TWI579257B - 針對阿茲海默症之組織蛋白去乙醯酶抑制劑造影化合物及其合成方法 - Google Patents

針對阿茲海默症之組織蛋白去乙醯酶抑制劑造影化合物及其合成方法 Download PDF

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Description

針對阿茲海默症之組織蛋白去乙醯酶抑制劑造影 化合物及其合成方法
本發明係有關製備組織蛋白去乙醯酶(Histone Deacetylase，HDAC)抑制劑造影化合物之方法，尤指一種HDAC抑制劑BNL-26(C22H23N3O)與其類似物BNL-26a(C21H51N3O)等複數個化合物標誌放射性核種F-18，產生一系列新型核子醫學示蹤劑。另一方面，改變BNL-26(C22H23N3O)之骨架，以pyridine取代苯環之後再合成上不同的取代基，產生另外一系列的新型HDAC抑制劑。
組織蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC inhibitor，簡寫HDACi或HDAC抑制劑)，是一種透過抑制身體內組織蛋白去乙醯酶功能的藥物類別，現時醫學界有研究透過「組織蛋白去乙醯酶抑制劑」來治療癌症及神經退行性疾病(neurodegenerative diseases)。這些抑制劑的具 體機制，有關文獻提出可能的表徵基因學途徑，例如Richon et al.發現HDAC抑制劑可以透過引導p21(WAF1)來調節p53的腫瘤抑制功能。
過去對於許多器官如：結腸、直腸、子宮頸、胃、攝護腺之惡性腫瘤與發育障礙等相關疾病之研究，療效尚未有突破之表現。除上述研究尚未有令人滿意結果外，近年來研究亦指出在自然衰老的過程中，腦發生萎縮，並且它是與認知功能受損和記憶喪失有關的神經退行性疾病的早期特徵。阿茲海默症等相關癡呆疾病會造成認知功能顯著喪失，經常導致患病患者惡化至無法回復狀態。已知尚無治療阿茲海默症以及相關癡呆病的方法，並且造成這些疾病的原因也不是很清楚。此外，臨床前研究尚未找到早期診斷阿茲海默症的策略。
上述多種器官之惡性腫瘤與發育障礙疾病，經研究發現都有過度的HDAC-2之表現。除上述器官之研究結果外，近年來研究亦指出，大腦細胞內染色質修飾作用與記憶的形成相關，研究團隊指出HDAC酵素扮演著關鍵角色，此酵素分泌異常的老鼠會有記憶上的缺失，同樣地在罹患阿茲海默症患者大腦也發現類似的情形。因此，組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑藥物將會是未來治療惡性腫瘤疾病與阿茲海默症的新希望。
組蛋白去乙醯化酶抑制劑作為新一代靶向抗腫瘤藥物，已成為藥物研究的熱點。現有HDAC抑制劑按結構主要可分為：(1)異羥肟酸類：包括Vorinostat等；(2)環四肽類：包括Romidepsin(FK228)和縮酚酸肽等；(3)苯甲醯胺類：包括MS-275和SC-027等在阿茲海默症亦正進行相關臨床試驗；(4) 短鏈脂肪酸：包括丙戊酸、丁酸等。HDAC抑制劑對血液系統腫瘤和實體瘤的治療作用在體內和體外試驗中均得到證實。體外試驗證實HDAC抑制劑對多種腫瘤細胞，包括膀胱、骨、乳腺、子宮、中樞神經系統、食管、肺、卵巢、胰腺、前列腺等表現出良好的抗腫瘤作用，其可使這些腫瘤細胞出現明顯的細胞凋亡、增生抑制，以及細胞週期阻滯等。多種HDAC抑制劑因其多途徑高效抗癌已進入抗腫瘤治療的I期或II期或III期臨床研究。
目前已經有Vorinostat(辛二醯苯胺異羥肟酸；suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)和Romidepsin(環肽類)被美國FDA批准以皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為適應症而上市應用，在實體瘤治療中的應用也處於臨床試驗階段。大陸地區之微芯生物開發的苯甲醯胺類HDAC抑制劑西達苯胺已獲得SFDA核准，針對非霍金淋巴瘤於臨床II/III期研究，FDA於2010年核准於美國進行臨床研究。新型HDAC抑制劑在小劑量、低濃度情況下可誘導腫瘤細胞分化、選擇性凋亡，對正常細胞無毒性，而且其抗腫瘤增生。因此，HDAC抑制劑之臨床潛力頗大。
腫瘤的診斷(diagnosis of tumor)，對是否腫瘤，腫瘤的性質(良性抑惡性)，惡性腫瘤的分期及有無轉移作出的判斷非常重要。腫瘤的發現常常較晚。此時它已損害到重要生命器官的一種或多種功能，甚至已經轉移到全身。因此，治療腫瘤的關鍵問題是如何早期發現這種腫瘤，但早期發現惡性腫瘤 仍十分困難。
阿茲海默症的診斷(diagnosis of Alzheimer's disease，簡稱AD)，基本檢查有神經心理測試、血液常規、生化檢查(肝腎功能)、維他命B12濃度、甲狀腺功能、梅毒血清檢查及腦部電腦斷層或磁振造影等。高階PET正子影像診斷方法有：以類澱粉蛋白質假說(Amyloid hypothesis)為理論基礎之藥物有F-18-AV45及F-18-PIB兩種；以微管相關蛋白質假說(Tau hypothesis)為理論基礎之藥物則尚未上市。
臨床影像診斷包括X射線檢查、超聲檢查、磁共振成像、X射線斷層成像(簡稱CT)及放射性同位素檢查等。腫瘤及阿茲海默症的早期診斷具有重要的意義，因為只有早期診斷才能獲得期治療，才能獲得較好的治療效果。但由於種種主客觀原因，多數病人在就診或確診時腫瘤已屬中晚期，治療效果不夠滿意。雖然腫瘤的診斷方法正在迅速發展，但許多腫瘤檢查方法還不夠實用，需直徑在1~1.5cm大小時，影像圖上方可清楚顯示。
一般血液檢查精準度不足，例如：前列腺特異性抗原(Prostate-Specific Antigen,PSA)是一種糖蛋白(glycoprotein)。這種抗原只能由前列腺細胞產生。當前列腺出現問題時(如前列腺癌)，前列腺細胞就會增生過度，產生過量的PSA，使血液中的PSA濃度增加。醫生可根據血液PSA濃度分析病人患前列腺癌的可能性。但導致PSA增高的因素有幾種，如前列腺感染、前列腺良性(benign)增生等。此外，並非所有 前列腺癌患者都有PSA增高，致使PSA檢查不能確診。阿茲海默症的診斷，以目前最新之F-18-AV45及F-18-PIB兩種PET藥物為例，影像只能確診未患有阿茲海默症，但由於老化現象亦能產生相同之影像反應，因而無法確認是否患有阿茲海默症。
本案使用抑制劑BNL-26於先前的研究中指出，標誌上11C的BNL-26不僅擁有良好的HDAC1與HDAC2之抑制效果，其穿透血腦障壁之能力亦非常良好。
本發明第一部分係提供製備組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑造影化合物之方法：將一種HDAC抑制劑BNL-26(C22H23N3O)與其類似物BNL-26a(C21H21N3O)、BNL-26b(C22H22N2O)、BNL-26c(C23H24N2O)與BNL-26d(C22H23N2O)等化合物標誌放射性核種F-18，產生一系列新型核子醫學示蹤劑：BNL-26-CH2CH2 18F、BNL-26a-CH2CH2 18F、BNL-26b-CH2CH2 18F、BNL-26c-CH2CH2 18F及BNL-26d-CH2CH2 18F，可用於與體內過度表現之組織蛋白去乙醯酶結合，以產生HDAC核醫影像之新穎化合物群。
本發明第二部分係將BNL-26之結構骨架進行些微調整，如利用pyridine取代BNL-26的苯環結構，再透過合成上不同的取代基，產生另外一系列的HDAC抑制劑，如Iner-1、 Iner-2~Iner-30等30種化合物。
本案上述二部份之主要發明化合物，針對阿茲海默症之診斷顯影方面，可以比傳統乙型-澱粉樣蛋白(beta amyloid)蛋白質造影劑，提供更早期對神經元細胞損傷之過度表現HDAC濃度，並可同時作為治療效果之評估。而先前技術僅能針對阿茲海默症中、後期進行診斷，並且有偽陽性現象。足見本發明有高度新穎性與進步性，以下將詳細說明。
本發明第一部分係提供一種製備組織蛋白去乙醯酶抑制劑造影化合物之方法，將一種HDAC抑制劑BNL-26(C22H23N3O)與類似物BNL-26a(C21H21N3O)、BNL-26b(C22H22N2O)、BNL-26c(C23H24N2O)與BNL-26d(C22H23N2O)等5個化合物，標誌放射性核種F-18後，產生一系列新型核子醫學示蹤劑，如BNL-26-CH2CH2 18F、BNL-26a-CH2CH2 18F、BNL-26b-CH2CH2 18F、BNL-26c-CH2CH2 18F、BNL-26d-CH2CH2 18F等，用於與體內過度表現之組織蛋白去乙醯酶結合，產生所專注之HDAC核醫影像之新穎化合物群。
HDAC抑制劑BNL-26與其類似物的結構骨架如下： 其中，R1取代基分別為-CH2N(CH3)2，-N(CH3)2，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-CH2CH2CH3；R2取代基為-NH2，-COOH。
所有欲合成的化合物結構，如下表所示。
表一
上述表一所列產物透過不同的合成步驟，將F-18標誌於不同的位置，以下說明各合成步驟之流程。
1)將F-18透過碳鏈結構，標誌於B環上的NH2上，如BNL-26-(CH2)n 18F，其中n=2 or 3，以下反應步驟以n=2表示。而BNL-26的另外四種類似物亦可分別標誌上F-18。其中製備方法包含以下(1)及(2)中任一者：
(1)BNL-26-CH2CH2 18F第一種標誌方式
先將二對甲苯磺酸乙二酯TsOCH2CH2OTs與18[F]F-K+ APE 2.2.2在甲醇中加熱至約85℃反應約5分鐘，形成TsOCH2CH2 18F。
接著將BNL-26與標誌好的TsOCH2CH2 18F在甲醇中加熱至約85℃反應約5分鐘，形成BNL-26-CH2CH2 18F。
(2)BNL-26-CH2CH2 18F第二種標誌方式
先將TsOCH2CH2OTs與BNL-26在甲醇中加熱至約85℃反應約5分鐘，形成BNL-26-CH2CH2OTs。
接著將BNL-26-CH2CH2OTs與18[F]F-K+ APE 2.2.2在甲醇中加熱至約85℃反應約5分鐘，形成BNL-26-CH2CH2 18F。
2)將F-18標誌於A苯環的對位位置上：
3)將F-18透過苯醯胺結構標誌於B苯環之NH2上：
另外，在以RP-C-18 HPLC分離標誌18F的產物時，為了減少輻射暴露量，先以沒有放射線的F-18合成出標準品作為分離時對照之依據，則可以有效的減少操作HPLC的時間。
本創作旨在提供一種新穎診斷惡性腫瘤疾病與阿茲海默症反應化合物，利用氟-18或鋯-89等同位素之正子衰變特性，當其衰變所釋放的正子，遇到細胞電子時產生「互毀反應」(annihilation)，形成一對方向相反的511keV加瑪射線，經正子放射斷層攝影(PET)獲得影像。
腫瘤疾病及阿茲海默症是否能及時發現、診斷和治療，取決於所使用的診斷方法。分子生物學的最新進展為惡性腫瘤的發現、診斷和治療開闢了幾條新的途徑。雖然這些新途徑尚在研究過程中，但是前景十分看好。利用這些新檢測方法能發現細胞的微妙變化，能更早發現惡性腫瘤。這樣的新技術還有助於治療方案的擬定，因為這些治療方案是根據患者的個體差異而擬定，朝向個人化治療之科學目標邁進。
將BNL-26之結構骨架進行些微調整，如利用pyridine取代BNL-26的苯環結構，再透過合成上不同的取代基，產生另外一系列的HDAC抑制劑，如Iner-1、Iner-2~Iner-30 等30種化合物。
其中a. X=C；Y=C；Z=N；b. X=C；Y=N；Z=C；c. X=N；Y=C；Z=C.
本發明組織蛋白去乙醯酶抑制劑造影化合物之製備方法包含兩種方式：第一種方法係將F-18透過不同的鏈結構(linker)，標誌於不同的位置，針對標誌的位置不同，而分成三類。另外，標誌上F-18的產物亦因標誌位置的不同，可分成兩種，其說明如下：
1)F-18標誌於A苯環之對位位置上：
2)F-18標誌於B苯環的NH2上：
3)將F-18透過苯醯胺結構標誌於B苯環的NH2上：
本發明第二部分係將化合物結構做些微調整，將Benzene以Pyridine取代，製成另外一種組織蛋白去乙醯酶HDAC抑制劑造影化合物之製備方法，其中抑制劑係使用BNL-26之結構，改變A、B與C三個苯環中任意一苯環成pyridine，如下圖所示：
其中合成取代基R1分別為-CH2N(CH3)2，-N(CH3)2，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-CH2CH2CH3；R2取代基為-NH2之合成結構，其詳細說明如下：
1)將A苯環置換成吡啶(pyridine)：
2)將B苯環置換成pyridine：
3)將C苯環置換成pyridine：

Claims (5)

  1. 一種化合物，其係選自群組一至群組三中任一個化合物，其中群組一包含分別為(1)BNL-26-F18，(2)BNL-26a-F18，(3)BNL-26b-F18，(4)BNL-26c-F18，(5)BNL-26d-F18，如下列： [18F]N-(4-amino-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-4-((dimethylamino)methyl)benzamide [18F]N-(4-amino-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-4-(dimethylamino)benzamide [18F]N-(4-amino-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-4-isopropylbenzamide [18F]N-(4-amino-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-4-isobutylbenzamide [18F]N-(4-amino-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-4-propylbenzamide；群組二包含分別為(1)BNL-26-CCF18，(2)BNL-26a-CCF18，(3)BNL-26b-CCF18，(4)BNL-26c-CCF18，如下列： [18F]4-((dimethylamino)methyl)-N-(4-((2-fluoroethyl)amino)-[1,1'-biphen yl]-3-yl)benzamide [18F]4-(dimethylamino)-N-(4-((2-fluoroethyl)amino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)benzamide [18F]N-(4-((2-fluoroethyl)amino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-4-isopropylbenzamide [18F]N-(4-((2-fluoroethyl)amino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-4-isobutylbenzamide；群組三為(1)BNL-26-CBF18，如下列： [18F]4-((dimethylamino)methyl)-N-(4-(4-fluorobenzamido)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)benzamide。
  2. 一種如請求項1所述化合物之用途，其係用於組織蛋白去乙醯酶HDAC抑制劑之造影。
  3. 一種如請求項1所述化合物之製備方法，其係製備其中群組一之化合物，其中係將F-18標誌於A苯環的對位位置上：
  4. 一種如請求項1所述化合物之製備方法，其係製備其中群組二之化合物，其中係將F-18透過碳鏈結構，標誌於B環上的NH2上，如BNL-26-(CH2)n 18F，其中n=2 or 3，以下反應步驟以n=2表示，而BNL-26的另外四種類似物亦可分別標誌上F-18，其中製備方法包含以下(1)及(2)中任一者：(1)BNL-26-CH2CH2 18F第一種標誌方式先將二對甲苯磺酸乙二酯TsOCH2CH2OTs與18[F]F-K+ APE 2.2.2在甲醇中加熱至約85℃反應約5分鐘，形成TsOCH2CH2 18F 接著將BNL-26與標誌好的TsOCH2CH2 18F在甲醇中加熱至約85℃反應約5分鐘，形成BNL-26-CH2CH2 18F (2)BNL-26-CH2CH2 18F第二種標誌方式先將TsOCH2CH2OTs與BNL-26在甲醇中加熱至約85℃反應約5分鐘，形成BNL-26-CH2CH2OTs 接著將BNL-26-CH2CH2OTs與18[F]F-K+ APE 2.2.2在甲醇中加熱至約85℃反應約5分鐘，形成BNL-26-CH2CH2 18F
  5. 一種如請求項1所述化合物之製備方法，其係製備其中群組三之化合物，其中係將F-18透過苯醯胺結構標誌於B苯環之NH2上：
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