KR101495611B1 - 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 벤즈아미드의 유도체이며, 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성을 억제하는 방법에 적절한 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 세포 증식 질병 및 질환을 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

히스톤 데아세틸라아제의 억제제 {INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE}
본 발명은 2006년 4월 7일에 출원된 미국 가출원 번호 제60/744,427호 및 2007년 1월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 제60/886,019호를 우선권으로 청구한다.
발명의 배경
본 발명은 히스톤 데아세틸라아제(histone deacetylase)의 억제에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성을 억제하기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다.
관련 분야의 개요
진핵생물 세포에서, 핵 DNA는 히스톤과 회합하여 염색질로 언급되는 치밀한 복합체를 형성한다. 히스톤은 일반적으로 진핵생물 종간 고도로 보존된 염기성 단백질족으로 구성된다. H2A, H2B, H3 및 H4로 언급되는 코어 히스톤은 회합되어 단백질 코어를 형성한다. DNA는 이러한 단백질 코어에 권취되고, 히스톤의 염기성 아미노산은 DNA의 음성으로 하전된 포스페이트기와 상호작용한다. 약 146개의 염기쌍의 DNA가 히스톤 코어를 감싸, 염색질의 반복 구조 모티프인 누클레오솜 입자 를 형성한다.
문헌[Csordas, Biochem. J., 286: 23-38 (1990)]에는 히스톤이 TV-말단 리신 잔기의 아미노기의 번역후, 히스톤 아세틸 트랜스퍼라아제(HAT1)에 의해 촉매되는 반응인 아세틸화에 적용되는 것을 교시하고 있다. 아세틸화는 리신 측쇄의 양성 하전을 중화시키고, 염색질 구조에 영향을 미치는 것으로 생각된다. 또한, 문헌[Taunton et al., Science, 272: 408-411 (1996)]에는 염색질 주형에 대한 전사 인자의 접근이 히스톤 과아세틸화(hyperacetylation)에 의해 향상되는 것이 교시되어 있다. 문헌[Taunton et al.]에는 불충분한 아세틸화(underacetylated) 히스톤 HA에서의 증강이 유전체의 전사 침묵 영역에서 발견된 것을 추가로 교시하고 있다.
히스톤 아세틸화는 가역적 변형이고, 탈아세틸화는 히스톤 데아세틸라아제(HDAC)으로 명명된 효소의 일족에 의해 촉매된다. 문헌[Grozinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 4868-4873 (1999)]에는 HDAC이 2개의 부류로 분리되며, 첫번째 부류는 효모 Rpd3-유사 단백질로 대표되고, 두번째는 효모 Hdal-유사 단백질로 대표되는 것이 교시되어 있다. 문헌[Grozinger et al.]에는 또한 인간 HDAC1, HDAC2 및 HDAC3 단백질이 첫번째 부류의 HDAC의 일원임이 교시되어 있고, 두번째 부류의 HDAC인 HDAC4, HDAC5 및 HDAC6으로 명명된 신규한 단백질이 기술되어 있다. 문헌[Kao et al., Genes & Dev., 14: 55-66 (2000)]에는 HDAC의 두번째 부류의 신규한 일원인 HDAC7이 기술되어 있다. 더욱 최근에, 문헌[Hu et al., J. Bio. Chem. 275:15254-13264 (2000)] 및 [Van den Wyngaert, FEBS, 478: 77-83 (2000)]에는 HDAC의 첫번째 부류의 신규한 일원인 HDAC8이 기술되어 있다. 히스톤 데아세틸라아제 HDAC9-11이 또한 기재되어 있다.
문헌[Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 3003-3007 (1998)]에는 HDAC 활성이 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)로부터 분리된 천연 생성물인 트리코스타틴(trichostatin A, TSA), 및 합성 화합물인 수베로일아닐리드 히드록삼산(SAHA)에 의해 억제되는 것이 기술되어 있다. 문헌[Yoshida and Beppu, Exper. Cell Res., Ill: 122-131 (1988)]에는 TSA가 세포 주기의 G1 및 G2기에서 래트 섬유모세포의 정지를 야기시키는 것이 교시되어 있고, 이는 HDAC이 세포 주기 조절에 영향을 미치는 것을 나타낸다. 또한, 문헌[Finnin et al., Nature, 401: 188-193 (1999)]에는 TSA 및 SAHA가 마우스에서 세포 성장을 억제하고, 말단 분화를 유도하고, 종양의 형성을 방지하는 것이 교시되어 있다. 문헌[Suzuki et al., U.S. Pat. No. 6,174,905, EP 0847992, JP 258863/96, and Japanese Application No. 10138957]에는 세포 분화를 유도하고 HDAC을 억제하는 벤즈아미드 유도체가 기술되어 있다. 문헌[Delorme et al., WO 01/38322 and WO 01/70675] 뿐만 아니라 [Moradei et al., WO 05/030704 and WO 05/030705]에는 HDAC 억제제로 작용하는 추가의 화합물이 기술되어 있다.
HDAC 활성을 지닌 단백질을 엔코딩하는 유전자 서열의 분자 클로닝으로 분리성 HDAC 효소 이소형(isoform)의 세트의 존재를 확립하였다. 일부 이소형은, 예를들어 HDAC-6이 미세소관 활성의 조절과 관련된 것으로 밝혀진 바와 같이 특정 기능을 지니는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 나머지 개별적 HDAC 효소의 역할은 규명되지 않았다.
이러한 발견은 HDAC 활성의 억제가 세포 주기 조절을 조정하기 위한 새로운 방법을 제공하며, HDAC 억제제가 세포 증식 질병 또는 질환의 치료에 매우 큰 치료적 잠재성을 지니는 것을 암시한다. 따라서, 히스톤 데아세틸라아제의 신규한 억제제가 요망된다.
본 발명의 개요
오르토-아미노 벤즈아미드는 공지된 HDAC 억제제이다. 아미노기와 관련하여 오르토-위치 및 메타-위치에서의 치환은 억제제의 효능에 유해하나; -CH3, -F 또는 -OCH3와 같은 일부 작은 치환기의 치환은 특정 범위로 용인된다. 본 발명자들은 보다 크지만 편평한, 아미노 부분에 대해 파라(para)인 페닐, 푸릴, 티에닐 등과 같은 방향족 및 헤테로방향족 치환기를 지니는 o-아미노 벤즈아미드 HDAC 억제제가 매우 잘 용인될 뿐만 아니라, HDAC 억제 활성을 유의하게 증가시키는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 세포 증식 질병을 치료하기 위한 신규한 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 신규한 억제제를 제공한다.
첫번째 양태에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제제로서 유용한 화합물을 제공한다.
두번째 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
세번째 양태에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제가 요망되는 세포와 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제의 억제제를 접촉시키는 것을 포함하여, 세포 내의 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법을 제공한다.
상기 기술한 내용은 단지 본 발명의 특정 양태를 요약한 것으로, 이를 제한하고자 하는 바는 아니다. 이러한 양태 및 기타 양태 및 구체예는 하기에 보다 충분히 기술된다. 모든 간행물(특허 또는 기타)는 전체 내용이 참조로서 본원에 포함되고; 이러한 간행물과 본 발명의 명세서 사이에 임의의 불일치가 존재하는 경우, 본 발명의 명세서가 우선한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성을 억제하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 세포 증식 질병 및 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본원에 언급된 특허 및 과학 문헌은 당업자에게 이용가능한 지식을 확인시킨다. 본원에 인용된 반포된 특허, 특허 출원 및 참고문헌은, 각각이 참조로서 특별히 개별적으로 포함되는 것과 같은 범위로, 참조로서 본원에 포함된다. 내용이 불일치하는 경우, 본 발명의 기술이 우세하다.
본 발명의 목적상, 하기의 정의가 이용된다(달리 언급되지 않는 경우):
본원에서 사용되는 용어 "히스톤 데아세틸라아제" 및 HDAC"은 히스톤을 포함하나 이에 제한되지 않는 단백질의 N-말단에 리신 잔기의 아미노기로부터 아세틸기를 제거하는 효소의 일족중 임의의 하나를 의미한다. 달리 지적되지 않는 경우, 용어 "히스톤"은 임의의 종으로부터의 H1, H2A, H2B, H3, H4 및 H5를 포함하는 임의의 히스톤 단백질을 의미한다. 바람직한 히스톤 데아세틸라아제는 클래스Ⅰ 및 클래스 Ⅱ 효소를 포함한다. 바람직하게는, 히스톤 데아세틸라아제는 인간 HDAC로, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-1O 및 HDAC-11을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 기타 바람직한 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제는 원생동물 또는 진균 공급원으로부터 유래된다.
용어 "히스톤 데아세틸라아제 억제제" 및 "히스톤 데아세틸라아제의 억제제"는 히스톤 데아세틸라아제와 상호작용하여 이의 효소 활성을 억제할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 구조를 지니는 화합물과 동일하게 사용된다. "히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 억제"는 히스톤 데아세틸라아제의 능력을 감소시켜, 히스톤을 포함하나 이에 제한되지는 않는 단백질로부터 아세틸기를 제거하는 것을 의미한다. 몇몇 바람직한 구체예에서, 이러한 히스톤 데아세틸라아제 활성의 감소는 약 50% 이상, 더욱 바람직하게는 약 75% 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 90% 이상이다. 기타 바람직한 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제 활성은 95% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상 감소된다.
바람직하게는, 이러한 억제는 특이적이며, 즉 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 히스톤 데아세틸라아제의 능력을 감소시켜, 또 다른 관련되지 않는 생물학적 효과를 발생시키는 것이 필요한 억제제의 농도보다 낮은 농도에서, 히스톤을 포함하나 이에 제한되지는 않는 단백질로부터 아세틸기를 제거시킨다. 바람직하게는, 히스톤 데아세틸라아제 억제 활성에 필요한 억제제의 농도는 관련되지 않는 생물학적 효과를 발생시키는데 필요한 농도 보다 2배 이상, 더욱 바람직하게는 5배 이상, 더욱 더 바람직하게는 10배 이상, 가장 바람직하게는 20배 이상 낮다.
간단히, 화학적 부분은 주로 전체에 걸쳐 1가 화학 부분(예를들어, 알킬, 아릴 등)으로서 정의되고 언급된다. 그러나, 이러한 용어는 당업자에게 명백한 적절한 구조적 상황하에서 상응하는 다가 부분을 의미하는 것으로도 사용된다. 예를들어, "알킬" 부분은 일반적으로 1가 라디칼(예를들어, CH3-CH2-)을 의미하나, 특정 상황에서 2가 연결 부분이 "알킬"일 수 있고, 이러한 경우 당업자는 알킬이 용어 "알킬렌"과 동등한 2가 라디칼(예를들어, -CH2-CH2-)인 것으로 이해할 것이다 (유사하게, 2가 부분이 필요하고, "아릴"인 것으로 언급되는 상황에서, 당업자는 용어 "아릴"이 상응하는 2가 부분인 아릴렌을 의미하는 것을 이해할 것이다). 모든 원자는 결합 형성에 대해 이들의 정상적인 원자가 수 (즉, 탄소에 대해 4, N에 대해 3, O에 대해 2, 및 S의 산화 상태에 따라 S에 대해 2, 4 또는 6)를 지니는 것으로 이해된다. 종종, 부분은 예를들어 (A)a-B-로서 정의될 수 있고, 여기서 a는 0또는 1이다. 이러한 예에서, a가 0인 경우, 부분은 B-이고, a가 1인 경우, 부분은 A-B-이다.
간단히, "Cn-Cm" 헤테로시클릴 또는 "Cn-Cm" 헤테로아릴에 대한 언급은 "n" 내지 "m"개의 고리 원자를 지니는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 의미하고, 여기서 "n" 및 "m"은 정수이다. 따라서, 예를들어 C5-C6-헤테로시클릴은 1개 이상의 헤테로원자를 지니는 5-원 또는 6-원 고리이고, 이는 피롤리디닐(C5) 및 피페리디닐(C6)을 포함하고; C6-헤테로아릴은 예를들어 피리딜 및 피리미딜을 포함한다.
용어 "히드로카르빌"은 선형, 분지형, 또는 고리형 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미하고, 이는 각각 본원에 정의되어 있다. "C0" 히드로카르빌은 공유 결합을 의미하는데 사용된다. 따라서, "C0-C3-히드로카르빌"은 공유 결합, 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, 프로필, 프로페닐, 프로피닐 및 시클로프로필을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1-6개의 탄소원자를 지니는 직쇄 및 분지쇄 지방족 기를 의미한다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C0" 알킬 ("C0-C3-알킬"에서와 같이)은 공유 결합이다("C0" 히드로카르빌과 같음).
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2-8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 지니는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미한다. 바람직한 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2-8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 지니는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미한다. 바람직한 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬렌", "알케닐렌" 또는 "알키닐렌" 기는 두개의 다른 화학기 사이에 위치하여 이 둘을 연결시키는, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기이다. 바람직한 알킬렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 알키닐렌 기는 에티닐렌, 프로피닐렌 및 부티닐렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소를 지니는, 포화되거나 불포화된 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭(융합 및/또는 스피로) 탄화수소를 의미한다. 특정한 바람직한 구체예에서, 시클로알킬기는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기에 융합된다. 바람직한 시클로알킬기는 시클로펜텐-2-에논, 시클로펜텐-2-에놀, 시클로헥스-2-에논, 시클로헥스-2-에놀, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정한 바람직한 구체예에서, 시클로알킬기는 브릿징(bridging)된 시클로알킬기, 바람직하게는 C5-C10 브리징된 비시클릭 기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 시클로알킬기는 C5 브릿징된 비시클릭 기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 시클로알킬기는 C6 브릿징된 비시클릭 기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 시클로알킬기는 C7 브릿징된 비시클릭 기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 시클로알킬기는 C8 브릿징된 비시클릭 기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 시클로알킬기는 C9 브릿징된 비시클릭 기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 시클로알킬기는 0, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 0개의 탄소 원자의 브릿지는 결합이고, 또 다른 고리 구조에 융합된 시클로알킬기와 같다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 시클로알킬기는 0, 1 또는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 시클로알킬기는 1 또는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 시클로알킬기는 1개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 시클로알킬기는 2개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 시클로알킬기는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 브릿징된 시클로알킬기가 "치환되거나 비치환됨"으로 기술되는 경우, 브릿지를 포함하는 임의의 위치에서 치환되거나 비치환되는 것이다. 브릿징된 시클로알킬기는 임의의 특정 입체화학에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하고, 여기서 사슬 내의 하나 이상의 탄소 원자는 독립적으로 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는, 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 폴리시클릭 C6-C14 방향족 부분을 의미한다. 바람직하게는, 아릴기는 C6-C1O 아릴기, 더욱 바람직하게는 C6 아릴기이다. 바람직한 아릴기는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 플루오레닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬기에 공유 결합된 아릴기를 포함하는 기를 의미한다. 아르알킬기가 "치환되거나 비치환됨"으로 기술되는 경우, 아릴 및 알킬 부분중 어느 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있는 것을 의미한다. 바람직하게는, 아르알킬기는 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는 (C1-C6)알크(C6-C10)아릴이다. 간단히, "아릴알킬"로 기재되는 경우, 이러한 용어 및 이와 관련된 용어는 "아릴-알킬"과 같은 화합물 내의 기의 순서를 나타낸다. 유사하게, "알킬-아릴"은 "알킬-아릴"과 같은 화합물 내의 기의 순서를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클"은 약 3 내지 약 14개의 원자를 지니는 모노시크릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 구조인 기를 의미하고, 여기서 하나 이상의 원자는 독립적으로 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다. 고리 구조는 포화되거나, 불포화되거나, 부분적으로 포화될 수 있다. 특정한 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 비-방향족이다. 비시클릭 또는 폴리시클릭 구조에서, 하나 이상의 고리는 방향족일 수 있고; 예를들어 인단 및 9,10-디히드로 안트라센과 같이 비시클릭 헤테로시클의 하나의 고리 또는 트리시클릭 헤테로시클의 하나 또는 두개의 고리가 방향족일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭기는 에폭시, 아지리디닐, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐 및 모르폴리노를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬기에 융합된다. 이러한 융합된 헤테로시클의 예는 테트라히드로퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고리 O 또는 S 원자가 또 다른 O 또는 S 원자에 인접한 화합물은 상기 용어의 범위로부터 특별히 제외된다.
특정한 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 브릿징된 헤테로시클릭 (또는 브릿징된 헤테로시클릴)기, 바람직하게는 C6-C1O 브릿징된 비시클릭기이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 독립적으로 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 헤테로시클릭기는 C6 브릿징된 비시클릭기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 헤테로시클릭기는 C7 브릿징된 비시클릭기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 헤테로시클릭기는 C8 브릿징된 비시클릭기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 헤테로시클릭기는 C9 브릿징된 비시클릭기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 헤테로시클릭기는 0, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 헤테로시클릭기는 0, 1 또는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 0개의 탄소 원자의 브릿지는 결합이고, 또 다른 고리 구조에 융합된 헤테로시클릭기와 같다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 헤테로시클릭기는 1 또는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 헤테로시클릭기는 1개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 헤테로시클릭기는 2개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿징된 헤테로시클릭기는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 브릿징된 헤테로시클릭기가 "치환되거나 비치환됨"으로 기재되는 경우, 브릿지를 포함하는 임의의 위치에서 치환되거나 비치환되는 것을 의미한다. 브릿징된 헤테로시클릭기는 임의의 특정 입체화학에 한정되지 않는다.
특정한 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 헤테로아릴기이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 시클릭 배열 내에 공유된 6, 10 또는 14 pi 전자를 지니고, 탄소 원자 외에 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 지니는, 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 지니는 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭기를 의미한다. 예를들어, 헤테로아릴기는 피리미딜, 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸릴 및 인돌리닐일 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 이속사졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "티에닐"은 용어 "티오페닐"과 동일하다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 기는 알킬기에 공유 결합된 헤테로아릴기를 포함한다. 이러한 기가 "치환되거나 비치환됨"으로 기술되는 경우, "알킬" 또는 "헤테로아릴" 부분중 어느 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있음을 의미한다. 바람직한 헤테로알킬기는 C1-C6 알킬기 및 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 지니는 헤테로아릴기를 포함한다. 인접한 고리 O 및/또는 S 원자를 지니는 화합물은 상기 용어의 범위로부터 특별히 제외된다. 바람직한 헤테로아르알킬기의 예는 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 티아졸릴메틸 및 티아졸릴에틸을 포함한다.
"아릴렌", "헤테로아릴렌" 또는 "헤테로시클릴렌" 기는 두개의 다른 화학기 사이에 위치하여 이를 연결하는, 상기 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기이다.
바람직한 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오푸릴, 벤조티오펜, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸릴, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 임돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸릴, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미딜, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리딜, 피리딜, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "피리딜"은 용어 "피리디닐"과 동등하다. 유사하게, 용어 "피리미딜"은 용어 "피리미디닐"과 동등하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 부분(예를들어, 시클로알킬, 히드로카르빌, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 우레아 등)이 "치환되거나 비치환됨"으로 기술되는 경우, 이러한 기가 임의로 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 비-수소 치환기를 지니는 것을 의미한다. 적절한 치환기는 할로, 히드록시, 옥소 (예를들어, 옥소로 치환된 고리 -CH-는 -C(O)-임), 니트로, 할로히드로카르빌, 히드로카르빌, 헤테로시클, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아미노알킬, 아실, 카르복시, 히드록시알킬, 알칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술폰아미도, 아렌술폰아미도, 아르알킬술폰아미도, 알킬카르보닐, 아실옥시, 시아노 및 우레이도기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로 치환되지 않는(달리 특별히 언급되지 않는 경우) 바람직한 치환기는 다음과 같다:
(a) 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노, 구아니디노,
(b) C1-C5 알킬 또는 알케닐 또는 아릴알킬 이미노, 카르바모일, 아지도, 카르복스아미도, 머캅토, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C2-C8 아실, C2-C8 아실아미노, C1-C8 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, C1-C8 알킬술피닐, 아릴알킬술피닐, 아릴술피닐, C1-C8 알킬술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴술포닐, C0-C6 N-알킬 카르바모일, C2-C15 N,N-디알킬카르바모일, C3-C7 시클로알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴알킬 에테르, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클 또는 또 다른 아릴 고리에 융합된 아릴, C3-C7 헤테로시클, C5-C15 헤테로아릴 또는 시클로알킬에 스피로-융합된 임의의 상기 고리, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴, 여기서 이들 각각은 상기 (a)에 나열된 하나 이상의 부분으로 추가로 치환되거나 비치환된다;
(c) -(CR32R33)s-NR30R31, 여기서 s는 0(이 경우, 질소는 치환되는 부분에 직접 결합됨) 내지 6이고; R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 C1-C4알킬이고; R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 히드록실, -C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 알케닐, 카르복스아미도, C1-C3 알킬-카르복스아미도, 카르복스아미도-C1-C3 알킬, 아미디노, C2-C8히드록시알킬, C1-C3 알킬아릴, 아릴-C1-C3 알킬, C1-C3 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C3 알킬, C1-C3 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C3 알킬 C1-C3 알킬시클로알킬, 시클로알킬-C1-C3 알킬, C2-C8 알콕시, C2-C8 알콕시-C1-C4알킬, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴-C1-C3 알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴-C1-C3 알콕시카르보닐, C1-C8 아실, C0-C8 알킬-카르보닐, 아릴-C0-C8 알킬-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-카르보닐, 시클로알킬-C0-C8 알킬-카르보닐, C0-C8 알킬-NH-카르보닐, 아릴-C0-C8 알킬-NH-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-NH-카르보닐, 시클로알킬-C0-C8 알킬-NH-카르보닐, C0-C8 알킬-O-카르보닐, 아릴-C0-C8 알킬-O-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-O-카르보닐, 시클로알킬-C0-C8 알킬-O-카르보닐, C1-C8 알킬술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, C1-C8 알킬-NH-술포닐, 아릴알킬-NH-술포닐, 아릴-NH-술포닐, 헤테로아릴알킬-NH-술포닐, 헤테로아릴-NH-술포닐 아로일, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3 알킬-, 시클로알킬-C1-C3 알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3 알킬-, 헤테로아릴-C1-C3 알킬- 또는 보호기임, 여기서 이들 각각은 상기 (a)에 나열된 하나 이상의 부분으로 추가로 치환되거나 비치환됨; 또는
R30 및 R31은 이들이 부착된 N과 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 상기 (a)로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 보호기 및 (X30-Y31-)로 치환되거나 비치환됨, 여기서 상기 헤테로시클릴은 또한 브릿징(메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 지니는 비시클릭 부분 형성)될 수 있음; 여기서
X30은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐-, C2-C8알키닐-, -C0-C3알킬 -C2-C8알케닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-C2-C8알키닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-O-C0-C3알킬-, HO-C0-C3알킬-, C0-C4알킬-N(R3O)-C0-C3알킬-, N(R3O)(R31)-C0-C3알킬-, N(R3O)(R31)-C0-C3알케닐-, N(R3O)(R31)-C0-C3알키닐-, (N(R30)(R31))2-C=N-, C0-C3알킬-S(O)0-2-C0-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, N(R30)(R31)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택됨, 여기서 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 (a)로부터의 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
Y31은 직접 결합, -O-, -N(R30)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R30)-C(O)-, -C(O)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-, -C(S)-N(R30)-, -N(R30)-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR30)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR31)-, -C(NR31)-N(R30), -N(R30)-C(S)-N(R31)-, -N(R30)-C(O)-O-, -0-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(S)-O-, -0-C(S)-N(R31)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R31)-, -N(R31)-SO2- 및 -N(R30)-SO2N(R31)-으로 구성된 군으로부터 선택됨.
비제한적인 예로서, 치환된 페닐은 2-플루로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-프로필페닐을 포함한다. 또 다른 비제한적인 예로서, 치환된 n-옥틸은 2,4-디메틸-5-에틸-옥틸 및 3-시클로펜틸-옥틸을 포함한다. 카르보닐 -CO-를 형성하는 산소로 치환된 메틸렌 (-CH2-)이 이러한 정의에 포함된다.
고리 구조, 예를들어 페닐, 티에닐 또는 피리딜의 인접한 원자에 결합된 두개의 임의의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 이들이 결합된 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클을 임의로 형성한다.
한 바람직한 구체예에서, 히드로카르빌, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 및 아릴기는 치환되지 않는다.
기타 바람직한 구체예에서, 히드로카르빌, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 및 아릴기는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다.
알킬기에 대한 바람직한 치환기는 히드록실, 할로겐(예를들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다수의 할로 치환기; 후자의 경우 CF3 또는 Cl3를 지니는 알킬기와 같은 기), 시아노, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로시클, 아릴, -ORU, -SRU, -S(=O)Ry, -S(=O)2Ry, -P(=O)2Ry, -S(=O)2ORy, -P(=O)2ORy, -NRVRW, -NRvS(=O)2Ry, -NRvP(=O)2Ry, -S(=O)2NRVRW, -P(=O)2NRVRW, -C(=O)ORy, -C(=O)RU, -C(=O)NRVRW, -OC(=O)RU, -OC(=O)NRVRW, -NRvC(=O)ORy, -NRXC(=O)NRVRW, -NRXS(=O)2NRVRW, -NRXP(=O)2NRVRW, -NRVC(=O)RU 또는 -NRvP(=O)2Ry를 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 Ru는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로시클 또는 아릴이고; Rv, Rw 및 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클 또는 아릴이거나, 상기 Rv 및 Rw는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로시클을 임의로 형성하고; Ry는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로시클 또는 아릴이다. 상기 언급된 예시적 치환기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로시클 및 아릴과 같은 기는 자신이 치환되거나 비치환될 수 있다.
알케닐 및 알키닐기에 대한 바람직한 치환기는 알킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라 바람직한 알킬 치환기로 언급된 기들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시클로알킬기에 대한 바람직한 치환기는 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라 바람직한 알킬 치환기로 언급된 기들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 기타 바람직한 치환기는 스피로-부착되거나 융합된 시클릭 치환기, 바람직하게는 스피로-부착된 시클로알킬, 스피로-부착된 시클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로시클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로시클, 또는 융합된 아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클 및 아릴 치환기는 자신이 치환되거나 비치환될 수 있다.
시클로알케닐기에 대한 바람직한 치환기는 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라 바람직한 알킬 치환기로 언급된 기들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 기타 바람직한 치환기는 스피로-부착되거나 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로-부착된 시클로알킬, 스피로-부착된 시클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로시클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로시클, 또는 융합된 아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클 및 아릴 치환기는 자신이 치환되거나 비치환될 수 있다.
아릴기에 대한 바람직한 치환기는 니트로, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 시아노, 일킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라 바람직한 알킬 치환기로 상기 언급된 기들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 기타 바람직한 치환기는 융합된 시클릭기, 특히 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로시클, 또는 융합된 아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클 및 아릴 치환기는 자신이 치환되거나 비치환될 수 있다. 아릴기(비제한적인 예로서 페닐)에 대한 또 다른 바람직한 치환기는 할로알킬 및 바람직한 알킬 치환기로 언급된 기들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로시클릭기에 대한 바람직한 치환기는 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 니트로, 옥소 (즉, =0), 시아노, 알킬, 치환된 알킬 뿐만 아니라 바람직한 알킬 치환기로 언급된 기들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릭기에 대한 기타 바람직한 치환기는 임의의 이용가능한 부착 지점 또는 지점들에서 스피로-부착되거나 융합된 시클릭 치환기, 더욱 바람직하게는 스피로-부착된 시클로알킬, 스피로-부착된 시클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로시클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로시클 및 융합된 아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클 및 아릴 치환기는 자신이 치환되거나 비치환될 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 하나 이상의 위치에서 탄소, 질소 및/또는 황에 대해 치환된다. 질소에 대한 바람직한 치환기는 N-산화물, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 황에 대한 바람직한 치환기는 옥소 및 C1-6알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 바람직한 구체예에서, 질소 및 황 헤테로원자는 독립적으로 산화되거나 산화되지 않을 수 있고, 질소 헤테로원자는 독립적으로 4가화(quaternization)되거나 4가화되지 않을 수 있다.
알킬기에 대한 특히 바람직한 치환기는 할로겐 및 히드록시를 포함한다.
아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴과 같은 고리 기에 대한 특히 바람직한 치환기는 할로겐, 알콕시 및 알킬을 포함한다.
또한, 시클릭 부분(즉, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴)에 대한 바람직한 치환기는 비시클릭 또는 트리시클릭 융합 고리 시스템을 형성하는, 모(parent) 시클릭 부분에 융합된 5-6 원 모노시클릭 및 9-14원 비시클릭 부분을 포함한다. 시클릭 부분에 대한 치환기는 또한 공유 결합에 의해 비시클릭 또는 트리시클릭 이-고리(bi-ring) 시스템을 형성하는, 모 시클릭 부분에 부착된 5-6원 모노시클릭 및 9-14원 비시클릭 부분을 포함한다. 예를들어, 임의로 치환된 페닐은 하기의 화학식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure 112008077244916-pct00001
"할로히드로카르빌"은 1개 내지 모든 수소가 하나 이상의 할로로 치환된 히드로카르빌 부분이다. 유사하게, "할로알킬"은 1개 내지 모든 수소가 각각 할로로 치환된 알킬 부분이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "아실"은 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐 치환기를 의미한다. 용어 "아실아미노"는 질소 원자에 부착된 아미드기(즉, R-CO-NH-)를 의미한다. 용어 "카르바모일"은 카르보닐 탄소 원자에 결합된 아미드기(즉, NH2-CO-)를 의미한다. 아실아미노 또는 카르바모일 치환기의 질소 운자는 추가로 치환된다. 용어 "술폰아미도"는 황 또는 질소 원자에 의해 부착된 술폰아미드 치환기를 의미한다. 용어 "아미노"는 NH2, 알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노 및 시클릭 아미노기를 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "우레이도"는 치환되거나 비치환된 우레아 부분을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "라디칼"은 하나 이상의 홀전자를 포함하는 화학 부분을 의미한다.
상기 정의된 바와 같은 "비치환된" 부분 (예를들어, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로아릴 등)은 상기 정의된 바와 같은 부분이 부분(상기)의 정의가 달리 제공되는 임의의 치환기를 지니지 않는 것을 의미한다. 따라서, 예를들어 "비치환된 아릴"은 할로로 치환된 페닐을 포함하지 않는다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 하나 이상의 화학적 치환기의 바람직한 구체예가 확인된다. 바람직한 구체예의 조합이 또한 바람직하다.
용어 "보호기"는 또 다른 반응에 간섭하여, 작용기의 특징적인 화학 작용을 일시적으로 감추기 위해 합성에 사용되는 기를 의미한다. 양호한 보호기는 첨가하고 제거하기에 용이하고, 고수율의 반응을 발생시키고, 필요한 반응 조건에 대해 비활성이어야 한다. 보호기 또는 보호성 기는 이후의 화학 반응에서 화학선택성을 수득하기 위해 작용기의 화학적 변형에 의해 분자로 도입된다. 당업자는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 임의의 공정 동안, 임의의 관련 분자에 대해 감수성이고 반응성인 기를 보호하기 위해 보호기가 필요하고/하거나 요망될 수 있음을 인지할 것이다. 이는 Bn- (또는 -CH2Ph), -CHPh2, alloc (또는 CH2=CH-CH2-O-C(O)-), BOC-, -Cbz (또는 Z-), -F-moc, -C(O)-CF3, N-프탈이미드, 1-Adoc-, TBDMS-, TBDPS-, TMS-, TIPS-, IPDMS-, -SiR3, SEM-, t-Bu-, Tr-, THP- 및 알릴-을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 이러한 보호기는 당 분야에 공지된 방법을 이용하여 통상적인 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하학적 이성질체 중심 (E-이성질체 및 Z-이성질체)을 지닐 수 있고, 본 발명은 상기 모든 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 기하학적 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물이 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 발명은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체, 본 발명의 화합물의 거울상이성질체적으로 풍부화된 혼합물, 및 본 발명의 화합물의 라세미 및 스칼레믹(scalemic) 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 거울상이성질체적으로 풍부화된 혼합물에는, 하나의 거울상이성질체가 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 95% 이상 또는 98% 이상 존재한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 용어 "프로드러그"는 프로드러그가 포유동물 피검체에 투여되는 경우 활성 성분을 방출할 수 있는 공유 결합된 담체를 나타낸다. 활성 성분의 방출은 생체내에서 발생한다. 프로드러그는 당업자에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술은 일반적으로 제공된 화합물의 적절한 작용기를 변형시킨다. 그러나, 이러한 변형된 작용기는 통상적인 조작에 의하거나 생체내에서 본래의 작용기를 재생시킨다. 본 발명의 화합물의 프로드러그는 히드록시, 아미노, 카르복실 또는 유사한 기가 변형되는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 히드록시 또는 아미노 작용기의 에스테르 (예를들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카르바메이트 (예를들어, N,N-디메틸아미노카르보닐), 아미드 (예를들어, 트리플루오로아세틸아미노, 아세틸아미노 등) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 그대로 투여되거나, 예를들어 생체내 가수분해가능한 에스테르 또는 생체내 가수분해가능한 아미드의 형태로 프로드러그로서 투여될 수 있다. 카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는, 예를들어 인간 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모산(parent acid) 또는 알코올을 생성시키는 약학적으로 허용되는 에스테르이다. 카르복시에 대해 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르는 C1-6-알콕시메틸 에스테르 (예를들어, 메톡시메틸), C1-6-알카노일옥시메틸 에스테르 (예를들어, 피발로일옥시메틸), 프탈리딜 에스테르, C3-8-시클로알콕시카르보닐옥시C1-6-알킬 에스테르 (예를들어, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸); 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르 (예를들어, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르 (예를들어, 1-메톡시카르보닐옥시 에틸)을 포함하고, 이는 본 발명의 화합물 내의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 히드록시기를 생성시키는, 포스페이트 에스테르 및 a-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물과 같은 무기 에스테르를 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 기를 형성하는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 생성), 디알킬카르바모일 및 N-(N,N-디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트 생성), N,N-디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일에 대한 치환기의 예는 메틸렌기를 통해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3-위치 또는 4-위치로 연결된 피페라지노 및 모르폴리노를 포함한다. 카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 아미드에 대한 적절한 것은, 예를들어 N-C1-6-알킬 또는 N,N-디-C1-6-알킬 아미드, 예를들어 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드이다.
전술한 내용은 단지 몇몇 양태 및 이의 바람직한 구체예를 요약한 것으로, 본 발명을 제한하고자 하는 바가 아니다. 이러한 양태 및 이의 바람직한 구체예는 하기에 보다 상세히 기술된다.
화합물
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합체, 및 이의 라세미 혼합물, 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00002
구체예(Ⅰ)에서,
X는 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 피리미딜이고, 이들 각각은 할로, -CN, -CH=N(OH), 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, -O-C1-C4알킬, -(CH2)0-3-N(R3)(R4), 메톡시, 또는 모노-할로, 디-할로, 또는 트리-할로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환되거나, 페닐, 티에닐 또는 피리딜의 인접한 원자에 결합된 2개의 임의의 치환기가 존재하는 경우 이들 치환기는 이들이 결합된 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클을 임의로 형성하고, 이러한 시클로알킬 또는 헤테로시클은 옥소, 알킬 및 -C(O)-O-알킬-헤테로아릴로 치환되거나 비치환되고;
Y는 -NH2 또는 OH이고;
Ra는 H 또는 할로 (바람직하게는, F)이고;
Z는 결합, 페닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피리딜, -C1-C3알킬-페닐, -페닐-C1-C3알킬-헤테로시클릴, -페닐-알케닐-, -페닐-알킬-, 헤테로시클릴 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-C3알킬, -OMe 또는 할로로 치환되거나 비치환되고;
R은 H, -(CH2)0-3-N(R3)(R4), -(CH2)-C(O)-N(R3)(R4), -(CH2)0-2-C(O)-0-(CH2)2-3-N(R3)(R4), -(CH2)0-2-C(O)0-(CH2)0-3-헤테로아릴, -(CH2)0-2-C(O)-0-(CH2)0-3-아릴, -S02-(CH2)0-3-아릴, -S02-N(R3)(R4), -S02-(CH2)0-3-헤테로아릴, -S02-(CH2)0-3-헤테로시클릴, 인돌, 시클로옥타-인콜, -(CH2)2-3-헤테로시클릴, -(CH2)0-3-아릴, -(CH2)0-3-헤테로아릴, -(CH2)1-3-O-C(O)-C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 -N(R30)(R31), -(CR32R33)s-N(R30)(R31), -Y31-X30 및 -O-(CH2)2-3-N(R3)(R4)로 구성된 군으로부터 선택된 부분으로 치환되거나 비치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴은 각각 치환 또는 비치환되거나,
-Z-R은 -C1-C8알킬, -페닐-헤테로시클릴, -페닐-디벤조-옥사제핀, -벤조푸릴-헤테로시클릴, -벤조푸릴-O-(CH2)2-3-헤테로시클릴, -벤조티에닐-O-(CH2)2-3-헤테로시클릴, 또는 -벤조푸릴-O-(CH2)2-3-N(R3)(R4)로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 비치환되고;
R3 및 R4는 H, -C1-C6 알킬, -C2-C3알킬-OR5, 아릴, 헤테로아릴, -헤테로아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴-아릴, -아릴-헤테로아릴, -C(O)-아릴, -C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬, -C2-C3알킬-O-C1-C3알킬, -C2-C3-알킬-NR5R6,-CH2-C(CH3)2-NR5R6으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 아미노, 메톡시, 히드록실, -S-CH2-헤테로아릴 또는 -NR3S(O)2-C1-C3알킬로 치환 또는 비치환되거나,
R3 및 R4는 이들 모두가 결합된 질소와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 (R3 및 R4가 결합된 질소를 포함함)를 지니는 4-원 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 이러한 헤테로시클릴은 H, 히드록시, 옥소, 아미노, -N=C(NR3R4)2, 1개, 2개 또는 3개의 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6 알킬-아릴, -C1-C6 알킬-헤테로아릴, -C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬, -C0-C3-알킬-SR7, -C2-C3-알킬-OH, -C2-C3-알킬-O-C1-C4-알킬, -C5-C6-시클로알킬, -C0-C3-알킬-N(R3)-C(O)-C1-C3알킬, -C0-3알킬-N(R3)-C(O)-티할로메틸, -C0-C3-알킬-NR3C(O)O-C1-C3알킬-아릴, -C0-C3-알킬-CF3, -C0-C3-알킬-NR3C(O)0-C1-C3알킬-헤테로아릴 및 -C0-C3-알킬-N(R7)(R8)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 헤테로시클릴은 아릴 또는 헤테로아릴에 융합되거나 융합되지 않고;
R5, R6, R7 및 R8은 -H, -C0-C3-알킬-아릴, -C0-C3-알킬-헤테로아릴, -C0-C3-알킬-헤테로시클릴, -C0-C3-알킬-시클로알킬 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
s는 0 (이 경우, 질소는 치환되는 부분에 직접 결합됨) 내지 6의 정수이고;
R32 및 R33는 각각 수소, 할로, 히드록실, -C0-C3알킬-아릴, -C0-C3알킬-헤테로아릴, -C0-C3알킬-헤테로시클릴, -C0-C3알킬-시클로알킬 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R30 및 R31은 각각 수소, 시아노, 옥소, 히드록실, -C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, C1-C8알케닐, 카르복스아미도, C1-C3알킬-카르복스아미도-, 카르복스아미도-C1-C3알킬-, 아미디노, C2-C8히드록시알킬-, C1-C3알킬아릴-, 아릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬헤테로아릴-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬헤테로시클릴-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬, C1-C3알킬시클로알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, C2-C8알콕시, C2-C8알콕시-C1-C4알킬-, C1-C8알콕시카르보닐-, 아릴옥시카르보닐, 아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, C1-C8아실, C0-C8알킬-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-카르보닐-, C0-C8알킬-NH-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-NH-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-NH-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-NH-카르보닐-, C0-C8알킬-O-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-O-카르보닐-, C1-C8알킬술포닐-, 아릴알킬술포닐-, 아릴술포닐-, 헤테로아릴알킬술포닐-, 헤테로아릴술포닐-, C1-C8알킬-NH-술포닐-, 아릴알킬-NH-술포닐-, 아릴-NH-술포닐-, 헤테로아릴알킬-NH-술포닐-, 헤테로아릴-NH-술포닐-, 아로일, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3-알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬- 및 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 추가로 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노 및 구아니디노로부터 선택된 하나 이상의 부분으로 치환 또는 비치환되거나;
R30 및 R31은 이들이 부착되는 N과 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 보호기, 및 (X30-Y31-)로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 헤테로시클릴은 또한 브릿징(bridging)(메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 지니는 비시클릭 부분 형성)될 수 있고;
X30은 C1-C8알킬-, C2-C8알케닐-, C2-C8알키닐-, C0-C3알킬-C2-C8알케닐-C0-C3알킬-, C0-C3알킬-C2-C8알키닐-C0-C3알킬-, C0-C3알킬-0-C0-C3알킬-, HO-C0-C3알킬-, C0-C4알킬-N(R3O)-C0-C3알킬-, N(R3O)(R31)-C0-C3알킬-, N(R3O)(R31)-C0-C3알케닐-, N(R3O)(R31)-C0-C3알키닐-, (N(R30)(R31))2-C=N-, C0-C3알킬-S(O)0-2-C0-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬- 및 N(R30)(R31)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노 및 구아니디노로부터의 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
Y31은 직접 결합, -O-, -N(R30)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R30)-C(O)-, -C(O)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-, -C(S)-N(R30)-, -N(R30)-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR30)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR31)-, -C(NR31)-N(R30), -N(R30)-C(S)-N(R31)-, -N(R30)-C(O)-O-, -0-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(S)-O-, -0-C(S)-N(R31)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R31)-, -N(R31)-SO2- 및 -N(R30)-SO2N(R31)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
단, Y31 및 X30은 연결되어 -0-0- 또는 -0-N-을 형성하지 않고;
구체예(Ⅱ)에서:
X는 티에닐 (바람직하게는, 티엔-2-일)이고;
Y는 -NH2이고;
Z는 피리딜 (바람직하게는, 피리드-3-일), 푸릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고;
R은 C1-C3-알킬 또는 -N(R3)(R4)로 치환되거나 비치환된 -C(=NH)(N(R3)(R4)), -C(NH2)(=N0Me), -C(NH2)(=N0H), -NR3SO2NR3R4, -C≡C-C1-C3알킬-NR3R4, -C0-C3알킬-아릴 또는 -C0-C3알킬-(5-원 또는 6-원 헤테로시클릴)이고,
여기서, R3 및 R4는 상기 구체예(Ⅰ)에 정의된 바와 같고;
구체예(Ⅲ)에서:
X는 티에닐 (바람직하게는, 티에닐-2-일), 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 C1-C3알킬 또는 할로로 치환되거나 비치환되고;
Y는 -NH2이고;
Z는 페닐, 피리딜 (바람직하게는, 피리드-2-일), 푸릴, 티에닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고;
R은 치환되거나 비치환된 -C0-C3알킬-아릴, -C(O)-아릴, -C0-C3알킬-N(R3)-아릴, -C0-C3알킬-(5-원 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴) (바람직하게는, 1 내지 3개의 C1-C3-알콕시로 치환되거나 비치환됨)이고;
여기서, R3은 상기 구체예(Ⅰ)에 정의된 바와 같고;
구체예(Ⅳ)에서:
X는 티에닐 (바람직하게는, (티엔-2-일)), 페닐, 피리딜 또는 피리딜-N-산화물이고, 여기서 티에닐은 또한 할로 또는 CN으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 페닐 및 피리딜 부분은 하나 이상의 할로로 치환되거나 비치환되고;
Y는 -NH2이고;
Ra는 H 또는 F이고;
Z는 아릴, 5-원 내지 9-원 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 이들 각각은 할로, 옥소, CN, 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, 메톡시 또는 모노-할로, 디-할로 또는 트리-할로 치환된 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환되거나, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 인접한 원자에 결합된 2개의 임의의 치환기가 존재하는 경우 이들 치환기는 이들이 결합된 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클을 임의로 형성하고;
R은 H, 할로, 히드록실, C1-C3알킬-OH, 시아노, 알킬옥시, -C0-C3알킬-N(R3)(R4), -C0-C3알킬-N(R3)-C1-C3알킬-CH(OH)-CH2OH, -C0-C2-알킬-아릴 또는 -C0-C2-알킬-(5-원 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴)이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 메틸, 할로, 히드록시, 옥소-, -Y31-X30 또는 -(CR32R33)s-N(R30)(R31)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 부분으로 치환되거나 비치환되고;
여기서, R3, R4, R30, R31, R32, R33, s, Y31 및 X30은 상기 구체예(Ⅰ)에 정의된 바와 같고;
구체예(Ⅴ)에서:
X는 티에닐 (바람직하게는, 티엔-2-일)이고;
Y는 -NH2이고;
Ra는 H 또는 F이고;
Z는 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고;
R은 -(CH2)-N(R3)(R4)이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, (5-원 또는 6-원 헤테로아릴)-C0-C2-알킬-이거나;
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 (R3 및 R4가 결합된 질소를 포함함)를 지니는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 이러한 헤테로시클릴은 히드록시, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, -N(R5)(R6), C1-C6 알킬옥시C1-C6알킬, -NR7-C(O)-C1-C2-알킬, NR7R8-C0-C3-알킬 또는 (5-원 또는 6-원 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴)-C0-C2-알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (바람직하게는, 1개, 2개 또는 3개)의 부분으로 치환되거나 비치환되고;
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 -H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
여기서, R3 및 R4는 상기 구체예(Ⅰ)에 정의된 바와 같고;
구체예(Ⅵ)에서:
X는 1개, 2개 또는 3개의 할로, 아미노 또는 메톡시로 치환되거나 비치환된 티에닐 (바람직하게는, 티엔-2-일), 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜 또는 페닐이고;
Y는 -NH2 또는 -OH이고;
Z는 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고;
R은 N(R3)(R4)-C0-C1-알킬- 또는 N(R5)(R6)-C1-C3-알킬-S-, N(R30)(R31)-(CR32R33)s- 또는 X30-Y31-이고;
여기서, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C(O)-C0-C3 알킬-아릴, 아릴, -헤테로아릴-아릴, -아릴-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 1개, 2개 또는 3개의 할로, CF3, 아미노 또는 히드록실로 치환 또는 비치환되거나;
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 (R3 및 R4가 결합된 질소를 포함함)를 지니는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 이러한 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, -N=C(NR3R4)2, -C(O)O-C0-C3알킬-아릴, -C(O)0-C0-C3알킬-헤테로아릴, 히드록실, -N(R5)(R6), -C0-C2-알킬-아릴, -C0-C2-알킬-(5-원 또는 6-원 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴), -NH-아릴, 또는 -NH-(5-원 또는 6-원 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴)로 치환되거나 비치환되고;
R5 및 R6는 독립적으로 H, -C0-C3알킬-아릴, 헤테로아릴-C0-C3알킬-헤테로아릴, -SO2-Me, -C(O)-C1-C4알킬 또는 C1-C3-알킬이고;
여기서, R30, R31, R32, R33, s, Y31 및 X30는 상기 구체예(Ⅰ)에 정의된 바와 같고;
구체예(Ⅶ)에서:
X는 티에닐 (바람직하게는, 티엔-2-일), 페닐, 피리미딜 또는 피리딜이고;
Y는 -NH2이고;
Ra는 H 또는 F이고;
Z는 피리미드-5-일, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고;
R은 C1-C3-알콕시 또는 -N(R3)(R4)이고;
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 (R3 및 R4가 결합된 질소를 포함함)를 지니는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 브릿징된 헤테로시클릴을 형성하고, 이러한 헤테로시클릴은 아미노, 히드록실, C1-C6 알킬, -C0-C2-알킬-아릴 또는 -C0-C2-알킬-(5-원 또는 6-원 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴)로 치환되거나 비치환되고, 여기서 아릴은 할로, 메톡시, CF3, CN 및 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
구체예(Ⅷ)에서:
X는 아미노로 치환되거나 비치환된 아릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
Y는 -NH2 또는 NHSO2NH2이고;
Ra는 H 또는 F이고;
Z는 페닐, 티에닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고;
R은 C1-C3-알콕시, 아릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
구체예(Ⅸ)에서:
X는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 또는 CN으로 치환되거나 비치환된 아릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
Y는 -NH2이고;
Ra는 H 또는 F이고;
Z는 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고;
R은 메틸 또는 옥소로 치환되거나 비치환된 -C0-C1-알킬-(아릴, 헤테로아릴 또는 5-10-원 헤테로시클릴)이고;
구체예(Ⅹ)에서:
X는 티에닐이고;
Y는 -NH2이고;
Ra는 H 또는 F이고;
Z는 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고;
R은 R8-C(O)-C0-C3-알킬- 또는 Ac-NH-이고, Z는 -OH로 추가로 치환되거나 비치환되고;
R8은 -OH, HO-NH- 또는 CH3-O-이고;
구체예(ⅩⅠ)에서:
X는 옥소 또는 히드록시로 치환되거나 비치환된 시클로펜테닐이고;
Y는 -NH2이고;
Ra는 H 또는 F이고;
Z는 벤질, -C0-C3알킬-페닐 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고;
R은 -C0-C3알킬-모르폴리닐이고;
구체예(ⅩⅡ)에서:
X는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 히드록실, -O-C1-C3알킬, 아미노, -NR3R4, -CN, -CF3, -C1-C4알킬, -S(O)0-2R5, -0-CF3 또는 할로로 치환되거나 비치환된 아릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
Y는 -NH2 또는 -OH이고;
Ra는 H 또는 F이고;
Z는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고;
R은 R9-(C0-6알킬)N-C(O)-N(H)-(CH2)t-, C0-6알킬-S(O)2-N(H)-페닐-C(O)-N(H)-(CH2)t-, R9-O-C(O)-N(H)-(CH2)t- 또는 R9-O-C(O)-(CH2)t-이고, 여기서 t는 0-2이고;
R9는 R10-C0-C2-알킬-이고, 여기서 R10은 아릴, 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 또는 N(X1)(X2)-C0-3알킬-이고, 여기서 X1 및 X2는 독립적으로 H, C1-C4-알킬 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이거나, X1 및 X2는 이들이 결합된 N과 함께 메틸로 치환되거나 비치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 이러한 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 알킬로 치환되거나 비치환되고; 단, R10이 N 원자를 통해 부착된 헤테로시클릴인 경우, R9는 R10-C2-알킬-이고;
여기서, R3 및 R4는 상기 구체예(Ⅰ)에 정의된 바와 같고;
구체예(ⅩⅢ)에서:
X는 히드록시, 옥소 또는 1개 또는 2개의 할로로 치환되거나 비치환된 아릴 또는 5-원 또는 6-원 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
Y는 -OH 또는 -NH2이고;
Z는 히드록시, OMe 또는 1개 또는 2개의 할로로 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 벤조푸릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 페닐 또는 벤조푸릴의 인접한 원자에 결합된 2개의 임의의 치환기가 존재하는 경우 이들 치환기는 이들이 결합된 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로알킬을 임의로 형성하고;
R은 -OH, -OMe, -O-C0-C3알킬-헤테로시클릴 또는 -OAc이고;
구체예(ⅩⅣ)에서:
X는 티에닐이고;
Y는 -NH2이고;
Ra는 H이고;
Z는 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고;
R은 R20-C(O)-(C2-C3-알킬 또는 C2-C3-알케닐)-이고;
R20은 HO-, HO-NH- 또는 MeO-이고;
구체예(ⅩⅤ)에서:
X는 피리딜이고;
Y는 -NH2이고;
Ra는 H 또는 F이고;
Z는 페닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 페닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 히드록시, 알킬옥시 또는 할로로 치환되거나 비치환되고;
R은 -O-C0-C4-알킬 또는 -O-C2-C4-알킬-헤테로시클릴이고;
구체예(ⅩⅥ)에서:
X는 아릴, -아릴-헤테로아릴, 헤테로시클릴, -헤테로아릴-아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되거나 비치환되고;
Y는 NH2이고;
Ra는 H 또는 할로겐이고;
Z는 C1-C7알킬, 히드록시, C1-C7알콕시, 할로, CN 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환된 벤조푸릴, -벤조푸릴-아릴, 벤조푸릴-헤테로아릴, 벤조티오펜 또는 페닐이고;
R은 H, -(CR32R33)s-N(R30)(R31), -Y31-X30, -0-헤테로시클릴, -O-C2-C4알킬-N(R30)(R31), -(CH2)s-N(R30)(R31) 또는 -O-C1-C3알킬이고;
여기서, R30, R31, R32, R33, s, Y31 및 X30은 상기 구체예(Ⅰ)에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Z가 하기 화학식을 나타내는, 상기 구체예에 따른 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00003
상기 식에서, A 및 A1은 독립적으로 CR11 또는 N이고, 여기서 R11은 -OH, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고, n1 및 n2는 각각 독립적으로 0-3이고, 단, n1 및 n2가 0인 경우, A 및 A1은 둘 모두 N이 아니다. 본 발명의 이러한 양태의 특정한 바람직한 구체예에서, Z는 인접하지 않은 탄소 고리 원자 사이에 0 내지 3개의 탄소 브릿지를 포함한다. 본 발명의 이러한 양태에서 Z의 바람직한 구체예는 하기와 같다:
Figure 112008077244916-pct00004
또 다른 양태에서, 본 발명은 Z가 하기 화학식을 나타내는, 상기 구체예에 따른 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00005
상기 식에서, A 및 A1은 독립적으로 CR11 또는 N이고, 여기서 R11은 -OH, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고, n1 및 n2는 각각 독립적으로 0-3이고, R은 R20-X50-이고, 여기서, R20은 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -알킬-헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴이고, X50은 C0-C3-알킬-X51-C0-C3알킬이고, 여기서, X51은 -SO2-, -NH-SO2-, -C(O)-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(S)-, -NH-C(S)-, -O-C(S)-, -NH-C(O)-NH-, -0-C(O)-NH- 및 -NH-C(O)-O로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, n1 및 n2가 0인 경우, A 및 A1은 둘 모두 N이 아니다. 본 발명의 이러한 양태의 특정한 바람직한 구체예에서, Z는 인접하지 않는 탄소 고리 원자 사이에 0 내지 3개의 탄소 브릿지를 포함한다. 본 발명의 이러한 양태에서 Z의 바람직한 구체예는 하기와 같다:
Figure 112008077244916-pct00006
또 다른 양태에서, 본 발명은 Z가 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택된, 상기 구체예에 따른 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00007
바람직하게는, 구체예(Ⅰ)에서:
X는 티에닐 (바람직하게는, 티엔-2-일), 피리딜 (바람직하게는, 피리드-3-일 또는 4-일) 또는 페닐이고, 이들 각각은 구체예(Ⅰ)에 기술된 바와 같이 임의로 치환되고/되거나,
R은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 아제티딘, 피페리디닐 또는 피페라지닐 (바람직하게는, 피페라진-4-일)이고, 이들 각각은 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬, C5-C6-시클로알킬 또는 NR7R8-C0-C3-알킬로 치환되거나 비치환된다.
바람직하게는, 구체예(Ⅰ)에서:
-Z-R은 옥소 치환되거나 치환되지 않은 -페닐-헤테로시클릴이다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 하기 화학식을 지닌다:
Figure 112008077244916-pct00008
바람직하게는, 구체예(Ⅳ)에서, R은 하기 화학식을 지닌다:
Figure 112008077244916-pct00009
바람직하게는, 구체예(Ⅳ)에서, Z는 하기 화학식을 지닌다:
Figure 112008077244916-pct00010
본 발명에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, X는 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되고/되거나;
Figure 112008077244916-pct00011
R은 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112008077244916-pct00012
구체예(Ⅰ)에 따른 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅠ)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00013
Figure 112008077244916-pct00014
Figure 112008077244916-pct00015
바람직하게는, 구체예(Ⅱ)에서:
X는 티엔-2-일이고;
Z는 피리드-3-일이고;
R은 피롤리디닐 (바람직하게는, 피롤리딘-1-일), 피페리디닐 (바람직하게는, 피페리딘-1-일) 또는 피페라지닐 (바람직하게는, 피페라진-1-일)이고, 이들 각각은 C1-C3-알킬, 디알킬아미노 (바람직하게는, 디메틸아미노) 또는 모르폴리노로 치환되거나 비치환된다.
구체예(Ⅱ)에 따른 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅡ)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00016
Figure 112008077244916-pct00017
바람직하게는, 구체예(Ⅲ)에서:
X는 티엔-2-일이고;
Z는 페닐 또는 피리딘-2-일이고,
R은 1 내지 3개의 C1-C3-알콕시 (바람직하게는, 메톡시)로 치환되거나 비치환된 페닐, 티에닐 (바람직하게는, 티엔-2-일) 또는 1H-피라졸릴 (바람직하게는, 1H-피라졸리-4-일)이다.
구체예(Ⅲ)에 따른 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅢ)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00018
Figure 112008077244916-pct00019
바람직하게는, 구체예(Ⅳ)에서:
X는 티엔-2-일이고;
Z는 페닐, 티에닐 (바람직하게는, 티엔-2-일), 피리딜 (바람직하게는, 피리드-2-일, -3-일 또는 -4-일), 푸릴 (바람직하게는, 푸란-2-일)이고,
R은 피리딜 (바람직하게는, 피리딘-2-일), 피롤리디닐-C0-C2-알킬 (피롤리딘-2-일에틸), 모르폴리노-C0-C1-알킬, 피롤릴 (바람직하게는, 피롤-1-일), 피라졸릴 (바람직하게는, 피라졸-1-일), 할로 또는 시아노이다.
구체예(Ⅳ)에 따른 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅣa)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00020
Figure 112008077244916-pct00021
구체예(Ⅳ)에 따른 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅣb)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00022
Figure 112008077244916-pct00023
Figure 112008077244916-pct00024
Figure 112008077244916-pct00025
바람직하게는, 구체예(Ⅴ)에서:
X는 티에닐-2-일이고;
R은 상기 구체예(Ⅴ)에 대해 기술된 바와 같이 치환되거나 비치환된 -(CH2)-(피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐)이다.
구체예(Ⅴ)에 따른 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅤ)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00026
Figure 112008077244916-pct00027
바람직하게는, 구체예(Ⅵ)에서:
X는 할로로 치환되거나 비치환된 티에닐-2-일이고;
R은 피페리디닐 (바람직하게는, 피페리딘-1-일), 피페라지닐 또는 피롤리디닐이고, 이들 각각은 상기 구체예(Ⅵ)에서 R3 및 R4의 정의에서 헤테로시클릴에 대해 기술된 임의의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
구체예(Ⅵ)에 따른 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅥ)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00028
Figure 112008077244916-pct00029
바람직하게는, 구체예(Ⅶ)에서:
X는 티오펜-2-일이고;
R은 구체예(Ⅶ)에서 R3 및 R4의 정의에서 헤테로시클릴의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 피페라지닐 또는 모르폴리노 또는 피페리디닐이다.
구체예(Ⅶ)의 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅦ)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00030
Figure 112008077244916-pct00031
바람직하게는, 구체예(Ⅷ)에서:
X는 티에닐 (바람직하게는, 티엔-2-일), 페닐, 피롤릴 (바람직하게는, 피롤-2-일) 또는 1H-피라졸릴 (바람직하게는, 1H-피라졸-4-일)이고, 이들 각각은 아미노로 치환되거나 비치환되고;
Y는 아미노 또는 F이고;
R 은 메톡시옥시 또는 피리딜 (바람직하게는, 피리딘-1-일)이다.
구체예(Ⅷ)에 따른 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅧ)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00032
Figure 112008077244916-pct00033
바람직하게는, 구체예(Ⅸ)에서:
X는 티에닐 (바람직하게는, 티엔-2-일), 페닐, 피리딜 (바람직하게는, 피리딘-2-일) 또는 푸릴이고, 이들 각각은 할로로 치환되거나 비치환되고;
R은 메틸 또는 모르폴리노메틸로 N-치환되거나 비치환된 피리딜 (바람직하게는, 피리딘-2-일) 또는 피페리디닐이다.
구체예(Ⅸ)에 따른 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅨ)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00034
Figure 112008077244916-pct00035
구체예(Ⅹ)의 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅩ)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00036
Figure 112008077244916-pct00037
구체예(ⅩⅠ)의 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅩⅠ)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00038
Figure 112008077244916-pct00039
바람직하게는, 구체예(ⅩⅡ)에서:
X는 1 또는 2개의 할로로 치환되거나 비치환된 피리딜 (바람직하게는, 피리딘-2-일), 티에닐 (바람직하게는, 티엔-2 또는 3-일) 또는 페닐이고;
Y는 -NH2이고;
R10은 -N(C1-C3-알킬)(C1-C3-알킬) (바람직하게는, 디메틸아미노)이다.
구체예(ⅩⅡ)에 따른 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅩⅡ)의 화합물이다:
Figure 112008077244916-pct00040
Figure 112008077244916-pct00041
바람직하게는, 구체예(ⅩⅢ)에서:
X는 티에닐 (바람직하게는, 티엔-2-일), 피리딜 (바람직하게는, 피리딘-2-일), 3-옥소-시클로펜트-1-일 또는 페닐이고, 이들 각각은 1 또는 2개의 할로로 치환되거나 비치환되고;
Y는 -NH2 또는 -OH이다.
구체예(ⅩⅢ)의 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅩⅢ)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00042
Figure 112008077244916-pct00043
바람직하게는, 구체예(ⅩⅣ)에서:
R은 R20-C(O)-에틸 또는 R20-C(O)-에테닐이다.
구체예(ⅩⅣ)의 바람직한 화합물은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 포함하고, 여기서 R은 하기와 같다:
Figure 112008077244916-pct00044
바람직하게는, 구체예(ⅩⅥ)에서, X는 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다.
바람직하게는, 구체예(ⅩⅥ)에서, X는 하나 또는 두개의 할로겐, 바람직하게는 F로 치환되거나 비치환된다.
바람직하게는, 구체예(ⅩⅥ)에서, R은 H, 알콕시, -O-(CH2)2-3-헤테로시클 또는 -O-(CH2)2-3-N(R3)(R4)이고, 여기서 바람직하게는 헤테로시클 부분은 모르폴린 또는 피페리딘이다.
화학식(Ⅰ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, X는 할로, 옥소, 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, 메톡시, HalCH2-O-, Hal2CH-O-, Hal3C-O- (바람직하게는, F3C-O-), NH2-, -N(C1-C3알킬)2, -CN, -S(O)0-2-C1-C4알킬, -CF3, 및 모노-할로, 디-할로 또는 트리- 할로 치환된 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환되거나, 페닐, 티에닐 또는 피리딜의 인접한 원자에 결합된 두개의 임의의 치환기가 존재하는 경우 이들 치환기는 이들이 결합된 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로알킬을 임의로 형성한다.
구체예(ⅩⅥ)의 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅩ)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00045
Figure 112008077244916-pct00046
Figure 112008077244916-pct00047
Figure 112008077244916-pct00048
Figure 112008077244916-pct00049
구체예(ⅩⅥ)의 기타 바람직한 구체예는 하기 화학식(ⅠⅩⅠ)의 화합물을 포함하고, 여기서 X는 아릴, -아릴-헤테로아릴, 헤테로아릴-아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 알킬, 할로, CN, 알킬옥시, 알킬-OH, -OH, 알킬-NH2, -N(알킬)2, 알킬-O-알킬, -S(O)0-2알킬, -C0-C3알킬-NR3C(O)알킬, -C(O)NR3알킬, -알킬-CN, CF3, -O-CF3,-C0-C3알킬-C(O)OR3, -C0-C3알킬-NR3C(O)O알킬, -C(O)O알킬, - S(O)2NH알킬 또는 -S(O)2NH2로 치환되거나 비치환된다:
Figure 112008077244916-pct00050
구체예(ⅩⅥ)의 기타 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅠⅩⅡ)의 화합물을 포함하고, 여기서 X는 아릴, -아릴-헤테로아릴, 헤테로시클, 헤테로아릴-아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 알킬, 할로, CN, 알킬옥시, 알킬-OH, -OH, 알킬-NH2, -N(알킬)2, 알킬-O-알킬, -S(O)0-2알킬, -C0-C3알킬-NR3C(O)알킬, -C(O)NR3알킬, -알킬-CN, CF3, -O-CF3, -C0-C3알킬-C(O)OR3, -C0-C3알킬-NR3C(O)O알킬, - C(O)O알킬, -S(O)2NH알킬 또는 -S(O)2NH2로 치환되거나 비치환된다:
Figure 112008077244916-pct00051
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합체, 또는 이의 라세미 혼합물, 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00052
상기 식에서,
Z는 N 또는 CH이고;
R은 -CH2OR3, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-헤테로아릴 또는 (5-원 또는 6-원 헤테로아릴)-(CH2)m-이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리는 1, 2 또는 3개의 메톡시로 치환되거나 비치환되고;
m은 0 또는 1이고;
여기서, R3는 상기 구체예(Ⅰ)에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식(Ⅱ)의 화합물은 R이 피리딜 (바람직하게는, 피리딘-2-일), 페닐 또는 모르폴리노인 화합물이다.
화학식(Ⅱ)에 대해 바람직한 화합물은 하기 화학식을 지니는 화합물을 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00053
Figure 112008077244916-pct00054
화학식(Ⅱ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서,
Figure 112008077244916-pct00055
부분은 할로, 옥소, 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, 메톡시, HalCH2-O-, Hal2CH-O-, Hal3C-O- (바람직하게는, F3C-O-), NH2-, -N(C1-C3 알킬)2, -CN, -S(O)0-2-C1-C4알킬, -CF3, 및 모노-할로, 디-할로 또는 트리-할로 치환된 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환되거나, 페닐, 티에닐 또는 피리딜의 인접한 원자에 결합된 2개의 임의의 치환기가 존재하는 경우 이들 치환기는 이들이 결합된 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로알킬을 임의로 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합체, 또는 이의 라세미 혼합물, 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 포함한다:
Figure 112008077244916-pct00056
상기 식에서,
X는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 치환되거나 비치환되고;
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 치환되거나 비치환되고;
Ra은 H 또는 할로이고;
Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 할로이거나;
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로알킬을 임의로 형성하고; 이들 각각은 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
Y는 -NH2 또는 -OH이고;
Yb는 -N- 또는 -CH-이고;
Ya는 직접 결합, -O-, -N(R34)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R34)-C(O)-, -C(O)-N(R34)-, -N(R34)-C(S)-, -C(S)-N(R34)-, -N(R34)-C(O)-N(R35)-, -N(R34)-C(NR34)-N(R35)-, -N(R34)-C(NR35)-, -C(NR35)-N(R34)-, -N(R34)-C(S)-N(R35)-, -N(R34)-C(O)-O-, -0-C(O)-N(R34)-, -N(R34)-C(S)O-, -0-C(S)-N(R35)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R35)-, -N(R35)-SO2-, N(R34)-S(O)2-N(R35)-, -O-C1-C3알킬-, -N(R34)-C1-C3알킬-, -C(O)-C1-C3알킬- 또는 -0-C(O)-C1-C3알킬-이고;
Xa는 C1-C8알킬-, C1-C8알케닐-, C1-C8알키닐-, C0-C3알킬-C1-C8알케닐-C0-C3알킬-, C0-C3알킬-C1-C8알키닐-C0-C3알킬-, C1-C3알킬-O-C1-C3알킬-, HO-C1-C3알킬-, C1-C4알킬-N(R34)-C0-C3알킬-, N(R34)(R35)-C0-C3알킬-, C1-C3알킬-S(O)0-2-C1-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, CF2H-C0-C3알킬-, C1-C8헤테로알킬-, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, 아릴-C0-C2알킬-헤테로시클릴-C0-C2알킬-, 헤테로아릴-C0-C2알킬-헤테로시클릴-C0-C2알킬-, N(R34)(R35)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, 헤테로아릴-C0-C3알킬-헤테로시클릴- 또는 C1-C4알킬-CH(N(R34)(R35))-C(O)-N(R34)-아릴-이고, 여기서 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 친환기로 치환 또는 비치환되거나;
Xa-Ya-는 H-, 할로-, HO-, HS-, HC(O)-, HOC(O)-, C1-C4알킬-, H2N-, (R34)(R35)N-, C1-C4알킬-NH-, (C1-C4알킬)2-N-, HC(O)N(R34)-, (R34)(R35)N-S(O)2-N(R36)-, (R34)(R35)N-C(O)-, H2N-C(O)-, HC(S)N(R34)-, (R34)(R35)N-C(S)-, H2N-C(S)-, (R34)(R35)N-C(O)-O-, (R34)(R35)N-C(S)-O-, (R34)(R35)N-C(O)-N(R36)-, (C1-C3알킬N)2-C=N-, (R34)(R35)N-C(NR37)-N(R36)-, (R34)(R35)N-C(NR36)-, 시클로알킬-C0-C2알킬-C(NR36)-, 헤테로시클릴-C0-C2알킬-C(NR36)-, 아릴-C0-C2알킬-C(NR36)-, 헤테로아릴-C0-C2알킬-C(NR36)-, C0-C3알킬-C(NR36)-, C1-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, CF3-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, CF3-C0-C4알킬-C(O)-N(R36)-, 아릴-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, C1-C4알킬-O-C(O)-NH-, C1-C4알킬-O-C(O)-N(H)-C1-C4알킬-, C1-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-NH-C(O)-O-, C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, Me-C(O)-O-, Me-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-0-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-0-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 아릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-0-C(O)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-0-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-0-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-0-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-0-C(O)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-0-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-0-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-0-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-0-, 아릴-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-0-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-0-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-O-, 시클로알킬-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 아릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-0-C(S)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-0-C(S)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-0-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-0-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-0-C(S)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-0-C(S)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-0-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-0-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-NH-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-O-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, HO-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, HO-C1-C4알킬-N(H)-, HO-C1-C4알킬-N(R3)-, HO-C1-C4알킬-O-, HO-C1-C4알킬-S(O)0-2-, HO-C2-C4알킬-0-C(O)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, C1-C4알킬-O-C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, HO-C2-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, (C1-C4알킬)2N-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, (C0-C4알킬)-0-C1-C4알킬-C(O)-0-, (C0-C4알킬)-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-0-C2-C4알킬-0-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-0-C2-C4알킬-N(H)-C(NH)-N(H)-, (C0-C4알킬)-0-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-0-C(O)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-O-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-S(O)0-2-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, (C1-C4알킬)2N-C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, (C1-C4알킬)-O-C(O)C1-C8알킬-C(O)-(H)-, HO-C(O)C1-C8알킬-C(O)-N(H)-, HO-NH-C(O)C1-C8알킬-C(O)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(R3)-, CF3-C0-C4알킬-O-, CF3-C0-C4알킬-S(O)0-2-, CF3-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, CF3-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, CF3-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-O-, CF2H-C0-C4알킬-S(O)0-2-, CF2H-C0-C4알킬-0-C(O)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)C(O)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, CF2H-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, CF2H-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, (H)(R34)N-C1-C3알킬-, (H)(R34)N-C1-C3알킬-, HO-C1-C3알킬-, (H)(R34)N-S(O)2-N(R35)-, (H)(R35)N-S(O)2-, (H)(R34)N-C(S)-O-, (H)(R34)N-C(O)-O-, (H)(R34)N-C(S)-N(R35)-, (H)(R34)N-C(NR35)-, (H)(R34)N-C(NR34)-N(R38)-, (H)(R34)N-C(O)-N(R35)-, HO-C(O)-C1-C3알킬-, C1-C4알킬-S(O)2-NH- 및 ((R34)(R35)N)2-C=N-로 구성된 군으로부터 선택되고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R34, R35, R36 및 R37은 각각 수소, 시아노, 옥소, 히드록실, -C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, C1-C8알케닐, 카르복스아미도, C1-C3알킬-카르복스아미도-, 카르복스아미도-C1-C3알킬-, 아미디노, C2-C8히드록시알킬, C1-C3알킬아릴-, 아릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬헤테로아릴-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬헤테로시클릴-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬시클로알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, C2-C8알콕시-, C2-C8알콕시-C1-C4알킬-, C1-C8알콕시카르보닐-, 아릴옥시카르보닐-, 아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, 헤테로아릴옥시카르보닐-, 헤테로아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, C1-C8아실, C0-C8알킬-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-카르보닐-, C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, C0-C8알킬-O-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-O-카르보닐-, C1-C8 알킬술포닐-, 아릴알킬술포닐-, 아릴술포닐-, 헤테로아릴알킬술포닐-, 헤테로아릴술포닐-, C1-C8알킬-N(H)-술포닐-, 아릴알킬-N(H)-술포닐-, 아릴-N(H)-술포닐-, 헤테로아릴알킬-N(H)-술포닐-, 헤테로아릴-N(H)-술포닐, 아로일, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3 알킬-, 헤테로아릴-C1-C3 알킬-, 및 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 각각은 하나 이상의 부분으로 추가로 치환 또는 비치환되거나;
R34 및 R35는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로시클릴은 또한 브릿징 (메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 지니는 비시클릭 부분을 형성)될 수 있고,
단, 1) Yb가 N인 경우, Ya가 Ya 내의 N, S 또는 O를 통해 Y를 포함하는 고리에 결합되면 m은 0이 아니거나, 2) m 및 n 둘 모두가 0인 경우, Yb는 -CH-이다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, X는 할로, 옥소, 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, 메톡시, HalCH2-O-, Hal2CH-O-, Hal3C-O- (바람직하게는, F3C-O-), NH2-, -N(C1-C3알킬)2, -CN, -S(O)0-2-C1-C4알킬, -CF3, 및 모노-할로, 디-할로 또는 트리-할로 치환된 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환되거나, 페닐, 티에닐 또는 피리딜의 인접한 원자에 결합된 2개의 임의의 치환기가 존재하는 경우 이들 치환기는 이들이 결합된 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로알킬을 임의로 형성한다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, X는 페닐, 피리딜, 티에틸 및 푸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, X는 페닐, 피리딜, 티에닐 및 푸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 할로, 옥소, 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, 메톡시, HalCH2-O-, Hal2CH-O-, Hal3C-O- (바람직하게는, F3C-O-), NH2-, -N(C1-C3알킬)2, -CN, -S(O)0-2-C1-C4알킬, -CF3, 및 모노-할로, 디-할로 또는 트리-할로 치환된 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환되거나; 페닐, 티에닐 또는 피리딜의 인접한 원자에 결합된 2개의 임의의 치환기가 존재하는 경우 이들 치환기는 이들이 결합된 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로알킬을 임의로 형성한다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, Ar은 할로, 니트로, 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, 메톡시, HalCH2-O-, Hal2CH-O-, Hal3C-O- (바람직하게는, F3C-O-), 및 모노-할로, 디-할로, 또는 트리-할로 치환된 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, Ar은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 티에닐 및 푸라닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, Ar은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 티에닐 및 푸라닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 니트로, 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, 메톡시, HalCH2-O-, Hal2CH-O-, Hal3C-O- (바람직하게는, F3C-O-), 및 모노-할로, 디-할로, 또는 트리-할로 치환된 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, Xa는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 부분을 포함하고, 이들 각각은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, Xa는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 부분을 포함하고, 이들 각각은 -OH, -NH2, -O-C0-C3알킬CH3, 할로, 옥소, -C(O)NH2, -NHC(O)CH3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, Xa-Ya-는 CH3-SO2-, CF3-C(O)-NH-, CH3-C(O)-NH-, ((CH3)2N)2-C=N-, (CH3)2N-, CH3-O-CH2-C(O)-NH-, (CH3)2N-CH2-C(O)-NH-, CH3CH2-N(CH3)-, CF3CH2-NH-, H-, HO-, CH3-O-C(O)-NH-, H2N-, CH3CH2-NH-, H2N-C(O)-, 페닐-CH2-O-C(O)-N(CH2CH3)-, CH3CH2-NH-, F, CH3-O-CH2-C(O)-NH-, 헤테로시클릴-헤테로시클릴, 헤테로시클릴-헤테로아릴, 아릴-NH-, 헤테로아릴-NH-, (CH3)2N-CH2-C(O)-NH- 및 HO-CH2CH2-NH-로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅲ-a)로 표현된다:
Figure 112008077244916-pct00057
상기 식에서, X, Xa 및 Ya는 화학식(Ⅲ)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅲ-b)로 표현된다:
Figure 112008077244916-pct00058
상기 식에서, X, Xa 및 Ya는 화학식(Ⅲ)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅲ-c)로 표현된다:
Figure 112008077244916-pct00059
상기 식에서, X, Xa 및 Ya는 화학식(Ⅲ)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅲ-d)로 표현된다:
Figure 112008077244916-pct00060
상기 식에서, X, Xa 및 Ya는 화학식(Ⅲ)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅲ-e)로 표현된다:
Figure 112008077244916-pct00061
상기 식에서, X, Xa 및 Ya는 화학식(Ⅲ)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅲ-f)로 표현된다:
Figure 112008077244916-pct00062
상기 식에서, X, Xa 및 Ya는 화학식(Ⅲ)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅲ-g)로 표현된다:
Figure 112008077244916-pct00063
상기 식에서, X, Xa 및 Ya는 화학식(Ⅲ)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅲ-h)로 표현된다:
Figure 112008077244916-pct00064
상기 식에서, X, Xa 및 Ya는 화학식(Ⅲ)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(Ⅲ)에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅲ-i)로 표현된다:
Figure 112008077244916-pct00065
상기 식에서, X, Xa 및 Ya는 화학식(Ⅲ)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예에서, 부분이 -N(Rx)(Ry)인 경우, Rx 및 Ry는 이들이 결합된 N 원자와 함께 하나 이상의 고리 헤테로원자를 지닌 헤테로시클을 임의로 형성하고, 상기 헤테로시클은 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112008077244916-pct00066
상기 식에서, R은 특정 구체예에 대해 정의된 바와 같은 치환기이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물을 포함한다:
Cpd 화합물명
30 N-(2-아미노-5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드
33 (E)-N-(2-아미노-5-(3-메톡시프로프-1-에닐)페닐)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드
66 N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-1,3-디메틸-lH-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드
72 2-(4-((6-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)벤즈아미도)-4-(티오펜-2-일)벤조산
132 N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-카르복스아미드
161 (S)-2-(5-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]아미다졸-1-일)에틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트
172 2-(4-((6-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)벤즈아미도)-4-(티오펜-2-일)벤조산
184 N-1-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-N8-(비페닐-3-일)옥탄디아민
193 N-(2-아미노-5-(5-((2-히드록시에틸아미노)메틸)티오펜-2-일)페닐)-4-메톡시벤즈아미드
194 N-(5-(5-((1H-피라졸-5-일아미노)메틸)티오펜-2-일)-2-아미노페닐)-4-메톡시벤즈아미드
201 N-(2-아미노-5-(5-((히드록시이미노)메틸)티오펜-2-일)페닐)-4-(피리딘-3-일)벤즈아미드
205 N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-2-(1-벤질피페리딘-4-일이덴)아세트아미드
210 N-(4-아미노-4'-(메틸술피닐)비페닐-3-일)-4-메톡시벤즈아미드
216 피리딘-3-일메틸-6-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐]카르바모일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
222 N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸우레이도)메틸)벤즈아미드
279 N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피롤리딘-3-일)부탄아미드
316 N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(벤조[d][1,3]디오솔-5-일메틸)피페라진-1-카르복스아미드
320 N-(4-아미노비페닐-3-일)-1-(4-니트로페닐술포닐)피페리딘-4-카르복스아미드
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물을 포함한다:
N-(2-아미노-5-(1H-인돌-5-일)페닐)-4-메톡시벤즈아미드,
(테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5 -(1H-피롤-2-일)페닐)-4-메톡시벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(1H-피롤-2-일)페닐)-4-(피리딘-3-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-3-일)페닐)-4-(피리딘-3-일)벤즈아미드,
피리딘-3-일메틸 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-5-(피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사미드,
N-(4,4'-디아미노비페닐-3-일)-4-(피리딘-3-일)벤즈아미드,
(S)-2-(5-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트,
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(피리딘-3-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3',4',5'-트리메톡시비페닐-3-카르복사미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(1H-피라졸-4-일)페닐)-4-(피리딘-3-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-카르복사미드,
2-(4-((6-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)벤즈아미도)-4-(티오펜-2-일)벤조산,
4-아세트아미도-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-히드록시벤즈아미드,
N1-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-N8-(비페닐-3-일)옥탄디아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(피리딘-3-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(5-((2-히드록시에틸아미노)메틸)티오펜-2-일)페닐)-4-메톡시벤즈아미드,
N-(5-(5-((1H-피라졸-5-일아미노)메틸)티오펜-2-일)-2-아미노페닐)-4-메톡시벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(피리딘-3-일)벤즈아미드,
(E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-(6-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-3-일)아크릴아미드,
(E)-3-(2,3'-비피리딘-5-일)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일)아크릴아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-클로로니코틴아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(피페리딘-1-일메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-모르폴리노니코틴아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
(R)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
(S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)니코틴아미드,
(Z)-N-(2-아미노-5-(5-((히드록시이미노)메틸)티오펜-2-일)페닐)-4-(피리딘-3-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-2-에톡시피리미딘-5-카르복사미드,
N-(4-아미노-4'-(메틸티오)비페닐-3-일)-4-메톡시벤즈아미드,
N-(4-아미노-4'-(메틸술피닐)비페닐-3-일)-4-메톡시벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((에틸(메틸)아미노)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4-시클로펜틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-2-모르폴리노피리미딘-5-카르복사미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드,
(R)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-3-일)페닐)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-1,3-디메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5- 카르복사미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
(R)-N-(2-아미노-5-(피리딘-3-일)페닐)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(2-(디메틸아미노)에틸티오)벤즈아미드,
N-(4-아미노-4'-히드록시비페닐-3-일)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
(R)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)벤즈아미드,
(R)-N-(4-아미노-4'-히드록시비페닐-3-일)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((비스(2-메톡시에틸)아미노)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤즈아미드,
(R)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)니코틴아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)니코틴아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(2-(디에틸아미노)에틸티오)벤즈아미드,
(S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)벤질카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복사미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4-모르폴리노피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)메틸)벤즈아미드,
(E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아크릴아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((디에틸아미노)메틸)벤즈아미드,
4-((4-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)퀴놀린-3-카르복사미드,
3-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐 아세테이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-히드록시벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(이소인돌린-2-일메틸)벤즈아미드,
(S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
(S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸우레이도)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-3-일)페닐)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
(R)-4-((3-아세트아미도피롤리딘-1-일)메틸)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)벤즈아미드,
(R)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
(R)-N-(2-아미노-5-(티오펜-3-일)페닐)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드,
(S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-5-(모르폴리노메틸)푸란-2-카르복사미드,
(S)-4-((3-아세트아미도피롤리딘-1-일)메틸)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)벤즈아미드,
(S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(3-(피리딘-3-일아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
3-(3-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐)프로판산,
3-(4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐)프로판산,
N-(2-아미노-5-(푸란-3-일)페닐)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
N-(4-아미노-4'-클로로비페닐-3-일)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
(S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-(디메틸아미노)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(5-시아노티오펜-2-일)페닐)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
(S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-(피리딘-3-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
메틸 3-(4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐)프로파노에이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
N-(2-아미노-5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(5-메틸티오펜-2-일)페닐)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
피리딘-3-일메틸 6-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트,
N-(4-아미노-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-일)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-브로모니코틴아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)니코틴아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(((2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드,
(E)-3-(4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐)아크릴산,
(E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(3-히드록시시클로펜트-1-에닐)페닐)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)벤조산,
N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(3-모르폴리노피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
메틸 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)벤조에이트,
N1-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-N4-히드록시테레프탈아미드,
4-(2-아미노-5-(3-히드록시시클로펜트-1-에닐)페닐카르바모일)페닐 아세테이트,
N-(2-아미노-5-(3-히드록시시클로펜트-1-에닐)페닐)-4-히드록시벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-5-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3- 카르복사미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-시아노니코틴아미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(티오펜-3-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-클로로-3'-플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3'-플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
4-(2-아미노-5-(티오펜-3-일)페닐카르바모일)페닐 아세테이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-3-일)페닐)-4-히드록시벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-3-일)페닐)아세트아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-카르밤이미도일니코틴아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-(티오펜-2-일)니코틴아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)벤즈아미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(6-클로로피리딘-3-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(6-클로로피리딘-3-일)페닐)-4-히드록시벤즈아미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(피리딘-3-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-플루오로-4-히드록시벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-히드록시벤즈아미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(피리딘-3-일)페닐)-4-히드록시벤즈아미드,
4-(2-아미노-5-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐카르바모일)페닐 아세테이트,
N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)벤즈아미드,
피리딘-3-일메틸 3-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3',4'-디클로로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-모르폴리노에틸 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(피롤리딘-1-일)에틸 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
(S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
(2E,4Z)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피롤리딘-3-일이덴)부트-2-엔아미드,
(E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-(4-(모르폴리노메틸)페닐)아크릴아미드,
4-(4-아미노-3',4'-디클로로비페닐-3-일카르바모일)페닐 아세테이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3',4'-디플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피롤리딘-3-일)부탄아미드,
4-(4-아미노-3',4'-디플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐 아세테이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)벤즈아미드,
N-(4-아미노-3',4'-디플루오로비페닐-3-일)-4-히드록시벤즈아미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-5-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)니코틴아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
(E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-(4-(히드록시메틸)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-히드록시벤즈아미드,
2-(메틸(피리딘-2-일)아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-5-((4-모르폴리노피페리딘-1-일)메틸)푸란-2-카르복사미드,
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-히드록시-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
4-히드록시-N-(2-히드록시-5-(티오펜-2-일)페닐)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-1-(4-니트로페닐술포닐)피페리딘-4-카르복사미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(피페라진-1-일메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-카르복사미드,
(S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(피페리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(2-히드록시-5-(티오펜-3-일)페닐)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
3-(디메틸아미노)프로필 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
2-모르폴리노에틸 4-(4-아미노비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-히드록시-5-(티오펜-3-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(피롤리딘-1-일)에틸 3-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
(E)-3-(4-(((2-(1H-인돌-3-일)에틸)(2-히드록시에틸)아미노)메틸)페닐)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)아크릴아미드,
1-메틸피페리딘-4-일 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
(R)-1-메틸피롤리딘-3-일 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(2-메톡시피리딘-3-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(4-(4-아미노비페닐-3-일카르바모일)벤질)-2-(메틸술폰아미도)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-클로로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트,
N-(2-아미노-5-(피리딘-3-일)페닐)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4- 카르복사미드,
2-(디메틸아미노)에틸 (1r,4r)-4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)시클로헥실카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3'-플루오로-4'-히드록시비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4- 카르복사미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-2',4'-디플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-2'-플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-히드록시비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3',4',5'-트리플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-(디메틸아미노)비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-(메틸티오)비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-시아노비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 5-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)티오펜-2-일카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-2'-플루오로-4'-메톡시비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3'-플루오로-4'-메틸비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(티아졸-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(티아졸-2-일)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-2',4',5'-트리플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-(메틸술피닐)비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-2'-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-(메틸술포닐)비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4,4'-디아미노비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-에톡시비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(5-(메틸티오)티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
4-메톡시-N-(2-(술파모일아미노)-5-(티오펜-2-일)페닐)벤즈아미드,
(S)-4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-N-(4-아미노비페닐-3-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)벤즈아미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-시아노-3'-플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-(4-(모르폴리노메틸)페닐)프로판아미드,
(S)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
(S)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-(비스(디메틸아미노)메틸렌아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
(S)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(3-(비스(디메틸아미노)메틸렌아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-4-(디메틸아미노)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)벤조푸란-2-카르복사미드,
N-(4-아미노-3',4'-디플루오로비페닐-3-일)-1-벤질피페리딘-4-카르복사미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(3-플루오로-2-히드록시-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(4-아미노-3',4'-디플루오로비페닐-3-일)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-4,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복사미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-2-카르복사미드,
N-(4-아미노-3',4'-디플루오로비페닐-3-일)-5-(모르폴리노메틸)푸란-2-카르복사미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-4-((3,4-디메톡시페닐아미노)메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)벤조푸란-2- 카르복사미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-2-카르복사미드,
(S)-벤질 1-(4-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일카르바메이트,
(S)-4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)벤즈아미드,
(S)-N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-5-메틸-4-(모르폴리노메틸)푸란-2-카르복사미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-5-(피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-3-(피리딘-3-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-2- 카르복사미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-1-벤질피페리딘-4-카르복사미드,
(S)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-(메틸술폰아미도)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
(R)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
(S)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)벤즈아미드,
N-(4-아미노-3',4'-디플루오로비페닐-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-2-카르복사미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤조푸란-2- 카르복사미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-1-벤조일피페리딘-4-카르복사미드,
(S)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-벤질피페라진-1-카르복사미드,
(R)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
(S)-메틸 1-(4-(4-아미노비페닐-3-일카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복사미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복사미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(4-아미노피페리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-옥소피페라진-1-일)벤즈아미드,
(S)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
(S)-벤질 1-(4-(4-아미노비페닐-3-일카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일(에틸)카르바메이트,
(S)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-5-(피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사미드,
(R)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
1-(4-(4-아미노비페닐-3-일카르바모일)페닐)피페리딘-4-카르복사미드,
(S)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-5-페닐푸란-2-카르복사미드,
(R)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(3-(2-메톡시아세트아미도)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
(R)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(3-(메틸술폰아미도)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
(S)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-(2-메톡시아세트아미도)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
(S)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
(R)-4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)벤즈아미드,
(R)-메틸 1-(4-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일카르바메이트,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)퀴녹살린-6-카르복사미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)퀴녹살린-6-카르복사미드,
피리딘-3-일메틸 4-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐카르바모일)벤질카르바메이트,
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복사미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-4-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)메틸)벤즈아미드,
(Z)-N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드,
(E)-N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-11-(4-메틸피페라진-1-일)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복사미드,
(E)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-11-(4-메틸피페라진-1-일)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복사미드,
(S)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-(2-히드록시에틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-5-메톡시피콜린아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-5-(모르폴리노메틸)티오펜-2-카르복사미드,
(S)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
(R)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
(R)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(히드록시메틸)벤즈아미드,
(R)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복사미드,
(S)-메틸 8-(1-(4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일아미노)-8-옥소옥타노에이트,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-6-(피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복사미드,
4-(4-아미노-3-(4-메톡시벤즈아미도)페닐)피리딘 1-산화물,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복사미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복사미드,
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-6-(피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복사미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-히드록시아제티딘-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(2,3-디히드록시프로필아미노)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-5-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-2-카르복사미드,
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-5-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-2- 카르복사미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-5-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤조푸란-2-카르복사미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미드,
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(2,3-디히드록시프로필아미노)벤즈아미드,
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(3-히드록시아제티딘-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-5-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤조푸란-2-카르복사미드,
(S)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복사미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-2-일)페닐)-4-메톡시벤즈아미드,
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(피리딘-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트,
N-(2-아미노-5-(피리딘-2-일)페닐)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복사미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-2-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드,
(S)-N-(2-아미노-5-(피리딘-2-일)페닐)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-2-일)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)-7-메톡시-5-(모르폴리노메틸)벤조푸란-2-카르복사미드,
N-(2-아미노-5-(피리딘-2-일)페닐)-4-(4-아미노피페리딘-1-일)벤즈아미드,
(S)-N-(2-아미노-5-(피리딘-2-일)페닐)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
N-(4-아미노비페닐-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복사미드,
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-7-메톡시-5-(모르폴리노메틸)벤조푸란-2-카르복사미드, 및
N-(4-아미노비페닐-3-일)-5-(4-시아노페닐)벤조푸란-2-카르복사미드.
두번째 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물과 함께 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 세번째 양태는 히스톤 데아세틸라아제와 본 발명에 따른 화합물을 접촉시키거나, 본 발명에 따른 조성물을 접촉시키는 것을 포함하여, 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법을 제공한다. 히스톤 데아세틸라아제의 억제는 세포 또는 다세포 유기체에서 이루어질 수 있다. 다세포 유기체에서 이루어지는 경우, 본 발명의 상기 양태에 따른 방법은 유기체에 본 발명에 따른 화합물을 투여하거나, 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 유기체는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간이다.
본원에 제시된 데이터는 본 발명의 HDAC 억제제의 항-종양 효과를 입증한다. HDAC 억제제의 인간 임상 시험을 보고하는 최근의 간행물은 이러한 억제제가 형질전환된 림프종 (SAHA, ASCO Abstract No. 2321, 2003) 및 말초 T-세포 림프종 (depsipeptide/ FR901228 ASCO Abstract No. 88, 2002)의 완전한 경쾌를 포함하여, 인간 고형 종양 또는 암 (폐암, 결장암, 전립선암, 위암, 유방암, 백혈병)을 효과적으로 치료할 수 있음을 암시한다. 생체내에서 HDAC-1의 억제 및 종양 성장 억제에서 놀라운 효능을 입증하는 본원에 제시된 데이터와 함께, 상기 간행물의 데이터는 합리적으로 본 발명의 억제제가 HDAC의 억제 뿐만 아니라 암의 치료를 위한 치료제로서 유용함을 예상하게 한다.
본 출원의 모든 화합물은 캠브리지소프트사(Cambridgesoft.co)(100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140)를 통해 구입가능한 켐드로우 울트라 버전 9 또는 10 (Chemdraw Ultra version 9 or 10)을 이용하여 명명하였다.
본 발명자들은 하기와 같은 벤즈아미드 부분을 포함하는 HDAC 억제제가, 5-위치(-NH2 또는 -OH기)의 아닐린 또는 페놀 고리가 실질적으로 편평한 고리 또는 고리 시스템(아릴 또는 헤테로아릴)으로 치환되는 경우, 아닐린 또는 페놀 고리가 치환되지 않거나 보다 작은 편평하지 않은 부분으로 치환되거나, 편평한 부분이 아닐리닐 또는 페놀 고리의 5-위치가 아닌 곳에 위치하는 경우의 화합물에 비해 화합물의 HDAC 억제 활성(하기 기술된 인간 HDAC-1 억제 분석에 의해 측정됨)이 3 내지 10배 이상 증가하는 것을 예기치 않게 발견하였다:
Figure 112008077244916-pct00067
추가로, 본 발명자들은 편평한 부분 자체가 치환될 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물 내의 R1은 모노-시클릭, 비-시클릭 또는 트리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 부분은 치환되거나 비치환된다. 몇몇 바람직한 구체예에서, R1은 추가로 치환되지 않는다. 기타 바람직한 구체예에서, R1은 1-5개의 원자, 예를들어 메틸, 히드록시메틸, 할로메틸, 할로, 히드록시, 아미노 등의 부분으로 치환된다. 기타 구체예에서, R1은 보다 큰 부분, 예를들어 6-25개의 원자로 치환된다.
이는 공지된 HDAC의 벤즈아미드 단편(여기서, 아미노기는 아미드 질소에 대히 오르토임)의 아닐린 고리 상의 치환 패턴이 치환에 대해 매우 민감함을 교시하는 문헌[T. Suzuki et. al., J. Med. Chem, 1999, 42, 3001-3003]에 비추어 놀라운 일이다. 아미노기에 대해 오르토 또는 메타인 Me 및 OMe와 같은 치환기는 HDAC 억제 활성에 대해 유해하며, 이는 HDAC 효능의 완전한 상실을 야기시킨다. 아미노기에 대해 파라-위치인 동일한 유형의 치환기는 효능의 현저한 감소를 야기시키지 않는데, 이는 Me, MeO, F, Cl과 같은 작은 치환기만이 용인될 수 있음을 추정하게 한다.
또한, 본 발명자들은 놀랍게도 상기 화합물(즉, 위로 두번째 단락의 화학적 부분을 포함하고, 아닐린 고리의 5-위치에 실질적으로 편평한 고리 또는 고리 시스템을 지니는 화합물)의 HDAC 억제 활성이 상기 위로 두번째 단락의 아미드의 카르보닐에 결합된 화학적 부분의 동일성과는 실질적으로 상관이 없음을 발견하였다.
하기에 기술되는 내용은 상기 기술된 구체예에 따른 화합물의 대표적 예이다.
약학적 조성물
두번째 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 당 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제형화될 수 있고, 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 기관내 또는 직장내 경로를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다. 특정한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 병원 환경에서 정맥내 투여된다. 특정한 기타 바람직한 구체예에서, 투여는 바람직하게는 경구 경로에 의해 이루어질 수 있다.
담체의 특성은 투여 경로에 좌우될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 세포, 세포 배양물, 조직 또는 유기체와 같은 생물학적 시스템에서 양립되고, 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과에 간섭하지 않는 비-독성 물질을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 억제제 외에, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제 및 기타 당 분야에 널리 공지된 물질을 함유할 수 있다. 약학적으로 허용되는 제형의 제조는 예를들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990]에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 약학적으로 허용되는 염은 상기 확인된 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고, 요망되지 않는 독물학적 영향을 최소로 나타내거나 전혀 나타내지 않는 염을 의미한다. 이러한 염의 예는 무기산(예를들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)을 이용하여 형성된 산부가염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 파모인산(pamoic acid), 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산 및 폴리갈락투론산과 같은 유기산을 이용하여 형성된 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화합물은 또한 당업자에게 공지된 약학적으로 허용되는 사차염으로 투여될 수 있고, 이는 특별히 화학식 -NR + Z-의 사차 암모늄 염을 포함하고, 여기서 R은 수소, 알킬 또는 벤질이고, Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트 또는 카르복실레이트 (예를들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말리에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함하는 반대이온이다. 본원에서 사용되는 용어 "염"은 또한 예를들어 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속과의 복합물을 포함하는 것을 의미한다.
활성 화합물에는 치료되는 환자에 심각한 독성 효과를 야기시키지 않는, 치료적 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제가 포함된다. 상기 업급된 조건 모두에 대한 활성 화합물의 바람직한 투여량은 하루당 수용체의 체중(Kg)당 약 0.01 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg, 더욱 일반적으로 0.5 내지 약 25 mg의 범위이다. 통상적인 국소 투여량은 적절한 담체 중에서의 0.01-3% wt/wt의 범위이다. 약학적으로 허용되는 유도체의 유효 투여량은 전달되는 모 화합물의 중량을 기초로 하여 계산될 수 있다. 유도체가 본질적으로 활성을 나타내는 경우, 유효 투여량은 상기 유도체의 중량을 이용하여 상기와 같이 평가될 수 있거나, 당업자에게 공지된 기타 수단에 의해 평가될 수 있다.
히스톤 데아세틸라아제의 억제
세번째 양태에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제가 요망되는 세포와 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제의 억제제를 접촉시키는 것을 포함하여, 세포에서 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 히스톤 데아세틸라아제를 억제하므로, 이들은 히스톤 데아세틸라아제의 시험관내 연구 및 이들의 생물학적 과정에서의 역할에 대해 유용한 연구 도구이다. 또한, 본 발명의 화합물은 HDAC의 특정한 이소형을 선택적으로 억제한다.
히스톤 데아세틸라아제의 효소 활성의 측정은 공지된 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 예를들어, 문헌[Yoshida et al., J. Biol. Chem., 265: 17174-17179 (1990)]에는 트리코스타틴 A가 처리된 세포에서의 아세틸화된 히스톤의 검출에 의한 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 측정이 기술되어 있다. 유사하게, 문헌[Taunton et al., Science, 272: 408-411 (1996)]에는 내인성 및 재조합 HDAC-1을 이용하여 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성을 측정하는 방법이 기술되어 있다.
몇몇 바람직한 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 세포 내의 모든 히스톤 데아세틸라아제와 상호작용하여, 이의 활성을 감소시킨다. 본 발명의 상기 양태에 따른 몇몇 기타 바람직한 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 세포 내의 모든 히스톤 데아세틸라아제보다는 적은 히스톤 데아세틸라아제와 상호작용하여, 이의 활성을 감소시킨다. 특정한 바람직한 구체예에서, 억제제는 하나의 히스톤 데아세틸라아제(예를들어, HDAC-1)와는 상호작용하여 이의 활성을 감소시키나, 나머지 히스톤 데아세틸라아제(예를들어, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7 및 HDAC-8)와 상호작용하여 이의 활성을 감소시키지 않는다. 하기에 논의되는 바와 같이, 특정한 특히 바람직한 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 종양발생과 관련된 히스톤 데아세틸라아제와 상호작용하여, 이의 효소 활성을 감소시키는 히스톤 데아세틸라아제이다. 특정한 기타 바람직한 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 진균 히스톤 데아세틸라아제와 상호작용하여, 이의 효소 활성을 감소시킨다.
바람직하게는, 본 발명의 세번째 양태에 따른 방법은 접촉된 세포의 세포 증식의 억제를 야기시킨다. 구 "세포 증식을 억제하는"은 억제제와 접촉하지 않은 세포에 비한, 억제제와 접촉한 세포의 성장을 지연시키는 히스톤 데아세틸라아제의 억제제의 능력을 나타내는데 사용된다. 세포 증식의 측정은 쿨터(Coulter) 세포 계수기 (Coulter, Miami, FL) 또는 혈구계를 이용하여 접촉된 세포 및 접촉되지 않은 세포를 계수함으로써 이루어질 수 있다. 세포가 고형 성장 (예를들어, 고형 종양 또는 기관)인 경우, 이러한 세포 증식 측정은 캘리퍼스를 이용하여 성증을 측정하고, 접촉된 세포의 성장과 접촉되지 않은 세포의 성장을 비교함으로써 이루어질 수 있다.
바람직하게는, 억제제에 접촉된 세포의 성장은 접촉되지 않은 세포의 성장에 비해 50% 이상 지연된다. 더욱 바람직하게는, 세포 증식은 100% (즉, 접촉된 세포는 수가 증가하지 않음) 억제된다. 가장 바람직하게는, 구 "세포 증식을 억제하는은 접촉되지 않은 세포에 비한 접촉된 세포의 수 또는 크기의 감소를 포함한다. 따라서, 접촉된 세포에서 세포 증식을 억제하는 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제의 억제제는 접촉된 세포를 성장 지연시키거나, 성장 정지시키거나, 프로그래밍된 세포 사멸(즉, 아폽토시스)을 유도시키거나, 괴사 세포 사멸을 유도시킬 수 있다.
본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제 억제제의 세포 증식 억제 능력은 비동시적으로 성장하는 세포 집단의 동시화를 가능케 한다. 예를들어, 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 시험관내에서 성장하는 비-신생물 세포 집단을 세포 주기의 G1 또는 G2기에 정지시키는데 사용될 수 있다. 이러한 동시화는 예를들어 세포 주기의 G1 또는 G2기 동안 발현된 유전자 및/또는 유전자 생성물의 확인을 가능케 한다. 이러한 배양된 세포의 동시화는 또한 새로운 트랜스펙션 프로토콜의 효능을 시험하는데 유용할 수 있으며, 트랜스펙션 효능은 다양하며 트랜스펙션되는 세포의 특정 세포 주기 단계에 좌우된다. 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제의 사용은 세포 집단의 동시화를 가능케 하며, 이에 의해 향상된 트랜스펙션 효능의 검출을 돕는다.
몇몇 바람직한 구체예에서, 접촉된 세포는 신생물 세포이다. 용어 "신생물 세포"는 이상 세포 성장을 나타내는 세포를 의미하는데 사용된다. 바람직하게는, 신생물 세포의 이상 세포 성장은 증가된 세포 성장이다. 신생물 세포는 시험관내에서의 성장의 접촉 억제가 결핍된 세포, 생체내에서 전이가 불가능한 양성 종양 세포, 또는 생체내에서 전이가 가능하고 제거 후에 재발할 수 있는 암 세포인 과다증식 세포일 수 있다. 용어 "종양형성"은 신생물 성장의 발달을 초래하는 세포 증식의 유도를 의미하는데 사용된다. 몇몇 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 접촉된 세포에서 세포 분화를 유도한다. 따라서, 분화를 유도할 수 있는 히스톤 데아세틸라아제의 억제제와 접촉되는 경우 신생물 세포는 접촉된 세포보다 계통발생적으로 보다 향상된 비-신생물 딸세포를 생성시킨다.
몇몇 바람직한 구체예에서, 신생물 세포에서, HDAC 억제제의 항종양 활성은 특정 종양 억제 유전자, 예를들어 p21WAF1/Cip1의 발현을 분석함으로써 측정될 수 있다. HDAC 억제제는 인간 암 세포에서 p21WAF1/Cip1 발현을 유도하여, 세포 증식의 지연을 초래한다.
몇몇 바람직한 구체예에서, 접촉된 세포는 동물 세포이다. 따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제를 세포 증식 질병 또는 질환을 치료할 필요가 있는 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 동물의 세포 증식 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이고, 더욱 바람직하게는 가축화된 포유동물이다. 가장 바람직하게는, 동물은 인간이다.
용어 "세포 증식 질병 또는 질환"은 이상 세포 성장, 바람직하게는 비정상적으로 증가된 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환을 언급하는 것을 의미한다. 이러한 세포 증식 질병 또는 질환의 예는 암, 재협착 및 건선을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제를 체내에 존재하는 하나 이상의 신생물 세포를 지니는 동물에 투여하는 것을 포함하여, 신생물 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 몇몇 화합물은 원생동물 공급원으로부터의 히스톤 데아세틸라아제에 대해 억제 활성을 지닌다. 따라서, 본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제를 원생동물 질병 또는 감염을 치료할 필요가 있는 동물에 투여하는 것을 포함하여, 원생동물 질병 또는 감염을 치료하거나 억제하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이고, 더욱 바람직하게는 인간이다. 바람직하게는, 본 발명의 본 구체예에 따라 사용된 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 포유동물 히스톤 데아세틸라아제, 특히 인간 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 것보다 큰 범위로 원생동물 히스톤 데아세틸라아제를 억제한다.
본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 치료적 유효량의 히스톤 데아세틸라아제를 진균 질병 또는 감염을 치료할 필요가 있는 동물에 투여하는 것을 포함하여, 진균 질병 또는 감여을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이고, 더욱 바람직하게는 인간이다. 바람직하게는, 본 발명의 이러한 구체예에 따라 사용된 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 포유동물 히스톤 데아세틸라아제, 특히 인간 히스톤 디아세틸라아제를 억제하는 것 보다 큰 범위로 진균 히스톤 데아세틸라아제를 억제한다.
용어 "치료적 유효량"은 요망되는 치료 효과를 유도하는 양, 예를들어 피검체의 세포 내에서의 히스톤 데아세틸라아제 활성을 억제시키기에 충분한 투여량, 또는 피검체에서 세포 증식을 억제하거나 세포 분화를 유도하기에 충분한 투여량을 나타내는 것을 의미한다. 치료 효과는 치료되는 질병 및 요망되는 결과에 좌우된다. 이와 같이, 치료 효과는 질병과 관련된 증상의 중증도의 감소 및/또는 질병 진행의 억제(부분적 또는 완전한 억제)일 수 있다. 치료 반응을 유발하는데 필요한 양은 환자의 연령, 건강, 크기 및 성별을 기초하여 결정될 수 있다. 최적량은 또한 치료에 대한 환자 반응의 모니터링을 기초로 하여 결정될 수 있다. 투여는 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 기관내 또는 직장내 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 경로에 의해 이루어질 수 있다. 특정한 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 병원 환경에서 정맥내 투여된다. 특정한 기타 바람직한 구체예에서, 투여는 바람직하게는 경구 경로에 의해 이루어질 수 있다.
전신 투여되는 경우, 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 바람직하게는 약 0.01 μM 내지 약 100 μM, 더욱 바람직하게는 약 0.05 μM 내지 약 50 μM, 더욱 더 바람직하게는 약 0.1 μM 내지 약 25 μM, 더욱 더 바람직하게는 약 0.5 μM 내지 약 25 μM의 억제제의 혈중 수준을 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 국소 투여를 위해서는, 상기보다 훨씬 낮은 농도가 유효할 수 있고, 훨씬 높은 농도가 용인될 수 있다. 당업자는 치료 효과를 발생시키는데 필요한 히스톤 데아세틸라아제 억제제의 투여량이 조직, 기관, 또는 치료되는 특정 동물 또는 환자에 따라 현저히 상이할 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 세번째 양태의 특정한 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 세포와 히스톤 데아세틸라아제의 발현을 억제하는 안티센스 올리고누클레오티드를 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 핵산 수준의 억제제(예를들어, 안티센스 올리고누클레오티드)와 단백질 수준의 억제제(즉, 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 억제제)의 조합 사용은 개선된 억제 효과를 발생시키며, 이에 의해 개별적으로 사용되는 경우에 필요한 양에 비해 제공된 억제 효과를 수득하는데 필요한 억제제의 양을 감소시킨다. 본 발명의 세번째 양태에 따른 안티센스 올리고누클레오티드는 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-1O 및/또는 HDAC-11 (예를들어, HDAC-1에 대해서는 GenBank Accession Number U50079, HDAC-2에 대해서는 GenBank Accession Number U31814, HDAC-3에 대해서는 GenBank Accession Number U75697 참조)을 엔코딩하는 RNA 또는 이중가닥 DNA의 영역에 상보적이다.
본 발명의 목적상, 용어 "올리고누클레오티드"는 두개 이상의 데오시리보누클레오시드, 리보누클레오시드, 또느 2'-치환된 리보누클레오시드 잔기, 또는 이의 임의의 조합의 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 올리고누클레오티드는 약 6 내지 약 100개의 누클레오시드 잔기, 더욱 바람직하게는 약 8 내지 약 50개의 누클레오시드 잔기, 가장 바람직하게는 약 12 내지 약 30개의 누클레오시드 잔기를 지닌다. 누클레오시드 잔기는 임의의 다수의 공지된 누클레오시드간 결합에 의해 서로 커플링될 수 있다. 이러한 누클레오시드간 결합은 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 알킬포스포네이트, 알킬포스포노티오에이트, 포스포트리에스테르, 포스포르아미데이트, 실록산, 카르보네이트, 카르복시메틸에스테르, 아세트아미데이트, 카르바메이트, 티오에테르, 브릿징된 포스포르아미데이트, 브릿징된 메틸렌 포스포네이트, 브릿징된 포스포로티오에이트 및 술폰 누클레오시드간 결합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 바람직한 구체예에서, 이러한 누클레오시드간 결합은 포스포다이에스테르, 포스포트리에스테르, 포스포로티오에이트 또는 포스포르아미데이트 결합, 또는 이들의 조합일 수 있다. 용어 올리고누클레오티드는 또한 화학적으로 변형된 염기 또는 당을 지니고/지니거나 비제한적인 예로 친지질성 기, 중격제, 디아민 및 아다만탄을 포함하는 추가의 치환기를 지니는 상기 중합체를 포함한다.
본 발명의 목적상, 용어 "2'-치환된 리보누클레오시드"는 펜토오스 부분의 2' 위치의 히드록실기가 치환되어 2'-O-치환된 리보누클레오시드를 생성시키는 리보누클레오시드를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 치환은 1-6개의 포화되거나 포화되지 않은 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬기, 또는 2-6개의 탄소 원자를 지니는 아릴 또는 알릴기로 수행되고, 여기서 상기 알킬, 아릴 또는 알릴기는, 예를들어 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아실, 아실옥시, 알콕시, 카르복실, 카르브알콕시실, 또는 아미노 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 용어 "2'-치환된 리보누클레오시드"는 또한 2'히드록실기가 아미노기 또는 할로기, 바람직하게는 플루오로로 대체된 리보누클레오시드를 포함한다.
본 발명의 상기 양태에 이용되는 특히 바람직한 안티센스 올리고누클레오티드는 키메라 올리고누클레오티드 및 하이브리드 올리고누클레오티드를 포함한다.
본 발명의 목적상, "키메라 올리고누클레오티드"는 하나 이상의 유형의 누클레오시드간 결합을 지니는 올리고누클레오티드를 의미한다. 이러한 키메라 올리고누클레오티드의 한 바람직한 예는 바람직하게는 약 2 내지 약 12개의 누클레오티드를 포함하는 포스포로티오에이트, 포스포다이에스테르 또는 포스포로디티오에이트 영역, 및 알킬포스포네이트 또는 알킬포스포노티오에이트 영역을 포함하는 키메라 올리고누클레오티드이다 (예를들어, 문헌[Pederson et al., U.S. Patent Nos. 5,635,377 and 5,366,878] 참조). 바람직하게는, 이러한 키메라 올리고누클레오티드는 포스포다이에스테르 및 포스포로티오에이트 결합, 또는 이의 조합으로부터 선택된 3개 이상의 연속적인 누클레오시드간 결합을 함유한다.
본 발명의 목적상, "하이브리드 올리고누클레오티드"는 하나 이상의 유형의 누클레오시드를 지니는 올리고누클레오티드를 의미한다. 이러한 하이브리드 올리고누클레오티드의 한 바람직한 예는, 바람직하게는 약 2 내지 약 12개의 2'-치환된 누클레오티드를 포함하는 리보누클레오티드 또는 2'-치환된 리보누클레오티드 영역, 및 데옥시리보누클레오티드 영역을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 하이브리드 올리고누클레오티드는 3개 이상의 연속적인 데옥시리보누클레오시드를 함유하고, 또한 리보누클레오시드, 2'-치환된 리보누클레오시드, 바람직하게는 2'-O-치환된 리보누클레오시드, 또는 이들의 조합물을 함유한다. (예를들어, 문헌[Metelev and Agrawal, U.S. Patent No. 5,652,355] 참조).
본 발명에 사용되는 안티센스 올리고누클레오티드의 정확한 누클레오티드 서열 및 화학 구조는 올리고누클레오티드가 관심 유전자의 발현을 억제하는 능력을 보유하는 한 다양할 수 있다. 이는 특정 안티센스 올리고누클레오티드가 활성인지의 여부를 시험함으로써 용이하게 결정된다. 이러한 목적에 유용한 분석은 유전자의 생성물을 엔코딩하는 mRNA의 정량, 유전자의 생성물에 대한 웨스턴 블로팅 검정 분석, 효소적으로 활성인 유전자 생성물에 대한 활성 분석, 또는 연성 아가 성장 분석, 또는 리포터 유전자 작제물 분석, 또는 생체내 종양 성장 분석을 포함하고, 이들 모두는 본 명세서 또는 문헌[Ramchandani et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 684-689]에 상세하게 기술되어 있다.
본 발명에 사용된 안티센스 올리고누클레오티드는 편리하게는, H-포스포네이트 화학, 포스포르아미다이트 화학, 또는 H-포스포네이트 화학과 포스포르아미다이트 화학의 조합 (즉, 몇 주기에 대해서는 H-포스포네이트 화학 및 나머지 주기에 대해서는 포스포르아미다이트 화학)을 포함하는 널리 공지된 화학적 방법을 이용하여 적절한 고체 지지물 상에서 합성될 수 있다. 적절한 고형 지지물은 고상 올리고누클레오티드 합성에 사용되는 임의의 표준 고형 지지물, 예를들어 제어-다공 유리(CPG)를 포함한다 (예를들어, 문헌[Pon, R.T. (1993) Methods in Molec. Biol. 20: 465-496] 참조).
특히 바람직한 올리고누클레오티드는 약 13 내지 약 35개의 누클레오티드의 누클레오티드 서열을 지닌다. 또 다른 특히 바람직한 올리고누클레오티드는 약 15 내지 약 26개의 누클레오티드의 누클레오티드 서열을 지닌다.
하기 실시예는 본 발명의 특정한 바람직한 구체예를 추가로 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1a
(R)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (9)
Figure 112008077244916-pct00068
단계 1. 3차-부틸 4-브로모-2-니트로페닐카르바메이트 (2)
실온에서 교반된 THF (100 mL) 중 4-브로모-2-니트로아닐린 1 (10.0 g; 46.1 mmol) 및 Boc-무수물 (20.11 g, 92.2 mmol)의 용액에 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 진공하에서 건조시켜 무색 오일을 형성하였다. 오일을 THF (46 mL)에 용해시키고, 나트륨 히드록사이드 수용액 (2N, 46 mL)으로 처리하고, 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 고체 나트륨 히드록사이드 (1.8 g, 46.1 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 4시간 동안 계속 가열한 후; THF를 진공 중에 제거하고, 수용액으로부터 황색 고체를 분쇄하였다. 고체를 여과하고, H2O로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 2 (15 g, >99% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00069
단계 2. 3차-부틸 2-니트로-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (3)
탈기된 에틸렌글리콜 디메틸에테르 (DME) (120 mL) 및 H2O (40 mL) 중 2-티오펜 보론산 (3.93 g, 30.7 mmol), 브로모아렌 2 (7.31 g, 23.1 mmol), 트리-o-톨릴-포스핀 (2.16 g, 7.1 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (9.81 g, 70.9 mmol)의 현탁액을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.78 g, 1.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 사전가열된 오일욕에서 80℃로 18시간 동안 교반하고, AcOEt (200 mL)로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축하였다. 미정제 물질을 플래 시 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 10% AcOEt)로 정제하거나, 혼합물 AcOEt: 헥산 (10:1, 100 mL)에서 분쇄하여 표제 화합물 3 (6.74 g, 90% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00070
단계 3: 3차-부틸 2-아미노-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (4)
화합물 3을 AcOEt에 현탁시키고, 질소 대기하에 배치시킨 후, 10% 탄소상 팔라듐 (촉매량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공하에 수분 동안 배치시킨 후, 수소 풍선하에서 개방시키고, 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite®)를 통해 여과하고, 농축하여 화합물 4 (0.393 g, 95% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00071
단계 4: (R)-메틸 4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (6)
메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 5 (0.5 g, 2.2 mmol), (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.523 g, 4.6 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (0.392 g, 2.8 mmol)를 에틸렌글리콜 디메틸에테르 (3 mL) 중에서 실온으로 18시간 동안 교반한 후, DCM (20 mL)으로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 6 (0.57 g, 96% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00072
단계 5: (R)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤조산 (7)
화합물 6 (0.55 g, 2.1 mmol)을 2N 수성 염산 (7 mL) 중에서 110℃로 18시간 동안 가열한 후, -78℃로 냉각시키고, 동결건조하여 회색 고체의 화합물 7 (0.65 g, 97% 수율)을 수득하였다. LRMS: 248.2 (이론치), 249.0 (실험치).
단계 6: (R)-3차-부틸 2-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (8)
피리딘 (4 mL) 중 산 7 (0.20 g, .62 mmol), 아민 4 (0.164 g, 0.56 mmol) 및 BOP 제제 (0.30 g, 0.68 mmol)의 용액을 18시간 동안 교반하고, 농축하고, AcOEt로 희석시키고, 수성 나트륨 비카르보네이트 (NaHCO3), 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 정제(용리액: 1:1 MeOH: 1% 트리에틸아민를 지닌 AcOEt)로 화합물 8 (0.198 g, 67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00073
단계 7: (R)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리 딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (9)
DCM (3 mL) 중 화합물 8 (0.198 g, 0.38 mmol)의 용액에 순수한 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 90분 동안 교반하고, 농축하고(가열 없이), AcOEt로 처리하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 9 (0.038 g, 24% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00074
표 1: 반응식 1에 따라 제조된 화합물의 특징분석
Figure 112008077244916-pct00075
Figure 112008077244916-pct00076
Figure 112008077244916-pct00077
Figure 112008077244916-pct00078
Figure 112008077244916-pct00079
실시예 2a
(E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일)아크릴아미드 (42)
Figure 112008077244916-pct00080
단계 1: 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)피리딘 (37)
에틸렌글리콜 디메틸에테르 (7 mL) 및 H2O (2 mL) 중 2,5-디브로모피리딘 35 (0.50 g, 2.11 mmol), 3,4-디메톡시페닐보론산 36 (0.50 g, 2.74 mmol) 및 나트륨 카르보네이트 (0.67 g, 6.3 mmol)의 탈기된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (0.16 g, 0.14 mmol)을 첨가하고, 용액을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, AcOEt로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피(용리액: 3:1 헥산: AcOEt)로 표제 화합물 37 (0.47 g, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00081
단계 2: (E)-3차-부틸 3-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일)아크릴레이트 (39)
DMF (8 mL) 중 브로마이드 37 (0.47 g, 1.6 mmol), 3차-부틸 아크릴레이트 38 (1.12 mL, 7.7 mmol), POT (0.34 g, 1.1 mmol) 및 후니그의 염기 (Hunig's base) (1.11 mL, 6.4 mmol)의 탈기된 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.124 g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 용액을 120℃의 사전가열된 오일욕에 배치시키고, 18시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 정제 (용리액: 3:1 헥산: AcOEt)로 표제 화합물 39 (0.45 g, 83% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00082
단계 3: 2,2,2-트리플루오로아세트산을 지닌 (E)-3-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일)아크릴산 화합물 (1:1) (40)
DCM (5 mL) 중 3차-부틸 에스테르 39 (0.45 g, 1.3 mmol)의 용액에 순수한 트리플루오로아세트산 (1.7 mL)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 농축하고; 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 40 (0.376 g, 92% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00083
단계 4: (E)-3차-부틸 2-(3-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일)아크릴아미 도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (41)
피리딘 (2 mL) 중 산 40 (0.10 g, 0.25 mmol), 아민 4 (72.7 mg, 0.25 mmol) 및 BOP 제제 (0.133 g, 3.0 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: 1:1 헥산: AcOEt)로 정제하여 표제 화합물 41 (0.14 g, 61% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00084
단계 5: (E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일)아크릴아미드 (42)
DCM (2 mL) 중 화합물 41 (85.2 mg, 0.15 mmol)의 용액에 순수한 트리플루오로아세트산 (0.7 mL)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축하고, AcOEt로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 42 (38 mg, 54% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00085
표 2: 반응식 2에 따라 제조된 화합물의 특징분석
Figure 112008077244916-pct00086
Figure 112008077244916-pct00087
실시예 3a
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-클로로니코틴아미드 (47)
실시예 3b
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)니코틴아미드 (49)
Figure 112008077244916-pct00088
단계 1: 3차-부틸 2-(6-클로로니코틴아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (46)
화합물 7을 화합물 45로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1a, 단계 6(반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 46을 수득하였다 (75% 수율).
Figure 112008077244916-pct00089
단계 2: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-클로로니코틴아미드 (47)
화합물 8을 화합물 46으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1a, 단계 7(반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 47을 수득하였다 (21% 수율).
Figure 112008077244916-pct00090
단계 3: 3차-부틸 2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)니코틴아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (48)
염화물 46 (0.15 g, 0.35 mmol) 및 N-메틸피페라진 (0.5 mL, 4.5 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 이후 AcOEt로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: 2:1 AcOEt: 헥산)로 정제하여 표제 화합물 48 (65 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00091
단계 4: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)니코틴아미드 (49)
화합물 8을 화합물 48로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1a, 단계 7에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 49를 수득하였다 (19% 수율).
Figure 112008077244916-pct00092
표 3: 반응식 3에 따라 제조된 화합물의 특징분석
Figure 112008077244916-pct00093
Figure 112008077244916-pct00094
실시예 6a
(S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (76)
Figure 112008077244916-pct00095
단계 1: 3차-부틸2-(4-(클로로메틸)벤즈아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (74)
-20℃로 냉각된 DCM (6.84 mL) 중 아민 4 (0.45 g, 1.55 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.65 mL, 4.65 mmol)을 첨가한 후, 캐뉼라를 이용하여 DCM (2.28 mL) 중 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 73 (0.322 g, 1.71 mmol)의 용액을 첨가하였다. 냉각욕을 이후 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화된 NH4Cl, 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 헥산 중 30% AcOEt으로부터 재결정시켜 표제 화합물 74 (0.431 g, 63 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00096
단계 2: (S)-3차-부틸2-(4-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (75)
DCM (7 mL) 중 염화물 74 (0.30 g, 0.68 mmol)의 용액에 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (86 mg, 0.75 mmol), K2CO3 (0.31 g, 2.24 mmol) 및 NaI (12 mg, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 아세톤 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 3일 동안 가열한 후, 농축하였다. 잔류물을 AcOEt로 처리하고, H20, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 75 (0.323 g, 91% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00097
단계 3: (S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (76)
화합물 8을 화합물 75로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1a에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여 표제 화합물 76을 수득하였다 (82% 수율).
Figure 112008077244916-pct00098
표 6: 반응식 6에 따르 제조된 화합물의 특징분석
Figure 112008077244916-pct00099
Figure 112008077244916-pct00100
Figure 112008077244916-pct00101
Figure 112008077244916-pct00102
Figure 112008077244916-pct00103
실시예 7a
(E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-(4-(모르폴리노메틸)페닐)아크릴아미드 (96)
Figure 112008077244916-pct00104
단계 1: (E)-3차-부틸 2-(3-(4-포르밀페닐)아크릴아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐-카르바메이트 (94)
1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 (E)-3-(4-포르밀페닐)아크릴산 93 (1.046g, 5.94 mmol)의 현탁액을 순수한 이토닐 클로라이드 (SOCl2) (0.9 mL, 12.3 mmol)로 처리하고, 67℃에서 교반한 후, 디메틸 포름아미드 (0.3 mL)를 서서히 첨가하고; 반응 혼합물을 67℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 건조 벤젠 (40 mL)으로 희석시키고, 다시 농축하였다. 황색 잔류물을 진공하에서 3시간 동안 저장한 후, 피리딘 (25 mL)에 현탁시키고, 아민 4 (1.113g, 3.83 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘 (DMAP) (156 mg)으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 3일 동안 교반하고, H2O (10 mL)로 희석시킨 후, 추가 5시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM으로 희석시키고, 5% KHSO4, 포화된 NaHCO3로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 30% 내지 50% AcOEt)로 정제하여 표제 화합물 94 (0.415g, 24% 수율)를 수득하였다. LRMS: 448.2 (이론치) 471.0 (M+Na, 실험치)
단계 2: (E)-3차-부틸 2-(3-(4-(모르폴리노메틸)페닐)아크릴아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (95)
알데히드 94 (0.205 g, 0.458 mmol) 및 디부틸틴 디클로라이드 (87 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 에틸렌글리콜 디메틸에테르 (1.5 mL)에 현탁시키고, 15분 동안 교반시킨 후, 페닐 실란 (0.15 mL, 1.18 mmol)으로 처리하고, 황색 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 3시간 동안 교반하고, 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 5% 이소프로판올)로 정제한 후 디에틸 에테르 및 펜탄 혼합물로 분쇄하여 표제 화합물 95 (0.124 g, 100% 수율)을 수득하였다. LRMS: 519.2 (이론치) 520.1 (실험치)
단계 3: (E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-아크릴아미드 (96)
화합물 8을 화합물 95로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 7(반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여 표제 화합물 96을 수득하였다(0.161g, 67% 수율).
Figure 112008077244916-pct00105
실시예 8a
(S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (101)
Figure 112008077244916-pct00106
단계 1: (S)-3차-부틸 4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤조에이트 (98)
불화물 97 (2.196 g, 11.2 mmol) 및 (S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (1.369 g, 11.99 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하, 140℃에서 3시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 화합물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 50% AcOEt 후 0.1% 트리에틸아민을 지닌 DCM 중 50% 이소프로판올)로 정제하여 표제 화합물 98 (1.36 g, 42% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00107
단계 2: (S)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤조산 (99)
1:1 트리플루오로아세트산: DCM (6 mL) 중 3차-부틸 에스테르 98 (0.595 g, 2.05 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축하여 표제 화합물 99 (다음 반응에서 사용됨)을 수득하였다. LRMS: 234.14 (이론치) 235.1 (실험치)
단계 3: (S)-3차-부틸 2-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (100)
화합물 7을 화합물 99로 대체하는 것을 제외하고 화합물 4를 사용하고 실시예 1a, 단계 6(반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여 표제 화합물 100을 수득하였다(0.407 g, 68% 수율) [후에 플래시 크로마토그래피 (용리액: 0.1% 트리에틸아민을 지닌 DCM 중 10% 이소프로판올)].
Figure 112008077244916-pct00108
단계 4: (S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (101)
화합물 8을 화합물 100으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1a, 단계 7(반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여 표제 화합물 101을 수득하였다(0.229 g, 70% 수율). [미정제 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하였으며, 모액을 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 5% 내지 10% 이소프로판올)로 정제하였다]
Figure 112008077244916-pct00109
표 7: 반응식 8에 따라 제조된 화합물의 특징분석
Figure 112008077244916-pct00110
Figure 112008077244916-pct00111
Figure 112008077244916-pct00112
Figure 112008077244916-pct00113
실시예 10a
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-2-모르폴리노피리미딘-5-카르복사미드 (124)
Figure 112008077244916-pct00114
단계 1: 에틸 2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (120)
아세트신 (5 mL) 중 염화물 119 (1.51 g, 6.5 mmol)의 용액을 Zn(0) 분말 (0.969 g, 14.82 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석시키고, 셀라이트로 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 처리하고, 포화된 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 120 (0.424 g, 33% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00115
단계 2: 에틸 2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트 (121)
DCM (9 mL) 중 술피드 120 (0.424 g, 2.14 mmol)의 용액을 DCM (9 mL) 중 3-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) (2.0 g)의 용액으로 처리한 후, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, H20 중 Na2S203의 용액으로 켄칭하고, DCM으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 121 (0.374 g, 76% 수율)을 수득하였다. MS: 230.1 (이론치) 230.9 (실험치)
단계 3: 에틸 2-모르폴리노피리미딘-5-카르복실레이트 (122)
에틸렌글리콜 디메틸에테르 (5 mL) 중 술폰 121 (0.184 g, 0.80 mmol)의 용액을 순수한 모르폴린 (0.3 mL, 3.4 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 DCM으로 희석시키고, 염수 중 포화된 NaHCO3로 세척하고, 여과하고, 농축하고, 진공하에서 저장하여 중간체 122 (0.205 g, >99% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00116
단계 4: 2-모르폴리노피리미딘-5-카르복실산 (123)
H2O 중의 2N HCl (10 mL) 중 에스테르 122 (0.205 g, 0.86 mmol)의 용액을 압력 용기, 110℃에서 6시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, 2일 동안 동결건조하였다. 얻어진 비정질 고체를 건조 아세토니트릴 (10 mL)과 건조 벤젠 (10 mL)의 혼합물을 이용하여 추가로 건조시킨 후, 농축(이를 3회 반복하였다)하여 화합물 123 (0.193 g, 92% 수율)을 수득하였다. LRMS: 209.1 (이론치) 210.0 (실험치).
단계 5 및 6: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-2-모르폴리노피리미딘-5-카르복사미드 (124)
화합물 7을 화합물 123으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1a, 단계 6 및 7(반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여 표제 화합물 124를 수득하였다 (단계 5: 66% 수율, 단계 6: 58% 수율).
Figure 112008077244916-pct00117
표 9: 반응식 10에 따라 제조된 화합물의 특징분석
Figure 112008077244916-pct00118
Figure 112008077244916-pct00119
실시예 11a
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로벤조 [d] 옥사졸-6-카르복사미드 (132)
Figure 112008077244916-pct00120
단계 1: 메틸 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-카르복실레이트 (129)
피리딘 (3 mL) 중 히드록시아닐린 128 (1.085 g, 6.49 mmol) 및 카르보닐 디이미다졸 (1.409 g, 8.69 mmol)의 용액을 실온에서 36시간 동안 교반한 후, AcOEt로 희석시키고, 5% KHSO4 (pH=2), 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 129 (1.19 g, 95% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00121
단계 2: 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-카르복실산 (130)
화합물 122를 화합물 129로 대체하는 것을 제외하고 실시예 10a, 단계 4(반응식 10)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여 산 130을 수득하였다(정량).
Figure 112008077244916-pct00122
단계 3: 3차-부틸 2-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-카르복사미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (131)
화합물 7을 화합물 130으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1, 단계 6(반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 중간체 131을 수득하였다(99% 수율).
Figure 112008077244916-pct00123
단계 4: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-카르복사미드 (132)
화합물 8을 화합물 131로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1, 단계 7(반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 132를 수득하였다 (89% 수율).
Figure 112008077244916-pct00124
실시예 13a
4-아세트아미도-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-히드록시벤즈아미드 (140)
Figure 112008077244916-pct00125
단계 1: 메틸 2-메틸벤조[d]옥사졸-6-카르복실레이트 (138)
트리메틸 오르토아세테이트 (MeC(OMe)3) (10 mL, 78.55 mmol)에 용해된 히드록실아민 137 (0.805 g, 4.815 mmol)의 용액을 TFA (0.6 mL, 7.8 mmol)로 처리한 후, 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석시키고, 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축하여 화합물 138 (0.911 g, 99% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00126
단계 2: 2-메틸벤조[d]옥사졸-6-카르복실산 (139)
THF: MeOH (30 mL의 1:1 용액) 중 화합물 138 (920 mg, 4.815 mmol)의 용액을 H2O (15 mL) 중 칼륨 히드록사이드 (0.698 g, 17.86 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 65분 동안 실온에서 교반한 후 1N HCl (18 mL, 18.6 mmol) (최종 pH 2.5)로 켄칭하고, THF를 감압하에서 제거하고, 잔류 수성 용액을 -78℃로 냉각시키고, 동결건조시켜 화합물 139 (940 mg, 정량)을 수득하였다.
단계 3 및 4: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-카르복사미드 (140)
화합물 7을 화합물 139로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 6 및 7 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 140을 48% 수율로 수득하였다(단계 2-4에 대해 합쳐진 수율).
Figure 112008077244916-pct00127
실시예 14a
N-(2-아미노-5-(1H-피롤-2-일)페닐)-4-메톡시벤즈아미드 (147)
Figure 112008077244916-pct00128
단계 1: 5-브로모-2-니트로벤젠아민 (142)
0℃, 질소하, 에틸렌글리콜 디메틸에테르 (170 mL) 중 칼륨 3차-부톡사이드 (21.92 g, 195 mmol) 및 구리(I) 클로라이드 (2.36 g, 23.8 mmol)의 용액에, DMF (45 mL) 중 1-브로모-4-니트로벤젠 (141, 8.69 g, 43.0 mmol)의 용액을 50분에 걸쳐 적가하였다. 완전히 첨가한 후에, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, 수성 NH4Cl로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 화합물 142 (7.85 g, 84% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00129
단계 2: 2-니트로-5-(1H-피롤-2-일)벤젠아민 (144)
화합물 2를 화합물 142로 대체하고, 2-티오펜 보론산을 화합물 143으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 2 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 화합물 144를 10% 수율로 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00130
단계 3: 4-메톡시-N-(2-니트로-5-(1H-피롤-2-일)페닐)벤즈아미드 (146)
4-메톡시벤조일 클로라이드 (145, 0.175 g, 1.0 mmol), 아닐린 144 (79.2 mg, 0.39 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (촉매량)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3로 처리하고, 3시간 동안 교반하고, AcOEt로 희석시켰다. 유기상을 수집하고, 포화된 NaHCO3로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 146 (0.133 g, 100% 수율)를 수득하였다.
MS: 337.33 (이론치) 338.0 (실험치)
단계 4: N-(2-아미노-5-(1H-피롤-2-일)페닐)-4-메톡시벤즈아미드 (147)
THF: MeOH: H2O (14.5 mL)의 8.5:5:1 혼합물 중 니트로 화합물 146 (0.1326 g, 0.39 mmol)의 용액을 주석(II) 클로라이드 이수화물 (0.602 g, 2.67 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (0.818 g, 10.6 mmol)로 처리한 후 55℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, AcOEt로 희석시키고, 5% KHSO4, 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토트론으로 정제한 후 표제 화합물 147을 수득하였다 (14.7 mg, 12% 수율, 용리액: 헥산 중 50% AcOEt).
대안적인 방법. 화합물 3을 화합물 146으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1, 단계 3 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112008077244916-pct00131
표 10: 반응식 14에 따라 제조된 화합물의 특징분석
Figure 112008077244916-pct00132
Figure 112008077244916-pct00133
Figure 112008077244916-pct00134
실시예 16a
(S)-2-(5-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트 (161)
Figure 112008077244916-pct00135
단계 1 : 4-(2-히드록시에틸아미노)-3-니트로벤조산 (156)
이소프로판올 (12 mL) 중 불화물 155 (1.13 g, 6.08 mmol)의 용액에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt에 현탁시키고, 5% KHSO4, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 중간체 156 (1.334 g, 97% 수율)를 수득하였다.
LRMS : 226.2 (이론치) 225.1 (실험치, M-H)
단계 2: 3-아미노-4-(2-히드록시에틸아미노)벤조산 (157)
AcOEt/MeOH 중 중간체 156 (1.33 g, 5.9 mmol)의 용액을 H2하, 10% 탄소상 팔라듐의 존재하에서 18시간 동안 교반하고, 셀라이트(Celite®)를 통해 여과하고, 농축시킨 후, DCM으로 분쇄하여 화합물 157 (1.18 g, >99% 수율)을 수득하였다.
LRMS: 196.2 (이론치) 197.1 (실험치)
단계 3: 1-(2-히드록시에틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (158)
화합물 137을 화합물 157로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 13, 단계 1 (반응식 13)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하고, 제조용 ΗPLC [Gilson, column aquasil C18 (5μM), 250 x 21.2 mm; 구배 수중 10% 내지 80% MeOH, UV 검출)]로 정제한 후에 표제 화합물 158을 수득하였다(0.701 g, 53% 수율).
단계 4 및 5: (R)-2-(5-(2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)-2-메틸-1Η-벤조[dl이미다졸-1-일)에틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트 (160)
화합물 4를 화합물 158로 대체하고 화합물 7을 화합물 159로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1, 단계 6 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 에스테르 중간체를 수득하였다 (구조는 반응식 16에 나타내지 않음). 화합물 7을 상기 언급된 에스테르 중간체로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1, 단계 6 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하고, 크로마토트론 (용리액: DCM 중 5% iso-PrOH)으로 정제한 후에 화합물 160을 수득하였다(2 단계에 대한 19% 수율).
LRMS: 691.84 (이론치) 692.5 (실험치).
단계 6: (R)-2-(5-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트 (161)
화합물 8을 화합물 160으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 7 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 161을 수득하였 다(84% 수율).
Figure 112008077244916-pct00136
실시예 17a
(E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아크릴아미드 (166)
Figure 112008077244916-pct00137
단계 1 : 4-(5-브로모피리딘-2-일)모르폴린 (163)
N-메틸피페라진을 모르폴린으로 대체하고 화합물 46을 화합물 162로 대체하는 것을 제외하고 실시예 3, 단계 3 (반응식 3)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 163을 57% 수율로 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00138
단계 2: (E)-3-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아크릴산 (164)
화합물 37을 화합물 163으로 대체하고, 화합물 38을 아크릴산으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 2, 단계 2 (반응식 2)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 164를 수득하였다 (41% 수율).
Figure 112008077244916-pct00139
단계 3: (E)-3차-부틸 2-(3-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아크릴아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (165)
DMF (10 mL) 중 164 (0.275 g, 1.17 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.168 mL, 1.21 mmol) 및 BOP 시약 (0.563 g, 1.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아민 4 (0.309 g, 1.06 mmol) 및 과량의 트리에틸아민 (0.443 mL, 3.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 4-(디메틸아미노)피리딘 (촉매량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 내지 60℃로 24시간 동안 가열하였다. 용액을 농축하고, AcOEt로 희석시키고, 포화된 NaHCO3, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 황색 고형물을 에틸 에테르로 분쇄하여 화합물 165 (0.435 g, 81% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00140
단계 4: (E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아크릴아미드 (166)
화합물 8을 화합물 165로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1, 단계 7 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 166을 92% 수율로 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00141
실시예 18a
N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (170)
Figure 112008077244916-pct00142
단계 1 : 3차-부틸 4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-니트로페닐카르바메이트 (167)
2-티오펜 보론산을 5-클로로-2-티오펜 보론산으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 2 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에 표제 화합물 167을 수득하였다 (45% 수율, 용리액: DCM 중 5% 이소프로판올).
Figure 112008077244916-pct00143
단계 2: 3차-부틸 2-아미노-4-(5-클로로티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (168)
화합물 146을 화합물 167로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 14, 단계 4 (반응식 14)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 168을 정량 수율로 수득하였다.
LRMS: 268.01 (이론치 M-tBu) 269.0 (실험치 M-tBu).
단계 3 및 4: N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (170)
화합물 4 및 7을 각각 화합물 168 및 169로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 6 및 7 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 170을 76% 수율로 수득하였다 (컬럼 크로마토그래피로 정제됨, 용리액: DCM 중 5 내지 10% 이소프로판올).
Figure 112008077244916-pct00144
표 11 : 반응식 18에 따라 제조된 화합물의 특징 분석
Figure 112008077244916-pct00145
Figure 112008077244916-pct00146
Figure 112008077244916-pct00147
Figure 112008077244916-pct00148
실시예 19a
N1-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-N8-(비페닐-3-일)옥탄디아미드 (184)
Figure 112008077244916-pct00149
단계 1 : 메틸 8-(비페닐-3-일아미노)-8-옥소옥타노에이트 (182)
THF (3 mL) 중 비페닐-3-아민 (180) (0.171 g, 1.01 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 메틸 8-클로로-8-옥소옥타노에이트 (181)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 AcOEt로 희석시키고, 포화된 NH4Cl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 30 내지 40% AcOEt)로 정제하여 표제 화합물 182 (0.212 g, 69% 수율)을 수득하였다.
LRMS: 339.18 (이론치) 340.3 (실험치).
단계 2: 8-(비페닐-3-일아미노)-8-옥소옥탄산 (183)
THF (10 mL) 중 화합물 182 (0.212 g, 0.62 mmol)의 용액을 칼륨 히드록사이드 (5 mL의 3.5% 수용액)으로 처리하고, 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 디에틸 에테르로 희석시키고, 시트르산으로 산성화시켰다. 산성 혼합물을 AcOEt로 추출하고, H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 183 (0.182 g, 90% 수율)을 수득하였다.
LRMS: 325.17 (이론치) 326.1 (실험치).
단계 3: M-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-N8-(비페닐-3-일)옥탄디아미드 (184)
몇방울의 DMF를 지닌 티오닐 클로라이드 (3 mL) 중 산 183 (0.103 g, 0.32 mmol)을 실온에서 15분 동안 교반한 후 농축시키고, 건조 THF (10 mL)로 희석시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 아민 4 (0.12 g, 0.41 mmol) 및 트리에틸아민 (0.086 mL, 0.61 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 수성 NH4Cl로 켄칭하고, AcOEt로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: 50% AcOEt - 헥산)로 정제하여 표제 화합물 184 (0.111 g, 52% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00150
실시예 20a
N-(2-아미노-5-(5-((2-히드록시에틸아미노)메틸)티오펜-2-일)페닐)-4-메톡시벤즈아미드 (193)
Figure 112008077244916-pct00151
단계 1 : 5-(히드록시메틸)티오펜-2-일보론산 (186)
0℃에서 교반된, 이소프로판올 (10 mL) 중 5-포르밀티오펜-2-일보론산 185 (1.096 g, 7.03 mmol)의 현탁액을 고체의 나트륨 보로히드리드 (0.336 g, 8.88 mmol)로 0℃에서 적가하여 처리한 후 75분 동안 교반하였다. 반응을 아세톤으로 켄칭하고, 농축시켜 화합물 186 (단계 2에서 직접 사용함)을 수득하였다.
LRMS: 158.0 (이론치) 159.1 (실험치).
단계 2: (5-(3-아미노-4-니트로페닐)티오펜-2-일)MeOH (187)
2-티오펜 보론산을 5-(히드록시메틸)티오펜-2-일보론산 (186)으로 대체하고, 브로모아렌을 5-브로모-2-니트로벤젠아민 (142)으로 대체하는 것을 제외하고, 실시 예 1, 단계 2 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (84% 수율, 용리액: 헥산 중 40 내지 60% AcOEt)로 정제하여 중간체 187을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00152
단계 3: 5-(5-((3차-부틸디페닐실릴옥시)메틸)티오펜-2-일)-2-니트로벤젠아민 (188)
피리딘 (10 mL) 중 알코올 187 (1.217 g, 4.86 mmol), DMAP (촉매량) 및 디이소프로필에틸아민 (1 mL)의 용액을 순수한 3차-부틸디페닐실릴클로라이드 (1.5 mL, 5.74 mmol)로 처리하고, 혼합물을 질소 대기하, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석시킨 후, 5% KHSO4, 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 화합물 188 (1.75 g, 74% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00153
단계 4: N-(5-(5-((3차-부틸디페닐실릴옥시)메틸)티오펜-2-일)-2-니트로페닐)-4-메톡시벤즈아미드 (189)
화합물 144를 화합물 188로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 14a, 단계 3 (반응식 14)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 189를 수득하였 다(97% 수율).
Figure 112008077244916-pct00154
단계 5: N-(5-(5-(히드록시메틸)티오펜-2-일)-2-니트로페닐)-4-메톡시벤즈아미드 (190)
THF (1.5 mL, 1.5 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 중 화합물 189 (0.673 g, 1.08 mmol)의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석시키고, 5% KHSO4, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 고체 물질을 수득하고, 이를 DCM으로 분쇄하여 표제 화합물 190 (0.805 g, 75% 수율)을 수득하였다. 상청액을 수집하고, 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 50% AcOEt)로 정제하여 추가 양의 190 (0.161 g, 15% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00155
단계 6: N-(5-(5-포르밀티오펜-2-일)-2-니트로페닐)-4-메톡시벤즈아미드 (191)
DCM (5.0 mL) 중 알코올 190 (0.178 g, 0.463 mmol)의 현탁액을 고체 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 (0.399 g, 0.94 mmol)으로 처리하고, 질소 대기하, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S2O3의 수용액으로 켄칭하고, 60분 도안 교반하고, DCM/MeOH 혼합물로 희석시키고, 포화된 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 191 (0.155 g, 88% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00156
단계 7: N-(5-(5-((2-히드록시에틸아미노)메틸)티오펜-2-일)-2-니트로페닐)-4-메톡시벤즈아미드 (192)
1,2-디클로로에탄 (3.0 mL) 중 알데히드 191 (0.155 g, 0.41 mmol)의 용액을 에탄올아민 (0.06 mL, 1 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고체 NaHB(OAc)3 (0.354 g, 1.67 mmol), 또다른 1,2-디클로로에탄 (3 mL)으로 처리하고 실온에서 추가 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3로 처리하고, DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 1% 트리에틸아민을 지닌 DCM 중 5 내지 10% 이소프로판올)로 정제하여 표제 화합물 192 (77.5 mg, 44% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00157
단계 8 : N-(2-아미노-5-(5-((2-히드록시에틸아미노)메틸)티오펜-2-일)페닐)-4-메톡시벤즈아미드 (193)
화합물 146을 화합물 192로 대체하는 것을 제외하고 실시예 14, 단계 4 (반응식 14)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하고 컬럼 크로마토그래피 (46% 수율, 용리액: 1% 트리에틸아민을 지닌 DCM 중 50% MeOH) 후에 표제 화합물 193을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00158
표 12: 반응식 20에 따라 제조된 화합물 194의 특징 분석
Figure 112008077244916-pct00159
Figure 112008077244916-pct00160
실시예 21a
N-(2-아미노-5-(5-((히드록시이미노)메틸)티오펜-2-일)페닐)-4-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (201)
Figure 112008077244916-pct00161
단계 1 : 3차-부틸 5-(5-(히드록시메틸)티오펜-2-일)-2-니트로페닐카르바메이트 (195)
2-티오펜 보론산을 화합물 186으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 2 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 195를 48% 수율로 수득하였다 [플래시 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 20 내지 50% AcOEt) 후].
Figure 112008077244916-pct00162
단계 2: 3차-부틸 5-(5-((3차-부틸디페닐실릴옥시)메틸)티오펜-2-일)-2-니트로페닐카르바메이트 (196)
화합물 187을 화합물 195로 대체하고, 디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 대체하고, 피리딘을 DCM으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 20, 단계 3 (반응식 20)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (94% 수율, 용리액: 헥산 중 50% DCM) 후에 표제 화합물 196을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00163
단계 3: 3차-부틸 2-아미노-5-(5-((3차-부틸디페닐실릴옥시)메틸)티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (197)
화합물 3을 화합물 196으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1, 단계 3 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여 표제 화합물 197을 수득하였다(98% 수율).
LRMS: 502.17 (이론치 M-tBu) 503.4 (실험치 M-tBu).
단계 4: 3차-부틸 4-(5-((3차-부틸디페닐실릴옥시)메틸)티오펜-2-일)-2-(4-(피리딘-3-일)벤즈아미도)페닐카르바메이트 (198)
화합물 7을 화합물 169로 대체하고 화합물 4를 화합물 197로 대체하고, 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1, 단계 6 (반응식 1)에 개략된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 198을 76% 수율로 수득하 였다[컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 50%) 후].
Figure 112008077244916-pct00164
단계 5: 3차-부틸 4-(5-(히드록시메틸)티오펜-2-일)-2-(4-(피리딘-3-일)벤즈아미도)-페닐카르바메이트 (199)
화합물 189를 화합물 198로 대체하는 것을 제외하고 실시예 20, 단계 5 (반응식 20)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 199를 90% 수율로 수득하였다[컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 25% AcOEt) 후].
Figure 112008077244916-pct00165
단계 6: 3차-부틸 4-(5-포르밀티오펜-2-일)-2-(4-(피리딘-3-일)벤즈아미도)페닐카르바메이트 (200)
화합물 190을 화합물 199로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 20, 단계 6 (반응식 20)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 200을 24% 수율로 수득하였다[컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 5% 이소프로판올) 후].
LRMS: 499.2 (이론치) 500.1 (실험치).
단계 7 및 8: N-(2-아미노-5-(5-((히드록시이미노)메틸)티오펜-2-일)페닐)- 4-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (201)
피리딘 (4 mL) 중 알데히드 200 (20.4 mgs, 0.41 mmol)의 용액을 고체 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.344 g, 4.95 mmol)로 처리하고, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토트론 (용리액: DCM 중 5% MeOH)으로 정제하여 고체 물질을 수득하였다(25 mg, 구조는 반응식 21에 나타내지 않음). LRMS: 514.2 (이론치) 515.2 (실험치).
화합물 8을 상기 언급된 물질로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 7 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 201을 62% 수율로 수득하였다[컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 10% 이소프로판올) 후].
Figure 112008077244916-pct00166
실시예 22a
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-2-(1-벤질피페리딘-4-일리덴)아세트아미드 (205)
Figure 112008077244916-pct00167
단계 1 : 에틸 2-(1-벤질피페리딘-4-일리덴)아세테이트 (203)
THF (300 mL) 중 나트륨 히드리드 (4.8 g, 121 mmol)의 현탁액에 THF (60 mL) 중 에틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (24.3 mL, 121.2 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 용액을 10분 동안 교반한 후, THF (80 mL) 중 케톤 202 (15.3 g, 80.8 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 60분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 켄칭하였다. 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 30 내지 40% AcOEt)로 정제하여 표제 화합물 203 (20.4 g, 98% 수율)을 수득하였다.
LRMS: 259.20 (이론치) 260.1 (실험치).
단계 2: 2-(1-벤질피페리딘-4-일리덴)아세트산 (204)
THF (100 mL) 중 에스테르 203 (8.06 g, 31.1 mmol)의 용액에 물 (30 mL) 중 LiOH (1.96 g, 46.6 mmol)의 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 60분 동안 교반하였다. 또다른 LiOH (0.5 g, 11.9 mmol)를 가열 용액에 첨가하였다. 8시간 동안 추가로 가열한 후에, 반응 혼합물을 농축하고, AcOEt로 추출하였다. 추출물을 농축하고, 잔류물을 수성상으로부터 여과하여 수집된 백색 고체와 합쳤다. 합쳐진 고체 물질을 DCM에 용해시키고, 벤젠으로 희석시키고, 농축하고, 진공하에서 건조시켜 (아마도) 산의 모노-히드로클로라이드 염 (204)을 수득하였다(8.23 g, 99% 수율).
Figure 112008077244916-pct00168
단계 3 및 4: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-2-(1-벤질피페리딘-4-일리덴)아세트아미드 (205)
화합물 7을 화합물 204로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 6 및 7 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 205를 수득하였다(단계 3: 34% 수율, 단계 4: 33% 수율).
Figure 112008077244916-pct00169
실시예 23a
N-(4-아미노-4'-(메틸티오)비페닐-3-일)-4-메톡시벤즈아미드 (209)
및 실시예 23b
N-(4-아미노-4'-(메틸술피닐)비페닐-3-일)-4-메톡시벤즈아미드 (210)
Figure 112008077244916-pct00170
단계 1 : 4'-(메틸티오)-4-니트로비페닐-3-아민 (207)
2-티오펜 보론산을 화합물 206으로 대체하고, 화합물 2를 화합물 142로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 2 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 207을 100% 수율로 수득하였다[컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 20 내지 50% AcOEt) 후].
Figure 112008077244916-pct00171
단계 2: 4-메톡시-N-(4'-(메틸티오)-4-니트로비페닐-3-일)벤즈아미드 (208)
화합물 144를 화합물 207로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 14, 단계 3 (반응식 14)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 208을 수득하였다(66% 수율).
Figure 112008077244916-pct00172
단계 3: 4-메톡시-N-(4'-(메틸티오)-4-니트로비페닐-3-일)벤즈아미드 (209)
화합물 146을 화합물 208로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 14, 단계 4 (반응식 14)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 209를 54% 수율로 수득하였다[컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 5% 이소프로판올) 및 펜탄/디에틸 에테르로부터 분쇄 후].
Figure 112008077244916-pct00173
단계 4: N-(4-아미노-4'-(메틸술피닐)비페닐-3-일)-4-메톡시벤즈아미드 (210)
화합물 120을 화합물 209로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 10, 단계 2 (반응식 10)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 210을 57% 수율로 수득하였다[컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% 이소프로판올) 후].
Figure 112008077244916-pct00174
실시예 24a
피리딘-3-일메틸 6-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (216)
Figure 112008077244916-pct00175
단계 1 : 메틸 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (212)
0℃에서 교반된, H2O (30 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL) 중 50% 칼륨 히드록사이드의 혼합물을 고체 N-니트로소-N-메틸 우레아 (3.Og, 29.1 mmol)로 조금씩 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮기고, 수층을 폐기하고, 엘른마이어(Erlenmeyer) 플라스크에서 황색 에테르 상(디아조메탄 용액)을 -78℃로 냉각시켰다. 0℃에서 교반된, THF (100 mL) 중 산 (211) (1.Og, 5.65 mmol)의 용액에 디아조메탄의 에테르 용액(-78℃로 유지됨)을 적가하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축하여 적색을 띤 고체의 표제 화합물 212 (100% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00176
단계 2: 6-메틸 1-피리딘-3-일메틸 3,4-디히드로퀴놀린-l,6(2H)-디카르복실레이트 (213)
DCM (5 mL) 중 트리포스겐 (0.489g, 1.61 mmol)의 용액을 화합물 212 (0.286 g, 1.50 mmol)로 처리하고, 용액을 N2 대기하, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. DCM을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 피리딘-3-일 메탄올 (1.0 mL, 10.3 mmol)에 용해시키고, 용액을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3, H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 213 (0.527g, 100% 수율)을 수득하였다.
LRMS: 326.1 (이론치) 327.1 (실험치)
단계 3: 1-((피리딘-3-일메톡시)카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (214)
2N HCl (10 mL) 중 에스테르 213 (0. 489 g, 1.50 mmol)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 건조 아세토니트릴 (20 mL)에 현탁시키고, 2시간 동안 교반하고, 건조 벤젠 (20 mL)으로 희석시키고, 6시간 동안 교반하였다. 현탁액을 1:1 아세토니트릴 및 벤젠 (20 mL)에 재현탁시켰다. 고체 물질을 여과로 수집하여 표제 화합물 214 (0.460 g, 88% 수율)를 수득하였다.
LRMS: 312.1 (이론치) 313.1 (실험치)
단계 4: 피리딘-3-일메틸 6-(2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (215)
화합물 7을 화합물 214로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 6 (실시예 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 215를 55% 수율로 수득하였다[플래시 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 50% AcOEt) 후].
LRMS: 584.2 (이론치) 484.16 (M-tBoc, 실험치)
단계 5: 피리딘-3-일메틸 6-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (216)
화합물 8을 화합물 215로 대체하고, NaHCO3를 KOH로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 7 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 216을 89% 수율로 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00177
실시예 25a
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)벤질카르바메이트
Figure 112008077244916-pct00178
단계 1 : 메틸 4-(((2-(디메틸아미노)에톡시)카르보닐아미노)메틸)벤조에이트 (218)
피리딘 (5 mL) 중 카르보닐 디이미다졸 (CDI) (609 mg, 3.76 mmol)의 용액을 순수한 디메틸아미노에탄올 (400 μL, 3.98 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (217) (794 mg, 3.82 mmol)를 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 7시간 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고형물의 표제 화합물 218를 수득하였다(1.16 g, >100% 수율, 미정제, 추가 정제없이 사용됨).
Figure 112008077244916-pct00179
단계 2: 4-(((2-(디메틸아미노)에톡시)카르보닐아미노)메틸)벤조산 (219)
화합물 6을 화합물 218로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 5 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 219를 100% 수율로 수득하였다.
LRMS: 266.1 (이론치) 267.1 (실험치)
단계 3: 2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-3차-부톡시카르보닐-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)벤질카르바메이트 (220)
화합물 7을 화합물 219로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1, 단계 6 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 220을 수득하였다(40% 수율).
Figure 112008077244916-pct00180
단계 4: 2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)벤질카르바메이트 (221)
화합물 8을 화합물 220으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 7 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 221을 78% 수율로 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00181
표 13: 반응식 25에 따라 제조된 화합물 222의 특징 분석
Figure 112008077244916-pct00182
Figure 112008077244916-pct00183
실시예 26a
(E)-3-(4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐)아크릴산 (226)
실시예 26b
(E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)벤즈아미드 (227)
실시예 26c
3-(4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐)프로판산(230)
실시예 26d
메틸 3-(4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐)프로파노에이트 (231)
Figure 112008077244916-pct00184
단계 1 : (E)-4-(3-3차-부톡시-3-옥소프로프-1-에닐)벤조산 (224)
에틸렌글리콜 디메틸에테르 (15 mL) 중 4-포르밀벤조산 (223) (306 mg, 2.04 mmol) 및 3차-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (0.8 mL, 3.23 mmol)의 용액을 0℃에서 교반한 후, 나트륨 히드리드 (오일 중 60%, 312 mg, 7.8 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 추가로 교반한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 을 아세톤으로 희석시키고, 10분 동안 교반한 후 5% 수성 KHSO4로 처리하고, DCM로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고형물의 표제 화합물 224를 수득하였다(811.5 mg, >100% 수율, 미정제, 다음 단계에서, 추가 정제 없이 사용됨).
LRMS: 248.10 (이론치) 247.0 (M-H)
단계 2: (E)-3차-부틸 3-(4-(2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-(티오펜-2-일)페닐카르보모일)페닐)아크릴레이트 (225)
화합물 7을 화합물 224로 대체하는 것으로 제외하고, 실시예 1, 단계 6 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 225를 42% 수율로 수득하였다(산 223으로부터 개시하여 2 단계에 걸친 수율).
LRMS: 520.20 (이론치) 543.1 (M+Na)
단계 3: (E)-3-(4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐)아크릴산 트리플루오로아세테이트 (1 :1) (226)
화합물 8을 화합물 225로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 7 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 226을 백색 고형물의 정량 수율로 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00185
단계 4: (E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)벤즈아미드 (227)
화합물 4를 N-히드록실아민 히드로클로라이드 염으로 대체하고, 화합물 7을 화합물 226으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 6 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 227을 황색 고체의 79% 수율로 수득하였다[플래시 크로마토그래프 (용리액: DCM 중 5% 내지 66% MeOH)로 정제됨].
Figure 112008077244916-pct00186
단계 5: 4-(3-3차-부톡시-3-옥소프로필)벤조산 (228)
화합물 3을 화합물 224로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 3 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 228을 정량 수율로 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00187
단계 6: 3차-부틸 3-(4-(2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐)프로파노에이트 (229)
화합물 7을 화합물 228로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 6 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 중간체 229를 수득하였다(88% 수율).
Figure 112008077244916-pct00188
단계 7: 3-(4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐)프로판산(230)
화합물 8을 화합물 229로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 7 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 230을 이의 트리플루오로아세트산 염으로 수득하였다(88% 수율).
Figure 112008077244916-pct00189
단계 8: 메틸 3-(4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐)프로파노에이트 (231)
0℃에서 교반된, H2O (30 mL) 중 50% 칼륨 히드록사이드 및 디에틸 에테르 (100 mL)의 혼합물을 N-니트로소-N-메틸 우레아 (3.0 g, 29.1 mmol)로 조금씩 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮기고, 수층을 폐기하고, 엘른마이어 플라스크에서 황색 에테르 상(디아조메탄 용액)을 -78℃로 냉각시켰다. DCM (2 mL) 중 산 230 (20 mg, 0.055 mmol)의 현탁액을 디에틸 에테르 (3 mL) 중 디아조메탄 용액으로 처리하고, 황색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 2% 이소프로판올)로 정제하여 표제 화합물 231 (19.7 mg, 94% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00190
표 14: 반응식 26에 따라 제조된 화합물 232-235의 특징 분석
Figure 112008077244916-pct00191
Figure 112008077244916-pct00192
Figure 112008077244916-pct00193
실시예 27a
(S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-(디메틸아미노)-2,5-디옥시피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (242)
Figure 112008077244916-pct00194
단계 1 : (S)-4-((3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2,5-디옥시피롤리딘-1-일)메틸)벤조산 (238)
N-카르보벤질옥시-1-아스파르트산 무수물 (236) (546 mg, 2.19 mmol) 및 4-(아미노메틸)벤조산 히드로클로라이드 (237) (383 mg, 2.53 mmol)의 혼합물을 피리딘 (8 mL)에 현탁시키고, 트리에틸아민 (1 mL)로 처리하였다. 백색 현탁액을 실온에서 9시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에 용해시키고, 83℃에서 24시간 동안 교반하고, 농축시키고, DCM으로 희석시키고, KHSO4 및 H2O의 수용액으로 세척한 후, 농축시켰다. 잔류물을 다시 벤젠으로 희석시키고, 농축시키고, 잔류하는 황색 고체를 Me0H/H20 (1:1)로 분쇄하여 표제 화합물 238 (471 mg, 56% 수율)을 수득하였다.
LRMS: 382.1 (이론치) 383.0 (M+H)
단계 2: (S)-4-((3-아미노-2,5-디옥시피롤리딘-1-일)메틸)벤조산 (239)
AcOEt를 이소프로판올-에틸 아세테이트의 2:1 혼합물로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 3 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 239를 정량적 수율로 수득하였다.
LRMS: 248.1 (이론치) 249.0 (M+H)
단계 3: (S)-4-((3-(디메틸아미노)-2,5-디옥시피롤리딘-1-일)메틸)벤조산 (240)
96% 포름산 (30 mL), MeOH (15 mL) 및 H2O (5 mL) 중 아미노산 239 (305 mg, 1.23 mmol)의 용액에 고체 포름알데히드 (77.2 mg, 25.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 또다른 포름알데히드 (579 mg, 19.3 mmol)를 첨가하고, 반응을 70℃에서 4시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 진공하에서 20시간 동안 교반하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 건조 MeOH/벤젠에 현탁시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 현탁-증발 과정을 2회 이상 반복하여 표제 화합물 240 (339 mg, 정량적 수율)을 수득하였다. 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LRMS: 276.1 (이론치) 277.0 (M+H)
단계 4: (S)-3차-부틸 2-(4-((3-(디메틸아미노)-2,5-디옥시피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (241)
화합물 7을 화합물 240으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 6 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 241을 17% 수율로 수득하였다(2단계에 대한 수율).
Figure 112008077244916-pct00195
단계 5 : (S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-(디메틸아미노)-2,5-디옥시피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (242)
화합물 8을 화합물 241로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 7에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 242를 수득하였다(81% 수율).
Figure 112008077244916-pct00196
실시예 28a
(S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-(피리딘-3-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (249)
Figure 112008077244916-pct00197
단계 1 : (R)-3차-부틸 2-(4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (243)
S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 (R)-피롤리딘-3-올 (0.173 g, 1.99 mmol)로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 6, 단계 2 (반응식 6)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 화합물 243을 정량적 수율로 수득하였다.
LRMS: 493.2 (이론치) 494.2 (실험치)
단계 2: 4-니트로-N-(피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (246)
THF (70 mL) 및 DCM (135 mL) 중 3-아미노피리딘 244 (3.03 g, 32.23 mmol)의 용액에 4-니트로벤젠 술포닐 클로라이드 245 (1.5 g, 67.68 mmol), 트리에틸아민 (7.17 g, 70.9 mmol) 및 디메틸아미노 피리딘 (촉매량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 MeOH (200 mL) 중에 수득한 후, 고체 나트륨 메톡사이드 (20 g)를 첨가하하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 1N HCl로 pH 7까지 조심스럽게 중화시켰다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 246 (7.67 g, 85% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00198
단계 3: (S)-3차-부틸 2-(4-((3-(4-니트로-N-(피리딘-3-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (247)
0℃의 THF (10 mL) 중 243 (0.98 g, 1.81 mmol)의 용액에 화합물 246 (0.61 g, 2.17 mmol), 트리페닐포스핀 (0.76 g, 2.89 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) (0.51 g, 2.90 mmol)를 첨가하고, 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc과 H2O로 분별시키고, 유기상을 수집하고, 후속하여 포화된 NH4Cl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시캬 엷은 갈색 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 50% AcOEt 내지 100% AcOEt)로 정제하여 중간체 247 (0.65 g, 47% 수 율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00199
단계 4: (S)-3차-부틸 2-(4-((3-(피리딘-3-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (248)
DMF (5 mL) 중 247 (0.65 g, 0.86 mmol)의 용액에 메르캅토아세트산 (0.103 g, 1.12 mmol)을 첨가한 후 고체 리튬 히드록사이드 (0.108 g, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, AcOEt로 희석시키고, H2O, 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (용리액: 100% EtOAc 이후 2.5% MeOH/ 1% Et3N/96.5% EtOAc 및 마지막으로, 5% MeOH/1% Et3N/94% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 248 (0.333 g, 68 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00200
단계 5 : (S)-N-(1-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((3-(피리딘-3-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (249)
화합물 8을 화합물 248로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 7 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 249를 수득하였다(0.14g, 51% 수율).
Figure 112008077244916-pct00201
실시예 29a
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-카르밤이미도일벤즈아미드 (253)
Figure 112008077244916-pct00202
단계 1 : 3차-부틸 2-(6-시아노니코틴아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (251)
화합물 7을 화합물 250으로 대체하고, 피리딘을 트리에틸 아민 및 DMF로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1, 단계 6 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 251을 수득하였다(41% 수율).
Figure 112008077244916-pct00203
단계 2 3차-부틸 2-(6-카르밤이미도일니코틴아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (252)
0℃의 THF (0.0.76 mL, 0.76 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액에 화합물 251 (0.1 Og, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각키고, 1N HCl (15 mL)로 처리하고, 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt로 희석시키고, H2O로 추출하였다. 수성상을 수집하고, 1N NaOH로 중화시키고, AcOEt로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 갈색 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 중간체 252 (50 mg, 48% 수율)를 수득하였다.
LRMS: 437.5 (이론치) 438.0 (실험치)
단계 3: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-카르밤이미도일니코틴아미드 (253)
화합물 8을 화합물 252로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 7 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 253을 5% 수율로 수득하였다[prep HPLC (용리액: 수중 30% MeOH 내지 70% MeOH)로 정제후].
Figure 112008077244916-pct00204
실시예 30a
4-(2-아미노-5-(3-옥소시클로펜트-1-에닐)페닐카르바모일)페닐 아세테이트 (260)
실시예 30b
4-(2-아미노-5-(3-히드록시시클로펜트-1-에닐)페닐카르바모일)페닐 아세테이트 (261)
실시예 30c
N-(2-아미노-5-(3-히드록시시클로펜트-1-에닐)페닐)-4-히드록시벤즈아미드 (262)
Figure 112008077244916-pct00205
단계 1 : 3차-부틸 2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (254)
톨루엔 (30 mL) 중 브롬화물 2 (1 g, 3.16 mmol), 비스(피나콜레이트)디보란 (1.6 g, 6.32 mmol) 및 아세트산 (0.93 g, 9.5 mmol)의 탈기된 용액에 테트라키스트리페닐 포스핀 (0.1 g, 0.64 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 즉시 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물 254를 수득하였다(0.9 g, 78% 수율).
Figure 112008077244916-pct00206
단계 2: 3-요오도시클로펜트-2-에논 (256)
아세토니트릴 (200 mL) 중 요오드 (6.2 g, 24.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 (6.6 g, 26.5 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 시클로펜탄-1,3-디온 255 (2 g, 20.6 mmol) 및 트리에틸아민 (2.5 g, 24.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 농축한 후, 플래시 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 60% AcOEt)로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물을 수득하였다(3.3 g, 78% 수율).
Figure 112008077244916-pct00207
단계 3: 3차-부틸 2-니트로-4-(3-옥소시클로펜트-1-에닐)페닐카르바메이트 (257)
화합물 2를 화합물 256으로 대체하고, 2-티오펜 보론산을 254로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 2 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 257을 황색 고체의 96% 수율로 수득하였다[플래시 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 20% AcOEt) 후].
LRMS: 318.2 (이론치) 319.0 (실험치).
단계 4: 3차-부틸 2-아미노-4-(3-옥소시클로펜트-1-에닐)페닐카르바메이트 (258)
화합물 146을 화합물 257로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 14a, 단계 4 (반응식 14)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 258을 수득하였다(정량적 수율).
단계 5 : 4-(2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-(3-옥소시클로펜트-1-에날)페날카르바모일)페닐 아세테이트 (259)
화합물 4를 화합물 258로 대체하고, 화합물 7을 4-아세톡시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 6 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 259를 황색 오일의 30% 수율로 수득하였다[플래시 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 30% AcOEt) 후].
LRMS: 450.2 (이론치) 473.0 (실험치)
단계 6: 4-(2-아미노-5-(3-옥소시클로펜트-1-에닐)페닐카르바모일)페닐 아세테이트 (260)
화합물 8을 화합물 259로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 7 (반응 식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 260을 황색 고체로서 수득하였다(89% 수율).
Figure 112008077244916-pct00208
단계 7: 4-(2-아미노-5-(3-히드록시시클로펜트-1-에닐)페닐카르바모일)페닐 아세테이트 (261) 및 N-(2-아미노-5-(3-히드록시시클로펜트-1-에닐)페닐)-4-히드록시벤즈아미드 (262)
-78℃의 DCM (9 mL) 중 아민 260 (0.11 g, 6.31 mmol) 및 MeOH (6 mL) 중 세륨 (III) 클로라이드 7수화물 (0.37 g, 0.93 mmol)의 교반 용액에 나트륨 보로히드리드 (60 mg, 0.93 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15분 동안 교반시킨 후 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(용리액: DCM 중 5% MeOH) 이후 크로마토트론 (동일한 용리액)로 정제하여 표제 화합물 261 (15 mg, 14% 수율) 및 262 (15 mg, 16% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00209
표 15: 반응식 30에 따라 제조된 화합물의 특징 분석
Figure 112008077244916-pct00210
Figure 112008077244916-pct00211
실시예 31a
N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(3-모르폴리노피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (271)
Figure 112008077244916-pct00212
단계 1 : 3차-부틸 4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)벤조에이트 (266)
불화물 97 (2.24 g, 11.4 mmol), 피롤리딘-3-올 (1.37 g, 15.8 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (2.24 g)의 혼합물을 디메틸 술폭사이드 (5 mL)에 현탁시키고, 136℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 266 (3.93 g, 100%)을 수득하였다.
LRMS: 263.3 (이론치) 264.1 (실험치)
단계 2: 3차-부틸 4-(3-옥소피롤리딘-1-일)벤조에이트 (267)
알코올 266 (2.75 g, 10.45 mmol), NMO (5.8 g, 49 mmol) 및 4Å 분자체 (8.34 g)를 건조 DCM (100 mL) 및 건조 1,2-디클로로에탄 (100 mL)에 현탁시키고, 실온에서 45분 동안 교반한 후, 고체 TPAP (0.36 g, 1.03 mmol)의 첨가를 위해 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 용리액으로서 헥산 중 50% AcOEt를 이용하여 셀라이트/실리카겔을 통해 여과한 후, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 30% 내지 50% AcOEt)로 정제하여 표제 화합물 267 (0.78 g, 29% 수율)을 수득하였다.
LRMS: 261.3 (이론치) 284.1 (M+Na, 실험치)
단계 3: 3차-부틸 4-(3-모르폴리노피롤리딘-1-일)벤조에이트 (268)
에틸렌글리콜 디메틸에테르 (3.5 mL) 중 케톤 267 (0.40 g, 1.53 mmol), 디부틸주석 디클로라이드 (0.35 g) 및 모르폴린 (0.27 mL)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 순수한 페닐 실란 (0.60 mL, 4.72 mmol)의 첨가를 위해 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 MeOH (3 mL) 및 H2O (0.5 mL)로 희석시키고, 추가 4시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 268을 수득하였다(0.56 g, >100% 수율, 미정제, 추가 정제없이 사용됨).
LRMS: 332.2 (이론치) 333.2 (실험치)
단계 4: 4-(3-모르폴리노피롤리딘-1-일)벤조산 (269)
화합물 98을 화합물 268로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 8, 단계 2 (반응식 8)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 269를 수득하였다(다음 반응에서 이로서 사용됨).
LRMS: 276.1 (이론치) 277.1 (실험치)
단계 5: 3차-부틸 2-(4-(3-모르폴리노피롤리딘-1-일)벤즈아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (270)
화합물 4를 화합물 168로 대체하고, 화합물 7을 화합물 269로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 6 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 270을 40% 수율로 수득하였다.
LRMS: 582.2 (이론치) 583.0 (실험치)
단계 6: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(3-모르폴리노피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (271)
화합물 8을 화합물 270으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 7 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 271을 40% 수율로 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00213
실시예 32a
(2E,4E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일 메틸)피롤리딘-3-일리덴)부트-2-엔아미드 (278)
실시예 32b
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피롤리딘-3-일)부탄아미드 (279)
Figure 112008077244916-pct00214
단계 1 : 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피롤린-3-올 (273)
에틸렌글리콜 디메틸에테르 (DME) (5 mL) 중 피롤리딘-3-올 (0.539 g, 6.2 mmol)의 용액을 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드 (272) (1.08 g, 7.2 mmol) 및 디부틸디클로로주석 (0.71 g, 2.3 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 페닐실란 (1.0 mL, 8.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동 안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석시키고, 1N HCl (13 mL)로 처리하고 30분 동안 교반시킨 후 H2O (50 mL) 및 DCM (50 mL)로 희석시켰다. 수층을 수집하고, 고체 칼륨 카르보네이트 (K2CO3)로 염기성으로 만들고, DCM로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 273 (0.82 g, 60% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00215
단계 2: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피롤리딘-3-온 (274)
건조 DCM (40 mL) 중 알코올 273 (0.78 g, 3.53 mmol)의 용액을 4Å 분자체 (분말, 3.49 g) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (NMO) (2.11 g, 18.03 mmol)로 처리하고, 현탁액을 질소 대기하에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (TPAP) (0.11 g, 0.31 mmol)의 첨가를 위하여 0℃로냉각시키고, 30분 동안 교반한 후, DCM으로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 포화된 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, SiO2 (용리액: DCM 중 5% MeOH)의 패드를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물 274 (0.65 g, 84% 수율)를 수득하였다.
LRMS: 219.18 (이론치) 219.9 (실험치)
단계 3: (2E,4E)-에틸 4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피롤리딘-3-일리 덴)부트-2-에노에이트 (275)
0℃의 에틸렌글리콜 디메틸에테르 (50 mL) 중 케톤 274 (0.65 g, 2.96 mmol) 및 (E)-에틸 4-(디에톡시포스포릴)부트-2-에노에이트 (1.0 mL, 4.33 mmol)의 용액에 NaH (0.26 g, 6.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤 (2 mL)으로 켄칭하고, DCM으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 50% AcOEt)로 정제하여 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 275 (0.15 g, 16% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00216
단계 4: (2E,4E)-4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피롤리딘-3-일리덴)부트-2-엔산 (276)
2:1 THF: MeOH (6 mL) 중 에스테르 275 (0.15 g, 0.485 mmol)의 용액을 H2O (3 mL) 중 리튬 히드록사이드 (59 mg, 1.41 mmol)의 용액으로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (2.0 mL)로 켄칭하고, 농축하고, H2O로 희석시키고, -78℃로 냉각시키고, 동결건조하여 표제 화합물 276 (정량, LiCl을 지닌 혼합물 중)을 수득하였다.
LRMS: 287.1 (이론치) 288.0 (실험치)
단계 5: 3차-부틸 2-((2E,4E)-4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피롤리딘-3-일리덴)부트-2-엔아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (277)
화합물 7을 화합물 276으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1, 단계 6 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 277을 수득하였다(71% 수율)[컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 5% 이소프로판올) 후].
LRMS: 229.21 (이론치) 560.1 (실험치)
단계 6: (2E,4E)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피롤리딘-3-일리덴)부트-2-엔아미드 (278)
화합물 8을 화합물 277 및 칼륨 히드록사이드를 지닌 나트륨 비카르보네이트로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1, 단계 7 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 278을 정량적 수율로 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00217
단계 7: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피롤리딘-3-일)부탄아미드 (279)
화합물 3을 화합물 278로 대체하고, 10% 탄소상 팔라듐을 5% 탄소상 팔라듐으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 3 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 279을 20% 수율로 수득하였다.
LRMS: 463.2 (이론치) 464.0 (실험치)
실시예 33a
피리딘-3-일메틸 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트 (283)
Figure 112008077244916-pct00218
단계 1 : 4-((피리딘-3-일메톡시)카르보닐아미노)벤조산 (281)
THF 중 에틸 4-이소시아네이토벤조에이트 280 (2.0 g, 10.46 mmol) 및 피리딘-3-일메탄올의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 농축하였다. 미정제 물질을 2N HCl에서 수득하고, 환류하에서 16시간 동안 가열한 후 -78℃로 냉각시키고, 동결건조하여 고체 물질을 수득하고, 이를 아세톤으로 분쇄하여 표제 화합물 281 (3.098 g, 96% 수율)을 수득하였다.
단계 2 및 3: 피리딘-3-일메틸 4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐카르바메이트 (283)
화합물 7 및 8을 화합물 81 및 282로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 4를 사용하여 실시예 1, 단계 6 및 7 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 283을 수득하였다(단계 2: 31% 수율, 단계 3: 23% 수율).
Figure 112008077244916-pct00220
표 16: 반응식 33에 따라 제조된 화합물 284-296의 특징 분석
Figure 112008077244916-pct00221
Figure 112008077244916-pct00222
Figure 112008077244916-pct00223
Figure 112008077244916-pct00224
표 16a: 반응식 33에 따라 제조된 화합물의 특징 분석
Figure 112008077244916-pct00225
Figure 112008077244916-pct00226
Figure 112008077244916-pct00227
Figure 112008077244916-pct00228
Figure 112008077244916-pct00229
Figure 112008077244916-pct00230
Figure 112008077244916-pct00231
Figure 112008077244916-pct00232
실시예 34a
3-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐 아세테이트 (299)
실시예 34b
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-히드록시벤즈아미드 (300)
Figure 112008077244916-pct00233
단계 1 : 3-(2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐 아세테이트
화합물 7을 화합물 297로 대체하고 화합물 4을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 6 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여 표제 화합물 298를 수득하였다(81% 수율).
Figure 112008077244916-pct00234
단계 2: 3-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)페닐 아세테이트 (296)
화합물 8을 화합물 295로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 7 (반응 식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물 296를 수득하였다(정량적 수율).
Figure 112008077244916-pct00235
단계 3: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-히드록시벤즈아미드 (297)
건조 MeOH (6 mL) 중 아세테이트 296 (349 mg, 0.99 mmol)의 현탁액을 트리에틸 아민 (1.5 mL)으로 처리하고, 실온에서 19시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 297 (282.5 mg, 92% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00236
표 17: 반응식 34에 따라 제조된 화합물 301-310의 특징 분석
Figure 112008077244916-pct00237
Figure 112008077244916-pct00238
Figure 112008077244916-pct00239
실시예 35
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-카르복사미드 (316)
Figure 112008077244916-pct00240
단계 1. 3차-부틸 2-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-카르복사미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (315)
0℃, 질소하에서 교반된, DCM (5 mL) 중 트리포스겐 (544 mg, 1.83 mmol, 1.05 당량)의 용액을 무수 피리딘 (7 mL) 중 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피페라진 (314, 1.16g, 5.24 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 30분 동안 교반하고, 시린지로 고체 아민 4 (832 mg, 2.87 mmol)를 함유한 플라스크로 옮기고, 실온에서 21시간 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, 세척하고(포화된 NaHCO3 이후 물), MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% 이소프로필 알코올로 용리)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 315 (165 mg, 11% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00241
단계 2. N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-카르복사미드 (316)
혼합물 DCM-트리플루오로아세트산 (3 mL, 2:1 비율) 중 화합물 315 (165 mg, 0.31 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, 염수 (15 mL) 중 KOH (830 mg, 15 mmol)의 용액으로 세척한 후, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH로 용리)로 정제하여 엷은 황색 고체의 표제 화합물 316 (87 mg, 0.20 mmol, 64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00242
실시예 37a
(S)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (327)
Figure 112008077244916-pct00243
단계 1 : (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)벤조에이트 (323)
K2CO3 (7.71 g, 55.84 mmol)를 DMSO (20 mL) 중 (S)-피롤리딘-3-아민 (5.0 g, 58.04 mmol) 및 메틸 4-플루오로벤조에이트 (8.6 g, 55.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, AcOEt 및 H2O로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다(3회). 추출물을 물, NH4Cl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 핑크색 고체의 표제 화합물 323 (7.98 g, 65% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00244
단계 2: (S)-메틸 4-(3-(3차-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일)벤조에이트 (324)
DCM (20 mL) 중 화합물 323 (2.00 g, 9.08 mmol) 및 Boc2O (2.18 g, 9.99 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 1-2% MeOH)로 정제하여 베이지색 고체의 표제 화합물 324 (2.66 g, 91% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00245
단계 3: (S)-4-(3-(3차-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일)벤조산 (325)
LiOH-H2O (1.14 g, 27.26 mmol) 및 물 (5 mL)을 THF (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 중 324 (4.36 g, 13.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고, HCl (pH 4-5)로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과로 수집하고, 물로 린싱하여 백색 고형물의 표제 화합물 325 (3.91 g, 94% 수율)를 수득하였다.
LRMS (이론치) 306.2; (실험치) 307.1 (MH)+.
단계 4: (S)-3차-부틸 3-(4-(3-3차-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)벤즈아미도)비페닐-4-일카르바메이트 (326)
산 325 (3.23 g, 7.03 mmol) 및 BOP (4.66 g, 10.55 mmol)를 피리딘 (40 mL) 중 322 (1.2 g, 7.03 mmol)의 용액 (화합물 322를 화합물 2 및 페닐보론산으로부터 개시하여 하기 일반적인 과정 B 및 C로 합성하였다.) 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시키고, DCM으로 희석시키고, 물, NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 2-4% MeOH)로정제하여 갈색 고체의 표제 화합물 326 (1.74 g, 43%)을 수득하였다.
LRMS 이론치 572.3; 실험치 573.1 (MH)+.
단계 5: (S)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (327)
TFA (1 mL)를 DCM (1 mL) 중 326 (370 mg, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3로 분별하였다. 수층을 새로운 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 바이오테지(Biotage) 시스템 (카트리지 바이오테지 Si 25+M, ), 용리액 MeOH/DCM (10% 내지 40%)를 이용하여 정제하여 표제 화합물 327 (161 mg, 67% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00246
표 18: 반응식 37에 따라 제조된 화합물의 특징 분석
Figure 112008077244916-pct00247
Figure 112008077244916-pct00248
실시예 38a
2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-히드록시-5-(티오펜-2-일)피리딘-3-일카르바모일)페닐카르바메이트 (336)
Figure 112008077244916-pct00249
단계 1-2: 3-아미노-5-(티오펜-2-일)피리딘-2-올 (334)
화합물 2를 4-브로모-2-플루오로-6-니트로페놀로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 2 및 3 (반응식 1)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 베이지색 고체의 표제 화합물 334를 수득하였다(단계 1 : 53%, 단계 2: 43%). LRMS: (이론치) 209.0, (실험치) 210.3 (MH)+.
단계 3-4: 2-(디메틸아미노)에틸 4-(2-히드록시-5-(티오펜-2-일)피리딘-3-일카르바모일)-페닐카르바메이트 (336)
피리딘-3-일-메탄올을 2-(디메틸아미노)에탄올로 대체하고 화합물 4를 화합물 334로 대체하는 것을 제외하고 실시예 33 a, 단계 1 및 2 (반응식 33)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 백색 고형물의 표제 화합물 336을 수득하였다(단계 4: 14 mg, 5% 수율).
Figure 112008077244916-pct00250
표 19: 반응식 38에 따라 제조된 화합물의 특징 분석
Figure 112008077244916-pct00251
실시예 39a
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 (341)
Figure 112008077244916-pct00252
단계 1 : 3차-부틸 4-(4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)벤조에이트 (338)
압력 용기에서, DMSO (4.5 mL) 중 1-[(4-피리딜)메틸] 피페라진 (1.00 g, 5.6 mmol)의 용액에 t-부틸-4-플루오로벤조에이트 (1.05 g, 5.4 mmol)를 첨가한 후 칼륨 카르보네이트 (0.74 g, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 압력 용기를 닫고, 혼합물을 130℃에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (300 mL) 및 물 (50 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화 용액, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 핑크색 고체의 표제 화합물 338 (1.34 g, 71% 수율)을 수득하였다.
LRMS: (이론치) 353.2, (실험치) 354.3 (MH)+.
단계 2-4: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 (341)
화합물 39를 화합물 338로 대체하는 것을 제외하고 실시예 2a, 단계 3-5 (반응식 2)에 기술된 것과 동일한 과정을 수행하여, 베이지색의 표제 화합물 341(0.105 g, 62%)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00253
표 20: 반응식 39에 따라 제조된 특징 분석
Figure 112008077244916-pct00254
실시예 40
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (392)
Figure 112008077244916-pct00255
단계 1: 3차-부틸 2-(3-플루오로-4-메톡시벤즈아미도)-4-(피리딘-4-일)페닐카르바메이트 (391)
DCM (10 mL) 중 3-플루오로-4-메톡시벤조산 (125 mg, 0.736 mmol)의 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (0.442 mL, 0.883 mmol) 및 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용액을 수득하였다. 피리딘 (10 mL) 중 화합물 390 (210 mg, 0.736 mmol)의 용액 (390을 화합물 2 및 피리딘-4-일보론산로부터 개시하여 하기 일반적인 과정 B 및 C로 합성하였다.)을 첨가하고, 반응을 추가 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, AcOEt에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 Isco (12 g 컬럼, 40-100% EtOAc/헥산 용매 구배)로 정제하여 엷은 황색의 표제 화합물 391 (60 mg, 18% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00256
단계 2. N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (392)
일반적인 과정 G를 수행하여, 황색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg, 27% 수율).
Figure 112008077244916-pct00257
실시예 41a
N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤조푸란-2-카르복사미드 (398)
반응식 41
Figure 112008077244916-pct00258
단계 1. 메틸 6-(벤질옥시)벤조푸란-2-카르복실레이트 (393)
DMF (60 mL)중의 4-(벤질옥시)-2-히드록시벤즈알데히드 (10 g, 43.9 mmol)의 교반용액에 메틸 브로모아세테이트 (48.3 mmol, 4.57 mL), 및 탄산칼륨 (24.2 g, 175.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃로 가열하고 16 시간(h) 동안 교반하였다. 반응을 물(100 mL)로 켄칭하고 수성 추출을 AcOEt (2 x 50 mL)로 수행하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 헥산 구배의 0 내지 30% AcOEt를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 그 결과, 화합물 (393)을 담황색 고형물(4.5 g, 37%)로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00259
단계 2. 메틸 6-히드록시벤조푸란-2-카르복실레이트 (394)
MeOH (20 mL)중의 화합물(393) (1.2 g, 4.26 mmol)의 교반용액에 목탄상 팔라듐 (250 mg)을 첨가하였다. 플라스크를 수소 기체로 1분 동안 퍼징하고, 반응물을 수소 대기하에서 15시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 셀라이트(Celite)를 통해서 여과해내고, 여액을 회전 증발을 통해서 증발시키고, 생성된 고형물을 진공하에 건조시켜 화합물 (394)를 백색 고형물(700 mg, 86%)로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00260
단계 3. 메틸 6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤조푸란-2-카르복실레이트 (395)
DMF (10 mL) 및 아세톤 (10 mL)중의 화합물 (394)(350 mg, 1.82 mmol), 1-(2-클로로에틸)피페리딘 (269 mg, 1.82 mmol) 및 K2CO3 (503 mg, 3.64 mmol)의 용액을 60℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 3 일동안 교반하였다(또는 반응이 완료될 때까지). 미정제 생성물을 AcOEt에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Isco (0-25% MeOH/EtOAc)를 통해서 정제하여 표제 화합물(395)를 백색 고형물(330 mg, 수율 60%)로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00261
단계 4-6. N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤조푸란-2-카르복사미드 (398)
일반적인 과정 P, G 및 F에 따라서, 표제 화합물을 황색 고형물(60 mg, 수율 25%, 최종 단계)로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00262
실시예 42a
(R)-N-(4-아미노-4'-플루오로바이페닐-3-일)-4-(3-(메틸설포아미도)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (406)
실시예 42b
(R)-4-(3-아세타미도피롤리딘-1-일)-N-(4-아미노-4'-플루오로바이페닐-3-일)벤즈아미드 (408)
반응식 42
Figure 112008077244916-pct00263
단계 1: (R)-3차-부틸 4-(3-(벤질옥시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일)벤조에이트 (400)
Na2CO3 (7.81 g, 73.7 mmol)에 이어진 CbzCl (6.88 mL, 48.2 mmol)를 0℃의 DCM (196 mL)중의 화합물(399)(10.28 g, 39.2 mmol) (화합물(399)은 (R)-피롤리딘-3-아민 및 3차-부틸 4-플루오로벤조에이트로부터 출발하여 과정 J에 따라서 합성되었다)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 포화된 NH4Cl로 켄칭시키고, 30분 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, 염수에 이어진 H20로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(400)(16.4 g, quant.)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
LRMS 이론치 396.2; 실측치 397.2 (MH)+.
단계 2-4: (R)-3차-부틸 3-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)벤즈아미도)-4'-플루오로바이페닐-4-일카르바메이트 ( 404)
화합물(402)을 화합물 (2) 및 4-플루오로페닐보론산으로부터 출발하여 일반적인 과정 B 및 C에 따라서 합성하였다. 이어서 일반적인 과정 I, F 및 R에 따라서, 표제 화합물(2.0 g, 수율 47%, 최종 단계)을 수득하였다.
LRMS 이론치 490.2; 실측치 491.3 (MH)+.
단계 5a: (R)-3차-부틸 4'-플루오로-3-(4-(3-(메틸설포아미도)피롤리딘-1-일)벤즈아미도)-바이페닐-4-일카르바메이트 (405)
DCM (2 mL)중의 화합물(404)(420 mg, 0.856 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 순수한 메탄설포닐 클로라이드 (148 mg, 1.29 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 18 시간 동안 가온하였다. 0℃로 냉각시키고, 포화된 NaHCO3 (1 mL)로 처리하고, 1.5 시간 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(405)을 갈색 고형물(430 mg, 88%)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
LRMS 이론치 568.2; 실측치 569.3 (MH)+.
단계 6a: (R)-N-(4-아미노-4'-플루오로바이페닐-3-일)-4-(3-(메틸설포아미도)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (406)
화합물(405)로부터 출발하면서, 일반적인 과정 G를 수행하여 표제 화합물(406)을 베이지색 분말(137 mg, 수율 36%)로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00264
단계 5b: (R)-3차-부틸 3-(4-(3-아세타미도피롤리딘-1-일)벤즈아미도)-4'-플루오로바이페닐-4-일카르바메이트 (407)
질소하에 피리딘 (3.0 mL)중의 화합물(404) (0.295 g, 0.601 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (1.59 mL, 16.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 증발시키고, Et20와 헥산의 혼합물로 분쇄하였다. 고형물을 여과하고, 공기-건조시키고, 이어서, 진공 건조시켜 표제 화합물(407)을 밝은 핑크색 고형물(280 mg, 85%)로서 수득하였다.
LRMS 이론치 532.3; 실측치 533.3 (MH)+.
단계 6b: (R)-4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-N-(4-아미노-4'-플루오로바이페닐-3-일)벤즈아미드(408)
DCM (5 mL) 및 디옥산 (5.0 mL)중의 화합물(407) (0.280g, 0.526 mmol)의 용액에 디옥산중의 HCl(2.4 mL, 9.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물은 Et2O중에서 분쇄하고, 여과하고 진공하에 건조시켰다. 밝은 핑크색 고형물을 EtOAc에 현탁시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 베이지색 고형물을 수득하고, Et2O로 밤새 분쇄시켰다. 고형물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(408)(167 mg, 수율 69%)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00265
실시예 43a
(S)-N-(4-아미노-4'-플루오로바이페닐-3-일)-4-(3-(비스(디메틸아미노)메틸렌아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (412)
반응식 43
Figure 112008077244916-pct00266
단계 1. (S)-3차-부틸 4-(3-(비스(디메틸아미노)메틸렌아미노)피롤리딘-1-일)벤조에이트 (410)
무수 DCM (10 mL)중의 클로로 N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (1.37 g, 4.9 mmol, 1.3 eq.), 화합물(409) (1.01 g, 3.9 mmol) 및 TEA (1.3 mL, 10 mmol)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고; 희석(DCM)시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(410)(1.31 g, 3.6 mmol, 수율 94%)을 어두운 포말로서 수득하였으며, HPLC에 의한 경우 순도는 91-95%였다. 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 화합물(409)는 일반적인 과정 J를 이용하면서 (S)-피롤리딘-3-아민과 함께 3차-부틸 4-플루오로벤조에이트로부터 출발함으로써 얻었다.
LRMS: (이론치) 360.3; 실측치: 361.3 (MH)+.
단계 2-4. (S)-N-(4-아미노-4'-플루오로바이페닐-3-일)-4-(3-(비스(디메틸아미노)메틸렌-아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (412)
일반적인 과정 I, F 및 G에 따라서, 표제 화합물(412)을 반제조 HPLC에 의한 정제 후에 무정형 고형물, 즉, 포름산 염(3.0 mg, 6.1 umol, 수율 8%, 최종 단계)으로서 얻었다.
Figure 112008077244916-pct00267
실시예 44a
(R)-N-(4-아미노바이페닐-3-일)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (416)
반응식 44
Figure 112008077244916-pct00268
단계 1. (R)-3차-부틸 4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)벤조에이트 (413)
3차-부틸 4-플루오로벤조에이트 화합물 및 (R)-피롤리딘-3-올을 출발물질로 하면서, 일반적인 과정 J를 수행하여 화합물(413)을 수득하였다. 이어서, NaH (0.395 g, 9.87 mmol)를 0℃의 THF (38 ml)중의 화합물(413) (2.0 g, 7.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반하고, 요오도메탄(0.617 ml, 9.87 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 켄칭시킨 후에, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물(413)을 황색 고형물(1.47 g, 정량적 수율)을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LRMS: (이론치) 277.2 (실측치) 278.3 (MH)+
단계 2-4. (R)-N-(4-아미노바이페닐-3-일)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (416)
화합물(414)로부터 출발하면서, 일반적인 과정 I, F(화합물(322)과 함께) 및 G를 수행하여 표제 화합물(416)을 백색 고형물(140 mg, 20%, 최종 단계)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00269
실시예 45a
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (422)
반응식 45
Figure 112008077244916-pct00270
단계 1. 5-(요오도메틸)벤조[d][1,3]디옥솔 (419)
벤조[d][1,3]디옥솔-5-일MeOH (1.0 g, 6.57 mmol)를 0℃의 MeCN(10mL)중의 요오드 (2.00 g, 7.89 mmol), 이미다졸 (537 mg, 7.89 mmol) 및 PPh3 (2.07 g, 7.89 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 나트륨 티오설페이트의 포화용액에 부음으로써 켄칭시켰다. 생성물을 AcOEt로 추출하고, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고 황색의 고형 잔류물을 헥산중의 25% AcOEt에 현탁시키고, 실리카 플러그를 통해서 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(419)(1.70 g, 수율 99%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
LRMS: (이론치) 262.0 (실측치) 134.9 (M-I)+.
단계 2. 메틸 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (420)
화합물(419) (1.72 g, 6.57 mmo)을 DMSO (2 mL)중의 나트륨 아지드(13.1 mL, 6.57 mmol)의 0.5M 용액에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하고, 나트륨 티오설페이트의 포화용액에 부음으로써 켄칭시켰다. 화합물을 AcOEt로 추출하고, 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하여 황색 용액을 얻었다. 이어서, 물(2.5 mL)을 첨가한 후에, 고형 나트륨 아스코르베이트(130 mg, 0.657 mmol), 메틸 프로피오네이트(553 mg, 0.657 mmol) 및 1M CuS04 수용액(0.2 mL)을 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 겨자색 현탁액을 얻었다. 현탁액이 형성될 때까지 물을 첨가하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(420)(1.05 g, 수율 63%)을 겨자색 고형물로서 수득하였다.
LRMS: (이론치) 262.1 (실측치) 262.2 (MH)+
단계 3-5. N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (422)
일반적인 과정 P, F 및 W에 따라서, 표제 화합물(422)을 회색 분말(32 mg, 수율 16%, 최종 단계)로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00271
실시예 46a
2-(디메틸아미노)에틸 (트랜스)-4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)시클로헥실카르바메이트 (426)
반응식 46
Figure 112008077244916-pct00272
단계 1-2. 트랜스-4-((2-(디메틸아미노)에톡시)카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산(424)
AcOH (5 mL) 및 MeOH (5 mL)중의 화합물(335) (1.0 g, 3.96 mmol) 및 A1203 상의 5% Rh(350 mg)의 현탁액을 60psi의 수소하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 여액을 증발시켜 표제 화합물(423)을 얻고, 2N HCl(920mL)에 용해시키고, 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물에 희석하고, -78℃로 냉각시키고, 5일 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (424)을 백색 고형물(820 mg, 82%)로서 수득하였다.
LRMS: (이론치) 258.2 (실측치) 259.2 (MH)+.
단계 3-4. 2-(디메틸아미노)에틸 (트랜스)-4-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐카르바모일)-시클로헥실카르바메이트 (426)
일반적인 과정 F 및 G에 따라서, 표제화합물(426)을 오랜지색 고형물(460 mg, 81%, 최종 단계)로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00273
실시예 47a
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)벤즈아미드(430)
반응식 47
Figure 112008077244916-pct00274
단계 1. 에틸 4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)벤조에이트 (428)
에틸 4-티오우레이도벤조에이트 (209 mg, 0.935 mmol)를 물(5mL)중의 2-브로모-1-(피리딘-3-일)에타논 (250 mg, 0.88 mmol)의 가온 용액(50℃)에 첨가하고, 50℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과해내서 표제 화합물(428)을 황색 고형물(76mg, 습윤)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
LRMS: (이론치) 325.0 (실측치) 326.0 (MH)+.
단계 2-4. N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-벤즈아미드 (430)
화합물(428)로부터 시작하면서, 일반적인 과정 P, F 및 G를 수행하여 표제 화합물(430)을 황색 고형물(30 mg, 24%, 최종 단계, TFA 염으로서 분리)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00275
실시예 48a
(S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(3-(피리딘-3-일아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (436)
반응식 48
Figure 112008077244916-pct00276
단계 1: N-p-노실-3-피리딘 (432) :
THE (15 mL)중의 2-아미노피리딘 (3.03 g, 32.2 mmol)의 교반용액에 연속적으로 DCM (30 mL), 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (1.50g, 68.7 mmol), 및 Et3N (9.88 mL, 70.9 mmol)을 첨가하였다. 용액이 오랜지색으로 변화되었고 침전물이 형성되었다. 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 고형 잔류물을 MeOH (200 mL)에 현탁시켰다. 현탁액에 큰 과량(>10당량)의 나트륨 메톡시드를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하고, HCl 1N (2 mL)로 켄칭시키고, 용적이 약 50mL가 될 때까지 80℃에서 감압하에 농축시켰다. 진한 용액을 pH가 중성이 될 때까지 1N HCl로 추가로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 표제 화합물(7.67 g, 수율 85%)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00277
단계 2: 3차-부틸 4-((S)-3-N-p-노실(피리딘-3-일아미노)피롤리딘-1-일)벤조에이트 (434)
THF (100 mL)중의 화합물(432)(6.00 g, 21.5 mmol)의 용액에 연속적으로 카비놀(433)(5.66 g, 21.5 mmol) (화합물(433)은 (R)-피롤리딘-3-올과 함께 3차-부틸 4-플루오로벤조에이트 화합물을 출발물질로 하면서 과정 J를 이용하여 얻는다), 트리페닐페스핀(6.76 g, 25.8 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (4.06 mL, 25.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/Hex (40:60)를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(434)( 4.68 g, 수율 42%)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00278
단계 3: 3차-부틸 4-((S)-3-(피리딘-3-일아미노)피롤리딘-1-일)벤조에이트 (435)
DMF (45 mL)중의 니트로 화합물(434)(4.68 g, 8.92 mmol)의 용액에 연속적으로 리튬 히드록시드(1.31 g, 31.2 mmol) 및 티오글리콜산(930 μL, 13.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일동안 교반하고, 용매를 80℃에서 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 수집하고, HCl 1N로 추출하였다. 산성층을 수집하고, NaHCO3 포화용액으로 중화시켰다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 용액을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(435) (1.65 g, 수율 54%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00279
단계 4-6. (S)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(3-(피리딘-3-일아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (436)
화합물(435)로부터 출발하면서, 일반적인 과정 I, N 및 G를 수행하여 표제 화합물(436)을 베이지색 고형물(720 mg, 수율 73%, 최종 단계)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00280
실시예 49a
N-(2-아미노-5-(1H-인돌-5-일)페닐)-4-메톡시벤즈아미드 (441)
반응식 49
Figure 112008077244916-pct00281
단계 1-2. N-(2-아미노-5-브로모-페닐)-4-메톡시-벤즈아미드 (439)
불꽃 건조된 둥근 바닥 플라스크에, 아닐린(142)(10.66 g, 49.09 mmol) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드 (8.37 g, 49.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하였다. 용융된 고형물을 밤새 교반하여 화합물(438)을 황갈색 고형물로서 얻었다. 이어서, THF (250 mL)를 첨가하고, 용액을 SnC12·2H20 (55.38 g, 245.45 mmol)로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 대체로 절반의 THF를 증발시키고, EtOAc 및 포화 NaHCO3를 첨가하였다. 침전된 주석 염을 여과에 의해서 제거하고 여액에 대해서 EtOAc로 후처리를 수행하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시켰다. 대부분의 EtOAc를 증발시키고, 이어서, 헥산을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해서 수집하여 표제 화합물(439)을 베이지색 분말(13.40 g, 수율 85%)로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00282
단계 3. N-(2-아미노-5-(1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-5-일)페닐)-4-메톡시벤즈아미드 (440)
화합물(439)로부터 출발하면서, 일반적인 과정 B를 수행하여 (POT 없이 및 K2CO3 대신 Na2CO3 사용), 표제 화합물(440)(14 mg, 수율 5%)을 수득하였다.
LRMS: 513.3 (이론치) 514.5(실측치).
단계 4. N-(2-아미노-5-(1H-인돌-5-일)페닐)-4-메톡시벤즈아미드 (441)
TBAF (26 μL)를 THF (50 μL)중의 화합물(440)(14 mg, 0.027 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기층을 건조(MgS04)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 화합물을 제조 TLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(441)((5.4 mg, 수율 56%)을 수득하였다.
LRMS: 357.4 (이론치) 358.3 (실측치).
실시예 50
(S)-N-(4-아미노바이페닐-3-일)-4-(3-(2-히드록시에틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (444)
반응식 50
Figure 112008077244916-pct00283
단계 1. (S)-3차-부틸 3-(4-(3-(2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미도)바이페닐-4-일카르바메이트 (443)
(S)-피롤리딘-3-아민 및 3차-부틸 4-플루오로벤조에이트로부터 출발하여, 화합물(442)를 일반적인 과정 J, T, I, F(화합물 322을 사용) 및 R을 따름으로써 화합물(404)와 동일한 방법(반응식 42, 실시예 42a)으로 합성하였다. 이어서, 화합물(442)로부터 출발하면서, 일반적인 과정 DD를 수행하여 표제 화합물(443)을 베이 지색 포말(133 mg, 수율 22%)로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00284
단계 2. (S)-N-(4-아미노바이페닐-3-일)-4-(3-(2-히드록시에틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드(444)
TFA (0.392 mL) 및 물 (0.021 mL)중의 화합물(443)(0.13 g, 0.206 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 갈색 고형물로 농축시켰다. Et20중의 분쇄는 표제 화합물(444)을 베이지색 분말(70 mg, 수율 82%)로서 생성시켰다.
Figure 112008077244916-pct00285
실시예 51
4-메톡시-N-(2-(설파모일아미노)-5-(티오펜-2-일)페닐)벤즈아미드 (447)
반응식 51
Figure 112008077244916-pct00286
단계 1. 3차-부틸 N-(2-(4-메톡시벤즈아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐)설파모일-카르바메이트(446)
화합물 (4)와 4-메톡시벤조일 클로라이드로부터 출발하면서, 화합물(445)을 일반적인 과정 K 및 G에 따라서 합성하였다. 이어서, t-BuOH (0.08 mL, 0.80 mmol)를 DCM (20 mL)중의 설퍼이소시아나티드산 클로라이드(0.07 mL, 0.80 mmol)의 0℃ 용액에 적가하고, 20분 동안 교반하였다. DCM (2 mL) 및 Et3N (0.3 mL, 2.40 mmol)중의 화합물(445)(260 mg, 0.80 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하고, MgS04 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM중의 5% MeOH를 사용하는 플래시 프로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(446)(365 mg, 90%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
LRMS 이론치 503.1; 실측치: 526.2 (M+Na)+.
단계 2. 4-메톡시-N-(2-(설파모일아미노)-5-(티오펜-2-일)페닐)벤즈아미드 (447)
일반적인 과정 G에 따라서, 표제 화합물(447)을 백색 고형물(70 mg, 수율 21 %)로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00287
실시예 53
(S)-N-(4-아미노바이페닐-3-일)-4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드(460)
반응식 53
Figure 112008077244916-pct00288
단계 1. 4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸이덴아미노)피롤리딘-1-일)벤조에이트 (457)
톨루엔(23mL)중의 화합물(409)(1.2 g, 4.57 mmol) 및 1-에톡시-2,2,2-트리플루오로에탄올(1.65 g, 11.4 mmol)의 용액을 딘-스타크 장치(Dean-Stark apparatus)로 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 추가의 2,2,2-트리플루오로 에탄올(1.65 g, 11.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 표제 화합물(457)(1.26 g, 수율 81%)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00289
단계 2. (S)-3차-부틸 4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피롤리딘-1-일)벤조에이트 (458)
디부틸틴 디클로라이드 (28 mg, 0.09 mmol) 및 페닐실란 (365 mg, 3.37 mmol)을 THF (6.1 mL)중의 화합물(457)(1.05 g, 3.07 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, AcOEt로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(458)(647 mg, 수율 61%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
LRMS: (이론치) 344.2 (실측치) 345.2 (MH)+.
단계 3-5. (S)-N-(4-아미노바이페닐-3-일)-4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (460)
화합물(458)로부터 출발하면서, 일반적인 과정 I, F 및 G를 수행하여 화합물(460)(61 mg, 수율 15%, 최종 단계)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00290
실시예 54
4-(4-아미노-3-(4-메톡시벤즈아미도)페닐)피리딘 1-옥사이드 (463)
반응식 54
Figure 112008077244916-pct00291
단계 1. 3차-부틸 2-(4-메톡시벤즈아미도)-4-(피리딘-4-일)페닐카르바메이트 (461)
화합물(390) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드로부터 출발하면서, 일반적인 과정 K를 수행하여 표제 화합물(461)을 오랜지색 포말(560 mg, 수율 76%)로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00292
단계 2. 4-(4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-메톡시벤즈아미도)페닐)피리딘 1-옥사이드 (462)
DCM (10 mL)중의 화합물(461) (0.55 g, 1.31 mmol) 및 ReO3Me (33 mg, 0.13 mmol)의 용액을 5분 동안 교반하고, 35% H202 (0.14 mL, 1.53 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, AcOEt를 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고, AcOEt 및 MeOH (5 mL)로 세척하여 표제 화합물(462)(350 mg, 61%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00293
단계 3. 4-(4-아미노-3-(4-메톡시벤즈아미도)페닐)피리딘 1-옥사이드(463)
화합물(462)로부터 출발하면서, 일반적인 과정 G를 수행하여 표제 화합물(463)을 어두운 황색 고형물(110 mg, 수율 42%)로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00294
실시예 55
(E)-N-(4-아미노바이페닐-3-일)-11-(4-메틸피페라진-1-일)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복사미드 (551)
반응식 55
Figure 112008077244916-pct00295
단계 1. 4-(2-(메톡시카르보닐)페녹시)-3-니트로벤조산 (545)
4-플루오로-3-니트로벤조산 (5.0 g, 27.0 mmol), 메틸 2-히드록시벤조에이트 (4.11 g, 27.0 mmol) 및 Cs2CO3 (18.49 g, 56.7 mmol)을 아세토니트릴(100 mL)에 용해시키고, 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 1M HCl 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해서 농축시켜 표제 화합물(545) (7.55 g, 88%)을 담황색 포말로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00296
단계 2. 메틸 4-(2-(메톡시카르보닐)페녹시)-3-니트로벤조에이트 (546)
진한 H2SO4 (3 mL)를 MeOH (80 mL)중의 화합물(545)(7.5 g, 23.64 mmol)의 용액에 첨가하고, 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공하에 제거하고, 미정제 생성물을 AcOEt에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해서 농축시켜 표제 화합물(546) (6.2 g, 79%)을 담황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00297
단계 3. 메틸 3-아미노-4-(2-(메톡시카르보닐)페녹시)벤조에이트 (547)
화합물(546)으로부터 출발하면서, 일반적인 과정 C를 수행하여 표제 화합물 (547)(535 mg, 수율 95%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00298
단계 4. 메틸 11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복실레이트 (548)
DCM (40 mL)중의 화합물(547) (3.2 g, 10.62 mmol) 및 AlMe3 (6.37 mL, 12.75 mmol)의 용액을 45℃에서 16 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시켰다. 반응물을 AcOEt로 희석시키고, 물 및 1M HCl로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt로 분쇄하 고, 여과하고, AcOEt로 세척하고, 헥산중의 0 내지 50% AcOEt 용매 구배를 이용하는 Isco를 통해서 정제하여 표제 화합물(548) (1.01 g, 35%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00299
단계 5. (E)-메틸 11-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복실레이트 (549)
화합물(548) (1.00 g, 3.71 mmol)을 POC13 (20 mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. POC13 를 회전증발기상에서 제거하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2M Na2CO3 용액으로 세척하고, 이어서, NaHCO3 포화용액으로 세척하고, 마지막으로 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해서 농축시켜 화합물 (549) (1.069 g, 100%)을 오랜지색 고형물로서 수득하고, 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 6. (E)-메틸 11-(4-메틸피페라진-1-일)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복실레이트 (550)
화합물(549) (1.06 g, 3.68 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.818 mL, 7.37 mmol)을 톨루엔(40 mL)에 용해시키고, 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 회전 증발기상에서 제거하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해서 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 50% 메탄올: 에틸 아세테이트 용매 구배를 사용하는 Isco를 통해서 정제하여 화합물 (550) (0.86 g, 66%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00300
단계 7-9. (E)-N-(4-아미노바이페닐-3-일)-11-(4-메틸피페라진-1-일)디벤조[b,f][1,4]-옥사제핀-8-카르복사미드 (551)
화합물(550)으로부터 출발하면서, 일반적인 과정 P, F 및 G를 수행하여 표제 화합물(551)을 백색 고형물(120 mg, 수율 90%, 최종 단계)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00301
실시예 56
(Z)-N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드 (556)
반응식 56
Figure 112008077244916-pct00302
단계 1: (E)-11-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (554)
10,11-디히드로디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11-온 (1.00 g, 4.74 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (40 mL)의 용액을 5 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 오랜지색 오일을 얻었다. 잔류물을 헥산중의 EtOAc (10%)로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 화합물(554) (939 mg, 86%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
LRMS (ESI): (이론치) 229.0 (실측치) 230.1 (MH)+.
단계 2: (Z)-메틸 4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤조에이트 (555)
DME (3 mL)중의 화합물(554) (229 mg, 1.00 mmol)의 용액에 4-메톡시카르보 닐페닐보론산 (216 mg, 1.20 mmol), Pd(PPh3)4 (0.065 mg, 0.056 mmol) 및 2 N Na2CO3(수성) (1.5 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이어서, 용액을 실온에서 냉각시키고, AcOEt에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 헥산중의 EtOAc(15%)로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(555) (327 mg, 99%)을 황색 포말로서 수득하였다.
LRMS (ESI): (이론치) 329.1 (실측치) 330.3 (MH)+.
단계 3-5: (Z)-N-(2-아미노-5-(피리딘-4-일)페닐)-4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드 (556)
화합물(555)로부터 출발하면서, 일반적인 과정 P, F 및 G를 수행하여 표제 화합물(556)을 황색 고형물(100 mg, 수율 19 %, 최종 단계)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00303
실시예 57
4-(피리딘-4-일)-2-(2-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복스아미도)벤젠아미늄 클로라이드 (560)
반응식 57
Figure 112008077244916-pct00304
단계 1: (1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-아자-2-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 클로라이드 (558)
(S,S)-3차-부틸 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (557) (7.3 g, 36.8 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.05 g, 0.098 mmol)을 질소대기하에 벤젠(60 mL)에 용해시켜 오랜지색 현탁액을 얻었다. 3-요오도벤조 트리플루오라이드(6.93 mL, 47.9 mmol), 및 나트륨 3차-부톡시드(7.78 g, 81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트®를 통해서 여과하고, 여액을 활성탄으로 탈색시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 고형 잔류물을 헥산에 현탁시키고, 분쇄하고, 여과하여 카르바메이트 (8.9g)를 오프-화이트 분말로서 수득하였다. 이러한 분말에 디옥산(25.7 ml)을 첨가하여 황색-오랜지색 현탁액을 얻었고, 이를 0℃로 냉각시키고, 디옥산 (4M, 64.3 mL, 257 mmol)중의 염화수소 용액을 적가하였다. 고형물을 용해시키고, 혼합물을 4 시간에 걸쳐서 실온이 되게 하였다. 현탁액을 여과하여 하이드로클로라이드 염(558)을 황갈색 고형물(6.82g, 66%)을 수득하였다.
LRMS: 243.1 (이론치) 243.1 (실측치).
단계 2: 에틸 2-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (559)
화합물(558) (500 mg, 1.794 mmol) 및 세슘 카르보네이트(1461 mg, 4.49 mmol)를 DMF (5 mL)에 현탁시켜 황색 현탁액을 얻었다. 에틸 2-(메틸설포닐)피리미딘-5-카르복실레이트 (496 mg, 2.153 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물로 2회 세척한 다음, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산중의 25-50% EtOAc)로 정제하여 화합물(559)을 백색 고형물(313 mg, 45%)로서 수득하였다.
LRMS: 392.1 (실측치) 393.2 (MH)+.
단계 3-5: 4-(피리딘-4-일)-2-(2-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]-헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복스아미도)벤젠아미늄 클로라이드(560)
화합물(559)로부터 출발하면서, 일반적인 과정 P, F 및 W를 수행하여 표제 화합물(560)을 오랜지색 고형물(17 mg, 수율 29 %, 최종 두 단계)을 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00305
실시예 58
N-(4-아미노바이페닐-3-일)-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 (563)
반응식 58
Figure 112008077244916-pct00306
단계 1: 메틸 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (562)
DMF (20 mL)중의 화합물(561)(1.09 g, 5.92 mmol)의 용액에 메틸 티오글리콜레이트(6.51 mmol, 0.58 mL) 및 탄산칼륨 (2.45 g, 17.76 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 60℃로 가열하고, 15 시간 동안 교반하였다. DMF를 회전 증발을 통해 서 제거하고, 수성 추출을 에틸 아세테이트와 물로 수행하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 생성 고형물을 진공하에 건조시켰다. 그 결과, 화합물(562)을 백색 고형물(1.14 g, 77%)로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00307
단계 2-4: N-(4-아미노바이페닐-3-일)-5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 (563)
화합물(562)로부터 출발하면서, 일반적인 과정 P, F 및 G를 수행하여 표제 화합물(563)을 황색 고형물(38.6 mg, 수율 41 %, 단계)로서 수득하였다.
Figure 112008077244916-pct00308
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용된 일반적인 과정 A 내지 HH가 표 1에 기재되어 있다. 각각의 일반적인 과정의 특정 예가 특정의 실시예의 지시된 단계에 제공되고 있다. 기재 및 방법은 본 발명의 범위내의 화합물의 합성을 용이하게 하도록 하는 공지된 방법으로 변화되거고/거나 조절될 수 있다.
표 21: 일반적인 과정 및 반응조건
Figure 112008077244916-pct00309
Figure 112008077244916-pct00310
Figure 112008077244916-pct00311
Figure 112008077244916-pct00312
Ar1, Ar2, Ar3 = 반응을 위한 객관적으로 적절한 부분. 이들에 포함되는 것은 아릴 또는 헤테로아릴, 알케닐 및 알키닐이지만 이로 한정되는 것은 아니다.
R1, R2, R3 = 반응을 위한 객관적으로 적절한 부분. 이들에 포함되는 것은 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬이지만 이로 한정되는 것은 아니다.
X= 할로겐
본 발명에 기재된 화합물(56-58, 61-72, 320 및 372-389)는 상응하는 출발물질로부터 출발하면서 표 21에 기재된 제조 과정(일반적인 과정 A 내지 O)을 따름으로써 제조된다.
Figure 112008077244916-pct00313
Figure 112008077244916-pct00314
Figure 112008077244916-pct00315
Figure 112008077244916-pct00316
Figure 112008077244916-pct00317
Figure 112008077244916-pct00318
Figure 112008077244916-pct00319
Figure 112008077244916-pct00320
Figure 112008077244916-pct00321
Figure 112008077244916-pct00322
Figure 112008077244916-pct00323
Figure 112008077244916-pct00324
Figure 112008077244916-pct00325
Figure 112008077244916-pct00326
Figure 112008077244916-pct00327
Figure 112008077244916-pct00328
Figure 112008077244916-pct00329
Figure 112008077244916-pct00330
Figure 112008077244916-pct00331
Figure 112008077244916-pct00332
Figure 112008077244916-pct00333
Figure 112008077244916-pct00334
Figure 112008077244916-pct00335
Figure 112008077244916-pct00336
Figure 112008077244916-pct00337
Figure 112008077244916-pct00338
Figure 112008077244916-pct00339
Figure 112008077244916-pct00340
Figure 112008077244916-pct00341
Figure 112008077244916-pct00342
Figure 112008077244916-pct00343
Figure 112008077244916-pct00344
Figure 112008077244916-pct00345
Figure 112008077244916-pct00346
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Figure 112008077244916-pct00348
Figure 112008077244916-pct00349
Figure 112008077244916-pct00350
Figure 112008077244916-pct00351
Figure 112008077244916-pct00352
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Figure 112008077244916-pct00354
Figure 112008077244916-pct00355
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Figure 112008077244916-pct00357
Figure 112008077244916-pct00358
Figure 112008077244916-pct00359
Figure 112008077244916-pct00360
Figure 112008077244916-pct00361
Figure 112008077244916-pct00362
Figure 112008077244916-pct00363
Figure 112008077244916-pct00364
Figure 112008077244916-pct00365
Figure 112008077244916-pct00366
Figure 112008077244916-pct00367
Figure 112008077244916-pct00368
Figure 112008077244916-pct00369
Figure 112008077244916-pct00370
Figure 112008077244916-pct00371
분석 실시예
분석 실시예 1
히스톤 데아세틸라제 효소 (HDAC-1) 활성
하기 프로토콜을 본 발명의 화합물을 분석하는 데 사용하였다. 본 분석에서, 사용된 완충액은 25mM HEPES, pH 8.0, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1mM MgCl2 이었고, 기재는 DMSO 중의 50mM 원액으로 Boc-Lys(Ac)-AMC이었다. 효소 원액은 완충액 중 4.08㎍/mL 이었다.
화합물을 10분 동안 실온에서 효소(4.08㎍/mL 중의 20㎕)와 함께 예비 인큐베이팅시켰다(분석 플레이트로 옮기기 위해 완충액으로 13㎕로 희석된 DMSO 중의 2㎕)(35㎕ 예비 인큐베이션 용적). 혼합물을 5분 동안 실온에서 예비 인큐베이팅시켰다. 이 반응은 온도를 37℃로 하고, 15㎕의 기재를 첨가함으로써 개시되었다. 총 반응 용적은 50㎕이었다. 바이오몰(Biomol)(Fluor-de-Lys 디벨로퍼, 카달로그 번호 KI-105)에 의해 지시되는 바와 같이 제조된 50㎕의 디벨로퍼(developer)를 첨가함으로써 20분 후에 반응을 중지시켰다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 암실에서 인큐베이팅시킨 후에 판독하였다(λEx=360nm, λEm = 470nm, 435nm에서의 쿠토프 필터(Cutoff filter)).
하기 표 21은 평면형 치환기를 혼입함으로써 HDAC-1 억제 활성이 증가됨을 입증하는 본 발명의 화합물에 대한 비교 데이타를 나타낸 것이다.
분석 실시예 2
MTT 분석
여러 농도의 화합물을 96웰 플레이트에서 플레이팅된 사람 결장암 HCT116 세포에 첨가하였다. 세포를 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 72시간 동안 인큐베이팅하였다. MTT(3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5 디페닐 테트라졸륨 브로마이드, 시그마(Sigma)사)를 0.5mg/ml의 최종 농도로 첨가하고, 4시간 동안 세포와 함께 인큐베이팅시킨 후, 동일 용적의 가용화 완충액(50% N,N-디메틸포름아미드, 20% SDS, pH 4.7)을 배양된 세포에 첨가하였다. 밤새 인큐베이팅한 후, 용해된 염료를 630nM에서의 기준치를 이용하여 570nM에서 비색측정법 판독에 의해 정량화하였다. 관련된 세포주의 표준 성장 곡선에 따라 OD 값을 세포수로 전환하였다. 세포 수를 DMSO 처리된 세포수의 50%로 감소시키는 농도가 MTT IC50으로서 측정되었다.
p21 WAF1/Cip1 분석
HCT116 세포를 p21 프로모터 유도된 효소를 엔코딩하는 리포터 플라즈미드로 안정하게 트랜스펙션시켰다. 세포를 16시간 동안 HDAC 억제제의 지시된 농도로 처리한 후, 세포를 수거하고, 루시퍼라제 활성을 분석하였다. MS-275의 유효 농도(EC)를 1μM로서 지정하였다. HDAC 억제제의 억제능을 MS-275(T.Suzuki, et al. J. Med. Chem., 1999, 3001-3003)의 것과 비교하였다. 제시된 화합물의 낮은 EC는, 본 화합물이 21 발현을 유도하는 데 MS-275보다 더욱 효능적임을 나타낸다.
표 21
Figure 112008077244916-pct00372
Figure 112008077244916-pct00373
Figure 112008077244916-pct00374
Figure 112008077244916-pct00375
Figure 112008077244916-pct00376
Figure 112008077244916-pct00377
다르게 명시되지 않는 한, 본 명세서의 모든 표에서, a < 1μM; 1μM ≤b＜5μM이다.
표 22
Figure 112008077244916-pct00378
Figure 112008077244916-pct00379
Figure 112008077244916-pct00380
Figure 112008077244916-pct00381
다르게 명시하지 않는 한, 본 명세서의 모든 표에서, HDAC1 및/또는 HDAC2에 대해 0.001 ≤ A ≤ 0.025uM, 0.025 ＜ B ≤0.100uM, 0.100 ＜ C ≤ 1uM; 1 ＜ D ≤ 10uM 이다.
본 발명의 화합물은 평균적으로 종래 개시된 화합물, 예컨대 WO 05/030705의 화합물에 비해 증가된 생체이용성, 증가된 용해도 및/또는 보다 낮은 Log D 값을 갖는다. 결과적으로, 이러한 신규 화합물 실체는 보다 가용성이고, 보다 덜 단백질 결합되어, 궁극적으로 보다 우수한 약학적 특성을 지니는 것으로 예상된다.

Claims (59)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세미 혼합물, 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure 112014070366753-pct00382
    상기 식에서,
    X는 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 피리미딜이고, 이들 각각은 할로, -CN, -CH=N(OH), 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, -O-C1-C4알킬, -(CH2)0-3-N(R3)(R4), 메톡시, 또는 모노-할로, 디-할로, 또는 트리-할로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 되거나, 페닐, 티에닐 또는 피리딜의 인접한 원자에 결합된 2개의 임의의 치환기가 존재하는 경우 이들 치환기는 이들이 결합된 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클을 임의로 형성하고, 이러한 시클로알킬 또는 헤테로시클은 옥소, 알킬 및 -C(O)-O-알킬-헤테로아릴로 치환되거나 비치환되고;
    Y는 -NH2 또는 OH이고;
    Ra는 H 또는 할로이고;
    Z는 페닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피리딜, -C1-C3알킬-페닐, -페닐-C1-C3알킬-헤테로시클릴, -페닐-C2-C12알케닐-, 헤테로시클릴 및 C3-C12시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-C3알킬, -OMe 또는 할로로 치환되거나 비치환되고;
    R은 -(CH2)-C(O)-N(R3)(R4), -(CH2)0-2-C(O)-0-(CH2)2-3-N(R3)(R4), -S02-N(R3)(R4)로 구성된 군으로부터 선택되거나,
    -Z-R은 할로겐 또는 히드록시로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환된 -C1-C8알킬, -벤조푸릴-O-(CH2)2-3-헤테로시클릴, -벤조티에닐-O-(CH2)2-3-헤테로시클릴, 및 -벤조푸릴-O-(CH2)2-3-N(R3)(R4)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 벤조푸릴, 헤테로시클릴, 및 벤조티에닐 기는 할로겐, C1-C12알콕시, 및 C1-C12 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
    R3 및 R4는 -C2-C3알킬-OR5, -C(O)-아릴, -C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬, -C2-C3알킬-O-C1-C3알킬, -C2-C3-알킬-NR5R6,-CH2-C(CH3)2-NR5R6으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 아미노, 메톡시, 히드록실, -S-CH2-헤테로아릴 또는 -NR3S(O)2-C1-C3알킬로 치환되거나 비치환되고,
    R5 및 R6은 -H, -C0-C3-알킬-아릴, -C0-C3-알킬-헤테로아릴, -C0-C3-알킬-헤테로시클릴, -C0-C3-알킬-시클로알킬 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하고;
    "아릴"은 1개 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6-C14 방향족 부분을 의미하고;
    "헤테로시클릴"은 3개 내지 14개의 원자를 갖는 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 구조를 의미하고, 여기서 하나 이상의 원자는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;
    "헤테로아릴"은 탄소 원자에 추가적으로, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 방향족 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 구조를 의미한다.
  2. 하기 화학식(ⅠE)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세미 혼합물, 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure 112014070366753-pct00387
    상기 식에서,
    X는 1개, 2개 또는 3개의 할로, 아미노 또는 메톡시로 치환되거나 비치환된 피리딜, 피리미딜 또는 페닐이고;
    Y는 -NH2 또는 -OH이고;
    Z는 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고;
    R은 N(R5)(R6)-C1-C3-알킬-S- 또는 X30-Y31-이고;
    여기서, R5 및 R6는 독립적으로 H, -C0-C3알킬-아릴, 헤테로아릴-C0-C3알킬-헤테로아릴, -SO2-Me, -C(O)-C1-C4알킬 또는 C1-C3-알킬이고;
    여기서, Ra는 H 또는 할로이고:
    R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 히드록실, -C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, C1-C8알케닐, 카르복스아미도, C1-C3알킬-카르복스아미도-, 카르복스아미도-C1-C3알킬-, 아미디노, C2-C8히드록시알킬-, C1-C3알킬아릴-, C1-C3알킬헤테로아릴-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬헤테로시클릴-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬, C1-C3알킬시클로알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, C2-C8알콕시, C2-C8알콕시-C1-C4알킬-, C1-C8알콕시카르보닐-, 아릴옥시카르보닐, 아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, C1-C8아실, C0-C8알킬-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-카르보닐-, C0-C8알킬-NH-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-NH-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-NH-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-NH-카르보닐-, C0-C8알킬-O-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, C3-C12시클로알킬-C0-C8알킬-O-카르보닐-, C1-C8알킬술포닐, 아릴 C1-C12알킬술포닐-, 아릴술포닐-, 헤테로아릴 C1-C12알킬술포닐-, 헤테로아릴술포닐-, C1-C8알킬-NH-술포닐-, 아릴알킬-NH-술포닐-, 아릴-NH-술포닐-, 헤테로아릴 C1-C12알킬-NH-술포닐, 헤테로아릴-NH-술포닐, 아로일, 아릴, C3-C12시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, C3-C12시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬- 및 보호기로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노 및 구아니디노로부터 선택되는 하나 이상의 부분으로 추가로 치환 또는 비치환되거나;
    R30 및 R31은 이들이 부착된 N과 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노 및 구아니디노, 보호기, 및 (X30-Y31-)로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 또한 브릿징(메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 지니는 비시클릭 부분 형성)될 수 있고;
    X30은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐-, C2-C8알키닐-, -C0-C3알킬-C2-C8알케닐-C0-C3알킬-, C0-C3알킬-C2-C8알키닐-C0-C3알킬-, C0-C3알킬-O-C0-C3알킬-, HO-C0-C3알킬-, C0-C4알킬-N(R3O)-C0-C3알킬-, N(R3O)(R31)-C0-C3알킬-, N(R3O)(R31)-C0-C3알케닐-, N(R3O)(R31)-C0-C3알키닐-, (N(R30)(R31))2-C=N-, C0-C3알킬-S(O)0-2-C0-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, C1-C8헤테로알킬, 아릴, C3-C12시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, C3-C12시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬- 및 N(R30)(R31)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노 및 구아니디노로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    Y31은 -N(R30)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R30)-C(O)-, -C(O)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-, -C(S)-N(R30)-, -N(R30)-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR30)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR31)-, -C(NR31)-N(R30), -N(R30)-C(S)-N(R31)-, -N(R30)-C(O)-O-, -0-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(S)-O-, -0-C(S)-N(R31)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R31)-, -N(R31)-SO2- 및 -N(R30)-SO2N(R31)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    단, Y31 및 X30은 연결되어 -0-0- 또는 -0-N-을 형성하지 않고;
    여기서 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하고;
    "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하고;
    "아릴"은 1개 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6-C14 방향족 부분을 의미하고;
    "헤테로시클릴"은 3개 내지 14개의 원자를 갖는 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 구조를 의미하고, 여기서 하나 이상의 원자는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;
    "헤테로아릴"은 탄소 원자에 추가적으로, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 방향족 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 구조를 의미한다.
  3. 하기 화학식(ⅠJ)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세미 혼합물, 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure 112014070366753-pct00392
    상기 식에서,
    X는 옥소 또는 히드록시로 치환되거나 비치환된 시클로펜테닐이고;
    Y는 -NH2이고;
    Ra는 H 또는 F이고;
    Z는 벤질, -C0-C3알킬-페닐 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고;
    R은 -C0-C3알킬-모르폴리닐이다.
  4. 하기 화학식(ⅠK)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세미 혼합물, 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure 112014070366753-pct00393
    상기 식에서,
    X는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 히드록실, -O-C1-C3알킬, 아미노, -NR3R4, -CN, -CF3, -C1-C4알킬, -S(O)0-2R5, -0-CF3 또는 할로로 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    Y는 -NH2 또는 -OH이고;
    Ra는 H 또는 F이고;
    Z는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고;
    R은 R9-(C0-6알킬)N-C(O)-N(H)-(CH2)t-, C0-6알킬-S(O)2-N(H)-페닐-C(O)-N(H)-(CH2)t-, R9-O-C(O)-N(H)-(CH2)t- 또는 R9-O-C(O)-(CH2)t-이고, 여기서 t는 0-2이고;
    R9는 R10-C0-C2-알킬-이고,
    여기서, R10은 아릴, 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 또는 N(X1)(X2)-C0-3알킬-이고,
    여기서, X1 및 X2는 독립적으로 H, C1-C4-알킬 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    단, R10이 N 원자를 통해 부착된 헤테로시클릴인 경우, R9는 R10-C2-알킬-이고;
    R3 및 R4는 -C2-C3알킬-OR5, 아릴, -C(O)-아릴, -C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬, -C2-C3알킬-O-C1-C3알킬, -C2-C3-알킬-NR5R6,-CH2-C(CH3)2-NR5R6으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 아미노, 메톡시, 히드록실, -S-CH2-헤테로아릴, -NR3S(O)2-C1-C3알킬로 치환되거나 비치환되고;
    여기서 "아릴"은 1개 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6-C14 방향족 부분을 의미하고;
    "헤테로시클릴"은 3개 내지 14개의 원자를 갖는 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 구조를 의미하고, 여기서 하나 이상의 원자는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;
    "헤테로아릴"은 탄소 원자에 추가적으로, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 방향족 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 구조를 의미한다.
  5. 하기 화학식(ⅠO)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세미 혼합물, 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure 112014070366753-pct00397
    상기 식에서,
    X는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 피리미딜, 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸릴 및 인돌리닐이고, 이들 각각은 1개 내지 3개의 C1-C12알킬, 할로, CN, C1-C12알킬옥시, C1-C12알킬-OH, -OH, C1-C12알킬-NH2, -N(C1-C12알킬)2, C1-C12알킬-O-C1-C12알킬, -S(O)0-2C1-C12알킬, -C0-C3알킬-NR3C(O)C1-C12알킬, -C(O)NR3C1-C12알킬, -C1-C12알킬-CN, CF3, -O-CF3, -C0-C3알킬-C(O)OR3, -C0-C3알킬-NR3C(O)OC1-C12알킬, -C(O)OC1-C12알킬, -S(O)2NHC1-C12알킬 또는 S(O)2NH2로 치환되거나 비치환되고;
    Y는 NH2이고;
    Ra는 H 또는 할로겐이고;
    Z는 C1-C7알킬, 히드록시, C1-C7알콕시, 할로, CN 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환된 벤조푸릴, -벤조푸릴-아릴, 벤조푸릴-헤테로아릴, 벤조티오펜 또는 페닐이고;
    R은 -(CR32R33)s-N(R30)(R31), -Y31-X30, -0-헤테로시클릴, -O-C2-C4알킬-N(R30)(R31), 또는 -O-C1-C3알킬이고;
    여기서, s는 0(이 경우, 질소는 치환되는 부분에 직접 결합됨) 내지 6인 정수이고;
    R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 히드록실, -C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, C1-C8알케닐, 카르복스아미도, C1-C3알킬-카르복스아미도-, 카르복스아미도-C1-C3알킬-, 아미디노, C2-C8히드록시알킬-, C1-C3알킬아릴-, C1-C3알킬헤테로아릴-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬헤테로시클릴-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬, C1-C3알킬C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알킬-C1-C3알킬-, C2-C8알콕시, C2-C8알콕시-C1-C4알킬-, C1-C8알콕시카르보닐-, 아릴옥시카르보닐, 아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, C1-C8아실, C0-C8알킬-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, C3-C12시클로알킬-C0-C8알킬-카르보닐-, C0-C8알킬-NH-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-NH-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-NH-카르보닐-, C3-C12시클로알킬-C0-C8알킬-NH-카르보닐-, C0-C8알킬-O-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, C3-C12시클로알킬-C0-C8알킬-O-카르보닐-, C1-C8알킬술포닐, 아릴알킬술포닐-, 아릴술포닐-, 헤테로아릴알킬술포닐-, 헤테로아릴술포닐-, C1-C8알킬-NH-술포닐-, 아릴알킬-NH-술포닐-, 아릴-NH-술포닐-, 헤테로아릴알킬-NH-술포닐, 헤테로아릴-NH-술포닐-, 아로일, 아릴, C3-C12시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, C3-C12시클로알킬-C1-C3 알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬- 및 보호기로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노 및 구아니디노로부터 선택되는 하나 이상의 부분으로 추가로 치환 또는 비치환되거나;
    R30 및 R31은 이들이 부착된 N과 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노 및 구아니디노로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기, 보호기, 및 (X30-Y31-)로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 또한 브릿징(메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 지니는 비시클릭 부분 형성)될 수 있고;
    R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, -C0-C3알킬-아릴, C0-C3알킬-헤테로아릴, C0-C3알킬-헤테로시클릴, C0-C3알킬-C3-C12시클로알킬 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X30은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐-, C2-C8알키닐-, -C0-C3알킬-C2-C8알케닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-C2-C8알키닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-O-C0-C3알킬-, HO-C0-C3알킬-, C0-C4알킬-N(R3O)-C0-C3알킬-, N(R3O)(R31)-C0-C3알킬-, N(R3O)(R31)-C0-C3알케닐-, N(R3O)(R31)-C0-C3알키닐-, (N(R30)(R31))2-C=N-, C0-C3알킬-S(O)0-2-C0-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, C1-C8헤테로알킬, 아릴, C3-C12시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, C3-C12시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬- 및 N(R30)(R31)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노 및 구아니디노로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    Y31은 직접 결합, -N(R30)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R30)-C(O)-, -C(O)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-, -C(S)-N(R30)-, -N(R30)-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR30)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR31)-, -C(NR31)-N(R30), -N(R30)-C(S)-N(R31)-, -N(R30)-C(O)-O-, -0-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(S)-O-, -0-C(S)-N(R31)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R31)-, -N(R31)-SO2- 및 -N(R30)-SO2N(R31)-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    단, Y31 및 X30은 연결되어 -0-0- 또는 -0-N-을 형성하지 않고;
    여기서 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하고;
    "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하고;
    "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소를 갖는, 포화되거나 불포화된 모노-, 비-, 트리-, 또는 폴리시클릭 탄화수소를 의미하고;
    "아릴"은 1개 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6-C14 방향족 부분을 의미하고;
    "헤테로시클릴"은 3개 내지 14개의 원자를 갖는 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 구조를 의미하고, 여기서 하나 이상의 원자는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;
    "헤테로아릴"은 탄소 원자에 추가적으로, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 방향족 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 구조를 의미한다.
  6. 제 1항에 있어서, Z가 하기 화학식을 나타내는 화합물:
    Figure 112013110035435-pct00398
    상기 식에서,
    A 및 A1은 독립적으로 CR11 또는 N이고, 여기서 R11은 -OH, C1-C12알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고,
    n1 및 n2는 각각 독립적으로 0-3이고,
    단, n1 및 n2가 0인 경우, A 및 A1은 둘 모두 N이 아니고,
    여기서 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하고;
    "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하고;
    "아릴"은 1개 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6-C14 방향족 부분을 의미한다.
  7. 제 5항에 있어서, X가 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각이 치환되거나 비치환된 화합물.
  8. 제 5항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112013110035435-pct00407
  9. 제 5항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112013110035435-pct00408
  10. 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세미 혼합물, 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure 112014070366753-pct00409
    상기 식에서,
    Z는 N 또는 CH이고;
    R은 -CH2OR3, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-헤테로아릴 또는 (5-원 또는 6-원 헤테로아릴)-(CH2)m-이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리는 1, 2 또는 3개의 메톡시로 치환되거나 비치환되고;
    m은 0 또는 1이고;
    R3는 청구항 제 1항에 정의된 바와 같고;
    여기서 "아릴"은 1개 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6-C14 방향족 부분을 의미하고;
    "헤테로아릴"은 탄소 원자에 추가적으로, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 방향족 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 구조를 의미한다.
  11. 제 10항에 있어서, R이 피리딜, 피리딘-2-일, 페닐 또는 모르폴리노인 화합물.
  12. 제 10항에 있어서,
    Figure 112013110035435-pct00410
    부분이 할로, 옥소, 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, 메톡시, HalCH2-O-, Hal2CH-O-, Hal3C-O-, F3C-O-, NH2-, -N(C1-C3 알킬)2, -CN, -S(O)0-2-C1-C4알킬, -CF3, 및 모노-할로, 디-할로 또는 트리-할로 치환된 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환되거나, 페닐, 티에닐 또는 피리딜의 인접한 원자에 결합된 2개의 임의의 치환기가 존재하는 경우 이들 치환기는 이들이 결합된 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로알킬을 임의로 형성하는 화합물.
  13. 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세미 혼합물, 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure 112014070366753-pct00411
    상기 식에서,
    X는 페닐, 피리딜 및 푸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 옥소, 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, 메톡시, HalCH2-O-, Hal2CH-O-, Hal3C-O-, NH2-, -N(C1-C3알킬)2, -CN, -S(O)0-2-C1-C4알킬, -CF3, 및 모노-, 디-, 또는 트리- 할로 치환된 C1-C12알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환되거나,
    페닐, 또는 피리딜의 인접한 원자에 결합된 두개의 임의의 치환기가 존재하는 경우, 이들 치환기는 이들이 결합된 원자와 함께 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로알킬을 임의로 형성하고;
    Ar은 아릴, 헤테로아릴, C3-C12시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 할로, 니트로, 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, 메톡시, HalCH2-O-, Hal2CH-O-, Hal3C-O-, 및 모노-, 디-, 또는 트리- 할로 치환된 C1-C12알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    Ra은 H 또는 할로이고;
    Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C12시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 할로이거나;
    Rb 및 Rc는 이들이 결합된 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로알킬을 임의로 형성하고; 이들 각각은 할로겐, C1-C12 알콕시 및 C1-C12 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    Y는 -NH2 또는 -OH이고;
    Yb는 -N- 또는 -CH-이고;
    Ya는 직접 결합, -O-, -N(R34)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R34)-C(O)-, -C(O)-N(R34)-, -N(R34)-C(S)-, -C(S)-N(R34)-, -N(R34)-C(O)-N(R35)-, -N(R34)-C(NR34)-N(R35)-, -N(R34)-C(NR35)-, -C(NR35)-N(R34)-, -N(R34)-C(S)-N(R35)-, -N(R34)-C(O)-O-, -0-C(O)-N(R34)-, -N(R34)-C(S)O-, -0-C(S)-N(R35)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R35)-, -N(R35)-SO2-, N(R34)-S(O)2-N(R35)-, -O-C1-C3알킬-, -N(R34)-C1-C3알킬-, -C(O)-C1-C3알킬- 또는 -0-C(O)-C1-C3알킬-이고;
    Xa는 C1-C8알킬-, C1-C8알케닐-, C1-C8알키닐-, C0-C3알킬-C1-C8알케닐-C0-C3알킬-, C0-C3알킬-C1-C8알키닐-C0-C3알킬-, C1-C3알킬-O-C1-C3알킬-, HO-C1-C3알킬-, C1-C4알킬-N(R34)-C0-C3알킬-, N(R34)(R35)-C0-C3알킬-, C1-C3알킬-S(O)0-2-C1-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, CF2H-C0-C3알킬-, C1-C8헤테로알킬-, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, C3-C12시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, 아릴-C0-C2알킬-헤테로시클릴-C0-C2알킬-, 헤테로아릴-C0-C2알킬-헤테로시클릴-C0-C2알킬-, N(R34)(R35)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, 헤테로아릴-C0-C3알킬-헤테로시클릴- 또는 C1-C4알킬-CH(N(R34)(R35))-C(O)-N(R34)-아릴-이고, 여기서 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 친환기로 되거나;
    Xa-Ya-는 H-, 할로-, HO-, HS-, HC(O)-, HOC(O)-, C1-C4알킬-, H2N-, (R34)(R35)N-, C1-C4알킬-NH-, (C1-C4알킬)2-N-, HC(O)N(R34)-, (R34)(R35)N-S(O)2-N(R36)-, (R34)(R35)N-C(O)-, H2N-C(O)-, HC(S)N(R34)-, (R34)(R35)N-C(S)-, H2N-C(S)-, (R34)(R35)N-C(O)-O-, (R34)(R35)N-C(S)-O-, (R34)(R35)N-C(O)-N(R36)-, (C1-C3알킬N)2-C=N-, (R34)(R35)N-C(NR37)-N(R36)-, (R34)(R35)N-C(NR36)-, C3-C12시클로알킬-C0-C2알킬-C(NR36)-, 헤테로시클릴-C0-C2알킬-C(NR36)-, 아릴-C0-C2알킬-C(NR36)-, 헤테로아릴-C0-C2알킬-C(NR36)-, C0-C3알킬-C(NR36)-, C1-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, CF3-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, CF3-C0-C4알킬-C(O)-N(R36)-, 아릴-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, C3-C12시클로알킬-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, C1-C4알킬-O-C(O)-NH-, C1-C4알킬-O-C(O)-N(H)-C1-C4알킬-, C1-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-NH-C(O)-O-, C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, Me-C(O)-O-, Me-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-0-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-0-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 아릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-0-C(O)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-0-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-0-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-0-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-0-C(O)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, C3-C12시클로알킬-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, C3-C12시클로알킬-C0-C4알킬-0-C(O)-N(C1-C4알킬)-, C3-C12시클로알킬-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-0-, C3-C12시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-0-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-0-, 아릴-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-0-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-0-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-S(O)0-2-, C3-C12시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, C3-C12시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-, C3-C12시클로알킬-C0-C4알킬-O-, C3-C12시클로알킬-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 아릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-0-C(S)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-0-C(S)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-0-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-0-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, C3-C12시클로알킬-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-0-C(S)-N(H)-, C3-C12시클로알킬-C0-C4알킬-0-C(S)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-0-, C3-C12시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-0-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-NH-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, C3-C12시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-O-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, HO-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, HO-C1-C4알킬-N(H)-, HO-C1-C4알킬-N(R3)-, HO-C1-C4알킬-O-, HO-C1-C4알킬-S(O)0-2-, HO-C2-C4알킬-0-C(O)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, C1-C4알킬-O-C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, HO-C2-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, (C1-C4알킬)2N-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, (C0-C4알킬)-0-C1-C4알킬-C(O)-0-, (C0-C4알킬)-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-0-C2-C4알킬-0-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-0-C2-C4알킬-N(H)-C(NH)-N(H)-, (C0-C4알킬)-0-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-0-C(O)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-O-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-S(O)0-2-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, (C1-C4알킬)2N-C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, (C1-C4알킬)-O-C(O)C1-C8알킬-C(O)-(H)-, HO-C(O)C1-C8알킬-C(O)-N(H)-, HO-NH-C(O)C1-C8알킬-C(O)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(R3)-, CF3-C0-C4알킬-O-, CF3-C0-C4알킬-S(O)0-2-, CF3-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, CF3-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, CF3-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-O-, CF2H-C0-C4알킬-S(O)0-2-, CF2H-C0-C4알킬-0-C(O)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)C(O)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, CF2H-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, CF2H-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, (H)(R34)N-C1-C3알킬-, (H)(R34)N-C1-C3알킬-, HO-C1-C3알킬-, (H)(R34)N-S(O)2-N(R35)-, (H)(R35)N-S(O)2-, (H)(R34)N-C(S)-O-, (H)(R34)N-C(O)-O-, (H)(R34)N-C(S)-N(R35)-, (H)(R34)N-C(NR35)-, (H)(R34)N-C(NR34)-N(R38)-, (H)(R34)N-C(O)-N(R35)-, HO-C(O)-C1-C3알킬-, C1-C4알킬-S(O)2-NH- 및 ((R34)(R35)N)2-C=N-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R34, R35, R36 및 R37은 각각 수소, 시아노, 옥소, 히드록실, -C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, C1-C8알케닐, 카르복스아미도, C1-C3알킬-카르복스아미도-, 카르복스아미도-C1-C3알킬-, 아미디노, C2-C8히드록시알킬, C1-C3알킬아릴-, 아릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬헤테로아릴-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬헤테로시클릴-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬C3-C12시클로알킬-, C3-C12시클로알킬-C1-C3알킬-, C2-C8알콕시-, C2-C8알콕시-C1-C4알킬-, C1-C8알콕시카르보닐-, 아릴옥시카르보닐-, 아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, 헤테로아릴옥시카르보닐-, 헤테로아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, C1-C8아실, C0-C8알킬-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, C3-C12시클로알킬-C0-C8알킬-카르보닐-, C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, C3-C12시클로알킬-C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, C0-C8알킬-O-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, C3-C12시클로알킬-C0-C8알킬-O-카르보닐-, C1-C8 알킬술포닐-, 아릴알킬술포닐-, 아릴술포닐-, 헤테로아릴알킬술포닐-, 헤테로아릴술포닐-, C1-C8알킬-N(H)-술포닐-, 아릴알킬-N(H)-술포닐-, 아릴-N(H)-술포닐-, 헤테로아릴알킬-N(H)-술포닐-, 헤테로아릴-N(H)-술포닐, 아로일, 아릴, C3-C12시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, C3-C12시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3 알킬-, 헤테로아릴-C1-C3 알킬-, 및 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 각각은 하나 이상의 부분으로 추가로 되거나;
    R34 및 R35는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로시클릴은 또한 브릿징 (메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 지니는 비시클릭 부분을 형성)될 수 있고,
    단, 1) Yb가 N인 경우, Ya가 Ya 내의 N, S 또는 O를 통해 Y를 포함하는 고리에 결합되면 m은 0이 아니거나, 2) m 및 n 둘 모두가 0인 경우, Yb는 -CH-이고,
    여기서 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하고;
    "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하고;
    "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소를 갖는, 포화되거나 불포화된 모노-, 비-, 트리-, 또는 폴리시클릭 탄화수소를 의미하고;
    "아릴"은 1개 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6-C14 방향족 부분을 의미하고;
    "헤테로시클릴"은 3개 내지 14개의 원자를 갖는 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 구조를 의미하고, 여기서 하나 이상의 원자는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;
    "헤테로아릴"은 탄소 원자에 추가적으로, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 방향족 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 구조를 의미한다.
  14. 제 13항에 있어서, Ar이 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 티에닐 및 푸라닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 화합물.
  15. 제 13항에 있어서, Ar이 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 티에닐 및 푸라닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 할로, 니트로, 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, 메톡시, HalCH2-O-, Hal2CH-O-, Hal3C-O-, F3C-O-, 및 모노-할로, 디-할로, 또는 트리-할로 치환된 C1-C12알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 화합물.
  16. 제 13항에 있어서, Xa가 아릴, C3-C12시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 부분을 포함하고, 이들 각각이 -OH, -NH2, -O-C0-C3알킬CH3, 할로, 옥소, -C(O)NH2, -NHC(O)CH3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 화합물;
    여기서 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소를 갖는, 포화되거나 불포화된 모노-, 비-, 트리-, 또는 폴리시클릭 탄화수소를 의미하고;
    "아릴"은 1개 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6-C14 방향족 부분을 의미하고;
    "헤테로시클릴"은 3개 내지 14개의 원자를 갖는 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 구조를 의미하고, 여기서 하나 이상의 원자는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;
    "헤테로아릴"은 탄소 원자에 추가적으로, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 방향족 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 구조를 의미한다.
  17. 제 13항에 있어서, Xa-Ya-가 CH3-SO2-, CF3-C(O)-NH-, CH3-C(O)-NH-, ((CH3)2N)2-C=N-, (CH3)2N-, CH3-O-CH2-C(O)-NH-, (CH3)2N-CH2-C(O)-NH-, CH3CH2-N(CH3)-, CF3CH2-NH-, H-, HO-, CH3-O-C(O)-NH-, H2N-, CH3CH2-NH-, H2N-C(O)-, 페닐-CH2-O-C(O)-N(CH2CH3)-, CH3CH2-NH-, F, CH3-O-CH2-C(O)-NH-, 헤테로시클릴-헤테로시클릴, 헤테로시클릴-헤테로아릴, 아릴-NH-, 헤테로아릴-NH-, (CH3)2N-CH2-C(O)-NH- 및 HO-CH2CH2-NH-로 구성된 군으로부터 선택된 화합물;
    여기서 "아릴"은 1개 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6-C14 방향족 부분을 의미하고;
    "헤테로시클릴"은 3개 내지 14개의 원자를 갖는 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 구조를 의미하고, 여기서 하나 이상의 원자는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;
    "헤테로아릴"은 탄소 원자에 추가적으로, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 방향족 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 구조를 의미한다.
  18. 제 13항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화학식으로 표현되는 화합물:
    Figure 112013110035435-pct00412
  19. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-클로로-5'-플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-5'-플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트 하이드로클로라이드,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3',4'-디클로로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3',4'-디플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-모르폴리노에틸 4-(4-아미노비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-클로로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-(디메틸아미노)비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-2',4'-디플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-2'-플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-히드록시비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3',4',5'-트리플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-시아노비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-2'-플루오로-4'-메톡시-비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3'-플루오로-4'-메틸-비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-2',4',5'-트리플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-2'-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-에톡시비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3',4',5'-트리메톡시비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4,4'-디아미노비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3'-플루오로-4'-히드록시비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트 및
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-시아노-3'-플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트.
  20. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3',4'-디플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트,
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트 및
    2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-아미노-2',4'-디플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐카르바메이트.
  21. 제 13항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    (S)-N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
    (R)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(3-(2-메톡시아세트아미도)피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(3-히드록시아제티딘-1-일)벤즈아미드 및
    (S)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈아미드.
  22. 제 5항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    N-(4-아미노비페닐-3-일)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
    N-(4-아미노비페닐-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-2-카르복사미드, 및
    N-(2-아미노-5-(피리딘-2-일)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드.
  23. 암, 재협착 및 건선으로 구성된 군으로부터 선택되는 세포 증식 질병 또는 질환을 치료하기 위한, 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  24. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 또는 다세포 유기체에서 히스톤 디아세틸라제를 저해하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물.
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