TWI635077B - 針對腫瘤診斷與治療之組織蛋白去乙醯酶抑制劑（ＨＤＡＣｉ）ＰＥＴ造影化合物與類似物，及其製造方法 - Google Patents
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本發明係有關核子醫學示蹤劑造影技術，將一種HDAC抑制劑吲哚/吲哚啉-苯甲醯胺(Indole/indoline-benzamide derivative)及其23種衍生物標誌放射性核種F-18，產生一系列新型核子醫學示蹤劑，用於與體內過度表現之組織蛋白去乙醯酶結合，產生所專注之HDAC核醫影像之化合物群。
Description
本發明係關於腫瘤診斷與治療之組織蛋白去乙醯酶抑制劑(HDACi)PET造影化合物與類似物，尤其是關於一種可與體內組織蛋白去乙醯酶結合，以用於診斷惡性腫瘤疾病反應的核醫影像示蹤劑。
根據衛生福利部之衛生及生命統計資料，103年臺灣十大死因以惡性腫瘤為首(連續33年)，死亡人數為46,095人，占所有死亡人數的28.3%。目前癌症治療手法主要可分成，藥物治療、手術切除及放射線治療，就藥物治療來說，雖一般化療藥物毒殺癌細胞的效果強大，卻會將正常細胞也一併毒殺，副作用大，因此近年來各大國際藥廠均全力研發可精準攻擊癌細胞的標靶藥物。其中，「HDAC抑制劑」屬於熱門的開發項目之一。組織蛋白去乙醯化酶(Histone deacetylase；HDACs)是參與表觀遺傳調控的重要酶，它與組織蛋白乙醯轉移酶(Histone
acetyltransferases，HATs)共同調節染色質組織蛋白的乙醯化修飾，而兩類酶決定組織蛋白的乙醯化程度，影響細胞生長、凋亡、老化等。一旦HDACs的活性則異常增加，會造成蛋白質乙醯化程度失去平衡，影響體內抑癌基因活性，例如：p53蛋白等抑癌基因，進而使人罹患癌症，如腦癌、乳癌、胰臟癌等。HDACs可分4類亞型，共有11種同功異構酶(Isoenzymes)。根據文獻指出，許多器官如：結腸、直腸、子宮頸、胃、攝護腺等器官之惡性腫瘤與發育障礙疾病，經研究發現都有過度的HDAC-2之表現。
組織蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC inhibitor，簡寫HDACi或HDAC抑制劑)，是一種透過抑制身體內組織蛋白去乙醯酶功能的藥物。HDACi可透過抑制HDACs的活性，促使癌細胞凋亡，進而達到緩解或治療癌症的積極目的。
目前已經有Vorinostat(辛二醯苯胺異羥肟酸；suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)和Romidepsin(環肽類)被美國FDA批准以皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為適應症而上市應用，在實體瘤治療中的應用也處於臨床試驗階段。大陸地區之微芯生物開發的苯甲醯胺類HDAC抑制劑西達苯胺已獲得SFDA核准，針對非霍金淋巴瘤於臨床II/III期研究，FDA於2010年核准於美國進行臨床研究。新型HDAC抑制劑在小劑量、低濃度情況下可誘導腫瘤細胞分化、選擇性凋亡，對正常細胞無毒性，而且其抗腫瘤增生。因此，HDAC抑
制劑之臨床潛力頗大。
腫瘤的診斷(diagnosis of tumor)，對是否腫瘤，腫瘤的性質(良性抑惡性)，惡性腫瘤的分期及有無轉移作出的判斷非常重要。腫瘤的發現常常較晚。此時它已損害到重要生命器官的一種或多種功能，甚至已經轉移到全身。因此，治療腫瘤的關鍵問題是如何早期發現這種腫瘤，但早期發現惡性腫瘤仍十分困難。
臨床影像診斷包括X射線檢查、超音波檢查、磁共振成像、X射線斷層成像(簡稱CT)及放射性同位素檢查等。腫瘤的早期診斷具有重要的意義，因為只有早期診斷才能獲得期治療，才能獲得較佳的治療效果。但由於種種主客觀原因，多數病人在就診或確診時腫瘤已屬中晚期，治療效果不夠滿意。雖然腫瘤的診斷方法正在迅速發展，但許多腫瘤檢查方法還不夠實用，需直徑在1~1.5cm大小時，影像圖上方可清楚顯示。
一般血液檢查精準度不足，例如：前列腺特異性抗原(Antigen)(PSA)是一種醣蛋白(glycoprotein)。這種抗原只能由前列腺細胞產生。當前列腺出現問題時(如前列腺癌)，前列腺細胞就會增生過度，產生過量的PSA，使血液中的PSA濃度增加。醫生可根據血液PSA濃度分析病人患前列腺癌的可能性。但導致PSA增高的因素有幾種，如前列腺感染、前列腺良性(benign)增生等。此外，並非所有前列腺癌患者都有PSA增高，致使PSA檢查不能確診。
組織蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC inhibitor，簡寫HDACi或
HDAC抑制劑)，是一種透過抑制身體內組織蛋白去乙醯酶功能的藥物。HDACi可透過抑制HDACs的活性，促使癌細胞凋亡，進而達到緩解或治療癌症的積極目的。
本發明為傳統核子醫學示蹤劑造影技術觀念的延續，將一種HDAC抑制劑Inno-IBM及其23種類似物標誌放射性核種F-18，產生一系列新型核子醫學示蹤劑，用於與體內過度表現之組織蛋白去乙醯酶結合，產生所專注之HDAC核醫影像之新穎化合物群。
本創作旨在提供一種新穎的反應化合物以診斷惡性腫瘤疾病，利用F-18同位素之正子衰變特性，當其衰變所釋放的正子，遇到細胞電子時產生「互毀反應」(annihilation)，形成一對方向相反的511keV加瑪射線，經正子放射斷層攝影(PET)獲得影像。
目前癌症治療手法主要可分成，藥物治療、手術切除及放射線治療，就藥物治療來說，雖一般化療藥物毒殺癌細胞的效果強大，卻會將正常細胞也一併毒殺，副作用大。組織蛋白去乙醯酶(Histone Deacetylase，HDAC)抑制劑作為新一代靶向抗腫瘤藥物，已成為藥物研究的熱點。現有HDAC抑制劑按結構主要可分為：異羥肟酸類：包括Vorinostat等；環四肽類：包括Romidepsin(FK228)和縮酚酸肽等；苯甲醯胺類：包括MS-275和SC-027等；短鏈脂肪酸：包括丙戊酸、丁酸等。HDAC抑制劑對血液系統腫瘤和實體瘤的治療作用在體內和體外試驗中均得到證實。
體外試驗證實HDAC抑制劑對多種腫瘤細胞，包括膀胱、骨、乳腺、子宮、中樞神經系統、食管、肺、卵巢、胰腺、前列腺
等表現出良好的抗腫瘤作用，其可使這些腫瘤細胞出現明顯的細胞凋亡、增生抑制，以及細胞週期阻滯等。多種HDAC抑制劑因其多途徑高效抗癌已進入抗腫瘤治療的I期或Ⅱ期或III期臨床研究。
本發明為傳統核子醫學示蹤劑造影技術觀念的延續，將一種HDAC抑制劑，包括Inno-IBM及其23種類似物，標誌放射性核種F-18後產生一系列新型核子醫學示蹤劑，用於與體內過度表現之組織蛋白去乙醯酶結合，產生所專注之HDAC核醫影像之新穎化合物群。
本創作旨在提供一種新穎的反應化合物以診斷惡性腫瘤疾病，利用F-18同位素之正子衰變特性，當其衰變所釋放的正子，遇到細胞之電子時產生「互毀反應」(annihilation reaction)，形成一對方向相反的511keV加瑪射線，經正子放射斷層攝影(PET)獲得影像。
本發明主要目的在提供一種標誌放射性核種F-18之HDAC抑制劑，包含Inno-IBM及其23種類似物，產生一系列新型核子醫學示蹤劑，用於與體內過度表現之組織蛋白去乙醯酶結合，產生所專注之HDAC核醫影像之新穎化合物群。
本發明所提供之標誌放射性核種F-18之HDAC抑制劑包含Inno-IBM及其23種類似物，其構造式如下所示。
本發明所提供之標誌放射性核種F-18之HDAC抑制劑，包含INNO-IBM及其23種類似物，如表一所示。
本發明為傳統核子醫學示蹤劑造影技術觀念的延續，將一種HDAC抑制劑吲哚/吲哚啉-苯甲醯胺(Indole/indoline-benzamide derivative)及其23種衍生物標誌放射性核種F-18，產生一系列新型核子醫學示蹤劑，用於與體內過度表現之組織蛋白去乙醯酶結合，產生所專注之HDAC核醫影像之新穎化合物群，相關合成反應與機制如下列構造式二所示：
上述式二中R1表苯(benzene)，4-氟苯(4-fluorobenzene)，或3-氟吡啶(3-fluoropyridine)；R2表胺基(NH2)，2-氟乙胺(2-fluoroethanamine)，4-氟-2-丁炔-1-胺(4-fluorobut-2-yn-1-amine)；R3表吲哚(Indole)或吲哚啉(Indoline)；X表氮(N)或碳(C)。反應物包含1-羥基苯並三唑(HOBt,1-hydroxy-1,2,3-benzotriazole),4-二甲基胺基吡啶(DMAP,4-Dimethylaminopyridine),1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI,N-(3-dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide hydrochloride),二氯甲烷(DCM,dichloromethane),乙酸乙酯(EtOAc,ethyl acetate),醋酸(AcOH,acetic acid),氫氧化鉀(KOH,potassium hydroxide),甲醇(MeOH,Methyl alcohol)。
上述式二之R1，R2，R3之製作，如以下表二所示。
Claims (4)
- 一種如式一之化合物，其係選自群組一至群組四(表一)中任一個化合物，
- 一種如請求項1所述化合物之用途，其係用於組織蛋白去乙醯酶HDAC抑制劑之造影。
- 一種如請求項1所述化合物製造方法，其合成反應之構造式如下：
- 如請求項3所述化合物之製造方法，其中R1,R2,R3之製作方法如下：
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| WO2004058234A2 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combinations of phthalazine vegf inhibitors and benzamide hdac inhibitors |
| WO2009002495A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Merck & Co., Inc. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
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Patent Citations (3)
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| WO2004058234A2 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combinations of phthalazine vegf inhibitors and benzamide hdac inhibitors |
| WO2009002495A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Merck & Co., Inc. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US8461189B2 (en) * | 2007-06-27 | 2013-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridyl derivatives as histone deacetylase inhibitors |
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