CN105085428B - 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用 - Google Patents

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Abstract

芳杂环类衍生物及其在药物上的应用。本发明提供一类芳杂环类化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，以及含有本发明化合物的药物组合物。本发明还公开了本发明化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗呼吸疾病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

Description

芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类芳杂环类化合物、包含所述化合物的组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是PDE 4抑制剂，用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
背景技术
环核苷酸磷酸二酯酶(Cyclic nucleotide phosphodiesterases,PDEs)是一类重要的超级酶家族，通过对cAMP和cGMP的水解，有效控制细胞内的cAMP和cGMP浓度，从而调节体内第二信使所传导的生化作用。PDEs在哺乳动物组织中分布广泛，其多样性致使不同的PDE酶在细胞和亚细胞水平有着特定的分布，可选择性调节多种细胞功能，是良好的药物设计与治疗靶点。
磷酸二酯酶4(PDE4)已显示为呼吸道平滑肌与炎性细胞的环状AMP的主要调节剂。PDE4的抑制剂可用于治疗各种疾病，包括过敏性和炎性疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病、疼痛和产生TNF的病毒。
已知环状腺苷-3’,5’-单磷酸(cAMP)表现出重要的细胞内二级信使的作用(Sutherland和Roll,Pharmacol.Rev,1960,12:265)。cAMP胞内水解为腺苷5’-单磷酸(AMP)导致许多炎性病症，包括但不限于银屑病、过敏性鼻炎、休克、遗传过敏性皮炎、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、嗜酸性肉芽肿、变应性结膜炎、骨关节炎和溃疡性结肠炎。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是该酶的生化与功能性高度变异的超家族，是重要的控制cAMP(以及cGMP)水平的因子。具有超过25种基因产物的磷酸二酯酶的11个不同的家族。虽然PDE1、PDE2、PDE3、PDE4和PDE7均使用cAMP作为底物，仅有PDE4和PDE7型对cAMP水解具有高度选择性。因此，PDE抑制剂，特别是PDE4抑制剂(例如环戊苯吡酮(rolipram)或Ro-1724)被认为是cAMP增强剂。免疫细胞含有PDE3和PDE4，其中PDE4普遍存在于人类单核细胞中。因此，抑制Ⅳ型磷酸二酯酶是调节从而用于各种疾病过程的治疗性介入的目标。研究显示给予PDE4抑制剂在动物模型中(包括阿尔茨海默症的那些模型)具有恢复记忆丧失的作用(ExpertOpin Ther.Targets,2005,9(6):1283-1305；Drug Discovery Today,2005,10(22):1503-19)。
最初观察到黄嘌呤衍生物、茶碱和咖啡因抑制cAMP水解导致发现了环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)所需的水解活性。近来，识别了各种类型的PDE(Beavo和Reifsnyder，TrendsPharmacol.Sci.,1990,11:150)，其选择性抑制作用改善了药物治疗作用(Nicholus.Challiss和Shahid,Trends Pharmacol.Sci.,1991,12:19)。因此，人们认识到抑制PDE4可抑制炎性介质释放(Verghese等，J.Mol.Cell.Cardiol.,1989,12(增刊Ⅱ):S61)。
WO 2004046095披露了具有抗病毒活性的某些芳基硫脲衍生物以及相关化合物。WO 00/35891披露了用作人α1a受体的选择性拮抗剂的某些吗啉酮(morpholinone)和吗啉衍生物。WO 200450024披露了3-氨基吡咯烷衍生物和它们作为趋化因子受体调节剂的应用。WO 2005/21515涉及可作用于Ⅳ型磷酸二酯酶(PDE)选择性抑制剂的异噁唑啉衍生物。WO2005/051931披露了IV型磷酸二酯酶抑制剂。
发明摘要
本发明涉及新的芳杂环类衍生物和治疗慢性呼吸阻塞的方法。本发明化合物或包含所述化合物的药物组合物对PDE4有较好的亲和作用，特别是对慢性呼吸阻塞有较好的治疗效果。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(Ⅰ)所示的化合物或式(Ⅰ)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：
其中：
m为0，1，2，3或4；
p为0，1或2；
各e独立地为0，1或2；
各f独立地为0，1或2；
X为-N(R8)-，-O-或-S-；
Y为O或S；
A为一个键或-N(R7)-；
B为-(CRaRb)p-；
R1为D，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，卤代C1-6烷基，R9aR9N-C1-6烷基-，C1-6烷基-C(＝O)-，-C(＝O)OR9c，-C(＝O)-NR9R9a，R9R9aN-S(＝O)2-，R9d-S(＝O)2-，R9d-S(＝O)-C1-6烷基-，R9R9aN-C(＝O)-C1-6烷基-，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C3-8环烷基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
各R2独立地为H，D，F，Cl，Br，I，CN，NO2，OH，NH2，SO2Cl，R9aR9N-，-C(＝O)-R9d，-C(＝O)-NR9R9a，-OC(＝O)-NR9R9a，-OC(＝O)OR9c，-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a，-N(R9)-C(＝O)OR9c，R9d-S(＝O)2-，R9d-S(＝O)2-N(R9a)-，HOC(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-6烷氧基-(CH2)e-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C2-10杂环基-NH-C1-6烷氧基-，C2-10杂环基-(CH2)e-OC(＝O)-C1-6烷氧基-，C2-10杂环基-(CH2)e-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C3-8环烷基-(CH2)e-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C6-10芳基-(CRcRd)f-NH-C1-6烷氧基-，C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，ReRfN-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-9杂芳基-C2-10杂环基-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C3-8环烷基-C(＝O)-C2-10杂环基-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-6烷基-OC(＝O)-(CRcRd)f-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-C(＝O)-(CRcRd)f-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-6烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-S(＝O)2-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C2-10杂环基-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C1-6烷氧基，氨基取代的C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C3-8环烷基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-10杂环基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C3-8环烷基氧基或C3-8环烷基C1-6烷氧基；
R3为NH2，C1-6烷氨基，C1-6烷基-C(＝O)-NH-或C3-8环烷基-C(＝O)-NH-；
各R5和R6独立地为H，D，Cl，Br，I，CN，NO2，NH2，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基取代的C1-6烷基，巯基取代的C1-6烷基，羧基取代的C1-6烷基，NH2-C1-6烷基-C1-9杂芳基-C1-6烷基-，C3-6环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C3-8环烷基-C(＝O)-NH-，-C(＝O)-NR9R9a或C6-10芳基；条件是R5和R6不能同时为H；
R4为H，D，OH，C1-6烷基，C2-6烯基，巯基取代的C1-6烷基，R9aR9N-C1-6烷基-，-C(＝O)-NR9R9a，-C1-6烷基-C(＝O)-NR9R9a，-N(R9)-C(＝O)-C3-8环烷基，-C1-6烷基-N(R9)-C(＝O)-C3-8环烷基，-N(R9)-C(＝O)-O-C1-6烷基，-C1-6烷基-N(R9)-C(＝O)-O-C1-6烷基，-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a，-C1-6烷基-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a或卤代C1-6烷基；
R7为H，D或C1-6烷基；
R8为H，D或C1-6烷基；
各Ra和Rb独立地为H，D，CN，-COOR9c，C1-6烷基，-C(＝O)-NR9R9a，-C1-6烷基-C(＝O)-NR9R9a，-C(＝S)-NH2，氨基取代的C1-6烷基，-C1-6烷基-NH-C(＝O)-R9b，-C1-6烷基-NH-S(＝O)2-C3-8环烷基或-C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基；
各Rc和Rd独立地为H，OH，CN，F，Cl，Br，I或C1-6烷基；
各Re和Rf独立地为H，OH或C1-6烷基；
各R9和R9a独立地为H，D，OH，NH2，-S(＝O)2-NH2，-C(＝O)-NH2，-C1-6烷基-C(＝O)-NH2，-C1-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基，C1-6烷基，-S(＝O)2-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C3-8环烷基；
各R9b独立地为H，D，OH，NH2，-C(＝O)-NH2，-C1-6烷基-C(＝O)-NH2，-C1-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C3-8环烷基；
各R9c和R9d独立地为H，D，-C1-6烷基-C(＝O)-NH2，-C1-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基，C1-6烷基或卤代C1-6烷基；和
所述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R9a，R9b，R9c，R9d，Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf各自独立任选地被一个或多个R取代，其中各R独立地为H，D，F，Cl，Br，I，CN，NO2，OH，NH2，COOH，C1-6烷基或C1-6烷氧基。
其中一些实施方案是，R1为D，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，卤代C1-4烷基，-C(＝O)-C1-4烷基，-C(＝O)OR9c，-C(＝O)-NR9R9a，R9R9aN-C(＝O)-C1-4烷基-，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，C1-5杂芳基或C3-6环烷基C1-4烷基；
各R2独立地为H，D，F，Cl，Br，I，CN，NO2，OH，NH2，HOC(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-4烷氧基-(CH2)e-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C2-6杂环基-NH-C1-6烷氧基-，C2-6杂环基-(CH2)e-OC(＝O)-C1-6烷氧基-，C2-6杂环基-(CH2)e-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C3-6环烷基-(CH2)e-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C6-10芳基-(CRcRd)f-NH-C1-6烷氧基-，C1-4烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，ReRfN-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-5杂芳基-C2-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C3-6环烷基-C(＝O)-C2-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-4烷基-OC(＝O)-(CRcRd)f-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-C(＝O)-(CRcRd)f-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-4烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-4烷基-O-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-S(＝O)2-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C2-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C6-10芳基，C1-5杂芳基，C1-6烷氧基，氨基取代的C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-4烷氨基，C3-6环烷基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-6杂环基氧基，C6-10芳基C1-4烷氧基，C3-6环烷基氧基或C3-6环烷基C1-4烷氧基；
各Rc和Rd独立地为H，OH，CN，F，Cl，Br，I或C1-4烷基；和
各Re和Rf独立地为H，OH或C1-4烷基。
其中一些实施方案是，R3为NH2，C1-4烷氨基，C1-4烷基-C(＝O)-NH-或C3-6环烷基-C(＝O)-NH-；
各R5和R6独立地为H，D，Cl，Br，I，CN，NO2，NH2，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氨基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，羟基取代的C1-4烷基，巯基取代的C1-4烷基，羧基取代的C1-4烷基，NH2-C1-4烷基-C1-5杂芳基-C1-4烷基-，C3-6环烷基，C6-10芳基C1-4烷基，C3-6环烷基-C(＝O)-NH-，-C(＝O)-NR9R9a或C6-10芳基；条件是R5和R6不能同时为H；
R7为H，D或C1-4烷基；和
R8为H，D或C1-4烷基。
其中一些实施方案是，R4为H，D，OH，C1-4烷基，巯基取代的C1-4烷基，R9aR9N-C1-4烷基-，-C(＝O)-NR9R9a，-C1-4烷基-C(＝O)-NR9R9a，-N(R9)-C(＝O)-C3-6环烷基，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-C3-6环烷基，-N(R9)-C(＝O)-O-C1-4烷基，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-O-C1-4烷基，-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a或卤代C1-4烷基；
各Ra和Rb独立地为H，D，CN，-COOR9c，C1-4烷基，-C(＝O)-NR9R9a，-C1-4烷基-C(＝O)-NR9R9a，-C(＝S)-NH2，氨基取代的C1-4烷基，-C1-4烷基-NH-C(＝O)-R9b，-C1-4烷基-NH-S(＝O)2-C3-6环烷基或-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-4烷基；
各R9和R9a独立地为H，D，OH，NH2，-S(＝O)2-NH2，-C(＝O)-NH2，-C1-4烷基-C(＝O)-NH2，-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-4烷基，C1-4烷基，-S(＝O)2-C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或C3-6环烷基；
各R9b独立地为H，D，OH，NH2，-C(＝O)-NH2，-C1-4烷基-C(＝O)-NH2，-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-4烷基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或C3-6环烷基；和
各R9c独立地为H，D，-C1-4烷基-C(＝O)-NH2，-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-4烷基，C1-4烷基或卤代C1-4烷基。
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为式(Ⅰ’)所示的化合物或式(Ⅰ’)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：
其中：
X、R1、R2、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb和p具有如本发明所述的含义；
R11为H，C1-4烷基，C1-4烷基-C(＝O)-或C3-6环烷基-C(＝O)-。
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为式(Ⅱ)所示的化合物或式(Ⅱ)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：
其中：
X、R1、R2、R4、R5、R6、Ra和Rb具有如本发明所述的含义；
m为0，1，2或3；
R10为H，HOC(＝O)-C1-6烷基-，C1-6烷氧基-(CH2)e-C(＝O)-C1-6烷基-，C2-10杂环基-NH-C1-6烷基-，C2-10杂环基-(CH2)e-OC(＝O)-C1-6烷基-，C2-10杂环基-(CH2)e-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，C3-8环烷基-(CH2)e-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，C6-10芳基-(CRcRd)f-NH-C1-6烷基-，C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，ReRfN-C(＝O)-C1-6烷基-，C1-9杂芳基-C2-10杂环基-C(＝O)-C1-6烷基-，C3-8环烷基-C(＝O)-C2-10杂环基-C(＝O)-C1-6烷基-，NH2-C(＝O)-C1-6烷基-，C1-6烷基-OC(＝O)-(CRcRd)f-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，NH2-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，NH2-C(＝O)-(CRcRd)f-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，C1-6烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-6烷基-，NH2-S(＝O)2-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，C2-10杂环基-C(＝O)-C1-6烷基-，氨基取代的C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基C1-6烷基，C3-8环烷基或C3-8环烷基C1-6烷基；和
R11为H，C1-4烷基或C3-6环烷基-C(＝O)-。
其中一些实施方案是，药学上可接受的盐是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，乙酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，扁桃酸盐，富马酸盐，丙二酸盐，苹果酸盐，2-羟基丙酸盐，丙酮酸盐，草酸盐，羟乙酸盐，水杨酸盐，葡萄糖醛酸盐，半乳糖醛酸盐，枸橼酸盐，酒石酸盐，门冬氨酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，对甲苯磺酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，三氟甲磺酸盐或它们的组合。
其中一些实施方案是，R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，卤代甲基，卤代乙基，卤代丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基，环戊基乙基，环己基甲基或环己基乙基；
各R2独立地为H，D，F，Cl，Br，I，CN，NO2，OH，NH2，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，环丙基甲氧基，环丙基乙氧基，环丁基甲氧基，环丁基乙氧基，环戊基甲氧基，环戊基乙氧基，环己基甲氧基，环己基乙氧基，苄氧基或苯基乙氧基；和
各R5和R6独立地为H，D，Cl，Br，I，CN，NO2，NH2，甲基，乙基或丙基；条件是R5和R6不能同时为H。
其中一些实施方案是，R4为H，D，OH，甲基，乙基，丙基，-C(＝O)-NR9R9a，-C1-3烷基-C(＝O)-NR9R9a，-N(R9)-C(＝O)-C3-6环烷基，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-C3-6环烷基，-N(R9)-C(＝O)-O-C1-3烷基，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-O-C1-3烷基，-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a或卤代C1-3烷基；
各Ra和Rb独立地为H，D，CN，-COOR9c，甲基，乙基，丙基，-C(＝O)-NR9R9a，-C1-4烷基-C(＝O)-NR9R9a，氨基甲基，氨基乙基，氨基丙基，-C1-4烷基-NH-C(＝O)-R9b，-C1-3烷基-NH-S(＝O)2-C3-6环烷基或-C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基；
各R9和R9a独立地为H，D，OH，NH2，-S(＝O)2-NH2，-C(＝O)-NH2，-C1-3烷基-C(＝O)-NH2，-C1-3烷基-C(＝O)O-C1-3烷基，甲基，乙基，丙基，-S(＝O)2-C1-3烷基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲氨基，二甲氨基，乙氨基，丙氨基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基；
各R9b独立地为H，D，OH，NH2，-C(＝O)-NH2，-C1-3烷基-C(＝O)-NH2，-C1-3烷基-C(＝O)O-C1-3烷基，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲氨基，二甲氨基，乙氨基，丙氨基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基；和
各R9c独立地为H，D，-C1-3烷基-C(＝O)-NH2，-C1-3烷基-C(＝O)O-C1-3烷基，C1-3烷基或卤代C1-3烷基。
另外一些实施方案是，R10为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基，环戊基乙基，环己基甲基，环己基乙基，苄基或苯乙基。
一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的化合物。
其中一些实施方案是，本发明所述的药物组合物，进一步地包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂或媒介物中的至少一种。
其中一些实施方案是，本发明所述的药物组合物，进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂是用于治疗慢性呼吸阻塞的药物、活性剂或它们的组合。
另外一些实施方案是，本发明所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是：丙酮酸钠，多索茶碱(Doxofylline)，罗氟司特(Roflumilast)，阿普斯特(Apremilast)，替托司特(Tetomilast)，Tipelukast，茶碱(Theophylline)，福莫特罗(Formoterol)，沙美特罗(Salmeterol)，氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)，沙美特罗/丙酸氟替卡松复方(Salmeterol Xinafoate/Fluticasone Propionate)，咯利普兰(Rolipram)，吡拉米斯特(Piclamist)，西洛司特(Cilomilast)，CDP-840，茚达特罗(Indacaterol)，奥达特罗(olodaterol)，QVA149，米地司坦(Midesteine)，齐流通(Zileuton)，沙丁醇胺，卡莫昔罗，布地奈德及其差向异构体，二丙酸倍氯米松，曲安奈德，氟尼缩松，糠酸莫米松，罗氟奈德，环索奈德，异丙托溴铵(Ipratropium Bromide)，异丙托溴铵与沙丁胺醇复方，氧托溴铵，噻托溴铵(Tiotropium bromide)，格隆溴铵，芜地溴铵(Umeclidinium bromide)，维兰特罗(vilanterol)，芜地溴铵/维兰特罗复方(umeclidinium/vilanterol)，阿地溴铵(aclidinium bromide)，阿地溴铵/富马酸福莫特罗复方，LAS40464，LAS100977(abediterol)，AZD-8999，RPL-554，OCID-2987，CHF-6001，CR-3465，HPP-737，糠酸氟替卡松/维兰特罗复方(fluticasone furoate/vilanterol，FF/VI)，Benralizumab，瑞伐托酯或它们的组合。
另一方面，本发明涉及本发明化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻与4型磷酸二酯酶(PDE 4)有关的疾病。
其中一些实施方案是，所述与4型磷酸二酯酶(PDE 4)有关的疾病为呼吸疾病，过敏和炎症，中枢神经系统(CNS)疾病，肺纤维化或非胰岛素依赖糖尿病。
另外一些实施方案是，所述的呼吸疾病为：慢性呼吸阻塞(COPD)，慢性支气管炎，肺气肿，哮喘，慢性肺炎，尘肺病，支气管炎，变应性支气管炎，支气管扩张症，肺结核纤维化病变，肺囊性纤维化，弥漫性泛细支气管炎，闭塞性细支气管炎，急性呼吸窘迫综合症(ARDS)或呼吸道炎症。
另外一些实施方案是，所述的炎症为：过敏性结膜炎，特应性皮炎，过敏性皮炎，类风湿性关节炎，间质性膀胱炎，变应性鼻炎，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎，风湿性关节炎或银屑病关节炎。
本发明另一方面涉及式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2ndEd.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，羟基，氨基，氟，氯，溴，碘，氰基，叠氮基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基，氧代，羧基，卤代烷基，羟基取代的烷基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)2-，羧基烷氧基等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。以R9为例，结构式“-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a”和结构式“R9aR9N-C1-6烷基-”两者之间R9的具体选项互相之间不受影响，同时，在同一化学式“-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a”内，多个R9的具体选项互相之间不受影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代，其中所述的取代基是，氘，羟基，氨基，氟，氯，溴，碘，氰基，叠氮基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基，氧代，羧基，卤代烷基，羟基取代的烷基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)2-，羧基烷氧基等等。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括"cis"和"tans"的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H或-COOH；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。术语“环烷基羰基”、“杂环基羰基”、“芳基羰基”或“杂芳基羰基”是指环烷基、杂环基、芳基或杂芳基通过羰基(即(C＝O))与分子的其余部分相连。
术语“H”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
术语“D”或“2H”表示单个氘原子。例如，一个这样的原子取代甲基中的一个氢原子，形成单-氘代甲基(-CDH2)，两个氘原子取代甲基中的两个氢原子，形成双-氘代甲基(-CD2H)，以及三个氘原子取代甲基中的三个氢原子，形成三-氘代甲基(-CD3)。
术语“叠氮基”或“N3”表示一个叠氮结构。这种基团可以与其他基团相连接，例如，可与一个甲基相连形成叠氮甲烷(MeN3)，或者与一个苯基相连形成叠氮苯(PhN3)。
术语“杂烷基”表示烷基链中可以插入一个或多个杂原子，其中烷基基团和杂原子具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有1-12个碳原子，一些实施方案是，杂烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-5个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-4个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，CH3OCH2-，CH3CH2OCH2-，CH3SCH2-，(CH3)2NCH2-，(CH3)2CH2OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3CH2OCH2CH2-，CH3C(＝O)CH2-，CH3C(＝O)OCH2-，CH3S(＝O)2OCH2-等。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“羟基取代的烷基”，“羟基取代的烷氧基”或“羟基取代的烷氨基”表示烷基基团，烷氧基基团或烷氨基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团，烷氧基基团和烷氨基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基，羟乙基，1,2-二羟基乙基，羟基甲氧基，羟基乙氧基，羟甲基氨基，羟乙基氨基等。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“烷硫基”包括C1-6直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上。其中一些实施方案是，烷硫基是较低级的C1-4烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)。
术语“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“氨基烷基”或“氨基取代的烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的碳环基基团。
术语“环”包括碳环，杂环，芳香环，杂芳环，螺环，螺杂环，稠环，稠杂环等，其中所述碳环，杂环，芳香环，杂芳环，螺环，螺杂环，稠环，稠杂环基团具有如本发明所述的含义。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”和“稠环基”在此处可交换使用，都是指单价或多价的饱和或部分不饱和的桥环体系，所述桥环体系是指非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和体系，但其核心结构不包含芳香环或杂芳环(但是芳香族基团可以作为其上的取代基)。
术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”或“螺双环”在此处可交换使用，是指单价或多价的饱和或部分不饱和环体系，其中一个环起源于另一个环上特定的环碳原子。例如，像下面所描述的，一个饱和的桥环体系(环B和B’)被称为“稠合双环”，而环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，被称为“螺环”或“螺双环”。稠合双环基和螺双环基中的每个环都可以是碳环基或杂环基，并且每个环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环烷基”是指含有3-12个环原子的单价或多价的饱和单环、双环或者三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫或氧原子。
术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙烷基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基烷基”表示烷基基团被一个或多个环烷基基团所取代，其中烷基基团和环烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环丁基丙基，环戊基甲基，环戊基乙基，环戊基丙基，环己基甲基，环己基乙基，环己基丙基等。
术语“环烷基氧基”或“碳环基氧基”包括任选取代的环烷基或碳环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与其余分子相连，这样的实例包括，但并不限于环丙烷基氧基，环戊基氧基，环己基氧基，羟基取代的环丙烷基氧基等。
术语“环烷基氨基”表示氨基基团被一个或两个任选取代的环烷基基团所取代，其中环烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙烷基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，羟基取代的环丙烷基氨基，二环己基氨基，二环丙烷基氨基等。
术语“环烷基烷氧基”(“碳环基烷氧基”)表示烷氧基基团被一个或多个环烷基(碳环基)基团所取代，其中环烷基(碳环基)基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙烷基甲氧基，环丙烷基乙氧基，环戊基乙氧基，环己基乙氧基，环己基甲氧基，环丙烷基丙氧基等。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中单环、双环或三环中不包含芳香环，且至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，四氢吡啶基，吗啉基，硫代吗啉基，1-氧代-硫代吗啉基，1,1-二氧代-硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4-7个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4-7个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，四氢吡啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子所取代。除非另外说明，4个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基。所述的4个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基，是指包含5个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，5个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。5个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基。所述的5个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基，是指包含6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
还在一实施方案中，杂环基为7-12个原子组成的杂环基，是指包含7-12个环原子的饱和或部分不饱和的螺双环或稠合双环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，7-12个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。7-12个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基烷基”是指杂环基取代的烷基；其中杂环基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于硫代吗啉-4-基甲基，四氢呋喃-3-基甲基，氧杂环丁烷-3-基甲基，吡咯烷-2-基甲基，吗啉-4-基甲基等。
术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连。其中杂环基，烷氧基和烷氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯烷-2-基甲氧基，吗啉-2-基乙氧基，吗啉-3-基乙氧基，哌嗪-2-基乙氧基，哌啶-4-基乙基氨基等。
术语“杂环基氧基”包括任选取代的杂环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，其中氧原子与分子的其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于吡咯烷-2-基氧基，吡咯烷-3-基氧基，哌啶-2-基氧基，哌啶-3-基氧基，哌嗪-2-基氧基，哌啶-4-基氧基等。
术语“杂环基氨基”表示氨基基团被一个或两个杂环基基团所取代，其中氮原子与分子的其余部分相连，并且杂环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡咯烷-2-基氨基，吡咯烷-3-基氨基，哌啶-2-基氨基，哌啶-3-基氨基，哌啶-4-基氨基，哌嗪-2-基氨基等。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”包括芳基取代的烷基基团。其中一些实施方案是，芳烷基基团是指“较低级的芳烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施方案是，芳烷基基团是指含C1-4的烷基的“苯烷基”。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基。芳烷基上的芳基可以进一步被卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基和卤代烷氧基所取代。
术语“芳氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基，甲苯氧基，乙苯氧基等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。
术语“芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个任选取代的芳基所取代，其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基甲氧基，苯基乙氧基，对甲苯基甲氧基，苯基丙氧基等。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”，“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子，例如
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、嘧啶酮基、吡啶酮基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并四氢呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、四氢喹啉基(如1,2,3,4-四氢喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、四氢异喹啉基(如1,2,3,4-四氢异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如下所示)代表取代基在环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式e代表A或B环上任何可能被取代的位置，如式f1-f7所示：
术语“杂芳基氨基”表示氨基基团被一个或两个任选取代的杂芳基基团所取代，其中杂芳基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，N-噻吩基氨基，吡啶-4-基氨基，间氟吡啶基氨基，二吡啶基氨基等。
术语“杂芳氧基”或“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶氧基，嘧啶氧基等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和烷基基团具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于咪唑-2-基甲基，呋喃-2-基乙基，吲哚-3-基甲基等。
术语“杂芳基烷氧基”包括含有氧原子的杂芳基烷基基团通过氧原子连接到其他基团上，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氧基，噻唑-2-基乙氧基，咪唑-2-基乙氧基，嘧啶-2-基丙氧基，嘧啶-2-基甲氧基等。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as NovelDelivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如"Remington′s Pharmaceutical Sciences"，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明化合物的描述
本发明涉及的芳杂环类衍生物，其药学上可接受的盐，及其药物制剂，具有拮抗PDE4，尤其对慢性呼吸阻塞的治疗有潜在的用途。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(Ⅰ)所示的化合物或式(Ⅰ)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：
其中：
m为0，1，2，3或4；
p为0，1或2；
各e独立地为0，1或2；
各f独立地为0，1或2；
X为-N(R8)-，-O-或-S-；
Y为O或S；
A为一个键或-N(R7)-；
B为-(CRaRb)p-；
R1为D，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，卤代C1-6烷基，R9aR9N-C1-6烷基-，C1-6烷基-C(＝O)-，-C(＝O)OR9c，-C(＝O)-NR9R9a，R9R9aN-S(＝O)2-，R9d-S(＝O)2-，R9d-S(＝O)-C1-6烷基-，R9R9aN-C(＝O)-C1-6烷基-，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C3-8环烷基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
各R2独立地为H，D，F，Cl，Br，I，CN，NO2，OH，NH2，SO2Cl，R9aR9N-，-C(＝O)-R9d，-C(＝O)-NR9R9a，-OC(＝O)-NR9R9a，-OC(＝O)OR9c，-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a，-N(R9)-C(＝O)OR9c，R9d-S(＝O)2-，R9d-S(＝O)2-N(R9a)-，HOC(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-6烷氧基-(CH2)e-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C2-10杂环基-NH-C1-6烷氧基-，C2-10杂环基-(CH2)e-OC(＝O)-C1-6烷氧基-，C2-10杂环基-(CH2)e-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C3-8环烷基-(CH2)e-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C6-10芳基-(CRcRd)f-NH-C1-6烷氧基-，C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，ReRfN-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-9杂芳基-C2-10杂环基-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C3-8环烷基-C(＝O)-C2-10杂环基-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-6烷基-OC(＝O)-(CRcRd)f-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-C(＝O)-(CRcRd)f-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-6烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-S(＝O)2-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C2-10杂环基-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C1-6烷氧基，氨基取代的C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C3-8环烷基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-10杂环基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C3-8环烷基氧基或C3-8环烷基C1-6烷氧基；
R3为NH2，C1-6烷氨基，C1-6烷基-C(＝O)-NH-或C3-8环烷基-C(＝O)-NH-；
各R5和R6独立地为H，D，Cl，Br，I，CN，NO2，NH2，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基取代的C1-6烷基，巯基取代的C1-6烷基，羧基取代的C1-6烷基，NH2-C1-6烷基-C1-9杂芳基-C1-6烷基-，C3-6环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C3-8环烷基-C(＝O)-NH-，-C(＝O)-NR9R9a或C6-10芳基；条件是R5和R6不能同时为H；
R4为H，D，OH，C1-6烷基，C2-6烯基，巯基取代的C1-6烷基，R9aR9N-C1-6烷基-，-C(＝O)-NR9R9a，-C1-6烷基-C(＝O)-NR9R9a，-N(R9)-C(＝O)-C3-8环烷基，-C1-6烷基-N(R9)-C(＝O)-C3-8环烷基，-N(R9)-C(＝O)-O-C1-6烷基，-C1-6烷基-N(R9)-C(＝O)-O-C1-6烷基，-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a，-C1-6烷基-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a或卤代C1-6烷基；
R7为H，D或C1-6烷基；
R8为H，D或C1-6烷基；
各Ra和Rb独立地为H，D，CN，-COOR9c，C1-6烷基，-C(＝O)-NR9R9a，-C1-6烷基-C(＝O)-NR9R9a，-C(＝S)-NH2，氨基取代的C1-6烷基，-C1-6烷基-NH-C(＝O)-R9b，-C1-6烷基-NH-S(＝O)2-C3-8环烷基或-C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基；
各Rc和Rd独立地为H，OH，CN，F，Cl，Br，I或C1-6烷基；
各Re和Rf独立地为H，OH或C1-6烷基；
各R9和R9a独立地为H，D，OH，NH2，-S(＝O)2-NH2，-C(＝O)-NH2，-C1-6烷基-C(＝O)-NH2，-C1-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基，C1-6烷基，-S(＝O)2-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C3-8环烷基；
各R9b独立地为H，D，OH，NH2，-C(＝O)-NH2，-C1-6烷基-C(＝O)-NH2，-C1-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C3-8环烷基；
各R9c和R9d独立地为H，D，-C1-6烷基-C(＝O)-NH2，-C1-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基，C1-6烷基或卤代C1-6烷基；和
所述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R9a，R9b，R9c，R9d，Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf各自独立任选地被一个或多个R取代，其中各R独立地为H，D，F，Cl，Br，I，CN，NO2，OH，NH2，COOH，C1-6烷基或C1-6烷氧基。
其中一些实施方案是，R1为D，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，卤代C1-4烷基，-C(＝O)-C1-4烷基，-C(＝O)OR9c，-C(＝O)-NR9R9a，R9R9aN-C(＝O)-C1-4烷基-，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，C1-5杂芳基或C3-6环烷基C1-4烷基。
其中一些实施方案是，各R2独立地为H，D，F，Cl，Br，I，CN，NO2，OH，NH2，HOC(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-4烷氧基-(CH2)e-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C2-6杂环基-NH-C1-6烷氧基-，C2-6杂环基-(CH2)e-OC(＝O)-C1-6烷氧基-，C2-6杂环基-(CH2)e-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C3-6环烷基-(CH2)e-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C6-10芳基-(CRcRd)f-NH-C1-6烷氧基-，C1-4烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，ReRfN-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-5杂芳基-C2-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C3-6环烷基-C(＝O)-C2-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-4烷基-OC(＝O)-(CRcRd)f-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-C(＝O)-(CRcRd)f-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-4烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C1-4烷基-O-C(＝O)-C1-6烷氧基-，NH2-S(＝O)2-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C2-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷氧基-，C6-10芳基，C1-5杂芳基，C1-6烷氧基，氨基取代的C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-4烷氨基，C3-6环烷基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-6杂环基氧基，C6-10芳基C1-4烷氧基，C3-6环烷基氧基或C3-6环烷基C1-4烷氧基。
其中一些实施方案是，各Rc和Rd独立地为H，OH，CN，F，Cl，Br，I或C1-4烷基。
其中一些实施方案是，各Re和Rf独立地为H，OH或C1-4烷基。
其中一些实施方案是，R3为NH2，C1-4烷氨基，C1-4烷基-C(＝O)-NH-或C3-6环烷基-C(＝O)-NH-。
其中一些实施方案是，各R5和R6独立地为H，D，Cl，Br，I，CN，NO2，NH2，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氨基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，羟基取代的C1-4烷基，巯基取代的C1-4烷基，羧基取代的C1-4烷基，NH2-C1-4烷基-C1-5杂芳基-C1-4烷基-，C3-6环烷基，C6-10芳基C1-4烷基，C3-6环烷基-C(＝O)-NH-，-C(＝O)-NR9R9a或C6-10芳基；条件是R5和R6不能同时为H。
其中一些实施方案是，R7为H，D或C1-4烷基。
其中一些实施方案是，R8为H，D或C1-4烷基。
其中一些实施方案是，R4为H，D，OH，C1-4烷基，巯基取代的C1-4烷基，R9aR9N-C1-4烷基-，-C(＝O)-NR9R9a，-C1-4烷基-C(＝O)-NR9R9a，-N(R9)-C(＝O)-C3-6环烷基，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-C3-6环烷基，-N(R9)-C(＝O)-O-C1-4烷基，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-O-C1-4烷基，-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a或卤代C1-4烷基。
其中一些实施方案是，各Ra和Rb独立地为H，D，CN，-COOR9c，C1-4烷基，-C(＝O)-NR9R9a，-C1-4烷基-C(＝O)-NR9R9a，-C(＝S)-NH2，氨基取代的C1-4烷基，-C1-4烷基-NH-C(＝O)-R9b，-C1-4烷基-NH-S(＝O)2-C3-6环烷基或-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-4烷基。
其中一些实施方案是，各R9和R9a独立地为H，D，OH，NH2，-S(＝O)2-NH2，-C(＝O)-NH2，-C1-4烷基-C(＝O)-NH2，-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-4烷基，C1-4烷基，-S(＝O)2-C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或C3-6环烷基。
其中一些实施方案是，各R9b独立地为H，D，OH，NH2，-C(＝O)-NH2，-C1-4烷基-C(＝O)-NH2，-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-4烷基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或C3-6环烷基。
其中一些实施方案是，各R9c独立地为H，D，-C1-4烷基-C(＝O)-NH2，-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-4烷基，C1-4烷基或卤代C1-4烷基。
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为式(Ⅰ’)所示的化合物或式(Ⅰ’)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：
其中：
X、R1、R2、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb和p具有如本发明所述的含义；
R11为H，C1-4烷基，C1-4烷基-C(＝O)-或C3-6环烷基-C(＝O)-。
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为式(Ⅱ)所示的化合物或式(Ⅱ)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：
其中：
X、R1、R2、R4、R5、R6、Ra和Rb具有如本发明所述的含义；
m为0，1，2或3；
R10为H，HOC(＝O)-C1-6烷基-，C1-6烷氧基-(CH2)e-C(＝O)-C1-6烷基-，C2-10杂环基-NH-C1-6烷基-，C2-10杂环基-(CH2)e-OC(＝O)-C1-6烷基-，C2-10杂环基-(CH2)e-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，C3-8环烷基-(CH2)e-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，C6-10芳基-(CRcRd)f-NH-C1-6烷基-，C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，ReRfN-C(＝O)-C1-6烷基-，C1-9杂芳基-C2-10杂环基-C(＝O)-C1-6烷基-，C3-8环烷基-C(＝O)-C2-10杂环基-C(＝O)-C1-6烷基-，NH2-C(＝O)-C1-6烷基-，C1-6烷基-OC(＝O)-(CRcRd)f-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，NH2-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，NH2-C(＝O)-(CRcRd)f-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，C1-6烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-6烷基-，NH2-S(＝O)2-NH-C(＝O)-C1-6烷基-，C2-10杂环基-C(＝O)-C1-6烷基-，氨基取代的C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基C1-6烷基，C3-8环烷基或C3-8环烷基C1-6烷基；和
R11为H，C1-4烷基或C3-6环烷基-C(＝O)-。
其中一些实施方案是，药学上可接受的盐是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，乙酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，扁桃酸盐，富马酸盐，丙二酸盐，苹果酸盐，2-羟基丙酸盐，丙酮酸盐，草酸盐，羟乙酸盐，水杨酸盐，葡萄糖醛酸盐，半乳糖醛酸盐，枸橼酸盐，酒石酸盐，门冬氨酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，对甲苯磺酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，三氟甲磺酸盐或它们的组合。
其中一些实施方案是，R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，卤代甲基，卤代乙基，卤代丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基，环戊基乙基，环己基甲基或环己基乙基。
其中一些实施方案是，各R2独立地为H，D，F，Cl，Br，I，CN，NO2，OH，NH2，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，环丙基甲氧基，环丙基乙氧基，环丁基甲氧基，环丁基乙氧基，环戊基甲氧基，环戊基乙氧基，环己基甲氧基，环己基乙氧基，苄氧基或苯基乙氧基。
其中一些实施方案是，R4为H，D，OH，甲基，乙基，丙基，-C(＝O)-NR9R9a，-C1-3烷基-C(＝O)-NR9R9a，-N(R9)-C(＝O)-C3-6环烷基，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-C3-6环烷基，-N(R9)-C(＝O)-O-C1-3烷基，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-O-C1-3烷基，-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a或卤代C1-3烷基。
其中一些实施方案是，各R5和R6独立地为H，D，Cl，Br，I，CN，NO2，NH2，甲基，乙基或丙基；条件是R5和R6不能同时为H。
其中一些实施方案是，各Ra和Rb独立地为H，D，CN，-COOR9c，甲基，乙基，丙基，-C(＝O)-NR9R9a，-C1-4烷基-C(＝O)-NR9R9a，氨基甲基，氨基乙基，氨基丙基，-C1-4烷基-NH-C(＝O)-R9b，-C1-3烷基-NH-S(＝O)2-C3-6环烷基或-C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基。
其中一些实施方案是，各R9和R9a独立地为H，D，OH，NH2，-S(＝O)2-NH2，-C(＝O)-NH2，-C1-3烷基-C(＝O)-NH2，-C1-3烷基-C(＝O)O-C1-3烷基，甲基，乙基，丙基，-S(＝O)2-C1-3烷基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲氨基，二甲氨基，乙氨基，丙氨基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
其中一些实施方案是，各R9b独立地为H，D，OH，NH2，-C(＝O)-NH2，-C1-3烷基-C(＝O)-NH2，-C1-3烷基-C(＝O)O-C1-3烷基，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲氨基，二甲氨基，乙氨基，丙氨基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
其中一些实施方案是，各R9c独立地为H，D，-C1-3烷基-C(＝O)-NH2，-C1-3烷基-C(＝O)O-C1-3烷基，C1-3烷基或卤代C1-3烷基。
另外一些实施方案是，R10为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基，环戊基乙基，环己基甲基，环己基乙基，苄基或苯乙基。
其中一些实施方案是，本发明包含但绝不限于具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗呼吸疾病(特别是慢性呼吸阻塞)，过敏和炎症，中枢神经系统(CNS)疾病，肺纤维化或非胰岛素依赖糖尿病，包括那些本发明所描述的。
本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗PDE4所介导的病症，特别是慢性呼吸阻塞。
本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)所代表的化合物与至少一种药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)所示化合物的中间体或式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
本发明化合物及药物组合物，制剂和给药
本发明的化合物可以生产和配制为其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、旋转异构体、N-氧化物、多晶型物、溶剂合物和药学上可接受的盐以及活性代谢物形式；也可以生产含式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)所示的化合物或其代谢物、对映异构体、非对应异构体、N-氧化物、多晶型物、溶剂合物或药学上可接受的盐与药学上可接受的载体和任选包含的赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物可以剂量单位生产和给药，各单位包含一定量的至少一种本发明所述的化合物和/或至少一种其生理学上可接受的加成盐。剂量可以在非常宽的范围内变化，这是因为该化合物即使是低剂量水平也是有效的，并且相对而言无毒性。该化合物可以治疗有效的低微摩尔给药，可以根据需要将剂量提高到患者所能承受的最大剂量。
当可用于治疗时，治疗有效量的式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
实际上，按照常规的制药学复合技术，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分以密切混合的方式与制药学载体相组合。载体可以具有各种各样的形式，这取决于希望进行施用的制剂的形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)。因此，所述药物组合物可以作为适合于口服施用的分开的单元存在，例如胶嚢、扁嚢剂或片剂，其中每个都含有预定量的活性成分。此外，所述组合物可以以下列形式存在：粉末、颗粒剂、溶液、在水性液体中的悬浮液、非水性液体、水包油乳剂或油包水液体乳剂。除了上面展示的常用剂型外，所述化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过控释手段和/或递送装置来施用。所述组合物可以通过制药业中的任何方法来制备。一般地，此类方法包括将活性成分与载体(其构成一种或多种必需成分)相组合的步骤。一般地，所述组合物通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且密切地混合来制备。然后，所述产品可以方便地被制成所希望的形式。
所采用的制药学载体可以是固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
本发明所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合、依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本公开内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
通常，本发明的化合物通过用于发挥类似效用的物质的任何常规施用方式以治疗有效量被施用。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，这取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、施用对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用的途径和形式、施用所针对的适应症以及相关医学执业者的偏好和经验。治疗所述疾病领域的普通技术人员无需过多实验依靠个人知识和本申请的公开内容即能确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
本发明化合物的给药可以根据患者需要来进行，例如，经口给药、经鼻给药、非肠道给药(皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内和输注)、吸入给药、经直肠给药、经阴道给药、体表给药、局部给药、透皮给药和经眼给药。
可以将各种固体口服剂型用于本发明化合物的给药，例如片剂、软胶囊、胶囊、囊片、颗粒、锭剂和散装粉末的固体剂型。可以将本发明化合物单独给药或与本领域已知的各种药学上可接受的载体、稀释剂(例如，蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和赋形剂组合给药，包括但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。定时释放胶囊、片剂和凝胶剂对于本发明化合物的给药也是有利的。
片剂可以通过压制或模制来制备，可选地使用一种或多种辅助成分或助剂。压制片剂可通过在合适的机器中压制以自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备，可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂相混合。模制片剂可通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。每个片剂优选地含有大约0.lmg至大约500mg的活性成分；和每个扁嚢剂或胶嚢优选地含有大约0.1mg至大约500mg的活性成分。因此，在服用一个或两个片剂、扁嚢剂或胶嚢(每天一次、两次或三次)的情况下，片剂、扁嚢剂或胶嚢方便地含有0.lmg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg的活性成分。
还可以将本发明的化合物以多种液体口服剂型给药，包括含水和无水溶液、乳剂、悬浮液、糖浆和酏剂。这种剂型还可以包含本领域中已知的适合的惰性稀释剂，例如水，和本领域中已知的适合的赋形剂，例如防腐剂、润滑剂、甜味剂、调味剂。以及用于使本发明化合物乳化和/或使其成为悬浮液的试剂。本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式注射给药，例如，静脉内注射。其它制备物也是可能的。
用于本发明化合物的直肠给药的栓剂可以通过将化合物与适合的赋形剂例如可可脂、水杨酸酯和聚乙二醇混合来制备。
用于阴道给药的制剂可以为霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂形式，除了活性成分之外还包含例如本领域已知的适合的载体。
用于局部给药，药物组合物可以为适合于对皮肤、眼睛、耳或鼻给药的霜剂、软膏、搽剂、洗液、乳剂、悬浮液、凝胶剂、溶液、糊剂、粉剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可以包括通过例如透皮贴片的方式进行的透皮给药。
对于呼吸道疾病的治疗，优选本发明的化合物通过吸入给药。
可吸入制备物包括可吸入的粉剂、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。为此，可以以粉剂(最好为微粒化形式)直接给药，或通过含有它们的喷雾溶液剂或混悬液给药。
可以向本发明的粉末化合物加入稀释剂或载体，所述稀释剂或载体通常是无毒的并且对于本发明的化合物为化学惰性的，例如乳糖或适合于改善可呼吸部分的任何其他添加剂。
包含气体推进剂例如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以包含溶液或分散型形式的本发明化合物。推进剂驱动的制剂还可以包含其他成分，例如共溶剂、稳定剂和任选的其他赋形剂。
含本发明化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以是在含水介质、醇类介质或含水酒精介质中的溶液或悬浮液形式，并且它们可以通过现有技术已知的喷射雾化器或超声雾化器递送，或者通过细雾雾化器(soft-mist nebulizers)例如递送。
本发明的化合物可以作为单独的活性剂给药或与其它药物活性成分组合给药，所述其他药物活性成分包括目前用于治疗呼吸病症的那些，例如，β2-激动剂，例如沙丁醇胺、福莫特罗、沙美特罗和卡莫昔罗(TA2005)；皮质类固醇类，例如布地奈德及其差向异构体、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、氟尼缩松、糠酸莫米松、罗氟奈德和环索奈德；和抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，例如异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、瑞伐托酯或在WO 03/053966中披露的化合物。
优选地，给与单独的或与其他活性成分组合的通式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)的化合物用于预防和/或治疗特征在于气道阻塞的呼吸道疾病，例如哮喘、慢性支气管炎或慢性呼吸阻塞肺病(COPD)。
包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者进行其他抗慢性呼吸阻塞药物(联合治疗)的给药，其中其他抗慢性呼吸阻塞的药物为丙酮酸钠，多索茶碱(Doxofylline)，罗氟司特(Roflumilast)，阿普斯特(Apremilast)，替托司特(Tetomilast)，Tipelukast，茶碱(Theophylline)，福莫特罗(Formoterol)，沙美特罗(Salmeterol)，氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)，沙美特罗/丙酸氟替卡松复方(Salmeterol Xinafoate/Fluticasone Propionate)，咯利普兰(Rolipram)，吡拉米斯特(Piclamist)，西洛司特(Cilomilast)，CDP-840，茚达特罗(Indacaterol)，奥达特罗(olodaterol)，QVA149，米地司坦(Midesteine)，齐流通(Zileuton)，沙丁醇胺，卡莫昔罗，布地奈德及其差向异构体，二丙酸倍氯米松，曲安奈德，氟尼缩松，糠酸莫米松，罗氟奈德，环索奈德，异丙托溴铵(Ipratropium Bromide)，异丙托溴铵与沙丁胺醇复方，氧托溴铵，噻托溴铵(Tiotropium bromide)，格隆溴铵，芜地溴铵(Umeclidinium bromide)，维兰特罗(vilanterol)，芜地溴铵/维兰特罗复方(umeclidinium/vilanterol)，阿地溴铵(aclidinium bromide)，阿地溴铵/富马酸福莫特罗复方，LAS40464，LAS100977(abediterol)，AZD-8999，RPL-554，OCID-2987，CHF-6001，CR-3465，HPP-737，糠酸氟替卡松/维兰特罗复方(fluticasone furoate/vilanterol，FF/VI)，Benralizumab，瑞伐托酯或它们的组合。
术语“组合使用”或“组合”要理解为如下含义：各成分可以同时地或者或多或少同时地、或者相继分别地给药。在其中一些实施例中，一种治疗剂/药物活性成分可以早上给药，另一种在当日稍后时间给药。在另一些实施例中，一种疗剂/药物活性成分可以一天给药一次，另一种则一周给药一次。要理解的时，如果各成分是直接相继地给药，则第二种成分给药的延迟不应使得丧失该组合的有益疗效。
同时给药可以由任何适当途径进行，且较好是诸如通过使这些治疗剂由经口途径或静脉内途径或经肌内途径或经皮下注射对有该需要的对象给药，使得该给药形式有每一种治疗剂的固定比例。
每一种治疗剂的或多或少同时给药或相继给药可以由任何适当途径、包括但不限于经口途径、经静脉内途径、经肌内途径、和经由粘膜组织吸收进行。这些治疗剂可以由相同途径也可以由不同途径给药。例如，该组合的两种治疗剂都可以经口给药。
本发明化合物可被包含在药物组合物中。所述药物组合物包含本发明所描述的化合物或者其药学上可接受的盐作为活性成分，和药学上可接受的载体；并且任选地包含其他治疗成分或助剂(adjuvant)。可选的另外的治疗成分包括，例如i)白三烯受体拮抗剂，ii)白三烯生物合成抑制剂，iii)皮质类固醇，iv)H1受体拮抗剂，v)β2肾上腺素受体激动剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)抑制素，viii)非类固醇抗炎药("NSAID")，和ix)M2/M3拮抗剂。
所述组合物包括适合于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的组合物，尽管在给定的情况下，最合适的途径取决于具体的宿主，以及为了其而施用所述活性成分的病状的性质和严重度。所述药物组合物可以方便地以单位剂量形式存在，并通过使用制药领域中所熟知的任何方法来制备。
包含所述化合物的乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、溶液或悬浮液可用于局部使用。为了本发明的目的，在局部使用的范围内包括口腔洗剂和漱口剂。
适合于肠胃外施用的药物组合物可以被制成活性成分在水中的溶液或悬浮液。可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。还可以在甘油、液态聚乙二醇以及它们的混合物(在油中)中制备分散体。此外，可包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适合于注射使用的那些药物组合物包括无菌水溶液或分散体。所述组合物可以是无菌粉末的形式，用于即时制备此类无菌可注射溶液或分散体。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的，而且必须是有效流动的以便能够容易地注射。
所述药物组合物在生产和贮存的条件下必须是稳定的；因此，优选地应当针对微生物(例如细菌和真菌)的污染作用进行防护。所述载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。
所述药物组合物可以为适合于局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏剂、软膏剂、洗液、扑粉等。此外，所述组合物可以为适合于在透皮装置中使用的形式，可以通过常规的加工方法，使用化合物或其药学上可接受的盐来制备这些制剂。作为实例，乳膏剂和软膏剂通过下列方式来制备：混合亲水性材料和水以及大约5wt％至大约10wt％的化合物，从而产生具有所需稠度的乳膏剂或软膏剂。
本发明提供在需要这种治疗的患者中治疗肺病(例如，COPD、气喘或纤维囊肿)的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种选自下列的化合物：类固醇(如糖皮质激素)、5-脂氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体(adrenoceptor)激动剂、α-肾上腺素受体激动剂、蕈毒碱M1拮抗剂、蕈毒碱M3拮抗剂、蕈毒碱M2激动剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酰基白三烯拮抗剂、支气管扩张剂、PDE 4抑制剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2激动剂、NK1和NK2拮抗剂、GABA-b激动剂、伤害感受肽激动剂、祛痰剂、粘液溶解剂、减充血剂、肥大细胞稳定剂、抗氧化剂、抗-IL-8抗体、抗-IL-5抗体、抗-IgE抗体、抗-TNF抗体、IL-10、粘附分子抑制剂、生长激素和其他PDE 4抑制剂。
用于式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)所示化合物联合使用的抗阻胺剂的非限制性实例包括：阿司咪唑(astemizole)，阿扎他定(azatadine)，氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(certirizine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、赛克力嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、赛庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、脱羰乙氧基氯雷他啶(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚定(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羟嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocbastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、艾喹他嗪(equitazine)、米安色林(mianserin)、诺柏斯汀(noberastine)、美克洛嗪(meclizine)、去甲阿司咪唑(norastemizole)、哌香豆司特(picumast)、美吡拉敏(pyrilamine)、异丙嗪(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、阿利马嗪(trimeprazine)和曲普利啶(triprolidine)。
组胺H3受体拮抗剂的非限制性实例包括：噻普酰胺(thioperamide)、英普咪定(impromidine)、布立马胺(burimamide)、clobenpropit、impentamine、咪芬替丁(mifetidine)、S-索普咪定(S-sopromidine)、R-索普咪定(R-sopromidine)、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199和氯氮平(clozapine)。可以采用已知方法评价其他化合物，以确定对H3受体的活性，所述方法包括豚鼠脑膜测定和豚鼠神经性回肠收缩测定，这两种方法皆在美国专利5,352,707中有描述。另一个有用的测定利用大鼠脑膜并由West等在“Identification of Two-H3-Histamine Receptor Subtypes(两种组胺受体亚型的鉴定)”Molecular Pharmacology,1990,Vol.38,610-613描述。
术语“白三烯抑制剂”包括抑制、制止、延迟或者与白三烯的作用或活性相互作用的任何药剂或化合物。白三烯抑制剂的非限制性实例包括：孟鲁司特(montelukast)及其钠盐；1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷乙酸及其钠盐，它们在美国专利5,270,324中有描述；1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸及其钠盐，它们在美国专利5,472,964中有描述；普仑司特(pranlukast)；扎鲁司特(zafirlukast)；和[2-[[2(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，其在美国专利5,296,495中有描述。
β-肾上腺素受体激动剂的非限制性实例包括：沙丁胺醇(albuterol)、比托特罗(bitolterol)、异他林(isoetharine)、mataproterenol、perbuterol、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、麻黄碱(ephedrine)和肾上腺素(epinephrine)。α-肾上腺素受体激动剂的非限制性实例包括芳基烷基胺(例如苯丙醇胺和伪麻黄碱(pseudephedrine))、咪唑(例如萘甲唑啉(naphazoline)、羟甲唑啉(oxymetazoline)、四氢唑啉(tetrahydrozoline)和赛洛唑啉(xylometazoline))和环烷基胺(例如六氢脱氧麻黄碱(propylhexedrine))。
肥大细胞稳定剂的非限制性实例是奈多罗米钠(nedocomil sodium)。祛痰药的非限制性实例是愈创甘油醚(guaifenesin)。减充血药的非限制性实例为伪麻黄碱(pseudoephedrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)和去氧肾上腺素(phenylephrine)。
NK1、NK2和NK3速激肽受体拮抗剂的非限制性实例包括CP-99，994和SR 48968。毒蕈碱拮抗剂的非限制性实例包括异丙托溴铵(ipratropium bromide)和tiatropiumbromide。
GABAB激动剂的非限制性实例包括巴氯芬(baclofen)和3-氨基丙基-膦酸。多巴胺激动剂包括喹吡罗(quinpirole)、罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、培高利特(pergolide)和溴隐亭(bromociptine)。
“5-脂加氧酶抑制剂”包括能抑制、制止、延迟或与5-脂加氧酶之酶作用相互作用的任何药剂或化合物。5-脂加氧酶抑制剂的非限制性实例包括齐留通(zileuton)、多西苯醌(docbenone)、吡前列素(piripost)、ICI-D2318和ABT 761。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的具体疾病、症状的严重程度、给药途径、剂量间隔频率、所用的具体化合物、化合物的效力、毒理学特征和药代动力学的特征。
可与载体材料相组合从而产生单剂量形式的活性成分的量将取决于被治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，意欲口服施用给人的制剂可以方便地含有大约0.5mg至大约5g的活性剂，其与合适且方便的量的载体材料(可占总组合物的大约5％至大约95％)相复合。单位剂量形式一般将包含大约1mg至大约1000mg的活性成分，通常为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
对于任何特定的患者，具体的剂量水平将取决于一系列因素，包括年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时机、施用途径、排泄速率、药物联合和经历治疗的特定疾病的严重度。
有利地，它们以0.01-1000mg/天，优选地0.1-500mg/天剂量给药。
再通过吸入途径给药时，本发明的化合物可以以0.01-10mg/天，优选0.05-5mg/天，更优选0.1-2mg/天的剂量给药。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明的药物组合物的特征包括式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)所示的化合物或本发明所列出的化合物，以及药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。
本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地拮抗PDE4以治疗：疼痛(例如，急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛和神经病性疼痛)、急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、气喘、COPD、成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒素性休克、格兰氏阴性菌败血症、中毒性休克综合征、中风、缺血性再灌注损伤、肾脏再灌注损伤、肾小球性肾炎、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、轻度认知损害(MCI)、抑郁症、焦虑症、移植物对宿主反应(即，移植物抗宿主疾病)、同种移植物排斥(例如，急性同种移植物排斥和慢性同种移植物排斥)、急性呼吸道窘迫综合征、延迟型过敏反应、动脉粥状硬化、脑缺血、骨关节炎、多发性硬化、血管生成、骨质疏松、牙龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济氏肉瘤相关病毒(即，卡波济氏肉瘤)、脑膜炎、纤维囊肿、早产、咳嗽、搔痒症、多器官功能障碍、牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、外伤性脑损伤、CNS肿瘤、间质性肺炎、过敏、结晶诱发的关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、眼睛炎症、角膜新血管生成、多发性肌炎、痤疮、食管炎、舌炎、气流阻塞、气道过敏(即气道高反应性)、支气管扩张、细支气管炎、阻塞性细支气管炎(即阻塞性细支气管炎综合征)、慢性支气管炎、囊性纤维化、呼吸困难、肺气肿、成人呼吸系统疾病、急性呼吸窘迫综合症、呼吸系统病毒、高碳酸血症、肺充气过度(hyperinflation)、血氧过低、氧过多诱发的炎症、低氧症、肺纤维化、肺高血压、与连续急救腹膜透析相关的腹膜炎(CAPD)、粒细胞埃利希病、类肉瘤病、小气道(small airway)疾病、气道梗阻、通气和血流灌注失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、牙周炎、癌症、移植再灌注损伤、早期移植排斥(例如，急性同种移植物排斥)、气道高反应性、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、斑形脱发、自身免疫性耳聋(包括例如，梅尼埃尔氏病)、自身免疫性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病变、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性丸炎、自身免疫性血小板减少征、慢性炎性脱髓鞘多神经病、肝硬化、皮肤肌炎、糖尿病、药物诱发的自身免疫、子宫内膜异位、纤维化疾病、胃炎、Goodpasture氏综合征、格雷夫斯氏病、Gullain-Barre病、桥本氏甲状腺炎、肝炎相关的自身免疫、HIV-相关的自身免疫性综合征和血液疾病、脑垂体分泌过少(hypophytis)、间质性膀胱炎、少年关节炎、朗格罕氏细胞组织细胞增殖、扁平苔癣、金属诱发的自身免疫、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、肌炎、神经病变(包括例如，IgA神经病变、细胞膜神经病变和特发性神经病变)、肾炎综合征、视神经炎、胰腺炎、感染后自身免疫、原发性胆囊硬化、反应性关节炎、强直性脊椎炎、莱特尔氏综合征、再灌注损伤、巩膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的继发性血液病症(例如贫血)、聚硅氧烷类(silicone)植入物相关的自身免疫性疾病、斯耶格伦氏综合征、系统性红斑狼疮、横贯性脊髓炎、肾小管间质性肾炎、葡萄膜炎和白斑，该方法包括施于该病患有效量的至少一种式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
本发明化合物的一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如凌凯医药，Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和AlfaChemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，正己烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺和石油醚是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC13，DMSO-d6，CD3OD或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1梯度洗脱条件
时间(min) A(CH<sub>3</sub>CN，0.1％HCOOH) B(H<sub>2</sub>O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
HOAc 醋酸
MeCN,CH3CN 乙腈
CHCl3 氯仿
CDC13 氘代氯仿
DMSO 二甲基亚砜
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
KHMDS 双(三甲基硅烷基)氨基钾
EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc/EA 乙酸乙酯
Et-,CH3CH2- 乙基
HCl 盐酸
THF 四氢呋喃
MgSO4 硫酸镁
MgCl2 氯化镁
MeOH,CH3OH 甲醇
CD3OD 氘代甲醇
HCHO 甲醛
HOAT N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑
CH2Cl2,DCM 二氯甲烷
mL,m 毫升
M 摩尔/升
PE 石油醚(60-90℃)
K 钾
RT 室温
Rt 保留时间
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
Na2SO4 硫酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
H2O 水
下列合成方案描述了制备本发明化合物的步骤。除非另外说明，各p，Ra，Rb，R1，R4，R5，R6，R7，R9，R9a和R10具有如本发明所述的含义。
合成方法一：
目标化合物(14)可以通过合成方法一制备得到。化合物(1)与甘氨酸甲酯盐酸盐缩合得到化合物(2)，化合物(2)通过劳森试剂硫化得到化合物(3)，化合物(3)在三甲基氧鎓四氟硼酸的条件下形成硫甲基得到化合物(4)，化合物(4)在碱性条件下(如KHMDS等)与酰氟化合物(5-1)反应形成恶唑环得到化合物(5)，化合物(5)在碱性条件下(如LiOH·H2O、NH3·MeOH等)水解得到化合物(6)，化合物(6)在氯化氢的有机溶剂(如乙酸乙酯、异丙醇等)中脱保护得到目标产物(14)。
合成方法二：
目标化合物(9)可以通过合成方法二制备得到。化合物(6)与化合物(7)反应得到化合物(8)，化合物(8)在氯化氢的有机溶剂(如乙酸乙酯、异丙醇等)中脱保护得到目标产物(9)。
合成方法三：
目标化合物(12)可以通过合成方法三制备得到。化合物(6)与化合物(10)反应得到化合物(11)，化合物(11)在氯化氢的有机溶剂(如乙酸乙酯、异丙醇等)中脱保护得到目标产物(12)。
合成方法四：
目标化合物(16)可以通过合成方法四制备得到，其中R13为C1-6烷基。化合物(6)与化合物(13)反应得到化合物(15)，化合物(15)在氯化氢的有机溶剂(如乙酸乙酯、异丙醇等)中脱保护得到目标产物(16)。
合成方法五：
目标化合物(18)可以通过合成方法五制备得到，其中，R12为C3-8环烷基-C(＝O)-。化合物(6)与胺(17-1)缩合得到化合物(17)，化合物(17)在氯化氢的有机溶剂(如乙酸乙酯、异丙醇等)脱保护得到目标产物(18)。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
实施例1：化合物5-((S)-1-氨乙基)-N-(2-(环丙酰胺基)丙基)-2-(3-(环丙基甲 氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：化合物2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)乙酸甲酯的合成
将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(10g,38.76mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(11.1g,58.14mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(5.28g,38.76mmol)加入二氯甲烷(50mL)中，室温搅拌30min，加入盐酸氨基乙酸甲酯(5.813g,46.51mmol)，在0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(27.06mL,155.04mmol)，室温搅拌10h，加水洗(25mL×3)，有机相用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到11.12g白色固体，产率：87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.47(s,1H),7.29(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(t,JF-H＝75.0Hz,1H),4.22(d,J＝5.0Hz,2H),3.92(d,J＝7.0Hz,2H),3.80(s,3H),1.25-1.32(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.33-0.37(m,2H)；
MS-ESI:m/z 330.2[M+H]+。
步骤2：化合物2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯硫代甲酰胺)乙酸甲酯的合成
将化合物2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)乙酸甲酯(11.12g,33.77mmol)与劳森试剂(13.66g,33.77mmol)加入四氢呋喃(50mL)中，75℃反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到10.5g黄色固体，产率：90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.07(s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(t,JF-H＝75.0Hz,1H),4.56(d,J＝4.6Hz,2H),3.94(d,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,3H),1.27-1.32(m,1H),0.65-0.67(m,2H),0.36-0.38(m,2H)；
MS-ESI:m/z 346.2[M+H]+。
步骤3：化合物2-(((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(甲硫基)亚甲基)氨基)乙酸甲酯的合成
-78℃条件下，向三甲基氧鎓四氟硼酸(4.28g,28.96mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加化合物甲基2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯硫代甲酰胺)乙酸甲酯(5g,14.48mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液，0℃搅拌5h后，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤(25mL×3)，有机相用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，得到5g黄色油状物，产率：96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3，Z/E＝1:1):δppm 7.16-7.20(m,2H),7.10-7.13(m,2H),6.83-6.87(m,2H),6.65(t,JF-H＝75.2Hz,2H),4.44(s,2H),4.15(s,2H),3.90(d,J＝6.9Hz,2H),3.85(d,J＝6.9Hz,2H),3.79(s,3H),3.72(s,3H),2.45(s,3H),2.16(s,3H),1.27-1.29(m,2H),0.62-0.67(m,4H),0.34-0.36(m,4H)；
MS-ESI:m/z 360.1[M+H]+。
步骤4：化合物(S)-(1-氟-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-Boc L-丙氨酸(6.5g,34.4mmol)和三乙胺(5.27mL,37.83mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，-40℃条件下，向此溶液中滴加三聚氟氰(5.62mL,68.8mmol)，在-10℃条件下反应2h，加冰水洗涤(20mL×5)，有机相用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，得到5.84g白色固体，产率：89％。
步骤5：化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酸甲酯的合成
将化合物2-(((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(甲硫基)亚甲基)氨基)乙酸甲酯(5.2g,14.48mmol)与化合物(S)-(1-氟-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.15g,21.72mmol)溶于无水四氢呋喃(25mL)中，-78℃条件下，向此溶液中滴加六甲基二硅基胺基钾的四氢呋喃溶液(36.2mL,36.2mmol)，-78℃反应1h，加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相后用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到5.13g黄色固体，产率：73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.64(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.43-5.47(m,1H),3.98(s,3H),3.96(d,J＝7.0Hz,2H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.27-1.29(m,1H),0.65-0.68(m,2H),0.36-0.39(m,2H)；
MS-ESI:m/z 483.1[M+H]+。
步骤6：化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酸的合成
将化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酸甲酯(5.13g,10.63mmol)与一水合氢氧化锂(2.23g,53.16mmol)溶于四氢呋喃(40mL)和水(20mL)的混合溶剂中，40℃反应2h，加盐酸(1M)调节pH值至1，加乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相合并后用Na2SO4干燥，除去溶剂，得到4.8g黄色固体，产率：96％。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δppm 7.80(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.51(m,1H),4.03(d,J＝7.0Hz,2H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H),1.44(s,9H),1.35-1.38(m,1H),0.67-0.70(m,2H),0.42-0.44(m,2H)；
MS-ESI:m/z 467.3[M-H]-。
步骤7：化合物((1S)-1-(4-((2-(环丙酰胺基)丙基)氨基甲酰基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酸(0.35g,0.75mmol)，化合物N-(1-氨基丙烷-2-基)环丙基甲酰胺盐酸盐(160mg,0.90mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(214mg,1.12mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(135mg,1.12mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.52mL,3.0mmol)，室温搅拌16h，加水洗(20mL×3)，有机相用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到230mg白色固体，产率：53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.69–7.67(m,1H),7.60(s,1H),7.59–7.58(m,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(t,JF-H＝75.0Hz,1H),6.24–6.22(m,1H),5.32–5.28(m,1H),4.25–4.23(m,1H),4.01(d,J＝7.0Hz,2H),3.63–3.45(m,2H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.44(s,9H),1.38–1.35(m,1H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H),1.02–0.89(m,2H),0.77–0.69(m,4H),0.46–0.42(m,2H)。
步骤8：化合物5-((S)-1-氨乙基)-N-(2-(环丙酰胺基)丙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
向化合物((1S)-1-(4-((2-(环丙酰胺基)丙基)氨基甲酰基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.23g,0.40mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,8mL)，室温搅拌30min，除去溶剂，得到白色固体200mg，产率：98％。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.72(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.7Hz,1H),5.18–5.15(m,1H),4.27–4.25(m,1H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),3.57–3.53(m,1H),1.77(d,J＝7.0Hz,3H),1.62–1.58(m,1H),1.38–1.35(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),0.86–0.68(m,6H),0.42-0.46(m,2H)。
实施例2：化合物N-((S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)-5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(环 丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：化合物(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯的合成
将化合物(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(3.0g,15mmol)，甲醇(0.76g,22.5mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.8g,30mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(3.2g,22.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(8.3mL,45mmol)，室温搅拌5h，加水洗(10mL×3)，有机相用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到2.8g无色液体，收率：87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.07(br.s,1H),4.28–4.37(m,1H),3.75(s,3H),1.45(s,9H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H)；
MS-ESI:m/z 104.30[M+H-100]+。
步骤2：化合物(S)-(1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在100mL的封管中加入化合物(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯(1.0g,49mmol)和氨甲醇溶液(7.0M,15mL)，60℃反应12h，反应停止后，旋干溶剂，得到0.91g白色固体，产率：98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 6.26(br.s,1H),5.26(br.s,1H),5.08(d,J＝6.7Hz,1H),4.22(br.s,1H),1.47(s,9H),1.40(d,J＝7.1Hz,3H)；
MS-ESI:m/z 211.15[M+Na]+。
步骤3：化合物(S)-2-氨基丙酰胺盐酸盐的合成
向化合物(S)-(1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(430mg,2.3mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室温搅拌30min，除去溶剂，得到白色固体270mg，收率：95％。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δppm 3.97–4.00(m,1H),1.55(d,J＝7.1Hz,3H)；
MS-ESI:m/z 89.25[M+H]+。
步骤4：化合物((S)-1-(4-(((S)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酸(500mg,1.07mmol)，化合物(S)-2-氨基丙酰胺盐酸盐(160mg,1.28mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(416mg,2.17mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(217mg,1.59mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.73mL,4.27mmol)，室温搅拌5h，加水洗(10mL×3)，有机相用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到260mg白色固体，收率：45％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δppm 7.64(br.s,1H),7.59–7.61(m,2H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(t,JF-H＝75.0Hz,1H),6.61(br.s,1H),6.40(br.s,1H),5.55(br.s,1H),5.32–5.37(m,1H),4.71–4.76(m,1H),4.01(d,J＝6.9Hz,2H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.45(s,9H),1.34–1.38(m,1H),0.70–0.73(m,2H),0.43–0.46(m,2H)；
MS-ESI:m/z 561.20[M+Na]+。
步骤5：化合物N-((S)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
向化合物((S)-1-(4-(((S)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,0.48mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室温搅拌30min，除去溶剂，得到白色固体210mg，收率：99％。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δppm 7.80(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.16–5.19(m,1H),4.62–4.65(m,1H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),1.77(d,J＝7.0Hz,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.34–1.38(m,1H),0.68–0.71(m,2H),0.42–0.45(m,2H)；
MS-ESI:m/z 439.20[M+H-HCl]+。
实施例3：化合物(S)-(2-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基) 苯基)恶唑-4-甲酰胺)乙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐的合成
步骤1：化合物(2-氨乙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐的合成
将N,N-羰基二咪唑(626mg,3.74mmol)溶于无水DMF(2mL)中，室温条件下向此溶液中滴加三乙胺(0.78mL,5.62mmol)和N-Boc-1,2-乙二胺(500mg,3.12mmol)的无水DMF(2mL)溶液，室温搅拌1h，加入无水甲醇(12mL)，60℃条件下于封管中反应26h，除去溶剂，加入饱和氯化钠溶液(15mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到叔丁氧羰基甲氧羰基-1,2-乙二胺：160mg白色固体，收率：23％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.11(br.s,1H),4.85(br.s,1H),3.66(s,3H),3.27–3.25(m,4H),1.43(s,9H)；
MS-ESI:m/z 119.2[M+H-100]+。
向化合物叔丁氧羰基甲氧羰基-1,2-乙二胺(155mg,0.71mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室温搅拌1.5h，除去溶剂，得到化合物(2-氨乙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐：白色固体109mg，收率：99％。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 3.69(s,3H),3.41(t,J＝5.9Hz,2H),3.06(t,J＝5.8Hz,2H)；
MS-ESI:m/z 119.2[M+H-HCl]+。
步骤2：化合物(S)-(2-(5-(1-叔丁氧羰基氨基乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酰胺)乙基)氨基甲酸甲酯的合成
将化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酸(280mg,0.60mmol)，(2-氨乙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(111mg,0.72mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(172mg,0.90mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(203mg,1.49mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.42mL,2.39mmol)，室温搅拌4.5h，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到305mg白色固体，收率：89％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δppm 7.57–7.55(m,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.28–5.26(m,1H),3.97(d,J＝7.0Hz,2H),3.67(s,3H),3.60–3.58(m,2H),3.45–3.44(m,2H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.35–1.31(m,1H),0.70–0.67(m,2H),0.42–0.39(m,2H)；
MS-ESI:m/z 569.3[M+H]+。
步骤3：化合物(S)-(2-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酰胺)乙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐的合成
向化合物(S)-(2-(5-(1-叔丁氧羰基氨基乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酰胺)乙基)氨基甲酸甲酯(303mg,0.53mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室温搅拌1h，除去溶剂，得到白色固体269mg，收率：99％。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δppm 7.79(s,1H),7.72(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.7Hz,1H),5.18–5.14(m,1H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),3.64(s,3H),3.53(t,J＝5.6Hz,2H),3.37(t,J＝6.0Hz,2H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H),1.38–1.34(m,1H),0.71–0.68(m,2H),0.45–0.42(m,2H)；
MS-ESI:m/z 469.3[M+H-HCl]+。
实施例4：化合物(S)-(2-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基) 苯基)-N-甲基恶唑-4-甲酰胺)乙基)(甲基)氨基甲酸甲酯盐酸盐的合成
步骤1：化合物N-甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐的合成
将N,N-羰基二咪唑(400mg,2.39mmol)溶于无水DMF(2mL)中，室温条件下向此溶液中滴加三乙胺(0.40mL,2.87mmol)和N-Boc-N’N-二甲基乙二胺(300mg,1.59mmol)的无水DMF(2mL)溶液，室温搅拌50min，加入无水甲醇(12mL)，80℃条件下于封管中反应25h，除去溶剂，加入饱和氯化钠溶液(15mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到370mg无色液体，收率：94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 3.67(s,3H),3.35–3.32(m,4H),2.92–2.86(m,6H),1.44(s,9H)；
MS-ESI:m/z 147.2[M+H-100]+。
向上述无色液体(367mg,1.49mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室温搅拌1.5h，除去溶剂，得到化合物N-甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐：无色粘稠物272mg，收率：99％。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 3.74(s,3H),3.64(t,J＝5.7Hz,2H),3.23(t,J＝5.6Hz,2H),2.99(s,3H),2.75(s,3H)。
步骤2：化合物(S)-(2-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-甲基恶唑-4-甲酰胺)乙基)(甲基)氨基甲酸甲酯的合成
将化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，N-甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(140mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(184mg,0.96mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(218mg,1.60mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室温搅拌4h，加入水洗(10mL×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到275mg白色粘稠物，收率：72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.24–5.22(m,1H),3.96(d,J＝6.9Hz,2H),3.71–3.51(m,7H),3.35,3.14–3.12(m,m,1.5H,1.5H),3.02–3.00,2.88–2.87(m,m,1.5H,1.5H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.33–1.28(m,1H),0.70–0.66(m,2H),0.42–0.38(m,2H)；
MS-ESI:m/z 597.4[M+H]+。
步骤3：化合物(S)-(2-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-甲基恶唑-4-甲酰胺)乙基)(甲基)氨基甲酸甲酯盐酸盐的合成
向化合物(S)-(2-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-甲基恶唑-4-甲酰胺)乙基)(甲基)氨基甲酸甲酯(262mg,0.44mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室温搅拌2h，除去溶剂，得到白色固体230mg，收率：98％。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δppm 7.81–7.71(m,2H),7.35–7.32(m,1H),7.06–6.80(m,1H),5.05–5.00(m,1H),4.07–4.03(m,2H),3.69–3.56(m,6H),3.50–3.49(m,1H),3.16,2.91(m,s,2H,1H),3.01,2.73(m,s,1.5H,1.5H),1.82–1.79(m,3H),1.36–1.34(m,1H),0.70–0.68(m,2H),0.45–0.42(m,2H)；
MS-ESI:m/z 497.3[M+H-HCl]+。
实施例5：化合物(S)-5-(1-氨乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-N-(2-(3,3-二甲基脲基)乙基)恶唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：化合物3-(2-氨乙基)-1,1-二甲基脲盐酸盐的合成
将N,N-羰基二咪唑(548mg,3.28mmol)溶于无水DMF(6mL)中，室温条件下向此溶液中滴加三乙胺(1.52mL,10.92mmol)和N-Boc乙二胺(350mg,2.18mmol)的无水DMF(4mL)溶液，60℃反应30min，加入盐酸二甲胺(713mg,8.74mmol)，80℃条件下于封管中反应23h，除去溶剂，加入饱和氯化钠溶液(15mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到化合物(2-(3,3-二甲基脲基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：380mg黄色油状物，收率：75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 3.34–3.25(m,4H),2.88(s,6H),1.42(s,9H)；
MS-ESI:m/z 232.3[M+H]+。
向化合物(2-(3,3-二甲基脲基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(370mg,1.60mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室温搅拌1h，除去溶剂，得到化合物3-(2-氨乙基)-1,1-二甲基脲盐酸盐：淡红色粘稠物268mg，收率：99％。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 3.07–3.05(m,2H),2.70–2.65(m,2H),2.55(s,6H)；
MS-ESI:m/z 132.1[M+H-HCl]+。
步骤2：化合物(S)-(1-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((2-(3,3-二甲基脲基)乙基)氨基甲酰基)恶唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，3-(2-氨乙基)-1,1-二甲基脲盐酸盐(129mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(184mg,0.96mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(218mg,1.60mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室温搅拌15h，加入水洗(10mL×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到297mg白色固体，收率：79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.58–7.56(m,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.28–5.25(m,1H),3.98(d,J＝7.0Hz,2H),3.63–3.59(m,2H),3.50–3.47(m,2H),2.90(s,6H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.35–1.31(m,1H),0.71–0.66(m,2H),0.42–0.39(m,2H)；
MS-ESI:m/z 582.4[M+H]+。
步骤3：化合物(S)-5-(1-氨乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-(3,3-二甲基脲基)乙基)恶唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((2-(3,3-二甲基脲基)乙基)氨基甲酰基)恶唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(289mg,0.50mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室温搅拌1h，除去溶剂，得到白色固体250mg，收率：97％。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δppm 7.66(s,1H),7.59(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(t,JF-H＝74.7Hz,1H),5.04–5.00(m,1H),3.90(d,J＝6.9Hz,2H),3.40–3.38(m,2H),3.30–3.28(m,2H),2.79(s,6H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H),1.23–1.20(m,1H),0.57–0.55(m,2H),0.31–0.28(m,2H)；
MS-ESI:m/z 482.0[M+H-HCl]+。
实施例6：化合物5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-N-((R)-2-(3,3-二甲基脲基)丙基)恶唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：化合物(R)-3-(1-氨基丙烷-2-基)-1,1-二甲基脲盐酸盐的合成
化合物(R)-(2-(3,3-二甲基脲基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物(R)-(2-氨丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,2.87mmol)，三乙胺(1.5mL,14.34mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(560mg,3.44mmol)溶于无水DMF(2mL)中，60℃反应20min后加入二甲胺盐酸盐(930mg,11.47mmol)，80℃反应10h后停止反应，除去溶剂DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)，得到550mg浅黄色液体，收率：78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 3.81–3.93(m,1H),3.08–3.21(m,2H),2.86(s,6H),1.41(s,9H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)；
MS-ESI:m/z 246.10[M+H]+。
化合物(R)-3-(1-氨基丙烷-2-基)-1,1-二甲基脲盐酸盐的合成
向化合物(R)-(2-(3,3-二甲基脲基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.82mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室温搅拌30min，除去溶剂，得到浅黄色液体0.14g，收率：95％。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 3.87–3.94(m,1H),2.86–2.91(m,1H),2.79(s,6H),2.72–2.76(m,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)；
MS-ESI:m/z 146.25[M+H]+。
步骤2：化合物((S)-1-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(((R)-2-(3,3-二甲基脲基)丙基)氨基甲酰基)恶唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(R)-3-(1-氨基丙烷-2-基)-1,1-二甲基脲盐酸盐(140mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(245mg,1.3mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(174mg,1.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室温搅拌10h，加水洗(10mL×3)，有机相用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/3)，得到280mg白色固体，收率：73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.73(br.s,1H),7.56–7.58(m,2H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.24–5.32(m,1H),5.12(d,J＝6.6Hz,1H),4.02–4.09(m,1H),4.00(d,J＝6.9Hz,2H),3.57–3.64(m,1H),3.36–3.43(m,1H),2.87(s,6H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.30–1.38(m,1H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H),0.67–0.71(m,2H),0.39–0.43(m,2H)；
MS-ESI:m/z 596.00[M+H]+。
步骤3：化合物5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((R)-2-(3,3-二甲基脲基)丙基)恶唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
向化合物((S)-1-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(((R)-2-(3,3-二甲基脲基)丙基)氨基甲酰基)恶唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(280mg,0.47mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室温搅拌30min，除去溶剂，得到白色固体240mg，收率：95％。
化合物333：1H NMR(600MHz,CD3OD):δppm 7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.56(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.00–5.04(m,1H),3.91–3.96(m,1H),3.87(d,J＝6.9Hz,2H),3.33–3.36(m,1H),3.23–3.27(m,1H),2.75(s,6H),1.63(d,J＝6.9Hz,3H),1.15–1.21(m,1H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H),0.50–0.54(m,2H),0.25–0.28(m,2H)；
MS-ESI:m/z 496.00[M+H-HCl]+。
实施例7：化合物((R)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲 氧基)苯基)恶唑-4-甲酰胺基)丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐的合成
步骤1：化合物(R)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐的合成
化合物(R)-2-甲氧羰基氨基丙烷-1-氨基甲酸叔丁酯的合成
将甲醇(280mg,9.61mmol)，三乙胺(1.2mL,8.61mmol)和化合物N,N’-羰基二咪唑(CDI)(1.4g,8.61mmol)溶于无水DMF(2mL)，室温反应20min后加入(R)-(2-氨丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,2.87mmol)，80℃反应10h后停止反应，除去溶剂DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到300mg白色固体，收率：45％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δppm 4.99(Br.s,1H),4.86(Br.s,1H),3.71–3.79(m,1H),3.65(s,3H),3.11–3.21(m,2H),1.43(s,9H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H)；
MS-ESI:m/z 133.20[M+H-100]+。
化合物(R)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐的合成
向化合物(R)-2-甲氧羰基氨基丙烷-1-氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.66mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室温搅拌30min，除去溶剂，得到白色固体108mg，收率：98％。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δppm 3.81–3.87(m,1H),3.61(s,3H),2.96–2.99(m,1H),2.81–2.85(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)；
MS-ESI:m/z 133.20[M+H-HCl]+。
步骤2：化合物((R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酰胺基)丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯的合成
将化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(R)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(110mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(245mg,1.3mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(174mg,1.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室温搅拌10h，加水洗(10mL×3)，有机相用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到240mg白色固体，收率：64％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δppm 7.55–7.58(m,2H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.24–5.31(m,1H),5.07(Br.s,1H),4.00(d,J＝7.0Hz,2H),3.92–3.97(m,1H),3.65(s,3H),3.48–3.55(m,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.30–1.38(m,1H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H),0.67–0.71(m,2H),0.39–0.43(m,2H)；
MS-ESI:m/z 583.00[M+H]+。
步骤3：化合物((R)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酰胺基)丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐的合成
向化合物((R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酰胺基)丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯(240mg,0.41mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室温搅拌50min，除去溶剂，得到白色固体200mg，收率：94％。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δppm 7.79(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.15–5.20(m,1H),4.04(d,J＝6.8Hz,2H),3.92–3.99(m,1H),3.62(s,3H),3.50–3.54(m,1H),3.34–3.38(m,1H),1.80(d,J＝5.9Hz,3H),1.32–1.39(m,1H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),0.66–0.71(m,2H),0.42–0.45(m,2H)；
MS-ESI:m/z 483.05[M+H-HCl]+。
实施例8：化合物5-((S)-1-氨乙基)-N-((R)-2-(环丙基甲酰氨基)丙基)-2-(3- (环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)恶唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：化合物3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5g,27.4725mmol)溶于DMF(30mL)，依次加入无水碳酸钾(7.58g,54.945mmol)和溴甲基环丙烷(3.8mL,41.204mmol)，封管，60℃反应4.5h。加入饱和NaCl溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，再用水洗(30mL×3)，有机相用无水Na2SO4干燥1h，除去溶剂得到6.26g白色固体，收率：96.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(d,J＝7.0Hz,2H),3.87(s,3H),1.32-1.36(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.34-0.38(m,2H)；
MS-ESI:m/z 237.1[M+H]+。
步骤2：化合物3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸的合成
将化合物3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2g,8.47mmol)溶于乙醇(20mL)，再加入氢氧化钠(1.695g,42.37mmol)，在60℃反应1.5h，除去乙醇，用水(20mL)溶解残留物，再用HCl(1M)将溶液的pH值调至1左右，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，得到1.81g白色的固体，收率：96.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.86(d,J＝6.9Hz,2H),1.24-1.27(m,1H),0.58-0.63(m,2H),0.33-0.37(m,2H)；
MS-ESI:m/z 223.0[M+H]+。
步骤3：化合物2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基酰胺基)乙酸甲酯的合成
将化合物3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸(4.5g,20.27mmol)，HOAT(2.759g,20.27mmol)和EDCI(5.807g,30.405mmol)溶于DCM(30mL)，在室温下继续搅30min后，再加入甘氨酸甲酯盐酸盐(3.04g,24.324mmol)，冰浴下，缓慢滴加DIPEA(14mL,81.08mmol)后，在室温下继续搅拌一夜，加入水(30mL)后，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(Petroleum ether/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到3.68g白色固体，收率：61.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.41(s,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(s,1H),4.23(d,J＝5.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.90(d,J＝7.0Hz,2H),3.80(s,3H),1.25-1.34(m,1H),0.62-0.66(m,2H),0.35-0.38(m,2H)；
MS-ESI:m/z 294.2[M+H]+。
步骤4：化合物2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基硫代酰胺基)乙酸甲酯的合成
将化合物2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基酰胺基)乙酸甲酯(4g,13.64mmol)和劳森试剂(5.52g,13.64mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，75℃条件下反应2h，加碳酸氢钠饱和溶液(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到2.89g黄色固体，产率：68％。
步骤5：化合物2-(((3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)(甲硫基)亚甲基)氨基)乙酸甲酯的合成
-78℃条件下，向三甲基氧鎓四氟硼酸(2.68g,18.1mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加化合物2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基硫代酰胺基)乙酸甲酯(2.8g,9.05mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，0℃搅拌3h后，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤(25mL×3)，有机相用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，得到2.8g黄色油状物，产率：96％。
步骤6：化合物(S)-5-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)恶唑-4-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(((3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)(甲硫基)亚甲基)氨基)乙酸甲酯(2.8g,8.66mmol)与化合物(S)-(1-氟-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.3g,17.32mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，-78℃条件下，向此溶液中滴加六甲基二硅基胺基钾的四氢呋喃溶液(21.65mL,21.65mmol)，-78℃反应1h，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相后用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到2.58g白色固体，产率：67％。
步骤7：化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)恶唑-4-羧酸的合成
将化合物(S)-5-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)恶唑-4-羧酸甲酯(2.58g,5.78mmol)与一水合氢氧化锂(1.21g,28.9mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，40℃反应2h，加盐酸(1M)调节pH值至1，加乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相合并后用Na2SO4干燥，除去溶剂，得到1.66g黄色固体，产率：66％。
步骤8：化合物((S)-1-(4-(((R)-2-(环丙基甲酰氨基)丙基)氨基甲酰基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)恶唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物(S)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)恶唑-4-羧酸(200mg,0.46mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(134.6mg,0.69mmol)，N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(93.8mg,0.69mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，常温搅拌0.5h，0℃下滴加化合物(R)-N-(1-氨基丙烷-2-基)环丙基甲酰胺盐酸盐(99.7mg,0.56mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.25mL,1.38mmol)，室温搅拌12h，加水萃取(20mL×3)，合并有机相后用Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到203mg白色固体，收率：80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.68(brs,1H),7.60(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),6.33-6.31(m,1H),5.31-5.28(m,1H),4.25-4.22(m,1H),3.98(d,J＝7.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.64-3.56(m,1H),3.49-3.43(m,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.38-1.35(m,2H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H),1.00-0.87(m,2H),0.76-0.65(m,4H),0.46-0.42(m,2H)；
MS-ESI:m/z 557.4[M+H]+。
步骤9：化合物5-((S)-1-氨乙基)-N-((R)-2-(环丙基甲酰氨基)丙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)恶唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
向化合物((S)-1-(4-(((R)-2-(环丙基甲酰氨基)丙基)氨基甲酰基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)恶唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(203mg,0.37mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室温搅拌0.5h，甲醇/乙酸乙酯(v/v＝1/20)重结晶，得173mg白色固体，收率：93％。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.72(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),5.17-5.12(m,1H),4.30-4.23(m,1H),3.95(d,J＝6.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.57-3.53(m,1H),3.34-3.33(m,1H),1.77(d,J＝7.0Hz,3H),1.63-1.58(m,1H),1.37-1.31(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),0.88-0.73(m,4H),0.70-0.65(m,2H),0.42-0.38(m,2H)；
MS-ESI:m/z 457.3[M+H-HCl]+。
实施例9：化合物5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-N-((R)-2- (环丙基甲酰胺)丙基)恶唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：化合物3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(10.00g,54.93mmol)，碳酸钾(15.66g,113.30mmol)和溴化苄(7.8mL,66.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，60℃下反应4.5h，加入水(40mL)后，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相后用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到11.2g白色固体，收率：75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H),7.40-7.31(m,3H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(s,2H),3.93(s,3H),3.85(s,3H)；
MS-ESI:m/z 273.1[M+H]+。
步骤2：化合物3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸的合成
将化合物3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(11.2g,41.18mmol)和氢氧化钠(8.89g,222.3mmol)溶于乙醇(150mL)与水(50mL)的混合溶剂中，60℃下反应1.5h，除去乙醇，用盐酸(1M)调节pH至1，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相后用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，得到8.51g白色固体，收率：80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H),7.40-7.31(m,3H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(s,2H),3.85(s,3H)；
MS-ESI:m/z 259.2[M+H]+。
步骤3：化合物2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸甲酯的合成
将化合物3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸(8.51g,33.0mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(9.62g,50.2mmol)，1-羟基苯并三唑(6.69g,49.5mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，常温搅拌0.5h，0℃下加入甘氨酸甲酯盐酸盐(4.97g,39.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(17.8mL,102.3mmol)，室温搅拌12h，加水萃取(40mL×3)，合并有机相后用Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到9.88g白色固体，收率：91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.47-7.44(m,3H),7.38-7.35(m,3H),7.32-7.28(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(br.s,1H),5.16(s,2H),4.20(d,J＝5.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.80(s,3H)；
MS-ESI:m/z 330.2[M+H]+。
步骤4：化合物2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基硫代酰胺)乙酸甲酯的合成
将化合物2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸甲酯(2.5g,7.59mmol)与劳森试剂(3.07g,7.59mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，75℃回流搅拌2h，用饱和碳酸氢钠溶液萃取(50mL×3)，合并有机相后用Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到2.55g黄色固体，收率：97％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.02(br.s,1H),7.59(s,1H),7.47-7.45(m,2H),7.39-7.28(m,4H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.54(m,J＝4.6Hz,2H),3.90(s,3H),3.83(s,3H)；
MS-ESI:m/z 346.2[M+H]+。
步骤5：化合物2-(((3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)(甲硫基)亚甲基)氨基)乙酸甲酯的合成
-78℃条件下，将化合物2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基硫代酰胺)乙酸甲酯(2.55g,7.39mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液缓慢滴加到三甲基氧鎓四氟硼酸(1.31g,8.87mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中，0℃下继续搅拌3h后，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤(25mL×3)，有机相用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，得到2.1g黄色油状物，产率：80％。
MS-ESI:m/z 360.1[M+H]+。
步骤6：化合物(S)-2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-5-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)恶唑-4-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(((3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)(甲硫基)亚甲基)氨基)乙酸甲酯(2.47g,8.31mmol)和化合物(S)-(1-氟-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.38g,12.46mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，-78℃条件下，滴加六甲基二硅基胺基钾的四氢呋喃溶液(20.78mL,20.78mmol)，在-78℃条件下反应1h，加冰水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相后用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到1g黄色固体，收率：28％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.68-7.64(m,2H),7.50-7.48(m,2H),7.41-7.30(m,3H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.69(br.s,1H),5.47-5.43(m,1H),5.20(s,2H),3.97(s,3H),3.93(s,3H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.39(s,9H)；
MS-ESI:m/z 483.1[M+H]+。
步骤7：化合物(S)-2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-5-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)恶唑-4-羧酸的合成
将化合物(S)-2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-5-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)恶唑-4-羧酸甲酯(390mg,0.81mmol)与氢氧化锂一水合物(172mg,4.1mmol)溶于四氢呋喃(20mL)与水(10mL)的混合溶剂中，40℃下反应3h，除去四氢呋喃，加盐酸(1M)调节pH值至1，加乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并后用Na2SO4干燥，除去溶剂，得到352mg白色固体，产率：93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.69-7.66(m,2H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.34(m,3H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),5.72(br.s,1H),5.43-5.41(m,1H),5.22(s,2H),3.95(s,3H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H),1.45(s,9H)；
MS-ESI:m/z 467.2[M-H]-。
步骤8：化合物((S)-1-(2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-4-(((R)-2-(环丙基甲酰胺)丙基)氨基甲酰基)恶唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物(S)-2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-5-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)恶唑-4-羧酸(200mg,0.43mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(125.5mg,0.65mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(87.8mg,0.65mmol)，溶于二氯甲烷(15mL)中，常温搅拌0.5h，0℃下加入化合物(R)-N-(1-氨基丙烷-2-基)环丙基甲酰胺盐酸盐(93.0mg,0.52mmol)与N,N-二异丙基乙胺(0.23mL,1.3mmol)，室温搅拌12h，加水萃取(20mL×3)，合并有机相后用Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到183mg白色固体，收率：72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.64-7.62(m,1H),7.62(s,1H),7.54-7.52(m,2H),7.44-7.40(m,2H),7.37-7.33(m,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.32-6.30(m,1H),5.32-5.28(m,1H),5.24(s,2H),4.25-4.12(m,1H),3.96(s,3H),3.64-3.57(m,1H),3.50-3.44(m,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.44(m,9H),1.38-1.34(m,1H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H),1.00-0.90(m,2H),0.76-0.68(m,2H)；
MS-ESI:m/z 593.4[M+H]+。
步骤9：化合物5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-N-((R)-2-(环丙基甲酰胺)丙基)恶唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
向化合物((S)-1-(2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-4-(((R)-2-(环丙基甲酰胺)丙基)氨基甲酰基)恶唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.18g,0.31mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室温搅拌0.5h，甲醇/乙酸乙酯(v/v＝1/20)重结晶，得151mg白色固体，收率：92％。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.74-7.71(m,1H),7.71(s,1H),7.49-7.47(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),5.19(s,2H),5.14-5.08(m,1H),4.26-4.21(m,1H),3.93(s,3H),3.55-3.51(m,1H),3.33-3.31(m,1H),1.74(d,J＝7.0Hz,3H),1.60-1.53(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),0.84-0.67(m,4H)；
MS-ESI:m/z 493.4[M+H-HCl]+。
实施例10：化合物(S)-5-(1-氨乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)恶唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：化合物(S)-(1-(4-氨基甲酰基-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酸甲酯(350mg,0.725mmol)溶入MeOH(5mL)，再加入氨的甲醇溶液(7M,10mL)，封管，在60℃条件下反应36h后，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(Petroleumether/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到118.3g白色固体，收率：34.9％。
MS-ESI:m/z 412.2[M-55]+。
步骤2：化合物(S)-5-(1-氨乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
将化合物(S)-(1-(4-氨基甲酰基-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(118.3mg,0.253mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加入HCl·EA(4M,3mL)，室温反应2h，析出大量固体，过滤后抽干，得到95mg白色固体，收率：93％。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.76(s,1H),7.69(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz 1H),4.01(d,J＝6.9Hz,2H),1.74(d,J＝7.0Hz,3H),1.33(m,1H),0.65–0.68(m,2H),0.40–0.41(m,2H)；
MS-ESI:m/z 368.2[M+H-HCl]+。
实施例11：化合物(S)-5-(1-氨乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)恶唑-4-甲酸盐酸盐的合成
将化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)恶唑-4-甲酸(200mg,0.427mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加入HCl·EA(4M,3mL)，室温反应2h，除去溶剂，加入CH2Cl2刚好溶解粗产物，再加入大量乙酸乙酯析出大量白色固体，过滤抽干后得到150mg白色固体，收率：86.9％。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.83(s,1H),7.72(dd,J＝8.4Hz,1.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.27–5.32(m,1H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),1.79(d,J＝6.9Hz,3H),1.32–1.40(m,1H),0.66–0.71(m,2H),0.42–0.45(m,2H)；
MS-ESI:m/z 369.3[M+H-HCl]+。
生物试验
本发明采用以下方法对式(Ⅰ)、式(Ⅰ’)或式(Ⅱ)所示的化合物进行生物试验：
1.采用BPS生产试剂盒(BPS，603343)，按照制造商提供的说明书，采用荧光偏振方法检测化合物对PDE4B2酶抑制作用。
2.将PDE4B2酶浓度配制为83.33pg/μL，终浓度为27.78pg/μL；底物FAM-Cyclic-3’,5’-AMP浓度配制为300nM，反应终浓度为100nM，酶及底物稀释液均使用试剂盒自带缓冲液PDE Assay buffer；Binding Agent利用试剂盒自带Binding Agent Diluent进行100倍稀释，备用。反应体系如表2所示。
表2化合物对PDE4B2酶IC50检测体系
3.采用384孔板进行检测，实验设置受试样品孔、阳性对照孔、阴性对照孔及空白孔，每个样品利用双复孔检测10个浓度下对PDE4B2酶浓度的抑制作用，利用PDE4B2酶及FAM-Cyclic-3’,5’-AMP底物反应孔作为阳性对照，FAM-Cyclic-3’,5’-AMP底物孔作为阴性对照，缓冲液孔作为空白对照。各孔按表2顺序加入相应样品、酶、底物及缓冲液后，25℃恒温箱孵育1h，然后每孔加入已配置好的Binding Agent 15μL，并于25℃恒温振荡器振摇1h后，利用PHER Astar FS多功能酶标仪(BMG)在FP485/525波长处进行检测。利用Graph PadPrism 5软件对化合物不同浓度下对PDE4B2酶抑制作用进行作图，计算IC50。
按照上述方法对本发明实施例提供的化合物对PDE4B2酶抑制作用的测定，结果参见表3，表3为本发明实施例对PDE4B2酶抑制作用的测定结果。
表3本发明实施例对PDE4B2酶抑制作用的测定结果
实施例 IC<sub>50</sub>(nM) 实施例 IC<sub>50</sub>(nM)
罗氟司特 0.60 实施例1 4.14
实施例2 30.68 实施例3 2.93
实施例4 12.75 实施例5 1.89
实施例6 7.74 实施例7 8.4
实施例10 15.76 实施例11 31.70
表3数据显示，本发明所述化合物在对PDE4B2酶抑制的体外筛选实验中普遍表现出较高的抑制活性。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本发明中。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (18)

1.一种化合物，其为式(Ⅰ)所示的化合物或式(Ⅰ)所示化合物的立体异构体或药学上可接受的盐：
其中：
m为1；
p为0，1或2；
X为-O-或-S-；
Y为O或S；
A为一个键或-N(R7)-；
B为-(CRaRb)p-；
R1为C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
各R2独立地为C3-8环烷基氧基或C3-8环烷基C1-6烷氧基；
R3为NH2或C1-6烷氨基；
各R5和R6独立地为H，D，C1-6烷基或卤代C1-6烷基；条件是R5和R6不能同时为H；
R4为H，D，OH，-C(＝O)-NR9R9a，-C1-6烷基-C(＝O)-NR9R9a，-N(R9)-C(＝O)-C3-8环烷基，-C1-6烷基-N(R9)-C(＝O)-C3-8环烷基，-N(R9)-C(＝O)-O-C1-6烷基，-C1-6烷基-N(R9)-C(＝O)-O-C1-6烷基，-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a或-C1-6烷基-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a；
R7为H，D或C1-6烷基；
各Ra和Rb独立地为H，D，C1-6烷基，-C1-6烷基-C(＝O)-NR9R9a或-C1-6烷基-NH-C(＝O)-R9b；
各R9和R9a独立地为H，D，OH，NH2，-C1-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基或C3-8环烷基；
各R9b独立地为H，D，OH，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C3-8环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
各R2独立地为C3-6环烷基氧基或C3-6环烷基C1-4烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为NH2或C1-4烷氨基；
各R5和R6独立地为H，D，C1-4烷基或卤代C1-4烷基；条件是R5和R6不能同时为H；
R7为H，D或C1-4烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为H，D，OH，-C(＝O)-NR9R9a，-C1-4烷基-C(＝O)-NR9R9a，-N(R9)-C(＝O)-C3-6环烷基，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-C3-6环烷基，-N(R9)-C(＝O)-O-C1-4烷基，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-O-C1-4烷基，-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a或-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a；
各Ra和Rb独立地为H，D，C1-4烷基，-C1-4烷基-C(＝O)-NR9R9a或-C1-4烷基-NH-C(＝O)-R9b；
各R9和R9a独立地为H，D，OH，NH2，-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-4烷基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基氨基或C3-6环烷基；
各R9b独立地为H，D，OH，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或C3-6环烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其为式(Ⅰ’)所示的化合物或式(Ⅰ’)所示化合物的立体异构体或药学上可接受的盐：
其中：
R11为H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其为式(Ⅱ)所示的化合物或式(Ⅱ)所示化合物的立体异构体或药学上可接受的盐：
其中：
m为0；
R10为C3-8环烷基或C3-8环烷基C1-6烷基；和
R11为H。
7.根据权利要求1、5或6所述的化合物，其中药学上可接受的盐是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，乙酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，扁桃酸盐，富马酸盐，丙二酸盐，苹果酸盐，2-羟基丙酸盐，丙酮酸盐，草酸盐，羟乙酸盐，水杨酸盐，葡萄糖醛酸盐，半乳糖醛酸盐，枸橼酸盐，酒石酸盐，门冬氨酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，对甲苯磺酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，三氟甲磺酸盐或它们的组合。
8.根据权利要求1、5或6所述的化合物，其中R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，卤代甲基，卤代乙基或卤代丙基；
各R2独立地为环丙基甲氧基，环丙基乙氧基，环丁基甲氧基，环丁基乙氧基，环戊基甲氧基，环戊基乙氧基，环己基甲氧基或环己基乙氧基；和
各R5和R6独立地为H，D，甲基，乙基或丙基；条件是R5和R6不能同时为H。
9.根据权利要求1、5或6所述的化合物，其中R4为H，D，OH，-C(＝O)-NR9R9a，-C1-3烷基-C(＝O)-NR9R9a，-N(R9)-C(＝O)-C3-6环烷基，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-C3-6环烷基，-N(R9)-C(＝O)-O-C1-3烷基，-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-O-C1-3烷基，-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a或-C1-4烷基-N(R9)-C(＝O)-NR9R9a；
各Ra和Rb独立地为H，D，甲基，乙基，丙基，-C1-4烷基-C(＝O)-NR9R9a或-C1-4烷基-NH-C(＝O)-R9b；
各R9和R9a独立地为H，D，OH，NH2，-C1-3烷基-C(＝O)O-C1-3烷基，甲基，乙基，丙基，甲氨基，二甲氨基，乙氨基，丙氨基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基；
各R9b独立地为H，D，OH，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲氨基，二甲氨基，乙氨基，丙氨基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中R10为环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基，环戊基乙基，环己基甲基或环己基乙基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构化合物的立体异构体或药学上可接受的盐：
12.一种药物组合物，其包含权利要求1-11任意一项所述的化合物。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，进一步地包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂或媒介物的至少一种。
14.根据权利要求12或13所述的药物组合物，进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂是用于治疗慢性呼吸阻塞的药物、活性剂或它们的组合。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是：丙酮酸钠，多索茶碱(Doxofylline)，罗氟司特(Roflumilast)，阿普斯特(Apremilast)，替托司特(Tetomilast)，Tipelukast，茶碱(Theophylline)，福莫特罗(Formoterol)，沙美特罗(Salmeterol)，氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)，沙美特罗/丙酸氟替卡松复方(Salmeterol Xinafoate/Fluticasone Propionate)，咯利普兰(Rolipram)，吡拉米斯特(Piclamist)，西洛司特(Cilomilast)，CDP-840，茚达特罗(Indacaterol)，奥达特罗(olodaterol)，QVA149，米地司坦(Midesteine)，齐流通(Zileuton)，沙丁醇胺，卡莫昔罗，布地奈德及其差向异构体，二丙酸倍氯米松，曲安奈德，氟尼缩松，糠酸莫米松，罗氟奈德，环索奈德，异丙托溴铵(Ipratropium Bromide)，异丙托溴铵与沙丁胺醇复方，氧托溴铵，噻托溴铵(Tiotropium bromide)，格隆溴铵，芜地溴铵(Umeclidinium bromide)，维兰特罗(vilanterol)，芜地溴铵/维兰特罗复方(umeclidinium/vilanterol)，阿地溴铵(aclidinium bromide)，阿地溴铵/富马酸福莫特罗复方，LAS40464，LAS100977(abediterol)，AZD-8999，RPL-554，OCID-2987，CHF-6001，CR-3465，HPP-737，糠酸氟替卡松/维兰特罗复方(fluticasone furoate/vilanterol，FF/VI)，Benralizumab，瑞伐托酯或它们的组合。
16.权利要求1-11任意一项所述的化合物或权利要求12-15任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻与4型磷酸二酯酶(PDE4)有关的疾病。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述与4型磷酸二酯酶(PDE 4)有关的疾病为呼吸疾病，过敏和炎症，中枢神经系统(CNS)疾病，肺纤维化或非胰岛素依赖糖尿病。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述的呼吸疾病为：慢性呼吸阻塞(COPD)，肺气肿，哮喘，慢性肺炎，尘肺病，支气管炎，支气管扩张症，肺结核纤维化病变，肺囊性纤维化或急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；所述的炎症为：过敏性结膜炎，特应性皮炎，过敏性皮炎，风湿性关节炎，间质性膀胱炎，变应性鼻炎，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎，风湿性关节炎或银屑病关节炎。
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