5.4Hz)、5.42(1H, ddd，J=17.1，3.0，1.5Hz)、 5.29(1H，ddd，J=10.5, 2.7, 1.5Hz)、4.69-4.61(3H, m)、3.89(3H， s)、3.42(2H，t，J=7.2Hz)、2.99(2H，t，J=7.2Hz)、1.39(6H，d， J=6.3Hz) 5 實例225 使用0.3克實例220中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯 基)噚唑-4-基]-1-鄰·曱苯基丙-1·酮，以如同實例3之方法獲 得0.15克白色粉末狀3-0-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)。号唑-4-基]-1-鄰-曱苯基丙-1-_。 10 'H-NMR^DC^)^ ： 7.68(1H, m) ' 7.57(1H, dd, J=8.1, 2.1Ηζ)、7·51(1Η，d，J=2.1Hz)、7.44(lH，d，J=0.9Hz)、7.36(lH， m)、7.30-7.20(3H，m)、6.91(1H，d，J=8.4Hz)、4.18(2H，q， J=6.9Hz)、3.92(3H，s)、3.35-3.25(2H，m)、3.05-2.95(2H，m)、 2.50(3H, s) > 1.50(3H, t, J=6.9Hz) 15 實例226 使用0.3克實例220中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯 基)噚唑-4-基]-1-鄰-甲苯基丙-1-酮，以如同實例3之方法獲 得0.1克白色粉末狀342-(3-烯丙基氧-4-甲氧基苯基）噚唑 -4-基]-1-鄰-甲苯基丙-1-酮。 20 1H-NMR(CDC13)(5 ： 7.68(1H, m) ' 7.59(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz)、7.52(1H，d，J=2.1Hz)、7.43(1H，s)、7.38(1H，m)、 7.35-7.25(2H，m)、6.92(1H, d，J=8.4Hz)、6.13(1H，ddd， J=17.1，10.5, 5.4Hz)、5.44(1H，ddd，J=17.1，2.7, 1.5Hz)、 5‘31(1H，ddd，J=10.5，2.7，1.5Hz)、4.68(1H，dt，J=5.4, 190 1330639 1.5Hz)、3·92(3Η, s)、3.32(2H，t，J=7.2Hz)、3.00(2H，t， J=7.2Hz)、2.50(3H，s) 實例227 使用0.2克實例220中所獲得之3_[2 (3羥基_4_甲氧基苯 5基)十坐-4-基H-鄰-甲苯基两小嗣，以如同實例3之方法獲 得0.1克淺頁色油狀3-[2-(3«異丙氧基_4甲氧基苯基）〇等唑 -4-基]-1-鄰-甲苯基丙-1-鲷。
丨H-NMR(CDCl3)5 :7‘69(lH，m)、7.6〇_7.5〇(2H，m)' 7.50-7.3_，m)、7.24(1H，m)、6 91(1h，心=5 丨，3 〇Hz)、 10 4.65(1H, m) > 3.90(3H, s) > 3.35-3.25(2H, m) > 3.05-2.95(2H, m)、2.49(3H，s)、1.40(6H，d, j=6.0Hz) 實例228 使65毫克氫化鈉懸浮在5毫升四氣咬味中。在冰冷卻及 授拌下，連續添加0.27克乙氧基笨基）乙嗣及〇 3克參考 15實例44中所獲得之2-(3-节基氧·4·二氣甲氧基苯基)_4·氣甲 基噚唑於其中，並在加熱及回流下攪拌該混合物，費時3小 時。在冰冷卻及攪拌下添加水性飽和氯化銨溶液至該反應 混合物内。攪拌15分鐘後，添加水於其中，並經乙酸乙酯 萃取。在無水硫酸鎂上乾燥該混合物，並移除溶劑。藉矽 20凝膠柱式層析法（正-己烷：乙酸乙酯=4:1)而純化所獲得殘 留物以得到75毫克無色油狀3-[2-(3-苄基氧-4-二氟甲氧基 苯基Κ唑_4·基]-1-(2·乙氧基苯基）丙·丨·酮。 'H-NMR(CDC13) ^ ： 7.72-7.69(2H, m) > 7.59(1H, dd
J=8.1，1·8Ηζ)、7.47-7.32(7Η，m)、7.00-6.92(3H，m)、6.61(1H 191 t，J=74.7Hz)、5.20(2H，s)、4‘15(2H，q，J=7 2Hz)' 3 43(2H，t，
J=7.2Hz) ^ 3.00(2H, t, J=7.2H2) . M8(3H51, J=7.2Hz)， 實例22Q 使75毫克實例228中所獲得之3_[2_(3_节基氧_4_二氣甲 氧基笨基)《可〇坐-4-基]-1-(2-乙氧基苯基）丙小和容解在^ 升乙醇中。添加7毫克10%鈀碳粉於其中，並於室溫在氫大 氣下攪拌該混合物，費時45分鐘。藉過濾而移除觸媒，濃 縮該濾液，並藉矽凝膠柱式層析法(二氯曱烷：乙醇）而純化 所獲得殘留物以得到3 2毫克白色粉末狀3 _[ 2 4 _二氟甲氧基 _3-經笨基)十坐_4_基]小(2_乙氧基笨基）丙小_。 H-NMR(CDC13) δ ：7.70(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz)> 7.65(1H, d, J=1.8Hz) ^ 7.56-7.43(3H, m) ^ 7.16(1H, d, J=6.0Hz) ^ 6.98-6.92(2H, m)、6.57(1H，t，J=74 7Hz)、5 57(m，s)、 4.13(2H，q，J=7.2Hz)、3.42(2H，t，J=7 2Hz)、3 〇〇(2H，【， J-7.2Hz) > 1.48(3H, t, J=7.2Hz) 實例230 #使30毫克實例229中所獲得之3_[2_(4二氣甲氧基_3•經 本基W唾-4-基]小(2_乙氧基苯基）丙小酮溶解在〇 5毫升二 甲基甲醒胺中。添加18毫克2溴㈣及戰克碳酸卸於其 中並於至皿下授拌該混合物，費時一夜。添加水至反應混 合物内’並經乙酸以旨萃取。在無水硫_上賴，並移除 溶劑。财凝勝柱式層析法(正心··乙酸乙醋,而純 化所獲得殘留物以得到23毫克白色粉末幻[2 (4·二氣甲氧 土異丙氧基笨基)0亏唾_4·基】_1(2乙氧基苯基）丙卜綱。 1330639 •H-NMRCCDC^) δ ：7.70(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)'7.61(lH, d，J=1.8Hz)、7.55(1H，dd，J=8.4, 1.8Hz)、7.50-7.38(2H，m)、 7.19(1H，d，J=8.1Hz)、7.00-6.70(2H，m)、6.60(1H，t，J= 74.7Hz)、4.72-4.64(lH，m)、4.13(2H，q，J=7.2Hz)、3.42(2H， 5 t，J=7.2Hz)、3.00(2H，t，J=7.2Hz)、1.48(3H，t，J=7.2Hz)、 1.39(6H, d, J=6.0Hz) 實例231 使用參考實例5中所獲得之2-(3-苄基氧-4-甲氧基苯 基)-4-氣甲基。夸唑及參考實例70中所獲得之1 -(2-甲氧甲氧 10 基苯基）乙酮，以如同實例190之方法獲得黃色油狀3-[2-(3- 苄基氧-4-甲氧基苯基号唑·4·基]-1-(2-曱氧曱氧基苯基）丙 -1-0¾。 'H-NMR(CDC13) δ ：7.66(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)'7.59(lH, dd，J=7.8, 1.8Hz)、7.51(lH，br s)、7.49-7.27(7H，m)、7.17(lH， 15 br d，J=7.8Hz)、7.04(1H, td，J=7.5，1.2Hz)、6.93(1H，br d， J=7.8Hz)、5.25(2H，s)、5.19(2H，s)、3.92(3H，s)、3.48(3H，s)、 3.39(2H, t, J=7.2Hz) ' 3.00(2H, t, J=7.2Hz) 實例232 使用實例231中所獲得之3-[2-(3-苄基氧·4-曱氧基苯基） 20 π号唑基]-丨-(2-甲氧甲氧基苯基）丙-1-酮，以如實例194之 方法獲得3-〇(3-羥基-4-甲氧基苯基）噚唑基]-1-(2-曱氧 甲氧基苯基）丙-1-剩。 'H-NMR(CDC13) δ ： 7.66(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)'7.55(lH, d, J=2.1Hz)'7.53(lH, dd3 J=8.1, 2.1Hz)'7.41(1H, s)'7.41(lH, 193 1330639 ddd，J=7.8, 7.5, 1.8Hz)、7.17(lH，br d，J=7.8Hz)、7.04(lH，td， J=7_5, 0.8Hz)、6.89(1H，d，J=8.1Hz)、5.64(1H，s)、5.26(2H， s)、3.94(3H，s)、3.49(3H，s)、3.40(2H，t，J=7.2Hz)、2.99(2H， t，J=7.2Hz) 5 實例233 使用實例232中所獲得之3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基） 噚唑-4-基]-1-(2-甲氧甲氧基苯基）丙-1-酮，以如同實例1〇2 之方法獲得無色油狀3-[2-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基）噚唑 -4-基]-1-(2-甲氧甲氧基苯基）丙-1-酮。 10 'H-NMR^DCU)^ ：7.66(1H, dd, J=7.5, 1.8Ηζ)>7.57(1Η, dd, J=8.4, 1.8Hz)'7.53(lH, d, J=1.8Hz)'7.42(lH, ddd, J=8.4, 7.5, 1.8Hz)'7.41(lH, s)>7.17(lH, dd, J=8.4, 1.2Hz)>7.04(1H, td，J=7.5, 1·2Ηζ)、6·91(1Η，d, J=8.4Hz)、5.26(2H，s)、4.64(lH， sept，J=6.0Hz)、3.90(3H，s)、3.49(3H, s)、3.40(2H, t， 15 J=7.2Hz)、3·00(2Η，t，J=7.2Hz)、1.39(6H，d，J=6.0Hz) f 例 234 使用0.76克參考實例58中所獲得之4-氯甲基-2-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基)噚唑’以如實例228之方法獲得60毫克白 色粉末狀3-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）。等唑_4_基]-20 1-[2-(2,2,2-三氣乙氧基）苯基]丙酮。 'H-NMR(CDCl3)5 ： 7.76(1H, dd, J=7.8, 2.1Hz) > 7.58- 7.48(3H，m)、7.39(1H，s)、7_12(lH, t，J=7.5Hz)、6.92-6.88(2H， m)、4·46(2Η，q，J=7.8Hz)、4·18(2Η，q，J=7.2Hz)、3_92(3H, s) ' 3.40(2H, t, J=7.5Hz) ' 3.00(2H, t, J=7.5Hz) ' 1.49(3H, t, 194 { V ) 1330639 J=7.2Hz) 實例23 5 使用0.76克參考實例58中所獲得之4_氣甲基_2_(3_乙氧 基-4-甲氧基苯基）噚唑，及〇·58克1-(2-三氟甲氧基苯基）乙 5酮’以如同實例228之方法獲得〇_18克淺黃色油狀3_[2_(3· 乙氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基]-1-(2-三氟甲氧基苯基）丙 • 1 - 。 'H-NMR(CDC13)(5 ： 7.71(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz) > 7.58- 7·50(3Η，m)、7.42(1H，s)、7·38-7.30(2Η, m)、6.91(1H, d， 10 J=8 4Hz)、4·17(2Η，q，J=6.6Hz)、3.91(3H，s)、3_45(2H，t, J=7.2Hz)、3.01(2H，t，J=7.2Hz)、1·49(3Η，t，J=6.6Hz) 實例236 使用0.5克參考實例71中所獲得之3-[2-(3,4-二曱氧基 笨基)噚唑-4-基]丙酸，以如同實例1之方法獲得0.32克白色 15 粉末狀3-[2-(3,4-二乙氧基苯基）》f唑-4-基]-1-。比咯啶-1-基- 丙-1 -顯J。 'H-NMRCCDCla)^ ： 7.55(1H, dd, J=6.75, 1.8Hz) ' 7.52 (lH，d，J=1.8Hz)、7.44(lH,s)、6.91(lH，d，J=8.1Hz)、4.20· 4.10(4H，m)、3.50-3.40(4H，m)、3.00-2.90(2H，m)、2.70-2.60 20 (2H，m)、1.95-1.75(4H，m)、1.48(3H，t，J=7.2Hz)、1·48(3Η， t, J=7.2Hz) 實例237 使用0.3克參考實例71中所獲得之3-[2-(3,4-二曱氧基 苯基)》号唑-4-基]丙酸，以如同實例1之方法獲得0.28克白色 195 1330639 粉末狀3-[2-(3,4-二乙氧基苯基）噚唑-4-基]-1-(3-羥基《比咯 咬·1-基）丙-1-綱。 !H-NMR(CDC13)(5 ： 7.55(1H, dd, J=6.75, 1.8Hz) ' 7.52 (1H，d，J=1.8Hz)、7·44(1Η，s)、6_91(1H, d，J=8.1Hz)、4.20-5 4.1〇(4H, m)' 3.50-3.40(4H, m) > 3.00-2.90(2H, m)' 2.70-2.60 (2H, m) ' 2.10-1.90(3H, m) ' 1.48(3H, t, J=6.9Hz) ' 1.48(3H, t, J=6.9Hz) 實例238 使用1克參考實例73中所獲得之3-[2-(4·苄基氧-3-甲氧 1〇 基苯基)噚唑-4-基]丙酸，以如同實例1之方法獲得1.03克淺 黃色粉末狀3-[2-(4-节基氧-3-曱氧基苯基）哼唑-4-基]-1-。比 洛°定-1 -基丙· 1 -嗣。 'H-NMR(CDC13)(5 ： 7.61-7.27(8H, m) ' 6.93(1H, d, J= 8,4Hz)、5.20(2H，s)、3.97(3H，s)、3.49-3.39(4H, m)、2.94(2H， 15 t，J=7.5Hz)、2·65(2Η，t，J=7.5Hz)、1·95-1·78(4Η，m) 實例239 使用1克實例238中所獲得之3-[2-(4-苄基氧-3-甲氧基 苯基）。号唑-4-基]-1-吡咯啶-1-基丙-1-酮，以如同實例2之方 法獲得0.59克白色粉末狀3-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基）噚唑 20 -4-基]-1-°比咯咬-1·基丙-1-酮。 'H-NMR(CDCl3)d ：7.56-7.51(2H, m)'7.44(lH, s)'6.90 (1H，d，J=8.4Hz)、5·97(1Η，s)、3.97(3H，s)、3.49-3.39(4H， m)、2.94(2H，t，J=7.5Hz)、2.66(2H，t，J=7.5Hz)、1.97-1.79(4H， m) 196 1330639 實例240 使用0.15克實例239中所獲得之3-[2-(4-羥基-3-甲氧基 苯基）噚唑-4-基]-1-吡咯啶-1-基丙-1-酮，以如同實例3之方 法獲得0.13克白色粉末狀3-[2-(4-乙氧基-3-曱氧基苯基）噚 5 °圭-4-基]-1 -°比鳴· -1 -基丙-1 -嗣。 'H-NMR(CDC13)5 ：7.57(1H, dd, J=8.1, 2.1Hz)'7.52(1H, d, J=1.8Hz)、7.45(1H，s)、6.91(1H，d，J=8.1Hz)、4.15(2H, q, J=6.9Hz)、3.96(3H, s)、3.49-3.40(4H，m)、2.94(2H，t， J=7.2Hz)、2_66(2H，t，J=7.2Hz)、1.97-1.79(4H, m)、1.49(3H， 10 t, J=6.9Hz) 實例241 使實例25中所獲得之N-[2-(3-環丙基曱氧基-4-甲氧基 苯基）噚唑-4-基甲基]-2-三氟曱基苯甲醯胺溶解在1毫升二 曱基甲醯胺中。在冰冷卻及攪拌下添加30毫克氫化鈉於其 15 中，並攪拌該混合物，費時30分鐘。添加30毫克甲基碘於 其中，並於室溫下攪拌該混合物，費時30分鐘。然後添加 水及乙酸乙酯於其中，並進行萃取。使有機層經水清洗兩 次並於減壓下藉移除該溶劑而濃縮。藉矽凝膠柱式層析法 (正-己烷：乙酸乙酯=3:1)而純化殘留物以得到35毫克無色 20 油狀N-[2-(3-環丙基曱氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-基甲 基]-N-甲基-2-三氟甲基苯甲醯胺。 ^-NMRCCDCb) δ ： 7.72-7.34(7H, m) ' 6.94(1H, dd, J=8.4，1.8Hz)、4.88-4.11(lH，m)、3‘98-3.89(5H，m)、3.17-2.88(3H，m)、1.43-1.34(1H，m)、0·71-0·64(2Η, m)、0.42-0.36 197 1330639 (2H, m) 實例242 使用0.14克參考實例74中所獲得之[2-(3，4-二曱氧基苯 基)噚唑-4-基甲基]甲胺，以如同實例1之方法獲得70毫克無 5 色油狀N-[2-(3,4-二甲氧基苯基）。号唑-4-基甲基]-2-乙氧基 -N-甲基苯甲醯胺。 ^-NMRCCDCls) δ 7.60-7.26(5H, m) ' 7.00-6.87(3H, πι)、4·23·4·02(8Η, m)、3.19-2.96(3H，m)、1.52-1.40(6H, m)、 1.36(3H, t, J=6.9Hz) 10 實例243 使用0.2克參考實例78中所獲得之2-[2-(3,4-二乙氧基 苯基)哼唑-4-基]乙胺及0.18克2-乙氧基苯甲酸，以如同實例 1之方法獲得0.14克白色粉末狀N-{2-[2-(3,4-二甲氧基苯基） 哼唑-4-基]乙基}-2-乙氧基苯甲醯胺。 15 1H_NMR(CDCl3)6:8.22(lH，dd，J=7.5,4.8Hz)、7.60- 7.50(2H，m)、7.47(lH，s)、7.39(lH，m)、7.06(lH，m)、6.95-6·85(2Η，m)、4.30-4.05(6H，m)、4·09(2Η, q，J=6.9Hz)、 3.85(2H，q，J=6.6Hz)、2·91(2Η，t, J=6.6Hz)、1.48(6H，t, J=6.9Hz)、1.28(6H，t，J=6.9Hz) 20 實例244 使用0.3克參考實例80中所獲得之2-(3,4-二乙氧基苯基) 噚唑-4-羧酸及0.28克1-(2-胺基）乙酮，以如同實例1之方法 獲得0.32克白色粉末狀N-(2-氧基-2-苯基乙基)-2-(3,4-二乙 氧基苯基)噚唑-4-甲醯胺。 198 1330639 'H-NMR(DMSO-ci6) 5 ： 8.67(1H, d, J=0.9Hz)' 8.49(1H, t，J=5.7Hz)、8.10-8.00(2H，m)、7.70-7.50(5H, m)、7.16(1H， m)、4.81(2H，d，J=5.7Hz)、4.13(4H，q，J=6.9Hz)、1·38(6Η，t， J=6.9Hz) ' 1.37(3H, t, J=6.9Hz) 5 實例245 使用參考實例80中所獲得之2-(3,4-二乙氧基苯基)"号唑 -4-羧酸及0.28克1-(2-胺基）乙酮，以如同實例1之方法獲得 0.32克白色粉末狀1-(4-{4-[2-(3,4-二乙氧基苯基)，唑-4-羰 基]哌讲-l-基}苯基）乙酮。 10 】H_NMR(CDC13) 5 : 8·20(1Η，s)、7.95-7.85(2H, m)、 7.62(lH，dd，J=8.4，2.1Hz)、7.54(lH，d，J=2.1Hz)、7.00-6.85(3H，m)、4·40-4·20(2Η，m)、4·19(2Η，q，J=6.9Hz)、 4.16(2H，q，J=6.9Hz)、4·00-3·80(2Η, m)、3·50-3·45(4Η，m)、 2.53(3H，s)、1.50(3H，t，J=6.9Hz)、1.50(3H，t，J=6.9Hz) 15 實例246 使用0.28克參考實例80中所獲得之2-(3,4-二乙氧基苯 基）巧唑_4_竣酸及0.28克1-(2-胺基）乙酮及〇·2克Μ4·甲氧基 苯基）哌讲，以如同實例1之方法獲得之0.36克白色粉末 4·(2-(3,4-二乙氧基苯基)噚唑-4-基)-卜(4-甲氧基苯基)哌畊。 20 1H-NMR(CDC13) 5 : 8.16(1H，s)、7.61(1H，dd，J=8.7, 2·1Ηζ)、7_54(1H，s)、6.95-6.84(5H，m)、4.40-4.30(2H，m)、 4.21-4_12(4H，m)、4.00-3.93(2H，m)、3_78(3H, s)、3_14(4H， t, J=4.8Hz) ' 1.47(6H, t, J=7.2Hz) 實例247 199 1330639 使用0.28克參考實例8〇中所獲得之2·(3 4二乙氧基苯 基）坊唑-4-羧酸及〇 28克ι_(2_胺基）乙酮及丨_(4·羥苯基）哌 °井，以如同實例1之方法獲得白色粉末狀4-(2-(3,4-二乙氧基 苯基坐-4-基)-ΐ_(4·羥苯基)哌啡。 'H-NMRCCDCls) 5 ： 8.16(1H, s) ' 7.61(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz)、7.54(1H，s)、6·95-6·78(5Η，m)、4.40-4.30(2H，m)、 4.21-4.12(4H，m) ' 4.00-3.93(2H，m)、3·14(4Η，t，J=4.8Hz)、 1.49(6H, t, J=7.2Hz) 實例248 10 使用0·28克參考實例80中所獲得之2-(3,4-二乙氧基苯 基）°号唑-4-羧酸及0.28克1-(2-胺基）乙酮及0.14克2-苯基乙 胺，以如同實例1之方法獲得0.21克白色粉末狀N-笨乙基 -2-(3,4-一曱氧基本基)〇号α坐_4_甲酿胺。 1h_NMR(CDC13)5 : 8.17(1H，s)、7.56(1H, dd，J=8.4, 15 2·1Ηζ)、7.50(1Η，d，J=2.1Hz)、7.36-7.21(5H，m)、7.12(lH，br s)、6·93(1Η，d，J=8.4Hz)、4.22_4.12(4H，m)、3.74-3.66(2H， m)、2.95(2H, t，J=7_2Hz)、1·57-1·46(6Η，m) 實例249 使用0.28克參考實例80中所獲得之2-(3,4-二乙氧基苯 20 基）哼唑-4·羧酸及0.28克1-(2-胺基）乙酮及0.13克1-(2-胺基 乙基)吡咯啶，以如同實例1之方法獲得0.15克淺黃色粉末狀 Ν-(2·(吡咯啶-1·基）乙基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)。号唑-4-曱醯 胺。 lH-NMR(CDCl3) 5 ： 8.17(1H, s) ' 7.60(1H, dd, J=8.4, 200 (S ) 1330639 1.8Hz)、7.55(1H，d，J=l‘8Hz)、7·44(1Η，br s)、6.92(1H，d， J=8.4Hz)、4·23-4·12(4Η，m)、3·65-3·58(2Η，m)、2.79(2H，t， J=6.6Hz)、2.70-2.58(4H, m)、1_87-1_75(4H, m)、1.53-1.46(6H， m) 5 實例250
使用0.15克參考實例81中所獲得之[2-(3,4-二乙氧基苯 基)。号唑-4-基]乙酸及0.11克鄰-胺苯基乙基醚，以如同實例1 之方法獲得0.12克白色粉末狀2-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噚唑 -4-基]-N-(2-乙氧基苯基）乙醯胺。 10 'H-NMRCCDCU) δ 8.74(1H, br s)' 8.37(1H, dd, J=7.2, 1.8Hz) ' 7.70-7.65(2H, m) ' 7.61(1H, d, J=1.8Hz) ' 7.00-6.90 (3H，m)、6.80(1H，dd，J=7_8, 1.2Hz)、4.18(2H，q，J=6.9Hz)、 4.16(2H，q, J=6.9Hz)、3.97(2H，q，J=7.2Hz)、3·74(2Η，s)、 1.49(3H，t，J=6.9Hz)、1.49(3H, t，J=6.9Hz)、1.18(3H，t， 15 J=7.2Hz) 實例251
使用0.15克參考實例81中所獲得之[2-(3,4-二乙氧基苯 基）噚唑_4_基]乙酸及85毫克2-胺基-3-羥基吡啶，以如同實 例1之方法獲得0.11克白色粉末狀2-[2-(3,4-二乙氧基苯基) 20 0号。坐-4-基]-N-(3-沒基0比咬-2-基）乙酿胺。 'H-NMR(CDC13) 5 ： 10.37(1H, brs) ' 9.88(1H, brs) ' 7.84(1H, dd, J=4.8, 1.2Hz) ' 7.65-7.60(3H, m) ' 7.31(1H, dd, J=4.2, 1.2Hz)、6.94(1H, d, J=9.0Hz)、4·22(2Η，q，J=6.9Hz)、 4.16(2H, q，J=6.9Hz)、1.51(3H, t，J=6.9Hz)、1.49(3H，t， 201 1330639 J=6.9Hz) 實例252 添加0.5克參考實例35中所獲得之4-氣甲基-2-(3,4-二 - 乙氧基苯基)噚唑、0.36克哌畊-2-酮及0.28克碳酸鉀至10毫 - 5 升乙腈中，並加熱該混合物，然後回流7小時。以乙酸乙酯 稀釋殘留物，並先後經水及飽和鹽液清洗。在無水硫酸鎂 上乾燥有機層並於減壓下藉移除溶劑而濃縮。藉矽凝膠柱 式層析法（二氣甲烷：曱醇= 1:0至50:1)而純化殘留物，並自 乙酸乙醋再晶化所獲付粗結晶以付到0.25克無色結晶狀 10 4-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噚唑-4-基甲基]哌畊-2-酮。 】H-NMR(CDC13)5 : 7.59(1H, d，J=8.1，2·1Ηζ)、7.56(1Η， 1 d，J=2.1Hz)、6.91(1Η, d，J=8.1Hz)、6_03(1Η, brs)、4·17(2Η， q, J=6.9Hz)'4.15(2H, q, J=6.9Hz)' 3.61(2H, s)> 3.45-3.35(2H, m)、3.27(2H, s)、2.80-2.75(2H, m)、1.48(6H, t, J=6.9Hz) 15 實例253 使用0.5克參考實例35中所獲得之4-氣甲基-2-(3，4-二 ® 乙氧基苯基)哼唑及0.5克嗎啉，以如同實例252之方法獲得 0.31克白色粉末狀442-(3,4-二乙氧基苯基）噚唑-4-基甲基] 嗎琳。 - 20 'H-NMRCCDCls) (5 ： 7.70-7.50(2H, m) ' 7.54(1H, s) ' - 6.91(1H, d，J=8.4Hz)、4.25-4.10(4H，m)、3·80-3·70(4Η, m)、 3.51(2H, s) ' 2.60-2.50(4H, m) ' 1.48(6H, t, J=6.9Hz) 實例254 添加0.5克參考實例35中所獲得之4-氣甲基-2-(3,4-二 202 1330639 乙氧基苯基)噚唑、0.28克2-髄基吡啶及0.28克碳酸鉀添加1 毫升二甲基甲醯胺中，並於室溫下攪拌該反應混合物’費 時24小時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，並先後經水及 - 飽和鹽液清洗。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，並於減壓下 _ 5 藉移除溶劑而濃縮。藉矽凝膠柱式層析法（乙酸乙酯：正- 己烧=1:4至1·2)而純化殘留物，並自乙酸乙酯及正-己烧之 混合物再晶化所獲得粗結晶以得到0.63克無色結晶狀 2-[2-(3,4-二乙氧基苯基)哼唑-4-基甲基烷硫基比啶。 • ’H-NMI^CDCb)占：8.45(3H，m)、7·60-7·50(3Η，m)、 10 7.47(1H，m)、7.18(1H, d，J=8.1Hz)、6.99(lH，m)、6.89(1H，d， J=8.1Hz)、4.38(2H，s)、4.17(2H，q，j=6.9Hz)、4.14(2H，q， • J=6.9Hz) ' 1.47(6H, t, J=6.9Hz) - 管例255 添加〇_58克實例254中所獲得之2-[2-(3,4-二乙氧基笨 15基）0夸°坐-4-基甲基烧硫基]°比咬至20毫升二氣甲烧中。在冰 冷卻下，漸進地添加0.55克間-氣過氧化苯甲酸於其中，然 • 後攪拌該混合物。以30毫升二氣甲烷稀釋該反應混合物， 並先後經水性10%氫氧化鈉溶液及飽和鹽液清洗。在無水 硫酸鎂上乾燥有機層並於減壓下藉移除溶劑而濃縮。藉石夕 - 20凝膠柱式層析法（乙酸乙醋：正-己烷=2:1至3:1)而純化殘留 . 物’並自乙酸乙酯及正-己烧之混合物而再晶化所獲得粗社 晶以得到〇·49克無色結晶狀2-[2-(3,4-二乙氧基苯基）ηϊρ坐 -4-基甲磺醯基]吡啶。
1 H-NMR(CDC13) (5 ： 8.81 (1 Η, m). 8.〇〇( 1H, m) ^ 7.9 i(jH 203 1330639 m) ^ 7.6K1H, S) . 7.55(1H, m) ^ 7.50-7.40(2H3 m) > 6.87(1H, d, J=8.4Hz) > 4.71(2H, s) . 4.13(4H, q, J=6.9Hz) ^ 1.47(6H, t, J=6.9Hz) 9 實例256 5使〇·27克參考實例37中所獲得之[2_(3,4-二乙氧基苯基) 十坐-4-基]甲胺及〇3毫升三乙胺溶解在ι〇毫升乙猜中。添 加0.19克鄰-甲苯績醯氣於其中，並於室溫下授摔該混合 物，費時-小時。添加水至該反應混合物内，並經乙酸乙 知萃取。使有機層經水清洗兩次，並移除溶劑。使用石夕凝 10膠柱(正-己院.乙酸乙醋=1:1)純化所獲得殘留物。自正己 烷及乙酸乙醋之混合物再晶化所獲得粗結晶 以得到0.3克 白色叙末狀N-[2-(3,4-二乙氧基苯基）十坐_4基曱基]-2甲 基苯續醯胺。 H-NMR(CDC13) (5 ： 7.96(1H, dd, J=7.5, 1.5Hz) ' 7.48- l5 7，16(6H，m)、6.90(lH，d，j=8.4Hz)、5.11(lH，brs)、4.21· 4.11(6H，m)、2.64(3H，s)、l52l46(6Hm) 實例257 添加0.5克實例l〇2中所獲得之3別3·環丙基甲氧基I 甲氧基苯基)。亏《坐-4-基]小(2·乙氧基苯基）丙小酮及〇18克 2〇肼單水合物至二乙二醇中。添加〇14克氯氧化卸於其中， 並於15GCT麟該混合物’費時-小時。冷卻該反應混合 物’然後添加水於其中，並經乙酸乙醋萃取。在無水硫酸 鎮上乾燥，並移除溶n夕凝膠柱式層析法(正己炫：乙 酸乙酷=4:1)而純化殘留物以得到(U克無色油狀2-(3-環丙 204 1330639 基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-[3-(2-乙氧基苯基）丙基]噚唑。 'H-NMRiCDCls)^ ：7.58(1H, dd, 1=8.4, 1.8Ηζ)'7.51(1Η, d，J=1.8Hz)、7.39(1H，s)、7.17-7.12(2H，m)、6.93_6.81(3H, m) ' 4.03(2H, q, J=6.9Hz) > 3.94-3.92(5H, m) ' 2.72(2H, t, 5 J=7.5Hz) ^ 2.62(2H, t, J=7.5Hz)、2.03-1 ·96(2Η, m)、 1.43-1.25(4H, m)、0.69-0.63(2H, m)、0.40-0.35(2H，m) 使1.6克氫化鈉懸浮在100毫升四氫呋喃中。在冰冷卻 及攪拌下連續添加2.68克1-(2-甲基苯基）乙酮及6.58克2-(3-10苄基氧曱氧基苯基)-4-氣甲基噚唑於其中，並加熱該混合 物，然後回流4小時。在冰冷卻下，添加水性飽和氯化銨溶 液於其中。攪拌15分鐘後’添加水於其中，並經乙酸乙酯 萃取。然後在無水硫酸鎂上乾燥，並移除溶劑。藉矽凝膠 柱式層析法（正-己烷：乙酸乙酯=4:1)而純化殘留物，並使 15 1,6克所獲得粗產物溶解在20毫升乙醇中。添加〇·16克10〇/〇 纪碳粉末於其中’並於氫大氣下攪拌該混合物，費時18小 時。過濾該反應混合物，並濃縮所獲得濾液。藉矽凝膠柱 式層析法（二氣曱烷：乙醇=1〇〇:1)而純化該殘留物以得到 〇.47克黃色油狀2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(3-鄰-甲苯基丙 20 基唑。 'H-NMR(CDC13)(5 ： 7.60-7.54(2H, m) > 7.38(1H, s) ' 7.15-7.〇8(4H，m)、6.90(lH, d，J=8.4HZ)、5.65(1H，s)、3.94(3H, s) ' 2·72-2·62(4Η, m)、2.37(3H，s)
實例25Q 205 1330639 使用0·47克實例258中所獲得之2_(3_羥基_4_甲氧基苯 基)-4-(3-鄰-曱苯基丙基）噚唑，以如同實例lu之方法獲得 0.37克無色油狀2-(3-環丙基甲氧基_4_曱氧基苯基)4 (3鄰-甲本基丙基)〇号σ坐。 5 1h-NMR(CDC13) 5 : 7.58(1Η，dd, J=8.1，2·1Ηζ)、7 51(1η, d，J=2.1Hz)、7·38(1Η, s)、7·15-7·08(4Η，m)、6 92(ιη d J=8.1Hz)、3·94-3·92(5Η，m)、2.72-2.62(4H，m)、2.31(3H，s)、 2.04-1·92(2Η, m)、1.40-1.35(1Η，m)、0.69-0_63(2Η，m)、 0.40-0.35(2Η, m) 10 實例260 添加0.21克實例102中所獲得之3-[2-(3-環丙基甲氧基 -4-曱氧基苯基）喝<τ坐_4-基]-1-(2-乙氧基苯基）丙_ι_酮至5毫 升乙醇内，並在冰冷卻下攪拌該混合物。漸進地添加37毫 克蝴氫化鈉於其中。該反應混合物之溫度達室溫後，攪拌2 15 小時。添加水性5N鹽酸溶液至該反應混合物，然後移除溶 劑。經二氣甲烷萃取，並以飽和鹽液清洗萃取物。在無水 碳酸鎂上乾燥該萃取物，並移除該溶劑，然後藉矽凝膠柱 式層析法(正-己烷：乙酸乙酯=3:1)而純化殘留物以得到0.18 克無色油狀3-[2-(3-氣丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）噚唑-4-2〇基]·κ(2-乙氧基苯基）丙-1-酮。 'H-NMR(CDC13)(5 ：7.58(1H, dd, J=8.4, 2.1Ηζ)'7.50(1Η, d，J=1.8Hz)、7.39-7.35(2H，m)、7.23-7.18(1H，m)、6.97-6.84 (3ii，m)、5.00(1H，br s)、4.07(2H，q，J=6.6Hz)、3·94-3_92(5Η, m)、3.44(1H，br s)、2.80-2.60(2H，m)、2.20-2.15(2H, m)、 1： £ ；i 206 1330639 〇.40-0.37(2H, m) 1.43-1.37(4H，m) ' 〇.69_〇 63(2H,如）、 實例261 使80毫克實例139中所獲得之H2(3異丙氧基甲氧 基苯基)十坐冰基]傳甲基岭2-基）丙小_溶解在3毫 5升二甲基甲醯胺中。在冰冷卻及搜拌下添加〇2克氣化納於 其中，並攪拌該混合物，費時30分鐘。添加乃毫克曱基碘 於其中，並於室溫下攪拌該反應混合物，費時8小時。添加 水至該反應混合物内，並經乙酸乙酯萃取。使有機層經水 清洗兩次，並移除溶劑。使用矽凝膠柱（正_己烷：乙酸乙酯 10 =3:1)純化所獲得殘留物以得到35毫克無色油狀3_[2·(3_異 丙乳基-4-甲氧基苯基）π号唾_4-基]-2,2-二甲基·ι_(3_甲基„比 *^-2-基）丙-1-銅。 ^UR(COC\2)d ： 8.41(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) > 7.38- 7·60(3Η，m)、7.34(1H，s)、7.21-7_24(1H，m)、6.90(1H, d, J= 15 8.7Hz)、4.63(1H，sept., J=6.0Hz)、3.94(3H, s)、3.15(2H, s)、 2.28(3H, s) ' 1.38-1.49(12H, m) 實例262 使用0.9克參考實例83中所獲得之3-{2-[4-甲氧基 -3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]崎哇-4-基}丙酸甲g旨，以如同實 2〇 例1〇〇之方法獲得1.05克黃色油狀3-(3-甲氧基吡啶·2_ 基)-2-{2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]η号ϋ坐_4_基曱 基}-3-氧基丙酸甲酯。 ^-NMRCCDCls)^ ：8.25(1H, dd, J=4.5, 1.5Ηζ)'7.65(1Η, dd，J=8.4, 2·1Ηζ)、7·55(1Η，d，J=2.1Hz)、7.47-7.33(3H, m)、 207 1330639 6.94(1H, d，J=8.4Hz)、5.17(1H，t，J=6.9Hz)、4.43(2H，q， J=8.4Hz)、3.93(3H，s)、3.92(3H，s)、3.65(3H，s)、3.32-3.23(2H, m) 實例263 5 使用〇·7克實例262中所獲得之3-(3-甲氧基吡啶-2- 基)-2-{2·[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）笨基]。号唑_4_基甲 基}-3-氧基丙酸甲酯，以如同實例261之方法獲得0.42克無 色油狀2-{2-[4-曱氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]η号唾-4-基 甲基}-2-曱基-3-(3-甲基D比咬-2-基)-3-氧基丙酸甲醋。 10 1H-NMR(CDC13)5 ：8.18(1H, dd, J=6.9, 1.8Ηζ)'7.64(1Η, dd, J=8.4, 2.1Hz)' 7.54(1H, d, J=2.1Hz)' 7.42-7.34(3H, m) > 6.93(1H，d，J=8.7Hz)、4.43(2H，q，J=8.4Hz)、3.93(3H，s)、 3.91(3H，s)、3.64(3H，s)、3.40(1H，d，J=15Hz)、3.26(1H，d， J=15Hz) 15 膏例264 使用0.42克實例263中所獲得之2-{2-[4-甲氧基 -3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]噚唑-4-基曱基}-2-甲基-3-(3-甲 基吡啶-2-基)-3-氧基丙酸甲酯，以如同實例136之方法獲得 0.25克無色油狀1-(3-甲氧基吼啶-2-基）·3-{2-[4·曱氧基 2〇 -3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]噚唑-4-基}-2_甲基丙-1-酮。 'H-NMR(CDC13)<5 ：8.24(1H, dd, J=4.5, 1.5Ηζ)'7.67(1Η, dd, J=8.4, 2.1Hz)' 7.57(1H, d, J=2.1Hz)' 7.43-7.28(3H, m) ' 6.94(1H，d, J=8.7Hz)、4.45(1H，q，J=8.4Hz)、4.21(1H，q， J=6.9Hz)、3.91(3H，s)、3.88(3H, s)、3.15-3.06(1H，m)、 208 1330639 2.73-2.64(1H，m)、1·23(3Η，d，J=7.2Hz) 實例265 使用0.2克實例264中所獲得之1-(3-甲氧基吡啶-2-基）-3-{2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]噚唑-4-5 基}-2-甲基丙-1-酮，以如同實例261之方法獲得80毫克無色 油狀1-(3-曱氧基。比啶-2-基）-3-{2-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟 乙氧基）苯基]哼唑-4-基}-2,2-二甲基丙-1-酮。 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.17(1H, dd, J=4.5, 1.5Hz)'7.70(1H, dd，J=8.4, 1.8Hz)、7.60(1H，d，J=1.8Hz)、7.31-7_21(2H，m)、 10 6.96(1H，d，J=8.4Hz)、4,45(2H, q，J=8.4Hz)、3·92(3Η，s)、 3.78(3H，s)、3·05(2Η，s)、1.34(6H，s) 實例266 在冰冷卻下攪拌60毫升三氟乙酸，添加12.3克實例231 中所獲得之3<2-(3-苄基氧-4-甲氧基笨基）。号唑-4-基]-1-(2-15 甲氧甲氧基苯基）丙-1-酮於其中，並攪拌一小時。於反應完 成時，藉添加水性飽和碳酸氫鈉溶液而中和該反應混合 物，並添加乙酸乙酯至所獲得混合物中。使有機層經水清 洗兩次，分離，並於減壓下濃縮，然後自乙醇再晶化所獲 得粗結晶以產生5.9克白色粉末狀3-[2-(3-苄基氧-4-曱氧基 20 苯基）哼唑-4-基]-1-(2-羥苯基）丙-1-酮。 ^-NMRCCDC^)^ ： 12.2(1H, s)'7.81(lH, d, J=8.1Hz) > 7.62-7·26(9Η，m)、6.99-6·85(3Η，m)、5·19(2Η, s)、3·92(3Η， s) ' 3.43(2H, t, J=7.5Hz) ' 3.02(2H, t, J=7.5Hz) 實例267 (£ > 209 1330639 使用實例266中所獲得之化合物，及氣二氟甲烷，遵照 實例19之程序獲得白色粉末狀342-(3-苄基氧-4-甲氧基苯 基)哼唑-4-基]-1-(2-二氟甲氧基苯基）丙-1-酮。 ^-NMRCCDCla) (5 ： 7.71(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) > 7.90-5 6·60(7Η，m)、6·34(1Η，t, J=73_8Hz)、5.20(2H，s)、3·92(3Η， s)、3·36(2Η，t, J=7.2Hz)、2·29(2Η，t, J=7.2Hz) 參考實例84 使用2-氟乙醇，遵照參考實例50之程序獲得無色油狀 2-氟甲磺酸乙酯。 10 'H-NMR(CDC13)(5 ： 6.01(1H, tt, J=54.3, 3.9Hz) ' 4.38 (2H，td，J=12.9, 3.9Hz)、3.12(3H, s) 參考實例85 使用2,2-二氟乙醇，遵照參考實例50之程序獲得無色油 狀2,2-二氟曱績酸乙醋。 15 ^-NMR^DCls) 5 ： 4.76-4.73(lH, m) ' 4.60-4.58(1Η, m)、4.53-4.50(lH, m)、4.43-4.41(lH, m)、3_08(3H, s) 實例268 使用實例266中所獲得之化合物及參考實例84中所獲 得之化合物，遵照實例3之程序獲得白色粉末狀342-(3-苄基 20 乳-4-甲乳基苯基）°号。坐-4-基]-1-[2-(2-亂乙氧基）苯基]丙-1_ 酮。 H-NM^CDCls)^ ： 7.74(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ' 7.61-7.59(2H，m)、7.49-7.31(7H, m)、7·07(1Η，t，J=7.8Hz)、6.92 (2H，d，J=8.7Hz)、5.20(2H，s)、4.90-4·87(1Η, m)、4.74-4.71 210 1330639 (1H, m)、4.37-4.35(lH，m)、4.28·4.26(1Η，m)、3.92(3H，s)、 3.44(2H, t, J=7.5Hz) ' 2.99(2H, t, J=7.5Hz) 實例269 使用實例266中所獲得之化合物及參考實例85中所獲 5 得之化合物，遵照實例3之程序獲得白色粉末狀342-(3-苄基 氧-4-甲氧基笨基)吟唑-4-基H-[2-(2,2-二氟乙氧基)苯基]丙 -1-酮。 1H-NMR(CDC13) ^:7.74(lH，dd,J=7.8，1.8Hz)、7.61· 7.28(9H, m)、7.08(1H，t，J=7.8Hz)、6.95-6.89(2H，m)、6.22 10 (1H，tt，J=54.9, 3.9Hz)、5.19(2H，s)、4.29(1H，td，J=12,9, 3.9Hz)、3.92(3H，s)、3.38(2H，t, J=7.5Hz)、2.98(2H，t， J=7.5Hz) 實例270 使用實例267中所獲得之化合物，遵照實例2之程序獲 15得白色粉末狀二氟曱氧基苯基)-3-[2·(3-羥基-4-甲氧基 苯基)噚唑-4-基]丙-1-酮。 •H-NMRiCDCls) δ ： 7.71(1H, t, J=7.5Hz)' 7.54-7.41(4H, m)、7.38-7.16(2H，m)、6.89(1H, d，J=8.1Hz)、6.59(1H，t， J=74.7Hz)、5·69(1Η，s)、3.93(3H，s)、3 36(2H, t，J=7 2Hz)、 20 2.99(2H, t, J=7.2Hz) 實例271 使用實例268中所獲得之化合物，遵照實例2之程序獲 得白色粉末狀1-[2-(2-氟乙氧基）苯基羥基_4_曱氧 基苯基)°号唑-4-基]丙。 211 1330639 •H-NMR^DCla) (5 ： 7.73(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ' 7.55-7.42(4H，m)、7·05(1Η, t，J=7.8Hz)、6.91(2H，d，J=8.7Hz)、 4.91-4·88(1Η，m)、4.75-4.72(lH，m)、4.38-4.35(lH，m)、 4.29-4.26(lH，m)、3.94(3H，s)、3.43(2H，t，J=7.5Hz)、2.99(2H， 5 t, J=7.5Hz) f 例 272 使用實例269中所獲得之化合物，遵照實例2之程序獲 得白色粉末狀1-[2-(2,2-二氟乙氧基）苯基]-3-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)哼唑-4-基]丙-1-酮。 10 'H-NMR(CDC13)(5 ： 7.73(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) > 7.56- 7.41(4H, m)、7.08(1H，t, J=7.8Hz)、6.92-6.87(2H, m)、6.21 (1H, tt, J=54.9, 3.9Hz) > 5.67(1H, s) ' 4.29(1H, td, J=12.9, 3.9Hz)、3.94(3H, s)、3.38(2H，t，J=7.2Hz)、2.98(2H，t， J=7.2Hz) 15 實例273 使用實例270中所獲得之化合物，及2-溴丙烷，遵照實 例3之程序獲得白色粉末狀1-(2-二氟曱氧基苯基)-3-[2-(3-異丙氧基-4-曱氧基苯基)哼唑-4-基]丙-1-酮。 'H-NMRCCDCb) δ ： 7.70-7.25(5H, m) ' 7.20-6.80(2H, 20 m)、6.59(lH，t.，J=73.5Hz)、4.64(lH，m)、3.93(3H, s)、1.39(3H, d, J=6.0Hz) 膏例274 使用實例270中所獲得之化合物，及乙基碘，遵照實例 3之程序獲得白色粉末狀1-(2-二氟甲氧基苯基)-342-(3-乙 212 1330639 氧基-4-甲氧基苯基)η号唾_4_基]丙_丨·酮。 'H-NMR^DC^)^ : 7.71(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ' 7.60- 7·46(3Η，m)、7.42(1H，s)、7.31-7.16(2H，m)、6·91(1Η，d， J=8.1Hz)、6.59(1H，t，j=73.5Hz)、4.18(2H，q，J=7.2Hz)、 5 3.92(3H, s) ' 3.37(2H, t> J=7.2Hz) ' 3.00(2H, t, J=7.2Hz) ' 1.49(3H, t, J=7.2Hz) 實例275 使用實例271中所獲得之化合物，及2_溴丙烷，遵照實 例3之程序獲得白色粉末狀丨_(2_氟乙氧基苯基)_3_[2_(3_異 10丙氧基-4-曱氧基苯基号β坐_4_基]丙_1_明。 1h-nmr(cdc13)5 ：7.73(1H, d, J=7.2Hz)'7.58-7.54(2H, m)、7.45-7.41(2H，m)、7·〇4(1Η, t，J=7.2Hz)、6·92(2Η，t， J=8.1Hz)、4_81(2H, dt，J=47.4, 4.2Hz)、4.64-4.60(lH，m)、 4.32(2H, dt, J=23.1, 4.2Hz) > 3.89(3H, s) ' 3.43(2H, t, J= 15 7.2Hz)、3·00(2Η，t，J=7.2Hz)、1·39(6Η, d，J=5.7Hz) 實例276 使用實例271中所獲得之化合物，及4_溴_丨_丁烯，遵照 實例3之程序獲得白色粉末狀3·[2-(3-丁-3-烯基氧-4·曱氧基 苯基Η唑_4_基]-1-[2-(2·氟乙氧基）苯基]丙-l-酮。 20 ^-NMRCCDC^)^ ：7.73(1H, d, J=7.5Hz)' 7.58-7.53(2H, m)、7·45·7.42(2Η，m)、7·03(1Η, t, J=7.8Hz)、6.92(2H, t, J=8.4Hz)、6.00-5.84(1H, m)、5.21-5.09(2H, m)、4.81(2H, dt, J=47.4, 4.2Hz) ' 4.32(2H, dt, J=23.1, 4.2Hz) ' 4.14(2H, t, J=7.2Hz) ' 3.90(3H, s) > 3.43(2H, t, J=7.5Hz) ' 3.00(2H, t5 213 1330639 J=7.5Hz)、2.64-2.61(2H，m) 實例277 使用實例271中所獲得之化合物，及異丁基溴，遵照實 例3之程序獲得白色粉末狀1-[2-(2-氟乙氧基）苯基]-3-[2-(3-5 異丁氧基-4-甲氧基苯基)哼唑-4-基]丙-1-酮。 •H-NMRiCDCh) 5 ： 7.73(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ' 7.57-7.51(2H，m)、7.48-7·42(2Η, m)、7·40(1Η，t，J=7.5Hz)、6.92 (2H，t，J=8.7Hz)、4_81(2H，dt, J=47.4, 4.2Hz)、4.32(2H，dt， J=23.1，4_2Hz)、3.90(3H，s)、3.84(2H，d，J=6.9Hz)、3.43(2H， 10 t，J=7.5Hz)、3.00(2H，t，J=7.5Hz)、2.23-2.14(lH, m)、1.04(6H， d，J=5.7Hz) 實例278 使用實例272中所獲得之化合物，及2-溴丙烷，遵照實 例3之程序獲得白色粉末狀1-[2-(2,2-二氟乙氧基）苯 15 基]-3-[2-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)噚唑-4-基]丙-1-酮。 ^-NMRiCDCls) (5 ： 7.74(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz) ' 7.59-7.44(3 H, m)、7.41(1H, s)、7.08(1H, t, J=7.5Hz)、6.91(1H，d， J=8.4Hz)、6·22(1Η，tt，J=54.6, 3.9Hz)、4.65(1H，sept·, J= 6.0Hz)、4.29(2H, td，J=12.9, 3.9Hz)、3.90(3H, s)、3·38(2Η， 20 t, J=7.5Hz) ' 2.99(2H, t, J=7.5Hz) > 1.40(6H, d, J=6.0Hz) 實例279 使用實例272中所獲得之化合物，及1-溴丙烷，遵照實 例3之程序獲得白色粉末狀1-[2-(2,2-二氟乙氧基）苯 基]-342-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)噚唑-4-基]丙-1-酮。 214 1330639 'H-NMRCCDCU)^ ： 7.74(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ' 7.61-7.43(3H, m)'7.41(lH, s)^7.08(lH> t, J=7.5Hz)'6.92-6.89(2H, m) ' 6.23(1H, tt, J=54.6, 3.9Hz) ' 4.29(2H, td, J=12.9, 3.9Hz) > 4.06(2H, t, J=6.9Hz) ' 3.91(3H, s) ' 3.38(2H, t, 5 J=7_5Hz)、2.99(2H，t，J=7.5HZ)、1_90(2H，qt，J=7.2Hz)、 1.06(3H, t, J=7.2Hz) 實例280 使用實例272中所獲得之化合物，及乙基填，遵照實例 3之程序獲得白色粉末狀^[2-(2,2-二氟乙氧基）苯 10基]-3-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)β号唑_4_基]丙-l-酮。 'H-NMR(CDC13) d : 7.74(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) > 7.61- 7.44(3H，m)、7.41(lH，s)、7.〇8(ih, t, J=7.8Hz)、6.93-6_90(2H， m) ' 6.23(1H, tt, J=54.6, 3.9Hz) ' 4.29(2H, td, J=12.9, 3.9Hz)、4.18(2H，q，J=6.9Hz)、3.92(3H, s)、3.38(2H，t, J= 15 7.5Hz)、2.99(2H，t，J=7.5Hz)、1.50(3H，t，J=6.9Hz) 實例281 使用實例272中所獲得之化合物，及烯丙基溴，遵照實 例3之程序獲得白色粉末狀3·ρ-(3-烯丙基氧-4-甲氧基笨基) 噚唑-4-基]-l-[2-(2,2-二氟乙氧基）苯基]丙-1-酮。 20 'H-NMR(CDC13)(5 ： 7.74(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ' 7.60- 7.44(3H，m)、7.41(lH，s)、7.08(lH，t, J=7.5Hz)、6.94-6.89(2H, m)、6.41-6.04(2H，m)、5.44(lH，dd, J=17.4, 1.5Hz)、5.31(lH， dd，J=10.2, 1.5Hz)、4.29(2H，td，J=12.9, 3.9Hz)、3.92(3H， s)、3.38(2H，t，J=7.2Hz)、2.99(2H，t，J=7.2Hz) 215 1330639 實例282 使用實例272中所獲得之化合物，及4-溴-1-丁烯，遵照 實例3之程序獲得白色粉末狀3-[2-(3-丁-3-烯基氧-4-甲氧基 苯基)。号唑-4-基]-l-[2-(2,2-二氟乙氧基）苯基]丙-1-酮。 5 XR-NUR(COC\3) δ ' 7.75(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ' 7.60- 7.44(3H, m)、7.42(lH, s)、7.09(lH, t, J=7.5Hz)、6.93-6.89(2H, m)、6.23(1H, tt, J=54.6，3.9Hz)、5.99-5.85(1H，m)、 5.23-5.10(2H, m) ' 4.29(2H, td, J=12.9, 3.9Hz) > 4.14(2H, t, J=7.2Hz)、3.91(3H，s)、3.39(2H，t，J=7.2Hz)、2.99(2H，t， 10 J=7.2Hz) ' 2.68-2.60(2H, m) 實例283 使用實例272中所獲得之化合物，及（溴甲基)環丙烷， 遵照實例3之程序獲得白色粉末狀3-P-(3-環丙基曱氧基-4-甲氧基苯基）哼唑-4-基]-142-(2,2-二氟乙氧基）苯基]丙-1- 15 嗣。 】Η-ΝΜΚ_(0Ο(：13)5:7·75(1Η，（1(1，】=7·8,1·8Ηζ)、7.58-7.44(3H，m)、7.41(lH, s)、7.09(1H，t，J=7.5Hz)、6.93-6.90(2H, m) ' 6.24(1H, tt, J=54.6, 3.9Hz) ' 4.29(2H, td, J=12.9, 3.9Hz)、3·94-3·91(5Η，m)、3.39(2H, t, J=7.2Hz)、2.99(2H, t， 20 J=7.2Hz)、1.43-1.33(1H，m)、0.70-0.63(2H，m)、0.41-0.35(2H， m) 實例284 使用實例272中所獲得之化合物及參考實例85中所獲 得之化合物，遵照實例3之程序獲得白色粉末狀 216 1330639 3-{2-[3-(2,2-二氟乙氧基）-4-曱氧基苯基]噚唑-4-基}-1-[2-(2,2-二氟乙氧基）苯基]丙-1-酮。 •H-NMRCCDCIb) 5 ：7.74(1H, dd, J=7.8, 1.8Ηζ)'7.65(1Η, dd，J=7.8, 1.8Hz)、7.50(1H，d，J=2.1Hz)、7·50-7·42(1Η，m)、 5 7.42(1H，s)、7.08(1H，t, J=7.5Hz)、6_96-6.89(2H, m)、 6.42-5.95 (2H, m)、4·35-4·23(4Η, m)、3.92(3H，s)、3.39(2H， t, J=7.5Hz) ' 3.00(2H, t, J=7.5Hz) 實例285 • 使用實例272中所獲得之化合物，及異丁基溴，遵照實 10 例3之程序獲得白色粉末狀1-[2-(2,2-二氟乙氧基）苯 基]-3-[2-(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基)哼唑-4-基]-丙-1-酮。 • 'H-NMR(CDC13)5 ：7.74(1H, d, J=7.5Hz)' 7.57-7.44(3H, • m)、7.41(1H, s)、7.08(1H，t，J=7.5Hz)、6·92-6·89(2Η，m)、 6.23(1H, tt，J=54.6, 3.9Hz)、4.29(2H, td，J=12.9, 3.9Hz)、 15 3.90(3H，s)、3.85(2H, d，J=6.6Hz)、3_38(2H, t，J=7.5Hz)、 2.99(2H, t, J=7.5Hz) ' 2.19(1H, qt, J=6.6Hz) ' 1.05(6H, d, ® J=6.6Hz) 實例286 使用參考實例35中所獲得之化合物，及參考實例70中 20 所獲得之化合物遵照實例190之程序獲得淺黃色油狀 - 3·[2-(3,4-二乙氧基苯基）崎唑-4-基]-1-(2-甲氧曱氧基苯）丙 -1-嗣。 'H-NMRCCDCls)^ ： 7.66(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ' 7.56-7·38(3Η, m)、7·17(1Η，d, J=8.4Hz)、7·04(1Η，t，J=7.5Hz)、 217 1330639 6.92-6·88(2Η，m)、5.26(2H, s)、4.21-4·〇8(4Η，m)、3.49(3H， s)'3.40(2H, t, J=7.2Hz)>3.〇〇(2H, t, J=7.2Hz)^ 1.51-1.45(6H, m) 實例287 5 使用實例286中所獲得之化合物，遵照實例266之程序 獲得白色粉末狀3-[2-(3,4-二乙氧基笨基）呤唑·4·基]_ι·(2· 羥苯基）丙-1-酮。 'H-NMR(CDC13) (5 : 12.25(1H, s) ^ 7.82(1H, dd, J=8.1, 1·5Ηζ)、7·60_7.43(4Η，m)、6·98(1Η, d，J=8.4Hz)、6.92-6.86 !〇 (2H, m) ' 4.21-4.10(4H, m) ' 3.44(2H, t, J=7.2Hz) > 3.03(2H, t, J=7.2Hz) > 1.51-1.43(6H, m) 實例288 使用實例287中所獲得之化合物，及氣二氟甲烷，遵照 實例19之程序獲得白色粉末狀3_[2·(3,4_二乙氧基苯基）〇号 15唑_4-基]-^(2-二氟甲氧基苯基）丙-1-酮。 'H-NMRiCDCU)^ ：7.51(1H, d, J=8.7Hz) > 7.60-7.45(3H, m)、7.30(1H, s)、7·28-7·ΐ9(2Η, m)、6·90(1Η，d, J=8.7Hz)、 6.58(1H, t, J=75Hz) > 4.15(4H, q, J=7.2Hz) ' 3.36(2H, t, J=7.2Hz) ' 3.00(2H, t, J=7.2Hz) ' 1.47(6H, t, J=7.2Hz) 20 實例289 使用實例287中所獲得之化合物及參考實例料中所獲 得之化合物，遵照實例3之程序獲得白色粉末狀3 [2 (3,4_ 二乙氧基苯基Η唾乙氧基)苯基]丙」嗣。 'H.NMRCCDCls)^ ： 7.74(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ^ 7.56- 218 1330639 7.41(4H，m)、7.04(1H，td, J=7.5, 0.9Hz)、6.95-6·88(2Η, m)、 4.81(2H, dt，J=47.1，4.2Hz)、4.32(2H，dt, J=27.3, 4.2Hz)、 4.21-4.10(4H，m)、3.43(2H，t，J=7.2Hz)、3.00(2H，t, J= 7.2Hz) ' 1.50-1.45(6H, m) 5 實例290 使用實例287中所獲得之化合物及參考實例85中所獲 得之化合物，遵照實例3之程序獲得白色粉末狀3-R-(3,4-二乙氧基苯基唑-4-基]-l-[2-(2,2-二氟乙氧基）苯基]丙-1- 酮。 10 'H-NMR(CDCl3)(5 ： 7.74(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz) ' 7.56- 7.43(3H, m)、7.41(1H，s)、7·08(1Η，t，J=7.5Hz)、6.90(1H, d， J=7.8Hz)、6.23(1H, tt，J=54.9, 3.9Hz)、4.29(2H, td，J=13.2, 3·9Ηζ)、4·21-4·10(4Η，m)、3.38(2H，t，J=7.5Hz)、2.98(2H，t， J=7.5Hz) > 1.50-1.45(6H, m) 15 實例291 使0.2克實例223中所獲得之化合物及0.1毫升三乙胺溶 解在5毫升二氣曱烷中，添加0.1毫升乙醯氣至所獲得溶液 内，並於室溫下攪拌該混合物，費時6小時。於反應完成時， 添加水至該反應混合物内，並以乙酸乙酯萃取所獲得混合 20 物。使有機層經水清洗兩次，並蒸餾該溶劑。使用矽凝膠 柱（正·己烷：乙酸乙酯=2:1)純化殘留物，並以乙醇再晶化 所獲得粗結晶以得到15毫克白色粉末狀2 - {3 - [ 2 - (3 -異丙氧 基-4-甲氧基苯基)哼唑-4-基]丙醯基}乙酸苯酯。 'H-NMRCCDCb)^ ： 7.83(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz) ' 7.60- 219 1330639 7·50(3Η，m)、7·42(1Η, s)、7.34-7·28(1Η, m)、7.12(1H，dd， J=8.1，0.9Hz)、6.92(1H，d，J=8.4Hz)、4·69-4·61(1Η，m)、 3.90(3H, s) ' 3.32(2H, t, J=7.2Hz) ' 2.97(2H, t, J=7.2Hz) ' 2.35(3H, s) ' 1.40(6H, d, J=6.0Hz) 5 實例292
使用參考實例35中所獲得之化合物，及1-(2-三氟甲氧 基苯基）乙酮，遵照實例190之程序獲得白色粉末狀 3-[2-(3,4-二乙氧基苯基）。号唑-4-基]-1-(2-三氟甲氧基苯基) 丙-1-酮。 10 'H-NM^CDCh)^ ： 7.70(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ' 7.58- 7_41(3H，m)、7_38(1H，s)、7.35-7·29(2Η，m)、6.90(1H，d, J=8.4Hz)' 4.20-4.10(4H, m)' 3.34(2H, t, J=6.9Hz) > 3.00(2H, t，J=6.9Hz)、1.48(6H，t, J=6.9Hz) 實例293 15 使用參考實例11中所獲得之化合物，及1-(2-三氟甲氧
基苯基）乙酮，遵照實例190之程序獲得白色粉末狀3-[2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基）哼唑-4-基]-1-(2-三氟甲氧基 苯基）丙-1-酮。 】H-NMR(CDC13)6 : 7·70(1Η，d，J=8.7Hz)、7.57-7.53(3H， 20 m)、7·49(1Η，s)、7.42-7·30(2Η，m)、6.90(1H，d，J=8.7Hz)、 3.94_3.91(5H，m)、3.34(2H，t, J=7.2Hz)、3.00(2H, t，J= 7.2Hz)、1·42-1·30(1Η, m)、0_67-0.64(2H, m)、0.40-0.36(2H， m) 使用參考實例35中所獲得之化合物及對應苯乙酮衍生 220 1330639 物’遵照實例190之程序獲得實例294至299之化合物。 實例294 3-[2-(3,4-二乙氧基苯基)。号唑_4-基]_ι_(2,5-二甲氧基苯 基）丙-1 -鋼 5 白色粉末 1h_NMR(CDC13)5 : 7.57-7.52(2H，m)、7.40(1H, S) ' 7.01(1H，dd, J=9.0, 3.3Hz)、6.90(2H，t, J=8.4Hz)、4.20-4.10 (4H, m)、3.85(3H，s)、3.78(3H，s)、3.39(2H，t，J=7.2Hz)、 2·98(2Η，t，J=7.2Hz)、1.47(6H，t，J=6.9Hz) 10 實例295 3-[2-(3,4-二乙氧基苯基）噚唑_4_基]小(2_乙氧基_5_甲 基苯基）丙-1-酮 白色粉末 'H-NMRCCDCls) 5 ： 7.61-7.49(3H, m) ' 7.40(1H, s) ' 15 7.25-7.20(2H, m) ' 6.90(1H, d, J=8.1Hz) ' 6.83(1H, d, J= 8.4Hz)、4.21-4.06(6H，m)、3.41(2H，t，J=7.5Hz)、2.99(2H，t, J=7.5Hz) ' 2.28(3H, s) ' 1.53-1.40(9H, m) 實例296 3-[2-(3,4-二乙氧基苯基)5唑-4-基]-1-(2,4-二甲基苯基) 20 丙-1-酮 'H-NMRCCDCU) δ ： 7.63(1H, d, J=8.4Hz)' 7.54(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)' 7.51(1H, d, J=1.8Hz)' 7.42(1H, s) ' 7.06-7.02 (2H，m)、6.90(1H，d，J=8.4Hz)、4.17(2H，q, J=6_9Hz)、 4.14(2H，q，J=6.9Hz)、3.30(2H, t，J=7.2Hz)、2.99(2H，t， (£ ) 221 1330639 J=7.2Hz)、2.49(3H，s)、2.34(3H, s)、1·48(6Η，t, J=6.9Hz) 實例297 3_[2-(3,4-二乙氧基苯基)〇夸唑-4-基]-1-(2,5-二甲基苯基) 丙-1-嗣 5 無色針狀結晶 'H-NMR(CDC13) δ ： 7.55(1H, br s, J=8.7Hz) ' 7.52(1H, br s)、7.44(1H，br d, J=8.7Hz)、7.17-7.09(2H，m)、6_90(1H, d，J=8.7Hz)、4.17(2H，q，J=6.9Hz)、4_14(2H, q，J=6.9Hz)、 3.29(2H，t, J=7.2Hz)、2.99(2H，t，J=7.2Hz)、2.44(3H，s)、 10 2.33(3H, s) ' 1.47(6H, t, J=6.9Hz) 實例298 3-[2-(3,4-二乙氧基苯基）哼唑_4_基]乙氧基-4-甲 基苯基）丙-1 -嗣 'H-NMRCCDCls) δ ： 7.66(1H, d, J=7.8Hz)'7.60-7.51(2H, 15 m) ' 7.39(1H, s) ' 6.90(1H, d, J=8.4Hz) ' 6.79(1H, d, J= 8.4Hz) > 6.73(1H, s) > 4.21-4.08(6H, m) > 3.40(2H, t, J= 7.2Hz)' 2.98(2H, t, J=7.2Hz) > 2.36(3H, s)' 1.53-1.45(9H, m) 實例299 3-[2-(3,4-二乙氧基苯基）噚唑·4·基]-丨_(2-乙氧基-4-氟 20 苯基）丙-1-酮 ^-NMRCCDCla) (5 ：7.78(1H, dd, J=8.7, 7.2Ηζ)'7.54(1Η, dd，J=8.4, 2.1Hz)、7.51(1H，d, J=2.1Hz)、7.39(1H，br s)、 6.90(1H，d, J=8.4Hz)、6.71-6.61(2H, m)、4·16(2Η，q，J= 6·9Ηζ)、4·14(2Η，q，J=6.9Hz)、4.11(2H，q，J=6.9Hz)、3.39(2H， (£ 222 1330639 t，J=7.2Hz)、2.98(2H, t，J=7.2Hz)、1.49(3H，t，J=6.9Hz)、 1.47(6H，t，J=6.9Hz) 實例300 使用參考實例54中所獲得之化合物，及(2-曱氧基甲基） 5 苯甲酸甲酯並遵照實例100之程序處理，繼而根據參考實例 48進行處理以得到白色粉末狀3-[2-(3,4-二乙氧基苯基）噚 唑-4-基]-1-(2-曱氧基甲基苯基）丙-1-酮 'H-NMRCCDC^) <5 ： 7.74(1H, dd, J=7.8, 1.2Hz) > 7.64-7·27(6Η，m)、6.91(lH，d，J=8.4Hz)、4.73(2H，s)、4.21-4.10(4H， 10 m)、3.43(3H, s)、3.34(2H，t，J=7.2Hz)、3.00(2H, t, J=7.2Hz)、 1.51-1.43(6H, m) 使用參考實例54中所獲得之化合物及對應之苯甲酸甲 酯衍生物，遵照實例100之程序獲得實例301至303之化合 物。 15 實例301 3-[2-(3,4-二乙氧基苯基）噚唑-4-基]-1-(2-乙基苯基）丙 -1 -嗣。 'H-NMR^DCb) <5 ： 7.62-7.51(4H, m) ' 7.43(1H, s) ' 7.38-7.30(2H, m)、6·90(1Η, d, J=8.7Hz)、4.18-4·13(4Η，m)、 20 3.31(2H，t, J=7.2Hz)、3.00(2H，t，J=7.2Hz)、2.81(2H, q， J=7.5Hz)、1.48(6H，t，J=6.9Hz)、1.20(3H, t，J=7.5Hz) 實例302 3-[2-(3,4-二乙氧基苯基)。号唑-4-基]-1-(2,3-二甲氧基苯 基）丙-1-酮 223 1330639 ^-NMRCCDCb) (5 ： 7.56-7.51(2H, m) ' 7.41(1H, s) ' 7·18-7·01(3Η，m)、6.90(1H，d, J=8,4Hz)、4.21-4.10(4H, m)、 3.89(6H, s)、3.38(2H，t，J=7.2Hz)、2.99(2H, t, J=7.2Hz)、 1.48(6H, t, J=6.9Hz) 5 實例303 3-[2-(3,4-二乙氧基苯基）哼唑-4-基]-1-(2-乙氧基-3-甲 基苯基）丙-1-酮 ^-NMRCCDCls) 5 ： 7.55-7.51(2H, m) ' 7.40(1H, s) ' 7·36-7·29(2Η, m)、7.04(1H, t，J=7.2Hz)、6·90(1Η，d，J= 10 8.1Hz)' 4.20-4.11(4H, m)' 3.83(2H, q, J=7.5Hz) > 3.39(2H, t, J=7.2Hz)、2_98(2H, t, J=7.2Hz)、2.30(3H, s)、1.48(6H，t, J=6.9Hz)、1.26(3H，t，J=6.9Hz) 實例304 使用參考實例58中所獲得之化合物，及1-(2-乙氧基Μη 氟笨基）乙酮，遵照實例190之程序獲得淺黃色粉末狀1-(2- 乙氧基-4-氟苯基)-3-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)噚唑-4-基] 丙-1-酮。 •H-NMRCCDCU) δ ： 7.77(1H, t, J=7.8Hz)' 7.56(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)、7.51(1H, d, J=1.8Hz)、7.40(1H，s)、6_91(1H， 20 d, J=8.4Hz)、6.71-6.61(2H, m)、4.21-4_07(4H，m)、3_92(3H, s)'3.39(2H, t, J=7.2Hz)'2.98(2H, t, J=7.2Hz)' 1.52-1.47(6H, m) 實例305 使用參考實例58中所獲得之化合物，及1-(4-氟-2-異丙 224 1330639 氧基苯基）乙酮，遵照實例190之程序獲得無色油狀3-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)。号唑-4-基]-1-(4-氟-2-異丙氧基苯基) 丙-1-酮。 'H-NMR(CDC13) δ ： 7.77(1H, t, J=7.8Hz) ' 7.57(1H, dd, 5 J=8.4, 1.8Hz) ' 7.51(1H, d, J=1.8Hz) > 7.40(1H, s) ' 6.91(1H, d，J=8.4Hz)、6·71-6_61(2Η, m)、4.63(1H，sept, J=6.0Hz)、 4.18(2H，q，J=6.9Hz)、3.92(3H，s)、3·38(2Η，t，J=7.2Hz)、 2.98(2H, t，J=7.2Hz)、1.50(3H, t，J=6.9Hz)、1.42(6H，d， J=6.0Hz) 10 實例306 使用參考實例68中所獲得之化合物，及1-(2-乙氧基-5-甲基苯基）乙酮，遵照實例190之程序獲得白色粉末狀1-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-3-[2-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基）哼唑 -4-基]丙-l-酿]。 15 ^-NMRiCDCls)^ ： 7.60-7.40(3H, m) ' 7.39(1H, s) ' 7.24-7·19(1Η，m)、6.91(1H，d，J=8.1Hz)、6.83(1H，d, J= 8.4Hz)、4.69-4.58(1H, m)、4.10(2H, q, J=6.9Hz)、3·89(3Η， s)、3·41(2Η，t, J=7.2Hz)、2.98(2H, t，J=7.2Hz)、2·29(3Η, s)、 1.48-1.38(9H, m) 20 實例307 使用參考實例68中所獲得之化合物，及1-(2-乙氧基-4-甲基苯基）乙酮，遵照實例190之程序獲得白色粉末狀1-(2-乙氧基-4-曱基苯基)-3-[2-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基）噚唑 -4-基]丙-1-酮。 225 1330639 'H-NMRCCDCh) δ ： 7.66(1H, d, J=8.1Hz)' 7.59-7.53(2H, m) ' 7.39(1H, s) ' 6.9l(iH, d, J=8.4Hz) ' 6.79(1H, d, J= 8.1Hz)、6·73(1Η, s)、4.58_4.7i(m，m)、4.12(2H, q，J= 6.9Hz)、3.90(1H，s)、3·4〇(2Η，t，J=7.5Hz)、2.98(2H，t， 5 J=7 5Hz)、2.36(3H，s)、i.48(3H, t, J=6.9Hz)、1.40(6H，d， J=6.0Hz) 實例308 使用實例136中所獲得之化合物，及氣二氟甲烷，遵照 實例4之程序獲得白色粉末狀3q2_(3_二氟曱氧基_4_甲氧基 10苯基Η唑-4-基]-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮。 'H-NMR^DCls) ά ： 8.50(1H, m) > 7.83(1H, dd, J=8.4, 2.1Ηζ)、7·78(1Η, d, J=2.1Hz)、7.58(1H，d，J=7.8Hz)、7.47(lH， s) ' 7.32(1H, m) > 7.0〇(iH, d, J=8.4Hz) ' 6.58(1H, t, J= 74.7Hz) ' 3.93(3H, s) ^ 3.59(2H, t, J=7.2Hz) ' 3.00(2H, t, 15 J=7.2Hz) ' 2.57(3H, s) 實例309 使用實例136中所獲得之化合物及參考實例85中所獲 得之化合物’遵照實例3之程序獲得白色粉末狀 3-{2_[3_(2,2-二氣乙氧基X甲氧基苯基]十坐_4基卜1(3_ 20 曱基吡啶-2-基）丙-1-鲖。 'H-NMRCCDCb) δ ： 8.5〇(ih, dd, J=4.5, 0.9Hz)>7.66(lH, dd, J=8.4, 2.1Hz) > 7.6〇-7>54(2h, m) ^ 7.46(1H, s) ' 7.35- 7.31(1H，m)、6·94(1Η，d，J=8.7Hz) ' 6.16(1H, tt, J=54.9, 1.2Hz)、4.29(2H，td，J=i2.9, 12Hz)、3 92(3H，s)、3 61(2H， 226 1330639 t，J=6.9Hz)、3.01(2H，t, J=6.9Hz)、2·58(3Η，s) 實例310 使用實例136中所獲得之化合物及參考實例84中所獲 得之化合物，遵照實例3之程序獲得白色粉末狀3-P-[3-(2-5 氟乙氧基)-4-曱氧基苯基]哼唑-4-基}-1-(3-甲基。比啶-2-基) 丙-1-酮。 ^-NMRCCDCb) 5 ： 8.50-8.49(lH, m) ' 7.63-7.54(3H, m)、7.45(1H，s)、7·34-7.27(1Η, m)、6.93(1H，d, J=8.7Hz)、 4.88(1H，t，J=4.2Hz)、4.72(1H，t, J=4.2Hz)、4.39(1H, t， 10 J=4_2Hz)、4.30(1H，t，J=4.2Hz)、3.92(3H，s)、3.60(2H，t， J=7.2Hz)、3.00(2H，t，J=7.2Hz)、2·57(3Η，s) 實例311 使用實例136中所獲得之化合物，及2-溴丁烷，遵照實 例3之程序獲得黃色油狀342-(3-第二-丁氧基-4-甲氧基苯 15 基）噚唑-4-基]-1-(3-曱基吡啶-2-基）丙-1-酮。 ^-NMRCCDCls)^ ： 8.50(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.59-7.55(3H, m)、7·54(1Η, s)、7.45-7.30(lH, m)、6.91(1H, d, J=8.4Hz)、4.43-4.37(1H，m)、3.89(3H, s)、3.60(2H，t，J= 7.5Hz)、3·01(2Η，t，J=7.5Hz)、2.57(3H，s)、1·86-1·62(2Η， 20 m)、1·34(3Η，d，J=6.6Hz)、1·00(3Η, t，J=6.6Hz) 實例312 使用實例136中所獲得之化合物，及3-溴戊烷，遵照實 例3之程序獲得白色粉末狀3-{2-[3-(1-乙基丙氧基)-4-甲氧 基苯基]哼唑-4-基}-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮。 (5 ) 227 'H-NMR(CDCl3)(5 : 8.50(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.61-7.53(3H，m)、7.45(1H, s)、7.34-7.30(lH，m)、6·91(1Η, d， J=8.1Hz)、4.28-4.20(lH，m)、3_89(3H，s)、3.60(2H，t，J= 7·5Ηζ)、3.01(2H，t，J=7.5Hz)、2.57(3H，s)、1.78-1.68(4H， m) ' 〇.98(6H, t, J=6.6Hz) 實例3Π 使用實例101中所獲得之化合物，及氯二氟甲烷，遵照 實例4之程序獲得白色粉末狀3-[2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基 苯基)°号唑-4-基]-1-(2-乙氧基苯基）丙-1-酮。 h-NMR^CDCb)占：7.85-7.80(2H, m)、7.70(1H, m)、 7.50-7·40(2Η，m)、7·0-6.9(3Η，m)、6·58(1Η, t，J=74.4Hz)、 4.14(2H, q, J=6.9Hz) ' 3.93(3H, s) > 3.42(2H, t, J=7.2Hz) > 2.99(2H, t, J=7.2Hz) ' 1.48(3H, t, J=6.9Hz) 實例314 使用實例101中所獲得之化合物及參考實例85中所獲 得之化合物，遵照實例3之程序獲得白色粉末狀 3-{2-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]噚唑·4_基}_1_(2· 乙氧基苯基）丙-1-酮。 'H-NMR(CDC13) 5 ： 7.73-7.63(2H, m) ' 7.55(1H, d, J= 2.1Hz)、7.46-7.39(2H，m)、7.01-6.91(3H，m)、6.16(1H, tt， J=54.9, 1.2Hz) ' 4.29(2H, td, J=12.9, 1.2Hz) ' 4.14(2H, q, J=6.9Hz)、3.91(3H, s)、3.43(2H, t, J=7_2Hz)、3.00(2H, t， J=7.2Hz) ' 1.48(3H, t, J=7.2Hz) 實例315 228 1330639 使用實例101中所獲得之化合物及參考實例84中所獲 得之化合物’遵照實例3之程序獲得白色粉末狀卜(2乙氧基 苯基)-3-{2-[3-(2-氟乙氧基)_4_甲氧基苯基]十坐斗基}丙小 綱。 5 丨H-NMR(CDC13) 5 : 7·69(1Η，dd，J=7.8, 1·8Ηζ)、7·61(1Η， dd，J=8.4, 1·8Ηζ)、7·55(1Η，s)、7 44_7 39(2Η，m)、LG 91 (3Η, m) ' 4.81(2Η, dt, J=47.4, 4.2Hz) ' 4.32(2H, dt, J=23.1, 4.2Hz) ' 4.17-4.10(2H, m) ^ 3.90(3H, s) ' 3.41(2H, t, J= 7.2Hz)、2_99(2H，t，J=7.2Hz)、i.46(3H，t, J=5.7Hz) 10 參考實例86 使用參考實例59中所獲得之方法及參考實例85中所獲 得之化合物，遵照實例4之程序獲得白色粉末狀4_节基氧 -3-(2,2-二氟乙氧基）苯甲酸乙醋。 'H-NMR(CDC13)5 ：7.71(1H, dd, J=8.4, 2.1Ηζ)'7.61(1Η, 15 d，J=2.1Hz)、7.44-7.29(5H, m)、6.95(1H，d，J=8.4Hz)、6.11 (1H, tt，J=54.9，4.2Hz)、5.19(2H，s)、4.38·4·21(4Η，m)、 1.39(3H, t, J=7.2Hz) 參者實例87 使用參考實例86中所獲得之化合物，遵照參考實例3 20之程序獲得白色粉末狀4-苄基氧-3-(2,2-二氟6氧基）苯甲 酸。 'H-NMR(DMSO d6)5 ： 7.61(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz) ' 7·54(1Η, d，J=1.8Hz)、7.50-7.30(5H，m)、7.18(1H, d，J= 8,4Hz)、6.38(lH，tt，J=54.3, 3.6Hz)、5.22(2H，s)、4.37(2H，td， (s ) 229 1330639 J=14.7, 3.6Hz) 參考實例88 使用參考實例87中所獲得之化合物，遵照參考實例4 之程序獲得白色粉末狀3-苄基氧-3-(2,2-二氟乙氧基）苯甲 5 醯胺。 'H-NMR(DMSO ά6) δ ： 7.86(1H, br s) ' 7.56-7.29(7Η, m)'7.25(lH, br s)>7.14(lH, d, J=8.4Hz)' 6.40(1H, tt, J=54.3, 3.6Hz) ' 5.20(2H, s) ' 4.34(2H, td, J=14.7, 3.6Hz) 參考實例89 10 使用參考實例88中所獲得之化合物，遵照參考實例5 之程序獲得白色粉末狀2-[4-苄基氧-3-(2,2-二氟乙氧基）苯 基]-4-氣甲基噚唑。 •H-NMRCCDCh) δ 7.68-7.60(3H, m) ' 7.45-7.30(5H, m)、7·01(1Η, d，J=8.4Hz)、6·12(1Η，tt, J=54.9, 4.2Hz)、 15 5.18(2H, s) ' 4.56(2H, s) ' 4.30(2H, td, J=13.2, 4.2Hz) 參考實例90 使用參考實例89中所獲得之化合物，遵照參考實例47 之程序獲得2-{2-[4-苄基氧-3-(2,2-二氟乙氧基）苯基]噚唑 -4-基甲基}丙二酸二甲酯。 20 ^-NMRCCDCh) δ ： 7.63-7.57(2H, m) ' 7.45-7.30(6H, m)、6·99(1Η，d, J=8.1Hz)、6.12(1H, tt，J=54.9, 4.2Hz)、 5.18(2H, s) ' 4.29(2H, td, J=13.2, 4.2Hz) ' 3.89(2H, t, J=7.5Hz) ' 3.75(6H, s) ' 3.18(2H, t, J=7.5Hz) 參考實例91 230 1330639 使用參考實例90中所獲得之化合物，遵照參考實例48 之程序獲得近褐色油狀3-{2-[4-节基氧-3-(2,2-二氟乙氧基） 苯基]噚唑-4-基卜丙酸甲酯。 ^-NMR^DCh) δ ： 7.64-7.59(2H, m) ' 7.42-7.33(6H, 5 m)、6.99(1H，d，J=8‘lHz)、6‘12(1H, tt，J=54.9, 4.2Hz)、 5.18(2H，s)、4.29(2H，td，J=13.2，4.2Hz)、3.68(3H，s)、 2.91(2H, t, J=7.5Hz) ' 2.72(2H, t, J=7.5Hz) 實例316 使用參考實例91中所獲得之化合物，遵照實例100之程 10序獲得淺黃色油狀2-{2-[4-苄基氧-3-(2,2-二氟乙氧基)-苯基] 哼唑-4-基曱基}-3-(3-曱基吡啶-2-基)-3-氧基-丙酸曱酯。 •H-NMR^DCb)^ : 8.50(1H, d, J=4.5Hz)> 7.60-7.52(3H, m)、7.46-7.30(7H，m)、6·97(1Η，d, J=8.1Hz)、6·11(1Η，tt， J=54.9, 4.2Hz) ' 5.24-5.16(3H, m) ' 4.27(2H, td, J=13.2, 15 4.2Hz)、3.66(3H, s)、3·34-3·22(2Η, m)、2.60(3H，s) 實例317 使用實例316中所獲得之化合物，遵照實例136之程序 獲得白色粉末狀3-{2-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-經苯基]。号u坐 -4-基}-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮。 20 1H-NMR(CDC13) δ 8.50(1H, d, J=4.5Hz) > 7.61-7.57(2H, m)、7.52(1H, s)、7.45(1H, s)、7·34-7.30(1Η，m)、7.00(1H，d， J=8.1Hz)、6.11(1H，《，J=54.9, 4·2Ηζ)、6.07(1H，s)、4.32(2H， td，J=13.2, 4.2Hz)、3.59(2H，t，J=7.5Hz)、3.00(2H，t, J=7.5Hz)、2·57(3Η，s) 231 1330639 實例318 使用實例317中所獲得之化合物，及甲基碘，遵照實例 3之程序獲得白色粉末狀3-{2-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-乙氧 基苯基]哼唑-4-基}-1-(3-甲基'•比啶-2-基)-丙-1-酮。 5 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.51(1H, d, J=4.5Hz)' 7.66-7.57(3H,
m)、7.46(1H，s)、7.34-7.30(lH，m)、6.94(1H，d, J=8.4Hz)、 6.14(1H, tt, J=54.6, 3.9Hz) > 4.28(2H, td, J=12.9, 3.9Hz) > 4.13(2H, q, J=6.9Hz) ' 3.60(2H, t, J=7.5Hz) > 3.02(2H, t, J=7.5Hz)、2.57(3H, s)、1.47(3H，t，J=6.9Hz) 10 實例319 使用實例317中所獲得之化合物，及2-溴丙烷，遵照實 例3之程序獲得白色粉末狀3- {2-[3-(2,2-二氟乙氧基）-4-異 丙氧基苯基]噚唑-4-基}-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮。 ^-'NURiCOCh) δ ： 8.51(1H, d, J=4.5Hz)' 7.65-7.57(3H, 15 m)、7.46(1H，s)、7·34-7·30(1Η，m)、6.95(1H, d，J=8.4Hz)、 6.12(1H，tt, J=54.6, 3.9Hz)、4.62-4.54(lH，m)、4.26(2H，td， J=12.9, 3.9Hz)、3.60(2H，t，J=7.5Hz)、3.01(2H，t，J=7.5Hz)、 2.57(3H, s) ' 1.37(6H, d, J=6.0Hz) 實例320 20 使用參考實例7中所獲得之化合物，及2-二氟曱氧基苯 甲酸，遵照實例1之程序獲得白色粉末狀N-[2-(3-苄基氧-4-曱氧基苯基)。号唑-4-基甲基]-2-二氟甲氧基苯曱醢胺。 'H-NMR(CDC13)5 ： 8.10(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ' 7.64-7.57(3H, m)' 7.51-7.45(4H, m)' 7.40-7.26(4H, m)' 7.15(1H, 232 1330639 d，J=8.4Hz)、6.95(1H，d，J=9.0Hz)、6·59(1Η，t，J=72.9Hz)、 5.20(2H, s) ' 4.61(2H, d, J=5.4Hz) ' 3.93(3H, s) 實例321 使用實例320中所獲得之化合物，遵照實例2之程序獲 5得白色粉末狀2-二氟甲氧基_N_[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噚 唑-4-基甲基]-苯甲醯胺。 'H-NMRCCDCla) δ ： 8.09(1H, d, J=7.8Hz)' 7.64-7.45(5H, m)、7.32(1H，t，J=7.8Hz)、7.15(1H, d，J=7.8Hz)、6.91(1H，d， J=8.4Hz)、6.60(1H，t, J=72.9Hz)、5·77(1Η, s)、4.61(2H，d， 10 J=5.1Hz)、3_94(3H, s) 實例322 使用實例321中所獲得之化合物，及烯丙基溴，遵照實 例3之程序獲得白色粉末狀义[2-(3-烯丙基氧-4-甲氧基苯 基)-哼唑-4-基甲基]-2-二氟甲氧基苯曱醯胺。 15 'H-NMR^DCb)^ ： 8.10(1H, d, J=7.8Hz)' 7.64-7.30(6H, m)、7.15(1H，d，J=8.4Hz)、6.94(1H，d，J=8.1Hz)、6.61(1H，t， J=75Hz)、6.17-6.08(1H，m)、5.45(1H，dd，J=17.1，1.5Hz)、 5.32(1H，dd，J=10.5, 1.5Hz)、4.70(2H，t，J=5.4Hz)、4.62(2H， t, J=5.4Hz) ' 3.93(3H, s) 20 實例323 使用實例321中所獲得之化合物，及2-溴丙烷，遵照實 例3之程序獲得白色粉末狀2-二氟曱氧基-N-[2-(3-異丙氧基 -4-甲氧基苯基)》号唑·4_基甲基]苯甲醯胺。 •H-NMRCCDC^) δ 8.10(1H, d, J=7.8Hz)' 7.64-7.30(6H, 233 1330639 m)、7.15(1H, d，J=8.4Hz)、6·94(1Η，d, J=8.1Hz)、6·61(1Η, t， J=75Hz)、4.70-4.61(5H，m)、3.91(3H，s)、1.39(6H，d, J= 6.0Hz) 實例324 5 使用實例17中所獲得之化合物，及3-溴戊烷，遵照實 例3之程序獲得白色粉末狀Ν-{2-[3-(1-乙基丙氧基)-4-甲氧 基苯基]。号唑-4-基甲基}-3-曱基吡啶甲醯胺。 ^-NMR^DCU) δ ： 8.58(1H, br s) ' 8.39(1H, d, J= 4.5Hz) ' 7.63-7.55(4H, m) ' 7.32-7.28(lH, m) ' 6.92(1H, d, 10 J=8‘4Hz)、4.59(2H，d，J=6.0Hz)、4.28-4.20(lH，m)、3_90(3H, s) ' 2.76(3H, s) ' 1.82-1.68(4H, m) ' 0.99(6H, t, J=7.5Hz) 實例325 使用實例2中所獲得之化合物，及3-溴戊烷，遵照實例 3之程序獲得白色粉末狀2-乙氧基-Ν-{2-[3-(1-乙基丙氧 15 基)-4-曱氧基苯基]噚唑-4-基甲基}苯甲醯胺。 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.57(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=8.1, 1·8Ηζ)、7.62-7.56(3H，m)、7·45-7·39(1Η，m)、7.07(1H, t，J= 8.1Hz)、6.96-6-91(2H，m)、4.63(2H，dd，J=5.4,0.9Hz)、4.26_ 4.14(3H, m)、3.90(3H，s)、1·79-1·69(4Η，m)、1_49(3H，t， 20 J=7.2Hz) ' 1.00(6H, t, J=7.2Hz) 參者實例92 使用參考實例44中所獲得之化合物，遵照參考實例47 之程序獲得無色油狀2-[2-(3-苄基氧-4-二氟甲氧基苯基)噚 唑-4-基曱基]丙二酸二甲酯。 234 1330639 •H-NMRCCDCb) δ ： 7.70(1H, s) > 7.59(1H, d, J=7.8Hz)' 7.48-7.22(6H，m)、6.62(1H，t，J=74.7Hz)、5.21(2H，s)、 3_90(1H，t，J=7.5Hz)、3.73(6H，s)、3.20(2H，t，J=7.5Hz) 參考實例93 5 使用參考實例92中所獲得之化合物，遵照參考實例48 之程序獲得淺黃色油狀3-[2-(3-苄基氧-4-二氟曱氧基苯基） 噚唑-4-基]丙酸曱酯。 'H-NMR(CDC13) (5 ： 7.71(1H, d, J=1.8Hz)' 7.48-7.31(6H, m)、7.24(1H，d, J=8.4Hz)、6.62(1H，t, J=74.7Hz)、5·21(2Η， 10 s)、3.70(3H，s)、2.93(2H，t，J=7.2Hz)、2.71(2H，t，J=7.2Hz)、 實例326 使用參考實例93中所獲得之化合物，遵照實例loo之程 序獲得無色油狀2-[2-(3-苄基氧-4-二氟曱氧基苯基)噚嗤_4_ 基甲基]-3-(3-曱基吡啶-2-基)-3-氧基丙酸甲酯。 'H-NMR(CDC13) 5 ： 8.50(1H, dd, J=4.8, 1.2Hz) ' 7.67- 7.30(10H, m)、7.21(1H, d，J=8.4Hz)、6·60(1Η, t，J=74.7Hz)、 5.18(2H，s)、4_ll(lH，t，J=7.2HZ)、3.65(3H，s)、3.45-3.20(2H， m)、2.60(3H，s) 實例327 使用實例3 26中所獲得之化合物並遵照實例丨2 5之程序 處理’繼而根據實例2之程序進行處理以得到白色粉末狀 3·[2·(4·二氣甲氧基-3-經笨基）十坐_4•基]+(3.曱基β比啶_2_ 基）丙-1 -嗣。 lH_NMR(CDCl3)<5 : 8.50(1H, dd，风5, 1·2Ηζ)、7.67· 235 1330639 7.45(4H，m)、7.33-7.30(1H，m)、7.16(1H, d，J=8.1Hz)、 6.58(1H，t，J=75Hz)、5.76(1H, s)、3.60(2H，t, J=7.5Hz)、 3.01(2H，t，J=7.5Hz)、2.57(3H，s) 實例328 5 使〇·15克實例327中所獲得之化合物，及0.18毫升二氮 雜雙環[5,4,0]十- _7_烯溶解在3毫升乙醇中，然後添加〇 15 克（溴曱基)環丙烷至所獲得溶液内，並加熱回流所獲得混合 物，費時一夜。冷卻後，添加水至所獲得反應混合物内， 並經乙酸乙酯萃取。使有機層經水清洗兩次並於減壓下濃 10縮，且藉矽凝膠柱式層析法（正-己燒：乙酸乙酯=3:1)而純 化所獲得殘留物。自水性80%乙醇再晶化所獲得結晶以得 到42毫克白色粉末狀3-[2-(3-環丙基甲氧基_4_二氟甲氧基 苯基)哼唑-4-基]-1-(3-曱基吡啶_2_基）丙_丨_酮。 'H-NMR(CDC13)5 ： 8.51(1H, dd, J=4.8, 1.2Hz) ' 7.60-15 7.53(3H, m) ' 7.50(1H, s) > 7.35-7.31(lH, m) ' 7.21(1H, d, J=8.1Hz)、6.68(1H，t，J=75_3Hz)、3.95(2H，d, J=6.9Hz)、 3.60(2H，t，J=7.5Hz)、3.02(2H，t, J=7.5Hz)、2.58(3H，s)、 1·37-1·25(1Η，m)、0.69-0.63(2H，m)、〇·40-〇·34(2Η, m) 青例329 20 使80毫克實例32<7中所獲得化合物，及0.09毫升Μ—二 氮雜雙環[5,4,0]十一_7·烯溶解在2毫升乙醇中，然後添加80 毫克1-溴丙烷至所獲得溶液内，並進行加熱及回流，費時 一夜。冷卻後，添加水至所獲得反應混合物内，旌經乙酸 乙酯萃取。使有機層經水清洗兩次，於減壓下濃縮，並藉 236 1330639 矽凝膠柱式層析法（正-己烷：乙酸乙酯=3:1)而純化所獲得 殘留物。自水性80%乙醇再晶化所獲得結晶以得到25毫克 白色粉末狀3-[2-(4-二氟曱氧基_3_丙氧基苯基）噚唑_4_ 基]-1-(3-甲基"比咬-2-基）丙-1_酮。 5 ，H-NMR(CDC13) <5 ： 8.51(1H, dd, J=4.8, 1.2Hz) ' 7.61- 7·53(3Η，m)、7.50(1H，s)、7.35-7·3ΐ(ΐΗ，m)、7.20(1H，d， J=8.1Hz)、6.61(lH，t，J=75Hz)、4.07(2H, t，J=6.6Hz)、3.60(2H， t，J=7.5Hz)、3.02(2H，t，J=7_5Hz)、2.58(3H，s)、1.87(2H，td， J—7.5, 6.6Hz) ' 1.07(3H, t, J=7.5Hz) 10 管例330 使0.15克實例327中所獲得之化合物，及〇18毫升丨，8_ 二氮雜雙環[5,4,0]十一_7_烯溶解在3毫升乙醇中，然後添加 0.15克烯丙基溴至所獲得溶液内，並進行加熱及回流，費 時2小時。冷卻後，添加水至所獲得反應混合物内並經乙酸 15乙酯萃取。使有機層經水清洗’濃縮，並藉矽凝膠柱式層 析法（正-己烷：乙酸乙酯=3:1)而純化所獲得殘留物。自水 性8 0 %乙醇再晶化所獲得結晶以得到7 〇毫克白色粉末狀 3-[2-(3-烯丙基氧-4-二氟曱氧基苯基)噚唑_4基甲基 0比咬基）丙-1-嗣。 20 lHJNMR(CDCl3) 5 : 8.51(1H，dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.62- 7.56(3H, m)、7·50(1Η, s)、7.50-7·31(1Η, m)、7·22(1Η，d， J=8.4Hz)、6.62(1H，t，J=75Hz)、6·12-6.02(1Η，m)、5.46(1H, dd，J=17.4, l_5Hz)、5.33(1H，dd，J=l〇_8, 1.5Hz)、4.68(2H，d， J=8.1Hz)、3.61(2H，t，J=7.2Hz)、3.02(2H，t，J=7.2Hz)、 237 1330639 2·58(3Η, s) 使80毫克實例327中所獲得之化合物，及〇〇9毫升丨，8_ 一氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯溶解在2毫升乙醇中，然後添加 5 80耄克4_溴-1_丁烯至所獲得溶液内，並進行加熱及回流， 費時一夜。冷卻後，添加水至所獲得反應混合物内，並進 行乙酸乙酯萃取。使有機層經水清洗兩次，於減壓下濃縮， 並藉矽凝膠析式層析法（正·己烷：乙酸乙酯=3:1)而純化所 獲得殘留物。自水性80%乙醇再晶化所獲得結晶以產生22 10毫克白色粉末狀3<2·(3-丁-3-烯基氧-4-二氟曱氧基苯基)-噚唑-4-基]-1-(3-甲基吡啶_2_基）丙_丨_酮。 'H-NMRCCDCla) (5 ： 8.51(1H, dd, J=4.8, 1.2Hz) > 7.61-7.54(3H, m) ' 7.50(1H, s) ^ 7.35-7.31(1H, m) ' 7.20(1H, d, J=8.4Hz) ' 6.62(1H, t, J=75Hz) ' 5.98-5.83(1H, m) ' 5.24-15 5.12(2H, m)、4.16(2H, t，J=6.6Hz)、3.61(2H，t，J=7.2Hz)、 3.03(2H，t，J=7.2Hz)、2.64-2.58(5H，m) 實例332 使0.15克實例327中所獲得之化合物，及〇·ΐ8毫升DBU 溶解在3毫升乙醇中，然後添加015克2_溴丙烷至所獲得溶 20 液内，並進行加熱及回流，費時一夜。冷卻後，添加水至 反應混合物内’並進行乙酸乙酯萃取。使有機層經水清洗 兩次，於減壓下濃縮，並藉矽凝膠柱式層析法(正·己烷：乙 酸乙酯=3:1)而純化所獲得殘留物。自水性80%乙醇再晶化 所獲得結晶以得到70毫克白色粉末狀3_[2_(4-二氟甲氧基 238 1330639 -3 -異丙乳基本基)σ亏°坐-4-基]-1 -(3 -甲基°比咬-2-基）丙-1 -嗣。 •H-NMRCCDC^) 5 ： 8.51(1H, dd, J=4.8, 0.9Hz) ' 7.63-7.53(3H, m)、7.50(1H，s)、7.35-7·31(1Η，m)、7.20(1H，d， J=8.1Hz)、6.61(1H，t，J=75Hz)、4.73-4.65(lH, m)、3.61(2H, 5 t, J=7.2Hz)、3.02(2H，t，J=7.2Hz)、2.58(3H, s)、1.39(6H, d, J=6.0Hz) 實例333 使用實例327中所獲得之化合物，及乙基碘，遵照實例 330之程序獲得白色粉末狀3-[2-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基苯 10 基）噚唑-4-基]-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮。 'H-NMRCCDCh) (5 ： 8.50(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz) ' 7.61-7.49(4H，m)、7.35-7.30(1H, m)、7.20(1H，d，J=8.4Hz)、 6.62(1H，t，J=75Hz)、4.18(2H, q，J=6.9Hz)、3.61(2H，t，J= 7.2Hz)、3·02(2Η, t，J=7.2Hz)、2.58(3H，s)、1.47(3H, t，J= 15 6.9Hz) 實例334 使60毫克實例229中所獲得之化合物，及0.2毫升DBU 溶解在4毫升乙醇中，然後添加0.2毫升乙基碘至所獲得溶 液内，並進行加熱及回流，費時2小時。冷卻後，添加水至 20 該反應混合物，並進行乙酸乙酯萃取。使有機層經水清洗 兩次，於減壓下濃縮，並藉矽凝膠柱式層析法（正-己烷：乙 酸乙酯=3:1)而純化所獲得殘留物。自乙醇再晶化所獲得結 晶以得到36毫克白色粉末狀3-[2-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基 苯基)哼唑-4-基]-1-(2-乙氧基苯基）丙-1-酮。 239 1330639 iH-NMR(CDCl3)5:7.71(lH，dd，J=7.5，l-8Hz)、7.60- 7.34(4H，m)、7·〇1-6·91(2Η，m)、7.2〇(lH，d, J=8.1Hz)、6·62 (1H，t，J=75Hz)、4.22-4.07(4H，m)、3_43(2H，t，J=7.2Hz)、 3.00(2H，t，J=7.2Hz)、1.50·1.4〇(6Η，m) 5 t 例 335 使0.15克實例229中所獲得之化合物，及0.17毫升dbu 溶解在4毫升乙醇中，然後添加0.丨4克烯丙基溴至所獲得溶 液内，並進行加熱及回流，費時2小時。冷卻後’添加水至 所獲得反應混合物内’並進行乙酸乙酯萃取。使有機層經 10水清洗，於減壓下濃縮，並藉矽凝膠柱式層析法(正-己烷： 乙酸乙酯=3:1)而純化所獲得殘留物。自水性80%乙醇再晶 化所獲得結晶以得到90毫克白色粉末狀3-[2-(3-烯丙基氧 -4-二氟曱氧基苯基)哼唑-4-基]-1-(2-乙氧基苯基）丙_ι_酮。 1H-NMR(CDC13) (5 ： 7.71(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz) ' 7.62-15 7.56(2H，m)、7·46_7·4〇(2Η，m)、7.22(1H，d，J=8.1Hz)、 7.01-6_92(2H, m)、6_62(1H，t，J=75Hz)、6.15-6_00(1H，m)、 5.45(1H，dd, J=17.1，1·5Ηζ)、5.32(1H，dd, J=l〇.5, 1.5Hz)、 4.67(2H，d，J=8.1Hz)、4·14(2Η，q，J=6.9Hz)、3.42(2H, t， J=7_5H)、3.00(2H，t，J=7.5Hz)、1_48(3H，t，J=6.9Hz) 20 實例336 使0.12克實例229中所獲得之化合物，及〇14毫升dbu 溶解在3毫升乙醇中，然後添加〇.12克（溴甲基)環丙烷至所 獲得溶液内’並進行加熱及回流，費時一夜。冷卻後，添 加水至所獲得反應混合物内，並進行乙酸乙酯萃取。使有 240 1330639 機層經水清洗兩次，於減壓下濃縮，並藉矽凝膠柱式層析 法（正-己烷：乙酸乙酯=3:1)而純化所獲得殘留物。自乙醇 再ΘΒ化所獲得結晶以得到毫克白色粉末狀3-[2-(3-環丙基 甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)噚唑_4_基]_^(2_乙氧基苯基）丙 5 -1 -綱。 H-NMR(CDC13) ^ · 7.71(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ' 7.59- 7.54(2H，m)、7.46-7_40(2H，m)、7.21(1H, d，J=8.1Hz)、 7·〇1-6.95(2Η，m)、6.68(1H，t，J=75Hz)、4.14(2H, q，J= 6.9Hz)、3.95(2H，d，J=6.9Hz)、3.42(2H，t，J=7_2Hz)、3.00(2H， l〇 t, J=7.2Hz) ^ 1.47(3H, t, J=6.9Hz) > 1.34-1.28(1H, m) ^ 〇.69-〇.63(2H, m)、0.40-0.34(2H，m) ΛΗ337 使0.12克實例229中所獲得之化合物，及ο.〗*毫升dbu 溶解在3毫升乙醇中，然後添加〇·12克4-溴-1-丁烯至所獲得 15溶液内，並進行加熱及回流，費時一夜。冷卻後，添加水 至所獲得反應混合物内，並進行乙酸乙酯萃取。使有機層 經水清洗兩次，於減壓下濃縮，並藉矽凝膠柱式層析法(正 -己烷：乙酸乙酯=3:1)而純化所獲得殘留物。自乙醇再晶化 所獲得結晶以得到80毫克白色粉末狀3-[2·(3-丁-3-烯基氧 20 _4-二氟曱氧基苯基)°夸唑-4-基]-1-(2-乙氧基苯基）丙-1-酮。 H-NMR(CDC13) 5 · 7.7〇(lH, dd, J=7.8, 1.8Hz) > 7.61- 7.54(2H，m)、7.45-7.40(2H，m)、7.20(lH，d，J=8.1Hz)、7.〇〇_ 6·92(2Η，m)、6.62(1H，t，J=75Hz)、5.97-5.83(1H，m)、 5.23-5.12(2H，m)、4·18-4·1〇(4Η，m)、3.42(2H, t，J=7_2Hz)、 241 1330639 3.00(2H, t, J=7.2Hz)'2.63-2.56(4H, m)'1.47(3H, t, J=6.9Hz) 實例338 使用實例97中所獲得之化合物，及乙基碘，遵照實例3 之程序獲得白色粉末狀N-[2-(4-二氟曱氧基-3-乙氧基苯 5 基)-噚唑-4-基甲基]-3-甲基吡啶甲醯胺。
'H-NMR(CDC13) δ 8.60(1H, br s) ' 8.39(1H, d, J= 3.6Hz)、7.67-7.57(4H，m)、7.33-7.20(2H，m)、6.63(1H，t，J= 75Hz)、4.60(2H, d, J=5.7Hz)、4_20(2H, q, J=6.9Hz)、2.76(3H， s)、1.48(3H，t，J=6.9Hz) 10 實例339 使用實例97中所獲得之化合物，及烯丙基溴，遵照實 例3之程序獲得白色固體N-[2-(3-烯丙基氧-4-二氟甲氧基苯 基）噚唑-4-基甲基]-3-甲基吡啶甲醯胺。 'H-NMR(CDCl3) δ ' 8.60(1H, br s) ' 8.40-8.39(1H, m) ' 15 7.67(1H, s)、7.65-7.58(3H, m)、7_33-7.22(3H，m)、6.63(1H， t，J=75Hz)、6.13-6.03(1H，m)、5·50-5·32(2Η，m)、4.70-4.68 (2H，m)、4·60(2Η，d，J=8.7Hz)、2.76(3H, s) 實例340 使用實例97中所獲得之化合物，及1-溴丙烷，遵照實 20 例3之程序獲得白色粉末狀N-[2-(4-二氟甲氧基-3-丙氧基苯 基)哼唑_4-基甲基]-3-甲基吡啶甲醯胺。 •H-NMR^DCls) 5 ： 8.58(1H, br s) ' 8.39(1H, d, J= 7.8Hz)、7.67-7.57(4H, m)、7.33-7.20(2H，m)、6.62(1H, t, J=75Hz)、4.60(2H，d，J=6.0Hz)、4.08(2H，t, J=6_6Hz)、 242 1330639 2.76(3H, s)、1·94-1·82(2Η，m)、1.07(3H, t，J=7.5Hz) 實例341 使用實例97中所獲得之化合物，及2-溴丙烷，遵照實 例3之程序獲得白色固體N-[2-(4-二氟曱氧基-3-異丙氧基苯 5 基)噚唑-4-基甲基]-3-曱基。比啶甲醢胺。
'H-NMR(CDC13) δ ： 8.58(1H, br s)' 8.39-8.38(lH, m) ' 7.67-7.57(4H，m)、7.33-7.19(2H，m)、6.62(1H，t, J=75Hz)、 4·74_4·67(1Η, m)、4.59(2H，d, J=6.0Hz)、2.76(3H, s)、1·39(6Η, d, J=6.0Hz) 10 實例342 使用實例97中所獲得之化合物，及3-溴戊烷，遵照實 例3之程序獲得無色油狀N-{2-[4-二氟甲氧基-3-(1-乙基丙 氧基)苯基]。号唑-4-基甲基}-3-甲基吼啶甲醯胺。 •H-NMRCCDCls) δ ' 8.58(1H, br s)' 8.40-8.38(1H, m) ' 15 7.67(1H, s)、7.63-7.55(3H, m)、7·33-7·20(3Η，m)、6.61(1H， t，J=75Hz)、4·59(2Η，d，J=6_0Hz)、4_33(1H, qt，J=6.0Hz)、 2.76(3H，s)、1.79-1·70(4Η，m)、0.98(6H，t，J=7.2Hz) 實例343 使用實例97中所獲得之化合物，及4-溴-1-丁烯，遵照 20 實例3之程序獲得無色油狀N-[2-(3- 丁 -3-烯基氧-4-二氟甲 氧基苯基)噚唑-4-基甲基]-3-甲基吼啶曱醯胺。 ^-NMRCCDCh) δ ： 8.58(1H, br s) ' 8.40-8.38(1H, m) ' 7.67(1H, s)、7.64-7.58(3H，m)、7·33-7.20(2Η，m)、6_63(1H， t, J=75Hz)、5.95·5·84(1Η, m)、5.23-5.13(2H，m)、 243 1330639 4.61-4.59(2H，m)、4.18(2H，t，J=6.6Hz)、2·76(3Η，s)、 2.64-2.58(2H, m) 實例344 使用實例97中所獲得之化合物，及異丁基溴，遵照實 5 例3之程序獲得無色油狀N-[2-(4-二氟甲氧基-3-異丁氧基苯 基)哼唑_4_基甲基]-3-甲基吡啶曱醯胺。 ^-NMRCCDCU) ά ： 8.60(1H, br s) ' 8.39(1H, br s) ' 7.68(1H, s)、7.62-7.57(3H，m)、7.33-7.20(2H，m)、6·61(1Η， t，J=75Hz)、4·60(2Η，d，J=6.0Hz)、3.88(2H, d，J=6.3Hz)、 10 2.76(3H，s)、2.19-2.04(1H，m)、1.06(6H，d，J=6.3Hz) 實例345 使用實例97中所獲得之化合物，及(溴甲基)環丁烷，遵 照實例3之程序獲得無色油狀N-[2-(3-環丁基曱氧基-4-二氟 曱氧基苯基)噚唑-4-基甲基]-3-甲基。比啶甲醯胺。 15 'H-NMRiCDCls)^ ： 8.60(1H, br s) ' 8.40(1H, br s) > 7.68(1H，s)、7.64-7_59(3H, m)、7.33-7.20(2H, m)、6.61(1H， t，J=75Hz)、4.60(2H，d，J=6.0Hz)、4_08(2H，d，J=6.6Hz)、 2.89-2.76(4H, m) ' 2.25-2.12(2H, m) ' 2.04-1.92(4H, m) 實例346 20 使用參考實例46中所獲得之化合物，及2-乙氧基苯甲 酸，遵照實例96之程序獲得白色粉末狀N-[2-(3-苄基氧-4-二氟甲氧基苯基)哼唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯甲醯胺。 'H-NMRCCDCb) δ 8.56(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.73(1H, d, J=1.8Hz)、7.68-7.61(2H, m)、7.48- 244 1330639 7·24(7Η，m)、7·07(1Η，t, J=8.1Hz)、6·95(1Η，d，J=8.4Hz)、 6.63(1H，t, J=75Hz)、5.21(2H，s)、4.63(2H，d，J=5.4Hz)、 4.18(2H, q, J=6.9Hz) ' 1.48(3H, t, J=6.9Hz) 實例347 5 使用實例346中所獲得之化合物，遵照實例97之程序獲 得白色粉末狀N-[2-(4-二氟曱氧基-3-羥苯基）哼唑-4-基甲 基]-2-乙氧基苯曱醯胺。 'H-NMRCCDCls) δ ： 8.60(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.71-7.60(2H, m)、7·57(1Η，dd，J=8.4，1.8Hz)、 10 7.46-7.39(1H，m)、7_19(1H，d，J=8.4Hz)、7.07(1H, t，J= 8.1Hz)、6.95(lH, d，J=8.4Hz)、6.61(lH, t, J=73.2Hz)、6.02(lH， br s)、4.64(2H，dd，J=5.4, 0.9Hz)、4.19(2H, q，J=6.9Hz)、 1.49(3H，t，J=6.9Hz) 實例348
15 使80毫克實例347中所獲得之化合物，及0.1毫升DBU 溶解在2毫升乙醇中，然後添加80毫克異丁基溴至所獲得溶 液内，並進行加熱及回流，費時一夜。冷卻後，添加水至 所獲得反應混合物内，並進行乙酸乙酯萃取。使有機層經 清洗兩次，於減壓下濃縮，並藉矽凝膠柱式層析法（正-己 20 烷：乙酸乙酯=3:1)而純化所獲得殘留物。自水性80%乙醇 再晶化所獲得結晶以得到30毫克白色粉末狀N-[2-(4-二氟 曱氧基-3-異丁氧基苯基）噚唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯甲醯 胺。 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.54(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.8, 245 1330639 1·8Ηζ)、7·67(1Η, s)、7.66-7.57(2H，m)、7.45-7.39(1H，m)、 7.23(1H，d，J=8.1Hz) ' 7.〇7(ih，t，J=8.1Hz)、6·95(1Η，d， J=7.5Hz) > 6.62(1H, t, J=75Hz) ' 4.64(2H, d, J=5.1Hz) ' 4.19(2H，q，J=6.9Hz)、3.87(2H, d，J=6.6Hz)、2.17(1H, qt， 5 J=6.6Hz)、1.49(3H，t，J=6.9Hz)、1.07(6H，d，J=6.9Hz) 實例349 使用實例347中所獲得之化合物，及乙基碘，遵照實例 348之程序獲得白色粉末狀N_[2-(4-二氟曱氧基-3-乙氧基苯 基)哼唑-4-基甲基]-2·乙氧基苯曱醯胺。 10 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.56(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.67-7.58(3H，m)、7.46-7.40(lH，m)、7.24-7.21(lH， m)、7.08(1H，t，J=7.8Hz)、6·95(1Η，d，J=7.8Hz)、6·64(1Η，t， J=75Hz)、4.63(1H，d，J=5.1Hz)、4.23-4.15(4H，m)、1.52- 1.46(6H, m) 15 實例350 使用實例347中所獲得之化合物，及i_溴丙烷，遵照實 例348之程序獲得白色粉末狀Ν_[2·(4-二氟甲氧基-3-丙氧基 苯基)°号唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯甲醯胺。 ^-NMRiCDClj) δ ： 8.56(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.5, 20 1.8Hz)、7.67(1H，s)、7.64-7.57(2H，m)、7.46-7.40(lH，m)、 7·23(1Η，d，J=7.8Hz)、7.07(1H，t，J=7.5Hz)、6.95(1H，d， J=8.4Hz)、6.63(1H, t，J=75Hz)、4.64(2H, d，J=5.4Hz)、 4.19(2H，q，J=7.2Hz)、4.07(2H，t，J=6.6Hz)、1·90(2Η，qt， J=7.2, 6.6Hz) ' 1.49(3H, t, J=6.9Hz) ' 1.08(3H, t, J=7.2Hz) 246 1330639 實例351 使用實例347中所獲得之化合物，及烯丙基溴，遵照實 例348之程序獲得白色粉末狀N-[2-(3-烯丙基氧-4-二氟曱氧 基苯基)噚唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯甲醯胺。 5 'H-NMR(CDC13) δ 8.55(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.68(1H, s)、7·65-7·60(2Η，m)、7.46-7.40(lH, m)、 7.25- 7.23(1H, m) ' 7.08(1H, t, J=7.8Hz) > 6.96(1H, d, J= 8.4Hz)、6.64(1H，t，J=74.7Hz)、6.10-6.03(1H, m)、5.47(1H, dd, J=17.4, 1.5Hz)'5.34(lH, dd, J=10.5, 1.5Hz)>4.69(2H, dt, 10 J=5.1，1.5Hz)、4·63(2Η, dd，J=5.4, 1·2Ηζ)、4.19(2H，q, J=6.9Hz)、1.49(3H，t，J=6.9Hz) 實例352 使用實例347中所獲得之化合物，及2-溴丙烷，遵照實 例348之程序獲得白色粉末狀N-[2-(4-二氟曱氧基-3-異丙氧 15 基苯基)噚唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯甲醯胺 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.57(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz)、7.67(1H，s)、7.65-7_57(2H, m)、7.46-7.40(lH，m)、 7.26- 7.21(1H, m)、7.08(1H，t, J=7.5Hz)、6.95(1H，d，J= 8·4Ηζ)、6.63(1H，t, J=75Hz)、4.74-4.62(3H, m)、4.19(2H, q， 20 J=6.9Hz)、1.49(3H，t，J=6.9Hz)、1·40(6Η，d，J=6.3Hz) 實例353 使用實例347中所獲得之化合物，及（溴甲基)環丙烷， 遵照實例348之程序獲得白色粉末狀N-[2-(3-環丙基曱氧基 -4-二氟甲氧基苯基)哼唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯曱醯胺。 { £ ) 247 ^-NMR^DCls) 5 ： 8.55(1H, br s) ^ 8.24(1H, dd, J=8.1, 1.8Hz)、7.67(1H，s)、7.61-7.58(2H，m)、7.46·7·39(1Η, m)、 7.26-7.21(lH，m) ' 7.07(1H，t，J=7.5Hz)、6.95(1H，d， 8.4Hz)、6.70(1H, t，J=75Hz)、4.63(2H，dd，J=5_4, 0.9Hz)、 4·19(2Η，q，J=6,9Hz)、1.49(3H，t，J=6.9Hz)、1.35-1.30(1H， m)、0.71-0.64(2H, m)、0.41-0.35(2H，m) 實例354 使用實例347中所獲得之化合物，及4-溴-ΐ·丁烯，遵照 實例348之程序獲得白色粉末狀n_[2-(3- 丁 -3-烯基氧-4-二 氟甲氧基苯基)噚唑-4-基甲基]_2_乙氧基苯甲醯胺。 'H-NMRCCDCU) δ ： 8.56(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz)、7.67(1H, s)、7·64-7·58(2Η，m)、7.46-7.40(lH, m)、 7·26-7·21(1Η，m)、7.08(1H，t，J=7.5Hz)、6.95(1H，d，J= 8.4Hz)'6.64(lH，t，J=75Hz)、5.92-5.86(lH，m)、5.24-5.13(2H， m)' 4.64(2H, d, J=5.1Hz)' 4.22-4.14(4H, m)' 2.65-2.58(2H, m) ' 1.49(3H, t, J=6.9Hz) 實例355 使用實例347中所獲得之化合物，及3_溴戊烷，遵照實 例348之程序獲得白色粉末狀N_{2-[4-二氟甲氧基-3-(1-乙 基丙氧基)苯基]噚唑-4-基甲基卜2·乙氧基苯甲醯胺。 'H-NMR^DCla) δ : 8.57(1H, br s) > 8.24(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.67(1H，s)、7.63-7.58(2H, m)、7.46-7.40(lH，m)、 7.23(1H，d，J=8.4Hz)、7·〇7(1Η，t，j=8.1Hz)、6·95(1Η，d， J=8.1Hz)、6.63(1H，t，j=75Hz)、4.64(2H，d，J=5.1Hz)、 248 1330639 4.33(1H，qt，J=6 〇，5 1Hz)、4 19(2H，q，J=6 9H幻、 1.79-1.7〇(4H5 m)-1.49(3H, t, J=6.9Hz)Ό.99(6Η, t, J=7.5HZ) 參考實你丨Q今 使用參考實例59中所獲得之化合物，及氣二氟甲燒， 5遵照實例4之程序獲得白色粉末狀4-苄基氧-3-二氟甲氧基 苯甲酸乙酯。 'H-NMR(CDC13) δ ： 7.90-7.80(2H, m) ' 7.45-7.30(5H, m)、7.03(1H，d，J=8,4Hz)、6.59(1H, t，J=74.4Hz)、5·23(2Η， s) ' 4.35(2H, q, J=7.2Hz) ' 1.38(3H, t, J=7.2Hz) 10 參考實例95 使用參考實例94中所獲得之化合物，遵照實例3至5之 程序獲得白色粉末狀2-(4·苄基氧-3-二氟甲氧基苯基)_4_氣 甲基崎》坐。 ^-NMRCCDCh) 5 ： 7.90-7.80(2H, m) ' 7.65(1H, s) ^ 15 7·45-7·30(5Η，m)、7.06(1H, d，J=7.2Hz)、6.60(1H，t，J= 74_7Hz)、5_20(2H，s)、4.56(2H，s) 實例356 使用參考實例95中所獲得之化合物，遵照參考實例92 及93與實例326及327之程序獲得白色粉末狀3-{2-(3-二氟 20甲氧基-4-羥苯基)。号唑-4-基}-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮。 ^-NMR^DClj)^ ：8.49(1H, d, J=4.5Hz)' 7.76-7.72(2H, m)、7·59(1Η，d，J=8.4Hz)、7·57(1Η，s)、7.37-7·30(1Η，m)、 7·02(1Η，d，J=8.4Hz)、6.59(1H，t，J=75Hz)、3.59(2H，t， J=7.5Hz)、3.01(2H，t，J=7.5Hz)、2·57(3Η, s) 249 1330639 實例357 使用實例356中所獲得之化合物，及2-溴丙烷，遵照實 例3之程序獲得白色粉末狀3-[2-(3-二氟甲氧基-4-異丙氧基 苯基Η唑-4-基]-1·(3-曱基。比啶-2-基）丙-1-酮。 5 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.50(1H, d, J=4.5Hz)'7.83-7.78(2H, m)、7.58(1H，d, J=8.4Hz)、7.47(1H，s)、7·34·7·30(1Η, m)、 7.01(1H，d，J=8.4Hz)、6.58(1H, t，J=75Hz)、4.67-4.57(lH， m)、3.59(2H，t，J=7.5Hz)、3.01(2H，t，J=7.5Hz)、2_57(3H，s)、 1.39(6H，d，J=6.0Hz) 10 實例358 使用實例356中所獲得之化合物，及烯丙基溴，遵照實 例3之程序獲得白色粉末狀烯丙基氧-3-二氟甲氧基 苯基Η唑-4·基]-1-(3-甲基η比啶_2_基）丙小酮。 iH-NMR(CDCl3) 5 : 8.50(1H，dd，J=4.8, 1.2Hz)、7.84-15 7.80(2H，m)、7.60-7.56(lH，m)、7.47(1H, d，J=1.2Hz)、 7.34-7.30(lH，m)、7.01(1H，d，J=8.4Hz)、6.60(1H，t, J= 74.7Hz)、6.10-6.00(1H，m)、5_44(1H，dd，J=17_4, 1·5Ηζ)、 5.33(1H, dd, J=10.5, 1.5Hz) ' 4.65(2H, dt, J=5.1, 1.5Hz) ' 3.60(2H, t, J=7.5Hz) ' 3.01(2H, t, J=7.5Hz) ' 2.58(3H, s) 20 {歹丨 1359 使用實例356中所獲得之化合物，及4-溴-1-丁烯，遵照 實例3之程序獲得白色粉末狀3-p-(4-丁-3-烯基氧-3-二氟甲 氧基苯基Η唑-4-基]·1-(3·甲基η比啶-2-基）丙-1-酮。 lH_NMR(CDCl3)5 : 8.50(1H, dd，J=4.8, 1.2Hz)、7.84- 250 1330639 7·78(2Η，m)、7.58(lH，d，J=7.5Hz)、7.46(lH，s)、7.34-7_30(lH， m)、7.00(lH，d，J=8.4Hz)、6.59(lH，t，J=7.5Hz)、5.94-5.85(lH， m)、5.23-5.12(2H，m)、4.12(2H，t，J=6.6Hz、3.60(2H，t， J=7.2Hz) ' 3.00(2H, t, J=7.2Hz) ' 2.63-2.56(5H, m) 5 實例360 使用實例356中所獲得之化合物，及（溴甲基)環丙烷， 遵照實例3之程序獲得白色粉末狀3-p-(4-環丙基甲氧基-3-一氣甲氧基本基)0亏°坐-4-基]-1 - (3·甲基σ比0定-2-基）丙-1 -嗣。 'H-NMR^DCls)^ ： 8.50(1H, dd, J=4.8, 1.2Hz) > 7.83-10 7.79(2H, m)'7.57(lH, d, J=7.5Hz)'7.46(lH, s)'7.34-7.30(lH, m) ' 6.98(1H, d, J=8.1Hz) > 6.65(1H, t, J=75Hz) ' 3.92(2H, d, J=7.2Hz)、3·59(2Η, t, J=7.2Hz)、3.00(2H，t，J=7.2Hz)、 2.57(3H，s)、1.33-1.27(1H, m)、0.69-0.63(2H，m) ' 0.40-0.34 (2H, m) 15 實例361 使用實例356中所獲得之化合物，及1-溴丙烷，遵照實 例3之程序獲得白色粉末狀3-[2-(3-二氟甲氧基-4-丙氧基苯 基)哼唑-4-基]-1-(3-甲基吡啶-2-基）丙-1-酮。 •H-NMR^DCh)^ : 8.50(1H, dd, J=4.8, 1.2Hz) ' 7.84-20 7.78(2H, m)'7.58(lH, d, J=8.1Hz)>7.47(lH, s)'7.43-7.30(lH, m) ' 7.00(1H, d, J=8.4Hz) ' 6.59(1H, t, J=75Hz) ' 4.03(2H, t, J=6.6Hz)、3.59(2H, t, J=7.5Hz)、3·01(2Η，t, J=7.5Hz)、 2.58(3H, s) ' 1.87(2H, qt, J=7.2Hz) ' l.〇6(3H, t, J=7.2Hz) 實例362 251 1330639 使用實例356中所獲得之化合物，及乙基碘，遵照實例 3之程序獲得白色粉末狀3-[2-(3-二氟甲氧基-4-乙氧基苯基) u亏。坐-4-基]-1-(3-甲基°比咬-2-基）丙-1-嗣。 •H-NMRCCDCb) δ ： 8.50(1H, d, J=4.5Hz)> 7.84-7.78(2H, 5 m)、7.59(1H，d，J=8.4Hz)、7.47(1H，s)、7.34-7.30(lH，m)、 6.99(1H，d, J=8.4Hz)、6.60(1H，t，J=75Hz)、4.15(2H，q， J=6.9Hz)、3.59(2H，t, J=7.2Hz)、3.01(2H，t，J=7.2Hz)、 2.57(3H, s)、1.47(3H, t，J=6.9Hz) 實例363 10 使用參考實例95中所獲得之化合物並遵照實例228之 程序處理，繼而根據實例229之程序進行處理以得到白色粉 末狀3-[2-(3-二氟曱氧基-4-羥苯基)》号唑-4-基]-1-(2-乙氧基 苯基）丙-1-酮 }H-NMR(COCh) δ ： 7.80-7.75(2H, m) ' 7.71(1H, dd, J= 15 7.8, 1.8Hz)、7.46-7.40(2H，m)、7.22-6.69(3H，m)、6.59(1H， t，J=75Hz)、5.91(1H，br s)、4.14(2H，q，J=7.2H)' 3.42(2H，t， J=7.5Hz) ' 2.99(2H, t, J=7.5Hz) > 1.48(3H, t, J=7.2Hz) 實例364 使用實例363中所獲得之化合物，及^溴-丨―丁烯，遵照 20實例3之程序獲得白色粉末狀342-(4-丁-3-烯基氧-3·二氟甲 氧基苯基)°号唑-4-基]乙氧基苯基）丙-1-酮。 也圓尺仰口3)^ ·· 7.84-7.79(2H，m)、7.71(1H, dd， J=7.8, 1·8Ηζ)、7·46-7.39(2Η，m)、7.01-6.92(3H，m)、6.59(lH, t，J=75Hz)、5.91-5_85(1H，m)、5.23-5.12(2H，m)、 252 1330639 4·18_4·09(4Η, m)、3.42(2H，t，J=6.9Hz)、2·99(2Η，t，J= 6.9Hz)、2.60(2H，m)、1.48(3H，t，J=6.9Hz) 實例365 使用實例363中所獲得之化合物，及烯丙基氧，遵照實 5例3之程序獲得白色粉末狀342-(4-烯丙基氧-3-二氟甲氧基 苯基)噚唑-4-基]-1-(2-乙氧基苯基）丙-1-酮。 ^-NMRiCDCls) δ ： 7.83-7.79(2H, m) ' 7.70(1H, dd, J= 7.8, 1.8Hz)、7·46-7·39(2Η，m)、7.02-6.92(3H，m) ' 6.60(1H， t，J=74.7Hz)、6.06-6.00(1H，m)、5.47-5.30(2H，m)' 4.66-4.63 10 (2H, m)'4.14(2H, q, J=6.9Hz)'3.42(2H, t, J=6.9Hz)'2.99(2H, t, J=6.9Hz)、1.48(3H，t，J=6.9Hz) 實例366 使用實例363中所獲得之化合物，及乙基碘，遵照實例 3之程序獲得白色粉末狀3_[2_(3_二氟曱氧基_4_乙氧基苯基) 15哼。坐-4-基]-1-(2-乙氧基苯基）丙小_。
】H-NMR(CDC13) 5 : 7.84-7.80(2H, m)、7.71(1H，dd, J= 7.8, 1·8Ηζ)、7·45-7·39(2Η，m)、7.00-6.91(3H, m)、6.60(1H， t，J=75Hz)、4.18-4.10(4H，m)、3.42(2H，t，J=7.5HZ)、2.99(2H， t，J=7.5Hz)、1.50-1.44(6H，m) 20 參考實例 使用參考實例95中所獲得之化合物並遵照參考實例Μ 之程序處理，繼而根據參考實例46之程序進行處理以得到 淺黃色油狀[2-(44基氧_3_二氟甲氧基笨基)料·4基]甲 253 (£ ) 1330639 lH-NMR(CDCl3)5 : 7暴7.8·，m) ' 7.61(1H，s)、 7.56-7·31(5Η，m)、7·07(1Η，d，J=8 1Hz)、6 62(1H，t，J= 75Hz)、5.19(2H，s)、3.83(2H，s) 實例367 5 使用參考實例96中所獲得之化合物並遵照實例96之程 序處理’繼而根據實例97之程度進行處理以得到白色粉末 狀N-[2-(3-二氟曱氧基_4-經苯基)十坐_4•基甲基]_3_甲基吼 咬曱醯胺。 >H-NMR(CDC13) C5 : 8.59(1H, br s) . 8.39(1H, d, J= 10 4.5Hz)、7.79-7.76(2H，m)、7.63-7.58(2H, m)、7.37-7.28(lH， m)、7.07(1H，d，J=8.1Hz)、6.61(1H，t，J=75Hz)、6.16(1H，s)、 4.58(2H, d, J=5.4Hz) ' 2.76(3H, s) 實例368 使用實例367中所獲得之化合物，及烯丙基溴，遵照實 15例98之程序獲得白色粉末狀N-[2-(4-烯丙基氧-3-二氟甲氧 基苯基)0号嗤-4-基甲基]-3-甲基》比咬甲醯胺。 ^-NM^CDCIb) δ ： 8.60(1H, br s) ' 8.39(1H, d, J= 4.5Hz)、7.87-7.83(2H，m)、7_65(1H，s)、7.60-7.57(lH, m)、 7.33-7.29(lH，m)、7.1〇(m，d，J=8.4Hz)、6.61(1H，t，J= 20 75Hz)、6.10-5.99(1H, m)、5.55(1H，dd，J=17.1，1.5Hz)、5.34 (1H，dd，J=10.5, 1.5Hz)、4.65(2H，d，J=5.4Hz)、4·58(2Η，d， J=5.4Hz)、2.76(3H，s) 實例369 使用實例367中所獲得之化合物，及（溴甲基)環丁烷， 254 1330639 遵照實例98之程序獲得白色粉末狀N-[2-(4-環丁基甲氧基 -3-二氟甲氧基苯基)噚唑-4-基甲基]-3-甲基吡啶甲醯胺。 ^-NMRCCDCb) δ ： 8.58(1H, br s) ' 8.39(1H, d, J= 4.5Hz)、7·87-7·82(2Η，m)、7·64(1Η，s)、7.59(1H，d，J= 5 8.4Hz)、7.33-7·29(2Η，m)、7.01(1H，d，J=8.4Hz)、6.59(1H，t， J=75Hz)、4.59(1H，d，J=5.4Hz)、4.03(2H, d，J=6.9Hz)、 2.90-2.82(1H, m) > 2.76(3H, s)' 2.22-2.13(2H, m)' 2.00-1.84 (4H, m) 實例370 10 使用實例367中所獲得之化合物，及異丁基溴，遵照實 例98之程序獲得白色粉末狀N-[2-(3-二氟甲氧基-4-異丁氧 基苯基)哼唑-4-基曱基]-3-甲基吡啶甲醯胺。 'H-NMRCCDCU) δ ： 8.58(1H, br s) ' 8.39(1H, d, J= 4.5Hz)、7.87-7.83(2H，m)、7.64(1H，s)、7.60·7·57(1Η，m)、 15 7.33-7.28(1H，m)、7.00(1H，d，J=8.4Hz)、6.59(1H，t，J= 75Ηζ)、4·59(1Η，d，J=5.4Hz)、3.81(2H，d, J=6.9Hz)、2.76(3H， s)、2·22-2·09(1Η，m)、l.〇6(6H，d，J=6.6Hz) 實例371 使用實例367中所獲得之化合物，及4-溴-1-丁烯，遵照 20實例98之程序獲得白色粉末狀N-[2-(4-丁-3-烯基氧-3-二氟 甲氧基苯基)噚唑_4_基甲基]·3甲基吡啶甲醯胺。 'H-NMRiCDCls) d : 8.59(1H, br s) ' 8.39(1H, d, J= 4.5Hz) ' 7.88-7.83(2H, m) . 7.65(1H, s) ' 7.60-7.57(lH, m) ' 7.33-7.29(lH，m)、7.〇l(1H，山 J=8.4Hz)、6.61(1H，t，J= 255 1330639 75Hz)、5.94-5·83(1Η, m)、5·24-5.12(2Η，m)、4.59(1H，d， J=5.4Hz)、4.13(2H，t，J=6.6Hz)、2.76(3H, s)、2.63-2.57(2H， m) 實例372 5 使用實例367中所獲得之化合物，及（溴甲基)環丙烷， 遵照實例9 8之程序獲得白色粉末狀N - [ 2 - (4 -環丙基甲氧基 -3-二氟甲氧基苯基)。号唑-4-基甲基]-3-甲基吡啶甲醯胺。 •H-NMRCCDCb) δ ： 8.58(1H, br s) ' 8.39(1H, d, J= 4.5Hz) ' 7.86-7.83(2H, m) ' 7.65(1H, s) > 7.59(1H, d, J= 10 8.4Hz)、7·33-7·28(1Η, m)、7.00(1H, d，J=8.4Hz)、6.66(1H, t, J=75Hz)、4.59(2H，d，J=5.4Hz)、3·93(2Η, d, J=6.9Hz)、 2.76(3H, s)、1.33-1,24(1H, m)、0·70-0·64(2Η，m)、0_41-0.35(2H, m) 實例373 15 使用參考實例96中所獲得之化合物並遵照實例96之程 序處理，繼而根據實例97之程序進行處理以得到白色粉末 狀N-[2-(3-二氟甲氧基-4-羥苯基）噚唑-4-基甲基]-2-乙氧基 苯曱醯胺。 'H-NMR(CDC13) (5 ： 8.59(1H, br s) ' 8.24(1H, dd, J=7.8, 20 1.2Hz)、7.81-7.78(2H，m)、7.63(1H, s)、7·46-7.40(1Η，m)、 7-11-7.05(2H，m)、6.96(1H，d，J=8.4Hz)、6.62(1H，t， J=75Hz) ' 5.87(1H, br s) ' 4.62(2H, d, J=5.4Hz) ' 4.19(2H, q, J=6.9Hz)、1.50(3H，t，J=6.9Hz) 實例374 256 1330639 使用實例373中所獲得之化合物，及2-溴丙烷，遵照實 例98之程序獲得白色粉末狀N-[2-(3-二氟曱氧基-4-異丙氧 基苯基)噚唑-4-基曱基]-2-乙氧基苯甲醯胺。 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.60(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.8, 2.1Hz)、7.85-7.82(2H, m)、7.64(1H，s)、7.45-7.39(1H，m)、 7.09-7.01(2H, m)、6.95(1H，d，J=8.1Hz)、6.59(1H，t，J= 75Hz)、4.71-4.61(5H, m)、4.19(2H，q，J=6.9Hz)、1.51(3H，t， J=6.9Hz) ' 1.40(6H, d, J=6.9Hz)
實例375 10 使用實例373中所獲得之化合物，及（溴曱基)環丙烷， 遵照實例98之程序獲得白色粉末狀N-[2-(4-環丙基甲氧基 -3-二氟甲氧基苯基)哼唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯曱醯胺。 •H-NMRCCDCls) δ ： 8.59(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.8, 2.1Hz)、7.85-7.82(2H, m)、7·64(1Η, s)、7.45-7.39(lH，m)、 15 7·09-6·94(3Η，m)、6·66(1Η，t，J=75Hz)、4.62(2H, d，J=
5·4Ηζ)、4·19(2Η，q, J=6.9Hz)、3.93(2H, d，J=8.4Hz)、1.50(3H， t，J=6.9Hz)、1.34-1.24(1H，m)、0.71-0.64(2H, m)、0.41-0.35 (2H，m) 實例376 20 使用實例373中所獲得之化合物，及1-溴丙烷，遵照實 例98之程序獲得白色粉末狀N-[2-(3-二氟曱氧基-4-丙氧基 苯基)。号唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯曱醯胺。 'H-NMR(CDC13) δ ： 8.60(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.87-7.83(2H，m)、7.64(1H, s)、7·42(1Η, t, J= 257 7.5Hz)、7.09-6.85(3H，m)、6 35(1H, t，j=75Hz)、4.62(2H，d, J=6.0Hz) ' 4.19(2H, q, j=6.6Hz) ' 4.04(2H, t, J=6.0Hz) ' 1.91-1.84(2H, m)' 1.50(3H, t, J=6.9Hz)' 1.07(3H, t, J=6.9Hz) 實例377 使用實例373中所獲得之化合物，及烯丙基溴、遵照實 例98之程序獲得白色粉末狀义[2_(4_烯丙基氧_3_二氟甲氧 基苯基)哼唑-4-基曱基]_2_乙氧基苯甲醯胺。 ^-NMRCCDCb) d ： 8.60(1H, br s)' 8.23(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz)、7.86-7.83(2H, m)、7.64(1H, s)、7.42(1H，t，J= 7.5Hz)'7.1〇-6.97(3H, m)>6.61(lH, t, J=75Hz)>6.07-6.01(lH, m)、5.49-5.32(2H，m)、4·68-4·61(4Η, m)、4.19(2H, q，J= 6.9Hz) ' 1.50(3H, t, J=6.9Hz) 參考實例97 使用3,4-二羥基苯甲酸乙酯及氣二氟曱烷，遵照實例4 之程度獲得白色粉末狀3,4-雙-二氟曱氧基苯曱酸乙酯。 'H-NMRCCDCls) ά ： 8.00-7.90(2H, m) ' 7.31(1H, d, J= 8.1Hz) > 6.60(1H, t, J=72.9Hz) ' 6.57(1H, t, J=72.9Hz) ' 4.39(2H, q, J=7.2Hz) ' 1.40(3H, t, J=7.2Hz) 參考實例98 使用參考實例97中所獲得之化合物，遵照參考實例3 至5之程序獲得白色粉末狀2-(3,4-雙-二氟甲氧基苯基)-4-氣 甲基β号唾。 1H-NMR(CDC13)5 : 7.95-7.90(2H，m)、7·73(1Η, s)、 7.35(1H, d, J=8.4Hz) ' 6.60(1H, t, J=72.9Hz) ' 6.59(1H, t, 258 1330639 J=72.9Hz) > 4.57(2H, s) 實例378 使用參考實例98中所獲得之化合物，遵照實例i9〇之程 序獲得白色粉末狀3-[2-(3,4-雙-二氟曱氧基苯基）。号唑_4_ 5 基]-1-(2-乙氧基苯基）丙-1 -嗣。 iH-NMR(CDCl3) 5 : 7.89-7_84(2H，m)、7.71(1H，dd’ J=7.5，1.8Hz)、7.48-7.41(2H，m)、7.32(lH，d，J=8.4Hz)、7.01-6·93(2Η，m)、6.58(1H，t，J=75Hz)、6.57(1H，t，J=75Hz)、 4.14(2H，q，J=6.9Hz)、3.43(2H，t，J=6.9Hz)、3.00(2H，t， 10 J=6.9Hz) > 1.48(3H, t, J=6.9Hz) 參考實例99 使用參考實例98巾所獲得之化合物並遵財考實例45 之程序進行處理以得到
J=75Hz) ' 3.85(2H, s) 之程序處理，繼而根據參考實例46 淺黃色油狀[2-(3,4-雙-二氟甲氣甚沒 實例379
曱基]-3-甲基吡啶曱醯胺。 丨H-NMR(CDC13)5 : 8.61(1H’ 8·61(1Η, br S). 8.40(1H, dd, J=7.5,
259 1330639 J=75Hz)、4.60(2H，dd，J=6.0, 1·2Ηζ)、2.77(3H，s) 實例380 使用參考實例99中所獲得之化合物，遵照實例丨之程序 獲得白色粉末狀N<2-(3,4-雙-二氟甲氧基笨基)噚唑-4-基甲 5 基]-2-乙氧基苯曱醯胺。 •H-NMRCCDCls) δ ： 8.59(1H, br s) ^ 8.23(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz)、7.94-7.88(2H，m)、7.70(1H，s)、7.46-7.33(2H, m)、 7.07(1H, t, J=7.5Hz) ' 6.95(1H, d, J=8.4Hz) ' 6.60(1H, t, J=75Hz)、6_59(lH，t，J=75Hz)、4.63(2H，d, J=6_0Hz)、4.19(2H, 10 q，J=6.9Hz)、1.50(3H，t，J=6.9Hz) 實例381 使用參考實例98中所獲得之化合物，遵照實例356之程 序獲得白色粉末狀342-(3,4-雙-二氟甲氧基苯基号唑_4_ 基]-1-(3-曱基°比咬-2-基）丙-1-酮。 15 'H-NMR^DCb) δ ： 8.51(1H, br s)' 7.88-7.85(2H, m) ' 7.59(1H, d, J=8.4Hz)'7.53(lH, s)'7.35-7.30(2H, m)'6.58(lH, t，J=75Hz)、6.57(1H，t，J=75Hz)、3.60(2H, t，J=6.3Hz)、 3.02(2H，t，J=6.3Hz)、2.58(3H，s) 實例382 20 使用實例347中所獲得之化合物及參考實例85中所獲 得之化合物，遵照實例348之程序獲得白色粉末狀Ν·{2·[4_ —氟甲氧基-3-(2,2-二敦乙氧基)苯基]_11号<»坐_4_基甲基}_2_乙 氧基苯甲醯胺。 'H-NMRCCDCIa) δ ' 8.55(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.8,
260 f £ ：J 1330639 1.8Hz)、7·71-7.65(3Η, m)、7.46-7.41(lH，m)、7‘29(1H，s)、 7.08(1H, t，J=8.1Hz)、6.96(1H, d，J=8.1Hz)、6.59(1H，t， J=74.1Hz)、6.15(1H，tt，J=54.9，4.2Hz)、4.64(2H，d，J= 5·4Ηζ)、4.32(2H，td，J=12.9, 4.2Hz)、4·20(2Η，q，J=6.9Hz)、 5 1.50(3H, t, J=6.9Hz) 實例383 使用實例347中所獲得之化合物，及1,1,1-三氟-2-碘乙 烷，遵照實例348之程序獲得白色粉末狀N-{2-[4-二氟甲氧 基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]-噚唑-4-基甲基}-2-乙氧基苯 10 甲醯胺。 ^-NMRCCDCb) δ 8.56(1H, br s) ' 8.24(1H, dd, J-7.8, 1·8Ηζ)、7.75-7.68(3H, m)、7·46-7·40(1Η，m)、7.30(1H, d， J=8.4Hz)、7.08(1H，t，J=8.1Hz)、6.96(1H，d，J=8.1Hz)、 6.60(1H, t，J=74.1Hz)、4.63(2H, d, J=5.4Hz)、4.49(2H, q， 15 J=8.1Hz)、4.20(2H，q，J=6.9Hz)、1.50(3H，t，J=6.9Hz) 實例384 使用實例17中所獲得之化合物，及2-溴丙烷，遵照實 例19之程序獲得無色油狀N-[2-(4-甲氧基-3-異丙氧基苯基） 噚唑-4-基甲基]-3-曱基吡啶甲醯胺。 20 ^-NMRiCDC^) δ ： 8.58(1H, br s)' 8.39(1H, dd, J=4.8, 1.2Hz)、7.63-7.57(4H, m)、7.33-7·28(1Η，m)、6.93(1H，d， J=8.4Hz)、4·68(1Η, sept·，J=6.3Hz)、4.59(2H，d，J=5.7Hz)、 3.89(3H, s) ' 2.76(3H, s) > 1.41(6H, d, J=6.3Hz) 實例385 261 1330639 使用實例347中所獲得之化合物，及（溴曱基)環丁烷， 遵照實例348之程序獲得白色粉末狀N-[2-(3-環丁基甲氧基 -4-二氟曱氧基苯基)。号唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯甲醯胺。 •H-NMRCCDCh) δ ： 8.56(1H, br s)' 8.24(1H, dd, J=7.8, 5 1.8Hz) ' 7.67-7.58(3H, m) ' 7.50-7.40(lH, m) ' 7.23(1H, d,
J=8_4Hz)、7.08(1H，t，J=8_lHz)、6.96(1H, d，J=8_lHz)、 6.63(1H，t, J=75Hz)、4.64(2H，d，J=5.1Hz)、4.19(2H，q, J=6.9Hz)、4.08(2H，d,J=6.6Hz)、2_86-2.82(lH,m)、2.19-2.12(2H，m)、2.04-1·87(4Η，m)、1.50(3H，t, J=6.9Hz) 10 上述該等參考實例及實例中所獲得之化合物的化學結 構係示於下表1至40中。
262 1330639 表1 r\
Ra
參考實例號數 Ra Rb 5 甲基 苄基 11 曱基 17 曱基 23 甲基 -ch2cf3 32 -ch2cf3 35 乙基 乙基 38 甲基 曱基 44 -chf2 苄基 55 苄基 苄基 58 甲基 乙基 63 苄基 乙基 68 甲基 異-丙基 263 1330639 表2
-OEt :乙氧基 參考實例號數 Rc 1 苄基 2 Η 3 4 -ch2cf3 5 正-丁基 6 環戊基 7 8 9 乙基 10 11 正-丁基 12 異-丙基 13 14 異-丙基 15 -ch2ch2cf3 92 甲基 264 ¢5 1330639 表3
實例號數 Ara 25 2-三氟甲基苯基 32 2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基 37 2-異-丙氧基苯基 38 2-曱基苯基 39 2-乙基苯基 40 2-氣笨基 41 5-氟-2-甲氧基苯基 42 4-氟-2-甲氧基苯基 43 6-氟-2-甲氧基苯基 44 2-曱基硫苯基 46 2-曱氧基苯基 47 2-三氟甲氧基苯基 48 2-正-丙氧基苯基 51 2-正-丁氧基苯基 52 2-異-丁氧基苯基 54 2-乙基硫苯基 56 2,6-二甲氧基笨基 60 2-曱磺醯基苯基 265 1330639 表4 實例號數 Arb 63 2-甲氧基苯基 64 2-曱基硫苯基 66 4-氟-2-甲氧基苯基 67 2-異-丙氧基苯基 68 6-氟-2-甲氧基苯基 71 2-正-丙氧基苯基 72 2-正-丁氧基苯基 73 2-異-丁氧基苯基
表5
〇 ο CF〆 實例號數 Arc 78 2-甲氧基苯基 79 2-甲基苯基 80 2-正-丙氧基苯基 81 2-異-丙氧基笨基 82 4-氯-2-甲氧基苯基 { £ ) 266 1330639 表6 0 OEt OEt :乙氧基
實例號數 Ard 85 2-正-丙氧基苯基 86 2-三氟甲基苯基 88 2-乙氧基苯基 89 4-乙氧基苯基 90 5-曱氧基-2-三氟甲氧基苯基 91 3-乙氧基笨基 5
267 1330639 表7 0 ]〇
Re 實例號數 Are Rd Re 23 2-三氟曱基苯基 曱基 苄基 24 2-三氟曱基苯基 曱基 Η 26 2-三氟曱基苯基 甲基 30 2-(2,2,2-三氟乙氧基)笨基 曱基 苄基 31 2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基 曱基 Η 33 2-曱氧基苯基 曱基 苄基 34 2-曱氧基苯基 甲基 Η 35 2-曱氧基苯基 曱基 環-戊基 83 2-乙氧基苯基 -ch2cf3 93 2-乙氧基苯基 曱基 曱基
268 1330639 表8
實例號碼 Rf Rg 16 曱基 苄基 17 甲基 Η 18 甲基 環戊基 19 甲基 -ch2cf3 20 甲基 乙基 21 甲基 烯丙基 甲基 22 -OQ 36 甲基 62 甲基 異-丁基 84 -ch2cf3 94 甲基 甲基 96 -chf2 苄基 97 -chf2 Η 98 -chf2 384 甲基 異-丙基 269 1330639 表9
實例號數 Rh Ri 27 乙基 苄基 28 乙基 Η 29 乙基 環戊基 45 Η 50 乙基 53 異-丙基 57 曱基 58 異-丁基 61 正-丙基 65 乙基 異-丁基 69 曱基 異-丁基 70 異-丁基 異-丁基 74 異-丙基 異-丁基 76 曱基 -ch2cf3 77 乙基 -ch2cf3 95 甲基 甲基 270 1330639 表ίο
RJ 實例號數 Arf Rj Rk 49 Cx 甲基 55 α：。 甲基 59 Me 甲基 75 cc 甲基 異-丁基 87 CX 乙基 乙基 99 甲基 Me:甲基 < £ ) 271 1330639 表11
-OEt:乙氧基 實例號數 R1 Rm 101 甲基 Η 102 甲基 103 曱基 乙基 104 甲基 烯丙基 105 甲基 環戊基 106 曱基 異-丁基 107 甲基 正-丙基 108 甲基 109 甲基 正-丁基 110 甲基 111 甲基 異-丙基 112 曱基 -ch2cf3 113 甲基 114 甲基 272 1330639 表ιι(續)
實例號數 R11 Rm 115 甲基 116 甲基 117 甲基 118 甲基 -o 119 甲基 甲基 120 121 甲基 122 甲基 182 乙基 乙基 190 苄基 乙基 191 Η 乙基 192 異-丙基 乙基 228 -chf2 苄基 229 -chf2 Η 230 -chf2 異-丙基 273 1330639 表12 / Ο
-OMe:甲氧基 實例號數 Rn 169 異-丙基 170 171 環戊基 172 乙基 173 異-丁基 174 烯丙基 175 -ch2cf3
274 1330639 表13
ο
R° 實例號數 R° 194 Η 195 乙基 196 環戊基 197 異-丙基 198 199 200 烯丙基 201 203 -ch2cf3
{ K J 275 1330639 表14
實例號數 RP 207 Η 208 209 乙基 210 異-丙基 211 烯丙基 212 213 -ch2cf3 214 276 1330639 表15
實例號數 Rq 164 苄基 166 烯丙基 177 189 乙基 224 異-丙基
表16
Rr 實例號數 Rr 220 Η 221 225 乙基 226 烯丙基 227 異-丙基
277 1330639 表17 OEt OEt
-OEt:乙氧基 實例號數 Arg 178 2-烯丙氧基苯基 184 3-乙氧基笨基 185 4-乙氧基笨基 205 2-正-丙氧基苯基 216 2-異-丙氧基苯基 218 2-甲基苯基 5
(S ) 278 1330639
表18 實例號數 化學結構 165 ςν^Η。’ OH 〇 168 176 OH 〇 〇~f 179 脅/ ci 〇 __f 223 ςν^^’ OH 〇 \ (s ) 279 1330639 表18(續)
實例號數 化學結構 231 ςν^^〇/ 〇-^° 232 0 233 ζν1% 0 Λ 234 cf3v〇 0 ' 235 cf3， 280 1330639 表19
實例號數 Rs 136 Η 137 138 乙基 139 異-丙基 140 稀丙基 141 142 異-丁基 143 正-丙基 144 環戊基 145 146 147 正-丁基 148 281 1330639 表19(續)
實例號數 Rs 149 150 -CH2CH2Ph 151 -CH2CH2CH2Ph 152 153 154 ^J〇 155 -ch2cf3 156 157 158 環戊基 159 -oo
282 1330639 表20
Rt Ru 實例號數 Rt R11 125 甲基 Η 126 甲基 127 曱基 異-丁基 128 甲基 環戊基 129 甲基 -ch2cf3 131 乙基 Η 132 乙基 環戊基 133 乙基 134 乙基 異-丁基 283 1330639 表21
實例號數 化學結構 123 /〇 0 161 CV^^H〇/ 162 cv^^〇/ 0 〇-° 163 181 。厂 183 〜〇 0 \ 284 1330639 表21(續)
表22 Αι41
〇/RV
Rw 實例號數 Arh Rv Rw 193 2-正-丙氧基苯基 甲基 苄基 202 2-正-丙氧基苯基 甲基 -ch2cf3 204 2-正-丙氧基苯基 乙基 乙基 206 2-異-丙氧基苯基 甲基 苄基 215 2-異-丙氧基苯基 乙基 乙基 217 2-曱基苯基 乙基 乙基 219 2-曱基苯基 曱基 苄基 222 2-苄基氧苯基 甲基 異-丙基 285 1330639 表23
Rx
實例號數 Ar1 Rx Ry 100 2-乙氧基苯基 甲基 苄基 124 3-曱氧基。比啶基 甲基 苄基 130 3-乙氧基。比啶基 甲基 苄基 135 3-甲基吼啶基 甲基 苄基 160 2-σ比贫基 甲基 苄基 167 2-甲氧基笨基 甲基 苄基 180 3-甲基吼啶基 乙基 乙基 186 3-甲基。比啶基 苄基 苄基 286 1330639
表24 實例號數 化學結構 236 厂 237 H〇^Y^yQ~〇/~ 238 〇 / 239 Cu^}<l0H 240 〇Νγ^Χ/^〇Α~ 287 1330639 表25
實例號數 化學結構 241 cf3 0 Ο·/0 242 0 ~y° 243 244 245 ο 々OAQ·。厂 ο _ρ 288 1330639 表26
實例號數 化學結構 246 〇 _p 247 ο 〇λ 248 249 crW 250 QlnUl>-Q-v 〜0 Η 」 289 1330639 表27
實例號數 化學結構 251 OH H —J 252 ° °Λ 253 OJC令r °Λ 254 OJC令r °Λ 255 256 ΗΓ'0 0_\ 290 1330639 表28
實例號數 化學結構 257 〜0 °\ 258 Ck^hQ-0' \ OH 259 260 J OH 0-/° 261 291 1330639 表29
實例號數 化學結構 262 /〇 ° cf3—^ 263 1 ° CF〆 264 /° 0 cf3— 265 g^〇C々/ /° 0 cf3—^ i： s ) 292 1330639 表30
實例號數 化學結構 89 y 90 〇 y 91 0 r 92 oSS^c1' J 〇-。 93 95 0 F、 〈5〉 293 1330639 表31
實例號數 化學結構 96 F 98 0 F"< F 99 ο F-< F 294 1330639 表32
-OEt :乙氧基 實例號數 Ra Rb 325 曱基 1-乙基丙基 346 二氟甲基 苄基 347 二氟甲基 Η 348 二氟曱基 異·丁基 349 二氟甲基 乙基 350 二氟曱基 正-丙基 351 二氟曱基 烯丙基 352 二氟曱基 異-丙基 353 二氟甲基 環丙基曱基 354 二氟甲基 3-丁烯基 355 二氟甲基 1-乙基丙基 373 Η 二氟曱基 374 異-丙基 二氟曱基 375 環丙基甲基 二氟曱基 376 正-丙基 二氟曱基 377 烯丙基 二氟曱基 380 二氟甲基 二氟甲基 382 二氟曱基 2,2-二氟乙基 383 二氟甲基 2,2,2-三氟乙基 385 二氟甲基 環丁基曱基 295 1330639 表33
實例號數 Rc Rd 324 甲基 1-乙基丙基 338 二氟甲基 乙基 339 二氟甲基 烯丙基 340 二氟甲基 正-丙基 341 二氟曱基 異-丙基 342 二氟曱基 1-乙基丙基 343 二氟曱基 3-丁烯基 344 二氟甲基 異-丁基 345 二氟甲基 環丁基甲基 367 Η 二氟曱基 368 烯丙基 二氟曱基 369 環丁基曱基 二氟曱基 370 異-丁基 二氟曱基 371 3-丁烯基 二氟甲基 379 二氟曱基 二氟曱基 296 1330639 表34
-OEt :乙氧基 實例號數 Re Rf 313 甲基 二氟甲基 314 甲基 2,2-二氟乙基 315 曱基 2-氟乙基 334 二氟曱基 乙基 335 二氟曱基 稀丙基 336 二氟曱基 環丙基甲基 337 二氟曱基 3-丁烯基 363 Η 二氟曱基 364 3-丁烯基 二氟甲基 365 烯丙基 二氟甲基 366 乙基 二氟甲基 378 二氟曱基 二氟甲基 297 1330639 表35
實例號數 Rg Rh 308 甲基 二氟曱基 309 甲基 2,2-二氟乙基 310 曱基 2-氟乙基 311 甲基 第二-丁基 312 曱基 1-乙基丙基 317 Η 2,2-二氟乙基 318 乙基 2,2-二氟乙基 319 異-丙基 2,2-二氟乙基 327 二氟曱基 Η 328 二氟甲基 環丙基曱基 329 二氟甲基 正-丙基 330 二氟甲基 烯丙基 331 二氟甲基 3-丁烯基 332 二氟曱基 異-丙基 333 二氟甲基 乙基 356 Η 二氟曱基 377 異-丙基 二氟甲基 358 烯丙基 二氟甲基 359 3-丁烯基 二氟曱基 360 環丙基甲基 二氟甲基 361 正-丙基 二氟曱基 362 乙基 二氟曱基 381 二氟甲基 二氟甲基 298 1330639 表36
實例號數 Ri Rj Rk 267 甲基 苄基 二氟曱基 268 曱基 苄基 2-氟乙基 269 甲基 苄基 2,2-二氟乙基 270 甲基 Η 二氟甲基 271 甲基 Η 2-氟乙基 272 曱基 Η 2,2-二氟乙基 273 甲基 異-丙基 二氟甲基 274 甲基 乙基 二氟曱基 275 甲基 異-丙基 2-氟乙基 276 甲基 3-丁烯基 2-氟乙基 277 甲基 異-丁基 2-氟乙基 278 甲基 異-丙基 2,2-二氟乙基 279 甲基 正-丙基 2,2-二氟乙基 280 甲基 乙基 2,2-二氟乙基 281 甲基 烯丙基 2,2-二氟乙基 282 甲基 3-丁烯基 2,2-二氟乙基 283 甲基 環丙基甲基 2,2-二氟乙基 284 甲基 2,2-二氟乙基 2,2-二氟乙基 285 甲基 異-丁基 2,2-二氟乙基 288 乙基 乙基 二氟甲基 289 乙基 乙基 2-氟甲基 290 乙基 乙基 2,2-二氟乙基 292 乙基 乙基 三氟甲基 293 甲基 環丙基甲基 三氟曱基 < £ > 299 1330639 表37
實例號數 化學結構 266 ΟΗ 0 286 /0^0 〇 飞 287 291 飞。。 Λ 294 /〇 〇 \ 295 厂 〜〇 〇 \ 300 1330639 表38
實例號數 化學結構 296 厂 297 298 w 299 300 301 302 w 303 < S ) 301 1330639 表39
實例號數 化學結構 304 〜〇 〇 \ 305 306 〜ο 0 \ 307 〜〇 0 \ 316 F 320 ^ 〇-° 321 q^jC^^h〇/ F 丫0 〇Η F 302 1330639 表40
實例號數 化學結構 322 Fr° 0 〆 323 FyO Ο F ' 326 ^ 〇-° 303 1330639 試驗實例1 磷酸二酯酶(PDE)4抑制活性評估試驗 (1) 大規模的質體製法
在以大規模培養之大腸桿菌内轉化含可將人類PDE 5 4D3 cDNA (貯存於 〇tsuka America Pharmaceutical, Inc·，
Maryland Research Laboratories 中）編碼之基因（HPDE4D)的 質體，並使用 EndoFree™ Plasmid Maxi Kit(Qiagen)進行純 化。 (2) PDE4D之豐富表現性及純化 10 使衍生自非洲綠猴腎臟之COS-7細胞在含100單位/ 毫升青黴素、100微克/毫升鏈黴素，及l〇%FBS之D-MEM 培養基中經傳代培養。使用LipofectamineTM 2000 (下文稱 為“LF2000” ’ Invitrogen)，繼而遵照製造者之規定，使該等 細胞經上述（1)所製成之質體轉移感染。在前一天將該等 15 C0S-7細胞接種在1〇厘米培養皿内以在轉移感染當天達到 90%融合率。於室溫下使培養皿分別靜置5分鐘’該等培養 狐各含質體溶液（溶液A)，其中24微克質體係在ι·5毫升
Opti-MEM I 還原血清培養基（Reduced Serum Medium) (Invitrogen)中經稀釋，及LF 2000溶液(溶液B)，其中6〇微升 20 LF 2000係在1.5毫升Opti-MEM I還原血清培養基中經稀 釋。然後混點溶液A及B，並於室溫下使該混合物靜置2〇分 鐘。添加該混合物至經培養之細胞内，並於37t：(5%COJ 下培月一仪。在第二天，替換該培養基，並使該混合物進 一步培育一夜以根據下述方法採集該等細胞。使該等細胞 304 c £ ) 1330639 經PBS (Sigma)清洗一次，並添加10毫升胰蛋白酶-£01^溶 液(Sigma)至各培養皿内。該溶液分佈至各該培養皿内後， 分離該等細胞，並於37t下使培養皿靜置約5分鐘。使自該 等培養皿分離之細胞懸浮在培養基中，裝入離心管内，並 5 於4°C下以1200 rpm進行離心，費時5分鐘，並移除上澄清 液。進一步以PBS清洗該等細胞，並貯存於-80°C下。添加 含1 mM DTT、1微克/毫升抗痛藥(antipain)、1微克/毫升 抑肽酶(aprotinin)、1微克/毫升白肽素(leupeptin)、1微克 /毫升胃酶抑素（pepstatin)A、157微克/毫升苯甲脒 10 (benzamidine)，及 120微克/毫升Pefabloc SC之KHEM緩衝 劑（100 mM Hepes，50 mM KCn、10 mM EGTA、1.92 mM MgCl2、pH7.4)使該經貯存細胞内，並將該等内容物移至玻 璃均質機内以在冰上進行均質化。於4°C下以1000 rpm使該 細胞懸浮液經離心處理，費時5分鐘，並進一步以1400 rpm 15遠心上澄清液，費時一小時。離心後，將該上澄清液裴入 新試管内作為PDE4D酶溶液，並貯存於厚冷康機内。 (3) PDE4D酶溶液之稀釋比的測定 使上述(2)所製成之該等PDE4D酶溶液溶解在2〇 mM Tris-HCl溶液(ΡΗ 7·4)内以得到該酶溶液之1〇_、25_、5〇_、 20 1〇〇_、2〇〇_、400_，及8〇〇-倍稀釋液。根據下述(4)以測定 PDE4D活性。計算經催化cAMP對總cAMP之百分比，且在 下述抑制研究中採用其中該百分比介於1〇%與3〇%間之此 種稀釋液。 (4) PDE4D抑制活性之測定 305 (£ ) 1330639 稱重試驗化合物之必要數量’並添加100%二甲基亞石域 (DMSO)於其中以將濃度調整至1〇111]^。將該等溶液貯存於 冷凉機内以作為各試驗化合物之儲備溶液。當必要時，在 融化後，以100%DMSO將該等溶液稀釋20倍以得a50〇mM 5 濃度。此外，以1〇〇%DMSO製成10倍連續稀釋液以得到具 不同濃度之試驗化合物。分別添加2微升含各該試驗化合物 之一的溶液入1.2毫升試管内’其中23微升之2〇 mM Tris-HCl (pH7.4)業經預先放入。在冰上添加上述(3)中所測 定之經最佳比率稀釋的25升PDE4D酶溶液至各該試管内， 10 並添加藉經2〇111]^含1〇1111^[^^(^12之1'148-11(31化117.4)稀釋 而製成之50微升含2 mM[3H]cAMP之基質溶液於其中。該反 應液體中之最終DMSO濃度為2%。混合後，於3〇。(：下培育 該混合物，費時10分鐘。培育完成後，將該等試管放在含 沸水之浴内，費時3分鐘，並停止該反應。在冰中冷卻各試 15 管後，添加0.2毫克/毫升蛇毒液25微升溶液於其中，混合 物，於30°C下培育該混合物’費時10分鐘。培育完成時， 添加在EtOH:H2〇(l:l)溶液中所製成之〇·4毫升Dowex 1x8 樹脂溶液於其中。混合後，於室溫下靜置該等試管，費時 至少一小時。將在各該試管之一内之該上澄清液(50微升） 20 移至TopCount平板之一個井内’並乾燥該平板，費時一夜。 使用TopCount™測定3H放射性（cpm)。 使用迴歸分析函數以Excel (Microsoft Excel 2000 SR-1) 統計套裝軟體測定該等試驗化合物之1C5〇值（可產生基質水 解之50%抑制作用的濃度）。 306 1330639
結果示於表41中。該表證明由式（I )代表之化合具有傑 出的PDE4抑制活性。 在下表所示之結構式中，-Me為曱基，-Et為乙基，-OMe 為甲氧基，-OEt為乙氧基，而-SMe為甲硫基。 307 1330639 表41
實例號數 化學結構 PDE 4 (IC5〇： nM) 3 OEt〇 、 <50 14 <50 18 Me 〇 ^ <50 19 Me 〇 〇 飞 F3 <50 21 Me 〇 °^= <50 22 <50 29 OEt 〇 0乂J <50 32 F3c^° 0 〇_\> <50 35 OMe 〇 <50 36 Q^UC^^0·*8 <50 42 F'''QiY{UC/^QM)Me OHe 〇 〇_γ> <50 43 «e。 、 <50 44 SHe。 ' <50 61 X-0 〇 〇^> <50 (S ) 308 1330639 表41(續)
實例號數 化學結構 PDE 4 (IC5〇： nM) 62 Me 〇 〇_^)— <50 63 0«e 〇 <50 76 飞。。 。"> <50 98 »e 0 <50 99 Me 〇 <50 102 0Et0 Ύ <50 103 ςν^^Γ OEt 〇 <50 104 OEt 〇 \= <50 108 <50 111 OEt 〇 \ <50 112 OEt 〇 V3 <50 1X6 <50 126 Me〇 飞> <50 1； £ ) 309 1330639
表41(續) 實例號數 化學結構 PDE 4 (IC5〇： nM) 129 〇Me 〇 〇_ACF3 <50 132 OEt 〇 <50 133 0Et0 °Ί> <50 137 ^ ' <50 138 Me 〇 <50 139 ςν^Ίβ Me 〇 \ <50 140 Me 〇 A= <50 141 Me 0 I <50 143 He 0 <50 146 Ha 〇 、 <50 153 Me 0 〇^~<\ <50 155 «e 0 CF3 <50 157 <50 159 <50 310 1330639 表41(續)
實例號數 化學結構 PDE 4 (IC5〇： nM) 166 〆〇 <50 169 OHe 〇 \ <50 170 Q^rJ^Q^t,e 0«e 0 ""V <50 172 OUe 0 <50 174 OMe 〇 〇"Λ=： <50 177 <50 181 l〇 0Et <50 182 ςν^^Γ OEt 0 <50 195 ςν^^Γ χ^° 0 <50 208 <50 224 <50 232 心:哪 OEt 〇 \ <50 311 1330639 表41(續)
實例號數 化學結構 PDE 4 (IC5〇： nM) 274 ςνΧ气’ F 丫〇 0 \ F <50 275 八〇 〇 \ F〜 <50 276 F〜。0 J <50 278 <50 280 <50 281 F <50 283 Ρςν^^。’ 〇 D>-^ <50 312 1330639 表41(續)
實例號數 化學結構 PDE 4 (IC5〇： ηΜ) 284 fQy^^〇/ "〇 r <50 285 <50 289 F 〜0 0 〇_λ <50 290 FCTi °Λ <50 299 厂 〜ο 〇 \ <50 304 〜ο 0 \ <50 305 Υ <50 (£ ) 313 1330639
表41(續) 實例號數 化學結構 PDE 4 (IC5〇: nM) 309 <50 311 <50 312 <50 314 〜〇0 r <50 315 ςν^〇/ 〜。。〆 <50 318 w F <50 324 ςν騎毛 <50 314 1330639 表41(續)
實例號數 化學結構 PDE 4 (IC5〇： nM) 328 <50 329 <50 330 <50 331 <50 332 <50 333 9ν^^Γ <50 315 1330639 表41(續)
實例號數 化學結構 PDE 4 (IC50： nM) 334 〜〇 0 \ <50 335 〜〇 〇 <50 336 〜〇 0 <50 337 一0 0 ^ <50 338 <50 339 r1 <50 316 1330639
表41(續) 實例號數 化學結構 PDE 4 (IC5〇: nM) 340 <50 341 <50 342 <50 343 =/ —7 <50 344 9V^梦F <50 345 <50 317 1330639
表41(續) 實例號數 化學結構 PDE 4 (IC5〇： nM) 348 C^\\J°^Q-〇yF 〜〇 〇 y^° <50 349 〜i <50 350 0 <50 351 〜。0 〆〇 <50 352 ςν騎f 〜ο 0 \ <50 353 ςχγα^>'ρ 〜Ο 0 j>-/° <50 ¢5:) 318 1330639
表41(續) 實例號數 化學結構 PDE 4 (IC5〇： nM) 354 Q^jy〇~〇>~F -° ° <50 355 〜0 0 V- <50 382 〜。0 K <50 383 Q^\\J^Q-〇yF 〜0 0 π <50 384 <50 319 1330639 試驗實例2 對TNF-α產生之抑制活性測定 根據以下试驗以評估TNF-α產生之抑制活性。 (1) 自小鼠末梢血液離析單核細胞 5 藉雄度梯度離心法使用Lympholyte-M (Cedarlane
Laboratories)而自雄性 BALB/c 小鼠（Charles River Laboratories, Japan)獲得之經肝素抑制血液凝固的血液離 析單核細胞。使用錐藍(trypan blue)染料計算該等末梢血液 單核細胞内之活細胞數，並在細胞培養基（含10%FCS之 10 RPMI 164〇培養基）中製成ι·25χι〇6個細胞/毫升。 (2) TNF-α產生之誘發 使試驗化合物溶解在DMSO中，並稀釋試驗化合物溶 液以適用於細胞培養基。將具不同濃度之20微升試驗化合 物溶液及160微升末稍血液單核細胞懸浮液放在96井平板 15内，並培養3〇分鐘。添加20微升（最終濃度1微克/毫升)衍 生自大腸桿菌（血清型055:B5)之脂多醣(LPS)於其中以誘發 TNF-α產生。然後於37°C下培養該等混合物，費時5小時， 並自各井移除該培養基上澄清液。 (3) TNF-a濃度之測定 20 藉 ELISA(OptEIA™ Set Mouse TNF-a，BD Pharmingen) 而測定該等培養基上澄清液中之TNF-α:濃度。使用迴歸分 析函數以Excel (Microsoft Excel 2000 SR-1)測定該等試驗 化合物之IC50值（可得到TNF-α產生之50%抑制作用的濃 度）。 320 1330639 所獲得之結果示於表42中。 表42 試驗化合物 TNF-α (IC5〇:nM) 實例18之化合物 <50 實例43之化合物 <50 實例126之化合物 <50 實例157之化合物 <50 實例177之化合物 <50
【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 5

Claims (1)

13306絕095142068 號專利申請案申請專利範圍修正本 十、申請專利範圍： 修正日期：99年3月 年 月 日修(更)正本 _2_6_
1. 一種由式（1)代表之°号。坐化合物 R2-w-X/~Rl ⑴ 5 其中R1為可具有一或多種選自以下（1-1)至（1-11)之 取代基之芳基： • (1 -1)經基、 (1-2)未經取代或經鹵素取代之低碳烷氧基、 (1-3)低碳烯氧基、 10 (1-4)低碳炔氧基、 (1-5)環C3_8烷基低碳烷氧基、 « (1-6)環C3_8烷氧基、 (1-7)環C3_8烯氧基、 15 (1-8)二氫茚氧基、 (1-9)羥基低碳烷氧基、 (1-10)環氧乙烷基低碳烷氧基，及 • (1-11)經保護之羥基； 20 R2為芳基或含氮原子之雜環系基團，其各可具有一 或多種選自以下（2-1)至（2-10)之取代基： (2-1)羥基、 (2-2)未經取代或經齒素取代之低碳烷氧基、 (2-3)未經取代或經鹵素取代之低碳烷基、 (2-4)低碳烯氧基、 (2-5)鹵原子、 322 1330639 (2-6)低碳烧酿基、 (2-7)低碳烷硫基、 (2-8)低碳烷磺醯基' (2-9)側氧基，及 5 (2-10)低碳烷氧低碳烷氧基；且 W為由式⑴或(ii)代表之二價基團： 式⑴-Υ^Α1-式(ii)-Y2-C(=0)- • 其中A1為低碳伸烯基或低碳伸烷基，其可具有一或 10 多種選自由羥基及低碳烷氧羰基所組成之群組之取代 基，Y1 為-C(=0)-、-C(=0)-N(R3)-、-N(R4)-C(=0)-、 -S(0)m-NH-或-S(0)n- 其中R3及R4各獨立為氫原子或低碳烷基，且m及η 各獨立為自0至2之整數，且 15 Υ2為哌畊二基或由式(iii)或(iv)代表之二價基團： 式(iii)-C(=0)-A2-N(R5)- 其中A2獨立為低碳伸烷基，且R5獨立為氫原子或低 碳烧基； 20 或其鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物， 其中R1為苯基，其具有1至3種選自以下（1-2)、 (1-3)、（1-4)及（1-5)之取代基： (1-2)未經取代或經鹵素取代之低碳烷氧基、 323 1330639 (1-3)低碳稀氧基、 (1-4)低碳炔氧基，及 (1-5)環C3_8烷基低碳烷氧基； R2為苯基或吡啶基，其各可具有1至3種選自由以下 5 (2-2)、（2-3)、（2-4)及(2-5)所組成之群組之取代基： (2-2)未經取代或經鹵素取代之低碳烷氧基、 (2-3)未經取代或經鹵素取代之低碳烷基、 (2-4)低碳烯氧基，及 • (2-5) _ 原子； 10 w為由式⑴代表之二價基團： 式(Οϋ 其中Α1為低碳伸烷基，且 Y1 為-C(=0)·或-C(=0)-N(R3)-其中R3為氫原子。 15 3.如申請專利範圍第2項之化合物， 其中R1為具有兩種選自以下（1-2)、（1-3)、（1-4)及 ® (1-5)之取代基之苯基： (1-2)未經取代或經鹵素取代之烷氧基、 (1-3)低碳烯氧基、 20 (1-4)低碳炔氧基，及 (1-5)環C3_8烷基低碳烷氧基； R2為苯基或吡啶基，其各可具有1至2種選自以下 (2-2)、（2-3)、（2-4)及（2-5)之取代基： P-2)未經取代或經齒素取代之低碳烷氧基、 324 1330639 (2-3)未經取代或經齒素取代之低碳烷基、 (2-4)低碳烯氧基，及 (2-5)齒原子；且 W為由式(i)代表之二價基團： 式(Οϋ 其中Α1為低碳伸烷基，且 Y 為-C(=0)-或-C(=〇)-N(R3)_ 其中R3為氫原子。 4.如申請專利範圍第3項之化合物， 15 其中R1為在苯基環上經2種低碳烷氧基取代之苯 基、在苯基環上經一種低碳烷氧基及一種環c38烷基低 碳炫氧基取代之苯基、在苯基環上經一種低碳烧氧基及 一種經齒素取代之低碳烷氧基取代之苯基、在苯基環上 經一種低碳烷氧基及一種低碳烯氧基取代之苯基、在笨 基環上經一種經鹵素取代之低碳烷氧基及一種環C3_8院 基低碳烷氧基取代之苯基、在苯基環上經一種經齒素取 代之低碳烷氧基及一種低碳烯氧基取代之苯基或在笨 基環上經兩種經齒素取代之低碳烷氧基取代之苯基； 20 R2為低碳烷氧苯基、低碳烯氧基苯基、經函素取代 之低碳烷氧苯基、低碳烷基°比啶基或在苯基環上經一種 低碳烷氧基及一種函原子取代之苯基；且 W為由式⑴代表之二價基團： 式 W-Y^A1- 其中伸烷基，且 325 Y1 為-C(=0)-或-C(=0)-N(R3)-其中R3為氫原子。 如申請專利範圍第4項之化合物， 其中R1為在苯基環上經2種低碳烷氧基取代之苯 基 '在苯基環上經一種低碳烷氧基及一種環C3_8烷基低 碳烷氧基取代之苯基、在苯基環上經一種低碳烷氧基及 一種經函素取代之低碳烷氧基取代之苯基、在苯基環上 經一種低碳烷氧基及一種低碳烯氧基取代之苯基、在苯 基環上經一種經齒素取代之低碳烷氧基及一種環(：3_8烷 基低碳烷氧基取代之苯基、在苯基環上經一種經鹵素取 代之低碳烷氧基及一種低碳烯氧基取代之苯基，或在苯 基環上經兩種經齒素取代之低碳烷氧基取代之苯基； R2為低碳烷氧苯基、低碳烯氧基苯基、經鹵素取代 之低碳烷氧苯基、低碳烷基吡啶基或在苯基環上經一種 低碳院氧基及一種函原子取代之苯基；且 W為由式(i)代表之二價基團： 式(O-yi-A1- 其中A1為Cm伸烷基，且 Y1 為-c(=o)- 〇 如申請專利範圍第4項之化合物 其中R1為在苯基環上經一種低碳烷氧基及一種經 鹵素取代之低碳烷氧基取代之苯基、在苯基環上經一種 經鹵素取代之低碳烷氧基及一種環CM烷基低碳炫氧基 取代之苯基，或在苯基環上經一種經南素取代之低碳烧 1330639 氧基及一種低碳烯氧基取代之苯基； R2為低碳烷氧笨基或低碳烷基地啶基； 且 W為由式⑴代表之二價基團： 5 式(D-Y'-A1- 其中八1為(：1_4伸烷基，且 Y 為-C(=0)-N(R3)· 其中R3為氫原子。 7· —種藥學組成物，其包含作為活性成份之如申請專利範 1〇 圍第1至6項中任一項之化合物或鹽，及藥學上可接受载 劑。 8. —種用於治療或預防經磷酸二酯酶4媒介及/或經腫瘤 壞血因子媒介之疾病的藥學組成物，該組成物包含 如申請專利範圍第㈤項中任―項之化合物或鹽類。 15
9. -種用於治療或預防異位性皮錢之藥學組成物，該組 成物包含如申請專利範圍第㈤項中任—項之化合物 或鹽類。 20 10 -種製備㈣組成物之錢’該方法包括齡如申請專 :範圍幻至6項中任一項之化合物或鹽類及藥學上可 接受栽劑 項之化合物或鹽 於抑制填酸二酉旨 種如申請專利範圍第1至ό項中住_ =用於製借—藥劑的用途’該藥劑係用 峰4及/或腫瘤壞死因子-α之產生。 327 11 1330639 12. —種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或鹽 類用於製備一藥劑的用途，該藥劑係用於治療或預防經 磷酸二酯酶4調節及/或經腫瘤壞死因子-α調節之疾 病。 13. —種製備由式（1)代表之哼唑化合物
其中R1、R2及W如申請專利範圍第1項之定義，
或其鹽類之方法，該方法包括使由式(2)代表之化合 物： 0 (2) 其中R2及W如上文定義，且X為鹵原子，或其鹽類， 與由式（3)代表之化合物： η2ν Υ丨 ⑶
其中R1如上文定義， 15 或其鹽進行反應。 14.如申請專利範圍第6項之化合物，其係選自下列構成群 NJ2-(4-二氟甲氧基-3-異丁氧基苯基)噚唑-4-基曱基]-3-曱基。比咬甲醯胺， 20 N-[2-(3-環丁基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基)噚唑-4-基甲 基]-3-甲基吡啶甲醯胺， 328 1330639 N-p-(4-二氟甲氧基-3-異丁氧基苯基)噚唑-4-基甲 基]-2-乙氧基苯甲醯胺， N-[2-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基苯基)噚唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯曱醯胺， 5 N-[2-(3-烯丙基氧-4-二氟甲氧基苯基)噚唑-4-基甲 基]-2-乙氧基苯甲醯胺， N-[2-(4-二氟甲氧基-3-異丙氧基苯基)噚唑-4-基甲 基]-2-乙氧基苯甲醯胺， • N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)哼唑-4-基曱 10 基]-2-乙氧基苯甲醯胺，以及 N-[2-(3- 丁 -3-烯基氧-4-二氟曱氧基苯基）噚唑-4-基曱 基]-2-乙氧基苯甲醯胺或其鹽類。 329
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